TW200800226A

TW200800226A - Aspartyl protease inhibitors

Info

Publication number: TW200800226A
Application number: TW095140229A
Authority: TW
Inventors: Zhaoning Zhu; Andrew W Stamford; Brian Mckittrick
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-31
Publication date: 2008-01-01
Also published as: JP2009513670A; US7560451B2; US20070099875A1; EP1943246A1; WO2007053506A1; AR056211A1; PE20070798A1; CN101351460A; CA2628264A1

Description

200800226 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於天冬胺醯蛋白酶抑制劑、包含該等化合物之酉樂纟且合物、其在治療心血管疾病、認知及神經退化性疾病中之用途及其作為人類免疫缺陷病毒、瘧原蟲酶、組織蛋白酶D及原蟲酶之抑制劑的用途。【先前技術】 A1 (類胃蛋白酶）家族之人類天冬胺酸蛋白酶係如下：在病理學條件下之胃蛋白酶A及C、腎素、BACE-1、BACE 2、 Napsin A、組織蛋白酶D。已充分確定腎素-血管緊縮素系統（RAS)在調節血壓及流體電解質中之作用（Oparil，S等人。N Engl J Med 1974; 291:381_401/446_57)。八肽血管緊縮素βΙΙ，一種有效血管收細劑及用於釋放腎上腺搭固酮之刺激物，自前驅物十肽血管緊縮素-I加工而成，該前驅物又自血管緊縮素原由腎素酶加工而成。亦發現血管緊縮素_π在血管平滑肌細胞生長、發k、反應性氧物質產生及金检形成中起作用且影塑動脈粥樣化形成及血管損傷。臨床上已熟知經由拮抗血管緊縮素-I之轉化中斷血管緊縮素-π之產生的益處，且市場上存在許多ACE抑制劑藥物。預期阻斷血管緊縮素原早期轉化為血管緊縮素-I，亦即抑制腎素酶，具有類似但不相同之效應。因為腎素為天然受質僅為企管緊縮素原之天冬胺醯蛋白酶，所以咸信對於藉由血管緊縮素經由其抑制作用來調節控制高血壓及相關症狀而言將存在較少不利效 115444.doc 200800226 應。另一蛋白酶組織蛋白酶D與溶酶體生體合成及蛋白乾向有關’且亦可與抗原加工及狀片段呈現有關。其鱼包括阿茲海默氏症（Alzheimer’s Disease)、結締組織病、肌肉萎縮症及乳癌之許多疾病有關。阿茲海默氏症（AD)為最終致死之進行性神經退化性疾病。疾病進展與記憶、推理、定向及判斷有關之認知功能的逐漸損失相關。包括混亂、抑鬱及侵略行為之行為變化 ⑩ 亦表現為疾病進展。咸信認知及行為功能障礙係由海馬區及大腦皮質中之改變之神經元功能及神經元損失所引起。當前可用之AD治療為緩解性治療，且當其改善認知及行為病症時其並未阻止疾病發展。因此存在對阻止疾病發展之AD治療的未滿足之醫療需要。 AD之病理特點為細胞外β_類澱粉（Αβ)斑及細胞内包含異常磷酸化蛋白τ之神經原纖維纏結的沈積。患有ad之個體 φ 在已知對於記憶及認知重要之大腦區域中展現特徵性Αβ沈積。咸信Αβ為神經元細胞損失及與認知及行為衰退相關之功能障礙的基本病因。類澱粉斑主要由包含40-42個胺基，酸殘基之Αβ肽組成，該肽係由類澱粉前驅蛋白（Αρρ)加工 • 而成。ΑΡΡ受到多種不同蛋白酶活性加工。Αβ肽由ΑΡΡ藉由β-分泌酶在對應於Αβ之Ν末端之位置上及藉由γ-分泌酶活性在C末端上裂解而產生。ΑΡΡ亦由α-分泌酶活性裂解而產生稱為可溶性ΑΡΡ之分泌型非類澱粉生成片段。稱為Β ACE-1之天冬胺醯蛋白酶已鑑別為使ΑΡρ在對應於 115444.doc 200800226 Αβ肽之N末端之位置上裂解的β-分泌酶活性。累積之生化及遺傳證據支持Αβ在AD病源學中的主要作用。舉例而言，Αβ已展示在活體外且當注入齧齒動物腦中時對神經元細胞之毒性。此外已知早期發作型AD之遺傳形式，其中存在ΑΡΡ或早老素之明確的突變。該等突變增加Αβ之產生且認為係AD之病因。由於Αβ肽係因β-分泌酶活性形成，故抑制β ACE-1將可抑制Αβ肽之形成。因此抑制BACE-1為治療AD及其他由Αβ 沈積所引起之認知及神經退化性疾病的治療方法。人類免疫缺陷病毒（HIV)為後天免疫缺乏症候群（AIDS) 之病原體。臨床上已證明作為HIV天冬胺醯蛋白酶之抑制劑的化合物，諸如茚地那韋（indinavir)、利托那韋 (ritonavir)及沙奎那韋（saquinavir)，使得病毒負荷降低。因而預期本文中所描述之化合物適用於治療aids。通常，研究者之主要對象為HIV-1蛋白酶，一種與腎素有關之天冬胺醯蛋白酶。此外，人類T細胞白血病病毒I型（HTLV-I)為臨床上與成人T細胞白血病及其他慢性疾病相關之人類反轉錄病毒。如同其他反轉錄病毒，HTLV-I需要天冬胺醯蛋白酶以加工用以製造成熟病毒粒子之病毒前驅蛋白。其使得蛋白酶成為抑制劑設計時之吸引人的靶點。（Moore等人， Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 第 55 版 Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society， 115444.doc 200800226

Atlanta, GA，US 11 月 16-19 日，2003 (2003)，1073. CODEN; 69EUCH Conference，AN 2004:137641 CAPLUS)。瘧原蟲酶為瘧原蟲之必需天冬胺醯蛋白酶。正開發用以治療瘧疾之用於抑制天冬胺醯蛋白酶（瘧原蟲酶，尤其I、 II、IV及 HAP)之化合物。（Freire等人，WO 2002074719. Na Byoung-Kuk等人，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of

Parasitology (2004年6月），42(2) 61-6。期刊編號：9435800)。

此外’已使用用以靶向天冬胺醯蛋白酶瘧原蟲酶（例如j、 II、IV及HAP)之化合物來殺死癔原蟲，從而治療由此而痛苦之患者。充當天冬胺醯蛋白酶抑制劑之化合物係描述於（例如）2004年12月13曰申請之申請案USSN 11/010,772中，其以引入的方式併入本文中。【發明内容】本發明係關於具有結構式I之化合物：

或異構體、該化合物或該異構體之醫藥學上可接受之鹽、 115444.doc 200800226 溶劑合物或酯，其中 W為-S(o)·、-S(0)2…_p(〇)(〇r15)k(=〇)_ ; R、R2及R5係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烧基芳基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基裱烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 φ 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、-OR"、CN、_c(〇)r8、_c(〇)〇r9、 -S(0)R10 χ .S(0)2R10 > .C(0)N(Rn)(R12) > -S(0)N(Ru)(R12). -S(0)2N(Rn)(R12) > _n〇2 v .N=C(R8)2A-N(R8)2 ； R3、R4、R6及R7係獨立地選自由以下各基團組成之群： _ H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烧基烧基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基'芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、_CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、_CN、 115444.doc -10- 200800226 -C(0)R8 > -C(0)0R9 > -C(0)N(Ru)(R12) ^ -SR19 > -S(0)N(Rn)(R12) ^ -S(0)2N(R11)(R12) ^ -N(Rn)(R12) > -N(R11)C(0)R8 > -N(R11)S(0)R10 > -N(R11)S(0)2R10- > -N(R11)C(0)N(R12)(R13) > -NCR’CCCOOR9及-C(=NOH)R8 ; 或視情況，R3、R4、R6及R7中之任意兩者與其所連接之碳原子一起形成： a) 3員至8員環烷基環，其視情況經1至5個R23部分取代；且 b) 上述3-8員環烷基環中之原子之1-4者可由-〇-、-S-、-N(RU)…-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2_置換； R8係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、烯基、炔基、環娱:基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環燒基烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、瞻OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(0)R16、-n(r15)s(o)r16、 -n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(0)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及-N(R15)C(0)0R16 ; R9係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烧基、雜芳基及雜芳基烷基； R1G係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基&-N(ru)(r16); RU、R12及R13係獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷 115444.doc · 200800226 基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(0)R8、-C(0)0R9、 -S(0)R1g、-S(0)2R1G、-C(0)N(R15)(R16)、-S(0)N(R15)(R16) 及-s(o)2n(r15)(r16); R14為1-5個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、 -c(o)n(r15)(r16)、-SR15、-s(o)n(r15)(r16)、-s(o)2n(r15)(r16)、 _C( = NOR15)R16、-P(〇)(〇R")(ORi6卜n(r15)(r16)、 -n(r15)c(o)r16、_n(r15)s(0)r16、-N(R15)s(o)2R16、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、.n(r15)s(0)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及-N(R15)C(0)0R16 ; R15、R16及R17係獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烧基烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、R1S-烷基、尺18_環烧基、R18-環烷基烷基' R18-雜環烷基、；^8_雜環烷基烷基、 R18-芳基、R18-芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或 R15、R16 及 R17 為

