[go: up one dir, main page]

TW200800167A - Organic compounds - Google Patents

Organic compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200800167A
TW200800167A TW096115427A TW96115427A TW200800167A TW 200800167 A TW200800167 A TW 200800167A TW 096115427 A TW096115427 A TW 096115427A TW 96115427 A TW96115427 A TW 96115427A TW 200800167 A TW200800167 A TW 200800167A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
phenyl
phenoxy
Prior art date
Application number
TW096115427A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Le Grand Darren
Mccarthy Clive
Victor Walker Clive
James Woods John
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0206218A external-priority patent/GB0206218D0/en
Priority claimed from GB0229627A external-priority patent/GB0229627D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200800167A publication Critical patent/TW200800167A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

200800167 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關有機化合物、其製備及其作為醫藥用途 【發明内容】 一目的中，本發明提供游離態或鹽態之式〗化合物：
其中：
Ar為視情況經一或多個選自鹵素、Ci-Cs-燒基、氰基或硝 基之取代基取代之苯基； R1為氫或視情況經羥基、Cr-Cs-烷氧基、醯氧基、鹵素、 羧基、CVCV烷氧基羰基、_N(R4)R5、-CON(R6)R7或經環 系統中含3至15個原予之單價環狀有機基取代之CKC8-烷 基； R2為氫、Cr-CV烷基或c3_Cl(r環烷基及R3為經苯基、苯氧 基、醯氧基或莕基取代之Cl_C8-烷基，或R3為視情況具有 稠合至其上之苯并基<C3-Cl(r環烷基、含5至11個環原子 其中1至4個為雜原子之雜環基、苯基或莕基，該苯基、苯 氧基或莕基視情況經一或多個選自下列之取代基取代：鹵 素、氰基、經基、醯基、硝基、-S〇2NH2、視情況經C!-c8-烷氧基取代之C^CV烷基、Cr-CV鹵烷基、Ci-CV烷氧 基、CrCs·鹵燒氧基、CrCs-燒硫基、-S〇2-Ci-C8-燒基、 120531.doc 200800167
Ci-Cr烷氧基羰基、視情況在氮原子上經Ci_C8_烷基取代 之(^-(:8-醯胺基、C1_CS_烷胺基、胺基羰基、C1-Cr烷胺 基-羰基、二（CrCp烷基）胺基、二（Cl_c8_烷基）胺基羰 基、二（CVCV烷基）胺基羰基-曱氧基；或&2與R3與其所鍵 結之氮原子一起代表含5至10個環原子其中1、2或3個為雜 原子之雜環基； R4及R5各獨立為氫或Cl-C8_烷基，或化4為氫及R5為羥基_ Ci_C8_烷基、醯基、_S〇2_R8或-C〇N(R6)R7，或^^及以與其 所鍵結之氮原子一起代表5-或6-員雜環基； R及R獨互為氫或Ci-CV燒基，或R6及R7與其所键結之氮 原子一起代表5-或6_員雜環基； R^CVCV烷基、烷基、或視情況經CkCV烷基取 代之辈基； X為-C(=0)-、-〇-、-CH2_或 CH(OH); Y為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 η、ρ及 q各為 〇或 1，n+p+q=l 或 2，n+q=l，p+q=l 及當 〇，則p為0。 【實施方式】 說明書所用之名詞具有下列意義： 本文所用之”C^Cs-烷基"代表直鏈或分支烷基， 其可為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、直鏈或分之戊基、直鏈或分支 己基、直鏈或分支庚基或直鏈或分支辛基。較好燒 120531.doc 200800167 基為C 1 - C 4 -燒基。 本文所用之"CrCio-環烷基，，可為例如環丙基、環丁基、 環戊基、甲基環戊基、環己基、甲基環己基、二甲基環己 基、環庚基、雙環庚基、環辛基、雙環辛基、雙環壬基、 三環壬基或三環癸基。 本文所用之1’CkCs-烷氧基"代表直鏈或分支Ci_C8-烷氧 基，其可為例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、直鏈或 分之戊氧基、直鏈或分支己氧基、直鏈或分支庚氧基或直 鏈或分支辛氧基。較好CrCr烷氧基為Cl_C4_烷氧基。 本文所用之” CrC8-鹵烷基"代表前述定義之Cl_c8_烷基 經一或多個_素原子取代，較好經一、二或三個自原子取 代。 本文所用之C 1 - C 8 - _燒氧基H代表前述定義之c 1 - C 8 -燒 氧基經一或多個_素原子取代，較好經一、二或三個鹵原 子取代。 本文所用之，，胺基羰基"代表經氮原子鍵結至羰基之胺 基。 本文所用之”Cl-c8-烷基胺基”及”二（CrCs-烷基）胺基，，分 別代表經一或兩個前述定義之C1_C8_烷基取代之胺基，該 燒基可相同或不同。較好Cl_C8_烷基胺基及二（CrC8-烷基） 胺基分別為烷基胺基及二（Ci-Cr烷基）胺基。 本文所用之”Ci-Cr烷基胺基羰基”及"二（C!-C8_烷基）胺 基羰基"分別代表在氮原子上經一或兩個前述定義之Ci-Cs-12053I.doc 200800167 烷基取代之胺基羰基，該烷基可相同或不同。較好Ci-Cs-燒基胺基幾基及二（Ci-Cs-燒基）胺基羰基分別為Ci-Cr燒基 胺基羰基及二（Ci-Cr烷基）胺基羰基。 本文所用之’’Ci-Cs-烷硫基"代表键結至-S-之前述定義之 Ci-Cg-燒基。 本文所用之"酸基"代表燒基援基’例如C 1 - C 8-燒基黢基 其中烷基可為前述定義之CrCs-烷基之一，視情況 經一或多個鹵素原子取代；環烷基羰基例如c3-c8-環烷基 羰基其中<:3_(:8_環烷基可為例如環丙基、環丁基、環戊 基、甲基環戊基、環己基、環庚基或環辛基；環中具有一 或兩個選自氮、氧及硫之雜原子之5-或6-員雜環基羰基， 如吱喃基羰基或被淀基羧基；芳基羰基，例如C6-C1(r芳基 羰基如苯甲酿基；或芳燒基羰基例如（^至^^芳基 烷基羰基如苄基羰基或苯乙基羰基。較好為匕弋^烷基羰 基。 本文所用之”醯氧基”代表燒基羰基氧基，例如C1_C8-燒 基羰基氧基其中Ci-CV燒基可為前述定義之燒基之 一，視情況經一或多個_素原子取代；環烷基羰基氧基例 如CVCs-環燒基羰基氧基其中C3_(V環燒基可為例如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；環中具 有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子之5_或6_員雜環基幾 基氧基，如呋喃基羰基氧基或吡啶基羰基氧基；芳基羰基 氧基’例如C6_C1(r芳基羰基氧基如苯甲醯氧基；或芳燒基 羰基氧基例如C6至C1(r芳基-Cl-C4_烷基羰基氧基如苄基羰 120531.doc 200800167 基氧基或苯乙基羧基氧基，或芳氧基燒基羰基氧基，例如 C6_Ci〇-芳氧基- Ci-Cg-fe基後基氧基，其任一者在芳基基團 視情況經至少一個選自CVCV燒氧基、鹵素、c^Cs-垸基 羰基、胺基績酸基、Ci-cv燒基胺基續醯基及二（Ci_c8_^ 基）胺基績醯基之取代基取代。較好醯氧基為烷基幾 基氧基或苯甲醯氧基或在其苯環上視情況經至少一個選自 Ci-CU-fe氧基、C1-C4-燒基羰基或胺基續醯基之取代基取 代之苯氧基-CKC4-烷基羰基氧基。 本文所用之”醯基胺基”代表經前述定義之醯基取代之胺 基。 本文所用之’’鹵素”可為氟、氯、溴或碘；較好為氟、氯 或溴。 本文所用之"CrCs-燒氧基羰基"代表經氧原子鍵結至裝 基之前述定義乏Cr-CV-烷氧基。 本文所用之”二-(CkC8-燒基）胺基羰基甲氧基"代表在胺 基氮原子上經前述定義之烷基二取代之胺基羰基甲 氧基，該兩個Ci_C8-fe基可相同或不同。 "視情況經取代"意指可在一或多個位置經隨後所列基任 一個或任何組合取代之基。
Ar中，苯基可例如經一、二或三個（較好經一或兩個）卣 素原子，較好選自氟及氯原子取代，或經一或兩個 燒基、氰基或硝基取代，或經Cl-C8-烷基及一或兩個卣I 較好氟或氯原子取代。當有一個南素取代基時，較好對所 示基X為對位。當有兩或三個自素取代基時，較好—個對 120531.doc -10- 200800167 所示基x為對位且至少一個其他基為對該對位-_素取代基 為鄰位。 R3為經取代之苯基可為例如經一、二、三、四或五個， 較好經一、二或三個上述取代基取代。R3可為例如經一、 二或三個選自下列之取代基取代之苯基：卣素、氰基、幾 基、硝基、CVC4-烷氧基、（VC4-烷氧基羰基、CVC4-鹵烷 氧基、-CO-NH2、二-(c^cv燒基）胺基羰基曱氧基、視情 況經C 1 - C 4 _燒氧I基取代之C1-C4-燒基、C1-C4-南燒基、Cl· C4-燒基羰基、C1-C4-燒硫基、-S02_NH2、燒 基、二（Ci-cv燒基）胺基、cvcv烷基胺基羰基或(^-〇:4-烷 基羰基胺基。R3為經取代之苯基較好為經一或多個選自下 列之取代基取代之本基·戴基、鹵素、視情況經G-C4-燒 氧基取代之Ci-C4-燒基、CVC4·燒基羰基、燒氧基、 Ci-C4_fe 氧基後基、_CO-NH2、_802-ΝΙΙ2、_S02-Ci-C4_燒 基、Ci-cu-烷基胺基凝基、二（Ci-c：4烷基）胺基羰基-甲氧基 或^^4-燒基羧基胺基；尤其是氰基苯基、特別是間-氰基 苯基，及二取代之苯基其中一個取代基為Ci_C4_烷氧基或 一（C1-C4-燒基）胺基羰基甲氧基，較好對鍵結至式I所示其 餘分子之該鍵結R3為鄰位，及另一個（較好對Ci_C4_烷氧基 為對位^Ci-CV燒氧基、鹵素、氰基或匸^^烷基。 當R3為經視情況經取代之苯氧基取代之Ci_C4_烷基時， 該苯氧基上之取代基可為例如一、二或三個選自卣素、氰 基、CVCs-fe基、CVC8·燒氧基或c!-c8-燒基羰基之取代 基0 120531.doc • 11 - 200800167 R為雜裱基，可為例如具有5至π個環原子其一、二、* 二或四個、較好一或兩個為選自氮、氧或硫之雜原予之 基如峨各基、呋喃基、p塞吩基、咪唑基、噚唑基、隹唑 土. 基四吐基、p比淀基、比喃基、峨喷基、或較好 具有一或兩個氧或氮環原子且稠合至苯環之5-、6-或7-員 雜環，該雜環可視情況經下列之取代基取代：鹵素、視情 況經CVCV烷氧基取代基Ci_Cf烷基、c广匕-烷氧基、_ so2 Ci c8{基、C3_C『環烷基、苯基、苯基燒基 及C2-C4-块基。 R2及R3與其所鍵結之氮原子一起代表雜環基可為例如其 一、一或二個原子為雜原子且視情況稠合至苯環之5-或6-員環’如喊咬基、哌畊基、嗎啉基或苯并哌啶基，視情況 經一或多個取代基取代包含Ckc8-烷基、Ci_c8_烷氧基、 〇3<1〇-殊燒基及_素。 R1為視情況經取代之Cl_Cs_烷基較好為視情況經取代之 CVC4-燒基’尤其Ci_C4_烷基或經取代之甲基或乙基。當 R1經環狀有機基取代時，後者可為碳環或雜環基，例如 Cs-Ct碳環基或具有一或多個，較好一、二或三個選自 氮、氧及硫之雜原子之5_至7-員雜環基。該C3_Cl5_碳環基 可為例如具有3至8個碳原子之環脂族基，較好（：5-或(：6-環 燒基’如環戊基、甲基環戊基或環己基。c3_Cl5-碳環基另 可為例如芳族基，如苯基，其為未經取代或經Cp C8-烷基、CVCV烷氧基、卣素、氰基、_c〇N(R4)R5、、 烷基磺醯基胺基取代，其中R4及R5如 120531.doc -12- 200800167 月ίι述疋義。孩雜環基在環中可具有一個氮、氧或硫原子或 在環中可具有兩個氮、或一個氧及一或兩個氮、或一個硫 及一或兩個氮原子。該雜環基較好為雜環芳族基，尤其5_ 或6-員雜環基如呋喃基、咪唑基、嘍唑基或吡啶基。較好 具體例包含其中R1為氬或經羥基或Ci_C4_烷氧基取代之 C4-燒基者。 整個說明書及後述申請專利範圍中，除非内容另有需 要，否則”包括”或其變化詞將了解係意指包含所陳述之整 數或步驟或整數或步驟群但不排除任何其他整數或步驟或 整數或步驟群。 較佳之化合物包含呈游離態或鹽態之式J化合物，其中
Ar為經一或兩個選自鹵素及Ci_Cp烷基之取代基取代之苯 基； R為氫、視情況經經基或CkCs-烷氧基取代之烷 基、醯氧基、經苯甲酸基氧基或苯·氧基燒基羰基氧 基取代之Ci-Cg-燒基（其在苯環上視情況經至少一個選自 Cr-CVfe氧基、CVCV燒基羰基及胺基續醯基之取代基取 代）、或經莕基取代iCVCV烷基； R2為氫或Ci-Cr烷基，及R3為經苯基或苯氧基取代之Ci_ 燒基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基_Ci-C8_垸基羰基氧 基取代之Ci-C8-烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自 Ci-Cs-烷氧基、CrC8-烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取 代）、或經秦基取代之C1 - C s-燒基，或R3為視情況具有稠合 至其上之苯并基之C3_C8_環燒基、具有5至11個環原子其一 120531.doc -13- 200800167 或兩個為選自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或苯基、苄 基或蓁基，該苯基、苯氧基及莕基視情況經一、二或三個 選自鹵素、氰基、硝基、羥基、Ci_c8_烷氧基、Ci-C8_鹵 燒氧基、CVCV燒基、q-CV燒基羰基、Cl-C8_燒硫基、二 (Cr-Cr烷基）胺基或Ci_C8_烷基羰基胺基之取代基取代； 或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表具有視情況稠合至 苯環之N-雜環之雜環基； X為-0-、-C(=0)-或-CH2-; Y為氧或硫；及 m為 1、2、3或 4。 特佳化合物包含呈游離態或鹽態之式〗化合物，其中
Ar為經一或兩個選自鹵素及Ci-C4_烷基之取代基取代之苯 基； R1為氫、視情況經羥基或Cl_C4_烷氧基取代之Cl_C4-烷 基、Si氧基、經苯甲醯基氧基或苯氧基_Cl_c4-烷基羰基氧 基取代之CrCr烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自 c^c：4-燒氧基、Cl_C4-烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取 代）、或經萘基取代之Cl-C4-烷基； R2為氫或烷基，及r3為經苯基或苯氧基取代之Cl_ C4_燒基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基-Ci_c4_烷基羰基氧 基取代iCi-Cc烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自 Ci-C4-烷氧基、Cl_C4_烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取 代）、或經莕基取代iCKC4-烷基，或R3為視情況具有稠合 至其上之苯并基之C5-C8_環烷基、具有5至11個環原子其一 120531.doc _ 14· 200800167 或兩個為選自氣、氣或石云士 & 、 ^ 乳次瓜心雜原子 < 雜環基、或苯基、芊 基或萘基’該苯基、苯氧基及|基視情況經-、二或三個 選自#素、氰基、硝基、幾基、Ci々燒氧基、Ci-C4_函 燒氧基、CVC4-燒基、Cl_C4·燒基幾基、Ci_C4_燒硫基、二 (CVC4-燒基）胺基或Cl々燒基羰基胺基之取代基取代； 或R糾與其所鍵結之氮原子—起代表具有視情況稠合至 苯環之N-雜環之雜環基；
X為0_、_C(=0)·或-CH2-; Y為氧或硫；及 in 為 1、2、3 或 4。 第二目的中’本發明提供呈游離態或鹽態之式I化合 物，其中
Ar為經一或多個選自鹵素、c^CV燒基、氰基或硝基之取 代基取代之苯基； R1為氫或視情況經羥基、烷氧基、醯氧基、鹵素、 叛基、Ci-Cs·烷氧基羧基、-N(R4)R5、_c〇N(R6)R7或經環 系統中含3至15個原子之單價環狀有機基取代之Ci_C8-烷 基； R為鼠或C1 - C s -元基及R為經未基、苯氧基、酿氧基或審 基取代iCi-Cr燒基，或R3為視情況具有稠合至其上之苯 并基之C3-C1(r環烷基、含5至11個環原子其中1至4個為雜 原子之雜環基、苯基或莕基，該苯基、苯氧基或莕基視情 況經一或多個選自下列之取代基取代：南素、氰基、羥 基、醯基、硝基、-S〇2NH2、視情況經Cl_C8-烷氧基取代 120531.doc -15- 200800167 之心；-燒基、Cl-c8_卣垸基、Ci_C8_燒氧基、，Ci_c^燒 氧基、（VCV燒硫基、-scvCl-C8·燒基、Ci_c8_燒氧基羰 基、視情況在氮原子上CrC8·烷基取代之Ci_Cs_醯胺 基、烷胺基、胺基羰基、Ci_Cs_烷胺基_羰基、二 (CVCs-fe基）胺基、二（CVCV燒基）胺基羰基、二（Ci_C8-燒 基）胺基羰基-甲氧基； 或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表含5至1〇個環原子 其中1、2或3個為雜原子之雜環基； R及R各獨jl為氫或C^CV烷基，或R4為氫及R5為羥基_ Cr-Cs-燒基、醯基、-S〇2-r8或_c〇n(r6)r7，或仗4及化5與其 所鍵結之氮原子一起代表5-或6-員雜環基； R6及R7獨立為氫或CVCV烷基， •或R6及R7與其所键結之氮原子一起代表5_或6_員雜環基；
MgCrCV烷基、CV(V卣烷基、或視情況經Ci-CV烷基取 代之苯基； X為-C(=0)_、-0-、-CH2-或 CH(OH); Y為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 n、Aq各為 OiU ’ 叫+(1=1或2, n+q=1，p+q=1 及當 η 為 〇，則Ρ為0。 較佳之化合物包含呈游離態或鹽態之式〗化合物^其中 Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基； R為氫、經羥基或CKC4_燒氧基取代之Ci_C4-烷基、醯氧 基、經苯甲醯基氧基或苯氧基_Ci_C4_烷基羰基氧基取代之 120531.doc -16 -
I 200800167
Ci_Cc烷基（其在苯環上視情沉經至少一個選自Ci-Czr烷氧 基、Ci、C4-烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）、或經萘 基取代（CrCt-烷基； 2 R為氫或Ci_C4_烷基，及R3為經苯基或苯氧基取代之Ci- C4^完基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基-CkC^烷基羰基氧 基取代烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自
Ci-Cp燒氧基、Cl_C4_烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取
代）、或經蓁基取代燒基，或R3為視情況具有稠合 至其上之苯并基之C5-Cs-環燒基、具有5至11個環原子其一 或兩個為選自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或苯基、节 基或萘基，該苯基、苯氧基及萘基視情況經一、二或三個 選自鹵素、氰基、硝基、羥基、Cl_c4_烷氧基、Ci_C4_鹵 燒氧基、（Vcv貌基、Cl-c4-燒基羰基、Cl_C4_燒硫基、二 (c 烷基）胺基或Cl_C4_烷基羰基胺基之取代基取代； 或R2與R3與其所鍵結之氮原子—起代表具有視情況稍合至 苯環之N-雜環之雜環基； X為-0-、-C(=0)-或-CH2-; Y為氧；及 m為2、3或4。 第三目的中 物，其中 ’本發明提供呈游離態或鹽態之式I化合 氰基或硝基之取 醯氧基、鹵素、
