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TW200804348A - Quinazolines useful as modulators of voltage gated ion channels - Google Patents

Quinazolines useful as modulators of voltage gated ion channels Download PDF

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TW200804348A
TW200804348A TW095142123A TW95142123A TW200804348A TW 200804348 A TW200804348 A TW 200804348A TW 095142123 A TW095142123 A TW 095142123A TW 95142123 A TW95142123 A TW 95142123A TW 200804348 A TW200804348 A TW 200804348A
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TW
Taiwan
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pain
compound
group
doc
alkyl
Prior art date
Application number
TW095142123A
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Inventor
Dean Wilson
Lev T D Fanning
Paul Krenitsky
Andreas Termin
Pramod Joshi
Urvi Sheth
Original Assignee
Vertex Pharma
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Filing date
Publication date
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Description

200804348 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作離子通道抑制劑之化合物。本發明亦 提供包含本發明之化合物之醫藥學上可接受之組合物及在 治療各種病症中使用該等組合物之方法。 【先前技術】 N a通道對於在所有可興奮細胞（諸如神經元及肌細胞）中 產生動作電位而言很重要。其在包括腦、胃腸道之平滑 肌、骨骼肌、周邊神經系統、脊髓及氣管之可興奮組織中 起關鍵作用。因此，其在各種疾病狀況中起關鍵作用，諸 如癲癇症（參見 Moulard，B·及 D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers'1 Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85_91))、疼痛（參見，Waxman，S.G·，S· Dib-Hajj， 等人（1999) ’’Sodium channels and pain1’ Proc Natl Acad Sci ϋ S A 96(14): 7635-9及 Waxman，S.G·，T.R· Cummins，等人 (2000) f,Voltage-gated sodium channels and the molecular 、 pathogenesis of pain: a review11 J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28))、肌僵直（參見，Meola，G·及 V· Sansone (2000) ’’Therapy in myotonic disorders and^ in muscle channelopathies’’ Neurol Sci 21(5): S953-61 >5. Mankodi, A. 及 C. A· Thornton (2002) ’’Myotonic syndromes” Curr Opin Neurol 15(5): 545-52))、運動失調（參見，Meisler，M.H.， J.A. Kearney，等人（2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and 116265.doc -6 · 200804348 epilepsy’’Novartis Found Symp 241: 72-81)、多發性硬化 症（參見，Black，J.A.，S· Dib-Hajj，等人（2000) ’’Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis11 Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598-602及 Renganathan，M.， M. Gelderblom，等人（2003) ’’Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2): 235-42)、腸激躁（參見， Su，X.，R. E. Wachtel，等人（1999) ’’Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia’’ Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8及 Laird，J. M·，V. Souslova，等人（2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav 1.8 (SNS/PN3)- null mice” J Neurosci 22(19): 8352-6))、尿失 禁及内臟痛（參見，Yoshimura，N·，S. Seki，等人（2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral painn J Neurosci 21(21): 8690-6))以及一系列精神功能失 調（諸如焦慮症及抑鬱症）（參見，Hurley，S.C. (2〇02) ’’Lamotrigine update and its use in mood disorders”Ann Pharmacother 36(5): 860-73)) o 電壓門控Na通道包含由9個不同亞型（NaVl.l-NaV1.9”a 成之基因家族。該等亞型顯示組織特異性定位及功能差異 116265.doc 200804348 (參見，Goldin，A.L· (2001) ’’Resurgence of sodium channel research” Annu Rev Physiol 63: 871 - 94)。基因家族之三個 成員（NaV1.8、1·9、1.5)對熟知之Na通道卩且斷劑TTX之阻 斷具有抗性，表明此基因家族中之亞型特異性。突變分析 已確定麩胺酸387為ΤΤΧ結合之關鍵殘基（參見，Noda，Μ·， Η· Suzuki，等人（1989) nA single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel ΙΓ FEES Lett 259(1): 213-6) 〇 一般而言，電壓門控鈉通道（NaV)負責引發神經系統中 可興奮組織中動作電位的快速上升衝程，其傳遞組成且編 碼正常及異常疼痛感覺之電信號。NaV通道拮抗劑可使該 等疼痛信號減弱且適用於治療各種疼痛病況，其包括（但 不限於）急性、慢性、炎性及神經性疼痛。已知NaV拮抗劑 已在人類及動物模型中證明適用於減弱疼痛，該等NaV拮 抗劑諸如：TTX、利多卡因（lidocaine)(參見，Mao，J·及 L.L. Chen (2000) ’’Systemic lidocaine for neuropathic pain relief” Pain 87(1): 7-17·)、布比卡因（bupivacaine)、苯妥 英（phenytoin)(參見，Jensen，Τ· S. (2002) ’’Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence’’ Eur J Pain 6(增刊 A): 61-8)、拉莫三 σ秦（lamotrigine)(參見， Rozen, T.D. (2001) ’’Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia” Headache 41 增刊 1: S25-32 及 Jensen，T.S. (2002) ’’Anticonvulsants in
neuropathic pain: rationale and clinical evidence” Eur J 116265.doc 200804348
Pain 6(增刊 A): 61-8·)及卡馬西平（carbamazepine)(參見， Backonja， Μ.Μ. (2002) MUse of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain’’Neurology 59(5增子丨J 2): S14-7)。 在組織損傷或炎症存在下產生之痛覺過敏（對疼痛事物 極度敏感）至少部分反映神經支配損傷位點之高臨限值初 級傳入神經元的興奮性增加。電壓敏感性鈉通道活化作用 對神經元動作電位之產生及傳播而言為關鍵性的。對於表 明NaV電流之調節為用於控制神經元興奮性之内因性機制 的證據不斷增多（參見，Goldin，A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research” Annu Rev Physiol 63: 871-94.) 〇 在背根神經節（DRG)神經元中發現若干動力學及藥理學不 同之電壓門控鈉通道。抗TTX電流對微莫耳濃度之河豚毒 素鹼不敏感且顯示缓慢之活化及失活動力學及與其他電壓 門控鈉通道相比更為去極化之活化臨限值。抗TTX鈉電流 主要受限於可能在傷痛刺激中所涉及之感覺神經元的亞 群。特定言之，抗TTX鈉電流幾乎專門在具有小細胞體直 徑且引起小直徑慢傳導軸突及對辣椒鹼具有反應性之神經 元中表現。大量實驗證據證明抗TTX鈉通道在C-纖維上表 現且對於將傷痛刺激訊息傳輸至脊髓而言很重要。 鞘内投與靶向抗TTX鈉通道之獨特區域（NaV1.8)的反義 寡去氧核苷酸導致PGE2-誘發之痛覺過敏顯著減少（參見， Khasar，S.G·，M.S_ Gold，等人（1998) ’’A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the 116265.doc 200804348 rat’’ Neurosci Lett 256(1): 17-20)。新近，Wood及同事創 造基因剔除小鼠株，其缺乏功能性NaVl .8。突變在評估動 物對致炎劑角叉菜膠之反應的測試中具有止痛作用（參 見，Akopian，Α·Ν·，V. Souslova，等人（1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways” Nat Neurosci 2(6): 541-8.)。此 外，在該等動物中觀察到機械性感受功能及溫熱刺激感受 功能均不足。Navi .8基因剔除突變所展示之痛覺喪失與關 於抗TTX電流在傷痛刺激中之作用的觀察結果一致。 免疫組織化學、原位雜交及活體外電生理學實驗均已證 明鈉通道NaV 1.8選擇性定位於背根神經節及三叉神經節之 小感覺神經元（參見，Akopian，A.N·，L· Sivilotti，等人 (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons” Nature 379(6562): 257-62.)。該等神經元之主要作用為偵測及傳輸傷痛刺 激。反義及免疫組織化學證據亦支持NaVl .8在神經性疼痛 中之作用（參見，Lai，J·，M.S. Gold，等人（2002) ’’Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8’’ Pain 95(1-2): 143-52 及 Lai，J.，J.C. Hunter，等人（2000) ”Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin- resistant sodium channels in sensory neurons” Methods Enzymol 314: 201-13·)。沿鄰近神經損傷之未受 損傷C-纖維上調NaV1.8蛋白。反義治療防止NaVl.8沿神經 116265.doc -10- 200804348 再分佈且抵消神經性疼痛。基因剔除及反義資料共同支持 NaVl .8在偵測及傳輸炎性及神經性疼痛中之作用。 目前使用若干種Na通道阻斷劑或正在臨床中進行測試以 治療癲癇症（參見，Moulard，B_ 及 D· Bertrand (2002) ’’Epilepsy and sodium channel blockers” Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91 ·);急性（參見，Wiffen，P·，S. Collins，等人（2000) ,f Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性（參 見，Wiffen，P·，S· Collins，等人（2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic painM Cochrane Database Syst Rev 3 及 Guay，D.R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain’’ Pharmacotherapy 21(9): 1070-81)、炎性（參見，Gold, M.S. (1999)，，Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia.11 Proc Natl Acad Sci U S A 96( 14): 7645-9)及神經性疼痛（參 見，Strichartz，G.R·，Ζ· Zhou，等人（2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain” Novartis Found Symp 241: 189-201 及 Sandner-Kiesling，A·，G.