115444.doc •12· 200800226 其中R23編號0至5個取代基，m為〇至6且η為1至5 ; R18為1-5個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：烧基、烯基、芳基、芳基烧基、芳基烯基、芳基快基、-NO:、_基、雜芳基、Η0-烷氧基烷基、-CF3、_CN、烷基-CN、-C(0)R19、-C(0)0H、-C(0)0R19、-C(0)NHR20、 -C(0)NH2、-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、 -C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR19、-S(0)2R2G、-S(0)NH2、 -S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -s(o)2nh2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環烷基）、 -s(o)2n(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OCF3、-OH、 -OR20、-O-雜環烷基、_0環烷基烷基、_0_雜環烷基烷基、-NH2、-NHR2G、-N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、-N(芳基烷基）-(雜芳基烷基）、-nhc(o)r2()、-nhc(o)nh2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、 NHS(0)2R20、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）；

或於相鄰碳上之兩個R18部分可連接在一起以形成> κ> 或 X〕; R19為烷基、環烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基； R20為烷基、環烷基、芳基、經鹵基取代之芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 115444.doc -13- 200800226 且其中於 r1 ' r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、

Rl0、RU、Rl2、Rl3及Rl4中之芳基烧基、雜芳基燒基、環烧基烧基、雜環烧基烧基、芳基環垸基烧基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧純基、雜芳基雜環烧基烧基、環烧

基、芳基環烧基、雜芳基環燒基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基之每一者獨立地未經取代或經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群的 R基團取代··烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、齒基、-CN、-OR15、-C(〇)R15、 -C(0)0R15、_C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 -ch(r15)(r16)、-s(0)2n(r15)(r16)、-C(=NOR15)R16、 -p(o)(or15)(or16)、-N(R15)(R16)、-烧基-N(R15)(R16)、 -n(r15)c(o)r16、-ch2_n(r")c(o)r16、_ch2-r15、 -N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、-CH2-N(R15)S(0)2R16、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -N(R15)C(0)0R16、-CH2-N(R15)C(0)0R16、-S(0)R15、=NOR15、 -N3、-N02&-S(0)2R15 ;且其中於R21中之烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基'芳基、芳 115444.doc •14- 200800226 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基之每一者獨立地未經取代或經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群的R22基團取代：烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、_OR15、-C(0)R15、 C(0)0R15、-烷基-C(〇)OR15、C(0)N(R15)(R16)、-SR15、 -s(o)n(r15)(r16)、-S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、 -p(o)(or15)(or16)、-N(R15)(R16)、-烧基-n(r15)(r16)、 -n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、 • _n(r15)s(o)2r16、-CH2-N(R15)S(0)2R16、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)or16 、 -ch2-n(r15)c(o)or16 、-n3 、 =NOR15、-N02、-S(0)R15及-S(0)2R15 ; 或於相鄰碳上之兩個R21或兩個R22部分可連接在一起以形成》>、5 _ ί》； ⑩ 且當 R21 或 R22係選自由-C(=NOR15)R16、-N(R15)C(0)R16、 -CH2.N(R15)C(0)R16 ^ -N(R15)S(0)R16 > -N(R15)S(0)2R16 . _ch2. N(R15)S(0)2R16 ^ -N(R15)S(0)2N(R16)(R^) . .N(R15)S(0)N(R16)(R^), -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(r17)、 -n(r15)c(o)or16及-ch2-n(r15)c(0)0r16組成之群時，r15 及 r16 一起可為C2至C4鏈，其中（視情況）一個、兩個或三個環碳可由-C(O)-或-N(H)-置換且R15&R16與其所連接之原子一起形成視情況經R23取代之5員至7員環； 115444.doc -15- 200800226 R23為1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群的基團：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜壤烧基、雜ϊ哀烧基烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、 C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、-s(o)2n(r24)(r25)、 C(=NOR24)R25、-P(〇)(〇R24)(〇R25)、-N(R24)(R25)、-烷基 -n(r24)(r25)、-n(r24)c(o)r25、-ch2、n(r24)c(o)r25、 -n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、 -n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、-n(r24)s(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 N(R24)C(0)0R25、-CH2-N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24及 -S(0)2R24 ;且其中於R23中之烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基之每一者獨立地未經取代或經1至5 個獨立地選自由以下各基團組成之群的R27基團取代：烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-cf3、 -CN、-OR24、-C(0)R24、-(:(0)01124、烷基-C(0)OR24、 -C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-s(o)n(r24)(r25)、-S(0)2N(R24)(R25)、 -C(=NOR24)R25、-P(0)(0R24)(0R25)、-N(R24)(R25)、-烷基 -N(R24)(R25) ' -N(R24)C(0)R25 - -CH2-N(R24)C(0)R25 > -n(r24)s(o)r25、-N(R24)S(0)2R25、-CH2-N(R24)S(0)2R25、 -n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、-n(r24)s(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)or25、-ch2-n(r24)c(o)or25、-s(o)r24及 115444.doc -16- 200800226 -S(0)2R24 ; R24、R25及R26係獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、R27-烷基、R27-環烷基、R27-環烷基烷基、R27-雜環烷基、R27-雜環烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基及R27-雜芳基烷基； R27為1-5個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-Ν02、鹵基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R28、-C(0)0H、-C(0)0R28、-C(0)NHR29、 -C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR28、-S(0)2R29、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、 -S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、 -s(o)2nhr28、-s(o)2nh(芳基）、-s(o)2nh(雜環烷基）、 -S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-〇H、 -OR29、-0_雜環烷基、-o-環烷基烷基、-〇-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR29、-Ν(烧基）2、-Ν(芳基烷基）2、-Ν(芳基烷基）（雜芳基烷基）、-nhc(o)R29、_nhc(〇)nh2、 NHC(0)NH(烧基）、-NHC(0)N(烷基）（烧基）、4(烷基）C(0)NH(烷基）、_N(烷基）C(〇)N(烧基）（烷基）、 -NHS(0)2R29、-NHS(0)2NH(烧基）、-NHS(〇)2N(烧基）（烧基）、-N(烧基）S(〇)2丽（烧基）及-N(炫基）S(0)2N(燒基）（燒基）； R28為烷基、環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基； 115444.doc •17- 200800226 且環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳在另^、樣中，本發明係關於包含至少—種式I之化合物及西藥學上可接受之制的醫藥組合物。、在另恶樣中，本發明包含抑制天冬胺酿蛋白酶之方法，其包含向需要該治療之患者投予至少一種式工之化合

R29為烷基基烷基。更特疋5之’本發明包含：治療諸如高血壓之心血管疾病、腎衰竭或受腎素抑制作用調節之疾病的方法；治療人類免疫缺陷病毒之方法；治療諸如阿《默氏症之認知或神經退化性m方法；抑㈣原蟲酶I及II用於治療癔疾之方法；抑制組織蛋白酶D用於治療阿茲海默氏症、乳癌及卵巢癌之方法；及抑制原蟲酶（例如抑制惡性瘧原蟲）用於治療真菌感染之方法。該治療方法包含向需要該治療之患者投予至少一種式k化合物。詳言之，本發明包含治療阿兹海默氏症之方法，其包含向需要該治療之患者投予至乂一種式I之化合物。在另一態樣中，本發明包含治療阿茲海默氏症之方法，其包合向需要該治療之患者I投予至少一種式〗之化合物與膽驗酯酶抑制劑或蕈毒驗拮抗劑之組合。在一最終態樣中，本發明係關於在單一包裝中在分開之容器中包含用於組合使用之醫藥組合物的套組，其中一容器包含於醫藥學上可接受之載劑中之式合物且第二容 115444.doc -18 - 200800226 :包含於醫藥學上可接受之载劑中之膽鹼醋酶抑制劑或蕈毒驗拮抗劑，經組合之量為有效治療認知疾病或神經退化性疾病（諸如阿茲海默氏症）之量。【實施方式】本發明之更佳化合物為其中霤為/⑴)·之式Σ之化合物。式I之較佳化合物之另一群為其tRl為烷基，R2為HlR5 為η，或甚至更佳其中111為甲基之群。

式Ϊ之較佳化合物之群為其中R3與R6或R4與R7與其所連接之碳原子一起形成I

•之群。式Ϊ之較佳化合物之群為其中R3與R4或R6與R7與其所速接之碳原子一起形成：

在式I之較佳化合物之群中Rl4為芳基、雜芳基、烷基、環烷基或環烷基烷基。在式I之較佳化合物之另一群中R3*R4為甲基。式I之較佳化合物之另一群為彼等化合物，其中 R1為烧基； R2為Η或烷基； R3為Η、芳基、雜芳基、烷基、環烷基或環烷基烷基； R4為Η或烷基； 115444.doc •19- 200800226 R5 為 Η ; R為Η、芳基、雜芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基、'c(0)r8、-c(〇)〇R9、-s(o)2r10、-c(o)n(r15)(r16)或 -S(0)2N(R15)(r^). R為芳基、雜芳基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且 W為-C(0)… 化合物之另一較佳群為具有下列結構之式I化合物：

