TW200800179A

TW200800179A - Pharmaceutical formulations of an anhydrous crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol

Info

Publication number: TW200800179A
Application number: TW096107506A
Authority: TW
Inventors: Mahesh K Krishnan; Mohamed Ghorab; Rolland W Carson; Shamim Hasan; Arwinder S Nagi
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-03-06
Filing date: 2007-03-05
Publication date: 2008-01-01
Also published as: WO2007103873A3; US20070208069A1; AR059742A1; WO2007103873A2; PE20080117A1

Description

200800179 九、發明說明：【發明所屬之技術領域3 發明領域本發明係有關於雌激素受體調節劑之無水結晶型的藥 5 學配方與組成物，及彼等之製法。【先前技術3 發明背景

雌激素在哺乳動物組織内之多效效應業經文件詳盡引証，且現在已瞭解雌激素可影響許多器官系統[Mendelsohn 10 and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999)，Epperson，等人，？8}^11〇8〇11[1&1^1^(11(^1^61: 676-697 (1999)，Crandall，Journal of Women’s Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 15 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow &

Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2⑽0)，Finking，等人，Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000)，Brincat，Maturitas 35: 107-117 (2000)， Al-Azzawi，Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 20 (2001)，其全文各在此併入本案以為參考資料]。雌激素可以以幾種方式對組織產生影響，且最具特徵之作用機制為其與雌激素受體之交互作用導致基因轉錄之改變。雌激素受體為經配位體活化之轉錄因子且屬於核激素受體超科。該科之其它成員包括黃體酮、雄激素、腎上腺促糖皮質激 5 200800179 素及礦物皮質激素受體。藉結合配位體，這些受體可二聚合化且可活化基因轉錄，其係藉直接與DNA上之特定序列 (稱為反應元素)結合或藉與其它轉錄因子(諸如API)相互作用’其接者直接與特疋DNA序列結合[Moggs and 5 Orphanides，EMBO Reports 2: 775_781(2001)，Hall等人，

Journal of Biological Chemical 276: 36869-36872 (2001), McDonnell，Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)，其全文在此併入本案以為參考資料]。一些“輔調節性（coregulatory)”蛋白質亦可以與該配位體結合性受體相 10 互作用且進一步可調節其轉錄活性[McKenna等人， Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)，其全文在此併入本案以為參考資料]。亦已証明雌激素可以以配位體依存性及獨立性方式抑制經NF /c B媒介之轉錄[Quaedackers等人， Endocrinology 142: 1156-1166 (2001)，Bhat等人，Journal of 15 Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998) ’ Pelzer等人，Biochemical & Biophysical Research Commimications 286: 1153-7 (2001)，其全文各在此併入本案以為參考資料]。雌激素亦可藉磷酸化而活化。該磷酸化作用係藉生長 20 因子，諸如EGF，而媒介，且可以在無配位體存在下導致基因轉錄之變化[Moggs and Orphanides，EMBO Reports 2: 775-781 (2001)，Hall等人，Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)，其全文在此併入本案以為參考資 200800179 /激素可衫響細胞之較不為人知之方式係經由所謂膜又體而作用。此受體之存在雖然具爭議性，但是在文件中 ' i引eiE雌激素可自細胞引發非基因組的反應。有助於傳V這些效應之該分子實體尚未經明確地隔離，但是有証 5據認為該分子實體至少與該等雌激素之核形式有關[Levin, y Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001)，Levin, 、 Trends in Endocrinology & Metabolism l〇: 374-377 (1999),其全文在此併入本案以為參考資料]。馨么今為止已發現兩種雌激素受體。第一種雌激素受體 10係在約15年前被選殖且現在稱為ERa[Green等人，Nature 320:134-9 (1986)，其全文在此併入本案以為參考資料]。相對地第二種雌激素受體形式係在最近才發現且稱為ERe [Kuiper 等人，proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 15 (1996)，其全文在此併入本案以為參考資料]。有關之先前研究係專注資定義其對各種配位體之親和力，且的確 ® 發現與ERa有一些差異。ER〃之組織分佈在鴦齒動物中有良 • 好的安置且其並未與ERa重疊。組織，諸如小鼠及大鼠之 w 子宮主要表現ER«，而小鼠及大鼠之肺主要表現ER4Couse 20 等人，Endocrinology 138: 4613-4621 (1997)，Kuiper等人， Endocrinology 138: 863-870 (1997) ’ 其全文在此併入本案以為參考資料]。甚至在相同器官内，ER«及ER 〃之分佈可區域化。例如在小鼠卵巢中，係在粒層細胞中高度表現EL，而ERa係侷限於卵巢膜細胞及基質細胞[Sar and Welsch, 7 200800179

Endocrinology 140: 963-971 (1999)，Fitzpatrick 等人， Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)，其全文在此併入本案以為參考資料]。然而，有該等受體共表現的實例且自活體外研究可知EIU及EL可形成異種二聚體[Cowley等人， 5 Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997) ^ 其全文在此併入本案以為參考資料]。可模擬或阻斷17沒-雌二醇之活性的多種化合物業經描述。具有與17雌二醇，最有效力的内源性雌激素，大約相同之生物效應的化合物稱為“雌激素受體促效劑，，。當 10 與17点-雌二醇併用時，可阻斷其效應之化合物稱為“雌激素受體拮抗劑”。實際上，雌激素受體促效劑與雌激素受體拮抗劑之間有連續性且的確，某些化合物在某些組織中具有雌激素受體促效劑之功用，而在其它組織具有雌激素受體拮抗劑之功用。具有混合活性之這些化合物稱為選擇性 15 雌激素受體調節劑（SERMS)且其係為治療上有用的藥劑(例如 EVISTA®) [McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: SI0-S15 (2000)，Goldstein等人 ’ Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)，其全文在此併入本案以為參考資料]。相同化合物為何可具有細胞 2〇專一性效應之確切原因尚未經闡明，但是受體構形及/或共調節蛋白質之周圍環境中之差異業經表示。有一段時間已知當結合配位體時，雌激素受體可採取不同構形。然而，這些變化之結果及微妙之處僅在最近才揭示。已藉各種配位體之共結晶作用而處理ERa及ERe之立 200800179 體結構且清楚地顯示在可立體上阻礙受體_共調節蛋白質相互作用所需之蛋白質序列的雌激素受體拮抗劑之存在下該螺旋結構12之復位[Pike等人，EMBO 18: 4608-4618 (1999) ’ Shiau等人，Cell 95: 927·937 (1998)，其全文在此 5併入本案以為參考資料]。此外，已使用噬菌體呈現技術以確認在不同配位體存在下可以與雌激素受體相互作用之肽 [Paige 等人，Proceedings of the National Academy of

Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)，其全文在此併入本案以為參考資料]。例如可鑑定 10能區分ER«對所有雌激素受體促效劑17冷-雌二醇與己烯雌酚之結合性的肽。已証明不同的肽可區別氣芪酚 (clomiphene)對ERa與EL之結合性。這些資料顯示各配位體潛在上可將該受體放在獨特且不可預測之構形内，該構形可能具有不同的生物活性。 15 考慮到雌激素受體調節劑在影響生物過程之範圍上的重要性，在研發新ERa選擇性配位體及其藥學配方與組成物方面產生興趣。為此目的，作為例証之ERp選擇性配位體，其包括2-(3-氟-4-羥苯基)-7_乙烯基_1，3_苯并噚唑-5-酚 (ERB-041)，係描述在美國專利第6,794,4〇3號中，其全文在 20此併入本案以為參考資料。另外，ERB-041之兩種不同的結晶型，單水合結晶型及無水結晶型，業經描述在2〇〇5年3月 8曰申請之美國臨時專利申請案第6〇/659,459號、2〇〇6年3 月6曰申請之美國臨時專利申請案第11/369,4〇5號，及2〇〇6 年9月14日公開之國際專利公開案貨〇 2〇〇6/〇96591中，該等 9 200800179 專利之全文在此皆併人本案以為參考資料。皆已熟知特定藥物之結晶型性、安定性、溶解性、貯存安定/為_物之製法容易藥理性之重要決定时。#物、舰料性及活體内 M ” 、相同組成物以不同晶格排列的化，因㈣彡成該狀多晶料力學性學及安定料可出現不同的結晶型。在可產生種結Ba型之^兄下，較佳具有可製備純形式之結晶型的方法。在決定何種結晶型較佳時，必需比較該等結晶型之許多性質’且根據許多物理性質變數而選擇該較佳結晶型。 10 在特定方面，諸如製法容易性、安定㈣，被認為很重要之某些情況下，—結晶型可較佳。在其它情況下，就更高溶解性及/或優異藥物動力學而言，不同的結晶型可能較佳0 由於與一純結晶型有關之該等潛在優點，當一物質之2 15或多種結晶型可存在時，較佳預防多晶形轉化（亦即一結晶型轉化成另一結晶型；或一結晶型與非晶形間之轉化）或使多晶形轉化或至最低。於含該結晶型之配方製備期間，及於含该結晶型之樂學劑置貯存期間可發生此多晶形轉化。考慮到單一結晶型之該等潛在優點，可知具有減少的 20多晶形轉化作用之配方可得到重大優點。文中所述之2<3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3_笨并噚唑-5-酚配方及組成物有助於滿足這些及其它需求。圖式簡單說明第1圖係描述該活性藥劑2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 200800179 -1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型（上）及無水結晶型（下）的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。弟2圖係描述該2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙細基-1，3-苯弁噚唑· 5 _酚之單水合結晶型的差示掃描式量熱法(D S C)熱譜 5 圖。弟3圖係描述該2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙細基-1，3 -苯并噚唑-5 -酚之單水合結晶型的熱重分析(T G A)。弟4圖係描述該2-(3 -氣-4-經苯基)-7-乙細基-1，3-苯并噚唑-5 -酚之無水結晶型的差示掃描式量熱法φ S C)熱譜 10 圖。第5圖係描述該2-(3_氟-4-羥笨基)-7-乙烯基-1，3-苯并。夸峻-5-紛之無水結晶型的熱重分析(TGA) 弟6圖係描述該2-(3-氣-4-經苯基）-7-乙稀基-1，3-苯弁噚唑-5-酚之單水合結晶型的動態蒸氣吸著(DVS)等溫線。 15 其直軸代表質量(％)(乾燥）之變化。第7圖係描述該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基_ 1，3-苯并哼唑-5 -酚之無水結晶型的動態蒸氣吸著(D V S)等溫線。弟8圖係描述該2-(3 -氣-4-經苯基）-7-乙細基-1，3_苯并哼唑-5-酚液體及半固體之膠囊配方的溶解性。 20 第9圖係描述在2x75毫克配方之單一口服劑量後，2-(3- 氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5·酚在狗身上之平均血裝含量。第10圖係描述藉直接摻合及濕造粒技術而製成之 ERB-041錠劑配方的溶解性。 11 200800179 第11圖係描述藉濕造粒技術（其包括使用不同數量之潤濕劑組份）而製成之ERB-041錠劑的溶解性。第12圖係描述ERB_041錠劑之壓縮特性。第13圖係描述貯存1至3個月後，該等ERB-041錠劑之 5 溶解性。【發明内容】發明概要本發明一方面係提供液體或半固體藥學配方，其包含： (a) 第一載劑組份，其含量為談藥學配方之自約10至 10 約99.99重量％ ; (b) 視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％; (c) 視需要選用之乳化/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; 15 (d)視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e)活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 -1,3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型。 20 本發明進一步提供液體或半固體藥學配方，其包含： (a) 第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10至約99.99重量％; (b) 視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; 12 200800179 (C)乳化劑/增溶劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 5 (e)活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 -1，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型。本發明進一步提供一種製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法，其包括在充份加熱下混合該第一載劑組 10 份及活性藥劑以獲得該活性藥劑之懸浮液。本發明進一步提供含本發明該等液體或半固體藥學配方之硬凝膠或軟凝膠膠囊。本發明另一方面係提供藥學配方，其包含： (a) 第一稀釋劑/填料組份，其含量為該配方之自約 15 30至約95重量％ ; (b) 視需要選用之第二稀釋劑/填料組份，其含量為該藥學配方之至高約40重量％ ; (c) 分解劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 30重量％ ; 20 (d)結合劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 20重量％ ; (e) 潤濕劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 20重量％ ; (f) 視需要選用之潤滑劑組份，其含量為該藥學配方 13 200800179 之自約0.01至約1〇重量％ ;及 (g)活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約〇〇1至約8〇重量％，其中該活性藥劑包含該2_(3-氟-4-羥苯基)_7_乙烯基 -1,3-苯并噚紛之無水結晶型。 5 本發明進一步提供一種製備本發明該等藥學配方之方法，其包括： (a)混合該活性藥劑、第一稀釋劑/填料組份、分解劑組份，及若存在之該視需要選用的第二填料/稀釋劑組份以形成初混合物；及 10 (b)使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物以形成粒化混合物。本發明進一步提供一種製備本發明該等藥學配方之方法，其包括： (0混合該活性藥劑與至少一部份該第一稀釋劑/填 15 料組份以形成第一混合物； (ii) 混合該第一混合物、即便有之該第一稀釋劑/填料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要選用之弟一填料/稀釋劑以形成初混合物； (iii) 使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物 20以形成粒化混合物； (iv) 乾燥該粒化混合物以形成乾粒化混合物； (v) 混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份與至少一部份該乾粒化混合物；及 (vi) 混合得自⑺之混合物及即便有之該乾粒化混合物 200800179 的剩餘部份。本發明進一步提供一種製備本發明該等藥學配方之方法，其包括： (i)混合該第一稀釋劑/填料組份、若存在之該視需 5 要選用之第二稀釋劑/填料組份、分解劑組份、結合劑組 - 份、潤濕劑組份，及活性藥劑以形成第一混合物；及 w (ii)可選擇性地粒化該第一混合物。本發明進一步提供含本發明該等藥學配方之錠劑。 • 本發明進一步提供一種製備本發明該等錠劑之方法， 10 其包括壓製本發明該等藥學配方。本發明進一步提供本發明該等方法之產物。 L實施方式1 較佳實施例之詳細說明本發明係有關於2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙坤基-1，3-苯弁 15 崎唑-5-酚(ERB-041)之特定無水結晶型的藥學配方。因此，本發明一方面係提供液體或半固定藥學配方，其包含： • (a)第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10至 _ 約99.99重量％ ; . (b)視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配 20 方之至高約70重量％ ; (c) 視需要選用之乳化/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 15 200800179 (e)活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7_乙烯基 -1，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型。本發明進一步提供液體或半固體藥學配方，其包含： 5 (a)第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10至約99.99重量％ ; (b) 視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; (c) 乳化劑/增溶劑組份，其含量為該藥學配方之自 10 約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 15 -1，3-苯并σ等嗤-5-紛之無水結晶型。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約90重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 20 為該藥學配方之至高約50重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ;及 16 200800179 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至 5 約90重量％; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; 10 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 重量％。在某些實施例中： 15 (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約70重量％ ; 〇>)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自 20 約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 重量％。 17 200800179 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 5 為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 10 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 重量％。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至約85重量％ ; 15 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含 20 量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 重量％。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至 18 200800179 約85重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自 5 約0.1至約10重量％ ; • (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 v 含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 ^ 重量％。 10 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約90重量％; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; 15 (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; ® (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 • 含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ;及 • (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 20 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 19 200800179 為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 5 含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至 10 約85重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; 15 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 重量％。在某些實施例中： 20 (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約35至約45重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約35至約45重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自 20 200800179 約2至約7重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 5 重量％。 • 在某些實施例中： , (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約70重量％ ; • (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 10 為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 15 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 重量％。 ® 在某些實施例中： • (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至 μ 約85重量％; 20 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約1〇重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約4至約6重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 21 200800179 含量為該藥學配方之自約1至約15重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25重量％〇在某些實施例中： 5 (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; 、 (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 v 為該藥學配方之自約3〇至約50重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自馨 10 約4至約6重量％ ; (d) 當存在時’該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約15重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 重量％。 15 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約70重量％ ; · (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 - 為該藥學配方之至高約20重量％ ; , 20 (c)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20 22 200800179 重量％。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; 5 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 • 為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; v (c)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; • (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 10 含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至 15 約75重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 ® 為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; ， (c)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自 _ 約2至約7重量％ ; 20 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20 重量％。在某些實施例中： 23 200800179 ()"亥第載劑組份之含量為該藥學配方之自約75至約85重量％ ; (b)當存在時，該視f要翻之第二_組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; 5 (e) M乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; 人旦⑷料在時’該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量。/。；及 ⑷該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1〇至約2〇 10 重量％。在文中所揭示之部份實施例中，該乳化/增溶組份係視需要選用。在某些實施例中’該活性藥劑包含該2_(3•氟·4·羥苯基)-7-乙稀基_u_苯并十坐·5_盼之無水結晶型。在某些實施 b例中，該活性藥劑包含至少約5〇重4%該2·(3备4-經苯基)-7-乙稀基-1，3_苯并料切之無水結晶型。在某些實施例中，該活性藥劑包含至少約5〇、至少約⑹、至少約7〇、至少約80、至少約90、至少約95、至少約％、至少約97、至少約98、至少約99、至少約99」、至少約99 2、至少約 2〇 99.3、至少約99.4、至少約99·5、至少約％ 6、至少約％ 7、至少約99.8或至少約99.9重量％該2_(3_氣冰經苯基)_7_乙稀基-U-苯并十坐-5-紛之無水結晶型。在某些實施例中，該等藥學配方進—步包含—種另外活性成份，諸如黃體賴。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之 24 200800179 自約0.01至約80重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自0·01至約75重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約5〇重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約 5 〇·1至約40重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約30重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇· 1至約2〇重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約40重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥 10學配方之自約1至約30重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約i至約2〇重量 %。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥劑配方之自約5至約25重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量 15為該藥學配方之自約1〇至約25重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥劑配方之自約1〇至約2〇重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之約 16.6重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之約15重量％。 2〇在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約10至約99.99重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約1〇至約99重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 20至約99重量％。在某些實施例中，該第_载劑組份之含 25 200800179 量為該藥學配方之自約30至約99重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約90 重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約90重量％。在某些實施例中，該第一 5 載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約70重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約35至約45重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至約85 10 重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至約75重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約75至約85重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約15重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含 15 量為該藥學配方之約18.33重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約35重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約38.33重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約40重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之 20 含量為該藥學配方之約60重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約70重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約75重量 %。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約78.33重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之 200800179 含量為該藥學配方之約81.5重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約70重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 5 為該藥學配方之至高約60重量％。在某些實施例中，當存 _ 在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方 w 之至高約50重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約40重 • 量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二 10 載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約20重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約15重量％。在某些實施例中，當存在時，該視 15 需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約10 重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第 ® 二載劑組份的含量為該藥學配方之自約10至約20重量％。 - 在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組 . 份的含量為該藥學配方之自約30至約50重量％。在某些實 20 施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約35至約45重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載 27 200800179 劑組份的含量為該藥學配方之約8.33重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約15重量％。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約 5 18.33重量％。在某些實施例中，#存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約35重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約38.33重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約40重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約6〇重量％。在某些實施例中，該乳化/增溶組份係視需要選用。在某些實施例中’係存在該乳化/增溶組份。本段落中之所有該等實施例係提供其中存在該乳化/增溶組份之本發 b明該等液體或半固體藥學配方或其中該乳化/增溶組份係視需要選用之本發明該等液體或半固體藥學配方。在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該 _至晴量％。在某些實施射，該乳化/増溶組^ 含量為該藥學配方之自約請至約2〇重量％。在某些實施例中，=乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約…至約 2〇重量％。在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約(U至約15重量％。在某些實施例中，該 ^化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約〇1至約师里％在某些實施财，該乳化H组份之含量為該藥 28 200800179 學配方之自約1至約10重量％。在某些實施例中，該乳化/ 增溶組份之含量為該藥學配方之自約1至約8重量％。在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％。在某些實施例中，該乳化/增 5 溶組份之含量為該藥學配方之自約4至約6重量％。在某些 • 實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之約1重 . 量％。在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之約5重量％。 • 在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶 10 /增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量 %。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶 /增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約10重量 %。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶 /增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％。 15 在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％。在某 ® 些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組 • 份的含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％。在某些實 • 施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 20 含量為該藥學配方之自約1至約20重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約15重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約10重量％。在某些實施例中，當存在 29 200800179 時’該視需要選用之抗結晶/增溶奴份的含量為該藥學配方之自約1至約8重量％。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要 5選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之約1〇重量 %。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結： /增溶組份的含量為該藥學配方之約5重量％。在某些實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約工耄克至約200毫克活性藥劑。在某些實施例中，該液體或半 1〇固體藥學配方包含自約1毫克至約1〇毫克活性藥劑。在某些實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約1〇毫克至約 50毫克活性藥劑。在某些實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約5〇毫克至約100毫克活性藥劑。在某些實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約1〇〇毫克至約2⑻毫 15 克活性藥劑。 +在某些實施财，文中所揭示之各_學配方為半固體藥學配方。在某些實施例中，文中所揭示之各該藥學配方亚非液體配方。在某些實施例中，文中所揭示之各該藥丢配方為半固體藥學配方且各載劑組份為半固體物質。 2〇在某些實施例中，當該視需要選用之乳化/增溶組份不存在時，則存在該視需要存在之抗結晶/增溶組份或該視需要選用之第二載劑組份；且當該視需要選用之抗結晶 /抗溶化組份不存在時，則存在該視需要選用之乳化/增 / 合組份或該視需要選用之第二載劑組份。 30 200800179 在某些實施例中，當該視需要選用之乳化/增溶組份不存在時，則存在該視需要選用之抗結晶/增溶組份。在某些實施例中，當該視需要選用之乳化/增溶組份不存在時，則存在該視需要選用之第二載劑組份。在某些實施例中，當該視需要選用之抗結晶/增溶組份不存在時，則存在該視需要選用之乳化/增溶組份。在某些實施例中，當該視需要選用之抗結晶/增溶組份不存在時，則存在該視需要選用之第二液體或半固體組份。在某些實施例中，各視需要選用之組份係存在於該配方中。在某些實施例中，各組份僅包含一種物質。在某些實施例中，存在該視需要選用之乳化/增溶組份。在某些實施例中，該乳化/增溶組份係視需要選用。 15 在某些實施例中，文中所揭示之該等液體或半固體藥學配方並不包含分解劑。在某些實施例中，文中所揭示之該等液體或半固體藥學配方並不包含分解劑，其中該分解劑包含以下之一或多種：纖維素絮凝物、經改質纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、 20預膠化澱粉、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、矽酸鈣、二氧化石夕、一氧化石夕氣凝膠、石夕石、黏土、|g石夕酸鎮鹽(veegum)、 K酸樹膠、滑石、交聯之魏甲基纖維素鈉（cr〇scarmell〇se sodium)、交聯之聚乙烯吡咯啶酮（crospovidone)、硬脂酸酿、海藻酸、海藻酸鈉、離子交換樹脂或以食物酸及鹼金 31 200800179 屬碳酸鹽組份為主之起泡系統。在某些實施例中，當文中所述之該等液體或半固體藥學配方包含一或多種選自以下之成份：纖維素絮凝物、經改質纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸氫 5 鈣、碳酸鎂、氧化鎂、矽酸鈣、二氧化矽、二氧化矽氣凝膠、矽石、黏土、鋁矽酸鎂鹽、黃酸樹膠、滑石、交聯之羧甲基纖維素鈉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸酯、海藻酸、海藻酸鈉、離子交換樹脂及以食物酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統，則該等成份之總數並不在該藥學 10 配方之約0.01至約10重量％範圍内。在某些實施例中，文中所述之該等液體或半固體藥學配方，以該藥學配方之重量計並不含約0.01至約10%分解劑。在某些實施例中，文中所述之該等液體或半固體藥學 15 配方，以該藥學配方之重量計並不含約0.01至約10%分解劑，其中該分解劑包含以下之一或多種：纖維素絮凝物、經改質纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、矽酸鈣、二氧化矽、二氧化矽氣凝膠、石夕石、黏土、铭石夕酸鎂鹽、黃酸樹膠、滑石、交聯 20 之羧甲基纖維素鈉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸酯、海藻酸、海藻酸鈉、離子交換樹脂或以食物酸及鹼金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統。在某些實施例中，該第一載劑組份並非山梨糖醇。在些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份並非山梨糖 32 200800179 5 w 醇。在某些實施例中，文中所揭示該等藥學配方並不包含水。在某些實施例中，文中所揭示該等藥學配方並不包含苄醇。在某些實施例中，文中所揭示該等藥學配方並不包含山梨酸。在某些實施例中，該第一載劑組份、視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份，及視需要選用之抗結晶/ 抗溶化組份各為不同物質。如文中使用，該名詞“載劑組份”係指一或多種可用以將該活性藥劑溶化、溶解、乳化，及/或懸浮在該液體或 10 半固體藥學配方中之物質。該第一載劑組份及可視需要選用之第二載劑組份經選用可以使該藥學配方包含至少一部份該2-(2-3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并-5-酚之無水結晶型。除了提供適用於該活性藥劑之載劑介質外，該第一載劑組份具有許多附加功用。例如在某些實施例中，該第 15 • 一載劑組份包含至少一種可增強該活性藥劑之生物可用率的物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種可改良該活性藥劑之溶解性的物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種可改良該藥學、配方之安定性的物質。 20 在某些實施例中，該第一載劑為一種適於形成液體或半固體藥學配方之物質。在某些實施例中，該第一載劑包含至少一種液體或半固體物質。在某些實施例中，該第一載劑包含至少一種液體物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種半固體物質。在某些實施例中，該第 33 200800179 一載劑組份包含至少一種脂質物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種表面活化劑。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種脂質物質及至少一種表面活化劑之混合物。在某些實施例中，該第一載劑組份包 5 含至少一種具水可溶之物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種可在水中形成小泡之物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種可以在水中形成膠微粒之物質。合適載劑組份之非限制性實例可以在以下資料中找到：Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17版， 10 Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，其全文在此併入本案以為參考貧料。在某些實施例中，該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酉旨、硬脂醯基聚乙二醇甘油酷、亞麻酿基聚乙二醇甘油酯、 15 油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸 a旨、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙稀-甘油脂肪醋、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪 20 酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油 34 200800179 酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、聚乙氧化脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化蓖麻油或聚乙 5 氧化蔬菜油。在某些實施例中，該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇。在某些實施例中，該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙 10 二醇甘油酯。在本發明某些實施例中，可較佳添加一種視需要選用之第二載劑組份。除了提供適用於該活性藥劑之溶化、溶解、乳化或懸浮作用之載劑介質外，該視需要選用之載劑組份具有許多可能的功用。該視需要選用之第二載劑組份 15 經選用可以使該藥學配方包含至少一部份該2·(3-氟-4-羥苯基)-7 -乙沐基-1，3-苯弁4嗤-5-盼之無水結晶型。例如在某些實施例中，該視需要選用之第二液體或半固體載劑組份包含至少一種可降低該藥學配方之黏性的物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可增強 20 該活性藥劑之生物可用率的物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可改良該活性藥劑之溶解性的物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可改良該藥學配方之安定性的物質。 35 200800179 在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑包含至少一種液體或半固體物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑為一種適於形成液體或半固體藥學配方之物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑包含至少 5 —種液體物質。在某些實施例中，該第二載劑組份包含至少一種半固體物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種脂質物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種表面活化劑。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一 10 種脂質物質及至少一種表面活化劑之混合物。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種具水可溶性之物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可在水中形成小泡之物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可在水 15 中形成膠微粒之物質。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷 20 基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化 36 200800179 5 山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、聚乙氧化脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚乙氧化山梨糖醇酐 10 酯、聚乙氧化蓖麻油或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油醋。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二載劑 15 ψ 組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯。在一方面中，如文中使用，該名詞“乳化/增溶組份” 係指可改良活性藥劑在該藥學配方中之可溶性、溶解性、 20 乳化作用或懸浮性的物質。該乳化/增溶組份經選用可以使該藥學配方包含至少一部份該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型。在其它方面或另一方面中，如文中使用，該名詞“乳化/增溶組份”係指可改良該藥學配方之安定性及/或該等組份在該配方中之相容性 37 200800179 的物質。在其它方面或另一方面中，如文中使用，該名詞‘‘乳化/增溶組份”係指於投藥期間可改良該活性藥劑之生物可用率或溶解性的物質。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含至少一種可改良本發明該等藥學配方之均質性的 5物質。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含至少一種可改良本發明該等藥學配方之流變性的物質。在某些實施例中，該視需要選用之乳化/增溶組份包含至少一種表面活化劑或乳化劑。如文中使用，該名詞“乳化劑”係指可在水或油中乳化物質之物質。例如合適的乳化 10劑包括，但不限於：水包油乳化劑，及潤濕劑與油包水乳化劑。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含至少一種水包油乳化劑。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含至少一種油包水乳化劑。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含至少一種表面活化劑。在某些實施例中，該乳化 15 /增溶劑包含至少一種親水-親油平衡值(HLB)為自約4至約7之物質。在某些實施例中，該乳化/增溶劑包含至少一種親水·親油平衡值(HLB)為自約7至約9之物質。在某些實施例中，該乳化/增溶劑包含至少一種親水_親油平衡值 (HLB)為自約8至約18之物質。在某些實施例中，該乳化/ 20增溶劑包含至少一種親水-親油平衡值(HLB)為自約1〇至約 18之物質。在某些實施例中，該乳化/增溶劑包含至少一種親水-親油平衡值(HLB)為自約13至約18之物質。在某些實施例中，該乳化/增溶劑包含至少一種親水〜親油平衡值 (HLB)為自約14至約16之物質。 38 200800179 在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、 5 亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸 • 烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯·聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸 ψ 酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇 • 化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山 10 梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、脂肪酸鹽、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘 15 油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂 • 肪醇醚、聚乙氧化脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚 • 乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、聚乙氧化山梨糖醇酐 • S旨、聚乙氧化蓖麻油或聚乙氧化蔬菜油。 20 在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、脂肪酸鹽、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、聚乙氧化脂肪酸酯、聚氧化乙烯·甘油脂肪酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯或聚乙氧化蓖麻油。 39 200800179 在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯 -20山木糖料單月桂_旨、聚氧化乙烯_4山梨糖醇肝單月 5私酸酉曰、承氧化乙烯_20山梨糖醇軒單掠搁酸醋、聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單硬脂酸_、聚氧化乙烯-4山梨糖醇酐單更月曰酉夂酉曰I氧化乙烯_20山梨糖醇肝三硬脂酸醋、聚氧化乙烯·20山梨糖醇酐單油_旨、聚氧化乙稀-5山梨糖醇軒單油酸醋或聚氧化乙稀-20山梨鱗酐三油酸酯。在某一貝施例中，該乳化/增溶組份包含聚氧化乙稀 -20山梨糖醇酐單油酸醋。亦可為其中礼化/增溶組份係視需要選用之該等液體或半蚊配方提供文巾崎該乳化/增溶組份之實施例。 15 20 在方面中，如文中使用，該名詞“抗結晶/增溶組份” 係指於處理或貯存期間可降低活性藥劑自該藥學配方晶化的趨勢之物質。在另—或其它方面中，如文中使用，該名為抗…B /w組份”係指於投藥期間可改良該活性藥劑之生物可辭或溶解性之物質。在另-或其它方面中，如文中使用，4名㈣‘抗結晶/增溶組份，，係指可改良活性藥劑在該藥料方巾之可溶性、轉性、乳化個或懸浮性之物質。該抗結晶/增滚知八日岭組份經選用可以使該藥學配方包含至少一部份該2-(3-氟 I本基)-7-乙稀基_1，3_苯并$ σ坐 -5-酚之無水結晶型。在羊此告仕呆些錢施例中，該視需要選用之抗結晶/增溶劑包含至少—籀★ π〜u # 種Jc可〉谷性物質。在某些實施例 40 200800179 中，該視需要選用之抗結晶/增溶劑包含至少一種親水性物質。在某些實施例中，該視需要選用之抗結晶/增溶劑包含至少一種表面活化劑。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 5增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯·聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、 10聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯'脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯_甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。 15 在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 增>谷組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基♦乙—醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基♦乙一醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙一醇甘油酯、聚氧化乙烯_聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙 20稀脂肪醇醚、聚乙氧化脂肪酸醋、聚氧化乙烯甘油脂肪酉曰、承乙氧化山梨糖醇酐酯或聚乙氧化蓖麻油。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 增溶組份包含聚乙烯吡咯啶酮。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 41 200800179 增溶組份包含帕吡酮(povidone)Kl2、ΚΙ7、K25、K30、K60、 Κ90 或 Κ120。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 增溶組份包含帕°比酮Κ25。 5 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧 10 化乙烯·聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酉旨、脂肪酸之甘油醋、聚氧化乙烯-甘油脂肪S旨、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、 15 聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙 20 二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯_聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油 42 200800179 酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油； 5 (C)該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷

