TW200808777A - MGLUR5 modulators III - Google Patents

Description

200808777 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關於新穎化合物，其於治療之用途及包含 5 $新顆化合物之樂學組成物。 【先前技術；j 發明背景 麩胺酸係哺乳動物中樞神經系統(CNS)之主要的興奮 性神經傳導物質。麩胺酸係藉由與細胞表面之受體接合且 10 藉此使細胞表面受體活化而產生其對中樞神經元之作用。 以受體蛋白質之結構特徵，受體使信號轉送至細胞内之手 段，及藥理學特性為基礎，此等受體已被分成二主要種類， 離子通道性及代謝性之麩胺酸受體。 代謝性麩胺酸受體(mGluR)係G蛋白質-偶合受體，其與 15麩胺酸結合後活化各種細胞内第二信使系統。完整之哺乳 動物神經元内之mGluR之活化誘發下列反應之一或多者： 活化填酯酶C;增加鱗酯醯肌醇(PI)水解；釋放細胞内之|丐； 活化磷酯酶D ;活化或抑制腺苷環化酶；增加或減少環狀腺 苷單磷酸磷(cAMP)之形成；活化鳥苷酸環化酶；增加環狀 2〇 鳥苷單磷酸鹽（cGMP)形成；活化磷酯酶A2 ;增加花生四烯 酸釋放；及增加或減少電壓及配位體門控通道之活性。

Schoepp 等人之 7>別心 P/mrmaco/· 6W. 14:13 (1993)， Schoepp，/狀 24:439 (1994)，Pin 等人之 Neuropharmacology 34:1 (1995)，Bordi 及 Ugolini，Prag· 5 200808777

Neurobiol· 59··55、\999、。 分子克隆(Molecular cloning)已鑑別八種不同之mGluR 亞型，以mGluRl至mGluR8命名。Nakanishi, Λ^ι/ron 13:1031 (1994)，Pin等人，鬚少 34:1 (1995)，Knopfel 5 等人之，/· CT^m. 38:1417 (1995)。另外之受體多樣性 係經由交替接合型式之某些mGluR亞型之表現而發生。Pin 等人，/WAS 89:10331 (1992)，Minakami 等人，5凡RC 199:1136 (1994)，Joly等人，/· 15:3970 (1995)。 代謝性麩胺酸受體亞型可以胺基酸序列同源性、受體 10 所用之第二信使系統，及藉由其藥理特性為基礎被再分成 三種類，第I類、第II類，及第III類之mGluRs。第I類mGluR 包含mGluRl、mGluR5及其可變剪接之變體。激動劑與此 等受體之接合造成磷酯酶C之活化，及其後之細胞内鈣之動 員。 15 神經系統、精神性及疼痛之疾病 於闡明第I類mGluRs之病理學上角色之努力暗示此等 受體之活化誘發神經元興奮。各種研究已證實第I類mGluR 激動劑當施用於海馬體、大腦皮質、小腦及丘腦與其它CNS 區域之神經元時會產生突觸後興奮。證據指示此興奮係由 2〇 於突觸後mGluRs之直接活化，但其亦暗示突觸前mGluRs 之活化發生，造成增加之神經遞質釋放。Baskys，7>⑼办 Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994)，Pin等人，34:1(1995)， Watkins等人，心尸5W. 15:33 (1994) 〇 6 200808777 代謝性麵胺酸受體於哺乳動物CNS内之數種正常程序 中涉及。MGluR之活化已被證明對於誘發海馬體之長期增 效作用及小腦長期抑制作用係需要。Bashir等人， 363:347 (1993)，Bortolotto等人，脈 368:740 (1994)，等 5 人，&// 79:365 (1994)，Aiba等人，CW/ 79:377 (1994)。 mGluR於疼痛及鎮痛之活化作用之角色已被證實，Mdler 等人，印㈣ 4: 879 (1993)，Bordi及Ugolini，Brain Res. 871:223 (1999)。此外，mGluR之活化作用已被暗示於各種 其它正常程序（包含突觸傳遞、神經元發展、洞亡神經元之 10死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏動之中樞 控制、，覺醒、運動控制，及前庭-動眼反射之控制）扮演調 節角色。Nakanishi，Iwran 13: 1031 (1994)，Pin等人， ⑺/ogy 34:1，Knopfel 等人，乂 C/zem· 38:1417 (1995) 〇 15 再者，第I類代謝性麩胺酸受體，特別是mGluR5，已 被暗示於影響CNS之各種病態生理學之程序及疾病中扮演 要角。此等包含中風、腦部外傷、缺氧及缺血之受損、低 血糖、癲癇、神經退化疾病，諸如，阿滋海默症，及疼痛。 Schoepp 等人，7>伙心 ⑺/· Sci· 14:13 (1993)， 20 Cunningham等人，5W· 54:135 (1994)，Hollman等人，/⑽· 及⑼· 17:31 (1994)，Pin等人， 34:1 (1995)，Knopfel等人，/· CAem· 38:1417 (1995)， Spooren 等人，7>⑼心 /Tmrmaco/· 5W. 22:331 (2001)， Gasparini 等人，Curr· Opin· Pharmacol· 2:43 (2002)， 7 200808777 命98:1 (2002)。此等狀況中之許多病理被認 為係由於過量越胺酸誘發之CNS神經元興奮。因為第I類 mGluR似乎係經由突觸後機構及促進之突觸前麩胺酸釋放 而增加麩胺酸調節之神經元興奮，其活化作用可能促成此 5病理。因此，第I類mGluR受體之選擇性拮抗劑可為治療上 有益的，特別是作為神經保護劑、止痛劑，或抗癲癇藥。 最近於闡明代謝性麩胺酸受體，特別是第以員，於神經 生理角色之進步已建立此等受體於急性及慢性神經系統及 精神性疾病與慢性及急性疼痛疾病之治療作為有潛力之藥 10 物目標。 消化道疾病 下食道括約肌(LES)係易間歇性地鬆弛。因此，來自胃 部之流體可通至食道，因為機械性遮斷於此時暫時性地喪 失，其於後稱為“逆流，，之情況。 15 胃食道逆流症(GERD)係最普遍之上消化道疾病。現今 之藥物治療目標係在於降低胃酸分泌，或中和食道内之 酸。逆流背後之主要機構被認為係依低滲下食道括約肌而 定。但是，例如，Holloway & Dent (1990) Gastr〇enter〇l· Clin M Zmer· /9, 517-535頁，已顯示大部份之逆流發作係於短暫 20性下食道括約肌鬆弛(TLESR)(即，非藉由吞嚥引起之鬆弛) 期間發生。亦顯示胃酸分泌於具GERD之患者係正常。 t發明内容3 依據本發明之新穎化合物被顯示可用於抑制短暫性之 下艮道括約肌鬆弛(TLESR)’且因而用於治療胃食道逆流症 8 200808777 (GERD)。 已知某些化合物對於人類之心臟再極化會造成非所欲 之作用，其係以心電圖（ECG)之QT間隔延長而觀察。於極 端情況，此一 QT間隔因藥物誘發之延長會導致一種稱為 5 Torsades de Pointes(TdP; Vandenberg 等人，hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001； 22: 240-246)之心律不整，最終導致心室顫動及猝死。此症候之 主要結果係藉由此等化合物抑制延遲整流鉀電流(iKr)之快 速構件。化合物與通道蛋白（其係載荷藉由人類 10 ether-a-go-go相關基因（hERG)編碼之此電流_亞單元）之形 成孔洞之α亞單元結合。因為jkr於心肌動作電位之再極化 扮次關鍵角色，其抑制減慢再極化，且此係以qt間隔延長 而顯示。雖然QT間隔延長本身並非一種安全考量，但其帶 有心血管不利作用之危險性，且於小百分率之人類，會導 15 致TdP及退化成心室顫動。 一般，本發明之化合物於對抗hERG—編碼之鉀通道具 低作用。關於此事，於室管内之對11£11(；}之低活性指示於活 體内之低活性。 亦所欲者係使藥物擁有良好之代謝穩定性以促進藥物 20效用。於試管内之對人類微粒體代謝作用之安定性指示於 活體内對代謝作用之安定性。 因為其生理學及病理生理學之意義，其具有對於 mGluR亞型（特別是第1種受體亞型，最特別是mGluR5)展現 咼選擇性之新穎之有效mGluR激動劑及拮抗劑之需求。 9 200808777 本發明之目的係提供於代謝性麵胺酸受體(mGhiRs)， 特別是於mGluR5受體，展現活性之化合物。特別地，依據 本發明之化合物主要係週邊作用，即，具有限制性之通過 血腦障壁之能力。 5 發明之說明 本發明係有關於化學式I之化合物：