Ar為經一或多個選自鹵素、Ci_C8•燒基 代基取代之苯基； R1為氫或視情況經羥基、Cl_C8_燒氧基 120531.doc -17- 200800167 &基、cvc8_燒氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或經環 系統中含3至15個原子之單價環狀有機基取代之Ci-C8-烷 基； R2為氫或C^C8-烷基及R3為經苯基、苯氧基、醯氧基或蓁 基取代烷基，或R3為視情況具有稠合至其上之苯 并基之C3-C1G-環烷基、含5至11個環原子其中個為雜 原子<雜環基、苯基或莕基，該苯基、苯氧基或茬基視情 況經一或多個選自下列之取代基取代：_素、氰基、羥 基、酿基、硝基、Cl_Cs_燒基、Ci_c8_鹵烷基、Ci_c8_燒氧 基、c^cv鹵烷氧基、Ci_c8-烷硫基、Ci_c8-烷氧基羰基、 驢胺基、cvc8-燒胺基、二（Ci_c8垸基）胺基或二（Ci-c8_燒 基）胺基羰基甲氧基； 或R與R3與其所鍵結之氮原子一起代表含5至1〇個環原子 其中1、2或3個為雜原子之雜環基； R4及R5各獨立為氫或Ci_C8•烷基，或R4為氫及&為羥基_ Cl_C8_燒基、酸基、_S02R8或-CON(R6)R7，或 R4及 R5與其 所鍵結 <氮原子一起代表5-或6-員雜環基； R及R獨jl為氫或Ci-Cs_烷基，或R6&R7與其所鍵結之氮 原子一起代表5-或6-員雜環基； R 4Ck(V燒基、Ci_C8_鹵烷基、或視情況經Ci_C8_烷基取 代之苯基； X為-C(—〇)…一〇_、_CH2 或 CH(〇H); Y為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 120531.doc -18 - 200800167 η、P及 q各為 〇或 1，n+p+q=1 或 2， ，p+q=l及當η為 0，則Ρ為0。 車父佳之化合物包含呈游離態或鹽態之式〗化合物，其中 Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基； R為氯、經經基或烷氧基取代之Cl_Czr烷基、經苯 甲酸基氧基或苯氧基烷基羰基氧基取代之cKC4-烷 基（其在苯環上視情況經至少一個選自Ci_C4_烷氧基、Ci-
Cc烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）、或經審基取代 之Ci-CV烷基； R為氫或CkC4-燒基，及r3為經苯基或苯氧基取代之Ci-Cc燒基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基-Ci_c4_烷基羰基氧 基取代之CkC：4-烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自 C1-C4-燒氧基、C^C4·燒基羰基及胺基磺醯基之取代基取 代）、或經萘基取代iC^C：4-烷基，或R3為視情況具有稠合 至其上之苯并基之C5_C8_環烷基、具有5至11個環原子其一 或兩個為選自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或苯基、节 基或奈基’遠冬基、苯氧基及莕基視情況經一、二或三個 選自鹵素、氰基、硝基、羥基、CKC4_烷氧基、（VCV鹵 規乳基、Ci-Ccfe基、C1-C4-健基談基、C1-C4-燒硫基、二 (C1-C4-烷基）胺基或CrC4-烷基羰基胺基之取代基取代； 或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表具有視情況稠合至 苯環之N-雜環之雜環基； X為-0-、-C(=0)-或-CH2-; Y為氧；及 120531.doc -19- 200800167 m為2、3或4。 特佳之游離態或鹽態之式I化合物包含： (1)式Π化合物：
其中：
Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取代 基之一對所示之X基為對位； R1為氫、經羥基或烷氧基取代之烷基、經笨 甲基氧基或冬氧基- C1-C4 -基談基氧基取代之C 1 -C4-炫* 基（其在苯環上視情況經至少一個選自氧基、Cl- C4_烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）、或經茬基取代 之C1-C4-燒基； R3為經一、二或三個選自鹵素、氰基、二（Cl_C4_烷基）胺 基、Ci-CU -燒基談基胺基或^七^燒氧基之取代基取代之 苯基’或R3為視情況經氟取代之莕基·，或R3為視情況經苯 氧基取代之C^C4·烷基，該苯氧基視情況經一或兩個選自 鹵素、氰基、Cd-烷基、CrC4-烷氧基或(^-(：4-垸基羰基 之取代基取代，或R3為經苯甲醯基氧基或苯氧基 基羰基氧基取代之Cl-C4_烷基（其在苯環上視情況經至少一 個選自CrC4-烷氧基、Cl-C4_烷基羰基及胺基磺醯基之取 代基取代），或R3為其中一或兩個環原子係選自氮、氧或 硫之雜原子且稠合至苯環之5_或6_員雜環，其視情況經一 120531.doc -20 - 200800167 或兩個選自鹵素、Ci_c4_烷氧基及Ci_C4-烷基羰基之取代 基取代； X為-0-;及 m為2或3。 ⑺式III之化合物：
Ar—X ~~Cn+
Η H OR丨 1 II I a C-4—c—N—c—N—RI H R H
III
其中：
Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取代 基之一對所示之X基為對位； R1為氫、經經基或cvcv烷氧基取代之cvcu-烷基； R2為氫或烷基及R3為（^(^環烷基、具有5sri個環 原子其一或兩個為氮或氧原子之雜環基、視情況經一、二 或三個選自氟、氯、羥基、硝基、Ci_C4_烷基、Ci_c4_烷 基羰基或^-。4-烷氧基之取代基取代之苯基、在苯基上經 一或兩個選自鹵素及Ci_Cr烷基取代之苯*_Ci_c4_烷基、 經莕基取代之q-C4-烷基、或具有稠合至其上之苯并基之 Λ Cs-C6-環烷基，或化2與以3與其所键結之氮原子一起代表具 有稠合至苯環且視情況經高達2個c烷氧基取代之6_員 N-雜環之雜環基； X為-0-或-C(=〇)-;及 m為2或3。 (3)式III化合物其中： 120531.doc 200800167
Ar為經對所示χ基為對位之氯取代之苯基且視情況又經對 所示X基為鄰位之氯取代； R為氣或經起基、CVCU-燒氧基或Ci氧基取代之cK C4-燒基； R2為氫； R3為具有5至11個環原子且其1至4個為選自氮、氧及硫原 子之雜原子之雜環基，較好為具有5個原子其1至4個為選 自氮、氧及硫原子之雜環且視情況經一或二個選自Clec4-燒基、CVCV環烷基及-so^c^C4-烷基之取代基取代，或 R3為視情況經一、二或三個選自鹵素、氰基、視情況經 CVC4-燒氧基取代之Cl-C4·烷基、C3-C6_環烷基、Ci_c4_烷 氧基、Ci-CV烷氧基羰基、（Cl_c4_烷基）胺基羰基、二（Ci_ C4-燒基）胺基羰基、胺基羰基、-S〇2NH2、-S〇2_Ci_C4_燒 基及在氮原子上經q-c：4-烷基取代之Ci-Cr醯基胺基之取 代基取代之苯基； X為-〇_、-CH2-或-C(=〇)·;及 m為2 〇 (4)式Ilia化合物：
其中：
Ar為經對所示χ基為對位之氟或氯取代及/或視情況經對所 不X基為鄰位之氟、氯或Ci_C4_烷基取代之苯基； 120531.doc -22- 200800167 R為氣或視情況經每基取代之C i _ c 4 -燒基· R為氯或C1-C4-燒基；
R3為q-C6-環烷基，或R3為具有5至11個環原子且其丨至斗個 為選自氮、氧及硫或原子之雜原子之雜環基，較好為具有 5個原子且其1至4個為選自氮、氧及硫原子之雜環且視情 況經一或二個選自Cl-C4-烷基及C3_q_環烷基之取代基取 代’或R3為經C^C：4-烷氧基取代之苯基； X為-0_、-CH〗-或-C(=〇)-; γ為0或s;及 m為1或2。 (5)式IV化合物·· IV sfi o=s—HO - N——Η -1 HIC—R m
Ar—X
H 其中：
Ar為、i或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取代 基<一對所示之X基為對位； R為氯或經幾基或Ci-C4-烷氧基取代之CVCV烷基； R為視h況經鹵素、Ci-Cr烷基或氰基取代之苯基；或R3 為具有5至10個環原子之芳族N-或S_雜環基； X為;及 m為2或3。 式1所不之化合物可形成酸加成鹽，尤其醫藥可接受性 I2053l.doc -23- 200800167 酸加成鹽。式i化合物之醫藥可接受性酸加成鹽包含無機' 酸如氫卣酸例如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸、硝 酸、硫酸、磷酸之鹽；及有機酸如脂族單羧酸如甲酸、乙 酸、三氟乙酸、丙酸及丁酸、脂族羥基酸如乳酸、擰檬 酸、酒石酸或蘋果酸、二叛‘酸如順丁埽二酸或丁二酸、芳 族羧酸如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙 酸、芳族羥基酸如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、卜巍 基奈-2或3-¾基奈-2-複酸、及續酸如甲燒續酸或苯 磺酸之鹽。該等鹽可自式I化合物藉已知之鹽形成方法製 備。 含有酸性基如羧基之式I化合物亦可與鹼尤其是醫藥可 接受性鹼如本技藝悉知之鹼形成鹽；適宜之此鹽包含金屬 鹽’尤其是驗金屬或驗土金屬鹽如麵、钾、鎂或躬鹽、或 吳氣尤其疋醫藥可接受性有機胺或雜環驗如乙醇胺、亨美 胺或比定所形成之鹽。該等鹽可自式化合物藉已知之鹽 形成方法製備。 當R1不為氫時，其中式I中R1所鍵結之碳原子為不對 稱，該時此化合物出現個別之光學活性異構態或其混合 物’如消旋或非對映異構物之混合物。本發明包含兩種個 別之光學活性R及s異構物以及其混合物如消旋或非對映異 構物之混合物。 本發明特別較佳之化合物為實例中所述者。 本發明又提供一種製備式I化合物之方法，其包括： (0(A)製備其中i、？為iq為〇&R2為氫之式〗化合物時， 120531.doc -24- 200800167 使式V化合物：
其中Ar、X、m及R1如前述定義，與式VI化合物反應
Y=C=N-R3 VI
其中Y及R3如前述定義，但條件為當R1含有反應性基 時，其可呈經保護態，且當產物中R1含經保護之官能基 時’以氳置換該保護基； (B)製備其中η為1、p為1、q為〇及R2為氫或Ci-C8-燒基之 式I化合物時，使式VII化合物：
其中Ar、χ、瓜及尺1如前述定義，與式VIII化合物反應 Η
VHI 其中R2及R3如前述定義，或及當產物中R1含經保護之官 能基時，以氫置換該保護基； (C)製備其中^為}、p為1、q為〇及R2與r3與其所键結之 氮原子一起代表雜環基之式I化合物時，使式IX化合 物：
Ar 一 X
K>H
IX 120531.doc -25- 200800167 其中Ar及X如前述定義，與式χ化合物反應
其中m、R1及Y如前述定義’ r、r3與其所鍵結之氮原
X 子y起代表具有5至_環原子其―、二或三個為雜原 子之雜環基，及L為自素，較好為溴；
(D)製備其中n為！、p為〇、q為〇及丫為氧之式[化合物 時，使式IX化合物（其中Ar&Y如前述定義）與式幻化合 物反應
其中L、m、R1及R3如前述定義； ⑻製備其中n為1、？為0、q為。及γ為氧之式I化合物
時，使式v化合物（其中Ar、X、m&Rl如前述定義）與式 ΧΠ化合物反應 XI! CI—c—R3 0 其中R3如前述定義’及其中t產物中Rl含絲護之官能 基時’以氫置換該保護基； (F)製備其中η為i、p為〇、“〇、r2為氫及γ為氧之式工 化合物時，使式V化合物（其中Ar、x、m及…如前述定 義）與式XIII化合物反應 120531.doc -26- XIII200800167
HO—jj—R3 O 保護之官能 其中R3如前述定義，及其中當產物中Rl含經 基時，以氫置換該保護基； (G)製備其中η為0、p為〇及之式以匕合物時，使呈氖 鹵酸鹽 < 式IX化合物（其中Ar&x如前述定義）與式xfv 化合物反應
XIV 其中L、m、R1及R3如前述定義； (H)製備其中η為1、P為1、q為〇及Y為氧之式丨化合物 時，使式V化合物（其中Ar、X、m&Rl如前述定義）與式 xv化合物反應
XV
其中R2及R3如前述定義；或 ⑴製備其中η為1、p為〇、q為0、γ為氧及r2為烷 基或C3-C10-環烷基之式〗化合物時，使式v化合物（其中 Ar、X、m及R1如前述定義）與式χνι化合物反應 OR2 II I 3
Z—c—N—R3 XVI 其中R為燒基或c^-Ci。-環燒基，r3如前述定義及 Z為鹵素，但條件為當Rl含有反應性基時，其可呈經保 120531.doc -27- 200800167 護態，且當產物中R1含經保護之官能基時，以氫置.換該’ 保護基；及 (ii)回收呈游離態或鹽態之產物。 方法炎化（A)可使用使胺與異氰酸酯反應之已知程序或 例如類似實例所述者進行。該反應宜在有機溶劑例如鹵烴 例如二氯曱烷（DCM)或醚如二噚烷中進行。反應溫度可為 例如自0°C至100°C，宜為周圍溫度。 万法變化（B)可使用使胺基甲酸苯基酯與胺反應之已知 程序或例如類似實例所述者進行。該反應宜在有機溶劑例 如二甲基亞颯（DMS0)中進行。反應溫度可為例如自〇至 l〇〇°C，宜為周圍溫度。 万法變化（C)可使用使雜環二級胺與鹵烷基脲反應之已 知程序或例如類似實例所述者進行。該反應一般在式以化 合物之氫氯酸鹽與式X化合物在三級胺存在下進行。反應 宜在有機溶劑例如^烴如DCM中進行。反應溫度可為例如 Φ 自〇至100°c，宜為周圍溫度。 方法艾化（D)可使用使雜環二級胺與]^_(鹵烷基）醯胺反應 之已知程序或例如類似實例所述者進行。該反應一般在式 IX化合物之氫氯酸鹽與式幻化合物在三級胺存在下進行。 反應宜在有機溶劑例如乙腈中進行。反應溫度可為例如自 0至100°c，宜為周圍溫度。 、方法夂化(E)可使用胺與醯鹵之醯胺形成反應之已知程 序或類似程序進彳亍。 方法變化(F)可使用驢胺形成之已知程序例如在三級胺 120531.doc -28- 200800167 及肽偶合劑存在下宜在有機溶劑例如_烴如DCM中進行反 應。反應溫度可為例如自0至40。(：，宜為周圍溫度。 万法變化（G)可使用使雜環二級胺與^^(鹵烷基）磺醯胺反 應之已知程序或例如類似實例所述者進行。該反應一般在 三級胺存在下宜在有機溶劑例如乙腈中進行。反應溫度可 為例如自0至1 〇〇°C，宜為周圍溫度。 方法變化（H)可使用使胺與胺基甲酸苯基酯反應之已知 馨 程序或例如類似實例所述者進行。該反應一般在有機溶劑 例如二甲基亞砜（DMS〇)中進行。反應溫度可為例如自 至l〇〇°C，宜為周圍溫度。 方法變化（I)可使用使胺與鹵甲醯胺之醯胺形成反應之已 知程序或例如類似實例所述者進行。反應溫度可為例如自 0至40°c，宜為周圍溫度。 式V化合物之製備可使式IX化合物與式XVII化合物反應
I? 一 tr9 χν» 其中R1、L及m如前述定義，但條件為當R1含有反應性官 能基如羥基時，該反應性基可呈經保護態，例如以第三丁 氧基保護之羥基，及R9為氫或胺-保護基例如第三丁氧羰 基，且R9為保護基時，以氫置換產物中之R9，及當產物中 R1含經保護之官能基時，以氫置換該保護基。當R9為氫 時，式XVII化合物與式ΪΧ化合物乏鹽間之反應可藉uS 4,559,349所述程序進行。當R9為保護基時，式χνΐΙ及1：^化 120531.doc -29- 200800167 合物間之反應可使用已知方法進行，例如在三級有機驗如 三乙胺或❿二氮雜-雙環[5.4.〇]十一礙-7-缔⑽仍存在 下’宜在惰性有機溶劑如極性溶劑如二甲基甲醯胺中進 彳f ’反應溫度宜在自〇至’較好在周圍溫度。以氣 置換保護基R9可使用已知方法進行，例如當尺9為第三丁氧 羰基時，以羧酸如三氟乙酸處理。Rl中保護基之置換可使 用已知方法進行’例如當Rl含有保護為醚基之㈣如第三
丁氧基時，以HBr於羧酸如乙酸中處理；當尺9為保護基 時，此處理亦使氫置換R9。 本又中有關經保護之官能基或有關保護基時，該保護基 可依據官能基性質加以選擇，例如，有機合成保護基（tw. Greene 及 P.G.M· Wuts，J〇hn WUey & s〇ns inc，第 2 版， 1991)所述者，该參考文獻亦描述適於以氫置換保護基之 程序。 式VI化合物為商業獲得或可藉已知方法製備。 式VII化合物之製備可使式V化合物與氯甲酸苯基酯在鹼 如二乙胺存在下反應，如後述實例所述者。 式VIII化合物為商業獲得或可藉已知方法製備。 其中X為-0-之式IX化合物之製備可使式χνιπ化合物·· 0 II y\
H3C1—O—^N-R1。 XVIII 與式Ar-OH化合物在氫化鈉存在丁反應，其中μ如前述定 義及R1G為保護基，並以氫置換產物中之尺1()。該反應可在 120531.doc -30 - 200800167 惰性有機溶劑如DMF中進行。適宜反應溫度可在自20°c至 150°C之間，宜在50至70°C間。氫置換R1G可使用已知方法 進行，例如R1G為二苯甲基時，使式XVII化合物與ArLOH 之反應產物與氯甲酸1-氯乙基酯反應，適宜溫度為10-30 °C，宜在室溫。 其中X為-C(=0)-之式IX化合物之製備可使式XlXa或式 XlXb化合物：
N三C—<^N-R1 XlXb 與式XX化合物反應
Ar=MgBr XX 其中Ar及R1G如前述定義，及以氫置換產物中之R1G。式 XIXa/b與XX化合物之反應可在惰性有機溶劑如醚如THF 及/或二乙醚中進行；適宜反應溫度自-10°C至l〇°C，宜在-5至5°C。以氫置換產物中之R1G可如前述般進行。 其中X為-CH2-之式IX化合物為新穎且可使用例如已知程 序使其中X為-C(=0)-之式IX化合物還原而製備。此較好包 含還原成對應醇、轉化成碘接著還原。 式X化合物之製備可使式XXI化合物： 120531.doc 31- 200800167
C——N=C=0 XX! 與式H-N(R2)R3 (其中L、R1、R2及R3如式X之定義）反應， 如後述實例所述者。 式XI化合物之製備可使式XXII化合物：
c—νηΛ·
XXII 與式XIII化合物反應，如後述實例所述者。 式XII及XIII化合物為已知或可藉已知程序製備。 式XIV化合物可使式XXII化合物與式R3S02C1化合物反 應而製備，如後述實例所述者。 式XV、XVI、XVII、XVIII化合物為已知或可藉已知程 序製備。 式XlXa化合物之製備可使式XXIII化合物：
XXIII 與〇，N-二曱基羥基胺氫氯酸鹽在肽偶合劑如二-咪唑-l-基-甲酮存在下，宜在惰性有機溶劑如THF中，宜在回流溫度 反應。 式XlXb、XX、XXI、XXII及XXIII化合物為已知或可使 用已知方法製備。 游離態之式I化合物可以習知方式轉化成鹽態或反之。 120531.doc -32· 200800167 游離態或鹽態之化合物可以水合物態或含有用以結晶之溶 劑之溶劑化物態獲得。式I化合物可自反應混合物回收並 以習知方式純化。異構物如對映異構物可依習知方式獲 得，例如藉分段結晶或自對應之不對稱取代如光學活性起 始物不對稱合成。 游離態或醫藥可接受性鹽態之式I化合物（後文或稱為本 發明藥劑）可作為醫藥。依據本發明，又提供游離態或醫 樂可接受性鹽態之式I化合物作為醫藥之用途。本發明藥 劑作用為CCR-3受體推抗劑’因此可抑制發炎細胞尤並是 嗜曙紅白血球之滲入及活化’並抑制過敏反應。本發明藥 劑之抑制性質可於下列分析中證明： CCR-3結合分析 此分析中，測定本發明藥劑對人類趨曙紅素卜以③“…結 合至人類CCR-3之抑制效果。表現人類ccR-3之重組細胞 藉小麥胚芽凝集素（WGA)聚乙埽甲苯胺（PVT) SPA珠粒（購 φ 自Amersham)捕捉，係藉由WGA與細胞表面上之糖蛋白之 碳水化合物殘基間之特定反應所捕捉。[ΐ25ιμ人類趨曙紅 素（購自Amersham)特異地結合至CCR_3受體使[ΐΜη-人類 趨曙紅素鄰近spa珠粒。自其鄰近之[ΐ25η_人類趨曙紅素 發射之a-例子激發珠例中之螢光團並產生光。溶液中之游 離[125ι]-人類趨曙紅素並非鄰近該閃蒸物且因此不產生 光。該閃蒸計數因此為測試化合物抑制趨曙紅素結合至 CCR-3之程度之指標。 分析緩衝液足製備：5.96克HEPES及7.0克氯化鈉溶於蒸 120531.doc -33 - 200800167 餾水中及添加1M CaCl2水溶液（1毫升）及1M MgCl2水溶液 (5毫升）。PH以NaOH調整至7.6及溶液使用蒸餾水作成終體 積1升。5克胎牛血清白蛋白及0.1克疊氮化鈉接著溶於該 溶液中及所得緩衝液儲存在4°C。在使用當天每50毫升緩 衝液中添加CompleteTM蛋白酶抑制劑混合錠劑（購自 Boehringer) b 均質化緩衝液之製備：Tris-鹼（2.42克）溶於蒸餾水，溶 液之pH以氫氯酸調整至7.6及溶液以蒸餾水稀釋至終體積1 升。所得緩衝液儲存在4°C。在使用當天每50毫升緩衝液 中添加CompleteTM蛋白酶抑制劑混合键劑。 細胞膜之製備：使用不含酵素之細胞溶離缓衝液自組織 培養瓶回收穩定表現CCR3之融合老鼠嗜曙紅白血球白血 病（RBL-2H3)細胞並再懸浮於濟酸鹽緩衝之食鹽水中。細 胞離心（800 g，5分鐘），每克細胞使用1毫升均質緩衝液使 該粒片再懸浮於冰冷之均質緩衝液中並在冰上培育30分 鐘。細胞在冰上於玻璃研绰及杵中衝擊10次而均質化。均 質物離心（800g，5分鐘，4°c )，上清液再度離心（48,000 g，30分鐘，4°C)及粒片再溶於含10% (v/v)甘油之均質緩 衝液中。藉Bradford之方法（生物化學分析（1976) 72:248) 評估細胞膜製劑之蛋白質含量且整份快速冷凍並儲存在-80〇C。 此分析在每洞終體積250微升下於OptiplateTM微盤（如 Canberra Packard)中進行。