基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、 10 聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷 15 脂或聚乙氧化蔬菜油；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油 20 醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧 43 200800179 化山梨糠醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵填脂或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基 5 ΛΚ乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇； (b) 當存在時’該視需要選用之第二載劑組份包含月桂酿基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油醋； (c) 該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐g旨；及 (句當存在時’該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯η比略咬酮。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油g旨； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含辛 15醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯；及 (d) ^存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包 S χκ乙細口比嘻口定嗣0 ° 亦可為其中乳化/增溶組份係視需要選用之該等液體或半固定配方提供文中所述之實施例。本發明進一步提供一種製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下混合該第一載劑組份與活性藥劑以獲得該活性藥劑之懸浮液或溶液。本發明 44 200800179 進一步提供一種製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下混合該第一載劑組份與活性藥劑以獲得該活性藥劑之懸浮液。由於該第一載劑組份可以是一或多種可改良活性藥劑在該配方中之乳化作用或轉浮 5性的物質，所以在該方法中所形成之懸浮液必需是該活性藥劑之乳液。在某些實施例中，本發明提供一種製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下混合該第一载劑組份與活性藥劑以獲得溶液。在某些實施例中， 10 該溶液冷卻後可形成該活性藥劑之懸浮液或乳液。在某些實施例中，該混合步驟係在熱套碗中進行。在某些實施例中，該第一載劑係在混合前經溶化。在某些實施例中，該方法進一步包括在該混合步驟前，於可進行摻合之合適加熱下混合該第一載劑組份、若 15存在之視需要選用的第二載劑組份、乳化/增溶組份及若存在之視需要選用之抗結晶/增溶組份以形成該懸浮液。在某些實施例中，該方法進一步包括在該混合步驟前，於可進行摻合之合適加熱下混合該第一載劑組份、若存在之視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份及若存在之 20視需要選用之抗結晶/增溶組份以形成該溶液。在某些實施例中，該方法進一步包括熔化該視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份，及視需要選用之抗結晶/增溶組份，然後混合該第一載劑組份、視需要選用之第一載劑組份、乳化/增溶組份，及視需要選用之抗結 45 200800179 晶/增溶組份。在某些實施例中，該方法進一步包括在不同階段中添加該視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份，及視需要選用之抗結晶/增溶組份至該第一載劑組份中。 5 可使用文中所述之方法以製備任一種文中所述之液體或半固體藥學配方以及其實施例之任何組合或亞組合。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基 10 聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙 15 烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵填脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含以 20 下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、 46 200800179 丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、 5 卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油；

(c) 該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基 10 聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯·聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、 15 聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油；及 (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、 20 月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、 47 200800179 脂肪i旨、脂肪酸之甘油醋、聚氧化乙浠-甘油脂肪醋、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。 5 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； 10 (c)該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯σ比嘻咬酮。在某些實施例中： 15 (a)該第一載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐 20 單油酸酯；及 (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯°比p各17定酮。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯； 48 200800179 (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯；及 5 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包 - 含聚乙烯吡咯啶酮。，亦可為其中乳化/增溶組份係視需要選用之該等液體或半固定配方提供文中所述之實施例。 • 本發明進一步提供用於製備本發明該等液體或半固體 10 藥學配方之方法的產物。本發明進一步提供含本發明該等液體或半固體藥學配方之硬凝膠或軟凝膠膠囊。可使用文中所述之任一種液體或半固體藥學配方以及其實施例之任何組合與亞組合以製備本發明該等膠囊。 15 本發明另一方面亦提供一種藥學配方，其包含： (a)第一稀釋劑/填料組份，其含量為該配方之自約 _ 30至約95重量％ ; - (b)視需要選用之第二稀釋劑/填料組份，其含量為 e 該藥學配方之至高約40重量％ ; 20 (c)分解劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 30重量％; (d) 結合劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 20重量％ ; (e) 潤濕劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 49 200800179 20重量％ ; (f) 視需要選用之潤滑劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約10重量％ ;及 (g) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80 5 重量％，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 -1，3-苯并嘮唑-5-酚之無水結晶型。為了與文中所揭示之液體或半固體配方區別，這些藥學配方在文中稱為“B型配方，、在該等B型配方之某些實施例中： 10 (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之至高約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約 15 20重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約 10重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約 10重量％ ; 20 (f)當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約〇.〇1至約5重量％ ;及 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： 50 200800179 (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; 5 (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約， 10重量％ ; ，（d)該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約8 重量％ ; φ (e)該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約8 10 重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約2重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約40 重量％。 15 在該等B型配方之某些實施例中： (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 ® 60至約80重量％ ; • (b)當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組，份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; 20 (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6 重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 51 200800179 重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約10 5 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約60重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組 10 份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6 重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; 15 (e)該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約30 20 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 38至約95重量％ ; (b) 該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為 52 200800179 該藥學配方之自约5至約25重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 20重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 5 10重量％; • (e)該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約， 8重量％; (f)當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 φ 該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 10 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.01至約 75重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 38至約95重量％ ; 15 (b)該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約5至約25重量％ ; ® (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 - 20重量％; 售 (d)該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 20 5重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1.3至約 5重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 53 200800179 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.01至約 75重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 5 38至約95重量％ ; (b) 該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約5至約25重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 20重量％ ; 10 (d)該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1.3至約 4重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 15 該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.01至約 75重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 20 40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組參份之含量為該藥學配方之自約5至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 10重量％; 54 200800179 (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 10重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 10重量％; 5 (f)當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 .該藥學配方之自約0.1至約5重量％ ;及 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 ψ 重量％。 • 在該等B型配方之某些實施例中： 10 (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約5至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約3至約5 15 重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 參重量％; 穿' (e)該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; 20 (f)當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約〇.1至約2重量％ ;及 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約35 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： 55 200800179 (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; 5 (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約7 重量％; ， (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約5 重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1.3至約 _ 10 5重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約2重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 重量％。 15 在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％; # (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組，份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; 20 (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約3至約5 重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1.5至約 56 200800179 4重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 5 重量％。，在該等B型配方之某些實施例中： r (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 60至約80重量％ ; • (b)當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組 10 份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之約4重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 15 該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約10 • 重量％。 • 在該等B型配方之某些實施例中：， (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 20 40至約60重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之約4重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％; 57 200800179 (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之約2重量 (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0·1至約1重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1〇至約3〇 5 重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑包含該 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_酚之無水結晶型。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑包含至= 約50重量％2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-i，3-苯并噚唑_5_酚 10之無水結晶型。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑包含至少約50、至約約60、至少約70、至少約8〇、至少約90、至少約95、至少約96、至少約97、至少約98、至少約99、至少約99.1、至少約99.2、至少約99·3、至少約99 4、至少約99.5、至少約99.6、至少約99.7、至少約99·8或至少 15約99·9重量％2-(3_氟-4-羥苯基)·7-乙烯基苯并噚唑_5· 齡之無水結晶型。在該等B型配方之某些實施例中，該等藥學配方進一步包含另一種活性成份，諸如黃體脂酮。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.01至約80重量％。在該等B型配方之某 20些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇.〇1 至約75重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥剤之含里為該樂學配方之自約〇·〇!至約5〇重量％。在該等b 型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50重量％。在該等Β型配方之某些實施例中， 58 200800179 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約Q1至約4Q重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約30重量％。在該#B型配方之某些實施 7中’該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇1至約如重 5里|該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約i至約4()重量％。在該等B型配方之某些實，例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約i至約 5重里/〇在„亥等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約i至約25重量％。在該等B型配方 1〇之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約i 至約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中該活性藥劑之含量為該藥學配方之自賴至約35重量％。在該等㈣配方之某些貫施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該 15活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約30重量在該等B型配方之某些實施射，脑性_之含量為該藥學配方之約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之約25重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該第_稀釋劑/填料 20組份之含量為該藥學配方之自約3〇至約95重量％。在該等B 型配方之某些實施例中，該第一稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約38至約9S重量％。在該抑型配方= 些實施例中，該第-稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約40至約80重量％。在該等b型配方之某些實施例 59 200800179 5 10 15 20 中至稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約。在該钟抛方之某些實施财，該第一 1釋t填料組份之含量為該藥學配方之自_至觸重 ==料㈣配方之某些實施财，該第—稀釋劑/填藥學配方之自約45局55_。在該旦心、些貝把例中，該第一稀釋劑/填料組份之含樂學配方之自約65至約75重量％。在該等B型配方之

W，該第-稀釋劑/填料組份之含量為該藥學 3之自約51.5重量％。在該钟型配方之某些實施例中，稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約71.5 重Ϊ %。

在該等B型配方之某些實施例中，當存在時用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之仙重量％。在該侧配方之某些實施例中，#存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為鋪學配方之 ^高約30重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在 4該視需要翻之第二稀釋劑/填料组份之含量為該藥學配方之至高約25重量％。在該#B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之至高約20重量％。在該钟型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選狀第二稀填料植份之含量為該藥學配方之自約5至約25重量％。在該抑型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀填料組份之含量為該藥學配方之自約1〇至約2〇重量％。在 60 200800179 =等配方之某些貫施例中，當存在時該視需要選用之第二=釋劑/填料組份之含㈣錄學配方之自約5至約2〇重里％在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要k用之第一稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之約 5 15重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視而要選 ^之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之約5重ϊ%。在該等B型配方之某些實施例中，f存在時該視而要k用之第一稀釋劑，填料組份之含量為該藥學配方之約25重量％。在4等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約_至觸重量％。在該等㈣配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約 0·01至約2G重量％。在該钟型配方之某些實施例中，該分 ΐ5解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約20重量❻/。。在該等Β型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％。在該等6型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自约丨至約2〇重在該等Β型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％。在該等8型配方之 2〇某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約〇·5至約1G重量％。在該料型目己方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約丨至約7重量％。在該等Β 型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約3至約5重量％。在該等b型配方之某些實施例中， 61 200800179 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之約4重量％。在 5該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之約6重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為该藥學配方之自約0·01至約2〇重量％。在該等B型配方之 10某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約〇.〇1至約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結口劑組份之含量為該藥學配方之自約〇1至約1〇重量％。在忒等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥予配方之自約0.5至約10重量％。在該等B型配方之某些實施 I5例中’该結合劑組份之含量為該藥學配方之自約〗至約職里/>。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約！至約8重量％。在該料型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約〇·5 至約5重1%。在該等6型配方之某些實施例中，該結合劑 20組份之含量為該藥學配方之自約工至約7重量％。在該等β型 &方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約6重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約5重量％。在鱗B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥 62 200800179 學配方之自約i至約3重量％。在該等B型配方之某些實施例中’該結合劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之約1重量％。找等B型配方之某些實施例中，該結 5合劑組份之含量為該藥學配方之約3重量％。 • 在4等β型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量 • 為該藥學配方之自約0·01至約20重量％。在該等b型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約 • ㈣至約1G重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤 10濕劑組份之含量為該藥學配方之自約(U至約2〇重量％。在 3等时酉己方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約〇·1至約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約i至約如重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含 15量為該藥學配方之自約0·01至約1〇重量％。在該钟型配方之某些實施例中，該潤濕劑級份之含量為該藥學配方之自 • 約1至約8重量％。在該等Β型配方之某些實施例中，該潤濕 • 劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約8重量％。在該等， Β型配方之某些實關巾，該潤鋪組份之含量為該藥學配 20方之自約0.01至約20重量％。在該等Β型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約13至約5重里％。在該等Β型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約口至約4重量％。在該等频配方之某些貫施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約 63 200800179 至、勺5重里/〇。在5亥等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約15至約4重量％。在該等 B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％。在該等6型配方之某些實施例中， 5該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％。在該钟型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之約1重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之約3重量％。在該等B型配方之某些實闕巾，該龍份之含量為鋪學配方之約4 〇重里％在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選 5之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約議至賴重里％在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要 15選^之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約⑽工至約$ 重里/〇在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選曰用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約〇〇1至約重里/〇在.亥等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約〇·〇1至 2〇則重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約〇1 至約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約 0.1至、、、勺5重里％。在該等3型配方之某些實施例中，當存在 64 200800179 時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約 0.1至約2重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約 0.1至約1重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在 5 時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之約 . 0.5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該藥學配方包含自約 ψ 1毫克至約200毫克活性藥劑。在該等B型配方之某些實施例 φ 中，該藥學配方包含自約1毫克至約10毫克活性藥劑。在該 10 等B型配方之某些實施例中，該藥學配方包含自約10毫克至約50毫克活性藥劑。在該等B型配方之某些實施例中，該藥，學配方包含自約50毫克至約100毫克活性藥劑。在該等B型配方之某些實施例中，該藥學配方包含自約100毫克至約 200毫克活性藥劑。 15 在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約5 : 1至約1 : 1。在該等B型配方之某些實 Φ 施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為5 : 1至約 . 1.5: 1、約5: 1至約2: 1、約5: 1至約2.5: 1至約5: 1至約 _ 3 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結 20 合劑組份之比率為4 :1至約1.5 :1、約4:1至約2:1、約4: 1至約2.5 : 1或約4 : 1至約3 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約3 : 1至約 1 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約2 : 1至約1 : 1。在該等B型配方之某些 65 200800179 實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約3 ·· 1至約1.5 ·· 1、約3 : 1至約2 : 1、約2.5 : 1至約1 : 1或約2 5 ·· j 至約1·5 : 1。在該等b型配方之某些實施例中，該分解劑組伤對結合劑組份之比率為約6 : 1至約1 : 6、約6 : 1至約5 : 5 1、約6 ·· 1至約4 :卜約6 : 1至約3 :卜約6 : 1至約2 : !或約6 . 1至約1 ·· 1。在該等β型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約5 ·· 1、約4 ·· 1、約3:1或約2 : 1 〇、在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕 1〇劑組份之比率為約3: 1至約1 : 3。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約3 :丨至約 1 · 1。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約2 : 1至約n丨。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約3 : 1至 15約1 · 2、約3 : 1至約1.5 : 1或約2 5 : i至約i 5 : J。在該等 B型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約1 · 1至約1 : 3、約1 : 1.5至約1 : 3、約1 ·· 2至約1 : · 3或約1 : 2.5至約1 : 3。在該等β型配方之某些實施例中， · 該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約丨··卜約2 :卜約丨： ^ 20 2、約 3 : 1 或約 1 : 3。在该等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份及結合劑組份與潤濕劑組份之比率為約6: 1: i至約1: 1: i。在 β等B型gi方之某些實施例巾，該分解劑組份及結合劑組份與潤濕劑組份之比率為約5 :丨：1。在該等B型配方之某些 66 200800179 實施例中’齡_組份輯合敝份與和紙组份之比率為約4M: 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份及結合劑組份與潤濕劑組份之比率為約3 ·丨· 1。在該等B型配方之某些實施例中’該分解劑級份及結合劑組份與潤濕劑組份之比率為約2 : 1 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸納、金屬烧基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪雖之甘油醋、洛沙

