TW200808745A - Method of treatment of hereditary hemochromatosis - Google Patents

Description

200808745 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物I在治療遺傳性血色沉著病中之用 途及包括化合物I連同關於遺傳性血色沉著病之治療說明 之商業包裝。本發明係關於化合物I於治療遺傳性血色沉 著病患者之鐵過度負荷之用途。 【先前技術】 遺傳性血色沉著病（hereditary hemochromatosis)簡寫為 HH，係在高加索人群中最普遍之遺傳單基因疾病。HFE基 因係血色沉著病基因之名稱。HFE基因突變最常與遺傳性 血色沉著病相關聯，其定位於第6染色體之短臂。大約在 250至300個白人中有1個係0282¥1^丑基因突變同種接合 子的，在10個人中至少有1個係攜帶者，亦即突變在胺基 酸蛋白鏈282位上以酪胺酸取代半胱胺酸，亦寫作C282Y 或Cys282Tyr。另一個在HFE基因中可導致鐵過度負荷之 常見突變係H63D突變，亦即突變在63位以天冬胺酸取代 組胺酸，寫作H63D或His63Asp。與C282Y/H63D複合雜合 子或H63D同種接合子相比較，在C282Y突變為同種接合子 之人中鐵過度負荷之風險更高。HFE基因中之另一種突變 S65C幾乎佔既不係C282Y亦不係H63D之血色沉著病突變 之8%。HFE基因產物之確切功能尚未知，但其似乎參與鐵 調節激素（hepcidin)表現之調節。 幼年型血色沉著病（HJV)係由編碼鐵調素調節蛋白 (hemojuvelin)之HJV基因及編碼鐵調節激素之HAMP基因 120506.doc 200808745 中之突變導致。患有幼年型企色沉著病時，鐵在生命早期 開始聚積，症狀在30歲之前顯現。對男性與女性之影響無 差別。幼年型血色沉著病之病徵及症狀較刪型以及涉及 内分泌腺及臨床上最相關之心臟之併發症的病徵及症狀嚴 - ^該種由聊及HAMP突變引起之幼年型血色沉著病十 ·. 分罕見，但已在一些不同民族中有報導。HAMP及HFE2基 因中之突變導致HJV。HAMP及HFE2基因看來似乎在消化 Γ:過程中在調節鐵吸收中發揮作用。HAMP基因指令細胞生 產-種名為鐵調節激素的小蛋白，其最初確定為具有抗微 生物特性。近期證據表明鐵調節激素濃度在決定從飲食吸 收鐵之數量中係重要的。低濃度之鐵調節激素，例如由 HAMP突變導致，增加經腸黏膜之鐵流人。鐵調素調節蛋 =在鐵調節激素上游起作用並聯合決㈣調節激素表現之 里。研究者近期發現鐵調節激素濃度在維持 發揮作用。 W Τ -般而言’各種類型之遺傳性血色沉著病皆具有 吸收增強之特徵，此莫絲 此導致鐵在人體亦即多個器宫如肝臟、 胰腺、心臟及其他哭官φ 、 阳5中之沈積。過量之鐵沈積如不予以 治療’會導致組織損復另織 官等各W、， 對諸如鐵過度負荷器 吕寻各種态g導致不可读招备 變。 私知例如，内分泌失調或肝硬 基於Φζ向的諸如血Cli- Mil X, T7

心血-鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度等鐵參數 或標記而有鐵過谇g γA ^ I 载巧度負何跡象之患者需要開始進行遺傳性血 "…丙d療。靜脈切開術因其簡單、有效而且安全， 120506.doc 200808745 成為目護理之標準。籍Or< , P ^ 半前脈切開術每週需去除達2單位 血液，例如_至刪毫升，相當於約鳩毫克鐵，因 知！單位血液，例如大約毫升去除約25〇毫克鐵。此目 的係去除多餘體内鐵並降低鐵蛋白值至5〇微克 (mcg/L)或更少。