Rumpold Seitlinger，等人（2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section’’ Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4);心肌不整（參見，An， R.H·，R. Bangalore，等人（1996) ’’Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channelsf,Circ Res 79(1): 103-8及 Wang， 116265.doc -11- 200804348 D.W·，K. Yazawa，等人（1997)’’Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels,fJ Clin Invest 99(7): 1714-20);神經保護（參見，Taylor，C.P.及 L.S. Narasimhan (1997)MSodium channels and therapy of central nervous system diseases’’Adv Pharmacol 39: 47_98)及作為麻醉劑 (參見，Strichartz，G.R·，Ζ· Zhou，等人（2002) ’’Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain.’’Novartis Found Symp 241: 189-201) o 為研究多種不同疼痛適應症之鈉通道調節劑，已研發出 具有臨床意義之各種動物模型。例如惡性慢性疼痛，參見 Kohase，Η.，等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3 ;股骨癌疼痛（參見 Kohase，Η·，等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3);非惡性慢性骨疼 痛（參見 Ciocon，J.O.等人，J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6):593-6);類風濕性關節炎（參見Calvino，Β·等人， Behav Brain Res. 1987; 24(1):11-29);骨關節炎（參見 Guzman，R.E.，等人，Toxicol Pathol. 2003; 31(6):619-24)；脊柱狹窄（參見，Takenobu，Υ·等人，J Neurosci Methods. 2001; 104(2):191-8);神經性下背痛（參見 Hines， R·，等人，Pain Med. 2002; 3(4):361·5; Massie，J.B.，等 人，J Neurosci Methods· 2004; 13 7(2):283-9);神經性下背 痛（參見 Hines，R.，等人 ’ Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie， J.B.，等人，J Neurosci Methods. 2004; 116265.doc •12· 200804348 13 7(2):2 83-9);肌筋膜疼痛症候群（參見，Dalpiaz及Dodds， J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1 ):99-1 04; Sluka K·A.等人，Muscle Nerve. 2001; 24(1):37-46);肌肉纖維疼 痛（參見，Bennet 及 Tai，Int J Clin Pharmacol Res. 1995;15(3):115-9);顳下頜關節痛（參見，Ime H·，Ren K·， Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1):87-97);慢性内臟 痛，其包括腹痛（參見，Al-Chaer，E.D·，等人， Gastroenterology. 2000; 119(5): 1276-85);骨盆/會陰疼痛 (參見，Wesselmann等人，Neurosci Lett. 1998; 246(2):73-6);胰臟疼痛（參見，Vera-Portocarrero，L.B·，等人， Anesthesiology. 2003; 98(2):474-84) ; IBS 疼痛（參見， Verne，G.N.，等人，Pain. 2003; 105(1-2):223-30; La J.H. 等人，World Gastroenterol· 2003; 9(12):2791-5);慢性頭 痛（參見，Willimas及 Stark，Cephalalgia. 2003; 23(10):963-71);偏頭痛（參見，Yamamura，Η.，等人，J Neurophysiol· 1999; 81(2):479-93);緊張性頭痛，其包括叢集性頭痛（參 見 Costa，A.，等人，Cephalalgia· 2000; 20(2):85-91);慢 性神經性疼痛，其包括疱療後神經痛（參見，Attal，N.，等 人，Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim 及 Chung 1992, Pain 5 0:355);糖尿病性神經病（參見，Beidoun Α·等人， Clin J Pain. 2004; 20(3):174-8; Courteix, C. ^ 等人，Pain. 1993; 53(1):81-8) ; HIV-相關神經病（參見，Portegies 及 Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15):73 1-5; Joseph E.K.等人，Pain. 2004; 107(l-2):147-58; Oh，S.B·， 116265.doc -13- 200804348 等人，J Neurosci. 2001; 21(14):5027-35);三叉神經痛（參 見，Sato，J.，等人，Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1): 18-22; Imamura Y.等人，Exp Brain Res. 1997; 116(1):97-103) ; Charcot-Marie Tooth神經 病（參見，Sereda，M.，等人，Neuron. 1996; 16(5):1049-60);遺傳性感覺性神經病（參見，Lee，M.J·，等人，Hum Mol Genet. 2003; 12(15):1917-25):周邊神經損傷（參見， Attal，N.，等人，Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim及 Chung 1992，Pain 50:355; Bennett及 Xie，1988, Pain 33:87; Decostered，I·及 Woolf，C.J·，2000，Pain 87:149; Shir，Y.及 Seltzer，Z. 1990; Neurosci Lett 115:62);痛性神經瘤（參 見，Nahabedian及 Johnson，Ann Plast Surg. 2001; 46(1): 1 5-22; Devor及 Raber，Behav Neural Biol· 1983; 37(2):276-83);異位近端及遠端排放（參見，Liu，X·等人，Brain Res. 2001; 900(1):119-27);神經根病變（參見，Devers 及 Galer(參見，Clin J Pain· 2000; 16(3):205-8; Hayashi Ν·等 人，Spine· 1998; 23(8):877-85);化學療法誘發之神經性 疼痛（參見，Aley，K· 0·，等人，Neuroscience. 1996; 73(1):259-65);放射線療法誘發之神經性疼痛；乳房切除 術後疼痛（參見，Devers 及 Galer，Clin J Pain· 2000; 16(3):205-8);中樞性疼痛（Cahana，A.，等人，Anesth Analg· 2004; 98(6):1581-4)、脊髓損傷疼痛（參見，Hains， B.C.，等人，Exp Neurol· 2000; 164(2):426-37);中風後疼 痛；丘腦性疼痛（參見，LaBuda，C.J.，等人，Neurosci 116265.doc -14- 200804348
Lett. 2000; 290(1 ):79·83);複雜性區域疼痛症候群（參見， Wallace，M.S.，等人，Anesthesiology. 2000; 92(1):75-83; Xantos，D·等人，J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1);幻痛（參 見，Weber， W.E·， Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17):813-7; Levitt 及 Heyback，Pain. 1981; 10(1):67- 73);頑固性疼痛（參見，Yokoyama，M.，等人，Can J Anaesth. 2002; 49(8):810-3);急性疼痛、急性手術後疼痛 (參見，Koppert，W·，等人，Anesth Analg. 2004; 98(4):1050_5; Brennan，T.J.，等人，Pain· 1996; 64(3):493-501);急性肌肉骨骼痛；關節痛（參見，Gotoh，S·，等人， Ann Rheum Dis. 1993; 52(11):817-22);機械性下背痛（參 見，Kehl，L.J.，等人，Pain· 2000; 85(3):333-43);頸部疼 痛；肌腱炎；損傷/運動性疼痛（參見，Sesay，M·，等人， Can J Anaesth· 2002; 49(2):137-43);急性内臟痛，其包括 腹痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸阻塞；疝氣；等 (參見，Giambernardino，Μ.A.，等人，Pain. 1995; 61(3):459-69);胸痛，其包括心臟疼痛（參見，Vergona， R.A·，等人，Life Sci. 1984; 35(18):1877-84);骨盆疼痛、 腎絞痛、急性分娩痛（包括產前陣痛）（參見，Segal，S.，等 人，Anesth Analg· 1998; 87(4):864-9);剖腹生產疼痛；急 性炎性、燒傷及外傷疼痛；急性間歇性疼痛，其包括子宮 内膜異位（參見，Cason，A.M.，等人，Horm Behav. 2003; 44(2):123-31);急性帶狀疱疹疼痛；鐮狀細胞性貧血症； 急性胰腺炎（參見，Toma，H; Gastroenterology· 2000; 116265.doc -15- 200804348 119(5):1373-81);突發性疼痛；口顏疼痛，其包括鼻竇炎 疼痛、牙痛（參見 Nusstein，J.，等人，J Endod. 1998; 24(7):487-91; Chidiac，J.J·，等人，Eur J Pain· 2002; 6(1):55-67);多發性硬化症（MS)疼痛（參見，Sakurai及 Kanazawa，J Neurol Sci. 1999; 162(2):162-8);抑營症中之 疼痛（參見，Greene，B·，Curr Med Res Opin. 2003; 19(4):272-7);痳瘋病疼痛；白塞病（Behcet’s disease)疼 痛；痛性肥胖症（參見，Devillers及Oranje，Clin Exp Dermatol. 1999; 24(3):240-1);靜脈炎疼痛；格林巴氏 (Guillain-Barre)疼痛；痛性腿及活動腳趾；哈格蘭 (Haglund)症候群；紅斑性肢痛病疼痛（參見，Legroux-Crespel，Ε·，等人，Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4):429-33);法布瑞氏症（Fabry’s disease)疼痛（參見， Germain，D.P·，J Soc Biol. 2002;196(2):183-90);膀胱及泌 尿生瘦器疾病，其包括尿失禁（參見，Berggren，Τ·，等 人，J Urol· 1993; 150(5 Pt 1):1540-3);膀胱機能亢進（參 見，Chuang，Y.C.，等人，Urology. 2003; 61(3):664-70)； 痛性膀胱症候群（參見，Yoshimura，Ν·，等人，J Neurosci· 2001; 21(21):8690-6);間質性膀胱炎（IC)(參見，