為 了選擇OptiplateTM之洞，添 加50微升之含測試化合物於含5% DMSO之分析緩衝液之 120531.doc -34- 200800167 溶液（濃度自0.01 nM至10 μΜ)。為了測定總結合，於其他 經選擇之洞中添加50微升含5% DMSO之分析緩衝液。為 了測定非特異結合，於進一步選擇之洞中添加50微升1 00 nM人類趨曙紅素（如R&D系統）之含5% DMSO之分析缓衝 液。於所有洞中添加50微升濃度250 pM之[1251]-人類趨曙 紅素（如Amersham)之5% DMSO之分析緩衝液（獲得每洞終 濃度50 pM)、50微升WGA-PVT SPA珠粒之分析緩衝液（獲 得每洞終濃度1.0毫克珠粒）及濃度100微克蛋白質之100微 升細胞膜製劑之分析緩衝液（獲得每洞10微克蛋白質之終 濃度）。該盤接著在室溫培育4小時。該盤使用TopSeal-S™ 密封帶（如Canberra Packard)依據製造商指示密封。所得閃 蒸使用Canberra Packard TopCountTlvV4蒸計數器計數，各 洞計數1分鐘。以習知方式自濃度-抑制曲線測定產生50% 抑制時之測試化合物濃度（IC50)。 下列實例之化合物在上述分析中一般具有IC5G值低於1 μΜ。例如，實例 16、26、37、45、83、88、99、122、 134、190 及 195 之 IC50 值分別為 0.103 μΜ > 0.007 μΜ、 0.018 μΜ、0.011 μΜ、0.005 μΜ、0.006 μΜ、0·007 μΜ、 0.022 μΜ、0.012 μΜ、0.011 μΜ及0.002 μΜ 〇 實例之大部分化合物對抑制CCR-3結合相對於抑制α-1 腎上腺素受體結合展現選擇性。有些化合物如實例190之 化合物亦為組胺Η1拮抗劑。本發明藥劑對α-1腎上腺素受 體結合之抑制性質可於下列分析中測定： 自史帕谷-達利（Sprague-Dawley)老鼠（175-200克）切下腦 120531.doc -35- 200800167 皮質並於10體積之冰冷卻0.32 Μ蔗糖（含1 mM MgCl2二水 合物及1 mM K2HP〇4)中以玻璃/鐵福隆均質機均質化。細 胞膜在1000 X g離心15分鐘，丟棄粒片及重複離心。收集 上清液並在18,000xg離心15分鐘。粒片滲透性地衝擊於10 體積水中並在冰上保持30分鐘。該懸浮液在39,000X g離心 20分鐘，再懸浮於含2〇 mM Tris之Krebs-Henseleit缓衝液 pH 7.4 中（1.17 mM MgS〇4無水物、4.69 mM KC1、0.7 mM K2HP〇4無水物、〇·ιι μ Naa、11 mM D-葡萄糖及25 mM NaHC03)並在_20°C保持2天。細胞膜接著在20-23°C解凍， 以Krebs-Henseleit緩衝液藉在18,000 X g離心15分鐘洗滌3 次，在4 〇C放置隔夜及再洗滌3次。最終粒片以玻璃/鐵福 隆均質機再懸浮於125毫升/100細胞膜之相同緩衝液中。 取出樣品測定蛋白質濃度(使用Bradford分析以γ球蛋白作 為標準）且其餘整份儲存在-80°C。 所得細胞膜進行放射配位體結合分析。該分析使用含 [125I]-HEAT (Amersham)(40pM，Kd:58.9±18.7pM)、未標 記之測試化合物及細胞膜（57.1微克/毫升）之96洞盤進行三 次，獲得終體積250微升（含50 mM Tris-驗及0.9% (w/v) NaCl，pH 7.4之分析緩衝液）。該盤在37°C培育60分鐘，隨 後經Whatman™ GF/C 96洞過濾盤進行快速真空過濾。各 盤接著以1 〇毫升冰冷卻之分析缓衝液使用Brandel細胞收取 機（Gaithersburg，MD)洗務3次。盤在5〇°C乾燥3小時後，於 各洞中添加40微升Microscint 20，該盤在室溫再培育20分 鐘及於Packard TopCountTM閃蒸計數器中定量所留之放射 120531.doc -36- 200800167 活性。 測喊化合物之原料溶液最初溶於100% DMSO中及以分 析緩衝液稀釋至所需濃度獲得1% (v/v) DMSO。 以習知方式自濃度-抑制曲線測定產生50%抑制時之測試 化合物濃度（IC5())。 % 有關其對CCR-3結合之抑制作用，本發明藥劑可用以治 療受CCR-3碉卽之病況’尤其是發炎或過敏病況。依據本 籲 發明之治療可為徵狀性或預防性。據此，本發明藥劑可用 於治療發炎或窘迫性空氣道疾病，例如導致組織損害、支 氣管過度反應、改造或疾病發展之降低。本發明可應用之 發炎或窘迫性空氣道疾病包含任何種類或遣傳性氣喘包含 原發性（非過敏）氣喘及外原性（過敏性）氣喘、輕微氣喘、 中度氣喘、嚴重氣喘、支氣管氣喘、運動引起之氣喘、職 業性氣p而及細菌或病毒感染後引發之氣喘。氣喘治療亦需 了解包含呈現哮喘病徵及診斷或可診斷為，，津喘嬰兒”之年 φ 齡小於4或5歲之個體治療，其為主要臨床有關且現已經常 鑪定為初發行或早期氣喘之已建立病患項目（為方便起 見，此特定氣喘病況稱為”哮喘嬰兒徵候群"）。 氣％治療之預防性效果將藉減少例如急性氣喘或支氣管 收縮侵襲之病徵侵襲次數或嚴重性，改良肺功能或改良空 氣道過度反應而加以證明。又可藉減少其他病徵療法加以 證明，亦即，對發生時欲限制或流產病徵侵襲之治療，例 如消炎（如皮質留類）或支氣管擴張。氣喘之預防效益尤其 在易”晨間浸泡（morning dipping)”之個體尤其明顯。，，晨間 120531.doc -37- 200800167 浸泡’’為可辨識之氣喘徵候群，一般為氣喘之實質百分比 且特徵為例如在早晨約4至6點期間受到氣喘侵襲，亦即在 病徵性氣喘治療投藥前之任何實質時間内受到氣喘侵襲。 本發明可應用之其他發炎或窘迫性空氣道疾病及病況包 含急性肺損傷（ALI)、急性/成人呼吸道壓力徵候群 (ARDS)、慢性窘迫性肺部、空氣道或肺疾病（c〇PD、 COAD或COLD)，包含慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困 難、氣腫及因其他藥物治療引起之空氣道過度反應之加重 惡化’尤其是其他吸入之藥物治療。本發明亦可應用於治 療任何類型或遗傳性支氣管炎，包含例如急性、落花生 地、黏膜炎地、浮膜、慢性或結核性支氣管炎。本發明可 應用之其他發炎或窘迫性呼吸道疾病包含任何類型或遺傳 性肺塵埃沉著病（肺之發炎疾病，普遍為職業性，經常伴 隨有2氣道窘迫，無論慢性或急性，且偶發有重複性藥物 吸入），包含例如鋁塵埃入肺病、炭末入肺病、石綿入肺 病、石屑入肺病、禿睫、鐵質入肺病、石末沉著病、煙末 入肺病及棉屑沉著病。 有關其消炎活性，尤其有關抑制嗜曙紅白血球活化作 用’本發明藥劑亦可用於治療嗜曙紅白血球相關障礙如嗜 曙紅白血球增多症，尤其空氣道之嗜曙紅白血球相關障礙 (如涉及肺組織之病理嗜曙紅白血球浸入）包含嗜曙紅白血 求過^症因/、了 ；^響空氣道及/或肺，以及例如Lgf£ler，§徵 候群併發之空氣道嗜曙紅白血球相關障礙、嗜曙紅白血球 肺炎、寄生性（尤其複細胞動物）感染（包含熱帶性嗜曙紅白 12053I.doc -38- 200800167 血球過多症）、支氣管與肺之麴病、節狀多動脈炎（包含▲ Churg-Strauss徵候群）、嗜曙紅白血球肉芽腫及偶然因藥物 反應影響空氣道之嗜曙紅白血球相關之障礙。 本發明藥劑亦可用以治療皮膚發炎或過敏病徵，例如牛 皮癬、接觸性皮膚炎、特應性皮膚炎、簇狀禿髮、多形紅 斑、水泡病、硬皮病、白斑病、過度反應血管炎 '蓴麻 疹、大水泡性天泡瘡、紅斑性狼瘡、天泡瘡、大泡性表皮 鬆弛、及皮膚其他發炎或過敏病況。本發明藥劑亦可用於 治療其他疾病或病況，尤其具有發炎成分之疾病或病況， 例如治療眼部疾病及病況，如結膜炎、角膜炎及春季結膜 炎、影響鼻子之疾病包含過敏性鼻炎如萎縮性、慢性或季 即性鼻炎、胃腸道之發炎病況例如發炎性腸疾病如結腸溃 瘍及科隆氏疾病、骨骼及關節疾病包含風濕性關節炎、牛 皮癖關節炎、關節黏連及全身性硬化、及其他疾病如動脈 硬化、多發性硬化、糖尿病（〗型）、重症肌無力、高度igE 徵候群及急性與使性異體移植排斥，如心臟、腎臟、肝 臟、肺或骨髓移植後。 本發明藥劑抑制發炎病況例如發炎性空氣道疾病之效果 可於空氣道發炎或其他發炎病況之動物模型中證明，如小 鼠或老鼠模型，如Szarka等人，免疫學方法期刊（1997) 202:49-57 ; Renzi等人，Am· Rev· Respir. Dis. (1993) 148: 932-939，Tsuyuki 等人 ’ CliN Invest· (1995) 96:2924-2931，及 Cernadas 等人（1999) Am· J. Respir· Cell Mol. Biol· 20:1-8所述者。 120531.doc -39- 200800167 本發明藥劑亦可用於與其他藥物物質如消炎劑、血管擴 張劑或抗組胺藥物組合共同治療，尤其治療窘迫性或發炎 性空氣道疾病如前述者，例如作為此藥物之治療活性增強 劑或作為減少此藥物之所需劑量或潛在副作用。本發明藥 劑可與其他藥物物質混合於固定醫藥組合物中或可在其他 藥物投藥之前、同時或之後與其分別投藥。此消炎劑包含 類固醇，尤其糖皮質甾類例如佈松耐（budesonide)、倍羅 美殺松（beclamethasone)、氟替松（fluticasone)、希賴松耐 (ciclesonide)或莫美他松（mometasone)、LTB4拮抗劑如述 於US 5451700者、LTD4拮抗劑如莫它盧凱（montelukast)及 查氟盧凱（zafirlukast)、多巴胺受體促效劑如卡倍葛淋 (cabergoline)、溴可汀（bromocriptine)、羅比尼羅 (ropinirole)及4_羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺 醯基]乙基]-胺基]乙基]·2(3Η)_苯并嘧唑酮及其醫藥可接受 性鹽（其氫氯酸鹽為Viozan®-AstraZeneca)、及PDE4抑制劑 如 Ariflo® (GlaxoSmith Kline)、羅敦米賴（Roflumilast)(Byk Gulden)、V-1 1294A (Napp)、BAY19-8004 (拜耳）、SCH-351591 (Schering-Plough)、艾福林（Arofylline)(Almirall Prodesfarma)及 PD189659 (Parke-Davis)。此支氣管擴張劑 包含抗膽驗能或抗毒蕈驗劑，尤其艾技平溴（ipratropium bromide)、氧技平溴（oxitropium bromide)及替技平溴 (tiotropium bromide)及β-2腎上腺受體促效劑如沙佈塔莫 (salbutamol)、塔佈淋（terbutaline)、沙莫特（salmeterol)及 尤其是法莫特（formoterol)及其醫藥可接受性鹽，及PCT國 120531.doc -40- 200800167 際公告號WO 00/75 114之式I化合物（游離態或鹽或溶劑化 物），該文獻併於本文供參考，較好為其實例之化合物， 尤其下式化合物： 〇
及其醫藥可接受性鹽。共同治療之抗組織胺藥物物質包含 塞替哨（cetirizine)氫氯酸鹽、捕熱息痛（acetaminophen)、 色莫汀（clemastine)反丁晞二酸鹽、普滅畊 (promethazine)、羅它啶（loratidine)、托羅它啶 (desloratidine)、二苯海拉明（diphenhydramine)及氟吩咬 (fexofenadine)氫氯酸鹽。本發明藥劑與類固醇、β-2促效 劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑之組合可用以治療COPD， 或尤其氣喘。本發明藥劑與抗膽鹼能或抗毒蕈鹼劑、 PDE4抑制劑、多巴胺受體促效劑或LTB4拮抗劑之組合可 用以治療氣喘或尤其COPD。 本發明藥劑與消炎藥之其他可用組合為與化學激活素受 體之其他拮抗劑之組合，如CCR-1、CCR-2、CCR-3、 CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9&CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、尤其 是 CCR-5 拮抗劑如 Schering-Plough 拮抗劑 SC-35 1 125、 SCH-5 5 700 及 SCH-D、武田捨抗劑如 N-[[4-[[[6,7-二氫-2- 120531.doc -41· 200800167 (4-甲基苯基)-5H-苯并環庚晞_8_基]羰基]胺基]苯基]_甲基] 四氫-N，N_二甲基-2H-吡喃-4-銨氯（TAK-770)、述於US 6166037 (尤其申請專利範圍第18及19項）、WO 00/66558 (尤其申請專利範圍第8項）及臀〇 〇〇/66559 (尤其申請專利 範圍第9項）之CCR-5拮抗劑。 依據$逑，本發明亦提供一種治療受CCR_3調節之病況 <万法，例如發炎或過敏病況，尤其發炎或窘迫性空氣道 φ 疾病，該方法包括對需要之個體（尤其人類個體）投予有效 量 < 游離態或醫藥可接受性鹽之前述式〗化合物。另一目 的中，本發明提供一種游離態或醫藥可接受性鹽之前述式 I化合物用以製造供治療受CCR_3調節之病況之醫藥之用 途，尤其治療發炎或過敏病;兄，特別是發炎或窘迫性空氣 道疾病。 本發明藥劑可以任何適當路徑投藥，例如以錠劑或膠囊 經口投藥；以例如靜脈内非經腸道投藥：以例如吸入供治 •療發炎或窘迫性空氣道疾病；經鼻内例如治療過敏性: 炎，對皮膚局邵投藥，例如治療特應性皮膚炎；或經直腸 投藥例如治療發炎性腸疾病。 心又-目的中’本發明又提供一種包括游離態或醫藥可接 又生孤《式I化合物作為活性成分視情況與其醫藥可接受 性稀釋劑或載劑組合。該組合物可含有共同治療劑如前述 消炎、支氣管擴張或抗組織胺藥。此組合物可使用習知稀 釋劑或賦型劑及醫藥領域已知技術製備。因此，口服劑型 彳包含錠劑及膠囊。局部投藥之調配物可呈乳霜、軟 120531.doc -42· 200800167 凝膠或經皮輸送系統如貼 、 狀七 ^ 、片。仅吸入之組合物可包括氣溶 民他可藤化之調配物或乾粉劑調配物。 當組合物包括氣溶膠調配物時，其較好含有例如氯_氣_ 、FA)推進Μ如HFA134&或HFA227或其混合物 ，且可含 有一或多種本技藐p々士 、 、 "、《辅落劑如乙醇（高達20重量％)及/ 或一或多種界面活性南丨1 1 、 ^如/由鉍或山梨糖醇酐三油酸酯及/ 或一或多種結塊劑如乳糖。當組合物包括乾粉劑調配物，
其較好例如含有粒予直徑高達1〇«之式ί化合物m 與具有所需粒徑分布之稀釋劑或_如乳糖以及有助於防 產物!·生叱因濕氣而劣化之化合物組合。當組合物包括霧 化兩S&物’其較好含有例如溶解或料於含水之載劑之 弋化η物辅/谷劑如乙醇或丙二醇及安定劑（可為界面活 性劑）。 本發明包含（Α)可吸入態之本發明藥劑例如於氣溶膠或 其他可氣化< 組合物中或於可吸入粒子中如呈微米化型 怨’（Β)包括呈可吸入態之本發明藥劑之可吸入醫藥；（ G 主可吸入態之本發明藥劑與吸入裝置一起之醫藥產 品；及（D)含有呈吸入態之本發明藥劑之吸入裝置。 用於操作本發明之本發明藥劑劑量當然可隨例如特定治 療病況、所需效果及投藥模式而變。通常，吸入投藥之適 且日劑I為〇.01至30毫克/公斤而口服投藥之適宜日劑量為 〇·〇1至100毫克/公斤。 本發明藉下列實例加以說明。 實例1-19 120531.doc -43- 200800167 式II化合物示於下表，隨後描述其製備方法。該表亦顯 示特徵之質譜數據。X為0但實例7中X為C=0。式II中m值 為2。該化合物均呈游離態。
120531.doc • 44 - 200800167 實例 Ar R1 R3 MS [M+H] 1 FiT \^W0CH3 取3 0CK3 505.3 2 FiT J \^V0CH3 X?〇〇H3 och3 449.1 3 FXJ J XX 4 H 〇XH3 CN 414.1 5 Fxx H ΌΟ 380.1 6 Fja H 386.1 7 H OCH. x> Cl 405.0 8 FIX H och3 399.1 9 Fxx H 393.1 10 H 401.1 11 Fxy H Cl ^chX^I 421.1 12 FXT H 369.1 13 FIT H 没. 380.0 -45- 120531.doc 200800167
14 Fja 。丫 r -_ 681,4 nh2 15 FIT ογ0 607.3 I ch3 16 Fxx H -^ /CH3 ,-Λ 442.2 0々C、ch3 17 : J CHs 431.2 18 Fxx J -och3 428.8 19 FIT H -^ CH3 -χά 412.5 陶 實例20至57 式III之化合物列於下表中，其製法如下述。表中以列出 特性化質譜數據。X為〇，但實例34、37及49中為C=〇。R2 為氫’但在實例54中為ch3，且實例55中R2及R3與其所鍵 結之氮原子一起代表R3欄中所示之基。式III中之m值對實 例2〇·56為2 ’對實例57為3。實例24-25、27、29_3 3及36均 為三氣乙酸鹽之形式；其他均為游離態。 120531.doc -46 - 200800167
實例 Ar Ri R3 MS [M+H] 20 Fxx H \^w〇ch3 V 〇ch3 404.1 21 GHiOH X^0CHa OCH3 434.1 22 FiT H XX 362.1 23 Fiy H OC； 380.1 24 Fiy H 422,1 25 Fxx H H 402.2 26 CHiOH V och3 450.0 27 Fxx H xrcHa 372.2 28 CHiOH XX 426.2 29 CH2OH u 420.2 30 Fja H ch3 \A^ch3 U 372.2 31 Clu CHzOH 古1 458.2 32 π CH2OH Olf 408.2 120531.doc -47- 200800167
33 CHlOH S5 438.2 34 CHzOH V 0CH3 446.1 35 ::xx CHiOH 、/^〇ch3 V OCH3 484.0 36 FiT H ΎΧ> 386.1 37 c,iT CHiOH V OCH3 461.8 38 CtXX CHiOH Orc， 423.6 39 C1u CH2OH 417.5 40 cliT CH2OH O^CH3 431.7 41 π CH2OH ch3 \^ch3 418.0 42 CH2OH -CO 429.9 43 FiT H XT 360.1 44 C,iX CH2OH ch3 ch3 418.0 45 C.IT CH2OH 403,6 46 cliT CH2OH 1 419.8 120531.doc -48- 200800167
47 CH2OH 425.5 48 cliT ch2oh OCH. 〇CH3 449.9 49 ：xx ch2oh V och3 495.6 50 CIU ch2oh Ό：： 417.8 51 c/r CH20H γ 425.7 52 CH20H V〇： 〇ch3 464.2 53 C1ja H \^^〇ch3 V 〇ch3 420.1 54 Fu H Ό 364.0 55 Fxx H CO 1 384.1 56 H u 374.0 57 Fxx H \x^0CH3 V 0CH3 417.5 120531.doc -49- 200800167 實例58至65 式IV之化合物列於下表中，其製法如下述。表中亦列出 特性化熔點及/或質譜數據。所有此等實例中，式以之瓜值
均為2，R為氫且X為Ο。化合物均為游離態。
120531.doc •50- 200800167 實例66至128 R2為氫且m為2之式III化合物列於下表中，其製法如下 述。表中亦列出特性化熔點及/或質譜數據。實例77及92 為三氟乙酸鹽之形式，其他均為游離態。
實例 At X R1 R3 MS fM+H] 66 c/X -0- J Λ 448.4 67 HO, Λ 438.3 68 -o- -H 、V^cH3 N—N 396.2 69 CIu -ch2- h3c、〇’ 9H, Λ 446.34 70 •ch2- h3c、〇J 0一N 421.3 71 cliT -ch2- Η， N—N ^ch3 408.3 72 π -ch2- Η/ CHa 407.3 73 -ch2- H。） 〒h3 Λ 432.4 74 π -ch2- N—N 424.3 120531.doc -51 - 200800167
75 C,iT -0- 〒h3 Λ 448.3 76 -o- 町、0, -fy-CH3 0—N 423.3 77 •o- ho-1 ch3 S—M 440.3 78 cXX -0- H N—N ch3 436.4 79 -o- HO) ^(j Λ：; 450.4 80 CIja -CH2- 叩、(/ 〇、CH, 462.3 81 CIja •0- H〇J <?H3 0—N 437.3 82 Cija HO-1 ch3 395.2 83 c,iT -o HO) 人 Λ 434.3 84 -o- HP -Ί> \^ch3 CH3 423.3 85 Clix -o- HO"1 ^VCHj S—N 412.3 86 c^a -0- HO^ N—N CH3 440.3 87 ctiT -o- HO) N一' ch3 396.3 120531.doc -52- 200800167 88 c^a -o- H〇J N一N 422.3 89 ciT -o- h3c、一 N一N ^ch3 424.3 90 .XT 0 II —c— HO^ N—N 438.3 91 HO"1 N=N 410.3 92 cXX H。） ^—ch3 409.3 93 clir -o- h3c、〇xI isy^cH3 N—N 440.3 94 -o- H〇J N—N 460.2 95 c,iT •o- 411.2 96 cXX -o- HO-1 415:3 97 π -o- Η/ X7T 461.2 98 cliT 414.2 99 c,xx -o- Η/ N一N 426.2 100 c^a -o- Η/ -iVCHs N—N 412.2 101 C1xx -o- H〇J Ό 390.2 102 c,iT -0- H。） A。-. O'CHj 475.2 120531.doc -53- 200800167