該期牲病1在 Λ η m夺〜^年，個別情況下持續 間，相當於所謂之「誘導期」。一旦鐵耗減完成，大^八夺 患者每年需進行4次至8次靜脈切開術以保持血清鐵蛋= 度低於5G微克/公升，此相#於所謂之「維持期」。 然而’ 5%至10%患者不適合於靜脈切開術，或未能 脈切開:”以充分治療，例如，因為依從性差，或因為： :進仃评脈血液採集、貧血、充血性心力衰竭，左心室功 此紊亂或「暈針」而不願意進行靜脈切開術。 靜脈切開術之一種替代療法係使用鐵整合。鐵螯合劑可 結合鐵並促進其分泌。在該過程中，投與„!了 游離鐵之藥劑。 』、、。。過$ 因此1要為諸如不願意或不能進行靜脈切開術治療之 血色沉著，患者等遺傳性血色沉著病患者提供一種替代療 法：由於每一次靜脈切開術所去除之鐵量有限，且個 财受靜脈切開術之次數亦有限，因此亦需要—種與標2 理即靜脈切開術結合使用之替代療法，以縮短在鐵蛋白濃 度略有升高之患者中去除鐵之持續時間，以阻止故: 損傷之進展。 、··、不™吕 在三例患有遺傳性血色沉著病患者中對藉由皮下去鐵敏 (sferri〇Xamine)(簡寫為郎⑺即以如…治療鐵過度負荷 120506.doc 200808745 、 這名心者因為嚴重的臨床病症或不能進行外 周砰脈血液採集而不能或暫時不能接受靜脈切開術。_ 療法顯不與每週靜脈切開放血，例如5〇〇毫升同樣 (Nielsen P 等，；gr 了 u ^ · J· Haemat〇l 2003，123(5):952-3)。然 而’報導在該患者人群中去鐵敏使用情況之現有數 有限。 而且，儘* DFO具有優點，但DF〇不能口服且其在血流 中之半衰期很短。DF0每週至少有5天藉由每天靜脈内或 皮下輸注8-12小時、投藥，導致患者依從性差。 以下所揭不化學式!之化合物已知用於在輸血患者例如 /5地中海貝血患者中治療鐵過度負荷。然而，有關化合 物I在低鐵蛋白濃度，例如鐵蛋白濃度低於毫克/公升， ❹1:¾克/公彳’例如5〇毫克/公升時之安全性信息沒有 或非吊J。因此，需要測定化合物〗在此等低鐵蛋白值時 之安王性，例如，旨在為在遺傳性血色沉著病患者中使用 化合物I去除鐵確定一個合適之治療排程。令人奇怪地， 本發明之發明者已發現化合物〗對遺傳性血色沉著病患者 而言係適合的且係安全的。 【發明内容】 化合物I係具有以下化學式之3,5_二苯基_丨，2,4_三唑：4_ [3,5-雙（2-羥苯基Hl，2,4]三唑_丨_基]苯甲酸，其可口服。 化合物I具有以下化學式： 120506.doc 200808745

OH N-N

COOH 呈游離酸形式、其鹽及其結晶體形式之化合物〗在國際 專利公開案WO 97/49395中予以揭示，該案以引用的方式 倂入本文中（於1997年12月31曰公佈）。·

化合物I及其製備過程描述於，例如US 6,465,504 B1 中。 包3化合物I之醫藥製劑闡述於國際專利申請案w〇 97/49395 中。 但疋，US 6,465,504未揭示化合物j適合治療由遺傳性血 色沉著病引起之鐵過度負荷。us 6,465,5〇4未揭示下文闡 釋之具體劑量及治療排程。 在本發明範圍内，「遺僖 ^ 逍得性血色讥者病之治療」意為控 制这傳性血色沉著病患者之體内鐵平衡。 =傳性血色沉著病患者理解為患有遺傳性血色沉著病或 =血色沉著病之患者。遺傳性血色沉著病及幼年型血 色/儿著病係如先前技術部分中所定義。 m傳14血色沉著病《治療可依照_ 崧盥仆人心 J八深枉只施，即 扠與化合物丨直至血清鐵蛋白 ㈣/八^ 』個疋義值’例如約100 U克“升或以下，例如1〇〇微 克/公升， 邛次以下，例如約50微 兄么升—旦血清鐵蛋白濃度超過另一定 綱微克"…以上’例如3。。微克/公升或以上：:: 120506.doc -10- 200808745 微克/公升或以上，例如對女性患者約200微克/公升或