其中 R1係甲基、鹵素，或氰基； 10 R2係氫，或氟； R3係氫、氟，或CrC3烷基； R4係CrCg烷基，或環丙基； X係

15 且Z係 R6 R6

其中 10 200808777 R5係氫、CrC3烷基、CrC3鹵烷基、CrC3烷氧基、CrC3鹵 烧氧基；或函素； R6係氫、CVC3烷基、CVQ鹵烷基、CrC3烷氧基；CrC3鹵 烧氧基；或鹵素； 5 R7係氫、氟，或CrC3烷基； 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及/或 對映體。 I：實施方式3 於一實施例，R1係鹵素，或氰基。 10 於另一實施例，R1係氯。於另一實施例，R1係氰基。 於另一實施例，R2係氫。 於另一實施例，R3係氫，或氟。 於另一實施例，R4係CVC2烷基。 於另一實施例，R4係甲基。 15 於另一實施例，R5係氫、CVQ烷基，或CVC2烷氧基。 於另一實施例，R6係氫、C!-C2烷基，或Q-C2烷氧基。 於另一實施例，R7係氫，或氟。 另一實施例係一種藥學組成物，其包含與一或多種之 藥學可接受之稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑締結之作為活 20 性成份之治療有效量之依據化學式I之化合物。 如下更詳細描述之其它實施例係有關於用於治療，治 療mGluR5調節之疾病，製造用於治療mGluR5調節之疾病 之藥物之依據化學式I之化合物。 其它實施例係有關於一種治療mGluR5調節之疾病之 11 200808777 方法包叾對f灿物投n療枝量之域化學式…匕 合物。 於另Λ靶例，提供一種抑制mGluR5受體活化之方 法，包含以有效量之㈣化學式I之化合物處理含有該受體 5 之細胞。 本發明之化合物係用於治療，特別是治療神經系統、 精神性、疼痛及消化道之疾病。 4習此項技藝者亦瞭解本發明之某些化合物可以溶劑 合物(例如，水合物)及非溶劑合物之型式存在。進-步瞭解 本I明係包化學式I化合物之所有此等溶劑合物之型式。 亦於本發明範圍内係化學式I化合物之鹽。-般，本發 明化合物之藥學可接受鹽係使用此項技藝已知之標準程序 2得’例如，藉由使足夠驗性之化合物(例如，烧基胺)與適 合之酸(例如，Ηα、乙酸，或甲燒石黃酸)反應提供具生理可 15 =受_子之鹽。亦可藉由於水性介f内使具有適合酸性 質子(諸如，麟或紛)之本發明化合物以1#量之驗金屬或 驗土金屬之氫氧化物或烧氧化物(諸如，乙氧化物或甲氧化 物）’或適合之鹼性有機胺(諸如，膽鹼或葡甲胺)處理，其 後進行傳統純化技術而製造相對應之鹼金屬（諸如，鈉、 鉀或鋰）或鹼土金屬（諸如，舞）鹽。另外，四級銨鹽可藉 由添加，例如，烷基化試劑至中性胺而製備。 —於本發明之一實施例，化學式I之化合物可被轉化成其 藥學可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，諸如，氫 氯馱鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、福馬酸鹽、馬來酸 12 200808777 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽，或對-甲苯磺酸鹽。 於化學式I之定義中使用之一般用辭具有下列意義： 鹵素於此間使用時係選自氯、氟、溴，或碘。 CVC3烷基係具有1至3個碳原子之直鏈或分支之燒 5 基，例如，甲基、乙基、正丙基，或異丙基。 C1-C3烧乳基係具有1至3個碳原子之燒氧基，例如，甲 氧基、乙氧基、異丙氧基，或正丙氧基。

CrC3鹵烷氧基係具有1至3個碳原子之烷氧基，例如， 甲氧基、乙氧基，或正丙氧基，其中至少一碳原子係藉由 10 鹵素原子取代。 所有化學名稱係使用稱為AutoNom accessed through ISIS draw之軟體產生。 於如上之化學式I，X可以二可能位向之任一者存在。 藥學組成物 15 本發明之化合物可被配製成包含與藥學可接受之載劑 或賦形劑締結之化學式I之化合物，或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物之傳統藥學組成物。藥學可接受之載劑可為固體 或液體。固體型式之製備物不受限地包含粉末、旋劑、可 分散之顆粒、膠囊、藥餅，及栓劑。 20 固體載劑可為一或多種物質，其可亦可作為稀釋劑、 口味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑，或鍵劑崩解 劑。固體載劑亦可為包封材料。 粉末中，載劑係細微分割之固體，其與細微分割之本 發明化合物或活性組份混合。於錠劑，活性組份與具有所 13 200808777 需結合性質之载劑以適合比例混合，且被壓實成所欲之形 狀及尺寸。 對於製備拴劑組成物，低熔點之蠟(諸如，脂肪酸甘油 酯及可可奶油之混合物）先被熔融，且活性成份藉由，例 5如，攪拌，分散於其間。然後，熔融之均質混合物被倒入 方便尺寸之模具内，且使其冷卻及固化。 適合之載劑不受限地包含碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧 基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可奶油等。 10 組成物一辭亦欲用以包含以包封材料作為載劑配製活 性組份而提供膠囊，其中，活性組份(具有或不具有其它載 劑)係由載劑圍繞，因而與其締結。相似地，藥餅被包含。 錠劑、粉末、藥餅，及膠囊被作為適於口服投藥之固 體藥劑型式。 15 液體型式組成物包含溶液、懸浮液，或乳化液。例如， 活性化合物之無菌水或水丙二醇溶液可為適於非腸道投藥 之液體製備物。液體組成物亦可配製成於含水聚乙二醇溶 液内之溶液。 用於口服技藥之水溶液可藉由使活性組份溶於水中及 2〇添加所欲之適合著色劑、口味劑、安定劑，及增稠劑而製 備。適於口服賴之含水懸料可藉由使細微分割之活性 組份與黏稠材料(諸如，天然或合成之凝膠、樹脂、曱基纖 、准素、羧基甲基纖維素納，及藥學配製技藝所知之其它懸 浮劑）分散於水巾而製造。意制於口顧途之例示組成物 200808777 可含有一或多種之著色劑、甜化劑、口味劑，及/或防腐劑。 依技藥模式而定’藥學組成物會包含約0.05%w(重量 %)至約99%w，或約〇.1〇%〜至5〇%〜，之本發明化合物，所 有重量百分率係以組成物之總重量為基準計。 5 用於實施本發明之治療有效量可由熟習此項技藝者使 用已知標準（包含個別患者之年齡、體重及反應）而決定，且 係於欲被治療或欲被預防之疾病内容中闡釋。 醫學用途 依據本發明之化合物可用於治療與mGluR5之興奮性 10 /舌化有關之狀況及用於抑制藉由mGluR5之興奮性活化造 成之神經元受損。此化合物可用以於哺乳動物（包含人類） 產生mGluR5抑制作用。 第I類mGluR受體（包含mGluR5)係高度表現於中樞及 周圍神經系統及其它組織。因此，預期本發明之化合物係 15極適於治療1110111115-調節之疾病，諸如，急性及慢性之神經 系統及精神性之疾病、消化道疾病，及慢性及急性之疼痛 疾病。 本發明係有關於用於治療用途之如前所界定之化學式 I之化合物。 20 本發明係有關於用於治療mGluR5調節之疾病之如前 所界定之化學式I之化合物。 本發明係有關於用於治療下述之如前所定義之化學式 1之化合物：阿茲罕默氏症之老年痴呆症、AIDS-誘發之痴 呆症、巴金森氏症、爛萎縮側素硬化症、亨丁頓舞蹈症、 15 200808777 偏頭痛、癲癇、精神分裂症、憂鬱症、焦慮症、急性焦慮 症、眼科疾病（諸如，視神經病變、糖尿病視網膜病變、青 光眼）、聽覺神經受損疾病（諸如，耳鳴）、化療誘發之神經 病變、帶狀皰症後神經痛及三叉神經痛、耐受性、依賴性、 5脆性x症、自閉症、神經遲鈍、精神分裂症，及唐氏症。 本發明係有關於用於治療下述之如上所界定之化學式 I之化合物：與偏頭痛有關之疼痛、發炎性疼痛、神經病變 疼痛疾病（諸如，糖尿病神網膜病變）、關節炎及類風濕疾 病、下背痛、術後疼痛，及與各種狀況（包含癌症、心絞痛、 10腎 '或膽絞痛、月經、偏頭痛，及痛風)有關之疼痛。 本發明係有關於用於治療下述之如前界定之化學式^ 之化合物：中風、頭部創傷、缺氧及缺血之傷害、低血壓、 心血管疾病，及癲癇。 1制1本發明亦係有關於使用如前界定之化學式1之化合物 用於治療mGluR第I類受體調節之疾病及如上列示之 任何疾病之藥物。 本發明之—實施例係使用依據化學式I之化合物治療 消化道疾病。 ” 20 、& 、&明另一貫施例係有關於使用化學式I之化合物製 則制過性下食道括約肌鬆弛，用於治療GERD，用於 治$道m用於治療反流，祕治療氣喘，用於 勝侯碩炎，用於治療肺病，用於處置生長遲緩，用於治 華教躁師BS)及用於治療舰性消化不良症候群_之 16 200808777 本發明之另一實施例係有關於使用化學式i之化合物 治療膀胱過動症或尿失禁。 “TLESR”(過性下食道括約肌鬆弛）一字於此間係依據 Mittal，R.K·，Holloway, R.H·，Penagini，R·，Blackshaw，L.A·， 5 Dent，J·，1995; 過性下食道括約肌鬆弛(Transient lower esophageal sphincter relaxation· Gastroenterology) 109, 601-610頁定敎。 “逆流”一字於此間係定義為來自胃部之流體能通至食 道，因為機械性障壁於此時暫時喪失。 10 “GERD”（胃食道逆流症）一字於此間係依據vtm

