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TW200800188A - Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses - Google Patents

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TW200800188A
TW200800188A TW096103468A TW96103468A TW200800188A TW 200800188 A TW200800188 A TW 200800188A TW 096103468 A TW096103468 A TW 096103468A TW 96103468 A TW96103468 A TW 96103468A TW 200800188 A TW200800188 A TW 200800188A
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TW
Taiwan
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substituted
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
TW096103468A
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Inventor
Jun Jiang
Zhi-Qiang Xia
Junyi Zhang
Gary Bohnert
Shoujun Chen
Yu Xie
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
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200800188 九、發明說明： 相關申 本申請案係主張2006年1月31曰申 ，請案編號6G/763,782的優先權 教_時申 以引用方式併入本文中。 八“教不内容係 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於生物性活性化學化合物，即吨 衍生物，其可用於免疫抑制，或 疋土本基 況及免疫失調。 丨方人1±狀 【先前技術】 發炎為哺乳動物防禦病原體入侵之機制。短暫 雖為哺乳動物防禦感染所需，然而未經控制之發‘卻 致組織傷害，且為許多疾病之潛在病因，發炎典型地ς由 抗原與τ細胞抗原受體結合所引發，與了細胞結合之抗原 引發鈣經由鈣離子通道，例如經由c釋放活化之通' #道（〇^〇，流入細胞之鈣通量；鈣離子流入而引發傳訊^及 聯（S igna 1 ing cascade)，導致該等細胞之活化及二產°生細 胞介素為特徵之炎性反應。 介白素2(IL-2)乃T細胞回應鈣離子流入細胞内所分 泌之細胞介素。IL-2調節免疫系統許多細胞之免疫反應。 例如，T細胞增殖所需之強效τ細胞有絲分裂 cell mitogen)，將促進細胞週期從G1進展至s期；刺激 NK細胞生長；及扮演B細胞生長因子之角色且刺激抗體合 成。 5 93861 200800188 IL-2雖然有盈於免疫反應，但會引起各種問題。ι[_2 會傷害血腦障壁及腦血管之内皮細胞。該等效應可能為 、IL-2治療下觀察到的神經精神性副作用（例如疲勞、定向 、_卩早破及抑鬱）之潛在原因。IL- 2亦會改變神經元之電生理 行為。 由於對T細胞與B細胞均有影響，因此IL—2為免疫反 應之重要核心調節劑（regulator);在發炎反應、腫瘤監 鲁視、及造血上扮演重要角色。IL-2亦影響其他細胞介素之 產生（包括IL- 1、TNF- a、TNF-y3之分泌），以及刺激週邊 白血球中IFN- 7之合成。 無法產生IL-2之T細胞成為不活化（無細胞免疫反應 性），這使其對於未來可能接收的任何抗原刺激失去反應 性。因此，抑制IL-2產生之藥劑可用於免疫抑制或用於治 療或預防發炎輿免疫失調。該觀念已由免疫抑制性藥物例 ^ 環孢靈（Cyclosporin)、FK5〇6、與 RS61443 於臨床上證 _實有效。儘管此觀念被證實，但抑制iL_2產生之藥劑仍與 理想有所差距；除其他問題外，效力侷限及不利之副作用 (包括劑量依存性腎毒性及高血壓）亦阻礙其用途。 除了 IL-2以外的促炎性（pr〇infiamffla1：〇ry)細胞介素 之過i產生亦與許多自體免疫疾病有關，例如，使嗜酸性 白血球（e〇sinophil)增加之細胞介素，介白素5(il_5)， 在氣喘患者體内可見增加。iL_5之大量產生與氣喘患者支 ^管黏膜中嗜酸性白血球之累積相關，其係過敏性炎症之 特徵。因此，罹患氣喘及涉及嗜酸性白血球累積的其他炎 93861 6 200800188 性狀況之患者，將因抑岳丨y ς^ 居灯口扦制IL-5產生的新穎藥物之開發而受 利。 ‘介白素4CIL-4)與介白素13出_13)已確認係見於炎 腸道疾病及氣喘之切㈣度㈣之介體1此，羅患 乳喘及炎性腸道疾病 < 患者將因抑制il_^il_i3產生的 新穎藥物之開發而受利。 顆粒球巨嗟細胞-群落刺激因子（GM_CSF)為顆粒球盘 •巨嗟細胞系族群成熟之調節劑’且為與炎性及自體免疫疾 :相關之重要因子。抗gm-csf抗體之封阻已證f可改善自 ，免疫疾病。因此，抑制GM_CSF產生的新穎藥物之開發將 有利於惟患炎症或自體免疫疾病之患者。 因此，對克服目前用於免疫抑制或治療或預防炎性狀 =㈣性失調與自體免疫失調藥物之一項或多項缺點之 樂物持續有所需求。該等新穎藥物合乎需求的特性係 =對抗目前無法治療或治療性差的疾病或失調症所需之 、义新的作用機制、口服生物利用率及/或副作 【發明内容】 本發明為符合上述需要，係提供特定吼咬基苯基衍生 I ’其抑制CRAC離子通道之活性，且抑制IL_2、IL_4、 入=、IL-13、GM-CSF、TNF- α、及 IFN γ 之產生。此等化 :物’對於免疫抑制及/或對於治療或預防炎性狀況及免疫 矢调特別有用。 發明係關於下式⑴化合物或其醫藥上可接受之 '合副合物、晶籠化合物（clathrate)、或前藥 93861 7 200800188 (2)n
Rs Λ丫、r^V^xr Υ r4 (I) 式中： Y為單環視需要經取代之芳基或單環視需要經取代之 •雜芳基； L為選自下述群組之連接基之連接基：-NRCR2-、 -CR2NR-、-C(0)-、-NR-C(O)、-C(0)-NR-、-0C(0)-、 -C(0)0-、-C(S)-、-NR-C(S)_、及-C(S)-NR-;
Xi或X2其中一者為CH或CZ，且另一者為N; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷基、 鹵基、低級烧氧基、低級烧基硫基、-S(0)p-烧基、 • -C(0)NRR、_(CH2)iJRR、-(CH2)k 0R、-（CH2)kSR、氰基、硝 基、或低級ii烷氧基； R，於各情況中，係獨立地選自-H或烷基； R 3為Η、烧基、鹵烧基、鹵基、鹵烧氧基、_0R5、-SR5、 或-NReR?; R4為鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、-c(o)r5、-c(o)or5、 -C(0)SR5、-(：（0)冊也。、-c(s)r5、-c(s)or5、-c(s)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、—C(NR8)SR5、 -C(NR8)NR6R7 ^ -S(0)pR5 ^ -S(0)pNR5 > -S(0)p0R5 ^ -P(0) 8 93861 200800188 (0R5)2、- 0P(0)(0R5)2、-P(0)(R5)2、視需要經取代之雜環 基、或視需要經取代之雜芳基； • R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要 w 經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代 之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基； R6與R7，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代 ®之烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烧基、視需要經取代之環稀基、視需要經 取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜 芳基、視需要經取代之芳烧基、或視需要經取代之雜芳烧 基；或R6及R?與其連接之氮共同成為視需要經取代之雜環 基或視需要經取代之雜芳基；
Rs，於各情況中，係獨立地為-H、鹵基、烧基、-0R5、 ⑩-NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5、或-c(o)丽晶； R9與R1G，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代 之烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代之環烯 基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需 要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、或選自下 述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要經取代之吡啶 基、視需要經取代之嘆吩基、視需要經取代之吼洛基、視 需要經取代之卩等唑基、視需要經取代之咪唑基、視需要經 9 93861 200800188 取代之吲畊基、視需要經取代之異噚唑基、視需要經取代 之吡唑基、視需要經取代之異噻唑基、視需要經取代之嗒 、畊基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之吡哄基、 視需要經取代之三畊基、視需要經取代之三唑基、視需要 鵪 經取代之吡咬基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取 代之吡唑基、視需要經取代之喹啉基、視需要經取代之異 喹啉基、視需要經取代之吲唑基、視需要經取代之苯并噚 唑基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并 _嗔唑基、視需要經取代之吲哄基、視需要經取代之咪嗤并 ϋ比咬基（i mi dazopyr i di ny 1)、視需要經取代之四嗤基、視 需要經取代之苯并咪唑基、視需要經取代之苯并_唑基、 視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之苯并噻二唑 基、視需要經取代之苯并噚二唑基、視需要經取代之吲哚 基、視需要經取代之四氫吲卩朵基、視需要經取代之氮雜吲 晚基、視需要經取代之味嗤并吼咬基（im i dazopyr i dy 1)、 φ視需要經取代之喹唑淋基、視需要經取代之嘌呤基、視需 要經取代之σ比略并[2，3 ]嘧咬基、或視需要經取代之σ比嗤并 [3, 4]嘧啶基、或視需要經取代之苯并（b)噻吩基；或者R9 及R1g與其連接之氮共同成為視需要經取代之雜環基或視 需要經取代之雜芳基； q，於各情況中，係獨立地為從1至3之整數； k，於各情況中，係獨立地為從1至4之整數； η為0、1、或2 ;及 Ρ，於各情況中，係獨立地為1或2。 10 93861 200800188 本發明的化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物、或前藥對於抑制免疫細胞（例如：τ細胞及/ 、或B細胞）的活化（例如：回應抗原的活化作用）特別有用。 特定而言，本發明的化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 n 合物、晶籠化合物、或前藥，可抑制調節免疫細胞活化之 特定細胞介素產生。舉例言之，本發明的化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥，可抑制 產生 IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF- a、INF-* r或其組合。再者，本發明的化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥，可調控一種或多種 涉及免疫細胞活化的離子通道活性（諸如CRAC離子通道）。 本發明的化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物、或前藥，對於免疫抑制或對於治療或預防炎 性狀況、過敏性失調、及免疫失調特別有用。 本發明亦涵蓋醫藥組合物，其包括本發明的化合物或 馨其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥， 及醫藥上可接受之載劑或媒劑。此等組合物可另包括附加 藥劑。此等組合物係用於免疫抑制及用於治療或預防炎性 狀況、過敏性失調及免疫失調。 本發明另涵蓋供治療或預防炎性狀況、過敏性失調、 及免疫失調的方法，其包括對有其需要之對象投予有效量 的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠 化合物、或前藥，或者投予包括本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥之醫藥組合 11 93861 200800188 物。此等方法亦可包括將附加藥劑與與本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥單獨 、地或者組合成組合物而投予至該對象。 本發明另涵蓋供抑制對象之免疫系統的方法，其包括 Μ 對有其需要之對象投予有效量的本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥，或者投予 有效量的包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、晶籠化合物、或前藥之醫藥組合物。此等方法亦可 I包括將附加藥劑與與本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥單獨地或者組合成組 合物而投予至該對象。 本發明另涵蓋供抑制免疫細胞活化（包含抑制在體内 (W vo)或在體外（in W tro)的Τ細胞及/或Β細胞增殖） 的方法，其包括對該細胞投予有效量的本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥，或 馨者投予有效量的包括本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥之醫藥組合物。 本發明另涵蓋在體内或在體外於細胞中抑制細胞介素 產生（諸如 IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、 及/或INF-7的產生）的方法，其包括對該細胞投予有效量 的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠 化合物、或前藥，或者投予有效量的包括本發明化合物或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥之 醫藥組合物。 12 93861 200800188 &另/函盍供在體内或在體外調控離子通道活性 复駿—AC)的方法，其包括投予有效量的本發明化合物或 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥， .5 技予有放昼的包括本發明化合物或其醫藥上可接受之 ，鹽、㈣合物、晶籠化合物'或前藥之醫藥組合物。 本!X月之所有方法可單獨以本發明化合物或將並鱼直 :藥劑3如免疫抑制性藥劑、抗炎性藥劑、供治療過敏性 鲁凋之樂劑或供治療免疫失調之藥劑）組合實施。 【實施方式】 定義 除非另行具體指定，否則本文使用之下列術語定義如 下·· 〃本文所用之「芳族環」或「芳基」等術語意指由碳與 氧原子構成之單環或多環的芳族環或環基團，適當芳基之 ^例包含，但不限於，苯基、甲苯基、蒽基、苟基胃、茚1基、 #奠基與萘基，以及苯并稠合碳環基團例如5,6,7, 8 —四^萃 基。芳基可為未經取代或經一個或多個包含但不限於下^ 基團之取代基取代：烷基（較佳為，低級烷基或經一個戋多 個*素取代之烷基）、羥基、烷氧基（較佳為，低級烷1夕 基）、烷硫基、氰基、鹵基、胺基和硝基。特定具體例中， 芳基為單環，其中該環含有6個碳原子。 本文中所用之「烷基」一詞意指典型地具有1至 個碳原子之飽和直鏈或分支鏈的非環狀烴。代表性於# 鏈院基包含甲基、乙基、正丙基、正丁基、 正戌I、正己 93861 13 200800188 基、正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；飽和分支鏈烷基 包含異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2一 ‘曱基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3一甲基戊基、4-曱 •，基戊基、2-甲基己基、3一曱基己基、4-曱基己基、5-曱基 • 己基、2, 3-二曱基丁基、2, 3一二甲基戊基、2, 4 —二甲基戊 基、2, 3-二甲基己基、2, 4-二曱基己基、2, 5-二甲基己基、 2, 2-二曱基戊基、2, 2一二甲基己基、3, 3一二甲基戊基、3, 3一 鲁二甲基己基、4, 4-二曱基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、 2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-曱基-2-乙基戊 基、2-曱基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-曱基 乙基己基、2-曱基-3~乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2, 2- 二乙基戊基、3, 3-二乙基戊基、2, 2-二乙基己基、3, 3-二 乙基己基等。本發明化合物中所含之烧基可視需要經一個 或多個取代基取代，該等取代基為例如胺基、烷胺基、烧 氧基、烧硫基、酮基、鹵基、醯基、確基、經基、氰基、 鲁芳基、$元务基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、碳環基、碳環 基氧基、碳環基硫基、破環基胺基、雜環基、雜環基氧基、 雜環基胺基、雜環基硫基等。此外，烷基部分之任何碳原 子均可經氧（=〇)、硫（=S)或氮（=NR23,其中R23為-H、烷基、 乙醯基或芳烷基）取代。低級烷基為典型地適合本發明項之 化合物。 伸烧基一詞係指具有連接2個基團之兩個連接點之燒 基（例如（ {-CH2-}、-{_CH2CH2_}、 93861 14 200800188
等，其中括弧表不連接點）。伸烷基團可經取代或未經取代。 「芳烷基」一詞係指經由伸烷基連接基連接至另一基 團之芳基。芳烷基可經取代或未經取代。 本文中「烷氧基」一詞係指經由氧原子連接至另一基 團之烷基。烷氧基可經取代或未經取代。 本文中「烷氧烷氧基」一詞係指烷氧基中之烷基部分 被另一烷氧基取代。 本文中「烧基硫基」一詞係指經由二價硫原子連接至 另一基團之烷基。烷基硫基可經取代或未經取代。
本文中「烧胺基」-詞麵胺基中連接至氮之一個氯 原子被絲置換。本文巾「二絲基」—㈣指胺基中連 接至氮之二個氫原子被絲置換，該燒基可為相同或不 同。烷胺基和二烷胺基可經取代或未經取代。 本文所用之「烯基」一詞係指直鏈或分支鏈，血型地 具有2至10個碳原子且至少具有一個碳一碳雙鍵之烴基 團’代表性之直鏈及分錢烯基包含乙縣、烯丙其: 丁稀基、2-丁烯基、異丁縣、卜戊稀基、2_戊烯：' 甲基-1-丁烯基、卜甲基丁烯基、2,3_二甲基_2 基、卜己稀基、2-己烯基、3_己烯基、卜庚稀基、场 基、3-庚烯基、卜辛烯基、2_辛烯基、3_辛 ^ 15 9386] 200800188 基、2-壬稀基、3-壬稀基、1_癸烯基、2-癸烤基、3-癸稀 基等。缚基可經取代或未經取代。 " 本文中所用之「块基」一^司思指直鍵或分支鍵且典型 地具有2至1 〇個;5炭原子且至少具有一個碳-碳三鍵之烴基 .團，代表性之直鏈及分支鏈炔基包含乙炔基、丙炔基、^ 丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔 基、4-戊快基、卜己炔基、2-己炔基、5_己炔基、卜庚炔 _基、2-庚快基、6-庚炔基、卜辛炔基、2-辛炔基、7—辛炔 基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、卜癸炔基、2—癸炔 基、9-癸炔基等。快基可經取代或未經取代。 本文中所用之「環烷基」一詞意指飽和且典型地具有 3至10個碳原子之單或多魏基團，代表性魏基包含環 丙基、壤丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、變壬 基、環癸基、金職基、十氫萘基、人氫並環戊二稀基 (octahydropentai ene)、雙節」丨]戊基# 取代或未經取代。 … 本文中所用之「環稀基」一詞意指於環系中具有至少 -個碳-碳雙鍵且典型地具有5至1()個碳原子之環 = 料基、環戊二稀基、環己 =«、環辛二稀基、環辛三婦基、環 ； 烯基、核壬二烯基、環癸烯基、 衣壬 經取代或未經取代。 以-絲[環稀基可 本文所用之料」或「雜環基」意指單環或多環之 93861 16 200800188 雜環（典型地具有3_至14_ ^ ^ 〇 〇 i ^ _p ^ W衣為飽和環或不飽和非 方知％ 3貝料可含多達3個之雜原子 -可包含1至約8個雜原子。各主14貝雜衣 ^ ^ ^ ^ % ^ 竑原子仏獨立地選自可四級 知化之亂、乳及硫（包括亞砜與颯 •原子或碳原子相連接。代表性 ^ ρ^由任何雜 基、__基、呢：=括嗎琳基、硫代嗎琳 基、戍内酿胺基、氧雜摩二二基、哌畊基、乙内醒脲 卜 虱減％丙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋 • ^ 卜… 辽比疋基、四氫嘧啶基、四氫噻吩 基、四氫硫代吡喃基等。雜 姜口夕仅嚐IJ、、工由热悉該項技術者已 再者；=例如’氮上之氫可被第三丁氧幾基取代。 二:安=代二”僅考慮該等經取代 本文所用之「雜芳代=取代。 環員及-個或多個雜原子 土」忍才曰含有碳原子 »夕_芳環（或其基團^早衣次 環属，日甘ζ；丨 Θ錶方％具有5至約14 射一個環員係選自氧、硫和氮者。另-且體 例中，該雜芳環為5或6 _褒日^Γα , /、 另一呈雕仞由^ 、衣且了 3 1至約4個雜原子。 例中’該雜芳環系具有7至14個環員且可含i 吩基，各基、曙唾:、:=包括^定基、蝴、嗟 唾基”比唾基、異嗟似=^_基、嗔唾基、異嗜 哄美、二,# 基π合畊基、嚅啶基、吡畊基、三 啥:Α—〜、。比°定基”塞二唾基，并基、喧録、異 土、、吲哇基、苯㈣唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、 93861 17 200800188 吲畊基、咪唑并吡啶基、異噻唑基、四唑基、苯并π米峻基、 苯并噚唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并嗜二峻基、 ‘吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡咬基、喧唾 • *啉基、嘌呤基、吡咯并[2, 3]嘧啶基、吡唑并[3, 嘧啶基 ， 或苯并（b)噻吩基等。該些雜芳基可視需要以一個或多個取 代基取代。 雜芳烷基係指經由伸烷基之連接基連接於另一基團之 鲁雜方基。雜方烧基可經取代或未經取代。 本文所用之「鹵素」或「鹵基」意指一F、—ci、—或 -1。 / 本文所用之「鹵：!：完基」一詞意指烧基中之一個或多個 -H以鹵基置換。鹵烷基之實例包含-CF3、—CHf2、—π。、 -CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICHs 等。 本文所用之「鹵烧氧基」意指烧氧基中之一個或多個 一Η以鹵基置換。鹵烷氧基之實例包含-〇CF3與-〇CHF2。 _ 生物電子等排體（bioisostere)」與「生物電子等排 置換」等詞具有與此項技藝中一般認知之相同意義。生物 電子等排體乃原子、離子、或分子其周圍諸電子層可被視 為貫質上相同者。生物電子等排體一詞通常用於意指全體 分子之一部分（相對於整個分子本身）。生物電子等排置換 涉及使用一生物電子等排體置換另一生物電子等排體而期 望維持第一個生物電子等排體之生物活性或對其稍加修 飾此^形下之生物電子等排體因此為具有相同大小、形 狀與電子密度之原子或原子群。醋、醯胺或致酸之較佳生 93861 18 200800188 物笔子等排體為含有用於接受氫鍵的兩個位點項之化合 物於具體例中，該醋、酿胺或叛酸生物電子等排體為 -5—員單環雜芳環，例如視需要經取代之咪唑基、視需 *要經取代之噚唑基、1H—四唑基、Π，2,4]三唑 而 要經取代之[U, 4湾二絲。 而 本文所用之對象」、「患者」與「動物」等詞可互換 使用及包含，但不限於，牛、猴、馬、羊、褚、雞、火雞、、 鵪4f田、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠與人類。較佳之 對象、患者或動物為人類。 汀用.1&双」 q邮伯丹,主夕運四個原子之基 團。例如，「低級烷基」係指具有丨至4個碳原子之烷基基 ，；「低級烯基」或「低級炔基」係分別指具有2至 2之烯基或块基基團。低級絲基或低級燒基硫基係指 1丄至4奴原子之烧氧基或焼基硫基。典型地以低級取 代基較佳。
中出代基’域基取代基，於—既定結構或基團 且鱼2Γ 取代基之—致性於各情料❹相獨立， =結構或基射此取代基之其他情形可相同或不同。 即:未定編】及例示化合物中之各取代基， 合m s ^或未㈣^其與其他取代基之組 代基：：為以該等各取代基與本發明化合物之其他此等取 个又甲，本發 名予以切冰利用具化學結構及/或化學命 疋義。#化合物同時參照其化學結構與化學命名而 93861 39 200800188 此二者互相牴觸時，則由其化學結構決定該化合物之特性。 烧基、烧氧基、烧基硫基、烧胺基、二烧胺基、伸烧 、基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷 基、雜芳基、及雜芳烷基團之適當取代基包含形成穩定之 本發明化合物的任何取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、 烷胺基、二烷胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯 基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、與雜芳烷基之取代 基之實例包括烧基、烧氧基、烧基硫基、烧胺基、二烧胺 ®基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(0)NRuRh、-NR15C(0)R16、 鹵基、-OR15、氛基、石肖基、鹵炫氧基、-C(0)Ri5、-NRuRu、 -SR15、-C(0)0R15、-0C(0)R15、-NRisCCOHRuR"、-oc(o) NRuRh、-NR15C(0)0R16、_S(0)PR15、或-SCOhNRuRw，其中 Ru及Ru，於各情形下獨立地為H、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取 參代之環烧基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜 環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視 需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或Ru 及Rl4和其連接之氮一起成為視需要經取代之雜環基或視 需要經取代之雜芳基；且Ru及Rh，於各情況下，獨立地 為，Η、視需要經取代之炫基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要 20 93861 200800188 經取代之雜芳烷基； 此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，以及烯基、. ，環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部分亦可經 =0、=S、=N-Ri5 取代。 當雜環基、雜芳基或雜芳烷基含有氮原子時，其可經 取代或未經取代。當雜芳基之芳族環之氮原子具有取代基 時，該氮可為四級氮。 本發明所構想的取代基與變數之選擇與組合，僅為導 ®使形成安定化合物者。本文所用之「安定」一詞係指具有 足以容許製造之安定性及維持化合物足供本文詳述目的用 之完整性（例如，治療或預防性地投予對象）的化合物。典 型地，該等化合物在無過量水分存在，於40°C或40°C以下 的溫度至少一週保持安定。該等選擇與組合對熟悉該項技 術者而言為顯而易見且不需過度實驗即可確定。 除非另行指示，否則含反應性官能基（例如但不限於羧 @基、羥基與胺基等基團）之本發明化合物，亦包含其經保護 之衍生物。「經保護之衍生物」為其（諸）反應性部位 (react i ve s i te(s))以一個或多個保護基封阻項之化合 物。羧基之適當保護基包含苯曱基、第三丁基等。胺基與 醯胺基之適當保護基包含乙醯基、第三丁氧羰基、苯曱基 氧羰基等。羥基之適當保護基包含苯曱基等。其他適當保 護基為熟悉該項技術者所悉知，包含敘述於T. W. Greene， Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，Inc. 1981者，其全部教示均併入本文以資參考。 93861 200800188 、本文所用之「本發明化合物」一詞及類似名詞係指從 式（I)至（II)或表1之任一化合物或其醫藥上可接受之 ，鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥、亦包含其經保護之衍 生物。 % . 除非另行指示，否則本文所用之「前藥」一詞意指—
