[go: up one dir, main page]

TW200800169A - Pharmaceutically active tetrahydro-pyrrolizinone compounds - Google Patents

Pharmaceutically active tetrahydro-pyrrolizinone compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200800169A
TW200800169A TW095137242A TW95137242A TW200800169A TW 200800169 A TW200800169 A TW 200800169A TW 095137242 A TW095137242 A TW 095137242A TW 95137242 A TW95137242 A TW 95137242A TW 200800169 A TW200800169 A TW 200800169A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
phenyl
aryl
Prior art date
Application number
TW095137242A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Baumann
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0520377A external-priority patent/GB0520377D0/en
Priority claimed from GBGB0520376.5A external-priority patent/GB0520376D0/en
Priority claimed from GB0520379A external-priority patent/GB0520379D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200800169A publication Critical patent/TW200800169A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

200800169 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥活性四氫·吡哩酮化合物。 【先前技術】 白血球發炎性補充作用係受控於整合素與内皮細胞免疫 球蛋白總科（immunoglobulin superfamily; IgSF)蛋白（諸如 細胞間黏接分子-l(intercellular adhesion molecule-1 ; ICAM-1)、ICAM-2、ICAM-3)及IgSF成員結合黏接分子 l(junctional adhesion molecule 1 ; JAM-1)之間的動力學相 互作用，該等黏接分子經鑑別均為β(2)整合素淋巴細胞功 能相關抗原l(LFA-l)之配位基。業已發現介導（例如抑制） 與細胞黏接、遷移及活化有關之LFA_ 1與其配位基之相互 作用的化合物係為一種發炎及自體免疫性疾病之治療方 法。 現已令人驚奇地發現介導（例如抑制）與細胞黏接、遷移 及活化有關之LFA-1及其配位基之活性的化合物。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供一種下式之化合物：
其中 環A為下式之基團·· 114891.doc 200800169
Re
R1為
〇 R2 A5 烧基’例如（Ci.u)烧基，諸如（Ci.6)烷基，例如（cN4)烷 基；烯基，例如（c2-18)烯基，諸如（c2_6)烯基；炔基，（C2_18) 炔基’諸如（C2_4)炔基；或 經以下基團取代之烷基、烯基或炔基： -烷氧基，例如（Ci-4)烷氧基； -矽烷基或矽烷氧基，諸如三烷基矽烷基，例如三（(^_6)烷 基矽烷基，諸如三曱基矽烷基或三（Cu)烷基矽烷氧基， 諸如（第三丁基）（二曱基）矽烷氧基； -環烷基，例如（c3.18)環烷基； -方基’例如（C6-18)芳基’諸如（C6-12)芳基；或 -雜環基； R2為 環烷基，例如（c3_18)環烷基； 芳基，例如（C3-18)芳基，諸如（C6-12)芳基；或 雜環基； R3為氫或視情況經取代之 114891.doc 200800169 -烷基，例如（c^)烷基；烯基，諸如（c2-8)烯基；炔基，諸 如（C2-8)炔基；例如未經取代之烷基、烯基或炔基，或經 取代之烷基、烯基或炔基，諸如 -經以下基團取代之烷基、烯基或炔基·· -環烷基，例如（c3.18)環烷基； -芳基，例如（C^8)芳基，諸如（(：6·12)芳基；或 _ -雜環基； 二烧基砍烧氧基’例如三（c1-6)烧基石夕烧氧基；ν3 ;胺 基；烷基胺基，諸如（Cr·8)烷基胺基；二烷基胺基，諸如 (Ci_8)二烧基胺基；環烧基胺基，諸如（c3_8)環烧基胺基； 醯胺基，例如包括：（C2_u)醯胺基，諸如（Cb8)烷基羰胺 基、（Cw2)芳基羰胺基、（c3-8)環烷基羰胺基及雜環基羰胺 基；或 (醯基）（烷基）-胺基，諸如（(C2_18)醯基烷基）)-胺 基，例如烷基N-甲基-N-甲基羰基-胺基、N-节基甲基 羰基-胺基、N-乙基-N-甲基羰基·胺基； 磺醯基胺基，諸如（C!·4)烷基磺醯基胺基、（C6-12)芳基磺醯 基胺基、（c3-8)環己基磺醯基胺基；或R4為包含至少一個作 為雜原子之氮原子且經由該氮原子結合至式I化合物之雜 環基；
Rs為氫，未經取代之烷基，例如（CmO烷基，諸如（Cw)烧 基，例如（Cw)烷基；烯基，例如（C2_18)烯基，諸如（c26) 烯基；炔基；（C2-U)炔基，諸如（C2_4)炔基；或經以下基團 114891.doc 200800169 取代之烷基、烯基或炔基： —燒氧基’例如（Ci-4)烷氧基； -矽烷基或矽烷氧基，諸如三烷基矽烷基，例如三（CU)烷 基石夕烧基’諸如三甲基矽烷基或三（(：1-6)烷基矽烷氧基， 諸如（第三丁基)(二甲基）矽烷氧基； -環烧基，例如（C3-18)環烷基； -芳基’例如（C6-18)芳基，諸如（c6-12)芳基；或 -雜環基； R6為 〇r7 或 sr7; R7為氫、基團（so)2-R9，其中化9為（Cl-4)烷基或（c6-12)芳 基； 烧基’例如（Cb18)烷基，諸如（Cl-6)烷基，例如（Cl-4)烷 基；烯基’例如（C2-18)烯基，諸如（c2_6)烯基；炔基，（c2-18) 快基’諸如（C2_4)炔基，例如其中烷基、烯基或炔基未經 取代或經以下基團取代： -烷氧基，例如（Ch4)烷氧基； -矽烷基或矽烷氧基，諸如三烷基矽烷基，例如三（c^)烷 基矽烷基，諸如三甲基矽烷基或三（c16)烷基矽烷氧基， 例如（第三丁基）（二甲基）矽烷氧基； -環烷基，例如（C3-18)環烷基； -芳基，例如（Cku)芳基，諸如（C6-12)芳基；或 -雜環基； 或 R7為 COR8 或 CSR8 ; 114891.doc 200800169
Rs為 烷基，例如（Cms)烷基，諸如（C^)烷基，例如（(^·4)烷 基；烯基’例如（C2-I8)浠基’諸如（C2_6)烯基；快基，（C2.18) 炔基，諸如（C2-4)炔基，其中烷基、烯基或炔基未經取代 或經以下基團取代： -環烷基，例如（C3-18)環烷基； -方基’例如（C6-18)方基’諸如（C6-12)芳基；或 -雜環基； _ 環烧基’例如（C3-u)環烧基；芳基，例如（c6-18)芳基，諸 如（C6_12)芳基；或雜環基； 例如其中 環烧基、芳基或雜環基未經取代或經取代，例如未經取代 或經一或多個諸如有機化學中習知之基團取代，該等基團 例如包括： 烷基，例如（C^6)烷基；烯基，諸如（c216)烯基；炔基， 籲 諸如（^2-!6)炔基；環烷基，諸如（C3-8)環烷基；芳基，諸如 苯基；芳烧基，諸如苄基；雜環基；鹵代烧基，諸如（C14) 鹵代烷基；烷氧基，諸如（Ci·8)烷氧基；芳氧基，諸如苯 氧基；侧氧基； 1 醯基，諸如（Cm)醯基，例如包括：烷基羰基，例如（Ci_4) 烧基魏基；芳基戴基，例如苯基幾基、雜環基幾基； (Cm)醯氧基，例如包括：烧基羰基氧基，例如（Ci4)烧基 羰基氧基；芳基羰基氧基，例如苯基羰基氧基；雜環基幾 基氧基； 114891.doc 200800169 胺基，諸如未經取代之胺基及經取代之胺基，例如（Cu) 烧基胺基、（Cl.6)二烧基胺基； 醯胺基，諸如（C2-13)醯胺基，包括（Ci.4)烷基胺基羰基、苯 基胺基羰基、苄基胺基羰基、雜環基胺基羰基； 石肖基’氰基，鹵素；烧基績醯基，例如（cle4)烧基績醯 基；芳基磺醯基，諸如甲苯基磺醯基；三（Ci 6)烷基矽烷 基；或三（Ci-6)矽烷氧基； 例如其中雜環基包含：
-脂族及芳族雜環基，較佳為芳族雜環基.； -3至8個環成員，諸如5至6個環成員； -1至4個選自N、〇、s之雜原子； 稠合雜環基，諸如與另一環（系統）稠合之雜環基； -其限制條件為，若I為雜環基，則該雜環基包含至少一 個作為雜原子之氮原子且經由該氮原子結合至式I化合 在化合物中，R4結合至非環A之式k環中的CH2 一:即結合至式〗之吡咯啶基環之CH2基團。 基；14)燒氧以二二心4)说基碳基’諸如甲基: 胺基-基;包含二 =/氧_ 原子之雜淨其 6個核成貝及1至4個選自N、〇、… 為芳族雜=’·例如包括芳族雜環基及脂族雜環基，⑷ 氧基。 三（Cl·6)院基錢基’.或三16)燒基石幻 114891.doc 200800169 R1較佳為： (d烧基，諸如（Cl·4)燒基，例如甲基或乙基，（心）稀 基’諸如丙稀基，例如丙締·3_基；（〇26)炔基諸如 炔基，例如丙炔基，諸如丙炔_3_基，· 其中16)烧基、（C2-6)烯基或（C2 4)快基未經取代或經以下 基團取代： •(CVu)芳基，諸如（c^2)芳基，例如苯基；
矽烷基或矽烷氧基，諸如三烷基矽烷基，例如三（Cl 6)烷 基石夕烧基，諸如三甲基石夕烧基或三（C1屬基石夕烧氧基， 例如（第三丁基）（二甲基）矽烷氧基； 例如其中芳基未經取代或經取代，例如未經取代或經取代 之（CmJ烷基、（Cw)環己基、（Ci_4)烷基羰基，諸如甲基 技基，（C!·4)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；鹵素；氰
基；胺基羰基；包含5至6個環成員及丨至4個選自N、〇、S 之雜原子之雜環基，例如包括芳族雜環基及脂族雜環基， 較佳為芳族雜環基；三（Ci-0)烷基矽烷基或三（(：1_6)烷基矽 烷氧基， 例如I為甲基、乙基、丙稀·3-基、卜（三甲基石夕烧基）丙炔_ 3 一基或氰基苯基甲基，諸如‘氰基苯基甲基。 R2較佳為視情況經取代之芳基，例如（C6_18)芳基，諸如苯 基， 例如未經取代之芳基或經以下基團取代之芳基··烷 基’（C3-8)環己基；（(：1-4)烷基羰基，諸如甲基羰基；（Ci4) 烷*氧基碳基’例如甲氧基羰基；鹵素；氰基；胺基羰基； H489l.doc 200800169 包含5至6個環成員及〗至4個選自N、〇、8之雜原子之雜環 基，例如包括芳族雜環基及脂族雜環基，較佳為芳族雜= 基；三（Cw)烷基矽烷基；或三（Ci·6)烷基矽烷氧基，·諸如 鹵素， 例如I為二鹵代苯基，諸如3,5•二氯苯基。 h較佳為氫、（c2.6)烯基、（C26)炔基或（C6 i2)芳基（c“4)烷 基， & 例如其中芳基為未經取代之芳基或經以下基團取代·· (c^6)烷基，·（C3·8)環己基；（Ci·4)烷基羰基，諸如甲基羰 基；（C!·4)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；鹵素；氰基； 胺基羰基，包含5至6個環成員及丨至4個選自N、〇、s之雜 原子之雜環基，例如包括芳族雜環基及脂族雜環基，較佳 為方族雜環基；三（Cw)烷基矽烷基或三（Cw)烷基矽烷氧 基； 諸如經鹵素、氰基或芳族雜環基取代之苯基， φ 例如汉3為氫；丙二烯基，例如丙-1，2-二烯基；丙炔基，例 如丙炔3 -基，苄基，氰基苯基甲基，例如氰基苯基甲 基，_代苯基甲基，例如溴苯基曱基，諸如4_溴苯基甲 基；或嘧啶幷苯基甲基。 R4較佳為 三（Cw)烷基矽烷氧基；;胺基；（Ci_4)烷基羰胺基；磺 醯基胺基，諸如（Cw)烷基磺醯基胺基；（Cm)芳基羰胺 基’ N_((C")烧基幾基）_N_((Ci 4)烧基）_胺基；N_((c“2)芳 基（Ci·4)烷基羰基）-^((c^·4)烷基）_胺基；或包含5或6個環 114891.doc -12- 200800169 成員及至夕一個氮原子且經由該氮原子結合至式i化合物 之芳族雜環基， t
例如R4為（第二丁基）（二甲基）石夕烷氧基、仏、胺基、甲基 羰胺基第二丁基羰胺基、苯基羰胺基、N—甲基羰基 甲基-胺基、N_节基甲基羰基-胺基、N-乙基善甲基羰 基-胺基、甲基磺醯基胺基或經由氮雜原子連接至式〗化合 物之未…取代或經取代之三唑基，例如經以下基團取代之 :坐基·異丁基，·異戊基；正三癸基，·環戊基；苯基；甲 氧基羰基；i-甲基-丙基羰基；異丙基羰基；十二烷基羰 基；側氧基；_素，例如碘；三（(：14)燒基石夕烷基，諸如 三甲基石夕烧基；或包含5或6個環成員及1至4個（例如⑽）選 自N ' 〇、S之雜原子（例如州之芳族雜環基，諸如吼啶 基0 R5較佳為氫或經苯基取代之中苯基未經取 代或經取代，例如其巾芳為未經取代之芳基，或經以下基 團取代之芳基：（Cl_16m基；（C38)環己基；（Ci4)烧基幾 基，諸如甲基羰基；（Ci·4)烷氧基羰基，例如甲氧基羰 基，_素；氰基；胺基戴基；包含5至6個環成員及山個 、自N 〇 S之雜原子之雜環基，例如包括芳族雜環基及 脂族雜環基；三（Cl.6m基石夕烧基；或三（心)燒基錢氧 基，諸如經齒素、氰基或芳族雜環基取代之苯基， 例如為氰基笨基，諸如4_氰基苯基。 h較佳為OR7。 R7較佳為 114891.doc -13- 200800169 氫、（k8)烧基、（Cl.8)燒氧基（Ci-8)烧基、（C28)稀基、 块基 '經三心狀基钱基取代之（c28)块基、經苯基取 代之（Cw)烧基、基團（s〇)2_R9或c〇R8， 例如其中方基為未經取代之芳基或經以下基團取代：