姆(P〇1〇Xamer) 188、轉化乙稀山梨糖醇®f脂肪義、聚 10氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物，及多庫酯鈉（docusatesodi腿），則該等成份之總含量不超過該藥學配方之約15重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸 15鈉、金屬烷基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、洛沙姆188、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物’及多庫酯鈉，則該等成份之總含量不超過該藥學配方之約10重量％。在该等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、金屬烷基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、洛沙姆188、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺 67 200800179 化合物，及多庫酯鈉，則該等成份之總含量不超過該藥學配方之約8重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸 5鈉、金屬烷基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、洛沙姆188、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化a物及夕庫®曰鈉，則該等成份之總含量不超過該藥學配方之約5重量0/〇。 10 在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸納、金屬院基硫嚴鹽、聚乙二醇、脂肪醋之甘油醋、洛沙姆環、聚氧化乙烯山梨糖醇野脂肪㈣、聚氧化乙稀歡麻油衍生物、脂肪酸之㈣、聚乙二醇化甘油醋、四級銨胺 15化合物，及多庫酉旨鈉，則該等成份之總含量不超過該藥學配方之約4重量％。在該等B型配方之某些實施例中，各視需要選用之組份係存在於該配方中。 20 在該等B型配方之某些實施例中，各視需要選用之組份僅包含一種物質。、在=等B型配方之某些實施例中，該第_稀釋劑/填料組伤、右存在之視需要選用之第二稀釋劑/填料組份、分份、潤濕劑組份，及若存在之視需要選用之潤滑劑組份為不同物質。 68 200800179 :文中使用’該名詞“第_稀釋劑/填料組份，，係指— 將活«_釋至所欲劑量及/或可作為供該活 f生藥知彳使用之載劑的物中，判從 #B型配方之某些實施例 5 15 20 ^配：；填料組份為―或多種填料物質。在該或夕遍、，之某些實施例中’該第—稀釋劑/填料組份為一 = 物質。在該钟型配方之某些實施例中，該第 10質填料組份為-或多種稀釋劑及填料之物質。: 某：貝施例中，該第-稀釋劑/填料組份包含至少-種可 =本i明該等藥學組成物之機械強度及/或壓縮性的物 ^等吨配方之某些實施例中，— 組份包含町之 ^ ^ 或夕種·甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、太插、，糖醇、私狀纖維素、微晶狀纖維素、竣甲基纖維素、緩乙美鑣' 殘乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維羥乙基纖維素、甲其 ” 土羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉納、預膠化澱粉、磷酸鈣、 1金屬奴酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁碎酸鹽。在該等B型配方之某些實施例中，該第一稀釋劑組份為甘露醇。 ' 中使用，該名詞“第二稀釋劑/填料組份，，係指一或^種可將活性__輯欲劑量及/或可作為供該活 f生樂船吏用之載劑的物質。在該等Β型配方之某些實施例 :’該第二稀釋劑/填料組份為一或多種填料物質。在該等时配方之某些實施例中，該第二稀釋劑/填料組份為一 69 200800179 或多種稀釋劑物質。在該#B型配方之某些實施例中，該第 -稀釋劑/填料組份為一或多種稀釋劑及填肖之物質。在某些貝施例中，該第二稀釋劑/填料組份包含至少一種可改良本發明該等藥學組成物之機械強度及/或壓縮性的物 5質。 j該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第一稀釋劑/填料組份包含以下之_或多種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀、截維素、微晶狀纖維素、羧甲基纖維素、緩乙基纖維素、 10甲基纖維素、乙基纖維素、經乙基纖維素、甲基經乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬石反酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁矽酸鹽。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份包含微晶狀纖維素。 •如文中使用，該名詞“分解劑組份，，係指一或多種可促進含本發明該等藥學配方之藥學組成物在水（或含水體内流體）中之分解的物質。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份包含以 2〇 I之一或多種··交聯之羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素舞、〃聯之帕比酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸钟、海藻酸句、離=交換樹脂'以食物酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化殿粉、甘醇酸殿粉納、 2維素絮凝物 '射基纖維素、㈣基纖維素、錢甸、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、棒樣酸約或石舞酸轉。 70 200800179 在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份包含交聯之羧甲基纖維素鈉。如文中使用，该名阔結合劑組份”係指一或多種可增加含本發明該等藥學配方之藥學組成物之機械強度及/或 5 壓縮性的物質。 - 在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含以 . 下之一或多種··聚乙烯吡咯啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金 # 合歡膠、黃蓍膠、卵磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高 10 嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、緩甲基纖維素#5、繞甲基纖維素納、經丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、碎石化微晶狀鐵維素、殿粉、麥牙糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山衆糠醇。 15 在邊專B型配方之某些實施例中’該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維 ® 素、•丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金，合歡膠、黃蓍膠、印填脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠或高 , 嶺土。 20 在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶酮。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含帕吡酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含帕吡酮 K25。 71 200800179 如文中使用，該名詞“潤濕劑組份，，係指一或多種可增加含本發明該等藥學配方之藥學組成物之透水性的物質。在另一方面中，該名詞“潤濕劑組份，，係指一或多種可增加活性藥劑在水(或含水之活體内流體）中之溶解性的物質。在 5又另一方面中，該名詞“潤濕劑組份，，係指一或多種在投予本發明該等藥學組成物及配方後可增加活性藥劑之生物可用率的物質。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含以下之一或多種·金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之 10甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯_烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻 15醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫自旨鈉。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含以 2〇下之或夕種·聚氧化乙烯·聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙稀-烧基醚、金屬絲硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇軒脂肪酉文1曰、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級鏔胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油騎1 辛醯己醯基聚乙二醇甘油酉旨、硬脂篇基聚乙二醇甘油酸、 72 200800179 亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯或多庫s旨鈉。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含金 5屬烷基硫酸鹽。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含金屬月桂基硫酸鹽。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉。如文中使用，該名詞“潤滑劑組份，，係指一或多種於處理期間有助於預防黏附在該等藥學配方之設備上及/或於 10處理期間可改良該配方之粉末流動性的物質。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之一或多種：硬脂酸、金屬硬脂 &L鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、蘿酸甘油酯、礦物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽 15酸、滑石、丙二醇脂肪酸_、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氣化鈉。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之肩/月劑組份包含金屬硬脂酸鹽。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之或夕種·硬月曰酸辞、硬脂酸約、硬脂酸鎮或硬脂酸納。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含硬脂酸鎂。在該等B型配方之某些實施例中： ⑷該第-稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種： 73 200800179 甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、魏甲基纖維素、魏乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、 5 金屬破酸鹽、金屬氧化物或金屬铭石夕酸鹽； (b) 當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙 10 基纖維素、曱基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁矽酸鹽； (c) 該分解劑組份包含以下之一或多種：交聯之羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯之帕吼酮、海藻酸、 15 海藻酸納、海藻酸鉀、海藻酸約、離子交換樹脂、以食物酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、殿粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣； 20 (d)該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵鱗脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基 74 200800179 5 • 書纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山梨糖醇； (e)該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級鏔胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬 10 脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫酯鈉；及 (f)當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之 15 • 一或多種：硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、蘿酸甘油酯、礦物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氯化鈉。在該等B型配方之某些實施例中： 20 (a) 該第一稀釋劑/填料組份包含甘露醇； (b) 當存在時’該視需要選用之稀釋劑/填料組份包含微晶狀纖維素， (C)該分解劑組份包含交聯之羧曱基纖維素鈉； (d)該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶酮； 75 200800179 (e) 該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉；及 (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份包含硬脂酸鎮。本發明亦係有關於一種製備本發明該等B型藥學配方 5之方法。在一方面中，該方法係使用直接摻合技術以製備本發明該等藥學配方。在另一方面中，該方法係使用濕造粒技術以製備本發明該等藥學配方。在另一方面中，本發明係有關於用於製備本發明該等藥學配方之乾造粒方法。可藉熟悉本項技藝者已知之任何造粒技術以進行藥學配方 10 之造粒。例如乾造粒技術包括，但不限於：於高壓下，藉滾輪壓實或在強力壓片機中“重擊(Slugging)，，而進行該混合粉末之壓製。濕造粒技術包括，但不限於：高剪力造粒、單罐式處理法、頂噴霧造粒法、底喷霧造粒法、流化噴霧造粒法、擠製/球狀化，及轉子造粒法。 15 因此，本發明提供一種製備本發明該等藥學配方之方法，其包括： (a)混合該活性藥劑、第一豨釋劑/填料組份、分解片J、濃伤，及右存在之該視需要選用的弟二填料/稀釋劑組份以形成初混合物；及 20 (b)使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物以形成粒化混合物。在某些實施例中，（a)包括： (i)混合該活性藥劑與至少一部份該第一稀釋劑/填料組份以形成第一混合物； 76 200800179 (11)混合該第一混合物、即便有之該第一稀釋劑/填料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要選用之弟一填料/稀釋劑以形成初混合物。在某些實施例中，該水性溶液進一步包含該結合劑組 5 份。 • 在某些實施例中，該方法進一步包括： • (1)乾燥該粒化混合物以形成乾粒化混合物；及 (li)混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份、與該瞻乾粒化混合物以形成最終混合物。 10 在某些實施例中，（ii)包括： (a) 混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份、與一部份該乾粒化混合物；及 (b) 混合得自⑴之混合物與該乾粒化混合物之剩餘物。 15 在某些實施例中，（ii)(b)係在摻合機内進行。在某些實施例中，該方法包括： • ⑴混合該活性藥劑與至少一部份該第一稀釋劑/填 . 料組份以形成第一混合物； (ii) 混合該第一混合物、即便有之該第一稀釋劑/填 20 料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要選用之第二填料/稀釋劑以形成初混合物； (iii) 使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物以形成粒化混合物； (iv) 乾燥該粒化混合物以形成乾粒化混合物； 77 200800179 (v) >昆合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份與至少邛份該乾粒化混合物；及 (Vl)混合得自（v)之混合物及即便有之該乾粒化混合物的剩餘部份。在某些貫施例中，該水性溶液進一步包含該結合劑組份。可使用文中所述方法以製備文中所述之任何B型藥學配方’及其實闕之任何組合與亞組合。在某些實施例中： •⑷該第一稀釋劑/填料Μ份包含以下之-或多種：甘路醇、礼糖、庶糖、麥芽糖糊精、⑴梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微㈣_素、㈣基_素、紅基纖維素甲基纖維素、乙基纖維素、經匕基纖維素、甲基經乙基纖維素、㈣、甘醇、賴膠化澱粉、碟酸約、金屬破酸f、金屬氧化物或金屬㈣酸鹽； ⑼田存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份包含以下之—或多種：甘露醇、乳糠、歸、麥芽糖糊精、山梨糠醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、”基纖維素、紅基_素、f麵㈣、乙基_素、經乙基纖維素、甲基紅基纖維素、澱粉、甘醇酸殿粉納、預膠化絲嶙賴、金屬碳酸鹽、金祕化物或金屬銘石夕酸鹽； (C)該刀解劑組份包含以下之〆或多種：交聯之竣甲基纖雉素納、缓曱基纖維素_、交聯之帕。_、海藻酸、 78 200800179 海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、以食物酸及鹼金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、 5 檸檬酸鈣或磷酸鈣； , (d)該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、交聯之聚（丙稀酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵鱗脂、 φ 酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、 10 羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山梨糖醇； (e) 該潤濕劑組份包含以下之一或多種··金屬月桂基 15 硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧 # 化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、，脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬 ♦ 20 脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫酯鈉；及 (f) 當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之 79 200800179 一或多種：硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、蘿酸甘油酯、礦物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氯化鈉。 5 在某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份包含甘露醇； . (b) 當存在時，該視需要選用之稀釋劑/填料組份包含微晶狀纖維素； (c) 該分解劑組份包含交聯之羧甲基纖維素鈉； g 10 (d)該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶酮； (e) 該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉；及 (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份包含硬脂酸鎮。本發明進一步提供一種製備本發明該等B型藥學配方 15 之方法，其包括： (i) 混合該第一稀釋劑/填料組份、若存在之該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份、分解劑組份、結合劑組馨份、潤濕劑組份，及活性藥劑以形成第一混合物；及 · (ii) 可選擇性地粒化該第一混合物。

20 可使用文中所述之方法以製備文中所述之任何該等B 型藥學配方，以及其實施例之任何組合與亞組合。在某些實施例中，該第一混合物進一步包含該視需要選用之潤滑劑組份。本發明進一步提供用於製備本發明該B型藥學配方之 80 200800179 方法的產物。本發明進一步提供含本發明該等B型藥學配方之錠劑。可使用文中所述之任何該等藥學配方，以及其實施例之任何組合與亞組合以製備本發明該等錠劑。 5 本發明進一步提供一種製備含本發明該等B型藥學配方之本發明錠劑的方法。在某些實施例中，該方法進一步包括磨碎藥學配方，然後進行該藥學配方之壓製。在某些實施例中，該壓製步驟可得到約7 Κρ至約13 Κρ 硬度之錠劑。在某些實施例中，該錠劑之硬度為約7 至 10 約 13Κρ〇本發明之特定特徵描述在文中之實施例中，已強調本發明之特定特徵(為清楚起見，係描述在文中之各別實施例) 亦可以在單-實施财_起提供。狀，本發明各特徵(其為簡要起見，描在單一實施例中）亦可個別或以任何合適亞 15組顿供。例如文中之部份該等實施例係描述各組份在該等藥學配方中之個別重量％，而文中之其它實施例係描述該等藥學配方之組份的化學組成；這些實施例亦可以以任何合適組合或亞組合提供，以及個顺供在單—實施例這二敘述兼適用於該專液體或半固體藥學配方以及Β 2〇型藥學配方，及其組成物、產物，與方法。應瞭解所揭示之文中該等藥學配方之組份的重量％為 Ζ考慮任何表面覆蓋物，諸如錠劑塗膜或膠囊，之最終藥學配方所含組份的百分比。該最終配方之剩餘物係由該活性藥劑(群)組成。 81 200800179 定義如文中使用’該名詞“海藻酸，，係指得自各種海萍之自然產生的親水膠態多膽或其合成改f之多_。' 如文中使用，該名詞“海藻酸納”係指海藻酸之納睡且 5可藉海蒸酸與含鈉之驗，諸如氫氧化鈉或碳酸納，進:反應而形成。如文中使用，該名詞“海藻酸卸”係指海藻酸之钟鹽且可藉海藻酸與含卸之驗，諸如氫氧化卸或碳酸卸，進行反應而形成。如文中使用，該名詞“海藻酸約”係指海藻酸之鈣鹽且可藉海藻酸與含鈣之鹼，諸如氫氧化鈣或碳 10酸鈣，進行反應而形成。合適的海藻酸鈉、海藻酸鈣，及海藻酸鉀包括，但不限於：R.C· R0we及P.J· Shesky在

Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版中所述者，該資料之全文在此併入本案以為參考資料。合適的海藻酸鈉包括，但不限於：Kelcosol (得自ISP)、Kelfone 15 LVCR與HVCR (得自 ISP)、Manucol (得自 ISP)，及Protanol (得自 FMC Biop〇lymer)。如文中使用，該名詞“矽酸鈣，，係指矽酸鈣鹽。如文中使用，該名詞“磷酸鈣，，係指磷酸二氫鈣、磷酸氫#5或礙酸三約。 20 如文中使用，該名詞“辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯，，係指主聲自癸酸及辛酸之混合物或自主要衍生自癸酸及辛酸之混合物的化合物所合成的聚乙二醇化甘油酯，但是其它脂肪酸或衍生自其它脂肪酸之化合物亦可用於該合成法。合適的辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不限於： 82 200800179

Labrasol™ (得自 Gattefoss6)。纖維素、纖維素絮凝物、粉末狀纖維素、微晶狀、纖維素、矽石化微晶狀纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、經丙 5 基纖維素、羥丙基曱基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、 * 乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，及幾甲基纖考維素飼包括，但不限於：R.C. Rowe及P.J· Shesky在Handbook of pharmaceutical excipients, (2006)，第 5版中戶斤描述者，該 φ 資料之全文在此併入本案以為參考資料。如文中使用，纖 10 維素係指天然纖維素。該名詞“纖維素”亦指分子量及/或分支性業經改質，特別為經改質至較低分子量，之纖維素。該名詞“纖維素”進一步係指業經化學性改質以連接化學官能基，諸如羧基、羥基、羥伸烷基或羧伸烷基，之纖維素。如文中使用，該名詞“羧伸烷基，，係指式：伸烷基-C(C〇〇H 15 之基團或其鹽。如文中使用，該名詞“羥伸烷基”係指式·· 伸烷基-OH之基團。 • 適用於本發明之粉末狀纖維素包括，但不限於：， Arbocel (得自 JRS Pharma)、Sanacel (得自 CFF GmbH)，及 , Solka-Floc (得自 Intemational Fiber Corp·)。 20 合適的微晶狀纖維素包括，但不限於：Avicel pH系列 (得自 FMC Biopolymer)、Celex (得自 ISP)、Celphere (得自 Asahi Kasei)、Ceolus KG (得自 Asahi Kasei)，及 Vivapur (得自 JRS Pharma) 〇如文中使用，該名詞“矽石化微晶狀纖維素”係指二氧 83 200800179 化矽及微晶狀纖維素之協同性親密物質混合物。合適的石夕石化微晶狀纖維素包括，但不限於：ProSolv (得自JRS Pharma) 〇如文中使用，該名詞“羧曱基纖維素鈉”係指式Na+-5 O-CCCO-CH2-側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖維素鱗。合適的羧甲基纖維素納聚合物包括，但不限於：Akueell (得自 Akzo Nobel)、Aquasorb (得自 Hercules)、Blanose(得自 Hercules)、Finnfix (得自 Noviant)、Nymel (得自 Noviant)，及Tylose CB (得自 Clariant)。 l〇如文中使用，該名詞“羧甲基纖維素鈣，，係指式 •CH2_0-C(0)-0 % Ca2之側基團藉鱗鍵合而與纖維素連接之纖維素醚。如文中使用，該名詞“羧甲基纖維素”係指式 HO-C(0)-CH2-羧甲基側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖 15維素醚。合適的羧曱基纖維素鈣聚合物包括，但不限於： Nymel ZS (得自 Noviant) 〇如文中使用，該名詞“羧乙基纖維素”係指式 H0-C(0)-CH2-CH2_之羧甲基側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖維素醚。 20 如文中使用，該名詞“羥乙基纖維素，，係指式 HO-CH^CH2之羥乙基側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖維素。合適的經乙基纖維素包括，但不限於：Cellosize HEC (付自 DOW)、Natrosol (得自 Hercules)，及 Tylose PHA (得自 Clariant) 〇 84 200800179 如文中使用，該名詞“曱基羥乙基纖維素，，係指式 CH3_0-CH2-CH2-之曱基氧乙基側基團藉酸鍵合而與纖維素連接之纖維素醚。合適的甲基羥乙基纖維素包括，但不限於：Culminal MHEC 系列(得自 Hercules)，及Tylose 系（得自 5 Shin Etsu) 〇 • 如文中使用，該名詞“羥丙基纖維素，，或“海波美素， (hyp〇mellose)”係指具有羥丙基侧基團之纖維素，且兼包括高-及低-經取代之羥丙基纖維素。在某些實施例中，該羥丙 • 基纖維素具有約5%至約25%羥丙基。合適的羥丙基纖維素 10包括，但不限於· Klucel系列（得自Hercules)、Methocel系列(4于自 Dow)、Nisso HPC 系列(得自 Nisso)、Metolose 系列(得自 Shin Etsu)，及 LH系列，其包括 LHR_n、LHd、LH_31、 LH-20、LH-30、LH2L，及LH-32 (得自 Shin Etsu)。如文中使用，該名詞“甲基纖維素，，係指具有甲氧基側 μ基團之纖維素。合適的曱基纖維素包括，但不限於：Culminal MC(得自 Hercules) 〇 _ 如λ中使用，該名詞“乙基纖維素，，係指具有乙氧基侧 • 基團之纖維素。合適的乙基纖維素包括，但不限於：Aqualon ^ (得自 Hercules)。 20 如文中使用’該名詞“卡美素鈣(Carmellose calcium)，，係指羧甲基纖維素鈣之交聯聚合物。如文中使用，該名詞“共帕吡酮，，係指乙烯吡咯啶酮及乙酸乙烯自旨之共聚物’其中該乙酸乙烯醋單體可部份水解。合適的共帕侧聚合物包括，但不限於：K〇1Ud〇n VA 64 85 200800179 (得自 BASF)、Luviskol VA (得自 BASF)、Plasdone S-630 (得 ’自 ISP)，及Majsao CT (得自 Cognis)。如文中使用，碎名詞“交聯之羧甲基纖雄素鈉”係指羧曱基纖維素鈉之交聯聚合物。 5 如文中使用，該名詞“交聯之聚乙烯吡咯啶酮’’係指聚乙烯吡咯啶酮之交聯聚合物。合適的交聯之聚乙烯吡咯啶 i 商同聚合物包括，但不限於：Polyplasdone XL-10 (得自ISP) 及Kollidon CL及 CL-M (得自 BASF)。如文中使用，該名詞“交聯之聚（丙烯酸)”係指尚未經交 · 10 聯之丙烯酸聚合物。除了丙烯酸外，該交聯之聚合物可含有其它單體。另外，該交聯之聚合物上的叛基側基團可部份或完全中和以形成該聚合物之藥學上可接受鹽。在某些實施例中，該交聯之聚（丙烯酸)係藉氨或氫氧化鈉而中和。合適的交聯聚（丙烯酸）聚合物包括，但不限於：Carbopol 15 系列(得自Noveon)。如文中使用，該名έ司以食物酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統，，係指當投予時可釋於二氧化碳氣體之食物鲁酸及鹼金屬碳酸鹽的赋形劑組合。合適的起泡系統為可利 · 用食物酸(諸如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、乳 20酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸 '異抗壞血酸、麩酸，、及琥珀酸)及鹼金屬碳酸鹽組份(諸如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等）。如文中使用，該名詞“脂肪酸，，係指飽和或不飽和之脂肪酸。在某些實施例中’該脂肪酸係呈不同脂肪酸之混合 86 200800179 物形式。在某些實施例中，該脂肪酸具有平均約8至約3〇個碳。在某些實施例中，該脂肪酸具有平均約8至約24個碳。在某些實施例中，該脂肪酸具有平均約12至約18個破。合適的脂肪酸包括，但不限於：硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、 5芥子酸、棕櫚酸、棕櫚烯酸、癸酸、辛酸、油酸、亞麻仁油酸、次亞麻仁油酸、羥基硬脂酸、倍半_9_十八烷酸、倍半異十八烧酸、山荼酸(behenic acid)、異山茶酸，及花生油酸或彼等之混合物。其它合適的脂肪醇包括，但不限於：