103 ciT HO"1 \属 XT。 469.2 104 -o- HO"1 xx> 509.2 105 CIxx -CH2- HO-1 Y。、 448,1 106 -o- H， 450.1 107 π •o- HO, xo 441.1 108 C1^a -〇· H0J ΎΧΓ 434.1 109 CIja -o- ch3 395.1 110 c,XX -a HO-1 391.1 111 cU -o- H0J 447.1 112 c,iT -0- HO-1 XX> 432,1 113 π -o- HO) /n、 447.0 114 c,XX O II —c— Η/ CHa 430.1 115 C1xx -o- H。） 448.1 120531.doc -54 - 200800167
116 -o- H 〇、ch3 464.1 117 c,XX -o- "〇>XCHa 〇/ \〇 468.0 118 ·〇- 1 433.0 119 -o- HO, XX J、 k 46 LI 120 0 II —c— HO^ ch3 xr° 444.1 121 ·〇· HO-1 ?xx CH3 472.4 122 -o- X h3c 、〇 〇、ch3 492.1 123 HO^ ?xx . ch3 437.9 124 CIU -o- xist- 468.0 125 -o- HO-1 Ό . 425.2 126 -0- HO, On 390.9 127 ：：xx -o- H。） Λ, 472.4 128 ciT -o- HO-1 成-. 437,9 120531.doc -55- 200800167 實例129至203 下式Ilia之化合物
Ar—X
l!la 其中m為2 (但實例129中m為1)均列於下表中，其製法如下 述。表中亦列出特性化熔點及/或質譜數據。所有化合物 均為游離態。
實例 Ar X H1 Y R2 R3 MS [M+H] 129 c/X -o- HO, o H N—N 412.3 130 o -CH3 Xpr。、 463.5 131 -o- HO, s H 435.6 132 cXX -o- HO’ s H Ό 411.5 133 c,xx -o- H0> s H 436.2 134 IXX -0- HO^ o H CH, Λ 468.2 135 :xx. -0- HO, 0 H 〒H3 人 Λ 136 -o- HO’ o H Λ 120531.doc -56- 200800167
137 ；xr ·〇· : o H Λ 138 ：；xx HO^ o H fjJ一N CH3 456.2 139 o H -fy^cK, N—N ch3 140 c:xx -0- H。） 0 H N—N ch3 141 -o- H。） o H N—N ch3 142 -o- HO^ o H N—N • 143 :χχ -o- H0J o H N一N 144 ；xx -o- HO"1 o H N一N 145 Fja -ch2- Η/ o H Λ 146 -CHz- HO-1 o H Λ 147 -GHz- H。） o H Λ 148 ；XT -ch2· HO) o H J： Λ 120531.doc -57- 200800167 120531.doc 149 -CHz- .Ξ H〇/ o H M Λ 150 Fja •CHi- o H N—N ch3 151 -ch2· HO^ o H N—N 152 -CH2- HO) o H N—N ch3 153 ；xx -CH2- HO-1 o H N—N ch3 154 :Xr •CHi· Η/ o H N一N ch3 155 -CHi- HO’ o H N—N v 156 :：σ -CHi- H〇J o H N一N - 157 CXX •CHi· HO^ o H N—N 158 ；xx •ch2· HO-1 o H N—N 159 Ι^σ -CHj- HO^ o H N—N 160 χτ i? —c— HO-1 o H 人 Λ 161 II —c— H〇> o H ?H3 八 Λ 58- 200800167 162 ；XJ ii 一c— H。） o H 人 163 0 -1- o H N—N ch3 164 cXr y —c— 0 H N—N ch3 165 ；χχ 0 一c— HO^ o H N—N ch3 166 ιχχ 一c—— o H N—N 167 :xx Π 一c—— o H N—N 168 ;xx Si —c一 H。） o H N—N 169 σ -o- HO^ 0 H 、V^CHS N—N 392.2 170 C，1T -o- H〇j o H N—N 426.2 171 -o- HO"1 o H N—N 172 H：IT -o- HO, o H 〒h3 VN、N Λ 173 -o- HO-1 o H 〒h3 Λ 174 H;Xr -ch2- HO, 0 H 严3 Λ 120531.doc -59- 200800167
175 H：xx -ch2· H〇J 0 H Λ 176 o 11 —c— HO, o H 严3 Λ 177 H：xj ?l —c一 HO^ o H Λ 178 H:u HO^ o H N一N ch3 179 H。） o H fjJ 一 N ch3 180 c,XX CHi- H。, o H N—N ch3 181 FXJ -ch2- H， o H -fir' N—N ch3 182 Η^σ i! 一c— H。） o H N—N ch3 183 H3；xr Π —c— H〇J o H -fy^CH3 N一N ch3 184 H：u -o- H。） 0 H N一N • 185 H：xx -o- He/ o H N—N 186 c,U -ch2- HO^ o H N—N 187 H3；XX -ch2- HO) o H N一N 188 Η^σ 0 II 一c— HO) 0 H N—N ,120531,doc -60- 200800167
189 0 II _c— H〇J 0 H N—N 嫌 190 -ch2- H 0 H lV^CH3 N—N 394.1 191 ο,ΧΧ •ch2- -ch3 0 H iV^ch， N一N 394.1 192 c,XX H〇J 0 H N—O 409.2 193 ctiT •o HO, 0 H N—N h3C"Y ch3 450.2 194 Clja -o- H〇j 0 H N—N CH, 436.2 195 c,iT -o- HO^ o H 、fy^〇v N—N H3C-^CH3 ch3 4643 196 CK〇r -o- HO^ 0 H 〇 410.2 197 HO-1 o H N—N 410.2 198 Fxx -o- HO"1 o H f3 Λ 199 Fxy -o- HO, o H N_N ch3 200 H;>r. ·〇· H 0 H N—N 410.2 201 C,XJ H o H N—N 430,1 202 C,iT -〇· HO"1 0 H VrCHj N—O 409.3 203 C1ja -0- H〇f 0 H ~Ό 382.3 120531.doc -61 - 200800167 起始化合物之製備 含{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶“―基卜^羥基甲基_丙 基}-胺基甲叙弟二丁酉旨（〇_46克，1.24毫莫耳）之二氯甲燒（6 毫升）溶液以三氟乙酸（2毫升）處理，及反應混合物在周圍 溫度攪拌1小時。蒸發溶劑且殘留物溶於水中。所得水溶 液以飽和NaHCCh溶液鹼化，以二氯甲烷萃取。二氯甲燒 以MgS〇4脫水及蒸發’獲得透明油狀胺基_4·[3-(4_ 鼠-琴氧基）-叶丁淀-1-基]丁-1_ 醇。[ΜΗ]+2 71.0。 {l-[(S)-3-胺基-4-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基）_丁基卜吖丁 淀-3-基}·(4-氟-苯基）·甲酮 含{(S )-1-(苐二丁基-二苯基-石夕燒基氧基）_3_(车_氟-苯甲 酿基）-叶丁症- l-基}-丙基}-胺基甲酸第三丁酯克， 0.321毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液以三氟乙酸處理，且 在周圍溫度攪拌0.5小時。反應混合物以二氯甲燒稀釋， 且以水及飽和NaHC〇3水溶液洗滌。有機相以MgS〇4脫水 及蒸發，獲得{l-[(S)-3-胺基-4-(第三丁基·二苯基-矽烷氧 基）-丁基]-叶丁淀-3-基}-(4-氟-苯基）-甲酮。[μη] + 505·2。 吖丁啶-3-基-(4-氣-苯基）-甲酮氫氯酸鹽 冷卻至-4°C之含（1-二苯甲基-吖丁啶_3_基）_(4_氯_苯基）_ 甲酮（19.8克，54.8毫莫耳）之二氯甲烷（25〇毫升）溶液以^ 氯乙基氯甲烷酯（8.0毫升，73.8毫莫耳）處理，且溫至周園 溫度。反應混合物攪拌18小時接著蒸發。殘留物溶於甲醇 (220毫升）中’在周園溫度攪拌3.5小時。濃縮曱醇溶液， 120531.doc -62- 200800167 且添加乙醚使產物沉澱。過濾收集沉澱，及高真空乾燥， 獲得吖丁啶-3-基-(4-氯-苯基）-甲酮氳氯酸鹽。 [ΜΗ] + 195·95。 類似地製備其他經取代之苯甲醯基0丫 丁咬化合物。 (1-二苯甲基-吖丁啶-3-基Η4-氯-苯基）-甲酮 含1-二苯甲基_ U丫丁攻-3-腈（23.6克，95毫莫耳）之氯苯 (250毫升）溶液在氮氣中以含1·〇 Μ溴化4-氯苯基鎂之乙酸 (100毫升，100毫莫耳）溶液處理1小時，需確保溫度不超過 3〇°c。攪拌之反應混合物加熱至60°c歷時1小時，接著冷 卻至周圍溫度，且以飽和氯化銨水溶液（250毫升）終止反 應。有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發成普色油 狀物。將該油狀物溶於甲醇（300毫升）中，以濃鹽酸（25毫 升）處理’且在周園溫度攪摔18小時。蒸發溶劑且殘留物 分配在乙故乙g旨（25 0毫升）及飽和碳酸氫鋼水溶液（2 5 〇毫升） 間。水相以更多乙酸乙酯萃取且合併有機相，以硫酸鎂及 焦炭處理，過濾及蒸發，獲得（1-二苯甲基-吖丁啶基）_ (4-氯-苯基）-甲酮。[ΜΗ]+361·99。 1-二苯甲基-3-(3,4_二氣·苯氧基）_吖丁啶 含3,4-二氯盼（4.12克’25.3毫莫耳）之DMF (150毫升）溶 液在氬氣中以含60%氫化鈉之礦油分散液（4〇 4毫莫耳）處 理’反應混合物攪拌10分鐘。添加含甲燒績酸1 _二苯曱基一 吖丁哫-3-基酯（7.27克，22.96毫莫耳）之DMF (50毫升）溶 液，且反應混合物在60°C攪拌20小時。反應混合物分配在 乙酸乙酯及水間。有機相以水（χ 2)洗滌，以硫酸鎂脫水及 120531.doc * 63 - 200800167
A 蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以1:4乙酸乙酯/異己烷溶離） 純化，獲得1-二苯甲基_3_(3,4-二氯-苯氧基）-吖丁啶。 [ΜΗ]+383·8 〇 Ν_(3_溴-丙基）-3-氰基·苯績醯胺 含溴丙基胺氫溴化物（0.219克，1毫莫耳）之二氯甲烷（2 毫升）懸浮液以含二甲胺基吡啶（0.004克）之二氯甲烷（0.5毫 升）溶液處理，接著以3_氰基-苯磺醯氯（0.2克，1_0毫莫耳） 之一氟甲燒（〇·5毫升）溶液處理。添加三乙胺（0.3毫升， • 2.16毫莫耳），反應混合物在周圍溫度攪拌2小時，接著以 水及飽和NaHC03水溶液終止反應，以二氯甲烷萃取。有 機相以1M HC1水溶液及食鹽水洗滌，以MgS04脫水，及蒸 發獲得粗N-(3-溴-丙基）-3-氰基-苯磺醯胺。（13C NMR，100 MHz，CDC13，30.2，32.6, 41.9，114.3，117·5，130.7，130.9, 131.1，136.3, 142·1) 〇 (S)-2-第三丁氧羰基胺基_4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-φ 基】-4-氧代-丁酸苄酯 含（S)-2-第三丁氧羰基胺基-丁二酸1·苄酯（5.〇克，13.99 毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液以二異丙基乙胺（7.51毫 升，41.97毫莫耳）及2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基-脲鏘四氟硼酸鹽（4.49克，13.99毫莫耳）處理。反應混合物 中添加3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶氫氯酸鹽（3.〇6克，13.99毫 莫耳），且持續攪拌3小時。使二氯甲烷蒸發及殘留物分配 在乙酸乙酯及飽和NaHC〇3溶液間。乙酸乙酯相以iM HC1 溶液及食鹽水洗滌，以MgS04脫水及蒸發。粗產物以快速 120531.doc •64· 200800167 矽膠層析（以1:1乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得（s)-2-第三 丁氧羰基胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶小基]-4-氧代-丁 酸苄酯。[M-BOC] 389.0。 (S)-3-第三丁氧羰基胺基-4_碘-丁酸苄酯 含聚合物結合之三苯膦（18.25克，54.76毫莫耳）之DCM (100毫升）懸浮液以碘（12.2克，48.1毫莫耳）處理，反應混 合物在周圍溫度再攪拌15分鐘。添加咪唆（3.72克，54.7毫 莫耳）且反應混合物再攪拌15分鐘。添加含（s)-3-第三丁氧 羰基胺基-4-羥基-丁酸苄酯（6.76克，21.9毫莫耳）之〇(^]^ (100毫升）溶液。懸浮液回流攪拌1.5小時，接著經CeiiteTM 過濾材料過濾，以DCM洗滌。合併之有機相以1〇%硫代硫 酸鈉水溶液、水及食鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水及蒸 發。粗產物在快速珍膠上，使用8〇/。乙酸乙酯之異己燒作 為溶離液層析純化，獲得（S)-3_第三丁氧基羰基胺基-4_碘_ 丁酸芊酯。[M_BOC] 320.12。 (S)-3-第三丁氧幾基胺基-4-甲氧基-丁酸苄酯 使含（S)-3-弟二丁氧羰基胺基幾基-丁酸爷酿（η·4 克 ’ 101 毫莫耳）（使用 Rodriguez，Marc; Linares，Muriel; Doulut，Sylvie ; Heitz，Annie ; Martinez，jean ;四面體通 訊（1991)，32(7)，923-6·)之二氯甲烷（280毫升）溶液冷卻至_ 20°C，且添加48%四氟硼酸水溶液（13 3毫升，ι〇ι毫莫 耳）。激烈攪拌下，於35分鐘内滴加2 〇 “三甲基矽燒基重 氮甲燒（5〇·8毫升，101毫莫耳）之己燒寧液。再授拌30分鐘 後，於10分鐘内緩慢添加三甲基矽烷基重氮甲烷之第二溶 120531.doc -65 - 200800167 液（12.7¾升，25毫莫耳）。於-20°C再攪拌30分鐘後，於10 分鐘内再添加三甲基矽烷基重氮甲烷（12·7毫升，25毫莫耳） 之另一溶液。持續該方式，直到添加127毫升三甲基矽烷 基重氮甲坑溶液（254毫升）為止。最終添加後，反應混合物 在-20°C攪拌1.5小時。接著以水終止反應且以二氯甲烷萃 取。有機相以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析 (以2:8乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得（S)_3_第三丁氧羰基 胺基-4-甲氧基-丁酸苄酯。[M-BOC] 224.19。 (S)_3-第三丁氧羰基胺基_4·(第三丁基-二苯基·矽烷氧基）_ 丁酸芊酯 使含（S)-3-第三丁氧羰基胺基-4·羥基-丁酸芊酯（1.34 克，4.37毫莫耳）（使用 Rodriguez，Marc; Linares，Muriel; Doulut，Sylvie ; Heitz, Annie ; Martinez，Jean ;四面體通 訊（1991)，32(7)，923-6.)及咪唑（〇·88 克，13.01 毫莫耳）之二 甲基甲醯胺（7毫升）溶液與第三丁基二苯基矽烷基氯（1.69 毫升，6.5毫莫耳）反應。反應混合物在室溫一起攪拌1小 時，接著以水稀釋及以二氯甲烷萃取。乙酸乙酯相以 MgS04脱水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以1:1乙酸乙 酯/己烷溶離）純化，獲得（S)-3-第三丁氧基羰基胺基-4-(第 三丁基-二苯基-矽烷氧基）-丁酸苄酯。[M-BOC] 448.0。 (S)-l-第三丁氧基甲基-3-[3-(4·氟-苯氧基）·吖丁啶-1-基卜 丙胺 使含10%鈀/炭之{(S)-卜第三丁氧基甲基-3-[3_(4-氟-苯氧 基吖丁啶-1-基μ丙基胺基甲酸苄酯（0.2克，0.45毫莫耳） 120531.doc -66 - 200800167 之甲醇溶液在氫氣中攪拌3小時，接著經celiteTM過濾材過 濾。蒸發濾液且殘留物置於乙酸乙酯中，以NaHC03水溶 液及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水及蒸發，獲得（s)_卜第三 丁氧基甲基-3-[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶-；μ基]_丙胺。 {(S)-l-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基甲基）_3_[3-(4_氟_苯甲 醯基丫丁淀-1-基卜丙基}-胺基甲酸第三丁醋 使含4-氟苯甲醯基-吖丁啶氫氯酸鹽（〇192克，〇.892毫莫 耳）、三乙胺（0.252毫升，3.24毫莫耳）及[(s)-l-(第三丁基_ 一私基-碎氧基甲基）-3-蛾-丙基]-胺基甲酸-第三丁酯 (0.448克，0.811毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液在周 圍溫度攪拌1 8小時，接著分配在乙酸乙酯及水間。乙酸乙 酉旨相以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以快速硬膠層析（以1:99 甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得{(S)-l·(第三丁基-二苯基_ 矽烷氧基甲基）-3-[3-(4-氟-苯甲醯基）-吖丁啶-1-基]-丙基 胺基甲酸第三丁酯。[ΜΗ] + 605·2。 l-(S)-l-(第三丁基-二苯基_矽烷氧基甲基）_3-[3-(4-氟·苯甲 醯基）-吖丁啶-1_基]•丙基}_3-(3,5_二甲氧基-苯基）-脲 含l-[(S)-3-胺基-4-(第三丁基-二苯基-珍燒氧基）_ 丁基]_ 吖丁啶-3-基}_(4-氟-苯基）·甲酮（〇·152克，0.301毫莫耳）及 3,5 - —甲氧基苯基異氯酸醋（0.054克’ 0.301¾莫耳）之二氯 甲烷（3毫升）溶液在周圍溫度攪拌18小時。蒸發溶劑且粗產 物以快速矽膠層析（以2:98甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得 第三丁基-二苯基-矽烷氧基甲基）-3-[3-(4-氟-苯 甲醯基）-吖丁啶-1-基]•丙基}-3-(3,5-二甲氧基-苯基脲。 120531.doc -67- 200800167 [ΜΗ] + 684·1。 ‘ [(s)-i-(第三丁基-二苯基_矽烷氧基甲基）_3_羥基_丙基]•胺 基甲酸第三丁酯 含（S)-3-第二丁氧羰基胺基_4_(第三丁基-二苯基_矽烷基 氧基）-丁酸苄酯（2.37克，4·33毫莫耳）之無水二乙醚（25毫 升）溶液在0C下，以含2 Μ硼氫化鈉之THF溶液（4.33毫升） 處理。使反應混合物升溫至周圍溫度，且在氬氣下攪拌3 ^ 小時，接著加水（10毫升）及〇·5 Μ檸檬酸水溶液（20毫升）終 止反應。分離醚，水相以更多醚萃取。合併之醚相以 MgS〇4脫水及蒸發。粗產物在bi〇tage管柱（9〇克）上，以快 速矽膠管柱（以1:3乙酸乙酯/己烷，接著甲烷溶離）純化， 獲得[(S)-l-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基甲基）_3_羥基-丙 基]-胺基甲酸第三丁酯。[M-BOC] 344.1。 [(S)-l-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基甲基）_3_碘_丙基】_胺基 甲酸第三丁酯 φ 含與聚苯乙烯樹脂結合之三苯膦（2.33克，3毫莫耳/克） 之無水二氯甲烷（25毫升）懸浮液以碘（1·56克，6.16毫莫耳） 處理’且在氬氣中攪拌15分鐘。添加咪唑（0.477克，7.0毫 莫耳），反應混合物在室溫攪拌15分鐘。