化5物之仿生物，其係於（活體外或活體内）生物條件下， 可水解、氧化或者反應以提供本發明化合物者。前藥可為 僅在生物條件下進行上述反應而成為具有活性者，惟亦可 為於其未反應形態下具有活性者。本發明所考量之前率之 實例包含但不限於，含有可生物水解基團（例如可生物水解 之酸月女、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸醋、可 生物水解之碳酸酉旨、可生物水解之醯腺、與可生物水解之 破酸醋類似物）之式⑴至⑴）或表1之任-化合物之類似 物或衍生物。前藥之其他實例包括含有_N0、-恥2、一刪、 或-0眺基團之式⑴至（ΙΠ)或表〗之任—化合物之衍生 物。前藥典型地可使用f知方法，例如敘述於罐GER，S MEDICINAL CHEMISTRY and DRUG DISCOVERY (1995) 1 72-1 78 94^82 (Manfred E. w〇iff ed，^)者予以製備’ /、全部教示均併入本文以資參考。 除行指示’否則本文所用之「可生物水解之醯 可生物水解之s旨」、「可生物水解之胺基甲義」、「可 生物水解之碳酸醋（鹽）」、「可生物水解之醯腺」*「可生 物水解之鱗酸醋（鹽）類似物」等詞分別意指為：Γ)不破壞 化,物之生物活性及賦予該化合物於活體内之有利性質 93861 22 200800188 (例如攝取、作用持續性或開始用）；或2)本身不具生物活 性’惟於活體内轉化為具生物活性的化合物之醯胺、酯、 •月*基曱酸_、碳酸酯（鹽）、脲基、或磷酸酯（鹽）類似物。 ，可生物水解之醯胺之實例包含但不限於，低級烷基醯胺、
α-胺基酸酸胺、烷氧醯基醯胺與烷胺基烷羰基醯胺。可生 物水解之醋之實例包含但不限於，低級烷基酯、烷氧醯氧 土 s曰烧基酉监胺基烧基酯與膽驗酯。可生物水解之胺基甲 酉文酉曰之κ例包含但不限於，低級烷胺、經取代之乙二胺、 胺基酸、羥基烷基胺、雜環胺與雜芳胺及聚醚胺。 本文所用之「醫藥上可接受之鹽」一詞係指由式（I) 至（π )或表1之任一化合物之酸性與鹼性基團之一者所形 成之鹽。其鹽之實例包含，但不限於，硫酸鹽、檸檬酸鹽、 乙酉夂孤草酸鹽、氯鹽、溴鹽、蛾鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、 ^ ^ ^ ^式磷酸鹽、異於驗酸鹽 '乳酸鹽、水揚酸鹽、 酸式檸檬酸鹽（aeid citrate)、酒石酸鹽、油酸鹽、韓酸 鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁 烯一酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄 她复鹽，鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺 酸鹽、乙確酸鹽、苯確酸鹽、對甲苯續酸 (pamoate，亦即，[!擁，〇 凰 | u，1 -亞曱基一雙一（2 一羥基一 3 一萘酸^ 鹽）。「醫藥上可技為4 _ 接又之鹽」一詞亦指由具有酸性官能基（ 如羧酸官能基）之式⑴至⑴）或表丨之任—化合物盘醫兹 上可㈣之無機或有機驗所製備之鹽。適當驗包含但不: 於，鹼金屬（例如鈉、#鱼 、’甲/、鐘）之風乳化物；驗土金屬（例如 93861 23 200800188 鈣與鎂）之氫氧化物；其他金屬（例如鋁與鋅）之氫氧化物； 氨與有機胺’例如未經取代或經經基取代之單-、二-或三 -烷基胺；二環己胺；三丁胺；吡啶；N-曱基；N-乙基胺； ，二乙胺；三乙胺；單-、雙-或蒼-（2 -經基-低級烧胺），例 如單-、雙-或參-（2 -經乙基）胺、2-經基-第三丁胺或參-(經 甲基）曱胺、N，N -二-低級烧基- N -（經基低級烧基）-胺’例 如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基）胺或三-（2-羥乙基）胺；N-甲 基-D-葡萄糖胺；及胺基酸例如精胺酸、離胺酸等。「醫藥 *上可接受之鹽」一詞亦指由具有鹼性官能基（例如胺基官能 基）之從式（I)至（III)或表1之任一化合物與醫藥上可接 受之無機或有機酸所製備之鹽。適當酸包含但不限於，硫 酸、擰檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、 磷酸、異菸鹼酸、乳酸、水揚酸、酒石酸、抗壞血酸、琥 珀酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡 萄糖醛酸、糖酸、曱酸、苯曱酸、麩胺酸、曱磺酸、乙石黃 _酸、苯石黃酸和對曱苯續酸。 本文所用之「醫藥上可接受之溶劑合物」一詞係一個 或多個溶劑分子與式（I)至（11)或表1之任一化合物之一 個或多個分子結合形成之溶劑合物。溶劑合物一詞包含水 合物（例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物和 四水合物等）。 本文所用之「晶籠化合物」一詞意指呈結晶格子之本 發明化合物或其鹽，而該結晶隔子含有其内嵌入客分子（例 如，溶劑或水）之空間（例如，通道）。 24 93861 200800188 本文所用之「氣喘」一詞意指肺部疾病、失調或狀況， 其特徵為可逆之氣道阻塞、氣道發炎、及對各種刺激之氣 。道反應增加。 ,， 「免疫抑制」係指由於免疫系統任何成分之傷害造成 之免疫功能低下。此傷害可利用任何習知方法包括淋巴細 胞功能全血測定法、淋巴細胞增殖檢測及τ細胞表面抗原 表現評估予以測量。抗羊紅血球細胞（SRBC)之一級（IgM) 抗體反應測定法（通常稱為溶斑測定法）為一專一性方法。 I 該等方法見述於 Luster，I.，Portier，C.，Pait，D. G..， White, K· L.，Jr. , Gennings, C·，Munson，A. E.，and Rosenthal， G.J· (1992) ; “Risk Assessment in Immunotoxicology I ·· Sensitivity and Predictabi 1 ity of Immune Test.” Fundam. Appl. Toxicol., 18， 200-210 o 測量對T細胞依存性免疫原之免疫反應為另一特別有用之 方法（Dean，J.H·，House，R.V.，and Luster, Μ·Ι· φ (2001 ); “Immunotoxicology:Effects of，and Responses to, Drugs and Chemicals·” In Principles and Methods of Toxicology : Fourth Edition (A.W. Hayes， Ed.)， pp. 1415-1450， Taylor & Francis， Philadelphia Pennsylvania) o 本發明化合物可用於治療罹患免疫失調之對象。本文 所用之「免疫失調」及類似名詞意指由動物之免疫系統（包 括自體免疫失調）引致之疾病、失調或狀況。免疫失調包含 具有免疫成分之該等疾病、失調或狀況及實質上或完全由 25 93861 200800188 μ…二先傳；|者。自體免疫失調為動物本身的免疫系統錯 誤=攻擊本身，因而以動物本身之細胞、組織、及/或器官 ‘為標乾者、。例如，自體免疫反應係被引向於對對抗多發性 ’ ▼ ^化症之神㈣統及克隆氏症（(：rGhn，s d⑻ase)之胃 腸乂、他自體免疫失調[例如全身性紅斑狼瘡(狼瘡)]中， 羅患相同疾病之個體其受侵襲之組織與器官可能不同。一 狼瘡患者可能皮膚與關節被侵襲而另_患者可能為皮膚' • f臟及肺被侵襲。最後，免疫系統對某些組織之傷害可能 是=久性的’如第i型糖尿病其胰臟中製造姨島素細胞之 破壞。使用本發明化合物及方法可改善的某些自體免疫失 凋包含，但不限於神經系統之自體免疫失調[例如，多發性 硬化症、重症肌無力、自體免疫性神經病變例如吉巴氏症 (Gni 1 lain-Barre)、與自體免疫葡萄膜炎];血液之自體免 疫失調（例如，自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、與自體 免疫性血小板減少症）；血管之自體免疫失調[例如，顳動 籲脈火、才几填脂質症候群、血管炎例如拿格納氏肉芽腫 (Wegener，s granulomat〇sis)、與貝赛特氏症s —ease)];皮膚之自體免疫失調（例如，牛皮癬、癌療樣 皮膚炎、尋常性天赫與白斑）；胃腸系統之自體免疫失調 (例如，克隆氏症、潰瘍性結腸炎、原發性膽道硬化症與自 體免疫性肝炎）；内分泌腺之自體免疫失調[例如，第i型 或免疫媒介性糖尿病、格雷氏症（Grave’s di sease)、橋本 氏曱狀腺炎、自體免疫性即巢炎與睪丸炎’以及與腎f腺 之自體免疫失調];及多種器官之自體免疫失調（包括結締 93861 26 200800188 組織及肌肉骨㈣、統疾病）[例如，風濕性關節炎、全身性 紅斑狼瘡、硬皮症、多發性肌炎、皮膚肌炎、脊椎關節病 ‘ k例如僵直性脊椎炎與修格蘭氏症候群（Sj〇gren,s …syndr⑽以。此外，其他由免疫系統傳介的疾病，例如移 •植物對抗宿主之疾病與過敏性疾病，亦包含於本文免疫失 調，界定中。由於許多免疫失調係由發炎引起，因此=疫 失调與炎性疾病間部分重疊。欲達本發明之目的，於該等 ⑩重受疾病之情形下，視其為免疫失調抑或炎性疾病均可。 本文之:治療免疫失調」係指對具有免疫失調、該等疾病 之狀況或指向該等疾病的易染病體質之對象投予化合物或 才各月化a物，目的在於治療、減輕、改變、影響、或預 防該自體免疫疾病、其狀況、或指向該等疾病之易染病體 質。 本文所用之「過敏性失調」一詞意指與對抗通常無害 物貝之過敏反應相關之疾病、狀況或失調。該等物質可於 參環境中發現（例如室内空氣污染物及空氣過敏原）或者為非 環境性（例如引起皮膚或食物過敏者）。過敏原可經由許多 ，徑進入體内，包括吸入、攝入與皮膚接觸或注射（包括被 昆蟲刺叮）。許多過敏性疾病與異位性體質（一種產生過敏 性抗體IgE之易染病體質）相關。由於IgE能使身體内任何 地方之肥大細胞致敏化，因此異位性體質個體常於一個以 上的為g表現疾病。欲達本發明之目的，過敏性疾病包括 再恭露於致敏化過敏原所發生之任何高度敏感，接著引起 炎性介體之釋放。過敏性疾病包含，但不限於過敏性鼻炎 93861 27 200800188 如及：知熱)、買炎、鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎 ‘物反應、昆蟲射反應、乳敍應、結 、 ，全身性過敏性反應與類過敏 哥麻疹、 ，，食物過敏。 以反應、異純皮膚炎、氣喘及 • 化合物可用於預防或治療罹患炎性失調之對 Η且有火=之「炎性失調」意指其特徵為身體组織發 火或具有炎性成分之疾病、失調或狀況，該等包 2 性反應及全身性發炎。此等 之 。。火 斥作用、包括皮声….ί 移植排 關節炎、風渴性!:節炎、典門!!：之忮性炎性失調’包括 相關之骨縣疾i L:腸;作用增加 痄· *叫眩 rett s Syndr⑽e)與克隆氏 氣、賴域喘、成人料料症料與慢性阻塞 尸飞=病；眼睛之炎性疾病，包括角膜失養症、沙眼、 之==二葡萄膜炎、交感神經性眼炎與眼内炎；牙銀 臟之炎：疾炎與牙周病;肺結核;痲瘋；腎 皮声尿毋症併發症、腎絲球腎炎與腎臟病； 絲'火人疾病包括硬皮症、牛皮癬與濕療；中樞神經系 發性石ΐΓ疾病’包括神經系統之慢性鑛顆稅失性疾病、多 ^更，症與娜相關之神經退化及阿滋海默氏症、感染 :人月岛脊髓炎、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症 主fH、lngt〇n s DlSease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症及病 Γ/體免疫性腦炎；自體免疫失調、免疫複合體性血 人王身性狼瘡與紅，斑；全身性紅斑狼瘡（關；及心臟 93861 28 200800188 之炎性疾病例如心肌症、缺血性心疾、高膽固醇症、動脈 粥樣硬=症；以及具有顯著炎性成分之多種其他疾病，包 括子癇雨症；慢性肝衰竭、腦及脊趙創傷、癌症。尚有全 ，身性身體炎症’其實例為革蘭氏陽性或革蘭適陰性休克、 出血性或過敏性休克、或由於癌症化療對促炎性細胞介素 反應而引起之休克（例如，與促炎性細胞介料目關之休〃 克）。此等休克係由例如癌症化療中所用之化療劑引起者。 本文之「炎性失調之治療」係指對具有免疫失調、該等失 調之狀況或指向該等疾病的易染病體質之對象投予^人物 或本發明化合物，目的在於治療、減輕、Μ、·: =該自體免疫失調、其狀況、或指向該等疾病“染病 「有效量」係將化合物投予對象時達到有利結 化合物之^ ’或者’於活體内或活體外具有所欲活性項之 化合物之量。於炎性失調與自體免疫失調之情形下，有利 之^結果包括’與未治療之情形相較，與該疾病或失調 相關狀况之域或嚴重性減低，及/或該對象的壽命及/或 生活品質提高。投予對㈣化合物之精確量係 況的類型與嚴重性及該對象的特性，例如健康狀況、年齡、 性別、體重及對藥物的耐受性而定。亦視炎性失調、自體 免疫失調或過敏性失調的程度、嚴重性與類型或所追求免 疫抑制的程度而定。熟悉該項技術者得以取決於該等及其 他因素以確定適當之劑量。該揭露化合物之有效量二型:； 93861 29 200800188 每天 l〇mg/mm2 至每天 igram/mm2。 本發明化合物可能含有一個或多個對掌中 ‘鍵，因此，存在立體異構物，例如雙鍵異構物（亦 '广 ^物)、鏡像異構物或非鏡像異構物，根據本發二= 本發明化合物在内之本文所描述之化學結 —匕 應化合物之鏡像異構物與立體異構物，亦即，=== 物型(例如’純幾何異構物、純鏡像異構物或純非鏡像： 物)及鏡像異構物、非鏡像異構物與幾何異構物之混合物。 異構物、非鏡像異構物或幾何異構物 八有I他者遂為優越之活性纽善之毒性或動力學 該等情形下，較佳為本發明化合物之該等鏡像 ' 鏡像異構物與幾何異構物。 抑制IL - 2產生」及類似名詞意指於有能力產生及/ 或分泌IL-2的細胞（例如，τ淋巴細胞）中抑制辽_2之合 成[例如藉由抑制轉錄（mRNA表現）或轉譯（蛋白質表現 •及/或抑制IL-2之分泌。同樣地，「抑制il_2、il_^il_5, iL-13、GM-CSF、TNF-a或INF-r之產生」意指於有能力 f生及/或分泌該等細胞介素的細胞中，抑制其合成（例如 藉由抑制轉錄或轉譯）及/或抑制其分泌。 本文中所用之「實質上」包含化合物之組成物意指該 組成物含有大於約80重量％，更佳為大於約9〇重量％，甚 至更佳為大於約95重量％，最佳為大於約97重量％之該化 合物。 本文中所用「實質上不含」化合物之組成物意指該組 93861 30 200800188 成物含有小於約2 0重量％，·彳土 1 j乙u里里/〇吏佳為小於約1{)重量0/〇，甚至 更佳為小於❸5重量最佳為小於約3重量%之該化合物。 1本文中所用「貫質上完全」反應意指該反應含有大於 …：80/Λ%之所需產物’更佳為大於約9°嫩所需產 .物’甚至更佳為大於約95重量％之所需產物，最佳為大於 約97重量％之所需產物。 ' 本文中所用之「消旋展合物」意指約娜一鏡像異構 :及;3 50%相對於分子内所有對掌中心之對應鏡像異構 本發明涵蓋從式⑴至⑴）或表1之任-化合物之所有 非勿、富含鏡像異構物、純非鏡像異構物、富含 非鏡镓兴構物及消旋混合物者。 鏡像異構物舆非鏡像異構物混合物可利用一般習知之 偾相氣相層析法、對掌相高效能液相層析法、 為對掌鹽錯合物之結晶方法或使化合物於對掌 4 a 、、、σ晶化之方法，解析成為其成分之鏡像異 二t可利用一般習知之不對稱合成法，由純非鏡
===鏡像異構物型中間產物、試劑與觸W 、兄像兴構物及非鏡像異構物。 s投予下列患者’例如獸醫用途或詩改良家畜 ^本發明化合“型地 中所醫藥組成物中以單離之形式投予。本文 如植物或/Λ1意指將本發明化合物與⑷天然來源，例 反應混i物田r較佳為細菌培養物、或⑻合成之有機化學 。之其他成分予以分離，較佳為使用習知技術 93861 31 200800188 將本發明化合物予以純化。本文所用之「純化」意指於單 離後，該單離物含有單離物重量之至少95%，較佳為至少 ‘ 98%之本發明單一化合物。 ‘ 本發明僅考量該等產生安定結構之取代基之選擇與組 合。此等逛擇與組合對熟悉該項技術者而言為顯而易見且 不須過度貫驗即可確定。 立簽照下述詳細說明及實例將更徹底瞭解本發明，該等 意欲作為本發明非限制性具體例之例示。 具體例 本發明乃有關特別用於免疫抑制或用於治療或預防炎 性狀況（疾病）、免疫失調及過敏性失調之化合物與醫藥組 成物。 f發明之一具體例，係關於下式⑴化合物或其醫藥上 °接又之* 合物、晶籠化合物（心浙他）、或前藥 (2),
R4 (I) 式中 單環視需要經取代之 Y為單環視需要經取代之芳基戋 雜芳基； NRCR2- > -CR2NR· L為選自下述群組之連接基· 93861 32 200800188 -C(0)-— NR-C(0)、-C(0)-NR—-0C(0)-、-C(0)0-、-C(S)-、 -NR-C(S)-、及_0(8)-NR-； , Xi或X2其中一者為CH或CZ，且另一者為N ; ,^ 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷基、 . 鹵基、低級烧氧基、低級烧基硫基、-S(0)p-烧基、 -C(0)NRR、_(CH2)kNRR、-（CH2)k 0R、-（CH2)kSR、氰基、硝 基、或低級鹵烧氧基； R，於各情況中，係獨立地選自-Η或烷基；
Rs為Η、烧基、鹵烧基、鹵基、鹵烧氧基、H、- SRs、 或-冊6尺7 ; R4為鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、-C(0)R5、-C(0)0R5、 —C(0)SR5、-(：（0)麗也()、-c(s)r5、—c(s)or5、一c(s)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、 -C(NR8)NR6R7、-S(0)PR5、-S(0)pNR5、-S(0)p0R5、-P(0) (0R5)2、-0P(0)(0R5)2、-P(0)(R5)2、視需要經取代之雜環 ⑩基、或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代 之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基； R6與R?，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代 之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烧基、視需要經取代之環烯基、視需要經 33 93861 200800188 取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜 芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷 .基；或R6及R?與其連接之氮共同成為視需要經取代之雜環 /基或視需要經取代之雜芳基；
Rs，於各情況中，係獨立地為-Η、鹵基、烧基、-OKs、 -NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5、或-C(0)NR6R7 ; R9與Rio，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代 之烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 *需要經取代之5_至14-員環烷基、視需要經取代之環烯 基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需 要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、或選自下 述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要經取代之吡啶 基、視需要經取代之嗟吩基、視需要經取代之σ比咯基、視 需要經取代之噚吐基、視需要經取代之咪唑基、視需要經 取代之吲D井基、視需要經取代之異曙唑基、視需要經取代 馨之ϋ比吐基、視需要經取代之異π塞嗤基、視需要經取代之塔 啡基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之吡畊基、 視需要經取代之三畊基、視需要經取代之三唑基、視需要 經取代之吼啶基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取 代之吡畊基、視需要經取代之喹啉基、視需要經取代之異 喹啉基、視需要經取代之吲唑基、視需要經取代之苯并曙 唑基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并 嘆唑基、視需要經取代之吲哄基、視需要經取代之咪唑并 吼咬基、視需要經取代之四唑基、視需要經取代之苯并咪 34 93861 200800188 唑基、視需要經取代之苯并噚唑基、視需要經取代之苯并 嘍唑基、視需要經取代之苯并噻二唑基、視需要經取代之 苯并噚二唑基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之 四氫吲哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代 之咪唑并吡啶基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取 代之7^ 7基、視需要經取代之°比ϋ各并[2, 3 ]嘧咬基、或視需 ，經取代之吡唑并[3, 4]嘧啶基、或視需要經取代之苯并（b) 卷为f L或者RlQ與其連接之氮共同成為視需要經取 代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； Q於各情况中，係獨立地為從1至3之整數； k，於各情況中，係獨立地為從}至4之整數； Ώ為0、1、或2 ;及
P，於各情況中，係獨立地為1或2。
t么月之另-具體例係關於式(II)化合物或其 可接文之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥/
R4 (II) 式中 Y3為單環葙^^ _ 雜芳基，但其限取代之芳基或單環視需要經取代之 1木件為Υ】π為經取代的異嗜峻基或經取 93861 35 200800188 代的1丑-吨洛基；
Li為選自下述群組之連接基：-NHCH2-、 • -CIMH-、-腿-C(0)-、-0C(0)…-c(0)0-、-c(s)-、 ，‘ -NR-C(S)-、或 一C(S)-; • Xl或X2其中一者為CH或CZ，且另一者為n ; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷基、 鹵基、低級烷氧基、低級烷基硫基、—s(〇)p—烷基、 ❿-C(0)NRR、-（CH2)kNRR、-(CH2)k 0R、-（CH2)kSR、氰基、硝 基、或低級鹵烧氧基； R ’於各情況中，係獨立地選自一Η或烷基； R3為Η、$完基、鹵烷基、鹵基、鹵烷氧基、一〇Rs、_SR5、 或-NR6R7 ; R4為鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、一C(〇)R5、_C(〇)〇R5、 -C(0)SR5、-(：(0)腿也。、-C(S)R5、-c(s)or5、-c(s)sr5、 -C(S)NM7、-C(NR8)R5 — c(腿8)0R5、-C(NR8)SR5、-C(NR〇 ⑩ NR6R7、-S(0)PR5 …s(0)PNR5 — s(o)p〇r5、-p(〇)⑽ 5)2、 -0P(0)(0R5)2、-p(〇)(R5)2、視需要經取代之雜環基、或視 需要經取代之雜芳基； R5 ’於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要 經取代之環燒基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代 之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；
Re與R? ’於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代 36 93861 200800188 之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烧基、視需要經取代之環烯基、視需要經 .取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜 ..芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷 .基；或Re及R?與其連接之氮共同成為視需要經取代之雜環 基或視需要經取代之雜芳基；
Rs，於各情況中，係獨立地為-Η、鹵基、烧基、-0R5、 -NR6R7、-C(0)R5、-C(0)0R5、或-c(o)nr6r7; ⑩ 1^9與，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代 之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之5-至14_員環烧基、視需要經取代之環烯 基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需 要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、或選自下 述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要經取代之吡啶 基、視需要經取代之嗔吩基、視需要經取代之ϋ比咯基、視 ⑩需要經取代之D萼唑基、視需要經取代之咪唑基、視需要經 取代之吲啡基、視需要經取代之異噚唑基、視需要經取代 之吼ϋ坐基、視需要經取代之異嘆峻基、視需要經取代之塔 畊基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之吡畊基、 視需要經取代之三畊基、視需要經取代之三唑基、視需要 經取代之吼咬基、視需要經取代之噻二嗤基、視需要經取 代之吡啡基、視需要經取代之喹啉基、視.需要經取代之異 喹啉基、視需要經取代之吲唑基、視需要經取代之苯并噚 σ坐基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并 37 93861 200800188 嗟嗤基、視需要經取代之娜基、視需要經取代之味唾并 吼咬基、、視需要經取代之四絲、視f要經取代之苯并味 =基、視需要經取代之苯㈣哇基、視需要經取代之苯并 ί嗤ΐ、視需要經取代之苯并紅絲、視需要經取代之 苯并％一唑基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之 四氫’D木基、視需要經取代之氮雜㈣基、視需要經取代 之味唾并㈣基、視需要經取代之❹縣、視需要經取 代之π示吟基、視需要經取代之。叫并[2, 3]毅基、或視需 ，經取代之㈣并[3,4]似基、或視需要經取代之苯并㈤ 塞为基’或者Rg及Riq與其連接之氮共同成為視需要經取 代之雜％基或視需要經取代之雜芳基； q於各情況中，係獨立地為從1至3之整數； k ’於各情況中，係獨立地為從1至4之整數； η為〇、1、或2 ;及 Ρ，於各情況中，係獨立地為1或2。 、 在脰例中’式（I)或（11)所代表之化合物中，X〗 ^ Ν。在一態樣中，Χ2為CH。在一態樣中，χ2為C(CHs)。 、在一具體例中，式（I)或（Π)所代表之化合物中，χ2 為Ν。在一態樣中，Χι為CH。在一態樣中，X!為C(CH3)。 、在一具體例中，式（I)或（π)所代表之化合物中，X! $ N ’ X2為CH ; Z為曱基；且η為1。 、在一具體例中，式（I)或（Π)所代表之化合物中，X2 為N ’ Xl為CH ; ζ為曱基；且η為卜 在一具體例中，式（I)或（II)所代表之化合物中，η為 38 93861 200800188