Giannakopoulos 及 Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl· 1992; 64(4):337雌9; Boucher，M.，等人，J Urol. 2000; 164(1):203-8)及前列腺炎（參見，Mayersak，J.S·，Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith，I.M.，等人，J Urol· 2001; 166(1):323-8) 〇 116265.doc -16- 200804348 不幸的是，如上文所述，對於上文所述之疾病狀況而言 當前所用之鈉通道阻斷劑及鈣通道阻斷劑的功效已在很大 程度上受到多種副作用之限制。該等副作用包括各種CNS 紊亂，諸如視力模糊、頭暈、噁心及鎮靜以及更多潛在威 脅生命之心肌不整及心衰竭。該等不良副作用可藉由使用 在其對抗Na通道亞型之活性方面顯示一定程度選擇性之 Na通道阻斷劑而避免。然而，當前市場上之Na通道阻斷 劑缺乏該選擇性。可能由於此缺乏分子選擇性，當前市場 上之藥物顯示使用依賴性阻斷且通常在導致優先靶向活性 放電神經元之去極化電位下展示較高之親和力’咸信此為 現有Na通道阻斷藥物之治療窗口中的關鍵因素。雖然每種 藥物均具有其自身獨特之治療概況，但當前Na通道阻斷劑 通常均與中樞神經系統（CNS)及心血管（CV)副作用（包括血 壓變化）相關，其通常為受劑量限制。頭暈、鎮靜、噁 心、運動失調及昏憒為對苯妥英TM(phenyt〇in™)、美西律TM (mexiletineTM)及利多卡因TM(lidocaineTM)所觀察之某些特 異性副作用。 亦需要研發對於對抗hERG通道具有最小或無抑制活性 之Na通道阻斷劑。hERG(人類ether a-go-go相關基因）編碼 涉及心臟再極化之鉀離子通道（hERG通道）。例如參見 Pearlstein，R·，R· Vaz，等人（2003). "Understanding the Structure-Activity Relationship of the Human Ether-a-go-go-Related Gene Cardiac K(+) Channel. A Model for Bad Behavior·’’ J Med Chem 46(11): 2017-22。與 hERG 通道之 116265.doc -17- 200804348 相互作用為可能之心臟毒性的一種指示。hERG-阻斷增加 心臟QT-間隔延長及分散之可能性。延長QT間隔之化合物 的子集可導致心室顫動及心衰竭。Belardinelli，L·，C. Antzelevitch 及 Μ·Α· Vos (2003).Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes,f. Trends Pharmacol Sci. 24 (12): 619-25; Al-Khatib，S.M·，N.M· LaPointe，等人（2003). ,fWhat clinicians should know about the QT interval.f, Jama 289(16): 2120-7; http://www.fenichel.net/pages/site一map.htm o 亦需要研發對於對抗細胞色素P450酶家族具有最小或無 抑制活性之Na通道阻斷劑。在此家族中，咸信C YP 3 A4同 功異型物為肝臟及小腸中所存在之主要同功異型物。其他 重要同功異型物包括CYP 2D6、CYP 2C9及CYP 1A2。例 如參見其揭示内容以引用的方式倂入本文之美國專利第 6,514,687號。抑制同功異型物中之一或多者的Na通道阻斷 劑可導致不良副作用或可在與另一種與此同功異型物相互 作用之藥物一起投與時導致不良之藥物-藥物相互作用。 例如參見Davit，B.，等人（1999)，"FDA Evaluations Using In Vitro Metabolism to Predict and Interpret In Vivo Metabolic Drug-Drug Interactions: Impact on Labeling，1’ J. Clin. Pharmacol·，39: 899-910; nDrug Metabolism/Drug
Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro，" Dept· of Health and Human Services， U.S.F.D.A (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm) ° 亦需要研發顯示對抗某種亞型Na通道之選擇性的Na通 116265.doc -18 - 200804348 道阻斷劑。具有適當低之對抗NaV 1.2活性的化合物尤其 適用。 亦需要研發具有適當低之對抗L型鈣通道1.2之活性的Na 通道阻斷劑。CaV1.2鈣通道在平滑肌及橫紋肌中、尤其在 心臟、腦及内分泌細胞中大量表現。阻斷該等通道可具有 治療用途，但其亦可導致重大副作用。最重要之關注點在 於損害心臟收縮性（亦即負性心肌收縮作用）及減緩心臟起 搏器區域中之電傳導。例如參見Kizer，J.R.，等人， ’’Epidemiologic Review of the Calcium Channel Blocker Drugs，丨，Arch. Intern Med. 2001; 161: 1 145-1158。 亦需要對於對抗鉀通道1·5(πΚν1·5π ;亦稱為KCNA5)具 有適當低之活性的Na通道阻斷劑。Kvl. 5主要發現於人類 心房細胞中，但亦發現於腦中。例如參見Gutman，G.A·， 等人，’’Compendium of Voltage-Gated Ion Channels: Potassium Channels/* Pharmacol. Rev·， 55: 5 83-5 85 (2003)。不必要阻斷Kvl.5可產生痙攣或運動失調。 亦需要為治療目的而研發具有改良之藥物動力學及/或 藥效性質且因此更佳適合於活體内投藥之Na通道阻斷劑。 該等性質包括水溶性、生物有效度、廓清動力學等。例如 參見 Shargel，L.，Yu，A.，編者"Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics”，第 4版，McGraw-Hill，New York，1999; Yacobi，A·，Skelly，J.P·，Shah，V.P·，Benet，L.Z.，編者 ’’Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics，and Toxicokinetics in Rational Drug Development’’， Plenum 116265.doc -19- 200804348
Press，New York，1993; Lee，J.S·，Obach，R-S·，Fisher， Μ·Β·，編者。"Drug Metabolizing Enzymes Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug Discovery and Development’’，Marcel Dekker，New York，2003; Birkett，D.J· "Pharmacokinetics Made Easy,’，McGraw-Hill Australia， Roseville, Australia, 2002; Katzung, B.G. f,Basic & Clinical Pharmacology,f5 McGraw-Hill, New York, 2001; Welling, P.G.，Tse, F.L.S.，編者。’’Pharmacokinetics’’，Marcel Dekker，
New York，1988; Thomas，G. ’’Medicinal Chemistry An Introduction’’，Wiley & Sons，New York, 2000;及 Gennaro, A. R.，等人，’’Remington: The Science and Practice of Pharmacy，’’ 第 20版，Lippincott，Williams及 Wilkins (2003) o 滿足上述未滿足之需要中之一或多者的Na通道阻斷劑將 為優於當前市售之Na通道阻斷劑之非常理想的改良且將極 大地有益於需要此療法之患者。 【發明内容】 本發明提供式IA或式IB之化合物：
Ο——RYZ
116265.doc 200804348 或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物。 該等化合物及s藥學上可接受之組合物適用於治療各種 疾病、病症或病況或減輕其嚴重性，其包括（但不限於）急 f生、神經性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性 頭痛、三又神經痛、疱疹神經痛、一般性神經貞、癲癇症 或癲癇病況、神經退化性病症、諸如焦慮症及抑鬱症之精 神病症、肌僵直、心律不整、運動病症、神經内分泌= 症、運動失調、多發性硬化症、大腸急躁症、《禁、内臟 痛、骨關節炎疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、、 經根性疼痛、坐骨神經痛、背部疼痛、頭部或頸部=疒神 嚴重或頑固性疼痛、傷痛刺激性疼痛、突發性疼疒 < 痛、 後疼痛或癌疼痛。 $ 手術 【實施方式】 I·本發明化合物之一般性描述： 本發明提供式IA或式IB之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物，其中： z為 0-3 ; 116265.doc •21 · 200804348 Y Z ja 、 二視h况經W4個獨立出現之_Rl4取代之C广c6脂族基 團’其中w4為0-3 ; 中"R Y z + # 、 ’、 夕達兩個亞甲基單元視情況經_NR-、-0-、 COO 0C0_、_NRC〇_、c〇NR、抑祖或 NRS〇2 置 換； x及y各自獨立為〇_4 ; w為鹵基 ' -〇RXY、_chf+cf3 ; RXY為氫或選自以下基團之基團：
ZM
wA、wB、W(^Wd各自獨立為〇或1 ; 各Μ獨立選自氫、Li、Na、K、Mg、以、仏、n(r7^、 -CrCu烷基、-C2_Cl2烯基或_R6 ;其中烷基或烯基中之is 4個-CH2基團（除與Z結合之_CH2之外）視情況經選自ο、s、 S(O)、S(〇2)或N(R7)之雜原子基置換；且其中該烷基、烯 基或R6中之任何氫視情況經選自以下基團之取代基置換： 側氧基、-OR、-R7、-N(R7)2、-N(R7)3、-R7〇h、-CN、 -C02R7 ^ -C(0)-N(R7)2 . -S(0)2-N(R7)2 > -N(R7)-C(0)-R7 ^ -C(0)R7、-S(〇)n-R7、_〇CF3、_S(〇)n_R6、N(R7)_ S(0)2(R7)、鹵基、-cf3 或-no2 ; n為 0-2， M’為H、-CVCi2烷基、-CVC^2烯基或-R6;其中烷基或烯 116265.doc -22- 200804348 基中之1至4個-CH2基團視情況經選自〇、s、s(O)、S(〇2) 或N(R7)之雜原子基置換；且其中該烷基、烯基或“中之 任何氫視情況經選自以下基團之取代基置換：側氧基、 _OR、-R7、·Ν(Κ7)2 …n(r7)3、_r7〇h、、_c〇2 r7、 -C(0).N(R7)2 、 -s(o)2-n(r7)2 、 -N(R7)-C(0)«R7 、 -C(0)R7 . -S(0)n-R7，.