烷基；（C3-8)環己基；（Ci_4)烷基羰基，諸如甲基羰基； Γ·4)燒氧基㈣，例如甲氧基魏基；Μ ;氰基；胺基 叛基；包含5至6個環成員及1至4個選自N、〇、s之雜原子 之雜裱基，例如包括芳族雜環基及脂族雜環基；三（Ci 6) 烧基石夕燒基，或三（Cl-6)烧基石夕烧氧基；諸如經齒素、氰 基或芳族雜環基取代之苯基， 例如〜為氫、甲基、丙烯基（例如丙烯I基）、三甲基石夕烧 基丙块基（例如I三甲基石夕燒基_丙块冬基卜氛基苯基甲 基（諸如4-氰基苯基甲基）、甲苯基項醯基或甲基幾基。
Rs較佳為（Ci-4)烷基，例如甲基。 R9=佳為（C6.12)芳基，例如苯基，諸如未經取代或經取代 之芳基，例如經（Gw)烷基取代之芳基，諸如甲苯基。 本發明包括-種式ί之化合物’其中所定義之殘基之一 者、多者或所有具有如上所定義之含義，且其他殘基具有 如上所定義之含義。 在弋I化口物中，所定義之各單一取代基可為較佳取代 基，例如，與所定義之其他取代基無關。 在另悲樣中，本發明提供一種式I化合物，其中 環A係如上所定義；
Ri為甲基 乙基、丙烯_3_基、三甲基矽烷基）丙炔基 114891.doc -14- 200800169 或氰基苯基甲基； r2為二鹵代苯基； R3為氫、丙二烯基、丙炔基、苄基、氰基苯基甲基、鹵代 苯基甲基或嘧啶幷苯基曱基； R4為（第三丁基）（二甲基）矽烷氧基、N3、胺基、甲基羰胺 基、第三丁基羰胺基、苯基羰胺基、N·曱基羰基-N-曱基-胺基、N-苄基·Ν-甲基羰基-胺基、N-乙基-N-甲基羰基-胺 基、甲基磺醯基胺基或經由氮雜原子連接至式I化合物之 經取代之三唑基，其中三唑基經以下基團取代：異丁基、 異戊基、正三癸基、環戊基、苯基、甲氧基羰基、卜甲基-丙基羰基、異丙基羰基、十二烷基羰基、側氧基、_素、 二（Ci_4)烧基；5夕燒基或吼咬基； R5為氰基苯基； 尺6為〇R7 ;且 R7為氫、甲基、丙烯基、三甲基矽烷基-丙炔基、氰基苯 基曱基、甲苯基磺醯基或甲基羰基。 在式1化合物中，取代基R4較佳處於下式中所述之位 置：
其中％ A為式A1或式A2之基團之式I化合物或其中R6為羥 基、其中環A為式A3或式A5之基團之式I化合物可存在於 114891.doc -15- 200800169 化學平衡中。 在另一悲樣中，本發明提供一種選自由下列各化合物組 成之群之化合物： N-[7a_(4-氰基-节基）-6-(3,5-二氯·苯基）-7_經基_5_侧氧基_ 2,3,5,7a-四氫-1H-吡哩·2·基]-乙醯胺，諸如 N_[(2S，7aS)_7a· (4-氰基-节基）-6-(3,5-二氯-苯基）_7_羥基|侧氧基 2,3,5,7a-四氫_111-°比哩_2_基]乙醯胺； N-[7a-(4-氰基·苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）-7_甲氧基_5_側氧 基_2,3,5,7a-四氫-1H-吡哩-2-基]_乙醯胺，諸如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基·苄基）-6-(3,5-二氣·苯基）·7_ 曱氧基 _5_ 側氧基-2,3,5,7a_四氫-1Η_吡哩-2-基]乙醯胺； N-[7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氣·苯基）-5-甲氧基-7-側氧 基-2,3,7,7a-四氳-1H-吡哩-2-基]-乙醯胺，諸如N_ [(2S，7aS)-7a-(4-氰基-苄基）-6·(3,5-二氯-苯基）_5_ 曱氧基 _7· 側氧基-2,3,7,7a-四氫_ 1Η_^哩-2-基]_乙醯胺； 7a-(4-溴-苄基）-6-(第三丁基·二甲基-矽烷氧基y_2_(3,5-: 氯-苯基）-3-甲氧基-5,6,7,7a-四氫·吼哩-1-酮，諸如 (6R，7aS)-7a-(4-溴-苄基）-6_(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_2· (3,5·二氯-苯基）-3 -甲氧基- 5,6,7,7a-四氫·吼哩-1 ·酮； 7a-(4-溴·苄基）-6_(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_2-(3,5_二 氯·苯基）-3-甲氧基_5,6,7,7a-四氫· °比哩-1-酮，·諸如 (6R，7aS)-7a-(4U基）冬（第三丁基_二甲基_石夕烧氧基）_2_ (3,5-二氯-苯基）_3-甲氧基-5,6,7,7&-四氫-°比哩-1-酮； N-[7a-(4-溴-苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）-5-曱氧基-7-側氧基· I14891.doc -16 - 200800169 2,3,7,7a-四氫-1H-吡哩_2_基]·乙醯胺，諸如N-[(2S，7aS)-7a· (4-溴-苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）-5·甲氧基-7-側氧基-2,3,7,7a-四氫-1Η-吡哩-2-基]-乙醯胺； 6-疊氮基-2-(3，5-二氯-苯基）-3-甲氧基-7a-(4-嘧啶-5-基-苄 基）-5,6,7,7a-四氫-吡哩-1-酮，諸如（6S，7aS)-6-疊氮基-2-(3,5-二氣-苯基）-3 -甲氧基- 7a-(4-喊咬-5-基-苄基）-5,6,7,7a- 四氫-σ比哩-l-酮；
6-(第三丁基-二曱基·矽烧氧基）-3_甲氧基-2_苯基-5,6,7,7a-四氫-σ比哩-1-酮，諸如（6R，7aS)-6_(第三丁基-二甲基-矽烧 氧基）-3-甲氧基-：2-苯基-5,6,7,7a-四氫-η比哩-1-酮及 (6R，7aR)-6-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）甲氧基_2-苯 基- 5,6,7,7a-四氮-σ比哩-1 -嗣； 7a-(4-溴-苄基）-6-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_〖·羥基·2_ 苯基-5,6,7,7a-四氫比哩-3-酮’諸如（6R，7aR)_7a_(4| 节 基）-6-(第三丁基-二甲基-石夕燒氧基M_經基·2_苯基-5,6,7,7a-四氫-吡哩_3-酮； 6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲氧基苯基_5,6,7,7a_ 四氫-吡哩-3-酮，諸如（6R,7aR)-6_(第三丁基·二甲基-石夕烧 氧基）-1-曱氧基_2_苯基-5,6,7,7a_四氫_吡哩_3_嗣； 6-(第三丁基·二甲基_料氧基）小經基_2•苯基_5,6,7,7a_四 氫-吡哩-3-酮，諸如（6R，7aR)_6_(第三丁基_二甲基-石夕烷氧 基）]-經基-2-苯基-5,6,7,7a-四氫♦里·3_綱；或（6R，7aS)_ 6-(第三丁基-二甲基石夕烧氧基）]·__2苯基Μ，》四 氫-吡哩-3-酮； 114891.doc -17- 200800169 4-[6-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_3_側氧基_2-苯基· 5,6,7,7a-四氫_3Ii_吡哩-^基氧基甲基]_苯甲腈，諸如4_ [(6R，7aR)-6-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基>3_側氧基_2•笨 基-5,6,7,7a"四氫-3H·吡哩-1_基氧基甲基]-苯甲腈； 下式之化合物： 4 [6 (第一丁基_二甲基_矽烷氧基卜^-二側氧基_2_苯基-六
基]_苯甲腈；
氯-笨基Μ-羥基-5,6,7,7a-四氫·吡哩-3-酮，諸如（6R，7aS)-7a-(4-溴-苄基）_6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基兴2_(3,5_二 氯-苯基）-1·經基-5,6,7,7a-四氫-吼哩; 7a-(4-溴-苄基）-6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_2_(3,5_二 氯-苯基）-1_甲氧基_5,6,7,7a_四氫-π比哩-3-酮，諸如 (6R，7aS)-7a-(4-溪-苄基）-6-(第三-丁基-二甲基石夕烧氧基） 2-(3,5 - —氣-苯基）-1-甲乳基-5，6,7，7a-四氫比哩-3-酮； 114891.doc -18- 200800169 7a-(4-漠-节基）-6-(第三丁基-二甲基-碎烧乳基）-2-(3，5_ 一 氣-苯基）-1-(4-甲氧基-丁氧基）-5,6,7,7a-四氫-吡哩-3-酮， 諸如（6R，7aS)-7a-(4·溴-苄基）-6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）-2-(3,5-二氯-苯基）-卜(4-甲氧基-丁氧基）-5,6,7,7a-四氫-^比哩-3 -酮； 6-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-1_甲氧基苯基_5,6,7,7a-四氫比哩-3 -嗣，諸如（6R，7aS)-6-(第三丁基-二甲基-石夕燒 氧基）-1-甲氧基-2-苯基-5,6,7,7a-四氫-吡哩-3-酮； 甲苯-4-石黃酸6-(第三丁基-二甲基-梦烧氧基）-3-側氧基-2-笨 基_5,6,7,7a-四氫-3H-吡哩-1-基酯，諸如甲苯-4-磺酸 (6R，7aS)-6-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）-3-側氧基_2_苯基-5,6,7,7a-四氫-3H·吡哩-1-基酯； 4-[6-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基）_3_侧氧基_2·苯基_ 5,6,7,7a-四氫-3H-吡哩-1-基氧基曱基]•苯甲腈，諸如4_ [(6R，7aS)-6-(第二丁基-一曱基_石夕烧氧基）-3-側氧基·2·苯 基-5,6,7,7a-四氫-3H-吡哩-1-基氧基甲基卜苯曱腈； 1-烯丙氧基-6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基苯基-5,6,7,7a-四氫-吡哩_3·輞，諸如丙氧基(第 三丁基-二曱基-矽烷氧基）-2-苯基_5,6,7,7a_四氫-吡哩_3_ 酮； 6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_2_苯基·三曱基矽烷 基_丙-2-炔基氧基）'6,7,7,_四氫_〇比〇里_3_酮，土諸: (6R’7aS)_6·(第三丁基-二甲基_石夕燒氧基)_2_苯基 基石夕烷基-丙-2-块基氧基）_5,6,7,71四氯、哩_ .一 114891.doc -19- 200800169 6-疊氮基-7a-(4·溴-苄基）-2-(3,5-二氯苯基）-i- 羥基- 5,6,7,7a_四氫_吡哩_3-酮，諸如（6S，7aS)-6-疊氮基·7a-(4->臭-卞基）-2_(3,5·^ —氣-本基）-1-經基-5,6,7,7a_四氯比哩-3 -酮； 6-胺基-7a-苄基-2-(3,5-二氯-苯基）-1_羥基_5,6,7,7a_四氫_吡 哩-3-酮，諸如（6S，7aS)-6-胺基-7a·苄基-2-(3,5-二氯-苯基）-1-經基-5,6,7,7a-四氫吼哩-3-酮； 乙酸6-乙醯胺基-7a_苄基-2-(3,5-二氣-苯基）-3-側氧基-5,6,7,7a-四氫-3H-吡哩-1-基酯，諸如乙酸（6S，7aS)-6-乙醯 胺基-7a-苄基-2-(3,5-二氯-苯基）-3-側氧基-5,6,7,7a-四氫- 3Η-σ比哩-1 -基醋； 义[7&-(4-溴-苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）_7-羥基-5-側氧基-2,3,5,7a-四氫-1Η-吡哩-2-基]-乙醯胺，諸如 N-[(2S，7aS)-7a-(4-溴·苄基）-6(355-二氯·苯基）-7_羥基-5-側氧基-2,3,5,7a- 四鼠_lHσ比哩-2基]-乙酿胺； 1^-[7&-(4-溴-苄基）-6-(3,5-二氣-苯基）-7-曱氧基-5-側氧基-2,3,5,7a-四氫-1H-吼哩-2-基]-乙醯胺，諸如 N-[(2S，7aS)-7a-(4-溴-苄基）·6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5-側氧基-2,3,5,7a-四氫-1H-吡哩-2·基]-乙醯胺； 6 -疊氮基·2-(3,5_二氯-苯基）-1_曱氧基_7a_(4 -哺唆-5-基-节 基）-5,6,7,7a-四氫-吡哩-3-酮，諸如（6S57aS)-6-疊氮基-2-(3,5-二氣-苯基）-1-甲氧基-7a-(4-嘧啶-5·基-苄基）-5,6,7,7a· 四氫比哩-3-_ ; 6-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基）-2-(3,5-二氯-苯基）-7 a·丙- 114891.doc -20- 200800169 1，2-二烯基_5,6,7,7玨-四鼠-11比哩-3-_，諸如（6反，7&11)-6-(第 三丁基·二曱基-矽烷氧基）_2_(3,5-二氯-苯基）-7a-丙_1，2-二 稀基-5,6,7,7&-四氫_吨哩-3-酮； 6-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_2_(3,5_二氣-苯基）-l-羥基-7a-丙-2-炔基 _5,6,7,7a_ 四氫-吡哩·3_酮，諸如（6S，7aS)-6-(弟二丁基-一甲基-石夕烧氧基）-2-(3,5-二氣-苯基）-1-經基_ 7a-丙-2-炔基- 5,6,7,7a-四氫·吼哩_3_g同； 下式之化合物：
下式之化合物： 11489l.d〇c -21 - 200800169
EX40
H,C h3c、
CHU 諸如下式之化合物
HX
EX40-S 下式之化合物： CH. H3C火 hue CH.
