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TW200800187A - New indole-containing beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents

New indole-containing beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions Download PDF

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Publication number
TW200800187A
TW200800187A TW095139913A TW95139913A TW200800187A TW 200800187 A TW200800187 A TW 200800187A TW 095139913 A TW095139913 A TW 095139913A TW 95139913 A TW95139913 A TW 95139913A TW 200800187 A TW200800187 A TW 200800187A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
formula
compound
Prior art date
Application number
TW095139913A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Walter
Bradford S Hamilton
Thomas Trieselmann
Matthew R Netherton
Marco Santagostino
Ingo Konetzki
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

200800187 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式⑴之新穎β激動劑
(其中基團R1及R2具有申請專利範圍及說明書中所給出之 含義）、其互變異構體、外消旋異構體、鏡像異構物、非鏡 像異構物、溶劑合物、水合物、混合物、其前藥及其鹽（尤 其是其與無機或有機酸或鹼之生理上可接受之鹽）、製備該 等化合物之方法及彼等作為醫藥組合物之用途。 【先前技術】 治療II型糖尿病及肥胖症主要以減少卡路里攝入及加強 身體運動為主。長遠觀點來看該等方法極少成功。 已知β-3受體激動劑在II型糖尿病之動物模型中對脂肪分 解、熱產生及血清葡萄糖水平有顯著影響（八^11111.13以3(3)-Adrenoceptor agonists:potential5 pitfalls and progress 5 Eur J Pharmacol.2002年 4 月 12 曰；440(2-3) : 99-107)。 舉例而言，與本發明化合物結構上相似之化合物及其平 喘、抗痙攣及抗過敏活性揭示於德國專利第DE 2833 140號 中〇 本發明之目的在於提供可用於製備治療肥胖症及II型糖 尿病之醫藥組合物之選擇性β-3激動劑。 【發明内容】 115346.doc 200800187 令人驚訝的是已發現通式⑴之化合物（其中基團…及尺2 如下文所定義）係有效的選擇性β_3激動劑。因此，本發明之 化合物可用於治療與β_3-受體刺激相關之病症。 因此，本發明係關於通式（1)化合物
D1 Η r1、《n οΛο ▽ 、R2 ⑴， 其中
R1代表一苯基基團，其可經：氟、氯或溴原子或甲基、 曱氧基、二氟曱氧基或二氧曱氧基單或二取代，其中該等 取代基可係相同或不同，或 一選自吡啶基及噻吩基之雜芳基，且 R2代表氫、氟、氯、溴或碘原子、硝基、氰基、三氟曱 氧基、一氟甲氧基、紱基、2,2,2-三氟-乙醯基、Cu·烧基 硫基、Cw烧基亞續醯基、Cn烧基績醯基、四嗤基、5_ 氧代-4,5-二氫_[1，3,4]噁二唑-2-基或5-氧代-2,5-二氫-[1，2,4]噁二唑-3·基， 胺基，其可由下列基團取代：羧基羰基、胺基羰基、Cl6-烷基-胺基羰基、苯胺基羰基、Ci-6-烷基-羰基、苄氧基-Cy 烧基-1¾基、鼠基-Cl-3-烧基-幾基、C3-7-環烧基-魏基或Cl.3 _ 烷基磺醯基， 其中上述（^_6·烷基-羰基可係直鏈或具支鏈且可在 該燒基部分中經一胺基取代，
Cu-烷基，其可彼此獨立經一或二個三氟曱基、羥基、 115346.doc 200800187 羧基或Ci-p烷氧基-羰基取代， C2-3-烯基，其可經羧基取代，
Cw烷氧基，其可經羧基或（^-3-烷氧基-羰基取代，
Cr-3-烷基-羰基，其可經（^-3-烷基磺醯基取代， c 1-6-烧氧基-魏基，其在該烧基部分中可經二- (Cw烧 基）-胺基-羰基、Cle6-烷基-羰基氧基、Cbc烷氧基-羰基氧 基或吼啶基取代或經視情況經Cu-烷基取代之2-氧代-[1，3] 二氧雜環戊烯基取代， 籲 C2·6»·烧氧基-戴基，其可在2位之烧基部分中經二-(Cm- 烷基）-胺基、Ν-γ^-烷基）-N-苄基-胺基或Cw烷氧基-Cw-烷氧基或經3至7員伸環烷基亞胺基取代， 其中在上述5至7員伸環烷基亞胺基中，一或二個彼 此獨立之亞甲基可經氧或硫原子及/或羰基、磺醯基或 -N(Ci_3-烧基）-基團取代， 胺基羰基，其可在該氮原子處彼此獨立地經一或二個選 自氰基、羥基、（^-6_烷基' C3-7-環烷基、Ci-3-烷氧基、胺 鲁 基、二-(Cl-3_烧基）-胺基、（4-曱基-苯基）-績醯基之基團取 代， 其中上述烧基可係直鏈或具支鏈且可經一至三個氟 原子或經羧基、C^3-烷氧基-羰基、c3-7-環烷基或cN3-烧基續酿基取代， 羰基，其可經3至7員伸環烷基亞胺基取代， 其中在上述5至7員伸環烧基亞胺基中，亞甲基可經 氧或硫原子或羰基或續醯基基團取代， 115346.doc 200800187 或下式之基團
N-R
NH 其中R代表氫原子或羥基， 其中納於上述基團之該等烧基可係直鏈或具支鏈， 以及其前藥、互變異構體、外消旋異構體、鏡像異構物、 非鏡像異構物、溶劑合物、水合物、其混合物及其鹽。
較佳通式（I)之化合物係彼等化合物，其中 R2係如上文所定義且 R1代表苯基，其可由氟、氯或溴原子或甲基、甲氧基、 三氟曱氧基或二氟曱氧基取代， U變異構體 '鏡像異構物 '非鏡像異構物、混合物及 其鹽。
尤其較佳者係彼等通式⑴之化合物，其中 R2係如上文所定義且 R1代表苯基， 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物及 其鹽。 最佳者係彼等通式⑴之化合物，其中 R2代表氫原子或 氰基、絲、Cl_4_炫氧基㈣、四唾基、5•氧代_2,5•二 氫-Π，2,4]Κ·3_基或5_氧代♦:氫仙邮二唾冬 基， 115346.doc 200800187 其中在烷基部分中上述C2-4-烷氧基-羰基可在2位處 由二-(Cii烷基胺基取代，及 胺基，其可由羧基羰基、胺基羰基、Ci3_烷基羰基或氰 基乙酿基取代， 胺基羰基，其可彼此獨立地在氮原子處由一或二個選自 羥基、甲基、胺基及環丙基甲基之基團取代， 或Ik基，其可由嗎淋-4-基、各唆-1-基或1，1_二氧代 硫嗎琳-4 -基取代， ® 其中納於上述基團之該等烷基在各情形下皆可係直鏈或 具支鏈， 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物及 其鹽。 應提及的是彼等通式（I)之化合物，其中 R1代表苯基，其可由氟、氯或溴原子或甲基、甲氧基、 二氟甲氧基或二氟甲氧基單或二取代，其中該等取代基可 相同或不同’或 ⑩ 自吡啶基及噻吩基之雜芳基，且 R2代表氫、氟、氯、溴或蛾原子或 胺基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羧基、 q·6-烷氧基-羰基、胺基羰基、Ci 3_烷基亞磺醯基、^^^―烷 基磺醯基、四唾基或1,2,4-嚼二唾_5•酮-3-基， 其中在烷基部分中上述^^烷氧基_羰基可在2位由 二-(Cw焼基胺基、二_(Ci 3烧基）_胺基羰基或心甲 基-1，3-二氧雜環戊烯酮_3-基取代且 115346.doc -10- 200800187 該胺基羰基在氮原子處可彼此獨立地由一或二個選 自Cw烧基、Cn烧氧基、經基及氰基之基團取代， 其中納於上述基團之該等烷基可係直鏈或具支鏈， 以及其前藥、互變異構體、外消旋異構體、鏡像異構物、 非鏡像異構物、溶劑合物、水合物、其混合物及其鹽。 亦應提及的是彼等通式⑴之化合物，其中 R2係如上文所定義且 R1代表苯基，其可由氟、氯或溴原子或曱基、甲氧基、 二氟曱氧基或二氟甲氧基取代， 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物及 其鹽。 尤其應提及的是彼等通式（I)之化合物，其中 R2係如上文所定義且 R1代表苯基， 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物及 其鹽。 最應提及的是彼等通式（I)之化合物，其中 R2代表氫、氟、氯、或溴原子或 胺基、氰基、羧基、Ci-4-烷氧基-羰基、胺基羰基、Cn 烧基亞續醯基、Ci_3 -烧基磺醯基、四唾基或1，2,4-σ惡二嗤- 5-晒-3 -基’ 其中在烷基部分中上述C2-4-烷氧基-羰基可在2位由 二-(Cw-烷基）-胺基、二-(Cr-3-烷基）-胺基羰基或4-甲 基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮-3-基取代且 115346.doc •11- 200800187 月女土#厌基在氮原子處可彼此獨立由一或二個選自 C!-3-烷基、Cl_3··烷氧基、羥基及氰基之基團取代， 且其中納於上述基團之該等烷基可係直鏈或具支鏈， 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物及 其鹽 一較佳子群係關於彼等通式（I)之化合物，其中R1及R2如 上文所定義且其中基團汉2位於該吲嗝之5或6位、尤其位於$ 位 混合物及 其互變異構體、鏡像異構物 '非鏡像異構物、 其鹽。 異構物 軏么子群係關於本發明化合物式（h)之（r)_鏡像
(其中R1及R2如上文所定義）及其鹽一第二較佳子群係關於本發 異構物 (la) 明化合物式（lb)之（S)-鏡像
R2 (lb)。 (其中RlAR2如上文所定義）及其鹽。 尤其應提及的是下列化合物·· N-(l-{3-[(R)-2nr 笑供桃 I (本石頁醯胺基）_苯基]-2_羥基_乙基胺 115346.doc •12- 200800187 基>3-曱基-丁基}-1Η-吲哚-5-基:)-2-氰基-乙醯胺 ^{3-1:(11)-2-0(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥基-乙基胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸-環丙基曱基-醯胺 1^[3_((11)-2-{1，1-二甲基-3-[5-(嗎啉-4-基羰基）-吲哚-1-基l·丙胺基卜1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 1-{3…[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥基-乙基胺基]-3-甲基-丁基卜1H-吲哚-5-甲酸 N-(3-{(R)-2-[l，l-二甲基-3-(5-脲基-吲哚-1-基）-丙胺 基]-1_羥基-乙基卜苯基）-苯磺醯胺） 苯磺醯胺基）·苯基]-2-羥基-乙基胺基]-3-曱基-丁基}-1Η-51^-5 -甲酸[2-(嗎琳_4_基）_乙基]酉旨 N-(3_{(R)-2-[3_(5-胺基·吲哚-1-基）-1，1_ 二甲基-丙胺 基]-1_羥基-乙基}-苯基）-苯磺醯胺 N-(3-{(R)-2-[3_(5-肼基羰基引哚小基二甲基丙胺 基]基-乙基}-苯基）-苯石黃酿胺 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）·苯基]_2-羥基_乙基胺基]_3_ 甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸（2-二曱基胺基_乙基）酯 N-(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）_苯基]羥基_乙基胺 基甲基_丁基}·1ίϋ哚_5_基）-草胺酸 及其鏡像異構物及鹽。 在另一態樣中，本發明係關於用作醫藥組合物之通式⑴ 之化合物。 在另-態樣中，本發明係關於用作具有選擇性ρ_3-激動 活性之醫藥級合物之通式（1)之化合物。 115346.doc -13- 200800187 本發明亦係關於用於製備治療及/或預防與卜3-受體刺激 相關之病症之醫藥組合物之通式（I)化合物。 本發明進一步係關於治療及/或預防與受體刺激相關 之病症之方法’其中包括向患者施用有效量之通式（I)化合 物。 本發明進一步係關於含有作為有效物質且視情況與習用 賦形劑基/或載劑組合使用之一或多種通式（I)之化合物之 醫藥組合物。 本發明進一步係關於含有作為有效物質之一或多種通式 (I)之化合物或其生理上可接受之鹽及一或多種選自下列之 有效物質之醫藥組合物：抗糖尿病藥、蛋白質酪胺酸鱗酸 酶1抑制劑、影響肝臟内去調節葡萄糖產生之物質、降脂 劑、膽固醇吸收抑制劑、升高HDL之化合物、治療肥胖症 之有效物質及經由αΐ及α2以及βΐ、β2及β3受體之腎上腺素 反應系統之調節劑或刺激劑。 本發明亦係關於一製備通式（I)化合物之方法，
其中 R1及R2可具有上文所給出之含義， 其中將式（II)之化合物
115346.doc -14- 200800187 藉助氯化劑轉化成式（Ilia)化合物
H.N (Hla) 或上式（II)之化合物在胺基官能團處引入適宜保護基團後 藉由利用亞硫醯氯環化且隨後氧化成式（Illb)之化合物來 轉化
(Illb) 視情況具有胺基保護基團之式（Ilia)或（Illb)化合物與吲 哚（IV)反應
R2 (其中R2可具有上文給出之含義）， 且式（V)之產物
(V) (其中R2可具有上文給出之含義） 與式（Via)或（VIb)之化合物反應 115346.doc -15- 200800187
其中R1具有上文所給出之含義， 且隨後視情況實施去磺化或鏡像異構物分離。 與化合物（VIb)之反應會產生外消旋異構冑，而與化合物 (Via)之合成會產生各自之（R)_鏡像異構物。當然，亦可想
到與（Via)之鏡像異構物之類似反應會產生（s)_鏡像異構 物。 可根據（例如）此申請案所述或如國際申請案w〇 03/03 7327(第82至83頁）中所述之方法實施通式（mb)化合 物之製備。
I 〇S〇CI2，咪嗖，ch2ci2 〇w〇 Ο I ii) Ru02, Nal04, H20, CH2CI2 (nib) 在另一態樣中，本發明係關於一用於製備化合物（IHb)之 改良方法，其在實驗部分以實例方式對其加以闡述。 【實施方式】 除非另有說明，否則術語烷基（包括係其他基團一部分之 烧基）指含有1至10各碳原子之具支鏈的及不具支鏈的烧 基’而具有1至6個碳原子之基團更佳。尤其較佳者係具有1 至4個碳原子之烷基，尤其彼等具有1或2個碳原子之烷基。 實例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、 115346.doc -16- 200800187 辛基、壬基及癸基。除非另有說明，否則上述術語丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基包括所有可 能的異構體形式。舉例而言，術語丙基包括兩個異構體基 團正丙基及異丙基，術語丁基包括正丁基、異丁基、第二 丁基及第三丁基，術語戊基包括異戊基、新戊基等。 在上述烷基中一或多個氫原子可視情況由其他基團替 代。舉例而言，該等烧基可由鹵素原子氟、氯、溴或峨取 代。較佳取代基係氟或氯。最佳取代基係氟。烷基之所有 氫原子皆亦可視情況經替代。 類似地，除非另有說明，否則上述烷基之一或多個氫原 子可視情況被替代，舉例而言，由〇H、N〇2、CN或選自下 列之視情況經取代的基團替代：-〇_Cl_C5_烷基，較佳係甲 氧基或乙氧基；-◦-(CrCr4-芳基），較佳係苯氧基；_〇_雜芳 基’較佳係-Ο -嗟吩基、-〇 -嗟唾基、_ 〇 _咪峻基、_ 〇 ·吼唆 基、-〇-嘧啶基或吡嗪基；飽和或不飽和_〇_雜環烷基， 較佳係_0_吡唑基、-0_吡咯啶基、_〇_六氫吡啶基、_〇·哌嗪 基或-Ο-四氫-噪嗓基；芳基，較佳係苯基；雜芳基， 車父佳係嗟吩基、嗟唾基、咪嗤基、0比咬基、嘯咬基或吼唤 基’飽和或不飽和雜環烧基，較佳係σ比唾基、σ比咯咬基、 六氫吨啶基、哌嗪基或四氫-噁嗪基；胺基，較佳係甲胺基、 苄胺基、苯胺基或雜芳胺基；飽和或不飽和雙環系統，較 佳係苯并咪唑基及c^c：8-環烷基，較佳係環己基或環丙基。 烯基及係其他基團之一部分之烯基指含有至少一個碳_ 碳雙鍵之1至10個碳原子、較佳1至6個、尤其較佳丨至4個碳 115346.doc -17- 200800187 原子具支鏈及不具支鏈烷基。實例包括：乙烯基、丙烯基、 甲基丙晞基、丁烯基、戍烯基、己烯基、庚稀基、甲基庚 烯基、辛烯基、壬烯基及癸烯基。除非另有說明，否則以 上所用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、 辛烯基、壬烯基及癸烯基包括所有可能的異構體形式。舉 例而言，術語丁烯基包括異構體基團丁烯基、丁-2•烯基 及丁-3-烯基等。 在上述烯基中，一或多個氫原子可視情況由其他基團替 代。舉例而言’該等烯基可由鹵素原子氟、氯、溴或碘取 代。取代基氟或氯係較佳。取代基氟係尤其較佳。亦有可 能替代浠基之所有氫原子。 ^ 夬基以及係其他基團t—部分之炔基指含有至少一個碳_ 石厌二鍵之1至10個碳原子、較佳丨至6個、尤其較佳丨至4個碳 原子具支鏈及不具支鏈絲1例包括：乙絲、丙块基、 丁快基、戊块基、己炔基、錢基、辛炔基、壬快基及癸 快基。除非另有說明，否則以上所用術語丙炔基、丁块基、 戊炔基[快基、庚炔基、辛快基、壬快基及癸块基包括 所有可能的異構體形式。舉例而言，術語丁炔基包括里構 體基團丁-1-炔基、丁-2-炔基及丁 _3_炔基等。 '、 上述炔基中’-或多個氫原子視情況可由其他基團替 代。舉例而言，該等块基可由齒素原子氟、氯、溴或碘取 代。取代基氟或氯純佳。取代基a係尤其較佳。亦可能