反應混合物接著 以含[(S)_l-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基甲基）-3_羥基-丙 基l·胺基甲酸第三丁酯（1.24克，2·8毫莫耳）之二氯甲烷（5 愛升）溶液處理。反應混合物在氬氣中回流2小時，接著經 CeliteTM過濾墊過濾，以二氯甲烷洗滌。濾液以5%硫代硫 酸鋼水溶液及水洗滌，以MgS04脫水及蒸發。粗產物以快 120531.doc -68 - 200800167 速矽膠層析（以1:99甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得 (弟二丁基·二苯基-硬挺氧基甲基）-3-破-丙基]-胺基甲酸第 三 丁酯。[M-BOC] 453.9。 3-(4-氣_苯甲醯基）-吖丁啶羧酸第三丁酯 於含吖丁啶-3-基-(4-氯-苯基）-甲酮氫氯酸鹽（5〇克，21〇 毫莫耳）之二吟燒：水1:1 (800毫升）溶液中添加粉末狀碳酸 氫納（61.7克，730毫莫耳），反應混合物冷卻至1 〇它。逐步 添加二碳酸二-第三丁基酯（52.6克，240毫莫耳），攪拌下 使反應混合物溫至室溫1 · 5小時。反應混合物倒入水（15 0 0 毫升）中，過濾所得白色沉澱及真空乾燥，獲得3_(4-氯-苯 甲醯基）-吖丁啶-1-羧酸第三丁酯。1H NMR 400 MHz， CDC13，δ 1.45 (9H)，4·10 (1H)，4·20 (4H)，7·47 (2H)，7·80 (2Η) 〇 3_(4-氯-苄基）-吖丁啶羧酸第三丁酯 含3-[(4-氣-丰基）-蛾-甲基]-叶丁淀-1-複酸第三丁 g旨（58 克，140毫莫耳）之二曱基亞颯（450毫升）溶液在冷卻下以硼 氫化鈉處理。反應混合物在室溫攪拌20小時，接著緩慢添 加水（1000毫升）終止反應。水性混合物以乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯相以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗 產物使用biotage 75管柱（以異己烷/乙酸乙酯9:1至85:15梯 度落離）快速層析純化，獲得3-(4-氯-爷基）-p丫丁淀-1 -瘦酸 第三丁 酯。1H NMR 400 MHz，CDC13，δ 1.35 (9H)，2.70 (1Η)，2.80 (2Η)，3·55 (2Η)，3·90 (2Η)，6·97 (2Η)，7·17 (2Η) 〇 120531.doc -69- 200800167 {3-[3-(4-氣-爷基）_吖丁淀-1-基】-丙基胺基甲酸第三丁酯 含M4-氯-苄基）_吖丁啶（1·〇克，5·50毫莫耳）、（3_溴丙 基）-胺基甲酸第三丁酯（1.31克，5.50毫莫耳）及二異丙基乙 胺（1.91毫升，iL〇毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2()毫升）溶液在 周圍溫度攪拌18小時。反應混合物分配在乙酸乙酿及水 間。有機相以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗 產物以快速矽膠層析，使用5%甲醇之二氯甲烷作為溶離 液純化，獲得{3-[3-(4·氯-芊基吖丁啶-1_基]_丙基}_胺基 甲酸第三丁酯。[Μ+Η] 339.15。 3-【3_(4-氣-苄基吖丁啶-1-基]•丙胺 含{3-[3-(4 -氯-爷基）-ρ丫丁咬-1-基]-丙基胺基甲酸第三 丁酯（0.48克，1.43毫莫耳）之DCM (5毫升）溶液以三氟乙酸 (2毫升）處理，且反應混合物攪拌ΐ·25小時。蒸發溶劑及粗 產物分配在1 Μ氫氧化鈉溶液及20%異丙醇之DCM間。蒸 發有機相，獲得3-[3-(4-氯-苄基）-吖丁啶-1-基]-丙胺。 [Μ+Η] 239.13 〇 3-(4•氯-苄基）-吖丁啶鏘三氟乙酸鹽 含3-(4-氯·苄基）_吖丁啶-1-羧酸第三丁酯（1.6ι克，5.71 毫莫耳）之一氣甲健（20¾升）溶液以三氟乙酸（20毫升）處 理’且在周圍溫度攪拌1小時。蒸發反應混合物，接著再 懸浮於甲苯中蒸發至乾，獲得3-(4-氯-苄基）-吖丁啶鑕三氟 乙酸鹽。游離鹼之[MH] + 182.12。 類似地製備所有其他經取代爷基P丫 丁症化合物。 {(S)-3-[3-(4_氯·苯氧基）-V丫丁淀小基卜羧基甲基-丙基}- 120531.doc -70- 200800167 胺基曱酸定三丁酯 ‘ 含（S)-2·第三丁氧羰基胺基-4_[3_(4_氯_苯氧基 > 吖丁啶_ 1-基]-4_虱代丁酸苄酯（1〇克，2〇4毫莫耳）之無水(⑺ 毫升）溶液以1M氫化鋰鋁溶液（5J毫升）處理，且以冰水浴 使溫度維持在20-301。反應混合物於氬氣中、周圍溫度 攪拌2小時，接著添加飽和NajO4水溶液終止反應，且經 CeliteTM過漉材過濾。濾液分配在乙酸乙酯及飽和食鹽水 間。乙酸乙酯相以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠 層析（以5:95甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得{(8)_3_[3-(4· 氟氧基X 丁淀-1-基]-1-經基甲基-丙基卜胺基甲酸第三 丁酯。[ΜΗ] + 371·0。 (S)_3-[3-(4-氣-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基_ 胺基甲酸第三丁酯 含3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶氫氯酸鹽（0.669克，3.04毫莫 耳）、三乙胺（1_7毫升，12·16毫莫耳）及（（S)-3-碘-1_甲氧基 甲基-丙基）-胺基甲酸第三丁酯（1.0克，3·04毫莫耳）之二甲 基甲醯胺（10毫升）溶液在周圍溫度攪拌18小時，接著分配 在乙酸乙酯及水間。乙酸乙酯相以飽和碳酸氫鈉水溶液及 食鹽水洗滌，以MgS04脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層 析（以5:95甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基l·1-甲氧基甲基-丙基胺基甲酸第三 丁酯。[ΜΗ] + 385·25。 (S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-ρ丫丁症_1_基]甲乳基甲基-丙胺 含{(S)-3-[3-(4 -鼠-苯乳基）-叶丁症-1-基]-1-甲氧基甲基_ 120531.doc -71- 200800167 丙基}_胺基甲酸第三丁酯（0·87克，2·26毫莫耳）之二氯甲燒 (7毫升）溶液以三氟乙酸（2毫升）處理，在周圍溫度攪拌18 小時。蒸發溶劑及殘留物置於水中，以4〇 M氫氧化鈉水 溶液成為鹼性，以二氯曱烷萃取Q有機相以MgSCu脫水及 蒸發，獲得（S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶_丨_基甲氧基 甲基·丙胺。[ΜΗ]+285.20。 {(R)-3-[3-(4•氣-苯氧基）-吖丁啶《^基卜^曱基_丙基卜胺基 甲酸第三丁酯 含（(R)-3-碘_1_曱基·丙基）_胺基曱酸第三丁酯（〇 〇38毫 克，0.13毫莫耳）、3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶氫氯酸鹽（〇〇3〇
克，0.13¾莫耳）及二乙胺（0.073毫升，〇·52毫莫耳）之DMF (1毫升）溶液在室溫攪拌18小時。反應混合物分配在乙酸乙 酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。有機相以水及食鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物以快速秒膠層析，使用i: i 乙酸乙酯：己烷作為溶離液純化，獲得{(R)_3_[3_(4_氯-苯 氧基丫丁啶-1-基]-1-甲基-丙基卜胺基甲酸第三丁酯。 [M+H] 355.33 〇 (R)-3-[3-(4-氯·苯氧基）·吖丁啶_1_基】q•甲基_丙基胺 含{(R)-3-[3_(4-氯-苯氧基）-吖丁咬_ι_基]_丨_甲基_丙基卜 胺基甲酸第三丁酯（0.019毫克，〇·〇53毫莫耳）之DCM (1毫 升）溶液以三氟乙酸（0.042毫升）處理，在室溫攪拌隔夜。 蒸發溶劑，殘留物分配在DCM及1M氫氧化鈉水溶液間。 水溶液以較多DCM (X3)萃取，合併之有機相以食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水及蒸發，獲得（汉)-3-[3_(4-氯_苯氧基）_吖 120531.doc -72- 200800167 丁症-1-基]-1-甲基-丙基胺。[M+H] 25 5.22。 3·【(4-氯-苯基）-羥基-甲基卜吖丁啶羧酸第三丁酯 冷卻至10°C之含3-(4-氯·苯甲醯基）_吖丁啶羧酸第三 丁酯（62.5克，210¾莫耳）之乙醇（1〇〇〇毫升）溶液以硼氫化 鈉（9.5克，250毫莫耳）處理。使反應混合物溫至室溫及擾 拌2小時。反應混合物加於水中，過滤收集沉殿及真空乾 燥，獲得3-[(4-氯-苯基）-羥基-曱基]_吖丁啶_丨_羧酸第三丁 酯。Mpt 123-125〇C 〇 ® 3 - [(4-氯·苯基）-蛾-甲基卜p丫丁淀羧酸第三丁酿 將聚合物支撐之三苯膦（125克，370毫莫耳)加於四氫吱 喃：乙腈9:1 (1000毫'升）中，且以破（95.2克，370毫莫耳） 處理’接著揽摔15分鐘。添加味峻（2 5 · 5克，3 7 0毫莫耳）， 接著添加含3-[(4-氯·苯基）-羥基·甲基]-吖丁啶-1_幾酸第三 丁酯（44·7克，150毫莫耳）之四氫呋喃（150毫升）溶液，反 應混合物在周圍溫度攪拌20小時。反應混合物經ceiiteTM • 過濾材過滤及蒸發濾液。殘留物置於氯仿中，以硫代硫酸 鈉溶液、水及食鹽水洗滌。溶液以硫酸鎂脫水及蒸發，獲 得3-[(4-氯-苯基）-ί與-甲基]-η丫丁淀· 1 _叛酸第三丁酯。1 η NMR 400 MHz，CDC135 δ 1.35 (9Η)，3·21 (1Η)，3·37 (1Η)， 3·60 (2Η)，4·05 (1Η)，5·12 (1Η)，7.20 (4Η)。 (5-環丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-胺基甲酸苯酯 冷卻至0°C之含5-環丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基胺（〇.156 克，1.03毫莫耳）之二甲基曱酸胺（3毫升）溶液以氯甲酸苯 酯（0.13毫升，1.03毫莫耳）逐滴處理，在0°C攪拌1小時。 I20531.doc -73- 200800167 反應混合物分配在乙酸乙酯及1.0 Μ氫氯酸溶液中，有機 相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發，獲得（5-環丁基_2_甲 基-2Η-吡唑_3_基）-胺基甲酸苯酯。[Μ+Η] 272.22。 (5 -乙基-2-異丙基-2Η-Ρ比峻-3-基）-胺基甲酸苯酿、（2_第 二丁基-5-乙基-2Η-ρ比峻-3-基）-胺基曱酸苯酯及（2,5·二乙 基-2Η-吡唑-3-基胺基甲酸苯酯係使用適當之起始物質同 樣的製備。 5-環丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基胺 該化合物係以如5-乙基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基胺類似之 方式合成，但使用3-環丁基-3-氧代丙腈替代3_氧代-戊 (5-環丙基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-胺基甲酸苯酯 含5-環丙基_2_甲基·2Η· ?比峻-3 -基胺（3·〇克，22毫莫 耳）(65毫升）及碳酸氫鈉（2克，24毫莫耳）之THF溶液冷卻至 〇C。於15分鐘内滴加氯甲酸苯醋（3 ·4克，22毫莫耳）。反 應混合物溫至周圍溫度並攪拌5小時，接著過濾及濾液分 配在乙酸乙酯及水間。有機相以水、5%擰檬酸水溶液及 食鹽水洗滌，以MgSCU脫水及蒸發，獲得（5_環丙基_2_甲 基-211_吡唑-3-基）_胺基甲酸苯酯。[M+H] 258 17。 3·(3,4-二氣-苯氧基）_吖丁啶氫氣酸鹽 含二苯甲基-3-(3,4-二氯-苯氧基）_吖丁啶（214克，64 毫莫耳）之無水二氯甲烷（20毫升）溶液在攪拌下以氯甲酸^ 氯乙醋（0.832毫升，7·7毫莫耳）處㈣小時。蒸發溶劑且殘 留物溶於甲醇中並回流18小時。蒸發甲醇至飽和溶液，接 120531.doc -74- 200800167 著以乙醚處理。過滤所得沉澱及真空乾燥，獲得3-(3,4_二 氯-苯氧基吖丁啶氫氯酸鹽。1H NMR (D6 DMSO，400 MHz) δ 9·5 (2Η，brs)，7.6 (1Η，d)，7.2 (1Η，s)，6.9 (in，d) 5·1 (1H，m)，4·4 (2H，m)，3.95 (2H，m)。 類似地製備所有其他經取代之苯氧基吖丁啶氫氯酸鹽。 (3,5-二甲氧基-苯基甲基-胺基甲醯氣
含碳酸氯（11.6毫莫耳）之甲苯（6毫升）溶液以二氯甲燒（15 毫升）稀釋並冷卻至〇°C。於30分鐘内將含（3,5_二甲氧基_ 苯基l·甲基-胺（1.67克，10毫莫耳）及三乙胺（178毫升， 14.0毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液緩慢添加於其中，混 合物溫至周圍溫度並攪拌2小時。於周圍溫度再授拌2小時 後’反應混合物分配在醚及1M鹽酸溶液間。醚相以食鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發，獲得白色固體之（3,5_二甲 氧基-苯基）-曱基-胺基甲醯氯。 (2_乙基_[1，3】二氧環戊基）-乙腈 使用Dean-Stark裝置，使含3_氧代_戊赌（1.582克，16.49 毫莫耳）、乙二醇（1.026毫升’ 84 59毫莫耳）及催化量之對_ 甲苯續酸（8毫克）之甲苯（1〇亳升）溶液在15『c回流2天。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋， 且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 條。有機相以MgS〇4脫水，過濾及蒸發溶劑，獲得（2_乙 基-[1，3]二氧環戍-2-基）-乙腈。lH NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) d 4.15 (2H，m), 4.05 (2H，m)，2,65 (2H，s)，！ 8〇 (2H，认 0·95 (3H，t) 〇 2_(2_乙基[1，3]二氧環戌-2-基）_N_龜基_乙脉 120531.doc -75, 200800167 在冰浴中冷卻至0°C之含NaOH (1.17克，29.3毫莫耳）之 水/甲醇（1:1)(18毫升）溶液在攪拌下，以羥基胺氫氯酸鹽 (1·58克，22J8毫莫耳）處理5分鐘。添加（2_乙基七，3]二氧 每戊-2-基）-乙腈（1.42克，ι〇·ΐ25毫莫耳），反應混合物在 直溫攪拌18小時再回流2小時。反應混合物冷卻及分配在 乙酸乙酯及水間。有機相以MgS04脫水，過濾及蒸發溶 劑’獲得2-(2-乙基[1，3]二氧環戊-2-基）羥基-乙脒。 [M+H] 175.21 〇 5-乙基-異号也·3_基胺 使以濃鹽酸酸化至pH 1之含2-(2-乙基[1，3]二氧環戊-2-基）羥基-乙脒（ι·49克，8·564毫莫耳）之乙醇（49毫升）溶 液在50 C回流3天。蒸發溶劑且粗產物溶於水中及以乙酸 乙酿（χ2)萃取。有機相以MgS〇4脫水，且蒸發至乾，獲得 5-乙基·異嘮唑_3_基胺[M+H] 113.02。 (5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺基甲酸苯酯 將含5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺（1〇克，79.8毫莫 耳）（5〇〇毫升）及碳酸鉀之THF (1214克，87·8毫莫耳）溶液 冷卻至0°C。於20分鐘内滴加氯甲酸苯酯（1〇15毫升，8〇.6 毫莫耳）。反應混合物於〇。(：攪拌40分鐘，接著使其溫至周 圍溫度再攪拌2.5小時。反應混合物分配在乙酸乙酯及水 間。有機相以5%擰檬酸水溶液及食鹽水洗滌。有機相以 MgSCU及焦炭處理，接著過濾且蒸發，獲得（5_乙基甲 基_2H_吡唑小基）_胺基甲酸苯酯。[M+H] 246.21。 5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺 120531.doc -76- 200800167 使含％氧代-戊腈（0.5克，5.15亳莫耳）及甲基聯胺（〇24‘ 克，5.15毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液加熱回流15小時。蒸 發溶劑且殘留物分配在乙酸乙酯及食鹽水間。有機相： MgS〇4脫水及蒸發，獲得5•乙基_2_甲基_2H “ ^基胺。 (2_乙基-2H_四唑_5_基）-胺基甲酸苯酯 含2-乙基-2H-四唑-5-基胺（〇」克，〇·88毫莫耳）之無水 THF (2毫升）溶液以吡啶（〇·〇9毫升，11〇毫莫耳）處理接 著以含鼠甲酸苯醋（0.11晕升，0911毫莫耳）之THF (1毫升） 溶液處理。反應混合物在周圍溫度攪拌1 ·5小時，接著分 配在乙酸乙酯及水間。乙酸乙酯相以硫酸鎂脫水及蒸發， 獲得白色固體之（2-乙基-2Η-四嗤-5-基）-胺基甲酸苯酯。 NMR (CDC13，400 MHz) δ 7·90 (1Η，brs)5 7·30 (2Η，m)， 7.15 (3Η，m)，4.60 (2Η，q)，1·60 (3Η，t)。 使用適當起始物類似地製得（3-乙炔基-苯基）-胺基甲酸 苯酯、（3-二甲基胺基甲醯基-苯基）_胺基甲酸苯酯、（3-甲 基胺基甲醯基-苯基）-胺基曱酸苯酯、苯并p塞嗅-2-基-胺基 甲酸苯酯、（4-甲烷磺醯基-苯基）-胺基甲酸苯酯、（5-丙基_ [1，3,4]遠二峻-2-基）_胺基曱酸苯酯、（2_乙基-2H-四嗤-5-基）-胺基甲酸苯酯、（3-胺磺醯基-苯基）-胺基甲酸苯酯、 (1-曱燒橫酿基-2,3-二氫-1H-H丨嗓-5-基）-胺基甲酸苯酿、峻 啉-6-基-胺基甲酸苯酯、（5-環丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-胺 基甲酸苯酯、（2,4-二曱氧基-苯基）-胺基甲酸苯酯、（4-甲 氧基甲基-苯基）-胺基甲酸苯酯、（4_胺基甲醯基-苯基兴胺 基甲酸苯酉旨、[4-(乙醯基-甲基-胺基）-苯基]-胺基甲酸冬 120531.doc -77- 200800167 酯、（3-異丙基-[1，2,4]嘧二唑-5-基）-胺基甲酸苯酯、（3_第 三丁基-異噚唑-5-基）-胺基甲酸苯酯、（5-甲基-異吟唑_3_ 基）-胺基甲酸苯酯、（3-甲基-[1，2,4]嘍二唑-5-基）·胺基甲酸 苯酯、（2-氰基-4,5-二甲氧基-苯基）_胺基甲酸苯酯、（4_氟_ 2-甲氧基-苯基）-胺基甲酸苯酯及（2-氟-4-甲氧基-苯基）_胺 基甲酸苯酯。 (5-乙基-[1，3,4】〃塞二唉-2-基）-胺基甲酸苯酯 使含5-乙基-[1，3,4>塞二唑-2-基胺（2.5克，19.4毫莫耳）及 吡啶（1·72毫升，21.3毫莫耳）之二氯甲烷（70毫升）溶液冷卻 至-70°C，且以含氯甲酸苯酯（2.45毫升，19.6毫莫耳）之二 氣甲(10耄升）溶液逐滴處理。使反應混合物溫至周圍溫 度並攪拌3小時，期間形成沉澱。過濾收集沉澱及真空乾 燥’獲传白色固體之（5 -乙基-[1，3，4]p塞二也-2 -基）-胺基甲 酸苯酯。[M+H] 250.15。 {3_[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶基】_丙基卜胺基甲酸苯酯 含3-[3-(4-氟-苯氧基）_吖丁啶_丨·基]_丙基胺（〇〇5克， 0.223¾莫耳）、氯曱酸苯醋（0 056毫升，〇·446毫莫耳）及二 甲基胺基吡啶（0.027克，0.223毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升） 溶液在周圍溫度攪拌24小時。使反應混合物蒸發且粗產物 以快速矽膠層析（以5:95甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得{3_ [3-(4-氟-本氧基）_吖丁淀-ΐ_基]_丙基卜胺基甲酸苯酯。 [MH] + 344.9。 {3_【3_(4-氟_苯氧基）〇丫丁啶小基丙基卜胺基甲酸第三 丁酯 120531.doc -78- 200800167 使含3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶氫氯酸鹽（2.0克，9·85毫莫 耳）及二異丙基乙胺（4.28毫升，24毫莫耳）及（3_溴-丙基 > 胺 基甲酸第三丁酯（2·84克，12毫莫耳）之乙腈（20毫升）溶液 在周圍溫度擾拌3天。