在一具體例中，式（I)或（I I)所代表之化合物中，η為 ,1，且Ζ為氯基、氟基、溴基、曱基、甲氧基、氰基、硝基、 •.甲硫基、或三氟甲基。在一態樣中，Ζ為曱基。 • 在一具體例中，式（I)或（II)所代表之化合物中，η為 2，且各Ζ獨立地為氯基、氟基、溴基、甲基、甲氧基、氰 基、石肖基、甲硫基、或三氟甲基。 在一具體例中，式（I)或（11)所代表之化合物中，z為 善氯基、氟基、溴基、甲基、甲氧基、氰基、硝基、甲硫基、 或三氟曱基。在一態樣中，ζ為甲基。 在一具體例中’式（I)或（11)所代表之化合物中，r4 為-C(0)0R5、鹵燒基、視需要經取代的曙嗤基、視需要經 取代的異曙吐基、視需要經取代的嗟唾基、視需要經取代 的咪唑基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的吡唑 基、視需要經取代的吼咯基、視需要經取代的噻吩基、視 _需要經取代的呋喃基、視需要經取代的噻二唑基、視需要 經取代的噚二唑基、或視需要經取代的四唑基。在另一態 樣中，R4為_C(0)〇R5、鹵烧基、視需要經取代的噚哇基、 視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的咪唑基、視需要 經取代的吡啶基、視需要經取代的吡唑基、視需要經取代 的吼咯基、視需要經取代的噻吩基、視需要經取代的吱喃 基、視需要經取代的噻二唑基、視需要經取代的Π萼二唑基、 或視需要經取代的四σ坐基。在一態樣中，R4為卩萼嗤-2 —基、 噚唑-5-基、3-甲基-異卩署唑-5 —基、異噚唑-5-基、噻唑一 2一 93861 39 200800188 基、噻唑-5-基、[1，3, 4]噚二唑-2-基、[1，3, 4]噻二唑-2-基、三氟甲基、吡啶-3_基、吡啶-2-基、呋喃_2-基、呋喃 v -3_基、嗟吩-2-基、嗟吩_3_基、-C(0)OCH2CH2〇CH3、 • i-CCO^CKhCihCHs、-C(0)0CH2CH3、或-C(0)0CH3。在一態樣 • 中，R4為曙嗤-2-基、卩署°坐_5_基、σ塞嗤-2_基、嗟嗤_5_基、 [1，3, 4]Π等二唑_2-基、三氟甲基、吡啶-3-基、吡啶_2-基、 -C(0)0CH2CH2CH3、-C(0)0CH2CH3、或-C(0)0CH3。在一態樣 中，R4為曙嗤-2-基、曙嗤_ 5 -基、嗟嗤-2-基、三氟曱基、 鲁或-C(0)0CH3。在一態樣中，R4為嗜0坐-2-基。在一態樣中， R4為曙唾-5-基。在一態樣中，R4為嗟唾_2_基。在一態樣 中，R4為嗟嗤-5-基。在一態樣中，r4為[1，3, 4]Π琴二唑-2~ 基。在一態樣中，R4為三氟甲基。在一態樣中，r4為吼π定 -3-基。在一態樣中，1為，比啶—2一基。在一態樣中，匕為 -C(0)0CH2CH2CH3、-C(0)0CH2CH3、或-C(0)0CH3。在一態樣 中，R4 為-C(0)0CH3。 ⑩ 在一具體例中，式（I)或（II)所代表之化合物中，R4 為酯、酿胺或緩酸的生物電子等排體。 、在一具體例中，式（I)或（Π)所代表之化合物中，r3 為-Η、氯基、氟基、溴基、甲基、或曱氧基。在一態樣中， R3為-j、氯基、甲基、或甲氧基。在一態樣中，R3為一Η。 在祕中，R3為氯基。在-態樣中，R3為氟基。在一態 木八中’ R3為溴基。在-態樣中，R3為曱基。在-態樣中， R3為甲氧基。 在/、版例中’式（I)所代表之化合物中，γ為視需要 40 93861 200800188 經取代的苯基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的 吡唑基、視需要經取代的嗒畊基、視需要經取代的異噻唑 ，基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的三唑基、視 .需要經取代的卩琴二唑基、視需要經取代的噚唑基、視需要 ，經取代的異噚唑基、視需要經取代的噻二唑基、或視需要 經取代的噻吩基。在另一態樣中，γ為視需要經取代的苯 基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的嗒畊基、視 需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的噻唑基、視需要 ®經取代的三唑基、視需要經取代的噚二唑基、視需要經取 代的噚唑基、視需要經取代的異曙唑基、視需要經取代的 噻二唑基、或視需要經取代的噻吩基。在一態樣中，Y為 視需要經取代的苯基或視需要經取代的噻二唑基。在一態 樣中，Y為視需要經取代的苯基。在一態樣中，Y為以一至 二個取代基取代的苯基。在一態樣中，Y為經一至二個取 代基取代的苯基，其中該一至二個取代基係個別獨立為低 •級烷基或鹵基。在一態樣中，Y為2, 6-二氟苯基或4-曱基 -1，2, 3-噻二唑-5-基。在一態樣中，Y為二氟苯基。在一 態樣中，Y為2, 6-二氟笨基。在一態樣中，Y為4-甲基 -1，2, 3-噻二唑-5-基。在一態樣中，Y為視需要經取代的 σ比咬基。在一態樣中，Y為視需要經取代的三嗤基。在一 態樣中，Υ為視需要經取代的-二唑基。在一態樣中，Υ 為視需要經取代的嘆唑基。在一態樣中，Υ為視需要經取 代的噚唑基。在一態樣中，Υ為視需要經取代的異曙唑基。 在一態樣中，Υ為經單取代的吼啶基。在一態樣中，Υ為曱 41 93861 200800188 基ϋ比咬-2基或氟基σ比咬-2基。 在一具體例中，式（I)所代表之化合物中，L為選自下 .述群組之連接基：-服CH2----CH2NH-、-C(0)-、-NH-C(O)-、 .t-C(0)-NH- 、 -0C(0)- 、 -C(0)0-、 -C(S)-、-丽-C(S)-、 .-C(S)-NH-。在一態樣中，L為-NHCH2-。在一態樣中，L為 -CH2丽-。在一態樣中，L為-C(0)-。在一態樣中，L為 -C(0)-NH-。在一態樣中，L為_0(：(0)_。在一態樣中，L 為-C(0)0-。在一態樣中，L為-C(S)-。在一態樣中，L為 * -im-c(s)-。在一態樣中，L 為-C(S)-NH-。 在一具體例中，式（I)所代表之化合物中，L為 -NR-C(〇）-。在一態樣中，L 為-NH-C(0)-。 在一具體例中，式（I)所代表之化合物中，Y為視需要 經取代的苯基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的 嗒哄基、視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的噻唑 基、視需要經取代的三唑基、視需要經取代的噚二唑基、 籲視需要經取代的噚唑基、視需要經取代的噻二唑基、或視 需要經取代的嗟吩基；R4為-C(0)0R4、鹵烧基、視需要經 取代的曙唑基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的 咪嗤基、視需要經取代的吼啶基、視需要經取代的吡唑基、 視需要經取代的吡咯基、視需要經取代的噻吩基、視需要 經取代的呋喃基、視需要經取代的噻二唑基、視需要經取 代的Π署二唑基、或視需要經取代的四唑基；Χι或χ2其中一 者為CH;且η為0。在一態樣中，L為-NH-C(0)_。在一態 樣中，R3為-H、氯基、氟基、溴基、曱基、或曱氧基。在 42 93861 200800188 一態樣中’ R 4為曙嗤_ 2 -基、曙嗤-5 _基、嗟σ坐-2 -基、嗟嗤 -5-基、[1，3, 4]曙二唑-2-基、三氟曱基、吡啶-3-基、吡 .啶-2-基、-C(0)0CH2CH2CH3、-C(0)0CH2CH3、或-C(0)0CH3。 .、在一態樣中，Y為二氟苯基。在一態樣中，Y為4-曱基 -1，2, 3-嗔二嗤-5-基。 在一具體例中，式（I)所代表之化合物中，Y為2, 6-二敦苯基或4-曱基-1，2，3-嗟二嗤-5-基；L為-NH-C(O)-; Xi或L·其中一者為CH ; R3為-Η、氯基、曱基、或曱氧基； 尺4為曙嗤-2-基、曙0坐-5_基、嗟。坐-2-基、三氣甲基、或 -C(0)0CH3 ;且 η 為 0。 在一具體例中，式（II)所代表之化合物中，Υ!為視需 要經取代的苯基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代 的吡唑基、視需要經取代的嗒畊基、視需要經取代的異噻 唑基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的三唑基、 視需要經取代的噚二唑基、視需要經取代的噚唑基、視需 ⑩要經取代的異噚唑基、視需要經取代的噻二唑基、或視需 要經取代的嗟吩基。在另一態樣中、Υ1為視需要經取代的 苯基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的嗒畊基、 視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的噻唑基、視需 要經取代的三嗤基、視需要經取代的卩萼二唑基、視需要經 取代的卩等哇基、視需要經取代的嗟二唑基、或視需要經取 代的嗟吩基。在一態樣中，Υ 1為視需要經取代的苯基或視 需要經取代的噻二唑基。在一態樣中，Υ!為視需要經取代 的苯基。在一態樣中，Yl為經一至二個取代基取代的苯基。 43 93861 200800188 在i、杈中，Yl為經一至二個取代基取代的苯基，其中該 一至二個取代基係個別獨立為低級烷基或_基。在一態樣 •中，Yl為2, 二氟苯基或4一甲基-1，2, 3-噻二唑-5-基。在 .一態樣中，Y!為二氟苯基。在一態樣中，1為2, 6一二氟苯 基。在一態樣中，¥1為4_曱基一 H3-噻二唑一5_基。在一 悲樣中’ Υι為視需要經取代的吡啶基。在一態樣中，I為 視需要經取代的三唑基。在一態樣中，Υι為視需要經取代 •的曙二唑基。在一態樣中，Yl為視需要經取代的噻唑基。 在一態樣中，Υι為視需要經取代的曙唑基。在一態樣中， Yl為經單取代的吡啶基。在一態樣中，Υι為曱基吡啶—2基 或氟基°比咬-2基。 在一具體例中，式（Π )所代表之化合物中，Li為選自 下述群組之連接基：—NHCH2-、-CH2NH-、-NH-C(O)-、 -0C(0)---C(〇)〇---C(S)---關-C(S)-、或-C(S)〜贿〜。 在一悲l中’ Li為-丽CH2-。在一態樣中，Li為-CH2NH-。在 ⑩一態樣中，L為-〇c(〇)-。在一態樣中，L!為-C(0)〇〜。在 一態樣中，b為-c(S)-。在一態樣中，Li為-NH-C(S)〜。在 一態樣中，L!為-(：（8)-丽-。 在一具體例中，式（II)所代表之化合物中，匕為 -NR-C(0)-。在一態樣中，為-NH-C(0)_。 在一具體例中，式（Π)所代表之化合物中，Y!為視需 要經取代的苯基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代 的塔哄基、視需要經取代的異嗟嗤基、視需要經取代的嗔 唾基、視需要經取代的三唑基、視需要經取代的卩萼二唑基、 93861 44 200800188 視需要經取代的噚唑基、視需要經取代的噻二唑基、或視 需要經取代的嗟吩基；R4為_C(0)0R4、鹵烧基、視需要經 .取代的噚唑基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的 咪嗤基、視需要經取代的ϋ比咬基、視需要經取代的吼峻基、 、視需要經取代的σ比洛基、視需要經取代的嘆吩基、視需要 經取代的吱喃基、視需要經取代的嗟二嗤基、視需要經取 代的曙二嗤基，或視需要經取代的四峻基；Xl或L·其中一 者為CH ;且η為0。在一態樣中，Li為-NH_C(0)-。在一態 *樣中，R3為-Η、氯基、氟基、溴基、曱基、或曱氧基。在 一態樣中，R4為噚唑-2-基、噚唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑 -5-基、[1，3, 4]噚二唑-2-基、三氟曱基、吡啶-3-基、吡 啶-2-基、-C(0)0CH2CH2CE3、-C(0)0CH2CH3、或-c(o)och3。 在一態樣中，Y!為二氟苯基。在一態樣中，Y!為4-曱基 -1，2，3-σ塞二嗤-5 -基。 在一具體例中，式（Π)所代表之化合物中，Υ!為2, 6-籲二氣苯基或4-曱基_1，2，3 -嗟二嗤-5-基；Li為 -NH_C(0)- ; X!或X2其中一者為CH ; R3為-Η、氯基、曱基、 或曱氧基；L為噚唑-2-基、曙唑-5_基、噻唑-2-基、三氟 曱基、或-C(0)0CH3 ;且η為0。 在另一具體例中，本發明係關於選自下述群組的化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前 藥： Ν-[6-(2-氯-5-三氟曱基-苯基）-吼啶-3-基]-2, 6-二 氟-苯曱醯胺； 45 93861 200800188 N-[5-（2-氯-5-三氟曱基-苯基）-吼啶-2-基]-2, 6-二 氟-苯甲酸胺； , N-[5-（2-氯-5-三氟曱基-苯基）-吼啶-2-基]-3-曱基- .β異菸鹼醯胺； . Ν-[5_(2-氯-5-三氟曱基-苯基）-吡啶-2_基]-3-氟-異 於驗醯胺； 2, 6-二氟-N-[5-(2-曱基-5-噚唑-2-基-苯基）-吡啶 -2-基]-苯曱醯胺； ⑩ 4-氯-3-[6-(2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-吡啶-3-基]-苯 甲酸曱酯； 3-[6-(2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-吡啶-3-基]-4-甲基-苯曱酸曱酯； N-[5_(2-氯-5-曙唑-2-基-苯基）-吼啶-2-基]-2, 6-二 氟-笨曱醯胺； N-[5-（2-氯-5-三氟曱基-苯基）-6-曱基-吼啶-2-基] 馨-2, 6-二氟-苯曱醯胺； N-[5_(2-氯-5-噻唑_2-基-苯基）-吼啶-2-基]-2, 6-二 氟-苯曱醯胺； N-[5-（2-氯-5-三氟曱基-苯基）-4-甲基_吼啶-2-基] - 2，6 -二氟-苯甲驢胺； 3 - [ 5 -（ 2，6 -二氟-苯曱臨胺基）-ϋ比咬-2 -基]- 4 -曱基-苯曱酸曱酯； 2, 6-二氟-Ν-[6-(2-曱基-5-Π萼唑-2-基-苯基）-吡啶 _ 3 -基]-苯曱酿胺； 46 93861 200800188 2，6-二氟-N- [4-甲基-5-（3-三氣甲基-苯基）-σ比咬-2-基]_苯曱醯胺； , 2, 6-二氟-N-[6-曱基-5-（3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2- ，入基]-苯曱醯胺； , 4 -曱基- [1，2，3 ]σ塞二嗤-5 -羧酸[5 -（ 2 -氯- 5 -三氟^曱基 -苯基）-°比咬-2 -基]-蕴胺； 4-曱基-[1，2，3]嗟二嗤-5 -叛酸[5-（2-氯-5-嗟嗤- 2-基-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺； ⑩ 4-甲基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-（2-曱基-5-曙唑 -2-基-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺； 4-甲基-[1，2，3]嘆二嗤-5 -缓酸[5 -(2 -氯-5 -卩琴嗤-2~~ 基-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺； 2, 6-二氟-Ν-[6-（2-曱基-5-噚唑-2-基-苯基）-吡啶 -3-基]-苯曱醯胺鹽酸鹽； 4-曱基-Ν-（5-(2-曱基-5_(噚唑-5-基）苯基）吼啶-2-φ基）-1，2, 3-噻二唑-5-曱醯胺； 3- （6-苯曱醯胺基-吡啶-3-基）-4-氯-苯曱酸甲酯； 4- 氯-3-[6-（2-曱基-苯甲醯胺基）-吡啶-3-基]-苯曱 酸曱酯； 4-氯-3-{6-[(3-曱基-吡啶-4-羰基）-胺基]-吡啶-3-基}_苯曱酸曱酯； 4 -氯-3 - {6 - [(3 -氟-ϋ比咬-4 -隸基）-胺基]-σ比咬-3 -基} -苯曱酸曱酯； 4 -氯-3 - {6 - [(3 -氯-吼σ定-4 -獄基）-胺基]-ϋ比咬-3 -基} 47 93861 200800188 〜笨曱酸甲酯； 4-氯〜3-{6-[(4-甲基-[1，2, 3]噻二唑-5-羰基）-胺基] 〜°比咬-3-基}一苯甲酸甲酯； 4-氯〜3-{6-[ (4-甲基-[1，2, 3]噚二唑-5-羰基）-胺基] 比啶-3-基卜苯甲酸甲酯； 4-氯-3-{6-[(5-甲基-311-[1，2, 3]三唑-4-羰基）_胺基] 〜υ比啶-3-基卜苯曱酸甲酯； 4-氣-3 - {6 - [(4-曱基-異嗟0坐-5-魏基）-胺基]-°比咬 〜基卜苯曱酸甲酯； 4-氯-3-{6-[ (4-曱基-噻唑-5-羰基）-胺基]-吡啶-3-基卜苯曱酸曱酯； 4-氯-3-{6-[(4-甲基-噚唑_5-羰基）-胺基]-吡啶-3-基}-笨曱酸甲酯； 4-氯-3-{6-[(4-甲基-異噚唑_5-羰基）-胺基]-吡啶 一 3〜基} -苯曱酸甲醋； 4氣3-{6-[(2 -甲基-2Η -吼11坐-3-獄基）-胺基卜吼咬 一 3〜基} -苯甲酸甲酯； 4-氣3 - {6 - [(4 -氟-異嗔峻-5 -幾基）-胺基]-ϋ比ϋ定- 3 -基}-苯甲酸甲酯； 3-甲基-Ν-[5一（2—曱基一5一嗶唑一2_基_苯基）_吡啶_2_ 基]-異於驗驗胺； 3-曱基-Ν-[6 一（2—曱基_5_噚唑_2_基_苯基）_吡啶_3_ 基]-異於驗醯胺； 2, 6一二氟咄―[5_曱基-6-(3-噚唑_2_基_苯基）-吡啶 48 93861 200800188 -3 -基]-苯曱酿胺； 2, 6-二氟-N-[4-甲基-5-(3-噚唑-2-基-苯基）-吼啶 .-2-基]-苯甲醯胺； . 2, 6-二氟-N-[6-甲基-5-(3-噚唑-2-基-苯基）-吡啶 ， -2-基]-苯曱酸胺； 2, 6-二氟-N-[5-（2-曱基-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶 -2 -基]-苯曱酿胺； 3-曱基-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶-2 -@基]-H驗蕴胺； 3-甲基-N-[6-（2-曱基-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶-3- 基]-異菸鹼醯胺； 2, 6-二氟-N- [ 6-（2 -曱基-5-嗟嗤-2-基-苯基）-u比咬 -3 -基]-苯曱酸胺； 2, 6-二氟-N-[6-(2-曱基-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶 -3-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽； • N-[ 5-（2-氯-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶-2-基]-3-曱基 -異菸鹼醯胺； N-[6-（2 -氯-5 -嘆峻-2-基-苯基）-σ比咬-3-基]- 3-曱基 -異菸鹼醯胺； N-[6-(2-氯-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶-3-基]-2, 6-二 氟-苯甲醯胺； 3-[5-(2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-吼啶-2-基]-4-曱基-苯曱酸乙酯； 3-[6-（2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-吡啶-3-基]-4-曱基- 49 93861 200800188 苯曱酸乙酯； 2, 6-二氟-N-[5-（2-曱基-5-噚唑-5-基-苯基）-吼啶 ,-2 -基]-苯曱酿胺； . 2，6-二氟-N-[6 -（2 -曱基_5-曙17坐-5-基-苯基）-°比口定 -3 -基]-苯曱酿胺； 2, 6-二氟-N-[6-(5-異噚唑-5-基-2-曱基-苯基）-吡啶 -3-基]-苯甲酸胺； 2, 6-二氟-N-[5-(5-異噚唑-5-基-2-曱基-苯基）-吡啶 -2-基]-苯曱醯胺；. 2, 6-二氟-N-{5-[2-曱基-5-(3-曱基-異噚唑-5-基）-苯基]-吼啶-2-基卜苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-{6-[2-曱基-5-(3-甲基-異噚唑-5-基）-苯基]-σ比咬- 3 -基} -苯曱醯胺； 2，6 -二獻- Ν - [ 6 -（ 2 -曱基- 5 -吼σ定- 3 -基-苯基）- °比σ定 -3-基]-苯曱醯胺； ► 2, 6-二氟-Ν-[6_(2-曱基-5-吡啶_2-基-苯基）-吡啶 -3-基]-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-Ν-[5-（2-曱基_5-[1，3, 4]噚二唑-2-基-苯 基）-吡啶-2-基]-苯甲醯胺； 2, 6-二氟-Ν-[5_(2-曱基-5-[1，3, 4]噻二唑-2-基-苯 基）-吡啶-2-基]-苯曱醯胺； 4-氯-3-[6-(2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-吼啶-3-基]-苯 曱酸丙酯； 4-氣-3-[6-(2, 6_二氟-笨曱醯胺基）-吼啶-3-基]-苯 50 93861 200800188 曱酸2-曱氧基-乙酯； 2, 6-二氟-N_[5-(5-呋喃_2-基-2-曱基-苯基）-吡啶 v - 2 -基]-苯曱驢胺； # 2, 6-二U-[5-（2 -曱基-5-σ塞吩-2-基-苯基）比咬 - 2 -基]-苯曱酿胺； 2, 6-二氟-Ν-[5-(5-呋喃-3-基-2-曱基-苯基）-吡啶 - 2 -基]-苯甲酸胺； 2, 6-二氟-N-[5-(2-曱基-5-噻吩-3-基-苯基）-吡啶 - 2-基]-苯曱酿胺； N-(5-（2-曱氧基-5-（噚唑-5-基）苯基）吼啶-2-基）-4-曱基-1,2, 3-噻二唑-5-曱醯胺； N - ( 5 -（ 5 -（異曙σ坐- 5 -基）- 2 -曱基苯基）σ比咬-2 -基）_ 4 -甲基-1，2, 3-噻二唑-5-曱醯胺 2, 6-二氟-Ν-(5-(2-曱基-5-（1，3, 4-噚二唑-2-基）苯 基）吼啶-2-基）苯曱醯胺； . 2, 6-二氟-Ν-(5-（2-曱基-5-(噚唑-5-基）苯基）吼啶 -2-基）苯曱驢胺； Ν-(5-(2 -氯-5- (1，3，4 -曙二唾-2 -基）苯基）σ比咬-2 -基） -2，6-二氟i苯曱驢胺； N - (6 - (2 -氯-5 -(嗟σ坐-2 -基）苯基）吼。定-3 -基）_ 2，6 -二 氟苯甲醯胺； N-(6-(2_氯-5-(噻唑-2-基）苯基）吼啶-3-基）-2, 6-二 氟苯曱醯胺鹽酸鹽； 2, 6-二氟-N-（6-（2-曱基-5-(噻唑-2-基）苯基）吼啶 51 93S61 200800188 -3-基）苯曱醯胺； 2, 6-二氟，-（6-（2- 甲基一5 —(1，3, 4一嚀二唑〜2 — -基）吡啶-3-基）苯曱醯胺； 土本 ，，N—(6 — (2 —氯—5_(噚唑—2-基）苯基）吡啶〜3〜美9 一 ， 氟苯曱醯胺； 土 -二 N -（6-(2-氯+ (，坐-2-基）苯基）吼,定j基 氟苯曱醯胺鹽酸鹽； 土 -一 • 3 (6_("基+ (. +基)苯基)…定 -3-基）本甲酸胺； 2 6::氟娜("基+ (，坐_5_基)苯基 - 3-基）本曱醯胺鹽酸鹽；或 -J；r^N:("(2'T4-5-(D?"-2-A)^>-^ 任何指定具魏例及特定取代基可依 •例=取代基可藉達相同、均等或類似目的之替代=特徵胆 =例或取代基予以取代。在化學化合物的情形中，本文 。不的任何化學式中的變數之特定值（例如 示性化合物中顯示的值）可依導致安定結構之任^^ ，有-類型化學結構中的取代基之特定值 ^否），可與相同或不同類型的化學結構申的其 他取代基的值（無論較佳與否）組合。因此，除非另有陳明， 否=所揭不的各特徵、具體例或取代基僅為一通用系列之 均等或類似特徵、具體例或取代基的例子。 93861 52 200800188 在另一具體例中，本發明係關於醫藥組合物，該醫藥 組合物包括作為活性成分之式（1)至（11)中或表1之任一"" .=匕ί，、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 .合物或則樂，及醫藥上可接受的載劑或媒劑。該組合物可 用於免疫抑制，或用於治療或預防炎性狀況、過敏性失調 及免疫性失調。 在另-具體例中’本發明係關於於有其需要之患者供 _免疫抑制或供治療或肋炎性狀況、過敏性失調及免疫性 失調的方法，其包括投予有效量之式⑴至⑴）中或表工 之任一者的化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物或前藥。 在另-具體_中，轉明係、關於於㈣需要之患者供 免疫抑制或供治療或預防炎性狀況、過敏性失調及免疫性 失调的方法，其包括投予醫藥組合也，該醫藥組合物包含 2效量之式（I)至（H)中或表i之任一者的化合物、或其醫 籲藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥。 在另一具體例中，式（1)至（11)中或表丨之任一者的化 口物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 前藥，對於抑制免疫細胞（例如·· τ—細胞及/或β—細胞）活 化（例如·對抗原產生的活化反應）及/或τ細胞及/或β細 胞增殖特別有用。免疫細胞活化的指標包含·· τ細胞分泌 IL-2、Τ細胞及/或β細胞增殖、及其類似者。在一具體例 中式（I)至（11)中或表1之任一者的化合物係抑制哺乳動 物（例如··人類）之免疫細胞活化及/或Τ細胞及/或β細胞 93861 53 200800188 增殖。 在另一具體例中，式（1)至（1 .合物、或其醫藥上可接受之趟、2或表之任-者的化 .•前藥，可抑制,| ’合劑合物、晶籠化合物或 藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶二二的:上物、或其醫 者的化合物二:具二 在另-具體 合物或其醫藥上可接受之鹽入：、的化 藥，可調節一種或多種、、牛及备广物、晶蘢化合物或前 一夕種夕及免疫細胞活化之離子通遺Γ法‘ =子通道)的活性。在-具體例中，二： 之壬一者的化合物’可藉著抑制C嶋子通道的: 二，而：制聽子流入免疫細胞(例如：T細胞及…細 ==而言，W電流在細胞與化合物接觸時降 為该化合物抑制·離子通道之—種指標。舉例而言，使 ^片mpatch cl卿）技術可测得w電流，該技術將 在下文貫施例中詳加說明。在—具體例中，丨⑴至（ 中或表i之任一者的化合物，係調節哺乳動物 的離子通道。 Μ 本發明之例示化合物 本發明例示性化合物係如表1戶斤示。 93861 54 200800188 表i 化合物 編號 結構 化學名稱 1 cf3 F N-[6-（2-氯-5-三氟曱基-苯基）_吼啶-3_基]-2,6-二氟-苯曱醯胺 2 C! 0 S}z=:\ f3c N - [5 -（2-氯-5-三氟曱基-苯基）-°比咬-2_基]-2, 6-.二氟-苯曱醯胺 3 Cl 0 \=\ f3c N - [5_(2-氯-5-三氟甲基-苯基）-吼啶-2-基]-3-甲 基-異菸鹼醯胺 4 F3C N-[5-（2-氯-5-三氟甲基-苯基）-吼啶-2-基]-3-氟 -異菸鹼醯胺 5 d-€V^ C〇 2，6-二氟^凡-[5-(2*曱墓 -5-噚唑-2-基-苯基）-吼 啶-2-基]-苯曱醯胺 6 Cl 0 \=x MeOOC 4-氯_3-[6-(2, 6-二 1-苯 曱醯胺基）-吡啶-3-基]-苯曱酸曱酯 7 MeOOC 3-[ 6-（2，6-二氟-苯曱釀 胺基）-吡啶-3_基]-4-曱 基-苯曱酸曱酯 8 Cl 0 Λ=κ C〇 N-[5-(2-氯-5-曙唑-2-基 -苯基）-°比°定-2-基]-2，6-二ll-苯曱醯胺 9 Cl 0 V=\ f3c 7 N-[5-（2-氯-5-三氟曱基-苯基）-6-曱基-°比咬_2-基]-2, 6-二氟-苯曱酿胺 55 93861 10 Cl 0 \=\ Ο N- [ 5-(2-氯-5-。塞峻_2-基 -苯基）-°比咬-2-基]_2,卜 二氟-苯曱醯胺 11 f3c N-[5-（2-氯-5-三氟甲基-苯基）_4-曱基-吡啶-2-基]-2, 6-二-苯甲醢胺 12 MeOOC 3-[5-（2, 6-二氟^苯曱酿 胺基）-吡啶-2-基]-4-曱 基-苯曱酸甲酯 13 C〇 2, 6-二氟-N- [ 6-（2-曱基 -5-噚唑-2_基-苯基）-吼 咬_3-基]-苯甲酸胺 14 f3c 2, 6-二氟-N-[4- 曱基-5-(^-三說曱基-苯基^吼咬 -2-基]-苯曱酸胺 15 f3c / 2,6-二氟邛-[6-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吼啶 -2-基]-苯曱醯胺 16 F3C 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑 -叛酸[5-(2-氯-5-三氟 甲基-苯基）-吼啶-2-基]- 醯胺 17 _F 〇s\ /S、N d-€V^ 4- 曱基- [1，2，3 ] σ塞二 σ坐 -5-叛酸[5-(2-氯-5-σ塞嗤 -2-基-苯基）-0比σ定-2-基]-醯胺 18 C〇 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑 -5-魏酸[5-（2_曱基-5-曙 嗤一 2-基-苯基）—σ比咬一 2一 基]-醯胺 56 93861 19 __P 〇s\ /S、N C〇 4-曱基- [1，2，3 ] u塞二峻 - 5-羧酸[5-(2_氯-5-曙唑 -2-基-苯基）-吼咬_2-基]-酸胺 20 cT 2, 6-二氟-N-[6-(2-曱基 - 5-曙唑-2-基-苯基）-口比 啶-3-基]-苯曱醯胺鹽酸 鹽 21 4-曱基-N-(5-(2-曱基 -5-（曙唑-5-基）苯基）。比 咬-2 -基）-1，2，3-ϋ塞二哇 -5-曱醯胺 22 Cl 0 /^X MeOOC 3-（6-苯甲醯胺基-吡啶 -3-基）-4-氯-苯甲酸曱酯 23 Cl 0 V===k MeOOC 4-氯-3 - [6-（2-曱基-苯曱 酸胺基）-0比17定-3-基]-苯 曱酸曱酯 24 Cl 0 \=\ 0<y^N MeOOC 4-氯-3-{6-[(3-曱基-吡 σ定-4-魏基）-胺基]-σ比σ定 -3-基}-笨曱酸曱酉旨 25 MeOOC 4-氯 _3-{6-[ (3-默-吼 °定 - 4-羰基）-胺基]-吡啶-3 -基}-苯曱酸曱酯 26 MeOOC 4- 氯-3-{6-[ (3_ 氯-σ比咬 -4-魏基）-胺基]比唆-3-基}-苯曱酸曱酯 27 ? 〇V^S、N MeOOC 4-氯-3-{6-[(4-曱基 -[1，2, 3]噻二唑-5-羰基） -胺基]-吡啶-3-基）-苯曱 酸曱酯 57 93861 28 _P 〇w〇、N 0<Vn^ MeOOC 4-氯-3-{6-[(4-曱基-[1，2, 3]曙二唑-5_羰基）-胺基]-σ比啶-3-基}-苯曱 酸曱酯 29 」CI VJU 0-CV^ MeOOC 4-氯-3-{6-[(5- 甲基一3Η-[1，2, 3]三唑-4-羰基）-胺 基]比啶-3-基}-苯曱酸 曱酯 30 _Pl \ 产、N 0-CV^ MeOOC 4-氯-3- {6-[ (4-曱基-異 σ塞嗤—5—魏基）-胺基]—υ比 啶-3-基}-苯曱酸曱酯 31 Cl 0、 S' MeOOC 4-氯-3-{ 6-[ (4-曱基-嗔 唑-5-羰基）-胺基]-吡啶 -3-基}-苯曱酸甲酯 32 Cl 〇、 〇、 0<V^N MeOOC 4-氣-3-{6-[ (4-甲基-噚 峻-5-魏基）-胺基]-σ比咬 -3-基}-苯曱酸甲酯 33 P 〇V_/〇、N MeOOC 4-氯-3-{6-[(4-曱基-異 噚唑-5-羰基）-胺基]-。比 啶-3-基}-苯曱酸甲酯 34 ^q-^n MeOOC 4-氯-3-{6-[(2-甲基-2Η -吡唑-3-羰基）-胺基]-吡 啶-3-基}-苯曱酸曱酯 35 _F 义\严N MeOOC 4-氯-3-{6-[(4-氟-異噻 tr坐一5—幾基）-胺基]-σ比σ定 _3_基}-苯曱酸甲酯 36 cT 3-甲基-R-[5-(2-曱基-5-噚唑_2-基_苯基）-吼啶 - 2-基]-異终驗臨胺 37 C〇 3-曱基-R_[6-(2-曱基-5-口萼嗤—2—基_苯基）—π比σ定 _3-基]-異菸鹼醯胺 58 93861 38 C〇 2，6-二氣-Ν-[5-曱基-6-(3-噚唑-2-基-苯基）-。比 啶-3-基]-苯曱醯胺 39 c〇 2，6-二氣-Ν-[ 4-曱基-5-(3-噚唑-2-基-苯基比 啶-2_基]-苯曱醯胺 40 〇> 2，6-二氣-R-[6-曱基-5-(3-噚唑_2-基-苯基）-吼 咬-2-基]-苯甲酿胺 41 Ο 2, 6-二氟-N-[5-(2-曱基 - 5-嘆0坐-2-基-苯基）-σ比 啶-2-基]-苯曱醯胺 42 d<v^N ο 3-甲基-Ν-[5 -（2-曱基-5 -噻唑—2—基—苯基）-π比啶 - 2-基]-異於鹼酸胺 43 ο 3-甲基-N-[6-(2-曱基-5-ϋ塞tJ坐—2 —基-苯基）-tr比ϋ定 -3-基]-異於驗醯胺 44 ο 2,6-二氟-尺-[6-(2-曱基 -5- °塞σ坐-2-基-苯基）-10比 啶-3-基]-苯曱醯胺 59 93861 45 o 2, 6-二 1 一N— [ 6—(2-曱基 -5-ϋ塞嗤_2-基_苯基）-σ比 啶-3-基]-苯曱醯胺鹽酸 鹽 46 〇 Ν- [ 5-(2-氯-5-11 塞嗤 _2-基 -苯基）-〇比口定-2-基]-3-甲 基-異菸鹼醯胺 47 Cs Ν-[ 6-(2-氯_5-σ塞峻-2-基 -苯基）-吡啶-3-基]-3-曱 基-異菸鹼醯胺 48 Cl 0 \=\ o Ν-[6-(2-氯 _5-噻唑-2-基 -苯基）-吼°定-3-基]-2, 6-二氟-苯曱醯胺 49 EtOOC 3-[5-(2，6-二氟-苯曱酸 胺基）-0比σ定-2-基]-4-甲 基-苯曱酸乙酯 50 EtOOC 3-[6-（2, 6-二氣-苯曱酿 胺基）-吡啶-3-基]-4-曱 基-苯曱酸乙酯 51 N^〇 2, 6-二氟-Ν- [ 5-（2-曱基 -5-噚唑-5-基-苯基）-吼 啶-2-基]-苯曱醯胺 52 N:〇 2, 6-二氣-Ν-[6-(2-曱基 -5-曙哇-5-基-苯基）-ϋ比 啶-3-基]-苯甲醯胺 60 93861 200800188
