TW200800299A - Pharmaceutical composition - Google Patents

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200800299

V 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 I發明係有關-種新_固體醫藥組成物，其於臨 可用作為諸如高立壓、心g f , 、 硬化箄彳Μ ^ 糖尿病性以變、動脈 更化專輪病，以及糖尿病、代謝症候群等代 預防=療藥物，該固體醫藥組成物之醫藥性質優異，諸 如可顯著抑制製劑中之活性成分分解等。 、* 【先前技術】

近年來，於醫藥開發領域中，積極從事組合荜物 醫^劑含有多種活性成分）的發展，以試圖提供藥物功效 之制增效作用，降低副作用、改善病人的方便性等。舉 2言之，JP-A-9-67271說明-種具有改良胰島素抗阻之活 ，之化合物與具有α_葡萄糖普酶抑制活性之化合物、雙脈 化合物等之組合藥物，其可用作為糖尿病之預防或治療用 樂制。此外，JP+9一32394〇說明一種具有血管緊張素 >(ang1〇tensin)II拮抗活性之化合物與具有改良姨島素抗 阻活性之化合物之組合藥物，其可用作為多種血管緊張素 Π媒介之疾病之預防或治療用藥劑；以及W02006/038722 說明具有血管緊張素Η拮抗活性之特定化合物與仿PPAR r促效劑物質之組合藥物’其可用作為代謝症候群之預防 或治療用藥劑。 至於具有血管緊張素Π拮抗活性之化合物，苯并咪唑 -7-羧酸衍生物係揭示於 jp一Α—4一364ni、一α— 等，特定而言，為式（1)表示之苯并咪唑衍生物 319104 200800299 v f f2~〇-t) CX>-〇-R3 (I) 其中 R1為含具有視需要可去質子化之氫原子之視需要可經取代 之單環含氮雜環基， R2為視需要可經酯化之羧基，以及 為視需要可經取代之低碳烧基， R3已知具有極為強力的血管緊張素π拮抗活性且作為抗 南血塵劑係優異者。然而，雖然式（I)表示之苯并味唾衍生 物單獨於固態時對溫度、濕度及光係安定者，當該化合物 連同其它製劑成分一起製備成為固體劑型時，其分解加速 .至可能出現品質保證問題的程度。如此，JP—A—5一194218 揭示壬固體劑型之苯并味唾衍生物之分解可藉添加具有低 點之油性物質來顯著抑制。此外，JP-A-7—16558〇說明 呈錠劑之苯并咪唑衍生物之分解可藉將一般錠劑密度調整 至落入特定範圍而顯著抑制其分解。 至於具有改良胰島素抗阻之活性之化合物，皮葛利塔 宗（PL〇gl i tazone)鹽酸鹽於臨床上係用作為糖尿病的優異 /α療本劑，近年來於臨床上也使用皮葛利塔宗鹽酸鹽與美 佛明（metformin)之組合藥物。、 ,含有皮葛利塔宗鹽酸鹽及其活性成分之固體劑型及 其製劑之形成方法係說明於Jp_A_2004_l4952i、 319104 7 200800299

V JP A-2004-43478 、 JP-A-2005-220024 等。 含有式（I)表示之苯并咪唑衍生物及皮葛利塔宗鹽酸 鹽之製_可有效科治療或預防不僅循環疾病諸如高血 屢、心臟衰竭、糖尿病性腎病變、動脈硬化等，也可有效 預防或，療諸如糖尿病、代謝症候群等代謝疾病，於臨床 士：為高度有用。因此研究含有苯并咪唑衍生物與皮葛利 塔2鹽酸鹽之組合藥物之製備。但發現式（I)表示之苯并咪 •唾何生物由於製備期間之I力、摩擦、熱等而不安定化， 且與皮葛利塔宗鹽酸鹽於固體劑型中並存，而著 并味諸生物的分解。為了防止式⑴表示之科咪峻= 物舆皮葛利塔宗鹽酸鹽間之實體接觸，+苯并味唾衍生物 之顆粒及含皮葛利塔宗鹽酸鹽之顆粒係獨立地製備，並使 用$等顆粒來製造錠劑及膠囊劑。但無法充分抑制苯并咪 ，坐仿生物分解，因而無法達成其實際用途。 /此外，因活性成分從製劑中之溶解速率可能影響投藥 _灸，時程功效曲線（prof ile)，故製劑之組成需經調整來讓 製劑實際使用時活性成分之溶解速率最佳化。以組合藥物 為例，由於特別需要個別活性成分之溶解速率的最佳化， 故組合樂物的配方係咼度困難。例如，至於組合藥物之組 成，已知其中含有-種活性成分之核心以含有另一種活性 成分之層包衣之製劑。大致上，核心所含之活性成分之溶 解速率變緩慢，而經常妨礙製劑的發展。 如此，發明人徹底進行研究，試圖實現含有由式（1) 表示之笨并咪唑衍生物及皮葛利塔宗鹽酸鹽之製劑，並充 319104 8 200800299 足地抑制苯并味唾衍生物的分解，其中活性成分（苯并味嗅 衍生物及皮葛利塔宗鹽酸鹽）之溶離速率係可容易控制 者。結果，本發明人發現經由使用含高分子量聚合物之第 -層包衣含苯并㈣衍生物及具有低㈣之似油脂物質之 核心，以及進-步使用含皮葛利塔宗鹽酸鹽之第二層包衣 其周圍，出乎意外地可顯著抑制苯并咪唑衍生物的分解， 亚可容易地控制活性成分的溶離速率，結果導致本發明的 • r 【發明内容】 如此，本發明係有關： [1]一種固體醫藥組成物，包含 (a)含有式（I)表示之化合物或其鹽或其前藥（後文簡稱為 「化合物（I)」），以及 具有低熔點之油脂狀物質之核心 R1

其中 R為含具有視需要可去質子化之氮原子之視需要可經取代 之單環含氮雜環基， R為視需要可經酯化之羧基，以及 R3為視需要可經取代之低碳烷基， (b)含有高分子量聚合物之第一層，其包衣該核心，以及 9 319104 200800299

V 3有皮葛利塔宗（PiogHtazone)鹽酸鹽之第二層，其包 衣該第：層(後文簡稱為「本發明之醫藥組成物」)； [2]如^前述[丨]項之組成物，其中式（！）表示之化合物或其鹽 或其丽藥為2-乙氧基-1-U2, -(5-酮基-4, 5-二氫 ―1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}-lH-苯并咪唑一7一 叛酸（化合物A ); [3 ]如$述[1 ]項之組成物，其中式（I)表示之化合物或其鹽 籲或其前藥為2-乙氧基—卜{[2，-(1H—四唑—5—基）聯苯—4—基] 曱基卜1H-苯并咪唾—7 —羧酸丨一（環己氧基羰基氧基）乙酯 (化合物B); [4] 如刖述[1]項之組成物，其中該具有低熔點之油脂狀物 質之熔點係20°C至90°C ; [5] 如前述[1]項之組成物，其中該具有低熔點之油脂狀物 質為具有分子量係1 000至1000{)之環氧烷聚合物； [6 ]如前述[1 ]項之組成物，其中該高分子量聚合物之分子 _量係 2500 至 400000 ; [7]如前述Π]項之組成物，其中該高分子量聚合物為羥基 丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吼咯啶酮或 聚乙烯醇或此等聚合物中之二者或多種之混合物等。 本發明之固體醫藥組成物係詳細說明如下。 本發明之固體醫藥組成物包含（a)包含化合物（1)及具 有低k點之油脂狀物質之核心（core)，（b)包含高分子量聚 合物之第一層，其包衣該核心，以及（c)包含皮葛利塔宗鹽 酸鹽之第二層，其包衣該第一層。 319104 10 200800299 w (a)核心 本發明使用之核心、含有化合物⑴及具有⑽點之油 脂狀物質。 於前述式（I)中，R1為具有視需要可去質子化之氫原子 之視需要可經取代之單環含氮雜環基，以及例如四唑美 下式表示之基團土/

B 其中i為-0-或-S-，j為>C=0、>C=S或〉S(0)m其中m為〇、 1、或2 (例如4, 5-二氳-5-酮基-1，2, 4-噚二唑—3-基等） 專’較佳使用視需要可經下列各者保護之基團：視需要可 經取代之低碳（Cl-4)烧基（例如曱基、三苯甲基、甲氧基甲 基、乙酿氧基曱基、甲氧基獄基氧基曱基、乙氧基幾基氧 基曱基、1-（環己氧基幾基氧基）乙基、特戍酸氧基曱基 ⑩等）、酸基（例如低石炭（C2-5)烧si基、苯曱酸基等）等。 4, 5-二氫-5-酮基-1，2, 4-卩琴二哇-3-基含有三種下式 之互變異構物（a，、b，及c，）：

及4, 5-二氫-5-酮基-1，2, 4-卩萼二唑-3-基包括前述a，、b， 及c’全部。 319104 11 200800299 於上式（I )中，R2為視需要經酯化之羧基，且係使用例 如緩基或視需要可經以選自於下列之取代基取代之經低碳 (Cw)烧基酯化之羧基：羥基、胺基、鹵素、低碳（C2-0烷 酿氧基（例如乙醯氧基、特戊醯氧基等）、低碳（C4-0環烷醯 氧基、（低碳（Cn)烷氧基）獄基氧基（例如甲氧基羰基氧 基、乙氧基羰基氧基等）、（低碳（C3_7)環烷氧基）羰基氧基 (例如環己氧基羰基氧基等）及低碳（Ci-4)烷氧基（例如1 -_(環己氧基羰基氧基）乙氧羰基）等。 3於上式（I)中，R3為視需要可經取代之低碳烷基，至於 R3二以視需要經以選自於羥基、胺基、鹵原子及低碳（(：1-4) 烷氧基之取代基取代之低碳（Ci5)烷基（較佳為低碳（C2 3) 烷基）為佳。 接文之盥，又值得 無機驗所形成之鹽 至於式（I)表示之化合物之鹽，值得一提者為醫藥上可 接受之鹽，又佶锃一埕去炎，Μ K L J ,. 一提者為，例如由式（丨）表示之化合物與

心罕父佳貫例，值得一提者有例 反丁烯二酸、草酸、酒石酸、 319104 12 200800299 碩丁烯一酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯碏酸、 =甲苯磺酸等之鹽。至於驗性胺基酸鹽之較佳實例，值得 -提者有例如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽；至於酸性 胺基酸鹽之較佳實例，例如值彳卜提者有與天冬胺酸 胺酸等所形成之鹽。 式（I)表示之化合物或其鹽之前藥為一種於體内之生 理條件下由於酶、胃酸等之反應而轉化成為式⑴表示之化 ^物或其鹽之化合物。換言之，藉酶性氧化、還原、水解 等而轉化成式（I)表示之化合物或其鹽；以及一種化合物， 其係藉胃酸等藉水解等轉化成為式（1)表示之化合物或其 鹽。式（I)表示之化合物或其鹽之前藥之示例為其中式（1) 表示之化合物或其鹽之胺基經醯化、烷化、磷酸化之化合 物（例如式（I)表示之化合物或其鹽之胺基係經廿烷醯化、 丙胺fe化、戊基胺基羰化、（5-甲基—2-酮基—丨，3—二曙呃烯 4基）甲氧基魏化、四氫吱喃化、0比略咬基甲基化、特戊 讎私氧基甲基化、第三丁基化等之化合物）；其中式表示 之化合物或其鹽之羥基經醯化、烷化、膦化、硼酸化之化 s物（例如式（I)表示之化合物或其鹽之羥基係經乙醯化、 棕櫚醯化、丙酸化、特戊醯化、丁二醯化、反丁烯二醯化、 丙二酸化、二甲基胺基甲基羰化等之化合物）；其中式（1) 表示之化合物或其鹽之羧基經酯化或醯胺化之化合物[例 如式（I)表示之化合物或其鹽之羧基係經以酯化、苯酯化、 幾基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、特戊醯氧基甲酯化、乙 氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、（5—甲基—2-酮基-1,3-二噚 13 319104 200800299 呃烯-4-基）甲酯化、i-(環己氧基羰基氧基）乙酯化、曱醯 胺化等之化合物]等。此等化合物可藉已知方法而由式（j) 表示之化合物或其鹽製備。 式（0表示之化合物或其鹽之前藥可為一種化合物，其 於如醫藥製品的發展（Development of pharmaceutical products)第 7 期，分子設計（M〇lecLQe Design)163 — 198 頁’廣川書店（Hirokawa Shoten)(1 990年）所述，於生理 条件下轉化成式（I)表示之化合物或其鹽之化合物。 化δ物（I )可為無水物或水合物。 化合物（I)較佳為結晶，且具有至、特別 係為120至2001：之熔點。 至於化合物（I)，以前述化合物A或化合物B為較佳。 至於此等化合物之晶體，較佳使用具有熔點1911之化合 物A之晶體，且較佳使用具有熔點163°C之化合物B之晶 體。 •化口物⑴係以〇· 〇1 Wt%至50 wt%，較佳為〇· 05 wt% 至4〇 Wt% ’更佳為〇· 1 wt%至30 wt%之比例含於本發明之 固體醫藥組成物中。 至於用於本發明之具有低熔點之油脂狀物質，使用大 致上具有溶點為約2G°C至90°c，較佳為2(TC至6G°C之油 =狀物質。任可物質皆可使用，只要該物質不會對活性成 V造成不良影響即可。於本發明之醫藥組成物之製造中， 2車乂於具有4點之油脂狀物質，具有低溶點之油脂狀物 貝可與活性成分均勾添加，結果可獲得抑制活性成分之分 319104 14 200800299 解等之更安定之醫藥組成物。具有低熔點之油脂狀物質可 為水溶性或水不溶性。如本文中所使用，水溶性具有低溶 7之油脂狀物質之實例包括下述環氧絲合物。至於本發 明使用之具有低㈣之油絲物質，值得—提者有例如 烴、高碳脂肪酸、高碳醇、多元醇之脂肪酸酯、多元醇之 $碳醇喊、環氧乙烧之聚合物或共聚物等；其中較佳使用 夕兀酉予之脂肪酸醋、多元醇之高碳醇鍵、環 •或共聚物，特別為環氧烧之聚合物。…物 一至於烴，值得一提者有例如含17至50個碳原子之正 $諸如正十七院、正十八烧、正十九垸、正廿燒、正廿一 :、正廿二烷、正廿三烷、正廿四烷、正廿五烷、正卅烷、 蜉:五烷、正四十烷、正五十烷等及其混合物（礦脂、石蠟、 等）等。至於高碳脂肪酸’值得一提者有例如癸酸、 :酉夂、肉旦蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山萸酸、 滅、酸、蠟酸及其混合物、由天然油脂回收之高碳脂肪酸 一《至於Μ醇，值得—提者有例如月桂醇、肉豆蔻醇、 碳：:硬脂醇、花生醇及其混合物、回收 有兩f於多％醇之脂肪酸醋’值得—提者有在一個分子芦 等、=或多個經基之醇（例如伸烧基二醇如乙二醇、丙二国 _員=垸基二醇如聚乙二醇、聚丙二醇或其共聚物等、 物^山梨糖醇、蔗糖等、山梨糖醇之分子内脫水化告 U-山梨聚糖、u—山梨糖醇、3, 6一山梨聚糖等 319104 15 200800299 甘油、二乙醇胺、季戊四醇等）與脂肪酸（例如乙酸、丙酸、 丁酸、壬酸、癸酸、十一碳酸、月桂酸、十三碳酸、肉豆 1酸、十五碳酸、棕櫚酸、十七碳酸、硬脂酸、十九碳酸、 十一烯酸、油酸、反式十八碳晞+酸、山梨酸、亞麻油酸、 次亞麻油酸、花生四烯酸、硬月旨醇酸等）所形成之西旨類，特 別為例如分子量400纟900之去水山梨糖醇脂肪酸酉旨，諸 如去水山梨糖醇單硬脂酸酉旨、去水山梨糖醇三硬脂酸醋、 鲁去水山梨糖醇單油_、去水山梨糖醇倍半油酸酯、去水 山梨糖醇單棕櫚酸s|等;具有分子量i咖至之聚氧 伸烷基去水山梨糖醇脂肪酸，諸如去水山梨糖醇聚氧伸乙 基二硬脂酸酯、去水山梨糖醇聚氧伸乙基單油酸醋、去水 山梨糖醇聚氧伸乙基三棕櫚酸酉旨等；聚氧伸院基山梨糖醇 脂肪酸醋類諸如聚氧伸乙基山梨糖醇六硬脂酸醋、聚氧伸 乙基山梨糖醇六油酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇三硬脂酸 二醇2伸乙基山梨糖醇四月桂酸醋等；聚氧伸燒基山梨 蜂^生物類諸如聚氧伸乙基山梨糖醇蜂壤 ^物，氧㈣基羊毛脂衍生物類諸如聚氧伸乙基羊毛脂衍 绪如有分子量係由至7〇0之丙二醇脂肪酸酯類 。者如早棕櫚酸丙二醇酯、單 哔曰早吏月曰酉夂丙一醇酯、二月桂酸丙 ★ — g子g曰等，伸烷基二醇脂肪酸酯類諸如具有分子旦 500至1200之乙二醇脂肪酸酯類諸 栌^ ▲里 =二㈣、正十七烧酸乙二醇酿、硬脂酸乙二醇醋、 -月“夂乙二醇醋、二肉豆謹酸乙二醇酿、二棕櫚酸乙二 319104 16 200800299 \ -f· s日一（十七烧酸）乙一醇s旨專，及類似者；且有分子量 3 5 0 0至4 0 0 〇之聚伸烧基蓖麻油衍生物類諸如聚氧伸乙美 1麻油衍生物等；具有分子量1900至22〇〇之聚氧伸烷1 脂肪酸醋類諸如聚氧伸乙基硬脂酸酯、聚氧伸乙基油酸土 酯、聚氧伸乙基棕櫚酸酯、聚氧伸乙基亞麻酸酯等；具有 ^子量300至600之單脂肪酸甘油酯諸如單乙酸甘油酯、 單丙酸甘油醋、單硬脂酸甘油醋、單油酸甘油酉旨、單掠搁 ❿酸甘_、單亞酸甘油酉旨等；具有分子量4〇〇幻刪之脂 肪酸=蔗糖醋類諸如單月桂酸蔗糖醋、單肉豆蘿酸薦糖 醋、單棕櫚酸薦糖醋、單硬脂酸嚴糖醋、三肉豆蔻酸蔬糖 酯、三棕櫚酸蔗糖酯、三硬脂酸蔗糖酯等，及類似者。 夕至於多元醇之高碳醇峻類，常使用多元醇（引用為前述 夕讀之月旨肪酸酯類之該等醇成分）與高碳脂肪酸醇（例如 ^醇、硬脂醇、油醇、辛醇、癸醇）所形成之醋類，特別 為例如聚乳伸乙基高碳醇嗎諸如聚氧伸乙基月桂醇鱗、 •聚氧伸乙基録if醇趟、聚氧伸乙基硬脂醇_、聚氧伸乙其 油㈣、聚氧伸乙基辛醇鱗、聚氧伸乙基癸醇峻等；聚& 伸丙基聚氧伸乙基高碳醇趟類諸如聚氧伸丙基聚氧伸乙其 ，蠟醇鍵、聚氧伸丙基聚氧伸乙基硬脂_、聚氧伸丙： ^伸乙基油_、聚氧伸丙基聚氧伸乙基辛料、聚氧 伸丙基聚氧伸乙基月桂醇_等等。 10』於"!氧燒之聚合物，較佳使用具有分子量U00至 —之聚合物(例如聚乙二醇6G_acro⑽ 。至於％减’值得—提者有例如環氧乙炫、環氧丙 319104 17 200800299