〇cf3 > -S(0)n-R6 > .N(R7)- S(〇)2(R7)、_ 基、-CF3 或卞〇2; z為-CH2-、-0-、-S-、-N(R7)2-;或 當M不存在時，則z為氫、=〇或=s ; Y為P或s，其中當丫為s時，則z不為s ; X為Ο或S ; 各R獨立選自氫或視情況經多達兩個Qi取代之脂 族； 各Qi獨立選自3-7員飽和、部分飽和或不飽和碳環系統 或含有一或多個選自〇、N、NH、s、s〇或s〇2之雜原子或 雜原子基之5_7員飽和、部分飽和或不飽和雜環；其中a 視情況經多達三個選自以下基團之取代基取代：侧氧 基 〇H -0(^^4脂族）、脂族、-NH2、-NH(Ci-C4 脂族）、-Ν((^_〇4 脂族）2、_N(Cl_c4 脂族）<(〇)%山脂 族、-(CVC4脂族）-〇h、-CN、-C〇2h、_c〇2(Ci_C4脂族）、 c(o)_nh2、-C(0)_nh(Ci_c4 脂族）、_c(〇) n(Ci_C4 脂 族）2、鹵基或-CF3 ; R為5-6員飽和、部分飽和或不飽和碳環或雜環系統或 10員飽和、部分飽和或不飽和雙環系統；其中該等雜環系 116265.doc -23 - 200804348 統中之任一者均含有一或多個選自〇、N、S、S(0)n或 N(R7)之雜原子；且其中該等環系統中之任一者均視情況 含有1至4個獨立選自OH、-CVC4烷基、-O-Ci-CU烷基或-0-烷基之取代基； R9為 C(R7)2、0 或 N(R7); 各自出現之R14、R3、R4及R5獨立為Q-Rx ;其中Q為鍵或 為CrG亞烷基鏈，其中Q中多達兩個非相鄰亞曱基單元視 情況且獨立經以下基團置換：-NR·、_S-、-Ο-、-CS-、 -C〇2_、-0C0-、-CO-、-COCO-、-C0NR-、-NRC0-、 -nrco2，、-so2nr-、-nrso2-、-conrnr-、-nrconr- 、-0C0NR-、-NRNR-、-NRS02NR-、-SO-、-S02-、-PO-、-P02-、-0P(0)(0R)-或-P0R-;且各自出現之Rx獨立選 自-R，、鹵素、=NR，、-N02、-CN、-OR，、-SR，、-N(R，)2、 -NR，C0R* 、 -NRfC0N(R，)2 、 -NR，C02R* 、 -COR* 、 -C02R1、_OCOR·、-C0N(Rf)2 ^ -0C0N(R,)2 ^ -SOR，、 -S02Rf ' -S〇2N(Rf)2 > -NRfS02Rf ' -NR,S02N(Rf)2 ' -COCOR1 ^ -COCH2COR, ^ -OP(0)(ORf)2 ^ -P(0)(0Rf)2 ^ -OP(0)2OR，、-P(0)20R，、-P0(R，)2或-0P0(R’)2 ;且 各自出現之R獨立為氫或具有多達三個取代基之CkCg脂 族基團；且各自出現之R’獨立為氫或CrG脂族基團、具有 0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之3-8員飽和、部分不 飽和或完全不飽和單環或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫 之雜原子之8-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環系 統，其中R«具有多達四個取代基；或R及R’、兩次出現之 116265.doc -24- 200804348 R、或兩二欠出現之R，與其所結合之原+ 一起形成視情況經 取代之3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或雙 環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子； 其限制條件為排除以下化合物： 胺基曱酸[(3R)-l-[2-(2-羥基苯基）-7_甲基喹唑啉基]一 3-吡咯啶基]苯基曱酯； 胺基曱酸[(3RM-[2-(2-羥基苯基）-7_甲基·4_喹唑啉基]· 3-n比咯啶基]-苯基甲酯單氫氯酸鹽； 胺基曱酸[(3S)-l-[2-(2-羥基苯基）-7_甲基_‘啥唾琳基]_ 3 -σ比洛ϋ定基]-1，1-二曱基乙S旨； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2-羥基苯基）-7_甲基_4_喹唑琳基]_ 3-吡咯啶基>1，1-二甲基乙酯； 胺基曱酸[(3R)-l-[6-氟-2-(2-羥基苯基）_4_喹唾琳基]-3_ 吡咯啶基]-1，1·二甲基乙酯； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2-氟-6-羥基苯基）_7_甲基_4_噎唾琳 基]-3-吡咯啶基]-1，1-二甲基乙酯； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2-羥基苯基）-7-曱基-4 -噎唾琳基卜 3-吡咯啶基]-3-吡啶基甲酯三氟乙酸鹽； 胺基甲酸[(3R)-卜0(2-羥基苯基）-7-甲基-4-喹唑琳基]_ 比洛咬基]-4_吼°定基甲酯三氟乙酸鹽； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2 -經基本基）-7-甲基-4-喧唾琳基]_ 3-σ比洛咬基]-1，3-苯幷間二氧雜環戊烯基甲g旨三氟乙酸 鹽； 胺基甲酸[(3R)-l-[6-氟羥基苯基Μ-喹唑啉基]_3_ 116265.doc -25- 200804348 吡咯啶基]-(四氫-2H-哌喃-2-基）甲酯三氟乙酸鹽；及 胺基曱酸[(3R)-l-[2-(2-羥基苯基）-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-0比咯σ定基]-(四氮- 2H -旅喃-2_基）曱@旨。 2.化合物及定義： 本發明之化合物包括上文一般所述之彼等化合物且由本 文所揭示之種類、子類及物種進一步說明。如本文所用， 除非另作說明否則將應用以下定義。為本發明之目的，根 據元素週期表（the Periodic Table of the Elements)，CAS版 本，Handbook of Chemistry and Physics，第 75版鑑定化學 元素。此外，在全部内容以引用的方式倂入本文中之 ’Organic Chemistry11, Thomas Sorrell, University Science Books，Sausalito: 1999 及 ’’March’s Advanced Organic
Chemistry”，第 5版，編者：Smith，M.B.及 March，J·，John Wiley & Sons，New York: 2001中描述有機化學之一般原 則。 如本文所述，本發明之化合物可視情況經一或多個取代 基取代，該等取代基諸如上文一般說明者或由本發明之特 定種類、子類或物種所例示者。將瞭解短語π視情況經取 代’’與短語”經取代或未經取代”可交替使用。一般而言， 無論前面是否有術語’’視情況’’，術語”經取代’’均係指以指 定取代基之基團置換給定結構中之氫基。除非另作說明， 否則視情況經取代之基團可在基團之每一可取代位置上具 有取代基，且當任何給定結構中一個以上位置可經一個以 上選自指定群之取代基取代時，每一位置處之取代基可相 116265.doc -26- 200804348 同或不同。本發明所預期之取代基組合較佳為導 定或化學上合理之化合物的彼等取代基組合。如本^ 之術語，，穩定"係指錢受允許其製造、偵測且較佳允許直 回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時I ^不改變之化合物。在某些實施例中，穩定化合物或化 子化合物為在不存在水分下或其他化學反應條件下於 4〇 C或更低之溫度下保持至少一週時大體上不改變之化合 物0 =本文利之術語，，脂族”或，，脂族基團"意謂完全飽和或 S有一或多個不飽和單元之直鏈（亦即未分枝）或支鍵、經 取：或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽 二…但不為芳族之單環煙或雙環烴(本文中亦稱為”碳 -、％脂族|，或"環燒基"）’丨具有與分子剩餘部分 一連接點。除非另作#日日 ^ 山 w ，否則脂族基團含有1-20個脂族 碳原子。在某些實施例中 、 月曰私基團含有1-10個脂族碳原 / 實施射，脂族基團含有1·8個脂族碳原子。 其他貫施例中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子，且在 ς他實施例中，脂族基團含有“個脂族碳原子。在某歧 =Γ，、，，環脂族"（或，，碳環”或基，，）係指完全鮮 r , 布早兀但不為方族之單環c3-c8烴或 =C8-C12煙’其具有與分子剩餘部分之單-連接點，直 勺之任何個別環均為3·7員。合適脂族基團 :但不限於）直鏈或支鏈、經取代或未經取代之院基、 土、快基及其混合物，諸如（環貌基）炫基、（環稀基）烧 116265.doc •27- 200804348 基或（環烷基）烯基。 如本文所用之術語 一亦雜脂族'意謂其，-或兩個碳原子經 =夕個m鱗切獨立置換之脂族基圓。雜脂 叔土團可a取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或非曰 %狀且包括”雜環”、"雜環基"、”雜環脂族"或"雜環，，其 團。 土 如本文所用之術語"雜環”、"雜環基"、"雜環脂 環"意謂非芳#、單環、雙環或三環系統，其中一或多個 %成貝為、_立選擇之雜原子。在某些實_巾，、環"、 :雜環基"、"雜環脂族"或"雜環"基團具有三至十四個環成 員’其中-或多個環成員為獨立選自氧、硫、氮或磷之雜 原子且系統中之各環均含有3至7個環成員。 广:"雜原子，，意謂-或多個氧、硫、氮、磷或石夕(包括 氮、碟或石夕之任何氧化形式、任何驗性氮之季錢化形 式或雜環之可取代氮，例如N(如3,4_二氫-2H-吡咯基中）、 NH(如吡咯啶基中）或NR+(如N取代之吡咯啶基中））。 如本文所用之術語”不飽和”意謂具有一或多個不飽和單 元之部分。 如本文所用之術語”烷氧基"或"烷硫基”係指如先前所定 義之經由氧（”烷氧基”）或硫（”烷硫基，，）原子與主碳鏈相連之 烧基。 術語_燒基” ' ” _烯基”及”鹵烷氧基”意謂視具體情況 而定經一或多個_素原子取代之烷基、烯基或烷氧基。術 語，，鹵素，，意謂F、α、以或工。 116265.doc -28- 200804348 單獨或如”芳燒基"、"芳烧氧基 較大部分之部分n,:必或方虱基烷基"中作為 個環成員之罝芦德„ 、有〜什五至十四 战貝之早％、雙環及三環系統 環為芳族的且Α Λ ^射至少—個 士…装 线中之各環均含有3至7個環成員 5口方基"與術語”芳基 _ 貝 * ,^ . ^ ^ 了父替使用。術語"芳基”亦 如下文所定義之雜芳基環系統。 方係心 單獨或如”雜芳院基，，或"雜芳基院氧基" 之部分所用之術語"雜芳基"係指具有總計 貢之單環、雙環及三環系統，其中系統中至少:個= ”、系統中至少-個環含有一或多個雜原子且其中：： :之：環均含有3至7個環成員。術語"雜芳基"與術語"雜 芳基環’’或術語，，雜芳族，，可交替使用。 芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基 團）或雜芳基（包括雜芳烷基及雜芳基烷氧基及其類似基團） 可含有一或多個取代基且因此可"視情況經取代"。除非在 上文及本文中另作說明，否則芳基或雜芳基之不飽和碳原 子上的合適取代基通常係選自：_素；-R。； _〇R。； -SR。；視情況經R。取代之苯基（ph);視情況經R。取代之 -〇(Ph);視情況經R。取代之-(cHAdph);視情況經以。取 代之-CH=CH(Ph) ; -N02 ; -CN ; -N(R0)2 ; -NR°C(0)R。 -NR°C (S)R° ; -NR°C (〇)N(R°)2 ； -NR°C (S)N(R°)2 -NRt： 02R。； -NR0NR°C (〇)R。； -NR°NR°C (〇)N(R°)2 -NR0NR°C〇2R0 ； -C(0)C(0)R° ； -C(0)CH2C(0)R° -C02R° ; -C(0)R。； -C(S)R。； -C(0)N(Rq)2 ; -C(S)N(R°)2 116265.doc •29- 200804348 -〇C(0)N(R°)2 ; _OC(0)R〇 ; -C(0)N(0R〇)Ro ; -C(NOR°)R。； _S(0)2R。； _s(〇)3R。； -S02N(R°)2 ; -S(0)R。； -NR°S02N(R°)2 ; -NR°S02R° ; -N(OR°)R。； -c(=nh)-n(r°)2 ; -p(〇)2r。； _PO(R〇)2 ; -〇p〇(RO)2 ; -(CH2)(^2NHC(0)R。；視情況經r。取代之苯基（Ph);視情況 經R°取代之-O(Ph);視情況經R。取代之-(cha 2(ph);或 視情況經R。取代之-CH=CH(Ph)，；其中各獨立出現之R。係 選自氫、視情況經取代之C!·6脂族、未經取代之5-6員雜芳 基或雜環、苯基、-〇(Ph)或-CHKPh)或（不管上文定義）相 同取代基或不同取代基上兩個獨立出現之R。與各R。基團所 結合之原子一起形成視情況經取代之3-12員飽和、部分不 飽和或完全不飽和單環或雙環，其具有〇_4個獨立選自 氣、氧或硫之雜原子。 R°脂族基團上之可選取代基係選自ΝΑ、NH(c^脂 族）、N(Cl.4脂族）2、i 素、Ci 4脂族、〇H、we"脂族）、 2、CN、C〇2H、叫一脂族）、〇(鹵基〜4脂族）或函 基^·4脂族，其中R。之前述〇1·4脂族基團各自未經取代。 脂族或雜脂族基團或非芳族雜環可含有一或多個取代基 且因此可"視情況經取代"。