以上，例如势f ® Μ» Φ 4* 力^ A 新開始。 患者約3晴克/公升或以上，則治療重 本發明係關於根據上述間歇療法治 患者之鐵過度負荷。 巴/ 几者病 逍傳性血色沉著病之治療可根據第二個 連續步驟實施，即在例如猶A节、㈠ 摩木以兩個 I隹例如％為誘導期之第一期，在 脈切開術或不伴有靜脈切開術下，以5至4。毫克/公斤體； 之曰劑量投與化合物Z，例如5至2。毫克/公斤體重，例如:〇 ^克/公斤體重，例如’直至血清鐵蛋白濃度之值達 到約100微克/公升或以下，例如 微克/公升或以下。㈣導期⑴一升例如約50 u m 在誘^間化合物1之每曰投與劑量可 專性色沉著病患者之血清鐵蛋白濃度測定值決 疋。舉例而言，對鐵過度負荷患者，例如血清鐵蛋平 超過1500微克/公升或例如，女性患者血清鐵蛋白水平超 過微克/公升及男性患者超過3〇〇微克/公升，可伴行本 施例如投與合適劑量之化合物τ與靜脈切開術。該組入^ 例如患有關節病之遺傳性血色沉著病患者亦有令人驚奇之 2。舉例而言，對血清鐵蛋白水平大約為或高於·微 見△升之患者，例如女性大的么―、古 人、、々為或鬲於2⑽微克/公升，例 如男性大約為或高於微克/公升，該等患者可依每日例 如5至20毫克/公斤體重之劑量投與化合物工，例如直至血、、青 =白濃度下降至低於，例如⑽微克/公升，例如5〇微克/ ㈣維持期’例如以每日或間歇投與W毫 120506.doc -11 200808745 克/公斤體重之劑量，例如，2_2〇毫克/公斤體重，例如， 5-20*克/天每公斤體重，例如，一旦患者血清鐵蛋白濃度 超過一個指定值，例如約3〇〇微克/公升，例如3〇〇微克/公 升，例如約200微克/公升，例如女性患者2〇〇微克/公升， 例如男性患者約300微克/公升。另一選擇為誘導期後，患 者轉至間歇治療。

另一遠擇為誘導期結束之後，藉由靜脈切開術治療患者 鐵過度負荷，例如每年3或4次。 另一選擇為在僅用靜脈切開術治療之誘導期之後之維持 期對患者加以治療。 ' 對遺傳性血色沉著病之治療，化合物1在維持期之劑量 可端視多種因素而定，諸如待治療之溫血動物例如人之年 齡、體重及/或個體狀況。 —在維持期投與遺傳性血色沉著病患者之化合物〗之口服 每曰劑量係，例如每曰丨至⑺毫克/公斤體重，例如每曰工 至5毫克/公斤體重，特別地每日2至4毫克/公斤體重。對體 重大約40公斤之溫血動物例如人，在遺傳性血色沉著病維 持期，化合物I之口服每曰劑量係大約從4〇至2〇〇毫克/天。 在人體内，化合之血漿半衰期係大約8至16小時，例 如旦Μ"小日夺。因此’另一選擇為，所投與化合物工之 劑量可每隔一天給予，例如對體重40公斤之人，可每隔一 天投與-片重80至40。毫克之片齊丨，例如在接連兩週：， f第一週之卜3、5、7,下-週之2、4及6曰投與。另一 k擇為卩上提及之化合物j之劑量可每日&開投與，例 120506.doc -12- 200808745 如以上提及之日劑量可分開作兩次投與。 本發明係關於泰』γ若田φ 氣備用於在患有遺傳性血色沉著病患者中 控制體内鐵含量之藥劑之用途。 Μ例中，本發明係關於化合物I用於製備治療遺 傳十血色沉著病之藥劑H其Μ㈣ 投與： Γ八 ()在誘V』在伴有或不伴有靜脈切開術下以2 公斤體重之日劑量投與，然後 笔克 (b)在、准持期以例如以⑺毫克/公斤體重、例如$至μ毫克 /公斤體重之日劑量投與。 J中，本發明係關於化合物〗用於製 傳性血色沉著病之藥劑之用途，其中化合物W以下= 投與： ()誘$』在伴有或不伴有靜脈切開術下以2〇至4〇毫克/ 公斤體重之日劑量投與，然後 (b)在'維持期以例如1至1。