其中R1、R3、R、R14及r21係如以上所定義。式I之較佳化合物之另一群為其中化3為經芳基取代之芳基、經雜芳基取代之芳基、經芳基取代之雜芳基或經雜芳基取代之雜芳基、經芳基取代之環烷基、經雜芳基取代之環烷基、經芳基取代之烷基、經雜芳基取代之烷基、經芳基取代之環烷基或經雜芳基取代之環烷基烷基的化合物。 115444.doc -20- 200800226 式i之較佳化合物之另一群為其中汉3為^^之化合物。如以上及整個說明書中所用，除非另有所述，否則應瞭解下列術語具有下列含義： •患者’’包括人類與動物。 . 哺乳動物”意謂人類及其他哺乳動物。烧基思謂可為直鏈或支鏈且於鏈中包含約1至約2〇個 _ 被原子之脂族烴基。較佳烷基於鏈中含有約1至約12個碳原子。更佳烷基於鏈中含有約丨至約6個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接於直鏈烷基鏈。”低碳烷基"意謂於可為直鏈或支鏈之鏈中具有約i 至約6個碳原子的基團。適當烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。烧基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如、rU、R22等） _ 取代。經取代之烷基包括氟甲基、三氟甲基及環丙基甲 "烯基U意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且於鏈中包含約2至约15個碳原子之脂族烴基。較佳烯基於鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳於鏈中具有約2至約 6個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烧基連接至直鏈烯基鏈上。”低碳烯基"意謂於可為直鍵或支鏈之鏈中之約2至約6個碳原子。適當烯基之非限制 115444.doc -21 - 200800226 性貝例包括乙稀基、丙稀基、正丁婦基、甲基丁稀基、正戊烯基、辛烯基及癸婦基。 "炔基’’意謂含有至少一個碳_碳三鍵且可為直鏈或支鏈且於鏈中包含约2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳炔基於鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳於鏈中具有約2至約 4個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至直鏈炔基鏈上。"低碳炔基"意謂於可為直鏈或支鏈之鏈中之約2至約6個碳原子。適當炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基、3_甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。 "芳基’’意謂包含約6至約14個碳原子、較佳約6至約1〇個石反原子之單環或多環狀環系統。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如r!8、、 R22^)取^^或兩2α於相鄰碳上之取代基可連接在一起以形成、fo〉或八〇>。適當芳基之非限制性實例包括苯基及萘基 m雜方基’’意謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約1〇個環原子之芳族單環或多環狀環系統，其中環原子中之一 =四者為除碳以外的元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫。τ較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。，，雜芳基"可視情兄、二或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基 (例如 R18、r21 2 R專）取代。在雜芳基根名前之前綴吖（氮 ” “氧雜）或噻（硫雜）意謂至少一個氮、氧或硫原子分 115444.doc -22- 200800226 別以環原子形式存在。雜芳基之氮原子可視情況經氧化成相應N-氧化物。適當雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡吐基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、二嗤基、1，2,4-嗟二嗤基、吼嗪基、噠嗪基、喹若琳基 '呔嗪基、啸唑幷[l，2-a]吼啶基、味唑幷[2，υ]噻唑基、苯幷呋咕基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩幷吡啶基、喹唑啉基、 _ 嗟吩幷嘴淀基、σ比略幷σ比唆基、咪唾幷呢咬基、異喧淋基、笨幷氮雜吲哚基、1，2,4-三嗪基、苯幷噻唑基及其類似基團。 11環烷基"意謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約1〇個反原子之單環或多環狀環系統。較佳環燒基環含有約5 至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如R18、R〜、等）取參代。適當單環狀環烧基之非限制性實例包括環丙基、環戍基％己基、壤庚基及其類似基團。適當多環狀環烧基之制t實例包括1_十氫萘、降福基、金剛燒基及其類似土團。％烷基之其他非限制性實例包括下列各基團： 115444.doc -23- 200800226

"環烷基醚"意謂包含氧原子及2至7個碳原子之3員至7員之非若族環。環碳原子可經取代，其限制條件為與環氧相鄰之取代基並不包括經由氧、氮或硫原子聯接至環上之幽基或取代基。 ”環烯基"意謂包含約3至約10個碳；^子、及你于較佳約5至約1〇個石炭原子之含有至少一個碳-破售錄的非# 反雙鍵的非方族單環或多環狀環系統。環烯基環可視情況經一啖多個可4 4夕调可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如RU、r21、R22等）取代

佳環烯基環含有約5至約7個環原子。適者 X 過田早％狀環烯基之 115444.doc -24· 200800226 非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及其類似基團。適當多環狀環烯基之非限制性實例為降福烯基。雜環烯基’’意謂包含約3至约10個環原子、較佳約$至約 1〇個環原子之非芳族單環或多環狀環系統，其中環系统中之原子之一或多者為除碳以外的元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫原子’且其含有至少—個碳碳雙鍵或碳-氣雙鍵。在環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。在雜環稀基根名前之前^ °丫（氮雜）、嚼（氧雜）或噻（硫雜）意謂至少—個子分別以環原子形式存在。雜環縣可視情況經一^ = 可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如rU r2i R22等)取代。雜環烯基之氮或硫原子可視情況氧化 =化物、S-氧化物或s，s-二氧化物。適當單環狀氮雜環稀基之非限制性實例包括…〆-四氫《比咬、li2-二氫D比唆基、1，4 -二氫口比咬某、1 技 ^2,3,6-四虱吡啶、1，4,5,6-四氫嘧啶、2“比嘻淋基、3·„比嘻琳基、2-味唾琳基、^比美及其類似基團。適各盏雜卢膝甘 u 土 ^ 田虱雜衣烯基之非限制性實例包括3,4- 二氫-2H-派喃、-鈐土 + ’ 一虱夫喃基、氟二氫呋喃基及其團。適當多環狀氧雜浐A , ^ * f221W 基之非限制性實例為7_嗔雙環 [2·2·1]庚烯基。適當單讀硫雜㈣基之非限制性實例包括一虱噻％基、二氳噻喃基及其類似基團。

鹵基"意謂氣甚、畜I 、_ - 、土、溴基或蛾基。較佳為氟、氯或溴，且更佳為氟及氯。氣虱飞 "鹵烷基"意謂a中一七夕加月八中或多個於烷基上之氫原子由以上所 115444.doc -25- 200800226 定義之自基置換的如以上所定義之烷基。雜環基（或雜環烧基）意謂包含約3至約1 〇個環原子、較 “約5至約1 〇個環原子之非芳族飽和單環或多環狀環系統，其中於環系統中之〖_3個、較佳個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫。在環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基根名前之前綴吖（氮雜）、噁（氧雜）或噻（硫雜）意謂至少一個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜環基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如Ru、、R22等）取代。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化成相應N—氧化物、^氧化物或s，s_ 二氧化物。適當單環狀雜環基環之非限制性實例包括哌啶基、咄咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、i，3·一氧戊環基、I,4-二°惡烧基、四氫吱喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基及其類似基團。芳基烧基"意謂其中芳基及烧基係如先前所述之芳基_烧基-基團。較佳芳烷基包含低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。與母基團之鍵結係經由烷基。 "芳基環烧基"意謂源自經稠合之如本文中所定義之芳基與環烧基的基團。較佳芳基環烷基為彼等其中芳基為苯基且環烧基由約5至約6個環原子組成之芳基環烷基。芳基環烧基可為可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如R18 ' R21、R22等y取代之基圑。舉例而 115444.doc -26- 200800226 言，芳基環烷基可視情況經1-5個R21基團取代。適當芳基環烷基之非限制性實例包括二氫茚基及1，2,3,4-四氫萘基及其類似基團。與母基團之鍵結係經由非芳族碳原子。

"芳基雜環烷基"意謂源自經稠合之如本文中所定義之芳基與雜環烷基的基團。較佳芳基環烷基為彼等其中芳基為苯基且雜環烷基由約5至約6個環原子組成之芳基環烷基。芳基雜環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如R18、R21、R22等）取代。舉例而言，芳基雜環烷基可視情況經1-5個R21取代基取代。適當芳基雜環烷基之非限制性實例包括