除非在上文及本文中另作^ 明，否則脂族或雜脂族基團或非芳族雜環之飽和碳上的人 適取代基係選自上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列舉 之彼等取代基且額外包括以下基團·· =〇、=s、養此、 =丽 0〇2、=NNHC(〇)R*、=NNHC〇2(烧基）、=NNHs〇2(院 基）或=NR ’其中各R*獨立選自氫或視情況經取代之脂 116265.doc -30 - 200804348 族基團。 除非在上文及本文中另作說明，否則非芳族雜環之氮上 的可選取代基通常係選自：-R+、-N(R+：)2、_e(Q)R+、 -co2r+ ^ -C(0)C(0)R+ > -C(0)CH2C(〇)R+ . -so2r+ -so2n(r+)2 、 -C(=S)N(R+)2 、 -c(=nh)-n(r+)2 或 -NR S〇2R+ ;其中R+為氫、視情況經取代之脂族、視 情況經取代之苯基、視情況經取代之小（ph)、視情況經取 代之-CH2(Ph)、視情況經取代之;視情況經 取代之-CH=CH(Ph);或具有一至四個獨立選自氧、氮或 硫之雜原子之未經取代之5·6員雜芳基或雜環，或不管上 述定義，相同取代基或不同取代基上兩個獨立出現之汉+與 各R基團結合之原子一起形成視情況經取代之3_12員飽 和、部分不飽和或完全不飽和單環或雙環，其具有Q_4個 獨立選自氮、氧或硫之雜原子。 R+之脂族基團或苯基環上的可選取代基係選自_ΝΗ2、 -NH(Cl_4脂族）、_N(Ci 4脂族）2、齒素、Ci 4脂族…OH、 -〇(〜脂族）、-N〇2 …CN、_c〇2H、_c〇u 族卜 -〇(鹵基Cw脂族）或齒基（Ci_4脂族），其中R+之前述Cw脂 族基團各自未經取代。 術m亞烷基鏈”係指直鏈或支鏈碳鏈，其可為完全飽和 或/、有或夕個不飽和單元且具有與分子剩餘部分相連之 兩個連接點。 、文所詳述，在某些實施、例中，兩個獨立出現之 (或 R R或本文中類似定義之任何其他變數）與其結 116265.doc -31- 200804348 之3-12員飽和、部分不飽 ’其具有0-4個獨立選自 合之原子一起形成視情況經取代 ^或完全不飽和之單環或雙環 氮、氧或硫之雜原子。 當兩個獨立出規。 心廿 之反（或R、R、R•或本文中類似定義之 ::其他變數)與結合至各變數之原子一起形成例 ^ (TY〇R〇 其中。苯基經兩個出現之0R。取代，該等兩個出現 之^結合之氧原子-起形成稠合6員含氧環: 友/ 〇 。將瞭解當兩個獨立出現之R。（或R+、R、R，或 本文中類似定義之任何其他變數）與各變數結合之原子一 起時可形成各種其他環且上文所詳述之㈣不意欲進行限 制0 =(但不限於)以下：a)與相同原子結合且與彼原子—起 之兩個獨立出現之R。（或r+、r、r，或本文中類似定 之其他變數)’例如其中兩個出現之r。與氮原子一起形 、比咬-1-基…比嘻小基或嗎琳_4_基之n(ru)與不同 原子、、、σ σ且與彼等原子中之二者_ ^形成環之兩個獨立出 現之R (或R、r、r’或本文中類似定義之其他變數)，例如 除非另作1¾明’否則本文所述之結構亦意謂包括該結構 之所有異構體（例如對映異構體、非對映異構體及幾何（或 構型）異構體）形式；例如，各不對稱中心之尺及§構型、（Z) 及（E)雙鍵異構體及（Z)及（E)構型異構體。因此，本發明化 a物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構 體及幾何異構體（或構型異構體）混合物在本發明之範轉 H6265.doc -32- 200804348 内除非另4乍说明，否肖本發明化合物之所有互變異構形 式均在本發明之範疇内。此外，除非另作說明，否則本文 所述之結構亦意謂包括僅在存在—或多個同位素富集原子 方面不同之化合物°舉例而言了 置換氫或以 13c或14c富集之碳置換碳之外具有本發明結構之化合物在 本&明之$内。例如’該等化合物適於用作生物檢定中 之分析工具或探針。 如本文所用’式IA、式吓、式^、式^、式ΠΑ、 式πβ、式nn、式ΙΙΒ-1、式ΙΠΑ、式ιπΒ式腫卜 式ΠΙΒ-1及其實施例中之㈣琳環採用以下編號系統：
3 ·例示性化合物之描述·· 在一實施例中，本發明提供式ΙΑ或式此化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或衍
生物，其中： ζ為 0-3 ; 116265.doc -33 - 200804348 為視k況經W4個獨立出現之Rl4取代脂族基 團，其中w4為〇_3 ; 甘 ψ "p Y Z ^ . 中夕達兩個亞甲基單元視情況經_NR_、_0_、 coo 〇c〇_、_nrc〇·、_C0NR、s〇2NR 或 NRS〇2·置 換； χ及y各自獨立為0-4 ; 界為_基、_〇Rxy、{吼或❿“ RXY為氫或選自以下基團之基團： LCH2~°hrBrz(M)wc [ 9 ΊΙ --ch2—〇，一》IL_iR9、 x 或 L I^~(R) waM ; 其中： wA、wB、Wc^Wd各自獨立為〇或i ; 各 M 獨立選自氫、Li、Na、κ、Mg、Ca、、 -N(R7)4、-CVC!2烷基、-CVCu烯基或-R6;其中烷基或烯 基之1至4個-CH2基團（除了與乙結合之_Ch2之外）視情況經 選自Ο、S、S(O)、S(02)或N(R7)之雜原子基置換；且其中 該烷基、烯基或R6中之任何氫均視情況經選自以下基團之 取代基置換：側氧基、-OR7、-R7、_N(R7)2、-N(R7)3、 -R7OH、-CN、-C02R7、-C(0)-N(R7)2、-s(o)2-n(r7)2、 -N(R7)-C(0)-R7、-C(0)R7、-S(0)n-R7、_〇cf3、-S(0)n-R6、 -n(r7)-s(o)2(r7)、鹵基、-CF3或-no2 ·， n 為 0 - 2， M’為H、-Ci-Cu-烷基、-C2-C12-烯基或-r6 ;其中烷基或 116265.doc -34- 200804348 烯基之1至4個-CH2基團視情況經選自〇、s、S(O)、S(〇2) 或N(R7)之雜原子基置換；且其中該烷基、烯基或R6中之 任何氫均視情況經選自以下基團之取代基置換：侧氧 基、_OR7、-R7、_N(R7)2、_N(R7)3、_R7〇H、_CN、 -C02R7、-C(0)-N(R7)2、-S(0)2-N(R7)2、-N(R7)-C(0)-R7、 -C(0)R7 > -S(0)n-R7 > -OCF3 - -S(0)n-R6 > -N(R7)- S(0)2(R7)、_ 基、-CF3 或-no2 ; Z 為-CH2-、-〇-、-S-、-N(R7)2-;或 當]VI不存在時，則z為氫、=〇或; Y為P或S，其中當γ為S時，則Z不為S ; X為Ο或S ; 各R獨立選自氫或視情況經多達兩個Q ^取代之C广C4脂 族； 各Qi獨立選自3-7員飽和、部分飽和或不飽和碳環系統 或含有一或多個選自〇、N、NH、s、sc^ts〇2之雜原子或 雜原子基之5-7員飽和、部分飽和或不飽和雜環；其中^ 視情況經多達三個選自以下基團之取代基取代：侧氧 基、-OH、-〇(Cl-C4脂族）、-Ci-CU脂族、_NH2、_NH(C丨_c4 脂族）、-N(Ci-C4 脂族）2、-N(Cl_C4 脂族 脂 族、-(CVC4脂族）_0H、-CN、_c〇2h、_c〇2(Ci_C4脂族）、 -C(o)顧2、_c⑼·(CA脂族）、_c⑼佩_C4脂 族）2、鹵基或-CF3 ; R6為5-6員飽和、部分飽和或不飽和碳環或雜環系統或8_ 10員飽和、部分飽和或不飽和雙環系統；其中該等雜環系 116265.doc -35- 200804348 統中之任一者均含有一或多個選自〇、N、S、S(0)n或 N(R7)之雜原子；且其中該等環系統中之任一者均視情況 含有1至4個獨立選自OH、-Ci-q烷基、-0-CVC4烷基或-0-ccco-cvc^烷基之取代基； R9為 C(R7)2、0 或 N(R7); 各自出現之R14、R3、R4及R5獨立為Q_RX ;其中Q為鍵或 為<^-(：6亞烷基鏈，其中Q中多達兩個非相鄰亞甲基單元視 情況且獨立經以下基團置換·· -NR_、-S-、-0-、-CS-、 -C〇2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、 -nrco2_、-so2nr-、-nrso2-、-conrnr-、-nrconr-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRS02NR-、-SO-、-S02-、-PO-、-P02-、-0P(0)(0R)-或-POR-;且各自出現之Rx獨立選 自-R*、_ 素、=NR*、-N02、-CN、-OR，、-SR’、-N(R*)2、 -NR，COR' 、 -NR’CON(R，)2 、 -NR,C02R! 、 -CORf 、 -C02R，、-OCOR，、_CON(R，)2、_OCON(R，)2、_SOR，、 _S02R，、_S02N(R，)2 、-NR，S02R，、-NR，S02N(R，)2 、 -COCOR1、-coch2cor’、-op(o)(or，)2、-p(o)(or-)2、 -op(o)2or’、-p(o)2or’、-PO(R’)2或-OPO(R，）2 ;且 各自出現之R獨立為氫或具有高達三個取代基之Ci-Ce脂 族基團；且各自出現之R’獨立為氫或脂族基團、具有 0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之3-8員飽和、部分不 飽和或完全不飽和單環或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫 之雜原子之8-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環系 統，其中R'具有多達四個取代基；或R及R’、兩次出現之 116265.doc -36- 200804348 R、或兩次出現之R，與其所結合之原子一起形成視情況經 取代之3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或雙 環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子； 其限制條件為排除以下化合物： 胺基曱酸[(3R)-l-[2-(2-羥基苯基）-7-甲基-4-喹嗤琳基]_ 3-吡咯啶基]苯基甲酯； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2-羥基苯基）-7-曱基喹唑琳基]· 3-吡咯啶基]苯基曱_單氫氣酸鹽； 胺基曱酸[(3S)-1-|>(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑琳基]· 3-吡咯啶基]-1，1-二甲基乙酯； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2 -經基苯基）-7-甲基-4 -喧唾琳笑] 3-吡咯啶基]-1，1-二甲基乙酯； 胺基甲酸[(3R)-1_[6 -氟-2_(2-經基苯基）-4-喧嗤琳美]3 吡咯啶基]-1，1-二甲基乙酯； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基_4_喹唑啉 基]-3-吡咯啶基]-1，1-二曱基乙酯； 胺基甲酸[(3R)-：K2-(2-羥基苯基）-7-甲基-4_喹唑琳基] 3-吡咯啶基]-3-吡啶基甲酯三氟乙酸鹽； 胺基甲酸[(3R)-1-〇(2-羥基苯基）-7-甲基-4-喹唑啉美] 3-吡咯啶基]-4-吡啶基甲酯三氟乙酸鹽； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2-羥基苯基）-7_曱基_4_喹唑啉美] 3-吡咯啶基]-1，3-苯幷間二氧雜環戊烯-4_基甲酯= —氣乙酸 鹽； 胺基甲酸[(311)-1-[6-氟-2-(2-經基苯基）-4_啥嗤嘛義]3 116265.doc • 37 - 200804348 吡咯啶基]-(四氫-2H-哌喃-2-基）甲酯三氟乙酸鹽；及 月女基甲酸[(3R)-l-[2-(2 -經基苯基）-7-甲基-4-^°坐淋基]_ 3-口比咯啶基]-(四氫-2H-哌喃-2-基）甲酯。 在另一實施例中，本發明提供式IA_；[或式IB_1之化合 物：
或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物，其中： z為 0 - 3 ; R為視情況經W4個獨立出現之_Rl4取代之Ci_c6直鍵或 支鏈烷基，其中〜4為〇-3 ; 八中n中多達兩個亞甲基單元視情況經·〇_置換； X及y各自獨立為〇_4 ; 、 w為函基、侦XY、_CHF+CF3 ; RXY為氫或選自以下基團之基團：