反應混合物分配在二氯甲燒及水 ;間’有機相以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以快速珍膠層析 (以5:95甲醇/二氯曱燒溶離）純化，獲得{3-[3-(4-氟-苯氧 基）-吖丁啶-1-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯。[mh] + 325.1。 3-[3-(4_氟-苯氧基）-吖丁啶-1-基】·丙基胺 含{3-[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶-:^基卜丙基卜胺基甲酸第 三丁酯（2.4克，7.4毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液於周園 溫度，以含4M HC1之二噚烷（5.7毫升）攪拌處理。蒸發溶 劑且殘留物分配在二氯甲烷及4M NaOH溶液間。二氯甲燒 相以MgSCU脫水及蒸發，獲得3-[3-(4-氟·苯氧基）_吖丁啶_ 1-基]-丙基胺。[ΜΗ]+225·0。 ((S)-3-羥基-1-甲氧基甲基-丙基）_胺基甲酸第三丁酯 冷卻至0 C之含（S)-3·第三丁氧羰基胺基·‘甲氧基_ 丁酸 苄酯（10.4克，32·3毫莫耳）之無水之乙醚（7〇毫升）溶液以 2.0 M L1BH4之THF溶液（32.2毫升，64.4毫莫耳）緩慢處 理。反應混合物溫至周圍溫度並攪拌。6小時後，反應混 合物以0·5Μ檸檬fei水溶液緩慢終止反應，且以乙醚萃取。 醚相以硯酸鎂脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以梯 度3:7至6:4乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得透明油狀（(s)_3_ 羥基-1-甲氧基甲基-丙基胺基甲酸第三丁酯。[M-B〇c] 120531.doc -79- 200800167 120.13。 ((R)-3-羥基-1-甲基-丙基）-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣中冷卻至〇°C之含（S)-3-第三丁氧基羰基胺基-4-碘-丁酸苄酯（0.2克，〇·477毫莫耳）之無水二乙醚（3毫升）溶 液以含2.0 Μ硼氫化鋰之THF (〇·95毫升，1.9亳莫耳）溶液 處理。攪拌下使反應混合物溫至周圍溫度18小時。反應藉 由加水終止反應，且分配在乙酸乙酯及i 〇%擰檬酸溶液 間。有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物 ❿ 以快速矽膠層析，使用1 %甲醇之DCM作為溶離液純化， 獲得（(R)-3-羥基-1-甲基·丙基）_胺基甲酸第三丁酯。 ((S)-3-琪-1·甲氧基甲基-丙基-胺基甲酸第三丁酯 含與聚苯乙晞結合之三苯膦（18.645克，3毫莫耳/克）之 供水二氯甲燒（250毫升）懸浮液以蛾（12.5克，49.22毫莫耳） 處理’且在氬氣中揽拌15分鐘。添加咪峻（3·87克，55.94 晕莫耳）’再使反應混合物於室溫攪拌15分鐘。反應混合 φ 物接著以含（（S)-3_經基-1·甲氧基曱基-丙基）-胺基甲酸第三 丁酯（4.9克，22.37毫莫耳）之二氯甲烷（30毫升）溶液處理， 並在氬氣中回流1·5小時。樹脂經矽藻土墊過濾移除，以 二氯甲烷洗滌。濾液以5%硫代硫酸鈉溶液洗滌，以MgS〇4 脫水及蒸發，獲得（(S)-3-碘-1-曱氧基甲基_丙基）_胺基甲酸 第三 丁酯。[M_BOC] 230.06。 ((R)-3·碘小甲基丙基）_胺基甲酸第三丁酯 含與聚合物結合之三苯膦（0.200克，〇·595毫莫耳）之 DCM(2^升）懸浮液以碘（0133克，〇·523毫莫耳）處理，並 120531.doc -80 - 200800167 在周圍溫度攪拌15分鐘。添加咪唆（39毫克，〇·57毫莫 耳）’再使反應混合物攪拌15分鐘。添加含（(r)冬經基_ 甲基-丙基胺基甲酸第三丁酯（0·045克，〇·238毫莫耳）之 DCM (2毫升）溶液。懸浮液回流攪拌2·5小時，接著經 “出^^滤材過濾，以DCM洗滌。合併之有機相以1〇%硫 代硫酸鈉水溶液、水及食鹽水洗滌，再以硫酸鎂脫水及蒸 發，獲得（(1〇-3-蛾_1_甲基_丙基）_胺基曱酸第三丁酯。 [M+H] 285.05。 吡啶-4-基-胺基甲酸苯酯 含4-胺基吡哫（〇·6克，6.37毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升） 溶液以三乙胺（0.89毫升，6.37毫莫耳）處理，接著以氯甲 酸苯酯（0.80毫升，6·37毫莫耳）處理，接著在室溫攪拌3 天。反應混合物分配在二氯甲烷及碳酸氯鈉水溶液間。有 機相以硫酸鎂脫水及蒸發，獲得吡啶_4_基_胺基甲酸苯 酉旨。 使用適當起始物類似地製備（5_甲基-嘧二唑_2_ 基）-胺基曱酸苯酯、（2-甲基-嘧唑_5_基）_胺基甲酸苯酯、 (3-甲基-異嘮唑-5-基胺基甲酸苯酯、吡啶_3_基-胺基甲酸 苯酿及（3-異丙基-異喝唑_5_基）-胺基甲酸苯酿。 p奎琳-3-複酸（3-溴-丙基）_酿胺 含4琳-3-羧酸（(Μ克，0.57毫莫耳）之二氯甲燒(15毫升） 懸浮液以二甲基甲酿胺（0.02毫升）處理，接著以草醯氯（〇1 毛升1.15¾莫耳）處理。反應混合物於氬氣中、周圍溫度 攪拌1.6小時，接著蒸發獲得粗淡黃色固體喳啉基-羰基 120531.doc -81 - 200800167 氯。粗物質懸浮於二氯甲烷（2 0毫升）中並以溴丙基胺氫氯 酸鹽（0.125克，0.57毫莫耳）及三乙胺（0·42毫升，3毫莫耳） 處理。反應混合物在周圍溫度攪拌3.25小時，接著以水終 止反應且分配在NaHC〇3水溶液及二氯甲燒中。有機相以 NaHC〇3溶液及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水及蒸發。粗產 物以快速矽膠層析（以乙酸乙酯溶離）純化，獲得喳啉·3•羧 酸（3_溴_丙基）醯胺。[ΜΗ]+292·9。 最終化合物之製備 N-{(S)-1-第二丁乳基甲基_3-[3-(4_氟-苯氧基）-ρ丫丁淀 基】-丙基卜3,4,5·三甲氧基·苄醯胺-實例1 含3,4,5-三甲氧基-苯甲酸（0.246克，1.16毫莫耳）及二異 丙基乙胺（0.62毫升，3.47毫莫耳）之無水二甲基甲醯胺（1〇 毫升）溶液以[(苯并三唑-1-基氧基）-二甲基胺基伸甲基]_二 甲基·銨；四氟硼酸鹽（〇·32克，1·〇毫莫耳）處理。反應混合 物在周圍溫度攪拌5分鐘，接著添加（S)-l-第三丁氧基甲 基_3·[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丙基胺（〇.968毫莫 耳），使反應混合物攪拌20小時。使二甲基甲醯胺蒸發， 且殘留物分配在乙酸乙酯及飽和NaHC03水溶液間。乙酸 乙酯相以食鹽水洗滌，以MgSCU乾燥及蒸發。粗產物以快 速矽膠層析（以50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯溶離）純 化，獲得N-{(S)-1-第三丁氧基甲基-3-[3-(4-氟-苯氧基）-吖 丁淀-1-基]-丙基卜3,4,5-三甲氧基·苄醯胺。[mh] + 505.3。 N_{(S)-3-[3_(4_氟-苯氧基X 丁啶_1_基]小羥基曱基丙 基}_3,4,5-三曱氧基-苄醯胺-實例2 120531.doc -82- 200800167 含N-{(S)-1_第三丁氧基甲基-3-[3-(4-氟-苯氧基）_吖丁啶_ 1·基]-丙基卜3，4,5_三甲氧基-芊醯胺（實例1，0.066克， 0.130耄莫耳）之二氯甲燒（2毫升）溶液以三氟乙酸（〇11毫 升，〇·65毫莫耳)處理，反應混合物攪拌20小時。蒸發溶劑 且殘留物分配在乙酸乙酯及飽和NaHC03水溶液間。乙酸 乙酯相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物以快 速矽膠層析（以1〇〇〇/0乙酸乙酯，接著以5:95甲醇/二氯甲燒 各離）純化’獲得N-{(S)-3-[3-(4-象-苯氧基X丁淀 1- #莖基曱基-丙基}-3,4,5-三甲氧基-爷醯胺。[]\411]+449.1。 類似地製備實例3。 類似地製備實例14、15、17及18之化合物，但經基鏈並 未經保護，且對於實例17及I8，所得之酯係以鹼例如氫氧 化鈉溶液處理斷鏈。 ρ奎v林-3-叛酸{3-[3-(4 -氟-苯氧基）-叶丁淀-1-基卜丙基酿胺_ 實例5 該化合物係如以下實例10般，使用喹啉-3-羧酸（3-溴-丙 基）-酸胺替代2-(3 -乙酿基-苯氧基）-N-(3 -溪丙基）_乙龜胺製 備。 2- (3-乙醯基-笨氧基）-N-{3-[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶+基卜 丙基卜乙醯胺-實例1〇 含（3 -乙酸基"·冬乳基)-乙叙（0.194克’ 1.0¾莫耳）及二里 丙基乙胺（〇·38克，3毫莫耳）之無水DMF (3毫升）溶液以[二 曱胺基-([1，2,3]三唑[4,5_b]外b啶-3-基氧基）-伸甲基;二甲 基-銨六氟磷酸鹽（〇·38克，i·0毫莫耳）處理。攪拌5分鐘 120531.doc -83 - 200800167 後’添加3-溴-丙基胺氳氯酸鹽（〇·26克，ι·2毫莫耳），持續 攪拌40分鐘。蒸發溶劑且粗物質分配在乙酸乙酯及飽和 NaHC〇3水溶液間。乙酸乙酯相以MgS〇4脫水及蒸發，獲 得2-(3-乙醯基-苯氧基丙基）_乙醯胺。將該粗物 質置於乙腈（3毫升）中，且以三乙胺（〇.38克，3毫莫耳）及3_ (4-氟-苯氧基吖丁啶氫氯酸鹽（〇u克，ι_2毫莫耳）處理。 反應混合物在周圍溫度攪拌2〇小時，蒸發溶劑且粗物質以 快速矽膠層析（以1〇:9〇甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得2_ (3-乙醯基-苯氧基）七_{3-[3_(4_氟_苯氧基）_吖丁啶基卜丙 基}_ 乙 ϋ 胺。[MH]+40 1.14。 類似地製備實例4、6至13、16及19。 1-(3,4-二氟-苯基）-3_{3_[3〜(4-氟_苯氧基）_吖丁啶基卜丙 基}-脲-實例23 含3-[3-(4-氟-苯氧基）_吖丁啶^―基卜丙基胺（〇〇4克， 0.178¾莫耳）及3,4-二氟苯基異氰酸酯（〇〇2〇亳升，〇.i78 笔莫耳）<二氯甲烷（丨毫升）溶液在室溫攪拌5小時。蒸發溶 劑，粗產物以快速矽膠層析（以梯度3:97至5:95甲醇/二氯 甲烷落離）純化，獲得1-(3,4-二氟-苯基）-3_{3_[3_(4_氟_苯 氧基W 丁淀-1-基]-丙基卜脲。[Mh]+379,9。 類似地製備實例22。 1-{(8)_3_[3-(4_氯苯氧基）_,丫丁啶+基]小幾基曱基丙 基}-3-(3,5·一甲乳基-苯基）_脉_實例％ 含⑻·2·胺基-4-[3_(4_氯-苯氧基p丫丁啶]•基]_ 丁小醇 (〇·2克’ 〇·74毫莫耳）之二氯甲燒（6毫升)溶液以3,5_二甲氧 120531.doc -84 - 200800167 基-苯基-異氛酸醋（0.U克，0.667毫莫耳）處理。反應混合 物在周圍溫度攪拌24小時接著蒸發1產物以快速妙膠層 析（以梯度3:97至7:93甲醇/二氯甲燒溶離）純化，獲得卜 {(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_ρ丫丁嗓小基]]•幾基甲基-丙基卜 3_(3,5-一 甲氧基-苯基）-脲。[MH]+449.9。 類似地製備實例21、24、25、27至33、36、38至42、料 至 48、50至 53、57、96、101、1〇5、112、196及 203。類
似地製備實例43但苄基經去保護。 1-(3,5·二甲氧基·苯基分3-{(8)-3-丨3-(心氟·苯甲醯基吖丁 啶-1-基卜1-羥基甲基-丙基卜脲_實例34 含卜{(8)-(第三丁基·二苯基·碎烷氧基甲基）_3_[3_(4_氣_ 苯甲醯基）-吖丁啶-1-基]-丙基}_3-(3,5-二甲氧基-苯基）_脲 (〇·862克，0.126毫莫耳）之THF (3毫升）溶液以1 Μ氟化四 丁基铵（TBAF，0.126毫升）處理，且反應混合物在周圍溫 度攪拌2小時。反應混合物分配在乙酸乙酯及飽和NaHC03 溶液間。乙酸乙酯相以水及食鹽水洗滌，以MgS04脫水及 蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以5:95甲醇/二氯甲烷溶離） 純化，獲得1-(3,5-二甲氧基-苯基）-3-{(S)-3-[3-(4-氟-苯甲 醯基吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-脲。 類似地製備實例35、37、49、90、114及120。 1-環己基-3-{3-[3_(4-氟-苯氧基)-吖丁啶-1-基】-丙基卜1-甲 基-脈-實例54 含{3_[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶-卜基]_丙基卜胺基甲酸苯 酯（0.035克，0.101毫莫耳）及N-甲基環己基胺（0·02毫升， 120531.doc -85- 200800167 〇·15毫莫耳）之二甲基亞颯（1毫升）溶液在周圍溫度攪拌2 天。反應混合物分配在乙酸乙酯及水間，有機相以MgS04 脫水及蒸發。粗產物以快速秒膠層析（以5:95曱醇/二氯甲 烷溶離）純化，獲得1-環己基-3-{3-[3-(4-氟-苯氧基兴吖丁 淀-1-基]-丙基曱基_脲。 3,4-二氫_2H-喹啉小羧酸卜卜…氟-苯氧基 >吖丁啶小 基】-丙基卜酿胺-實例55 含1 — /臭異氰酸酿基_丙燒（〇· 164克，1 ·〇毫莫耳）之乙腈 溶液與1，2,3,4-四氫-喳啉（0·133克，L〇毫莫耳）及二異丙基 乙胺（〇·2毫升，毫莫耳）攪拌。反應混合物在周圍溫度 攪拌2小時’接著移除溶劑。粗產物置於乙腈（4毫升）中及 添加二異丙基乙胺（〇.2毫升，12毫莫耳）及3气4_氟_苯氧 基）-吖丁呢氫氯酸鹽（011克，1〇毫莫耳）。反應混合物在 周圍溫度攪拌18小時，蒸發溶劑且粗產物分配在乙酸乙酯 及飽和碳酸氫鈉水溶液間。有機相以食鹽水洗滌，以硫酸 鎮脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以梯度乙酸乙 酯，接著5:95甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得3,4_二氫-2Η_ 喹啉-1-羧酸{3-[3-(4-氟_苯氧基）_吖丁啶-卜基]—丙基}_醯 胺。[ΜΗ]+444·2。 1-{3-丨3-(4-氟·苯氧基）_吖丁啶基卜丙基}_3_(3·甲氧基_苯 基）_脲·實例56 使含3-[3-(心氟-苯氧基吖丁啶―丨—基卜丙基胺（〇 〇7克， 〇.31晕莫耳）及L異氰酸酯基-3-甲氧基-苯（0.041克，0.31毫 莫耳）之二气烷（15毫升）溶液加熱至1〇(Γ(：歷時3小時。反應 120531.doc -86 - 200800167 混合物蒸發’粗產物以快速矽膠層析（以1:9甲醇/二氯甲烷 溶離）純化，獲得1-{3_[3_(4_氟_苯氧基）_吖丁啶-^基]·丙 基}-3-(3-甲氧基-苯基）_ 脲。[μη]+374·0。 類似地製備實例20。 3-氰基-Ν-{3-[3-(4-氟-苯氧基吖丁啶基】-丙基苯磺醯 胺-實例58 含3_(4_氟-苯氧基）_吖丁啶氫氯酸鹽（〇〇49克，〇24毫莫 耳）之乙腈（1.0毫升）懸浮液以在在乙腈（1.0毫升）中之粗Ν-(3-溴-丙基）-3-氰基-苯磺醯胺（0.072克）及三乙胺（〇·ι毫 升’ 0·72亳莫耳）處理。所得均質反應混合物在周圍溫度攪 拌70小時’蒸發溶劑且殘留物分配在乙酸乙酯及NaHC03 水溶液間。乙酸乙酯相以食鹽水洗滌，以MgS04脫水及蒸 發。粗產物以快速矽膠層析（以乙酸乙酯溶離）純化，獲得 3-氰基-N-{3_[3-(4-氟-苯氧基）·吖丁啶-1-基]-丙基}-苯磺醯 胺。[MH]+390。 類似地製備實例59至65。 r l-{(S)_3-[3-(4-氣-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1-曱氧基甲基-丙 基}-3-(5 -乙基甲基-2H-峨峻-3-基）-脉-實例78 含（S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺（1.6克，5.6毫莫耳）及（5-乙基-2-甲基-2H-p比唑-3-基）-胺基甲酸苯酯（1.65克，6.7毫莫耳，見以下之製備）之 DMSO (7毫升）溶液在周圍溫度攪拌4小時，接著分配在水 及乙酸乙酯間。有機相再次以水洗滌，以MgS04脫水及蒸 發。粗產物以快速矽膠層析（以5:95甲醇/二氯甲烷溶離）純 120531.doc -87- 200800167 化’獲得l-{(S)-3-[3-(4-鼠-苯乳基）-叶丁淀-1-基]_1_甲氧基 甲基-丙基卜3_(5乙基_2_甲基-2H-吡唑-3-基）-脲。[IV[十H] 436.37 〇 類似地製備實例69、7〇、75、76、80、89、93及116。 l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1_基卜1-羥基甲基-丙 基}-3_(5-環丙基甲基_2H-吡唑-3-基）-脲-實例83 含（S)-2-胺基_4-[3-(4_氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丁·i-醇 (0.158克，0_58毫莫耳）及（5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺基甲酸苯酯（0.150克，0.58毫莫耳）之DMSO (3毫升）溶液 在周圍溫度攪拌6小時，接著分配在水及乙酸乙酯間。有 機相再次以水洗滌，以MgSCU脫水及蒸發。粗產物以快速 矽膠層析（以10:90甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得 [3-(4-氯-苯氧基）-吖丁淀-1-基]-1-經基甲基-丙基}_3_(5_環 丙基-2-甲基-2H-吡唑 _3_基）脲。[m+H] 434.33。 使用適當之胺基甲酸苯g旨，類似地製備實例6 6、6 7、71 至 74、77、79、81 至 88、91、92、94、95、97、98、 100、102、103、104、106至 111、113、115、117至 119、 121及123至128之化合物。 l_{(S)-3-【3-(4-氯-苯氧基X 丁啶·^基^^羥基甲基丙 基}-3-(5_乙基-2·甲基-2H_吡唑-3-基）_脲-實例88 含（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基吖丁啶-^基卜丁 醇 (0.45克，2毫莫耳）及（5_乙基_2_甲基_2H•吡唑_3_基卜胺基 甲酸苯酯（〇_49克，1.66毫莫耳）之DMS0 (5毫升）溶液在周 圍溫度攪拌1小時，接著分配在水及乙酸乙酯間。有機相 120531.doc -88 - 200800167 以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以熱乙酸乙酯再結晶純化， 獲得l-{(S)-3-[3-(4_氯-苯氧基）-p丫丁淀_1_基]-^經基甲基-丙基} - 3-(5 -乙基-2-甲基- 2H-峨峻-3_基）·月尿。 l-{(S)-3-[3_(4-氯·苯氧基X 丁淀_1_基】小幾基甲基_丙 基}-3_(5 -乙基-[l，3,4】p塞二吐-2_基）·脉-實例99 含（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基丫丁食基卜丁 - i_醇 氫氣酸鹽（1·〇4克，2.82毫莫耳）、（5-乙基-[1，3,4]嘍二唑-2-基）-胺基甲酸苯酯（〇·70克，2.82毫莫耳）及三乙胺（16毫 升，11.28毫莫耳）之DMSO (70毫升）溶液在周園溫度攪拌 1 8小時，接著分配在乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。 有機相以食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以熱 乙酸乙酯再結晶純化，獲得l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-外 丁嗓_1_基]-1-#垔基曱基-丙基}_3-(5 -乙基-[l，3,4]p塞二吐-2-基）-脲。[M+H] 426.18。 實例129之化合物係使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-l-基]-丙-l_醇代替（S)-2-胺基-4-[3·(4-氯-苯氧基）-吖丁淀-l_基]-丁-l-醇同樣的製備。其中（S)-2-胺基-4·[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丙_1_醇係如製備〇2-胺基_ 4-[3-(4-氯-苯氧基）丫丁淀-1-基]-丁 _ι_醇般製備，但使用 NBOC-D絲胺酸取代（S)-2-第三丁氧羰基胺基丁二酸。 乙酸（S)-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶基]_2_【3_(3,5_二甲氧 基-苯基）-脲基】-丁酯-實例122 含l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-^基]-^羥基甲基_ 丙基}-3-(3v5-二甲氧基-苯基）-脲（0·05克，〇·ιη毫莫耳）及 120531.doc -89- 200800167 三乙胺（0.031毫升，0·222毫莫耳）之DCM (3毫升）溶液以乙 酸酐處理及在室溫攪拌3小時。