53 y=^ n j f 2, 6-二 1 -N- [ 6-(5-異口琴 嗤-5-基-2-曱基-苯基）-吡啶-3-基]-苯曱醯胺 54 d-Q-φ SsT 2,6-二氟-1^[5-(5-異噚 唑-5-基-2-曱基-苯基）-吡啶-2-基]-苯曱醯胺 55 -v° 2, 6-二氣-N-[5-[2*~ 曱基 -5-（3-曱基-異噚唑-5-基）-苯基]-吼啶-2-基}-苯曱醯胺 56 -v° 2,6-二氟邛-{6-[2-曱基 -5-（3-曱基-異卩琴嗤-5-基）-苯基]-吼啶-3-基}-苯曱醯胺 57 2,6-二氟-尺-[6-（2-曱基 - 5- °比ϋ定-3-基-苯基）-ϋ比 咬-3-基]-苯曱酸胺 58 n j f o 2，6-二象曱基 - 5- 0比σ定-2-基_苯基）-吼 啶-3-基]-苯曱醯胺 59 d-Q-φ w=\ N^° 2,6-二氟州-[5-（2-曱基 -5-[ 1，3, 4]曙二峻-2-基-苯基）-吼啶-2-基]-苯曱 醯胺 61 93861 200800188
60 Ν 二{ N^S 2, 6-二氟-N-[5-(2-曱基 -5-[1，3, 4]σ塞二嗤-2_基-苯基）- ^比σ定-2-基]-苯甲 醯胺 61 Cl 0 V==\ PrOOC 4-氯-3-[6_(2, 6-二氟-苯 曱醯胺基）-吡啶-3-基]-苯曱酸丙酉旨 62 Cl 0 4-氯_3-[6-(2, 6-二 1-苯 曱醯胺基）-吡啶-3-基]-苯曱酸2-曱氧基-乙酯 63 2, 6-二氟-Ν-[5-(5-呋喃 -2_基-2-曱基-苯基）-口比 啶-2-基]-苯曱醯胺 64 2, 6-二氟-N-[ 5-(2-曱基 - 5-嗟吩-2-基-苯基）-吼 啶-2-基]-苯甲醯胺 65 ^-ο-Φ 2, 6-二氟-N-[5-(5-σ夫喃 - 3-基-2-甲基-苯基）-吼 啶-2-基]-苯曱醯胺 66 2, 6-二氟-N-[5-(2_ 曱基 -5-嗟吩-3-基-苯基）-11比 啶-2-基]-苯曱醯胺 62 93861 200800188
67 H3C ϊ V\ 〇/CH3 N s/ r^CJ s 〇 N-(5-(2-甲氧基-5-(噚唑 -5-基）苯基）吼啶-2-基）-4-曱基-1，2,3_噻二 。坐一5一曱醯胺 68 S一 N jl r^N ^=H N-（5-(5-(異噚唑-5-基） -2-曱基苯基）啦啶-2-基）-4-甲基-1，2，3-嗟二 嗤-5-曱醢胺 69 (Υ° 0 F 2,6-二氟1-(5-（2_曱基 -5-（1，3, 4-嘿二唑-2-基） 苯基）σ比σ定-2-基）苯曱醯： 胺 70 〇 F 2,6-二氟邛-（5-(2_曱基 -5-(曙唑-5-基）苯基比 啶-2-基）苯曱醯胺 71 N^p Ν-(5-(2- 氯-5-（1，3,4-噚二唑-2-基）苯基）吼啶 -2-基）-2，6-二氟苯曱酿 胺 63 93861 200800188 72 ιΤτΗνϊ9 Cf. N-（6-(2-氯-5_(嗟 σ坐 -2-基）苯基）吼啶-3-基） -2，6-二氟苯曱酸胺 73 Ν-(6-(2-氯-5-(ϋ塞嗤 -2-基）苯基）吼啶-3-基） -2, 6-二敗苯曱酸胺鹽酸 鹽 74 Ηλ>^Φ 2，6-二氣-Ν-(6-(2-曱基 - 5-(嗟η坐-2-基）苯基）口比 σ定-3-基）苯曱酿胺 75 N^p 2，6-二氣-Ν-（6-（2-曱基 -5-（1，3, 4_曙二嗤-2-基） 苯基）吼啶-3-基）苯曱醯 胺 76 hC=j° Ν-(6-(2-氯-5_(曙 σ坐-2-基）苯基）ϋ比°定_3-基） -2，二氣苯甲酸胺 77 C〇 HC, F Ν-(6-(2-氯-5-(曙峻-2-基）苯基）吼啶-3-基） -2, 6-二氟苯曱醯胺鹽酸 鹽 64 93861 200800188 78 ------ 2:7女，l(6-(2-曱基 5__基）笨基）0比 0疋_3 一基）笨甲醯胺 79 xcr'r? f^o HCI '-—^ '”二 f 〜N~(6-(2一甲基 ^ ί ΐΐ:5—基）笨基）°比 义d基）笨甲醯胺鹽酸鹽 80 o -—-- Vt氟+(6-(2-曱基 2-基）笨基）η比 °疋3基）笨曱醯胺 作用機制 因應抗原之τ淋巴細胞之活化作用取決於詞離子振 2 °τ—淋巴球中的鈣離子振動係經由刺激該τ-細胞抗原受 版2而引發，並且涉及經由經儲存操作的Ca2+釋放而活化的 Ca (CRAC)通道的鈣離子通量。儘管該CRAC離子通道的分 子尨構尚未獲得印證，但是該通道的詳細電氣生理外廓已 存在。因此，CRAC離子通道的抑制可藉由測量Icrac電流的 抑制而測得。T-細胞中的鈣離子振動與對τ細胞活化相當 重要的數種轉錄因子（例如，NFAT、Oct/Oap及NFkB)的活 化有關聯（Lewis，生化協會會報（2〇〇3年），31卷·· 925至 929頁，其全部教示併入本文以供參考）。於不受到任何理 65 93861 200800188 、t m i w下咸w因為本發明的化合物可抑制CRAC離子通 =活性，所以該化合物可抑制免疫細胞活化。 •治療及製備方法 j本發明，將有效量之式⑴至⑴）中或表〗之任一 a物式二物或其西樂上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 :藥，或包含式⑴至（⑴中或表i之任—者的化合 越、ϊί醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前 藥組合物’投予至有免疫抑制之需要或有治療或預 〜人狀況、免疫性失調或過敏性失調之需要的患者。此 者可月b未w接文治療，或者可能有接受治療的經驗而 傳統治療方式發生部分反應或沒有反應。 對象之特疋义性狀況或免疫失調症之反應可直接測量 (例如’在投予本發明的化合物後測量發炎性細胞介素 (IL—2、iL—4、IL—5、IL—13、GM-CSF、TNF-α 及 IFN-r 等） 的血液3里）’或可根據對病因推論及進展的理解而推測。 弋（I)至（III)中任一者或表1中的化合物或其醫藥上可接 又之孤/合劑合物、晶籠化合物或前藥在用於人類之前， 可先在體外或體内分析所欲的治療或預防活性。舉例來 獍，火性狀況、過敏性失調或免疫失調的習知動物模式可 用於證貫本發明的化合物之安全性及效力。 醫藥組成物及劑型 本發明的醫藥組成物及劑型包含相對量之一種或多種 活性成分，並經調配使指定的醫藥組成物或劑型可用於免 疫抑制或治療或預防發炎性狀況、過敏性失調及免疫失 93861 66 200800188 調。較佳的醫藥組成物及劑型包含式⑴至⑴）巾任一者或 表二=合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠 •化合物或前藥，且視需要可與—種或多種另外的活性藥劑 • #組合。 • 本發明的單一單位劑型適用於口服、黏膜（例如，鼻 腔、舌下、、陰道、頰或直腸）、非經腸（例如，皮下、靜脈 、射推zt(b〇lus lnjectl〇n)、肌肉内或動脈内），或經 φ =予患者。劑型之例子包括，但不限於：錢劑；膜衣疑； 膠暴、’例^軟質彈性明膠膠囊；扁囊劑；片劑；菱形鍵劑； :放液:基劑；軟膏；敷劑（溼敷藥）；糊劑；粉劑；敷料； ^ β诏，'合液，貼片，氣溶膠（例如，鼻腔噴霧液或吸 入^)，减膠，適用於σ服或經黏膜投^患者的液體劑型， 其包括懸浮液（例如，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳 =或油包水液體乳液）、溶液及酿劑；適用於非經腸投予患 者的液體劑型；及可再組成以提供適用於非經腸投予患者 •的液體劑型之無菌固體（例如結晶性或非晶性固體）。 ㈣本毛明劑型之組成、外形及類型通常係根據其用途而 改又。例如，適用於黏膜投予之劑型可含有較治療相同徵 候的Γ服劑型更小量的活性成分。本發明之此觀點對熟於 5之士而5為择頁而易見。參見，例如，雷 學_年）第18版，_出版社，£加〇1^。^科 典型的醫藥組成物及劑型包含一種或多種賦形劑。適 當的賦形劑為熟於製藥技藝者所熟知，本文提供適當賦形 劑的非限定實例。特定賦形劑是否適用於摻入醫藥組成物 93861 67 200800188 或劑型取決於熟此項技藝中所周知的各種因素，該因辛包 括’但不限於’該劑型將投予患者的途徑。舉例來說:例 如錠劑等Π服劑型可含有不適用於非經腸劑型的賦形劑。 八特定賦形劑的適用性也取決於該劑型的專一活性成 刀。，舉例來說，部分活性成分的降解係於例如乳糖等某些 賦形劑’或暴露於水的情況下而加速。包含—級或二級胺 六員（例如，N-去甲基文拉法新（N_desmethylvenlafaxine) 及N-二去曱基文拉法新）的活性成分對於此加速降解特 別敏感。因此，本發明包括不含或含有極少量乳糖的醫華 組成物及劑型。如本文所用的術語「不含乳糖」意指若有 錄存在，其量心足以實f上提高活性成分的分解速 率。本發明不含乳糖的組成物可包含此技藝中所周知而且 列=例=，美國藥典（USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的賦形劑。 -而。不$乳糖的組成物含有醫藥上可相容且醫藥上 可接文1的活性成分、黏合劑/填料及潤滑劑。較佳之不含 乳糖劑型包含活性成分、微晶性纖維素、預糊化殿= 脂酸鎂。 由於水會促進某些化合物的降解，本發明復包括含活 性成分的無水醫藥組成物及劑型。舉例來 ^叫在醫藥技藝中廣被接受為模擬長_存之方 定例如儲存壽命或調配物隨時間的安定性等特性的手段。 翏見，例如，jens τ· Carstensen (1995年）藥物安定性： 原理與實行方法，第2版，Marcel Dekker，紐約市、紐約 川，379至380頁。事實上，水及熱將加速某些化合物的 93861 68 200800188 刀解。因為在調配物之製造、處理、包裝、儲藏、運送及 使用的期間常會遇到水分及澄氣，因此，水對調配物的影 -響可能非常顯著。 - 本發明的無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水 分的成分及低水分或低溼度條件予以製備。若在製造、包 裝及/或儲藏的期間，預期與水分或溼度有實質接觸時，則 包含乳糖及含一級或二級胺之至少一種活性成分的醫藥組 成物及劑型較佳為無水。 無水醫藥組成物必須維持其無水性質予以製備及儲 藏。因此’無水組成物較佳使用習知能防止暴露於水分的 材料來包裝使其包含於適當調配套組中。適當包裝的例子 包括，但不限於，嚴密密封箔片、塑膠、單位劑量容器（例 如，小藥瓶）、套蓋包裝及條狀包裝。 本發明復包括含可降低活性成分降解速率的一種或多 種化合物的無水醫藥組成物及劑型。此等化合物，本文中 ►稱為「安定劑」，其包括，但不限於，例如抗壞血酸等抗氧 化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。 與賦形劑的量及類型相同，劑型中活性成分之量及特 定類型可根據數種因素而改變，例如，但不限於，投予串、 者的返徑。然而，本發明典型的劑型包含約lmg至約丨〇⑽呢 置之式（I)至（II)中任一者或表1中的化合物或其醫藥上 了接受之鹽、洛劑合物、晶籠化合物或前藥，較佳量為約 50mg至約500mg，而且最佳量為約75mg至約35〇mg。式（ι) 至（II)中任一者或表丨中的化合物或其醫藥上可接受之 93861 69 200800188 孤/谷^合物、晶籠化合物或前藥的典型每日總劑量可介 ;母勺1 至約500Omg ’較佳量為每日約5Omg至約 15〇〇mg，最佳量為每日約75mg至約i〇〇〇mg。為特定患者 決定適當劑量及劑型係此技藝之習知範圍内。 口服劑型 適用於口服投予之本發明的醫藥組成物可依個別劑型 =在例如，但不限於，錠劑（例如，可咀嚼的錠劑）、扁
晨^、膠囊及液體（例如，矯味糖漿）。此等劑型含預定量 、々活性成刀，並且可藉由熟於此技藝人士所周知的製藥方 法製備。一般而言，參見，雷明頓醫藥科學（199〇年）第18 版，Mack 出版社，East〇n pA。 本發明的典型口服劑型係利用傳統醫藥摻合技術將至 二人種賦形劑與一種或多種結合於摻合物的活性成分加以 各I的形悲。舉例來說，適用於口服液或喷霧劑劑型 的賦形劑包括，但不限於，、— 、 σχ ^ 、 权一知痛、油類、醇類、矯 =、：：㈣色劑。適用於固態口服劑型(例如，粉末、 f/曰^ 囊劑）的賦形劑包括，但不限於，澱粉、糖、 ^性纖維素、稀觀、粒化劑、潤㈣、黏合劑及崩解 位r由於ΐ易投予’錠劑及膠囊代表最有利的口服劑量單 藥方法製備。-般而言…二:寺劑型可藉由任何製 w市組成物及劑型係藉由均勻且 93861 70 200800188 密切地混合活性成分與液體載劑、細切之固體載劑，或二 者而製備，必要時可接著將該產物塑造成所欲外觀。 . 舉例來說，錠劑可藉由壓縮或模製而製備。壓縮錠劑 ，可藉由在適合的機器中將例如粉末或細粒等呈自由流動形 態的活性成分，及視需要混入之賦形劑加以壓縮而製備。 模製錠劑可在適合的機器中將以惰性液體稀釋劑潤溼的粉 末狀化合物之混合物加以模製而製成。 可用於本發明口服劑型之賦形劑實例包含，惟不限 0於，黏合劑、填料、崩解劑、與潤滑劑。適用於醫藥組成 物及劑型之黏合劑實例包含，惟不限於，玉米澱粉、馬鈴 薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然及合成膠類例如阿拉伯 膠、褐藻酸鈉、褐藻酸、其他褐藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、 關華豆膠、纖維素及其衍生物（例如，乙基纖維素、纖維素 乙酸鹽、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉）、聚乙烯基吼 咯啶酮、曱基纖維素、預糊化澱粉、羥丙基曱基纖維素（例 ⑩如，Nos. 2208、2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。 微晶纖維素之適當形式包含，惟不限於，以AVICEL-ΡΗ-1(Η、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-58卜 AVICEL-PH_105 (可購自 FMC Corporation, American Viscose Division， Avicel Sales，Marcus Hook，PA)出售之材質，及其混合 物。一特定之黏合劑為以AVICEL RC-581出售之微晶纖維 素與羧曱基纖維素鈉之混合物。適當之無水或低水分賦形 劑或添加劑包括 AVICEL-PH-103J 與 Starch 1 500 LM。 本文揭示之適用於醫藥組成物及劑型之填料實例包 71 93861 200800188 含，惟不限於，滑石、碳_(例如，粒劑或粉劑）、微曰 纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糠結合劑（心⑽⑻^ 甘露糖醇、石夕酸、山梨糖醇、麟、預糊化殿粉、及、 …其混合物。本發明醫藥組成物中之黏合劑或填料典型地係 .以鲁藥組成物或劑型之約5〇至約99重量％存在。 、 本發明組成物使用崩解劑，以提供於暴露於水性環境 即告朋解之旋劑。崩解劑含量太多之旋劑可能在貯存期間 • Hi崩解！含量太少之錠劑則可能不會以所需速率或 ;所需條件下朋解。因此’必須使用不會太多或太少旦而 不至不利地改變活性成分釋屮 取刀样出之足1朋解劑來形成本發明 之固體口服劑型。崩解劑之用量視調配物種類而異，極易 由熟習此項技藝人士識別。典型之醫藥組成物含有約^ 至約謂崩解劑’較佳為約i至约5重量%崩解劑。 可用於本發明醫藥組成物及劑型之崩解劑包含 限於’洋菜、褐藻酸、碳_、微晶纖維素、交聯美 • t維錢、交聯聚乙烯料相、波拉克林（PGlacril^ 2、乙醇酸㈣納、馬鈴薯或木薯殿粉、其㈣粉 匕殿粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠類、及其混人 物。 八口 可用於本發明醫藥組成物及劑型之潤滑劑包含， 限於，硬脂酸趟、硬脂酸鎂、礦油、輕質礦油、甘油、山 梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸 桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油（例如m m 癸4油、芝麻油、橄欖油、玉米油與A豆油）、硬脂酸辞、 93861 72 200800188 油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜、及其混合物。附加之潤滑 劑包含，例如，碎膠消光劑（syloid silica gel)(AER0SIL .200，Baltimore，MD 之 W· R· Grace Co·製造）、合成石夕石 ，_之凝結氣溶膠（？1&110，了1之〇68113 3& (]〇.之上市產品）、 , CAB-0-SIL(Boston，ΜΑ之Cabot Co.販售之熱解二氧化石夕 產品）、及其混合物。使用時，潤滑劑之典型用量為小於其 併入的醫藥組成物或劑型之約1重量％。 控制釋放之劑型 本發明活性成分可利用熟習此項技藝人士悉知之控制 釋放方式或輸送裝置投予，其實例包含，惟不限於， 3, 845, 770 ; 3, 91 6, 899 ; 3, 536, 809 ; 3, 598, 123 ;及 4, 008, 719、5, 674, 533、5, 059, 595、5, 591，767、 5, 120, 548、5, 073, 543、5, 639, 476、5, 354, 556、與 5, 733, 566等美國專利案中敘述者，各分別併入本文以資 參考。此等劑型可用於提供一種或多種活性成分之缓慢或 _控制釋放，其係使用例如羥丙基曱基纖維素、其他聚合物 基質、凝膠、滲透膜、透滲系統、多層塗層、微粒、脂質 體、微球體、或其組合物，以提供呈各種比例之所需釋放 性質。熟習此項技藝人士已知之適當控制釋放調配物，包 括本文所述者，可容易地予以選定以與本發明活性成分併 用。本發明因此涵蓋適用於經口投予之單一單位劑型，例 如，惟不限於，適用於控制釋放之錠劑、膠囊、凝膠錠、 與膜衣錠。 所有控制釋放之醫藥產物均具有與其未經控制之對等 73 93861 200800188 ^目^可達成增進藥物治療之共同目標。理想地 用IS最適=制釋放製劑之用途之特徵為: 調配物之優點包括藥物活性延長、用藥鮮減少控】^ 順應性增加。此外，控制釋放調配物可 :㈣其他特性(例如藥物於血液中之含量):： = 響田丨j作用（例如，有害作用）之發生。 〜 多數控制釋放調配物被設計為最初即釋放立即產生
::台：:二之藥物(活性成分)量，然後逐新及持續釋放其 里樂物以長時期維持此程度之治療或預防效果。為了 :體内維持藥物之此^量，藥物必須自劑型以替換被代 :及身體所排泄的藥物量之速率釋出。活性成分之控制釋 放可利用多種條件予以激發，包括，惟不限於，p H、溫度、 酵素、水、或其他生理條件或化合物。 X 本發明之特別延長釋放調配物係於球 ，預：有效量之式⑴至(„)或表i之化合物、 可接又之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、或前藥， § ί开^肢進步包含微晶纖維素及，視需要包含塗覆有乙 基纖維素與羥丙基甲基纖維素混合物之羥丙基甲基一纖維 素。此等延長釋放調配物可根據美國專利案6, 274，171予 以I備’其全部内容併入本文以資參考。 本發明之特定控制釋放調配物含有約6重量％至約40 里％之式（I)至（II)或表1之任一化合物或其醫藥上可接 又之鹽、浴劑合物、晶籠化合物、或前藥，約50重量％至 93861 74 200800188 約94重量％微晶纖維素’ NF，及視需要地含有約 %至約1重量％經丙基—甲基纖維素，usp，其中卜重量 •塗覆由乙基纖維素與㈣基甲基纖維素 ^ ^體係 物。 X足馭塗層組成 非經腸劑型 非經腸劑型可經由各種途徑包括，惟不限於 靜脈内（包括推注）、肌内、與動脈内，投予电者^下、 投予係典型地穿越患者對抗污染物之天然防^系统=其 非經腸劑餘料無菌，或純予患者之此 非經腸劑型之實例包含，惟不限於，注射備用溶、/毋。 以供溶解或懸浮於注射用之醫藥上可 攻、備用 品、注射備用懸浮液、及乳液。 U之乾燥產 技蓺供本發明非經腸劑型之適當媒劑為孰習此項 技蟄人士所悉知’其實例包含，惟 二此項 _葡珣糖注射液、葡萄糖與 氏注射液、
注射液，·盘水互〜拔卞，納〆射液、及乳酸化林格氏 醇、與聚惟不限於，乙醇、I 玉米油、棉籽油、==物如，惟不限於， 異丙醋、與苯尹酸苯甲醋。之麻油、油酸乙醋、肉1蹇酸 增加本文揭示之一種或多種活 物亦可併入本發明非經腸劑型中。成刀的溶解度之化合 經皮、局部、及黏膜劑型 本务明之經皮、局部、及黏膜劑型包含，惟不限於， 93861 75 200800188 眼用溶液、喷霧劑、氣溶膠、霜劑、外用藥水、軟膏、凝 膠、溶液、乳液、懸浮液、或熟習此項技藝人士已知之其 ，他开》式。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th and 18th eds·， Mack ， Publishing， Easton PA and Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed·，Lea & Febiger，Phi ladelphia。適用於治療口腔内黏膜組織之劑 型可調配為漱口水或口内膠。再者，經皮劑型包括「貯存 ®型」或「基質型」貼片，可施敷於皮膚特別長的時間並容 許所需量之活性成分滲入。 可用於提供本發明涵蓋之經皮、局部、及黏膜劑型之 適當賦形劑（例如，載劑與稀釋劑）及其他材質為熟習此項 技藝人士所悉知，並取決於指定醫藥組成物或劑型將施敷 的特定組織。謹此，典型之賦形劑包含，惟不限於，形成 外用藥水、酊劑、霜劑、乳液、凝膠或軟膏用之水、丙酮、 籲乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉菫蔻酸異丙酯、 棕櫚酸異丙酯、礦油、及其混合物，彼等不具毒性且為醫 藥上可接受。如果需要，亦可於醫藥組成物及劑型中添加 潤膚劑或濕潤劑。此等附加成分之實例為此項技藝所悉 知，參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA o 視欲處理之特定組織而定，附加成分可於以本發明活 性成分處理之前、一起、或之後使用。例如，滲透增進劑 76 93861 200800188 可用於幫助遞送活性成分至該組織。適當之滲透增進劑包 含，惟不限於：丙酮；各種醇類例如乙醇、油醇、與四氯 呋喃醇；烷基亞砜類例如二曱亞砜；二曱基乙醯胺；二甲 基甲醯胺；聚乙二醇々比洛咬酉同類例如聚乙稀基吼略咬嗣； Kollidon 等級(Povid〇ne、p〇lyvid〇ne);尿素；及各種水 溶性或不，性糖醋類例如Tween 8〇(聚山梨糖醇酯8〇)與 Span 60(單硬脂酸山梨糖醇酐酯）。
亦可調整醫藥組成物或劑型之pH，或該醫藥組成物或 ㈣型所施敷的組織之pH’以增進—種或多種活性成分之遞 运。同樣地’可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或張 力’以增進遞送。亦可添加例如硬脂酸脂等化合物至醫誠 劑型中’以有利地改變一種或多種活性成分之: 物之以增進遞送。於此，硬脂酸酯可作為調配 、=曰順1、作為乳化劑或界面活性劑、 合J 口物可用於進一步調整所得組成物之性 組合療法 、 ;對有需要的患者進行免疫抑制或治A % 狀況' 過敏性失調及免疫失調之方法可進_=防炎性 :投予本發明化合物之患者有效量之或=投予該 Γ::活性劑可包含習知用於免疫抑制或用於 與本二疫失調者。彼等其他活性劑尚可為於 丄X月化“匆組合投予時可提供其他好處者。 s ’其他治療劑可包含’惟不限 :门 ^ 非頬固醇性 93861 77 200800188 组t::、止痛劑、免疫抑制劑及其適當混合物。 及其他藥；=，係利用習知方法將本發明化㈣ 該等製劑;^予處理對象（❹，人類，隸或女性）。 最適有效量範圍ϋΐ技藝人士所悉知。其他治療劑 内。圍決疋屬熟習此項技藝人士悉知之範圍
者，對象一劑 =::合物時之有效量。以此方式，可使與高劑量相 不阳於=之不利副作用減至最小。其他潛在優點（包括惟 藝人用藥療法及/或藥物成本減少)為熟咖 於有關自體免疫及炎性狀況之一具體例中，与 籲劑：為類固醇或非類固醇性抗炎劑。特別有用之非類固醇 性抗炎劑包含但不限於’阿斯匹靈、異丁苯丙酸、待克菲 那（diclofenac)、萘普生（napr〇xen)、苯噚洛芬 (benoxaprofen)、氟比洛芬（flurbipr〇fen)、非諾洛芬 (f enoprof en)、氟佈芬（f lubuf en)、酮洛芬（ket卯『μ的）、 吲哚洛芬（irid〇profen)、吡羅洛芬（pir〇pr〇fen)、卡洛芬 (carprofen)、奥沙普墁（〇xapr〇zin)、普拉洛芬 〆口刀 (pramoprofen)、莫羅洛s(mur〇pr〇fen)、三曙洛芬 (tiioxaprofen)、蘇洛芬（SUpr〇fen)、胺洛芬 93861 78 200800188 (aminoprofen)、泰洛芬酸（tiaprofenic acid)、氟洛芬 (f luprof en)、布克昔酸（bucloxic acid)、引朵美辛 ,(indomethacin)、舒林酸（sulindac)、曱苯醯吡酸 （tolmetin)、佐美匹瑞（z⑽epirac)、提歐那（tiopinac)、 . 齊多美辛（zidometacin)、阿西美辛（acemetacin)、芬替酸 (f ent iazac)、環氯茚酸（cl idanac)、—匹那（0Xpinac)、 曱滅酸（mefenamic acid)、甲氯滅酸、氟滅酸、尼福密酸 (niflumic acid)、托芬那酸（tolfenamic acid)、二氟利 沙（diflurisal)、氟苯柳（flufenisal)、处羅昔康 (piroxicam)、舒多昔康（sudoxicam)、伊索昔康 (isoxicam);水揚酸衍生物，包括阿斯匹靈、水揚酸鈉、 膽鹼三水揚酸鎂、雙水揚酸鹽、二氟苯水揚酸、雙水楊酸、 水揚酸績胺°比咬（5111£338182丨116)、與歐沙拉哄 (ο Isa laz in);對胺基苯酚衍生物包括乙醯胺酚與非那西汀 (phenacetin);吲哚與茚乙酸類，包括引朵美辛、舒林酸、 籲與依托度酸（etodolac);雜芳基乙酸類，包括甲苯醯吡酸、 待克菲那、與酮洛勒（ketorolac);鄰胺苯曱酸類，包括例 如甲滅酸、與甲氯滅酸；烯醇酸類，包括昔康類 (oxicams)Ob羅昔康、替諾昔康（tenoxicam)]、與nb唑烷 二酮類[保泰松、氧苯他松（oxyphenthartazone)]、與烧酮 類，包括萘丁美賴I (nabume tone)及其醫藥上可接受之鹽及 其混合物。關於NS A IDs更具細節之敘述，參見Pau i儿 Insel，Zi/iipyreiic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout， 79 93861 200800188 in Goodman & GiIman s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond ，W· Ruddon eds·，9th ed 1996)及 Glen R· Hanson， ，· Analgensic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs ， in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol // 1 196-1221 (A. R· Gennaro ed· 19th ed· 1995)，其全 部内容併入本文以資參考。 與過敏性失調特別相關的其他治療劑可能為抗組織 鲁胺。有用之抗組織胺包含，但不限於，洛拉替咬 (loratidine)、西替利哄（cetirizine)、非索非那咬 (fexofenadine)、去洛拉替咬、二苯海拉明 (diphenhydramine)、氯苯。比胺（chlorpheniramine)、氯環 哄（chlorcyclizine)、新安替根（pyrilamine)、異丙畊 (promethazine)、特非那咬（terfenadine)、多慮平 (doxepin)、σ比氯苄氧胺（carbinoxamine)、氯馬斯汀 _ (clemastine)、吡曱胺（tripelennamine)、溴抗感明 (bromopheniramine)、羥基畊（hydroxyzine)、新止吐哄 (cyclizine)、敏克靜（meclizine)、賽庚啶 (cyproheptadine)、苯茚胺（phenindamine)、阿伐斯汀 (acrivastine)、氮斯汀（aZelastine)、左卡巴斯汀 (lovocabastine)、及其混合物。有關抗組織胺更具細節之 敘述，參見 Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (2001) 651-57， 10th edo 免疫抑制劑包含糖皮質激素類、皮質類固醇類（例如潑 80 93861 200800188 尼松或瑰鈉曱強龍）、τ細胞封阻劑（例如環孢靈A與 FK506)、嘌呤類似物（例如硫唑嘌呤（Imuran))、嘴咬類似 物（例如胞。密唆阿拉伯糖苷）、烧化劑[例如氣义 4 7虱介、本丙胺酸 氮芥、馬利:蘭（bus 1 fan)與環鱗酸胺等]、葉酸類似物（例如 胺基喋呤與胺甲喋呤）、抗生素[例如雷帕黴素、放線菌素° D、絲裂黴素C、普拉黴素（puramycin)、與氯徽素]、人来員 IgG、抗淋巴細胞球蛋白（ALG)、與抗體[例如抗' (0KT3)、抗-CD4(0KT4)、抗-CD5、抗-CD7、抗^L_2 受體、 抗-α/石 TCR、抗-ICAM-1、抗-CD20(Rituxan)、抗^卜以 及對抗免疫毒素之抗體]。 熟悉該項技術者將瞭解及察知前述及其他有用之組么 療法。該等組合療法之潛在優點包括不同的效力性質，:^ 使用較少之各個單㈣性成分使有毒副㈣減至最小、: 增進、改善投予或❹之便難及/或降低化合物襲 備或調配之整體費用。 |其他具體例 · 本fx明可作為研究工具（例如，作為評估其他呈潛力 CRAC抑制劑或IL—2、丨 /、 /、 ，，劑之正對 本發明進_步參照詳述本發 例予以界定。對孰染 鄉衣法之下述 的及關注下，包_、何者^ ’在不偏離本發明目 朴及方法在㈣許多修飾之施行係顯 93861 81 200800188 而易見。下述實施例之提出，目的在於幫助瞭解本發明， 而不擬對所敘述及本文中請求之本發明構成侷限。本發明 .之該等修飾，包括目前已知或後來逐漸形成之取代及所有 ‘對等物，及調配之變化或實驗設計之微小改變，均被視為 隸屬併入本文之本發明範圍之内。 實施例 實驗的理論根據 不欲受到理論所限，咸相信本發明化合物可抑制⑶仏 離子通這，藉以抑制IL-2及其他涉及發炎及免疫反應的關 鍵細胞介素產生。下列實施例將證實這些性質。 材料及主要方法 以下使用的試劑及溶劑可由諸如Aldrich Chemicai 公司（密爾瓦基，威斯康辛州’美國）等的商業來源獲得。 Η臟及C-NMR光譜係藉* Varian 3〇〇百萬赫兹匪r光 譜儀，錄。顯著峰依序列表：s(ppm):化學偏移、多重態 (s單重心，d ’ 一重恶，t，三重態；q，四重態；⑪，多 重悲’ brs’寬廣單重態）、以赫兹（Hz)為單位的麵合常數 及質子數目。 於21至25C，在緊密密封之全細胞組態中進行膜片 甜實驗。利用電腦化膜片鉗放大器系統（Epc_9，腿， Lambrecht，Germany)取得高解析電流記錄。裝填標準細胞 内溶液後，膜片微電極具有介於2至则間之電阻。於建 立王、，、田胞組悲後’立即以〇. 5Hz之速率輸送跨越⑽至 + 1〇_電壓範圍之50至2〇〇毫秒持續時間之電壓斜升 93861 82 200800188 (v〇nager卿s)300至40M少。使用楚胺酸根作為細 陰離子時，所有電壓均以内外溶液間之咖液體接面電位 权正。於2· 9kHz過漉電流，每間隔1〇微秒予以數字化。 使用EPC-9自動電容補償在每次電壓斜升前，測定電容電 流及串聯電阻並予以校正。從各別斜升電流記錄中採取 mV或+8〇mV下之m小’以評估膜電流之低解析時間進 展0 本發明化合物也可依2004年7月22日提出申請的美 1申請案號10/897, 681及2006年1月6日申請的美國申 請案號一-（Lijim Sim等人之發明名稱為rc〇mp〇unds f〇r