WA " WB wC&wD各自獨立為〇或1 ; 116265.doc -38 - 200804348 各 Μ 獨立選自氫、Li、Na、Κ、Mg、Ca、Ba、 -N(R7)4、-C!-Ci2烧基、-C^-C〗2稀基或-R6 ;其中烧基或烯 基之1至4個-CH2基團（除了與Z結合之-CH2之外）視情況經 選自Ο、S、S(O)、S(02)或N(R7)之雜原子基置換；且其令 該烷基、烯基或R6中之任何氫均視情況經選自以下基團之 取代基置換：側氧基、-OR7、-R7、_N(R7)2、-N(R7)3、 -R7OH、-CN、-co2r7、_C(0)-N(R7)2、-S(0)2-N(R7)2、 -N(R7)-C(0)-R7、-C(0)R7、_S(0)n-R7、-〇CF3、-S(0)n-R6、-N(R7)-S(0)2(R7)、鹵基、-CF3 或-N02 ; n 為 0 - 2， M’為H、-Ci-Cu-烷基、_c2-C12-烯基或-R6 ;其中烷基或 烯基之1至4個-CH2基團視情況經選自〇、s、s(〇)、s(〇2) 或N(R7)之雜原子基置換；且其中該烷基、烯基或化6中之 任何氫均視情況經選自以下基團之取代基置換：側氧 基、-OR7、-R7、_N(r7)2、_n(r7)3、_r7〇h、_CN、 -C02R > -C(0)-N(R7)2 > -S(0)2-N(R7)2 λ -N(R7)-C(0)-R7 -C(0)R 、-S(〇)n-R7、-0CF3、-S(〇)n-R6、-N(R7)_ s(o)2(r7)、_ 基、_CF3 或-N02 ; Z為-CH2-、-o-、-S-、-N(R7)2-;或 當M不存在時，則z為氫、=〇或1 ; Y為P或S，其中當¥為8時，則z不為s ; X為Ο或S ; 各R獨立選自氫或視情況經多達兩個Qi取代之脂 族； 116265.doc -39- 200804348 各Ql獨立選自3-7員飽和、部分飽和或不飽和碳環系统 或含有一或多個選自〇、N、N ” 雜原子基之”員飽和、部分:二或S〇2之雜原子或 、 丨刀飽和或不飽和雜環；其中〇 視情況經多達三個選自以下基團之取代基取代:、側氧 基、-OH、-0(Cl_C4脂族）、_Ci_C4脂族、佩、 脂族卜佩-c4脂族）2、_n(Ci_C4脂族）_c(〇)々^ 族、-(以脂族H)H、_CN、_c〇2H、.叫㈣脂族）、 -C⑼·ΝΗ2、-C⑼顧(Ci_C4 脂族）、_c( 族）2、鹵基或_cf3 ; R6為5-6員飽和、部分飽和或不飽和碳環或雜環系統或8_ 員飽和、部分飽和或不飽和雙環系统；其中該等雜環系 統中之任一者均含有一或多個選自〇、N、S、$⑼订或 N(R7)之雜原+ ;且其中該等環系統中之任—者均視情"況 含有丄至4個獨立選自OH、_Cl_C4燒基、_〇_Ci_c4烧基或 qco-cvq烷基之取代基； R 為 C(R )2、〇或 n(R7); 各自出現之、R3、R1R5獨立為Q_RX ;其中q為鍵或 為心^6亞烷基鏈，其中Q中多達兩個非相鄰亞甲基單元視 情況且獨立經以下基團置換：_NR_、_S…_Q_、_es_、 -C〇2-、-OCO_、_CO-、-COCO…_c〇Nr·、_NRc〇、 -nrc〇2-、-S〇2NR_、_NRS〇2_、_c〇nrnr nrc〇nr 、-OCONR-、-NRNR-、-NRS02NR-、_s〇_、_s〇2、_p〇 、-PCV、-〇P(〇)(〇R)-或-POR-;且各自出現之RX獨立選 自-R'、齒素、=NR’、-N02、-CN、-〇R,、_SR,、N(R,)2、 116265.doc -40- 200804348 -NR，COR， -NR’CON(R 丨)2 、 _NR'C02R, 、 -COR,、 co2r’、-〇COR’ …C0N(R,)2、_〇c〇N(R,)2 …s〇R,、 -S02R’、-S〇2N(R，)2、_NRiS〇2ri、_NR，s〇2N(R,)2、 -COCOR、-COCH2COR'、-〇p(〇)(〇Ri)2、_p(〇)(〇R,)2、 -op(o)2or’、-P(0)2〇R，、_P0(R，)2或 _〇p〇(R，)2 ·且 各自出現之R獨立為氫或具有多達三個取代基之Ci_C6· 族基團’·且各自出現之R，獨立為氫或Ci_C6脂族基團、具有 〇-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之3_8M飽和、部分不 飽和或完全不飽和單環或具有〇_5個獨立選自氮、氧或硫 之雜原子之8·12請和、部分不飽和或完全不飽和雙環系 統，其中R具有多達四個取代基；或尺及尺，、兩次出現之 R、或兩次出現之R，與其所結合之原子—起形成視情況經 取代之3_12員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或雙 環，其具有〇_4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。 在一實施例中，R為氫。在另一實施例中，汉為^^脂 族。在另一實施财’ R為Cl_Cj鏈或支鏈炫基。例^ R包括C^C6直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基戋丁 基。 5 在一實施例中，R·為氫。在另一實施例中 族0 〜口 M r暴團之 取代基取代之（VC6脂族基團：鹵基、_cn、-π _chf2、-〇cf3 或-ochf2，其中兮 r r 匕 3 八中邊CVC6脂族之多達兩個亞 甲基單元視情況經以下基團置拖· Γπ ρΑΧΤ ® 罝換.-CO-、_C0NH(C丨Α烷 116265.doc -41- 200804348 基）-、-C〇2-、-OCO-、烧基）C02-、-Ο-、 烧基）CON(Ci-C4 烧基）_、-OCOlS^CrCzl· 烧基）_、^(CVCzt 烧 基）CO-、-S-、-NCCi-Ci 烧基）-、-SC^Ni^-C* 烧基）-、 NCCi-C*烷基）S02-或-NCCrG烷基）SC^NCCrC^烷基）-。 在一實施例中，Rf為具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，其 中R’視情況經多達3個選自以下基團之取代基取代：函 基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、烷基， 其中該CrC6烷基之多達兩個亞曱基單元視情況經以下基 團置換：-CO-、-CONHCCrC^ 烧基）-、-C02-、-OCO-、 -Nfi-q 烷基）C02-、_0-、-NiCVC^ 烷基）CONCCVC^ 烷基）-、-OCONCCVC^ 烷基）-、-NCCVC^ 烷基）CO-、-S-、-Ν((ν C4 烧基）-、-S〇2N(Ci_C4 烧基）-、N(Ci-C4 烧基）S〇2_ 或-N(Ci_ C4 烷基）SC^NiCVC^ 烷基）-。 在一實施例中，R’為具有0-5個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子之8-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環系 統，其中R’視情況經多達3個選自以下基團之取代基取 代：鹵基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-〇CHF2* CrCs 烷基，其中該（^-(:6烷基之多達兩個亞曱基單元視情況經 以下基團置換：_CO-、-CONt^Ci-C^ 烷基）-、_C02-、 -OCO_、烷基）C02-、_〇-、-Ν((ν(：4 烷基）CONCC!· C4烷基）-、-OCONCCi-CU烷基）-、烷基）CO-、-s-、-烷基）-、-802Ν(〇ν(：4 烷基）-、烷基）S02-或-NCCVC4 烷基）SC^NCCVCU 烷基）-。 116265.doc -42- 200804348 在一實施例中，兩次出現之R·與其所結人 σ <原子一起形 成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子 丁又視情況經取 代之3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或雙環， 其中R1視情況經多達3個選自以下基團之取代基取代：函 基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHFdc^-C^烷基， 其中該C1 - C6烧基之多達兩個亞曱基單元視情況經以下基 團置換：-CO_、-CONH^CkC^ 烧基）·、-C〇2_、-OCO-、 -N(Ci-C4 烧基）C〇2_、-Ο-、_N(Ci_C4 烧基）CON(Ci-C4 烧基）-、-0(：0Ν((^-(：4 烷基）·、_Ν((ν(：4 烷基）CO-、-S-、-Νγγ c4 烷基）-、-SC^NCCV^ 烷基）-、^[(cvc^ 烷基）S〇2-或-Ν((ν c4 烷基）SC^NCCi-C^ 烷基）-。 在另一實施例中，W為OH。 在又一實施例中，RXY為：
ZM
wc 在另一實施例中’各z為-〇 -。 在又一實施例中，RXY係選自： 一-CH2—〇 〇II ——P—OM wB|| 〇 或
•CH 2 OM .〇—p—OM Jw咕 在又一實施例中，RXY係選自： 116265.doc -43- 200804348
〇 〇 〇，、-(L)-離胺酸、-P03Na2、 ο 、-(L)-酪胺酸、/ν^；ΝΗ、-P〇3Mg、 〇 -P03(NH4)2、-CH2-0P03Na2、 • NH〇 -(L)-絲胺酸 〇 S03Na2、人八’^卜_2、-S03Mg、-S〇3(NH4): i、^s^nh2 Η 〜Ν· -CH2-0S03Na2 、 -CH2-0S03(NH4)2 、 5 o 人N、 \ / 、^ 〇 。 f//MH2 Λ ^N>^ 、乙醯基、人〆、人〆、 VN^ 〇
•NH 2 (L)-纈胺 酸、-(L) ·麵胺酸、-(L) -天冬胺酸、-(L)-y-第二丁基-天冬 胺酸 CHO Ύ
-(Ι^)-3-σι^»σ定基丙胺酸、-(L)-組胺酸
P03Ca、Ρ03-精胺、Ρ03-(亞精胺）2或Ρ03-(曱葡胺）2 116265.doc -44 - 200804348 在又一實施例中，RXY係選自：
RXY 〇 Η 丨，\^ΝΗ2 1 〇 人 Η νη2 〇 Η 〇 N^>NH2 〇 ，丨
116265.doc -45- 200804348
R
XY
XY R
〇 II /PpCTNa 〇· Na
-so3h
XY
-so3h
Θ ㊀ /P\ 八 NMe3 O O
㊉ ㊀ /P\ /\/NMe3 O O Ρ03κ2
在一實施例中，x為0-2。或χ為1或2。或χ為1。 在一實施例中，R3位於喹唑啉環之6或7位上。 在另一實施例中，R3係選自鹵基、-CN、-Ν02、 -N(R，)2、-CH2N(R，)2、-OR，、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、 -COOR*、-NRCOR，、-C0N(R，）2、-OCON(R，)2、-COR，、 -NHCOOR’、-S02R，、-802Ν(ΓΤ)2或選自以下基團之視情況 經取代之基團：脂族、芳基、雜芳基、環脂族、雜 116265.doc -46- 200804348 環脂族、芳基CrG烷基、雜芳基(^-(：6烷基、環脂族（：1-(：6 烷基或雜環脂族(：1-(：6烷基。 在一實施例中，R3獨立為-Cl、-Br、-F、-CF3、 -OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、 -N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、_0(CH2)2OCH3、-CONH2、 -COOCH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2CH3 、-CH2OH、 -NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-S02NH2、-CONH(環丙 基）、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或選自以下基團之視情 況經取代之基團··哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、苯基 氧基、苯甲基或苯甲氧基。 在另一實施例中，各R3基獨立為鹵素、-CN、視情況經 取代之 CVC6 烷基、-OR1、-N(R')2、-CON(R’）2 或 -NRCOR’。 在一實施例中，x為1或2，且各R3基為-Cl、-CH3、 -CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、 CONH(環丙基）、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN 〇 在又一實施例中，x為1且R3位於喹唑啉環之6位且係選 自-C1、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、_CONHCH3、 -CONHCH2CH3、-CONH(環丙基）、-OCH3、-NH2、 -OCH2CH3 或-CN 〇 在又一實施例中，x為1且R3位於喹唑啉環之6位且為 -C1、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3 或 -OCH2CH3。 