CH 3 •Si、 ΈΧ41
CH 2 諸如下式之化合物 h3c
下式之化合物：
3 H c 3 I 3 H L H c——si——c EX42
Η c 3 I 3 Η 1 Η c——sic EX42-S ό 諸如下式之化合物 ό 114891.doc -22- 200800169 下式之化合物：
4-[2-@氮基-6-(3,5-二氯-苯基）-7_經基_5_側氧基_2,3_二氮-111，51^比哩七-基曱基]-苯？腈，諸如4七28,7吻_2_疊氮 基冬（3,5-二氯-苯基）_7-經基_5-側氧基'2,3_二氮_ih，5h“比 哩_7a_基曱基]•苯甲腈； 4- [2-胺基-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基_5_侧氧基-2,3-二氫_ 1H，5H-吡哩-7a-基甲基]-苯曱腈，諸如‘[(2S，7aS)_2-胺基_ 6-(3,5·二氯-苯基）_7_甲氧基側氧基_2,3_二氫_1Η，5Η_< 哩-7a-基甲基]-苯甲腈； N-[7a-(4-氛基-节基）·6-(3,5-二氯·笨基）_7•甲氧基士側氧 基-2,3,5,7a-四氯-1Η-吼哩-2-基]•甲烷磺醯胺，諸如斗 [(2S，7aS)-7a-(4-氰基-节基）-6_(3,5-二氣.苯基）·、甲氧基 _5-侧氧基-2,3,5,7a_四氫·1Η-。比哩-2-基]_甲烷磺醯胺； N-[7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氯_苯基）_、曱氧基_5_側氧 基-2,3,5,7a_四氫_1H-呲哩-2-基μ2,2-二甲基_丙醯胺，諸如 N-[(2S，7aS)-7a♦氰基-节基Κ(3,5_二氯_苯基）小甲氧基_ 5- 側氧基-2,3,5,7a-四氫-1Η-吡哩； 114891.doc -23- 200800169 N-[7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氯_苯基）-7_曱氧基-5-側氧 基-2,3,5,7a·四氫-1H_吡哩-2-基]-苯甲醯胺，諸如N- [(2S，7aS)-7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5- 侧氧基-2,3,5,7a_四氫_1H-吡哩-2-基]-苯甲醯胺； N-[7a-(4-氰基_苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）_7_甲氧基_5_側氧 基-2,3,5,7a-四氫_1H-咄哩-2_基]甲基-乙醯胺，諸如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基·节基）-6-(3,5_二氯-苯基）_7·曱氧基-5-侧氧基-2,3,5,7a-四氫-1H-吡哩基]-N-甲基-乙醯胺； 4- [2-乙醯胺基-6-(3,5-二氣-苯基）_7_甲氧基-5-側氧基-2,3- 二氫-1H，5H-口比哩-7a-基甲基]•苯甲醯胺，諸如4_[(2S，7aS)_ 2-乙醯胺基-6-(3,5-二氯-苯基）-7_曱氧基_5_側氧基_2,3·二 氫_1Η，5Η-吼哩-7a-基甲基]-苯甲醯胺； N-苄基·Ν-[7α-(4-氰基-节基）冬(3,5_二氯-苯基）-7·甲氧基- 5- 侧氧基-2,3,5,7a-四氫-1H-吼哩-2-基]·乙醯胺，諸如N_苄 基仏[(28,7&8)-7&_(4-氰基-节基）_6-(3,5_二氯-苯基）-7-甲氧 基-5-侧氧基-2,3,5,7a·四氫-lH-σ比哩-2-基]-乙醯胺； N-[(7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氯·苯基）-7-甲氧基-5-側氧 基_2,3,5,7&-四氫_111-吼哩_2-基]-：^-乙基-乙醯胺，諸如;^-[(2S，7aS)-7a-(4·氰基-节基）_6-(355-二氣-苯基）-7-曱氧基-5- 侧氧基-2,3,5,7a_四氫·lH-吡哩-2-基]N-乙基-乙醯胺； W7a-(4-氰基苄基）冬(3,5-二氯-苯基）_7_曱氧基-5-側氧 基-2,3,5,7a-四氫-1Η·°比哩-2·基]-1H-[1，2,3]三唾-4-魏酸甲 酯’諸如1-[(28,7&8)-73-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5-側氧基-2,3,5,7a-四氳-1H-吼哩基]-1H- 114891.doc -24- 200800169 [1，2,3]三唑-4-羧酸曱酯； 4-[6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5-側氧基-2-(4-苯基-[1，2,3] 三唑-1-基）-2,3-二氫吡哩-7a-基曱基]-苯曱腈，諸 如4-[(28,7&8)-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5-側氧基-2-(4-苯基-[1，2,3]三唑-1-基）-2,3-二氫-1H，5H-吡哩-7a-基甲基]-苯甲腈； 4-{6-(3,5-二氯-苯基）-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁基）-[1，2,3]三唑-1-基]-7·甲氧基-5-側氧基-2,3_二氳-1H，5H-吡哩-7a-基甲 • 基}-苯甲腈，諸如 4-{(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-2-[5-碘- 4 - ( 3 -甲基丁基）-[l，2,3]二ϋ坐-l-基]-7-甲乳基-5-侧乳基_2,3-二氫-lH，5H-吡哩_7a-基曱基}苯甲腈； 4-{(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-2-[4-(3-曱基-丁酿 胺）-[1，2,3]三唑-1-基]-5-側氧基-2,3-二氫-1H，5H-吡哩-7a-基甲基}-苯甲腈，諸如4-{(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲 氧基-2-[4-(3 -甲基-丁酿胺）-[1，2,3]二唾-1-基]-5-側氧基_ ^ 2,3-二氫吡哩-7 a·基甲基}-苯甲腈； 4-{(28,7&8)-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-2-[4-(3-曱基-丁 基）-[1，2,3]三唑-1-基]-5-側氧基-2,3-二氫-1H，5H-吡哩-7a-基甲基}-苯甲腈，諸如4-{(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲 氧基-2-[4_(3-甲基·丁基）·[1，2,3]三唑·1_基]-5-側氧基-2,3-二氫-1Η，5Η-。比哩-7a·基甲基}-苯甲腈； 4-{6-(3,5-二氣-本基）-2-[5 -埃-4-(3·甲基-丁酸胺）-[1，2,3]三 唑-1-基]-7-甲氧基-5-側氧基-2,3-二氫-1Η，5Η-吡哩-7a-基甲 基}-苯甲腈，諸如 4-{(2S，7aS)-6-(3,5-二氣-苯基）-2-[5-碘- 114891.doc -25- 200800169 4-(3-甲基-丁醯胺）-^3]三唑d•基]·7_甲氧基_5_側氧基_ 2,3-二氫-1Η，5Η “比哩_7a-基甲基卜苯甲腈； 4-[6-(3,5-二氯-苯基）_2-(5-碘-4·三甲基矽烷基_[i，2,3]三唑-1-基）-7-甲氧基-5-側氧基-2,3·二氫-1Η5:5Η-吡哩_7a•基甲 基]-苯甲腈，諸如4_[(2S57aS)_6<3,5_二氯苯基）-2_(5_碘·心 三甲基矽烷基-[1，2,3]三唑·1-基）-7-甲氧基-5-側氧基-2,3- 二氫-1H，5H-吡哩-7卜基甲基]_苯甲腈； 4- [6-(3,5-二氯-苯基）-2_(5-碘[ny 三唑 基）_7·甲氧基 _ 5- 侧氧基-2,3_二氫_1Η，5Η_吡哩_7a—基曱基苯甲腈·，諸如 4-[(2S，7aS)-6-(3,5_ 二氯·苯基）-2-(5-碘-[1，2,3]三唑-1-基 > 7-甲氧基-5-侧氧基_2,3_二氫_m，5H-吡哩-7a-基甲基]•苯曱 腈； 4-[6-(3,5-二氯-苯基）_7_甲氧基-5_側氧基_2_(4_三甲基矽烷 基_[1，2,3]三唑小基>2,3·二氫-1H，5H_吡哩-7a-基曱基]-笨 曱腈’諸如4-[(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-7-曱氧基-5_侧氧 基-2-(4-三甲基矽烷基吋12，”三唑小基）·2,3-二氫 °比哩_7a•基甲基l·苯曱腈； 4_[6_(3,5-二氯-苯基）_7_甲氧基_5_側氧基_2气比啶-2_基_ [1，2,3]三唑-1-基）-2,3-二氫_1H，5H-吡哩-7a-基甲基]-苯甲 赌’諸如4-[(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5-側氧 基-2-(4^比啶 _2_基 _[l52,3]三唑-i基）-2,3·二氫-1H，5H^比 哩_7a_基甲基]-苯甲腈； 4_[6_(3,5_二氯-苯基）_7_甲氧基側氧基-2-(4-σ比啶_3-基· [1，2,3]三唑-卜基）-2,3_二氫·m，5H·吡哩_7a基曱基 > 笨甲 114891.doc -26- 200800169 腈，諸如4-[(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5-侧氧 基-2-(4-。比啶-3·基-[1，2,3]三唑-1_ 基）_2,3_ 二氫吼 哩-7a-基甲基]-苯甲猜； 4-[6·(3,5-二氣-苯基）-2-(5-碘-4-異丁 醯胺-[1，2,3]三唑-1-基）-7-甲氧基-5-側氧基-2,3-二氫-1H，5H-吡哩_7a-基甲基]-苯甲腈，諸如 4-[(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-2-(5-碘-4-異 丁醯胺-[1，2,3]三唑-1-基）-7-甲氧基-5-側氧基-2,3-二氫-1H，5H-吡哩-7a-基甲基]-苯曱腈； • 4-[6-(3,5-二氯-苯基）-2-(4-異丁基 _[1，2,3]三唑-1-基）-7-甲 氧基-5-侧氧基-2,3·二氫-1H，5H-吼哩-7a-基曱基]-苯甲腈， 諸如 4-[(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）-2-(4-異丁基-[1，2,3]三 。坐-1 -基）-7 -甲氧基-5 -侧乳基-2，3 -二鼠-1Η，5 Η -π比哩-7 a -基甲 基]-苯甲腈； 4 - [ 6 - ( 3，5 ·二氣-苯基）-2-(4 -異丁 酿胺-[1，2,3]二吐-1-基）-7-甲氧基-5-側氧基-2,3·二氫-1H，5H-吡哩-7a-基甲基]-苯曱 腈，諸如 4-[(2S，7aS)-6-(3,5-二氣-苯基）-2-(4-異丁 醯胺-® [1，2,3]三唑-1-基）-7-甲氧基-5_側氧基-2,3-二氫-111，511-吡 哩-7a-基甲基]-苯甲腈； 4-[2-(4-環戊基 _5_碘-[1，2,3]三唑-1-基）_6_(3,5_二氯-苯基）-7-曱氧基-5-侧氧基-2,3_二氫-1H，5H-吡哩-7a-基曱基]-苯曱 睛’諸如 4 [ ( 2 S，7 a S) - 2 _ ( 4 -環戍基-5 ·埃-[1，2，3 ]三嗤-1 ·基）_ 6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5-侧氧基-2,3-二氫-111，511-吡 哩-7a-基甲基]-苯甲腈； 4-[2·(4-環戊基-[1，2,3]三唑-1-基）-6-(3,5-二氯-苯基）-7·甲 114891.doc -27 - 200800169 氧基-5-側氧基-2,3-二氫-1H，5 H-°比哩-7 a-基甲基]-苯甲猜， 諸如 4-[(2S57aS)-2_(4-環戊基-[1，2,3]三唑 _丨_基）_6_(3,5_二 氯-苯基）-7_甲氧基-5·側氧基-2,3_二氫-ih，5H-吡哩_7a_基 甲基]-苯甲腈；
4-[6-(3,5_ 二氯-苯基）-2_(5_姨 _4_ 十三燒基 _[i，2,3]三嗤 基）-7-甲氧基-5·側氧基-2,3 -二氫-1115511_°比哩-7旺-基甲美] 苯曱腈，諸如 4-[(2S，7aS)-6_(3,5-二氣-苯基）·2_(5_ 碘 _4_ 十 三烷基-[1，2,3]三唑-1-基）_7_曱氧基-5-侧氧基_2,3_二氫· 1Η，5Η_吡哩-7a-基甲基]-苯甲腈； 4-[6-(3，5 -二氯-苯基）-7-甲氧基_5-側氧基-2-(4-十三燒基_ [1’2,3]二唑-1-基）_2,3·二氫-1Η，5Η-η比哩-7a-基甲基]•苯甲 腈，諸如4-[(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基）_7·甲氧基_5_側氧 基-2-(4-十三烷基三唑·丨-基）^，^二氫_ih，5h-吡哩_ 7a-基甲基]-苯甲腈； 4-[6·(3,5·二氯·苯基）-2-(5-碘-4-十三烷醯基my三唑一^ 基）-7_甲氧基-5-側氧基-2,3-二氫吡哩-7a·基甲基]_ 苯甲猜’諸如 4-[(2S，7aS)-6-(3,5_ 二氯·苯基）_2_(5_峨_4_十 三烧酿基-[1，2,3]三唾-i-基）_7_甲氧基_5_侧氧基_2,3·二氯-1H，5H-吡哩_7a-基甲基]-苯甲腈； 及 -5-侧氧基-2,3-二氫_ 4-[璺氮基-6-(3，5-二氯-苯基）_7_甲氧基 ’諸如 4-[(2S，7aS)-2-疊氮 •側氧基 _2,3_ 二氫-1H，5H- 1H，5H_吡哩-7a-基甲基]-苯甲腈 基-6-(3,5- 一氣-苯基）-7-甲氧基 吼哩_7a-基甲基]-苯甲腈； 114891.doc -28- 200800169 諸如 N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基-苄基）-6·(3,5·二氣-苯基甲 氧基-5-侧氧基-2,3,5,7a·四氫_ιη_吼哩-2-基]-乙醯胺，諸如 本文實例部分（除實例3 3、3 4、3 8、3 9、44及4 5外，該等 實例係指在製備式I化合物時可用作中間物之化合物）之表i 及表2中所揭示之化合物。 本發明所提供之式I化合物在下文中稱作"本發明之化合 物丨，。
本發明之化合物包括呈任何形式之化合物，例如游離形 式、鹽形式、溶劑合物形式及鹽及溶劑合物形式。 在另一態樣中，本發明提供一種呈鹽形式之本發明之化 合物。 該等鹽較佳包括醫藥學上可接受之鹽，儘管包括醫藥學 上不可接受之鹽，例如為達製備/分離/純化之目的。 本發明之化合物之鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。呈游離形 式之本發明之化合物可轉化成呈鹽形式之相應化合物；反 之亦然。呈游離形式或呈鹽形式且呈溶劑合物形式之轉 =合物可轉化成呈義形式或非溶麻形式之鹽形式: 相應化合物，反之亦然。 本發明之化合物及本發明之中間物可以異構體或… 構=在本Γ光學異構體、非對映異構體:順 含有二 及其混合物之料^ 構體或非對映異構體 ,, y ^ ^ 例如外消旋體。就本發日月Kb人 物之特定位置上的取代^ 不毛月之化合 代基“，本發明之化合物及本發明 11489l.d〇( -29- 200800169 之中間物可以（R)-、（S)-或（R，S)-構型、較佳以（R)_或⑻· 構型存在。舉例而言，式Al、A2、A3、A4或A5之基團中 環A之位置5上的碳原子或式I化合物中非環a之環上、义4所 連接之亞甲基’均為不對稱碳原子，且就本發明之化合物 之該等不對稱碳原子上的各取代基而言，本發明之化合物 可以（R)-、（S)-或（R，S)-構型、較佳以（r)_或⑻·構型存 在’例如就分別連接於以上指定位置之R34R4而言，本發 明之化合物可以（R)·、（S)_4(R，S)_構型、較佳以（幻_或 (S)-構型存在。 適當時，例如根據（例如類似地）習知方法，可分離異構 /心&物以獲得純異構體。本發明包括呈異構形式及呈任何 異構混合物之本發明之化合物。 本發明亦包括本發明之化合物的互變異構體，其中可存 在互變異構體。 在另一·態樣中，本發明提供一種製備式I化合物之方 法： a•製備其中環Α為式A3或Α5之基團之式I化合物，包含以下 步驟： al·使下式化合物：