毫克/公斤， /公斤體重之間歇劑量投與1、2、3或4週。 、彳中本發明係關於化合物I用於製備治療遺 ^ · 病之条蜊之用途，其中化合物I以以下方式 投與： S 在伴有或不伴有靜脈切開術下以20至40毫克/ 公斤體重之日劑量投與，然後 ⑻在：持期以例如包括及包含每曰5〇〇毫克至2克之固定 刻里投與’例如每日投與500毫克、1克或2克，每隔例 120506.doc -13 - 200808745 如3至4個月 在一奢A 、例如3或4個月投與例如1或2週。 傳性血色欠4 本杂明係關於化合物I用於製備治療遺 投與：/者病之藥劑之用途，其中化合物！以以下方式 (a) 在誘導期 /公斤沪曹 > 有或不伴有靜脈切開術下以20至40毫克 重之曰劑量投與，然後 (b) 在維持期，、 例如患者之體’以：於例如患者血液之鐵蛋白漢度及/或 '所需要之化合物I之劑量投與 在一實施例φ，士 a /、 傳性血声”# S明係關於化合物I用於製備治療遺 投與： 病之藥劑之用途，其中化合物I以以下方式 ()在誘‘期在伴有或不伴有靜脈切開術下以 公斤體重之日劑量投與，㈣ 毛克 /公斤持相例如1至1G毫克/公斤體重、例如1至5毫克 A "、例如5至20毫克/公斤體重之日劑量投與。 、*在另一實施例中，本發明係關於化合物I用於製備治療 m傳性血色沉著病之藥劑之用途，其中化合物工間歇地投 與。 j發明係、關於化合物！用於製備治療遺傳性血色沉著病 之藥d之用返’其中在伴有或不伴有靜脈切開術下化合物 I:每日5至20毫克/公斤體重之劑量投與，直至血清鐵蛋白 濃度低於100微克/公升。 本發明係關於化合物I用於製備治療遺傳性血色沉著病 之C剑之用返，其中在伴有或不伴有靜脈切開術下化合物 120506.doc -14- 200808745 !以每日5至20毫克/公斤體重之劑量投與，直至血清鐵蛋白 濃度達到50微克/公升之濃度。 「間歇地」意指一旦血清鐵蛋白濃度達到大約或等於 200至300微克/公升之值，例如3〇〇微克/公升，例如2的微 ·. 克7公升，例如女性患者2〇〇微克/公升，例如男性患者3〇〇 ·. 微克/公升，則開始投與化合物I;當血清鐵蛋白濃度達到 大約5(M〇〇微克/公升之值或以下，例如約ι〇〇微克/公升， f、 例如、力5〇彳放克/公升時，該治療停止。當血清鐵蛋白濃度 又達到大約或等於3〇〇微克/公升之值時，例如當血清鐵蛋 白濃度超過例如300微克/公升、例如200微克/公升、例如 女性患者200微克/公升、例如男性患者3〇〇微克/公升之值 時，該治療重新開始。 在本發明之一實施例中，本發明係關於化合物I用於製 備治療遺傳性血色沉著病之藥劑之用途，其中化合物I以 每曰5 1 0、1 5或20毫克/公斤體重之劑量間歇地投與。 '，· 在再一貫施例中，本發明係關於包含化合物I及關於向 遺傳丨生血色沉著病患者投與化合物I之說明之商業包裝。 本發明係關於： 1 ·種治療由遺傳性血色沉著病導致之鐵過度負荷之方 >去 ， 包^ 兩 ’、 N玲要此一治療之患者投與治療有效量之化合 • 物I 〇 種/σ療在人體内導致鐵過度負荷之遺傳性血色沉著 ，Jii 6 ϊ /、包括向需要此一治療之患者投與治療有效量 之化合物I。 120506.doc -15- 200808745 3. 根據上述第1或2項之方法，其中該遺傳性血色沉著病 係由C282Y或H63D突變導致。 4. 根據上述第1或2項之方法，其中化合物〗以每日約1至 2〇毫克化合物1/公斤體重之劑量向需要該治療之患者投 與，例如1至10毫克/公斤體重，例如5至約2〇毫克化合物" 公斤體重。 5·根據上述第1、2或3項之方法，其中當血清鐵蛋白濃 度係約100微克/公升或以下，例如約5〇至1〇〇微克/公升或 以下時，間斷該治療。 