與母基團之鍵結係經由非芳族碳原子。類似地，"雜芳基烷基"、”環烷基烷基"及"雜環烷基烷基 π意謂雜芳基-、環烷基-或雜環烷基-烷基-基團，其中雜芳基、環烷基、雜環烷基及烷基係如先前所述。較佳基團含有低碳烷基。與母基團之鍵結係經由烷基。 "醯基"意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基 -C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團係如先前所述。與母基團之鍵結係經由羰基。較佳醯基含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、丁醯基及環己醯基。 115444.doc •27- 200800226 n烷氧基"意謂烷基-〇_基團，其中烷基係如先前所述。適當烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及庚氧基。與母基團之鍵結係經由鱗氧。 1烷氧基烷基”意謂源自如本文中所定義之烷氧基與烷基之基團。與母基團之鍵結係經由烷基。芳基烯基’’意謂源自如本文中所定義之芳基與烯基之基團。較佳芳基烯基為彼等其中芳基為苯基且烯基由約3至約6個原子組成之芳基烯基。芳基烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如rIS、 R 、尺專）取代。舉例而言，芳基烯基可視情況經一或多個R21取代基取代。與母基團之鍵結係經由非芳族碳原子。 π芳基炔基"意謂源自如本文中所定義之芳基與烯基之基團。較佳芳基炔基為彼等其中芳基為苯基且炔基由約3至約6個原子組成之芳基炔基。芳基快基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定義之取代基（例如R1S、 R21、R22等）取代。舉例而言，芳基炔基可視情況經一或多個R21取代基取代。與母基團之鍵結係經由非芳族碳原〇於烧基、方基、雜壞烧基專上之後綴"伸基（ene)"表明二價部分，例如—CEbCH2-為伸乙基且》為對伸苯基。術語”視情況經取代"意謂經所說明之基團、基或部分於可用位置上視情況取代。 115444.doc • 28- 200800226 於環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部分上之取代包括於基團之環部分及/或&基部分上之取代。當變數在基團中出現一次以上（例如於-N(R8)2中之或變數在式I之結構中出現一次以上（例如Rls可出現於…與仏3 中）時，該等變數可相同或不同。當提及於化合物中之部分（例如取代基、基團或環）的數目時，除非另作定義，否則短語”一或多個”及"至少一個" 意謂可存在化學上允許之數目的部分且確定該等部分之最大數目正好處於熟習此項技術者之認識範疇内。對於包含使用"至少一種式I化合物"之組合物及方法，可同時投予一至二種、較佳一種式I化合物。 . 如本文中所用，術語"組合物"意欲涵蓋包含所說明之量的所說明之成份的產品以及任何由所說明之量的所說明之成份之組合直接或間接產生的產物。 φ 波形線乍為鍵通常表明例如含有（R)-及（S)-立體化子之可能之異構體的混合物或其任一者。舉例而言，

緣進環系統中之線，例如：表明所表明之線（鍵）可連接至可取代之環碳原子 1 士一者 115444.doc -29- 200800226 上。如在此項技術中所熟知， ^ ^ ^ ^ 除非另有說明，否則自其中並未在鍵之末端描繪部分、τ业 ^ ^ μ斗^ 疋原子所繪的鍵表明經由該鍵鍵結於該原子之甲基。舉例而言：

表示

==為任何於本文中之正文、流程、實例、構式及任何表_具有不飽和+ 原子滿足該等原子價。㈣雜原子具有風原子資熟習此項技術者將認識到某必人 ▲ 且所有該等互變異構形式：：：明ϋ 4互變異構· 中。舉例而言，”二'本Γ之部分涵蓋… 構中之任-者表示：自為Η之化合物可由下列與

當 R 1及 R22為（例 *)_Ν(κι5)(：(〇)Ν(κ16)(κ17)且及15與 Ri6形 115444.doc •30- 200800226

成環時，所形成之部分為（例如）本文中亦涵蓋本發明之化合物的前藥及溶劑合物。前藥之論述提供於A.C.S·專題系列（A.C.S· Symposium Series)之 Τ· Higuchi及 V· Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14及 Bioreversible Carriers in Drug Design，（1987) Edward B· Roche編，American Pharmaceutical Association

and Pergamon Press中。術語”前藥"意謂在活體内轉化以產生式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物（例如藥物前驅物）。該轉化可因各種機制（例如代謝或化學過程），諸如經由在血液中水解而發生。前藥用途之論述由T· Higuchi及W. Stella，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems，HA.C.S· Symposium Series之第 14卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward Β· Roche 編，American Pharmaceutical Association and

Pergamon Press，1987提供。舉例而言，若式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由以下列各基團置換酸基團之氫原子所形成的酯：該等基團諸如（CpCO烷基、（C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9 個碳原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具 115444.doc -31- 200800226 有5至8個碳原子之丨_曱基_1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3 至9個碳原子之N_(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之1-(N-(烧氧.基）胺基）乙基、酜基、“巴豆酸内酉旨基、γ_丁内酯-4_基、二_N，N_(Cl_C2)烷基胺基（C2_c3)烷基 (諸如β_二甲基胺基乙基）、胺甲醯基_((：1-(：2)烷基、N，N_: (Ci-C2)烷基胺甲醯基_(Cl_C2)烷基及哌啶基_、吡咯啶基_或嗎琳基（CyC：3)烧基及其類似基團。類似地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以下列各基團置換醇基之氫原子而形成：該等基團諸如（Ci_ CO烧醯氧基曱基、ι_(((^-c：6)烷醯氧基）乙基、1-甲基-i_ (((VC6)烧醯氧基）乙基、（Cl_C6)烧氧基羧氧基曱基、N-(Ci-C6)烧氧魏基胺基甲基、琥拍醯基、（CrCd烧醯基、α_ 胺基（CrC：4)烷醯基、芳基醯基及α_胺基醯基或胺基醯基_ α-胺基醯基；其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然產生之 L_胺基酸、Ρ(0)(0Η)2、·以⑺⑴⑹心）烷基）2或糖基（藉由移除石反水化合物之半縮搭式的經基而產生之基團）及其類似物。若式（I)化合物結合胺官能基，則前藥可藉由以下列各基團置換胺基中之氫原子而形成：該等基團諸如羰基、 RO·羰基、NRR*-羰基，其中R及R·各自獨立地為（Cl_Ci〇)烷基、（Cs-C7)環烧基、苄基或R-魏基為天然α-胺基醯基或天然 α-胺基醯基；4(011)(:(0)(^1，其中 Υ1為 Η、（CVC6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2為（(VC4)烷基且Y3為（Cl_ CO烷基、羧基（CVC6)烷基、胺基（CVC4)烷基或單-冰或 115444.doc -32- 200800226 --N，N_(cvc6)烧基胺基燒基、c(y4)y5，其中γ4_或甲基且 Υ5 為單基或吡咯啶-1-基；及其類似物。 ”溶劑合物π意謂本發明之化合物與-或多個溶劑分子的 &理締合物。該物理締合與不同程度之離子鍵結及共價鍵結（包括氫鍵結）有關。在某些情況中，例如當一或多個溶片J刀子倂入日日恶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。 "溶劑合物”涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制I*生只例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。水合物"為其中溶劑分子為H20之溶劑合物。有效里或"治療有效量"意謂描述有效抑制天冬胺醯蛋白i#及/或抑制B ACE_〗且因此在適當患者中產生所需治療作用的一定量之本發明之化合物或組合物。式I之化合物形成亦於本發明之範疇内的鹽。除非另有所述，否則應瞭解在本文中提及式〗之化合物應包括提及 • 其鹽。如本文中所用之術語"鹽"表示與無機酸及/或有機酸形成之酸鹽以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼鹽·。此外 ^式1化合物含有驗性部分（諸如但不限於吼唆或p米嗤）及酸性部分（諸如但不限於羧酸）時，可形成兩性離子（”内鹽）且其包括於如本文中所用之術語"鹽"之内。儘管其他鹽亦為適用的，但醫藥學上可接受之（亦即無毒性、生理上可接文之）鹽較佳。可（例如）在諸如鹽沉澱於其中者之介貝中或在水性介質中藉由使式以匕合物與一定量（諸如等量）之酸或驗反應並隨後凍乾來形成式I化合物的鹽。例如以 115444.doc 200800226