Heerwarden，Μ·Α·，Smout A.J.RM·，2000; Diagnosis of reflux disease· Baillikre’s Clin. Gastroenterol. 14,759-774頁足I 〇 上述化學式I之化合物可用於治療或預防肥胖症或體 重過重（例如，促進減重及維持減重），預防或逆轉體重之增 15加（例如，復胖、藥物誘發或戒煙後）、食欲及/或飽食之調 節、飲食疾病（例如，暴食症、厭食症、貪食症，及強迫症）， 及渴望（對於藥物、於、酒、任何促進食欲之大量營養劑， 或非必要性之食品）。 本發明亦提供-種治療罹患該狀況或受此危害之患者 2〇之mGluR5調節之疾病及如上列示之任何疾病之方法包含 對此患者投用有效量之如前所界定之化學幻之化合物。 治療或防治較疾賴需之劑量必需依被治療之宿 主、投藥路f及欲被治療之疾病之嚴重性而改變。 於本案綱書内谷巾’”治療”及“處理，，等用辭除非特別 17 200808777 之相反&7F外，係包含預防或防治。，，治療，，及，，治療上"等用 辭需被如此闡釋。 於本案說明書中，除非其它陳述外，“拮抗劑，，及“抑制 劑”等用辭需意指藉由任何手段部份或完全地阻斷藉由配 位體導致產生反應之轉導路徑之化合物。 “疾病’’-辭’除其它陳述外，係意指代謝性楚胺酸受 體活性有關之任何狀況及疾病。 本毛明之貫靶例係化學式I之化合物及抑制酸分泌 之藥劑之組合物。依據本發明之“組合物，，可以“固定式組合 20 咪替 10物:或“部份物之組合之藥劑盒，，存在。“固定式組合物，，係定 義為其中(1)至J-抑制酸分泌之藥劑，及⑴)至少一化學式 I之化合物存在於-單元内之組合物。“部份物之組合之藥 d皿係定義為其中⑴至少一抑制酸分泌之藥劑；及⑼至少 化子式I之化合物係存在於多於一個單元之組合物。“部 15份物之組合之藥劑盒，，之組份可同時、依序或個別地投用。 依據本發明使用之抑織分泌之藥劑對化學幻之化合物 之莫耳比例係於1:100至職1之範圍内，諸如，1:50至50:卜 或20至20_1或1.1〇至1〇:1。此二藥劑可以相同比例個別 地投用。抑制酸分泌之藥劑之例子細阻斷劑，諸如，西 、语尼朁丁；盥質早号仑丄 一貝卞采抑制劑，諸如，吡啶基甲基 亞磺醯基苯并咪唑，諸如，_ 六為拉唑、埃索美拉唑、蘭索 拉唑、潘多拉唑、雷貝拉吨， 祖坐或相關之物質（諸如，萊米諾 拉唾）。 非醫學用i余 18 200808777 除其於治療用藥物之用途外，化學式i之化合物，與 此等化合物之鹽或水合物，可作為用於評估實驗室動物(諸 如’猫、狗、兔子、猴子、大鼠及小鼠）内之與㈤⑺收有關 之活性之抑制劑之效果之於試管内及活體内之測試系統之 5 發展及標準化之藥用 工具。 製備方法 本發明之另一方面係提供製備化學式I之化合物，或其 鹽或水合物’之方法。製備本發明之化合物之方法係於此 間描述。 10 於下列有關於此等方法之說明，需瞭解，若適合，適 合之保護基會被添加至各種反應物及中間產物，且其後以 熟習有機合成技藝者所瞭解之方式移除。傳統之使用此等 保護基之程序與適合保護基之例子係描述於，例如， “Protective Groups in 〇rganic Synthesis，，，T.W. Green，P.G.M. 15 Wuts，Wiley_Interscience，New York，（1999)。亦需瞭解藉由 化學操作使基或取代基轉化成另一基或取代基可於最後產 物之合成路徑上對任何中間產物或最後產物進行，其中， 可能之轉化型式僅係受限於此階段分子所載負之其它官能 性對轉化作用使用之條件或試劑之固有不相容性。此等固 20有不相容性，及藉由以適合順序完成適合之轉化及合成步 驟而使其被避免，係熟習有機合成技藝者所輕易瞭解。轉 化之例子係如下所示，且需瞭解所述之轉化並非僅限於轉 化作用被例示之一般基或取代基。其它適合轉化作用之參 考及說明係示於“Comprehensive Organic Transformations - 19 200808777 A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock， VHC Publishers，Inc· (1989)。其它適合反應之參考及說明係 描述於有機化學教科書，例如，“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed. McGraw Hill (1992)或“Organic 5 Synthesis”，Smith，McGraw Hill，（1994)。中間產物及最終產 物之純化技術包含，例如，於管柱或旋轉盤上之直接及逆 相色譜分析術、再結晶、蒸餾，及液-液或固-液萃取，其等 係熟習此項技藝者輕易瞭解。取代基及基之定義除有不定 疋義者外係如化學式I中所示般。“室溫”及“周圍溫度專辭 10除其它特定者外，係意指16與25 °C間之溫度。 “迴流”一辭，除非其它陳述外，需意指關於使用溶劑 係於所指名溶劑之沸點或高於沸點之溫度。

縮寫 atm !5 aq. binap Boc CDI DCC 20 DCM DBU DEA 大氣壓 含水 雙(二苯基膦基)_ι,ι’-二萘基 丁氧基羰基 W-幾基二味。坐 N，N-二環己基甲二醯亞胺 二氯甲烷 二氮雜（1，3)二環[5·4·0]十一烷 Ν，Ν_二異丙基乙胺 DIBAL-H二異丁基鋁氫化物

Die n，n’-二異丙基曱二醯亞胺 20 200808777 DMAP DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞爾* DPPF 二苯基膦基二茂鐵 5 EA 乙酸乙酯 EDCI N-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’-乙基甲二醯亞胺氫 氯酸鹽 EDC 1 -乙基-3_(3-二甲基胺基丙基）甲二酸亞胺 Et20 二乙基醚 10 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 EtI 峨乙烧 Et 乙基 Fmoc 9-芴基甲基氧羰基 15 h 小時 HetAr 雜芳基 HOBt Ν-羥基苯并三唑 HBTU 0-(苯并三唑-1_基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基脲六氟磷 酸酯 20 HPLC 高性能液相色譜分析術 LAH 氫化鋰鋁 LCMS HPLC質譜術 MCPBA 間-氯苯曱酸 MeCN 乙腈 25 MeOH 曱醇 min 分鐘 21 200808777

Mel 碘甲烷 MeMgCl 甲基氣化鎂 Me 曱基 n-BuLi 1-丁基鋰 5 NaOAc 乙酸鈉 NMR 核石並共振 NMP N-甲基吡咯烷酮 nBuLi 1-丁基鋰 o.n. 隔夜 10 RT，rt，r.t· 室溫 TEA 三乙基胺 THF 四氫吱喃 nBu 正丁基 OMs 甲磺酸酯或甲烷磺酸酯 15 OTs 甲苯磺酸酯、甲苯磺酸鹽，或4-甲基苯磺酸酯 PCC 吡啶氯鉻酸鹽 PPTS 吼啶對-甲苯磺酸鹽 TBAF 氟化四丁基銨 pTsOH 對-甲苯績酸 20 SPE 固相萃取（一般係含有用於迷你色譜分析術之矽 石凝膠） sat. 飽和 中間產物之製備 如下所示合成路徑中提供之中間產物係用於進一步製 25 備化學式I之化合物。其它起始材料係可購得，或可經由文 22 200808777 獻中所述方法製借 ， 使用 異噁唑之合成 限制性之製備例子。^所狀合成路徑係可被使用之非 栋用。 此項技藝者會瞭解其它路徑可被