6.根據上述第1、2或3項之方法，#中當血清鐵蛋白濃 度係約50-100微克/公升或以下時停止治療，直至血清鐵蛋 白濃度等於或大約為2G(M⑽微克/公升或高於孤则微克 /公升。 本發明亦係關於： 入一種化學式I之化合物之用途，其用於製備在遺傳性 血色/儿著病之治療中使用之藥劑。 '虫種化子式I之化合物之用㊣，其用於製備用於在患 有m傳性血色沉著病之患者中治療鐵過度負荷之藥劑。 9. 一種化合物1之用途，其用於製備用於患有遺傳性血 色沉著病且不適合靜脈切開術或靜脈切開術未能充分治療 之患者之藥劑。 i〇·根據上述第7、8及9工苜夕®、八 社丄 * ^ 員之用途，其中該遺傳性血色沉 著病係由遺傳同種接人^咖 矛U裡按口子大變C282Y或HMD導致。 根據上述第7至1〇項中杠 TS ^ m ^ 貝肀任一項之用途，其中該患者具 120506.doc 200808745 有等於或高於300微克/公升之血清鐵蛋白濃度。 12.根據上述第11項之用途，豆中 /、宁忒患者具有等於或高 於200微克/公升之血清鐵蛋白濃度。 1 3 ·根據上述第11項中之用途， 者 /、甲邊患者係男性患 者 14.根據上述第12項中之用途，其中該患者係女性』 15·^ —種化合物I之用途，盆用於制、# m 、 ，、用於製造用於根據上述第工至 6項之方法之任一種中之藥劑。 本發明進一步係關於： 16.—種醫藥製劑，其包括 物1及至少一其醫藥上可 接文鹽，用於以上提及用途7 任何—種及用於上述 方法1至6中之任何一種。 本發明亦係關於： 1 7 · —種商業性包裝，盆包 入舲μ 、匕括例如根據上述第16項之化 合物I及根據以上提及之任何 丄々 用延或方法之用法說明。 =月進一步係關於上述之用途、方法、醫藥製劑及/ 綱包其中該遺傳性血色沉著病係幼年型血色沉著

【實施方式J 實例 實例1 ··化合物I在患有遺傳性 -φ ^ ^ ^ 得跬血色沉著病導致之鐵過度負 何患者中之安全性及功效。 之試驗，探究每天投 此係一個在患者之間逐漸提高劑量 J20506.doc -17- 200808745 與之化合物1之4種劑量(5、1〇、15、2〇毫克/公斤)。患者 從巧克/公斤/天開始依序接受各劑量濃度。開始各劑量濃 度之間間隔至少4周。 患者依血清鐵蛋白（於篩選回訪時）分為兩個級別： 級別1 ·血清鐵蛋白^00-600微克/公升，及 級別2 :血清鐵蛋白>60〇微克/公升至1500微克/公升。 回訪安排為每兩週一次且治療共持續24周。 患者為患有鐵過度負荷之成年遺傳性血色沉著病患者。 納入標準 患者之納入標準如下： •年齡218歲 /男性或女性血色沉著病患者，藉由分子診斷檢測證明 係同種接合子C282Y突變。 •血清鐵蛋白值300微克/公升及$15〇〇微克/公升，且轉 鐵蛋白飽和度245%。 投藥方案： 測試之不同投藥方案如下：每天口服5毫克/公斤、每天 口服10毫克/公斤、每天口服15毫克/公斤、每天口服2〇毫 克/公斤。 血清鐵蛋白之變化 如果在任何一次回訪時血清鐵蛋白濃度皆降至<100微克 / A升，則彳τ止投與化合物I直至血清鐵蛋白上升至⑽微 克/公升。重新投與相同劑量之化合物j。 鐵研究： 120506.doc -18- 200808745 九口访時私測血清鐵蛋白、總鐵、血 清轉鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度。 血 (LPI)。 ή母月檢測不穩定血漿鐵 、監測該等數值，作為功效及安全性參數。而且，以研办 過程中獲得之血清鐵蛋白值變化作為功效分析二： 點。 、、 藉由變方差ANCOVA分析户、麻闽％丄士 刀衍，口療24周後血清鐵蛋白中相對 基線變化，其中以該血清鐵蛋白美旦 ▲ 月m贫曰暴線里測值擬合為連續性 變因。