Hystrene 糸列（得自 Humko)。 10 如文中使用，該名詞“脂肪酸鹽”係指衍生自脂肪酸與鹼之反應的藥學上可接受鹽。如文中使用，該名詞“藥學上可接受”係指自毒物學的觀點而言，適用於藥學應用且不會與該活性成份不利地交互作用之物質。在某些實施例中，該鹽為鈉、鉀、|弓或銨。用於衍生該鹽之有用脂肪酸包括， I5 但不限於·文中所描述之脂肪酸。合適鹽的群組可在以下資料中找到：Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa·，1985, ρ· 1418及 Journal of Pharmaceutical Science，66, 2 (1977)，其全文各在此併入本案以為參考資料。 20 如文中使用，該名詞“脂肪醇”係指飽和或不飽和之脂肪醇。在某些實施例中，該脂肪醇係呈不同脂肪醇之混合物的形式。在某些實施例中，該脂肪醇具有平均約9至約3〇個礙。在某些實施例中，該脂肪醇具有平均約8至約24個碳。在某些實施例中，該脂肪醇具有平均約12至約18個破。 87 200800179 合適的脂肪醇包括，但不限於：硬脂醇、月桂醇、棕櫊醇、棕櫚醯醇、鯨蠟醇、辛醇、辛醯醇、油醇、次亞麻醇、花生油醇、山茶醇、異山茶醇、沙油醇(selachyi alcohol)絞酐醇，及亞麻醇或彼等之混合物。 5 如文中使用，該名詞“脂肪酯，，係指脂肪酸與含羥基之有機化合物進行反應所形成之酯化合物。在某些實施例中’含羥基之化合物為碳水化合物，諸如，但不限於：葡萄糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖糊精等。在某些實施例，該含羥基之化合物為脂肪 10醇。在某些實施例中，該脂肪酯包含羊毛脂。在某些實施例中，該脂肪酯包含癸酸酯或辛酸酯或彼等之混合物。在某些實施例中，該脂肪酯包含約95%或更高之飽和脂肪醋。用於衍生該等脂肪酯之合適脂肪酸及脂肪醇包括，但不限於：文中所定義之脂肪酸及脂肪醇。合適的脂肪酯包 15括’但不限於：蔗糖脂肪酸醋（諸如得自Mitsubishi Chemicals 之叙糖脂肪酸酉旨）；油酸乙g旨，Kessco™ EO (得自Akzo Nobel Chemical);中鏈甘油三酸酯，Labrafac™ Lipo WL 1349及CC (得自Gatefosse)、癸酸甘油三酸酯、辛酸甘油三酸酯，及癸酸/辛酸甘油三酸酯。其它合適的脂肪酯包括 20 揭示以下資料中之脂肪酉旨：R.C. Rowe and P.J. Shesky， Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併入本案以為參考資料。中鍵脂肪醋包括，但不限於：1^1^£&〇1^(：(：(得自〇3批£〇886)、]^§17〇11^810及812 (得自 Multi Chem)、Myritol™ 系列（得自 cognis)、Captex™ 88 200800179 300及355(得自 Abitec)，及Crodam〇lTM GTC/C (得自 Croda)。如文中使用，該名詞“明膠”係指衍生自動物之骨頭、腱，及/或皮膚的煮沸之任何物質或衍生自海藻之已知為瓊脂的物質。該名詞“明膠”亦指天然明膠之任何合成改質 5 物。合適的明膠包括，但不限於：Byco (得自Croda * Chemicals)、Cryogel與 Instagel (得自 Tessenderlo)，及以下 # 資料中所述之物質：R.C. Rowe and RJ· Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併麵^ 入本案以為參考貢料。 10 如文中使用，該名詞“脂肪酸之甘油酯”係指脂肪酸之甘油單_、二-或三酸酯。該等脂肪酸之甘油酯可選擇性經磺酸基團或其藥學上可接受鹽取代。用於衍生脂肪酸之甘油酯的合適脂肪酸包括，但不限於：文中所述之脂肪酸。可用於本發明之脂肪酸的甘油酯包括，但不限資：單肉豆蔻 15 酸甘油S旨：NikkolTM MGM (得自Nikko);單油酸甘油S旨：

Peceol™(得自 Gattefosse)、Hodag™ GMO-D、Nikkol™ • MGO (Nikko);甘油單油酸/亞麻油酸，Olicine™ (得自， Gattefosse);甘油單亞麻油酸醋，MaisineTM 35-1 (Gattefosse)、MYVEROL™ 18-92、MyverolTM 18-06 (得自 20 Eastman);蓖麻油酸甘油酿，SoftigenTM 701(得自 Goldschmidt)、HodagTM GMR-D (得自 Calgene)、Aldo™ MR (得自Lonza);單月桂酸甘油酯：ALDO MLD (得自Lonza)、 HodagTM GML (得自 Calgene);單棕櫊酸甘油酯：EmalexTM GMS-P(得自 Nihon);山窬酸甘油酯，CompritolTM 888 89 200800179

ATO(Gattesfosse);單油酸甘油酯；Aldo MO(得自 Lonza)、 Atlas™ G-695(得自 Uniqema)、MonomulsTM 90-018(得自 Cognis)、Perceol™(得自 Gattefosse)、Stepan™ GMO(得自 Stepan Products)、Rylo™ 系列（得自 Danisco)、DimodanTM(得 5 自 Danisco)、Emulden™ (得自 Danisco)、ADMTM DMG-40、 70 ’及100 (得自ADM);單硬脂酸甘油醋：Imwitor™ 900 (得自 Sasol)、Lipo™ GMS 410、450，及 600 (得自 Lipo Chemicals)、Rita™ GMS (得自 Rita Corp·)、Stepan™ GMS (得自 Stepan Products)、Tegin™(得自 Goldschmidt)、Kessco™ 10 GMS (得自 Akzo Nobel)、CapmulTM GMS (得自 Abitec)、 Myvaplex™ (得自 Eastman)、Cutina™ GMS，Aldo MS (得自 Lonza)、Nikkol™ MGS系列（得自Nikko);棕櫚醯硬脂酸甘油酯：Precirol™ ΑΤΟ J (得自 Gattefosse);單二油酸甘油酯：Capmul™ GMO-K(得自Abitec);甘油基棕櫚酸/硬脂酸： 15 CutinaTM MD-A、ESTAGEL-G18 ;乙酸甘油酯：Lanegin™ EE (得自 Grunau GmbH);月桂酸甘油酉旨，Monomuls™ 90-45 (得自Cognis)、Aldo™ MLD (得自Lonza);檸檬酸/乳酸/

油酸/亞麻油酸甘油酯；辛酸甘油酯：Capmul™ MCMC8 (得自Abitec);辛酸/癸酸甘油S旨：CapmulTM MCM (得自 20 Abitec);辛酸單、二甘油酯；辛酸/癸酸甘油酯；單-及二乙醯基化單甘油酯，Myvacet™ 9·45、9_40，及9-08 (得自 Eastman)、Lamegin™(得自 Brenntag);單硬脂酸甘油醋， Aldo™ MS (得自 Lonza)、Lipo™ GMS(Lipo Chem.); MyvaplexTM(得自 Eastman)、單、二甘油 ί旨之乳酸醋、LameginTM 90 200800179 5 GLP (得自Brenntag);二月桂酸甘油酯：Capmul GDL (得自 Abitec);二油酸甘油醋：CapmulTM GDO (得自 Abitec);及脂肪酸之甘油酯·· Gehicire® 39/01、33/01，及43/01(得自 Gattefosse)。脂肪酸之其它合適甘油酯包括，但不限於：單硬脂酸甘油酯、單異硬脂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸二甘油酯、山荼酸甘油酯，及單異硬脂酸二甘油酯。 m 如文中使用，該名詞“阿拉伯膠，’係指天然或合成改質之阿拉伯膠。如文中使用，該名詞“黃蓍膠，，係指天然或合 10 成改質之黃蓍膠。如文中使用，該名詞“金合歡膠”係指天然或合成改質之金合歡膠。如文中使用，該名詞“酪蛋白” 係指天然或合成改質之酪蛋白。如文中使用，該名詞‘‘高嶺土”係指天然或合成改質之高嶺土。合適的阿拉伯膠、黃蓍膠、金合歡膠、酪蛋白，及高嶺土包括，但不限於以下資 15 料中所描述者：R.C· Rowe and P.J· Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併入本案以為參考資料。 20 如文中使用，該名詞“離子交換樹脂，，係指具藥學上可接受性且可以具弱酸性、弱驗性、強酸性或強驗性之離子交換樹脂。合適的離子交換樹脂包括，但不限於：AmberliteTM IRP64、IRP 88及IRP 69 (得自 Rohm and Haas)及Duolite™ AP143 (得自Rohm and Haas)。在某些實施例中，該離子交換樹脂為含丙浠酸、甲基丙烯酸或聚苯乙烯確酸醋之交聯聚合物樹脂或其鹽。在某些實施例中，該離子交換樹脂為 91 200800179 聚丙克雷(polacrilex)樹脂、聚丙克靈鉀(p〇lacrilinp〇tassium) 樹脂或膽固醇胺樹脂。如文中使用’該名詞“氫化聚異丁烯，，(亦稱為液體異鏈烷烴）係指自異丁烯及/或其它共單體所形成之氫化聚合 5物。合適的氫化聚異丁烯包括，但不限於：Sophim™ MC30 及MC 300 (得自 Sophim)及PolyisoTM 200、250、275、300、 450，及800聚合物（得自 Fanning Corporation)。如文中使用，該名詞“月桂醯基聚乙二醇甘油酯，，係指主要自用桂酸或自主要衍生自月桂酸之化合物所合成之聚 10 乙二醇化甘油酯，但是該合成法亦可使用其它脂肪酸或衍生自其它脂肪酸之化合物。合適的月桂醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不限於：Geludre® 44/14 (得自 GattefossS)。如文中使用，該名詞“卵磷脂”係指天然發生或合成之卵磷脂或磷脂，其可經合適精煉。合適的卵磷脂包括，但 15 不限於··衍生自蛋或大豆磷脂之卵磷脂，諸如蛋卵磷脂、蛋磷脂醯乙醇胺、鱗脂酸、植物單半乳糖甘油二酯（氫化）或植物二半乳糖甘油二酯（氫化）等。其它有用之卵磷脂包括，但不限於：磷脂醯膽鹼及其衍生物、磷脂醯乙醇胺及其衍生物、磷脂醯絲胺酸及其衍生物，或其中親水聚合物 2〇係經該脂質頭基(headgroup)綴合之聚合物脂質。其它合適的卵磷脂包括，但不限於：二己醯基_L-a-卵磷脂、二辛隨基-L-α-卵磷脂、二癸醯基-L-α-卵磷脂、二（十二醯基)_L-α-卵磷脂、二（十四醯基)-L-a-卵磷脂、二（十六醯基)丄· 卵磷脂、二（十八醯基)-L-a-卵磷脂、二油醯基印 92 200800179 5 填脂、二亞麻酿基-L- ck -卵鱗脂、ο;-掠搁酸基-点·油酿基ία -卵填脂、 L-α -甘油填醯基膽鹼等。可用於本發明之市售卵磷脂包括，但不限於：LSC 5050及6040 (得自Avatar Corp·)、PhosalTM 50 PG及53 MCT (得自 American Lecithin， Inc·)、Phospholipon™ 100H、90G、90H及 80 (得自 American Lecithin，Inc·)、以向曰葵為主卵填脂，Lecistar™ Sun 100及 200 (得自StemChemie)、以大豆為主之卵填脂，〇1^11(：油111™ (得自SternChemie)，及以大豆為主之卵填脂，Yellothin™(得自SternChemie)，以及揭示在以下資料中之卵填脂：R.C. 10 Rowe and P.J. Shesky， Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第5版，其全文在此併入本案以為參考資料。如文中使用，該名詞“亞麻醯基聚乙二醇甘油酯，，係指主要自亞麻油酸或自主要衍生自亞麻油酸之化合物所合成 15 .MT 礞的聚乙二醇化甘油酯，但是該合成法亦可使用其它脂肪酸或衍生自其它脂肪酸之化合物。合適的亞麻醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不限於：Labrafil™ Μ 2125 CS (得自 GattefbssS) 〇合適的甘露醇包括，但不限於：PharmMannidex (得自 20 Cargill)、Pearlitol (得自 Roquette)，及Mannogem (得自 SPI Polyols) 0 如文中使用，該名詞“金屬烷基硫酸鹽”係指自無機鹼及硫酸烷酯化合物之反應所形成之金屬鹽。在某些實施例中，該金屬烷基硫酸鹽具有約8至約18個碳。在某些實施例 93 200800179 中，金屬烧基硫酸鹽為金屬月桂基硫酸鹽。在某些實施例中，該金屬烷基硫酸鹽為月桂基硫酸鈉。如文中使用，該名詞“金屬銘石夕酸鹽”係指紹石夕酸之任何金屬鹽，其包括，但不限於銘偏石夕酸鎮。合適的铭石夕酸 5鎂包括，但不限於：版.（得自邮Chemicai)、ph_s⑽ (得自Engdhard) ’及Veegum (得自R T飞心砸&，

In:)。在某些實施例中，該金屬_酸鹽為膨潤土。在某些實施例中，該金屬鋁矽酸鹽為高嶺土。如文中使用，該名詞“金屬碳酸鹽，，係指任何金屬碳酸 10鹽，其包括，但不限於··碳酸鈉、碳酸約、碳酸鎂，及碳酸鋅。如文中使用，該名詞“金屬氧化物，，係指任何金屬氧化物，其包括，但不限於：氧化約或氧化鎮。如文中使用，該名詞“金屬硬脂酸鹽，，係指硬脂酸之金 15屬鹽。在某些實施例中，該金屬硬脂酸鹽為硬脂酸舞、硬脂酸鋅或硬脂酸鎭。在某些實施例中，該金屬硬脂酸鹽為硬脂酸鎮。

如文中使用，該名詞“礦物油，，係兼指未精煉及精煉之 (輕)礦物油。合適的礦物油包括，但不限於：AvatechTM品級 20 (得自 Avatar Corp·)、Drakeol頂品級(得自 pe職c〇)、siriusTM 品級(得自Shell)，及Citation™品級(得自α_γ c〇rp )。如文中使用，该名詞“油醯基聚乙二醇甘油酯，，係指主要自油酸或自主要衍生自油酸之化合物所合成的聚乙二醇化甘油酯，但是在該合成法中亦可使用其它脂肪酸或衍生 94 200800179 自其它脂魏之化合物。合適的油醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不限於LabrafiFM M 1944以（得自⑽也邮。如文中使用，可單獨或與其它名詞一起使用之該名詞 “聚伸烧基m旨含氧伸料單料狀聚合物或具有 5不同氧伸烧基單體單位之共聚物。如文中使用，可單獨或與其它名詞一起使用之該名詞“氧伸烷基，，係指式伸烷基-。在某些實施例中，該聚伸烷基二醇為聚四氫呋喃。在某些實施例中，該聚伸烷基二醇為聚丁二醇。如文中使用’可單獨或與其它名詞一起使用之該名詞 10 烷基”係指可以是直鏈或分支鏈之飽和烴基。在某些實施例中’該烷基含有1至6個碳原子。烷基分子團之實例包括，但不限於··化學基團，諸如甲基、乙基、正-丙基、異丁基、正-丁基、第三_丁基、異丁基、第二_丁基；高碳同系物，諸如甲基_1_丁基、正-戊基、3-戊基、正-己基、1，2,2·三 15甲基丙基、正-庚基、正-辛基等。如文中使用，可單獨或與其它名詞一起使用之該名詞伸燒基”係指二價烷基連接基團。伸烷基之實例包括，但不限於：乙-1，2_二基、丙-1，3-二基、丙-1,2-二基、丁-1，4- 二基、丁-1，3_二基、丁_1，2-二基、2_甲基-丙烷_1，3-二基等。 20 , 如文中使用，該名詞“聚乙二醇，，係指含式-0-CH2-CH2-乙二醇單體單位的聚合物。合適的聚乙二醇可以於該聚合物分子之各端具有一游離態羥基或可以具有一經低碳烷基 (例如甲基)酯化之經基。亦合適者為具有可S旨化羧基之聚乙醇奸生物。用於本發明之聚乙二醇可以是具任何鏈長或 95 200800179 分子里且可包括分支鏈之聚合物。在某些實施例中，該聚乙二醇之平均分子量為自約200至約9000。在某些實施例中，該聚乙二醇之平均分子量為自約200至約50()0。在某些實施例中’該聚乙二醇之平均分子量為自約2〇〇至約9〇〇。 5在某些實施例中，該聚乙二醇之平均分子量為約400。合適的聚乙二醇包括，但不限於：聚乙二醇-2〇〇、聚乙二醇_3〇〇、聚乙二醇-400、聚乙二醇_6〇〇，及聚乙二醇_9〇〇。該名稱内之短線後的數字係指該聚合物之平均分子量。在某些實施例中，δ亥聚乙二醇為聚乙二醇。合適的聚乙二醇包括， 10 但不限於：CarbowaxT^^Carbowax™ Sentry 系列（得自

Dow)、Lip〇x〇lTM 系列（得自 Brenntag)、Lutr〇lTM 系列（得自 BASF)，及Pluri〇lTM 系列(得自 BASF)。如文中使用，該名詞“聚乙氧化脂肪酸酯，，係指衍生自脂肪酸之乙氧化作用的單酯或二酯或彼等之混合物。該聚 15乙氧化脂肪酸酯可含有游離態脂肪酸及聚乙二醇。用於形成該等聚乙氧化脂肪酸酯之脂肪酸包括，但不限於文中所述之脂肪酸。合適的聚乙氧化脂肪酸酯包括，但不限於：

Enmlph〇rTM VT-679 (硬脂酸8.3莫耳乙氧化物，得自Stepan Products)、AlkasmfTM CO 系列（得自 Alkaril)、Macrogol 15 2〇硬脂酸羥基酯、SohitoTM HS15(得自BASF)，及揭示在以下資料中之聚氧化乙烯硬脂酸酯·· R.C. RoweandP.J. Shesky， Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併入本案以為參考資料。如文中使用，該名詞“聚乙氧化蔬菜油”係指自蔬菜油 96 200800179 之乙氧化作用所形成之化合物或化合物群之混合物，其中至少一聚乙二醇化學鏈係與該蔬菜油共價結合。在某些實施例中，該脂肪酸具有介於約12個與約18個之間的碳。在某些實施例中，乙氧化作用數量可以自約2至約200、約5至 5 100、約10至約80、約20至約60或約12至約18個乙二醇重覆 • 單位不等。該蔬菜油可經氫化或未經氫化。合適的聚乙氧 . 化蔬菜油包括，但不限於：Cremaphor™ EL或RH系列（得自 BASF)、Emulphor™ EL-719 (得自 Stepan products)，及 • Emulph〇rTM EL-620P(得自 GAF)。 1〇如文中使用，該名詞“聚乙氧化蓖麻油，，係指自蓖麻油之乙氧化作用所形成的化合物，其中至少一聚乙二醇化學鏈係與該蓖麻油共價結合。該蓖麻油可經氫化或未經氫化。聚乙氧化蓖麻油之同義詞包括，但不限於：聚氧基莲麻油、氫化聚氧基蓖麻油、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯、聚 15 乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚氧基35蓖麻油，及聚氧基4〇氫化說麻油。合適的聚乙氧化蓖麻油包括，但不限於： • Nikkol™ HCO系列（得自 Nikko Chemicals Co· Ltd.)，諸如， Nikkol HCO-30、HC_40、HC-50，及HC-60(聚乙二醇-30氫 . 化蓖麻油、聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-50氫化蓖麻

20 油，及聚乙二醇-60氫化蓖麻油）、EmulphorTM EL-719(蓖麻油40莫耳乙氧化物，得自 Stepan Products)、Cremophore™ 系列（得自 BASF)，其包括 Cremophore RH40、RH60，及 EL35(分別為聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-60氫化蓖麻油，及聚乙二醇_35氫化蓖麻油），及Emulgin^RO與HRE 97 200800179 系列(得自Cognis PharmaLine)。其它合適的聚氧化乙浠蓖麻油衍生物包括揭示在以下資料中之聚氧化乙烯蓖麻油衍生物：R.C. Rowe and RJ. Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，(2006)，第5版，其全文在此併入本案以為參考 5 資料。如文中使用，該名詞“聚乙氧化固醇”係指衍生自固醇分子之乙氧化作用的化合物或化合物群之混合物。合適的聚乙氧化固醇包括，但不限於：PEG-24膽固醇醚，Solulan™ C-24(得自 Amerchol) ; PEG-30膽固醇，Nikkol™ DHC (得 10自Nikko);植物固醇，GENEROL™系列（得自Henkel); PEG-25植物固醇，NikkolTM BPSH-25 (得自 Nikko) ; PEG-5 大豆固醇，>^]<:1〇)严3?8-5(得自1^1<:1〇));?五0-10大豆固醇，

Nikkol™ BPS-10 (得自 Nikko) ; PEG-20大豆固醇，NikkolTM BPS-20 (知自 Nikko);及PEG-30大豆固醇，NikkolTM BPS-30 15 (得自Nikko)。如文中使用，該名詞“PEG，，係指聚乙二醇。如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯_甘油脂肪酯，，係指甘油之乙氧化脂肪酸酯或其混合物。在某些實施例中，該分子之聚氧化乙烯部份具有約2至約2〇〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化乙烯部份具有約2至約1〇〇 20個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化乙稀部份具有約4至約5〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子，聚氧化乙烯部份具有約4至約職氧化乙稀單位。合適的聚氧化乙烯-甘油脂肪篇包括，但不限於：PEG-2〇月桂 98 200800179

TagatTM L2 (Goldschmidt) ; PET-15月桂酸甘油酯，Glycerox™ L系列（Croda) ; PEG-40月桂酸甘油酯，Glycerox™ L系列 (Croda); PET-20硬脂酸甘油 g旨，Capmul™ EMG (ABITEC)， Aldo MS-20 KFG (Lonza) ; PEG-20油酸甘油酯，TagatTM 〇 5 (Goldschmidt) ; PEG-30 油酸甘油酯，Tagat TM 〇2 . (Goldschmidt)。，如文中使用，該名詞“聚乙氧化山梨糖醇酐酯，，係指衍生自山梨糖醇酐酯之乙氧化作用的化合物或其混合物。適 φ 於衍生該等聚乙氧化山梨糖醇酐酯之脂肪酸包括，但不限 10於文中所描述之脂肪酸。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙稀部份具有約2至約200個氧化乙稀單位。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約2至約1〇〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約4至約8〇個氧化乙烯 15單位。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約4至約40個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該 # 化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約4至約20個氧化 • 乙烯單位。合適的聚乙氧化山梨糖醇酐酯包括，但不限於： - TweenTM 系列（得自 Uniqema)，其包括Tween 20 (P〇E(20)山 20梨糖醇酐單月桂酸酯）、21 (POE(4)山梨糖醇酐單月桂酸酉曰）、40 (P〇E(20)山梨糖醇酐單棕櫚酸酯）、6〇 (p〇E(2〇)山梨糖醇肝單硬脂酸酯）、6〇κ (p〇E(2〇)山梨糖醇酐單硬脂酸酯）、61 (P〇E(4)山梨糖醇酐單硬脂酸酯）、65 (p〇E(2〇)山梨糖醇酐三硬脂酸酯）、8〇 (p〇E(2〇)山梨糖醇酐單油酸酯）、 99 200800179 80K (P〇E(20)山梨糖醇肝單油酸醋）、81 (p〇E(5)山梨糖醇酐單油酸醋）’及85 (POE(20)山梨糖醇酐三油酸醋）。如文中使用’ §亥縮寫“POE”係指聚氧化乙烯。p〇E縮寫後之數字係指該化合物内之氧化乙烯重覆單位數。其它合適的聚乙 5氧化山梨糖醇㈣包括揭示在以下資料中之聚氧化乙稀山梨糖醇酐脂肪酸酯：R.C. R_ and p j Shesky HandbQ()k

Of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併

入本案以為參考資料D 如文中使用，該名詞“聚乙氧化膽固醇，，係指自膽固醇馨 10之乙氧化作用所形成的化合物或其混合物。在某些實施例中，该化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約2至約2〇〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約2至約1〇〇個氧化乙烯單位。在某些貝細*例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約2至 5約50個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約5至約3〇個氧化乙烯單位。如文中使用，該可單獨或與其它名詞一起使用之名詞馨來乙二醇化甘油酯”係指自聚乙二醇、甘油，及脂肪酸之 · 顆化反應所形成的產物；自甘油酯與聚乙二醇之轉酯化反 _