DIBAL-H

n 之化學如w於製備異㈣。化學式π: 可購得的酸衍生物，4 枯益η (係保護基），可使用此〕 10 ^之方法進行Ν姻作用產生化學式m之化〜 妒、，G係保護基，諸如，版）。化學式出之化合物: :部份可被轉化成化學式iv找基S旨，諸如，甲基或; 基龍，其可於溶劑(諸如，甲苯），於低溫(例如，—78。〇 使用溫和Lj(諸如，DIBAL··化成化學式VI: 越。較高之溫度或㈣之還會造成排它地或以與化 式vi之醛形成混合物地形成化學式v之—級醇。其它官; 基(諸如，化學式V之化合物中之—級醇、化學式’viia 合物中之腈，及化學式VI„之化合物中之Weinreb醯胺部1 23 15 200808777 可使用此項技藝中建立之程序轉化成化學夫ντ丄

如，藉由使酸轉化成一級醯胺，其後脫水形成腈。 化學式VI之醛可藉由於溶劑（諸如，吡啶），於 ^ IX之肟。化學式 亞胺(NCS)之試劑 溫間之溫度，以羥基胺處理轉化成化學式Ιχ之特 X之異°惡0坐可藉由使用諸如Ν-氣號轴醯亞胺 使化學式IX之肟氯化，且其後以適合之R_取代之乙炔（其 中，R可為芳基、經取代之芳基，或遮蔽基(例如，烷基錫 烷）進行1，3-二極環化加成而製備（steven，R.V·等人，j.Am 10 Chem.Soc· 1986, 108, 1039)。異噁唑中間產物X其後可藉由 標準方法去保護產生XI。

流程2 化學式X之異噁唑（其中，R係遮蔽基）可以此方式製 15備，且遮蔽基藉由交互偶合反應轉化成所欲之R基。例如， 使用三烷基錫烷基乙炔會產生三烷基錫烷基異噁唑，其可 藉由與適合之芳基_化物偶合進行諸如Stille型交互偶合之 反應而引入芳基取代基。 【1，2,4】-噁二唑之合成 24 200808777

曰3N, THF

HO

2. N'〇H R NH2 3. DMF, 135°C

XII

流程3 化學式III之竣酸可用於精由活化酸部份，添加適合之 R-取代之羥基脒形成酯，其後環化成噁二唑而製備化學式 5 XI1之相對應之3-R取代之[1，2,4]噁二唑。[見Tetrahedron

Lett·，2001，42，1495_98，Tetrahedron Lett” 2001，42, 1441-43，及Bioorg. Med· Chem· Lett· 1999, 9, 1869-74]。酸 可於驗(諸如，三乙基胺)存在中，於適合溶劑（諸如，THF)， 使用烷基氯甲酸酯（諸如，異丁基氯甲酸酯）活化成混合之 10 駿。另外，活化此酸之其它已知方法可被使用，包含於共 同試劑（諸如，HOBt或DMAP)存在或不存在，於適合之溶 劑(諸如，DMF、DCM、THF，或MeCN)，於-20至 100 °C 之溫度，使用諸如EDCI、DCC、DIC或HBTU之試劑於原位 活化酸。環化反應可藉由於諸如吡啶或DMF之溶劑中，於 15 微波照射下加熱或使用催化劑（諸如，TBAF)而完成。R-取 代之羥基脒係可自腈藉由於諸如乙醇或甲醇等之溶劑，於 室溫與100。(：間之溫度，於鹼（諸如，NaOH、NaHC03或

Na2C〇3)存在中添加羥基胺氫氯酸鹽產生游離之羥基胺而 獲得。 25 200808777 1. nh2oh.hci

流程4 化學式Xllb之5-R取代之[i，2,4]噁二唑可自化學式νπ 之腈藉由使與[1，2,4]-噁二唑附接之取代基有效地逆轉而製 備。化學式VII之腈與如上所述之羥基胺反應而提供中間產 物羥基脒，且使用含有R基之醯化劑，使用如上所述之用於 使化學式III之化合物轉化成化學式ΧΙΙ之化合物之方法轉 化成化學式Xllb之[1，2,4]噁二唑。 四唑之合成

10 XV XVI XVII 流程5 化學式VII之腈可用以藉由於諸如DMF、水或甲苯之溶 劑’於50至200 °C之溫度，藉由傳統之加熱或微波照射以 疊氮化物(諸如，NaN3、LiN3、三烷基錫疊氮化物，或三甲 15 基矽烷基疊氮化物），較佳係以諸如二丁基錫氧化物或 ΖηΒι*2之催化劑，處理而製備相對應之化學式χνπΐ之四唑 [見 J. Org. Chem. 2001，7945-7950; J· Org. Chem. 2000, 7984-7989 或 J· 〇rg· Chem· 1993, 4139-4141]。 26 200808777 5-取代之四唑之N2-芳基化反應已於文獻中使用各種 偶合伙伴而報導。化學式XVIII之化合物（其中，R係芳基) 可使用，例如，化學式XV之硼酸[以B(OH)2部份]，或化學 式XVII之相對應碘鹽[以Γ-Ar部份]，或相對應之三芳基鉍 5 二乙酸鹽[以Bi(OAc)2Ar2部份]，作為芳基化試劑，以過渡 金屬調節而製備[見 Tetrahedron Lett· 2002，6221-6223; Tetrahedron Lett· 1998, 2941-2944; Tetrahedron Lett. 1999, 2747-2748]。與硼酸，化學計量含量之Cu(II)乙酸鹽及吡啶 係於室溫與100°C之溫度用於諸如二氣甲烷、DMF、二噁烷 10 或THF之溶劑。與碘鹽，催化量之pd(n)-化合物（諸如， Pd(OAc)2)或Pd(0)錯合物（諸如，Pd(dba)2)或與催化量之 Cu(II)-羧酸鹽（諸如，Cu(II)_苯基環丙基羧酸鹽一起），及二 齒配位體（諸如，BINAP或DPPF)係於50至100°C之溫度用於 諸如t-BuOH之溶劑。與三芳基鉍二乙酸鹽、催化量之乙酸 15銅可於適合溶劑（諸如，THF)，於N，N，N，，N，-四甲基胍存在 中且於40 · 60 °C之溫度加熱而使用。化學式χνΐ之碘鹽可 自’例如’個別之硼酸藉由於二氣曱烷等内與高價碘取代 之芳香族化合物（諸如，羥基（曱苯磺醯基氧）碘苯或 PhI(OAc)2X 2Tf〇H處理而獲得[見Tetrahedron Lett. 2000, 20 5393-5396]。三芳基鉍二乙酸鹽可自芳基鎂溴化物與三氯化 级於適合溶劑（諸如，迴流之THF)產生三芳基鉍烷，其於後 於乙酸中使用氧化劑（諸如，過硼酸鈉）氧化成二乙酸鹽而製 備[Synth· Conunun· 1996, 4569-75]。 胺基-三唑之合成 27 200808777

R

R1

R2 、X_ R1

R2 X- R2' N- R1

'X- s

NH

XIX

XX

N- Me N Me XXI h 化學式 流程6 10 15 化學式X卜xm、xvm及XIX之去保護胺接受依序之 硫基尿素之形成、曱基化反應，及三唾之形成以遞送化學 式I之化合物，其中，汜及/或!^係如化學式1 +所定義。化 學式XX之硫基尿素可於R2NH2存在中，於諸如曱醇、乙醇 4之/谷劑，於至溫及loo °c間之溫度，自已建立之方法使 用’例如’異硫基氰酸g旨R4SCN(流程6中所示之MeNCS)， 或1，1_硫基羰基·二咪唑而獲得，且典型係於60 〇c完成。硫 基尿素中間產物之烷基化反應可於諸如DMF、丙酮、二氣 甲烷之溶劑，於室溫或升高之溫度，使用烷基化試劑（諸 如’蛾甲烧(如流程6所示）或埃乙烧實施，產生化學式XXI 之異硫基尿素。當碘烷被使用時，產物可以氫碘酸鹽隔離 [見Synth.Commun· 1998, 28, 741-746]。化學式XXI之化合物 可與醯基肼或與肼反應，其後與醯基化試劑反應形成中間 產物，其可藉由於適合溶劑（諸如，吡啶或DMF)内於0至150 °C加熱而環化成化學式I之3-胺基三唑。 實施例 本發明現將以下列非限制性之實施例作例示說明。 20 —般方法 28 200808777 所有起始物料係可購得或較早描述於文獻中。 4及13C NMR光譜係於Brukei* 300、Bruker DPX400或

VaHan+400光譜儀記錄，對於個別於3〇〇、4〇〇及 400 MHz操作，使用TMS或殘餘溶劑信號作為參考，除非 5其它指示外係於氘化氯仿作為溶劑。所有報導之化學位移 係於(5-標度以ppm計，且於記錄出現時係記號之精細分裂 (s:單，brs:寬單，d:雙重，t:三重，q:四重，m:多重）。 線性液相色譜分析術分離及其後質譜檢測之分析係於 由Alliance 2795 (LC)及ZQ單段四極桿質譜儀組成之Waters 10 LCMS記錄。質譜儀係裝設以正及/或負離子模式操作之電 喷灑離子源。離子噴灑電壓係±3 kV，且質譜儀係自m/z 100 - 700於0·8 S之掃瞄時間掃瞄。對管柱（x_Terra MS，