I 基氧化物、四氳咳喃等（較佳為環氧乙幻。至 二二元，共聚物等較佳使用兩個或多個前述環氧兢且具 有刀子里1，000至1〇, 〇〇〇之共聚物。 具有低熔點之油脂狀物質可單獨或盆 多者可組合使用。 者或 具有低炫點之油腊狀物質係以G.G()5 至^ 較佳為0.02 wt%至3〇 wt%及更佳為〇 〇5㈣至Η㈣之 比例含於本發明之醫藥組成物。 .化合物（I)與具有低熔點之油脂狀物質之含量比（重量 化口物⑴/具有低溶點之油脂狀物質）係 5〇:較佳係約°」至約3。，更佳係約0.2至⑽^ 佳係約0. 3至約15 〇 前述核心可為任何形狀及尺寸，只要該核心 且 可被下述之第一層包衣即可。該核心可具有任一 構，=部可為均句或非均句。至於核心，較佳㈣^ 鲁成孓叔、壓縮等）製造之固體劑型（例如粒劑、錠劑 其中較佳使用錠劑。、 該核心可進一步含有製劑領域上習用之添加劑，且可 =知方法製造。至於添加劑，值得—提者有例如賦形劑、 朋散劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑、pH調節劑、界面活性 劑制^定劑、酸化劑、橋味劑、滑動劑等。此等添加劑可 以製劑領域習常使用之量使用。 士於賦形劑，值得-提者有例如澱粉諸如玉米殿粉、 馬鈴署崎、小麥㈣、稻米殿粉、部分預明膠化殺粉、 319104 18 200800299 預明膠化殿粉、多孔殿粉等；糖類或糖醇類諸如乳糖要 糖、葡萄糖、甘露糖醇(例如,_甘露糖醇)、山半:：:果 如D-山梨糖醇）、赤藻糖醇（例如_赤藻糖醇）子歹 水填酸斜、結晶纖維素、沈殺碳_、石夕_ ^專，… 至於崩散劑，係使用例如叛基甲基纖維素、美 曱基殺粉鈉、交賴甲基纖維素納：：; W維隆（咖―）、經低度取代之絲丙基纖维/ ^基丙基錄等。収崩散劑之量，相對於每⑽重旦; ’之本發明醫藥組成物，較 重里伤 至30重量份。 .5至4〇重量份且更佳係1 至於黏結劑’值得一提者有例如結晶纖 =):r丙基纖維素、料丙基甲基纖二乙: 二:阿拉伯膠粉末等。所用減劑之量，相對於 母⑽重置伤之本發明醫藥组成物，較 份，及更佳係0.5至30重量份。 主⑽重里 Ζ、=『劑之較佳實例，值得-提者有例如硬脂酸 鎂更月曰酉文鈣、滑石、脂肪酸 脂酯鈉等。 庶搪S曰颁、反丁細二酸硬 ，二著，劑，值得一提者有例如食用色料諸如食品黃 k、,"口紅色2號、食品藍色2號等、食品澱色料 lake color)、氧化鐵等。 至於pH调節劑，僅得一 4^ 4-> > ^ 俚付棱者有檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳 酸鹽、酒石酸鹽、沒丁祕— 丁坤—S文鹽、乙酸鹽、胺基酸鹽等。 至於界面活性劑，值得一提者有硫酸月桂醋納、波利 319104 19 200800299 ♦ 索貝（polysorbate) 80、聚氧伸乙基（16()) 丙基（3〇) 二醇等。 於女疋^ ’值彳于一提者有例如生育酚、乙二胺四乙 酸四鈉鹽、菸鹼酸醯胺、環糊精類等。 、至於酉夂化副，值得—提者有例如抗壞血酸、摔樣酸、 酒石酸、蘋果酸等。 斤至於轎味劑例如有薄荷腦、薄荷油、檸檬油、香草素 寺。 至於π動^’值得—提者有例如輕質無酸 二氧化矽等。 f種或多種前述添加劑可以適當比·於混合物中。 錢=核了二通常係經由將前述具有低溶點之油脂狀物質 σ /ttl合，以及將該混合物模製成形而製造。針對 ^而言，可採用常用於製劑之方法，諸如混合、製造團 • 丄貝3添加至活性成分且與其混合(粉末添加)；或 可添加溶劑且與其混人，人 人 、⑽Λ ^柄L 口 該物可藉習知方法混練、 ^ *外’上述之混合可包括將具有低炫點之、、由 合，藉習知方半^ 將該溶液與活性成分均勾混 θ /進仃混練、造粒、乾燥（液體添加）等。此 外’，有具有低熔點之油脂狀物質之液體與含有⑴ 物之液體可分開喷霧於諸如賦形劑等粉末上來混人之: 用之適當溶劑，例如可使用不_ 成不良衫f之溶劑，諸如水、二甲基Μ胺、_、乙醇、 319104 20 200800299 丙醇、異丙醇、丁醇、二氯曱烷、三氯乙烷等。於混合完 成後，可藉已知之壓縮方法製造含活性成分之錠劑。壓縮 表示於加壓下壓縮來獲得期望的形式，且最一般之壓縮係 指打錠等。經由具有低熔點之油脂狀物質之添加，可減少 於混練、造粒及壓縮等過程中，化合物（I)之晶體的畸變 等。此外，於本發明之醫藥組成物之製法中，前述各種添 加劑可於適當步驟添加。 (b)第一層 ® 本發明中欲包衣前述核心之談第一層含有高分子量聚 合物。 欲用於本發明之第一層之高分子量聚合物可為水溶性 或脂溶性，較佳為水溶性高分子量聚合物（例如羥基丙基曱 基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基°比咯啶酮、聚乙烯 醇、聚三葡萄糖等之任一者或其中兩者或多者之混合物 中）。其中，以經基丙基曱基纖維素為特佳。高分子量聚合 #勿之分子量較佳係2500至400000，更佳係3000至 1 50000，又更佳係4000至100000。如在本文中使用，高 分子量聚合物之分子量為高分子量聚合物之重量平均分子 量，特別為藉凝膠滲透層析術（GPC)測量得之重量平均分子 量。至於GPC方法，係使用例如高分子論文集（Kobunshi Ronbunshu)第39期第4部分，293-298頁（Kato等人）所述 方法。至於標準物質及詳細測量條件，可適當使用適合用 於測量標靶高分子量聚合物之標準物赁及條件。 高分子量聚合物係以0. 01 wt%至100 wt%，較佳為0. 1 21 319104 200800299 ¥ 忖％至100 WU，及更佳5 n 於第一層。 至10〇 wt%之比例包含 成i之第一層可進_步含羽^ 添加劑。至於包衣添加劑，值用之包衣 及/或著色割諸如氧化鈦、k者有例如輕質屏障劑 乙二醇、摔樣酸:乙 機酸類諸如檸檬麻油'聚山梨糖醇醋類等；有 纖維素、羧甲基纖維細、交聯普維：取::經基丙基 晶纖維素（例如微晶纖維素） 而:，U諸如結 似者。 \乙~基°比°各相、阿拉伯谬粉末等，及類 前述核心係根據已知方法而 s 例如使用膜包衣裝置。 a匕衣。供包衣用 •重4一f通常以相對於每100重量份之核心，俜丨“n 重ΐ伤，較佳係〇5至2 及 係1至40 之比例施用。 及更^係1至U重量份 當第—層含有相對於每i重量份 :少：1。重量份之_時，相對於每⑽重子量物’ 昂一層通常係丨至丨 θ 置里知之核心， 比’及f私总C 較佳係10至80份會旦 圭係50至60份重量比之比例施用。习重里 第二層含有皮葛利塔宗鹽酸鹽’且覆蓋第1。 319104 22 200800299 第二層可藉任一種方法形成，例如第二 衣、壓縮等而形成以覆蓋前述第—層。 目μ經由包 當該第二層係藉包衣而形成時，坌_ 領域習當#用夕勹六、天4十ί — ▲可含有製劑 ^白吊使用之包衣添加劑。至於包衣添加 者有例如輕質屏障劑及/或著色劑諸如氧化欽、、典于^ 鐵等；增塑劑諸如聚乙二醇、檸樣酸三乙酉旨:月石、氧化 山梨糖醇酯類等;有機酸類諸如檸檬曰酸：1、聚 ^血酸等；醣類諸如乳糖、甘露糖_二；^酸、 經低度取代之經基丙基纖唯辛、與^ / ’朋散劑諸如 丞緘、、隹素羧甲基纖維素鈣、交萨並 維隆等；黏結劑諸如結晶纖維素（例如微晶纖維素）、^ 丙基纖維素、經基丙基甲基纖維素、聚乙稀基吼心定^ 阿拉伯膠粉末等；及類似者。 * 以前述第-層包衣之含化合物⑴之核心(較 之表面係根據已知方法（例如Jp_A_2〇〇4_43478、疋月^ 籲fP-A-2005-220024等所述方法等）而以第二層包衣。用於 包衣’係使用例如膜包衣裝置。 相對於每100重量份之以該第一層包衣之核心二 層通常係1至80重量份，較佳係i至65重量份及更佳係 5至60重量份之比例施用。 當第二層係藉塵縮形成時，該第二層可進一步含 劑領域藉習常使用之包衣添加劑，且可根據已知方法製衣 以至於添加劑，係使用諸如於前述⑷章節中說明之可含 於核心之添加劑等習知添加劑。 319304 23 200800299 Μ 相對於每100重量份之以該第一層包衣之核心，第二 層係形成為達到通常為i至1000重量份，較佳為10至500 重量份，及更佳為25至250重量份之比例。 此外，以第二層包衣之製劑可接受針對該經包衣製劑 之改良的強度、顏色等而接受進一步包衣（頂包衣）。包衣 可使用例如用於前述第一層之高分子量聚合物所說明之高 分子量聚合物、引述為視需要可含於前述第一層及/或第二 層中作為包衣添加劑之包衣添加劑等且根據已知方法形 —成。 化s物（I)與皮葛利塔宗鹽酸鹽之重量比（皮葛利塔宗 鹽酸鹽/化合物（1))係約〇· 0001至約6000,較佳係約〇· 〇〇2 至約500，更佳約0· 01至約1〇〇，及更佳約0· 1至約50。 本發明之醫藥組成物對製劑之設計係優異者，原因在 f可經由改變糖及/或糖醇之種類及/或數量、黏結劑之種 類及/或數量、崩散劑之種類及/或數量等，該等添加劑係 參需要包含於含皮葛利塔宗鹽酸鹽之第二層；或可經由改 ，皮葛利塔宗鹽酸鹽之含量而控制醫藥組成物之皮葛利塔 宗鹽酸鹽之溶離速率。 所要含於本發明之固體醫藥組成物之皮葛利塔宗鹽酸 鹽之量係0.1 Wt%至40 wt%，較佳係0 5 wt%至3〇 wt%及 更佳係1 wt%至20 wt%。 。因皮葛利塔宗將胞内胰島素信號轉導的機轉正常化， 忒機轉主要造成胰島素抗阻，因此皮葛利塔宗減少騰 抗阻，並增強胰島素的作用，且具有葡萄糖耐性增進作“用'、。 319104 24 200800299 :此豬本:明:醫用於，乳動物(例如人、猶、 =得一提者有例如姨島素抗阻、葡萄糖耐性受損: 尿病4如非胰島素依賴㈣尿病、第 、’糖 素抗阻相關聯的第π】 糖尿病、u胰島 之第II型糖r广望葡萄糖耐性受損相關聯 支糖尿病等；多種併發症諸如高胰島素血症 且相關聯之高血壓、與葡萄糖耐性受損相關聯= 鱼：二尿病相關聯之高血屢(例如第11型糖尿病等)、 ;二夷島素血症相關聯之高血壓、與高血壓相關聯之胰島 2阻、與兩血壓相關聯之葡萄糖耐性受損、與高血屋相 糖尿病、與高血麗相關聯之高胰島素血症、糖尿病 /症UUf病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病 =糖尿病性視網膜病變、糖尿病性白内障、大血管疾病、 T質疏鬆症、糖尿病性高滲透壓性昏迷、傳染病（例如啤吸 t傳染病、泌尿道傳染病、消化道傳染病、皮膚軟組織傳 木病、下肢傳染病等）、糖尿病性壞疽、 覺 降低、糖尿病性腦血管疾患、糖尿病性周邊血液疾患= f病性兩血壓等]、糖尿病性惡病體質等；等。本發明之醫 藥組成物也可雜治療患有糖尿病之正f偏高血壓病人。-因式（I)化合物具有強力血管緊張素π拮抗活性，故 本^明之醫樂組成物可用作為透過血管緊張素π受體所 表，出的，或由於血管緊張素u之存在所造成的，或由於 嘗緊張素11之存在所誘生的因子而於哺乳動物體（例如 319104 25 200800299 人各、I田、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、兔 等）藉血管收縮或生長所發展出的疾病（或發病是受血管收 縮或生長所促進的疾病）或器官疾患之預防劑或治療劑。 至於此等疾病，值得一提者有例如高血壓、血壓晝夜 韻律異常、心臟病（例如心臟肥大、急性心衰竭、包括充血 性心臟衰竭之慢性心衰竭、血管舒張受損、心肌病變、心 絞痛、心肌炎、心房纖維震顫、心律不整、心搏過快、心 馨肌梗塞等）、腦血管疾患（例如無症狀性腦血管病症、暫時 性腦缺血、腦中風、腦血管性癡呆、高血壓性腦病變、腦 梗基等）、腦水腫、腦循環疾患、腦血管疾患復發及後遺症 (例如神經症狀、精神症狀、主觀症狀、日常生活活動障礙 等）、缺血性周邊循環病症、心肌缺血、靜脈機能不全、心 肌梗塞後心臟機能不全之進行、腎臟病（例如腎炎、腎小球 性腎炎、腎小球硬化症、腎衰竭、血栓性血管病變、血液 =析併發症、器官功能不良包括放射性傷害所造成的腎病 g等）、動脈硬化包括動脈粥狀硬化（例如動脈瘤、冠狀動 脈硬化、腦動脈硬化、周邊動脈硬化等）、血管肥大、醫療 處置介入後之血管肥大或閉塞及器官病症（例如經皮穿刺 管腔内冠狀血管成形術、支架置放、冠狀血管鏡檢、血管 内超音波、杜恩斯（d〇unce)i栓溶解治療等）、繞道手術後 之血言再閉基及再狹窄、紅血球增多症、高血壓、移植後 之态g疾患及血管肥大、移植後排斥、眼病（例如青光眼、 鬲眼壓等）、血栓、多重器官疾患、内皮功能不全、高血壓 眭耳鳥、其它心血管疾病[例如深部靜脈血栓、阻塞性周邊 319104 26 200800299 t 循環疾患、閉塞性動脈硬化、阻塞性血栓血管炎、缺血 腦循環疾患、雷諾氏病⑽ynaud，s diSease)、伯格氏病 (Berger’s disease)等]、代謝及/或營養疾患（例如肥=、 高脂=症、高膽固醇血症、高尿酸血症、高鉀血症、高鈉 血症等）、神經退化疾病[例如阿茲海默氏病、巴金森氏症 候群、肌萎縮性脊侧索硬化症、AIDS腦病變等]、中樞神^ 經系統疾患（例如腦出血、腦梗塞等疾患及其後遺症及併發 鲁症頭σ卩又知、脊椎文傷、腦水腫、感覺功能異常、感覺 功能疾患、自主神經系統疾患、自主神經系統功能異常， 多發性硬化症等）、失智症、記憶力缺失、意識障礙^失憶 症、焦慮症狀、緊張症狀（catat〇nic sympt〇m)、不適精神 狀態、精神病態（psychopathies)(例如憂鬱症、癲癇、酗 酒等）、炎性疾病[例如關節炎諸如類風濕性關節炎、骨關 筇炎、類風濕性脊髓炎、骨膜炎等；手術和受傷後發炎； 腫脹緩解；咽炎，·膀胱炎；肺炎；異位性皮膚炎性腸 _坪疾病諸如克隆氏病（Cr〇hn，s disease)、潰瘍性結腸炎 等；腦膜炎；炎性眼部疾病；炎性肺部疾病諸如肺炎、矽 肺症、肺結節病、肺結核等]、過敏性疾病（例如過敏性鼻 炎、結膜炎、胃腸道過敏、花粉症、過敏性休克（anaphylaxis) 等）、慢性阻塞性肺病、間質性肺炎、肺囊胞蟲性肺炎 (pneumocytis carinni pneumonia)、膠原疾病（例如系統 性紅斑性狼瘡、硬皮病、多發性動脈炎等）、肝病（例如肝 炎包括慢性肝炎、肝硬化等）、門脈高壓、消化系統疾患（例 如胃炎、胃潰瘍、胃癌、手術後胃部疾患、消化不良、食 319104 27 200800299