Inflammation and Immune-Related Uses」之中請案），其 整體教示内容係以引用方式併入本文中。 〃 實施例1 :合成本發明之代表例示化合物 也ϋί: N-[6-（2-氯-5-三氟甲基-苯基）一吡啶一3一基] -2，6 -二氟-苯甲醯胺
將2-氯-5-三氟甲基-苯基硼酸（a，1毫莫耳）、6一溴一 吼啶-3-基胺（b，1毫莫耳）、鈀觸媒（〇·；[毫莫耳）、碳酸氫 納Π毫莫耳）於曱苯（5毫升）、水（1毫升）、乙醇（1毫升） 93861 83 200800188 之混合液中之混合物，於10(rc加熱24小時。將該混合物 加入於乙酸乙酯中（100毫升），用水洗滌（1〇〇毫升2次）， ‘且乾燥（NazSCh)。利用快速層析術將該濃縮油狀物純化得 -v到呈黃色之油狀物（〇· 20毫克）。 ， 用2, 6一二氟苯曱酸氯（〇. 6毫莫耳）在DCM(5毫升）及 吡啶（0. 2毫升）中的溶液，在室溫處理上述油狀物2小時。 以層析術移除溶劑及純化殘留物，以提供黃色固體的產物 d(〇· 15g)。(CDCls) ά 8· 8 (d，1H，J=2)，8· 5 (dd， 1H，h = 9，J2=2)，7·91 (s，2H)，7·8 (d，1H，J二8)，7·6 (m, 2H)5 7. 5 (m, 1H), 7. 0 (t, 2H, J-8) ppm ； C19H10CIF5N2O 之 ESMS 計算值：412· 0 ;實測值：413· 0 (M + H+)· 化合物2至化合物2 2係以類似方式合成： 物2 : N—[5 —(2-氯一5 —三氟甲基-苯基）-吡啶-2-基] -2, 6-二氟-苯曱醯胺 Η-NMR (CDC10 5 9.2 (m，1H)，8.5 (m，1H)，8·18 (s， _1Η)，7.9 (m，1Η)，7·6 (m，3Η)，7.4 (m，1Η)，7·0 (t， 2H，J = 8) PPm ; ChHigCIF·。之 ESMS 計算值：412. 0 ; 實測值：413· 0 (M + H+)· 复合物3 : N一[5一（2-氯_5-三氟曱基一苯基）一吡啶—2-基]一3 — 甲基-異於驗酿胺 4-NMR (CDCls) 3 9.20 (s，1H)，8.6 (m，2H)，8·5 (d, 1H，J = 9)，8·11 (s，1H)，7·9 (d，1H，J = 9)，7.6 (m，
3H), 7. 4 (d5 1H, J = 5)? 2. 52 (s? 3H) ppm ； C19H13CIF3N3O 之 ESMS 計算值：391. 1 ;實測值：392· 〇 (m + fj+)· 93861 84 200800188 化合物4 ： N-[5-（2-氯-5-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-基]-3-氟-異终驗醯胺 沱-NMR (CDCls) 5 9·2 (br，1H)，8·7 (m，2H)，8·4 (m， …2H)，8.0 (t, 1H，J = 6)，7·9 (dd，1H，J! = 9，J2= 2)， 7· 6 (m，3H) ppm ; CisHioClFdO 之 ESMS 計算值：395. 〇 ; 實測值：396· 0 (M + H+)· 化合物5 : 2, 6-二氟-N-[5-（2-曱基-5-噚唑-2-基-苯基）-吡啶-2-基]-苯甲醯胺 • 丽R (CDC10 5 8·6 (br，1H)，8·4 (d，1H，J = 8)，8.26 (s，1H)，8.0 (d，1H，J = 8)，7·91 (s，1H)，7·8 (d，1H， J=8)，7· 71 (s，1H)，7· 4 (m，2H)，7· 3 (m，1H)，7. 0 (m， 2H)，2.33(s，3H)ppm; C2〇Hi5F2N3〇2 之 ESMS 計算值：391. 1 ; 實測值·· 392· 1 (M + H+)· 化合物6 : 4-氯-3-[6-（2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-吡啶一3一基] -苯甲酸甲酯 ⑩1H-NMR (CDC10 5 8· 7 (br，1Η>，8·5 (d，1H，J=8)，8·3 (m，1H)，8·0 (m，2H)，7·9 (d，1H，J = 8)，7·6 (d，1H， J-9), 7, 4 (m, 1H), 7. 0 (t, 2H, J = 8), 3. 94 (s, 3H) ppm j C20H13CIF2N2O3 之 ESMS 計算值：402· 1 ;實測值：4〇3· 〇 (μ + r). 化合物. 3- [ 6-（2, 6-二氟1 -苯曱醯胺基）-吼cr定一 3一基]一4 一 曱基-苯甲酸甲酯 π-丽R (CDCls) 3 9·5 (br，1H)，8·4 (d，1H，J二8)，8·0 (m，2Η)，7·9 (m，2Η)，7.4 (m，2Η)，7·0 (t，2Η，J = 8)， 93861 85 200800188 3·94 (s，3H)，2·30 (s，3H) ppm; C2iH】6F2N2〇3 之 ESMS 計 算值·· 382· 1 ;實測值：383· 1 (Μ + H+)· - ^化合物8 · N-[5-(2 -氣_5 -曙嗤-2-基_苯基）-ϋ比σ定-2-基] -2，6-二氟-苯甲酿胺 沱-丽R (CDCls) 5 9· 8 (br，1Η)，8.5 (m，1Η)，8·0 (in， 4H)，7· 8 (m，1H)，7·6 (m，1H)，7·4 (m，2H)，7·0 (m， 2H) ppm ; CziHuClFA—之 ESMS 計算值：411. 1 ;實測值： 412· 0 (M + r)· ® J匕合物9 : N-[5-(2-氯-5-三氟曱基-苯基）-6-曱基-吡啶 -2-基]- 2, 6-二氟-苯曱酸胺 'H-NMR (CDCls) (5 9.1 (br5 1H)? 8.3 (d, 1H, J = 8), 7.3-7.6 (m，5H)，7·0 (ΐ，2H，J = 8)，2· 16 (s，3H) ppm; C20H12CIF5N2O 之 ESMS 計算值：426· 1 ;實測值：427. 0 (M + H+). 化合物10 : N-[5-(2-氯-5-嘆唾-2_基-苯基）-吼咬-2-基] ⑩- 2，6 _二氟-苯曱醯胺 jJMR (CDC13) ά 9.6 (br，1H)，8.5 (d，1H，J二8)，8·07 (s，1Η)，7·9 (m，4Η)，7·6 (d，1Η，J=9)，7· 4 (m，2Η)， 7.0 (t，2H，J=8) ppm; C20H12CIF2N3OS 之 ESMS 計算值： 427. 0 ;實測值：428· 0 (M + H+)· 化合物11 . N-[5-（2 -氯-5-三氟曱基-苯基）- 4-甲基-13比咬 -2-基]-2, 6-二氟-苯曱醯胺
4-丽R (CDC13) 6 10·6 (br，1H)，8·40 (s，1H)，7·6 (m， 2Η)，7· 4 (m，3Η)，6· 9 (m，2Η)，2· 21 (s，3Η) ppm ; ESMS 86 93861 200800188 計算值：CzoHuClFWO : 426. 1 ;實測值：427. 0 (Μ + H+)· 化合物12 : 3-[5-（2, 6-二氟-苯甲醯胺基）-吡啶-2-基]-4-曱基-苯曱酸曱酯 •沱-NMR (CDCh) 5 8. 72 (s，1H)，8.4 (d，1H，J = 8)，8.09 • (s，1H)，8· 0 (d，1H，J=8)，7· 8 (br，1H)，7· 5 (m，2H)， 7.4 (d，1H，J = 8)，7·0 (t，2H，J = 8)，3·91 (s，3H)，2· 45 (s，3H) ppm ; C21H16F2M2O3 之 ESMS 計算值：382· 1 ;實測值： 383. 1 (Μ + Η〇· 籲化合物13 : 2，6-二氣_N - [ 6 -（2 -甲基-5-噚哇-2-基-苯基）-吡啶-3-基]-苯甲醯胺 丽R (CDC13) 5 8·72 (s，1H)，8·4 (d，1H，J = 8)，8·32 (s, 1H)，8·04 (s，1H)，8.0 (d，1H，J = 8)，7·64 (s，1H)， 7.4 (m，3H)，7.20 (s，1H)，7.0 (t，2H，J=8)，2·38 (s， 3H) ppm; C22Hi5F2N3〇2 之 ESMS 計算值：391 · 1 ;實測值：392·夏 (Μ + H+)· ⑩化合物14 : 2, 6-二氟-N-[4-甲基-5-（3-三氟甲·基-苯基）一 吡啶-2-基]-苯甲醯胺 ^-NMR (CDCIs) 5 9.4(br5 1H), 8.37 (s5 1H), 7.80 (s5 1H)，7· 3-7. 7 (m，5H)，7· 0 (t，2H，J=8)，2· 34 (s，3H) ppm ; C2GH13F5N2O 之 ESMS 計算值：392· 1 ;實測值：393· 〇 (m + H+). 化合物15 : 2, 6-二氟-N-[6-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）一 吡啶-2-基]-苯甲醯胺 _ 4-丽R (CDC13) 5 8·9 (br，1H)，8.3 (d，1H，J = 8)， 93861 87 200800188 7· 3-7· 7 (m，6H)，7· 0 (t，2H，J = 8)，2· 32 (s，3H) ppm ; C2〇Hi3F5N2〇 之 ESMS 計算值：392· 1 ;實測值·· 393· 0 (M + H+). ,化合物16 : 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-（2-氯-5-三 气 I甲基-苯基比唆-2-基]-酸胺 .W-NMR (CDCls) 5 9. 1 (br，1Η)，8.4 (d，1Η，J = 9)，8.29 (s，1H)，8· 0 (d，1H，J = 8)，7.6 (m，3H)，3·02 (s，3H) ppm ; CuHuCIFlOS 之 ESMS 計算值·· 398· 0 ;實測值：399. 0 (Μ + H+). _化合物17: 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-（2-氣-5-噻 嗤二2 -基-苯基）_σ比咬-2 -基]_酿胺 ^-NMR (CDCh) 5 8.4 (m, 3H), 7.9 (m, 4H), 7. 6 (d5 1H, J = 8), 7.4 (d5 1H, J = 5), 3.05 (s, 3H) ppm； CuHi2ClN5〇S2 之 ESMS 計算值：413· 0 ;實測值：414· 0 (M + H+). 化合物18 ·· 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-（2-曱基 ⑩-5 -曙η坐-2 -基-苯基定-2-基]-酿胺 4-NMR (CDC13) 5 9·4 (br，1Η)，8·4 (d，1Η，>8)，8·31 (s，1H)，7·9 (m，3H)，7·72 (s，1H)，7·4 (d，1H，J = 8)， 7· 24 (s，1H)，3· 03 (s，3H)，2· 34 (s，3H) ppm ; C19H15N5〇2S 之 ESMS 計算值：377· 1 ;實測值：378. 1 (M + H+). .化合物19 : 4-曱基-[1，2, 3]書二唑—5一羧酸[5 —(2-氯-5-曙 唑-2-基-苯基）-吡淀-2-基]-醯胺 'MMR (CDCh) (5 8·6 (d，1H，J:9)，8.42 (s，1H)，8.1 (m，3H)，7· 77 (s，1H)，7.6 (s，1H，J = 8)，7·30 (s，1H)， 88 93861 200800188 3· 03 (s，3H) ppm ; CuHuCINsChS 之 ESMS 計算值：397· 0 ; 實測值：398· 1 (Μ + Η+). .j_匕合物2Ο · 2，6-二氟-Ν-[6-（2-曱基-5 -曙嗤-2-基-苯基）-吡啶-3-基]-笨曱醯胺鹽酸鹽 4-丽R (DMSO-d6) 5 11·6 (br，1Η)，9·12 (s，1Η)，8.4 (d，1Η，J二8)，8·12 (s，1Η)，8·0 (m，2Η)，7. 9 (d，1Η， J = 8)，7.6 (m，1H)，7,5 (d，1H，J = 8)，7·41 (s，1H)，7.3 (t，2H，J = 8)，2.41 (s，3H) ppm;C22Hi6ClF2N3〇2之 ESMS 鲁計算值：427· 1 ;實測值：398· 1 (M + H+)· 化合物21 ： 4-甲基-N-（5-(2-曱基-5-（噚唑-5-基）苯基）吼 啶-2-基）-1，2, 3-噻二唑-5-曱醯胺 iHNMROOOMHz，（CD3)2S0)11.55(s，1H)，8·45-8·43(πι， 2Η)，8·22-8·19 (m，1Η)，7·98-7. 94 (m，1Η)，7·71-7·63 (m，3H)，7·46-7·43 (m，1Η)，2· 82 (s，3H)，2·28 (s， 3H) ; (C—S)之 ESMS 計算值·· 377· 1 ;實測值·· 378. 2 φ (Μ+Η). 化合物68 : Ν-(5-（5-（異曙嗤-5-基）-2-曱基苯基）π比咬一2一 基）-4-曱基-1，2, 3-噻二嗤-5-曱醯胺
化合物 S8 89 93861 200800188 鈐木父叉偶合反應的主要步驟：Na2C〇3(2N，Γ· 〇毫升） 及乙醇（1.0毫升）加入至5-(3 —溴甲基苯基）異噚唑 ，（200耄克，〇· 84笔莫耳）、二氯基雙（三苯基膦）鈀（π) .*(Pd(PPh〇2Cl2’ 60毫克，〇·〇9毫莫耳）、及6—胺基吡啶一3一 ，基硼酸頻哪醇酯（185毫克，〇· 84毫莫耳）在曱苯（1〇毫升） 中的溶液。將經攪拌的混合物加熱至8〇。〇持續丨6小時。 將該溶液冷卻至室溫，並以Η2〇(10毫升）及Et〇Ac(1〇毫升） 稀釋。將有機相經NadCh乾燥、濃縮、及層析，以提供純 攀化產物（120毫克，57%)。 酸胺鍵結形成的主要步驟A :將EDC(85毫克，〇· 45毫 莫耳）及4-曱基-1，2, 3-噻二唑—5 一羧酸（7〇毫克，〇· 48毫 莫耳），加入至5-（5-（異噚唑一5一基）一2一曱基苯基>比啶一2一 胺（60毫克，〇· 24毫莫耳）在DCM(4毫升）的溶液。於室溫 攪拌該溶液6小時，之後進行濃縮及層析，以提供純化產 物（50毫克，55%)。 ⑩1H NMR (300 MHz，CDC13) 3 8.58 (d，/=9Ηζ，1H)， 8.32-8.28 (m，2H)，7.99〜7.95(m，lH)，7.78-7.74 (m， 1Η)，7·68 (d，/=1·8Ηζ，1Η)，7·45-7·43 (m，1Η)，6·54 (d，J=1.8Hz，1H)，2·35 (d，3H); )。（C—5〇2S)之 ESMS 計算值：377. 1 ;實測值：378. i (m+h). jfcβ物 69 · 2, 6-二氟-N-(5-(2-甲基-5—(1，3, 4-噚二嗤-2-基）本基）σ比咬-2-基）苯曱酿胺 90 93861 200800188
1) 2,6-一氟基苯甲酿氯： 2) K2C〇3, MeOH, r 〇 Ν ㈣ 化合物 S9 醯胺鍵結形成的主要步驟B :將2, 6-二氟苯甲醯氯 _ (〇· 1笔升’ 〇· 8毫莫耳）加入至5一（2-甲基一5-（1，3, 4-噚二 唾-2-基）苯基）吼啶—2-胺（1〇〇毫克，〇· 4毫莫耳）在3 dcm (3毫升）的溶液。於室溫攪拌此反應溶液6〇分鐘，之後將 其、/辰鈿並層析，以提供單醯胺及二—醯胺產物之混合物。將 該/¾合物溶解於5毫升曱醇，並加熱5〇。〇持續25分鐘， 之後在乙酸乙酯與mo之間將其濃縮且萃取。乾燥並濃縮 有機相’以提供純化終產物（117毫克，75%)。 H NMR (300 MHz, CDCh) 5 9. 16 (s, 1H)? 8.51-8.48 (m, 春 2H)，8· 14—8· 12 (m，1H)，8. 01 (dd，/=8· 1 and 2· 1Hz，1H)， ^.91 (d5 /=1. 8Hz5 1H)5 7.79(dd, /=8. 7 and 2. 4Hz? 1H), 7.45-7.42 (m，2H)，7.05-6.98 (m，2H)，2.35(s，3H); (C21H14M4O2)之 ESMS 計算值：392· 1;實測值·· 393. 2 (M+H). jfc合物70 : 2, 6-二氟-N-(5-（2-曱基一5 —(π等嗤一5一基）苯基） 吡啶-2-基）苯甲醯胺 NMR (300 MHz, CDCh) 5 8.81 (s5 1H)5 8. 47 (d5 /=8.4
Hz，1H)，8·21-8· 20 (m，1H)，7·92 (s，1H)，7·78 (dd， >8. 4 and 2. lHz? 1H)5 7.59 (dd5 /-7. 8 and L 8Hz5 1H)5 93861 91 200800188 7·50-7.35 (m，4H)，7·05-6·99(πι，2H)，2.30(s，3H); (C22Hi5F2N3〇2)之 ESMS 計算值：391· 1;實測值：392』2 (Μ+Η)· ,化合物71 : ΑΚ5-(2-氯-5-(1，3, 4-噚二唑-2-基）苯基）啦 ^ 咬-2-基）-2，6 -二氟苯甲酸胺 ,4 丽尺（300 MHz，CDC13) 5 9· 07(s，1H)，8· 52-8· 49 (m， 2H)，8·26 (d，/=1· 8Ηζ, 1H)，8·07-8·03 (m，2H)，7·93 (dd，J=8.7 and 2·4Ηζ，1Η)，7·69-7·66 (m，1Η)， 7.48-7.42 (m5 1H), 7.05-6.98 (m, 2H) ； (C20H11CIF2N4O2) 馨之ESMS計算值：412· 1 ;實測值：413· 2 (M+H). 化合物72 W-(6-(2-氯-5-(嗟唾-2-基）苯基）”比唆-3-基） -2，6-二氟苯曱醯胺 WNMRGOO MHz，CDCh) 5 8.76(d，/=2·7Ηζ，1H)，8.42 (dd, /-8. 7 and 2. 7Hz, 1H)5 8. 34 (s5 1H), 8. 14 (d? /=2.4
Hz，1H)，7· 92 (dd，/=8· 6 and 2· 3Hz，1H)，7· 85 (d，/=3. 3
Hz, 1H), 7.73 (d, /=8. 7Hz, 1H), 7. 55 (d5 /=8. 4Hz, 1H), φ 7.45-7.35 (m，2H)，7· 02-6.95 (m，2H) ; (C2晶2ClF2R3〇S) 之 ESMS 計算值：427· 0 ;實測值：428· 1 (M+H)· -化金物73 : K6-(2-氯-5-(σ塞嗤-2-基）苯基）吼咬—3—基） -2, 6-二氟苯曱醯胺鹽酸鹽 ]11 NMR (300 MHz, CDaOD) δ 9.62 (d, /=2. 1Hz, 1H), 8· 72-8· 67 (m，1H)，8· 36-8· 23 (m，3H)，8· 00 (d，>3· 3Hz， 1Η)，7.86((1，/=8.1Ηζ，1Η)，7·79((1，/=3·3Ηζ，1Η)， 7.66-7.61 (m5 1H)5 7. 19 (t, /=8. 1Hz, 2H); (C21H12CIF2N3OS)之 ESMS 計算值：427. 0 ;實測值：428 1 93861 92 200800188 (M+H). 土匕合物14 · 2，6-二氣-K6-（2-曱基-5 -（11 塞σ坐-2-基）苯基） ,吡啶-3-基）苯甲醯胺 一沱 IMR (300 MHz，CDCL·) 5 8· 74 (d，/=2· 4Hz，1Η)，8· 43 t (dd，/=8· 6 and 2· 6Hz，1H)，8· 02-7· 98 (m，2H)，7· 89 (dd， /=5· 0 and 2· 1Hz，1H)，7.84 (d，/=3. 3Hz，lH)，7.53-7.30 (m，4H)，7·03 (t，/=8·3Ηζ，2H); (C22H15F2N30S)之 ESMS 計算值：407· 1 ;實測值：408· 2 (M+H)· * 化合物 75 : 2, 6-二氟-ΛΚ6-(2-曱基-5-（1，3, 4-噚二唑-2-基）苯基）σ比咬-3-基）苯曱醯胺 沱丽R (300 MHz，CDC13) (5 8·76 (d，/=2·4Ηζ，1Η)， 8· 45-8· 41 (m，2Η)，8· 29 (s，1Η)，8· 10 (d，/=1· 8Hz，1Η)， 8· 00 (dd，/=8.0 and 2·0Ηζ，1Η)，7· 51-7.42 (m，3Η)， 7·01 (t，/=8·1Ηζ，2Η)，2·45 (s，3H); (C2LF2N40O之 ESMS 計算值：392· 1 ;實測值：393· 2 (Μ+Η). φ化合物76 ： ΛΚ6-(2-氯-5-(噚唑-2-基）苯基）吡啶-3_基） -2，6-二氟苯曱酿胺 丽 R(300 MHz，CDsOD) 5 8.96-8.94 (m，1Η)，8.37(dd， 6 and 2. 6Hz? 1H)? 8. 22 (d, J-2. 1Ηζ? 1H), 8,08-8. 04 (m，1H)，8.02 (d，/=(Κ9Ηζ，1H)，7·80-7·76 (m，1H)， 7.70 (d，/=8· 4Ηζ，1H)，7.60-7·54 (m，1H)，7.33 (d， /=0.9Hz，1H)，7·17-7.12(m，21〇; (。2晶2[：1卩21^〇2)之 ESMS 計算值：411. 1 ;實測值：412. 2 (M+H). 化合物77 : #_(6-(2-氯-5-(曙唑-2-基）苯基）吼啶-3-基） 93 93861 200800188 -2, 6-二氟苯曱醯胺鹽酸鹽 4 NMR (300 MHz，CDsOD) <5 9· 63-9. 61 (m，1H)，8· 74-8· 68 .(m，1H)，8·39-8·27 (m，3H), 8.10 (d，/=0·6Ηζ，1H)， _ 7·89 (d，/=8·7Ηζ，1H)，8·67-8·59 (m，1H)，7.40 (d， J=0.6Hz, 1H), 7.19 (t, /-8. 1Hz, 2H) ； (C21H12CIF2N3O2) 之 ESMS 計算值：411· 1 ;實測值：412· 2 (M+H)· j匕舍: 2, 6-二氟-jV-（6-(2-曱基-5-（噚唑-5-基）苯基） 外匕σ定-3 -基）苯曱酿胺 鲁1H NMR (300 MHz，CD3〇D) 5 8· 9卜8· 90 (m，1Η)，8· 35 (dd， /=8. 6 and 2. 4Hz, 1H), 8. 24 (s, 1H)5 7. 75-7. 67 (m, 2H), 7·61_7·52 (m，3H)，7·42 (d，/=8·1Ηζ，1H)，7·14 (t， /=8·1Ηζ，2H)，2.36 (s，3H);(C22Hi5F2N3〇2)之 ESMS 計算 值：391· 1 ;實測值：392. 3 (M+H). : 2, 6-二氟-AK6-(2-曱基-5-（噚唑-5-基）苯基） 吡啶-3-基）苯曱醯胺鹽酸鹽 ⑩1Η 丽R (300 MHz，CDsOD) δ 9· 60 (s，1H)，8· 69 (d，J=7· 8 Hz，1H)，8·57 (s，1H)，8· 23 (d，/=8·4Ηζ，1H)， 7·98-7·92 (m，2H)，7.76 (s，1H)，7.66- 7·60 (m，2H)， 7.19 (t，/=8·1Ηζ，2H)，2·43 (s，3H); (C22H15F2N3〇2)之 ESMS 計算值：391· 1 ;實測值：392. 3 (M+H)· 化金.物JO : 4-氯-2-氟-N-(6-（2-曱基-5-（曙唑-2-基）苯基） 吡咬-3-基）苯曱醯胺 4-丽R(CDCl〇 5 (ppm)8.8(d，1H，J=2)，8. 5(br，1H)， 8·4 (dd，1H，Ji=8，J2=2)，7·9-8·2 (m5 3H)，7·70 (s， 94 93861 200800188 1H)，7.2-7.5 (m，5H)，2· 42 (s，3H);C22H15ClFN3〇2 之 ESMS 計算值：407. 1 ;實測值：408. 0 (M+H)+. L為-腿C(S)-或-C(S)腿-之本發明化合物，可利用 Lawesson’s試劑處理具有醯胺連接基的化合物製備而成。 將具有-NHC(S)-或-C(S)NH-之連接基的化合物與 Raney鎳接觸，可製備得到具有-CH2丽-或-NH-CHr連接基 的化合物。或者，利用例如氫硼化鈉（參閱2004年7月22 曰申請的美國專利申請案號10/897, 681，其整體教示内容 @係以引用方式併入本文中）’分別退原具有-C(0) -NH-或 -丽-C(0)-連接基的化合物，可製備得到具有-CH2NH-或 - NH-CH2-連接基之本發明化合物。 具有-C(0)-連接基之本發明化合物，其製備可利用 Friedel-Craf t醯化反應而成，例如：在AlCls存在下將D比 啶基衍生物（XXIII)與酸氯化物（XXIV)反應而形成中間產 物，該中間產物可接著在鈀觸媒與鹼存在下與[1，3, 2]二氧 馨雜硼雜環戊烷-2-基-芳基或-雜芳基（XXV)反應而形成具有 羰基連接基之本發明化合物（參閱反應式IV)。
反應式IV
Pd(PPh3)4i DMF;K2C03
95 93861 (XXVII) 200800188 利用Lawesson試劑武ρ9ς产叫a丄 ^ |、t拉盈 ^次P2S6在吡ϋ疋中的用劑處理具有
’厌基連接基之化合物，可制I 化合物。 了衣備付到具有-⑽-之本發明的 .將具有_NHC(S)-或-C(S)NH-連接基的化入物盥ρ 鎳接觸，可製備得 接：化“舰-y ^、有CH2—丽-或JH-Cfi2-連接基的化 ，物。或者’利用例如氫魏鈉，分別還原具有_c⑻一丽— LC連接基的化合物，可製備得到具有L 或NH CH2連接基之本發明化合物。或者，將經⑴與胺⑽〕 起反應，，姻利収應式VIa所㈣氫截㈣原席夫驗 (Sdnff’s base)，可製備得到具有__2_連接基的化合 物（參閱2004年7月22曰申請的美國專利申請案號 10/897, 681，其整體教示内容係以引用方式併人本文中）。 反應式Via ©π xt mh2 〇 Λ (¾). 實施例 γ 1) ΒΟΗ, reflux 2) NaBH4 (¾ .X. (XX) (f) •抑制IL - 2產生 將Jurkat細胞置於96孔盤（每孔0e5百萬個細胞在 1 % FBS培養基中），接著以不同濃度添加本發明試驗化合 物。10分鐘之後，該等細胞利用PHA (最終濃度2. 5微克/ 毫升）來活化，並在C〇2中於37°C培養20小時。最終體積 為2 0 0微升。培養之後，將該等細胞離心，並收集上清液， 且在檢定分析IL-2產生之前將該等上清液儲藏於-7〇°C。. 使用市售 ELISA 套組（IL-2 ELi-pair，Diaclone 96 93861 200800188 ^search ’柏桑松，法國）偵測m的產生，由其獲得劑 里對應曲線。相對於未刺激之對照組，以刺激後使最大 ，IL-2產生量的5〇%受到抑制之濃度，計算為ICs。值。