Waters，C8, 2·1 x 50 mm，3·5 mm)施加於l〇 mM乙酸銨（含 水）或於0.1 % TFA (含水）内之5 % to 100 %乙腈之線性梯 15 度。 製備逆相色譜分析術係於具二極體陣列檢測器之 Gilson自動製備HPLC操作，其係使用XTerra MS C8，19 X 300 mm，7 mm作為管柱。 藉由chromatotron之純化係於旋轉之矽石凝膠/石膏 2〇 (Merck，60 PF-254,具硫酸鈣）塗覆之玻璃片材上，卜2或4 mm之塗層厚度’使用 TC Research 7924T chromatotron而實 施。產物之純化亦藉由於以矽石填充之玻璃管柱内之閃式 色譜分析術而為之。 微波加熱係於在2450 MHz產生連續照射之Smith 29 200808777

Synthesizer 單一模式微波腔室（Personal Chemistry AB， Uppsala，Sweden)内而實施。 實施例1: (IQ-2-氨基甲醯某-吡咯烷-1·羧酸第三丁基酯

於-78°C，N-甲基嗎琳(9.85克，97.5毫莫耳)及異丁基氯 甲酸酯（13.3克，97.5毫莫耳）添加至於THF(200毫升）内之 (R)-吡咯烷-1，2_二羧酸1-第三丁基酯（2〇·〇克，92.9毫莫 耳），且攪拌1小時。氫氧化銨(58毫升)於反應加溫至室溫時 緩慢添加，且另外攪拌2小時。反應混合物於CH2C12及水間 10 分開。有機萃取物以1 M HC1清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾， 及濃縮，產生標題產物（1〇·8克，54%)，呈無色半固體。 lU NMR (300 MHz? CDC13): δ (ppm) 5.91-6.13 1H)，4.17-4.30 (m, 2H)，3.37-3.48 (m，2H)，2.10-2.18 (m， 2H)，1.84-1.96 (m，2H)，1.45 (s，9H)。 15 實施例2: (R)-2-氰基-吡咯烷-1-羧酸第三丁某酯

對實施例1之彳示4產物（10.81克’ 50.45毫莫耳）及氰脈 醯氯(5.58克，30.3毫莫耳)於DMF(3〇毫升)攪拌丨小時。反應 混合物於乙酸乙酯及水間分開。有機萃取物以含水破酸 30 200808777 鈉、水。鹽水清洗，於硫酸納乾燥，過濾，及濃縮，提供 標題產物（8.34克，84 %)，呈無色油。 ln NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 4.42-4.55 (m? 1H)，3.32-3.52 (m，2H)，2.00-2.27 (m，4H)，1.46-1.50 (m， 5 9H)。 實施例3 : (RV2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸第三丁基酯 ΟγΝ'ΝΗ ο^Ν=Ν 實施例2之標題化合物（8.34克，42.5毫莫耳）、疊氮化 鈉（3.04克，46.8毫莫耳），及氯化銨(2.50，46.8克)於DMF(30 10 毫升）於100 °C攪拌12小時。反應被濃縮且於DCM及3 Μ HC1間分開。有機萃取物於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。形 成之固體以醚研製，及過濾，提供標題產物（5.31克，52 %)， 呈白色固體。 lU NMR (300 MHz? CDC13)： 5 (ppm) 5.09-5.12 (m， 15 2H)，3.43-3.65 (m，2H)，2.81-2.95 (m，1H)，2.04-2.18 (m， 4H)，1.29-1.49 (m，9H)。 實施例4上 溴-茉基V2H-四唑-5-基1-吡咯烷-1- 羧酸第三丁基酯 31 200808777

於t-BuOH( 150毫升）内之實施例3之標題化合物（4.88 克，20.4毫莫耳）、實施例11.2之標題化合物（11.8克，22.4 毫莫耳）、第三丁氧化鈉(2.15克，22.4毫莫耳）、：6以八？(0.508 5 克，0.816毫莫耳）、Pd2(dba)3(〇.211 克，0.204毫莫耳）、2· 苯基丙烷羧酸銅(0.157克，〇·4〇8毫莫耳)於90 °C攪拌12小 時。反應混合物於矽石凝膠上濃縮且藉由管柱色譜分析術 純化，提供標題產物(4.97克，62 %)，呈黃色油。 'H NMR (300 MHz, CDC13)： 5 (ppm) 8.31 (s? 1H)? 8 08 l〇 (d，1H)，7.62 (t，1H)，7.44 (q，1H)，5.22-5.34 (m，1H) 3·73_3·75 (m，1H)，3.54-3.61 (m，1H)，2·37_2·43 (m，1H) 1.98-2.16 (m，3H)，1.42 (s，3H)，1·27 (s，6H)。 以相似方式，下列化合物被合成。 42 N^n > (R)-2-[2-(3_ 氣-苯基)_2迅 四唑_5·基]-吡咯烷-丨_幾 酸第三丁基g旨 ^58%^ ln NMR (300 MHz, CDC13)： 5 (ppm) 8.74 (s? 1HX8JT(( 7.41-7.48 (m，2H)，5.21-5.34 (m，1H)，3.72-3.74 (r 3.50-3.60 (m, 1H)，2.33-2.50(m，1H)，1·98_2·18 (n 1.28-1.46 (m，9H)。 i，1H)， n，1H)， 】，3H)， f 施例 5: (ί〇-2_Γ2·(3·氰基苯基）-2H-四 15 -1-羧酸第三丁某酯 32 200808777

實施例4.1之標題化合物（4·97克，12.6毫莫耳）、 dppf(0.042克，0.076毫莫耳）、氰化辞(〇 89克，7.57毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.026克，0.025毫莫耳）、乙酸辞(〇 185克，！ 〇1 5毫莫耳），及Zn塵粉(0·066克，1·〇1毫莫耳)於DMF(50毫升) 及水（1.5毫升）内，於90 °C攪拌12小時，且於12〇。(^另外檀 拌6小時。反應混合物於乙酸乙酯及水間分開。有機萃取物 於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，且藉由管柱色譜分析術純 化而提供標題產物（1.83克，43 %)。 0 lH NMR (300 MHz，CDCl3)KPpm) 8·39_8·44 (m， 2H)，7.66-7.81 (m，2H)，5.22-5.35 (m，1H)，3.73-3.76 (m， 1H)，3.54-3.72 (m，1H)，2.37-2.45 (m，1H), 2.00-2.18 (m， 3H)，1.42 (S，3H)，1.27 (s，6H)。 ’ 例6·1· 3-((R)_5_P比P各烧_2_基_四唾_2_毯)_茉并赌

於DCM(6.0毫升）内之實施例5之標題化合物（〇 919 克，2·70毫莫耳）於0它時添加至TFA(6毫升）。反應攪拌3〇 分鐘，並且濃縮。於DCM&2M Ναχ〇3間分開。有機萃取 物於鈉乾紐，過濾，及濃縮，提供標題產物，呈淡黃 33 200808777 色固體(0.593克，92 %)。 巾 NMR (300 MHz，CDC13): 5 (ppm) 8.47 (t，1H)，8.43 (dd，1H)，7.78 (dd，1H)，7.13 (t，1H)，4.66 (q，1H)，3.23-3.25 (m5 1H)? 3.12-3.21 (m, 1H)? 2.20-2.42 (m? 2H)? 2.12-2.19 (m? 5 2H)? 1.96-2.04 (m，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 62 n-nA 2-(3-氯-苯 基)-5-(R)-吡咯烷 -2-基-2H-四峻 98% NMR (300 MHz，CDC13): 5(ppm) 8.15 (dd，1H)，8.02 (dt，1H)， 7.46-7.51 (m，2H)，4.65 (t，1H)，3.21-3.26 (m，2H)，3.11-3.16 (m，1H)，2.33-2.35 (m，1H)，2.14-2.19 (m，1H)，L97-2.03 (m， 2H) 實施例7.1: (R)-2-「2-(3-氰基-苯基）-2H-四唑-5-基1-吡咯烷 -1-羧硫代酸曱基醯胺