替代炔基之所有氫原子。 I 術語芳基代表具有6至18個碳原子、較佳6至14個碳原 115346.doc -18- 200800187 子、更佳6或10個破原子、最佳係苯基之芳環系統，其視情 況可經取代且較佳可具有一或多個下列取代基：〇Η、Ν02、 CN、-OCHF2、_〇CF3、-ΝΗ2、-ΝΗ_烷基、_Ν(烧基）_烷基、 -ΝΗ-芳基、-Ν(烧基）-芳基、-NHCO-烷基、_NHC〇·芳基、 -N(烧基）-CO-烧基、-N(烧基）-CO_芳基、_NHS〇2-燒基、 -NHS02_N(烷基）2、-NHSCV 芳基、-N(烷基）_s〇2_烷基、·Ν(烧 基）-so2-芳基、-C02-烷基、-S02-燒基、_s〇2_芳基、 -CONH(OH)、-CONH-烷基、-CONH'芳基、-CON(烷基)_烷 基、-CON(烷基）-芳基、-S〇2NH-烷基、_s〇2NH-芳基、 -S〇2N(烷基）-烷基、-S〇2N(烷基芳基、-〇_烷基、-〇_芳基 -S-烷基、-S-芳基、四唑基、鹵素（例如氟、氯、溴或埃， 較佳係氟或氣，尤其氟）、Ci-Cw烧基（較佳係烧基， 尤其較佳係C1-C3-烧基’最佳係甲基或乙基）、 烷基）（較佳係甲氧基或乙氧基）、-COOH或-CONH2。 雜芳基之實例係5至10員單或二環雜芳基環，其中在每一 情形下一至三個碳原子可由一選自氧、氮或硫之雜原子替 代。實例包括：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、 四嗤、σ比唆、塔嗓、哺咬、σ比嗓、三嗓、嚼嗤、異ϋ惡吃、 噻唑、噻二唑、噁二唑，同時上述各雜環視情況亦可稠合 至苯環（例如苯并咪嗤），且該等雜環視情況可經取代且較佳 具有一或多値下列取代基：ΟΗ、Ν〇2、CN、ΝΗ2、_ΝΗ-烷 基、-Ν(烷基）-烷基、·ΝΗ_芳基、-Ν(烷基）-芳基、_NHCO-烷基、-NHCO-芳基、-N(烷基）-CO烷基、-N(烷基）-CO-芳 基、-NHS02-烷基、-NHS02_芳基、-N(烷基）-S02-烷基、-N(烷 115346.doc -19- 200800187 基）-S02_芳基、-C02-烷基、-S02_ 烷基、-S〇2_芳基、-CONH-烧基、-CONH-芳基、-CON(烷基）-烷基、-CON(烷基）-芳基、 -S〇2NH_烷基、-S〇2NH-芳基、_s〇2N(烷基）-烷基、S02N(烷 基l·芳基' 烷基、-Ο-芳基-S-烷基、-S-芳基、CONH2、 i素（較佳係氟或氯）、CrCro-烷基（較佳係Cl-C5-烷基，較 隹係CrC3-烷基，尤其較佳係曱基或乙基）、_0-(Ci_C3_烷 基）(較佳係甲氧基或乙氧基）、_c〇〇H、_c〇OCH3、CONH2、 SO-烧基、S〇2烷基、-S〇2H、so3-烷基或視情況經取代苯基。 環烧基之實例係具有3至8個碳原子之飽和或不飽和環烷 基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、 環己烯基、環庚基或環辛基，較佳係環丙基、環戊基或環 己基，同時每個上述環烷基皆亦可視情況具有一或多個取 代基或稠合至一苯環。 除非定義中另有說明，否則雜環烷基或雜環基之實例包 括5-、6-或7-員飽和或不飽和雜環，其可含有作為雜原子之 氮、氧或硫，例如四氫呋喃、四氫呋喃酮、丁内酯、α_ 吡喃、γ-吡喃、二氧戊環、四氫吡喃、二氧雜環己烷、二 氫噻吩、硫咪、二硫咪、吡咯啉、吡咯啶、吡唑啉、吡唑 啶、咪唑啉、咪唑啶、四唑、六氫吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡 嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、嗎啉、硫嗎啉、二氮呼、噁嗪、 四氲-13惡秦基、異嗟唾及吼嗤咬，較佳係σ比嗤基、呢洛咬基、 六氫吡啶基、哌嗪基或四氫-噁嗪基，同時該雜環基視情況 可經取代。 含有一可於活體内解離之基團之上述通式⑴化合物被稱 115346.doc -20- 200800187 為前藥，且含有兩個可於活體内解離之基團之通式i化合物 被稱為雙前藥。 所謂可於活體内轉化成羧基之基團意指例如式-co2ru 之酯，其中 R11 代表羥甲基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烯基、 雜環烷基、Cr-Cr烷氧羰基、1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋 喃基、0(烷基）(烷基）_0C(0)-烷基、-CHC(0)NH(_烷基）、 -CHC(0)N(-烧基）(_ 烷基）、 -烷基（較佳係^^-匕烷基，尤其較佳係甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、正戊基或正己基）、 環烷基（較佳係匕/^環烷基，尤其較佳係環己基）、 烷基）-芳基（較佳係（C^C^烷基）-苯基，尤其較佳係 苄基）、 -CHC(0)N('烷基）(-烷基）（較佳係-CHCCCONC-CVCr 烷 基K-Ci-CV烷基），尤其較佳係-CHC(0)N(CH3)2)、 -CH(-烷基）OC(0)_烷基（較佳係-CHGCHOOqOK-CVCV烷 基），尤其較佳係-ch(-ch3)oc(o)·甲基、_ch(-ch3)oc(o)-乙基、-ch(-ch3)oc(o)'正丙基、-ch(-ch3)oc(o)-正丁基 或-ch(-ch3)oc(o)-第三-丁基）或 -ch2oc(o)-烷基（較佳係-CE^OC^OK-CVCV烷基），尤其較 佳係-ch2oc(o)-曱基、-CH20C(0)-乙基、-CH20C(0)-正丙 基、-ch2oc(o)·正 丁基或-ch2oc(o)-第三丁基）。 所謂可於活體内轉化成一磺醯胺或胺基之基團意指（例 如）下列基團之一 ·· 115346.doc -21 - 200800187 -OH、-曱醯基、-c(0)-烷基、-C(O)-芳基、_c(0)-雜芳基、 -ch2oc(o)-烷基、-CH(-烷基）oc(o)-烷基、-c(_烷基）(-烷 基）〇c(o)-烷基、 -C〇2_烧基’較佳係CrC9-烧氧基-魏基，尤其較佳係甲氧羰 基、乙氧羧基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧幾基、 正戊氧幾基、正己氧魏基、環己氧魏基、正庚氧羰基、 正辛氧羰基或正壬氧羰基，
_C〇2(-Cl-C3-烧基）-芳基，較佳係-COd-CVCy烷基）-苯基， 尤其較佳係苄氧羰基， -C(O)-芳基，較佳係苯甲醯基， -C(O)-雜芳基，較佳係吼啶甲醯基或煙鹼曱醯基或 C(o)-燒基，較佳烧基），尤其較佳係2_曱 基磺醯基-乙氧羰基、2_(2_乙氧基）_乙氧羰基。 鹵素通常指氟、氯、溴或碘，較佳係氯或氟，尤其較佳 係氣。 本發明化合物可呈其個別的光學異構體形式，呈個別的 鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋異構體之混合物，呈 雨藥、雙前藥形式且呈互變異構體、冑、溶劑合物及水合 物之形式，以及呈游離鹼或與藥理上可接受之酸之相應酸 加成鹽之形式，例如與氫_酸（例如氫氯或氫溴酸）或諸如下 列之有機酸之酸加成鹽：草酸、富馬酸、二甘醇酸、甲酸、 蘋果k '苯甲酸、苯石黃酸、掉腦石黃酸、乙酸、乙烧績酸、 麵胺酸、馬來酸、苯乙醇酸、乳酸、磷酸、硝酸、硫酸、 ’U &L對甲基苯磺酸、三氟乙酸、酒石酸：檸檬酸或甲 I15346.doc -22- 200800187 烷磺酸。 而且若如此獲得之新穎式ζ化合物含有一羧基或另一酸 基團，則若需要，可隨後將其轉化成其與無機或有機驗之 鹽，尤其對於醫藥用途而言，轉化成其生理上可接受之鹽。 用於此目的之適且驗包括例如氫氧化鋼、氫氧化鉀、環己 胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。 而且所獲得之通式1化合物可解析成其鏡像異構物及/或 非鏡像異構物。 因此，舉例而t，獲得之作為外消旋異構體出現之通式工 匕吞物可精由本身已知方法（參見Ν· l•及則W E· L.之"Topics in Stere〇chemistry"，第 6 卷 觀巧
Interscience，1971)分離成其旋光對映體且含有至少2個不 對稱碳原子之通式1化合物可基於其物理化學差異使用本 身已知方法（例如層析法及/或分段結晶）解析成其非鏡像異 構物且若該等化合物係以外消旋形式獲得，其可隨後解析 成如上所述之鏡像異構物。 該等鏡像異構物較佳藉由下列分離：藉由於對掌性相上 之管柱分離或藉由自一光學活性溶劑再結晶，或藉由與一 光學活性物質（該光學活性物質可與該外消旋化合物形成 鹽或何生物，例如酯或醯胺，該光學活性物質尤其是酸及 其經活化衍生物或醇）反應，並例如根據其在溶解度上之不 同分離如此獲得之鹽或衍生物之非鏡像異構物混合物，同 時可藉由適宜試劑之作用自純非鏡像異構物鹽或衍生物释 放游離對映體。常用之光學活性酸例如〇_及乙'態酒石酸或 115346.doc -23- 200800187 二苯甲醯基酒石酸、二-鄰-甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、 樟腦磺酸、麵胺酸、天冬胺酸或奎寧酸。光學活性醇可係 例如（+)或㈠薄荷醇且醯胺中之光學活性醯基可係例如（+) 或㈠薄荷氧羰基。 已發現，通式（I)之化合物之特徵為其在治療領域之重要 的多功能性。尤其可提及的應是其中β_3_激動劑尤其選擇性 β-3-激動劑發揮作用之彼等應用。 该等病症包括（例如）： 動脈粥樣硬化、膽管炎、膽囊疾病、慢性膀胱炎、慢性 膀胱發炎；慢性前列腺炎、膀胱痙攣、抑鬱、十二指腸潰 瘍、十二指腸炎、痛經；眼内壓增高及青光眼、腸炎、食 管炎、胃潰瘍、胃炎、由平滑肌收縮引起的胃腸疾病、胃 腸疾病包括胃潰瘍；胃腸道潰瘍形成、胃腸道潰瘍、青光 眼匍萄糖尿、螺動儿進、南膽固醇血症、高血·糖症、高 脂血症，高血脂症、動脈性高血壓、高三酸甘油酯血症， 高甘油三酯血症、胰島素抵抗、腸道潰瘍形成或小腸潰瘍 (包括乂性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏疾病及直腸 炎=直腸之炎症）結腸過敏及其他伴有腸道活力降低之疾 病、抑鬱、憂鬱症、尿頻、頻繁尿急、神經原性神經炎、 神經原性膀胱功能障礙、呼吸道神經原性炎症、神經病性 膀胱功能障礙、夜尿症、非特異性腹瀉、傾倒症候群、肥 胖症、多脂症、胰腺炎、胰炎、胃潰瘍、前列腺疾病例如 良性i列腺增生、前列腺肥大、痙攣、絞痛、2型糖尿病、 膀胱過敏或下尿道結石。 115346.doc -24- 200800187 亦可提及下列病症：急迫性尿失禁、應力性尿失禁'混 合性尿失禁、濕〇AB或乾OAB形式之膀胱過動症（0AB)、伴 有急迫排尿要求且有或無急迫性尿失禁、排尿頻率增加或 不增加、有或無夜尿症之〇AB、排尿困難、夜尿症、尿頻、 尿瀦留。該等適應症中首選伴有排尿頻率增加、有或無急 迫性（尿）失禁、有或無夜尿症 之 OAB。 該等化合物亦可用於前列腺疼痛或下生殖泌尿道病症。 相關疾病包括良性前列腺增生症（BpH)、神經原性、肌肉或 • 細菌起源之前列腺炎（尤其慢性非細菌性前列腺炎）、慢性骨 盆疼痛症候群、骨盆肌肉神經病、前列腺痛、LUTS(下尿 道症候群）、膀胱排空障礙症候群（B〇〇)及/或前列腺液溢。 本發明之用途不僅旨在在病因上治療以上適應症，而且 用於治療伴隨症候，尤其任何與排尿相關之疼痛或問題、 蝻列腺或下泌尿管（包括陰莖）部位之疼痛及不適、勃起或射 精期間之疼痛、排便疼痛、勃起功能障礙。 本發明化合物亦適用於治療神經變性病症，例如阿爾茨 _ 海默氏病（Alzheimer，s disease)、血管性癡呆（vascular dementia)、帕金森氏病（parkinsonvs disease)、亨庭頓氏病 (Huntington’s disease)、肌張力異常或變性共濟失調 (degenerative ataxia) 〇 本發明β-3激動劑尤其適合治療肥胖症、胰島素抵抗、2 型糖尿病、尿失禁、結腸過敏及其他與腸道活力降低相關 之疾病或抑鬱，尤其適於治療糖尿病及肥胖症。 了用（例如）月曰肪为解測斌來測定β _ 3激動劑之活性。該測 115346.doc -25- 200800187 試程序可如下實施： 藉由改良 Rodbell 方法（Rodbell5 M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-3 80, 1964)自來自體内之脂 肪組織分離脂肪細胞。將切除下來的脂肪組織切成小塊並 藉由在37°C下輕輕搖動30至40分鐘使之與在含有6 mM葡 萄糖及2%蛋白之Krebs Ringer Buffer(KRB)中之1毫克/毫升 膠原酶混合。通過紗布過濾該等細胞，用KRB洗滌兩次且 φ 每次將50至150克離心5分鐘。用90微升濃度為1(Γ15至1(Γ4 Μ 間之本發明化合物（激動劑）培養10微升經離心的脂肪細 胞。在37°C下培養該等激動劑40分鐘以上。在該媒介中甘 油之釋放改變表明脂肪細胞脂肪分解已由於添加該激動劑 而發生改變。所釋放之甘油用Sigma套組（甘油三酯（GPO Trinder) Reagent A;目錄號337-40A)進行酶檢測，如下文 所述。 藉由ATP經由甘油激酶磷酸化甘油。將所得甘油-1-磷酸 ® 由甘油磷酸氧化酶氧化以形成磷酸二羥丙酮及過氧化氫。 然後賴由N-乙基-N-(3 -績驢丙基）間-菌香胺納與4-胺基安 替比林（4_aminoantipyrine)之過氧化酶催化偶合來製備覼 亞胺染料。該染料在540奈米處具有一吸收峰。吸收與該等 * 試樣中甘油濃度成正比。 該新穎化合物可用於預防或短期或長期治療上述疾病， 且亦可與用於相同適應症的其他有效物質一起使用。該等 包括（例如）抗糖尿病藥，例如二曱雙脈（metformin)、磺酿尿 115346.doc -26- 200800187
類（例如格列本脲（glibenclamid)、甲石黃丁脲（tolbutamide)、 格列美脲（glimepiride))、那格列奈（nateglinide)、瑞格列奈 (repaglinide)、隹吐咬二酮（例如羅格列酮（rosiglitazone)、 匹格列S同（pioglitazone))、PPAR- 7"激動劑（例如GI 262570)、α-葡萄糖苷酶抑制劑（例如阿卡波糖（acarbose)、 伏格列波糖（voglibose))、α2-拮抗劑、膜島素及胰島素類似 物、GLP-1及GLP-1類似物（例如衣生叮-4〇xendin-4))或白 糊精（amylin)。亦包括蛋白質酪胺酸磷酸酶1抑制劑（影響肝 臟内去調節葡萄糖產生之物質），例如葡萄糖-6-填酸酶或果 糖-1，6-雙磷酸酶、糖原磷酸化酶之抑制劑、糖原受體拮抗 劑及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、糖原合成酶激酶或丙酮酸 脫氫激酶抑制劑、降脂劑例如HMG-CoA-還原酶抑制劑（例 如辛伐他丁（simvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin))、貝特 類（例如苯紮貝特（bezafibrate)、非諾貝特（fenofibrate))、煙 鹼酸及其衍生物、膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝 (ezetimibe) 膽酸結合物質例如考來烯胺 (cholestyramine)、升高HDL之化合物例如CE1T抑制劑或 ABC 1調節劑或治療肥胖症之有效物質例如西布曲明 (sibutramine)或四氫脂他汀（tetrahydrolipostatin)。 具體而言，其亦可與治療高血壓之藥物組合使用，例如， 所有拮抗劑或ACE抑制劑、利尿藥、β-阻滯劑及其他腎上 腺素反應系統調節劑或其組合。而且，特別適合者係與經 由αΐ及α2以及βΐ、β2及β3受體之腎上腺素反應系統刺激劑 之組合。 115346.doc -27- 200800187 該通式（I)之化合物可單獨使用或與本發明其他有效物質 一起使用，視情況亦可與其他藥理上有效物質一起使用。 適宜配製物包括例如錠劑、膠囊、栓劑、溶液（尤其用於注 射（s.c·、i.v·、Lm·)及輸注之溶液）、酏劑、乳液或可分散粉 劑。醫藥上有效化合物含量應介於佔作為整體之該組合物 之0·1至90重量％、較佳0.5至5〇重量％之間，即呈足以達成 下文指定之劑量範圍之量。若需要，則可將指定劑量每曰 分成若干次服用。 ⑩ 適宜錠劑可藉由將有效物質與已知賦形劑混合來獲得， 該等賦形劑係例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳 糖；崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；結合劑，例如澱粉 或明膠；潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石粉，及/或延遲釋放之 試劑，例如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙 酸乙烯酯。該錠劑亦可包括若干層。 包衣錠劑亦可相應地藉由使用通常用於錠劑塗層之物質 (例如可力_或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、鈦白或糖）對以 ^似於錠劑之方^生產的内核進行塗覆而製備。為達成延 ^釋放或預防不相容性，核亦可由許多層組成。類似地， 鍵劑塗層可由許多層組成以達成延時釋放，可使用用於旋 劑之上述賦形劑。 人因此，含有本發明有效物質或組合之糖漿或酏劑可另外 3 ^甜味劑（例如糖精、甜精、甘油或糖）及增味劑，例如調 ^例如香草㈣柑橘萃取物。其亦可包含懸浮液佐劑或 增則1，例如叛甲基纖維素鈉；濕潤劑，例如脂肪醇與環 115346.doc -28- 200800187 氧乙烧之之縮合產物；或保存劑，例 + 用於注射及輸注之溶液按常規方式製備：：:::醋。 劑、防腐劑（例如對羥酸丨如添加等滲 ,#八@ ”二基本甲D或穩定劑(例如乙-脸 乙&驗金屬鹽），視情況使用乳化劑及/或分散·=四 而言若用水作稀釋劑，則視情況有機溶 ' 夺牛例 料助劑，並送人注射瓶或安瓶或輪注瓶中用作洛合劑或 含有一或多種有效物質或有效物質組合之 藉由將該等有效物暫盘哮地#节丨~ t 夕震可（例如）
並將其裝入:=:载劑_一山_)混合 性=Γ(例如)藉由與出於此目的提供之載劑(例如中 月曰肪或聚乙二醇或其衍生物）混合來製備。 :用之賦形劑包括(例如)水；醫藥上可接受之有 =謂（例如石油溶出份）、植物油（例㈣花生或芝麻油） 早或夕二能醇（例如乙醇或甘油），·載劑例如天μ物粉末 (例如同領土、黏土、滑石粉、白幻、合成礦物粉末（例如 高分散石夕酸及石夕酸鹽）、糖（例如隸、乳糖及葡萄糖）、乳 化劑（例如木素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙 稀基料咬酮）及潤滑劑（例如硬脂酸鎖、滑石粉、硬脂酸及 月桂墓硫酸鋼）。 該等配製物係藉由習用方法㈣，較佳藉由經口或經皮 路控，更佳經口施用。對經口施用而言，鍵劑當然可含有 除上述載劑之外的添加劑（例如）擰檬酸鈉、碳酸鈣及二磷酸 鈣以及各種添加物質（例如）澱粉（較佳馬鈴薯澱粉）、明膠及 諸如此類。而且，同時潤滑劑（例如）硬脂酸鎂、月桂基硫酸 115346.doc -29- 200800187 鈉及π石&可用於製旋製程。在水性懸浮液之情形下，除 上述賦形料料有效物質亦可與各種增味劑或著色劑組 合使用。 對非經腸使用而言，可使用含有適宜液體載劑之有效物 質溶液。 山靜脈内㈣劑量係自1至1⑽0毫克/小時’較佳在5與500 毫克/小時之間。