2 Q 應所形成的產物；或自脂肪酸甘油酯之乙氧化反應所形成的產物。如文中使用，該名詞“聚乙二醇化甘油酯，，可另外，或者指具有聚乙二醇之單酯及/或二酯的甘油單酯、甘油二S旨，及/或甘油三酯。聚乙二醇化甘油酯可衍生自該等脂肪酸、脂肪酸之甘油酯，及文中描述之聚乙二醇。該等 100 200800179 甘油酯、單酯或二酯上之脂肪酯側鏈可以具任何鏈。以呈飽和或不飽和性。該等聚乙二醇化甘 _ 可 /田酉日可含有作為乙雜質或副產物之其它物質，其係為，諸如（但不限於)聚… 醇、甘油，及脂肪酸。 5 &某些實施例中，該聚乙二醇化甘油S旨為月桂醯基取 k醇甘油醋、硬脂醯基聚乙二醇甘油賴、亞麻酿基Ζ 一醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己酿基聚乙一醇甘油酯。一如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯-烷基醚，，係指聚氧化 10乙烯之單烷基或二烷基醚或其混合物。在某些實施例中該聚氧化乙烯-烷基醚為聚氧化乙烯脂肪醇_。如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯脂肪醇醚，，係指自聚乙一醇與脂肪醇之反應所形成的單_或二鱗或其混合物。可用以衍生聚氧化乙烯脂肪醇醚之脂肪醇包括，但不限於 15文中所定義之脂肪醇。在某些實施例中，該分子之聚氧化乙烯部份具有約2至約2〇〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化乙烯部份具有約2至約100個氧化乙稀單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化乙烯部份具有約4 至約50個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧 20 化乙浠部份具有約4至約30個氧化乙烯單位。在某些實施例中’該聚氧化乙烯脂肪醇醚包含乙氧化硬脂醇、鯨蠟醇，及錄壤基硬脂醇(cetearyl alcohol)。合適的聚氧化乙烯脂肪醇醚包括，但不限於BrijTM之表面活化劑系列（得自

Uniqema)，其包括Brij 30、35、52、56、58、72、76 ' 78、 101 200800179 93 Veg、97、98，及721 ; CremophorTM A系列（得自 BASF)，其包括Cremophor A6、A20，及A25 ; EmulgenT'^、列（得自 Kao Corp.)，其包括Emulgen 104P、123P、210P、220P、320P，及409P ; Ethosperse™(得自 Lonza)，其包括Ethosperse 1A4、 5 1A12、TDAa6、S120，及 G26 ; EthylanTM 系列（得自

Brenntag)，其包括Ethylan D252、253、254、256、257、2512，及2560 ; PlumfacTM 系列（得自 BASF)，其包括 Plurafac RA20、RA30、RA40、RA43，及RA340 ; Ritoleth™及Ritox™ 系列（得自Rita Corp.) ; Volpo™系列（得自Croda)，其包括 10 Volpo N10、N20、S2、S10、C2、C20、CS10、CS20、L4，及L23 ; Texafor™ 系列，其包括Texafor A1P、AP、A6、A10、 A14、A30、A45，及A60。其它合適的聚氧化乙烯脂肪醇醚包括，但不限於：聚乙二醇（13)硬脂醚(steareth-13)、聚乙二醇（14)硬脂醚（steareth-14)、聚乙二醇（15)硬脂醚 15 (steareth-15)、聚乙二醇（16)硬脂醚(steareth-16)、聚乙二醇 (17)硬脂醚（steareth-17)、聚乙二醇（18)硬脂醚 (steareth-18)、聚乙二醇（19)硬脂醚(steareth_19)、聚乙二醇 (20)硬脂醚（steareth-20)、聚乙二醇（12)異硬脂醚 (isosteareth-12)、聚乙二醇（13)異硬脂醚(isosteareth-13)、聚 20 乙二醇（14)異硬脂醚(isosteareth-14)、聚乙二醇（15)異硬脂醚(isosteareth-15)、聚乙二醇（16)異硬脂醚(isosteareth-16)、聚乙二醇（17)異硬脂醚(isosteareth-17)、聚乙二醇（18)異硬脂醚（isosteareth-18)、聚乙二醇（19)異硬脂醚 (isosteareth-19)、聚乙二醇(20)異硬脂鱗(isosteareth-20)、聚 102 200800179 乙二醇（13)鯨蠟醚（ceteth_13)、聚乙二醇（14)鯨蠟醚 (ceteth-14)、聚乙二醇（15)鯨蠟醚(ceteth-15)、聚乙二醇（16) 鯨蠟醚(ceteth-16)、聚乙二醇（17)鯨蠟醚(ceteth-17)、聚乙二醇（18)鯨堪醚(ceteth-18)、聚乙二醇（19)鯨蠟醚(ceteth-19)、 5 聚乙二醇（20)鯨蠟醚（ceteth-20)、聚乙二醇（13)異鯨蠟醚 _ (isoceteth-13)、聚乙二醇（14)異鯨蠟醚(isoceteth-14)、聚乙 . 二醇（15)異鯨蠟醚（isoceteth-15)、聚乙二醇（16)異鯨蠟醚 (isoceteth-16)、聚乙二醇（17)異鯨蠟醚(isoceteth-17)、聚乙 Φ 二醇（18)異鯨蠟醚(isoceteth_l8)、聚乙二醇（I9)異鯨蠟醚 10 (isoceteth-19)、聚乙二醇（20)異鯨蠟醚(isoceteth-20)、聚乙二醇（12)油醚(oleth_12)、聚乙二醇（13)油醚(〇leth-13)、聚乙二醇（14)油醚(oleth-14)、聚乙二醇（15)油醚(〇leth-15)、聚乙二醇（12)月桂醚（laureth-12)、聚乙二醇（12)異月桂醚 (isolaureth-12)、聚乙二醇（13)鯨躐基硬脂醚(ceteareth-13)、 15 聚乙二醇（14)鯨蠟基硬脂醚(ceteareth-14)、聚乙二醇（15)鯨躐基硬脂醚（ceteareth-15)、聚乙二醇（16)鯨纖基硬脂趟 _ (ceteareth-16)、聚乙二醇（17)錄壤基硬脂醚(ceteareth-17)、 . 聚乙二醇（18)綠蠛基硬脂醚(ceteareth-18)、聚乙二醇（19)綠 _ 躐硬脂醚（ceteareth-19)，及聚乙二醇（20)鯨蠘基硬脂醚 20 (ceteareth-20)。該名詞“聚乙二醇”後之數字係指該化合物内之氧乙烯重覆單位數。聚氧化乙烯脂肪醇醚與其它物質之摻合物亦可用於本發明。合適的摻合物之非限制性實例為 Arlacd™ 165或165 VEG(得自Uniqema)、甘油單硬脂酸酯與聚乙二醇-100硬脂酸酯之摻合物。其它合適的聚氧化乙 103 200800179 稀脂肪醇醚包括揭示在以下資料中之聚氧化乙烯脂肪醇醚· R_C· Rowe and RJ. Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第5版，其全文在此併入本案以為參考資料。 5 如文中使用，5亥名㈣“聚氧化丙烯_甘油脂肪g旨”係指甘油之丙氧化脂肪酸酯或其混合物。用於衍生該等聚氧化丙烯-甘油脂肪酯之脂肪酸包括，但不限於文中所描述之脂肪酸。在某些實施例中，該分子之聚氧化丙烯部份具有約2至約200個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化 10丙烯部份具有約2至約100個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化丙烯部份具有約4至約5〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化丙烯部份具有約4至約30個氧化乙烯單位。如文中使用，該名詞“聚甘油脂肪酸酯，，係指衍生自聚 15甘油分子及一或多種脂肪酸之酯化反應的化合物或化合物群之混合物。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚甘油部份係衍生自約2至約50或約2至約1〇個甘油分子。可用以衍生該等聚甘油脂肪酸酯之脂肪酸包括，但不限於文中所描述之脂肪酸。合適的聚甘油脂肪酸酯包括，但不限於： 20 Teg〇softTM PC 31 及 PC 41 (得自 Goldschmidt)及 Plmol™ Oleique CC 497 (得自 Gatefosse)。如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯_聚氧化烯烴共聚物” 係指兼具氧乙烯單體單位及氧烯烴單體位之共聚物。一般而言，這些聚合物可得自環氧乙烷及環氧烷烴之開環聚合 104 200800179 反應。合適的氧烯烴單體單位包括，但不限於：氧丙烯及氧丁烯。該鏈端可具有游離態羧基或可具有一或多個經低碳烷基或羧基醚化之羥基。在某些實施例中，該聚氧化乙細-I氧化浠煙共聚物為嵌段共聚物，其中一嵌段為聚氧化 5 乙浠而另一個般段為聚氧化浠烴。 • 如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯_聚氧化丙烯共聚物，, . 係指兼具氧乙烯單體單位及氧丙烯單體單位之共聚物。用於本發明之合適聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物可以具任 # 何鏈長或分子量，且可包括分支鏈。該鏈端可具有游離態 10羥基或可具有一或多個經低碳烷基或羧基醚化之羥基。該等聚氧化乙稀-聚氧化丙烯共聚物亦可包括可共聚合且可形成該主鏈之一部份的其它單體。例如環氧丁烷可以與環氧乙烷及環氧丙烷共聚合以形成適用於本發明之聚氧化乙浠-聚氧化丙烯共聚物。在某些實施例中，該聚氧化乙浠_ 15聚氧化丙'烯共聚物為嵌段共聚物，其中一嵌段為聚氧化乙烯而另一個嵌段為聚氧化丙烯。合適的聚氧化乙烯_聚氧化 ® 丙浠共聚物包括，但不限於：Pluronic^之表面活化劑系列 • (得自BASF)，且其係由CTFA命名指定之以下表面活化劑之 . 群組所組成：Poloxamer 108、124、188、217、237、238、 20 288、338、407、101、105、122、123、124、181、182、 183、184、212、231、282、331、401、402、185、215、 234、235、284、333、334、335，及403。其它合適的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物包括，但不限於：DowFax®非離子表面活化劑(得自Dow Chemical)、DowFax⑧N-系列表面 105 200800179 活化劑（得自Dow Chemical)、Lutrol™表面活化劑（得自 BASF)，及Synpen>nicTM表面活化劑（得自 Uniqema)。如文中使用，該名詞“聚丙二醇，，係指含式 -0-C(CH3)-CH2_丙二醇單體單位之聚合物。該聚丙二醇可 5得自環氧丙烧之開環聚合反應。用於本發明之合適聚丙二醇可以具任何鏈長或分子量且可包括分支鏈。該聚丙二醇 · 可以於該聚合物分子之各端具有游離態經基或可具有一或多個經低碳烷基(例如甲基)醚化之羥基。亦合適者為具有可酯化叛基之聚丙二醇的衍生物。 g 10 如文中使用，該名詞“聚乙烯醇，，係指藉聚乙烯乙酸酯之部份或完全水解而形成之聚合物。合適的聚乙烯醇包括’但不限於· Airvol系列（得自Air Products)、Alcotex系列 (得自 Synthomer)、Elvanol 系列（得自 DuPont)、Gelvatol 系列 (得自 Burkard)，及 Gohsenol 系列（得自 Gohsenol)。 15 如文中使用，該名詞“聚乙浠吡咯啶酮，，係指乙烯吡咯啶酮之聚合物。在某些實施例中，該另外經聚合之單體為含緩基之單體。在某些實施例中，該聚乙烯吼洛唆酮為帕馨 σ比酮。在某些實施例中，該聚乙烯吡咯酮之分子量介於25〇〇、與3,000,000之間。在某些實施例中，該聚乙烯吼洛。定酮為 20 帕°比酮Κ12、Κ17、Κ25、Κ30、Κ60、Κ90或Κ120。在某些實施例中，該聚乙烯咄咯啶酮為帕吡_Κ25。合適的聚乙烯吡咯啶酮聚合物包括，但不限於：K〇llidoneTM系列（得自 BASF)及Plasdone™ 系列（得自 isp)。如文中使用，該名詞“丙二醇脂肪酸酯，，係指自丙二醇 106 200800179 或聚丙二醇及脂肪酸之反應所形成的單酯或二酯。可用以衍生丙二醇脂肪醇醚之脂肪酸包括，但不限於文中所定義之脂肪酸。在某些實施例中，該單酯或二酯係衍生自丙二醇。在某些實施例中，該單酯或二酯具有約1至約200個氧 5 丙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚丙二醇部份具有約2至約100個氧丙烯單位。在某些實施例中，該單酯或二酯具有約4至約50個氧丙烯單位。在某些實施例中，該單酯或二酯具有約4至約30個氧丙烯單位。合適的丙二醇脂肪酸酯包括，但不限於丙二醇月桂酸酯：Lauroglycoi™ FCC及 10 90 (得自 Gattefosse);丙二醇辛酸酯：Capryol™ PGMC及 90 (得自Gatefosse);及丙二醇二辛醯基癸酸酯：Labrafac™ PG (得自 Gatefosse)。如文中使用，該名詞“四級銨化合物”係指含有至少一

個四級銨基之化合物。特別有用的四級銨化合物為可在水 15 中乳化、溶解或懸浮疏水物質的四級銨化合物。或者，其它有用的四級銨化合物為於貯存或加工期間可安定化該半固體或液體配方之四級銨化合物。適用於本發明之其它四級铵化合物為當對患者投予時可增強該活性藥劑之生物可用率的四級銨化合物。合適的四級銨化合物包括，但不限 20 於：1，2-二油基_3_三曱基銨丙烷、二甲基二（十八烷基)溴化銨、N-[l-(l，2-二油基氧）丙基]-Ν，Ν，Ν·三甲基氯化銨、n 二油基-3-乙基磷酸膽鹼或3-/5-[Ν-[(Ν’，Ν’-二曱基胺基）乙烷]胺甲醯基]膽固醇。其它合適的四級銨化合物包括，但不限於：Stepanquat™ 50NF及65NF(正-烷基二甲基苄基氣化 107 200800179 銨，得自 Stepan Products)。如文中使用，該名詞“山梨糖醇酐酯，，係指衍生自山梨糖醇及至少一脂肪酸之酯化反應的化合物或化合物群之混合物。適用於衍生該等山梨糖醇酐酯之脂肪酸包括，但不 5限於：SPan™系列(得自Uniqema)，其包括Span 20 (山梨糖醇酐單月桂酸酯）、40 (山梨糖醇酐單棕櫊酸酯）、6〇 (山梨 · 糖醇酐單硬脂酸酯）、65(山梨糖醇酐三硬脂酸酯）、go (山梨糖醇酐單油酸酯），及85 (山梨糖醇酐三油酸酯）。其它合適的山梨糖醇酐酯包括揭示在以下資料中之山梨糖醇酐酯： · 10 R C. Rowe and P.J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第5版，其全文在此併入本案以為參考，資料。合適的山梨糖醇包括，但不限於：Neosorb (得自

Roquette)、PartechTM SI (得自 Merck)、LiponicTM 70-NC及 15 76_NC (得自 Lipo Chemical)，及 Sorbogem™ (得自 SPI 多元醇）。合適的鯊烯包括，但不限於：海洋及橄欖鯊烯（得自書

Sophim) 〇澱粉、甘醇酸澱粉鈉，及預膠化澱粉包括，但不限於 20 描述在以下資料中之殿粉：R.C. Rowe and RJ. Shesky，

Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併入本案以為參考資料。如文中使用，該名詞“澱粉”係指任何類型之天然或改質澱粉，其包括，但不限於：玉米澱粉（亦稱為穀物澱粉或 108 200800179 5 maydis amylum)、馬鈴薯澱粉(亦稱為s〇iani amyium)、稻米澱粉（亦稱為oryzae amylum)、小麥澱粉（亦稱為tritid amyhim)，及木薯澱粉。該名詞“澱粉”亦指分子量及分支性業經修飾之澱粉。該名詞“澱粉，，進一步指業經化學性改質以連接化學官能基，諸如羧基、羥基、羥基伸烷基或羧基伸烧基，之澱粉。如文中使用，該名詞“叛基伸烷基，，係指式-伸烧基-C(0)0H基團或其鹽。如文中使用，該名詞“經基伸烷基”係指式-伸烷基-OH基團。 • 10 合適的甘醇酸澱粉鈉包括，但不限於：EXpl〇tab (得自 JRS Pharma)、Glycolys (得自 R〇qUette)、Primojel (得自 DMV International)，及 Vivastar (得自 JRS Pharma)。合適的預膠化澱粉包括，但不限於：Lycatab C與PGS (得自 Roquette)、Merigel (得自 Brenntag)、National 78-1551 (得自 National Starch)、Spress B820 (得自 GPC)，及 Starch 15 • 舞 1500 (得自 Colorcon)。如文中使用，該名詞“硬脂醯基聚乙二醇甘油酯，，係指主要自硬脂酸或自主要衍生自硬脂酸之化合物所合成之聚乙二醇化甘油酯，但是該合成法亦可使用其它脂肪酸或衍生自其它脂肪酸之化合物。合適的硬脂醯基聚乙二醇甘油 20 酯包括，但不限於Gelucire"® 50/13 (得自 Gattefoss6)。如文中使用，該名詞“脂肪酸之糖酯，，係指自脂肪酸與碳水化合物或糖分子之反應所形成的酯化合物。在某些實施例中，該碳水化合物為乳糖、蔗糖、右旋糠、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖糊精等。合適的脂肪酸糖酯包 109 200800179 括’但不限於嚴糖脂肪酸自旨（諸如得自Mitsubishi Chemical 之蔗糖脂肪酸酯）。如文中使用，該名詞“磺基琥珀酸鹽，，係指式， R-0-C(0)CH2CH(S03 _ M+)C(0)0-R之二烧基石黃基琥珀酸金 5屬鹽，其中R為烧基或環烧基，其中烧基及環烧基可選擇性經一或多個羥基取代，且Μ為金屬，諸如鈉、鉀等。在某些實施例中，R為異丁基、戊基、己基、環己基、辛基、十三基或2-乙基己基。合適的磺基琥珀酸鹽為Aeros〇iTM系列之磺基琥珀酸鹽表面活化劑（得自Cytec)。 10 如文中使用，該名詞“牛磺酸鹽，，係指式 R-C(0)NR’-CH2_CH2-S03-M+，其中R及 R，為烷基或環烷基’其中烧基及環烧基可選擇性經一或多個經基取代，且 Μ為金屬，諸如鈉、鉀等。在某些實施例中，R為椰基或油基。在某些實施例中，R’為甲基或乙基。合適的牛磺酸鹽 15 包括，但不限於：GeroponTM Τ系列，其包括Geropon™ TC 42及 T 77 (得自 Rhodia);與 HostaponTM T 系列（得自 Clariant) 〇如文中使用，該名詞“蔬菜油，，係指可經精煉、分餾或氫化之天然發生或合成油，其包括甘油三g旨。合適的蔬菜 2〇油包括’但不限於：蓖麻油、氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、撖欖油、葵花油、紅花油、大豆油、苯甲酸苄S旨、棉籽油’及棕櫚油。其它合適的蔬菜油包括市售合成油，諸如，但不限於：Miglyol™ 810及812 (得自Dynamit

Nobel Chicals，Sweden)、NeobeeTM M5 (得自 Drew Chemical 110 200800179

Corp·)、Alofine™(得自 Jarchem Industries)、Lubritab™ 系列 (得自 JRS Pharma)、Sterotex™(得自 Abitec Corp_)、Softisan™ 154 (得自 Sasol)、Croduret™ (得自 Croda)、Fancol™ (得自 Fanning Corp·)、Cutina™ HR (得自 Cognis)、SimulsolTM(得 5 自 CJ Petrow)、EmCoriTM CO (得自 Amisol Co·)、Lipvol™ • CO、SES，及HS-K (得自 Lipo)，及 Sterotex™ HM (得自拳 Abitec Corp·)。其它合適的蔬菜油包括芝麻油、蓖麻油、玉米油，及棉籽油，且包括揭示在以下資料中之蔬菜油：RC. Φ Rowe and P.J. Shesky, Handbook of pharmaceutical 10 excipients，（2006)，第5版，其全文在此併入本案以為來考資料。在該等藥學成份定義中，熟悉本項技藝者可瞭解特定配方成份可屬於文中之不僅一項分類。例如脂肪酸之糖醋亦可被視為脂肪酸酯。 15 20 如所知，本發明藥學配方之部份組份可具有多功用。例如一特定組份可兼作為載劑及乳化劑/增溶劑使用。在某些此等情況下，一特定組份之性質即使具有多功能性，該功用亦可被視為早一性。該活性藥劑之製法可藉美國專利第6,794,403號中所述之方法i八此併入本案以為參考資料）而製備ERB-〇4i，9 / 一基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_酚。可藉各種合適、種製成枕議之無水結晶型’且其可由具獨特不同於ERB-041之單水合結晶型。 w荷徵而 111 200800179 在某些實施例中，該無水結晶塑係藉自無水溶液沉澱而製成。無水溶液可含有小於約1%、小於約0.5%、小於約 0·2%、小於約0.1%、小於約0.05%或小於〇·〇1%水。用於沉澱該無水結晶型之合適溶劑包括烴類，諸如戊烷、己烷、 5庚烷等，醚類，諸如二乙醚或四氫呋喃；芳香族化合物，諸如笨或甲苯等；氯化烴，諸如二氯甲烷等，以及其它有機溶劑，諸如乙酸乙酯等，及彼等之混合物。在某些實施例中’該無水物係自含乙酸乙酯之溶劑沉澱。在某些實施例中，該溶劑進一步含有烴，諸如庚炫。在另外實施例中， 1〇該乙酸乙酯對烴之重量比為約3 : 1至約1 : i、約i : i至約i · 1或約 1.5 : 1。 ' &可藉各種熟知之沉澱法中之任一種而誘發該無水物之沉澱。例如可藉冷卻該溶液或添加抗溶劑而誘發沉搬。在某些實施例中，該溶液係自約6〇〇c至約9〇它，。 15 85°C或約75t至約齡冷卻至約-2G°C至物C至勺約抓或約〇t至約穴。於該冷卻製程期間，、約至該溫度維持於中間溫度，諸如約4〇至約選擇性將㈣下，費時-段時間。抗溶劑方法可（:如約45至約溶劑，諸如煙類(例如戊燒、己烧、庚線，其』、、加合適的抗 20羥苯基)-7·乙晞基_ι，3-苯并喝唾_5_盼具低二（3 I 4 溶_-氣化苯基).7_乙稀基’至其中已内。合適的溶劑包括可至少部份溶解2_(3二_、5’之溶劑乙稀基-1，3-苯并十坐_5_齡之溶劑，諸如乙=本基)-7_ 烷、四氫呋喃等。 ^ _、二氯曱 112 200800179 10 15 20 為了與該無水結晶型比較起見，亦可藉各種方法而製備ERB-041之單水合結晶型。在某些實施例中，製備本發明该單水合結晶型之方法包括自含水之溶液沉澱該單水合結晶型。該溶液可進一步含有一或多種另外的溶劑，諸如可以與水混溶之溶劑。在某些實施例中，該溶液含有醇，諸如曱醇、乙醇、正·丙醇或異丙醇。在某些實施例中，該醇為乙醇。忒洛液可含有任何合適含量之醇或水。在某些實施例中，該醇對水之重量比為約！： i至約3 : i、約i : 5至約2.5 : 1或約2 : 1。可藉在水及視需要選用之溶劑中混合 2 (3氣4 f二苯基乙烯基苯并十坐^着而製成該溶液可k擇I*生地加熱及，或授拌該溶液以加速該化合物之溶解:可藉任何合適方法，其包括冷卻該溶液 ’添加抗溶劑至該溶液或改變該溶液之pH或彼等之組合，而進行沉。又在某广K知例中，該溶液係自約价至約机、約 t至約赃或約75至約贼冷卻叫2代靡(TC、約〇 =至約20。〇約〇至約邮或削。⑶饥。在某些實施例谷液係自約价至約阶冷卻至峨至約穴。在某些貫施射，係將該溫度維持於中間溫度下 =間二然後才達到最終冷卻溫度。在某些實施例中，該^ 間溫度為約，赠、約价至約5“^ 另例中，可藉調整該溶液之自含 =冗殿該單水合結晶型。例如可㈣高該溶液之阳，藉: 講發違早水合結晶型之沉澱。在某些實施财，該蘭自約7(或較低㈣至約9或更高。可根據例行方法諸如添加 113 200800179 鹼，諸如氫氧化物（例如NaOH)，而調整pH。亦可藉添加抗溶劑至其中已溶解2-(3-氟-4-羥苯基乙烯基_〗，3_苯并噚唑-5-酚之溶液内而沉澱該單水合結晶型。合適的抗溶劑包括水或其它該種類之液體。合適的溶劑包括醇類，諸如甲 5醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇或彼等之混合物或其它水可混溶溶劑。亦可藉在水或含水之溶劑（例如乙醇/水混合物) 中水化2-(3-氣-4-經本基)-7-乙細基-1，3-苯并σ号σ坐-5-盼之無水化合物而製成該單水合物。可根據彼等之獨特固態特徵，藉，例如差示掃描式量 10熱法(DSC)、X射線粉末繞射法(xrpp)，及其它固態方法而鑑定這兩種結晶型。可藉各種例行方法中之任一種，諸如熱重分析(TGA)、動態蒸氣吸著(DVS)、DSC及其它技術，而測定該等結晶型之其它特性(例如水或溶劑含量）。就Dsc 而言，已知所觀測之溫度係取決於溫度改變之速率以及試 15 樣製備技術與所使用特定儀器。因此，文中所報告之關於 DSC熱譜圖之值可差別加或減約4°C而不同。就XRpd而言，該等尖峰之相對強度可根據該試樣製備技術、試樣安裝程序及所使用特定儀器而不同。而且，儀器變異及其它因素通常可影響該值。因此，繞射圖案之波峰分配可 20 差別加或減約0·2°。可區別該無水及單水合結晶型之物理性質及X射線資料摘述在表1及2中。有關於該等結晶型之水含量的表2之資料表示根據 TGA測定，該單水合結晶型之含水量該近理論含水量，6 23 重量％(見，例如第3圖）。DSC可確認水在該單水合物中之 114 200800179 存在，其表示約loot下之脫水事件（其係自試樣至試樣而不同，見，例如第2圖）。反之，該無水物基本上無水含量，其表示藉TGA測定，含水量小於0 02%(第5圖）且在DSC中缺乏脫水吸熱線（第5圖）。 5 根據藉DSC及TGA分析而提供之不同特徵，該單水合 , 物具有含脫水吸熱線之差示掃描式量熱法線跡。在某些實施例中，該單水合物具有含於約95°C至約120°C、約98°C至約118°C或約95°C至約115°C開始之脫水吸熱線的差示掃描 φ 式量熱法線跡。在某些實施例中，該單水合物之特徵為具 10 有進一步兼含脫水吸熱線及於約250°C開始之熔化吸熱線的DSC。在另外實施例中，該單水合物具有實質上如第2圖所示之差示掃描式量熱法線跡。在某些實施例中，該單水合物之熱重分析圖顯示自約60°C至約15〇°C之溫度下，約 5.0%至約7.0%、約5.5%至約6.5%或約5.9%至約6.4%重量損 15 失。在另外實施例中，該單水合物具有實質上如第3圖所示之熱重分析圖。 115 200800179 表1