在一實施例中，R3位於喹唑啉環之6位且為-CON(R’)2或 116265.doc -47- 200804348 -NRCORf。 在另一實施例中，x為1且R3位於喹唑啉環之7位且係選 自-C1、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、 -CONHCH2CH3、-CONH(環丙基）、-OCH3、-NH2、 -OCH2CH3或-CN。 在又一實施例中，x為1且R3位於喹唑啉環之7位且為 -C1、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3 或 -OCH2CH3。或，x為1且R3位於喹唑啉環之7位且為 -CON(R，)2或-NRCOR·。 在一實施例中，y為0-4且R5獨立為鹵素、-CN、-N02、 -N(R，)2、-CH2N(R，)2、-OR，、-CH2OR-、-SR，、-CH2SR，、 -NRCOR1 ^ -CON(R,)2 ^ -S(0)2N(R,)2 ' -OCOR* > -COR* --C02R’、-OCON(R’)2、-NR’SC^R’、-0P(0)(0R’)2、 - P(0)(0R，)2、-0P(0)20Rf、-P(0)20R*、-ΡΟ(ΙΤ)2、 -OPO(R’）2或選自以下基團之視情況經取代之基團：Ci-Cs 脂族、芳基、雜芳基、環脂族、雜環脂族、芳基CrG烷 基、雜芳基(^-〇6烷基、環脂烷基或雜環脂族。^^ 烧基。 在另一實施例中，R5獨立為-Cl、-Br、-F、-CF3、 -CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、 -N(Et)2 、 -N(iPr)2 、 -0(CH2)20CH3 、 -CONH2 、 -COOCH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2CH3 、-CH2OH、 -nhcoch3、-so2nh2、-so2nhc(ch3)2、-ococ(ch3)3、 -OCOCH2C(CH3)3、-0(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-娘唤 _1-基、 -48- 116265.doc 200804348 -OCOCH(CH3)2、-OCO(環戊基）、-COCH3、視情況經取代 之苯氧基或視情況經取代之苯甲氧基。 在某些實施例中，Z為0-2。在其他實施例中，Z為0且環 未經取代。較佳之R4基（在存在時）各自獨立為鹵素、 -CN、-N02、-N(Rf)2、-CH2N(Rf)2、-OR，、-CH2OR，、 -SR1、-CH2SR1、-COOR，、-NRCOR，、-CON(R，)2、 -OCON(R，)2、-COR’、-NHCOOR’、-S02R’、-S02N(R')2 或 選自以下基團之視情況經取代之基團：CrCs脂族、芳 基、雜芳基、環脂族、雜環脂族、芳基烷基、雜芳 基<^_(：6烷基、環脂族（^-(：6烷基或雜環脂族(：1-(：6烷基。其 他例示性 R4 基為-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、 -CN 、 -COOH 、 -N(CH3)2 、 -N(Et)2 、 -N(iPr)2 、 -0(CH2)20CH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、 -nhcoch3、-so2nh2、-so2(ch2)3ch3、-so2ch(ch3)2、 -S02N(CH3)2、-S02CH2CH3、-C(0)0CH2CH(CH3)2、 -C(0)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-c(o)c(ch3)3、 -COO(CH2)2CH3、-c(o)nhch(ch3)2、_C(0)CH2CH3 或選 自以下基團之視情況經取代之基團：哌啶基、哌嗪基、嗎 啉基、Cm烷氧基、苯基、苯基氧基、苯甲基、苯曱氧 基、-CH2環己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。 在某些實施例中，X為0-2。在其他實施例中，X為1或 2。在其他實施例中，X為1且R3在喧峻琳環之6或7位處經 取代。當喹唑啉環經取代（X為1-4)時，R3基為鹵素、 -CN、-N02、-N(R，）2、-CH2N(R，）2、-OR，、-CH2OR，、 -49- 116265.doc 200804348 -SR，、-CH2SR，、-COORf、-NRCOR，、-CON(R，)2、 -OCON(Rf)2、-COR’、-NHCOOR*、-S02R，、-S02N(Rf)2 或 選自以下基團之視情況經取代之基團：脂族、芳 基、雜芳基、環脂族、雜環脂族、芳基烷基、雜芳 基心-匕烷基、環脂族CkC6烷基或雜環脂族（^-0：6烷基。在 其他實施例中，各自出現之R3獨立為-Cl、-Br、-F、 -CF3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、 -N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPi〇2、-0(CH2)20CH3、-CONH2、 -COOCH3 、-OH、-OCH3 、-OCH2CH3 、-CH2OH、 -NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-S02NH2、-CONH(環丙 基）、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或選自以下基團之視情 況經取代之基團：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、苯基 氧基、苯甲基或苯曱氧基。在其他實施例中，X為1或2且 各R3基獨立為鹵素、-CN、視情況經取代之CrCs烷基、 -OR’、-N(R’）2、-CON(R’）2或-NRCOR’。在其他實施例中， X 為 1 或 2，且各 R3 基為-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、 -OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環丙基）、 -OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他實施例中，X為1 且R3位於喹唑啉環之6位且為-cn、-CH3、-CH2CH3、-F、 -CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環丙 基）、-OCH3、-NH2、-OCH2CH34_CN。在其他實施例中， X為1且R3位於喹唑啉環之7位且為-Cl、-CH3、-CH2CH3、 一F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、 -CONH(環丙基）、-OCH3、·ΝΗ2、-OCH2CH3 或-CN 〇 在其 116265.doc -50- 200804348 他實施例中，X為1且R3位於喹唑啉環之6位且為-Cl、 -CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3 或-OCH2CH3 〇 在其他實施例中，X為1且R3位於喹唑啉環之7位且為-cn、 _CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。 在其他實施例中，X為1且R3位於喹唑啉環之6位且為 -(：ΟΝ(ΙΓ)2或-NRCOR，。在其他實施例中，X為1且R3位於喹 唑啉環之7位且為-CON(R’）24 _NRCOR’。 在某些實施例中，y為0-4且R5基（當存在時）各自獨立為 鹵素、-CN、-N02、-N(R，)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、 -SR，、-CH2SR，、-NRCOR，、-CON(R，)2、-S(0)2N(Rf)2、 -OCOR*、-COR’、-C02R，、-OCON(R，)2、-撒训火、 -0P(0)(0R丨)2、-P(0)(0R丨)2、-〇P(〇)2〇R，、-P(〇)2〇R，、 -PO(R’）2、-〇卩〇(11|)2或選自以下基團之視情況經取代之基 團：CrCs脂族、芳基、雜芳基、環脂族、雜環脂族、芳 基C!-C6烷基、雜芳基(^-(：6烷基、環脂烷基或雜環 脂族Ci-C6烧基。 在其他實施例中，y為0-4且各自出現之R5獨立為-cn、 Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、 N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-0(CH2)20CH3、-CONH2、 -COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3 、-CH2〇H、 -NHCOCH3、-S02NH2、-S02NHC(CH3)2、-〇COC(CH3)3、 -OCOCH2C(CH3)3、-0(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、 -OCOCH(CH3)2、-〇CO(環戊基）、-COCH3、視情況經取代 之苯氧基或視情況經取代之苯曱氧基。 116265.doc -51 - 200804348 在又一實施例中，z為0-4且R4基（當存在時）各自獨立為 鹵素、_CN 、-N〇2 、_N(R’)2 、-CH2N(R’)2 、-OR* 、 -CH2ORf、-SRf、-CH2SRf、-COOR1、-NRCOR'、 CON(R，)2、-OCON(R，)2、-COR1、-NHCOOR*、-S02IT、 -S02N(R’）2或選自以下基團之視情況經取代之基團：CVC6 脂族、芳基、雜芳基、環脂族、雜環脂族、芳基Ci-Cs烷 基、雜芳基匚广匕烷基、環脂族(^-0：6烷基或雜環脂族(^-(：6 烷基。 在其他實施例中，Z為0-4且R4基各自獨立為-C卜-Br、 -F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-N(CH3)2、 -N(Et)2、-N(iPr)2、-0(CH2)20CH3、-CONH2、-COOCH3、 -OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-S02NH2、·802((：Η2)3<：Η3、 S02CH(CH3)2、-S02N(CH3)2、-S〇2CH2CH3、-C(0)0CH2CH(CH3)2、 -C(0)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-c(o)c(ch3)3、 COO(CH2)2CH3、-c(o)nhch(ch3)2、-C(0)CH2CH3 或選 自以下基團之視情況經取代之基團：哌啶基、哌嗪基、嗎 啉基、Cle4烷氧基、苯基、苯基氧基、苯甲基、苯甲氧 基、-CH2環己基、吡啶基、-CH2吡啶基或_CH2噻唑基。 對於上文直接描述之化合物而言，在某些實施例中，X 為0_4且R3基（當存在時）各自獨立為鹵素、-CN、-N02、 -N(R，)2、-CH2N(R，)2、-OR，、-CH2OR，、-SRf、-CH2SR，、 -COORf ^ -NRCOR1 ' -CON(Rf)2 ^ -OCON(R')2 - -CORf ^ -NHCOORf、-SC^R1、-S02N(R，）2或選自以下基團之視情況 經取代之基團：Crq脂族、芳基、雜芳基、環脂族、雜 -52- 116265.doc 200804348 環脂族、芳基CrG烷基、雜芳scrG烷基、環脂族（^-(：6 烷基或雜環脂烷基。 