然而’有時可能必須不按照指定量’而依據體重、施用 路徑、個體對藥物之響應、其調配物之性質及藥物施用時 間或間隔而定。SU匕’在某些情形下’可能使用低於上文 給出之最低劑量即足夠，而在其他情形下不得不超出上 限。當大量施用時，建議在一天内將其分成許多小劑量。 下文之調配物實例舉例說明本發明叩非限制其範圍： 醫藥調配物之實例 Α)錠劑 /鍵劑 有效物質 100毫克 乳糖 140毫克 玉米澱粉 240毫克 聚乙烯基吡咯啶酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 . 500毫克 將經精細研磨之有效物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在 一起。過篩該混合物，然後用聚乙烯基吡咯啶酮之水溶液 將其潤濕，捏合、濕造粒並乾燥。將該等顆粒、剩餘玉米 H5346.doc -30- 200800187 殿粉及硬脂酸鎮過蒒並混合在一起。壓製該混合物以生成 適宜形狀及大小之鍵劑。 B) 錠劑 /錠劑 有效物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶纖維素 3 5晕克 聚乙烯基吡咯啶酮 1 5毫克
羧甲基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 將精細研磨之有效物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖 維素及聚乙烯基吼略唆酮混合在一起，過篩該混合物並與 剩餘玉米殿粉及水一起處理以形成顆粒，對顆粒加以乾燥 並篩選。加入羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並加以混合並壓製 該混合物以形成適宜尺寸之錠劑。 c) 安瓿溶液 有效物質 5 0毫克 氯化鈉 50毫克 注射用水 5毫升 在其自身PH下或視情況在pH 5.5至65下將有效物質溶於 水中並加人氣化納使其等渗。所得溶液使之不含致熱源並 將;慮液在無g條件下轉移至安財，錢將其滅菌並藉由 匕山封。該等安瓿分別含有5毫克、25毫克及5〇毫克有效 115346.doc .31· 200800187 物質。 以下實例舉例說明本發明而非限制其範圍： 所用縮寫： ammonia 32%氨水溶液 DBU 1，8-二氮雜二環[5·4_0]十一-7-烯 DC 薄層層析法 DCM 二氯甲烷 DIPEA N-乙基·二異丙胺 DMAP 4-二甲胺基-吨唆 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMPU 1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮 EDCI 氫氯酸N-(3-二甲胺基丙基）-Nf-乙基-碳化二亞胺 HOBt 羥基苯并三唑水合物 KG 矽膠
MeOH 甲醇 NHs 32%氨水溶液 NH40H 32%氨水溶液 RT 環境溫度 TBTU 四氟硼酸0-(苯并三唑-1·基四甲基脲 鑌 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 HPLC 法： 方法1 : 115346.doc -32- 200800187 使用 Agilent製造的配有 Merck Cromolith Speed ROD管柱 (RP18e，5〇 x 4·6毫米）之1100型儀器（四級幫浦，二極體陣 列檢測器，LC-MSD)測定停留時間。對乙腈與水之洗脫混 合物而言，在每一情形下皆用0.1%曱酸修飾，以1.5毫升/ 分鐘之流速及下列梯度模式使用： 時間[分鐘] 體積％乙腈 0.0 10 4.5 90 5.0 90 5.5 10 . 用Agilent製造的1100型儀器在下列條件下測定鏡像異構 物超量（％ee): 方法2 : DAICEL AS-H管柱（150 X 4.6毫米）；用己烷/異丙醇 (80:20)以1毫升/分鐘之流速、2〇°C之溫度實施洗脫並在254 nM處檢測。 方法3 :
Astec Chirobiotic T管柱（250 X 4.6毫米）；用乙腈/甲醇/ 冰乙酸/三乙胺（15:85:0·05:0·05)以2毫升/分鐘之流速、35°C 之溫度實施洗脫及在300 nM處檢測。 起始化合物之製備：
組份I N-【3-(2-乙氧基羥乙醯基）_苯基】-苯磺醯胺 115346.doc -33- 200800187
Ο 將1毫升水、1克活性炭及2.66克（24毫莫耳）二氧化硒加至 1.65克（6毫莫耳）N-(3 -乙醯基·苯基）-苯磺醯胺存於1〇毫升 二氧雜環己烧之溶液中。在80°c下將該反應混合物攪拌4 天且隨後藉由在旋轉蒸發器中蒸發使之濃縮。將殘留物溶 於30毫升乙醇中並使之回流4小時。然後藉由在旋轉蒸發器 中蒸發該反應混合物使之濃縮。將殘留物溶於丨〇〇毫升乙酸 乙酯中，用3 0毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌若干次，經硫 酸納乾燥並再次藉由在旋轉蒸發器中蒸發使之濃縮。如此 獲得之黃色固體粗產物未進行任何進一步純化而進一步反 應。 產率：0.917克粗產物（理論值的46%)
Ci6H17N05S(335.38)
組份II N_[(R)-3·氧叹基·苯基]-二苯磺醯胺
a· N_(3-乙釀基-苯基）-二苯確酿胺 將2.75克（10毫莫耳）N-(3-乙醯基·苯基）_苯磺醯胺溶於5〇
M5346.doc -34- 200800187 耳）苯續酸氯。然後將該反應混合物在環境溫度下攪拌2〇小 時且隨後藉由在旋轉蒸發器中蒸發使之濃縮。將殘留物倒 入冰水中’隨後會沉澱出米色固體。濾除該沉澱並自乙酸 乙酯再結晶。 產率：3·6克（理論值的87%) C20H17NO 582(415.49) 質譜：（Μ+ΝΗ4)+ = 433
Rf =0.44(矽膠；曱苯/乙酸乙酯=9:〇 b· N-[3-(2-氯-乙醯基）-苯基]-二苯確醯胺 在0 C下邊猛烈攪拌邊經20分鐘之時間將2· 1毫升（26毫莫 耳）磺醯氯逐滴加至存於70毫升DCM及2·11毫升（52毫莫耳） 甲醇中之3.6克（8.66¾莫耳）Ν-(3-乙醯基-苯基）_二苯磺酸胺 中。使5亥反應混合物回流2 · 5小時且隨後在環境溫度下擾摔 18小8守。然後將反應溶液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽 和氯化鈉水溶液洗務。分離出有機相，經硫酸鎂乾燥並藉 由在方疋轉蒸發器中蒸發使之濃縮。使殘留物自甲苯再結晶 得到一無色固體。 產率：2.55克（理論值的65%) C 2 〇Η 16 C1ΝΟ 5 S 2 (4 4 9 · 9 3) 質譜··（Μ+ΝΗ4)+ = 459, 457 Rf=0.56(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=9:1) c.饵-[(11)_3_氧％基-苯基]-二苯確醯胺 在_3 0°〇下將溶於15毫升THF之7.84克（24.4毫莫耳）（+6_ 氯二異松邊烯基棚烧經60分鐘之時間逐滴加至5_〇〇克（11 1 115346.doc •35- 200800187 毫莫耳）N-[3-(2-氯-乙醯基）-苯基]-二苯磺醯胺存於70毫升 THF之溶液中。1小時後’在-30°C下逐滴加入另外的溶於5 毫升THF之2.00克（6·24毫莫耳氯二異松莰烯基硼 烷。將該混合物在此溫度下攪拌14小時並隨後將該反應溶 液倒入冰水與飽和碳酸氫鈉溶液之混合物中。用乙酸乙酯 萃取該混合物，洗滌合併的有機相並經硫酸鎂乾燥。然後 蒸發該混合物至乾燥狀態。於矽膠上對殘留物加以層析（曱 苯/乙酸乙酯=97·5:2.5 + 90:10)。將中間產物用二異丙醚研 成粉末，經吸濾並乾燥之。將該固體溶於30毫升DMF中並 在-5°C下15分鐘内邊攪拌邊與8.33毫升4 N氳氧化鋰溶液合 併。其間加入3毫升DMF及2毫升水以提高攪拌能力。25分 鐘後在-5°C下將該反應混合物用冰乙酸酸化並用水稀釋。 對由此沉澱之固體實施吸濾。用冰水洗滌若干次並乾燥 之。（可藉由使N-[3-(2-氯-乙醯基）-苯基]-二苯磺醯胺與甲硼 烷-THF錯合物（1 Μ存於THF中）反應且隨後與4 Μ氫氧化鋰 反應獲付外消旋形式之該產物。） 產率：3.65克（理論值的79%) C2〇Hi7N〇5S2(415.49) 質譜：（M+NH4)+ = 433
Rf值：0·47(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇=9:1)
組份III 1-(3-胺基-3 -甲基·丁基）_5_氟基-n弓丨鳴
115346.doc -36 - 200800187 a. 1-(3-第二丁氧羰基胺基-3_甲基_丁基）_5_氰基_叫丨哚 在氮氣氛下將4.07克（16.9毫莫耳）5_氰基吲哚溶於3〇毫升 DMF中，並在用冰冷卻的同時邊攪拌邊分批加入〇·73克 (18.3毫莫耳）氫化鈉（存於礦物油中之6〇%分散液）。然後在 環境溫度下將該混合物攪拌30分鐘。將其加熱至5〇<t，加 入〇·41克（1·1耄莫耳）四丁基碘化銨並經5小時之時間逐滴 加入Ν-第三丁氧羰基_3_氯_151_二曱基_丙胺。然後在環境溫 度下將該反應混合物攪拌18小時。然後將該反應溶液倒至 ⑩ 水上並用乙酸乙酯萃取之。合併有機相，經硫酸鈉乾燥之 並在真空中與溶劑分離。將殘留物於矽膠上加以層析（石油 醚/乙酸乙酯=100:0«>70:30)。合併產物部分並在真空中與 溶劑分離。將殘留物溶於5毫升曱醇中並倒至5 〇毫升熱水 上。將如此獲得之沉澱抽濾並在真空中乾燥且不經任何其 他純化即可進一步反應。 產率：2.1克粗產物（理論值的38%)。 C19H25N302(327.42) 馨質譜··（M+H)+ = 328
Rf = 0.32(石夕膠；石油鱗/乙酸乙酉旨=6:1) b·二I乙酸1 -(3_胺基-3 -甲基-丁基）_5_氰基-ϋ弓|鳴 將2.0克（6.1¾莫耳）1-(3-第三丁氧戴基胺基甲基-丁 基）-5 -氰基-吲°朵溶於15毫升DCM及2.4毫升間-二甲氧基苯 中並邊攪拌邊與15毫升三氟乙酸合併。於4〇。〇下將該反應 溶液加熱2小時。然後在真空中去除溶劑並對殘留物於
Varian Microsorb C18-逆相上加以層析[乙腈（0el% TFA)/水 115346.doc -37- 200800187 (0.13% TFA) = 10:90 + 100:0] 〇 產率：2·74克（理論值的80%)
Ci4Hi7N3 X C2HF3〇2 (341.33) 質譜：（M+H)+ = 228
Rf = 0.71(矽膠；DCM/曱醇/NH4OH = 80:20:0.1) 組份IV 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-吲哚-5曱酸甲酯
類似於組份III藉由叫卜朵-5曱酸甲酯與N-第三丁氧幾義 -3-氯-1，1 -二曱基-丙胺進行烧基化且隨後使酸保護基團解 離來製備。 產率：理論值的27%。 C15H20N2O2(260.33) 質譜：（M+H)+ = 261
Rf =0.47(矽膠；二氯甲烷/甲醇/NH4OH = 60:10:0.1)
組份V 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-5-(甲基硫基）_ ο弓丨噪鹽酸鹽 h2n
a· 1-(3-第三丁氧羰基胺基_3_甲基-丁基(甲基硫基）_吲哚 在氮氣氛下將500毫克（2.6毫莫耳）5_(甲基硫基兴吲哚 (Yang等人，HWycles，1992,第 34卷，第《冊，第 1169 115346.doc -38- 200800187 至1175頁）溶於6毫升DMF中並在授摔及用冰冷卻的同時與 357毫克（3.2毫莫耳）第三丁醇鉀合併。然後將該混合物在〇 。(：下授拌H)分鐘。加入768毫克（29毫莫耳）n_第三丁氧数基_ 4,4_一曱基m3]氧硫氮雜環己烷_2,2·二氧化物（組份 XI) d後在環丨兄溫度下對該混合物實施3小時擾拌。然後 將該反應溶液倒至水及氫㈣（12毫莫耳）上並用乙酸乙醋 萃取。合併有機相，經硫酸鈉乾燥之並在真空中與溶劑分 離。 產率：1.0克粗產物（理論值的99〇/〇) C19H28N202S (348.50) 質譜：（M+H)+ = 349
Rf =0.52(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=4:1) b. 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-5-(甲基硫基）_吲哚鹽酸鹽 在〇 C下將1·0克（2.9毫莫耳）1-(3-第三丁氧羰基胺基_3•甲 基-丁基）-5-(甲基硫基）-吲哚溶於5毫升甲醇中並邊攪拌邊 與2·9毫升4N氫氯酸（存於二氧雜環己烷之溶液）合併。然後 將該反應混合物在RT下攪拌18小時。在真空中去除溶劑並 在Varian Microsorb C18_逆相上對殘留物加以層析[乙腈 (0.1% TFA)/水(0.13% TFA) = 1〇:9〇 4 1〇〇:〇]。 產率：500毫克（理論值的61%)
Ci4H2〇N2S X HC1 (284.85) 質譜：（M+H)+ = 249 停留時間（方法1) : 2.39分鐘 組份VI.1至νΐ·6(表1) 115346.doc -39- 200800187 其製備類似於組份III或V，藉由使相應的吲哚與N-第三 丁氧羰基-3-氯-1，1-二甲基-丙胺或N-第三丁氧羰基-4,4-二 曱基-[1，2,3]氧硫氮雜環己烷-2,2-二氧化物（組份XI)進行烷 基化且隨後使酸保護基團解離來製備。
起始 化合 物 類似起 始化合 物 結構 名稱 DCRf ESI (M+H)+ HPLC 停 留時間 (分鐘） 式 轰率 莫耳 質量 VI. 1 III 3-(吲哚小基)-l，l-二曱基-丙胺 0.25 KG DCM/MeOH /nh3 90/10/0.1 203 CnH18N2 76% 202.3 VI.2 III 1-(3-胺基-3-曱基-丁基)-1Η-吲哚-6- 曱酸曱酯 0.27 KG DCM/MeOH /nh3 90/10/0.1 261 C15H20N2O2 83% 260.34 VI.3 III 。- 〇 1，1 -二甲基-3 -(5-石肖 基_〇引。朵_ 1 -基)_丙胺 248 2.16 方法1 Ci3HnN3〇2 96% 247.3 VI.4 V V\ 1-(3-胺基-3-曱基-丁基)4Η-吲哚-3-曱酸曱酯 261 2.21 方法1 C15H20N2O2 86% 260.34 VI.5 V 1，1-二曱基-3-(3-曱 基-叫卜朵-1-基)-丙胺 0.41 KG DCM/MeOH /nh3 90/10/0.1 217 Ci4H2〇N2 89% 216.33 VI.6 V A- [1-(3-胺基-3-曱基-丁基）-1H-吲哚-3-基]-甲酸甲酯 0.40 KG DCM/MeOH /nh3 90/10/0.1 275 C16H22N2O2 68% 274.37
組份VII N-苯磺醯基-N_(3-{(R)-2-[3_(5-曱醯基-吲哚-1-基二曱 -40- 115346.doc 200800187 基-丙胺]-1-羥基-乙基}•苯基 >苯磺醢胺
a· 1_(3_第三丁氧羰基胺基-3_甲基-丁基）_1H_吲哚_s_曱醛 其類似於組份V(a)藉由吲哚-甲醛與N-第三丁氧羰基_ 4,4-二甲基-[152,3]氧硫氮雜環己nr二氧化物（組份χι) 進行烷基化來製備。
產率··理論值的100%。 C19H26N2O3 (3 30.42) 質譜：（Μ+Η)+ = 331
Rf = 0.30(石夕膠；石油_ /乙酸乙酯=8:2) b· 1-(3•胺基-3-甲基-丁基）-1Hn5-甲醛 在150°C下將存於18毫升水之丨―^-第三丁氧羰基胺基·3_ 甲基-丁基）-1Η令朵-5-甲駿（3.5克；1〇·6毫莫耳）懸浮液在微 波中加熱19小時。然後將該反應混合物用DCM萃取，經硫 酸鎂乾爍之並在真空中與溶劑分離。於矽膠上對殘留物加 以層析（DCM/曱醇=1:1)。 產率：理論值的68%。 C14H18N2〇 (230.31) 質譜：（M+H)+ = 231
Rf =0.24(梦膠；DCM/甲醇= 1:1) c· N-苯磺醯基-N-(3_{(R)-2_[3-(5-甲醯基_吲哚基卜^-二 甲基-丙胺基卜1_經基-乙基苯基）_苯磺醯胺 I15346.doc -41- 200800187 在3毫升乙二醇中將丨^克^⑷毫莫耳）N-[(R)-3-氧叹基-苯基]-二苯磺醯胺（組份n)與700毫克（3〇4毫莫耳^兴^胺 基-3-曱基-丁基）-lH-吲哚_6_曱醛之混合物在120°C下加熱 2·5小時。然後於矽膠上對該反應混合物加以層析（dcm/甲 醇=100:0 + 95:5)。 產率：570毫克（理論值的36%) C34H35N3O6S2 (645.79) 質譜：（Μ+Η)+ = 646 ⑩ Rf =〇·53(石夕膠；DCM/曱醇=9:1)
組份VIII 1-[1_(3-胺基-3-甲基-丁基吲哚_5_基】-2,2，八三氟_乙酮
a· 2,2,2_三氟-1_(1丑_吲哚-5·基）_乙酮 在〇 C下且於氬下將5-溴吲哚(5.0克，25毫莫耳）存於25毫 升THF之溶液逐滴加至氫化鉀（3·4克存於礦物油中之3〇%懸 洋液，25毫莫耳）存於50毫升THF之懸浮液中。在代下攪拌 20分鐘後將該混合物冷卻至-78〇c並經1〇分鐘之時間逐滴 加入第三丁基鋰（3〇毫升ι.7Μ存於戊烷中之溶液，51毫莫 耳）/谷液。在-78 C下擾拌20分鐘後加入三氟乙酸酐（7.2毫 升，51¾莫耳）並將該混合物在-78。(：下攪拌3〇分鐘。然後加 入氯化銨（20毫升飽和溶液）並將該混合物緩慢加熱至RT。 用二乙醚萃取該反應混合物。合併有機相，用飽和氣化鈉 115346.doc -42- 200800187 水溶液洗滌之，經硫酸鈉乾燥並在真空中與溶劑分離 矽膠上對殘留物加以層析（乙酸乙酯/己烷：=丨：2)。 產率：理論值的45%。 C10H6F3NO (213.16) 質譜：（M+H)+ = 214 R f = 0 · 3 5 (石夕膠·，乙酸乙醋/己烧=1:2) b· 1-[1-(3_胺基-3-甲基-丁基）-1丑-〇弓卜朵，5-基】-2,2,2-三溢 取* -乙嗣 其製備類似於組份V，藉由2,2,2-三氟-1-(1扒叫卜朵_5 基） 乙酮與N-第三丁氧羰基-4,4-二甲基-Π，2,3]氧硫氮雜環己 烷-2,2-二氧化物（組份XI)進行烷基化且隨後使酸保護夷團 解離來製備。 產率：理論值的24°/〇 C20H25F3N2O3 (398.42) 質譜··（M+H)+ = 399 IR (cnT1) : 2953、1702、1610、1433、1310、1250、1192、 751
組份IX 二氟乙酸3-[1-(3 -胺基-3-甲基-丁基）_1及· ο弓丨噪_5_基]_2丑· [1，2,4】噁二唑-5-酮