97 93861 200800188 可使用市售可得之對各種細胞介素的ELISA套組，依 類似的方式試驗其他細胞介素（例如IL-4、IL-5、IL-13、 • GM-CSF、TNF-α 及 IFN-7 )的抑制情形。 ★實施例3 : RBL細胞、jURKAT細胞及初代τ細胞中的ICRAC 電流之抑制的膜片翻'研究 一般而言’使用全細胞膜片鉗方法檢查本發明化合物 對於媒介Icrac的通道之作用。在此實驗中，為膜片細胞建 立基線量測。接著將待試驗的化合物灌流（或吹喷）到外部 1溶液中的細胞，並且量測該化合物對於icrac的作用。調節 Icrac (例如：抑制）的化合物為在本發明中有用於調節CRAC 離子通道活性的化合物。 1) RBL細胞 細胞 大鼠嗜鹼性白血病細胞（RBL-2H3)生長在95%空氣/5% C〇2的氣體環境、補充有1〇%胎牛血清的DMEM培養基中。 肇在使用之前，將細胞接種在蓋玻片上1至3天。 紀錄條件’ 使用膜片鉗技術之全細胞組態，以EPC 10 (HEKA Electronik，Lambrecht，德國）記錄個別細胞的膜電流。 由侧石夕酸玻璃毛細管（Sutter Instruments，Novato，加州） 形成電擇（電阻2至5ΜΩ )。在室溫下進行記錄。 細胞内的電極液（pipette solution) 細胞内電極液含有Cs-麩胺酸鹽120mM、CsCl 20mM、 CsBAPTA 10mM、CsHEPES 10mM、NaCl 8mM、MgCh ImM、IP3 98 93861 200800188 0.02mM，利用CsOH調節到ρΗ=7·4。在實驗進行之前使該 溶液保持在冰上並且遮掉光線。 細胞外溶液（Extrace 1 Inlar solution) 細胞外溶液含有 NaCl 138mM、NaHEPES lOmM、CsCl lOmM、CaCl2 10 mM、葡萄糖 5· 5mM、KC1 5. 4mM、KH2PO4 0· 4mM、Na2HP〇4 · H2O 0· 3mM，利用 NaOH 調節到 ρΗ=7· 4。 化合物處理 每種化合物都使用DMS0從10mM儲液序列稀釋。最終 的DMS0濃度都保持在〇. 1%。 實驗程序 使用5 0宅秒協定母2秒監控ICRAC電流，其中電壓由 -100毫伏斜升到+1〇〇毫伏。在每次試驗斜升之間，將膜電 位保持在〇毫伏。在典型實驗中，峰向内電流（{)的1^1^紅(1 currents)在50至i 00秒的範圍内發展。一旦該電流 達穩定，利用含在細胞外溶液中的試驗化合物灌流到該等 #細胞。於實驗結束之時，使用對照化合物（SKF96365，心m) 測試殘留ICRAC電流，以確定該電流仍受抑制。 數據分析 使fflMATLAB在離線分析+ 4齡，毫伏電壓斜升纟 向内電流幅而決定該W電流大小。各濃度之W電流^ 制作用係使用實驗開始時得自相 丁廿目相冋細胞之峰幅予以計管
將所有個別的資料點擬合至單一 ^+ 1 V ΤΓ ^ 早Hl11方程式，以評估個】 化合物的ICso值及Hill常數。 結果 93861 99 200800188 本發明化合物抑制RBL細胞的50%Ime：電流時之濃 度，如下表所示。 化合物編號 IC50 8 80 nM 17 40 nM 18 140 nM 20 150 nM SKF96365 4 //Μ • 2) Jurkat 細胞 細胞 使Jurkat T細胞生長於蓋玻片上，轉移至記錄室並且 維持在下列組成的標準經修改的林格氏液中：NaCl 145mM、KC1 2· 8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCh 2mM、 葡萄糖 1 OmM、HEPES · NaOH 1 OmM，pH7. 2。 細胞外溶液 ⑩ 細胞外溶液含有1 OmM CaNaR、11 · 5mM葡萄糖及各種 濃度的試驗化合物。 細胞内電極液 標準細胞内電極液含有：Cs-麩胺酸145mM、NaCl 8mM、 MgCl2 lmM、ATP 0, 5mM、GTP 0· 3mM，利用 CsOH 調節到 ρΗ7· 2。 該溶液利用lOmM Cs-BAPTA與4. 3至5.3mM CaCl2的混合 物來補充，以缓衝[Ca2+]i至100至150nM的靜止濃度。 膜片甜記錄 膜片鉗實驗在21至25°C下以密封全細胞形式來進 100 93861 200800188 行。利用以電腦為基礎的膜片钳放大器系統（EPC-9，HEKA， Lambrecht，Germany)，取得高解析電流記錄值。Sygard®-，塗覆的膜片微電極，在填入標準細胞内溶液之後，具有介 .*於2至4ΜΩ的電阻。在全細胞形式建立之後，立即在300 至400秒期間内以0. 5 Hz的速率由維持電位0毫伏特輸送 跨-100至+ 100毫伏電壓範圍内之50毫秒歷程期間之電壓 斜升。就外部與内部溶液之間的10毫伏液體接面電位來校 正所有的電壓。使用EPC-9的自動電容補償，於每次電壓 胃斜升前測定且校正電容電流及串聯阻抗。 數據分析 在Imc活化之前的第一個斜升（通常為1至3)係以2 kHz數位化過濾，並用於所有後繼電流記錄的漏電減除。 藉由量測-80毫伏或選定電壓下的電流幅，自經漏電校正 的個別斜升電流記錄，取得向内電流的低解析時間發展。 3)初代T細胞 φ製備初代T細胞 添加100微升的RosetteSep®富含人類T細胞的調配 劑至2毫升的全血，從人類全血樣品獲得初代T細胞。使 該混合物在室溫下培養20分鐘，接著以等體積之含2%FBS 的PBS來稀釋。該混合物成層Rose1:teSep®DM-L密度培養 基上，接著在室溫在1200g下離心20分鐘。從該血漿/密 度培養基界面回收濃縮的T細胞，接著利用含2% FBS的 PBS來清洗2次，接著依所說明之RBL細胞有關程序用於 膜片鉗實驗。 101 93861 200800188 實施例4 :抑制初代人類PBMCs中多種細胞介素 在各種濃度之本發明化合物或環孢靈A (CsA，-種已 .知的細胞因子產生抑制劑））存在下，利用植物血球凝集素 .s(phytohemagglutinin，PHA)來刺激末稍血液單核細胞 (PBMCs)。使用市售可得的人類EUSA檢定分析套組（來自 Cell Science股份有限公司），依照廠商的使用說明來量 測細胞介素產生量。 推論本發明化合物為初代人類pM細胞中的ΚΙ、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ 及 TNF-α 之有效抑 制劑。此外，推論本發明的化合物不會抑制抗發炎性細胞 介素IL-10 〇 實施例5 :抑制rbl細胞去顆粒作用 步驟： 在進行檢定分析之前一日，將RBL細胞（已經在孔 盤中生長融合（confluence))在37l中培養至少2小時。 _利用含2//Lg/mL抗-DNPIgE的100/zL新鮮培養基，更換 各孔中的培養基。 於次日，利用PRS(2· 6mM葡萄糖及〇· 1% bsA)清洗該 等細胞一次，並將160# L的PRS加至各孔。將試驗化合物 10X預期濃度之20/z L溶液加至孔内，並在37°C中培養20 至40分鐘。添加20 #丄的1〇1老鼠抗-IgE (10 //L/mL)。 在添加抗-IgE之後15至40分鐘，發生最大的去顆粒現象。 推論本發明的化合物可抑制去顆粒作用。 實施例6:抑制了細胞的趨化性 93861 102 200800188 T -細胞分離： 對20mL分裝的經肝素處理的全血（2份來自豬，1份來 自人）在Ficol 1 Hypaque上施以密度梯度離心。清洗膚色 * 血球層（buf fy coat layer)代表之含有淋巴細胞和單核細 * Sr 胞的末梢血液單核細胞（PBMCs)—次，再懸浮於12mL的不 完全RPMI 1640中，接著於37X：下於經明膠塗覆的T75培 養瓶内放置1小時。將未黏附之表示去除單核細胞的末梢 如液淋巴細胞（PBLs)，再懸浮於完全RPMI培養基中，且放 ❿置在經溫培養基平衡過的疏鬆填充之活化尼龍絨毛管柱 内。在37°C中經過1小時之後，使用另外的培養基洗滌管 柱而溶析出未黏附的T細胞群。將該T細胞製備物離心， 再懸浮於5mL不完全RPMI中，且使用血球細胞計數器計數。 細胞遷移分析： 使用Calcien AM (TefLabs)，將各自分裝的T細胞製 備物予以標記，且以2.4x106/mL的濃度懸浮在含有1.83 mM • CaCL· 與 〇· 8mM MgCh，pH 7· 4 的 HEPES-缓衝化 Hank 氏平 衡鹽溶液（HHBSS)中。然後加入等體積的含有0、20nM、 2〇〇nM、或 2000nM 化合物 1 或 20nM EDTA 的 HHBSS，且於 37°C將該細胞培養30分鐘。將50//L分裝的細胞懸浮液 (60, 〇〇〇個細胞）放置在Neuroprobe ChemoTx96孔趨化性 單元的膜（孔徑5/zm)上，該膜係經固定在裝有含10奈克 (ng)/mLMIP-la之HHBSS的孔上。使該等T細胞於37°C遷 移2小時，其後將該膜頂表面上的細胞拭淨。然後將該趨 化性單元放置在 CytoF lour 4000 (PerSeptive BioSystems) 103 93861 200800188 t，並量測各孔的螢光（激發波長與發射波 =)與53。奈米量在 早讀低之孔内’經兩倍序列稀釋的標記細胞所具 …’產生標準曲線，以該曲線測定各孔内遷移細胞的數目。 推論本發明化合物可抑制T細胞的趨化性反應。 件，tilt所有讀、專Μ請案、專利、與其他文 本發明說明書，包括於衝犬的情形下， 及實例僅供說明之為對照。此外’材料、方法、 由前述可知，：本::指任何形式之侷限。 將為顯見的，林文之敘述可致之改變或修飾 圍内。 體例將涵蓋於下列申請專利範圍之範
93861 104

Claims (1)

  1. 200800188 十、申請專利範圍：
    一種結構式（11)表示之化合物或其醫藥上可 鹽、洛劑合物、晶籠化合物、或前藥 〃 之
    r4 (II) 式中： 為單環視需要經取代之芳基或單環視需要經取 代之雜芳基，但其限制條件為Υι不為經取代的異曙嗤 基或經取代的1及-吡咯基； L為選自下述群組之達接基：乂NHCH2—、 ❿-CH2NH-、- -C(0)-、-〇c(〇)…—c(〇)〇—、 -c(s)-、— NR—c(s)—、或一c(s)—腿―； Xi或Χ2其_ 一者為CH或CZ，且另一者為N ; 各z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷 基、鹵基、低級烷氧基、低級烷基硫基、-s(0)p_烷基、 -C(0)NRR、-(CH2)kNRR、KCH2)k〇R、—（CH2)kSR、i*、 硝基、或低級鹵烷氧基； R，於各情況中，係獨立地選自一1}或烷基，· 匕為Η、烷基、鹵烷基、鹵基、鹵烷氧基、一〇Rs、 93861 105 200800188 -SRs、或-NReR?; R4為鹵基、i烷基、氰基、硝基、-C(0)R5、-C(0)0R5、 -C(0)SR5、-C(0)NR9R1() — c(s)r5、-c(s)or5、-c(s)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、-c(nr8) NR—、-S(0)pR5、-S(0)pNR5、-S(0)p0R5、-P(0)(0R5)2、 -0P(0)(0R5)2、-P(0)(R5)2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 雜芳烧基； R6與R?，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或R6及R?與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； Rs，於各情況中，係獨立地為-H、鹵基、烷基、-0R5、 -NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5、或-C(0)NR6R7 ; R9與Rh，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 106 93861 200800188 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之吼咬基、視需要經取代之嗟吩基、視需要經取 代之吡洛基、視需要經取代之Π萼唑基、視需要經取代之 咪唑基、視需要經取代之吲畊基、視需要經取代之異口琴 唑基、視需要經取代之σ比唑基、視需要經取代之異嗟嗤 基、視需要經取代之塔畊基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡畊基、視需要經取代之三畊基、視需 要經取代之三唑基、視需要經取代之吡唆基、視需要經 取代之噻二唑基、視需要經取代之吡畊基、視需要經取 代之喹琳基、視需要經取代之異喹啉基、視需要經取代 之吲唑基、視需要經取代之苯并噚咬基、視需要經取代 之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經 取代之吲畊基、視需要經取代之咪唑并吡啶基 (imidazopyridinyl)、視需要經取代之四嗤基、視需要 經取代之苯并咮唑基、視需要經取代之苯并噚唑基、視 需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之苯并嗔二唑 基、視需要經取代之苯并—二唑基、視需要經取代之吲 哚基、視需要經取代之四氫吲哚基、視需要經取代之氮 雜吲哚基、視需要經取代之咪唑并吡啶基 (imidazopyridyl)、視需要經取代么喧哇琳基、視需要 經取代之嘌吟基、視需要經取代之吼洛并[2, 3 ]哺咬 107 93861 200800188 ff見；要經取代〜坐并[3,雜基、或視需要 本开⑻噻吩基’·或者匕及Rl°與其連接之氮 共同成純f要絲代之雜«或視f要經取代之雜 芳基； Q ’於各情財’係獨立地為從1至3之整數； k”於各情況中，係獨立地為從1至4之整數； η為0、1、或2 ;及 於各情況中，係獨立地為1或2。 申月f 範圍第1項之化合物，其中L為視需要經 ^代的苯基、視需要經取代的t定基、視需要經取代的 哈哄基、、視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的噻 坐基視而要經取代的三唑基、視需要經取代的嗶二唑 基、視需要經取代的，基、視需要經取代的嗟二唾 基、或視需要經取代的噻吩基。 3·如申請專利範圍帛2項之化合物，其巾γι為視需要經 取代的苯基或視需要經取代的噻二唑基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中γι為視需要級 取代的苯基。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中L係經一至二 個取代基取代。 工— 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中該一至二個取代 基各自獨立地為低級烷基或鹵基。 IJ 8·如申請專利範圍第6項之化合物，其中Y1為二氟苯基。 •如申請專利範圍第3項之化合物，其中1為4—曱基 93861 108 200800188 ~1’2,3-噻二唑—5_基。 :心^心項之化合物’其中^册。 軏圍第1項之化合物，其中R為—H。 .^ t請專利範圍第1項之化合物，其中R 4為-C ( 0 ) 0 R 5、 南燒基、视^> | γ 、 而要Ά取代的卩萼峻基、視1¾要經取代的U塞tr坐 ^視而要經取代的咪唑基、視需要經取代的0比啶基、 '見茜要、"二取代的ϋ比唾基、視需要經取代的吼咯基、視需 要、、取代的π塞吩基、視需要經取代的吱喊基、視需要經 取代的噻二唑基、視需要經取代的噚二唑基、或視需要 經取代的四哇基。 12·如申睛專利範圍第11項之化合物，其中R4為噚唑-2-基b唾-5 -基、σ塞哇-2 -基、奮唾-5 -基、[1，3，4 ]嗜二 坐—2一基、三氟曱基、π比唆一3-基、。比唆-2-基、 〜C(0)0CH2CH2CH3、-C(0)0CH2CH3、或-C(〇)〇CH3。 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為-Η、氯、 氟、溴、甲基、或甲氧基。 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為〇。 15,如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1且Ζ為曱 基。 16 17 18 19 20 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Χι為Ν。 如申請專利範圍第16項之化合物，其中X2為CH。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X2為N。 如申請專利範圍第18項之化合物，其中Χι為CH。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 109 93861 200800188 Υι為視需要經取代的苯基、視需要經取代的吡唆 基、視需要經取代的嗒畊基、視需要經取代的異噻唑 • 基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的三唑基、 · 視需要經取代的噚二唑基、視需要經取代的噚唑基、視 而要經取代的噻二唑基、或視需要經取代的噻吩基； R4為-C(〇)〇Rs、鹵烧基、視需要經取代的D萼唾基、 視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的咪唑基、視需 Φ 要經取代的吡啶基、視需要經取代的吡唑基、視需要經 取代的σ比略基、視需要經取代的嗟吩基、視需要經取代 的呋喃基、視需要經取代的噻二唑基、視需要經取代的 口萼二哇基、或視需要經取代的四唑基； Χι或X2其中一者為CH ;且 η為〇 〇 21·如申請專利範圍第20項之化合物，其中1^為 C(0)-。 _ 22·如申請專利範圍第21項之化合物，其中匕為―Η、氯、 氟、溴、甲基、或甲氧基。 23·如申請專利範圍第22項之化合物，其中，r4為曙唑一2一 基、噚唑-5-基、噻唑—2-基、噻唑-5-基、[1，3, 4]噚二 °坐—2-基、三氟甲基、σ比咬一3 —基、吼唆一2-基、 〜C(〇)〇CH2CH2CH3、-C(0)0CH2CH3、或-C(〇)〇ch3。 24·如申請專利範圍第23項之化合物，其中γι為二氟苯基。 5·如申请專利範、圍第23項之化合物，其中γ!為4—甲基 1 ’ 2，3 -嗔二唾，5 -基。 93861 110 200800188 26.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為選自 下述群組之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物、或前藥： 二. N-[6-(2-氯-5-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-基]-2, 6- . 二氟-苯甲醯胺； N-[5-(2 -氯-5-三氟甲基-苯基）-吼0定-2-基]-2，6-二氟-苯甲醯胺； N-[5-（2-氯-5-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-3-曱 ® 基-異於驗臨胺； N-[5-（2-氣-5-三氟曱基-苯基）-吼啶-2-基]-3-氟 -異菸鹼醯胺； 2, 6-二氟-N-[ 5-(2_曱基-5-噚唑-2-基-苯基）-啦 啶-2-基]-苯甲醯胺； 4-氯-3-[6-(2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-处啶-3-基]-苯曱酸甲酯； φ 3-[6-（2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-吡啶-3-基]-4-曱 基-苯曱酸曱酯； N-[5-(2-氯-5-噚唑-2-基-苯基）-吼啶-2-基] -2，6 -二氟-苯曱酿胺； N-[5-（2-氯-5-三氟曱基-苯基）-6-曱基-吡啶-2-基]-2，6 -二I -苯曱酿胺； N - [ 5 - (2 -氯-5 -嗔嗤-2 -基-苯基）_吼σ定-2 -基] -2, 6-二氟-苯曱醯胺； N-[5-(2-氯-5-三氟曱基-苯基）-4-曱基-吡啶-2- 111 93861 200800188 基]-2, 6-二氟-苯曱醯胺； 3- [5-（2, 6-二氟-苯曱醯胺基）比啶—2-基]-4-甲 基-苯曱酸甲酯； 2, 6-二氟-Ν-[6-（2-曱基-5-Π萼0圭-2-基-苯基）一ϋ比 啶-3-基]-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-Ν-[4-甲基-5-（3-三氟甲基-苯基）-吡啶 -2_基]-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-Ν-[6-曱基-5-（3-三氟曱基-苯基）-吡啶 -2-基]-苯曱醯胺； 4- 曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-（2-氯-5-三氟 甲基-苯基）-吼唆- 2 -基1 -酿胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-(2-氯-5-噻唑 - 2 -基-苯基）-0比ϋ定-2 -基]-酿胺， 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-(2-曱基-5-噚 η坐一 2 -基-苯基）—σ比咬—2 -基]-酿胺； 4-甲基_[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-(2-氯-5-噚唑 -2-基-苯基）-吡啶-2-基]-醯胺； 2, 6-二氟-Ν-[6-(2-甲基-5-噚唑-2-基-苯基）-口比 啶-3-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽； 4-曱基-Ν-(5-（2-甲基-5-（噚唑-5-基）苯基）吼啶 -2-基）-1，2, 3-噻二唑-5-曱醯胺； 3 -（ 6 -苯甲酿胺基- °比σ定- 3 -基）- 4 -氯-苯甲酸甲酯； 4-氯-3-[6-（2-甲基-苯甲醯胺基）-吡啶-3-基]-苯 甲酸甲酯； 112 93861 200800188 4-氯-3-{6-[(3-曱基-咣啶〜4-羰基）-胺基]-吡啶 -3-基苯甲酸甲酯； • 4-氯-3-{6-[(3-氟-吡啶-4-羰基）-胺基]-吡啶〜3、 ► 基丨-苯曱酸曱酯； 4-氯-3-{6-[(3_氯-吡啶-4-羰基）-胺基]-吡啶-3、 基}-苯甲酸甲g旨； 4-氯-3-{6-[(4_曱基-[1，2, 3]嗟二嗤-5-羰基）-胺 基]-吡啶-3-基卜苯甲酸曱酯； 4-鼠 -3-{6-[(4- 曱基-[1，2，3]曝二嗤 -5- 叛基胺 基]-吡啶-3-基}-苯甲酸曱酯； 4-氯-3-{6-[ (5-曱基-3H-[1，2, 3]三唑-4-羰基）〜 胺基]-吡啶-3-基卜苯曱酸曱酯； 4-氯-3-{6-[(4-甲基-異噻唑—5-羰基）-胺基]-°比 啶-3-基}-苯曱酸甲酯； 4-氯-3-{6-[(4-甲基-噻唑-5-羰基胺基]-吡啶 參——3_基卜苯曱酸甲酯； 4-氯-3 - {6 - [(4 -甲基-噚嗤-5-幾基）-胺基]-σ比σ定 -3-基}-苯曱酸甲酯； 4-氯-3-{6-[(2-甲基-2Η-吡唑-3-羰基）-胺基]-吡 σ定-3-基}-苯甲酸甲酯； 4-氯-3-{6-[ (4-說-異嘆唑-5-羰基）-胺基]-吼咬 -3-基}-苯甲酸甲酯； 曱基-Ν〜[5-（2-甲基-5-曙嗤-2-基-苯基比咬 - 2-基]-異於驗醯胺； 113 93861 200800188 3-曱基-N-[ 6-（2-曱基-5-噚唑-2-基-苯基）-吡啶 -3-基]-異菸鹼醯胺； 2, 6-二氟-N-[5-曱基-6-(3-噚唑-2-基-苯基）-吼 ♦ . 啶-3-基]-苯曱醯胺； 、 2, 6-二氟-N-[4-曱基-5-(3-曙唑-2-基-苯基）-吡 啶-2-基]-苯甲醯胺； 2, 6-二氟-N-[6_曱基-5-(3-噚唑-2-基-苯基）-口比 啶-2-基]-苯甲醯胺； _ 2, 6-二氟-N-[5-(2-曱基-5-噻唑-2-基-苯基）-吡 啶-2-基]-苯曱醯胺； 3-甲基-N-[ 5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶 - 2-基]-異菸鹼醯胺； 3-甲基-N-[6-（2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶 - 3-基]_異於驗醯胺； 2, 6-二氟-N-[6-(2-曱基-5-噻唑-2-基-苯基）-吡 ⑩ 咬-3-基]-苯甲胺； 2, 6-二氟-N-[6-(2-曱基-5-噻唑-2-基-苯基）-吼 啶-3-基]-苯曱醯胺鹽酸鹽； N-[5-(2-氯-5-噻唑-2-基-苯基）-吼啶-2-基]-3-曱基-異於驗瞳胺； N-[ 6-(2-氯-5-噻唑-2-基-苯基）-吡啶-3-基]-3-曱基-異菸鹼醯胺； N-[6-(2-氯-5-噻唑-2-基-苯基）-吼啶-3-基] -2，6 -二氟-苯曱酿胺； 114 93861 200800188 3-[5-（2，6-二氟-苯曱酸胺基）-17比咬-2-基]-4-曱 基-苯曱酸乙酯； 3-[6-（2，6-二氣-苯曱酿胺基）-°比。定-3-基]-4-甲 L# , 基-苯甲酸乙酯； 2，6 -二敦-N - [ 5 - (2 -曱基-5 -曙嗤-5 -基-苯基）- 口比 啶-2-基]-苯甲醯胺； 2, 6-二氟-N-[6-(2-曱基-5-噚唑-5-基-苯基比 啶-3-基]-苯曱醯胺·， * 2, 6-二氟-N-[6-(5-異噚唑-5-基-2-曱基-苯基）- 吡啶-3-基]-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-[5-(5-異噚唑-5-基-2-曱基-苯基）-吡啶-2-基]-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-{5-[2-曱基-5-(3-曱基-異噚唑-5-基） -苯基]-吡啶-2-基}-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-{6-[2-曱基-5-(3-曱基-異噚唑-5-基） ⑩ -苯基]_〇比0定-3-基}-苯曱酿胺； 2，6 -二氣-N - [ 6 -（ 2 -甲基-5 - °比咬- 3 -基-苯基）- °比 咬- 3 -基]-苯曱酿胺； 2, 6-二氟-N-[6-(2-曱基-5-吡啶-2-基-苯基）-吡 唆- 3 -基]-苯曱酿胺； 2,6-二氟-仏-[5-（2-曱基-5-[1，3,4]噚二唑-2-基-苯基）-吡啶-2-基]-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-[5-(2-甲基-5-[1，3, 4]噻二唑-2-基-苯基）-吼啶-2-基]-苯曱醯胺； 115 93861 200800188 4-氯-3-[6-(2, 6-二氟-苯曱醯胺基）-啦啶-3-基]-苯甲酸丙酯； 4 -氯- 3 - [ 6 - (2，6 -二氟-苯曱酸胺基）-吼咬-3 -基]-苯甲酸2-曱氧基-乙酯； 2, 6-二氟-N-[ 5-（5-呋喃-2-基-2-曱基-苯基）-吡 啶_2-基]-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-[5-(2-曱基-5-噻吩-2-基-苯基）-吡 啶-2-基]-苯甲醯胺； 2, 6-二氟-N-[5-(5-呋喃-3-基-2-曱基-苯基）-吡 啶-2-基]-苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-L5-(2-曱基-5-噻吩-3-基-苯基）-吡 啶-2-基]-苯甲醯胺； N-(5-(2-曱氧基-5-(曙唑-5-基）苯基）吼啶-2-基） -4-曱基-1，2, 3-噻二唑-5-曱醯胺； N-（5-(5-(異噚唑-5-基）-2-曱基苯基）吼啶-2-基） -4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-曱醯胺； 2, 6-二氟-N-(5-(2-曱基-5-（1，3, 4-噚二唑-2-基） 苯基）吡啶-2-基）苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-（5-（2-曱基-5-(曙唑-5-基）苯基）吼 啶-2-基）苯曱醯胺； N-(5-(2-氯-5-(1，3, 4-噚二唑-2-基）苯基）吼啶 -2 -基）-2，6 -二氟苯甲驢：胺； N -（ 6 - (2 -氯-5 - (σ塞哇-2 -基）苯基）σ比咬_ 3 -基） - 2.，6-二氟苯曱酿胺； 116 93861 200800188 N-（6-(2-氣-5-(雀嗤-2-基）苯基）ϋ比咬-3—基） -2,6-二氟苯曱醯胺鹽酸鹽； 2’6-二氟-!^-（6-（2-曱基-5-（11塞唾-2-基）笨義） 啶-3-基）苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-（6-（2-曱基-5-（1，3, 4-嗜二唾〜2〜夷） 苯基）吡啶-3-基）苯甲醯胺； ^ N-(6-(2-氣-5-(噚嗤-2-基）苯基）π比咬—3 —基） 一2, 6-二氟苯甲醯胺； Ν-（6-(2-氯-5-(Π琴嗤-2-基）苯基 >比咬―3—基） 6-二氟苯曱醯胺鹽酸鹽； 2, 6-一氣-Ν-（6-（2-曱基-5-（嘿嗤-5-基）笨基）％ 啶-3-基）苯曱醯胺； 2, 6-二氟-N-(6-(2-甲基-5-（噚唑-5-基）苯基）吧 唆-3-基）苯曱醯胺鹽酸鹽；或 4-氟-2-氟-N-(6-（2 -曱基-5-(曙唾一2-基）笨其^ 13疋一3-基）苯曱酿胺。 27·種％樂組合物，其包括醫藥上可接受之载劑及如申靖 專利範圍第1至26項中任一項之化合物。 明 28·如申請專利範圍第27項之醫藥組合物，其進_步包括 種或多種添加治療劑。 29·如申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其中該添加治 療劑係選自下述群組：免疫抑制劑、抗發炎劑及其適合 之混合物。 