V 道潰瘍、胰炎、結腸息肉、膽結石、痒瘡病、食道及胃靜 脈曲張破裂等）、血液及造髓（myecopoietic)疾病（例如紅 血球，多症、血管性紫瘢、自體免疫性溶血性貧血、瀰漫 性血管内凝血症候群、多發性骨髓病變等）、骨病(例如骨 ，、再骨折、骨f疏鬆、骨軟化、骨巴吉特氏病（Paget，s sease硬化性脊髓炎、類風濕性關節炎、由類似此等 ==膝蓋和關節組織功能不良之骨關節炎等)、固 _ ’留：留（例如惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化哭官 ·=(例如胃癌、腸癌等)

多：、内分泌病變(例如愛迪森氏病、庫辛氏症候群二： 細胞瘤、原發性_固醇過多症等）、庫賈氏病^ A (creutzfeldt_jak〇b disease)、泌尿 及 疾病（例如膀胱炎、攝蠖腺 摄 5 ,生殖 宮肌瘤1巢^ 戶 中毒、子宮内膜異位、子 祕職孝因辛有I 疾病、性傳染病等）、與環境因素 雷射“ !(例如輻射危害、紫外光、紅外光或 候群、肺炎、氣喘、肺^ 吸道疾病（例如感冒症 , 、 问堊、肺血栓或肺栓塞等）、傳毕病 (例如細胞巨病毒、流性 予^得木病 得木病、立克次體病、母r 血症、敗血性休克、内毒音^木病、母血症（例如敗 性休克症候群等）、耳“^_休克、格蘭氏陰性敗血病、毒 鳴、味覺障礙、眩暈、;例如梅尼爾氏症候群、耳 癖專）、透析中低血壓、重症肌無 319104 28 200800299 力王身性疾病例如慢性倦怠症候群等。 、广醫藥組成物可用作為於各種疾病(例如腦血 官二：二相關之益官疾患、與心血管疾病相關聯之器 疾心、，、糖尿病相關聯之器官疾患、醫療處置介入 為吕疾患等）相關聯之哭官病症 έ男 、、二也壯… TO S届症之初、、及及/或次級預防劑或 m寸’，弋式⑴表示之化合物具有蛋白尿抑制活性， 鲞明之醫藥組成物可用作為腎臟保護劑。因此，本發 I明之醫ί組成物可有錢使用，當患有姨島素抗阻、㈣ 糖ί又礙糖尿病或高騰島素血症之病人同時出現前述 疾病或臨床症狀時。 有關糖屎病診斷標準之新標準係J 9 9 9年由曰本糖尿 病學會所報告。 、根據該份報告，糖尿病為空腹血糖濃度（靜脈血漿葡萄 糖辰度）不低於126毫克/分升，75克口服葡萄糖耐性試驗 (75^0GTT)後兩小時血糖值（靜脈血漿葡萄糖濃度）不低於 #00笔克/分升或隨機血糖濃度（靜脈血漿葡萄糖濃度）不 低於200毛克/分升之疾病。此外，未落入前述糖尿病範圍 之f月況，且該情況非為「空腹血糖濃度（靜脈血聚葡萄糖濃 度）低於110耄克/分升或75克口服葡萄糖耐性試驗（了4 0GTT)後兩小時血糖值（靜脈血漿葡萄糖濃度）低於14〇毫 克/分升」（正常型）者，係稱作為「邊緣型」。 此外’有關糖尿病之診斷標準，新標準係1997年ADA (美國糖尿病協會）及1998年WH0所報告。 根據此等報告，糖尿病為空腹血糖濃度（靜脈血漿葡萄 319104 29 200800299 轉 糖濃度）不低於126毫克/分升，且75克口服葡萄糖耐性試 驗後兩小時血糖值（靜脈血漿葡萄糖濃度）不低於200毫克 /分升之情況。 此外根據前述報告，葡萄糖耐受障礙為空腹血糖濃度 (靜脈血漿葡萄糖濃度）低於126毫克/分升，且75克口服 葡萄糖耐性試驗後兩小時血糖值（靜脈血漿葡萄糖濃度）不 低於140毫克/分升而低於200毫克/分升之情況。此外， 根據ADA報告，空腹血糖濃度（靜脈血漿葡萄糖濃度）不低 •於110毫克/分升而低於126毫克/分升之情況稱作為IFG (空腹血糖異常（Impaired Fasting Glucose))。另一方面， 根據WHO之報告，IFG (空腹血糖異常）之情況中，75克口 服葡萄糖耐性試驗後兩小時血糖值（靜脈血漿葡萄糖濃度） 低於140毫克/分升之情況稱作為IFG (空腹糖血症異常 (Impaired Fasting Glycemia)) 〇 本發明之醫藥組成物可用作為如前述新診斷標準定義 φ之糖尿病、邊緣型、葡萄糖耐受障礙、IFG(空腹血糖異常） 及IF G (空腹糖血症異常）之改善劑或預防劑或治療劑。此 外，本發明之醫藥組成物也可用作為顯示血糖濃度不低於 前述診斷標準（例如空腹血糖濃度126毫克/分升）之高血 壓病人之高血壓治療劑。此外，本發明之醫藥組成物也可 用於預防邊緣型、葡萄糖耐受障礙、IFG(空腹血糖異常） 或IFG(空腹糖血症異常）進行成為糖尿病。 本發明之醫藥組成物可有效用於患有糖尿病之心臟病 病人（例如心臟肥大、急性心衰竭、包括充血性心臟衰竭之 30 319104 200800299 慢性心衰竭、血管舒張障礙、心肌病變、心絞痛、心肌炎、 心房纖維晨顫、心律不整、心搏過速、心肌梗塞等）之心臟 功能過低、心臟重塑之進行以及症狀惡化之抑制用藥或改 善用樂、或抑制存活率降低之用藥。此外，可有效用於糖 尿病病人預防心臟病（例如心臟肥大、急性心衰竭、包括充 血性心臟衰竭之慢性心衰竭、血管舒張障礙、心肌病變、 心絞痛、心肌炎、心房纖維震顫、心律不整、心搏過速、 ^肌梗基專）鲞作及預防腦血管疾患（例如無症狀性腦血管 疾患、暫時性腦缺血發作、腦中風、腦血管性失智症、高 血壓性腦病變、腦梗塞等）之發作。 本發明之醫藥組成物可用作為代謝症候群之預防劑或 治療劑。因代謝症候群病人與單一生活習慣相關疾病病人 相較有極高的心血管疾病發生率，故代謝症候群的預防或 治療對心血管疾病的預防相當重要。 代身症候群的診斷標準由？}1〇於1999年發佈以及由 於2_發佈。根據議的標準，除了高姨島素血症 及㈣糖耐㈣礙以外有異常肥胖、血脂 HDL膽固醇）、高血壓中 人 门b次低 ΓΓΓι :糖尿病及其併發症之定義、診斷及分 :瓦二:：：糖尿，之診斷及分類，世界衛生組織，曰 小組III之桿準，帶右〜Β 月冲里之成人治療 膽固醇、高1:二:Γ高三酸甘油酷、低觀 診斷為代謝症候群（美國國 ^—者之病人被 豕膽固転教育計晝：美國國家膽 319104 31 200800299 固醇教育計晝（NCEP)第二報土勃—杜丄 、目,丨it t ^ σ執仃摘要成人高膽固醇檢 ^㈣治療專家小組(成人治療小組⑴:二 協會期刊285期，鳩~2479頁，_年）。』内科 血厂聖=明之醫藥組成物可用於治療帶有代謝症候群之高 Μ生广^月^百藥組成物可用作為抗炎劑用於預防或治療 。广疾病之實例包括因下列各種疾病 的 %sn ^ „ 人戈大員風濕性關節炎、骨關節炎、 性脊髓炎、痛風性關節炎、滑膜炎）、氣喘、過敏性 ^病=脈硬化包括動脈贿硬化（動脈瘤、冠狀動脈硬 腦動脈硬化、周邊動脈硬化等）、消化道疾病諸如炎性 膀部疾病（例如克隆氏病、潰瘍 結妨炎）、糖尿病併發症 (糖尿病性神經疾患、糖尿病性血管疾患）、異位性皮膚炎、 :性阻f生肺病、全身性紅斑性狼瘡、内臟發炎疾病(腎 人肝人）自體免疫性溶血性貧金、乾癖、神經退化性疾 _(例如阿兹海默氏病、巴金森氏病、肌萎縮性脊侧索硬化 症、AIDS 腦病變）、φ > & ^ / 中柩神經疾患（例如腦血管疾患如腦出 血及腦梗塞、頭料傷、脊椎受傷、腦水腫、多發性硬化 症等）、腦膜炎、心絞痛、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、醫 療處置介人^皮冠狀動脈成形術、支架置放術、冠狀動脈 内視鏡血吕内超音波、冠狀動脈内血栓溶解等）後之血管 肥大或閉塞及器官疾患、於繞道手術後之血管再阻塞或再 狹Ί皮功⑨性疾患、其它循環疾病（間歇跛行、阻塞性 周邊循環疾患、阻窠性叙踮綠儿 rr。A t t 巷丨王勁脈硬化、阻塞性血栓性血管炎、 319104 32 200800299 缺血性腦循環疾患、雷諾氏病、伯格氏病）、炎性眼部疾病、 炎性肺部疾病（例如慢性肺炎、矽肺病、肺結節病、肺結 核）、子宮内膜炎、毒血症（例如敗血症、敗血性休克、内 毒素休克、格蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群）、惡病質 (例如感染造成的惡病質、癌性惡病f、後天免疫缺:症二 群造成的！、病質）、癌症、愛迪森氏病、庫賈氏病、病毒感 染（例如細胞巨病毒、流行性感f病毒、祕病毒等病毒感 i染）、瀰漫性血管内凝血等。。 本發明之醫藥組成物也可用作為止痛劑用於預防或户 療疼痛。疼痛疾病之實例包括因發炎引起的急性疼痛^ 性發炎相關之疼痛、各性蘇省土㈣ 又 .瘊、”—心Μ火相關之疼痛、術後疼痛(切口 广…痛、術後慢性疼痛等)、肌