單水合結晶型無水結晶型尖峰位置， 2Θ。尖峰描述尖峰位置， 20° 尖峰描述 6.9 W 7.3 W 9.2 S 8.2 S 12.2 最強 10.3 S 13.9 W，具有一右肩 13.2 W 15.2 VS 14.6 最強 17.2 W 15.1 S 17.6 VW 16.3 S 18,6 Μ 18.3 Μ 19.5 Μ 19.7 W 19.7 Μ 20.7 VW 20.2 W 22.3 s，具有一左肩 20.9 Μ 23.4 S 21.8 Μ 24.8 S 22.4 W 25.9 Μ 23.1 W 26.7 s 24.3 s 28.0 Μ 24.6 VW 28.8 W 25.4 M 29.5 W，B 26.2 M 30.6 W，B 26.6 M 31.5 M，B 27.3 W 32.6 W 27.6 W 33.0 VW 28.0 M 34.0 M 29.6 W 34.9 W 116 200800179 30.7 Μ 35.8 W 31.0 W 36.4 W，sh 31.6 VW，B 37.3 M，B 32.4 VW，B 37.9 Μ，具有一右肩 33.1 W 39.5 Μ 33.8 Μ VS :很高尖峰強度 s:相當高尖峰強度 Μ:中範圍尖峰強度 W:相當弱尖峰強度 VW:很弱尖峰強度 Β :相當寬的尖峰 sh :以一肩尖峰顯示 34.6 Μ 35.9 Μ 35.3 W 35.8 W 36.3 VW 37.7 Μ，Β 38.0 Μ，Β 39.7 Μ,Β 表2 單水合結晶型無水結晶型 TGA 6.1%水(6.23%理論水含量）小於0.02% DSC 脫水事件：約〜114°C開始(變化）熔化開始〜250°C 熔化開始〜250°C XRPD 9.2，12.2°2 Θ 8.2，1〇.3°20 DVS 0.1% 增益(0-90%RH) 0.2% 增益(0-90%RH) 水溶度 2.34(pH 7.11) 10.0(pH 7.29) (微克/毫升） 2.21(pH7.51) 12.75(pH 7.70)

該無水結晶型具有含於約25 0 °C下開始之熔化吸熱線 5 及實質上無符合脫水事件之吸熱線的差示掃描式量熱法線跡。在某些實施例中，該無水結晶型具有實質上如第4圖所 117 200800179 示之差示掃描式量熱法線跡。在另外實施例中，該無水結晶型之熱重分析圖顯示自約60°C至約150°C之溫度下，小於約1%、小於約0.5%、小於約0.2%、小於約0.1%或小於約 0.05%重量損失。在又另外實施例中，該無水結晶型可具有 5 實質上如第5圖所示之熱重分析圖。表2之DVS資料（見第6及第7圖）顯示兩種結晶型之低重 . 量增益，其表示該單水合結晶型及無水型皆具大非吸濕性。反之，表2中所示之這兩種結晶型的水溶度明顯地不同，其中該單水合結晶型之水溶度明顯低於該無水結晶型。 _ 10 這兩種結晶型（見，例如第1圖）具有不同的XRPD圖案，其可表示各結晶型之以獨特光譜特徵為主的特徵。因此，在某些實施例中，該單水合物具有含於約9.2。及約12.2° 處之波峰（以20表示）的X射線粉末繞射圖案。在某些實施例中，該單水合物具有含於約9.2。、約12.2。，及約15.2°處 15 之波峰（以20表示）的X射線粉末繞射圖案。在另外實施例中，該單水合物具有含於9.2°、約12.2。、約15.2°，及約24.3。處之波峰（以2 0表示）的X射線粉末繞射圖案。在又另外實響施例中，該單水合物具有含於約9.2°、約12.2°、約15.2。、 ^ 約24.3°、約25.4°，及約28.0°處之波峰（以20表示）的X射線 20 粉末繞射圖案。在又另外實施例中，該單水合物具有實質上如第1圖（上)所示之X射線粉末繞射圖案。在某些實施例中，該無水結晶型具有含於約8.2°、約 10.3。，及約14.6。處之波峰（以20表示）的X射線粉末繞射圖案。在某些實施例中，該結晶型具有含於約8.2°、約10.3°、 118 200800179 約14.6、約^。，及約16.3。處之波峰（以表示）的χ射線粉末繞射圖案。在某些實施例中，該結晶型具有含於約 8.2°^ 10.3^ ^ 14.6°^ ^ 15.1^ 16.3〇. ^223〇. ^24 ^ , 及約26.7。處之波峰（以2Θ表示）的X射線粉末繞射圖案。在 5另外實施例中，該結晶型具有實質上如第1圖（下）所示之χ 射線粉末繞射圖案。該等藥學配方及組成物之投藥及製法一般而言，本發明藥學配方中之該無水結晶型係以藥學有效量存在。該用語“藥學上有效量，，係指正由研究者、 10獸醫、醫生或其它臨床醫師尋找之可在組織、系統、動物、固體、病患或人類體内引起生物或治療反應的本發明化合物之含量。該所欲生物或治療反應可包括防止患者之病症 (例如預防容易罹患該病症，但是尚未經歷或顯現該疾病之病徵或症狀的患者之該病症）。該所欲生物或治療反應亦可 15包括抑制正經歷或顯現該病症之病徵或症狀之患者的該病症（亦即控制或延缓該病徵及/或症狀之進一步發展）。該所欲生物或治療反應亦可包括使正經歷或顯現該疾病之病徵或症狀之患者的病情好轉（亦即徹底改變該病徵或症狀）。提供以預防或治療特定病症之藥學上有效量可根據欲 20治療之特定病症(群）、患者之身材、年齡及反應模式、病症之嚴重性、主治醫師之判斷等而不同。一般而言，每曰口服之有效量可以是約0 01至1，000毫克/公斤，較佳約0·5至 500毫克/公斤，且非經腸投藥之有效量可以是約01至1〇〇毫克/公斤，較佳約0.5至50毫克/公斤。 119 200800179 一般而言，可藉任何合適方式（例如口服、非經腸投藥、靜脈内投藥、皮内投藥、經皮投藥或局部投藥）以液體或固體形式投予該等藥學配方及其組成物。非經腸投藥包括靜脈内、動脈内、皮下、腹膜内或肌内注射或注入；或 5顱内，例如鞘内或腦室内，投藥。非經腸投藥可以呈單一大罝劑量之形式或可以，例如藉連續灌流泵。較佳投藥方式為口服。 10 15 20 本發明液體藥學配方之無菌溶液或懸浮液適於肌内、腹膜内或皮下注射。亦可靜脈内投予錢溶液。適於口服之藥學配方可以呈液體、半固體划體組成物形式。本發明該等液體或半固體藥學配方可以以習知塞劑之形式蹄直腸或陰道投予。就藉鼻内或支氣管内吸入^灌氣而投藥而言，可以將本發明該等化合物調製成水性或部份水性溶液，其接著可以以氣溶膠之形式被·。本發明該等液體或半固體配方及其組成物亦可藉使用可遞送該藥劑以經由皮膚被血流全身性吸收之經皮貼劑而經皮投藥。本發明該等藥學配方可包含任何習用之口服形式4 包括錠劑、膠囊、頰形式、口含錠、含片及口服液、懸^ 液等。含本發_學配方之膠囊或錠劑亦可以併用其它活性化合物或惰性填料及/或稀釋劑之混合物。文中使用之口服藥學配方可利用標準遲緩或按時釋藥之配方或長效膠囊。本發明配方可使用之膜塗料在本項技藝中係已知且通常由聚合物(經常為祕質型之聚合物）' 著色劑及增塑劑。 120 200800179 膜塗料配方可包括另外成份，諸如潤濕劑、糖、香料、油及潤滑劑以使該膜塗層具有特定特徵。文中該等組成物或配方亦可組合亚加工成為固體，然後以膠囊形式(諸如明膠膠囊)放置。 5 a巾該⑽學配方亦可含有抗氧化劑或抗氧化劑群之混合物，諸如抗壞血酸。可使用之其它抗氧化劑包括抗壞血酸鈉及棕櫚酸抗壞血酸酯，其可選擇性地與一數量之抗壞血酸併用。該抗氧化劑(群)之實例含量範圍為自約〇〇5至約15重量％、自約0.5至約15重量％或自約〇 5至約5重量％。 10在某些實施例中，該等藥學配方實質上不含抗氧化劑。適於與本發明藥學配方一起使用之另外許多不同賦形劑、劑型、分散劑等在本項技藝中係已知且描述在，例如 Remington s Pharmaceutical Sciences，第 17 版（Mack Publishing Company，Easton，Pa” 1985)中，其全文在此併入 15 本案以為參考資料。為了更有效地瞭解文中所揭示之本發明，所以下文提供實例。應該瞭解這些實例僅為闡明用而無論如何不應被推斷對本發明之限制。實例如文中使用，該名詞“Cmax，，係指服藥後，患者之血漿中該活性藥劑之最高濃度。如文中使用，該名詞“tmax，，係指服藥後，患者之血漿中該活性藥劑達到其最高濃度所需之時間。如文中使用，該名詞“tl/2，，係指血漿半生期或患者之血漿中該活性藥劑之濃度降低至Cmax之一半所需的時間。 121 200800179 如=中使用，該名詞“AUC”係指以時間曲線為變數，該血裝藥物濃度下之面積。如文中使用，該名詞“AuCt”係指高至時間點“t”之a漿藥物濃度曲線下之面積。如文中使用，該名詞“AUC〇—，，係指高至無限時間之所有曲線下之面 5 積。實例1 該Km經苯基乙烯基_u_苯并十坐切之無水結晶型的製法

於75-8(TC下使固體2_(3-氟-4-經苯基)_7_乙稀基^-苯 10并〇等嗤_5着（170克，〇 627莫耳)溶解在乙酸乙醋（娜克， 23體積）中。於75.下以木細克)處理卿成溶液。然後於常壓下將滤液濃縮至7體積，並添加庚烧⑽克，6體積)至該漿體内，同時維持於75_8crc下，然後冷卻至45·5〇 °C，維持0.5小時，接著冷卻至〇-汴，並維持】小時。過渡 15該固體’於55-65。(：在5_1〇毫米Hg之壓力下乾燥以得到回收率及99.4%純度。

實例2 該2-(3-氟-4-輕苯基)-7-乙烯基苯并巧唾紛之單水合結晶型的製法 2〇將274克2-(3_氟_4_羥苯基K7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5_ 酚1375¾升已預過濾之乙醇加入具有攪拌器、冷凝器，及溫度探針之3升多頸燒瓶内。1〇分鐘後，將該混合物加熱至 75-80°C以形成溶液。於75_8〇艺下，以〇 5小時添加水_ 耄升）至該溶液内。然後以〇·5小時使該溶液冷卻至刈它，接 122 200800179 著維持於5GC，費時〇·5小時(於約抑下開始出現晶體）。然後以0.5小a寸使所形成懸浮液冷卻至〇说並維持於下’費時一小時。、占稽遇濾而收集固體並以2x300毫升經預冷至〇 5C之乙醇.水(2:1 Wv)清洗濾餅。於32-38X：在20-25 5毫米Hg之壓力下乾_經清洗之渡餅，費時20小時以得到 ’ 281·8克（％·11%產率）最終單水合結晶型產物。水含量， (KF) · 6·5% ’ TGA ·· 6·35%水；DSC及XRPD與單水合結晶型一致。實例3 10使無水結晶型轉化成單水合結晶型之方法 pH方法添加無水2_(3_氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_ 酴(71毫克）至2毫升水中並以1 n N a Ο Η將該混合物之p H調正至pH 10，於此時該溶液呈清澈狀。2小時後，該溶液變 15 成心κ色及混濁狀。使該溶液經離心處理，並傾析上澄清液且風乾沉澱物，然後真空乾燥。該產物之XRPD及TGA與該單水合結晶型一致。溶劑/抗溶劑方法使無水2-(3·氟-4_經苯基)-7-乙浠基-1，3_苯并σ号η坐_5_紛 20 (約10〇毫克)溶解在3毫升乙醇中，其後緩慢添加4毫升水，直到該溶液變得混濁為止。使該溶液經離心處理，傾析上澄清液’並風乾沉澱物’然後真空乾燥。該產物之XRPD及 TGA與該單水合結晶型一致。 123 200800179 水性懸浮液方法使無水2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-i，3-苯并噚唑_5-酚 (84¾克）懸浮在4.2毫升水中並於室溫下攪拌4〇小時。使該溶液經離心處理，傾析上澄清液，並風乾沉澱物，然後真 5空乾燥。XRPD及TGA與無水及單水合結晶型（藉TGA測知，其具2.4%含水量)之混合物一致。實例4 無水及單水合結晶型之安定性研究短期 10 XRPD研究顯示於7〇r下，該單水合結晶型具一小時安疋性’但疋於90 c下’經半小時後部份脫水，且於90。〇下經一小時後完全脫水。中期於室溫、56°C，及70°C下貯存單水合結晶型之試樣， 15費時一週。於室溫下，維持濕度於〇%RH下。就更高溫度而言，並未控制濕度。藉XRPD及TGA而分析該等試樣。於室溫及56〇c下貯存之此等試樣顯示一週後並沒有明顯的脫水現象。於川^下該試樣顯示一天後並無明顯脫水，但經4天後，該試樣局部 20脫水。經7天後，於7〇°C下該試樣大部份脫水。長期於40 C/75%RH下貯存單水合及無水結晶型之非微米尺寸化試樣’費時3個月。亦在未控制濕度下，於4〇〇c下貯存該單水合結晶型。於3個月期間，在兩週、一個月、2個 124 200800179 月，及3個月後檢查該等試樣。XRPD及TGA顯示該單水合結晶型及無水物在3個月後皆未轉換，且HPLC顯示於試驗條件下該等試樣具化學安定性。在個別研究中，XRPD顯示於25°C/60%RH下貯存3個 5月後，無水結晶型之微米尺寸化試樣並未轉換成單水合結晶型；然而，於40°C/75%RH下貯存一個月後，微米尺寸化試樣可局部轉換成該單水合結晶型。反之，於同樣條件 (40°C /75%RH)下所貯存之無水結晶型非微米尺寸化試樣並未顯示任何明顯轉換。 10 實例5 這兩種結晶型之X射線粉末繞射資料之獲得使用具有下述參數之X射線粉末繞射儀（Scintag Inc.， Cupertino, CA)獲得X射線資料(例如見第1圖及表1):電壓 45kV’ 電流4〇·〇ηιΑ，功率 i.8〇kW，掃描範圍（20) 3至40。， 15掃描步驟大小〇·〇2°，總掃描時間22.6分鐘。實例ό 這兩種結晶型之差示掃描式量熱法資料之獲得於下述參數下使用DSC (Perkin Elmer，Norwalk，CT)收集差示掃描式量熱法資料（見第2及第3圖）：20毫米/分鐘滌 20洗氣(N2);掃描範圍25至300°C，掃描速率10°C/分鐘。實例7 這兩種結晶型之熱重分析資料之獲得於下述參數下使用TGA儀器（Perkin Elmer，Norwalk， CT)收集熱重分析資料（見第4及第5圖）：20毫米/分鐘滌洗 125 200800179 氣(NO ;掃描範圍25至300°C，掃描速率1(TC/分鐘。實例8 這兩種結晶型之動態蒸氣吸著資料之獲得使用動態蒸氣吸著法(Allentown，PA)以測定本發明無 5水物及單水合結晶型之吸濕性（見第6及第7圖）。各於〇%、 30%、52.5%、75%及90%RH，兩次全循環下，該等步驟條件為3小時。實例9 2-(3-氟-4-私苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并α号唾紛之調製 10 使用表3所示之活性成份(％)，藉下述程序而製成該配方。 1·獨立稱出各該活性成份之重量。 2·將該聚乙二醇放在混合器碗内並開始混合。 3·添加聚氧化乙烯2〇山梨糖醇酐單油酸酯（Tween 8〇) 15及聚乙烯吡咯啶酮（帕吡酮K25)至該混合器碗内並混合。 4·添加2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基^3·苯并哼唑_5- 酚之無水結晶型至步驟3之混合物中並混合至溶解。表3 成份 %WT/WT 本基a乙烯基-1，3·苯并十圭-5^— 7.5 聚乙二醇400 81.5 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 1.0 聚乙烯吡咯啶a同(帕吡酮K25) 10 126 200800179 實例ίο 含2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-U-笨并噚唑_5_酚液體配方之軟凝膠膠囊然後將實例9之液體配方倒入軟明膠膠囊内並宓封，萨 5此使各膠囊含有75毫克2-(3•氟-4-羥笨基)·7_乙烯基_丨3 ^ , 并噚唾_5-紛。實例11 2-(3-氟-4-羥苯基)-7_乙烯基-1，3-苯并噚唑-5_酚之半固體配方 • 使用表4所示之活性成份(％)，藉以下程序而製成該半 10 固體配方。 1 ·獨立稱出各該活性成份之重量。 2·將Gehidre44/14放入混合器碗内並開始混合。 3·添加聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酷（Tween 8〇) 及聚乙烯吡咯啶酮（帕吡酮K2 5)至步驟2之混合物内並混 15 合。 4·添加該2-(3-氟_4_羥苯基)_7_乙烯基-1，3-苯并噚唑 • 酚之無水結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。表4 __— 成份 %WT/WT 無Hi#本基)-7-乙稀基-1，3-苯并十坐-5-酚之 15 Gelucire 44/14 75 聚氧化乙埽20山梨糖醇酐單油酸醋(Tween麵 5 聚乙稀吼洛咬嗣(帕σ比酮K 25) 5 127 200800179 實例12 含2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并崎唑-5-鹼之半固體配方的硬凝膠膠囊趁仍溫熱時，將實例11之半固體配方倒入硬明膠膠囊 5中，藉此使各膠囊含有75毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 -1，3-苯并$嗤-5-玢。連續混合該半固體配方，然後將該半固體配方倒入膠囊内以在該配方内維持均勻的藥物分散。倒入後，使該等膠囊冷卻至室溫以形成半固體物料。實例13 10 2·(3·氟_4嚷苯基)-7-乙烯基-1，3·苯并$唾-5着之半固體配方使用表5所示之活性成份(％)，藉以下程序而製成該半固體配方。 1. 獨立稱出各該活性成份之重量。 2. 將Gelucire 44/14放入混合器碗内，然後加熱至 15 50-80°C 以熔化該Gelucire 44/14。 3·添加Labrasol、聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸g旨 (Tween 80)及聚乙烯吼洛tr定酮（帕σ比酮K25)至步驟2之混合物内並混合。 4·添加該2-(3-氟-4-羥苯基）_7_乙烯基-1，3-苯并谔唑 20 -5-酚之無水結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。 128 200800179 表5 成份 %WT/WT 2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3-苯弁崎嗤-5-盼之無水結晶型 15 Gelucire 44/14 40 Labrasol 35 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 聚乙烯吼咯啶酮(帕吡酮K25) 5

實例14 含2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體 5 配方的硬凝膠膠囊使用實例13之半固體配方藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例15 2-(3·氟-4·羥苯基)-7-乙烯基-1，3·苯并哼唑冬酚之單固體配方 10 使用表6所示之活性成份(％)，藉實例13之程序而製成該半固體配方。表6 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型 15 Gelucire 44/14 15 Labrasol 60 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 8 0) 5 聚乙稀°比洛咬if(帕10比酮K 25) 5 129 200800179 實例16 含2-(3-氟-4-經苯基Η·乙稀基_u_苯并啊切配方的硬凝膠膠囊固體藉實例12之方法而製成該使用實例15之半固體配方硬凝膠膠囊。實例17 2-(3_氟·4·經苯基乙烯基_u_苯并啊切之半固體配使用表7所不之活性成份(％)藉以下程序而製成兮丰體配方。 μ半

10 1·獨立稱出各該活性成份之重量。 2.將Gelucire 44/14放入混合器碗内，然後加熱 50-80 C 以溶化Gelucire 44/14。 3·添加Labrasol及聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸妒 (Tween 80)至步驟2之混合物内並混合。 15 4·添加該2-(3-氣-4-輕本基）-7-乙細基-1，3 -笨并^号唾 -5-酚之無水結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。