下文獻論述通常認為適用於由鹼性（或酸性）醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸（及驗）：S· Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1_ 19 ; Ρ· Gould， International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York ; The Orange Book(食品及藥物管理局（Food & Drug Administration)，Washington， D.C·於其網站上）；及 R Heinrich Stahl，Camille G· Wermuth(編），Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Intfl. Union of Pure and Applied Chemistry ’第330-331頁。該等揭示内容係以引入的方式倂入本文中。例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（諸如彼等本文中所提及之磺酸鹽）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 115444.doc -34- 200800226 (toluenesulfonates)(亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylates))、Η--烷酸鹽及其類似物。例示性鹼鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；驗土金屬鹽，諸如弼鹽及艤鹽；銘鹽；鋅鹽；與有機鹼（例如有機胺）形成之鹽，該等有機鹼諸如苄星、二乙胺、二環已基胺、海卓胺（與Ν，Ν-雙（脫氫松香基）乙二胺所形成）、Ν-甲基-：□-葡萄胺、Ν-甲基葡萄醯胺、第三丁基胺、σ底嗓、苯基環己胺、膽驗、緩血酸胺；及與胺基酸 (諸如精胺酸、離胺酸）形成之鹽；及其類似物。可以諸如低碳烧基鹵（例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、澳化物及碘化物）、二烷基硫酸酯（例如二甲基、二乙基 '二丁基、及二戊基之硫酸酯）、長鏈函化物（例如癸基、十二燒基、十四烷基及十八烷基之氯化物、溴化物及硖化物）、芳烷基i (例如苄基溴及苯乙基溴）及其他之試劑使含有鹼性氮之基團季銨化。所有該專酸鹽及驗鹽意欲為於本發明之範_内之醫率學上可接受之鹽且認為所有酸鹽及鹼鹽相當於為達成本發明之目的之相應化合物的游離形式。本發明之化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群：（1) 藉由酯化羥基所獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或支鏈烧基（例如乙醯基、正丙基、第三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如甲氧基甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧基甲基）、芳基（例如視情況經（例如）鹵素、Cw烷基或Cw烷氧基或胺基取代之 115444.doc -35- 200800226 苯基）；（2)磺酸酯，諸如烷基-或芳烷基磺醯基（例如甲烷石買醯基），（3)胺基酸酯（例如L-異纈草胺醯基或l—異白胺醯基），（4)膦酸酯及（5)單-、二-或三磷酸酯。可進一步由（例如）Cbw醇或其反應性衍生物或由2,3-二醯基甘油來酯化磷酸酯。式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變異構形式（例如作為醯胺或亞胺基醚）存在。所有該等互變異構形式作為本發明之部分涵蓋於本文中。垂式⑴化合物可含有不對稱或對掌性中心且因此以不同立體異構形式存在。意欲式⑴化合物之所有立體異構形式以及其混合物（包括外消旋混合物）成為本發明之部分。此外本發明包含所有幾何及位置異構體。舉例而言，若式⑴之化a物與雙鍵或稠環結合，則順式與反式形式以及混合物均包含於本發明之範疇内。非對映體混合物可基於其物理化學差異由熟習此項技術 φ 者所沾知之方法（諸如藉由層析及/或分步結晶）而分離成其個別非對映體。鏡像異構體可藉由與適當光學活性化合物 (例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或M〇sher，s酸氯）反應而將鏡像異構混合物轉化成非對映體混合物，分離非對映體 2將個別非對映體轉化（例如水解）成相應純鏡像異構體來刀離又，一些式⑴化合物可為滯轉異構體（例如經取代之％芳基）且認為其為本發明之部分。鏡像異構體亦可藉由使用對掌性HPLC柱來分離。亦可能式（I)化合物可以不同互變異構形式存在且所有該 115444.doc -36 - 200800226 等形式包含於本發明之範疇内。又例如，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-浠胺形式包括於本發明中。本發明之化合物（包括彼等化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及該等前藥之鹽、溶劑合物及酯的化合物）之所有立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似物），諸如彼等可因於各種取代基上之不對稱碳而存在之立體異構體（包括鏡像異構形式（甚至可在不對稱碳不存在之情況下存在）、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映體形式），如位置異構體（諸如4_吡啶基及3_咣啶基）般涵蓋於本發明之範疇内。（舉例而言，若式⑴之化合物與雙鍵或稠環結合，則順式與反式形式以及混合物均包含於本發明之範’内。又例如，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式包括於本發明中。）本發明之化合物之個別立體異構體可（例如）大體上不含其他異構體或可（例如）作為外消旋體混合或與所有其他立體異構體或經選擇之其他立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定義之構型。使用術語,f鹽”、"溶劑合物"、”醋"、”前藥，，及其類似物意欲同樣適用於本發明之化合物之鏡像異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。本發明亦包含本發明之經同位素標記之化合物，其與彼等本文中所述之化合物相同，但其中—或多個原子由具有不同於通常存在於自然界中之原子質量或質量數之原子質 115444.doc -37- 200800226 量或質量數的原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、構、氟及氯之同位素，分別諸如 2h、3H、13c、14c、15n、18〇、17〇、31p、32p、 35S、18F及 36C1。式⑴之某些經同位素標記之化合物（例如彼等以4及標記之化合物）適用於化合物及/或受質組織分佈檢定。氣化（亦即3H)及碳14(亦即“c)同位素因其易於製備及可偵测性而尤其較佳。此外，以諸如氘（亦即2H)之重同位素取代着可提供某些由更高代謝穩定性（例如體内半衰期增加或必需劑量降低）所產生之治療優勢且由此在一些情況下可較佳。式（I)之經同位素標記之化合物可通常藉由以下類似於彼等揭示於下文中之流程及/或實例中之程序的程序藉由以適¥同位素標記試劑替換非同位素標記試劑而得以製備。式I化合物及式I化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥之多 • 晶型形式意欲包括於本發明中。根據本發明之化合物具有藥理學性質；詳言之，式合物可為天冬胺醯蛋白酶抑制劑。可使用在此項技術中已知之程序製備式J之化合物。下列反應流程展示典型程序，但熟習此項技術者將認識到其他程序亦可為適當的。在以下流程及實例中，使用以下縮寫： r.t.或 R/T·,:室溫 eq :當量 115444.doc _ 38 · 200800226 aq.:含水（水溶液）

Boc :第三丁氧羰基 TFA :三氟乙酸 DCM :二氯曱烷 DMF : N，N-二甲基甲醯胺

Mel :蛾代甲烧

PhI(OAc)2 :二乙酸碘苯

Rh2(OAc)4 :乙酸铑（II)

Pd(PPh3)4 :肆（三苯膦）鈀 THF :四氫咬喃 min :分鐘 mL :毫升 sat.:飽和本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知及如以下反應流程及如下所述之製備方法及實例中所示之方法來製造。實驗實例

115444.doc -39- 200800226 方法A，步驟1 ; 將碘化三甲銃（1·1 eq)及1 N aq ΚΟΗ(1·1 eq)添加至Al(l mmol)之乙腈溶液中且將反應攪拌隔夜。將反應混合物於 DCM/水之間分溶。將有機層乾燥且蒸發溶劑並層析殘餘物以獲得化合物A2。方法A，步驟2 ; 將5 ml TFA添加至A2(l mmol)及三乙基矽烷（2 eq)之10 ml DCM溶液中且將反應攪拌直至A2消失。將溶劑移除以 ⑩ 獲得產物A3。方法A，步驟3 ; 將雙（N-羥基丁二醯亞胺）碳酸酯（1 eq)添加至A3之無水 DCM溶液中且將溶液攪拌直至A3消失，隨後添加N-boc-胍 (A4，1 eq)。將反應攪拌隔夜，隨後將其以aq NaHC03及鹽水洗滌。乾燥有機層，移除其溶劑且層析殘餘物以獲得 A5。方法A，步驟4 ; 將1 eq Mel及1 N Na2C03添加至A5之DMF溶液中且將混合物攪拌隔夜，隨後將其於DCM/水之間分溶。將有機層，乾燥且蒸發溶劑並層析殘餘物以獲得A6。方法A，步驟5 ; 採用文獻程序（C. Espino及 J· Du Bois; Angew. Chem. Int. 編，2001， 40, 598)° 將 A6(5 mmol)、PhI(OAc)2(1.4 eq)、MgO(2.4 eq)及 11112(0八(：）4(0.05%)之混合物於1'丄下攪拌隔夜以在純化後獲 115444.doc -40- 200800226 得產物A7。方法A，步驟6。使用微波爐在氮氣下將A7(l mmol)於4 ml DMF、間氰苯基画酸（1·1 eq)、sat· aq K2C03(2 eq)及 Pd(PPh3)4(10%)中之混合物加熱至100°C歷時10 min。將反應混合物純化且將產物用於DCM中之40% TFA處理以提供化合物A8。

方法B

方法B，步驟1 將aq 1 N NaN3(2 eq)、漠化四丁銨（2 eq)添加至A2之乙腈溶液中。將混合物攪拌隔夜，隨後將其於DCM/水之間分溶。乾燥有機層，蒸發溶劑且純化殘餘物以獲得疊氮化物，使用聚苯乙烯結合之三苯膦於含水THF中將其還原成胺基醇以獲得粗產物B1，其無需純化即可使用。方法B，步驟2 ; 將使用已知文獻程序（Zeitschrift fure Anorganische mid Allgemeine Chemie，505，171-9; 1983)所製備之B2添加至 B1之乙腈溶液中且將溶液於微波爐中加熱至lOOt：歷時5 min，隨後蒸發溶劑且純化殘餘物以獲得B 3。方法B，步驟3。使用微波爐在氮氣下將B3(l mmol)於4 ml DMF、間氰苯 115444.doc -41 - 200800226 基_ 酸（1.1 eq)、sat· aq K2C03(2 eq)及中之混合物加熱至100°C歷時l〇 min。將反應混合物純化且將產物用於DCM中之40% TFA處理以在純化後提供B4。人類組織蛋白酶D FRET檢定該檢定可以連續或端點形式執行。已描述以下所用受質 (Y· Yasuda等人，J. Biochem·，125，1137 (1999))。受質及酶均可市面上購得。於吾等實驗室中在所描述檢定條件下對以下受質測定出4 μΜ之Km且與Yasuda等人一致。 _ 使用384孔Nunc黑平板以30 μΐ最終體積執行檢定。於 37°C下將8種濃度之化合物與酶一起預先培育30分鐘，接著添加受質同時於37°C下繼續培育45分鐘。螢光增長率1 小時内為線性且在培育期結束時使用Molecular Devices FLEX臺式平板讀取器量測該螢光增長率。使用4 μΜ之Km 值及2·5 μΜ之受質濃度自IC50值内插Kis。試劑乙酸鈉pH 5