提出經調整平均數、標準偏差及9〇%信賴區間並加 以比較。亦對血清鐵蛋白特性實施縱向分析。當血清鐵蛋 白首人下卩牛至<100械克/公升時，表示血清鐵蛋白已正常 化。 實例2 :化合物Ϊ在患有遺傳性血色沉著病》致之鐵過度負 荷患者中之安全性及功效。 此係一個在患者之間逐漸提高劑量之試驗，探究每天投 與化合物I之4種劑量（5、10、15、2〇毫克/公斤）。患者從5 笔克/公斤/天開始依序接受各劑量濃度。開始各劑量濃度 之間間隔至少4周。 回訪安排為每月一次且治療共持續24周。 患者為患有鐵過度負荷之成年遺傳性血色沉著病患者。 納入標準 患者之納入標準如下： •年齡218歲 120506.doc 19 200808745 藉由分子診斷檢測證明 •男性或女性血色沉著病患者 係同種接合子C282Y突變。 •血清鐵蛋白值侧微克/公升及侧〇微克/公升， 鐵蛋白飽和度24 5 %。 投藥方案： 測4之不同投藥方案如下··每天口服$毫克/公斤、 口服10毫克/公斤、每天口服15毫克/公斤、每天口服2〇毫 A斤如必要可有每天口服2·5毫克/公斤之劑量增加。 血清鐵蛋白之變化：如實例1 鐵研究··如實例1 功效 藉由k方差ANCOVA分析治療24周後血清鐵蛋白中相對 基線變化，其中以該血清鐵蛋白基線量測值擬合為連續變 因。提出經調整平均數、標準偏差及9〇%信賴區間並予以 比較。亦對血清鐵蛋白特性實施縱向分析。當血清鐵蛋白 首次下降至<100微克/公升或者為5〇微克/公升時，表示血 清鐵蛋白已正常化。 實例3:化合物ϊ在患有幼年型血色沉著病之鼠科動物模型 中減少鐵過度負荷。 引& :小鼠中鐵調素調節蛋白基因之定向敲除最 近已報導可導致肝臟、胰腺及心臟鐵沈積明顯升高，可作 為幼年型血色儿著病之模型（Nie(jerk〇fier等，2005， Huang等，2005)。化合物I係一種新穎的三配位基口服鐵 螯合劑，可有效治療患有輸血引起之鐵過度負荷患者，但 120506.doc -20- 200808745 還未在原發性鐵過度負荷中進;m^ 、 丁研九。吾人試圖在鐵過度 負荷之HJV-/-小鼠中研究自菸的供决 ^ 1九曰〜的鐵載入及化合物丨去除鐵之 效果。 方法：在HJV-/-及野生型（wt、窗^ r。、丄 、）鼠（n==6-8)中，於對心臟及肝 臟貫施MRI測定後，在第8週研弈p卩私、，^、ra 九開始）、14週、20週及28 週時在肝臟、心臟、脾臟及騰腺中 穴脉T貫施感應偶合電漿-光 學放射光譜術（ICP-OES，測定开吝钟、认， 叫疋兀素鐵）檢測。在第2〇週開 始’三組HJV-/-動物接受每曰甘十 又母曰〇(媒劑）、30或1〇〇毫克/公斤 之化合物I，對照組野生型小窟 ‘ Ij鼠不予治療。對鐵載入實施 觀測達28週（包括媒劑組），並萨由 稽田興2 8週組相比較而對化 合物I之效果予以評估。MRI 旦、日h ^ 1 R2里測以4·7Τ MR成像儀實 施。對心肌的及肝臟的r2*評估，八日 Τ ^ 刀別传到早層ECG門控 梯度回波影像及單層橫向梯度回波影像。 結果：（參見圖1，其中化合物！稱為「Deferasir〇x」）在 HJV-/-小鼠中肝臟及心臟之鐵載人係野生型小鼠中之取$ 倍。顯著地，胰腺在鐵載入中表現出最大之差異（Μ倍）。 在第8週與第28週期間鐵載入之時間過程之視覺檢查表明 與肝臟相比較心臟及胰腺載入延遲。 化合物I對器官鐵負荷之影響適度，為3〇毫克/公斤，但 在肝臟及心臟中非常高’為⑽毫克/公斤。此可能看上去 與來自人類研究之數據相矛盾，“人類研究之數據表明 在鐵過度負荷中影響在2()至3()毫克/公斤之間，但此可由 在小鼠中化合物！暴露量低大約6_9倍予以解釋。與即叫 -媒劑治療組比較，100毫克/公斤化合物㈣量可使肝臟鐵 120506.doc -21 - 200808745 減少63%，心臟鐵減少41%。在loo毫克/公斤劑量下，胰 腺表現出更明顯之更低濃度之趨勢。與肝臟、心臟及胰腺 相反’相比野生型小鼠而言，脾臟之鐵負擔在HJV_"小鼠 中更低。該特性可預測到，因為相同的（提高的）允許鐵從 腸上皮細胞進入循環之鐵流出機制亦存在於網狀内皮細胞 中0