其中R2、I如上所定義且r，4具有如上所定義之心之 114891.doc 200800169 含義，且R%另外為羥基、側氧基或醯氧基，例如甲 基羰基氧基，與六曱基矽氮烷鉀，（例如）於有機溶 劑中反應； a2·分離式I化合物，其中尺2、&及R，4如上所定義，且其 中Re為來自反應混合物之羥基，且視情況 a3 ·進一步使步驟a2獲得之化合物反應，以獲得式丨彳匕合 物，其中環A為式Al、A2、A3、A4或A5之基團，其 中R5、R6、尺2及尺3如上所定義且尺’4具有如上所定義 之R4之含義。 其中環A為式Al、A2或A4之基團之式I化合物可由步驟 a2所得之化合物藉由進一步與反應性衍生物反應而獲得， 該反應性衍生物例如以下各物之！|化物： 烷基，例如（CmO烧基，諸如（Cl-0)烧基，例如（Ci4)燒 基；烯基，例如（Cm)浠基，諸如（Cw)烯基；炔基；（C2 i8) 炔基，諸如（C2-4)炔基；或 經以下基團取代之烷基、烯基或炔基： -烷氧基，例如（Ci-4)烷氧基； -碎烧基或碎烧氧基，諸如二烧基;烧基，例如三（Cl 6)烧 基梦烧基’堵如二甲基梦烧基或（第三丁基）（二甲基）梦烧 氧基； -環烷基，例如（c3_18)環烷基； -芳基，例如（C6_18)芳基，諸如（C6-12)芳基；或 -雜環基。 其中R6不為羥基之式I化合物可於步驟a3中藉由進一步 114891.doc -31 - 200800169 以燒基化、醯基化、磺醯基化處理步驟a2所得之R6經基獲 得，例如根據（例如類似地）習知方法；在該反應過程中， 亦可獲得其中環A為式Al、A2或A4之式I化合物。 若式II化合物中R’4不為R4，則步驟a3(例如）可如下進 行： 例如，若R’4為醯氧基，諸如甲基羰基氧基，則醯基可（例 如）藉由酯皂化方法分裂，獲得經基； 例如，若R、為側氧基，則可將該側氧基還原為羥基； 例如，若R’4為羥基，則該羥基可進一步反應，例如矽烷基 化或經由胺、Ns或雜環基取代置換，獲得其中汉4如上所定 義之式I化合物。 如此獲得之式I化合物可轉化成另一式I化合物，例如， 或所得之呈游離形式之式〗化合物可轉化成式I化合物之 鹽，反之亦然。 在另一態樣中，本發明提供一種選自由下列各物組成之 群之化合物： 1，6-二羥基-7a·甲基-2-苯基-5,6,7,7a-四氫吡哩_3·酮，諸如 (6R，7aS)_l，6-二羥基-7a-甲基-2-苯基-5,6,7,7a-四氫 _吡哩· 3 ； 7a_(4-溴-苄基）-2-(3,5_二氯·苯基）4,6-二羥基·5,6,7,7α_四 氫-吡哩-3-酮，諸如（6R，7aS)-7a-(4-溴-苄基）-2-(3,5·二氯- 苯基）-1，6-二經基·5,6,7,7α_四氫_吼哩-3-酮； 下式之化合物： 114891.doc -32- 200800169 CN EX38
CN 下式之化合物：
CN EX39
CN
諸如下式之化合物 ΈΧ44
OH
EX44-S 及 乙酸7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）-7-甲氧基-5-側氧 基-2,3,5,7a_四氫-1H-吡哩-2-基酯，諸如乙酸（S)_7a-(4_氰 114891.doc -33- 200800169 基-节基）-6-(3,5_二氯_苯基）_7_曱氧基_5_側氧基·2,3, w 四氫-1H-吡。里基醋； 5 例如可用作製備式1化合物之中間物之化合物，即本文中 亦稱作"本發明之中間物"之化合物。 式Π化合物亦可（例如）藉由使下式之化合物：
其中R3及R’4如上所定義，與活化形式之下式之化合物：
OH
，V R2 ， ί 例如相應酸鹵化物，諸如酸氯化物，其中&如上所定義， 於有機溶劑中、在鹼（諸如含水碳酸氫鉀）存在下反應而獲 得。 式II化合物可（例如）藉由使下式之化合物：
其中R3及R’4如上所定義，與肆-(三苯基膦）-鈀於有機溶劑 中反應而獲得。 若式I化合物中R、不為N3或側氧基，則式V化合物可（例 如）藉由使下式之化合物： 114891.doc -34- 200800169
其中r3如上所定義，與鋅粉於冰乙酸中反應，獲得下式之 化合物：
且視情況使所得之胺基進一步反應，獲得式V化合物，其 中R3及R’4如上所定義，除RU為侧氧基外。 其中R3不為氫之式VI化合物可（例如）藉由使下式之化合 物：
ΌΗ. 0,
〇, VNiB 或 0
VIIIA 與強鹼（例如鋰-雙-三甲基矽烷基醯胺，與鋰·雙-三甲基矽 烷基醯胺）於有機溶劑中反應且以下式之化合物處理所得 混合物而獲得：
R3-Hal IX 其中除氫外，R3如上所定義，且Hal為鹵素，諸如Br。 在式 II、III、IV、V、VI 或 VII、VIIIA、VIIIB 及 IX之任 一中間物中，官能基（若存在）視情況可呈經保護形式或呈 114891.doc -35- 200800169 鹽形式（若存在形成鹽之基團）。可於適當階段移除保護基 (視情況存在），例如根據（例如類似地）習知方法。 可例如根據（例如類似地）習知方法（例如或如本文所指 定）適當地製備本文所述之任何化合物，例如本發明之化 合物及式 II、III、IV、V、VI、VII、VIIIA、VIIIB 或 IX之 中間物（起始物質）。 本發明之化合物（例如）藉由介導（諸如抑制）LFA-1與其配 位基之相互作用的活性，例如抑制LFA_1/ICAM]、LFA-l/ICAM-2、LFA-1/ICAM-3 及/或 LFA-1/JAM-1相互作用的 活性，例如LFA-1/ICAM-1相互作用，且因此介導，例如 抑制發炎，例如，如本文活體外及活體内測試系統（TEST SYSTEMS)所示，展示出有價值之藥理學性質。因此說明 本發明之化合物可用於治療。 A.活體外測試系統（無細胞檢定） 該檢定測定可溶性人類IC AM-1與固定化人類LFA-1的結 合。LFA_ 1 藉由類似於Dustin等人，J. Immunol· 148，2654-2663，1992之免疫親和層析法自JY細胞（人類淋巴母細胞b 細胞株）純化。使用 Weitz-Schmidt等人，Anal· Biochem. 23 8，184-190，1996所述之桿狀病毒系統製備ICAM-1小鼠 Ck融合蛋白（ICAM-1)。 將經純化之LFA-11:20倍稀釋於含有2 mM MgCl2、pH值 7.4之磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PBS)中，且於37°C下塗覆於 微量滴定盤（Nunc)上，歷時3小時。於37°C下將盤以於PBS 中之1%經熱處理之牛血清白蛋白阻斷，歷時2小時，接著 114891.doc -36- 200800169 為使用？88、2 111]\4]\^(：12、1%胎牛血清、1)11值7.4(檢定緩 衝液）之洗滌步驟。將本發明之化合物（於DMSO中之i〇 mM溶液）稀釋於檢定缓衝液中，且添加至該等盤中。添加 於檢定緩衝液中之生物素標記之重組jCAMae μ§/ηι1)且 使其於37°C下結合1小時。培育後，將孔以檢定缓衝液洗 滌。添加以1:5000倍稀釋於檢定緩衝液中之抗生蛋白鏈菌 素-過氧化酶，且於37°C下培育45分鐘。將盤以檢定緩衝 液洗滌且向各孔中添加2,2，-次偶氮基-雙（3-乙基苯幷噻唑 啉-6-磺酸）二鏔鹽基質溶液。2〇分鐘後將反應終止，且藉 由於微定量盤式計數器中於405 nm量測光密度來測定經結 合之 IC AM-1。 在該檢定中，本發明之化合物展示出活性，例如本發明 之化合物抑制LFA-1與ICAM的黏著。 B·活體内測試系統過敏性接觸性皮炎（ac；d) 以5〇 μΐ嚼嗤嗣（於丙酮中之2%)於經刮腹部將各組8隻雌: 性NMRI小鼠致敏，且7天後於右耳内表面上以1〇 μΐ 〇.2% 噁唑酮攻毒。未攻毒之左耳用作常態對照，且由耳重量之 個體是異來評價皮炎，耳重量在攻毒後24小時作為發炎性 腫脹之量測稱取。以口服測試化合物（攻毒後2小時）處理測 武組，對照組單獨以媒劑類似處理。對於經口投藥而言， 化合物以於Ηβ乳液中之油投藥。於測試組及對照組中評 價皮炎。將動物殺死且將兩耳切除且稱重。以測試化合物 處理之小鼠的右耳與左耳（内部對照）與僅以媒劑處理之動 物相比較的差異來評價測試化合物之抑制活性。藉由 114891.doc -37 - 200800169 ANOVA接著藉由Dunnet T-測試（正態分佈或數據）或分別藉 由Η -測試及U -測試來分析測試組及媒劑處理對照之數據。 本發明之化合物抑制基於耳重量差異之過敏性接觸性皮炎 之引發階段 因此說明本發明之化合物可用於治療或預防病症，包括 由參與細胞黏接、遷移及活化iLFAq及其配位基之相互 作用介導之疾病。本發明之化合物較佳可用於治療或預防 發炎病況、過敏性疾病、自體免疫性疾病、聲植排斥反 _ 應、抗增生性或感染性疾病。 已包括由LFA-1及其參與細胞黏接、遷移及活化之配位 基之相互作用介導之疾病包括例如： -與發炎相關之病症 例如包括（慢性）發炎性病症、例如支氣管炎之與支氣管 發炎有關之病症、例如子宮頸炎之與子宮頸發炎有關之病 症、例如結膜炎之與結膜發炎有關之病症、例如食道炎之 φ 與食道發炎有關之病症、例如心肌炎之與心肌發炎有關之 病症、例如直腸炎之與直腸發炎有關之病症、例如鞏膜炎 之與鞏膜發炎有關之病症、與齒齦發炎有相關之病症、包 括與骨發炎有關之病症、肺部發炎（肺泡炎）、例如哮喘（諸 如支氣管哮喘、急性呼吸窘迫綜合症（ARDS)於氣道發炎 性管之病症、發炎性皮膚病症（諸如接觸性過敏、（過敏性） 接觸性皮炎、異位性皮炎）、纖維化疾病（例如肺部纖維 化）、腦炎、發炎性骨質溶解； -與免疫系統之病況相關之病症 114891.doc -38 - 200800169 免疫疾病，諸如自體免疫性疾病，例如包括格拉夫 (Grave)氏疾病、橋本（Hashimoto)氏疾病（慢性曱狀腺炎）、 多發性硬化症、類風濕性關節炎、關節炎、痛風、骨關節 炎、硬皮病、狼瘡症候群、全身性紅斑狼瘡、休格連 (Sjoegren)氏症候群、牛皮癖；發炎性腸疾病，包括克羅 恩（Crohn)氏疾病、例如潰瘍性結腸炎之結腸炎；敗血症、 敗血性休克、自體免疫性溶血性貧血（AHA)、自體抗體誘 發之蓴麻疹、天疱瘡、腎炎、絲球體腎炎、肺出血腎炎綜 合症、強直性脊椎炎、萊特爾（Reiter)氏綜合症、多發性 肌炎、皮膚肌炎、細胞激素介導之毒性、介白素毒性； 禿頭症，例如斑禿、發生長；葡萄膜炎、扁平苔蘚、大皰 性類天疱瘡、重症肌無力、I型糖尿病；免疫介導之不孕 症，諸如早發性卵巢衰竭；多腺性衰竭、甲狀腺功能低 下、尋常天疮瘡、落葉型天疮瘡（pemphigus 1-oliaceus)、 副腫瘤性天疱瘡；自體免疫性肝炎，包括B型肝炎病毒 (HBV)及C型肝炎病毒（HCV)相關之自體免疫型肝炎；阿狄 森（Addison)氏病；自體免疫性皮膚疾病，諸如牛皮癣、疱 疹樣皮膚炎、大皰性表皮松解症、線狀IgA大皰性皮病、 獲得性大皰性表皮松解症、兒童慢性大皰性皮膚病；惡性 貧血症、溶血性貧血、白斑病、Z型、π型及ΠΙ型自體免疫 性多腺體綜合症、自體免疫性副甲狀腺低能症、自體免疫 性垂體炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睾丸炎、妊娠 性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、特發性混合性冷球蛋白血 症、免疫性血小板缺乏紫斑症、古德巴斯德氏 114891.doc -39- 200800169 (Goodpasture)症候群、自體免疫性嗜中性白血球過低症、 重症肌無力細合症、僵人綜合症、腦脊髓炎、急性散播性 腦脊髓炎、格林-巴利（Guillain-Barre)綜合症、小腦變性、 視網膜病、原發性膽管硬化、硬化性膽管炎、自體免疫性 肝炎、麩質過敏性腸病、反應性關節炎、多發性肌炎/皮 肌炎、混合性結締組織病、白塞（Bechet)氏綜合症、結節 性多動脈炎、過敏性脈管炎（anguitis)及肉芽腫病（徹奇-斯 全司（Churg_Strauss)疾病）、重疊症候群、（過敏性）脈管 炎、韋袼納（Wegener)氏肉芽腫、顳動脈炎、川崎 (Kawasaki)氏疾病、肉狀瘤病、寒冷病、乳糜瀉； -與細胞激素介導之毒性相關之病症 例如包括介白素-2毒性； -與骨相關之病症 例如包括骨質疏鬆症、骨關節炎； -與大腦及神經相關之病症 神經退化性疾病，例如包括中樞神經系統之病症以及末 梢神經系統之病症，例如CNS病症，包括中樞神經感染、 腦損傷、腦血管病症及其後果、帕金森（Parkins〇n)氏疾 病、皮貝基底核退化症、運動神經元疾病；癡呆，包括 ALS、多發性硬化症；創傷性病症，包括外傷及外傷發炎 性後果、創傷性腦損傷、中風、中風後腦損傷、創傷後腦 損傷， 小血官腦血管疾病、進食障礙；其他癡呆，例如包括阿 兹海默（Alzheimer)氏癡呆、血管型失智症、路易如㈣體 114891.doc 200800169 癡呆、額顳葉型癡呆及染色體17相關之帕金森症；額顳葉 塑癡呆，包括皮克（Pick)氏疾病、惡化性癱瘓、皮質基底 核退化症、亨廷頓（Huntington)氏疾病、丘腦退化症、克 羅伊茨費爾特雅各布（Creutzfeld Jakob)癡呆、HIV癡呆、 神經分裂症及癡呆、柯薩可夫（Korsakoff)氏精神病； 認知相關性病症，諸如輕度認知障礙、年齡相關記憶障 礙、年齡相關性認知下降、血管性認知損害、注意力不足 症、注意力不足過動症及兒童記憶干擾及學習障礙；與下 丘腦-垂體-腎上腺軸相關之病況； 神經元病症’例如包括神經元遷移病症、張力減退（張 力過弱）、肌肉無力、發作、發展遲緩（身體或智力發展障 礙）、智力遲鈍、生長障礙、餵食困難、淋巴水腫、小頭 畸形、影響頭及腦之症狀、運動功能障礙； -與眼相關之病症 例如包括葡萄膜視網膜炎、玻璃體視網膜病變、角膜疾 病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白内障、葡萄膜炎、糖尿病 性視網膜病變、色素性視網膜炎、結膜炎、角膜炎； -與胃腸道相關之病症 例如包括結腸炎、發炎性腸疾病、結腸炎、克羅恩疾 病、潰癌性結腸炎、消化性潰痛、胃炎、食道炎； -與心臟及血管病況相關之病症 例如包括心血營症 * &届症例如包括心力衰竭、心肌梗塞、 心，肥大；心臟衰竭’例如包括所有形式之心果故障，諸 如间輸出及低輸出、急性及慢性、右侧及左側、心收縮或 114891.doc 200800169 心擴張、與潛在病因無關之心系故障；心肌梗塞⑽）、奶 預防（原發性及繼發性預防）、MI急性治療、併發症之預 臟病纟’增^_性*管病症、全身性a管炎、結節性 多動脈炎、局部缺*之發炎性併發症、局部缺錢心臟疾 病、心肌梗塞、中風、末梢血管疾病、肺動脈高壓； >局部缺血病症，例如包括錢局部缺血，例如穩定性心 纹痛、不穩定性心絞痛、心絞痛、支氣管炎；無症狀心律 不齊’諸如所有形式之心房及心室心律失常、心房心動過 速、心房撲動、心房鐵維性顫動、房室回旋頻脈、預激綜 口症、心室心動過速、心、室撲動、心室纖維性顫動、心搏 緩慢形式之心、律^齊；心、㈣齊、慢㈣雜肺部疾病； 高血壓，諸如心收縮或心擴張高血壓，例如本態性及繼 發性高血壓’例如包括高血m管疾病，諸如原發性以 及所有類型之繼發性動脈、f、内分泌、神經及其他高血 壓； 其_動脈及/或靜脈流因血液供給與組織氧需求之間的 不平衡而降低之末梢血管病症，例如包括動脈粥樣硬化、 慢性周圍動脈硬化閉塞症（PA0D)、急性動脈血栓及栓塞、 發炎性動脈病症、雷諾（Raynaud)現象及靜脈病症；動脈 粥樣硬化，其中動脈壁經重塑之疾病，例如包括細胞平滑 肌細胞及單核細胞/巨嗟細胞、4炎性細胞於動脈壁之内 膜上積累； · 低血壓； -與肝臟及腎臟相關之病症 114891.doc -42- 200800169 例如包括腎臟病症，腎 例如急性腎衰竭、急性腎 病，肝醎病症，例如肝硬化、 叁 肝火、肝哀竭、膽汁淤積、 ί二性肝炎、硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、 急性/慢性間質/絲球體腎炎、肉芽腫性疾病； •與胃或胰腺病況相關之病症 例如包括胃病症，例如胃 胰腺疲勞； 月“、“潰瘍、胰腺病症、 -與呼吸道及肺相關之病症 :如包括肺部病症、慢性腹部疾病、急性（成 μ合f(ARDS)…孝喘、哮喘支氣管炎、支氣管擴張 症、彌散性間質性肺病症、塵 化； T纖維性肺泡炎、肺纖維 _與皮庸及結締組織病況相關之病症 例如包括歸、異位性皮炎、（過敏性）接觸性皮炎 皮癬、痤瘡、皮膚肌炎、Sj0rgen氏症候群、徹奇-斯 症候群、曬傷、皮膚癌、傷口癒合、尊麻診、中 壞死溶解、年齡相關性皮膚病況、脂肪團； -與過敏性病況相關之病症 例如包括遲發性過敏反應、過敏性結膜炎、藥物過敏、 鼻炎、過敏性鼻炎、脈管炎、接觸性皮炎； -與血管生成相關之病症 例如包括補充血液供給能力不^、特徵為良性血管生成 之病症、與血管生成相關之腫瘤； •與癌症及細胞過度增生相關之病症 11489l.doc -43- 200800169 、。