來自 10%儲備液（Calbiochem)之 1% Brij-35 DMSO ^ 經純化（>95%)之人類肝臟組織蛋白酶D(Athens Research & Technology 目錄號 16-12-030104) 肽受質（Km=4 pM)Bachem 目錄號 M-2455 使用抑胃肽作為對照抑制劑（Ki〜0·5 nM)且可自Sigma購

Nunc 384孔黑平板 115444.doc -42- 200800226

最終檢定緩衝液條件 100 mM乙酸鈉 pH 5.0 0.02% Brij-35 1% DMSO 將化合物在含有3 % DMSO之檢定緩衝液中稀釋至3χ最終濃度。將10 μΐ化合物添加至稀釋於不含DMSO之檢定緩衝液中之10 μΐ 2.25 ηΜ酶（3χ)中，簡單混合、離心且於 37。〇下培育30分鐘。於1倍不含DMSO之檢定緩衝液中製備 3x受質（7.5 μΜ)。將10 μΐ受質添加至各孔中，簡單混合且離心以啟始反應。將檢定平板於37°C下培育45分鐘且使用 328 nm Ex及393 nm Em在384相容螢光平板讀取器上讀取。 BACE-1選殖、蛋白質表現及純化人類BACE1之預期可溶形式（sBACEl，相應於胺基酸1-454)係使用GC有利型cDNA PCR套組藉由PCR自全長 BACE1 cDNA(於pCDNA4/mycHisA構築體中之全長人類 BACE1 cDNA ; University of Toronto)產生。使用 Klenow 將來自 pCDNA4-sBACElmyc/His 之 Hindlll/Pmel 片段之末端鈍化且將其次選殖至pFASTBACI(A)(Invitrogen)之Stu I 位點中。藉由轉位於DHlOBac細胞（GIBCO/BRL)中產生 sBACElmycHis重組穿梭載體。隨後，使用CellFectin (Invitrogen，San Diego, CA)將該 sBACEImycHis穿梭載體構築體轉染至sf9細胞中以便產生重組桿狀病毒。使Sf9細胞生長於補充以3%熱滅活FBS及0.5X青黴素/鏈黴素溶液 115444.doc -43 · 200800226 (Invitrogen)的 SF 900-11培養基（Invitrogen)中。使用 5毫升高效價空斑純化sBACEmyc/His病毒感染1L對數增長之sf9 細胞歷時72小時。藉由於3000xg下離心15分鐘完整細胞成團。收集含有分泌sBACE1之清液層且將其以100 mM HEPES(pH 8.0)稀釋至50體積％。將經稀釋之培養基裝载於 Q-瓊脂糖管柱上。將該Q-瓊脂糖管柱以缓衝液A(20 mM HEPES，pH 8.0，50 mM NaCl)洗滌。

以緩衝液B(2〇 mM HEPES，pH 8.0，500 mM NaCl)將蛋白質自該Q_瓊脂糠管柱溶離。彙集來自Q-瓊脂糖管柱之蛋白質峰且將其裝載於Ni-NTA瓊脂糖管柱上。接著將該Ni_ NTA 管柱以缓衝液 C(20 mM HEPES，pH 8.0，500 mM NaCl)洗滌。隨後將結合蛋白質以缓衝液D(緩衝液C+250 mM口米嗤）溶離。使用Centrlcon 30濃縮器（Millipore)濃縮由 Bradford檢定（Biorad，CA)所測定之峰蛋白質溶離份。如由SDS-PAGE及考馬斯亮藍染色評估，估算sBACEl純度為〜90%。N末端測序表明多於90%之經純化之sBACEl含有前結構域；因此稱該蛋白質為sproBACEl。狀水解檢定將抑制劑、25 nM EuK-生物素標記APPsw受質（EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC生物素；CIS-Bio International， France)、5 μΜ未標記 APPsw肽（KTEEISEVNLDAEFRHDK ; American Peptide Company，Sunnyvale，CA)、7 nM sproBACEl、 20 mM PIPES(|)H 5.0)、0.1% Brij-35(蛋白質級，Calbiochem， San Diego，CA)及10%甘油於30°C下預培養30分鐘。藉由 115444.doc -44- 200800226 添加5 μΐ等分之受質使總體積為25 μΐ來啟始反應。在於 3 0°C下3小時之後，藉由添加等體積之含有50 mM Tris_HCl pH 8.0 > 0.5 M KF > 0.001% Brij-35、20 pg/ml SA-XL665(與抗生蛋白鏈.菌素偶合之交聯別藻藍素蛋白；CIS-Bio International， France)(0.5微克 /孔）之 2x 停止缓衝液使反應終止。將板簡單震盪且於120〇xg下離心10秒以粒化所有液體至板底部，隨後培育。於Packard Discovery® HTRF 平板讀取器上使用337 urn雷射光激發樣品並繼而50 ps延遲進行HTRF量測且同時量測對於400 μ8延遲之620 nm與665 nm發射光。抑制劑⑴之ICw測定係藉由在不同濃度之丨及固定濃度之酶及受質存在下量測於665 nm下之相對螢光除以於620 nm 下之相對螢光（665/620比率）的變化百分比來測定。使用 GraphPad Prism 3·〇軟體考慮到可變坡度而選擇四參數邏輯斯諦方程進行該資料之非線性回歸分析。γ=底部值+(頂部值-底部值）/(l + 10A((LogEc50-X)*坡度））；X為I之濃度之對數，Υ為比率中之變化百分比且Y由底部起始且以S形直至頂部。人類成熟腎素酶檢定：將來自人類腎職c〇NA庫及經V5-6組胺酸序列標記之C-末端抗原決定基的人類腎素選殖至PCDNA3.1中。將 pCNDA3.1-腎素-V5-6組胺酸於HEK293細胞中穩定表現且使用標準Νι-親和性層析純化至〉8〇%。將重組人類腎素_ V5-6組胺酸之前結構域藉由使用固定化tpck-胰蛋白酶限 115444.doc -45- 200800226 制性蛋白水解移除以獲得成熟人類腎素。在存在或不存在不同濃度之測試化合物之情況下’使用市售螢光共振能量傳遞（FRET)肽受質、於50 mM Tris-HCl pH 8.0、100 mM NaCl、0.1% Brij-35 及 5% DMSO 緩衝液中之118· 1 (Molecular Probes，Eugene，OR)於 30°C 下監測腎素酶活性40分鐘。存在約200 nM成熟人類腎素。抑制活性定義為在40分鐘之培育結束時腎素所引發之螢光與媒劑對照及缺丨乏酶之樣品對比所得之減小百分比。在本發明關於式I化合物與膽鹼酯酶抑制劑之組合的態樣中，可使用乙醯基-及/或丁醯基膽鹼酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑之實例為他克林（tacrine)、多奈旅齊 (donepezil)、利凡斯的明（rivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)、 °比斯的明（pyridostigmine)及新斯的明（neostigmine)，且他克林、多奈旅齊、利凡斯的明及加蘭他敏較佳。在本發明關於式I化合物與蕈毒鹼拮抗劑之組合的態樣中，可使用πμ或m2拮抗劑。mi拮抗劑之實例在此項技術中已知。m2拮抗劑之實例在此項技術中亦已知；詳言之，m2 拮抗劑揭示於美國專利5,883,096 ; 6,037,352 ; 5,889,006 ; 6,043,255 ； 5,952,349 ； 5,935,958 ； 6,066,636 ； 5,977,138 ； 6,294,554 ; 6,043,255 ;及6,458,812及WO 03/031412中，其所有均以引入之方式倂入本文中。對於由本發明所描述之化合物製備醫藥組合物而言，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固態製劑包括粉劑、錠劑、可分散顆粒劑、囊劑、扁囊劑及栓劑。粉劑及 115444.doc -46· 200800226 錠劑可包含約5至約95%之活性成份。適當固體載劑在此項技術中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。可使用錠劑、粉劑、扁囊劑及囊劑作為適用於經口投藥之固體劑型。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組合物之方法可見於A· Gennaro(編），Remington，s