將經胺（6毫升，86毫莫耳）加至三氟乙酸1_(3_胺基-3-甲基- a·三氟乙酸1-(3-胺基-3-甲基-丁基羥基-1好-吲哚-5-甲脒 115346.doc -43- 200800187 丁基）-%氰基，，朵（組份m ; L〇克，2 93毫莫耳）存於Μ古 升之乙醇溶液中。使該反應混合物回流5小時且隨後在真处 中去除溶劑。 產率··理論值的80〇/() C14H20N4O X CF3C02H (374.36) ； C14H20N4O (260.34) 質譜··（M+H)+ = 260 Rf =〇.22(DCM/甲醇/氨=80:20:0.1) 1>.二氟乙酸3-[1-(3-胺基-3-甲基_丁基）-1丑-吲鳴_5-基]_2丑-φ [1，2,4]噁二唑-5-酮 將羰基二咪唑（357毫克，2.24毫莫耳）加至三氟乙酸1_(3一 胺基-3 -曱基-丁基羥基-1/ί·吲哚-5-甲脒（550亳克，1.47 毫莫耳）存於50毫升THF之溶液中。在60°C下將該反應混合 物攪拌2小時且隨後在真空中去除溶劑。於Varian Microsorb Cl 8-逆相上對殘留物加以層析[乙腈（〇·ι% TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 ^ 100:0] 〇 產率··理論值的20% 馨 C15H18N402 * CF3C02H (400.35) ; C15H18N4〇2 (286.34) 質譜：（M+H)+ = 287
Rf = 0.08(DCM/甲醇/氨=80:20:0.1)
組份X l-[l-(3-胺基-3-甲基-丁基）-1Η-吲哚-5-基]-2-甲烷磺醯基- Λ 乙酮
Ο 115346.doc -44· 200800187 將第三丁醇鉀（741毫克，6·62毫莫耳）分兩批加至二甲基 碾（661毫克，7.03毫莫耳）存於5毫升DMSO之溶液中。在^ 下攪拌10分鐘後經10分鐘逐滴加入1-(3-胺基甲基《丁 基吲哚-5甲酸甲酯（組份IV)(520毫克，2.00毫莫耳）存於2 毫升DMSO之溶液。在70°C下攪拌該反應混合物16小時，在 用冰冷卻的同時用TFA實施酸化並於C18-逆相上進行層析 [乙腈（0.1% TFA)/水（0.13% TFA)= 10:90 1〇〇:〇]。然後於 矽膠上對殘留物加以層析（DCM/甲醇/氨=90:9:1)。
產率：90毫克（理論值的14%) C16H22N203S (322-42) 質譜：（M+H)+ = 323
Rf = 0.40(DCM/曱醇/氨=90:9:1) 組份XI [式（Illb)化合物之製備] N-第三丁氧羰基-4,4-二甲基-[1，2,3]氧硫氮雜環己烷_2,2-二氧化物
(3-羥基-1，1-二曱基丙基）-甲胺酸第三丁基酯
將3-胺基-3-甲基丁-1-醇（200_0克，1.94莫耳）溶於乙酸乙 酯（0.75公升）中並在1小時内與二-第三丁基-二甲酸酯 (435.0克，1.99莫耳）存於乙酸乙酯（0·75公升）之溶液合併。 添加結束後再攪拌該反應混合物3 0分鐘。去除溶劑後得到 I15346.doc -45- 200800187 私題化合物，該標題化合物無需進一步純化即可用於下一 步驟。 產率：412.5克 ^-NMR (DMS05 400 MHz) ： 1.19 (s, 9H) ； L36 (s5 6H)； 1.68-1.74 (m3 2H) ； 3.42-3.50 (m, 2H) ； 4.39 (t3 J = 4.8, 1H)； 6.36 (br s，1H)。 戈者亦可使用（例如）在J· of Labell. Compounds &
Radioph· 2001，以⑷，265-275 或 der WO 03/037327,第 82/83 頁中所述之方法製備（3-羥基—二曱基丙基）_曱胺酸第三 丁基酯。 b· N-第三丁氧羰基-4，‘二甲基氧硫氮雜環己烷_2-氧化物
將亞硫醯氯（171.0毫升，2.23莫耳）溶於乙腈（〇·6公升） 中。將溶液冷卻至-45°C並在20分鐘内與未經純化之（3_羥基_ ι，ι-二甲基丙基）_甲胺酸第三丁基酯（來自步驟a)(2〇〇 〇克， 0·93莫耳）存於乙腈（〇·7公升）之溶液合併，同時内部溫度保 持低於-40°C。然後加入二甲基胺基吡啶（11〇克，〇〇9莫 耳）’然後在-45°C下經2小時缓慢添加σ比π定（378.0毫克，4.70 莫耳）。在此溫度下將該混合物再攪拌1小時，然後加入乙 酸乙酯（2.5公升）。攪拌該懸浮液3〇分鐘，在此期間溫度升 至-15 C。將沉澱物濾出並用乙酸乙酯（2 χ 〇 · 1公升）洗務。 將合併的濾液加至飽和磷酸氫二鈉水溶液（〇 8公升）中並擾 115346.doc -46- 200800187 拌該二相混合物1小時。首先用1 Μ氫氯酸（1.0公升）且隨後 用飽和鹽水溶液（1.〇公升）洗滌有機層。經Na2S04乾燥且去 除溶劑後得到204.3克粗產物（含有約60重量❹/。之標題化合 物）°該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。 舉例而言，或者亦可使用二氯甲烷、二曱氧乙烷、丙酮、 甲基乙基顏I、乙酸乙醋、DMF、Ν-甲基σ比略σ定酮或DMPU 作為溶劑替代乙腈。較佳使用乙腈。至於驗，可使用其他 芳族驗（例如咪唑或Ν-甲基咪唑）或該等鹼之組合（例如吡啶/ 二乙版（TEA))替代π比u定。視情況可添加二曱基胺基σ比唆 (DMAP);亦可在不添加DMAP的情況下實施步驟b。 c· N-第二丁氧羰基_4,4_二甲基-丨1，2,3】氧硫氮雜環己烷 -2,2-二氧化物 冰 將氣化釕（III)水合物（440毫克，2·12毫莫耳，0·003當量） 及高碘酸鉀（132·2克，0.62莫耳）存於水（1·5公升）之溶液攪 • 拌45分鐘並在20至25。〔溫度下經35分鐘之時間加至步驟b 之粗產物（140克）存於乙腈（0.6公升）與磷酸氫二鈉（〇3公 升）飽和水溶液之混合物之懸浮液中。在添加期間藉由持續 添加額外的飽和磷酸氫二鈉水溶液（1〇 應混合物1小時，用1 Μ氫氣酸將pH調節至6·4且隨後再持續 擾拌i小時。藉由過餘集固體，用水（3χ⑽毫升）洗務之 並最後與水(1.5公升)-起攪拌2小時。藉由過濾分離晶體， 115346.doc -47- 200800187 用水（3 X 0· 1公升）洗滌之並在5〇°C下乾燥之。 產率：87.4克（51.3%，經兩個步驟） W-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.45 (s，9H) ; 1·52 (s，6H) ; 2.27 (t，J = 6·60 Ηζ，2Η) ; 4.68 (t，J = 6·60 Hz, 2Η) 〇 經缓衝（磷酸氫二鈉）之環境的使用係可選的，但較佳使 用。磷酸氫二鈉之可能替代物可係（例如）磷酸鈉、碳酸氫納 及/或鉀、故酸鈉及/或鉀或氫氧化納及/或_。可能替代釕 源包括（例如）四氧化釕（VIII)、氧化釕（IV)、溴化釕（111)、 碘化釕（m)(無水或水合物）及過釕（Ru(VII))酸鹽。或者，可 使用高錳酸鉀或過硫酸氫鉀替代偏高碘酸鈉。 最終產物之製備 實例1 N_(3-{(R)-2-[3_(5-氰基-吲哚基）4,1二甲基_丙胺基卜^ 經基-乙基}-苯基苯續醯胺
a· N_(3_{(R)_2_[3-(5_氰基-吲哚4-基卜二甲基丙胺 基卜經基·乙基卜苯基）-苯磺醯胺 將822毫克（1.98毫莫耳）N-[(R)_3^p元基_苯基]_二苯磺醯 胺（組份II)與450毫克（1.98毫莫耳”-(3-胺基冬甲基-丁 基）5-氰基-吲哚（組份m之游離鹼）之混合物在下加 熱2小日守。然後對該反應混合物於矽膠上實施層析（DCM/甲 醇=100:0 88:12)。 115346.doc -48· 200800187 產率·· 740毫克（理論值的π%) C34H34N405S2 (642.79) 質譜：（M+H)+ = 643
Rf = 0·61(矽膠；DCM/甲醇=9:1) b· N-(3-{(R)_2_[3_(5_氟基-吲哚小基）_ι，ι_二甲基-丙胺 • 基】-1-經基-乙基卜苯基苯績醯胺 • 將 700 毫克（1·〇9 毫莫耳）N-(3_{(R)_2-[3_(5-氰基-吲哚 _1_ 基卜1，1-二甲基-丙胺基]-1-經基-乙基卜苯基）-二苯磺醯胺 Φ 溶於10毫升乙醇中並與10毫升4N氫氧化鈉溶液合併。將該 混合物在環境溫度下攪拌5小時且隨後用TFA中和該反應 溶液。在真空中去除溶劑後於矽膠上對殘留物加以層析 (DCM/甲醇/NH4OH = 1〇〇:〇:〇 85:15:0.1)。 產率·· 440毫克（理論值的80%) C28H30N4O3S (502.63) 質譜：（M+H)+ = 503
Rf = 0.47(矽膠；DCM/曱醇/NH4OH = 90:10:0.1) 實例2 N-【3-((R)-2_{l，l·二甲基_3-(5-四唑-5-基）-吲哚-1-基】-丙胺 基}-1-經基-已基}-苯基）-苯確釀胺
將 150 毫克（0.30 毫莫耳）N-(3-{(R)-2-[3-(5-氰基-吲哚-1-基）-1,1 -二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-苯基）-苯磺醯胺（實 115346.doc -49- 200800187 例1)溶於5毫升甲苯中並與98微升（〇·36毫莫耳）疊氮化三丁 錫合併。然後使該反應溶液回流18小時。再加入另外的164 微升（0.6毫莫耳）疊氮化三丁錫。使該混合物進一步回流％ 小時。然後在真空中去除溶劑並於矽膠上對殘留物加以層 #(DCM/f i|/NH4OH = !00：0：0 -> 70:30:0.3) 〇 產率：1〇2毫克（理論值的63%) C28H31N703S (545.66) 質譜··（M+H)+ = 546
Rf =0.51(矽膠；DCM/曱醇/NH4OH = 80:20:0.1) 實例3 l-{3-[2-(3-苯磺醯胺基·苯基）卜2-羥基-乙胺基】_3_甲基_丁 基}-111-吲哚-5-甲酸甲酯
將154毫克（〇·46毫莫耳）Ν-[3-(2·乙氧基-2-羥基乙醯基）_ 苯基]-苯磺醯胺（組份I)及125毫克（0.48毫莫耳胺基_3_ 甲基-丁基）-吲哚-5甲酸甲酯（組份IV#)溶於10毫升乙醇中並 與4滴三乙胺合併。於8(rC下加熱該反應溶液17小時。然後 將其冷卻至〇°C並經2.5小時之時間分批加入14〇毫克（3 ·7毫 莫耳）硼氫化鈉。在0°C下將該混合物再攪拌1小時且隨後將 該反應溶液倒入2 0毫升飽和碳酸鉀水溶液與5 〇毫升乙酸乙 醋之混合物中。分離有機杻後用乙酸乙酯萃取水相。將合 併的有機相用飽和鹽水溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥。然後在 115346.doc -50- 200800187 真空中去除溶劑並於矽膠上對殘留物加以層析（DCM/甲醇 =100:0:0 + 9:1) 〇 產率·· 107毫克（理論值的44%) C29H33N305S (535.66) 質譜··（M+H)+ = 536 • Rf = 0_39(矽膠；DCM/甲醇=9:1) .實例4 三氟乙酸1-{3-[2-(3-苯磺醯胺基-苯基）-2-羥基-乙胺基]-3-_ 甲基-丁基}-1Η-吲哚-5_甲酸
將80毫克（0.15毫莫耳）1_{3-[2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-經基-乙胺基]-3-曱基-丁基}-iH-吲哚-5甲酸甲酯（實例3)溶 於1毫升DMF中並與1毫升2 N氫氧化鋰溶液合併。在環境溫 度下對該混合物攪拌2天❶然後加入額外的1毫升2 N氫氧化 鐘 >谷液及100宅克（2·38莫耳）氫氧化鐘一水合物並將該混合 物在環境溫度下攪拌5小時。然後用TFA酸化該反應溶液並 在真空中去除溶劑。於Varian Microsorb C18-逆相上對殘留 物加以層析[乙腈（0.1% TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] 〇 產率：65毫克（理論值的69%) C28H31N305S X C2HF302(635.65) 質譜··（M+H)+ = 522 115346.doc -51- 200800187
Rf = 0·3 5(矽膠；DCM/甲醇/冰乙酸=9:1:0.1) 實例5 三氟乙酸l-{3-[(R)-2-(3-苯磺醢胺基-苯基）-2-羥基_乙胺 基卜3-甲基-丁基卜1H-吲哚-5-甲酸甲酯
其製備類似於實例1，藉由使^[-[化)-3-氧％基-苯基]-二苯 磺醯胺（組份II)與1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-吲哚-5甲酸曱酯 (組份IV)反應、隨後與氳氧化鈉溶液反應（丨小時）並用TFA 酸化來製備。 產率· 55%理論值。 C29H33N3O5S X C2HF302(649.68) 質譜：（M+H)+ = 536 停留時間（方法1) : 3.82分鐘 實例6 三敗乙酸l-{3-[(R)-2_(3-苯磺醯胺基_苯基）_2·羥基乙胺 基甲基-丁基}_1H-吲哚_5-甲酸
其製備類似於實例4，藉由三氟乙酸ι_{3·[(ΙΙ)·2-[3-(苯磺 醯胺基 > 苯基卜2_羥基-乙胺基]-3-甲基-丁基}_ 1Η-吲哚-5甲 酉文甲酯（實例5)與氫氧化鈉溶液進行皂化反應（17小時）並用 TFA加以酸化來製備。 115346.doc -52- 200800187 產率：理論值的53%。 C28H31N305S X C2HF302(635.65) 質譜：（M+H)+ = 522 停留時間（方法1) ·· 8·67分鐘 鏡像異構物超量值（方法3) : 97.9%ee 游離鹼（兩性離子；苯磺醯胺基）-苯基]-2、 沒基-乙胺基]-3-甲基-丁基}-iH-吲哚-5-甲酸）係自三氟乙 酸l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基)-苯基μ2_羥基-乙胺基；(I甲 基-丁基}-111-吲哚_5_曱酸之水溶液藉由用氫氧化鈉溶液調 節pH至pH 7.6來製備。然後濾出沉澱，用水洗滌並在真空 乾燥器中加以乾燥。 實例7 三氟乙酸l-{3-[(R)_2-(3-苯磺醯胺基-苯基）_2_羥基-乙胺 基甲基-丁基卜1H-吲哚5-甲酸異丙酯
將240宅克（0.36毫莫耳）I-{3-[(R)-2-(3-苯續醯胺基笨 基）-2-經基-乙胺基]-3 -曱基-丁基弓卜朵-5-曱酸甲醋（實 例5)溶於5毫升2-丙醇中並與19毫克（〇·36毫莫耳）曱醇鈉合 併。將該混合物在環境溫度下攪拌17小時且隨後在用冰冷 卻的同時用TFA酸化之。然後在真空中去除溶劑並於 Micrasorb C1 8-逆相上對殘留物加以層析[乙腈（〇· i 〇/〇 tfa)/ 水（0.13% TFA) = 10:90 1〇〇:〇] 〇 115346.doc -53- 200800187 產率：88毫克（理論值的37%) C31H37N3O5S X C2HF302(677.73) 質譜：（M+H)+ = 564 反應時間《^1^-!^:3.42分鐘 實例8 • 三氟乙酸苯磺醯胺基苯基】_2-羥基-乙胺 • 基】-3-甲基·丁基卜1H-0弓丨鳴-5-甲酸丁醋
其製備類似於實例7，藉由使l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺 基）-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-甲基-丁基卜1H^|哚-5曱酸甲 酯與甲醇鈉在正丁醇中反應來製備。 產率：理論值的31%。 C32H39N3O5S X C2HF3〇2(691.76) 質譜：（M+H)+ = 578 停留時間（方法1) : 3·62分鐘 實例9 二氟乙酸N-(3-{(R)-2-[3_(5-(甲基硫基）-吲哚基•二 甲基-丙胺基】-1-羥基-乙基卜苯基卜苯磺醯胺
X cf3cooh 其製備類似於實例1，藉由使^-[(11)-3-氧％基-苯基]-二苯 磺醯胺（組份I)與1-(3-胺基-3_甲基_ 丁基）_5_(甲基硫基）_吲 I15346.doc -54- 200800187 口朵（來自組份V之游離驗）反庫、p左始ώγ 久應、後與虱氧化鈉溶液反應 (I·5小時）並用TFA使之酸化來製備。 產率··理論值的20%。 C28H33N3O3S2 X C2HF3O2 (637.73) 質譜：（M+H)+ = 524
Rf = 0·3 7 (石夕膠；DCM/甲醇/Nh3水溶液=95 : 5:〇1) 實例10
三氟乙酸l-{3-【2-(R)-[(3-苯磺醯胺基分苯基】_2羥基乙胺 基]-3-甲基·丁基}-1Η_3|鳴-5-甲酸乙酿
其製備類似於實例7，藉由使基1- {3-[(R)-2_[3-(苯磺蜂胺 基）-本基]-2-¾基-乙胺基]-3 -甲基-丁基引蜂_5甲酸甲 酯與氫氧化鈉在乙醇中進行反應來製備。 產率：理論值的31%。
C30H35N3O5S (549.68) ； C30H35N3O5S X C2HF302 (663.71) 質譜：（M+H)+ = 550 停留時間（方法1) : 3.00分鐘 實例11至17(表2) 其製備類似於實例1，環氧化物與來自N-[(R)_3-氧％基_ 本基]-一本〜酿胺（組份II)之相應的胺基巧♦(組份νυχ) 實施開環且隨後使驗性磺醯基解離來製備。該等化合物係 製成游離鹼或三氟乙酸鹽。 115346.doc 55- 200800187
OH
實例 Ra基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留時間 (分鐘） 式 游離鹼 產率 莫耳 質量 11 N-{3-[(R)小羥基-2-(3-吲哚-1-基曱基-丙胺基)乙基]-苯基卜 醯胺 0.56 KG DCM/Me OH/NH3 9/1/0.1 478 C27H31N3O3S 16% 477.63 12 .今/ Ο l-{3-[(R)-2-[ Μ 苯磺醯 胺基)-苯基l·2-經基乙 胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-6-甲酸甲 酯 0.56 KG DCM/Me OH/NH3 9/1/0.1 536 C29H33N3O5S 31% 535.67 13 •Ί。- ο N-(3-{(R)-2-[l，l-二曱 基-3-(5-梢基-,哚小 基)-丙胺基]小經基-乙 基}-苯基)-苯磺醯胺 0.33 KG DCM/Me OH/NH3 95/5/0.1 523 C27H30N4O5S 45% 522.6 14 ον V°\ l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯 胺基)-苯基)]-2-經基-乙胺基]-3-甲基-丁基} -1H-吲哚-3-甲酸甲酯 0.17 KG DCM/Me OH/NH3 95/5/0.1 536 C29H33N3O5S 38% 535.67 15 N-(3-{(R)-2-[l，l-二甲 基-3·(3-甲基，哚小 基)-丙胺基]4-羥基-乙 基}-苯基)-苯磺醯胺 0.63 KG DCM/MeO H/NH3 90/10/0.1 492 C28H33N3O3S 39% 491.66 16 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺酿 胺基)-苯基]-2-經基-乙 胺基]-3-曱基-丁 基}411-吲哚-3-基)-甲 酸曱酯 0.55 KG DCM/MeO H/NH3 90/10/0.! 550 C30H35N3O5S 25% 549.69 115346.doc -56- 200800187 實例 Ra基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留時間 (分鐘） 式 游離驗 產率 莫耳 質量 17 〇 N-[3-((R)-2-{U-二甲 基-3·[5-(2,2,2-三氣-乙 酿基)-°51咕-1-基]-丙胺 基} -1 -經基-乙基)-苯 基]-苯磺醯胺 0.42 KG DCM/MeO H/NH3 9/1/0.1 574 C28H30F3N3O4S 29% 573.64 實例18 三氟乙酸 N_(3_{2-{1，1-二甲基-3-[(5-(5•氧代-2,5-二氫-[1，2，4】°惡二唾-3 -基）-11弓丨蜂-1 _基]-丙胺基} -1 -經基-乙基）_苯 基]-苯磺醯胺