例如包括癌前病況、過度增生性病症；原發性或轉移性 π症呂頭及轉移性癌症、源於不受控制之細胞增生的癌 症、實心腫瘤，諸如W002066019所述，包括非小細胞肺 嗝子呂^員癌，腫瘤生長、淋巴瘤、B細胞或T細胞淋巴 瘤良f生腫瘤、良性增生性病症、腎癌、食道癌、胃癌、 月癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、 骨癌、印巢癌、子宮癌；前列腺癌、纟膚癌、白血病、腫 ;新生答血笞瘤、脊髓發育不良病症、無感應性至誘 發正常死亡信號（無限增殖化）、高細胞運動性及入侵性、 遺傳不穩定性、無規律基因表達、（神經）内分泌癌症（良性 腫瘤）、血癌、淋巴細胞白血病、神經母細胞瘤；軟組織 癌症、癌轉移預防； -與糖尿病病況相關之病症 例如包括糖尿病（1型糖尿病、„型糖尿病）、糖尿病性視 網膜病、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病、妊娠性糖尿病、 胰島素分泌不足、肥胖； -與子宮内膜異位、睾丸功能障礙相關之病症 -與傳染性病症、例如與慢性傳染性病況相關之病症 例如包括細菌性病症、中耳炎、萊姆（Lyme)疾病、甲狀 腺炎、病毒性病症、寄生性病症、真菌性病症；癔疾，例 如癔疾性負血，敗血症、嚴重敗血症；敗血性休克，例如 内毒素誘發之敗血性休克、外毒素誘發之中毒性休克、傳 染性（真敗血性）休克、由格蘭氏（Gram)陰性細菌引起之敗 血性休克；盆腔炎症性疾病、AIDS、腸炎、肺炎、腦膜 I14891.doc -44- 200800169 炎、腦炎； •與重症肌無力相關之病症 -與腎炎相關之病症 例如包括絲球體腎炎、間質性腎炎、韋格納肉芽腫、 維化； ' -與疼痛相關之病症 例如與CNS病症相關之病症，諸如多發性硬化症、脊髓
^丄月神經痛、背部手術後綜合症、創傷性腦損傷、 癲癇症、帕金森氏疾病、中風後及腦及脊髓中之血管損害 (例如梗塞、出血、灰管畸形）； 非中樞神經疼痛，例如包括與以下疾病相關之非中樞神 經疼痛：乳房切除後疼痛、幻覺、反射性交感神經營養不 良(RSD)、三叉神經痛、神經線病變、手術後疼痛、 HIV/AIDS相關之疼痛、癌痛、代謝性神經病變（例如糖尿 病性神經病變、結締組織疾病繼發性脈管神經病變）、與 例如肺癌 '或白血病 '或淋巴瘤、或前列腺癌、結腸癌或 胃癌相關之副腫瘤性多發性神經病變、三又神經痛、顧骨 神經痛及疱療後神經痛； 與末梢神經損傷相關之疼痛，中樞性疼痛(亦即歸因於 大腦局部缺血）及各種慢性疚、虑 〖尽痛亦即，腰痛、背痛（低度 背痛）、發炎性及/或風濕性疼痛； 頭痛（例如先兆偏頭痛、 症）、突發性及慢性緊張型 頭痛及慢性突發性偏頭痛； 無先兆偏頭痛及其他偏頭痛病 頭痛、類緊張型頭痛、叢集性 H489l.doc -45- 200800169 内臟疼痛，諸如胰腺、腸道膀胱炎、月經痛、大腸急躁 症、克羅恩疾病、膽絞痛、輸尿管絞痛、心肌梗塞及骨盆 腔疼痛症，例如外陰疼痛、睾丸痛、尿道綜合症15及攝護 腺疼痛（protatodynia；); 急性疼痛，例如手術後疼痛及創傷後疼痛； -與風濕性病症相關之病症 例如包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癖 關節火、結晶性關節病變、痛風、假痛風、腳磷酸鈣沈 積疾病、狼瘡症候群、全身性紅斑狼瘡、硬化症、硬皮 病夕發〖生硬化症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、脊椎關節 病、全身性硬化症、反應性關節炎、萊特爾（Reiter)氏綜 合症、強直性脊椎炎、多肌炎； -與肉狀瘤病相關之病症 •與移植相關之病症 例如包括移植排斥危症及其他移植後病症，諸如心臟、 肺、心肺組合、肝臟十胰腺、皮膚、角膜移植之受體 治療之器官或組織（異種）移植排斥，諸如骨髓移植後之移 植物抗宿主疾病，缺血性再灌注損傷。 本發明之化合物較佳可用於治療與免疫系統、發炎及抑 制相關之病症，例如包括牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎 性腸疾病（克羅恩氏疾病、潰瘍性結腸炎）、（全身性斑 狼瘡、多發性硬化症、休格連氏症料、移植後排斥反應 及移植物抗宿主疾病及發炎性皮膚疾病，例如皮炎，諸如 異位性皮炎，例如過敏性接觸性皮炎。 114891.doc -46· 200800169 在-實施例中，本發明之化合物可用於治療自體免疫疾 病，例如類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸疾病、（全 身性）紅斑狼瘡、多發性硬化症或發炎性（皮膚）疾病，例如 皮炎； • 更佳用於治療發炎性腸疾病、類風濕性關節炎或皮炎。 在另一態樣中，本發明提供： -作為藥物使用之本發明之化合物； -本發明之化合物作為藥物之用途； _ Μ如’用於治療由參與細胞黏接、遷移及活化之LFA_ i及 其配位基之相互作用介導之病症。 就藥物使用而言，可使用一或多種本發明之化合物，例 如一種本發明之化合物、或兩種或兩種以上本發明之化合 物組合使用，較佳使用一種本發明之化合物。 本發明之化合物可以醫藥組合物之形式用作藥物。 在另一態樣中，本發明提供一種包含與至少一種醫藥學 φ 上可接受之賦形劑組合之本發明之化合物的醫藥組合物， 該等賦形劑例如適當之載劑及/或稀釋劑，例如包括填充 劑、黏合劑、崩解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖或甜味 .劑、芳香劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑及/或乳化劑、增 溶劑、用於調節滲透壓及/或緩衝液之鹽。 在另一態樣中，本發明提供： -本發明之醫藥組合物，其係用於治療由參與細胞黏接、 遷移及活化之L F A -1及其配位基之相互作用介導之疒 症； ^ 114891.doc 200800169 -本發明之醫藥組合物之用途，其係用於治療由參與細胞 黏接、遷移及活化之LFA-1及其配位基之相互作用介導 之病症。 在另一態樣中，本發明提供一種治療由參與細胞黏接、 遷移及活化之LFA-1及其配位基之相互作用介導之病症的 方法’該治療包含投與需要該治療之受檢者治療有效量之 (例如）呈醫藥組合物形式的本發明之化合物。 在另一態樣中，本發明提供： _ 用於製造藥物之本發明之化合物； 或 本發明之化合物用於製造例如醫藥組合物之藥物的用途， 該藥物係用於治療由參與細胞黏接、遷移及活化之LFA_ i 及其配位基之相互作用介導之病症。 本文所用之病症（疾病）治療包括治療及預防。 就该治療而言’適當劑量當然將隨(例如）所用之本發明之 _ 化合物的化學性質及藥物動力學數據、個別宿主、投藥模 式及所治療之病況的性質及嚴重性而變化。然而，就較大 哺乳動物（例如人類）的滿意結果而言，所顯示之日劑量通 常包括以下範圍： -約 0.0001 g至約 1·5 g，諸如 0·001 §至 g ; -約 0.001 mg/kg體重至約 20 mg/kg體重，諸如 〇.〇1 mg/kg 體重至20 mg/kg體重， 例如’以分開劑量每日投藥達四次。 本發明之化合物可藉由類似於習知用於其他參與細胞黏 114891.doc -48- 200800169 接、遷移及活化mi及其配位基 低分子量抑制劑)之投藥模式投與二==如 類）。 孔動物（例如人 本發明之化合物可藉由任何路徑 — 知路辦，在丨Η >、’例如籍由任何習 知路住，例如腸内投藥， 了白 腸、铖口措蕴•也， ^從、、工鼻、經口腔、經直 肌肉内、心臟内、皮下…、:如匕括靜脈内、動脈内、 皮下、骨内灌注、經皮（銥6敫士 ♦ 散）、經黏膜（經黏膜擴散）、 ^正皮膚擴 括上表皮、鼻内、氣管内投筚膜内局部投樂，例如包 入腹腔），·硬媒外投藥（注射或灌注 2 ^主或注射 (庄射或灌注入腦脊髓液）； 叔柰 經醫療裝置㈣心 璃體内技樂（經眼投藥），·或 木例如呈經塗覆或未經塗覆支 液、灌注溶液、固體溶液、_浮液^囊、（可注射）溶 …之藥物"…安二 物體分散液 賞、凝膠、糊狀物、& 」樂 呈礼 劑、噴露m “末、泡沫、酊劑、唇膏、滴 贺務或呈栓劑形式之藥物。 曰==至:：：包括對眼投藥，結果一每 之活性物質獲得。 部投樂C(諸如M%)濃度 本發明之化合物可以醫藥 / 形式投藥；視情況可以溶劑合受之鹽形式或以游離 溶劑合物形式之本發明之化 ^式投樂。呈鹽及7或 ^ Ό物展示出與呈游離形式之本 ^月之化合物相同之活性等級。 114891.doc -49- 200800169 本發明之化合物可用於任何方法或如本文所述單獨使用 或與-或多種、至少—種其他、第二藥物組合使用。 在另一態樣中，本發明提供： -本發明之化合物與至少一種第二藥物之組合； -包含與至少一種第二藥物組合之本發明之化合物的醫藥 組合； ' -包含與至少-種第二藥物及—或多種醫藥學上可接受之 賦形劑組合之本發明之化合物的醫藥組合物； 例如呈醫藥組合或組合物形式、與至少一種第二藥物組 合之本發明之化合物，其係用於任何本文所定義之方 法，例如 -組合’醫藥組合或醫藥組合物’其包含本發明之化合 物及至少一種用作藥物之藥物； 口 -例如呈醫藥組合或組合物形式、與至少一種藥物組合 之本發明之化合物作為藥物之用途； -本發明之化合物用於製造與第二藥物組合使用之藥物的 用途； 心㈣有需要之受檢者體内之病症的方法，該等病症 係由參與細胞黏接、遷移及活化之LFA，其配位基的 ，互作用介導，該方法包含共投藥、相伴投藥或依序投 藥治療有效量之（例如）呈醫蘂έ人斗 』主百樂組合或組合物形式之本發 明之化合物及至少一種第二藥物； 例如以醫藥組合或組合物形式、與至少一種第二藥物組 合之本發明之化合物用於製備供治療由參與細胞黏接、 114891.doc -50- 200800169 遷移及活化之LFA-1與其配位基相互作用介導之疾病的 藥物。 組合包括··固定組合，其中本發明之化合物與至少一種 第一藥物係處於相同調配物中；套組，其中處於獨立調配 物中之本發明之化合物與至少一種第二藥物係處於例如具 有共技藥說明書之相同包裝中；及自由組合，其中本發明 之化合物與至少一種第二藥物係獨立包裝，但給出相伴投 藥或依序投藥之說明書。 在另一態樣中，本發明提供： -一種醫藥包裝，其包含除組合投藥之說明書外的本發明 之化合物之第一藥物及至少一種第二藥物； • 一種醫藥包裝，其包含除組合投藥之說明書外的與至少 種弟一樂物組合之本發明之化合物； -一種醫藥包裝，其包含除組合投藥之說明書外的至少一 種與本發明之化合物組合之第二藥物。 相較於單獨治療’以本發明之組合治療可提供改良。 在另一態樣中，本發明提供： -一種醫藥組合，其包含一定量本發明之化合物及一定量 弟一藥物’其中該等量適於產生協同治療效應； -一種改良本發明之化合物之治療功效的方法，其包含共 投藥（例如相伴投藥或依序投藥）治療有效量之本發明之 化合物及第二藥物； -一種改良第二藥物之治療功效的方法，其包含共投藥 (例如相伴投藥或依序投藥）治療有效量之本發明之化合 114891.doc 51 200800169 物及第二藥物。 J發明之組合與作為經合相伴物之第二藥物可藉由任一 二。途㈣藥，例如以上關於本發明之化合物所述之途 徑。適當時，可以_定纟丨 i想机― 疋J里杈樂弟二藥劑，例如以類似於
早獨奴樂所用之劑量笳圚於M 〗里乾圍技樂或例如在協同情況下以更低 於白知劑篁範圍投藥。
、本發明之醫藥組合物可根據(例如類似於)習知方法製 =’，例如’错由混纟、粒化、塗覆、溶解或純法。單^ 劑型可含有（例如）約01 mg至約15⑻叫，諸如 1000 mg。 6 適當時，可（例如）根據（例如類似於）習知方法或本文關 於本發明之醫藥組合物所述之方法提供包含本發明之组合 之醫藥組合物及包含本文所述之第二藥劑之醫藥組合物： 術語"第二藥物"意謂化療藥劑，尤其為除本發明之化合 物（諸如式I化合物）外之任何化療藥劑。 舉例而言，本文所用之第二藥物包括例如： -除本發明之化合物外的其他化合物，該等化合物與^冬 1與其配位基之細胞黏接、遷移及活化活性相互作用， 例如包括抗體及低分子量化合物； -抗發炎及/或免疫調節藥； -抗過敏藥； •抗癌藥。 通常與本發明化合物組合使用的抗發炎及/或免疫調節 藥劑包括（例如）： 114891.doc -52- 200800169 -mTOR活性介體，例如抑制劑，包括下式之雷帕黴素 (rapamycin) *
及雷帕黴素衍生物，例如包括： 40-0-烷基-雷帕黴素衍生物，諸如40-0-羥基烷基-雷帕黴 素衍生物，諸如40-0-(2-羥基）-乙基-雷帕黴素（依維莫司， everolimus); 32-脫氧-雷帕黴素衍生物及32-羥基-雷帕黴素衍生物，諸 如32-脫氧雷帕黴素； 16-0-經取代之雷帕黴素衍生物，諸如16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕 黴素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-0-(2-羥基乙 基）-雷帕黴素； 於位置40之氧基處經醯基化之雷帕黴素衍生物，例如40-[3-羥基-2-(羥基·曱基）-2-甲基丙酸]-雷帕黴素（亦稱作 CCI779)； 114891.doc -53- 200800169 於位置40處經雜環基取代之雷帕黴素衍生物，例如40-表-(四唑基）-雷帕黴素（亦稱作ABT578)， 所謂雷帕隆（以0&1〇§)，例如翟〇98〇2441、\^〇〇114387及 WO 03 643 83中所揭示，諸如AP23 573，及 以 TAFA-93 AP23464、AP23675、AP23841 揭示之化合物及 拜爾莫司（biolimus)(例如拜爾莫司A9);