表7 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基)·7-乙烯基_ι，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型 15 Gelucire 44/14 40 Labrasol 40 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 130 200800179 實例18 含2-(3-氣-4-¾苯基)-7-乙稀基-1，3 -苯弁$ϋ坐-5-齡之半固體配方的硬凝膠膠囊使用實例17之半固體配方，藉實例12之方法而製成該 5 硬凝膠膠囊。 • 實例19 _ 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方使用表8所示之活性成份(％)，藉以下程序而製成該半 φ 固體配方。 1〇 1.獨立稱出各該成份之重量。 2. 將Gelucire 44/14放入混合器碗内，然後加熱至 50-80°C 以熔化Gehicire 44/14。 3. 添加Labrasol及聚乙烯吼洛唆酮（帕吼酮K25)至步驟2之混合物内並混合。 15 4.添加該2-(3 -亂-4-經苯基)-7-乙炸基-1，3-苯弁11号嗤 -5-酚之無水結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。表8 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶亟 15 Gelucire 44/14 40 Labrasol 40 聚乙稀σ比哈咬酮(帕吼酮K 25) 5 131 200800179 實例20 含2-(3-氟_4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方的硬凝膠膠囊使用實例19之半固體配方，藉實例12之方法而製成該 5 硬凝膠膠囊。實例21 2-(3-氟_4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方使用表9所示之活性成份(％)，藉實例17之程序而製成該半固體配方。 10 表9 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-酚之無水〗吉晶型 16.67 Gelucire 44/14 38.33 Labrasol 40 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 實例22 含2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-酚之半固體配方的硬凝膠膠囊 15 使用實例21之半固體配方，藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例23 2-(3-亂-4-經苯基)-7-乙細基-1，3-苯弁4^-5-紛之半固體配方使用表10所示之活性成份(％)，藉實例17之程序而製成 20 該半固體配方。 200800179 表ίο 成份 %WT/WT 2-(3 -氣-4-經苯基)-7-乙炸基-1，3 -苯弁σ等唆-5-盼之無水結晶七 16.67 Gelucire 44/14 18.33 Labrasol 60 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 實例24 含2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3_苯并噚唑-5-酚之半固體 5 配方的硬凝膠膠囊使用實例23之半固體配方，藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例25 2-(3-氟_4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方 10 使用表11所示之活性成份(％)，藉以下程序而製成該半固體配方。 1. 獨立稱出各該活性成份之重量。 2. 將Gelucire 44/14放入混合器碗内，然後加熱至 50·80Χ：以溶化Gelucire 44/14。 15 3·添加聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯（Tween 80) 至步驟2之混合物内並混合。 4.添加該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑 -5_酚之無水結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。 133 200800179 表11 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-酚之無水結晶― 16.67 Gelucire 44/14 78.33 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 8 0) 5 實例26 含2_(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3·苯并噚唑-5-酚之半固體 5 配方的硬凝膠膠囊使用實例25之半固體配方，藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例27 2-(3-氣-4-¾苯基)-7-乙細基-1，3-苯弁0号嗤-5-紛之半固體配方 10 使用表12所示之活性成份(％)，藉實例17之程序而製成該半固體配方。表12 成份 %WT/WT 2-(3-氣-4-¾苯基)-7-乙炸基-1，3-苯弁°亏0坐-5-紛之無水〗吉晶型 16.67 Gelucire 44/14 70 Labrasol 8.33 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 實例28 15 含2-(3-氟-4_羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方的硬凝膠膠囊 134 200800179 使用實例27之半固體配方，藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例29 將9隻12歲大的雌狗（7 〇_118公斤）分成3組，每組3隻。 5對狗投予150毫克2_(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基4,3_苯并噚 • 唑酚之單一劑量。提供每一隻狗2x75毫克劑量之下述可 . 能選用之藥學配方中的一種：（1)實例22硬凝膠膠囊；（2)實例24硬凝膠膠囊；或(3)實例26硬凝膠膠囊。服藥前先使狗 # 禁食一夜。服藥後於〇(預服藥）、0·5、1、2、3、4、6、8、 10及24小時抽取血液試樣，分離血漿並分析2_(3_氟_4_羥笨基)-7_乙稀基-ΐ，3-苯并唾紛之含量。使用類似方法進行貫例10之軟凝膠膠囊的類似測定。服藥後，所測定之2_(3 氟-4-羥苯基)_7_乙稀基苯并噚唑_5_酚的平均血漿濃声以時間為變數劃出曲線圖。 15 使個別的狗血漿中之2-(3 ·氟-4-羥苯基)-7-乙烯基· i 3 苯并嘮唑-5-酚濃度-時間分析圖進行非區域性藥物代謝動 _ 力學分析(WinNonlin，Model 200)。然後藉例行方法剛定各 * 狗之藥物代謝動力學參數：AUCV-、Cmax、tmax及tl/2。使用 • 類似方法進行實例1〇之軟凝膠膠囊的類似測定。結果摘逃 2〇在表13中。 135 200800179 表13 AUC〇(亳微克·小時/毫升）實例10 (n=3) 2376(657) 實例22 (n=3) 1421(458) 實例24 (n=3) 2059(428) 實例26 (n=3) 4374(1347) CmaX(亳微克/亳升） 456 (75.5) 392 (93.0) 925 (1061) 582 (69.5) tmax (小時） 3.17(2.75) 1.67 (2.02) 1.67 (2.02) 3.33 (2.52) V2 (小時） 2.94 (1.66) 4.20 (0.18) 3.42 (1.96) 3.43 (0.47) 圓括號内係為標準偏差實例30 實例28(75¾克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基q，弘苯并噚唑-5_ 酚)之人類生物可用率研究的藥物代謝動力學參數之測定 10 對在禁食狀態中投予3種配方之3〇個婦女進行三期無規化對照交叉研究，_進行四期研究，其巾係任意地使該等接受實驗者在高脂早餐下接受這3種配方中之_種接受實驗28之膠囊）。使個別之血漿中的2分氣冰經苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并.号哇l農度，間分析圖進行二域化藥物代謝動力學分析，且測定各婦女之難代謝動力子參數· AUC〇— Cmax、tmajtl/2。得自血漿藥物濃度-時間分析圖之結果摘述在表14中。表14

AUC〇< (毫微克·小時/亳升) 15圓括號内係為標準偏差 136 200800179 實例31 實例10、12、14、16、18，及20之溶解性分析圖根據USP方法（H )(攪拌片），於50 RPM下使用含 0·25%Tween 80之0· 1N鹽酸溶解介質產生活體外溶解性分 5析圖。於15、30、45、60、90、120，及150分鐘下分析試〃樣之藥物濃度。結果摘述在第8圖中。 . 實例A1 藉濕式造粒法製備含75毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 ® -1，3-苯并噚唑酚之顆粒及錠劑的方法 10 使用表15所示重量/重量百分比(％wt/wt)之成份，藉以下程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係藉以下程序之步驟8至1〇而製成。各錠劑含有表15所示之單位劑 ° 1.在純水内製備聚乙烯吡咯啶酮（帕吡酮K25)及月桂基硫酸鈉之水性溶液。 2·使該2-(3-氟1羥苯基)·7·乙烯基]，3-苯并十坐_5_ 酚之無水結晶型與一部份甘露醇(Pearlit〇12〇〇SD)混合，通過合適篩網並放在高剪力混合器碗内。

3·使該甘露醇之剩餘部份、微晶狀纖維素(址以pH ° 113)及乂如之羧甲基纖維素鈉通過合適篩網進入該混合碗内並混合。 4·使用步驟1之溶液粒化得自步驟3之摻合物。 5·乾燥步驟4之顆粒並使其通過合適篩網。 6.使硬脂酸鎂通過合適篩網。 137 200800179 7.使該硬脂酸鎂與等份之步驟5的播合物預混，然後添加該預混物至步驟5之剩餘部份中並在摻合機内混合。 8·使用壓片機將得自步驟7之最終摻合物壓製成錠劑。 5 9.製備Opaglos 2之7.5°/〇固體溶液。 10.施加足量之塗料溶液至該等錠劑以使乾錠劑重量增加3.0%wt/wt。表15 成份 %WT/WT 單位劑量 (毫克/錠劑） 2-(3 -氟-4·經苯基)-7_乙婦基_ 1，3 -苯弁5σ坐-5 -紛之 25.0 無水結晶型 75.0 甘露醇(Pearlitol200SD)a 51.5 154.5 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 45.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 12.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 6.0 月桂基硫酸納 2.0 6.0 硬脂酸鎂 0.5 1.5 純水b — 總數 100.0% 300.0 膜塗層〇paglos2，綠 97 W 11753 3.0 9.0 a.若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 10 b.用於本方法中，但並未出現在最終錠劑產物中。

實例A2 藉濕式造粒法而製成之含25毫克2-(3 -氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚的配方及錠劑 138 200800179 使用表16所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份，藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係藉實例A1程序之步驟8至1〇而製成。各錠劑含有表16所示之單位劑量。 5 表16 成份 %WT/WT 單位劑量 (毫克/疑劑） 2-(3 -氟-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3 -苯并σ等σ圭-5-盼之無水結晶型 25.0 25.0 甘露醇(Pearlitol200SD)a 51.5 51.5 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 15.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 4.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 2.0 月桂基硫酸鈉 2.0 2.0 硬脂酸鎂 0.5 0.5 純水b ——— —— 總數 100.0% 100.0 膜塗層 Opaglos 2，綠 97 W 11753 3.0 3.0 a·若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b·用於本方法中，但並未出現在最終鍵劑產物中。實例A3 藉濕式造粒法所製成之含5毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯 10 基·1，3-苯并喝唑-5·酚的配方及錠劑使用表17所示之重量/重量百分比(％wt/wt)的成份，藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係藉實例A1程序之步驟8至10而製成。各錠劑含有表17所示之單位劑量。 139 200800179 表17 成份 %WT/WT 單位劑量 (毫克 2-(3 -氟-4-經苯基)-7-乙細基-1，3-苯弁Π号σ坐i祕夕無水結晶型 5.0 5.0 甘露醇(Pearlitol200SD)a 71.5 71.5 微晶狀纖維素(Avicel pH 113) 15.0 15.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 4.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 2.0 月桂基硫酸鈉 2.0 2.0 硬脂酸鎂 0.5 0.5 純水b 總數 100.0% 300.0 膜塗層 ^--- Opaglos 2，綠 97 W 11753 3.0 3.0 a·若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b.用於本方法中，但並未出現在最終錠劑產物中。 5 實例A4 藉濕式造粒法所製成之含150毫克2-(3·氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-酚的配方及鍵劑使用表18所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份，藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係 10 藉實例A1程序之步驟8至10而製成。各錠劑含有表丨8所示之早位劑量。 140 200800179 表18 成份 %WTAVT 單位劑量 (毫克/錠劑） 2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3-苯并σ号嗤齡之無水結晶型 25.0 150.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 51.5 309.0 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 90.0 交聯之羧曱基纖維素鈉 4.0 24.0 聚乙烯吼咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 12.0 月桂基硫酸納 2.0 12.0 硬脂酸鎂 0.5 3.0 純水b 鶴· 總數 100.0% 600.0 膜塗層 Opaglos 2，綠 97 W 11753 3.0 18.0 a. 若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b. 用於本方法中，但並未出現在最終錠劑產物中

5 實例A5 含75毫克2-(3-氟-4_羥苯基)-7-乙烯基·1，3-苯并噚唑-5-酚之錠劑除了以Opadry ΑΜΒ(黃)取代Opaglos 2(綠）不同外，藉實例A1之方法而製成該實例之藥學配方及錠劑。 1〇實例A6 含5毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基·1，3-苯并噚唑_5-酚之錠劑除了以Opadry ΑΜΒ(黃)取代Opaglos 2(綠）不同外，使用實例A2之成份含量，藉實例A1之方法而製成該實例之藥 141 200800179 學配方及錠劑。實例A7 含25毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3·苯并噚唑-5-酚之錠劑 5 除了以Opadry ΑΜΒ(黃)取代Opaglos 2(綠）不同外，使用實例A3之成份含量，藉實例A1之方法而製成該實例之藥學配方及鍵劑。實例A8 含150毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚 10 之錠劑除了以Opadry AMB(黃)取代Opaglos 2(綠）不同外，使用實例A4之成份含量，藉實例A1之方法而製成該實例之藥學配方及錠劑。實例A9 !5藉濕式造粒法所製成之含25重量％2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3-苯并11号嗤-5-紛的配方及錠劑使用表19所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份’ 藉實例A1程序之步驟1至7而製成該樂學配方。該等鍵劑係藉實例A1程序之步驟8至1〇而製成。 20 200800179

表19

%WT/WT 2-(3-氟领苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并，坐领之無水結晶型 25.0 甘露醇(Pearlitol200SD)a 48.5 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 聚乙婦11比洛咬酮(帕吼酮K25) 2.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 5.0 硬脂酸鎂 0.5 純水b 總數 100.0% a. 若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b. 用於本方法中，但是並未出現在最終錠劑產物中。 5實例A10 藉濕式造粒法所製成之含25重量％2_(3-氟-4-羥苯基)-7_乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚的配方及錠劑使用表20所示之重量/重量百分比(％wt/wt)的成份，藉實例A1程序之步驟1至7而製成该藥學配方。該等疑劑係 10藉實例A1程序之步驟8至1〇而製成。 143 200800179 表20 成份 %WTAVT 2-(3 -氟-4-¾苯基)_7_乙稀基-1，3-苯并十坐_5_盼之無水結晶型 25.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 51.5 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 2.0 硬脂酸鎂 0.5 純水b 總數 100.0% a·若分析值非loo.o%，則調整甘露醇之添加量。 b.用於本方法中，但是並未出現在最終旋劑產物中。 5 實例All 藉濕式造粒法所製成之含25重量％2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-紛的配方及錠劑使用表21所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份’ 藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係 1〇藉實例A1程序之步驟8至1〇而製成。 144 200800179 表21 成份 %WT/WT 2-(3 -氟-4-經苯基)-7-乙沐基-1，3 -苯并σ等σ坐_5_紛之無水結晶型 25.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 48.5 微晶狀纖維素(Avicel pH 113) 53.5 聚乙烯吼。各唆酮(帕吼酮K25) 15.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 2.0 月桂基硫酸鈉 4.0 硬脂酸鎂 0.0 純水b 總數 100.0% a·若分析值非loo.o%，則調整甘露醇之添加量。 b·用於本方法中，但是並未出現在最終錠劑產物中。 5 實例A12 藉直接摻合法所製成之含25毫克2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙烯基-1，3-苯并噚唾-5-紛的錠劑使用表22所示之重量/重量百分比含量（％wt/wt)，藉以下程序而製成該實例之藥學配方。 0 丨·添加無水乳糖、微晶狀纖維素(Avicel pH m)、交聯之羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、二氧化矽（sy〇id 244) ’及2-(3_氟-4-羥苯基)-7_乙烯基_153_苯并噚唑_5_酚之無水物結晶型至？&摻合機内並摻合5至1〇分鐘。 2·添加硬脂酸鎂至步驟i之混合物内並再摻合2分鐘。 5 3·然後使用壓片機將步驟2之摻合物壓製成錠劑。 145 200800179 表22 成份 %WT/WT 2_(3_氟-4邊苯基乙烯基-I，3-苯并噚嗤士紛之無水結晶型 25.0 無水乳糖 49.5 微晶狀纖維素(AvicelpH 112) 15.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 5.0 二氧化矽(Syloid244) 1.0 硬脂酸鎂 0.5 * 總數 100.0% 實例A13 藉直接摻合法所製成之含25重量％2_(3-氟羥苯基)_7_乙 5烯基-1，3·苯并嘮唑-5-酚的錠劑使用表23所示之重量/重量百分比（％wt/wt)，藉以下程序而製成該實例之藥學配方。 h添加無水乳糖、微晶狀纖維素(Avicel pH 112)、交如之羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、二氧化矽（Syl〇id 1〇 244)、碳酸鈉，及2-(3-氟-4-羥苯基K7-乙烯基-1，3-苯并噚唑酚之無水物結晶型至PK摻合機内並摻合5至10分鐘。 2.添加硬脂酸鎂至步驟1之混合物内並再摻合2分鐘。 3·然後使用壓片機將步驟2之摻合物壓製成錠劑。 146 200800179 表23 成份 %WTAVT 2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唾_5-酚之無水結晶型 25.0 無水乳糖& 47.5 微晶狀纖維素(Avicel pH 112) 14.4 交聯之羧甲基纖維素鈉 3.84 4.8 4.0 0.96 月桂基硫酸鋼碳酸鈉二氧化矽(Syloid244) 硬脂酸鎂 0.5 總數 100.0%

實例 A14-A31 藉濕式造粒法製備含25重量％2-(3-氟_4-羥苯基)-7_乙烯基 5 苯并噚唑-5-酚之顆粒及錠劑使用如表24所示之重量/重量百分比的月桂基硫酸鈉 (SLS)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯之羧甲基纖維素鈉(Cr〇s. Na)，及微晶狀纖維素(Avicel PH 113)，藉以下程序而製備 300.0克批量大小的實例A14-A31之顆粒及錠劑。在各該實 10例A14-A31中之2_(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-笨并噚唑 -5-酴的百分比為25.〇%wt/wt。在該等顆粒及疑劑中之硬脂酸鎂百分比為0.5%。各實例之甘露醇百分比可不同且係藉自100%減去該批量中之SLS、PVP、交聯之羧甲基纖維素鈉、微晶狀纖雉素及硬脂酸鎂的百分比而計算。各成份之 15 重量值係藉該重量/重量百分比乘以總300.0克分批大小而計算。 147 200800179 1.獨立稱出300克批量中之甘露醇（Pearlit〇1 2〇〇 SD)、微晶狀纖維素(Avicd PH 113)、月桂基硫酸鈉、交聯之羧甲基纖維素鈉、聚乙稀π比嘻咬酮（帕吼酮K25)、硬脂酸鎂，及2-(3-氟-4-羥笨基)_7_乙烯基_i，3_苯并嘮唑_5-酚的重 5 量。 2·藉先後將該月桂基硫酸鈉及聚乙烯吼洛唆酮溶解在純水中而製成月桂基硫酸鈉及聚乙烯吡咯啶酮（帕吡酮 K25)之10%溶液。 3·使73克甘露醇(pearlitol 20〇 SD)通過#16網目篩， 10 直接進入Diosna造粒機内。 4·使2-(3-氟_4_羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚與36克甘露醇進行袋式摻合。 5·使步驟4之混合物通過# 16網目篩，直接進入該造粒機内。 15 6·使殘餘之甘露醇通過# 16網目篩，進入Gral造粒機内。 7.使微晶狀纖維素(八¥泌61?11113)通過#16網目筛，直接進入該造粒機内。 8·使交聯之羧甲基纖維素鈉通過#16網目篩，直接進 20 入該造粒機内。 9·在犁設定於低速下，乾摻合該等物質，費時2分鐘。 !〇·使用該犁設定於低速之泵以3分鐘使用步驟2之溶液粒化該摻合物並切碎。 η·使用以下公式計算粒化所需之水份百分比： 148 200800179 水％= _水(克)xl〇〇_ 水(克)+步驟1之成份的重量(克) 12.粒化完成後’再於該犁設定於低速及該切碎機啟動下混合顆粒30秒。 13 ·於如下表所示之入口管溫度的溫度下使該顆粒經 5 流體床乾燥，直到於100°c下使用Computrac水份分析儀分析，一試樣之LOD小於1-2%為止。 14·使用Comil磨碎步驟13之乾顆粒。

15·將步驟14之物質移入pk掺合機内並在無増強器桿活化作用下，摻合5分鐘。 10 I6·根據步驟15中所得之產率，計算最後摻合物所需硬脂酸鎂數量（就3公斤批量而言，理論量為1.5克硬脂灸鎂)。 ^ 17·使硬脂酸鎂通過#2〇網目篩並與約等量之步驟u 摻合物預混。 15 I8·將該預混物移至步驟15之PK摻合機内，迷在無炊

強桿活化作用下換合2分鐘。 …v 19·有避免光及水份下，使用乾燥劑利用冷凍聍存歩 18之摻合物，直到進行壓製為止。驟 2〇·稱出錠劑壓製之步驟20最終摻合物的所需量 20 量。 21.為了製造該所欲錠劑，使用配備若必要可調整讀尸機至以下規格之0.225”χ〇·6”改質囊片模具的旋轉壓機墨= 步驟20之摻合物。 1 149 200800179 錠劑特墓鍵刻重量：目標300毫克±3·75%(288·75至mi·25毫克）平均（η=10)±1·875%(2943·75 至 3056.25 毫克) 銳劍硬度·目標1〇Κρ(範圍7至13Κρ) 表 24a_ 實例 % SLS % PVP % Cros.Na % Avicel PH 113 乾燥溫度 (°C) A14 1 1 2 25 60 A15 ------ 3 1 2 5 60 A16 一— 3 3 2 5 80 A17 A18 __-..... 2 2 4 15 70 1 3 2 25 80 A19 3 1 2 25 80 A20 ------— 1 3 6 25 60 A21 A22 1 3 6 5 80 3 3 6 25 80 A23 ----- 1 1 6 5 60 A24 —— 3 1 6 25 60 A25 A26 一—1 2 2 4 15 70 3 3 6 5 60 A27 ----- 3 3 2 25 60 A28 A29 3 1 6 5 80 1 3 2 5 60 A30 ^—1— 1 1 2 5 80 A31 ----— 1 1 6 25 80 a就各實例而言：25.0%wt/wt之2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚的無水結晶塑；0.5%wt/wt之硬脂酸镁；及調整各實例中之甘路醇(Pearlit〇l 2⑻SD) 使總數達100%wt/wt。 150 200800179 實例A3 2 單一投予150毫克之實例A9、A12，及A13後，測定狗體内之藥物代謝動力學參數將9隻12歲大的雌狗（7.0-11.8公斤）分成3組，每組3隻。 5 對狗投予150毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并,号唑-5-酚之單一劑量。提供每一隻狗2x75毫克劑量之下述可能選用之3種藥學配方中之一種：（1)實例A9錠劑；（2)實例 A12錠劑；或(3)實例A13錠劑。服藥前先使狗禁食一夜。服藥後於0(預月艮藥）、0.5、1、2、3、4、6、8、12及24小時抽 10 取血液試樣，分離血漿並分析2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙烯基 -1，3-苯并$峻-5-紛之含量。所測定之2-(3-氟-4-經笨基)_?_ 乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚的平均血漿濃度以服藥後之時間為變數劃出曲線圖（見第9圖）。使個別的狗血漿中之2-(3 -氟-4-羥苯基)-7-乙烯基_1，3_ 15 苯并噚唑-5-酚濃度-時間分析圖進行非區域性藥物代謝動力學分析(WinNonlin，Model 200)。然後自該藥學血漿濃度時間分析圖测定各狗之藥物代謝動力學參數：AUC〇_、 Cmax、1：酿及1/2(見表25) 表25 實例A9 (n=3) 實例A12 (n=3) 實例A13 (n=3) AUC〇 (毫微克·小時/亳升） 2409 (814) 1401 (567) 2272(1585) cmax(毫微克/¾升） 406 (289) 318(198) 321 (62.7) tmax (小時） 2.00 (0.00) 2.50 (3.04) 233 (3.18) t/2 (小時） 4.70 (0.67) 3.75 (2.01) 4.53 (3.99) 20 圓括號内係為標準偏差 151 200800179 實例A33 實例A(75毫克2-(314-經苯基乙稀基♦苯并十坐冬紛)之人類生物可用率研究的藥物代謝動力學參數之測定對在禁食狀態中投予3種配方之3〇個婦女進行=無 5規化對照交叉研究，繼而進行四期研究，其中係任意地使該等接受實驗者在高脂早餐下接受這3種配方中之一種（么接文實驗Α1之錠劑）。使個別之血漿中的^(^氟^·羥苯基)-7-乙烯基-1，3·苯并十坐，5-紛濃度_時間分析圖進行非區域化藥物代謝動力學分析，且測定各婦女之藥物代謝動力 10學參數：八11〇)—(：1^、。及匕（見表15)。得自血裝藥物濃度-時間分析圖之結果摘述在表26中。表26 .禁食狀態禁食狀態餵食狀態 cmax (毫微克/亳升） 46.1 (20.7) 50.2 (24.5) 353 (51.7) tmax (小日守） 1.4(1.8) 1.1 (L2) 3.8 (3.7) t/2 (小時） 25.1 (15.6) 23.3 (9.1) 26.4(11.4) AUCt(毫微克·小時/毫升） 211 (74) 233(99) 169 (84) 181(93) AUC〇-(毫微克·小時/毫升） 227 (85) 245(99) 圓括號内係為標準偏差 15 實例Α34 實例Α9、Α12、Α13之溶解性分析圖根據usp方法（n)(攪拌片），於5〇 RPM下使用含〇 25% Tween 80之0.1N鹽酸溶解介質產生活體外溶解性分析圖。 152 200800179 於15、30、45、60、90、l2〇，及15〇分鐘下分析試樣之藥物濃度。結果摘述在第1〇圖中。實例A3 5 實例A9、A10，及A11之溶解性分析圖 5 根據USP方法（Π)(攪拌片），於50 RPM下使用含0.25%