其製備類似於實例3，藉由N-[3-(2-乙氧基-2-羥基乙醯 基）-苯基]-苯磺醯胺（組份I)與三氟乙酸3-[1-(3-胺基_3_甲基-丁基）-1丑-吲哚-5-基]-2//-[1，2,4]噁二唑-5-酮（組份IX)進行 還原胺化來製備。於Micro sorb C18-逆相上對該產物加以層 析[乙腈（0.1% TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 + 100:0]。 產率：59%理論值。 C29H31N5O5S X CF3C02H (675.68) 質譜··（M+H)+ = 562
Rf = 0·27(矽膠；DCM/甲醇/NH4OH = 90:10··0·1) 實例19 三氟乙酸N-[3-((R)-l-羥基_2-{3-[5-(2_甲烷磺醯基-乙醯 基）-吲哚-1-基】-1，1-二甲基-丙胺基}-乙基)-苯基】-苯磺醯胺 115346.doc -57 - 200800187
其製備類似於實例1，藉由使汉_[(尺)_3-氧％基-苯基]-二苯 磺蕴胺（組份I)與胺基_3-甲基-丁基）_1H_吲哚士 基]-2-曱烷磺醯基-乙酮（組份χ)反應、隨後與4 1^氫氧化鈉 溶液反應（在RT下2小時）來製備。用TFA酸化後於Microsorb Cl8-逆相上對該產物加以層析[乙腈（〇1 % TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 + 1〇〇:0] 〇 產率··（理論值的99%) C3〇H35N306S2 X C2HF3〇2 (711.77) 質譜··（M+H)+ = 598 停留時間（方法1) : 2·59分鐘 實例20 三氟乙酸N-(3-{(R)_2-丨3-(5-胺基-吲哚-1·基）_1，1_二甲基_丙 胺基】-1-經基-乙基}•苯基）_苯績醯胺
nh2 將雷尼鎳（Raney-Ni)(40 毫克）加至 N-(3-{(R)_2-[l，l-二甲 基-3-(5-硝基-吲哚_1_基）_丙胺基羥基_乙基丨_苯基）_苯 磺醯胺（實例13 ; 200毫克，〇·31毫莫耳）存於5毫升乙酸乙酯 及5毫升甲醇溶液中。在RT下將該反應混合物在3巴氫氣下 攪拌7小時。將雷尼鎳濾除，並在真空中使濾液去除溶劑。 於Microsorb C18-逆相上對殘留物加以層析[乙腈（〇1% 115346.doc -58- 200800187 TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 + 100:0] 0 產率：155毫克（理論值的68%) C27H32N4O3S X 2C2HF3〇2 (726.81) 質譜··（M+H)+ = 493
Rf =0.33(矽膠；DCM/甲醇/氨=90:10:0.1) 游離鹼（N-(3-{(R)-2-[3-(5-胺基-吲哚-1-基）-1，1_二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-苯基）-笨磺醯胺）係如下製備：對存 於氯仿中的三氟乙酸N-(3-{(R)-2_[3-(5-胺基-吲哚-1 一 基二曱基-丙胺基]里基"乙基}"苯基）-苯績酿胺）與 飽和碳酸鈉溶液之混合物實施攪拌10分鐘。分離出有機 相，經硫酸鈉乾燥之並在真空中去除溶劑。 實例21 21.A ··三氟乙酸N-(3-{(R)_2-[l，l_二甲基·3_(5·脲基-吲哚-1-基）-丙胺基]-1-經基-乙基}-苯基）-苯項酿胺
21·Β :三氟乙酸N-(1_{3_[(R)-2_[3_(苯磺醯胺基）_苯基卜2-羥基乙胺基卜3-甲基-丁基}-1Η-吲哚基）·乙醯胺
將三氟乙酸N-(3-{(R)-2-[3-(5_胺基-吲哚小基）-；^二甲 基-丙胺基]-1-經基-乙基}-苯基）-苯確醯胺之游離驗（來自 實例20之游離鹼；100毫克，〇·20毫莫耳）溶於35毫升乙酸 115346.doc •59- 200800187 及3·5宅升水中。然後加入氰酸鉀（36.2毫克，0·45毫莫耳）。 將該反應混合物在RT下攪拌3小時，在真空中去除溶劑並於
Microsorb C18-逆相上對其加以層析[乙腈（〇·；[% TFA)/水 (0.13% TFA) = 10:90 1〇〇:〇]。分離兩種化合物。 21.A :三氟乙酸]^_(3-{(以)-2-[1，1-二甲基-3-(5-脲基-吲哚-1-基）-丙胺基卜1-羥基-乙基卜苯基）_苯磺醯胺 .產率：60毫克（理論值的45%) C28H33N5O4S X C2HF3O2 (649.68) • 質譜：（M+H)+ = 536 V：
Rf =0.34(矽膠；DCM/甲醇/氨=90:10:0.1) 21·Β :三氟乙酸N-(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥 基-乙胺基]-3-甲基·丁基}-1Η-吲哚·5_基）·乙醯胺 產率·· 30毫克（理論值的23%) C29H34N4O4S X C2HF3〇2(648.69) 質譜：（M+H)+ = 535
Rf =0.40(矽膠；DCM/曱醇/氨=90:10:0.1) ⑩ 實例22 三氟乙酸]^-【3-((11)_2-{3-[5-(3-己基-脲基）-吲哚-1-基】-1，1-二甲基-丙胺基}-1-羥基-乙基）-苯基】-苯磺醯胺
將三氟乙酸]^-(3-{(化)-2-[3-(5-胺基-°弓丨11^-1-基）-1，1_二甲 基-丙胺基1-1-羥基-乙基}-苯基）_苯磺醯胺之游離驗（來自 115346.doc -60 - 200800187 驗實例20之游離驗；loo毫克，〇·2〇毫莫耳）溶於3毫升THF 中並與異氰酸己酯（32·3微升，0.22毫莫耳）合併。將該反應 混合物在RT下攪拌18小時，在真空中去除溶劑並於
Micros orb C18-逆相上對殘留物加以層析[乙腈（〇· tfA)/ 水（0·13% TFA) = 10:90 + 100:0]。 產率·· 50毫克（理論值的34%) C34H45N5O4S X C2HF302 (733.84) 質譜··（M+H)+ = 620
Rf = 0·18(矽膠；DCM/甲醇/氨=95:5:0.1) 實例23 三氟乙酸&[3-((11)_2-{1,1-二甲基_3_[5_(3_苯基-脲基）_吲哚· 1_基卜丙胺基}_1_羥基-乙基）_苯基】-苯磺醯胺
將三氟乙酸N-(3-{(R)_2-[3-(5-胺基-吲哚-1-基-二甲 基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-苯基）_苯磺醯胺之游離鹼（來自 實例20之游離驗；1〇〇毫克，Q.2〇毫莫耳）溶於3毫升thf中 且隨後與苯基異氰酸酯（24微升，0_22毫莫耳）合併。將該反 應混合物在RT下擾拌5小時，在真空中去除溶劑並於 Microsorb C18-逆相上對其加以層析[乙腈（〇1% TFA)/水 (0.13% TFA) = 10:90 1〇〇:〇]。 產率·· 30毫克（理論值的2〇〇/0) C34H37N5O4S X C2HF3〇2 (725.78) 115346.doc •61- 200800187 質譜：（M+H)+ = 612
Rf=0.15(矽膠；DCM/甲醇/氨二95:5:0.1) 實例24 三氟乙酸N_(3-{(R)-1-羥基-2_[3-(5-甲烧磺醯胺基弓丨哚_1_ 基）-1，1-二甲基-丙胺基】-乙基}-苯基）-苯磺醯胺
將三氟乙酸N-(3-{(R)-2-[3-(5-胺基_σ引哚-1-基）-1,1-二甲 基-丙胺基]-1-羥基-乙基卜苯基）_苯磺醯胺之游離鹼（來自 實例20之游離鹼；1〇〇毫克，0·20毫莫耳）溶於5毫升DCM 中。然後加入吡啶（20微升，〇·24毫莫耳）。將該反應混合物 冷卻至0°C。加入甲烷磺醯氯（16微升，0.20毫莫耳）。在RT 下攪拌18小時後在真空中去除溶劑並於Micro s orb C18 -逆 相[乙腈（〇·1% TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 今 100··0]上對 殘留物加以層析。 產率：65毫克（理論值的56%) C28H34N4O5S2 X C2HF3〇2(684.75) 質譜：（M+H)+ = 571
Rf=0_20(矽膠；DCM/曱醇/NH4OH = 95:5:0.1) 實例25 三氟乙酸N-(l]3-[(R)-2_3_(苯磺醯胺基）·苯基卜羥基-乙 胺基]-3-甲基-丁基}-iH-吲哚_5_基）_己醮胺 115346.doc -62- 200800187
將三氟乙酸N-(3-{(R)-2_[3_(5-胺基，哚小基）·1，1-二甲 基-丙胺基]-1-經基-乙基}-苯基）-苯石黃酸胺之游離驗（來自 實例20之游離鹼；1〇〇毫克，〇·2〇毫莫耳）、己烷曱酸（24毫 克，〇_24毫莫耳）及DIPEA(69微升，0·41毫莫耳）溶於3毫升 THF中。然後加入HOBt(27.4毫克，0.20毫莫耳）及TBTU(71.7 宅克，0.22毫莫耳）。將該反應混合物在RT下攪拌2小時， 在真空中去除溶劑並於Microsorb C18-逆相上對殘留物加 以層析[乙腈（0.1% TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 + 1〇〇:〇]。 產率：100毫克（理論值的70%) C33H42N4O4S X C2HF3〇2(704.80) 質譜··（M+H)+ = 591
Rf =0.20(矽膠；DCM/曱醇/氨=95:5:0.1) 實例26 二氟乙酸N-(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基苯基】·2-羥基_已 胺基F3-曱基-丁基}-1Η-吲哚-5-基環丙烷甲醢胺
其製備類似於實例25，藉由與環丙烷甲酸進行醯胺結合 來製備。 產率：95毫克（理論值的69%) C31H36N404S X C2HF302(674.73) 質譜：（M+H)+ =： 561 115346.doc -63- 200800187
Rf =0.20(矽膠；DCM/曱醇/氨=9540.1) 實例27 三氟乙酸N-(l-{3-[(R)-2-【3·(苯磺醯胺基）-苯基1-2-羥基-乙 胺基]甲基-丁基卜1H-吲哚-5-基）-2-苄氧基-乙醢胺
其製備類似於實例25，藉由與苄氧基乙酸進行醯胺結合 來製備。 產率·· 65毫克（理論值的42%) C36H40N4O5S X C2HF302(754.82) 質譜：（M+H)+ = 641
Rf =0.12(矽膠；DCM/甲醇/氨=95:5:0.1) 實例28 三氟乙酸N-(l-{3-[(R)-2-[3-苯磺醢胺基）-苯基]-2-羥基-乙 胺基】-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-基）-2-氰基-乙醯胺
其製備類似於實例25，藉由與氰基乙酸進行醯胺結合來 製備。 產率：S0毫克（理論值的37%) C30H33N5O4S X C2HF302 (673.70) 質譜：（M+H)+ = 560
Rf =0.11(矽膠；DCM/甲醇/氨=95:5:0.1) 實例29 115346.doc -64- 200800187 甲酸N-(l-{h[(R)_2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基卜2-羥基-乙胺 基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-基）-(2S，3S)-2-胺基-3_曱基_ 戊酿胺
a•甲酸[(lS，2S)-：U(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）_苯基卜2-羥 基-乙胺基卜1甲基-丁基}·;ι^-吲哚_5_基胺甲醢基）甲基_ 丁基】-胺基甲酸苄基酯 將三氟乙酸N-(3-{(R)-2-[3-(5-胺基-吲哚-1-基）-1，1_二甲 基-丙胺基]-1-·基-乙基}-苯基）-苯石黃醯胺之游離驗（來自 實例20之游離鹼；100毫克，0.20毫莫耳）、N-(苄氧羰基）-L-異亮胺酸（Cbz-L_異亮胺酸）(53毫克，0·20毫莫耳）及 DIPEA(69微升，0.41毫莫耳）溶於3毫升THF中。然後加入 HOBt(27.4毫克，〇·20毫莫耳）及TBTU(71.7毫克，0.22毫莫 耳）。於RT下攪拌該反應混合物2小時。然後在真空中去除 溶劑並於Chromolith C18-逆相上對殘留物加以層析[乙腈 (0.1% 甲酸）/水（0·1〇/〇 曱酸）=10:90 + 90:10]。 產率：106毫克（理論值的71%) C41H49N506S X HC02H (785.95) 質譜：（M+H)+ = 740
Rf =〇·53(矽膠；DCM/曱醇/氨=90:10:0.1) 匕.甲酸1^-(1-{3_[(&)-2-[3_(苯確釀胺基）-苯基】-2_幾基-乙胺 基】-3-曱基丁基}·1Η-吲哚_5_基H2S，3S)-2_胺基-3-曱基· 戊醯联 115346.doc -65- 200800187 將 10%炭上鈀（2〇 毫克）加至甲酸[(l S，2S)-l-(l-{3-[(R)-2_ [3-(苯磺醯胺基）_苯基>2-羥基-乙胺基]-3-甲基·丁基}-1丑-吲哚-5-基胺甲醯基）-2-甲基-丁基]-胺基甲酸苄基酯（106毫 克，0.14毫莫耳）存於7毫升之甲醇溶液中。在RT下將該反 應混合物在3巴氫氣氛下攪拌2小時。然後藉由吸濾去除觸 ’ 媒並在真空中去除溶劑。 、 產率：60毫克（理論值的64%) C33H43N5O4S X HC02H (651.82) • 質譜：（M+H)+ = 606
Rf =0.49(矽膠；DCM/甲醇/氨=90:10:0.0 實例30 甲酸N-(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）_笨基卜2-羥基·乙胺 基卜3-甲基-丁哚-5-基H2S)-2_胺基甲基-丁醯胺
其製備類似於實例29 ’藉由與N-(苄氧羰基）丄_纈胺酸 (Cbz-L-纈胺酸）進行醯胺結合來製備。 產率：62毫克（理論值的76%) C32H41N5O4S X HC02H (637.79) 質譜：（M+H)+ = 592
Rf=0.47(矽膠；DCM/甲醇/氨=9〇:1〇:〇1) 實例31 甲酸义(1-{3-【憚>243-(苯磺醯胺基）_笨基卜2_羥基-乙胺 基]-3-甲基-丁基}·1Η-吲鳴-5-基K2SKU胺基-丙醯胺 115346.doc -66 - 200800187
(Cbz-L-丙胺酸）進行醯胺結合來製備。 產率：78毫克（理論值的89%) C30H37N5O4S X HC02H (609.72) 質譜：（M+H)+ = 5 64
Rf=0.27(矽膠；DCM/曱醇/氨=90:1〇:〇1) 實例32 三氟乙酸l-{3_[(R)-2-3-(苯磺醯胺基）_笨基卜2-羥基-乙胺 基卜3-甲基·丁基卜1H-吲哚-5-甲酼胺
將EDCI(75毫克，0_39毫莫耳）及HOBt(49毫克，0.36毫莫 耳）加至二氟乙酸l-{3-[(R)-2-[3-(苯石夤醢胺基）_苯基卜2_經 基-乙胺基]-3-曱基-丁基卜1H-吲哚-5-甲酸（實例6 ; 100毫 克’〇· 16毫莫耳）存於2毫升DMF之溶液中。然後將該反應混 合物在RT下攪拌40分鐘並加入DIPEA(51毫克，0.39毫莫 耳）。在RT下攪拌10分鐘後加入氨存於二氧雜環己烷之溶液 (0·5Μ ; 10毫升，5.0毫莫耳）。在RT下攪拌20小時後在真空 中去除溶劑並於Microsorb C18-逆相上對殘留物加以層析 [乙腈（0.1% TFA)/水（0·13% TFA) = 10:90 4 100:0]。 產率：71毫克（理論值的72%) C28H32N4O4S X C2HF302(634.67) 115346.doc -67- 200800187 質譜：（M+H)+ = 521 停留時間（方法1) · 2.3 0分鐘 實例33 三氟乙酸l-{3-[(R)-2_[3-(苯磺醯胺基）_苯基】-2-羥基-乙胺 基]-3-甲基-丁基卜1H-0弓丨嗓-5-甲醯甲胺
將EDCI(75毫克，〇·39毫莫耳）及HOBt(49毫克，0.36毫莫 耳）加至三氟乙酸l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥 基-乙胺基]-3-曱基-丁基}_1H-吲哚-5-曱酸（實例6 ; 1〇〇毫 克，0.16毫莫耳）存於2毫升DMF之溶液中。然後將該反應混 合物在RT下攪拌60分鐘並與〇ΙΡΕΑ(66微升，0.39毫莫耳） 合併。在RT下攪拌1 〇分鐘後加入甲胺存於thf之溶液 (2·0Μ; 2.5毫升，5.0毫莫耳）。在尺丁下攪拌48小時後在真空 中去除溶劑並於MiCrosorb C18-逆相上對殘留物加以層析 [乙腈（0.1¾ TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 1〇〇:〇]。 產率：65毫克（理論值的64%) C29H34N404S X C2HF3〇2(648.69) 質譜：（M+H)+ = 535 停留時間（方法1) : 2.39分鐘 實例34 l_{3_[(R)-2_[3-(苯磺醢胺基）_苯基卜2_羥基-乙胺基卜3-甲基 -丁基卜1H-吲哚_5_甲酸_二甲醯胺 115346.doc -68- 200800187
將EDCI(75毫克，0·39毫莫耳）及HOBt(49毫克，0.36毫莫 耳）加至三氟乙酸l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）_苯基]-2-羥 基-乙胺基]-3 -甲基-丁基}-1Η-σ弓卜朵-5-甲酸（實例6 ; 100毫 克，0· 16毫莫耳）存於2毫升DMF之溶液中。然後將該反應混 合物在RT下攪拌60分鐘並與DIPEA(66微升，0.39毫莫耳） 合併。在RT下擾拌10分鐘後加入二曱胺存於thF之溶液 (2·0Μ ; 2_5毫升，5.0毫莫耳）。在RT下攪拌22小時後在真空 中去除溶劑並於Microsorb C18-逆相上對殘留物加以層析 [乙腈（0.1% TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 + 100:0]。冷;東- 乾烯後在乙酸乙酯中用半飽和碳酸氫鈉溶液將該鹽轉化成 驗。 產率：58毫克（理論值的67〇/〇) C30H36N4〇4S (548.70) 質譜：（M+H)+ == 549 停留時間（方法1) : 2·51分鐘 實例35 二氟乙酸l_{3-[(R)_2-[3-(苯磺醯胺基）_苯基】羥基_乙胺 基]冬甲基-丁基}_N-氰基-IBM弓丨蜂·5_甲醯胺