Phaonaceutical Sciences，第 18 版，（1990)，Mack Publishing Co·，Easton，Pennsylvania中。液態製劑包括溶液、懸浮液及乳劑。例如可提及用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液或對於經口溶液、懸浮液及乳劑可添加甜味劑及遮光劑。液態製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。適用於吸入之喷霧製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體’其可與醫藥學上可接受之載劑（諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣）組合。亦包括意欲在使用前不久轉化成液態製劑用於經口或非經腸投藥之固態製劑。該等液態包括溶液、懸浮液及乳液。本發明之化合物亦可經皮遞送。該等經皮組合物可採用乳膏劑、洗劑、喷霧劑及/或乳劑之形式且為達此目的可包括於如在此項技術中習知之基質型或儲集型經皮貼片中。較佳以經口方式投予該化合物。醫藥製劑較佳為單位劑型。在該形式中，將製劑再分成含有適當量之活性組份（例如有效量）以達到所需目的之適 115444.doc -47- 200800226 當大小的單位劑量。可根據特定應用而改變或調整於單位劑量製劑中之活性化合物的里，範圍為約1 mg至約1〇〇 rng、較佳約1 mg至約 50 mg、更佳約1 mg至約25 mg 〇所用實際劑量可視患者之需要及所治療之病狀的嚴重程度而變化。對特定情況確定合適給藥方案係在此項技術之技能内。為方便起見，需要時可將總日劑量分開且在曰間逐份投予。本1¾明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之投藥的量及頻率將根據主治臨床醫師考慮到諸如患者之年齡、病狀及體型以及所治療之症狀的嚴重程度之因素後之判斷來調節。用於經口投藥之典型推薦日給藥方案可為兩個至四個分次劑量形式之約1 mg/天至約3〇〇 mg/天、較佳i ^^/天至50 mg/天之範圍内。當將式I之化合物與膽鹼酯酶抑制劑組合使用以治療認知病症時，該等兩種活性組份可同時或順次共同投予，或可投予於醫藥學上可接受之載劑中包含式〗化合物及膽鹼酯酶抑制劑的單一醫藥組合物。組合之組份可以任何習知之經口或非經腸劑型（諸如囊劑、錠劑、粉劑、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑、經鼻噴霧劑等）分別或一起投予。膽鹼酯酶抑制劑之劑量可由經公開之材料確定且範圍可為 0.001至100毫克/公斤體重内。當投予式I化合物與膽鹼酯酶抑制劑之單獨醫藥組合物時，其可以套組形式提供，該套組在單一包裝中包含一包 115444.doc -48- 200800226 含於醫藥學上可接受之載劑中之式j化合物的容器及一包含於醫藥學上可接受之載劑中之膽鹼酯酶抑制劑的單獨容器，其中式I化合物及膽鹼酯酶抑制劑係以使得組合治療上有效之量存在。（例如）當必須以不同時間間隔投予組份時或當其為不同劑型時套組係有利於投予組合。雖然已結合上述特定實施例描述本發明，但其多種替代、修改及變更對一般熟習此項技術者將顯而易見。所有該等替替代、修改及變更意欲屬於本發明之精神及範疇 _ 内。

115444.doc -49-

Claims

200800226 十、申請專利範園： 1· 一種具有以下結構式之化合物：

或異構體、該化合物或該異構體之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或_，其中 |為4(〇)…-s(o)2-、·ρ(ο)(οη15)·或-c(=o)-; R1、R2及R5係獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烧基、浠基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、_〇 R 1 5、 -CN - -C(0)R8 - -C(0)〇R9 . -S(0)R10 - -S(0)2R10 > -C(0)N(Ru)(R12)、-S(0)N(Rn)(Ri2)、-S(〇)2N(Rii)(Ri2)、 115444.doc 200800226 -N02、_N=C(R8)2及-N(R8)2 ; R3、R4、R6及R7係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基籲雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基会基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烧基雜芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、 Si(R9)(R10)(R19) . -CN ' -C(0)R8 > -C(0)0R9 > -C(0)N(R11)(R12) > -SR19、_S(0)N(Ru)(R12)、-S(0)2N(Rn)(R12)、-N(R")(Ri2)、 -N(Ru)C(0)R8、_N(Ru)S(0)R10、-N(Ru)S(O)2R10_、、-N(Ru)C(0)0R9及-C(=NOH)r8 ; ^ 或視情況，R3、R4、R6及R7之任意兩者連同其所連接之礙原子一起形成： a) 3員至8員環烧基環，其視情況經1至5個r23部分取代；且 b) 上述3-8員環烧基環中之原子之1-4者可經-〇-、_；§-、-N(RU)-、-C(O)·、-S(O)-或-S(0)2-置換； R8係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烧基、烯基、炔基、環烧基、環烧基烧基、環烯基、雜環烧基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 115444.doc 200800226 烷基、-OR15、·ν(π15)(ιι16)、-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、 -N(R15)S(0)2R16、-N(R15)S⑼2N(R16)(R17)、-N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及-N(R15)C(0)0R16 ; R9係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； R1G係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烧基烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基及-N(R15)(R16); R11、R12及R13係獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(0)R8、 -c(o)or9、-s(o)R1G、-S(0)2R1G、-c(0)n(r15)(r16)、 -s(o)n(r15)(r16)及_s(o)2n(r15)(r16); R14為1-5個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(0)R15、 C(0)OR15、歸C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 -s(o)2n(r15)(r16)、-c(=nor15)r16、-p(o)(or15)(or16)、 -N(R15)(R16)、-N(R15)C(0)R16、_N(R15)S(0)R16、·Ν(Ι115)8(0)2ί116、 _n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、_n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及-n(r15)c(o)or16 ; 115444.doc 200800226 R 、R16及R17係獨立地選自由以下各基團組成之群·· H燒基、雜、快基、環烧基、環烧基烧基、雜環烧基雜％烷基烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、R'烷基、Rl、環烷基、R L環烷基烷基、R1、雜環烷基、RU_雜環烷基烷基、R _芳基、R18-芳基烷基、雜芳基及…、雜芳基烧基；或

其中R23編號0至5個取代基，m為0至6且η為1至5 ; R18為1-5個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-Ν02、鹵基、雜芳基、ΗΟ-烷氧基烷基、-CF3、 -CN、烷基-CN、-C(0)R19、-C(0)0H、-C(0)0R19、 -C(0)NHR2。、-C(0)NH2、-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、-C(0)isr(烷基）（雜芳基）、-SR19、-S(0)2R2()、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、 -S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、 -s(o)2nh(雜環烷基）、-s(o)2n(烷基）2、-s(o)2n(烷基）（芳基）、-OCF3、-OH、-OR20、-〇-雜環烷基、-〇-環 115444.doc • 4 - 200800226 烷基烷基、_〇_雜環烷基烷基、-NH2、-NHR2G、-N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、·Ν(芳基烷基Μ雜芳基烷基）、 NHC(0)R2°、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 -NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、-NHS(0)2R2G、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）；或於相鄰碳上之兩個R18部分可連接在一起以形成 •泛&或以 R19為烷基、環烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基； R2G為烷基、環烷基、芳基、經鹵基取代之芳基、芳基烧基、雜芳基或雜芳基烧基；且其中於 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、r7、r8、r9、 R10、Rn、R12、r13及r14中之芳基烷基、雜芳基烷基、環烧基烧基、雜環烧基燒基、芳基環烧基烧基、雜芳基 ⑩ 環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基中之每一者獨立地未經取代或經^至5個獨立地選自 115444.doc 200800226 由以下各基團組成之群的R21基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、-C(0)N(R15)(R16)、 -SR15、-s(o)n(r15)(r16)、-ch(r15)(r16)、-s(o)2n(r15)(r16)、 -C(=NOR15)R16、-P(〇)(〇R15)(〇R16)、-N(R15)(R16)、-烷基 -N(R15)(R16)、-N(R15)C(0)R16、-ch2-n(r15)c(o)r16、-ch2 -r15、-n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16、-ch2-n(r15)s(o)2r16、 _n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -N(R15)C(0)0R16、-CH2-N(R15)C(0)0R16、-S(0)R15、=NOR15、 -N3、以02及-8(0)21115 ;且其中於R21中之烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基中之每一者獨立地未經取代或經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群的R22基團取代：烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、 -C(0)R15、-C(0)0R15、-烷基-C(0)0R15、C(0)N(R15)(R16)、 -SR15 - -S(0)N(R15)(R16) ^ -S(0)2N(R15)(R16) - -C(=NOR15)R16 ^ -P(0)(0R15)(0R16) > -N(R15)(R16) > -^^-N(R15)(R16) > -n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、 -n(r15)s(o)2r16、-CH2-N(R15)S(0)2R16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17)、-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-CHr n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-N(R15)C(0)OR16、-CH2-N(R15)C(0)0R16、 115444.doc -6- 200800226 -N3、=NOR15、-N02、-S(0)R15及-S(0)2R15 ; 或於相鄰礙上之兩個R21或兩個R22部分可連接在一起