!二病相:之肌肉痛、肩部僵硬等)、關節W ^(gnath伽thralgia)、頭痛（偏頭痛、緊 ^燒相關聯的疼痛、高血屢相關聯的頭痛）、器宫釘心臟 0*、心絞痛、腹痛、腎臟痛、於 ， 醎 膀胁痛）吝祖厂4 輪尿官痛（ureteranepain)、 痛(椎間盤突出、神經根二(:#間痛、痛經、產痛)、神經 經痛)、癌痛、反:,二帶狀峨之神經痛、-又神 群等。本發明之醫藥組成萎縮、複合局部疼痛症候 是有效的，諸如m 且快速地'k和多種疼痛 值降低的病人和病理（例如 了八屑見閥 展現特佳止痛效果。^ £、糖尿病等及其併發症等） 本發明之醫藥組成物牲 、彳可用作為與慢性發炎相關聯 319104 33 200800299 與高血壓相關聯的頭痛之止痛劑；或用作為發炎 動^介ΐ下列者所引發的疼痛之預防劑或治療劑：⑴ 包括動脈餘硬化；⑵醫療處置介人後之血管肥 二二基或器官疾患;⑶繞道手術後之再閉塞、再狹窄或 或⑻閉塞性動脈硬化。）閉基性周邊痛壤疾患； ::式(J)表示之化合物(當呈式⑴表示之化合物之 广或刖樂投樂時，劑量係如以式（I 一 a K . ^ ^ 八、1)表不之化合物）經口投 予成年糖尿病病人（體重60千杳、 于克）之劑1隨投予個體、投藥 ^軚靶疾病、病情等而異。作#曰匈曰^ ^ n，^ 5 βΠΛ ^ ^ 母日劑夏係約0· 1毫克 至、、勺600耄克，較佳為約ο 5毫券 > 兔的1 η山士 · 克至約240笔克，及更佳 為、力u愛克至約100毫克， 曰一 分 次或三次投藥。 人仅求次刀兩 皮=塔宗鹽酸鹽之每曰劑量係約〇1至約6〇〇毫 “ 〇.5毫克至約240亳克，及更佳為約U毫 鲁免至、力100耄克，可以每日一玆, 藥。 叔市，或分兩次或三次投 ”明化合物可組合下列藥劑一起使用，諸如糖尿病 /口療劑、糖尿病併發症治療劑 n m 扞一人广 柷回月日血症劑、抗動脈硬 广:广南壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、化學治療劑、免 組成物可組合諸如血管㈣♦;:)此外，本發明之醫藥 脈阻塞之基因治療等、或使 次周达動 人用戚。〜A n 月台幹細胞之再生藥劑等組 口用市°*本發明之醫藥組成物係與組合用藥_起使用 319104 34 200800299 ¥ 時，本發明之醫藥組成物及纽合用帛可以分開越 藥，或調配成單一組合藥物。當係呈分開藥劑型投 發明之醫藥組成物及組合用藥之投藥週期並無特殊^本 ，可同時投予投藥個體或以交錯方式投予。此外，★=， 樂可含有呈適當比例之兩種或多種藥物。 、且口用 組合用藥之劑量可以各種藥劑臨床上所用之 標準而適當地決定。此外，本發明之醫藥組成物心且2 藥之投藥比可依據投藥個體、投藥途徑、標無、、病:主 ^合等適當決定。 届〜、 —至於糖尿病治療劑，值得一提者有例如月夷島素製劑 如萃取自牛或豬的胰臟之動物胰島素製劑；藉基因工程 術使用大腸桿菌（E. coli)或酵母菌所合成之人騰島素製 劑等）、葡萄糖苷酶抑制劑（例如佛葛利玻斯 、衣 (voglibose)、亞卡玻斯（acarb〇se)、米葛利托 (miglitol)、艾米葛利泰（emiglitate)等）、雙胍類（例如 _^佛明（phenformin)、美佛明（metf〇rmin)、布佛明 (buf ormiη)等）、胰島素促分泌劑[例如磺醯脲類（例如托布 塔麥（tolbutamide)、葛利班卡麥（glibenclamide)、葛利 克拉載（gliclazide)、克洛波帕麥（chi〇rpr〇pamide)、托 拉澤麥（tolazamide)、亞妥海澤麥（acet〇hexam;[de)、葛里 洛皮拉麥（glyclopyramide)、葛利美皮萊（glimepiride)、 葛利皮載（glipizide)'葛里布佐（giybuz〇ie)等）、瑞帕葛 利乃（repagl inide)、希納葛利乃（senagHnjde)、納特葛 利乃（nategl inide)、米提葛利乃（社tigi inide)或其J弓鹽 35 319104 200800299 ψ 水合物、GLP-1等]、殿粉素促效劑（例如普蘭林泰 (pramlintide)等）、填酸酪胺酸填酸酶抑制劑 (phosphotyrosine phosphatase inhibitors)(例如飢酸 等）、二胜肽基胜肽酶IV抑制劑（例如NVP-DPP-278、 PT-100、P32/98、SYR-322 等）、万 3 促效劑（例如 CL-316243、SR-5861 卜A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、 BMS-1 96085、AZ40140等）、葡萄糖新生抑制劑（例如肝糖 磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑 %)、SGLT(鈉-葡萄糖共同輸送體）抑制劑（例如T-1095等） 等。 至於糖尿病併發症治療劑，值得一提者有例如醛糖還 原酶抑制劑（例如托瑞斯泰（to 1 restat)、伊帕瑞斯泰 (epalrestat)、吉納瑞斯泰（zenarestat)、佐波瑞斯泰 (zopolrestat)、米拿瑞斯泰（minalrestat)、菲達瑞斯泰 (f idarestat)、SNK-860、CT-112 等）、神經營養因子（例 NGF、NT-3、BDNF等）、神經營養因子加速產生劑、PKC 抑制劑（例如LY-333531等）、AGE抑制劑（例如ALT946、皮 瑪吉定（pimagedine)、皮拉妥薩興（pyratoxathine)、溴化 N-苯曱醯曱基噻唑鏽（ALT766)、EX0-226等）、活性氧清除 劑（例如硫辛酸等）、腦血管舒張劑（例如提亞萊 (tiapride)、美希雷亭（mexiletine)等）等。 至於抗高脂血症劑，值得一提者有例如史塔汀（stat in) 化合物其為膽固醇合成抑制劑（例如普拉發史塔江 (pravastatin)、欣發史塔汀（simvastatin)、洛發史塔汀 36 319104 200800299 (lovastatin)、阿妥發史塔汀（at〇rvastatin)、芙發史挞 汀(^fluvastatin)、希里發史塔汀（cerivasutin)、^ 塔發 史塔汀（itavastatin)或其鹽（例如鈉鹽等）等）、鮫鯊烯人 成酶抑制劑（例如TAK-475)、具有三酸甘油醋降低效果之° 費布瑞特（f ibrate)化合物（例如貝澤費布瑞特 (bezaf ibrate)、克洛費布瑞特（cl〇f ibrate)、欣費布瑞特 (simfibrate)、克里諾費布瑞特（clin〇fibrate)等）等。 至於抗動脈硬化劑，值得一提者有例如醯基辅酶A膽 固醇基轉移_： (ACAT)抑制劑（例如美利納麥 β (melinamide)、CS-505等）、富脂質斑塊消退劑（例如w〇 02^6264、W0 03/059900等所述之化合物）等。 至於抗高血壓劑，值得一提者有例如血管緊張素轉化 酶抑制劑(例如凱普妥披（captopril)、伊納拉披 (enalapril)、迪拉披（delapril)等）、錡拮抗劑（例如馬尼 迪平（manidipine)、尼菲迪平（nifedipine)、安洛迪平 ⑩(amlodipine)、伊佛尼迪平（efonidipine)、尼卡迪平 (nicardipine)等）、/3 -阻斷劑（例如美妥婆羅 (metoprolol)、亞特諾羅（atenolol)、波帕諾羅 (propranolol)、卡斐迪羅（carvedil〇1)、平多羅（pind〇i〇i) 等）、克洛尼定（clonidine)等。 至於抗肥胖劑，值得一提者有作用於中樞（cen计Μ acting)之抗肥胖劑（例如德芬芙拉明 (dexfenfluramine)、芬芙拉明（fenfluramine)、紛特明 (phentermine)、希布徹明（sibutramine)、安斐帕蒙 319104 37 200800299 (amfepramone)、德安非他命（dexamphetamine)、馬金朵 (mazindol)、苯丙醇胺、克洛班佐瑞（clobenzorex)等）、 胰脂肪酶抑制劑（例如歐里史泰（orlistat)等）、/3 3促效 劑（例如 CL-316243、SR-5861 PA、UL-TG-307、SB-226552、 AJ-9677、BMS-196085、AZ40140 等）、抑制食慾胜肽類（例 如痩素、CNTF (纖毛神經營養因子）等）、膽囊收縮素促效劑 (例如林提崔特（1 intitript)、FPL-15849 等）等。 至於利尿劑，值得一提者有例如黃嗓呤衍生物（例如可 % 驗（theobromine)與水揚酸鈉、可可驗與水揚酸4弓等）、 賽載（thiazide)製劑（例如伊賽載（ethiazide)、赛克番賽 載（cyclopenthiazide)、崔克美賽載 (trichlormethiazide)、海卓克洛賽載 (hydrochlorothiazide)、海卓弗美賽載 (hydroflumethiazide)、便吉海卓克洛賽載 (benzylhydrochlorothiazide)、潘芙賽載 •ppenfluthiazide)、波利賽載（polythiazide)、美席克賽 載（methyclothiazide)等）、抗醛固酮製劑（例如螺旋内酿 固醇（spironolactone)、崔安特瑞（triamterene)等）、石炭 酸酐酶抑制劑（例如亞塔佐拉麥（acetazolamide)等）、氯苯 石黃醯胺製劑（例如克洛塔里冬（chiortal idone)、美辅赛： (mefruside)、音達帕麥（indapamide)等）、阿佐希麥 (azosemide)、伊索瑣碧（isosorbide)、艾若克尼酸 (ethacrynic acid)、口比口各他尼（piretanide)、布美塔耐 (bumetanide)、芙洛希麥（furosemide)等。 319104 38 200800299 至於化學治療劑，值得一提者有例如烷化劑（例如環己 醯亞胺（cyclophosphamide)、伊佛法麥（ifosphamide) 等）、代謝拮抗劑（例如胺曱喋呤（methotrexate)、5-氟尿 吻13疋專）、抗癌抗生素（例如米托黴素（JJJ i t⑽y c i n )、亞哲黴 素（adriamycin)等、植物衍生之抗癌劑（例如文克里斯汀 (vincristine)、文德辛（vindesine)、紫杉醇（taxol )等）、 希普拉、;丁（cisplatin)、卡玻普拉汀（carbopla1：in)、伊妥 ^皮赛（etoposide)等。其中，以佛土隆（furtul〇n)、尼佛土 %(ne〇furtul〇n)等屬於5—氟尿嘧啶衍生物者及其類為較 佳。 至於免疫冶療劑，值得一提者有例如微生物成分或細 菌成分（例如胞壁醯基二胜肽（muramyl dipeptide)衍生 物、皮希巴尼（picibanil)等）、具有免疫刺激劑活性之多 醣類（例如蘭席南（lenthinan)、史奇佐斐蘭 (schizophy 1 lan)、克里斯汀（krestin)等）、經由基因工程 術所得之細胞激素（例如干擾素、介白素（IL)等）、群落 刺激因子（例如顆粒球群落刺激因子（granul〇cyte_c〇l〇ny stimulating factor)、紅血球生成素等）等，以几_丨、 IL-2、IL-12等為較佳。 此外，於動物模型及臨床情況下具有惡病質改善效果 之藥劑，包括環氧酵素抑制劑（例如引朵美沙辛 (indomethacin)等）、孕酮衍生物（例如美吉史绰 (megestrol)乙酸鹽、糖皮質激素（例如德紗美沙松 (dexamethasone)等）、米耗克琶麥（met〇ci叩酬咖藥 319104 39 200800299 劑、四氫大麻酴藥劑（公開文獻同前）、脂肪代謝改善劑（例 如廿石反五烯酸等）' 生長激素、IGF-、及抗TNF-α、LIF、 IL 6及Φ可史塔㈣誘生惡病質之抗體等 也可組合本發明之醫藥組成物使用。 、 斤:本發明之醫藥組成物與組合用藥合併使用時，考慮 此等樂物之相反效果，各種藥物之用量可減少至安全範圍 以内結果可安全地防止此等藥劑組合可能引發的副作 ，可降低組合用藥劑量，結果可有效防止可能因 組合用樂所造成之不良影響。 德至於與本發明之醫藥組成物組合使用之組合用荜，以 終美佛日㈣佛㈣、雜職(例如 利班卡麥、葛利克拉載、克洛波帕麥、托拉 载、晏里布佐等）料佳。 ^ ^ 參照實驗例及實例說明本發明之進—步細節如 ’该，實驗例及實例不因視為限制性而受限。 於實例中所述之配方中，作為活柹 ^ ^ ^, ^. θ ^ ^^ ^( 所列舉之成分。 本形劑等 實例1 宗鹽酸鹽 有化合物A(5毫克）及皮葛利塔_ y. 59晕克）之錠劑係根據表〗所示之配方與尸 細二先=纖维素齡L’曰本#打二 ⑽.））及Macrol6〇〇〇(分子量：7_至9刪， 319104 40 200800299 熔點：56至61°C，三洋化成工業公司（Sanyo Chemical Industries，Ltd.))溶解於純水獲得黏結劑液體1。化合 物A、乳糖（美格日本公司（Meggle Japan Co.，Ltd·))及 玉米澱粉（日本玉米澱粉公司（Nihon Cornstarch Corporation))於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物 於乾燥機内造粒同時將黏結劑液體1喷霧於其上，令顆粒 於流體化床造粒乾燥機内乾燥以獲得顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，添加微晶纖維素 _(PH101，旭化成公司（Asahi Kasei Chemicals

corporation))、經低度取代之羥基丙基纖維素（L-HPG -21，新越化學公司（Shin-Etswu Chemical Co·，Ltd )) 及硬脂酸鎂（太平化學產業公司（Taihei Chemical