將EDCI(75毫克，0·39毫莫耳）及HOBt(49毫克，〇·36毫莫 耳）加至三氟乙酸1-{3_[(R)_2-[3_(苯磺醢胺基苯基]_2_羥 115346.doc -69- 200800187 基-乙胺基]·3_甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸（實例6 ; 100毫 克，0.16毫莫耳）存於2毫升DMF之溶液中。然後將該反應混 合物在RT下攪拌60分鐘且隨後與DIPEA(66微升，0.39毫莫 耳）合併。在RT下攪拌10分鐘後加入氰胺（210毫克，5.0毫莫 耳）。在RT下攪拌22小時後在真空中去除溶劑並於 Microsorb C18_逆相上對殘留物加以層析[乙腈（0.1% TFA)/ 水（0.13% TFA) = 10:90 + 100:0]。 產率·· 52毫克（理論值的50%) C29H31N5O4S X C2HF302 (659.68) 質譜··（M+H)+ = 546 停留時間（方法1) : 2.56分鐘 實例36至54(表3) 其製備類似於實例35，藉由與相應的經取代胺（參見表3 中之Rb基團）進行醯胺結合來製備。 實例 Rb基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留 時間 (分鐘） 產率 式 游離鹼 莫耳 質量 36 it 'H、oh l_{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基)苯 基]-2-¾基-乙胺基]-3-甲基-丁 基}-m_吲哚-5·異羥肟酸 537 2.22 方法1 59% c28h32n4o5s 536.65 37 Η / ie l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯基-胺基)-苯基]-2-經基乙胺基]-3-甲基_ 丁基HH-吲哚-5-甲酸-甲氧基-醯胺 551 2.37 方法1 57% c29h34n4o5s 550.68 115346.doc -70- 200800187
實例 Rb基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留 時間 (分鐘） 產率 式 游離鹼 莫耳 質量 38 Η /、_2 * N-(3-{(R)-2-[3-(5-肼基羰基-叫1 °朵-1-基)-l，l-二甲基-丙胺基]-1-羥基·乙基卜苯基)·苯磺醯胺 536 2.10 方法1 48% C28H33N5O4S 535.67 39 (S)-2-[(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯基 -胺基)-苯基]-2-經基-乙胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-基羰基)-胺基]-丙酸曱酯 607 2.56 方法1 73% C32H38N4O6S 606.74 40 〇 ⑻·2-[(1-{3-[(ί〇-2-[3-(笨磺醯基 -胺基)-苯基]-2-經基-乙胺基]-3-曱基-丁基}-1Η-吲哚-5-基羰基)-胺基]-3_甲基-丁酸甲酯 635 2.91 方法1 98% C34H42N4O6S 634.79 41 *、 π Hyv (2S，3S)-2-[(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺 酿胺基)-苯基]-2-經基-乙胺 基]-3-甲基-丁基}-111_-旧_嗓-5-基 羰基)-胺基]-3-曱基·戊酸曱酯 649 3.05 方法1 90% C35H44N4O6S 648.81 42 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯基-胺基)-苯基]-2-經基-乙胺基]-3-曱基· 丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸· 丁醢胺 577 2.86 方法1 60% C32H40N4O4S 576.76 43 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯基-胺基)-苯基]-2-經基-乙胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸-環丙醯 胺 561 2.55 方法1 75% C31H36N4O4S 560.72 44 3-[(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯基-胺 基)-苯基]-2_經基-乙胺基]-3 -甲 基-丁基卜丨!!-,11 朵-5·基幾_基)-胺 基]-丙酸甲酯 607 2.48 方法1 41% C32H38N4O6S 606.74 45 [(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯基-胺 基)·苯基]-2-經基-乙胺基]-3-甲 基。丁基}-1Η-吲哚-5-基羰基)-胺 基]-乙酸甲酯 593 2.32 方法1 50% c31h36n4o6s 592.71 46 ./〇CF F l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯基-胺基)· 苯基]-2-經基-乙胺基]-3 -甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-曱酸-(2,2,2-三 氟-乙基)-酿胺 603 2.77 方法1 27% C30H33F3N4O4S 602.67 115346.doc -71- 200800187
實例 Rb基團 名稱 DCRf 1 MS 〔M+H). hplc 停留 時間 (分鐘） 產率 式 游離鹼 莫耳 質量 47 1-{3_[(r)-2-[3-(苯磺醯基-胺基)-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-曱酸-(2-氟-乙 基)-酿胺 567 2.50 方法1 26% C30H35FN4O4S 566.69 48 b N-[3-((R)-2-{l，l-二甲基 :[5-(嗎啉-4-基羰基)-吲哚-1-基]-丙胺基}-1-經基-乙基)-苯 基]-苯磺醯胺 591 2.47 方法1 18% C32H38N4O5S 590.74 49 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醢基-胺基)-苯基]-2-羥基-乙胺基1-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸-環丙基 曱基-醯胺 575 2.70 方法1 20% C32H38N4O4S 574.74 50 b N-[3-((R)-2-{l，l-二甲基 -3-[5十比咯啶-1-基羰基)-吲哚 -1-基]-丙胺基羥基-乙基)-苯 基]-苯磺醯胺 575 2.63 方法1 20% C32H38N4O4S 574.74 51 0 N-[3-((R)-2-{3-[5-(l，l-二氧代 -1 -硫嗎嚇>-4-基幾基)-β5ΐπ朵小 基]·1，1·二甲基-丙胺基Η-羥基-乙基)-苯基]-苯磺醯胺 639 3.88 方法1 24% C32H38N4O6S2 638.81 52 •、K l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯基·胺基)· 苯基]-2-經基-乙胺基]-3-曱基· 丁基}-1Η-吲哚-5-曱酸-(2-甲烷-磺醯基-乙基)-醯胺 0.35 KG DCM/ MeOH /nh3 90/9/1 627 70% C3iH38N‘〇6S2 626.80 53 r\ 沁|>((11)-2-{3-[5-(^，：^，-二甲基 -肼基羰基)』引哚-1-基]-u-二甲 基-丙胺基}小羥基-乙基苯 基 > 笨磺醯胺 564 2.19 方法1 36% C30H37N5O4S 563.72 54 、一 mh2 N-[3-((R)-2-{U-二甲基 冬[5-(N-甲基-肼基羰基)-吲哚 -1-基]-丙胺基}-1-經基-乙基)-萆 基1-笨磺醢胺 550 2.29 方法1 69% C29H35N5O4S 549.69 115346.doc -72- 200800187 貫例55 基1氣3乙^{3_叫MW苯伽㈣）·苯基卜2_經基-乙胺 代Μ基甲轴 氧代仰二氧
將碳酸氫鉀（331毫克，3 3〇荟替j & 毛兄 莫耳）及4-溴甲基_5_甲基-
[,，3]—氧環戊烯、2·酮（Chem· Pharm· Bull. 1984，第 32 (6) 卷’第2241至2248頁）(505毫克，2·36亳莫耳）加至三氟乙酸 苯磺醯胺基）_苯基]_2_羥基_乙胺基]_3_甲基_ 丁基哚-5-甲酸（實例6 ; 1.0克，1.57毫莫耳）存於10 宅升DMF之溶液中。然後將該反應混合物在化丁下攪拌18小 時。然後濾出固體並在真空中使濾液去除溶劑。於矽膠上 對殘留物加以層析（DCM/甲醇/氨=1〇〇:〇:〇 + 90:10:0.1)。 產率：160毫克（理論值的16%) C33H35N308S (633.71) 貝谱·（M+H)+ = 634
Rf = 0.46(矽膠；DCM/甲醇/氨=90:10:0·1) 實例56 三氟乙酸l_{3-[(R)-2-【3·(苯磺醢胺基h苯基卜2羥基乙胺 基曱基-丁基卜1H-吲哚-5甲酸[X嗎淋-4基）】
H5346.doc -73- 200800187 將碳酸氫鉀（0·92克，92套曾甘、丄…， 尾莫耳）加至l-{3-[(R)-2-[3·(苯磺 醯胺基）-苯基]-2-經基_乙胺基]_3_甲基-丁基卜瓜㈣巧- 甲酸[實例6之游離驗（兩性離子）；i 2克，2 3毫莫耳诗於8 毛升DMF之/合液中。然後將該反應混合物在下授摔2〇分 鐘。然後分四批經2G分鐘之時間添加氫氯酸叫2_氯乙基）_ 嗎琳（1.〇7克’5.75宅莫耳）。在灯下擾摔7〇小時並在45<^下 授拌1·5小N·後用150¾升乙酸乙g旨稀釋該反應混合物並用 冰水萃取3次。經硫酸鎂乾燥有機相並在真空η除溶劑。 在用冰冷卻的同時用存Μ腈及DMF中之似酸化粗產物 並於Mi⑽sorb C18-逆相上對其加以層析[乙師i% tfa)/ 水（0.13% TFA) = 10:90 + ι00:0]。 產率：641毫克（理論值的32〇/〇) C34H42N4O6S X 2 C2HF3O2 (862.83) 質譜：（M+H)+ = 63 5 停留時間（方法1) : 2.12分鐘 實例57 三氟乙酸l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基> 苯基卜羥基-乙胺 基】-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚_S_甲酸（二曱基胺基甲醯基甲 基）酯
將碳酸氫鉀（141毫克，1.4毫莫耳）加至三氟乙酸le{3_ [(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]_2_羥基一乙胺基]-3•曱基-丁 基}-1Η-吲哚-5-甲酸（實例6 ; 300毫克，〇·47毫莫耳）存於2 I15346.doc -74- 200800187 毫升DMF之溶液中。然後將該反應混合物在RT下攪拌“分
，，， ------一入…礼所名微相並在具空肀去除溶劑。 於矽膠上對殘留物加以層析（DCM/甲醇=1〇〇:〇今95:5)。 產率：217毫克（理論值的76%) C32H38N406S (606.73) 質譜：（M+H)+ = 607 停留時間（方法1) ·· 2.58分鐘 實例58 l-{3-[(R)2-[3-(苯磺醯胺基）_苯基卜2-羥基_乙胺基】_3_甲基_ 丁基}_1H-吲哚甲酸（2-二異丙胺基-乙基）酯
將第三丁醇鉀（58毫克，〇·58毫莫耳）加至l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）_苯基]_2_羥基-乙胺基]甲基_丁基}_1H_ σ弓丨鳴_5-甲酸[實例6之游離鹼（兩性離子）；300毫克，〇.58毫 莫耳]存於2毫升DMF之溶液中。然後將該反應混合物在rt 下攪拌10分鐘並加入氫氯酸2-二異丙胺基-乙基氯（115毫 克’ 0.58毫莫耳）。在RT下攪拌72小時後用30毫升乙酸乙酯 稀釋該反應混合物並用15毫升冰水萃取四次。經硫酸鎂乾 燥有機相’用約0.5毫升TFA酸化之並在真空中去除溶劑。 於C18-逆相上對粗產物加以層析[乙腈（0·1% TFA)/水 115346.doc -75- 200800187 (0.13% TFA) = 10:90 今 100:0]。 產率·· 45毫克（理論值的9%) C36H48N405S X 2 C2HF302 (876.90) 質譜：（M+H)+ = 649 停留時間（方法1) ·· 2·29分鐘 實例59至81(表4) 其製備類似於實例56至58，藉由l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯 胺基）-苯基]-2·羥基-乙胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-曱
酸（實例6)與相應的經取代烷基氯之烷基化來製備（呈游離 鹼或氫氯酸鹽形式；參見表4中之Rc基團）。
實例 基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留時間 (分鐘） 產率 式 游離鹼 莫耳 質量 59 -。X (H3-[⑻-243·(苯基-續 醯基-胺基)_苯基]-2-羥基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5-曱酸2,2-二甲基·丙氧基·甲酯） 636 3.28 方法1 29% C34H41N3O7S 635.78 60 l-{3-[(R)-2-[3-(苯基-續 醯基-胺基> 苯基]-2_羥基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-m-吲哚-5-甲酸(丁 氧基-甲基)酯 622 3.18 方法1 58% C33H39N3O7S 621.75 61 1。、。' l-{3-[(R)-2-[3-(苯基-續 酿基-胺基)_苯基]經基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-111-吲哚-5-甲酸(1-乙氧基-幾氧基-乙基)醋 638 3.14 方法1 61% C33H39N3O8S 637.75 115346.doc -76- 200800187
實例 Rc基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留時間 (分鐘) 產率 式 游離鹼 莫耳 質量 62 〜0 HH⑻-2-[3-(苯基-續 酿基-胺基)-苯基]-2-羥基 -乙胺基1-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5·甲酸 [2-(六氣°比唆-1-基)-乙 基]酯 0.12 KGDCM/ MeOH/ 丽3 95/5/0.1 633 48% C35H44N4O5S 632.82 63 *〜〇 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺 基)·苯基]-2-羧基-乙胺 基]-3-曱基-丁基}-1Η-吲 哚-5-甲酸[2-(吡咯啶-1-基)-乙基]醋 0.38 KG DCM/ MeOH/ nh3 90/10/0.1 619 33% 〇34私2队〇58 618.79 64 l-{3-[(R)-2-[3-(苯基-續 酿基-胺基)-苯基]-2-經基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5·甲酸(2-二乙胺基-乙基)酯 0.54 KG DCM/ MeOH/ nh3 90/10/0.1 621 45% C34H44N4O5S 620.81 65 〜Q l-{3-[(R)-2-[3-(苯基-續 酿基-胺基)-苯基]-2-經基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5-曱酸 [3-(嗎啉斗基)-丙基]醋 0.57 KG DCM/ MeOH/ nh3 90/10/0.1 649 · 60% C35H44N4O6S 648.82 66 1-{Μ(Κ)-2-[3-(苯基-磺 酿基-胺基)-苯基l·2*·經基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5-甲酸(2-二甲胺基-乙基)酯 0.39 KG DCM/ MeOH/ nh3 90/10/0.1 593 13% C32H40N4O5S 592.76 67 l-{3-[(R)-2-[3-(苯基-續 酿基-胺基)-苯基l·2-經基 -乙胺基]冬曱基-丁 基弓1蜂-5-甲酸 [3 -(六ii〇比咬-基)-丙 基]酯 0.18 KGDC3VL· MeOH/ nh3 90/9/1 647 34% ^36^46^4〇58 646.85 115346.doc -77- 200800187 實例 Rc基團 名稱 DC Rf 1 MS (M+H)+ HPLC 停留時間 (分鐘） 產率 式 游離驗 莫耳 質量 68 〜Ο l_{3-[(R>2-[3-(苯基-續 酿基-胺基)-苯基]-2-羥基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-111-°弓丨蜂-5-甲酸 (氮雜環庚烷-1-基)-乙 基]酯 0.27 KGDCM/ MeOH/ nh3 90/10/0.1 647 18% C36H46N4O5S 1 646.85 69 / 1·{3-[⑻-2-[3-(苯基-續 醯基-胺基)-苯基]-2-羥基 乙胺基]-3-曱基-丁 基卜1Η-吲哚-5-甲酸(3-胺基-丙基)酯 0.28 KGDCM/ MeOH/ nh3 90/10/0.1 607 19% C33H42N4O5S 606.78 70 H3-[(R)-2-[3-(苯基-續 醜基-胺基)-苯基]-2-羥基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5-甲酸(2-基胺基-乙基)酯 0.46 KGDCM/ MeOH/ nh3 90/10/0.1 677 46% C38H52N4O5S 676.92 71 Μ3·[(ί+2-[3-(苯基-續 醯基-胺基)-苯基]-2-羥基 '乙胺基]-3-曱基-丁 基}-1Η-吲哚-5-甲酸(2-胺基-乙基)酯 0.51 KGDCM/ MeOH/ nh3 90/9/1 677 31% C38H52N4O5S 676,92 72 *〜ν9 0 1(31(11)-243-(苯基·續 醯基-胺基)_苯基]-2-羥基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5-甲酸 [2_(2-氧代-吼洛咬-1-基) ^_乙基]酯 633 2.64 方法1 28% C34H40N4O6S 632.78 73 ry ^$[(10-243-(苯基·磺 酿基-胺基)-苯基]-2-羥基 •乙胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5-曱酸 [2-(4·甲基-娘唤-1-基)-乙 路 i 648 2.10 方法1 24% C35H45N5O5S 647.84