且當 R21 或 R22係選自由-C(=N0R15)R16、-N(R15)C(0)R16、 -CH2-N(R15)C(0)R16、-N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、-CH2-n(r15)s(o)2r16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17) . -N(R15)C(0)N(R16)(R17) ^ -ch2- _ n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-N(R15)C(0)0R16 及-ch2-n(r15)c(o)or16 組成之群時，R15及R16可一起為（：2至（：4鏈，其中視情況一個、兩個或三個環碳可經-C(o)-或-N(H)-置換且R15及R16 連同其所連接之原子形成視情況經R23取代之5員至7員環； R23為1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群的基團：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 _ 基、雜芳基烧基、鹵基、-CN、-OR24、-C(0)R24、 -C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、 -S(0)2N(R24)(R25) ^ -C(=NOR24)R25 > -p(〇)(〇r24)(〇r25) ^ -N(R24)(R25)、-烷基->1(1124)(1125)、-1^(1124)<：(0)1125、-(：112- n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)、 -N(R24)S(0)N(R25)(R26)、-N(R24)C(0)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26)、-n(R24)C(0)0R25、-ch2- 115444.doc -7 - 200800226 N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24及-SCOhR24 ;且其中於 R23 中之烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基及炔基中之每一者獨立地未經取代或經1至5個獨立地選自由以下各基團組成之群的R27基團取代：烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR24、 -C(0)R24、-C(0)OR24、烷基-C(0)OR24、-C(0)N(R24)(R25)、 -SR24 ^ -S(0)N(R24)(R25) > -S(0)2N(R24)(R25) ^ -C(=NOR24)R25 > P(0)(0R24)(0R25)、·Ν(Ι124)(ί125)、-烷基-N(R24)(R25)、 n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、 _ N ( R 2 4 ) S ( O ) 2 R 2 5、- C H 2 _ N ( R 2 4 ) S ( O ) 2 R 2 5、 -N(R24)S(0)2N(R25)(R26) > -N(R24)S(0)N(R25)(R26) > -n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)or25、-CH2_N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24及 -S(0)2R24 ; R24、R25及R26係獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、R27-烷基、R27-環烷基、R27-環烷基烷基、R27-雜環烷基、R27-雜環烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、 R27-雜芳基及R27-雜芳基烷基； R27為1-5個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-νο2、鹵基、-CF3、 -CN、烷基-CN、-C(0)R28、-C(0)0H、垂C(0)0R28、 115444.doc 200800226 -C(0)NHR29、-C(0)N(烷基）2、-C(〇)N(烷基）（芳基）、 C ( Ο ) N (烷基）（雜芳基）、-S R 2 8、- S ( Ο ) 2 R 2 9、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、 -S(0)NH(芳基）、·8(0)2ΝΗ2、-S(0)2NHR28、 -s(o)2nh(芳基）、-s(o)2nh(雜環烷基）、-s(o)2n(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OH、-OR29、-0-雜環烷基、-〇 -環烷基烷基、-〇 -雜環烷基烷基、-N Η 2、 -NHR29、-Ν(烷基）2、-Ν(芳基烷基）2、-Ν(芳基烷基）（雜芳基烷基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、 -nhs(o)2r29、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、_N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）(烷基）； R28為烷基、環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；且 R29為烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 2. 如請求項1之化合物，其中w為-c(o)-。 3. 如請求項1之化合物，其中R1為烷基，R2為Η且R5為Η。 4. 如請求項3之化合物，其中R1為甲基。 5. 如請求項1之化合物，其中R3與R6或R4與R7連同其所連接之碳原子形成： 115444.doc -9- 200800226

6·如明求項1之化合物，其中R3與R4或R6與R7連同其所連接之碳原子形成：

如請求項1之化合物，其中R14為芳基、雜芳基、烷基、

環烧基或環烷基烷基。 8·如請求項1之化合物，其中化3或&4為甲基。 9·如請求項1之化合物，其中： R1為烷基； R2為Η或烷基； R3為Η、芳基、雜芳基、烷基、環烷基或環烷基烷基； R4為Η或烷基； R5 為 Η; R11為Η、芳基、雜芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基、-C(0)R8、-C(〇)〇R9、_s(〇)2r10、-C(0)N(R15)(R、或 _S(0)2N(R15)(R16); R14為芳基、雜芳基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且 W為-c(o)-。 10·如請求項1之化合物，其係選自以下結構： 115444.doc -10- 200800226

其中R1、R3、R4、R14及R21係如以上所定義。 11 ·如請求項1之化合物，其中R3為經芳基取代之芳基、广雜芳基取代之芳基、經芳基取代之雜芳基或經雜芳基^ 代之雜芳基、經芳基取代之環烷基、經雜芳基取代之枣烷基、經芳基取代之烷基、經雜芳基取代之烷基、經^ 基取代之環烷基或經雜芳基取代之環烷基烷基。 NC 12.如請求項1之化合物，其中R3為^ HN 13. 14. 15. NC 乂 / 一種具有以下結構之化合物：。 -種醫藥組合物’其包含有效量之至少一種如請求項丄之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 -種至少一種如請求们之化合物用於製造用於抑制天冬胺醯蛋白酶之藥物的用途。 16. -種至少一種如請求们之化合物用於製造用於治療心金管疾病、認知及神經退化性疾病或用於抑制人類免疫 115444.doc 200800226 缺陷病毒、癔原蟲酶、組織蛋白酶D及原蟲酶之藥物的用途。 17·如請求項16之用途，其中治療認知或神經退化性疾病。 18_如請求項17之用途，其中治療阿茲海默氏症（Alzheimer's disease) 〇 19· 一種醫藥組合物，其包含於醫藥學上可接受之載劑中的有效量之至少一種如請求項1之化合物及有效量之膽鹼酯酶抑制劑或簟毒鹼拮抗劑。 ❿ 2 0 · —種至少一種如請求項1之化合物之用途，係用於製造與有效量之膽鹼酯酶抑制劑組合而用於治療認知或神經退化性疾病的藥物。 21 ·如請求項20之用途，其中治療阿茲海默氏症。 22· —種至少一種如請求項1之化合物之用途，係用於製造與有效量之γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或非類固醇消炎劑組合而用於治療認知或神經退化性疾病的藥物。 23.如請求項22之用途，其中治療阿茲海默氏症。 24·如請求項22之用途，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為阿，托伐他 ί丁（atorvastatin)、洛弗斯特丁（lovastatin)、斯伐，他汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)或羅素他 ί丁（rosuvastatin) 〇 25·如請求項22之用途，其中該非類固醇消炎劑為布洛芬 (ibuprofen)、瑞力芬（relafen)或萘普生（naproxen) 〇 26. —種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如請求項1 115444.doc -12- 200800226 之化合物及有效量之至少一種γ分泌酶抑制劑；JJMG-CoA還原酶抑制劑或非類固醇消炎劑。 27. 28.

29. 30. 一種至少一種如請求項i之化合物之用途，係用於製造與有效量之一或多種選自由膽鹼酯酶抑制劑、簟毒鹼叫促效劑或πΐ2拮抗劑、γ分泌酶抑制劑、hmg-CoA還原酶抑制劑及非類固醇消炎劑組成之群的化合物組合而用於治療認知或神經退化性疾病的藥物。種W某組a物’其包含有效量之如請求項13之化合物及醫藥學上可接受之載劑。一種如請求項13之化合物用之用途，係用於製造用於抑制天冬胺醯蛋白酶之藥物。種如凊求項13之化合物之用途，係用於製造用於治療〜血皆疾病、認知及神經退化性疾病或用於抑制人類免疫缺^病f、癔原蟲酶、組織蛋白酶D及原蟲酶之藥物0 、 31.

32. 33. 34. 35. 月求項3 0之用途’其中治療認知或神經退化性疾病。如明求項3 1之用途，其中治療阿茲海默氏症。有：：樂組合物，其包含於醫藥學上可接受之載劑中的如請求項13之化合物及有效量之膽㈣酶抑制 j早，鹼叫促效劑或m2拮抗劑。 : = 項13之化合物之用途，係用於製造與有效量 ^曰酶抑制劑組合用於治療認知或神經退化性# 的藥物。、儿〖生疾病如請求項34$ ra 、 <用途，其中治療阿茲海默氏症。 115444.doc -13 - 200800226 36· 一種如請求項13之π合物之用途，係用於製造與有效量之γ刀/必酶抑制劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑或非類固醇 /肖火劑組合用於治療認知或神、經退化性疾病的藥物。 37·如請求項36之用途，其中治療阿茲海默氏症。 38·如請求項36之用途，其中該HMG_c〇A還原酶抑制劑為阿托伐他✓丁洛弗斯特丁、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或羅素他汀。 39·如請求項36之用途，其中該非類固醇消炎劑為布洛芬、瑞力芬或萘普生。 40· —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項13之化合物及有效量之至少一種γ分泌酶抑制劑；hmg-c〇a還原酶抑制劑或非類固醇消炎劑。 41·種至少一種如請求項13之化合物之用途，係用於製造與有效量之一或多種選自由膽鹼酯酶抑制劑、簟毒鹼叫促效劑或叱拮抗劑、γ分泌酶抑制劑、jjMG-CoA還原酶抑制劑及非類固醇消炎劑組成之群的化合物組合而用於治療認知或神經退化性疾病的藥物。 115444.doc 14- 200800226 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： /r2 N

115444.doc