3〇·如申請專利範圍第29項之醫藥組合物，其中該添加治 in 93861 200800188 療劑係選自下述群組：類固醇、非類固醇型抗發炎劑、 抗組織胺劑、鎮痛劑及其適合的混合物。 • 31，一種抑制免疫細胞活化的方法，其包括投予如申請專利 .·範圍第1至26項中任一項之化合物至該鈿胞。 .32.如申請專利範圍第31項之方法，其中於對象之該免疫 細胞活化係經由對該對象投予該化合物而受抑制。 33.如申請專利範圍第32之方法，其中該對象為人類。 籲34. —種於細胞抑制細胞介素產生的方法，其包括投予如申 請專利範圍第1至26項中任一項之化合物至該細胞。 35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中於對象之該細胞 介素產生係經由對該對象投予該化合物而受抑制。 36. 如申請專利範圍第35項之方法’其中該對象為人類。 37. 如申請專利範圍第35項之方法’其中該細胞介素為選 自下述群組：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、 IFN-γ、TNF-α、及其組合。 # 38.如申請專利範圍第37項之方法，其中該細胞介素為 IL-2 〇 39·—種調控細胞中離子通道的方法，其中該離子通道為係 涉及免疫細胞活化，該方法包括對該細胞投予如申請專 利範圍第1至26項中任一項之化合物。 40.如申請專利範圍第39項之方法，其中於對象之該離子 通迢係經由對該對象投予該化合物而受調控。 41 ·如申凊專利範圍第4〇項之方法，其中該對象為人類。 42·如申凊專利範圍第4〇項之方法，其中該離子通道為 93861 118 200800188 Ca2+-釋放活化Ca2+通道（CRac)。 43. 一種抑制因應抗原之T細胞及mb細胞增殖的方法， •其包括對細胞投予如申請專利範圍第2至26項中任一 項之化合物。 .44.如申請專利範圍第則之方法，其中於對象之了細胞 及/或Β細胞增殖係經由對該對象投予該化合物而受抑 制。 鲁45.如中請專利範圍第44之方法，其中該對象為人類。 後-種於有其需要之對象治療或預防免疫失調的方法，其 包括對該對象投予有效量之如申請專利範圍第i至％ 項中任一項之化合物。 47.如申請專利範圍第46項之方法，其中該對象為人類。 復如申請專利範圍第46項之方法，其中該失調係選自下 述群組：多發性硬化症、重症肌無力、吉巴氏症 (Guillain-Barre)、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫性溶 籲血性t血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顯動 脈炎、抗磷脂質症候群、血管炎，例如韋格納氏肉芽腫 (Wegener’s granulomat〇sis)、貝赛特氏症 di sease)、牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常性天疱瘡與白 斑克隆氏症、〉貝瘍性結腸炎、原發性膽道硬化症、自 體免疫性肝炎、第1型或免疫媒介性糖尿病、格雷氏症 (Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性卵 巢炎與睪丸炎、腎上腺之自體免疫失調症、風濕性關節 义、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、多發性肌炎、皮膚肌炎、 93861 119 200800188 僵直性脊椎炎與修格蘭氏症候群（Sj〇gren，s syndrome) 〇 # 49·種於有其需要之對象治療或預防炎性狀況的方法，其 '包括對該對象投予有效量之如申請專利範圍第1至26 - 項中任一項之化合物。 50.如申請專利範圍第49之方法，其中該對象為人類。 51·如申請專利範圍第49之方法，其中該症狀係選自：移 修，排斥作用、皮膚移植排斥、關節炎、風濕性關節炎、 骨關節炎及與骨骼溶蝕作用增加相關之骨骼疾病；炎性 腸月遏疾病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群 s syndrome)、克隆氏症、氣喘、成人呼吸窘 迫症候群、慢性阻塞性氣道疾病；角膜失養症、沙眼、 蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經性眼炎、眼内炎；牙 牙周病；肺結核；痲瘋；尿毒症併發症、腎絲球 腎炎、腎臟病、硬皮症、牛皮癬、濕療；神經系統之慢 • 性髓鞘脫失性疾病、多發性硬化症、AIDS相關之神經 退化、阿滋海默氏症、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金 f =症、亨 丁頓氏舞蹈症（Huntington，s Disease)、肌 委知性脊髓側索硬化症病毒性或自體免疫性腦炎丨自體 免疫失調症、免疫複合體性血管炎、全身性狼瘡與紅 斑；全身性紅斑狼瘡（SLE);心肌症、缺血性心疾、高 膽固醇症、動脈粥樣硬化症、子癇前症；慢性肝衰竭、 腦及脊髓創傷、及癌症。 52. —種於有其需要之對象抑制免疫系統的方法，其包括對 93861 120 200800188 該對象投予有效量之如申請專 -項之化合物。 ’乾圍弟1至％項中任 .53.如申請專利範圍第52項之方法，其中該 • .54·—種於有其需要之對象巧、'，、、類。 您必頂防過敏性失調的方 .至2=對該對象投予有效量之如申請專利範圍第^ 至26項中任一項之化合物。 ^如^專·圍第54項之方法，其中該對象為人類。 φ 5=申請專利範圍第54項之方法，其中該失調為過敏性 τ 炎、鼻竇炎（sinusitis)、鼻 f 炎（rhin〇sinusitis)、 慢性中耳炎、復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲叮咬反應、 孔膠反應、結膜炎、蓴麻疹、過敏性（anaphylaxis)反 應、類過敏性（anaphylactoid)反應、異位性皮膚炎、 氣喘、或食物過敏。 57 •—種抑制免疫細胞活化.的方法，其包括對細胞投予結構 式U)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 _ 物、晶籠化合物（clathrate)、或前藥 r4 式中： Rs
    93861 121 (I) 200800188 γ為單環視需要經取代之芳基或單環視需要經取 代之雜芳基； L為選自下述群組之連接基-NRCR2-、-CR2NR-、 -C(0)— -NR-C(O) 、 -C(0)-NR- 、 -0C(0)- 、 -C(0)0-、 -C(S)-、-NR-C(S)-、及-C(S)-NR-; Xi或X2其中一者為CH或CZ，且另一者為N ; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷 基、鹵基、低級烧氧基、低級烧基硫基、-S (0 ) p -烧基、 -C(0)NRR、-（CH2)kNRR、-（CH2)k〇R、-(CH2)kSR、氰基、 硝基、或低級鹵烷氧基； R，於各情況中，係獨立地選自-Η或烷基； R 3為Η、烧基、鹵烧基、鹵基、鹵烧氧基、- 0 R 5、 -SRs、或-NReR?; R4為鹵基、鹵烧基、氮基、石肖基、-C(0)Rs、-C(0)OR5、 -C(0)SR5、-C(0)NR9R1g —c(s)r5、-c(s)or5、-c(s)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、-c(nr8) NR6Rt ^ -S(0)pR5 ^ -S(0)pNR5 > -S(0)p0R5 > -P(0)(0R5)2 > -〇P(0) (0R5)2、-P(0) (Rs)2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 燒基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環燒基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 122 93861 200800188 雜芳烷基； Re與R?，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或匕及！^與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環·基或視需要經取代之雜芳基； Rs，於各情況中，係獨立地為-Η、鹵基、烷基、-0R5、 -NR6R7、-c(o)r5、-C(0)0R5、或-C(0)NR6R7 ; R9與Riο，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之稀基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之吼唆基、視需要經取代之喧吩基、視需要經取 代之吡咯基、視需要經取代之噚唑基、視需要經取代之 咪唑基、視需要經取代之吲畊基、視需要經取代之異嘿 峻基、視需要經取代之吼唾基、視需要經取代之異嗟唾 基、視需要經取代之嗒哄基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡啡基、視需要經取代之三畊基、視需 要經取代之三嗤基、視需要經取代之吡咬基、視需要經 取代之噻二唑基、視需要經取代之吡啡基、視需要經取 123 93861 200800188
    代之喹啉基、視需要經取代之異喹啉基、視需要經取代 之引圭基視萬要經取代之苯并曙唾基、視需要經取代 之笨并夫南基、視需要經取代之苯并嗟唾基、視需要經 取代之π引啡基、視需要經取代之σ米唾并η比唆基 (imidazopyridinyl)、視需要經取代之四峻基、視需要 經取代之苯并咪唑基、視需要經取代之苯并噚唑基、視 需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之苯并噻二唑 ，、視需要經取代之苯㈣二哇基、視需要經取狀口引 哚基、視需要經取代之四氫吲哚基、視需要經取代之氮 雜吲哚基、視需要經取代之咪唑并吼啶基 (inudazopyridyi)、視需要經取代之喹唑啉基、視需要 經取代之嘌呤基、視需要經取代之吡咯并[2, 3]嘧啶 基、或視需要經取代之㈣并[3,4]錢基、或視需要 經取代之苯并（b)嗟吩基；或者匕及“與其連接之氮 =成為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜
    之整數 之整數 q，於各情況中，係獨立地為從丨至3 k，於各情況中，係獨立地為從丨至4 η為零、1、或2 ;及 Ρ ’於各情況中，係獨立地為1或2。 58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中於對象 細胞活化係經由對該對象投予該化合物而受〜史 59. 如申請專利範圍第58之方法，其中該對象為 60. —種於細胞抑制細胞介素產生的方 一巴栝對該細胞 9386! 124 200800188 投予結構式（i)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、晶籠化合物（clathrate)、或前藥 (Z)n
    r4
    (I) 式中： Y為單環視需要經取代之芳基或單環視需要經取 代之雜芳基； L為選自下述群組之連接基-NRCR2---CR2NR-、 -C(0)-、-NR-C(O)、_C(0)-冊-、-0C(0)-、-C(0)0-、 -C(S)- 、 -NR-C(S)-、及-C(S)_NR-； Xi或X2其中一者為CH或CZ ’且另一者為N ; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷 基、鹵基、低級烧氧基、低級烧基硫基、-S (0) p -烧基、 -C(0)NRR、-（CH2)kNRR、-(CH2)k OR、-(CH2)kSR、氰基、 石肖基、或低級鹵烧氧基； R，於各情況中，係獨立地選自-H或院基； Rs為H、烧基、鹵烧基、鹵基、鹵烧氧基、-ORs、 -SR5、或-NReR?; R4為鹵基、i烷基、氰基、硝基、-c(o)r5、-c(o)or5、 125 93861 200800188 - C(0)SR5、-(：(0)·^。、-c(s)r5、-c(s)or5、-C(S)SR5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-c(nr8) NR6Rt > -S(0)pR5 > -S(0)pNR5 ^ -S(0)p0R5 > -P(0)(0R5)2 ^ -0P(0)(0R5)2、-P(0)(R5)2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 雜芳烷基； 與R7，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或匕及h與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； R8，於各情況中，係獨立地為-H、鹵基、烷基、-0R5、 -NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5、或-C(0)腿6R7 ; R9與R1Q，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 126 93861 200800188 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之吡啶基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取 ^ 代之吡咯基、視需要經取代之噚唑基、視需要經取代之 咪唑基、視需要經取代之吲啡基、視需要經取代之異口萼 唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之異噻唑 基、視需要經取代之嗒啡基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡畊基、視需要經取代之三畊基、視需 要經取代之三唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經 取代之嗟二嗤基、視需要經取代之吼哄基、視需要經取 代之喹嘛基、視需要經取代之異喹琳基、視需要經取代 之吲唑基、視需要經取代之苯并π等唑基、視需要經取代 之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并嗟唑基、視需要經 取代之吲畊基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要 經取代之四嗤基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要 經取代之苯并噚唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視 需要經取代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并噚二 唑基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲 哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪 唾并吼咬基、視需要經取代之啥峻嘛基、視需要經取代 之嘌呤基、視需要經取代之吡咯并[2, 3 ]嘧咬基、或視 需要經取代之吡唑并[3, 4]嘧啶基、或視需要經取代之 苯并（b)。塞吩基；或者Rg及Rid與其連接之氮共同成為 視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； 127 93861 200800188 Q’於各情況中’係獨立地為從1至3之整數； k ’、於各情況中，係獨立地為從1至4之整數； η為0、1、或2 ;及 Ρ，於各情況中，係獨立地為丨或2。 61. 如申请專利乾圍第6〇項之方法，其中於對象之細胞介 素產生係經由對該對象投予該化合物而受抑制。 62. 如申請專利範圍第61項之方法，其中該對象為人類。 63. 如申請專利範圍第61項之方法，其中該細胞介素係選 自下述群組：IL-2、IL~4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-t^、 TNF- α、及其組合。 64·如申請專利範圍第63項之方法，其中該細胞介素為 IL-2。 65· —種於細胞調控離子通道的方法，其中該離子通道係涉 及免疫細胞活化，該方法包括對細胞投予下列結構式（I) 表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶値 化合物、或前藥
    r4 式中= 93861 128 (I) 200800188 γ為單環視需要經取代之芳基或單環視需要經取 代之雜芳基； L為選自下述群組之連接基-NRCR2-、-CR2NR-、 ._ -C(0)- 、 -NR-C(O) 、 -C(0)-NR- 、 -0C(0)- 、 -C(0)0-、 ， -C(S)- 、 -NR-C(S)-、及-C(S)-NR-； Xi或X2其中一'者為CH或CZ ’且另一者為N ; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷 基、鹵基、低級烧氧基、低級烧基硫基、-S (0) p-烧基、 春 -C(0)NRR、-（CH2)kNRR、-(CH2)k 0R、-（CH2)kSR、氰基、 硝基、或低級鹵烷氧基； R，於各情況中，係獨立地選自-H或烷基； R3為Η、烧基、鹵烧基、鹵基、鹵烧氧基、-OR5、 -SRs、或-NReR?; r4為鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、-c(o)r5、- c(o)or5、 -C(0)SR5、-C(0)NR9Ri〇、-c(s)r5、-c(s)or5、-c(s)sr5、 φ -C(S)NR6R7、-C(NR0R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、-c(nr8) NReRT > -S(0)pR5 > -S(0)pNR5 ^ -S(0)p0R5 ^ -P(0)(0R5)2 ^ -0P(0)(0R5)2、-P(0)(R5)2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 129 93861 200800188 雜芳烷基； R6與R?，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 。 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或R6及L與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； Rs ’於各情況中，係獨立地為-Η、鹵基、烧基、-OR5、 -、-c(o)r5、-C(0)0R5、或-C(0)NR6R7 ; R9與Rn，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基，、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之吼啶基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取 代之吡洛基、視需要經取代之卩号唑基、視需要經取代之 咪唑基、視需要經取代之吲哄基、視需要經取代之異噚 嗤基、視需要經取代之吼峻基、視需要經取代之異嗟嗤 基、視需要經取代之嗒畊基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡畊基、視需要經取代之三畊基、視需 要經取代之三唑基、視需要經取代之吼啶基、視需要經 取代之噻二唑基、視需要經取代之吡啡基、視需要經取. 130 93861 200800188 代之。圭琳基、視需要經取代之異17奎琳基、視需要經取代 之σ引唾基、視需要經取代之苯并曙唾基、視需要經取代 之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經 _取代之吲哄基、視需要經取代之咪唑并0比σ定基、視需要 經取代之四唑基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要 經取代之苯并噚唑基、視需要經取代之笨并噻唑基、視 需要經取代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并嚶二 唑基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲 。木基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪 唑并啦啶基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取代 之不呤基、視需要經取代之吡咯并丄2, 3]嘧啶基、或視 f要經取代之吡唑并[3, 4]嘧啶基、或視需要經取代之 苯并（b)噻吩基；或者Rg及心與其連接之氮共同成為 視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； q，於各情況中，係獨立地為從1至3之整數； k，於各情況中，係獨立地為從丨至4之整數； η為0、1、或2 ;及 Ρ於各情況中，係獨立地為1或2。 1申請專利範圍第65項之方法，其中於對象之該離子 67 ^逼聽由對該對象投予該化合物而受調控。 68如專利範圍第66項之方法，其中該對象為人類。 如申請專 r石 圍弟66項之方法，其中該離子通道為 6 〜釋放活化Ca2+通道（CRAC)。 p制因應抗原的T細胞及人或B細胞增殖的方法， 93861 131 200800188 其包括對細胞投予以下列結構式（i)表示之化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥 (Z)n Rs ΛΧ1^
    r^r^-χΓ
    r4 (I) 式中： Y為單環視需要經取代之芳基或單環視需要經取 代之雜芳基； L為選自下述群組之連接基—NRCR2—、-CR2NR—、 一c(0)-、-NR—c(0)、_c(0)—NR-、-〇c(〇)—、—c(〇)〇一、 -C(S)- 、 -NR-C(s)-、及-C(s)-NR-； Xi或X2其中一者為CH或cz，且另一者為N ; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷 基、鹵基、低級烷氧基、低級烷基硫基、—s(〇)p—烷基、 c(0)題R、-（CH2)kNRR、-(CH2)k OR、-(CH2)kSR、氰基、 硝基、或低級齒烷氧基； R，於各情況中，係獨立地選自—H或烷基； 匕為Η、烷基、鹵烷基、鹵基、鹵烷氧基、-〇Rs、 -SR5、或一nr6r7 ; R4為由基、齒烷基、氰基、硝基、-C(0)R5、-C(0)0R5、 93S61 132 200800188 -c(o)sr5、-(：（0)麗也。、-C(S)R5、-c(s)or5、-c(s)sr5、 ~C(S)NR6R7> -C(NR8)R5> -C(NR8)0R5—C(NR8)SR5—CCNRs) NR6R7、-S(0)pR5、-S(0)pNR5、-S(0)p0R5、-P(0)(0R5)2、 - 0P(0)(0R5)2、-P(0)(R〇2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； Rs，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 雜芳烧基； Re與R7，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或1及1與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； R8,於各情況中，係獨立地為-Η、鹵基、烷基、-0R5、 -NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5、或-C(0)NR6R7; R9與Rid，於各情況中，係獨立地為H、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 133 93861 200800188 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之吡唆基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取 代之吼咯基、視需要經取代之曙唑基、視需要經取代之 咪嗤基、視需要經取代之吲畊基、視需要經取代之異_ 嗤基、視需要經取代之σ比唑基、視需要經取代之異嘆唑 基、視需要經取代之嗒畊基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡啡基、視需要經取代之三啡基、視需 要經取代之三唑基、視需要經取代之吡唆基、視需要經 取代之嗟二唑基、視需要經取代之吡哄基、視需要經取 代之嗟嘛基、視需要經取代之異喹琳基、視需要經取代 之吲唑基、視需要經取代之苯并_唑基、視需要經取代 之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經 取代之吲啡基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要 經取代之四唑基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要 經取代之苯并噚唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視 需要經取代之苯并噻二峻基、視需要經取代之苯并D署二 唑基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲 哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪 唾并吼咬基、視需要經取代之喹唑琳基、視需要經取代 之嘌呤基、視需要經取代之吼咯并[2, 3]嘧啶基、或視 需要經取代之吡唑并[3, 4]嘧啶基、或視需要經取代之 苯并（b)噻吩基；或者匕及R1G與其連接之氮共同成為 視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； 134 93861 200800188 二於各h況中’係獨立地為從1至3之整數； 、於各^況中，係獨立地為從1至4之整數； 、 n為0、1、或2 ;及 .7 P ’於各情況中，係獨立地為1或2。 ’胞利範圍第⑽項之方法，其中於對象之該丁細 抑制,、’田胞的增殖係經由對該對象投予該化合物而 圍第70項之方法’其中該對象為人類。 包括對要之對象治療或預防免疫失調的方法，其 有效量的以下列結構式(I)表示之化 5酉樂上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、 Α則樂