Industrial Co·，Ltd))，且於滾轉混合機内混合獲得打鍵 用之顆粒。所得打錠用之顆粒使用旋轉打錠機及9· 5毫米 (mm)直徑衝頭以350毫克重量打錠，獲得每錠含有5毫克 •匕合物A之平製錠。羥基丙基曱基纖維素2910 (平均分子 置· 19000 ’ TC - 5E、新越化學公司）及滑石（松村產 (Matsumura Sangyo Κ· K·))溶解且懸浮於純水來獲 液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製錠上 錠劑增重達每錠增加15毫克，獲得中間層包衣錠。 業公司 得包衣 ’直到 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 量：15000至50000，日本曹打公司）及D-甘露播醇（默克 公司（Merck Ltd.))溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。 包衣機中，包衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每 319104 41 200800299 梦 錠增重150毫克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基曱基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及Macrol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得羥 基丙基甲基纖維素溶液1 ;使用分散裝置經由將氧化鈦（福 隆德公司（Freund Corporation))分散於純水所得之分散 液1，另外獲得的分散液1添加至羥基丙基曱基纖維素溶 液1，混合物於攪拌器中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中， 包衣液3喷霧於所得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增 ®重為10毫克，獲得具有表1配方之錠劑，每錠含有5毫克 化合物A及49. 59毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 42 319104 200800299 [表1] 化合物A 乳糖 _ 玉米澱粉 平製錠 微晶纖維素 經低度取代之羥基丙基纖維素 硬脂酸鎂 中間層 羥基丙基甲基纖維素2910 滑石 活性藥物層 D-甘露糖醇 輕基丙基甲基纖維素2 91 〇 頂包衣層 氧化鈦 總量

Macrogol 6000 添加劑 經基丙基鐵維素 皮葛利塔宗鹽酸鹽 經基丙基纖維素 Macrogol 6000

_比較例1 含有5毫克化合物A於90毫克顆粒夕& + , 又杈劑係根據表i 所示配方製造。 首先，經基丙基纖維素（HPC-L，日本曹打公司）及

Macrogol 6000(平均分子量·· 7300 至 9300，熔點·· 56 至 61 C，三洋化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體/， 化合物A、乳糖（美格曰本公司）及玉米殿粉（日本玉米殿粉 公司）於流體化床造粒乾燥機内均勾混合，混合物於乾燥機 319104 43 200800299 内造粒同時喷霧黏結劑液體1，然後於S 機内乾燥，獲得含有5毫克化合物Α於9( [表2] 添加劑 調配用量 化合物A 5毫克 羥基丙基纖維素 3 毫克 Macrogol 6000 3毫克 乳糖 56毫克 玉米殿粉 Γ--------—^ 23毫克 私悤量 90毫克 比較例2 含有49·59毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽於180毫克顆粒之 粒劑係根據表3所示配方製造。 首先，經基丙基誠維素（HPC-L，日本曹打公司）溶解於 純水獲得黏結劑液體1，皮葛利塔宗鹽酸鹽、乳糖（美格曰 馨本公司）及半量羧甲基纖維素鈣（高妥庫化成公司（G〇t〇ku Chemical C⑽pany Limited))於流體化床造粒乾燥機内均 勻此合，混合物於乾燥機内造粒同時噴霧黏結劑液體1， 然後於流體化床造粒乾燥機内乾燥獲得顆粒。所得顆粒於 粉末研磨機内研磨，加入其餘量之竣甲基纖維素約及硬脂 S夂鎬（太平化學產業公司）。^合物於滾轉混合機内混合择 得含有49· 59毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽於18〇毫克顆粒之^ 319104 44 200800299

it較例 比較例1之化合物A顆粒（90毫克）及比較例2之皮葛 利塔不鹽酸鹽顆粒（18〇毫克）經混合來製造混合顆粒。 實驗例1 比較例1之化合物㈣粒⑽％克）、比較例3之混合 顆粒（270毫克）及實例！所得鍵劑於開放玻璃瓶中於 靴/5%相對濕度條件下儲存—個月，測量化合物A衍生酸 [表 4] '

馨为解的酮形式之增加量。結果顯示於表4。 利塔宗鹽酸鹽粒 開放玻璃瓶内儲 如表4所示，化合物a粒劑添加皮葛 劑之混合物於40°C 75%相對濕度條件下於 319104 45 200800299 存1個月期間，由化合物A分解衍生之 θ 較例3之混合顆粒)。顯然含有皮葛利塔宇二了广加(比 物Α之本發明之固體醫藥組成物顯示_^:連同化合 使化合物A安定。 夕八之增加量少， 實例2 。每=咖⑽毫克)及皮葛利塔宗鹽酸鹽 (6.53笔克）之錠劑係根據表5所示之配方獲得。 首先經基丙基纖維素（HPC_L，曰本曹打及 6_(分子量：讓至_，溶點：Μ至㈣， 二年化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體卜化合 A、乳糖（美格日本公司）及玉米殿粉（日本玉米殿粉公司） 於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物於乾燥機内造 粒同時將黏結劑液體i噴霧於其上，顆粒於流體化床造粒 乾燥機内乾燥獲得顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，添加微晶纖維素 馨(PH101，旭化成公司）、經低度取代之羥基丙基纖維素 (L - HPC-21，新越化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公 司），且於滾轉混合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠 用之顆粒使用旋轉打錠機及9· 5毫米直徑衝頭以350毫克 重里打k ’獲得每錠含有4 〇毫克化合物a之平製錠。 經基丙基曱基纖維素2910 (平均分子量：19000， TC-5E、新越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮 於純水來獲得包衣液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得 之平製錠上，直到錠劑增重達每錠增加15毫克，獲得中間 46 319104 200800299 層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基鐵維素（平均分子 量·· 15000至50000，日本曹打公司）及D-甘露糖醇（默克 公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包 衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重15〇毫 克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外’經基丙基甲基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogo 1 6 〇 〇 〇 (三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 羥基丙基甲基纖維素溶液i ;使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液丨，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基甲基纖維素溶液1，混合物於攪： 器中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3嗔霧於所 得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為1〇毫克，獲得 己方之錠劑’每錠含有4〇亳克化合物A及心 毛克皮晏利塔宗鹽酸鹽。 319104 47 200800299 '[表 5] 添加劑 調配用看 化合物A _2 毫克 乳糖 玉米澱粉 —-____ w /〇 經基丙基纖維素 Macrogol 6000 —~-------- 微晶纖維素 經低度取代之羥基丙基纖維素 平製錠

%例3 每錠含有化合物A(20毫克）及皮葛利塔宗鹽酸鹽 (33· 06宅克）之錠劑係根據表6所示之配方獲得。 首先羥基丙基纖維素（HPC-L，日本曹打公司）及 Macrogol 6000(分子量：7300 至 93〇〇，熔點：56 至 61它， 二洋化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體丨。化合物 A、乳糖（美格日本公司）及玉米澱粉（日本玉米澱粉公司） 於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物於乾燥機内造 319104 48 200800299 ㈣結·體丨健於其上，㈣於㈣化床造粒 乾爍機内乾燥獲得顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，添加微晶纖維素 (PH101，旭化成公司）、經低度取代之羥基丙基纖維素 (L-HPC-21，新越化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公 司），且於滾轉混合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打鍵 用之顆粒使職轉打錠機及9.5毫米直徑翻以35〇毫克 籲重量打錠，獲得每錠含有2〇毫克化合物A之平製錠。 羥基丙基甲基纖維素2910 (平均分子量：19〇〇〇， TC-5E、新越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮 於純水來獲得包衣液卜包衣液i於包衣機中喷霧於所得 之平製錠上，直到錠劑增重達每錠增加15毫克，獲得中間 層包衣鍵。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 里· 15000至50000，日本曹打公司）及D一甘露糖醇（默克 肇公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包 衣液2喷霧於所得t間層包衣錠上，直到每錠增重15〇毫 克’來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基甲基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及MaCrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 羥基丙基甲基纖維素溶液丨；使用分散裝置經由將氧化鈦 (褐隆德公司）分散於純水所得之分散液丨，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基甲基纖維素溶液1，混合物於攪拌 為中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3喷霧於所 319104 49 200800299 克，獲得 及 33.06 得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為10毫 具有表6配方之錠劑，每錠含有20毫克化合物A 毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 [表6] 添加劑 調配用量 化合物A 20 毫克 乳糖 169. 2 毫克 玉米澱粉 60 毫克 經基丙基纖維素 9 毫克 •平製!定 Macrogol 6000 5 毫克 微晶纖維素 50 毫克 經低度取代之羥基丙基纖維素 35 毫克 硬脂酸鎂 1.8 毫克 中間層 羥基丙基曱基纖維素2910 13. 5 毫克 滑石 1. 5 毫克 活性藥物層 皮葛利塔宗鹽酸鹽 33· 06 毫克_ D-甘露糖醇 113. 94 毫克 羥基丙基纖維素 3 毫克 h包衣層 羥基丙基甲基纖維素2910 7. 5 毫克 Macrogol 6000 1. 5 毫克 氧化鈦 1 毫克 總i 525 毫克 實例4 母錠含有化合物A(40毫克）及皮葛利塔宗鹽酸_ (33.06毫克）之錠劑係根據表7所示之配方獲得。 首先羥基丙基纖維素（HPC-L，日本曹打公司 Macrogol 6000(分子量·· 7300 至 9300，熔點 及 .56至以 50 31^104 200800299 三洋化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體i。化合物 A、乳糖（美格日本公司）及玉米殿粉（日本玉米殿粉公司） 於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物於乾燥機内造 粒同時將黏結劑液體i喷霧於其上，顆粒於流體化床造粒 乾燥機内乾燥獲得顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，添加微晶纖維素 (PH101，旭化成公司）、經低度取代之羥基丙基纖維素 着(L-HPC-21，新越化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公 司）’且於滾轉混合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠 用之顆粒使用旋轉打錠機及9· 5毫米直徑衝頭以350毫克 重量打錠，獲得每錠含有40毫克化合物a之平製錠。 羥基丙基甲基纖維素2910(平均分子量：19〇〇〇， TC-5E、新越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮 於純水來獲得包衣液1，包衣液丨於包衣機中喷霧於所得 之平製錠上，直到錠劑增重達每錠增加15毫克，獲得中間 包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 量：1 5000至50000，日本曹打公司）及d-甘露糖醇（默克 公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包 衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重15〇毫 克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基甲基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 經基丙基甲基纖維素溶液1 ;使用分散裝置經由將氧化欽 319104 51 200800299 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液i，另外獲得的八 散液1添加至絲丙基甲基纖維素溶液卜混合物ς 器中授拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3喷霧於二 得活性藥物層包衣錠上’直到每錠之增重為1〇毫克，· 具有表7配方之錠劑，每鏡含有40毫克化合物a及337r 耄克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 [表7]

化合物A

玉米殿粉 羥基丙基纖維i Macrogol 6000 微晶纖維素 經低度取代之羥維素 硬脂酸鎂 平製錠

實例5 每鍵含有化合物A(20毫克）及皮葛利塔宗鹽酸鹽 319104 52 200800299 (49· 59毫克）之錠劑係根據表8所示之配方獲得。 首先羥基丙基纖維素（HPC 一L，日本曹打公司）及 Macrogoi 6000(分子量：73〇〇 至 93〇〇，熔點：56 至 6i〇c， 二洋化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體〗。化合物 A、乳糖（美格日本公司）及玉米澱粉（日本玉米澱粉公司） 於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物於乾燥機内造 粒同時將黏結劑液體i喷霧於其上，顆粒於流體化床造敉 乾燥機内乾燥獲得顆粒。 籲 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，添加微晶纖維素 (PH101，旭化成公司）、經低度取代之經基丙基纖維素 (L-HPC-21，新越化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公 司），且於滾轉混合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠 用之顆粒使用旋轉打錠機及9.5毫米直徑衝頭以35〇毫克 重量打錠，獲得每錠含有20毫克化合物A之平製錠。 羥基丙基曱基纖維素2910(平均分子量：19000， gTC-5E、新越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮 於純水來獲得包衣液1，包衣液1於包衣機中噴霧於所得 之平製錠上，直到錠劑增重達每錠增加15毫克，獲得中間 層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、經基丙基纖維素（平均分子 里.15000至50000’日本曹打公司）及D-甘露糖醇（默克 公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包 衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重15〇毫 克，來獲得活性藥物層包衣錠。 319104 53 200800299 此外’經基丙基甲基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水=二 羥基丙基甲基纖維素溶液i ;使用分散裝置經由將氧化 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液丨，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基甲基纖維素溶液丨，混合物於攪^ 器中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3噴霧於所 得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為1〇亳克，獲得 具有表8配方之錠劑，每錠含有2〇毫克化合物1及49 59 毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 [表8]

中間層 皮葛利塔宗鹽酸鹽 活性藥物層 D-甘露糖醇 硬脂酸鎂 髮基丙基甲基纖維素2 9 1 〇 滑石 頂包衣層 總量 爹里基丙基纖維素 羥基丙基基纖 Macrog 氧化鈦 毫克

ΖιΑ 毫克 525 一毫克 一毫克 毫克 319104 54 200800299 ψ 實例6 每錠含有化合物Α(40毫克）及皮葛利塔宗鹽酸鹽 (49· 59宅克）之錠劑係根據表9所示之配方獲得。 首先羥基丙基纖維素（HPC-L，日本曹打公司)及 MaC、rogol 6000(分子量：73〇〇 至 93〇〇，‘點；γ6 至 6^， 二年化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體1。化合物 A、乳糖（美格日本公司）及玉米澱粉（日本玉米澱粉公司） 鲁於流體化床造粒乾燥機内均㈣合，混合物於乾燥機内造 粒同時將黏結體丨喷霧於其上，顆粒於流體化 乾燥機内乾燥獲得顆粒。 床l 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，添加微晶纖維素 (PH101，旭化成公司）、經低度取代之羥基丙基纖維素 (L-HPC-21 ’新越化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公 司）’且於滾轉混合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠 用之顆粒使用旋轉打錠機及9· 5毫米直徑衝頭以35〇毫克 __量打錠，獲得每錠含有4〇毫克化合物A之平製錠。 經基丙基甲基纖維素2910(平均分子量：19000， TC〜5E、新越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮 於純水來獲得包衣液1，包衣液丨於包衣機中噴霧於所得 之平‘叙上’直到錠劑增重達每錠增加15毫克，獲得中間 層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 星· 15000至50000 ’日本曹打公司）及D-甘露糖醇（默克 公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包 319104 55 200800299 ψ 衣液2 i務於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重1 $ 〇毫 克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基甲基纖維素291〇(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogo! 6 〇 〇 〇 (三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 經基丙基甲基纖維素溶液i ;使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液1，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基f基纖維素溶液1，混合物於攪拌 裔中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3喷霧於所 得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為1〇亳克，獲得 具有表9配方之錠劑，每錠含有4〇毫克化合物A及49. 59 亳克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 319104 200800299 [表9 ] 匕合物A 乳糖 玉米澱粉 平製錠 微晶纖維素 活性藥物層 經低度取代之經基丙基纖維素 羥基丙基 —一 I 皮葛利塔