• -鈣調神經磷酸酶介體，例如抑制劑，例如環孢素A、FK 506 ； 參 -具有免疫抑制性之子囊黴素，例如ABT-281、ASM981 ; -皮質類固醇；環磷醯胺；硫唑嘌呤；來氟米特 (leflunomide);咪唑立賓（miz〇ribine); -黴酚酸或鹽；黴酚酸嗎啉乙酯； -15-去氧斯匹胍素或其免疫抑制性同系物、類似物或衍生 物； -bcr-abl赂胺酸激酶活性介體，例如抑制劑； -c-kit受體路胺酸激酶活性介體，例如抑制劑； -PDGF受體絡胺酸激酶活性介體，例如抑制劑，例如格列 衛（Gleevec)(伊馬替尼，imatinib); • _ p38 MAP激酶活性介體，例如抑制劑； -VEGF受體絡胺酸激酶活性介體，例如抑制劑； -pkc活性介體，例如抑制劑，例如w〇〇238561或w〇 0382859所揭示，例如實例56或70之化合物； -JAK3激酶活性介體，例如抑制劑，例如N_节基_3,4_二羥 基-亞节基-氰基乙醯胺-氰基_(3,4-二羥基）-]仏苄基苯丙 114891.doc -54- 200800169 烯醯胺（Tyrphostin AG 490)、靈菌紅素 25_C (PNU156804)、[4-(4’_羥基苯基）-胺基-6,7-二甲氧基喹唑 啉](WHI-P131)、[4-(3’·溴-4’-羥基苯基）-胺基-6,7-二甲氧 基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3^5^二溴-4’-羥基苯基）-胺 基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基}-3-側氧基-丙腈，其係呈游離形式或醫 藥學上可接受之鹽形式，例如單檸檬酸酯（亦稱作CP-690,550)， 或 WO 2004052359 或 W0 2005066156 所揭示之 化合物； -S1P受體活性介體，例如激動劑或調節劑，例如視情況經 磷酸化之FTY720或其類似物，例如視情況經磷酸化之2-胺基-2-[4-(3 -节基乳基苯硫基）-2 -氯苯基]乙基-1，3·丙二 酉手’或1-{4-[1-(4-環己基-3-二氣甲基-节基氧基亞胺基）_ 乙基1-2-乙基-苄基}-吖丁啶-3-羧酸或其醫藥學上可接受 之鹽； -免疫抑制單株抗體，例如白血球受體之單株抗體，例如 Blys/BAFF 受體、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、 CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、 CD80、CD86、IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或其配 位基； -其他免疫調節化合物，例如具有CTLA4或其突變體之細 胞外結構域之至少一部分的重組結合分子，例如結合至 非CTLA4蛋白序列之CTLA4或其突變體之至少細胞外部 114891.doc -55- 200800169 分，例如CTLA4Ig(例如稱作ATCC 68629)或其突變體， 例如 LEA29Y ; •黏接分子活性介體，例如抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、 ICAM-1或ICAM-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗 劑； > -CCR9活性介體，例如拮抗劑； ' -MIF活性介體，例如拮抗劑； -5-胺基水揚酸酯（5-ASA)試劑，諸如柳氮磺胺吡啶、 • Azulfidine®、Asacol·®、Dipentum®、Pentasa®、
Rowasa®、Canasa®、Colazal®，例如含有馬沙拉嗓 (mesalamine)之藥劑，例如與肝鱗脂組合之馬沙拉唤； TNF-α活性介體，例如抑制劑，例如包括與TNF-α結合之 抗體，例如英利昔單抗（infliximab)(Remicade®)、沙利度 胺（thalidomide)、來那度胺（lenalidomide); -氧化氮釋放非類固醇抗發炎藥劑（NSAID)，例如包括抑 制 COX供 NO 藥劑（CINOD); -磷酸二酯酶，例如PDE4B活性介體，諸如抑制劑； -卡斯蛋白酶活性介體，例如抑制劑； -G蛋白偶合受體GPBAR1之介體，例如激動劑； -神經醯胺激酶活性介體，例如抑制劑； -多功能性抗發炎藥劑（MFAID)，例如胞内磷脂酶 A2(cPLA2)抑制劑，諸如與葡糖胺聚聯結之糖膜結合態 填脂酶A2抑制劑； •抗生素，諸如盤尼西林（penicillin)、頭孢菌素 114891.doc -56- 200800169 (cephalosporin)、紅黴素（erythromycin)、四環素；石黃酸 胺，諸如磺胺嘧啶、磺胺異唑；砜類，諸如氨苯颯；截 短側耳素；氟化奎林酮類，例如甲硝噠唑；喹啉酮，諸 如環丙沙星（ciprofloxacin);左氧氟沙星（levofloxacin); 益生菌及共生細菌，例如乳桿菌（Lactobacillus)、羅伊氏 乳桿菌（Lactobacillus reuteri);
-抗病毒藥劑，諸如病毒嗤（ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛 韋（acyclovir)、更昔洛韋（ganciclovir)、紮那米韋 (zanamivir)、填酸奥斯他韋（oseltamivir phosphate)、泛 昔洛韋（famciclovir)、阿紮那韋（atazanavir)、金剛烧胺、 去經肌苦、依法韋余（efavirenz)、膦甲酸納、茚地那韋 (indinavir)、拉米夫定（lamivudine)、奈非那韋 (nelfinavir)、利托那韋（ritonavir)、沙奎那韋 (saquinavir)、司他夫定（stavudine)、萬乃洛韋 (valacyclovir)、纈更昔洛韋（valganciclovir)、齊多夫定 (zidovudine) 〇 通常與本發明化合物組合使用的抗發炎劑，包括例如非 類固醇抗發炎劑（NSAID)，諸如丙酸衍生物（阿明洛芬 (alminoprofen)、苯噁洛芬（benoxaprofen)、布氯酸 (bucloxic acid)、卡洛芬（carprofen)、芬布芬（fenbufen)、 非諾洛芬（fenoprofen)、氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、。弓丨哚洛芬 (indoprofen)、酮基布洛芬（ketoprofen)、咪洛芬 (miroprofen)、| 普生（naproxen)、奥沙普秦（〇xaprozin)、 114891.doc •57- 200800169
口比洛芬（pirprofen)、普拉洛芬（pranoprofen)、舒洛芬 (suprofen)、嗟洛芬酸（tiaprofenic acid)及硫惡洛芬 (tioxaprofen))、乙酸衍生物（叫丨σ朵美辛（indomethacin)、阿 西美辛（acemetacin)、阿氣芬酸（alclofenac)、環氯茚酸 (clidanac)、雙氯芬酸（diclofenac)、芬氯酸（fenclofenac)、 芬克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、σ夫羅芬酸 (furofenac)、異 丁芬酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、 oxpinac(歐斯皮尼克）、舒林酸（sulindac)、硫平酸 (tiopinac)、托美、;丁（tolmetin)、齊多美辛（zidometacin)及佐 美酸（zomepirac))、甲酸衍生物（氟滅酸（flufenamic acid)、 曱氯齡那酸（meclofenamic acid)、甲滅酸（mefenamic acid)、說尼酸（niflumic acid)及托滅酸（tolfenamic acid))、 聯苯羧酸衍生物（二氟尼柳（diflunisal)及氟苯柳 (flufenisal))、昔康類（oxicams)(伊索昔康（isoxicam)、炎痛 昔康（piroxicam)、濕痛昔康（sudoxicam)及替諾昔康 (tenoxican))、水揚酸酯（乙醯基水揚酸、柳氮石黃胺。比啶））及 二氫°比。坐酮（阿紮丙宗（apazone)、貝旅瑞隆 (bezpiperylon)、非普拉宗（feprazone)、莫非布宗 (mofebutazone)、氧苯丁嗤（oxyphenbutazone)、保泰松 (phenylbutazone);環加氧酶_2(COX-2)抑制劑，諸如塞内 昔布（celecoxib) ; IV型鱗酸二酯酶抑制劑（PDE-IV);向化 性激動素受體拮抗劑，尤其CCR-1、CCR-2及CCR-3 ;降 膽固醇劑，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑（洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)及普伐他汀 114891.doc -58- 200800169 (pravastatin)、氟伐他彡丁（fiuvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatm)及其他士他汀）、錯隔劑（消膽胺及考來替潑 (colestipol)、菸鹼酸、非諾貝酸（fen〇fibric acid)衍生物（吉 非羅齊（gemfibrozil)、安妥明（cl〇fibrat)、非諾貝特 (fenofibrate)及苯紮貝特（benzafibrate))及普羅布可 (bromide);其他化合物，諸如茶鹼、柳氮磺胺吡啶及胺基 水揚酸S旨，例如5_胺基水楊酸及其前藥，抗類風濕藥。
通常與本發明之化合物組合使用的抗過敏藥包括（例如） 抗組織胺（H1-組織胺拮抗劑），例如漠芬尼拉明 (bromopheniramine)、氯芬尼拉明（chl〇rpheniramine)、右 氯务尼拉明 （dexchlorpheniramine)、 曲普利咬 (triprolidine)、氣馬斯汀（clemastine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、二苯拉林（diphenylpyraline)、曲 σ比那 明（tripelennamine)、羥嗪、甲吡咯嗪、非那根 (promethazine)、阿利馬嗪（trimeprazine)、阿紮他啶 (azatadine)、塞庚唆（cyproheptadine)、安他嗤琳 (antazoline)、苯丙烯唆(pheniramine) 、 °比拉明 (pyrilamine)、阿司口米嗤（astemizole)、特非那定 (terfenadine)、氣雷他定（loratadine)、西替利唤 (cetirizine)、非索非那定（fexofenadine)、脫碳乙氧基氯雷 他定（descarboethoxyloratadine)及非類固醇止喘藥，諸如 β2-激動劑（特布他林（terbutaline)、異丙喘寧 (metaproterenol)、非諾特羅（fenoterol)、新異丙腎上腺素 (isoetharine)、沙 丁胺醇（albuterol)、比托特羅 114891.doc -59- 200800169 (bitolterol)、 沙美特羅（salmeterol)及吼布特羅 (pirbuterol))、茶驗（theophylline)、色甘酸納（cromolyn sodium)、阿托品（atropine)、異丙托溴胺、白三烯素拮抗 劑（紮魯司特（zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)、普侖 司特（pranlukast)、伊拉司特（iralukast)、泊比司特 (pobilukast)、SKB-106，203)、白三烯素生物合成抑制劑 (齊留通（zileuton)、BAY-1005);支氣管擴張劑、止喘藥 (肥大細胞穩定劑）。 本發明化合物與其他藥劑之重量比可隨（例如）所用組合 相伴物之活性、所治療疾病之種類而變化，且可進一步隨 各成分之有效劑量而變化，且可（例如）根據（例如類似於） 習知方法藉由所給之其他藥劑及測試之說明書來確定。 如本文所指出，本發明化合物之化學名稱係沿用自 ISIS，2.5版（AutoNom 2000 Name) 〇 在下列實例中，所有溫度均以攝氏度（°C)為單位表示。 使用下列縮寫：
EtOAc 乙酸乙酯 THF 四氫咬喃 【實施方式】 製備實例1 N-[7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氣-苯基）-7-羥基-5-側氧基-2,3,5,7a-四氫-1H-吡哩-2-基】-乙醯胺（表實例1之化合物） A) (2S，4S)-4·疊氮基·吡咯啶-1，2_二羧酸1-烯丙基酯2-甲: 基酯 114891.doc -60- 200800169 向45 g (2S，4R)-4-羥基-吡咯啶-丨义二羧酸丨_烯丙基酯2_ 甲基酯及65 g三苯基膦於700 ml THF中之冷卻溶液中，添 加46 g偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)，接著添加53 ml二苯基 磷醯基疊氮化物（DPPA)。將所得混合物溫至室溫且蒸發溶 劑。將所得蒸發殘餘物層析。獲得呈微黃色油之（2S，4S)_ 4-疊氮基-吡咯啶-l?2-二羧酸1-烯丙基酯2_甲基酯。 MS: 277 (MNa+) ; 4-NMR及uC-NMR資料與所提出之結 構一致。 籲 Ba) (2S，4S)-4_叠氮基-2-(4-氣基-节基）_β比咯啶二羧酸 1-烯丙基酯2-甲基酯及
Bb) (2S,4R)-4-叠氮基-2-(4-氟基-节基）-w比洛咬]，2-二幾酸 1-烯丙基酯2-甲基酯 將鋰-雙-三甲基矽烷基醯胺於111]?中之11〇 mi丨m溶液 以使溫度不超過-5(TC之方式添加至21·4 g (2S，4S)_4_疊氮 基-咄咯啶-1，2-二羧酸1-烯丙基酯2·甲基酯於2〇〇 ml φ <冷卻（·78Χ)、經㈣溶液中。向所得混合物中添加25·6 g 4-氰基苄基溴化物，又繼.續攪拌且冷卻⑽分鐘。向所得 /吧合物中添加1200 mi Et0Ac及3〇〇 ml j N HC1，將所得相 分離且將所得有機層洗滌、乾燥，將溶劑蒸發且使蒸發殘 餘物經受層析。獲得各呈無色油形式之（2§，48)4_疊氮基_ 2_(4_氛基-节基）_吼嘻淀」，2^叛酸i•烯丙基以曱基酯 (14 g)及（2S，4R)_4-疊氮基_2_(4_氰基-苄基比咯啶-^-二 竣夂稀丙基知2_甲基酯（7g)。兩種化合物之ms:392/761 (MNa /2MNa ) ’ H-NMR及13C-NMR資料與所提出之結構 114891.doc -61 - 200800169 C) (2S，4S)-4-胺基- 2_(4-氣基·节基）-ϊ»比哈唆-1，2-二叛酸1-烯 丙基酯2_甲基酯
於室溫下向3.5 g(2S，4S)-4_疊氮基- 2-(4-氰基-节基各 唆-1，2-二叛酸1-烯丙基酯2-甲基酯於150 ml CH3CN(於30 ml CHyCOOH)中之經攪拌溶液中一次性添加1〇 g鋅粉且將 所得混合物攪拌15分鐘。將所得混合物過濾且向所得濾出 液中添加EtOAc及飽和NaHC〇3水溶液。向經攪拌之所得兩 相混合物中添加固體NaHC〇3直至偵測不到更多c〇2逸出。 分離所得相’將所得有機層洗滌且乾燥，且蒸發溶劑，獲 得呈油形式之（2S，4S)-4-胺基-2-(4-氰基-苄基）_吡咯啶_丨，2-二羧酸1-烯丙基酯2-甲基酯。MS: 344/366/709 (MNH+/ MNa+/2MNa+); ^H-NMR及丨义…崖尺資料與所提出之結構一 致。 D) (2S，4S)_4_乙醯胺基_2_(4_氟基-苄基卜吡咯啶二羧 酸1-烯丙基酯2-甲基酯 於室溫下向（2S，4S)-4-胺基_2_(4_氰基·苄基）_吡咯啶 羧酸1-烯丙基酯2-甲基酯(例如根據步驟c所得)於⑼w THF中之經授拌溶液中添加7 ml_，接著添加4…乙酸 肝。將所得混合物於室溫下檀拌2〇分鐘，且添加㈣⑹ EtOAc、 ml飽和贿叫水溶液及2⑼Μ鹽水。將所得 兩相分離且將所得有機層洗滌、乾燥，且蒸發溶劑。使所 得蒸發殘餘物經歷層析。 醯胺基·2_(4-氰基-苄 獲得呈結晶固體形式之（2S，4S)_4_乙 114891.doc -62 - 200800169 基）-吼洛咬·1，2-二羧酸1-烯丙基酯入曱基酯。 MS: 408/793 (MNa+/2MNa+) ; iH_NMR 及 i3C-NMR資料與所 提出之結構一致。 E) (2S，4S)-4-乙醯胺基_2·(4 -氣基-节基吡咯啶-2-羧酸甲 基酯 於室溫下向2.53 g (2S，4S)-4-乙醯胺基-2-(4-氰基-苄基）_ 吡咯啶-1，2-二羧酸1-烯丙基酯2_曱基酯於15() THF中之 經攪摔溶液中添加3.88 g ι，4-二氮-雙環[2·2.2]辛烷 (DABCO)及782 mg肆-(三笨基膦）_鈀。將所得混合物於室 溫下攪拌35分鐘，添加2〇〇1111扮〇八(：及2〇〇1111飽和]^11(：〇3 水洛液，將所得相分離，將所得有機層洗滌、乾燥，且蒸 發溶劑。 MS:324_aH_NMRA uc_NMR資料與所提出之結構 一致0 )(2S，4S)·4·乙醯胺基氰基·苄基二氣_苯 基）-乙醯基】比咯啶2-羧酸甲基酯 以100 ml CHsCN及40 ml水處理（2S，4S)_4_乙醯胺基·2_ (4-氰基-节基）“比㈣_2•賴甲基醋（❹根據步驟d所 得^^且向所得混合物中一次性添加4 g〖识^仏及2 6层2,5· 一虱本基乙酸。將所得混合物於室溫下攪拌h 3。。一…鹽水及…〇,且將所二 離。將所得有機層洗蘇、乾燥，且蒸發溶劑。使所得蒸發 殘餘物經歷層析。得到呈非Μ彡粉末形式之（28 Λ 醯胺基邻_氰基-节朴叩似二氯.苯基）·乙酿基】“比 114891.doc -63· 200800169 咯啶2-羧酸甲基酯。 之結構 MS: 510 (MNa+) ; i-NMR及 13C-NMR資料與所提出 一致0 G) N-[(2S，7aS)-7a-(4 -氡基苄基）·6·(3,5-二氣-笨基）< 經 基_5_侧氧基_2,3,5,7a -四氫-1Η-σ比哩_2-基]-乙醯胺 將1.75 g六甲基矽氮烷鉀（KHMDS)添加至3.03 g (2S，4S)