    代 Y為單環視需要經取代之芳基或單環視 之雜芳基； 需要經取 -NRCR2-、〜CR2NR—、 、一OC(〇)-、-C(0)0-、 L為選自下述群組之連接基 C(〇)----NR-C(O)、-c(〇)—職一 93861 135 200800188 —C(S)-、-NR-C(S)_、及-C(S)-NR- ； Xi或X2其中一者為CH或CZ，且另一者為N ; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烧基、低級鹵烧 基、鹵基、低級烧氧基、低級烧基硫基、-S (0 ) p -烧基、 -C(0)NRR、-(CH2)kNRR、-(CH2)k 0R、-（CH2)kSR、氰基、 硝基、或低級鹵烷氧基所组成之群； R，於各情況中，係獨立地選自-H或烷基； Rs為H、烧基、鹵烧基、鹵基、鹵烧氧基、-OR5、 - SR5、或-魅6尺7 ; R4為鹵基、鹵烧基、氮基、石肖基、-C(0)R5、-C(0)0R5、 —C(0)SR5 —(XOHR^o、-c(s)r5、-c(s)or5、-c(s)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、-c(nr8) NR6R” -S(0)pR5、-S(0)pNR5、-S(0)p0R5、-P(0)(0R5)2、 -〇P(0) (0R5)2、_P(0) (R5)2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 雜芳烷基； h與R?，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 136 93861 200800188 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或R6及R?與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； Κδ ’於各情況中’係獨立地為-H、鹵基、燒基、-0R5、 -皿必、-c(o)r5、-C(0)0R5、或-C(0)NR6R7 ; R9與Ri。，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之啦唆基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取 代之吡咯基、視需要經取代之噚唑基、視需要經取代之 咪唑基、視需要經取代之吲畊基、視需要經取代之異噚 唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之異嘆唑 基、視需要經取代之嗒畊基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡畊基、視需要經取代之三畊基、視需 要經取代之三唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經 取代之嗟二唑基、視需要經取代之吡哄基、視需要經取 代之喹琳基、視需要經取代之異喹琳基、視需要經取代 之吲唑基、視需要經取代之苯并噚唑基、視需要經取代 之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經 取代之吲畊基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要 137 93861 200800188 經取代之四唑基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要 經取代之苯并卩亏唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視 •需要經取代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并噚二 ^唑基、視需要經取代之吲13朵基、視需要經取代之四氫吲 " 木基 '視而要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪 唑并吡σ疋基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取代 之嗓吟基、視需要經取代之料并[2, 3] t定基：或視 ❿=要、二取代之吡唑并[3, 4]嘧啶基、或視需要經取代之 本开（b>g吩基；或者R9及L與其連接之氮共同成為 視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； Q，於各情況中，係獨立地為從丨至3之整數； k ’於各情況中，係獨立地為從1至4之整數； π為〇、1、或2 ;及 、炀況中，係獨立地為1或2。 7 3 ·如申晴專利範圍第7 2 jgΓ、土 ^ 7Α ^ Α^, 固弟以項之方法，其中該對象為人類。 74.如申请專利範圍第72 国弟以項之方法，其中該失調係選自下 述鮮組以下所組成群： 士 f夕毛14硬化症、重症肌無力、 : 自體免疫葡萄膜炎、自體免疫性溶血性貧 二：二血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、 二：曰貝：候群、血管炎’例如韋格納氏肉芽腫、貝赛 克寸隆二2、疱療樣皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、 疫性肝姿、笛·》 , χί王嫕道硬化症、自體免 人弟1型或免疫媒介性糖尿帝 本氏甲壯脸火丄& 不口爾氏症、橋 氏甲狀腺（、自體免疫性印巢炎與睪丸炎、腎上腺之 93861 138 200800188 自體免疫失調症、風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬 皮症、多發性肌炎、皮膚肌炎、僵直性脊椎炎與修格蘭 乂 氏症候群。 * 75. —種於有其需要之對象治療或預防炎性狀況的方法，其 w 包括對該對象投予有效量的以下列結構式（I)表示之化 合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、 或前藥 (Z)n r3 Ύ R4 (D 式中： φ Y為單環視需要經取代之芳基或單環視需要經取 代之雜芳基； L為選自下述群組之連接基-NRCR2-、-CR2NR-、 -C(0)- 、 -NR-C(O) 、 -C(0)-NR- 、 -0C(0)----C(0)0-、 -C(S)-、-NR-C(S)-、j-C(S)-NR-; X!4X2其中一者為CH或CZ，且另一者為N; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷 基、鹵基、低級焼氧基、低級纟完基硫基、-S (0) p -炫基、 -C(0)NRR、-（CH2)kNRR、-(CH〇k OR、-(CH2)kSR、氰基、 139 93861 200800188 石肖基、或低級鹵烧氧基； R，於各情況中，係獨立地選自-H或烷基； Rs為Η、烧基、鹵烧基、鹵基、鹵烧氧基、-ORs、 -SR5、或-NH ; R4為鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、-c(o)r5、-c(o)or5、 -C(0)SR5、-C(0)NR9Rh)、-c(s)r5 —c(s)or5、-c(s)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、-c(nr8) NR6R7、-S(0)pR5、-S(0)pNR5、-S(0)p0R5、-P(0)(0R5)2、 -0P(0)(0R〇2、-p(o)(r5)2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 雜芳烧基； Re與R7，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或Re及L與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； Rs，於各情況中，係獨立地為-Η、鹵基、烷基、-0R5、 140 93861 200800188 - nr6r7、-c(o)r5、-c(o)or5、或-C(0)NR6R7; R9與Rio，於各情況中，係獨立地為H、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之σ比咬基、視需要經取代之嗔吩基、視需要經取 代之σ比嘻基、視需要經取代之卩萼唑基、視需要經取代之 咪唑基、視需要經取代之吲畊基、視需要經取代之異口琴 嗤基、視需要經取代之σ比唑基、視需要經取代之異嗟嗤 基、視需要經取代之嗒畊基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡畊基、視需要經取代之三哄基、視需 要經取代之三唑基、視需要經取代之吡咬基、視需要經 取代之噻二唑基、視需要經取代之吡畊基、視需要經取 代之喹琳基、視需要經取代之異喹琳基、視需要經取代 之吲唑基、視需要經取代之苯并噚唑基、視需要經取代 之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經 取代之吲哄基、視需要經取代之咪唑并11比唆基、視需要 經取代之四嗤基、視需要經取代之苯并咪峻基、視需要 經取代之苯并_唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視 需要經取代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并噚二 嗤基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲 哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪 141 93861 200800188 坐并吼。疋基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取代 之嘌呤基、視需要經取代之吡咯并[2,3]嘧啶基、或視 .需要經取代之％啼并[3,4]喷σ定基、或視需要經取代之 ^苯并噻吩基；或者R9及Ru與其連接之氮共同成為 1 視要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； q，於各情況中，係獨立地為從1至3之整數； k ’於各情況中，係獨立地為從1至4之整數； ^ η為0、1、或2 ;及 Ρ，於各情況中，係獨立地為i或2。 76.如申請專利範圍第75項之方法，其中該對象為人類。 如中請專利範㈣75項之方法，其中該症狀係選自： 移植，斥作用、皮膚移植排斥、關節炎、風濕性關節炎、 骨關節炎及與骨路溶料用增加相關之骨n病；炎性 腸胃道疾病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群、 克隆氏症，氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性氣 • 道疾病；角膜失養症、沙眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜交、 交感神經性目艮炎、眼内炎；牙酿炎、牙周病；肺結核； 痲瘋；尿毒症併發症、腎絲球腎炎、腎臟病；硬皮症、 牛皮癖、濕疹；神經系統之慢性髓鞘脫失性疾病、多發 性硬化症、AIDS相關之神經退化、阿滋海默氏症、感 染性腦膜炎、腦脊鑛炎、巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、 肌委縮性脊髓側索硬化症病毒性或自體免疫性腦炎；自 體免疫失調症、免疫複合體性血管炎、全身性狼<瘡^與紅 斑；全身性紅斑狼瘡（SLE)、心肌症、缺血性心疾、高 93361 142 200800188 膽固醇症、動脈粥樣硬化症、子癇前症；慢性肝衰竭、 腦及脊髓創傷、及癌症。 78·種於有其需要之對象抑制免疫系統的方法，其包括對 子象技予有政I的以下列結構式（I)表示之化合物或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥 (Ζ)π Ύ r3
    r4 (I) 式中 γ為單環視需要經取代之芳基或單環視需要經取 代之雜芳基； L為選自下述群組之連接基—NRCR2---CR2NR—、 C(〇)腿-C(〇)、-C(0)一NR一、—〇c(〇)一、—。(〇)〇一、 —C(S)-、-迎-C(S)-、及-c(S)-NR-； X!或X2其中一者為CH或cz，且另一者為N ; 各Z係獨立地選自下述群組··低級烷基、低級鹵烷 基、鹵基、低級烷氧基、低級烷基硫基、_s(〇)p—烷基、 -C(0)NRR、—（CH2)k膽、—⑽仏 〇R、—（㈤说 ^ 硝基、或低級鹵烷氧基； R於各情況中，，係獨立地選自-H或烷基； 93861 143 200800188 Rs為Η、烧基、鹵烧基、1¾基、鹵烧氧基、-ORs、 -SRs、或-NR6R7 ; R4為鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、-C(0)R5、-C(0)0R5、 -c(o)sr5 — C(0)NR9R1g、-c(s)r5、-c(s)or5、—c(s)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、—C(NR8)SR5、-c(nr8) NR6R” -S(0)pR5、-S(0)pNR5、-S(0)p0R5、-P(0)(0R5)2、 -0P(0)(0R5)2、-P(0)(R5)2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 雜芳烷基； r6與r7，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烧基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烧基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或R6及R?與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； R8，於各情況中，係獨立地為-H、鹵基、烷基、-0R5、 -NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5、或-C(0)NR6R7; R9與Rh，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 144 93861 200800188 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之吼啶基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取 代之吼洛基、視需要經取代之噚嗤基、視需要經取代之 咪唑基、視需要經取代之吲畊基、視需要經取代之異曙 唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之異嗟唑 基、視需要經取代之嗒畊基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡啡基、視需要經取代之三哄基、視需 要經取代之三唑基、視需要經取代之吡咬基、視需要經 取代之嗟二唑基、視需要經取代之吡畊基、視需要經取 代之嘻淋基、視需要經取代之異喹嘛基、視需要經取代 之吲唑基、視需要經取代之苯并卩等唑基、視需要經取代 之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經 取代之吲畊基、梘需要經取代之，味唑并吡啶基、視需要 經取代之四嗤基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要 經取代之苯并噚唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視 需要經取代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并曙二 唑基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲 哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪 唑并吡啶基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取代 之嘌呤基、視需要經取代之吡嘻并[2, 3 ]嘧咬基、或視 145 93861 200800188 % :要二取代之°比唾并[3,4]°密°定基、或視需要經取代之 塞：基’·或者…。與其連接之氮共同成為 f 取代之雜絲或視需減取代之雜芳基； ' q’於各情況中’係獨立地為從1至3之整數； k '於各情況中’係獨立地為從1至4之整數； n為0、1、或2 ;及 p’於各情況中，係獨立地為丨或2。 ’ 9 ·如申請專利截圍 8〇.-種於有其需要方法’其中該對象為人類。 、要之對象治療或預防過敏性失調的方 、一’其包括對該對象投予有效量的以下列結構 不之化合物或其醫荜上可接為夕臨人飞（）表 合物、或前越接又之鹽、洛劑合物、晶蘢化
    R4 (I) 式中 马早環視需要經取代之芳基或單環 代之雜芳基； -CH、 、〜c(0)0- L為選自下述群組之連接基-腿CR2-、 C(〇)- Hc(0)、-C(0)一冊一、—0C(0). 93861 246 200800188 -C(S)-、-NR-C(S)-、及-C(S)-NR-; Xi或X2其中一者為CH或CZ，且另一者為N ; 各Z係獨立地選自下述群組：低級烷基、低級鹵烷 基、鹵基、低級烧氧基、低級烧基硫基、-S (0) p-烧基、 -C(0)NRR、-(CH2)kNRR、-(CH2)k 0R、-（CH2)kSR、氰基、 硝基、或低級鹵烷氧基所組成之群； R，於各情況中，係獨立地選自-H或烷基； R3為Η、烧基、鹵烧基、鹵基、鹵烧氧基、-0R5、 -SR5、或-NRsR?; R4為鹵基、鹵烧基、氰基、硝基、-C(0)Rs、-C(0)0R5、 -C(0)SR5、-C(0)NR9R1()、-c(s)r5—c(s)or5 — c(s)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、-c(nr8) NR6R7、-S(0)pR5、-S(0)pNR5、-S(0)p0R5、-P(0)(0R5)2、 -0P(0)(0R5)2、-p(o)(r5)2、視需要經取代之雜環基、 或視需要經取代之雜芳基； R5，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代 之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之 雜芳烷基； Re與R7，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 147 93861 200800188 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經 取代之雜芳烷基；或R6及R?與其連接之氮共同成為視 需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； Rs，於各情況中’係獨立地為-Η、鹵基、烧基、-ORs、 -NR6R7、-C(0)R5、-C(0)0R5、或-C(0)NR6R7 ; R9與Rid，於各情況中，係獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之5-至14-員環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、或選自下述群組之視需要經取代之雜芳基：視需要 經取代之吡啶基、視需要經取代之嘆吩基、視需要經取 代之。比略基、視需要經取代之Π琴唑基、視需要經取代之 咪唑基、視需要經取代之吲啡基、視需要經取代之異噚 唑基、視需要經取代之吼嗤基、視需要經取代之異噻唑 基、視需要經取代之嗒畊基、視需要經取代之嘧啶基、 視需要經取代之吡畊基、視需要經取代之三畊基、視需 要經取代之三唑基、視需要經取代之吼咬基、視需要經 取代之噻二唑基、視需要經取代之吡畊基、視需要經取 代之喧琳基、視需要經取代之異啥嘛基、視需要經取代 之吲嗤基、視需要經取代之苯并噚唑基、視需要經取代 之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經 取代之吲畊基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要 148 93861 200800188 經取代之四唑基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要 經取代之苯并nf唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視 冩要經取代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并噚二 唑基、視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲 哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪 唑并吡。疋基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取代 之嘌呤基、視需要經取代之吡咯并[2, 3 ]嘧啶基、或視 鲁 f要經取代之吡唑并[3,4]嘧啶基、或視需要經取代之 苯并（b)噻吩基，或者匕及Ri。與其連接之氮共同成為 視而要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； q，於各情況中，係獨立地為從丨至3之整數； k，於各情況中，係獨立地為從2至4之整數； η為0、1、或2 ;及 Ρ，於各情況中，係獨立地為丨或2。 如申請專利範圍第8〇項之方法，其中該對象為人類。 申請專利範圍第8G項之方法，其中該失調為過敏性 炎、鼻竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復發性中耳炎、 樂物反應、昆蟲叮咬反應、乳膠反應、結膜炎、蓴麻疹、 =敏性反應、類過敏性反應、異位性皮膚炎、氣喘 艮物過敏。 9386! 149 200800188 七、指定代表圖：無 (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 , (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (Z)n
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2922797B2 (ja) 1994-10-07 1999-07-26 大日精化工業株式会社 有色絹糸の製造方法
US8802721B2 (en) * 2005-01-25 2014-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
AU2007208240B2 (en) * 2006-01-25 2013-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
US8741960B2 (en) * 2006-01-25 2014-06-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007087443A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
WO2007089904A2 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses
TW200812587A (en) * 2006-03-20 2008-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US8779154B2 (en) * 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
KR20100007956A (ko) 2007-05-03 2010-01-22 화이자 리미티드 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체
TW200911800A (en) * 2007-08-01 2009-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2009023272A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 President And Fellows Of Harvard College Heterocyclic inhibitors of necroptosis
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2009076454A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
KR101724161B1 (ko) * 2008-08-27 2017-04-06 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
US8524763B2 (en) * 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US20100130522A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US8143269B2 (en) * 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US8618307B2 (en) * 2009-09-16 2013-12-31 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
WO2011139489A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2797533A1 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012027710A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
NZ609572A (en) * 2010-10-30 2015-05-29 Lupin Ltd Oxazoline and isoxazoline derivatives as crac modulators
JP5985611B2 (ja) * 2011-05-03 2016-09-06 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途のための化合物
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013063385A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US9409898B2 (en) 2012-05-02 2016-08-09 Lupin Limited Substituted pyrazole compounds as CRAC modulators
EP2844655A1 (en) 2012-05-02 2015-03-11 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
WO2014203217A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
WO2014207648A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
CA2940237C (en) * 2014-02-21 2023-03-07 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
EP3261641B1 (en) 2015-02-27 2023-07-12 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
CA2995094A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
JP7269917B2 (ja) * 2017-08-17 2023-05-09 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｈｒ阻害剤およびその使用
EP3849552A1 (en) 2018-09-14 2021-07-21 Rhizen Pharmaceuticals AG Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof
MX2022008627A (es) 2020-01-13 2022-11-08 Verge Analytics Inc Pirazolo-pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
CN118084860A (zh) * 2024-02-06 2024-05-28 中国药科大学 芳酰胺类化合物及其药物组合物和应用
KR20250144817A (ko) * 2024-03-27 2025-10-13 동국대학교 산학협력단 신규 옥사다이아졸 유도체 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
BR9908539A (pt) * 1998-01-28 2000-12-05 Shionogi & Co Ltda Compostos tricìclicos
GB9825652D0 (en) * 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6552188B2 (en) * 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
KR101058292B1 (ko) * 2002-02-12 2011-08-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 Ｐ38 억제제로 유용한 니코틴아미드 유도체
US20040063761A1 (en) * 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
WO2004056774A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
BRPI0412805A (pt) * 2003-07-23 2006-09-26 Synta Pharmaceuticals Corp método para modular canais de ìon de cálcio ativado por liberação de ìon de cálcio
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0404574D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
KR20070057965A (ko) * 2004-09-21 2007-06-07 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
US7165455B2 (en) 2004-12-18 2007-01-23 Honeywell International Inc. Surface acoustic wave sensor methods and systems
KR20070107022A (ko) * 2005-01-07 2007-11-06 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
US8741960B2 (en) * 2006-01-25 2014-06-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
AU2007208240B2 (en) * 2006-01-25 2013-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007089904A2 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses

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AU2007211276A1 (en) 2007-08-09
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