羥基丙基纖維素 添加齊lj Macrogol 6000

中間層 經基丙基甲基纖維素2910

，一 貫驗例2 只例2至實例5所得之錠劑及比較例3之混合顆粒 (27〇耄克）經防水包裝，於40°C 75%相對濕度條件下（ 1個月，測定化合物A衍生酸分解之酮形式之拇 军 果顯示於表1〇。 '加量。 3191〇4 57 200800299 [表 10] 比較例3之混合顆养立 (270毫克） 〃 40°C 75%相對濕度" 實例6之錠劑

儲存條件 酮形式之 增加量 月 3. 24% ----- 0. 07% 月 ----- 05% η 0.07% 〇· 07% 實例4之錠劑 實例5之錠劑 如表：〇所示，當皮葛利塔宗鹽酸鹽添加至化合物A 時，於40 C 75%相對濕度條件下儲存i個月時，由化人彩 A分解衍生得之_彡式㈣增加（比較例3之混合顆粒^ 相反地’確定含有皮葛利塔宗鹽酸鹽相化合物A之本聲 明之固體醫藥組成物顯示酮形式之增加量小，使化合物j 安定。 實例7 使用以實例6之相同方式所得之平製旋劑且根據表^ 之配方，製造每錠含有49. 59亳克皮葛利塔宗鹽酸鹽之錠 劑。 羥基丙基甲基纖維素（平均分子量：19〇〇〇，Tc—5e、新 越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮於純水來 獲得包衣液1，包衣液1於包衣機中噴霧於所得之平製錠 上，直到錠劑增重達每鍵增加14亳克，獲得中間層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 量·· 15000至50000，日本曹打公司）、經低度取代之羥基 319104 58 200800299 丙基纖維素（L-HPC-32，新越化學公司）及d-甘露糖醇（默 克公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中， 包衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重15〇 毫克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基甲基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 羥基丙基甲基纖維素溶液1;使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液1，另外獲得的分 政液1添力σ至羥基丙基曱基纖維素溶液^，混合物於攪摔 裔中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3噴霧於所 得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為5毫克，獲得 具有表11配方之錠劑，每錠含有49· 59毫克皮葛利塔宗鹽 酸鹽。 现 [表 11]

Ψ~~ 中間層 --—. 錠劑 活性藥物層 滑石 皮葛利塔宗~— 1^4毫克— 49?5i^X~ D-甘露糠醇 ：~ 67· 41毫克 經低度取代之說基丙基纖維素 30 毫克 羥基丙基纖纟0 ~ 經基丙基曱基纖維素2 91 〇 3_毫克 Macrogol 60〇ί~^ ~ 〜' --

319104 59 200800299 實例8 使用以貫例6之相同方式所得之平製錠劑且根據表（2 之配方，製造每錠含有49.59毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽之錠 劑。 羥基丙基曱基纖維素（平均分子量：19000，TC_5E、新 越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮於純水來 獲知包衣液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製錠 上，直到錠劑增重達每錠增加14毫克，獲得中間層包衣疑。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、經低度取代之經基丙基纖维 素（L-HPC-32’新越化學公司）、羥基丙基纖維素（平均分子 量：15_至5_0,日本曹打公司）、及赤藻糖醇（日研精 細化學公司（Nikken Fine Chemieal Gq.，Ltd >)溶解且懸 洋於純水來獲得包衣液2。於包衣機巾，包衣液2喷霧於 所侍中間|包衣錠上’直到每錠增i 15{Γ毫克 性藥物層包衣錠。 ^ .此外，羥基丙基曱基纖維素291〇(TC_5E，新越化, 司）及Macrogol6_(三洋化成工業公司)溶解於純料 經基丙基甲基纖維素溶液i ;使用分散裝置經由將氧化 (褐隆德公司）分散於純水所得之分散们，另外獲得的 ，夜1添加至經基丙基甲基纖維素溶液卜混合 益中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3噴霧於 得活性藥物層包歧上’直到每鍵之增重為5毫克，獲 具有表12配方之旋劑，每錠含有饥59毫克皮葛利^ 319104 60 200800299 馨 [表 12] 平製錠劑 中間層 添加劑 平製錠劑 活性藥物層 调配用量 3毫克 12 · 6毫克 毫克 4 9 · _5 9毫克 頂包衣層

Macrogol 6000 總量 3 · 7 δ毫克 〇__75毫克 _〇·5 毫克519^ΪΤ 實例9 使用以實例6之相同方式所得之平製旋劑且 ^ 之配方，製造每錠含有49.59毫克皮葛利缺 '^ 凡及曷刊士合示鹽酸鹽之錠 劑0 修 羥基丙基曱基纖維素（平均分子量：19〇〇〇，Tc—Μ、新 越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮於純水來 獲得包衣液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製錠 上，直到錠劑增重達每錠增加14毫克，獲得中間層包衣鍵。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、經低度取代之經基丙基纖維 素（L-HPC-32 ’新越化學公司）、經基丙基纖維素（平均分子 里· 15 0 0 0至5 0 0 0 0 ’日本曹打公司）、及蔗糖（鹽水港精糖 公司（Ensuiko Sugar Refining Co·，Ltd·))溶解且懸浮於 純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包衣液2噴霧於所得 319104 61 200800299 中間層包衣錠上，直到每錠增重15〇毫克，來獲得活性藥 物層包衣錠。 此外，羥基丙基曱基纖維素2910(TC_5E，新越化學公 司）及Macrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 羥基丙基甲基纖維素溶液丨；使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液丨，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基甲基纖維素溶液丨，混合物於攪拌 益中攪拌獲知包衣液3。於包衣機中，包衣液3噴霧於所 I寻活性藥物層包衣錠上’直到每錠之增重為5毫克，獲得 具有表13配方之錠劑，每錠含有49 59毫克皮葛利塔宗鹽 酸鹽。 13] 平製錠劑 中間層 活性藥物層 頂包衣層 總量 添加劑 平製錠劑 羥基隹素2910 滑石 皮葛利塔宗鹽酸鹽 羥基丙基^!^· ~-- Macrogol 6000 調配用量 35〇 毫玉 12· 6毫克

49.59 ^ 67.41 3^_毫克3 毫13775 "iX 〇· 75毫克 519 毫克 實驗例 對實例7'實例8及實例9所得之個別_使用^ 319104 62 200800299 4» Μ鹽酸-氯化鉀緩衝液（9〇〇毫升，3rC，PH 2)藉槳葉法 (Paddle Method)(50 rpm)評估皮葛利塔宗鹽酸鹽之溶離性 夤。結果顯示於表14。 [表 14] 溶離速率U) 10分鐘後 15分鐘後 2 0分鐘後 3 0分鐘後 D-甘露糖醇 (實例7) 86 92 94 96 D-赤藻糖醇 (實例8) r——^——~- 15 35 57 76 '庶糖 (實例9) 72 81 86 90 如表14所示，本發明之固體醫藥組成物顯示經由改變 糖的種類可變更皮葛利塔宗鹽酸鹽之溶離速率。 實驗例4 對實例2、實例4及實例6所得之個別錠劑，使用〇 3 ^鹽酸-氣化鉀缓衝液（900毫升，37t：，pH2)藉槳葉法门5 等pm)评估皮葛利塔宗鹽酸鹽之溶離性質。結果顯示於表 319104 63 200800299 [表 15]

溶離速率（％) 30分鐘後 ^9·59毫克/150毫克（於活性 藥物層之藥物濃度，33%) 67 89 104 101 100 ⑩如表15所示，藥物之溶離速率可藉由改變製劑中之藥 物濃度而變更。 實例10 使用貫例6所得之平製錠劑且根據表16之配方，製造 每錠含有49· 59毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽之錠劑。 經基丙基甲基纖維素（平均分子量：15〇〇〇至5〇〇〇〇， 日本曹打公司）、蔗糖（鹽水港精糖公司）及經低度取代之羥 /丙基纖維素（L-HPC-32，新越化學公司）溶解且懸浮於純 X來獲得包衣液1，包衣液丨於包衣機中喷霧於所得之平 製錠上，直到錠劑增重達每錠增加1〇〇毫克，獲得中間層 包衣錠。 θ 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 夏· 15000至50000，日本曹打公司）、及D—甘露糖醇（默 克公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中， 包衣液2噴霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重12〇 笔克’來獲得活性藥物層包衣錠。 319104 64 200800299 此外，羥基丙基曱基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 經基丙基甲基纖維素溶液1;使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液1，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基曱基纖維素溶液1，混合物於授拌 裔中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3喷霧於所 得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為5毫克，獲得 具有表16配方之錠劑，每錠含有49.59毫克皮葛利塔宗鹽 _酸鹽。 孤

[表 16J

活性藥物層 75 毫克 49· 59毫克 67. 41 IX 毫克 3. 75毫克 丨· 75毫克 0.5 毫克— 575£ 蔗糖 皮葛利塔宗鹽酉 D-甘露糖醇 羥基丙基纖維素 爹至基丙基纖 Macrogol 6000 氧化鈦 實例11 —使用實例6所得之平製錠劑且根據表17之配方，製造 每旋含有49· 59毫克皮葛利塔宗㈣鹽之錠劑。 羥基丙基甲基纖維素（平均分子 量：15000 至 50000 ， 319104 65 200800299 曰本曹打公司）、蔗糖（鹽水港精糖公司）及經低度取代之芦 基丙基纖維素（L-HPC-32，新越化學公司）溶解且懸浮於純 水來獲得包衣液1，包衣液1於包衣機中噴霧於所得之平 製錠上，直到錠劑增重達每錠增加1〇〇毫克，獲得中間層 包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 量.15000至50000，日本曹打公司）、及D-甘露糖醇（默 克公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中， ®包衣液2嘴霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重15 〇 宅克’來獲得活性藥物層包衣鍵。 此外，羥基丙基曱基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 經基丙基甲基纖維素溶液丨；使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液丨，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基甲基纖維素溶液丨，混合物於攪拌 ⑩器中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3噴霧於所 知活性樂物層包衣錠上，直到每錠之增重為5毫克，獲得 具有表17配方之錠劑，每錠含有49· 59毫克皮葛利塔宗鹽 酸鹽。 319104 66 200800299 [表 17] 添加劑 調配用量 平製錠劑 平製錠劑 350 毫克 中間層 羥基丙基纖維素 3 毫克 經低度取代之羥基丙基纖維素 15 毫克 蔗糖 82 毫克 活性藥物層 皮葛利塔宗鹽酸鹽 49. 59毫克 D-甘露糖醇 97. 41毫克 羥基丙基纖維素 3 毫克 k頁包衣層 羥基丙基曱基纖維素2910 3. 75毫克 Macrogol 6000 0. 75毫克 氧化鈦 0.5毫克 總里 605 毫克 實驗例5 對貫例10及實例11所得之個別錠劑，使用〇 · 3 Μ鹽 酸-氯化鉀緩衝液（900毫升，37它，ρΗ 2)藉槳葉法（50 rpm) 評估皮葛利塔宗鹽酸鹽之溶解性質。結果顯示於表18。 •表 18] 皮葛利塔宗鹽酸 鹽/羥基丙基纖維 素/D-甘露糖醇 溶離速率（％) 10分鐘後 15分鐘後 20分鐘後 30分鐘後 49· 59毫克/3毫 克/ 97. 41毫克 實例11 72 88 95 98 49· 50毫克/3毫 克/67· 41毫克 實例10 46 70 84 91 如表18所示，藥物之溶離速率可經由改變D-甘露糖 醇之用量而變更。 67 319104 200800299 實例12 使用實例6所得之平製錠劑且根據表19之配方，製造 每錠含有49· 59耄克皮葛利塔宗鹽酸鹽之錠劑。 羥基丙基纖維素（平均分子量·· 15〇〇〇至5〇〇〇〇，日本 曹打公司）、蔗糖（鹽水港精糖公司）及經低度取代之羥基丙 基纖維素（L-HPC-32，新越化學公司）溶解且懸浮於純水來 獲知包衣液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製錠 •上，直到錠劑增重達每錠增加1〇〇冑克，獲得中間層包衣 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 量：15000至50000，日本曹打公司）、及卜甘露糖醇（默 克公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中， 包衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重15〇 毫克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基甲基纖維素29l〇(Tc—5E，新越化學公 #司）及Macrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 經基丙基甲基纖維素溶液1;使用分散裝置經由將氧化欽 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液丨，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基甲基纖維素溶液丨，混合物於攪拌 器甲攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3喷霧於所 得活性藥物層包衣錠上，直到每旋之增重為5毫克，獲得 具有表19配方之錠劑，每錠含有4 9. 5 9毫克皮葛利塔宗鹽 319104 68 200800299 [表 19]

皮葛利塔宗鹽酸鹽 活性藥物層 D-甘露糖醇

H9毫克 94· 41亳克

羥基丙基纖維素 羥基丙基甲基纖維素2910

貫驗例β 酸氣 =列-U及實例12所得之個別旋劑，使用0.3 Μ! ====(_毫升，37t，PH2 口十估皮苟利塔宗鹽酸鹽之溶離性質。 认 ^ 20] 貝π果頬不於表2〇。 L On Mr ~~~Ξ ~~^ T~ 一. ' _______ ^離速率（％) 於活性藥物層中之 f結劑（羥基丙基纖 每錠）