Tween 80之0.1N鹽酸溶解介質產生活體外溶解性分析圖。於15、30、45、60、90、12〇，及15〇分鐘下分析試樣之藥物濃度。結果摘述在第U圖中。實例A36 10實例A9、A10，及All之壓縮分析圖於壓片期間，藉測定於不同壓縮力下之硬度值而產生壓縮分析圖。在壓片操作期間使用具有壓片機(K〇rsch XL 100)之自動化介面（Korsch PMA)獲得壓縮資料。使用 Schleimiger 8E硬度測試機評估於各種壓縮力下所產生之錠 15 劑的硬度。結果摘述在第12圖中。實例A37 於25°C及40°C下貯存1至3個月期間，實例八〗之溶解性分析圖於25°C及60%相對濕度下貯存實例A1之錠劑，費時i 個月及3個月，並於40°C及75%相對濕度下貯存〗個月、2個 20月，及3個月。然後在貯存後研究該等錠劑之溶解性分析圖。根據USP方法（Π)(授拌片），於50 RPM下使用含0·25〇/〇 Tween 80之0·1Ν鹽酸溶解介質產生活體外溶解性分析圖。於15、30、45、60、90、120，及150分鐘下分析試樣之藥物濃度。結果摘述在第13圖中。 153 200800179 實例A3 8 實例A13-A31之顆粒的幾何平均粒度之測定在錠劑壓製前，使用USP程序786測定實例A14-A31各該粒化藥學配方之粒度。每一批藥學配方進行兩次粒度測 5 試。結果不於表27中。表27 實例粒度壓縮指數 Q15 易碎性 (毫米） (%) (釋放％) (%) A14 145.8 27.27 64.6 0.03 A15 245.3 34.18 45.4 0.15 A16 251.3 40.51 37.1 - A17 160.5 28.17 62.3 0.11 A18 145.8 30.56 47 0.02 A19 145.4 30 31.5 0.1 A20 133.3 31.88 55.2 0.1 A21 167.6 28.77 54.9 0.07 A22 138.2 29.58 61 0.02 A23 167.8 26.09 71.2 0.09 A24 137.7 27.94 65.8 0.05 A25 163.3 30.56 - - A26 163.9 30 64.1 0.07 A27 148.4 30.14 23.1 0.02 A28 163.4 32 47 0.14 A29 171.8 38.75 13.5 0.13 A30 173.2 28.77 45.5 0.15 A31 139 29.85 63.7 0.1 154 200800179 實例A39 實例A14-A31之顆粒的壓縮指數測定自澆注總體密度及拍填密度計算壓縮指數。藉將已知重量之粉末倒至刻量圓筒上並測定該粉末摻合物佔有之體 5積而计算總體逾、度。拍填密度代表以預定輕拍數壓實該粉 ‘ 末摻合物後所計算之類似密度。結果摘述在表27中。實例A40 脅實例A14-A31之錠劑的溶解速率(q丨5)測定 # 根據USP方法Π(攪拌片），於5〇 RPM下使用含〇.25% 10 Tween 80之0.1Ν鹽酸的溶解介質產生實例Α14_Α31之錠劑的溶解性分析圖。在15分鐘時分析試樣之藥物濃度。Q15 代表15分鐘時所溶解的藥物量。結果摘述在表27中。實例A41 實例A14 - A 31之錠劑的易碎性測定 15 在每一實例進行3次測定下，使用USP程序1216測定實例A14-A31之錠劑的易碎性。結果示於表中。料)之權利。本申請案係主張2006年3月6曰申請之美國臨時專利申請案系號第衝79,848號(其全文在此併入本案以為參考資除了文中所述者外， ’本發明之各種修飾，熟悉本項技

155 200800179 【圖式簡單說明】第1圖係描述該活性藥劑2-(3-氟-4-羥苯基)_7-乙烯基 -1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型（上）及無水結晶型（下）的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 5 第2圖係描述該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基_ 1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型的差示掃描式量熱法(DSC)熱譜圖。弟3圖係描述該2-(3-氣-4-沒苯基）-7-乙坤基-1，3-苯弁哼唑-5-酚之單水合結晶型的熱重分析(TGA)。 10 弟4圖係描述該2-(3 -氣-4-經苯基）-7-乙細基_ 1，3_苯弁哼唑-5 -酚之無水結晶型的差示掃描式量熱法（D S C)熱譜圖。第5圖係描述該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3_苯并噚唑-5 ·酚之無水結晶型的熱重分析(TGA) 15 第6圖係描述該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5 -酚之單水合結晶型的動態蒸氣吸著（D V S)等溫線。其直軸代表質量(％)(乾燥)之變化。弟7圖係描述該2-(3 -氣-4-經苯基）-7-乙炸基-1，3-苯弁噚唑-5-酚之無水結晶型的動態蒸氣吸著(DVS)等溫線。 20 弟8圖係描述該2-(3 -亂-4-經苯基）-7-乙坤基-1，3 -苯弁嘮唑_5-酚液體及半固體之膠囊配方的溶解性。第9圖係描述在2 X 7 5毫克配方之單一口服劑量後，2 - (3 -氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼唑-5-酚在狗身上之平均血漿含量。 156 200800179 第ίο圖係描述藉直接摻合及濕造粒技術而製成之 ERB-041錠劑配方的溶解性。第11圖係描述藉濕造粒技術（其包括使用不同數量之潤濕劑組份）而製成之ERB-041錠劑的溶解性。 5 第12圖係描述ERB-041錠劑之壓縮特性。 , 第13圖係描述貯存1至3個月後，該等ERB-041錠劑之溶解性。【主要元件符號說明】 • (無） 157

Claims

200800179 十、申請專利範圍： 1. 一種液體或半固體藥學配方，其包括： (a) 第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10 至約99.99重量％; 5 (b)視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; (c) 視需要選用之乳化/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該 10 藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80% ’其中該活性樂劑包含該2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型。 2. —種液體或半固體藥學配方，其包括： 15 (a)第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10 至約99.99重量％ ; (b) 視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; (c) 乳化劑/增溶劑組份，其含量為該藥學配方之 20 自約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙 158 200800179 烯基-1，3-苯并。f唑_5_酚之無水結晶型。 3. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 30至約90重量％ ; 5 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約50重量％ ; (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 10 的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50重量％。 4. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 15 50至約90重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; 20 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50重量°/〇。 5. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： 159 200800179 (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 50至約70重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; ， 5 (c)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至 10 約40重量％。 6. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 30至約50重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含 15 量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 20 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40重量％。 7. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 65至約85重量％ ; 200800179 〇>)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; 5 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 ^ 的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 _ (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40重量％。 • 8·如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： 10 (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 65至約85重量％; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方 15 之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 ® 的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 . (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40重量％。 20 9.如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a) 該第一截劑組份之含量為該藥學配方之自約 75至約85重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; 161 200800179 (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 5 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％。 10. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 65至約75重量％ ; 10 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 15 的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％。 11. 如申請專利範圍第2至10項中任一項之藥學配方，其中該第一載劑組份包括以下之一或多種：月桂醯基聚乙二 20 醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、 200800179 脂肪i旨、脂肪酸之甘油醋、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷 5 脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油。、 12.如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥 _ 學配方，其中該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或 Φ 聚乙二醇。 10 13.如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酉旨。 14·如申請專利範圍第2至13項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該視需要選用之第二載劑組份當存在時包 15 含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻 ® 醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷 . 基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚 20 乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙浠-甘油脂肪醋、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵鱗脂、角鯊烯、氫化聚 163 200800179 異丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油。 15. 如申請專利範圍第2至13項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該視需要選用之第二載劑組份，當存在時 5 包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯。 16. 如申請專利範圍第2至13項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該視需要選用之第二載劑組份，當存在時包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油醋。 10 17.如申請專利範圍第2至16項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、四級鏔化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、 15 亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐 20 酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。 18.如申請專利範圍第2至16項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯。 164 200800179 19. 如申請專利範圍第2至16項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯。 20. 如申請專利範圍第2至19項中任一項之液體或半固體藥 5 學配方，其中視需要選用之抗結晶/增溶組份，當存在時包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙 10 二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧 15 化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。 21. 如申請專利範圍第2至19項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中視需要選用之抗結晶/增溶組份，當存在時包含聚乙烯吡咯啶酮。 20 22·如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯 165 200800179 基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油 5 脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含 10 以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油醋、油醯基聚乙二醇甘油自旨、聚伸烧基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙 15 氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油醋、聚氧化乙烯-甘油脂肪i旨、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油S旨、聚甘油脂肪酸S旨、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異 20 丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油； (c) 該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己 200800179 醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙浠-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂 5 肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、 ^ 聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、 . 聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油；及 φ (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 10 包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪 15 醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙 ® 烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、 . 山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固 ^ 醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧 20 化蔬菜油。 23.如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙 167 200800179 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； 5 (C)該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙浠吡咯啶酮。 24. 如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥 10 學配方，其中： (a) 該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； 15 (c)該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯吡咯啶酮。 25. 如申請專利範圍第2至24項中任一項之液體或半固體藥 20 學配方，其中：活性藥劑包含至少約80重量％之該2-(3- 氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型〇 26. 如申請專利範圍第2至24項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中：活性藥劑包含至少約90重量％之該2-(3- 168 200800179 氟-4-經苯基)_7•乙烯基#苯并十坐领之無水結晶型。 27. 一種硬凝膠或軟凝膠膠囊，其包含如中請專利範圍第2 至26項中任—項之液體或半固體藥學配方。 5 28. -種製備申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方之方^ ’其包括在合適加熱下，混合該第—_組份及 " 活丨生藥劑以獲得該活性藥劑之懸浮液。 29.如巾請專利範圍第_之方法，其中魏合步驟係在熱套碗中進行。 1〇 30.如申請專利範圍第28項之方法，其中該第—載劑係在該混合步驟前熔化。申明專利範圍第28項之方法，其進一步包括在可進行摻合之合適加熱下混合該第一載劑組份、若存在之視需 15 要選用m组份、乳化/增馳份及若存在之視 15 需要選狀抗n增馳份，然錢行舰合步驟以 ^ 形成該懸浮液。 . 32· $申請專職圍第則之方法，其進—步包括在混合該第載劑組伤、視需要選用之第二載劑組份、乳化/增 ^ 2〇溶組份，及視需要選用之抗結晶/增溶組份前，熔化該視茜要遥用之第一載劑組份、乳化/增溶組份、視需要選用之抗結晶/增溶組份。狂如申請專利範圍第32項之方法，其進一步包括在個別階段中添加該視需要選用之第二载劑組份、乳化/增溶組份，及視需要選用之抗結晶/增溶組份至該第一載劑組 169 200800179 份中。 34.如申請專利範圍第28項之方法，其中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂 5 醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯

基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油 10 脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵填脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含 15 以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯

基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油ί旨、油醯基聚乙二醇甘油醋、聚伸烧基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙 20 氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氡化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵麟脂、角鯊浠、氫化聚異 170 200800179 丁浠、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油； (C)該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、 5 牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己、醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻 . 醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙 • 烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂 10 肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵填脂或聚乙氧化蔬菜油；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 15 包含以下之一或多種··金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘 ® 油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘 . 油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二 ^ 醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪 20 醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧 171 200800179 化蔬菜油。 35. 如申請專利範圍第28項之方法，其中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙 5 二醇： (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐 10 酯；及 (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯吡咯啶酮。 36. 如申請專利範圍第28項之方法，其中： (a) 該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油 15 酯； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯；及 20 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙浠吼洛咬酮。 37. —種製備如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下混合該第一載劑組份及活性藥劑以獲得溶液。 172 200800179 38.如申請專利範圍第37項之方法，其進一步包括在可進行摻合之合適加熱下，混合該第一載劑組份、若存在之視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份及若存在之視需要選用之抗結晶/增溶組份，然後進行該混合步驟 5 以形成該溶液。 ‘ 39. —種如申請專利範圍第28至38項中任一項之方法的產 . 物。 40. —種藥學配方，其包括： Φ (a)第一稀釋劑/填料組份，其含量為該配方之自 10 約30至約95重量％ ; (b) 視需要選用之第二稀釋劑/填料組份，其含量為該藥學配方之至高約40重量％ ; (c) 分解劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01 至約30重量％ ; 15 (d)結合劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01 至約20重量％ ; ® (e)潤濕劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01 . 至約20重量％ ; ， (f)視需要選用之潤滑劑組份，其含量為該藥學配 20 方之自約0.01至約10重量％ ;及 (g)活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80重量％，其中該活性藥劑包含該2_(3·氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型。 41. 如申請專利範圍第40項之藥學配方，其中： 173 200800179 (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之至高約20重量％ ; 5 (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1 至約20重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0· 1 至約10重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1 10 至約10重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50重量％。 15 42.如申請專利範圍第40項之藥學配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約40至約80重量％ ; (b) 當存在時9該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; 20 (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約1Q重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約8重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至 200800179 約8重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約2重量％ •，及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約 5 40重量％。 : 43.如申請專利範圍第40項之藥學配方，其中： ^ (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約60至約80重量％ ; • (b)當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料 10 組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％ ; 15 (e)該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％; • ⑴當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量 . 為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 ^ (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約 20 10重量％。 44.如申請專利範圍第40項之藥學配方，其中·· (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約40至約60重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料 175 200800179 組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至 5 約3重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 10 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約30重量％。 45. 如申請專利範圍第40至44項中任一項之藥學配方，其中該第一稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉 15 狀纖維素、微晶狀纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、經乙基纖維素、甲基經乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸 #弓、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬铭石夕酸鹽。 46. 如申請專利範圍第40至44項中任一項之藥學配方，其中 20 該第一稀釋劑/填料組份包含甘露醇。 47. 如申請專利範圍第40至46項中任一項之藥學配方，其中該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份當存在時包含以下之一或多種：甘露醇、醇糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、羧甲 176 200800179 基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬铭碎酸鹽。 5 48.如申請專利範圍第40至46項中任一項之藥學配方，其中 . 該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份當存在時包含微晶狀纖維素。 49·如申請專利範圍第40至48項中任一項之藥學配方，其中 p 該分解劑組份包含以下之一或多種··交聯之羧甲基纖維 10 素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯之帕吼酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸钾、海藻酸#5、離子交換樹脂、以食物酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、殿粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸 15 氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣。 50·如申請專利範圍第40至48項中任一項之藥學配方，其中 • 該分解劑組份包含交聯之羧曱基纖維素納。 . 51.如申請專利範圍第40至50項中任一項之藥學配方，其中該結合劑組份包含以下之一或多種··聚乙烯吡咯啶酮、 20 共帕"比酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵填脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維 177 200800179 素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山梨糖醇。 52·如申請專利範圍第40至50項中任一項之藥學配方，其中 5 該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶酮。 53·如申請專利範圍第40至52項中任一項之藥學配方，其中該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯_聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、 10 聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、曰肪酸之糖g旨、聚乙二醇化甘油自旨、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油S曰硬曰i基聚乙二醇甘油醋、亞麻酸基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚 15 乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫酯鈉。 54·如申請專利範圍第40至52項中任一項之藥學配方，其中該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉。 20 55·如申請專利範圍第4〇至54項中任一項之藥學配方，其中該視需要選用之潤滑劑組份，當存在時包含以下之一或多種硬脂酸' 金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、月旨肪酸醋、蘿酸甘油g|、石廣物油、蔬菜 /由石蠟、白胺酸、石夕石、石夕酸、滑石、丙二醇脂肪酸 178 200800179 酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氯化鈉。 56. 如申請專利範圍第40至54項中任一項之藥學配方，其中該視需要選用之潤滑劑，當存在時包含硬脂酸鎂。 57. 如申請專利範圍第40至44項中任一項之藥學配方，其 5 中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份包含以下之一或多 . 種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、羧甲基纖維素、羧 P 乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、 10 甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、填酸妈、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬铭石夕酸鹽； (b) 當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種··甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維 15 素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘 ® 醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬 .氧化物或金屬铭碎酸鹽；景 (C)該分解劑組份包含以下之一或多種：交聯之羧 20 甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯之帕吼酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、以食物酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸 179 200800179 鹽、碳酸氫鈉、擰檬酸鈣或磷酸鈣； (d) 該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵 5 磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維 10 素或山梨糖醇； (e) 該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖 15 麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油|旨、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂 20 肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫酯鈉；及 (f) 當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之一或多種：硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、蘿酸甘油酯、礦 180 200800179 物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽酸、滑石、丙 f醇腊肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇'聚伸炫基二醇或氯化鈉。级如申請專利範圍第40至44項中任_項之藥學配方，盆中：〃 ⑷該第-稀剩//填料崎包含甘露醇，· ⑼當存在時，該視需要選用之稀釋劑/填料組份包含微晶狀纖維素； (C)該分解劑組份包含交聯之羧甲基纖維素納，· 10 (d)該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶_ ; (e) 該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉；及 (f) 當存在時，該視需要選用W触份包含硬脂酸鎂。 59. 如申請專利範圍第仙錢項中任—項之藥學配方，盆中 15 脑性藥劑包含至少約8〇重量。/。該2-(3-氟_4_經苯基)、.7_ 乙稀基一1，3·苯并ϋ·5着之無水結晶型。 60. 如申請專利範圍第4〇至58項中任一項之藥學配方，其中該活性藥劑包含至少約90重量％該2分氣 <經苯基)、_7_ 乙稀基_1，3·苯并十u普之無水結晶型。 20 61· -種製備如申請專利範圍第4()項之藥學配方之方法，其包括： 4 ^ ⑻混合該活性藥劑、第-稀釋劑/填料組份、分解劑組份，及若存在之該視需要選用的第二填料/稀釋劑組份以形成初混合物；及 181 200800179 0>)使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物以形成粒化混合物。 62·如申請專利範圍第61項之方法，其中（a)包括： (1)混合該活性藥劑與至少一部份該第_稀釋劑 5 /填料組份以形成第一混合物；及 (π)混合該第一混合物、即便有之該第一稀釋劑/ 填料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要選用之第二填料/稀釋劑以形成初混合物。 63·如申請專利範圍第61項之方法，其中該水性溶液進一步 10 包括該結合劑組份。 64·如申請專利範圍第61項之方法，其進一步包括： (0乾燥該粒化混合物以形成乾粒化混合物；及 (i〇混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份、與該乾粒化混合物以形成最終混合物。 15 65·如申請專利範圍第64項之方法，其中（ii)包括： 0)混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份、與一部份該乾粒化混合物；及 (b)混合得自（i)之混合物與該乾粒化混合物之剩餘物。 66·如申請專利範圍第65項之方法，其中（的係在摻合機内進行。 67.如申請專利範圍第61項之方法，其包括： (1)混合該活性藥劑與至少一部份該第一稀釋劑 /填料組份以形成第一混合物； 182 200800179 (π)混合該第一混合物、即便有之該第一稀釋劑/ 填料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要選用之第二填料/稀釋劑以形成初混合物； (πι)使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混 δ物以形成粒化混合物； (IV)乾燥該粒化混合物以形成乾粒化混合物，· (ν)混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份與至少一部份該乾粒化混合物；及、 ⑻混合得自（V)之混合物及即便有之該乾教化混合物的剩餘部份。 68.如申請專職圍第67項之方法，其中該水性溶液進包含該結合劑組份。 ν 如〒蜎导利範圍苐61項之方法，其中· 15 20 ⑷該第-稀釋劑/填料组份包含以下之種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇^ 糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素，甲基纖維素、：乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、經乙基纖维辛甲基經乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化朴、 «角、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬__⑺、 (b)當存在時該視需要選用之 |，組份包含以下之一或多種·甘+ 填料 ^ 甘路醇、乳糖、蔗糖、麥茧糖糊精、山梨糖醇、木糖醇夕牙辛、#甲其總綠鲁、I微日日狀纖維素羧曱基纖、准素竣乙基纖維素、甲基_ 纖維素、經乙基纖維素、甲基經乙基纖維素、_= 183 200800179 醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁矽酸鹽； (C)該分解劑組份包含以下之一或多種：交聯之羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯之帕吼酮、海藻 5 酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、以食物酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、 - 滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝 t 物、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣； g 10 (d)該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、共帕吼酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙稀酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、印磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、經曱基纖維素、魏甲基纖維素、魏甲基纖維 15 素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維善素或山梨糖醇；^ (e)該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂會 20 基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯- 聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚 184 200800179 5 10 15 20 —=甘_、硬脂醯基聚乙二醇甘細旨、亞麻醢基聚、、由—Γ油酿、油醢基聚乙二醇甘油醋、聚乙氧化蔬菜肪二乙ί化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂或多庫酉旨鈉；及 S基琥賴鹽、牛石夤酸鹽下之在時該視需要勒之騎份包含以二龄柄3種硬月曰酉夂、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯 ::二脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酷、蘿酸甘油醋、礦物油、疏采油、石蟠、二醇脂肪酸SI、聚乙二醇丙=、石夕酸、滑石、丙氣化鈉。 ~ ♦丙—_、聚伸錄二醇或 7〇.如申請專利範圍第61項之方法，其中： ⑷該第—稀釋劑/填料組份包含甘露醇； ⑻當存在時’該視需要選用之稀釋劑，包含微晶狀纖維素； (C)該分解劑組份包含交聯之羧曱基纖維素鈉； ⑷該結合劑組份包含聚乙烯t各咬酮； ⑷該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉；及 (f)田存在犄，§亥視需要選用之潤滑劑組份包含硬脂酸鎂。種如申請專利範圍第61至7G項巾任—項之方法的產 71· — 物 71 一種製備如申請專利範圍第40項之藥學配方的方法，包括：其 185 200800179 (i) 混合該第一稀釋劑/填料組份、若存在之視需要選用之第二稀釋劑/填料組份、分解劑組份、結合劑組份、潤濕劑組份，及活性藥劑以形成第一混合物；及 (ii) 選擇性地粒化該第一混合物。 5 73.如申請專利範圍第72項之方法，其中該第一混合物進一步包含該視需要選用之潤滑劑組份。 74. —種如申請專利範圍第72或73項之方法的產物。 75. —種錠劑，其包含如申請專利範圍第40至60項中任一項之藥學配方。 10 76. —種製備錠劑之方法，其包括壓製如申請專利範圍第40 至60項中任一項之藥學配方。 77.如申請專利範圍第76項之方法，其進一步包括磨碎該藥學配方，然後進行該藥學配方之壓製。 186