將反應混合物分配在DCM 及水間。有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水及 蒸發，獲得乙酸（S)-4-[3-(4-氯-苯氧基）·吖丁啶-1_基]-2-[3-(3,5-二甲氧基-苯基）-脲基]丁 酯。[M+H] 492.08。 3_{(S)-3-[3-(4-氣-苯氧基）_吖丁淀·1_基]小幾基甲基丙 基}_1-(3,5-二甲氧基_苯基）4-甲基-脲-實例13〇 l-{(S)-l-(第三丁基-二苯基-矽燒氧基甲基）_3-[3-(4·氣-苯 氧基）-吖丁啶-1-基]-丙基}-3-(3,5-二甲氧基-苯基卜:^甲 基-脲 含（s)-i-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基）_3_[3-(4-氯· 苯氧基）_吖丁啶-1-基]-丙基胺（0·1克，0.196毫莫耳）、（3,5-一甲氧基-本基）-甲基-胺基甲醯氯（45毫克，0.19毫莫耳）及 二乙胺（0.027毫升，0.19毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液在 i*溫攪拌2天。反應混合物以水洗務，以硫酸鍰脫水及蒸 發。粗產物以快速矽膠，使用乙酸乙酯作為溶離液層析， 獲得l-{(S)-l-(第三丁基_二苯基·矽烷氧基甲基）-3_[3_(4_ 氯-苯氧基）-吖丁啶-l-基卜丙基}-3-(3,5_二甲氧基_苯基） 曱基-脲。[Μ+Η] 702.3。 3 {(S)-3-[3-(4-氣_苯氧基）_\2丫丁淀基卜^經基甲基丙 基卜1-(3,5-二甲氧基-苯基-甲基_脲 如實例34中之ΡΟ,5-二甲氧基-苯基）_3_{(s)_3-[3乂心氟_ 苯甲醯基）-吖丁啶-1-基羥基甲基-丙基}_脲相同之方 式使第三丁基-二苯基-矽烷氧基甲基）_3_[3_(4_ 120531.doc -90- 200800167 氯-苯氧基）-吖丁啶-i-基]-丙基卜3_(3,5_二甲氧基_苯基） 甲基-脲去保護，獲得3-{(S)_3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶 基]-1-羥基甲基-丙基}-1-(3,5-二甲氧基-苯基兴^甲基_脲。 [Μ+Η] 463.5 〇 l-{(S)_3-[3-(4-氯-苯氧基）·吖丁啶·i•基羥基甲基丙 基}-3_(3-甲氧基-苯基）硫脲-實例i31 與製備實例26中之l-{(S)-3_[3-(4-氯·苯氧基）_吖丁啶 基]-1-禮基曱基-丙基}-3-(3,5-二甲氧基-苯基）_脲中所用類 似 < 方式製備該化合物，但在最終步驟中以適當之異硫氰 酸酯替代異氰酸酯。 類似地製備實例132及133之化合物。 l_{(S)_3-[3-(3,4_二氣·苯氧基）-吖丁啶-^基】“羥基甲基_ 丙基卜3_(5_環丙基甲基吡唑_3_基）_脲_實例134 該化合物係如製備實例83中之1-{(s)_3_[3_(4-氯_苯氧 基）-吖丁啶_1_基]-1·羥基甲基_丙基}_3_(5_環丙基_2_甲基― 2H ”比峻_3_基）脲般製備，但使用（S)_2-胺基-4-[3-(3,4-二 氯-苯氧基）-吖丁啶_：U基]•丁 醇替代（!§>2_胺基_4·[3_(4_ 氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]_丁-]^醇。 使用適當之_取代之苯氧基吖丁啶化合物類似地製備實 例135至137之化合物。 二氣-苯氧基）-吖丁啶-1-基】-1_羥基甲基-丙基卜3-(5乙基_2_甲基dll·吡唑-3-基）_脲_實例138 該化合物係以與製備實例88中之l-{(S)-3-[3_(4-氯-苯氧 基）·吖丁啶-1·基]-1_羥基甲基-丙基}-3-(5 -乙基-2-甲基-2H-120531.doc -91- 200800167 外b嗤-3-基）-脲所用類似方式製備，但使用胺基_4-[3-(3,4-二氯-苯氧基）-吖丁啶_1_基]_丁_“醇氫氯酸鹽替代（s)_ 2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶基卜丁 - ；1_醇氫氯酸 鹽。 使用適當之自基取代之苯氧基-吖丁淀化合物類似地製 備實例1：39至141之化合物。 l-{(S)-3_[3_(4·氣-3-氟-苯氧基）_口丫丁唉小基】小幾基甲基· 丙基}-3-(5-乙基-【1，3,4】嘧二唑_2_基）-脲·實例142 ® 該化合物係與製備實例99中之1-{(s)_3-[3-(4-氯苯氧 * 基）-吖丁哫-1*·基]-1-羥基甲基-丙基卜3-(5-乙基[1，3,4]—塞二 唑-2-基）-脲般製備，但使用（s)_2_胺基·4_[3_(4-氯_3_氟-苯 氧基）-吖丁咳：-1 •基]-丁 _1·醇氫氯酸鹽替代（s)-2_胺基_4-[3-(4-氯-苯氧基丫丁淀醇氫氯酸鹽。 使用適當之經卣基取代之苯氧基-吖丁啶化合物類似地 製備實例143及144之化合物。 • 氟-苄基）_吖丁啶-1-基卜1-羥基甲基-丙基}-3_ (5_環丙基甲基_2Η·吡唑基）_脲_實例145 孩化合物係以與製備實例83中之-苯氧 基）-吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基_丙基卜弘(5_環丙基-2_甲基_ 2Η·吡唑-3-基）-脲所用類似之方式製備，但使用（!5)_2_胺 基_4_[3_(4备爷基Η 丁淀小基]_ 丁小醇替代⑻冬胺基_ 4-[3-(4-氯-苯氧基吖丁啶_丨_基卜丁-丨·醇。 使用適當之自基-取代之苄基_吖丁啶化合物製備實例 146至149之化合物。 120531.doc -92- 200800167 l-{(S)-3-[h(4v氟·苄基）-吖丁啶-1-基】-1-羥基甲基·丙基}-3-(5_乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-脲·實例150 類似實例88之l-{(S)-3-[3-(4-氯·苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基_2H_吡唑·3·基）-脲製 備此化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氟-苄基）-吖丁啶-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽。 使用適當之_基-取代之苄基-吖丁啶化合物製備實例 1 5 1至1 5 4之化合物。 l_{(S)-3-[3-(4-氟-苄基）-吖丁啶-1·基卜1_羥基甲基-丙基}-3-(5 -乙基_[l，3,4]p塞二也-2-基）-月尿-實例155 類似實例99之l-{(S)-3-[3-(4·氯-苯氧基吖丁啶_；μ基]_ 1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基）·脲製備 此化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氟-苄基）-吖丁啶-ΐ_ 基]-丁-1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）_ 吖丁淀-1-基]-丁 _1_醇氫氯酸鹽。 使用適當之_基-取代之卞基-叶丁淀化合物製備實例 1 5 6至1 5 9之化合物。 l-{(S)-3-[3-(4-氣-3-氟-苯甲醯基）-吖丁啶幾基甲 基-丙基}-3-(5-環丙基-2 -甲基-2H-P比峻-3-基）-脉實例16❶ 類似實例83之l-{(S)-3_[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-卜基]· 1-羥基甲基-丙基}_3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑基）脲製 備此化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-氟-苹基） 丁啶-1-基；1-丁-1-醇替代（S)-2-胺基_4-[3-(4_氯_苯氧基）·吖 120531.doc -93- 200800167 丁啶-i-基]-丁-卜醇。 使用適當之鹵基-取代之苯甲醯基—吖丁啶化合物製備實 例161及162之化合物。 l-{(S)-3-【3-(4-氯-3-氟-苯甲醯基）_吖丁啶-1·基l·1·羥基甲 基-丙基卜3-(5-乙基甲基-2B[-吡唑_3_基脲-實例 類似實例88之卜{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶4、基]_ 1-羥基甲基-丙基}-3-(5_乙基甲基_2H-吡唑_3_基）_脲製 備此化合物，但使用（S)-2-胺基_4-[3·(4-氯-弘氟·笨甲醯 基X 丁淀-1-基]-丁-1-醇氫鼠敗鹽替代（S)_2-胺基_4-[3、（4 氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丁 _1-醇氫氣酸鹽。 使用適當之_基-取代之苯甲醯基-吖丁啶化合物製備實 例164及165之化合物。 l-{(S)-3-[3-(4-氣-3-氟-苯甲醯基）_吖丁啶-1-基]_1·幾基甲 基-丙基}_3-(5 -乙基-[1，3,4]遠一吐-2-基）-脉-實例166 類似實例"之l-{(S)-3-[3-(4-氯·苯氧基）_吖丁咬_丨_基]一 1 -經基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[l，3,4]p塞二峻-2 -基）-月尿製備 此化合物，但使用（S)-2-胺基·4_[3_(4·氯-3-氟-苯甲醯基）_ 吖丁啶-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-〇(4-氯_ 苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽。 使用適當之自基-取代之苯甲醯基·吖丁啶化合物製備實 例167及168之化合物。 l-{(S)-3-[3-苯氧基_吖丁啶4-基】_1β羥基甲基-丙基卜3-(5-乙基_[1，3,4】噻二唑-2-基）-脲-實例169 類似實例99之l_{(S)-3-[3-(4_氯-苯氧基>吖丁啶“-基卜 120531.doc • 94- 200800167 i-羥基甲基-丙基卜乙基脲製備此化合 物，但使用（S)_2-胺基-4_[3-苯氧基·吖丁啶基卜丁“-醇 氫氯酸鹽替代（S)_2-胺基_4·[3-(4-氯-苯氧基）_p丫丁淀 基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽。 1-{(S)-3-[3-(3-氣-苯氧基）-吖丁啶-1-基卜1-羥基甲基丙 基}-3-(5-乙基-[1，3,4]嘧二唑_2-基）-脲實例17〇 類似實例99之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基丫丁咬_ι·基]_ 卜輕基甲基-丙基}-3-(5 -乙基-[1，3,4]-2-基）-脲製備此化合 物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(3-氣-苯氧基 > 吖丁淀4-基卜 丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基丫丁 淀-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽。 使用（S)-2-胺基-4-[3-(3 -氟-苯氧基）·ρ丫丁淀-i_基]_丁_1_ 醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）·,丫丁淀_1β 基]-丁 -1 -醇氫氯酸鹽類似地製備實例1 7 1之化合物。 1-{(8)-3_[3-(4_氣-3-甲基-苯氧基）_叶丁咬4-基卜1_經基甲 基-丙基}-3_(5_環丙基-甲基·2Η·ρ比峻_3-基）_脲_實例172 類似實例83之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶-卜基]· 1-#呈基甲基-丙基}-3-(5-$哀丙基-2-甲基-2H·外b峻-3-基）_月尿 製備此化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-甲基-苯氧 基）-吖丁淀-1-基]-丁-1-醇替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧 基）-吖丁啶_1_基l· 丁-1-醇。 使用適當之鹵基-取代之苯氧基/苄基/苯甲醯基-吖丁啶 化合物製備實例173至177之化合物。 l-{(S)-3_[3-(4-氯-3-甲基-苯氧基）-吖丁啶基卜i羥基甲 120531.doc -95- 200800167 基-丙基}-3-(5·乙基_2_甲基_2H_p比嗤-3-基）-脉-實例178 類似實例88之l-{(S)-3-[3-(4 -氯-苯氧基）-p丫丁咬-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基甲基-2H-吡唑-3-基）-脲製 備此化合物，但使用（S)-2_胺基-4-[3-(4-氯-3-甲基-苯氧 基）-吖丁啶-1-基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-鼠-本氧基）-叶丁淀-1-基]-丁-1-醇氣氯酸鹽。 使用適當之由基-取代之苯氧基/苄基/苯甲醯基-吖丁啶 化合物製備實例179至183之化合物。 l-{(S)-3_[3-(4-氣-3-甲基-苯氧基）-吖丁啶_1_基]-i_羥基甲 基-丙基}-3_(5_乙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基）_脲實例184 類似實例99之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶小基]_ 1-愈基甲基-丙基}-3-(5 -乙基-[1，3,4]-2 -基）-脲製備此化合 物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4·氯-3·甲基·苯氧基）_吖丁啶-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基_4-[3-(4-氯-苯氧基）-叶丁咬-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽。 使用適當之_基-取代之苯氧基/苄基/苯甲醯基-吖丁啶 化合物製備實例185至189之化合物。 l-{(S)_3-[3_(4·氣-爷基X丁淀小基卜丙基卜3_(5-乙基_ [1，3,4】嘍二唑_2_基）-脲-實例190 3-[3-(4-氯-宇基）-<丁啶-1-基]_丙胺（〇1〇〇毫克，〇418 笔莫耳）及（5 -乙基-[1，3,4]遠二峻-2-基）_胺基甲酸苯基酯 (0.11¾克’ 0.439毫莫耳）之DMSO溶液在室溫攪拌18小時 接著分配於乙酸乙酯及水之間。有機相以食鹽水洗滌及以 石’u fei鎂乾燥及蒸發。粗產物藉碎膠快速層析使用$ %甲醇 12053 l,doc -96 - 200800167 之DCM作為溶離液純化，獲得l-{3-[3-(4-氯·苄基）_吖丁 淀-1-基]丙基}-3-(5-乙基-[1，3,4]嘧二唑-2_基）_脲。[M+H] 394.1。 1-{(R)_3_[3_(4·氣-苯氧基）-叮丁喊-1_基]-1-甲基_丙基》冬 (5-乙基-[1，3,4]p塞二唑-2·基）-脉-實例191 (R)_3-[3-(4-氯-苯氧基）-叶丁淀-1 _基]_ 1-甲基_丙胺（〇· 145 毫克，0.569毫莫耳）及（5_乙基-[1，3,4]噻二唑_2_基）-胺基甲 本基酿（0.142¾克，0.569毫莫耳）之DMSO溶液在室溫攪 _ 拌4小時接著分配於乙酸乙酯及水之間。有機相以食鹽水 洗滌及以硫酸鎂乾燥及蒸發。粗產物自熱乙酸乙酉旨再結 晶’獲得l-{(R)-3-[3-(4_氯-苯氧基）_吖丁啶小基]小甲基-丙基卜3-(5-乙基-[l，3,4]p塞二唑 _2_基）_脲。[m+H] 410.14。 l-{(S)-3-丨3-(4-氯-苯氧基吖丁啶基卜1羥基甲基丙 基}-3-(5_乙基-異吟吐-3-基）_脲·實例192 類似實例88製備此化合物，但使用（5_乙基-異p号唑 _ 基）_胺基甲酸苯基酯置換（5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 基甲酸苯基酯。 使用適當胺基甲酸苯基酯類似地製備實例193至195之化 合物。各例中，以類似用以製備5_乙基_2-甲基-2H-吡唑 基胺之方式做成相關雜環，但以適當烷基-聯氨替代甲基 聯胺。 l-{(S)-3-[3-(4-氣-苯氧基）_吖丁啶_1β基卜^羥基甲基_丙 基卜3-環庚基-脲-實何196 類似實例26製備此化合物。 120531.doc -97- 200800167 l-{(S)-3-[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基-丙 基}-3_(5-乙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基）-脲-實例197 類似實例99之l-{(S)-3_[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶·;^基卜 1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3,4]-2-基）-脲製備此化合 物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氟-苯氧基吖丁咬-丨-基卜 丁-1-醇氳氯酸鹽替代（S)-2-胺基·4·[3-(4-氯-笨氧基丫丁 淀-1-基]•丁-1-醇氫氯酸鹽。 l_{(S)-3-【3-(4-氟-苯氧基）·吖丁啶-1-基】-I幾基甲基-丙 基} - 3 - ( 5 -環丙基_ 2 _甲基-2 Η · π比吐-3 -基）_月尿-實例19 8 類似實例83之l-{(S)-3-[3-(4-氯·苯氧基吖丁淀-卜基卜 1-罗空基甲基-丙基}-3-(5 -壤丙基-2-甲基比唆-3 -基）_脲 製備此化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氟-苯氧基X 丁淀-1-基]-丁-1-醇替代（S)-2-胺基-4·[3-(4 -氯-苯氧基）_口丫 丁淀-1-基]-丁-1-醇。 l-{(S)-3-[3-(4-氟·苯氧基）-吖丁啶小基]-1-羥基甲基-丙 基}-3-(5-乙基·2·乙基-2H-吡唑-3_基）-脲-實例199 類似實例88之l-{(S)_3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-卜基卜 1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡嗖_3_基）_脲製 備此化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氟-苯氧基丫丁 啶-1-基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2_胺基-4-[3-(4-氯-苯氧 基）-吖丁啶-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽。 l-{(S)-3-[3-(4-氣-3-甲基-苯氧基）-吖丁啶-1-基】·丙基卜3_ (5-乙基-[1，3,4】嘧二唑-2_基）_脲-實例200 類似實例192之l-{(S)-3-[3-(4-氯-芊基）-吖丁啶q•基]•丙 120531.doc -98 - 200800167 基}_3-(5-乙基-[l，3,4]-2-基）-脲之方式製備此化合物，但使 用3-[3-(4-氯-3-甲基-苯氧基）_吖丁啶-丨-基卜丙胺替代3_[3_ (4-氯-苄基）-吖丁啶·1_基]-丙胺。[M+H] 410.2。 1-{(S)_3]3_(3,4-二氣·苯氧基）_吖丁啶q-基】丙基}_3_(s_乙 基_[1，3,4]嘍二唑-2-基）-脲-實例201 類似實例192之l_{(S)-3-[3-(4-氯-芊基）-吖丁啶·1-基]_丙 基}_3_(5-乙基-[1，3,4]-2-基）-脲之方式製備此化合物，但使 用3-[3-(3,4-二氯-苯氧基）-口丫 丁淀-1-基]-丙胺替代3-[3 _ (4-氣-苄基）·吖丁啶-]l_基]_丙胺。[M+H] 430.1。 i-{(s)_3-[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶-1-基】-1-羥基甲基-丙 基卜3-(5-甲基·異嘮唑_3_基）-甲基-脲·實例2〇2 類似實例88之方式製備此化合物，但使用（5-甲基-異嘮 唑-3-基-甲基）_胺基甲酸苯基酯替代（5-乙基-2-曱基-2H-吡 唑-3-基）胺基甲酸苯基酯。 l_{(S)-3-[3-(4-氣-苯氧基）-吖丁啶-1-基】-1-羥基曱基-丙 基}_3_環戊基-脲-實例203 類似實例26製備此化合物。 120531.doc -99-

Claims (1)