10 於CH3C1( 10毫升）内之實施例6· 1之標題化合物（0.593 克，2.47毫莫耳)及（甲基亞胺基)(硫氧基）甲烷(0.287克，3.93 毫莫耳)被攪拌1.5小時。反應混合物被濃縮及研製，於過濾 時提供標題產物，呈灰白色固體(0.656克，85 %)。 lU NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 8.39-8.44 (m? 15 2H)，7.78 (dd，1H)， 7·72 (t，1H)，5.89-5.99 (m，2H)， 34 200808777 3.68-3.77 (m, 1H), 3.46-3.53 (m，1H)，3.15 (d，3H)， 2.38-2.45 (m，2H)，2.24-2.26 (m，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 12 N-N NH / (R)-2-[2-(3_ 氯-苯 基)-2H-四唑-5-基]_ °比咯烷-1-羧硫代 酸甲基醯胺 68% ]H NMR (300 MHz, CDC13): (5 (ppm) 8.13-8.15 (m，2H)，8.02-8.06 (m， 1H)，7.47-7.51 (m，2H)，5.75-5.99 (m，2H)，3.90 (t，1H)，3.76 (q，1H)，3.16 (d，3H)，2·19·2·49 (m，4H) 實施例8: (R)-2-「2_(3-氣-茉基V2H-四唑-5_基1-N-甲基-口比 5 咯烷-1-羧醯亞胺基硫代酸曱基酯

ci^Xr 於MeOH(5.0毫升）内之實施例7.2之標題化合物（0.385 克，1.20毫莫耳)及甲基碘化物(0.298克，2.1毫莫耳於80 °C 攪拌1小時。反應被濃縮且以DCM及碳酸鈉分開。有機萃取 10 物以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾、，及濃縮而提供標題 產物（0.400克，88 %)，呈琥珀色油。 NMR (300 MHz, CDC13)： 5 (ppm) 8.15 (t，1H)，8.03 (dt，1H)，7.43-7.51 (m，2H)，5.60-5.63 (m，1H)，3.82-3.84 (m， 1H)? 3.67-3.70 (m? 1H)? 3.19 (s5 3H)? 2.40 -2.43 (m5 1H)? 15 2.27 (s，3H)，2.02-2.17 (m，3H)。 35 200808777 實施例9: ίί〇-2-「2·(3-氦某-苯篡V2H_四唑-5-基>Ν-甲基-生 咯烷-1-羧醯亞胺基硫代酸甲基酯

實施例7.1之標題化合物(0.656克，2.091)及第三丁氧化 5 鈉(0.201 2.09毫莫耳)於THF(5毫升）内攪拌。於THF(2毫升） 内之曱基碘化物(0.89克，0.624毫莫耳)被添加，且反應攪拌 20分鐘。反應混合物倒入水内，且以乙酸乙酯分開。有機 萃取物以水、鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮而 提供標題產物，呈琥珀色油（0.522克，76 %)。 10 'H NMR (300 MHz, CDC13): ά (ppm) 8.43- 8.39 (m? 2H)? 7.76 (dd，1H)，7.70 (t，1H)，5.59-5.63 (m，1H)，3.83-3.85 (m， 1H)，3.68-3.71(m，1H)，2.40-2.51 (m, 1H)，2.2 7 (s，3H)， 2.06-2.17 (m，3H)。 眚施例10.1:間-氯笨基碘二乙醅酷

1-氯-3-蛾苯(5.0克’ 21毫莫耳)於30 〇c授掉。過乙酸(4〇 %，8.35毫升，5G.3毫莫耳)以滴液方式添加至溶液，且反應 攪拌12小時。形成之白色固體被過據，以1〇 %乙酸清^ 次，且以己烧清洗3次，及於真空中乾燥而提供標題產物 20 (27.5克，92 %)，呈白色固體。 36 200808777 巾 NMR (300 MHz，CDC13): 5 (ppm) 8.10 (s，1H)，7.99 (d，1H)，7.57 (d，1H)，7.46 (t，1H)，2.04 (s，6H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 10.2 BA：r 間-溴苯基蛾二乙酸酯 58% !h NMR (300 MHz, CDC13): 5(ppm) 8.24 (t，1Η)，7·72 (dd，1Η)，7·39 (t，1H)，7.02 (d，1H)，2.05 (s，6H) 實施例11.1:雙（3-氮笨基)碘四氟硼酸鹽 bf4-

硼三氟化物二乙基醚合物（16.51克，116.3毫莫耳）於-5 °C緩慢添加至於DCM(170毫升）内之3-氯苯基硼酸（17.37 克，111.0毫莫耳），同時攪拌。15分鐘後，於DCM(150毫 升）内之實施例10.1之標題化合物（37.71克，105.8毫莫耳)被 10 緩慢添加。反應於0 °C攪拌1小時，且四氟硼酸鈉（225克， 於300毫升之水内）被添加，且攪拌1小時。有機層被分離， 於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，且以醚研製而提供標題產 物（31.6克，68 %)，呈淡棕色固體。 NMR (300 MHz? (CD3)2SO): ό： (ppm) 7.60 (t5 2H), 15 7.74 (dd，2H)，8·26 (dd，2H)，8.50 (s，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 37 200808777 11.2 bf4- 雙(3-溴苯基)碘四氟硼酸 鹽 55% NMR (300 MHz，（CD3)2SO): 5(ppm) 8.62 (t，2H)，8.30 (d 7.88 (dd，2H)，7.72 (t，2H) Id, 2H)? 實施例12.1: 2-氣-6-甲氣基-異煙酸甲基酯

對於DMF(220毫升）内之2-氣-6-甲氧基_異煙酸（16克， 85毫莫耳），添加K2C03(47克，341毫莫耳)及Mel(6.37毫升， 5 102毫莫耳）。於攪拌隔夜後，反應混合物被過，然後濃縮。 殘質溶於乙酸乙S旨，以水(3次)及鹽水清洗，於無水Na2S〇4 乾燥，過濾，及濃縮。藉由以於己烷内之10 - 30 %乙酸乙 酯洗提之閃式管柱色譜分析術純化產生標題產物（15克，87 %)。 10 NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 7.45 (s? 1H)? 7.23 (s，1H)，3·98 (s，3H)，3.95 (s，3H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 2-氣-6-甲基-異煙 92% 12.2 A 酸曱基酯 淡棕色固體 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.71 (s，1H)，7.65 (s，1H)，3.97 (s，3H)， 2.63 (s，3H) 實施例13.1: 2-甲氣基-異煙酸曱基酯 38 200808777

實施例12·1之標題化合物（15克，74.8毫莫耳）與 Pd/C(7.4克，82·2毫莫耳）於乙醇(350毫升）内混合。反應混 合物以氫氣沖刷及填充’然後，於室溫攪拌隔夜。反應混 5 合物經由Celite®墊材過濾，且於真空中濃縮。殘質溶於二 氯曱烷，且以水及鹽水清洗兩次。有機相於無水硫酸鈉乾 燥，過濾，及於真空中濃縮，產生作為產物之淡黃色油（9.51 克，75 %)。 lH NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.29 (d5 1H)? 7.41 10 (d，1H)，7.32 (s，1H)，3.98 (s，3H)，3.95 (s，3H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 13.2 (Λ 2_曱基異煙酸甲 基酯 75% 無色油 Ή NMR ，MHz, U3U3): δ 8.67 (d，1Η)， 3.97(s，3H)，2_66(s，3H) ’ ’ 貫施例14.1: 2-口氣基·異熘s#醯眦 丫、 α〇 一^' 對於乙醇_毫升）内之實施例131之標題化合物_ 15毫克，57·0毫莫耳），添加肼水合物(3.45毫升，71·2毫莫耳）， 然後，於7S°C加熱隔夜。反應混合物被冷卻，且於真空中 39 200808777 濃縮。殘質以乙酸乙酯研製，過濾，及乾燥產生標題產物， 呈白色固體(6·69毫克，70.3 %)。 4 NMR (300 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 10.04 (br，1Η)， 8·27 (d，1H)，7.32 (d，1H)，7.15 (s，1H)，4.62 (br，2H)，3·88 (s， 5 3H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 0丫 n、n 2-甲基-異煙酸醯肼 88% 14.2 6. 白色固體 lU NMR (300 MHz，(CD3)2SO): δ (ppm) 8.54 (d，1H)，7.6 (s，1H)，7.51 (d，lH)，2.5(s，3H) 實施例15上4-(5·{(ΪΟ_2-丨2-(3_氮-茉基K2H-四崦4_早卜吡 咯烷_1-篡}-4-甲基-4Η-丨1丄4〗三唑-3-基)-2·甲基