115346.doc -78 - 200800187 實例 Rc基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留時間 (分鐘） 產率 式 游離鹼 莫耳 質量 74 .力 Ι-p-[⑻-2·[3-(苯基-續 醯基胺基)-苯基]-2-羥基 -乙胺基]-3-曱基-丁 基卜1Η-吲哚-5-甲酸(吡 啶-4-基-曱基)酯 613 2.33 方法1 22% C34H36N4O5S 612.75 75 1 - { 3 -[(R)-2-[3 -(苯基-續 醯基-胺基)-苯基]-2·羥基 -乙胺基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚-5-甲酸 [2-(Ν-苄基-Ν-甲胺基)·乙 基]酯 669 2.36 方法1 35% C38H44N4O5S 668.85 76 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺 基)-苯基]-2-經基-乙胺 基]-3-曱基-丁基}-1Η· 口弓| 哚-5-曱酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]酯 624 2.82 方法1 29% C33H41N3O7S 623.77
實例77 三氟乙酸N_(3-{(R)-1-羥基-2-[3-(5-曱烷亞磺醯基-吲哚-1- 基）-1，1-二甲基-丙胺基】-乙基卜苯基）-苯磺醯胺
將Oxone®(48毫克）加至三氟乙酸N-(3-{(R)_2_[3-(5-(甲 基硫基）-ϋ引σ朵-1-基二曱基·丙胺基]-1-經基-乙基}-苯 基）-苯磺醯胺（實例9)(50毫克，0.08毫莫耳）存於10毫升丙酮 之溶液中。在RT下將該反應混合物攪拌6小時且隨後與亞硫 酸鈉（100毫克）合併。然後在真空中去除溶劑，將殘留物溶 於水（1毫升）及DMF (1.5毫升）中，用TFA酸化之並於 -79- 115346.doc 200800187
MiCrosorb C18-逆相上對其加以層析[乙腈（0·1% TFA)/水 (0.13% TFA) = 10:90 1〇〇:〇] 〇 產率：20毫克（理論值的39%) C28H33N3O4S2 X CF3C02H (653.74) 質譜：（M+H)+ = 540
Rf =0.37(石夕膠；DCM/甲醇/氨=90:9:1) 實例78 三氟乙酸]>K3_{(R)_1_羥基_2-[3-(5-甲烷磺醯基·吲哚-1-基）-1，1-二甲基-丙基-胺基卜乙基卜苯基兴苯磺醯胺
將 Oxone®(200 毫克）加至 N-(3-{(R)-2-[3-(5-(甲基硫基）-吲哚-1-基）-1,1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基卜苯基>苯磺 醯胺-三氟乙酸（實例9) (50毫克，0·08毫莫耳）存於1〇毫升 丙酮之溶液中。將該反應混合物在40。(：下攪拌24小時且隨 後與亞硫酸鈉（100毫克）合併。然後在真空中去除溶劑，將 殘留物溶於水（1毫升）及DMF(1.5毫升）中，用TFA酸化之並 於Microsorb C18-逆相上對其加以層析[乙腈（〇 1% TFA)/水 (0.13% TFA) = 10:90 100:0] 〇 產率：12毫克（理論值的23°/〇) C28H33N3O5S2 X CF3C02H (669.73) 質譜：（M+H)+ = 556
Rf =0.43(矽膠；DCM/甲醇/氨=90:9:1) -80- 115346.doc 200800187 實例79至86(表5) 藉由在曱醇中使相應酯與過量氫氧化鈉水溶液進行皂化 反應來製備。用TFA酸化後將該等化合物於MicrosorbC18-逆相上對加以層析[乙腈（0.1% TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 ;100:0]。所有活性物質皆作為三氟乙酸酯分離。
實例 析出物 Ra基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留 時間 (分钟） 產率 式 游離驗 莫耳 質量 79 12 〇 1-{3-[⑻-2-[3-(苯 續醢胺基)-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-甲 基-丁基}-1Η-吲哚 -6-甲酸 0.15 KGDCM/ MeOH/NH3 9/1/0.1 522 34% c28h31n3o5s 521.63 80 14 "Νχ> H3-[(R)-2-[3-(苯 續醢胺基)-苯基 羥基-乙胺基]-3-曱 基-丁基丨-ΙΗ-吲哚 -3-甲酸 0.23 KGDCM/ MeOH/NH3 9/1/0.1 522 59% C28H31N305S 521.63 81 39 ο ⑶-2-[(l-{3-[(R)-2-[ 3-(苯續鏟胺基)-苯 基]-2雀基-乙胺 基]-3-甲基-丁 基}-1Η-吲哚士基 羰基)-胺基]·丙酸 593 2.44 方法1 86% c31h36n4o6s 592.71 -81 - 115346.doc 200800187 實例 析出物 Ra基團 名稱 DCRf MS (M+H)+ HPLC 停留 時間 (分钟） 產率 式 游離驗 莫耳 質量 82 40 〇 ⑶-2-[(l-{3-[⑻-2-[ 3-(苯磺醯胺基)-苯 基]-2-m基-乙胺 基]-3-曱基-丁 基}-m-吲哚-5-基 羰基)-胺基]-3-甲基 -丁酸 621 2.67 方法1 75% C33H40N4O6S 620.77 83 41 (2S,3S)-2-[(l-{3-[(R )-2-[3-(苯磺醯胺 基)-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-曱基-丁 基HH-吲哚-5-基-羰基)-胺基]-3-曱基 -正戊酸 635 2.81 方法1 30% C34H42N 4〇6§ 634.79 84 16 (1-{3-[⑻-2-[3-(苯 磺醯胺基)-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-曱 基-丁基}-1Η-吲哚 -3-基)-乙酸 0.47 KGDCM/ MeOH/NH3 90/10/0.1 536 25% C29H33N3O5S 535.66 85 44 〇Λη 3-[(l-{3-[(R)-2-[3-( 苯磺醯胺基)-苯 基]-2-經基-乙胺 基]-3-甲基-丁 基}4Η·吲哚-5-基 /羰基)-胺基]-丙酸 593 2.33 方法1 29% c31h36n4o6s 592.71 86 45 r° HO [(H3-[(R)-2-[3-(苯 磺醯胺基 > 苯基]-2-羥基-乙胺基】-3-甲 基-丁基}-1Η-吲哚 -5-基幾基)-胺基】-乙酸 579 3.83 方法1 14% C30H34N4O6S 578.69
實例87 三氟乙酸 N-[3-((R)-2-{l，l-二甲基 _3-[5_(2,2,2·三氟-1-羥基 -82- 115346.doc 200800187 -乙基）-吲哚-1-基】-丙胺基}-ι-羥基-乙基）-苯基l·苯磺醯胺
將硼氫化鈉（6毫克，0.16毫莫耳）加至三氟乙酸 N_[3-((R)-2-{l，l-二甲基-3-[5-(2,2,2-三氟-乙醯基）-吲哚-1-基]-丙胺基}-1·羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺（實例17)(50毫 克，0.073毫莫耳）存於3毫升曱醇之溶液中。在RT下攪拌1 小時後用TFA酸化該反應混合物並於Micro sorb C18-逆相上 對其加以層析[乙腈（0.1% TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 + 100:0] 〇 產率：42毫克（理論值的84%) C29H32F3N3O4S X CF3C02H (689.67) 質譜··（M+H)+ = 576
Rf=0.08(矽膠；DCM/甲醇/氨=95:5:0·1) 實例88 三氟乙酸N-(3-{(R)-l_羥基_2_[3-(5-羥甲基-吲哚-1-基）-1,1-一甲基-丙胺基]-乙基}-苯基）-苯績酿胺
經10分鐘之時間將硼氫化鈉（60毫克，0.42毫莫耳）分批加 至7V-苯基磺醯基-ΛΓ-(3- {(R)_2-[3-(5-甲醯基-吲哚-1 -基）-1，1_ 二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基卜苯基苯磺醯胺（組份 VII)(270毫克，〇·42毫莫耳）存於2毫升甲醇之溶液中。在rt 115346.doc -83 - 200800187 下攪拌1小時後用2毫升曱醇稀釋該反應混合物。添加2毫升 4N氫氧化鈉溶液及〇_5毫升dmF後在RT下將該反應混合物 攪拌2小時。在真空中去除溶劑用TFA酸化殘留物並於 Microsorb C18·逆相上對其加以層析[乙腈（〇_1% TFA)/水 (0_13〇/〇 TFA) = 10:90 1〇〇:〇] 〇 產率：19〇毫克（理論值的73%) C28H33N304S X CF3C02H (621.67) 質譜··（M+H)+ = 508 停留時間（方法1) : 2.50分鐘 實例89 l-{3-[(R)-2-3-(苯磺醯胺基）-苯基卜2-羥基-己胺基卜3-甲基-丁基卜N_羥基-1H-吲哚-5-甲脒
將羥胺（600微升）加至N-(3](R)-2_[>(5-氰基-吲哚-1· 基二甲基_丙胺基羥基-乙基苯基 > 苯磺醯胺（實 例1)(170毫克，〇·34毫莫耳）存於5毫升乙醇之溶液中。將該 反應混合物回流5小時。然後在真空中去除溶劑。 產率：180毫克（理論值的99%) C28H33N5O4S (535.66) 質譜：（Μ+Η)+ = 536
Rf=〇.30(矽膠；DCM/甲醇/氨=90:10:0·1) 實例90 三氟乙酸 N-[3-((R)-2_{l，l_ 二甲基-3_[5-(5-氧代-4,5-二氫 H5346.doc -84- 200800187 _[1，3,4】嚼二唾_2_基）_㈣小基】_丙胺基} +經基-乙基）-苯 基]-苯橫醢胺
將氯甲酸三氯甲基醋（雙光氣）(37微升，〇 31毫莫耳）存於 2毫升二氮雜環己烷之溶液在RT下經4〇分鐘之時間逐滴加 至三氟乙酸N-(3-{(R)-2-[3-(5-肼基羰基-吲哚^-基卜丨山二 甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基卜苯基）_苯磺醯胺（實例38)(22〇 笔克，0.34¾莫耳）存於4毫升二氮雜環己烷之溶液中。添加 2耄升DCM後將該反應混合物在RT下攪拌23小時。在真空 中去除溶劑並於Microsorb C18-逆相上對殘留物加以層析 [乙腈（0· 1% TFA)/水（0· 13% TFA) = 10:90 100:0]。 產率：100毫克（理論值的48%) C29H31N5O5S X CF3C02H (675.68) 質譜··（M+H)+ = 562 停留時間（方法1) : 2,60分鐘 實例91 三氟乙酸l-{3-【(R)-2_[3-(苯磺醯胺基）_苯基】_2_羥基_乙鞍 基1_3·甲基-丁基甲脒
將於炭（4G毫克）上之1〇%鈀加至^{3吖(苯磺醯 胺基）_苯基]-2-羥基_乙胺基]_3_甲基_丁基卜沁羥基 115346.doc -85- 200800187 哚-5-甲脒（實例89)(120毫克，〇·22毫莫耳）存於5毫升曱醇溶 液中。將該反應混合物在RT及3巴氫氣下攪拌24小時。淚出 觸媒後在真空中去除濾液中之溶劑。於Micros〇rbC18-逆相 上對殘留物加以層析[乙腈（〇·1% TFA)/水（〇·ΐ3% TFA)= 10:90 + 100:0] 〇 ‘ 產率·· 90毫克（理論值的54%) . C28H33N503S x2 CF3C02H (747.71) 質譜：（M+H)+ = 520 φ Rf =0.34(矽膠；DCM/曱醇/氨=80:20:0·1) 實例92 三氟乙酸N-(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]_2_羥基-乙 胺基卜3_甲基-丁基卜1H-吲哚-5-基）-6-草胺酸
將游離驗三氟乙酸N-(3-{(R)-2-[3_(5-胺基-,噪-1-基）-1，1- 一曱基-丙胺基]·1-經基-乙基}-苯基）-苯石黃醯胺（來 自實例20之游離鹼；1〇〇毫克，〇·2〇毫莫耳）及吡啶（33微升， 〇·41毫莫耳）溶於3毫升THF中。在〇°C下加入甲基草醯氯（21 微升，0.22毫莫耳）並將該反應混合物在化丁下攪拌3小時。 在真空中去除溶劑並將殘留物溶於3毫升曱醇中。將氫氧化 納溶液（4N; 1·5毫升）逐滴加至該混合物中。然後將/該反應 混合物在RT下攪拌18小時且隨後用TFA酸化之。於 Microsorb C18-逆相上對該溶液加以層析[乙腈（〇·；[% TFA)/ 115346.doc -86 - 200800187 水（0·13% TFA) = 10:90 今 1〇〇:〇]。 產率：35毫克（理論值的25%) C29H32N406S X CF3C02H (678.68) 質譜：（M+H)+ = 565
Rf =0.41(矽膠；DCM/甲醇/氨=80:20:0.1) * 實例93 , 三氟乙酸N-(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基卜苯基】。-羥基_乙 胺基】-3 -甲基·丁基} -1Η-ΰ弓丨鳴-5-基緩基）·4-甲基·苯橫醯胺
t〇 υ 將Ν，Ν’-羰基二咪唑（153毫克，0·94毫莫耳）加至三氟乙酸 1- {3-[(R)-2-[3-(苯石黃醯胺基）-苯基]-2-經基·乙胺基]_3-甲基_ 丁基丨哚-5_甲酸（實例6)(300毫克，〇·47毫莫耳）存於2 毫升DCM與2毫升THF混合物之溶液中。在rt下攪拌ι·5小 時後，加入4-甲基苯甲酸磺醯胺（161毫克，〇·94毫莫耳）。 在RT下又攪拌2小時後，加入DBU(144毫克，0.94毫莫耳） 並再將該反應混合物在RT下攪拌1 8小時。在真空中去除溶 劑用TFA酸化殘留物並於Microsorb C18-逆相上對其加以層 析[乙腈（0·1ο/〇 TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 1〇〇:〇]。 產率：32毫克（理論值的9%) C35H38N406S2 X CF3C02H (788.86) 質譜：（M+H)+ = 675 停留時間（方法1) : 3.00分鐘 -87- 115346.doc 200800187 實例94 三氟乙酸l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基】-2-羥基-乙胺 基】-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5甲酸[2·(3-氧代-嗎淋基）-已 基】酉旨
將DMAP(14毫克，〇·ιι毫莫耳）&N_(2_羥基乙基）-嗎啉-3-酮（192毫克，1.32毫莫耳）加至i-{3-[(R)-2-[3-(苯磺酿胺基）-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-甲基··丁基}-111-叫丨哚-5-甲酸[實例 6之游離鹼（兩性離子）；600毫克，1.15毫莫耳]存於6毫升 DCM之溶液中。在用冰冷卻並攪拌的同時將edCI(243毫 克，1.27毫莫耳）經15分鐘之時間分批加入。在〇°C下保持2 小時後將該反應混合物在RT下攪拌18小時。在真空中去除 溶劑用TFA酸化殘留物並於Microsorb C18-逆相上對其加以 層析[乙腈（0.1% TFA)/水（0·13% TFA) = 10:90 今 1〇0:〇]。 產率·· 86毫克（理論值的1〇%) C34H40N4O7S X CF3C02H (762.79) 質譜：（M+H)+ = 649 停留時間（方法1) : 2.63分鐘 實例95 三氣乙酸（五)-3-(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]_2_經基 -乙胺基】-3-甲基-丁基卜1H-吲哚-5-基）-丙烯酸
115346.doc -88 - 200800187 將三乙基膦醯基乙酸酯（716毫克，3·2毫莫耳）經5分鐘之 時間逐滴加至氫化鈉（128毫克存於礦物油中之60%懸浮 液，3.2毫莫耳）存於5毫升THF之懸浮液中，同時用冰冷卻。 將’苯磺醯基U3-{(r)_2_[3-(5-曱醯基吲哚-1-基）-u-二 甲基-丙胺基]-1-經基-乙基}-苯基）-苯磺醯胺（組份VH)(550 毫克，0.852毫莫耳）存於1毫升THF之溶液經5分鐘之時間加 至此溶液中。在RT下攪拌69小時後加入2毫升4N氫氧化鈉 溶液（8毫莫耳）及3毫升乙醇。在RT下又攪拌18小時後在真 空中去除溶劑用TFA酸化殘留物並於Micro sorb C18-逆相上 對其加以層析[乙腈（〇·1〇/0 TFA)/水（0.13% TFA) = 10:90 100:0] 〇 產率·· 161毫克（理論值的29%) C30H33N3O5S X CF3C02H (661.69) 質譜：（M+H)+ = 548 停留時間（方法1) : 2.67分鐘 實例96 (1-{3-【(11)-2-[3-(苯確醢胺基）-苯基】-2-經基-乙胺基】-3-甲 基-丁基}-111-吲哚-5-基氧基）-乙酸
a.(lH-吲哚-5-基氧基）-乙酸甲酯 將5-羥基吲哚（5.00克；37.6毫莫耳）、碳酸鉋（26·9克，82·6 耄莫耳）及溴乙酸乙酯（4.60克，30.0毫莫耳）存於1〇〇毫升丙 西同之懸浮液在環境溫度下攪拌18小時。然後將該反應混合 115346.doc -89- 200800187 物與水及DCM合併。分離該等相並用DCM萃取水相。將合 併的有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中與溶劑分離。 產率：6.00克（理論值的78%)