如表2 0所示，革％少w Φ ^ 市物之洛離速率可經由改變活性筚# 尹之黏結劑含量而予變更。 市牧 實例13 319104 69 200800299 使用以實例6之相同方式所得之平製疑劑且根據表 2卜22及23之配方’製造每旋含有49 59毫克皮葛利塔 宗鹽酸鹽之錠劑。 羥基丙基曱基纖維素（平均分子量：19〇〇〇，tc_5e、新 越化學公司）及滑石（松村產冑公司）溶解且懸浮於純水來 獲得包衣液1 ’包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製鍵 上，直到鍵劑增重達每錠增加14毫克，獲得中間層包衣鍵。 ㈣皮葛利塔宗鹽酸鹽、M基丙基纖維素（平均分子 量：15000至50000,日本曹打公司）、D_#露糖醇（默克公 司）及經低度取代之羥基丙基纖維素（L_Hpc_32，新越化學 公司)溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包 衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每旋增重⑽毫 克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，搜基丙基甲基纖維素291〇(TC_5E，新越化學^ 司）及M〇Cr〇gol6_(三洋化成工業公司）溶解於純水獲牟 卢基丙基曱基纖維素溶液1;使用分散裝置經由將氧化欽 (褐隆德公司）分散於純水所得之分散液】，另外獲得的分 散液1添加至經基丙基甲基纖維素溶液卜混合物於 ，中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3喷霧於所 侍活性樂物層包衣錠上’直到每錠之增重為5毫克，獲擇 二有表2卜22及23配方之錠劑，每鍵含有49. 59毫克 葛利塔宗鹽酸鹽。 319104 70 200800299 [表 21 ] 添加劑 調配用量 平製錠 平製錠劑 350 毫克 中間層 羥基丙基曱基纖維素2910 12. 6 毫克 滑石 1. 4毫克 活性藥物層 皮葛利塔宗鹽酸鹽 49.59毫克 D-甘露糖醇 97.41毫克 羥基丙基纖維素 3 毫克 頂包衣層 ) 羥基丙基曱基纖維素2910 3. 75毫克 Macrogol 6000 0. 75毫克 氧化鈦 0.5 毫克 總量 519 毫克 [表 22] 添加劑 調配用量 平製錠 平製錠劑 350 毫克 中間層 羥基丙基甲基纖維素2910 12.6 毫克 滑石 1.4毫克 ¥舌性藥物層 皮葛利塔宗鹽酸鹽 49. 59毫克 D-甘露糖醇 82. 41毫克 經低度取代之羥基丙基纖維素 15 毫克 羥基丙基纖維素 3 毫克 頂包衣層 羥基丙基甲基纖維素2910 3. 75毫克 Macrogol 6000 0. 75毫克 氧化鈦 0. 5毫克 總量 519 毫克 71 319104 200800299 [表 23] 平製錠 _ _^ 添加劑 ΐϊϊ 齊Γ " ^ 晏利土合宗鹽酉曼鹽 無基丙基纖維素 中間層 活性藥物層 k頁包衣層 Macrogol β〇〇α 〜 總量 1 -~~ 調配用量 ^—»>-___ 350 毫克 —-—__ 12. 6 毫克 ^~·_ ___1.4 毫克 ---_ ~49· 59 毫克 ^ 毫克 ΖΖΓ30 毫克 3 毫克 ~' 3. 75^ 毫克 ^^_ — 0. 75 毫克 ^^. ~~ 0· 5 毫克 ' 5Τ9 毫克 實驗例7 對實例13所得之個別錠劑， 緩衝液⑽0毫升，3rc，pH將整·3 Μ鹽酸-氯化鉀 葛利塔宗鹽酸鹽之溶離性f。葉法（5G哪）評估皮 「表24] 、，果頒不於表24。 溶離速率（％) 10分鐘後15分鐘後 2〇分鐘後30分鐘後

活性藥物層中崩散劑 (經低度取代之羥基 丙基纖維素）之含量 (每錠）__ —毫克 i〇毫克 如表24所示，藥物之溶離弟玄7 山邶uyv曰^ 逮千可經由改變活性藥物層 中之朋散劑含S而予變更。 319104 72 200800299 實例14 使用以實例6之相同方式所得之平製錠劑且根據表 25、26及27之配方，製造每旋含有49 59毫克皮葛利塔 宗鹽酸鹽之錠劑。 羥基丙基甲基纖維素（平均分子量：19〇〇〇，tc_5e、新 越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮於純水來 獲得包衣液1 ’包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平事旋 •上，直到錠劑增重達每旋增加14毫克，獲得中間層包錢。 •，然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素(平均分子 量：15000至50000,日本曹打公司）、赤藻糖醇（日研精密 化學公司）及經低度取代之羥基丙基纖維素（L_Hpc_32，新 越化學公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機 中，包衣液2贺霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重 150宅克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基曱基纖維素291〇(tc-5E，新越化學公 ⑩司）及MaCrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 經基丙基曱基纖維素溶液1;使用分散裝置經由將氧^ (褐隆德公司）分散於純水所得之分散液丨，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基甲基纖維素溶液〗，混合物於攪^ 器中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3喷霧於所 付活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為5毫克，獲得 具有表25、26及27配方之錠劑，每錠含有49.59毫克皮 葛利塔宗鹽酸鹽。 319104 73 200800299 气 [表 25] 添加劑 調配用量 平製錠 平製錠劑 350 毫克 中間層 羥基丙基甲基纖維素2910 12.6毫克 滑石 1.4毫克 活性藥物層 皮葛利塔宗鹽酸鹽 49. 59毫克 經低度取代之羥基丙基纖維素 0 毫克 赤藻糖醇 97. 41毫克 羥基丙基纖維素 3 毫克 k員包衣層 羥基丙基曱基纖維素2910 3. 75毫克 Macrogol 6000 0. 75毫克 氧化鈦 0. 5 毫克 總量 519 毫克 [表 26] 添加劑 調配甩量 平製錠 平製錠劑 350 毫克 中間層 羥基丙基曱基纖維素2910 12.6 毫克 滑石 1. 4 毫克 活性藥物層 皮葛利塔宗鹽酸鹽 49. 59毫克 赤藻糖醇 82. 41毫克 經低度取代之羥基丙基纖維素 15 毫克 羥基丙基纖維素 3 毫克 頂包衣層 羥基丙基甲基纖維素2910 3. 75毫克 Macrogol 6000 0. 75毫克 氧化欽 0. 5 毫克 總量 519 毫克 74 319104 200800299 [表 27] 活性藥物層 ___添加劑 平製錠劑 291〇 鹽酸鹽 赤藻糖醇2910

Macrogoi 6Q〇〇 氣化銳

調配用ϊ —350 一毫克 —12· 6 ]克 1.4 毫克 — 49· 59 ""Ϊ克 — 67· 41 毫克 30 毫克 ~1 ~3. 75 毫克 0. 75 "Ί：克 ~0. 5 毫克 —519~~" i克 貝驗例8 對“列14所传之個別錠劑，使用 緩衝液（900毫升，ττ Μ鹽S夂虱化釺% m m m ^ P 2)藉槳葉法（50 rpm)評估皮 句不P合不鹽酸鹽之溶離性 Γ4 28] 名口果頦不於表28。 $性藥物層中崩散 =(經低度取代之羥 f丙基纖維素）之含 錠） /才鐘後15分鐘後2〇分鐘後

如表28所不，藥物溶 中，山I…人曰 合離速率可經由改變活性藥物層 f之朋散劑含量而予變更 ；^ 319104 75 200800299 實例15 使用以實例6之相同方式所得之平製在 定劑且 之配方，製造每旋含有40毫克化合物八及49 59 利塔宗鹽酸鹽之錠劑。 良^ 羥基丙基曱基纖維素291〇(平均分子量：19〇〇〇， 冗-5E、新越化學公司）及滑石（松村產業公司）且 於純水來獲得包衣液卜包衣液1於包衣機中噴霧於戶;;Γ 之平製錠上，直到錠朗重達每錠增加15亳克，獲得中二 胃f包衣鍵。 3 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、㈣丙基纖科（ 量：15000至5_，日本曹打公司）及D-甘露糖醇 公司)溶解且懸洋於純水來獲得包衣液2。於包衣機 衣液2喷霧於所得中間層包找上，直到細增重225上 克，來獲得活性藥物層包衣錠。 毛 此外基丙基甲基纖維素291G (Tg_5e，新越 •公司）及版卵1 _ (三洋化成工業公司）溶解於純水 丙基甲基纖維素溶液1;使用分散I置經由將 化鈦（福隆德公司）分散於純水所得之分散液工，另外師 的分，液1添加至經基丙基甲基纖維素溶液、，混合物於 _益中授拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣 於所得活性藥物層包衣錠上，直 / 播…曰+ 士 j母紅之增重為15毫克， ‘传具有表29配方之旋劑，每錠含有4〇毫克化合物a及 49. 59耄克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 319104 76 200800299 % [表 29] 毫克 iML§X 605毫克 添加劑 平製錠 中間層 活性藥物層 平製錠# 基纖維素29Τά 皮葛利塔宗鹽酸鹽 D -甘露糖醇 羥基丙基纖維素_ 纖維素 2910 ----—---

Macrogol 6000 氧化鈦 實例16 使用以實例5之相同方式所得之平製錠劑且根據表3〇 之配方，製造每錠含有20毫克化合物A及49.59毫克皮葛 利塔宗鹽酸鹽之錠劑。 ^ 經基丙基曱基纖維素2910(平均分子量：190〇〇， •TC-5E、新越化學公司）及滑石（松村產業公司）溶解且懸浮 於純水來獲得包衣液1，包衣液i於包衣機中噴霧於所得 之平製錠上，直到錠劑增重達每錠增加15毫克，獲得中間 層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、羥基丙基纖維素（平均分子 量：15000至50000，日本曹打公司）及!)一甘露糖醇（默克 公司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包 衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重225毫 319104 77 200800299 i 克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基曱基纖維素291〇(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 經基丙基甲基纖維素溶液1 ;使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）分散於純水所得之分散液丨，另外獲得的分 散液1添加至羥基丙基甲基纖維素溶液丨，混合物於攪拌 器中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3噴霧於所 癱ί于活性樂物層包衣錠上，直到每錠之增重為15毫克，獲得 ^有表30配方之錠劑，每錠含有2〇毫克化合物八及μ 晕克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 [表 30]

實例17 皮葛利塔异 每叙含有8毫克化合物Β及33 — _ 之^劑係根據表31所示配方獲得 319104 78 200800299 首先羥基丙基纖維素（HPC-L，日本曹打公司）、 Macrogoi 6_(分子量·· 73〇〇 至 93〇〇，二點;至、6 三洋化成工業公司）及黃色染料5號（三榮源F. F. j .公司 (San-Ei GenF.F.I.，1鼠））溶解於純水獲得黏結 1。化合物B、乳糖（美格日本公司）及玉米殿粉（日本二 殿粉公司）於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物於查 燥機内造粒同時將黏結舰體丨喷霧於其上，顆粒於添辦 化床造粒乾燥機内乾燥獲得顆粒。 /〜" 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，羧甲基纖維素鈣（言^ 庫化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公司），且於滾= 合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠用之顆粒使用= 轉打鍵機及7.0毫米直徑衝頭以13〇毫克重量打旋，獲= 母名疋含有8笔克化合物b之平製錠。 、 D-甘露糖醇（默克公司）、及羥基丙基纖維素（平均分子 里· 15000至50000，日本曹打公司）溶解於純水來獲得包 _农液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製錠上，直 到鍵劑增重達每錠增加7〇毫克，獲得中間層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、D-甘露糖醇（默克公司）及羥 基丙基甲基纖維素（平均分子量·· 15〇〇〇至5〇〇〇〇，日本鹿 打公司)溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中曰， 包衣液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重ι〇〇 毫克，來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基f基纖維素2910(TC_5E，新越化學公 司）及Mocrogo! 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 319104 200800299 經基丙基甲基纖維素溶液1 ;使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）、黃色氧化鐵（優尼沃/安史代（Uni var/ Anstead))及氧化鐵（BASF日本公司）分散於純水分開獲得 之分散液添加至羥基丙基曱基纖維素溶液1，混合物於攪 拌為中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3喷霧於 所得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為1 〇毫克，獲 :具有表31配方之錠劑，每錠含有8毫克化合物33. 1〇 晕克皮葛利塔宗鹽酸鹽。

319104 200800299 [表 31 ] 添加劑 調配用量 化合物B 8 毫克 乳糖 89.396 毫克 玉米澱粉 20 毫克 平製錠 羥基丙基纖維素 4 毫克 Macrogol 6000 2. 6 毫克 黃色染料5號 0. 004 毫克 羧甲基纖維素鈣 5. 6 毫克 硬脂酸鎮 0.4 毫克 >中間層 D-甘露糖醇 68.6 毫克 羥基丙基纖維素 1.4 毫克 活性藥物層 皮葛利塔宗鹽酸鹽 33. 06 毫克 D-甘露糖醇 64. 94 毫克 羥基丙基纖維素 2 毫克 羥基丙基甲基纖維素2910 7. 5 毫克 頂包衣層 Macrogol 6000 1.5 毫克 氧化鈦 0.9 毫克 黃色氧化鐵 0. 08 毫克 氧化鐵 0. 02 毫克 羚量 ------ 310 毫克 實例18 每錠含有4毫克化合物b及33. 10毫克皮葛利塔宗鹽 酸鹽之錠劑係根據表32所示配方獲得。 首先經基丙基纖維素（HPC—L，日本曹打公司）、及 M^acrogol 6000(分子量：73〇〇 至 93〇〇，熔點：56 至 61〇c， 二手化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體、。化合物

B、乳糖（美格日本公司）及玉半八 X 十A j人汉土木歲粉（日本玉米澱粉公司） 319104 81 200800299 於流體化床造粒乾無機内均勻混合，混合物於乾燥機内造 粒同時將黏結劑液體1噴霧於其上，顆粒於流體化床造粒 乾燥機内乾燥獲得顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨羧曱基纖維素鈣（高妥 庫化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公司），且於滚轉混 合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠用之顆粒使用旋 轉打錠機及7,0毫米直徑衝頭以13〇毫克重量打錠，獲得 每録:含有4毫克化合物B之平製錠。 • D-甘露糖醇（默克公司）、及羥基丙基纖維素（平均分子 買· 1 5000至50000 ’日本曹打公司）溶解於純水來獲得包 衣液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製錠上，直 到錠劑增重達每錠增加70毫克，獲得中間層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、D-甘露糖醇（默克公司〉及羥 基丙基纖維素（平均分子量：15000至5〇〇〇〇，日本曹打公 司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包衣 籲液2喷霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重1 〇 〇毫克， 來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基曱基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及MaCr〇g〇i 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 沒基丙基甲基纖維素溶液1 ;使用分散裝置經由將氧化欽 (福隆德公司）、及黃色氧化鐵（優尼沃/安史代）分散於純水 分開獲得之分散液添加至羥基丙基甲基纖維素溶液i，混 合物於攪拌器中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3 喷霧於所得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為1〇 319104 82 200800299 毫克，獲得具有表32配方之錠劑，每錠含有4息 β及33· 10毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 毛克化合物 [表 32]