10 實施例8之標題化合物（60毫克，0.18毫莫耳）及實施例 14.2之標題產物（53毫克，0.35毫莫耳)於置於具攪拌棒且裝 設乾燥冷凝器之玻璃瓶内之異丙醇(2毫升）内混合。反應混 合物於90 CC授拌24小時。反應混合物被濃縮，然後，以DCM 豨釋。聚合物支撐之異氰酸酯被添加，且混合物被攪拌以 15 移除過量之2-甲基異煙醯基醯肼。混合物被過濾，且過濾 物被濃縮。粗製殘質以醚研製隔夜。淡黃色固體自研製形 40 200808777 成’為標題產物(35毫克，47 %)。 xn NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.61 (m? 1H)? 8.12 (m，1H)，8.08 (m，1H)，7.58 (m，1H)，7·46 (m，3H)，5.75 (m， 1H)，4.00 (m，1H)，3.69 (s，3H)，3.57 (m，1H)，2.70 (s，3H)， 5 2.36 (m，4H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 15.2 n^yVO n^n n 3-{5-[(R)-l-(4-甲基 -5-吡啶-3·基 -4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡咯烧-2-基]-四 唑-2-基}-苯并腈 43% 白色 固體 ]H NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.86 (m，1H)，8.70 (m，1H)，8.38 (m，2H)，8.03 (m，1H)，7.87 (d，2H)，7.39 (m，1H)，5.75 (m， 1H)，4.03 (m，1H)，3·66 (s，3H)，2.62 (m，1H)，2.24 (m，4H) 15.3 N^N n N^=/ 3-(5_{(R)_l-[5_(2_ 甲 氧基-σ比淀-4-基)-4-甲 基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-°比°定-2-基}-四唾 -2-基)-苯弁猜 28% 白色 固體 NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.42 (m，2H)，8.27 (d，1H)，7.76 (m，2H)，7.21 (d，1H)，6.98 (s，1H)，5.75 (m，1H)，3.99 (s，3H)， 3.68 (s，3H)，3.52 (m，1H), 2.62 (m，1H)，2.35 (m，4H) 41 200808777 15.4 A- CV 3-(5-{(R)-l-[4-甲基 -5-(2-曱基-吡啶-4-基)-4H-[l,2,4]三唑-3_ 基]-α比洛院-2-基}-四 唾_2·基)-苯弁賭 37% 白色 固體 lH NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 8 (m，2H)，7.48 (s，ih)，7·34 (c 1H)，3.68 (s，3H)，3.56 (m，1H) •62 (d，1Η)，8.40 (m，2Η 1，1H)，5.76 (m，1H)，3J 1，2.67 (s，4H)，2·37 (m，3 l 7.77 99 (m， H) 生物評估 於表現mGluRSD之細胞株内之mGluR5拮抗作用之功能 評估 本發明化合物之性質係使用藥理活性標準分析作分 5 析。麵胺酸受體分析之例子係此項技藝已知，例如，描述 於 Aramori 等人之 8:757 (1992)、Tanabe 等人之 TVet/raw 8:169 (1992)、Miller等人之J· 15: 6103 (1995)、Balazs等人之/· 少 69:151 (1997)。此 等公告文獻所述之方法在此被併入以供參考之用。方便 10 地，本發明之化合物可藉由測量表現mGluR5之細胞内之細 胞内之鈣[Ca2+]i之活動之分析(FLIPR)，或測量磷酸肌醇轉 換率之另一分析(IP3)而研究。 FLIPR分析 WO97/05252中所述之表現人類mGluR5d之細胞係於 15 具黑色側面之以膠原蛋白塗覆之透明底之96-孔之盤上，以 每一孔100,000個細胞之密度播種，實驗係於播種後進行24 小時。所有分析係於含有127 Mn^NaCl、5 、2 42 200808777 mM之MgCl2、0·7 mM之NaH2P04、2 mM之CaCl2、0.422 毫 克/毫升之NaHC03、2·4毫克/毫升之HEPES、1.8毫克/毫升 之葡萄糖，及1毫克/毫升之BSA IV分級物(pH 7.4)之緩衝液 内為之。於96孔盤内之細胞培養液物被載荷於含有於 5 〇·〇 1 %乳化異丙稀酸（適當之非離子性表面活性劑多元 醇-CAS編號9003-11-6)内之4 μΜ之乙醯氧基甲基酯型 式之勞光妈指示劑之 fluo-3(Molecular Probes，Eugene， Oregon)之上述緩衝液内60分鐘。於此載荷時間後，fluo_3 緩衝液被移除，且以新的分析緩衝液替代。FLIPR實驗係使 10用0.800 W之雷射設定及〇·4秒CCD相機快門速度且激化及 發射之波長個別為488 nm及562 nm而為之。每一實驗係以 細胞盤内之每一孔存在160 μΐ緩衝液而起始。自拮抗劑盤之 40 μΐ添加後係自激動劑盤之50 pL添加。90秒之間隔分隔抬 抗劑及激動劑之添加。螢光信號係於此二添加之每一者後 15立即以1秒為間隔取樣50次，其後以5秒鐘間隔取3個樣品。 反應係以取樣期間内對激動劑之反應之峰高度減除背景螢 光之差而測量。ICm)之決定係使用線性最小平方擬合程式 為之。 m分析 2〇 mGluR5d之另外的功能性分析係描述於 WO97/05252，且係以磷脂醯肌醇轉換為基礎。受體活化刺 激磷酯酶C活性且導致增加形成肌醇丨，4,5,三磷酸酯（Ip3)。 穩定表現人類mGluR5d之GHEK係以於含有1 μ。/孔之 [3H] myo-肌醇之介質内40 X 1〇4個細胞/孔播種至24孔之 43 200808777 以聚-L-賴胺酸塗覆之盤上。細胞被培育隔夜（16小時），然 後清洗二次’且於以1早元/宅升之麵胺酸丙_酸鹽轉胺酶 及2 mM之丙顏I酸鹽補充之以HEPES緩衝之生理食BS水（146 mM之NaCl、4.2 mM之KC1、0.5 mM之MgCl2、〇·ι〇/0之葡萄 5糖、20 mM之HEPES，pH 7·4)内於37°C培育1小時。細胞於 以HEPES緩衝之生理食鹽水内清洗一次，且於含有1〇 mM 之LiCl之以HEPES緩衝之生理食鹽水内預先培育1〇分鐘。 化合物係係複製地於37°C培育15分鐘，然後，添加麵胺酸 (80 μΜ)或DHPG(30 μΜ)，且另外培育30分鐘。反應係藉由 10 添加於冰上之〇·5毫升之過濾酸(5%)且於4°C培育至少3〇分 鐘而終結。樣品收集於15毫升之聚丙烯管件内，且肌醇鱗 酸酯係使用離子交換樹脂（Dowex AG1-X8曱酸醋型式， 200-400篩目，BIORAD)管柱分離。肌醇鱗酸酯之分離係藉 由先以8宅升之30 mM甲酸銨洗提甘油石粦脂醯肌醇而為 15之。其次，全部之肌醇磷酸酯以8毫升之700 mM甲酸銨/ 1〇〇 mM甲酸洗提，且收集於閃爍計數瓶内。然後，此洗提物與 8毫升之閃爍劑混合，且[3H]肌醇併納係藉由閃爍計數而決 定。複製樣品之dpm計數被繪圖，且ic5G之決定係使用線性 最小平方擬合程序產生。 20 縮寫 BSA 牛血清蛋白 CCD 電荷偶合裝置 CRC 濃度反應曲線 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 44 200808777 DPM 衰變率/分鐘 EDTA 乙二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像閱讀議 GHEK 含GLAST之人類胚胎腎 5 GLAST 麵胺酸/天冬胺酸轉運蛋白 . HEPES 4-(2_羥基乙基)-1-哌啶乙烷磺酸(緩衝液) ， ΙΡ3 肌醇三磷酸酯 一般’化合物於上述分析係具活性，且IC5G值係少於10 OOONm。於本發明之一方面，ic5()值係少於ΙΟΟΟηΜ。於本 10 發明之另一方面，IC50值係少於100 nM。 大鼠之腦對血漿之比例之決定 腦對血漿之比例係於母的Sprague Dawley大鼠内評 估。化合物溶於水或另外之適當載劑内。為了決定腦對血 漿之比例，化合物係以皮下，或靜脈快速注射，或靜脈輸 15液’或或口服投藥而技用。於投藥後之預定時間點，血液 樣品係以心臟穿刺取得。大鼠係藉由使心臟切開而終結。 且腦部被立即保留。血液樣品被收集於綠頭管内，且進行 離心作用30分鐘，以使血漿自血液細胞分離出。血漿被轉 移至96-孔之盤，且於存至分析為止。腦部被分割 2〇成半，且每一半被置於預先塗上焦油之管件内，且於-20°C 貯存至分析為止。分析前，腦部樣品被融解且具蒸餾水之3 毛升/克之腦部組織添加至管件。卿樣品於冰浴内進行音 波處理至樣品均質化為止。腦部及血裝樣品以乙腊沈殿。 離。處理之後，上層清液以〇·2 %甲酸稀釋。分析係於以快 45 200808777 速梯度洗提之短的逆向HPLC管柱上及使用具電嘴灑離子 化及選擇性反應監測（SRM)採集之三段四極桿儀器之 MSMS檢測而實施。液·液萃取可作為另類之樣品清理。樣 品係於添加適合緩衝液後藉由搖動而萃取至有機溶劑。有 5機層之等分樣品被轉移至新的玻璃瓶，且於氮氣流下蒸發 至乾燥。於殘質重新建構後，樣品可用於注射於HpLc管检 上。 -般，依據本發明之化合物係以大鼠内之腦部内之藥 物對血漿内之藥物之比例為<〇.5而作周圍限制。於一實施 10 例。此比例係少於0.15。 ' 试管内之安定性之決定 大鼠肝臟微粒係自Spmgue_Dawley大鼠之肝臟樣品製 得。人類之肝臟微粒係自人類之肝臟樣品製得或自肋 G_St獲得。化合物係於37〇c ’以於輔子财卿⑽毫莫 15耳/公升)存在中，於pH 7.4之(U莫耳/公升之峨酸鉀緩衝 液，0.5毫克/毫升之總微粒蛋白質濃度培育。化合物之起始 濃度係L0卿‘。樣品係於培育後5個時間點(〇、7、15、 20及30刀|里)取付以供分析。收集樣品内之酶活性係藉由添 加3.5倍體積之乙腈而立即停止。每一收集樣品内留下之化 2〇合物之濃度係藉由LC-MS決定。蝴收5抑制劑之去除率常 數(k)係以In[mGluR5抑制劑]對培育時間（分鐘)之作圖之斜 率，計算。然後’去除率常數被心計算mGluR5抑制劑之 半衰期(T 1/2)，其於後被用以計算肝臟粒内之⑽祕抑制 劑内部清除率（CLint): 46 200808777 CLint，(In2x培育體積y(T 1/2χ蛋白質濃度)=μι/分鐘/毫克 篩選對TLESR具活性之化合物 被訓練能站在Pavlov吊索之兩種性別之Adult Labrador 獵犬被使用。黏膜至皮膚之食道造口術被形成，且犬隻於 5任何實驗被實施前完全恢復。 動力檢測 簡言之，以自由供應水約小時之斷食後，多腔套筒/邊 孔組件（Dentsleeve, Adelaide，South Australia)經由食道造口 術引入以測量胃部、下食道括約肌(LES)及食道之壓力。此 10 組件係使用低順應性測壓式灌注泵（Dentsleeve, Adelaide， South Australia)以水灌注。以空氣灌注之管件通件係以口腔 方向通過，且銻電極監測pH，於LES上方3公分。所有信號 於個人電腦上於10 Hz放大及獲得。 當無斷食之胃/LES第III相運動活性之基線測量已被獲 15得時，安慰劑(〇·9% NaCl)或測試化合物係經靜脈投藥(i.v·， 0.5毫克/公斤）至前腿靜脈内。經靜脈投藥後10分鐘，營養 餐（10%之蛋白，5%之D_葡萄糖，5%之英脫利匹特，pH 3.0) 係經由組件之中間腔以1〇〇毫升/分鐘灌注於胃部内至30毫 升/公斤之最終體積。營養餐之灌注後係以500毫升/分鐘之 20 速率以空氣灌注至獲得10±1 mmHg之胃内壓為止。然後， 使用灌注泵作進一步之空氣灌注或自胃部排放空氣而使此 壓力於整個實驗期間維持於此程度。自營養素灌注開始至 空氣吹入結束之實驗時間係45分鐘。此程序係以引起 TLESR之可信賴手段而確認。 47 200808777 TLESR係定義為下食道括約肌（相對於胃内壓力）以 >1 mmHg/s之速率減少。鬆弛於其開始前不應採用£2s之咽 喉信號，於此情況，此鬆弛被歸類為呑嚥誘發。LES及胃部 間之壓力差需少於2 mmHg，且完全鬆弛之時間多於1秒。 5 樣本結果係顯示於下表。 實施例 FLIPR hmGluR5d (nM) 大鼠内之化合物之腦部/血漿 之比例 15.1 11 0.27 15.3 50 0.13 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 48