4-乙醯胺基-2-(4-氰基-苄基）-1-[2-(3，5 -二氯-苯基）_乙酸 基]比洛唆2-叛酸甲基酯於150 ml無水THF中之經攪拌溶液 中，且將所得混合物攪拌數分鐘。向所得混合物中添加i N HC1及EtOAc。將所得相分離，將有機層洗滌、乾燥， 且蒸發溶劑。獲得N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二 氯-苯基）-7-經基_5-側氧基-2,3,5,7a-四氫-ΙΗ-吼哩-2-基]-乙 龜胺。 MS: 478 (MNa+) ; h-NNIR及13C-NMR資料與所提出之結構 一致。 製備實例2及3 N-[7a-(4·氰基-苄基）-6-(3,5-二氣-苯基）_7_甲氧基側氧 基-2,3,5,7a-四氫-1H-吡哩基】-乙醯胺（製備實例2，表實 例2之化合物） 及 N-[7a-(4-氰基-苄基）_6_(3,5-二氣-苯基）_5-甲氧基_7-側氧 基-2,3,7,7a-四氫_1H-吡哩_2·基]-乙醯胺（製備實例3，表實 例3之化合物） 向於 60 ml CH2C12 中之 ι·8 g N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基-苄 114891.doc -64 - 200800169 基）-6-(3,5-二氯-苯基）-7_經基_5_側氧基_2,3,5,7^四氮_他 吡哩-2-基]-乙醯胺中添加CH2N2於乙醚中之溶液，直至未 反應CH2N2之特徵性黃色消失。以氩氣流移除未反應之 CH2N2，且蒸發溶劑。使所得蒸發殘餘物經受層析。 獲得 N-[(2S，7aS)-7a_(4_ 氰基彳基）_6_(3,5•二氯苯基）_7_ 曱氧基-5-側氧基-2,3,5,7a_四氫孤吡哩基]-乙醯峨 例 2)及N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基-节基）·6_(3,5_二氯.苯基）_%
甲氧基-7-側氧基_2,3,7,7a-四氫-1Η-口比哩_2_基]_乙酿胺（實 例3)。 貝 兩種化合物之 MS: 368/713 _a+/2MNa+)，1h-Nmr& 13C-NMR資料與所提出之結構一致。 製備實例4 4-[6-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_3_側氧基1苯基_ 5,6,7,7a-四氫-3H_吼哩小基氧基甲基】_苯甲睛（ - 化合物） ^ 下式之化合物：
(表實例15之化合物）及 114891.doc -65 - 200800169 4-【6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_153_二侧氧基-2_苯基_六 氫比哩_2_基甲基】·苯甲腈（表實例16之化合物） 將於 50 ml CH2C12 中之 840 mg (6R，7aR)_6-(第三丁 基 _二 曱基-矽烷氧基）-1-羥基-2-苯基-5，6,7,7a-四氫-吡哩-3-酮、
2 ml N-乙基-一異丙基胺（Htinig驗）及1.09 g 4 -氮基-节基漠 化物之混合物於室溫下攪拌15小時，以檸檬酸緩衝液（ρΉ 值3)及EtOAc處理所得混合物，且將相分離。將所得有機 層洗務、乾燥，且蒸發溶劑。使所得蒸發殘餘物經歷層析 (石夕膠；梯度，甲苯：乙腈=10:1至1:1)。 獲得 322 mg式 IEX15_S化合物、55 mg 4-[(6R，7aR)_6_(第三 丁基-二甲基-石夕烷氧基）-3·側氧基-2·苯基-5,6,7,7a-四氫-3H-吼哩-1-基氧基甲基]-苯甲腈及678 mg 4_[(6S，7aS)_6_(第 三丁基-二甲基-石夕烷氧基）4,%二側氧基-2_苯基-六氫·吡 哩-2-基曱基]-苯甲腈 製備實例5 下式之化合物
CN 將255 mg式1”15化合物於7 ml ΤΗρ及2·8以丨河四丁基氟 114891.doc -66 - 200800169 化錄於THF中之溶液於室溫下授摔2〇分鐘。所得混合物以 1M 及EtOACf ’將所得相分離，且將所得有機層洗 務且乾餘。將溶劑自所得混合物蒸發，且將蒸發殘餘物層 析。獲％•呈無色固化合物。MS: 347/369/715 • (MH+/MNa+/2MNa+)，士七麗及13c.r資料與所提出之 結構一致。 製備實例6 下式之化合物
使325 mg 1-輕基_1，2_苯幷碘氧雜環戊氧化物 及90 mg式IEX38-S化合物於5 ml EtOAc中之混合物於微波條 件（100 C，65 分鐘，Personal chemistry Emrys optimizer)下 反應。將所得混合物過濾（移除過量試劑）、減壓濃縮且層 析。獲得呈固體形式之式IEX39-S化合物。 MS: 399/755 (MNa++MeOH/2MNa++2MeOH)，iH-NMR及 13C-NMR資料與所提出之結構一致。 製備實例7 4·{6·(3,5_二氣苯基）_2-[5·碘 _4-(3_ 甲基丁基）-[1，2,3】三唑- 114891.doc -67- 200800169 1_基]·7_曱氧基-5-侧氧基_2,3-二氫·m，5H_吡哩-7a-基甲 基}_苯曱腈（表實例57之化合物）； 4-{6-(3,5-二氣·苯基）_7_甲氧基-2-[4_(3_甲基_ 丁醯胺）· [1，2,3]三唑-1-基】-5-側氧基_2,3_二氫·1Η，5Η_吡哩-7a-基甲 基}_苯曱腈（表實例58之化合物）； 4-{6_(3,5_二氣·苯基）_7_ 曱氧基-2-[4_(3-甲基-丁基 三嗤-1-基卜5_側氧基_2,3_二氫_m，5H-吡哩_7a-基甲基}苯 甲腈（表實例5 9之化合物）；及 4-{(2S，7aS)-6_(3,5_二氣·苯基）-2-[5·碘-4-(3-甲基-丁醯胺）一 [1，2,3】二唑_1_基】-7-甲氧基-5-侧氧基_2,3_二氫- ΐϋ，5ΙΙ-吡 哩-7a-基曱基}-苯曱腈（表實例6〇之化合物） 向1〇〇 mg 4-[(2S，7aS)-2_疊氮基冬（3,5-二氯苯基）7甲 氧基-5-側氧基-2,3-二氫-1H，5H-吡哩-7a-基甲基]-苯曱腈 (表實例74之化合物）及〇·ΐ4 ml 5 -甲基-1·己炔之經授拌溶 液中添加42.8 mg蛾化銅（I)，且將所得混合物於室溫下攪 拌約20小時。為處理之目的，以EtOAc及飽和NaHC03水溶 液處理所得混合物。使蒸發殘餘物經歷管柱層析。 獲得呈固體形式之4-{(2S，7aS)-6-(3,5-二氯-苯基 曱基-丁基）-[1，2,3] 三唑-1-基]-7-甲氧基-5-側氧基-2,3-二氫吡哩-7a-基甲基}•苯曱腈（ms: 698 (MNa+))； 4-{(2S，7aS)-6_(3,5-二氯-苯基）-7·甲氧基-2·[4-(3·甲基-丁醯 胺）-[1，2,3]三嗤-卜基]-5-側氧基-2,3-二氫-1Η，5Η-吼哩- 7a-基甲基卜苯甲腈（MS: 586 (MNa+)); 114891.doc -68- 200800169 4-{(28,7&8)-6-(3,5-二氣-苯基）-7-甲氧基-2-[4-(3_甲基_丁 基）_[1，2,3]三唑-卜基]_5_側氧基-2,3-二氫_1H，5Hu比哩_7a 基甲基}-苯甲腈（MS: 572 (MNa+));及 4-{(28,7&8)-6-(3,5-二氯-苯基）-2-[5-填-4-(3-甲基-丁酿美） [1，2,3]三唑-1-基]·7-甲氧基-5_側氧基-2,3-二氯-哩-7a_基甲基}•苯甲腈（MS: 712 (MNa+))。 以類似於先前實例所述之方法，而使用適當起始物^ (中間物），獲得式I化合物，其為下式之化合物：
IpREF
R 其中環八為式八1、八2、八3、八4或八5且豆中只、〇 /、，八1 、R3、 R4、I及R6如以下表1所定義。分析資料（質譜）亦於表^中 給出。發現以下表！中所述之該等化合物之 NMR資料與所提出之結構一致。 _
實例 33、34、38、 中間物之化合物。 44及45係指可用作製備式工 PREF化合物之 114891.doc 69- 200800169 表i
114891.doc -70- 200800169 資料丨 MS: 668 (MHT) MS: 545/1067 MS: 529/1035 MS: 382/741 I (MNa^MNa^ (ΜΝ^/2ΜΝα) (MNa+GMNa, | 實例9 實例10 實例11 實例12 III 環A 基團A3 基團A5 基團A5 基團A5 Ri - - r2 苯基 苯基 苯基 苯基 r3 /Η ό / /Η /Η R4 H3C3〇y/CH3 H3C3^|/CH3 H3C3〇!^/CH3 H3C3〇^CH3 H3C—Si—CH3 1 H3c—S1-CH3 1 H3C—Si—CH3 1 H3C—Si—CH3 1 。、 0、 0', 〇、 Rs - - - - R6 och3 OH OCH3 OH 資料 MS: 382/741 MS: 536/1049 MS: 382/741 MS: 346/368/713 (MNa+/2MNa+) (MNa^MNa4) (MNa^MNa^ (M^/MNa^MNa^ -- ) 實例13 實例14 實例15 實例16 環A 基團A5 kfflA5 基團A1 基團A4 Ri CN 0 R2 苯基 苯基 苯基 苯基 R3 /H /Η /Η R4 1 H3ciyCH3 Η3σΛ/0Η3 h3c ch H3C^^M3 Η〆一Si—CH3 1 H3C—Si—CH3 H3c—Si~CH3 1 H3C—S1-CH3 1 0', 1 0、 11489Ldoc 71 · 200800169
114891.doc -72- 200800169
R4 h3c Η3(：Ιγ^Η3 h3c-甲卜 ch3 h3c h3c^a/OH3 H3C—Si—CH3 A、 H3C3〇^CH3 H3C—Si_CH3 A', h3c ch H3CA^C 3 H3C—S1-CH3 Rs - 垂 - R6 c CH. Φ 0 1 ( r ：N 广ch2 Λ .0 .SL / h3c 1 ch3 ch3 資料 MS: 522/1021 (MNa+/2MNa， MS: 483/943 (MNa^MNa^ MS: 408/793 _a+/2MNa， MS: 478/933 (MNa+/2MNa+) 實例25 實例26 實例27 實例28 環A 基團A5 基團A5 基團A5 基團A5 Ri - - - - r2 3,5-二氯苯基 3,5-二氯苯基 3,5-二氯苯基 3,5-二氯苯基 Ra Br ό 〆 〔 、、'〕 0 Br ό R4 N \、+ N \、 N \ Η2Νχ 0 丫 CH3 HN、 0 丫 ch3 HN、 Rs - - - - R6 OH OH 0 丫 CH3 /〇 OH 資料 MS: 492 (MH+) MS: 389 (MH+) MS: 495 (MNa^) MS: 530 (MiT) 實例29 實例30 實例31 實例32 環A 基團A5 基團A5 基團A5 基團A5 Ri - - - - Ri 3,5-二氯苯基 3,5-二氯苯基 3,5-二氯苯基 3,5-二氯苯基 114891.doc -73- 200800169
Rs ό lj '、〆 ,CH /1 R4 o 丫 ch3 HN、 N_ 、N+、 、N \ h3c H3C^V^ 3 HX—Si-CH3 3 1 3 〇、 h3c … H3C〇y^CH3 H3C—Si—CH3 K Rs - - - - R6 och3 och3 OH OH 資料 MS: 545/1067 (MNa+/ 2MNaf) MS: 529/1035 (MNa+/2MNa+) MS: 474/925 (MNa+/2MNa+) MS: 474/925 (MNa+/2MNa+) 實例33 中間物 I 實例34 中間物 實例35 實例36 I Jll 環A 基團A5 基團A5 基團A1 基團A1 Ri - - h3c’、 H〜 R2 苯基 3,5-二氯苯基 苯基 苯基 Ra 、，H t r 〆 3r /H ,、H R4 HO、 HO、 H3〇iyCH3 H3C-Si-CH3 〇、 H3ciy-CH3 H3C-Si~CH3 〇、 r5 - L：___ - Γ-- R6 OH OH MS: 382/741 (MNa+/2MNa+) 資料 MS: 254/485 (MNa+/2MNa+) MS: 579 (MNa十 + EtOAc) MS: 396/769 (MNa+/2MNa^i EZ 環A 實例37 |實例38中間物 實例 i 丨 - - — | | 實例40 基團A1 II基團A1 基團A1 丨基團A1 —1 114891.doc -74 - 200800169
114891.doc -75- 200800169
環A
Ri R2 r3 R4
Rs R6 實例45中間物 實例46 實例47 實例48 基團A5 基團A5 基團A5 基團A5 3,5-二氯苯基
H3C^^0, och3 資料 MS: 493/963 Ja^MNa^) 實例49 3,5-二氯苯基
CN
N
OH MS : 462 (MNa+) 實例50 3,5-二氯苯基
CN
H2N, OCH3 MS: 428 (MH+)5 450 (MNa+) 實例51 3,5-二氯苯基
HH3〆％ OCH3 MS: 528 (MNa+) 實例52
環A 基團A5 基團A5 基團A5 基團A5
Ri R2 R3 3,5-二氯苯基
3,5-二氯苯基
3,5-二氯苯基
3,5-二氯苯基
Re OCH3_ 資料 MS:534(_a+) OCH3 MS: 5554 (MNa+) OCH3_ —MS: 506/989~ (MNa+/2MNa+) OCH3_ MS: 510/997~ (MNa+/2MNa+) 114891.doc -76 - 200800169 以類似於先前實例所述之方法，而使用適當起始物質 (中間物），獲得下式之化合物：
CN CN
'4EX CI
1 4EX CI ，諸如下式之化合物 其中R4EX如以下表2所定義。分析資料（質譜）亦於表2中給 出。發現以下表2中所述之該等化合物之1H-NMR及13C-NMR資料與所提出之結構一致。 表2
實例53 實例54 實例55 實例56 R4 T 〇 0 丫 ch3 h3c^nv och3 Ν ' % N ' Ά 資料 MS: 582/1141 _a+/2MNa+) MS: 582/1141 (MNa+/2MNa+) MS: 560 (MNa， MS: 578 (MNa+) 實例57 實例58 實例59 實例60 R4 CH3^.CH3 Ύ丨 Ν—Ν ' h3c ch3 v〇 A Ν—Ν' ch3 丫 ch3 Λ Ν—N \ h3c ch3 v〇 Ν—N \ 114891.doc •77- 200800169
114891.doc -78 -

Claims (1)

  1. 200800169 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物：
    其中
    環A為下式之基團：
    r3
    〇 r2 A5 Ri為（C^8)烷基、（C^8)烯基、（C^)炔基或經以下基團取代 之(Ciu)烧基、（C2-18)烯基、（C2-18)炔基：