  1. 200800167 十、申請專利範圍： 1·種<m物於製備治療受ccr_3調節之病況之藥物之 用途，
    係呈游離態或鹽態，其中：
    Ar為視情況經一或多個選自鹵素、Ci_Cf烷基、氰基或 硝基之取代基取代之苯基； R1為氫或視情況經羥基、Cl_C8_烷氧基、醯氧基、鹵 素、羧基、CVCV烷氧基羰基、_N(r4)R5、_C〇N(R6)R7 或經環系統中含3至15個原子之單價環狀有機基取代之 CVCV烷基； R2為氫或C^C：8-烷基及R3為經苯基、苯氧基、醯氧基或 莕基取代之Ci-Cs-燒基，或R3為視情況具有稠合至其上 之苯并基之C3-C1(r環烷基、含5至11個環原子且其中1至 4個為雜原子之雜環基、苯基或莕基，該苯基、苯氧基 或萘基視情況經一或多個選自下列之取代基取代：齒 素、氰基、經基、醯基、硝基、-s〇2NH2、視情沉經Cr c8-烷氧基取代之CVC8-烷基、Ci-CV鹵烷基、Cl_c8•燒 氧基、Ci-C8_鹵燒氧基、Ci-C8-燒硫基、 -SOrCfCV 烷基、C^Cs-烷氧基羰基、視情況在氮原子上經(^-(：8-燒 基取代之(^-(：8-醯胺基、Q-Cs-烷胺基、胺基羰基、Cl_ c8-烷胺基-羰基、二（Cr-CV烷基）胺基、二（CVC8-烷基） 120531.doc 200800167 胺基羰基、二（C^C8-烷基）胺基羰基-曱氧基； 或R與R3與其所键結之氮原子一起代表含5至1〇個環原 子且其中1、2或3個為雜原子之雜環基； R及R5各獨立為氫或烷基，或R4為氫及r5為羥基_ Ci-C8-烷基、醯基、_s〇2_R8 或-C0N(R6)R7，或 R4 及 R5 與 其所鍵結之氮原子一起代表5_或6_員雜環基；
    R6及R7獨立為氫或C^CV烷基，或R6及R7與其所鍵結之 氮原子一起代表5-或6-員雜環基； R為<^-(：8·烷基、Ci-CV鹵烷基、或視情況經Ci-Cs-烷基 取代之苯基； X 為-C(=0)-、-〇-、-CHr 或 CH(〇H); Y為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 η、p及 q各為 〇或 1，n+p+q=M2，n+q=i，p+q=1 及當 η為 〇，則ρ為0。 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中 Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基； R1為氫、經羥基或C^-CU-烷氧基取代之C^-Cr烷基、經苯 甲醯基氧基或苯氧基-Ci-C4-燒基羰基氧基（其在苯環上 視情況經至少一個選自q-CV烷氧基、C^-Cr烷基羰基及 胺基磺醯基之取代基取代）取代之CkC4-烷基、或經萘基 取代之Ci-Cffe基； R2為氫或烷基，及R3為經苯基或苯氧基取代之q-CU-烷基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基烷基羰基 120531.doc 200800167 氧基（其在苯環上視情況經至少一個選自Cr-C^烷氧基、 C^C4-烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）取代之Cl_ Cr烷基、或經萘基取代之C1-C4-烷基，或R3為視情況具 有稠合至其上之苯并基之Cs-C8»環燒基、具有5至11個環 原子且其一或兩個為選自氮、氧或硫之雜原子之雜環 基、或苯基、芊基或萘基，該苯基、苯氧基及蓁基視情 況經一、二或三個選自_素、氰基、硝基、經基、c j _ Cr燒氧基、Ci-C4-自燒氧基、Ci-CU-烷基、CpCV燒基 ^ 羰基、Ci-Cr烷硫基、二（Cr-cv烷基）胺基或Cl-C4_烷基 羰基胺基之取代基取代； 或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表具有視情況稠合 至苯環之N-雜環之雜環基； X為-0·、-C(=0)-或-CH2-; γ為乳及 m為2、3或4。
    3·如申請專利範圍第1項之用途，其為式II化合物：
    Ar為i或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取 代基之一相對於所示之X基為對位； R為氫I羥基或CrCc烷氧基取代之Cl_C4_烷基、經苯 甲醯基氧基或苯氧基-Cl-C4_烷基羰基氧基(其在苯環上 12053I.doc 200800167 視情況經至少一個選自Ci-Cr烷氧基、Ci-Cr烷基羰基及 胺基磺醯基之取代基取代）取代之C^-Cr烷基、或經莕基 取代之Cr-Cr烷基；
    R3為經一、二或三個選自鹵素、氰基、二（Ci-Cf燒基） 胺基、Ci-Cr烷基羰基胺基烷氧基之取代基取代 之苯基，或R3為視情況經氟取代之莕基，或R3為視情況 經冬氧基取代之C 1 - C 4 -婉》基，該苯氧基視情況經一或兩 個選自鹵素、氰基、c^-cv烷基、CVC4-烷氧基或CVC4-烷基羰基之取代基取代，或R3為經苯甲醯基氧基或苯氧 基-c!-cu-燒基魏基氧基（其在苯環上視情況經至少一個 選自C1-C4 -燒氧基、C1-C4 -燒基数基及胺基續酸基之取代 基取代）取代之Cr-C^燒基，或R3為其中一或兩個環原子 係選自氮、氧或硫之雜原子且視情況稠合至苯環之5_或 6-員雜環，其視情況經一或兩個選自鹵素、Ci_C4_烷氧 基及烷基羰基之取代基取代； X為-Ο -，及 ni為2或3。 如申請專利範圍第1項之用途，其為式I]tI化合物··
    Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取 代基'^一相對於所示之X基為對位； ill 其中： 120531.doc 200800167 R為氫、經羥基或CrCU烷氧基取代之c!-c4烷基； R為氫或CVC4燒基及R3為c5-c9環烷基、具有5至11個環 原子且其一或兩個為氮或氧原子之雜環基、視情況經 一 '二或三個選自氟、氯、羥基、硝基、（VC4烷基、 Ci_C4燒基羰基或烷氧基之取代基取代之苯基、在 苯基上經一或兩個選自鹵素及(^-(：4烷基取代之苯基-Cr C4燒基、經莕基取代之Cl_C4烷基、或具有稠合至其上之 苯并基之Cs-C6環烷基，或R2與R3與其所鍵結之氮原子一 起代表具有稠合至苯環且視情況經高達2個Ci_C4烷氧基 取代之6_員N-雜環之雜環基； X為-〇-或_〇(=〇)-;及 πι為2或3。 5·如申請專利範圍第1項之用途，其亦為式ΙΠ化合物，其 中 Ar為經相對於所示χ基為對位之氯取代之苯基且視情況 又經相對於所示X基為鄰位之氯取代； Rl為氳或經羥基、烷氧基或匕/广醯氧基取代之 ci_C4-燒基； R2為氫； R為具有5至11個環原子且其1至4個為選自氮、氧及硫 原子之雜原子之雜環基，或R3為視情況經一、二或三個 選自鹵素、氰基、視情況經q-CU-烷氧基取代之Q-Cr烷 基、CVC6-環烷基、CrCV烷氧基、cvcv烷氧基羰基、 (C^Cr烷基）胺基羰基、二（CfCr烷基）胺基羰基、胺基 120531.doc 200800167 羰基、-S02NH2、-S〇2_CkC4-烷基及在氮原子上視情況 經C^C4-烷基取代之Ci_C4-醯基胺基之取代基取代之苯 基； X為-0- ' _CH2-或-C(=〇)-;及 m為2。 6·如申請專利範圍第1項之用途，其為式IV化合物：
    Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取 代基之一相對於所示之X基為對位； R1為氫或經羥基或ever烷氧基取代基Ci_C4_烷基； R3為視情況經鹵素、Cl_C4-烷基或氰基取代之苯基；或
    R3為具有5至10個環原子之芳族沁或8_雜環基；或“為 苯基-Cr-CV烷基； X為-0-，及 m為2或3。 7·如申請專利範圍第1項式I化合物之用途，
    係呈游離態或鹽態， 120531.doc 200800167 其中 Ar為經一或多個選自鹵素、Ci_C8_烷基、氰基或硝基之 取代基取代之苯基； R為氫或視情況經羥基、Ci_C8-烷氧基、醯氧基、鹵 素、羧基、（VCV烷氧基羰基…n(r4)r5、_c〇n(r6)r7 或經環系統中含3至15個原子之單價環狀有機基取代之 c 1 - C 8 -燒基； Rj為氫或CA-燒基及尺3為經苯基、苯氧基、醯氧基或 奈基取代疋CrC8·烷基，或R3為視情況具有稠合至其上 之苯并基之c3-c10-環燒基、含個環原子且立^至 4個為雜原子之雜環基、苯基或《，該苯基、苯氧基 或萘基視情況經一或客伽、驳Ad、 飞夕個選自下列之取代基取代··鹵 素、氰基、幾基、酸基、确基、Ci_C8_燒基、㈣姻 基、Cl-C8-燒氧基、Cl_c8_自燒氧基、Ci_c8_燒破基、 Cl_C8·燒氧基羰基、醯胺基、CVCV燒胺基、二(Cl_C8· fe基)胺基、或二（C1_C8_燒基）胺基幾基-甲氧基； 或R2與R3與其所鍵結之氮 4p说主人 虱原予一起代表含5至10個環原 ’、1、2或3個為雜原予之雜環基； R4及R5各獨立為氫或Ci_ 卜 、 基為氧及R5為羥基- 基、喊、為Hc〇N R 其所鍵結之氮原子-起代表5以^ 4R及 或6-貝雜環基； R及R7獨立為氫或Cl-Cs·烷基， 或R6及R7與其所键結之 基； 乳原子起代表％或6-員雜環 120531.doc 200800167 R^CVCs-烷基、烷基、或視情況經Ci-CV燒基 取代之苯基； X為-C(=0)-、-0- ' -CH2-或 CH(OH); Y為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 n、P及 q 各為 0或 1，n+p+q=l 或 2，n+qM ’ P+q—l 及當 11 為 0 ’則P為0。 8. 如申睛專利範園第1至7項中任一項之用途，其中孩病況 為發炎或過敏病況，尤指發炎或窘迫#氣道疾病。 參 120531.doc 8- 200800167 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    120531.doc
TW096115427A 2002-03-15 2003-03-13 Organic compounds TW200800167A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0206218A GB0206218D0 (en) 2002-03-15 2002-03-15 Organic compounds
GB0229627A GB0229627D0 (en) 2002-12-19 2002-12-19 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200800167A true TW200800167A (en) 2008-01-01

Family

ID=28043401

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092105495A TW200305395A (en) 2002-03-15 2003-03-13 Organic compounds
TW096115427A TW200800167A (en) 2002-03-15 2003-03-13 Organic compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092105495A TW200305395A (en) 2002-03-15 2003-03-13 Organic compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7288537B2 (zh)
EP (1) EP1487435A1 (zh)
JP (2) JP4332433B2 (zh)
KR (1) KR100706270B1 (zh)
CN (1) CN1638761A (zh)
AR (1) AR041786A1 (zh)
AU (1) AU2003227072B2 (zh)
BR (1) BR0308419A (zh)
CA (1) CA2479266A1 (zh)
CO (1) CO5611125A2 (zh)
IL (1) IL164016A0 (zh)
MX (1) MXPA04009057A (zh)
NO (1) NO20044373L (zh)
NZ (1) NZ535082A (zh)
PL (1) PL371055A1 (zh)
RU (1) RU2314292C2 (zh)
TW (2) TW200305395A (zh)
WO (1) WO2003077907A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050026844A1 (en) 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2004113297A2 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CA2534550A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Novartis Ag 1, 3-disubstituted azetidine derivatives for use as ccr-3 receptor antagonists in the treatment of inflammatory and allergic diseases
GB0402101D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2559665A1 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
GB0417801D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2005295167B2 (en) * 2004-10-20 2012-05-10 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
GB0607196D0 (en) * 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
GB0720390D0 (en) * 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) * 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
PT2661261T (pt) 2011-01-07 2019-10-25 Novartis Ag Formulações imunossupressoras.
EP3050574B1 (en) 2015-01-28 2019-10-09 Universite De Bordeaux Use of plerixafor for treating and/or preventing acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
SG11202007072RA (en) 2018-01-26 2020-08-28 Rapt Therapeutics Inc Chemokine receptor modulators and uses thereof
CN110498750B (zh) * 2019-09-02 2021-10-15 南通大学 一种(r)-4-羟基-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US12221463B2 (en) 2020-08-07 2025-02-11 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of promoting wound healing by inhibiting CCR3

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2093456B (en) 1980-10-08 1984-12-05 Robins Co Inc A H 1-r1-3-phenozyazetidines
US5095014A (en) * 1990-12-07 1992-03-10 A. H. Robins Company, Incorporated 3-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy)-1-azetidine carboxamides having anticonvulsant activity
DE4335718A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
GB0019006D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0117387D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0308419A (pt) 2005-01-18
AU2003227072A1 (en) 2003-09-29
IL164016A0 (en) 2005-12-18
NO20044373L (no) 2004-10-14
RU2314292C2 (ru) 2008-01-10
TW200305395A (en) 2003-11-01
RU2004130487A (ru) 2005-07-10
US7288537B2 (en) 2007-10-30
NZ535082A (en) 2006-08-31
CA2479266A1 (en) 2003-09-25
PL371055A1 (en) 2005-06-13
CN1638761A (zh) 2005-07-13
CO5611125A2 (es) 2006-02-28
KR20040091690A (ko) 2004-10-28
WO2003077907A1 (en) 2003-09-25
EP1487435A1 (en) 2004-12-22
AR041786A1 (es) 2005-06-01
US20050222118A1 (en) 2005-10-06
AU2003227072B2 (en) 2006-08-10
KR100706270B1 (ko) 2007-04-11
JP2009102325A (ja) 2009-05-14
MXPA04009057A (es) 2005-01-25
JP2005526773A (ja) 2005-09-08
JP4332433B2 (ja) 2009-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11673872B2 (en) Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
TW200800167A (en) Organic compounds
CN1795174B (zh) 取代的3-硫吲哚
KR101235962B1 (ko) 질환의 치료에 유용한 트라이아졸 유도체
AU2001281972B2 (en) Piperidine coumpounds for use as CCR-3 inhibitors
US9006269B2 (en) Azetidine derivatives
CN102164920B (zh) 烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为faah酶抑制剂的用途
CN101107243B (zh) 作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物
KR20050047552A (ko) 베타-2 작용제로서의 인돌 유도체
CN103351367B (zh) 5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的盐酸盐
CN102844301B (zh) 新苯甲酰胺衍生物
JP2010265278A (ja) 炎症性およびアレルギー性疾患の処置における、ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストとして使用するための１，３−二置換アゼチジン誘導体
JP2003522771A (ja) Ｔｎｆおよびｐｄｅ−ｉｖ阻害剤としてのベンゾオキサゾール誘導体
US20120142735A1 (en) Disubstituted [4-(5-aminomethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]- 1h-indol-3-yl]-methanones
JPWO2002096875A1 (ja) 鎮痛作用を有する４−ヒドロキシピペリジン誘導体
CN101180260A (zh) 有机化合物
JP4199539B2 (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストとしてのｎ−（４−アリールオキシピペリジン−１−イルアルキル）桂皮酸アミド
JP2007137810A (ja) インドール化合物を含有する医薬