Claims (1)

1. 200808777 十、申請專利範圍：

   R1係甲基、鹵素，或氰基； R2係氫，或氟； R3係氫、氟，或CVC3烷基； R4係CrC3烷基，或環丙基； X係

   其中 R5係氮、C1-C3烧基、Ci-CsiS 烧基、C1-C3烧氧基、C1-C3 15 iS院氧基；或鹵素； R6係氳、C1-C3烧基、C1-C3鹵烧基、C1-C3烧氧基；C1-C3 鹵烧乳基，或鹵素， 49 200808777 R7係氫、氟，或(^(：3烷基； 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及 /或對映體。 $ 如申请專利範圍第1項之化合物，其中，R1係南素，或氰 基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Rl係氯。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，氰基。 5·如申請專利範圍第丨_4項中任一項之化合物，其中，Μ 係氫。 1〇 6·如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中，R3 係氣，或氟。 7·如申請專利範圍第丨-6項中任一項之化合物，其中，R4 係Ci-C?烧基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中，r4係甲基。 9·如申明專利範圍第1 -8項中任一項之化合物，其中，r5 係氫、CVC2烷基，或(^-(：2烷氧基。 10·如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物，其中，Μ 係氫、CrC2烧基，或cvc2烧氧基。 11·如申請專利範圍第1-1〇項中任一項之化合物，其中，R7 20 係Ci-C2烧基，或CrC?烧氧基。 12_ —種化合物，其係選自 4-(5-{(R)-2-[2-(3-氣-苯基）_2H-四峻-5-基]-吡咯烷小 基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-2-甲基』比啶； 3-{5-[(R)-l-(4-曱基-5-吡啶_3_基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）_ 50 200808777 口比口各烧-2-基]四°坐-2-基}-苯弁腊； 3-(5-{(R)-l-[5-(2-甲氧基-吡啶_4·基）_4_ 甲基·4Η·[1，2,4] 二cr坐-3-基]比洛烧-2-基}-四唾-2-基)-本弁猜，及 3-(5_{(R)-l-[4-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基）_4Η-[1，2,4]三 5 °坐_3_基]比洛烧_2-基}-四吐-2-基)-本弁猜’ 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及/ 或對映體。 13.如申請專利範圍第M2項中任一項之化合物，其係用於 治療。 10 14. 一種藥學組成物，包含與藥理及藥學可接受之載劑一起 之作為活性成份之如申請專利範圍第M2項中任一項之 化合物。 15. —種如申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 15 抑制短暫性下食道括約肌鬆弛之藥物。 16. —種如申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防胃食道逆流症之藥物。 17. —種如申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物或其藥 20 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防疼痛之藥物。 18. —種如申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防焦慮症之藥物。 51 200808777 19. 一種如申請專利範圍第M2項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防腸激躁症(IBS)之藥物。 20. —種組合物，包含⑴至少一如申請專利範圍第M2項中 5 任一項之化合物，及(ii)至少一抑制酸分泌之藥劑。 21. 如申請專利範圍第20項之組合物，其中，該抑制酸分泌 之藥劑係選自西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、埃索美 拉σ坐、蘭索拉σ坐、潘多拉°坐、雷貝拉唾，或萊米諾拉σ坐。 22. —種化合物，其係選自 10 (R)-2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸第三丁基酯； (R)-2-[2-(3-溴-苯基)_2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸第三 丁基酯； (ί〇-2-[2·(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸第三 丁基酯； 15 (R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸第 三丁基酯； 3-((R)-5-atb洛烧-2-基-四唾-2·基)-苯并月青； 2-(3-氯-苯基)-5-(R)·吡咯烷-2-基-2H-四唑； (R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧硫代 20 酸甲基醯胺； (R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧硫代酸 甲基醯胺； (R)-2-[2_(3-氯苯基）·2Η-四唑-5-基]-N-甲基-吡咯烷-1- 羧醯亞胺基硫代酸甲基酯；及 52 200808777 (R)-2-[2-(3-氰基-苯基）-2H-四唑-5·基]-N-甲基吡咯烷 -1-羧醯亞胺基硫代酸曱基酯。 200808777 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   4 200808777 ’ — ， φ ft 發明專利說明書 卜’ (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：丨叫。(f ※申請曰期： 糸1?<：分類： 一、 發明名稱：（中文/英文） 代謝性麩胺酸受體5(MGLUR5)調節劑III MGLUR5 MODULATORS III 二、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 亞斯特拉塞奈卡公司/ ASTRAZENECA AB 代表人：（中文/英文） 羅森達爾安娜-雷娜/ ROSENDAHL，ANNA-LENA 住居所或營業所地址：（中文/英文） 瑞典索德塔吉SE-151 85 SE-151 85 Sodertalje, Sweden 國籍：（中文/英文） 瑞典 / SWEDEN 三、 發明人：（共5人） 姓名：（中文/英文） 1. 伊薩克瑪斯文/ ISAAC, METHVIN 2. 史萊西艾德瑪利克/ SLASSI，ABDELMALIK 3. 愛德華路易斯/ EDWARDS, LOUISE 4. 忻濤 / XIN，TAO 5. 史堤法納克湯米拉夫/ STEFANAC，TOMISLAV 國籍：（中文/英文） 1. -5.加拿大 / CANADA 1