    -(Cm)烷氧基； -矽烷基或矽烷氧基； -(C3.18)環烷基； -(C6-18)芳基；或 -雜環基； R2為（C3-I8)環炫基、（C3-I8)芳基或雜環基； R3為氫或未經取代之（Cu)烷基、（C2-8)烯基、（C2_8)炔基 或經以下基團取代之（Ch8)烷基、（C2·8)烯基、（(：2.8)炔 114891.doc 200800169 基· • (^3-18)¾ 烧基； -(C3-18)芳基；或 -雜壞基； R4為 三（Cu)烷基矽烷氧基、N3、胺基、（c1-8)烷基胺基、（C卜8) 一烧基胺基、（C3-8)環烧基胺基、（C2-I8)醯胺基、（(C2-18) 醯基）-((Ci-4)烧基）)-胺基、（CK4)烧基續醯基胺基、（C6-12) ⑩ 芳基磺醯基胺基、（C3-8)環己基磺醯基胺基，或R4為包含 至少一個作為雜原子之氮原子且經由該氮原子結合至式I 化合物之雜環基； R5為氫、未經取代之（C^s)烷基、（c2-18)烯基、（c2-18)炔 基或經以下基團取代之（c1-18)烷基、（C2-18)烯基、（c2-18) 炔基： -(Ci-4)烷氧基·， _ -三（Cl_6)燒基矽烷基、三（Ci-6)烷基矽烷氧基； -(c3_18)環烷基； -(C6-18)^"基’諸如（C6-12)芳基；或 -雜ί哀基； 鵪 R6為 OR7 或 SR7， r7為氫、基團（so)2-R9，其中R4(Ci-4)烷基或（C612)芳 基、c〇R8、csr8，未經取代之（Ci i8)烷基、（C218)烯基 或（C2-U)炔基，或經以下基團取代之（Cii8)烷基、（C218) 114891.doc 200800169 烯基或（c2_18)炔基： (Cm)烧氧基，二（C1-0)烷基矽烷基，三（Cu)烧基矽烷 氧基，（C3-1S)環烧基，（C6.1S)芳基，或雜環基； I為（Ch8)環烷基、（Cws)芳基、雜環基、未經取代之 (Cbu)烧基、（Cud烯基或（c^8)炔基，或經以下基團取 代之（Cbu)烷基、（c2_18)烯基或（c2-18)炔基： -(C3-18)環烷基，（c6_18)芳基，或雜環基； 其中 環燒基、芳基或雜環基未經取代或經下列一或多個基團 取代： (CW6)烷基、（(：2·16)烯基、（C216)炔基、（c3 8)環烷基、 苯基、苄基、雜環基、（Cr-4)鹵代烷基、（Cbs)烷氧基、 苯氧基、側氧基、（C2-13)醯基、（C2-13)醯氧基、胺基、 (Ck6)烷基胺基、（Cw)二烷基胺基、（c2.13)醯胺基、硝 基、氰基、鹵素、（¢:^4)烷基磺醯基、甲苯基磺醯基、三 (Cl·6)烷基矽烷基或三（Cl6)矽烷氧基，且 其中雜環基包含： -脂族及芳族雜環基； -3至8個環成員； -1至4個選自N、0、S之雜原子； -稠合雜環基，諸如與另一環（系統）稠合之雜環基， 其限制條件為：若R4為雜環基，則該雜環基包含至少一 個作為雜原子之氮原子且經由該氮原子結合至式1化合 物。 114891.doc 200800169 2.如請求項1之化合物，其中 環A係如請求項1所定義； Rl為未經取代之（Cr_6)烷基、（C2-6)烯基、（C2-6)炔基，或 經以下基團取代之（Ci-6)烷基、（C2-6)烯基或（C2_4)炔基： -(C6-U)芳基； -三（Cb6)烷基矽烷基、三（Cu)烷基矽烷氧基； R2為視情況經取代之（C6-18)芳基； R3為氫、（c2-6)烯基、（c2-6)炔基或（c6-12)芳基（c^)烷 ® 基、 R4為三（Cu)烷基矽烷氧基、n3、胺基、（Ci-4)烷基羰胺 基、（Α·4)烷基磺醯胺基、（c6_12)芳基羰胺基、N-GCy) 烧基羰基hN-aCw)烷基）-胺基、N-((C6-12)芳基（Cw)烷 基羰基）-N-((Ci_4)烧基）-胺基或包含5或6個環成員及至少 一個氮原子且經該氮原子結合至式I化合物之芳族雜環 基； ^ R5為氫或經（C6_18)芳基取代之（Cw)烷基； R6 為 OR7 ’ R7為氫、（Cu)烧基、（Ci-8)烧氧基（Ci-8)烧基、（C2-8)烯 基、（C2·8)块基、經三（Ci·4)烧基取代之（C2·8)炔基、經苯 基取代之（Ci-4)烷基、（SO)2-R9基團或COR8， 烷基；且 R9為（C6-12)芳基， 其中芳基視情況經（C^6)烷基、（C3-8)環己基、諸如甲基 魏基之（Cl·4)烧基幾基、（Cl·4)烧氧基幾基、鹵素、氰 114891.doc 200800169 基、胺基羰基、包含5至6個環成員及1至4個選自N、0、 s之雜原子之雜環基或三（Ci6)烷基矽烷基取代。 3 ·如請求項1或2中任一項之化合物，其中 環A係如請求項1所定義； Ri為甲基、乙基、丙烯-3-基、1-(三甲基矽烷基）丙炔-3- 基或氰基苯基甲基； R2為二鹵代苯基； I為氫、丙二烯基、丙炔基、苄基、氰基苯基甲基、鹵 代苯基甲基或u密咬幷苯基甲基； R4為（第三丁基）（二甲基）矽烷氧基、Ν3、胺基、甲基羰 胺基、第三丁基羰胺基、苯基羰胺基、Ν_甲基羰基-Ν_ 甲基-胺基、Ν-苄基_Ν-曱基羰基-胺基、Ν-乙基曱基 羰基-胺基、甲基磺醯胺基或經由氮雜原子結合至式I化 合物之經取代三嗤基，其中三嗤基經以下基團取代：異 丁基、異戊基、正三癸基、環戊基、苯基、甲氧基羰 基、1-甲基-丙基羰基、異丙基羰基、十二烷基羰基、側 氧基、鹵素、三（Ci-4)烷基矽烷基或。比啶基； R5為氰基苯基； 尺6為〇R7，且 R7為氫、甲基、丙烯基、三曱基矽烷基_丙炔基、氰基苯 基甲基、曱苯基磺醯基或曱基羰基。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係呈鹽形式。 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係用作藥物。 6· 一種醫藥組合物，其包含併與至少一種醫藥賦形劑結合 114891.doc 200800169 之如請求項1至4中任一項之化合物。 7 種冶療疾病之方法，其中該疾病係藉由與細胞黏接、 遷移及活化活性有關之LFA-1與其配位基之相互作用介 導’該治療包含投予需要該治療之受檢者治療有效量之 如明求項1至4中任一項之化合物。 8 ·如睛求項1至4中任一項之化合物，其係用於製造供治療 由與細胞黏接、遷移及活化活性相關之LFA-丨與其配位 基相互作用介導之疾病的藥物。 9· 一種如請求項1至4中任一項之化合物與至少一種第二藥 物之組合。 10·如請求項1至4中任一項之化合物，其併與至少 種第 藥物組合以用於如請求項5、7或8中任一項 11 一種化合物，其係選自由下列各化合物組成之群： 1，6-二羥基-7a-甲基-2-笨基_5 6 7 7 ，，7,7a·四H里-3-酮（諸 如：二羥基_7a•甲基_2_苯 ’u，/，7a_ 四氫- 吼哩-3 ; 7a-(4-漠-节基叫，二氣·苯基…二羥基-5，6,7,7a-四氫-σ比哩-3-酉同）土 下式之化合物： 114891.doc -6 - 200800169
    下式之化合物：
    OH
    OH
    及 乙酸7a-(4-氰基-苄基）-6-(3,5-二氯-苯基）-7-曱氧基-5-側 氧基-2,3,5,7&-四氫-11^吡哩-2-基酯（諸如乙酸（8)-7&-(4- 114891.doc 200800169 氰基-节基）-6-(3,5-二氯-苯基）-7_甲氧基-5-侧氧基- 2，3，5，7 a _ 四氣-1Η 11比哩-2 -基 S旨）。
    114891.doc 200800169 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    114891.doc
TW095137242A 2005-10-06 2006-10-05 Pharmaceutically active tetrahydro-pyrrolizinone compounds TW200800169A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0520377A GB0520377D0 (en) 2005-10-06 2005-10-06 Organic compounds
GBGB0520376.5A GB0520376D0 (en) 2005-10-06 2005-10-06 Organic compounds
GB0520379A GB0520379D0 (en) 2005-10-06 2005-10-06 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200800169A true TW200800169A (en) 2008-01-01

Family

ID=37507534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095137242A TW200800169A (en) 2005-10-06 2006-10-05 Pharmaceutically active tetrahydro-pyrrolizinone compounds

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080262070A1 (zh)
EP (1) EP1937685A1 (zh)
JP (1) JP2009510150A (zh)
KR (1) KR20080050605A (zh)
AR (1) AR056207A1 (zh)
AU (1) AU2006299017B2 (zh)
BR (1) BRPI0616870A2 (zh)
CA (1) CA2624488A1 (zh)
GT (1) GT200600449A (zh)
PE (1) PE20070707A1 (zh)
TW (1) TW200800169A (zh)
WO (1) WO2007039286A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101873797A (zh) 2007-10-19 2010-10-27 萨可德公司 用于治疗糖尿病性视网膜病的组合物和方法
DE102010008644A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie
JP2014508752A (ja) 2011-02-17 2014-04-10 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 治療用の置換３−（ビフェニル−３−イル）−８，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
DE102011080405A1 (de) 2011-08-04 2013-02-07 Bayer Pharma AG Substituierte 3-(Biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur Therapie
DE102011080406A1 (de) 2011-08-04 2013-02-07 Bayer Pharma AG Substituierte 3-(Biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro8[4.5]dec-3-en-2-one

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4581462A (en) * 1983-08-25 1986-04-08 The Upjohn Company Pyrrolizidine-3-ones
PT1307455E (pt) * 1999-10-20 2005-06-30 Tanabe Seiyaku Co Inibidores de adesao celular mediada por (alfa)l (beta)2
WO2002050080A1 (en) * 2000-12-19 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
TW200303200A (en) * 2002-02-07 2003-09-01 Tanabe Seiyaku Co Inhibitors of α L β 2 integrin mediated cell adhesion
US20030232817A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease
US7375237B2 (en) * 2004-08-18 2008-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolizine compounds useful as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0616870A2 (pt) 2011-07-05
JP2009510150A (ja) 2009-03-12
AR056207A1 (es) 2007-09-26
KR20080050605A (ko) 2008-06-09
AU2006299017B2 (en) 2010-11-04
WO2007039286A1 (en) 2007-04-12
CA2624488A1 (en) 2007-04-12
US20080262070A1 (en) 2008-10-23
PE20070707A1 (es) 2007-08-20
GT200600449A (es) 2007-06-11
AU2006299017A1 (en) 2007-04-12
EP1937685A1 (en) 2008-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2539518T3 (es) Inhibidores de proteínas quinasas
US10195186B2 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
US10633342B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
AU2005236055A1 (en) Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
CN105473581A (zh) 作为溴结构域抑制剂的新取代的双环化合物
TW201514157A (zh) 環丙胺化合物及其用途
TW200924778A (en) Amide compound
CN101415695A (zh) 神经酰胺激酶调节
TW201332988A (zh) 雜芳基化合物及其用途
JP2020527173A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素１および／または２（ｈｄａｃ１−２）の選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体
JP2010517976A (ja) Ｃｃｒ９活性の阻害剤としての１−ベンゼンスルホニル−１ｈ−インドール誘導体
CN101341143A (zh) Ccr9活性抑制剂
TW200800169A (en) Pharmaceutically active tetrahydro-pyrrolizinone compounds
CN104910118B (zh) 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途
CN101341121A (zh) Ccr9活性抑制剂
EP1933835B1 (en) Tetrahydro-pyrrolo[1,2-b]isothiazole 1,1-dioxides as lfa-1 inhibitors
CN101341142A (zh) Ccr9活性抑制剂
KR20220105425A (ko) 티아졸로피리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도
WO2021023207A1 (zh) Jak激酶抑制剂及其用途
CN101326164A (zh) Ccr9活性抑制剂
CN118574610A (zh) Akt3调节剂
CA3066011A1 (en) Carboxylic acid derivatives as protein kinase inhibitors
US20230219927A1 (en) Akt3 modulators
ES2719790T3 (es) Acidos ftalámicos N-sustituidos-5 sustituidos como inhibidores de la sortilina
NZ754629B2 (en) Novel bicyclic bromodomain inhibitors