MRI R2*值較由ICP_〇ES測定之器官鐵濃度值變化更 大。然而，在HJV-/·小鼠中肝臟及心臟之R2*之時間過程 特性與藉由ICP.測定之肝臟及心臟之時間過程相似， 此強調了 R2*值與器官鐵間之相關性。 結論：化合物1在鐵調素調節蛋白敲除小氣中可顯著地降 低肝醎及心臟鐵含量’並在治療之8周内 腺鐵載入之趨勢。 敌呵胰 【圖式簡單說明】 圖1顯示在Η·及野生型小鼠中之器官鐵。

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Claims (1)

1. 200808745 十、申請專利範圍： 1· 一種具有以下化學式之化合物之用途 OH N-N COOH 其用以製備治療遺傳性血色沉著病之藥劑。 2. :種化合物1之用途，其用以製備治療患有遺傳性血色沉 著病患者中鐵過量之藥劑。 3. 一種化合物1之用途’其用以製備治療患有遺傳性血色沉 者病且不適合靜脈切開術或靜脈切開術未能充分治療之 患者中鐵過量之藥劑。 —種化°物1之用途’其用以製備用於患有遺傳性血色沉 !病且不適合靜脈切開術或靜脈切開術未能充分治療之 j :长員1至4中任-項之用途，其中該遺傳性血色沉 者病係由遺傳同種接合子突變C282Y_3d導致。 6·根據請求項〗至4中任一 員之用逆，其中該患者具有等於 $ σ匕〇u克/公升之血清鐵蛋白濃度。 7. ^據:求項6之用途，其中該患者具有等於或超過歸 克/么升之血清鐵蛋白濃度。 8. 根據請求項〗至4中任一 ^ ,, 7 A 員之用逆，其中當血清鐵蛋白濃 度係約100微克/公升或以下時中止該治療。 9·根據凊求項1至4中任_ 、 、 員之用途，其中當血清鐵蛋白濃 120506.doc 200808745 度係約50微克/公升或以下時中止該治療。 10.根據請求項丨至4中任一項之用途，其中當血清鐵蛋白濃 度係約50-100微克/公升或以下時停止該治療，直至血清 鐵蛋白濃度等於或約為200-300微克/公升。 11·根據請求項i之帛it，其中該遺傳性血色沉著病之治療 包括： ' (a) 誘導期，其中化學式丨之化合物以每日5_2〇毫克/公斤 體重之劑量投與，隨後 (b) 、’隹持期，其中化學式化合物以每曰ι_5毫克/公斤 體重之劑量投與。 12.種用以治療導致在人體中鐵過度負荷之遺傳性血色沉 著病之w藥組合物’其包括治療有效量之化合物工。 13· —種用以治療由遺傳性血色沉著病導致之鐵過度負荷之 醫藥組合物，其包括治療有效量之化合物I。 14.根據印求項12或13之醫藥組合物，其中該遺傳性血色沉 著病係由突變C282Y或H63D導致。 15·根據#求項12或丨3之醫藥組合物，其中化合物〗以每曰約 、、、、耄克化a物P公斤體重之日劑量投與至需要此一 治療之患者。 16·根據.月求項12或13之醫藥組合物，其中當血清鐵蛋白濃 度約100微克/公升或以下時中止該治療。 17·根據明求項16之醫藥組合物，其中當血清鐵蛋白濃度約 50微克/公升或以下時中止該治療。 又 18·根據請求項12或13之醫藥組合物，其中當血清鐵蛋白濃 120506.doc 200808745 直至血清鐵 度約50-100微克/公升或以下時停止該治療 蛋白濃度等於或約為200-300微克/公升。 120506.doc