實例19 母紅含有8宅克化合物Β及16 · 5 5亳克皮葛利塔宗鹽 酸鹽之錠劑係根據表33所示配方獲得。 首先羥基丙基纖維素（HPC-L，曰本曹打公司）、

Macrogol 6000(分子量：7300 至 9300，熔點·· 56 至 61°C， 三洋化成工業公司）及黃色染料5號（三榮源ρ· F. I.公司） 319104 83 200800299 /合解於純水獲;^黏結劑液體i。化合物B、乳糖（美格曰本 t司）及玉米殿粉（日本玉米殿粉公司）於流體化床造粒乾 2機内均句混合’混合物於乾燥機内造粒同時將黏結劑液 體1喷霧於其上，顆粒於流體化床造粒乾燥機内乾燥獲得 顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，羧甲基纖維素鈣（高妥 庫化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公司），且於滾轉混 ^機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠用之顆粒使用旋 _專打錠機及7· G毫米直徑衝頭以13G毫克重量打錠，獲得 母錠含有8毫克化合物B之平製錠。 D-甘露糖醇（默克公司）、及羥基丙基纖維素（平均分子 里15000至5〇⑽〇 ’日本曹打公司）溶解於純水來獲得包 衣液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製錠上，直 到錠劑增重達每錠增加70毫克，獲得中間層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽、D-甘露糖醇（默克公司）及羥 丙基纖維素（平均分子量·· 15000至50000，日本曹打公 司）溶解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包衣 液2噴霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重5〇毫克， 來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基甲基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及Macrogoi 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 起基丙基曱基纖維素溶液1 ;使用分散裝置經由將氧化鈦 (福隆德公司）、及黃色氧化鐵（優尼沃/安史代）分散於純水 分開獲得之分散液添加至羥基丙基甲基纖維素溶液丨，混 319104 84 200800299 e物於棍摔裔中擾摔獲得包衣液3。於包衣機中，包衣液3 贺務於所得活性藥物層包衣錠上，直到每錠之增重為1〇 宅克，獲得具有表33配方之錠劑，每錠含有8毫克化合物 16· 55毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 [表 33] 活性藥物層 添加劑 調配用量 化合物B 8 毫克 乳糖 89.396 毫克 玉米澱粉 20 毫克 罗里基丙基纖維素 4 毫克 Macrogol 6000 2. 6 毫克 黃色染料5號 0. 004 毫克 羧甲基纖維素鈣 5. 6 毫克 硬脂酸鎂 ——----------- 0. 4 毫克 D-甘露糖醇 68. 6 毫克 备基丙基纖維素 —；~7：----—_______ 1.4 毫克 皮晏利塔宗鹽酸鹽 16. 53 毫克 D-甘露糖醇 ~ ^ 32. 47 毫克 經基丙基纖維素 ~ ———______ 1 毫克 罗里基丙基曱基纖維素291〇 7. 5 毫克 Macrogol 6000 1. 5 毫克 氧化欽 0· 9 毫克 黃色氧化鐵 --------- 0· 1 毫克 -----—---- 260 毫克 平製錠 中間層 頂包衣層 總量 實例20 龄^母鈹含有4毫克化合物匕及16. 55毫克皮葛利塔宗 次现之鈥劑係根據表34所示配方獲得。 85 319104 200800299 首先羥基丙基纖維素（HPC-L，日本曹打公司）、 Macrogol 6000(分子量：7300 至 93〇〇，熔點 Γ56 至 ， 三洋化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體丨。化合物 B、乳糖（美格日本公司）及玉米殿粉（日本玉米殿粉公^ ) 於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物於乾燥機内迭 粒同時將黏結劑液體i噴霧於其上，顆粒於流體化床造粒 乾燥機内乾燥獲得顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，羧甲基纖維素鈣（高妥 %化學公司）及硬脂酸鎮（太平化學產業公司），且於滾:混 合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠用之顆粒使用： 轉打錠機及7.0毫米直徑衝頭以13〇毫克重量打錠，獲得 每錠含有4毫克化合物b之平製錠。 D-甘露糖醇（默克公司）、及羥基丙基纖維素（平均分子 里· 15000至50000，日本曹打公司）容解於純水來獲得包 衣液1，包衣液1於包衣機中喷霧於所得之平製錠上，直 _p]錠劑增重達每錠增加7〇毫克，獲得中間層包衣錠。 然後皮葛利塔宗鹽酸鹽' D—甘露糖醇（默克公司）及羥 基丙基纖維素（平均分子量·· 15〇〇〇至5〇〇〇〇，日本曹打公 司谷解且懸浮於純水來獲得包衣液2。於包衣機中，包衣 液2贺霧於所得中間層包衣錠上，直到每錠增重5〇毫克， 來獲得活性藥物層包衣錠。 此外，羥基丙基甲基纖維素2910(TC-5E，新越化學公 司）及MaCrogol 6000(三洋化成工業公司）溶解於純水獲得 經基丙基甲基纖維素溶液1;使用分散裝置經由將氧化鈦 86 319104 200800299 令 I褐隆德公司）、及黃色氧化鐵（優尼沃/安史代）分散於純水 2開獲得之分散液添加至羥基丙基甲基纖維素溶液丨，混 於攪拌器中攪拌獲得包衣液3。於包衣機中，包衣二 於所得活性®物層包衣錠上，直到細之增重為10 t以獲得具有表％配方之錠劑，每錠含有4毫克化合物 b· 55毫克皮葛利塔宗鹽酸鹽。 [表 34]

實例2Ί 母鍵含有8毫克化合物B及33. 〇6毫克皮葛利塔宗鹽 319104 87 200800299 酸鹽之旋劑係根據表35所示配方獲得。 首先羥基丙基纖維素（HPC 一L，曰本曹打公司）、 Macrogol 6000(分子量：73〇〇 至 93〇〇，熔點：56 至 ， 二洋化成工業公司）及黃色染料5號（三榮源F. ρ · I ·公司） 溶解於純水獲得黏結劑液體1。化合物B、乳糖（美格曰本 公司）及玉米澱粉（日本玉米澱粉公司）於流體化床造粒乾 燥機内均勻混合，混合物於乾燥機内造粒同時將黏結劑液 體1喷霧於其上，顆粒於流體化床造粒乾燥機内乾燥獲得 義頁粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，羧甲基纖維素鈣（高妥 庫化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公司），且於滾轉混 合機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠用之顆粒使用旋 轉打錠機及7.0毫米直徑衝頭以13〇毫克重量打錠，獲得 每鍵含有8毫克化合物b之平製錠。 經基丙基曱基纖維素2910(平均分子量：19〇〇〇， TC-5E，新越化學公司）、Macrog〇i β〇〇〇(平均分子量 •至謂，溶點：5rc至的，三洋化成公司）及二.(= 產業公司）溶解及懸浮於純水來獲得包衣液丨，包衣液 包衣機中喷霧於所得之平製錠上，直到錠劑增重達每錠增 加5毫克，獲得中間層包衣錠。 然後’羥基丙基甲基纖維素（平均分子量：15〇〇〇至 50000，日本曹打公司）溶解於純水獲得羥基丙基〒基纖維 素洛液1 ;使用分散裝置經由將氧化鈦（福隆德公司）、黃 色氧化鐵（優尼沃/安史代）及氧化鐵（BASF日本公司）分散 319104 88 200800299 1 ;，、人物於 f 抹 oo 或、、、、、 、 土 土 甲基纖維素溶液 & 口 ；見半為中攪拌獲得黏結劑液體2。皮葛利拔6 :::司〇)及甘露糖醇(默克公司)、微晶纖維素(KG，2，旭 床造二燥::以素 喰t斑社制、ν δ， 物經造粒同時於乾燥機内 顆：：、、…之體2，然後於流體化床造粒乾燥機乾燥獲得 •二：顆tr粉末研磨機研磨，加入羧甲基纖維相(高 滾轉混:二1及=旨=(太平化學產#公司），混合物於 孕访#^ ί 打錠用顆粒。所得打錠用之顆粒藉 料：内τ::’使用10.°毫米直徑衝頭使用經中間層包衣 '、、、。杉心打錠，獲得395毫克孕核錠劑，根據表 ^配方，每錠含有8毫克化合物Β及33. 06毫克皮葛利 塔宗鹽酸鹽。 乇兄皮晏利 319104 89 200800299

Q

[表 35] --.~ --^~____ 添加劑 調配用量 一 平製錠 物 Β —~ —...... 8 毫克 乳糖 ~^ ~ 89. 396毫克 玉米澱粉 ~~ ........ 20 毫克 羥基丙基纖維素 4 毫克— Macrogol 6000 2. 6 毫克 黃色染料5號 0.004毫克 敌甲基纖維素4弓 5. 6 毫克 硬脂酸鎂 ~~ 〇. 4 毫克 1 中間層 每基丙基甲基纖維素291 〇 3. 75 毫克 Macrogol 6000 〇. 75 毫克 滑石 ~ ______ 0. 5 毫克 外層 1_ 皮葛利塔宗鹽酸鹽 33. 06 毫克 甘露糖醇 143.54 毫克 微晶纖維素 52 毫克 .基丙基纖維素 7. 8 毫克 ^化鐵 0. 1 毫克 黃色氧化鐵 0. 1 毫克 羧曱基纖維素鈣 20. 8 毫克 硬脂酸鎂 2. 6 毫克 總量 ~------一- ----- 395 毫克 一----— 實例22 每錠含有8毫克化合物B及16.53毫克皮葛利塔宗鹽 酸齋之錠劑係根據表36所示配方獲得。 首先羥基丙基纖維素（HPC-L，曰本曹打公司）、 Macrogol 6000(分子量：7300 至 9300，熔點·· 56 至 61°C， 三洋化成工業公司）及黃色染料5號（三榮源F· F· I·公司） 90 319104 200800299 洛解於純水獲得黏結劑液體1。化合物B、乳糖（美格曰本 a司）及玉米澱粉（日本玉米澱粉公司）於流體化床造粒乾 纵械内均句混合，混合物於乾燥機内造粒同時將黏結劑液 體1噴霧於其上，顆粒於流體化床造粒乾燥機内乾燥獲得 顆粒。 y 所知顆粒於粉末研磨機内研磨，叛甲基纖維素約（高妥 庫化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公司），且於滾轉混 癱^機内混合獲得打錠用之顆粒。所得打錠用之顆粒使用旋 _打鍵機及7.G毫米直徑衝頭以13〇毫克重量打錠，獲得 母錠含有8毫克化合物b之平製錠。 羥基丙基甲基纖維素2910(平均分子量：19〇〇〇， TC - 5E，新越北學公司）、Macr〇g〇1 6〇〇〇(平均分子量· π⑽ 至讓，溶點：56t:至6rc，三洋化成公司）及滑石（松村 產業公司）溶解及懸浮於純水來獲得包衣液丨，包衣液丨於 包衣機中喷霧於所得之平製旋上，直到錠劑增重達每妙 籲加5毫克，獲得中間層包衣錠。 9 然後，羥基丙基甲基纖維素（平均分子量：I”⑽至 50000，日本曹打公司）溶解於純水獲得黏結劑液體2。 葛利塔宗售鹽、D-甘露糖醇（默克公司）、微晶纖維素 (KG-802,旭化成公司）及幾甲基纖維素轉（高妥庫化學乂 於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物經造粒同日= 乾燥獲得顆粒。 饵 所件顆粒於粉末研磨機研磨 加入羧甲基纖維素鈣（高 3191〇4 91 200800299 女庫化學公司）及硬脂酸鎂（太平化與豐 滾轉混合機内混合獲得打錠 ：f么司)，混合物於 孕核錠打錠機，使用\。。真所传打錠用之顆粒藉 =作，内部核心打鍵，獲得395毫克孕核键n 塔宗鹽酸鹽 有㈤咖及16.53毫克皮葛利 [表 36]

實例23 319104 92 200800299 每錠含有4亳克化合物3及16 53亳克皮葛利塔宗鹽 酸鹽之錠劑係根據表所示配方獲得。 首先羥基丙基纖維素（HPC-L，日本曹打公司）、及

Macrogol 6000(分子量：73〇〇 至 93〇〇，熔點：％ 至 6^， 二手化成工業公司）溶解於純水獲得黏結劑液體1。化合物 B、乳糖（美格曰本公司）及玉米殿粉（日本玉米殿粉公^ ) 於流體化床造粒乾燥機内均句混合，混合物於乾燥機内造 =同時將黏結劑液體i喷霧於其上，顆粒於流體化床造粒 •乞煉機内乾燥獲得顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機内研磨，羧甲基纖維素與（高妥 庫化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公司），且於滾轉混 口機内犯口獲侍打錠用之顆粒。所得打錠用之顆粒使用旋 轉打鍵機及7. G毫米直徑衝頭以13()毫克重量打錠，獲得 每錠含有4毫克化合物β之平製錠。 又 羥基丙基甲基纖維素2910(平均分子量：19〇〇〇， /C-5E ’新越化學公司）、Macr〇g〇1 _〇(平均分子量· 7糊 至 9300，熔點·· 5yc 至 6rc，二 ―，平化成公司）及滑石（松村 產業么。1)溶解及懸浮麟水來獲得包衣液丨，包衣液α 包衣，中噴霧於所得之平製旋上，直_劑增重達每旋增 加5 ^:克’獲得中間層包衣錠。 包基丙基甲基纖維素（平均分子 —、，▼ v々 j 里 •上ϋ υ υ υ主 日本曹打公司）溶解於純水獲得黏結劑液體2。皮 Γ二宗鹽酸鹽、卜甘露糖醇(默克公司)、微晶嶋 旭化成公司）及交聯甲基纖維相（高妥庫化學公 319104 93 200800299 - '9 司）於流體化床造粒乾燥機内均勻混合，混合物經造粒同時 於乾燥機内噴霧黏結劑液體2，然後於流體化床造粒乾燥 機乾燥獲得顆粒。 所得顆粒於粉末研磨機研磨，加入羧曱基纖維素鈣（高 妥庫化學公司）及硬脂酸鎂（太平化學產業公司），混合物二 滾轉混合機内混合獲得打鍵用顆粒。所得打錠用 孕核錠打錠機，使用10.0毫米直徑衝頭使用經中爲；:立藉 :作為内部核心打錠，獲得395毫克孕核錠‘，。表包二 斤不配方，每錠含有4毫克化合物B及μ 53古 塔宗鹽酸鹽。 b.53宅克皮葛利 319104 94 200800299 % [表 37]

(產業應用性） • 本發明之固體醫藥組成物於臨床上可用作发 堡、心臟衰竭、糖尿病性腎病變、動脈硬化：艿高』 r尿病、代謝症候群等代謝疾病之預防用:= f案係基於美國臨時專利申請案第60/795，179號，居 ^内+以引用方式併人此處。本文w用的全部參考文獻包 專利案、專射請案及公開案全文皆以引用方式併入此 處。 319104 95

Claims (1)

1. 200800299 4 十、申請專利範圍： 1 · 種固體醫藥組成物，包含 (a)含有式（I)表示之化合物或其鹽或其前藥，以及 具有低炫點之油脂狀物質之核心 R1

   •其中 R1為具有視需要可去質子化之氫原子之視需要可經取 代之單環含氮雜環基， R為視需要可經酯化之羧基，以及 R3為視需要可經取代之低碳烷基， (b)含有高分子量聚合物之第一層，其包衣該核心，以 及 參（c)含有皮葛利塔宗鹽酸鹽之第二層，其包衣該第一層。 2. 如申請專利範圍第1項組成物，其中該式（I)表示之化 合物或其鹽或其前藥為2-乙氧基-1-{[2，_(5_酮基 -4, 5-二氫-1，2, 4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}_1H_ 苯并咪唑-7-羧酸。 3. 如申請專利範圍第〗項組成物，其中該式（1)表示之化 合物或其鹽或其前藥為2-乙氧基-1-{[2，-(1h—四唑 -5-基）聯苯-4-基]曱基卜1H-苯并咪唑_7_緩酸卜（環 己氧基幾基氧基）乙酯。 319104 96 200800299 * 4·如申請專利範圍第1項組成物，其中該具有低熔點之油 脂狀物質之熔點係20°c至9(TC。 女申明專利乾圍弟1項組成物，其中該具有低溶點之油 脂狀物質為具有分子量1000至10000之環氧烷聚合物。 6·如申請專利範圍第丨項組成物，其中該高分子量聚合物 之分子量係2500至400000。 ° • ^申請專利範圍第1項組成物，其中該高分子量聚合物 鲁為祕丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙稀基吨 咯啶酮、或聚乙烯醇或此等聚合物中之二者或多者之混 319104 97 200800299 V 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❿八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R1

   5 319104