CiiHuN03 (205.21) 質譜：（M+H)+ = 20ό b· [1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-1 Η-11 弓丨鳴-5-基氧基丨-乙酸甲醋 今 其製備類似於組份V，藉由（m-吲哚-5-基氧基）-乙酸甲酉旨 與N-弟二丁氧幾基_4,4_二曱基-[1，2,3]氧硫氮雜環己烧 Φ _2,2-二氧化物進行烷基化且隨後使酸保護基團解離來製 備。 產率：理論值的0.8%。 C16H22N2O3 (290.36) 質譜：（M+H)+ = 291 c· (l-{3-[2-(3-苯磺醯胺基）_苯基1-2-羥基-乙胺基卜3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5基氧基·乙酸 其製備類似於實例1，自[1-(3-胺基-3-甲基-丁基）_1Η-,引 _ 哚_5·基氧基]_乙酸曱酯藉由與N-[(R)-3-氧呒基-苯基]-二苯 磺醯胺反應且隨後進行苯磺醯基基團及甲酯之鹼性解離來 製備。 產率··理論值的20% C29H33N3O6S (551.66) 質譜：（M+H)+ = 552 停留時間（方法1) : 2.55分鐘 115346.doc -90- 200800187 十、申請專利範圍： 1_ 一種以下通式之化合物
R代表苯基基團，其可由氟、氯或溴原子或甲基、甲 氧基、二氟甲氧基或二氟甲氧基基團單或二取代，其中 該等取代基可係相同或不同，或 一選自吡啶基及噻吩基之雜芳基，且 2 R代表氫、氟、氯、溴或碘原子， 硝基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羧基、2,2,2-二氟-乙醯基、c^-烷基硫基、〇13-烷基亞磺醯基、Ciy 烷基磺醯基、四唑基、5_氧代_4,5-二氫噁二唑_2_ 基或5-氧代_2,5_二氫-[1，2,4]噁二唑-3-基基團， 胺基基團，其可由下列基團取代：羧基羰基、胺基羰 基、Cit烷基-胺基羰基、苯胺基羰基、烷基_羰基、 苄氧基-Cw烧基-羰基、氰基烧基-羰基、c3-7-環烷 基-羰基或Ci-3-烷基石黃醯基基團， 其中上述匕-6-烷基-羰基基團可係直鏈或具支鏈且 可在烷基部分中經胺基取代，
Cl 烧基基團，其可彼此獨立地由一或二個三氟曱 基、羥基、羧基或（^-6-烷氧基-羰基基團取代， C2-3-烯基，其可由竣基取代， 115346.doc 200800187 c^3-燒氧基，其可由羧基或Cy烧氧基-羰基取代， Cn-烷基-羰基，其可由c^3-烷基磺醯基取代，
Ci-6-烷氧基-羰基，其在烷基部分中可由二_(Ci_3_烷基）_ 胺基-Ik基、Cn烧基-幾基氧基、Cn烧氧基_幾基氧基 或ϋ比σ定基或由視情況由經Cn烧基取代之2-氧代_[1 3]二 氧雜環戊烯基取代， C2·6-烧氧基4厌基’其在烧基部分中可在2位由二_(cl4-烷基）-胺基、烷基）-N-苄基-胺基或烷氧基-φ C!·3-烧氧基或由3至7員伸環烷基亞胺基取代， 其中在上述5至7員伸環烷基亞胺基中，一或二個 亞甲基基團可彼此獨立經氧或硫原子及/或羰基、磺 醯基或烷基）基團替代， 胺基羰基，其可彼此獨立在氮原子處由一或二個選自 氰基、备基、Cw烧基、C3-7-環烧基、Cn烧氧基、胺 基、二烷基l·胺基、（4-曱基·苯基）-磺醯基之基團取 代， ® 其中上述烷基基團可係直鏈或具支鏈且可由一至 三個氟原子或由羧基、Ci-3-烷氧基-羰基、C3-7-環烷 基或Ci-3-烷基磺醯基取代， 羰基，其可由3至7員伸環烷基亞胺基取代， a 其中在上述5至7員伸環烷基亞胺基中，亞甲基可 由氧或硫原子或羰基或磺醯基替代， 或下式之基團 115346.doc -2- 200800187 Η
Ν-R NH 中R代表氣原子或經基， /、中、、、內於上述基團之該等烧基可係直鏈或具支鏈， 乂及其刖藥、互變異構體、外消旋異構體、鏡像里構 物、非鏡像異構物、溶劑合物、水合物、其混合物及農 ^ 〇 八 2·
如請求項1之通式（1)之化合物，其中 R2係如請求項1所定義且 甲氧基、 、混合物 R1代表苯基，其可由惫 备+ 一 ，、J田鼠、鼠或溴原子或甲基、 三氟甲氧基或二氟甲氧基取代， 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物 及其鹽。 3.如請求項2之通式⑴之化合物，其中 R2係如請求項1所定義且 R1代表苯基，
其互變異構體、鏡像異構物 及其鹽。 非鏡像異構物 混合物 4·如請求項1、2或3中任一項之福m、 2 、、式⑴之化合物，其特徵 基團R位於該吲哚之5或6位， 其互變異構體、鏡像異構 及其_。 、傅物非鏡像異構物、混合 5. 如請求項4之通式（I)之化合物 吲哚之5位， 其特徵在於基團R2位於該 115346.doc 200800187 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物 及其鹽。 如明求項1、2或3中任一項之通式⑴之化合物，其中 r2代表氫原子或 氰基羧基、Ci·4·烧氧基-幾基、四嗤基、氧代_2,5_ 一氫 _[1，2,4]噁二唑-3-基或 5-氧代-4,5-二氫-[1，3,4]噁二 唑-2-基， 其中在烧基部分中上述C2<烷氧基_羰基可在2位 9 由二_(ci-4_烧基）-胺基取代，及 —胺基，其可由羧基羰基、胺基羰基、Ci_3_烷基羰基或 氰基乙醯基取代， ，胺基羰基，其可彼此獨立在氮原子處由一或二個選自 L基、甲基、胺基或環丙基甲基之基團取代， 或羰基，其可由嗎啉_4_基、吡咯啶基或丨，卜二氧代_ 1-硫嗎啉-4-基-取代， "中納於上述基團之該等烧基可係直鏈或具支鏈， 9 λ互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物 及其鹽。 7.=請求们、2或3中任一項之化合物，其特徵在於所述化 &#係下式之（R)-鏡像異構物
115346.doc 200800187 合物係下式之（s)-鏡像異構物
… Η
R1、/N Ο Ο 9.如請求項1之化合物，其包括下列化合物： N-(l-{3_[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）_苯基]-2-羥基-乙胺 基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-基）-2-氰基-乙醯胺 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-p 曱基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸-環丙基甲基-醯胺 N-[3-((R)-2-{l，l-二甲基-3_[5-(嗎啉-4-基羰基）_吲哚_ 1 -基]-丙胺基} -1 -經基-乙基）-苯基]-苯石黃酿胺 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸 N_(3_{(R)-2-[l，l-二甲基-3-(5-脲基」弓丨哚-1-基）-丙胺 基]-1-經基-乙基苯基苯石黃酿胺） l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥基-乙胺基]_3_ # 甲基·丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸[2-(嗎啉-4-基）-乙基]酯 N-(3-{(R)-2-[3-(5-胺基-吲哚-1-基）-1，1-二甲基-丙胺 基]-1_羥基-乙基卜苯基）·苯磺醯胺 N_(3-{(R)-2-[3-(5-肼基羰基-吲哚-1-基）-1，1_二甲基-丙 胺基]_1_羥基-乙基卜苯基）-苯磺醯胺 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基:l·苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-曱基-丁基}-1Η-吲哚-5-曱酸（2-二甲胺基-乙基）酯 N_(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-幾基-乙胺 115346.doc 200800187 基]_3-甲基-丁基}-1Η，哚-5-基）-草胺酸 及其鏡像異構物及鹽。 10· —種如請求項i至9中任一項之化合物之生理上可接受之 鹽。 * 如明求項1、2或3中任一項之式（I)化合物，其用作醫藥組 * 合物。 ‘ 如明求項1、2或3中任一項之式（I)化合物，其用作具有選 擇性卜3 -激動活性之醫藥組合物。 # 13·種如請求項1至9中任一項之式（I)化合物用於製備治療 及/或預防與β-3-受體刺激相關病症之醫藥組合物之用 途。 14· 一種醫藥組合物，其含有一或多種視情況與習用賦形劑/ 或載劑組合的作為有效物質之如請求項1至9中任一項之 通式（I)化合物。 15. —種醫藥組合物，其含有一或多種作為有效物質之如請 求項1至9中任一項之通式⑴化合物或其生理上可接受之 鲁 鹽及一或多種選自下列之有效物質：抗糖尿病藥、蛋白 質絡胺酸磷酸酶1抑制劑、影響肝臟内去調節葡萄糖產生 之物質、降脂劑、膽固醇吸收抑制劑、升高HDL之化合 物、治療肥胖症之有效物質及經由αΐ及α2以及βΐ、β2及β3 受體之腎上腺素反應系統之調節劑或刺激劑。 16· —種製備如請求項1之通式⑴化合物之方法，其特徵在於 使通式（Π)之化合物 115346.doc -6- (II)200800187
OH h2n 藉助氣化劑轉化成式（Ilia)化合物
或在胺基官能團處引入適宜保護基團後，上式（II)之化 合物藉由與亞硫醯氯環化且隨後氧化成式（mb)化合物來 轉化
(Illb) 視情況具有胺基保護基團之式（Ilia)或（Illb)化合物與 吲哚（IV)反應，
R2 (IV) (其中R2可具有請求項1中所給出之含義） 且式（V)之產物
H.N
(V) 115346.doc 200800187 (其中R2具有請求項1至10中所給出之含義） 與式（Via)或（VIb)化合物反應
(Vlb) (其中R1具有如請求項1至10中所給出之含義） 且隨後視情況實施去磺化或鏡像異構物分離 115346.doc

Claims (1)

  1. 200800187 十、申請專利範圍： 1_ 一種以下通式之化合物
    R代表苯基基團，其可由氟、氯或溴原子或甲基、甲 氧基、二氟甲氧基或二氟甲氧基基團單或二取代，其中 該等取代基可係相同或不同，或 一選自吡啶基及噻吩基之雜芳基，且 2 R代表氫、氟、氯、溴或碘原子， 硝基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羧基、2,2,2-二氟-乙醯基、c^-烷基硫基、〇13-烷基亞磺醯基、Ciy 烷基磺醯基、四唑基、5_氧代_4,5-二氫噁二唑_2_ 基或5-氧代_2,5_二氫-[1，2,4]噁二唑-3-基基團， 胺基基團，其可由下列基團取代：羧基羰基、胺基羰 基、Cit烷基-胺基羰基、苯胺基羰基、烷基_羰基、 苄氧基-Cw烧基-羰基、氰基烧基-羰基、c3-7-環烷 基-羰基或Ci-3-烷基石黃醯基基團， 其中上述匕-6-烷基-羰基基團可係直鏈或具支鏈且 可在烷基部分中經胺基取代， Cl 烧基基團，其可彼此獨立地由一或二個三氟曱 基、羥基、羧基或（^-6-烷氧基-羰基基團取代， C2-3-烯基，其可由竣基取代， 115346.doc 200800187 c^3-燒氧基，其可由羧基或Cy烧氧基-羰基取代， Cn-烷基-羰基，其可由c^3-烷基磺醯基取代， Ci-6-烷氧基-羰基，其在烷基部分中可由二_(Ci_3_烷基）_ 胺基-Ik基、Cn烧基-幾基氧基、Cn烧氧基_幾基氧基 或ϋ比σ定基或由視情況由經Cn烧基取代之2-氧代_[1 3]二 氧雜環戊烯基取代， C2·6-烧氧基4厌基’其在烧基部分中可在2位由二_(cl4-烷基）-胺基、烷基）-N-苄基-胺基或烷氧基-φ C!·3-烧氧基或由3至7員伸環烷基亞胺基取代， 其中在上述5至7員伸環烷基亞胺基中，一或二個 亞甲基基團可彼此獨立經氧或硫原子及/或羰基、磺 醯基或烷基）基團替代， 胺基羰基，其可彼此獨立在氮原子處由一或二個選自 氰基、备基、Cw烧基、C3-7-環烧基、Cn烧氧基、胺 基、二烷基l·胺基、（4-曱基·苯基）-磺醯基之基團取 代， ® 其中上述烷基基團可係直鏈或具支鏈且可由一至 三個氟原子或由羧基、Ci-3-烷氧基-羰基、C3-7-環烷 基或Ci-3-烷基磺醯基取代， 羰基，其可由3至7員伸環烷基亞胺基取代， a 其中在上述5至7員伸環烷基亞胺基中，亞甲基可 由氧或硫原子或羰基或磺醯基替代， 或下式之基團 115346.doc -2- 200800187 Η Ν-R NH 中R代表氣原子或經基， /、中、、、內於上述基團之該等烧基可係直鏈或具支鏈， 乂及其刖藥、互變異構體、外消旋異構體、鏡像里構 物、非鏡像異構物、溶劑合物、水合物、其混合物及農 ^ 〇 八 2·
    如請求項1之通式（1)之化合物，其中 R2係如請求項1所定義且 甲氧基、 、混合物 R1代表苯基，其可由惫 备+ 一 ，、J田鼠、鼠或溴原子或甲基、 三氟甲氧基或二氟甲氧基取代， 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物 及其鹽。 3.如請求項2之通式⑴之化合物，其中 R2係如請求項1所定義且 R1代表苯基，
    其互變異構體、鏡像異構物 及其鹽。 非鏡像異構物 混合物 4·如請求項1、2或3中任一項之福m、 2 、、式⑴之化合物，其特徵 基團R位於該吲哚之5或6位， 其互變異構體、鏡像異構 及其_。 、傅物非鏡像異構物、混合 5. 如請求項4之通式（I)之化合物 吲哚之5位， 其特徵在於基團R2位於該 115346.doc 200800187 其互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物 及其鹽。 如明求項1、2或3中任一項之通式⑴之化合物，其中 r2代表氫原子或 氰基羧基、Ci·4·烧氧基-幾基、四嗤基、氧代_2,5_ 一氫 _[1，2,4]噁二唑-3-基或 5-氧代-4,5-二氫-[1，3,4]噁二 唑-2-基， 其中在烧基部分中上述C2<烷氧基_羰基可在2位 9 由二_(ci-4_烧基）-胺基取代，及 —胺基，其可由羧基羰基、胺基羰基、Ci_3_烷基羰基或 氰基乙醯基取代， ，胺基羰基，其可彼此獨立在氮原子處由一或二個選自 L基、甲基、胺基或環丙基甲基之基團取代， 或羰基，其可由嗎啉_4_基、吡咯啶基或丨，卜二氧代_ 1-硫嗎啉-4-基-取代， "中納於上述基團之該等烧基可係直鏈或具支鏈， 9 λ互變異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、混合物 及其鹽。 7.=請求们、2或3中任一項之化合物，其特徵在於所述化 &#係下式之（R)-鏡像異構物
    115346.doc 200800187 合物係下式之（s)-鏡像異構物
    … Η R1、/N Ο Ο 9.如請求項1之化合物，其包括下列化合物： N-(l-{3_[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）_苯基]-2-羥基-乙胺 基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-基）-2-氰基-乙醯胺 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-p 曱基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸-環丙基甲基-醯胺 N-[3-((R)-2-{l，l-二甲基-3_[5-(嗎啉-4-基羰基）_吲哚_ 1 -基]-丙胺基} -1 -經基-乙基）-苯基]-苯石黃酿胺 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸 N_(3_{(R)-2-[l，l-二甲基-3-(5-脲基」弓丨哚-1-基）-丙胺 基]-1-經基-乙基苯基苯石黃酿胺） l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-羥基-乙胺基]_3_ # 甲基·丁基}-1Η-吲哚-5-甲酸[2-(嗎啉-4-基）-乙基]酯 N-(3-{(R)-2-[3-(5-胺基-吲哚-1-基）-1，1-二甲基-丙胺 基]-1_羥基-乙基卜苯基）·苯磺醯胺 N_(3-{(R)-2-[3-(5-肼基羰基-吲哚-1-基）-1，1_二甲基-丙 胺基]_1_羥基-乙基卜苯基）-苯磺醯胺 l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基:l·苯基]-2-羥基-乙胺基]-3-曱基-丁基}-1Η-吲哚-5-曱酸（2-二甲胺基-乙基）酯 N_(l-{3-[(R)-2-[3-(苯磺醯胺基）-苯基]-2-幾基-乙胺 115346.doc 200800187 基]_3-甲基-丁基}-1Η，哚-5-基）-草胺酸 及其鏡像異構物及鹽。 10· —種如請求項i至9中任一項之化合物之生理上可接受之 鹽。 * 如明求項1、2或3中任一項之式（I)化合物，其用作醫藥組 * 合物。 ‘ 如明求項1、2或3中任一項之式（I)化合物，其用作具有選 擇性卜3 -激動活性之醫藥組合物。 # 13·種如請求項1至9中任一項之式（I)化合物用於製備治療 及/或預防與β-3-受體刺激相關病症之醫藥組合物之用 途。 14· 一種醫藥組合物，其含有一或多種視情況與習用賦形劑/ 或載劑組合的作為有效物質之如請求項1至9中任一項之 通式（I)化合物。 15. —種醫藥組合物，其含有一或多種作為有效物質之如請 求項1至9中任一項之通式⑴化合物或其生理上可接受之 鲁 鹽及一或多種選自下列之有效物質：抗糖尿病藥、蛋白 質絡胺酸磷酸酶1抑制劑、影響肝臟内去調節葡萄糖產生 之物質、降脂劑、膽固醇吸收抑制劑、升高HDL之化合 物、治療肥胖症之有效物質及經由αΐ及α2以及βΐ、β2及β3 受體之腎上腺素反應系統之調節劑或刺激劑。 16· —種製備如請求項1之通式⑴化合物之方法，其特徵在於 使通式（Π)之化合物 115346.doc -6- (II)200800187 OH h2n 藉助氣化劑轉化成式（Ilia)化合物
    或在胺基官能團處引入適宜保護基團後，上式（II)之化 合物藉由與亞硫醯氯環化且隨後氧化成式（mb)化合物來 轉化
    (Illb) 視情況具有胺基保護基團之式（Ilia)或（Illb)化合物與 吲哚（IV)反應，
    R2 (IV) (其中R2可具有請求項1中所給出之含義） 且式（V)之產物 H.N
    (V) 115346.doc 200800187 (其中R2具有請求項1至10中所給出之含義） 與式（Via)或（VIb)化合物反應
    (Vlb) (其中R1具有如請求項1至10中所給出之含義） 且隨後視情況實施去磺化或鏡像異構物分離 115346.doc 200800187 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    I15346.doc
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