在其他實施例中，X為1或2且各自出現之R3獨立為-cn、 -Br、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、 -ΝΗ2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-0(CH2)20CH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、 -NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-S02NH2、-CONH(環丙 基）、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或選自以下基團之視情 況經取代之基團：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、苯基 氧基、苯甲基或苯甲氧基。 在其他實施例中，X為1或2且各R3基獨立為鹵素、-CN、 視情況經取代之(^-(：6烷基、_OR，、-N(Rf)2、-CON(R’)2或 NRCORf。 在其他實施例中，x為1或2，且各R3基為-Cl、-CH3、 -CH2CH3、_F、_CF3、_OCF3、_CONHCH3、_CONHCH2CH3、 -CONH(環丙基）、-0CH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。 在其他實施例中，x為1且R3位於啥嗅淋環之6位且為 -C1、-CH3、_CH2CH3、_F、_CF3、_OCF3、-CONHCH3、 -CONHCH2CH3、-CONH(環丙基）、_〇CH3、-NH2、 -OCH2CH3 或-CN。 在其他實施例中，x為1且R3位於喹嗅琳環之7位且為 -C1、-CH3、_CH2CH3、_F、_CF3、_〇cf3、_conhch3、 -CONHCH2CH3、-CONH(環丙基）、-〇CH3、-NH2 > -OCH2CH3 或-CN。 116265.doc -53- 200804348 在其他實施例中，X為1且R3位於喹唑啉環之6位且為 C1、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3 或 -OCH2CH3。 在其他實施例中，x為1且R3位於喹唑啉環之7位且為 -C1、-CH3、_CH2CH3、_F、_CF3、-OCF3、_OCH3 或 OCH2CH3 〇 在其他實施例中，x為1且R3位於喧嗤琳環之6位且 為-(：01^(11’)2或^11(：011，。 在其他實施例中，X為1且R3位於喹唑啉環之7位且 為-C1、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3 或-OCH2CH3 ο 在其他實施例中，對於上文直接描述之化合物而言，χ 為1且R3位於喹唑啉環之6位且為-C卜-CH3、-CH2CH3、 -F、-CF3、-〇CF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH (環丙基）、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他實施 例中，x為1且R3位於喹唑啉環之7位且為-Cl、-CH3、 -CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、 -CONH(環丙基）、-0CH3、-NH2、-OCH2CH3 或-CN。在其 他實施例中，x為1且R3位於喹唑啉環之6位且為-Cl、 -CH3、_CH2CH3、_F、_CF3、_OCF3、_OCH3 或 _OCH2CH3。 在其他實施例中，x為1且R3位於喹唑啉環之7位且為-C卜 -ch3、_CH2CH3、_F、_CF3、_OCF3、_OCH3或 _OCH2CH3。 在其他實施例中，x為1且R3位於喹唑啉環之6位且為 -CON(R’）2或-NRCOR·。在其他實施例中，X為1且R3位於喧 -54- 116265.doc 200804348 唑啉環之7位且為-CON(R，）2或-NRCOR，。 在式IA或式IB之一實施例中，RYZ為-CH3、-CH2CH3、 -CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2 或-CH2C(CH3)3。在 式IA或式IB之另一實施例中，RYZ為其中一個亞曱基單元 經_0-置換之（VC6脂族。在式IA或IB之一實施例中，RYZ 為-ch3 、_CH2CH3 、-CH(CH3)2 、-CH2CH2CH3 、 -CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)2 或-CH2C(CH3)3。在式 IB 之 另一實施例中，RYZ為-CH(CH3)2或-CH2CH2OCH3。 在式IA_1之一實施例中，RYZ·為-CH3、-CH2CH3、 -CH(CH3)2、-C(CH3)3 或-CH2OCH3。在式 IB-1 之一實施例 中，RYZ’ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3 或 -CH2OCH3。在式 IB-1之另一實施例中，RYZ·為-CH(CH3)2 或·0：Η2Ο(：Η3。 在一實施例中，本發明提供式ΙΙΑ或式ΙΙΒ之化合物：
在式ΙΙΑ或式ΙΙΒ之一實施例中，RYZ為-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、_CH2CH(CH3)2 或 -CH2C(CH3)3。在式IIA或式IIB之另一實施例中，RYZ為 116265.doc -55- 200804348 CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2OCH3、 -CH2CH(CH3)2 或-CH2C(CH3)3。在式 IIB之另一實施例中， RYZ為-CH(CH3)2或-CH2CH2OCH3。 在另一實施例中，本發明提供式IIA-1或式IIB-1之化合 物：
在式IIA-1之一實施例中，RYZ·為-CH3、-CH2CH3、 -CH(CH3)2、-C(CH3)3 或-CH2OCH3。在式IIB-1 之一實施例 中，RYZ·為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3 或 -CH2OCH3。在式 IIB-1之另一實施例中，RYZ*為-CH(CH3)2 或-ch2och3。 在另一實施例中，本發明提供式IIIA或式IIIB之化合
116265.doc -56- 200804348 在式ΙΙΙΑ或式IIIB之一實施例中，烷基。在 式IIIA或式IIIB之另一實施例中，RYZ為其中一個亞曱基 單元經-Ο-置換之Ci-G烷基。 在式IIIA或式IIIB之一實施例中，RYZ為-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2 或 -CH2C(CH3)3。在式IIIA或式IIIB之另一實施例中，RYZ為 -CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2OCH3、 -CH2CH(CH3)2 或-CH2C(CH3)3。在式 IIIB 之另一實施例 中，RYZ為-ch(ch3)2或-CH2CH2OCH3。 在式IIIA之一實施例中： 烷基； R5為氫；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 在式IIIA之另一實施例中： 以為匕-匕烷基； R5為氟；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 _CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 在式IIIA之一實施例中： R3為-CH3 ; R5為氫；且 RYZ 為 _CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 116265.doc -57- 200804348 在式ΙΙΙΑ之一實施例中·· R3 為-CH3 ; R5為氟；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 -ch2ch(ch3)^-ch2c(ch3)3。 在式IIIB之一實施例中： …為心-匕烷基； R5為氫；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 在式IIIB之另一實施例中： 烷基； R5為氟；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 在式IIIB之一實施例中： R3 為-CH3 ; R5為氫；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3 〇 在式IIIB之一實施例中： R3 為-CH3 ; R5為氟；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 116265.doc -58- 200804348 -CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 在另一實施例中，本發明提供式IIIA-1或式IIIB-1之化 合物：
在式IIIA-1或式IIIB_1之一實施例中，烷基。 在另一實施例中，R3為甲基、乙基、丙基或丁基。 在式IIIA_1或式IIIB-1之另一實施例中，R5為氫或鹵 基。在一實施例中，R5為氫。在另一實施例中，R5為鹵基。 在式IIIA-1或式IIIB-1之一實施例中，RYZ’為-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。 在式IIIA-1之一實施例中： “為^-山烷基； R5為氫或氟；且 RYZ·為-CH3、_CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3 或-CH2OCH3。 在式IIIA-1之一實施例中： R3為CKC4烷基； R5為氫；且 RYZ’為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3 或-CH2OCH3。 在式IIIA-1之另一實施例中： 116265.doc -59- 200804348 …為心-匕烷基； R5為氟；且 RYZ•為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3 或·<：Η20(：Η3。 在式ΙΙΙΑ-1之一實施例中： R3 為-CH3 ; R5為氮；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3 或-CH2OCH3。 在式IIIB-1之一實施例中： 以為心-匕烷基； R5為氮或氟^ ;且 RYZ·為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)34-CH2OCH3。 在式IIIB-1之一實施例中： 烷基； R5為氮；且 RYZ’為-CH3、-CH2CH3、_CH(CH3)2、-C(CH3)3 或-CH2OCH3。 在式IIIB_1之另一實施例中： …為匕-匕烷基； R5為氣；且 RYZ·為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3 或-CH2OCH3。 在式IIIB-1之一實施例中·· R3 為-CH3; R5為氫；且 RYZ、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2OCH3。 在式IIIB_1之一實施例中： 116265.doc -60- 200804348 R3 為-CH3 ; R5為氫；且 RYZ’為-CH(CH3)2或-CH2OCH3。 在一實施例中，本發明提供下表2中所示之化合物。
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4.通用合成方法： 如下文之通用流程及以下製備性實例所說明，本發明之 化合物通常可藉由熟習此項技術者對於類似化合物所已知 之方法來製備。 流程A:式IA化合物經由4-氯喹唑啉之通用製備 116265.doc 62- 200804348
對於酸鹵化物而言，當X=C1、Br或F時，則為dcm或 THF、三乙胺；對於羧酸而言，當χ=〇Η時， HOBt、三乙胺、；dmf ; f)對於酸鹵化物而言 116265.doc 則為EDC、 ’當X=C卜 -63- 200804348
Br或F時，則為Et3N、DMAP、CH2C12 ;對於羧酸而言，當 X=OH時，則為 EDC、HOBt、三乙胺、DMF ; h)NaOH水溶 液；h)NaOH水溶液、H202水溶液；i)POCl3、N，N-二甲基 苯胺、苯；j)Et3N、CH2C12。 流程B:式ΙΑ化合物經由4-氣喹唑啉之另一製備
R
(PG = Boc, Bn, Bz，R3Si，等） R \
b
R NH
人RYZ (X =離去 基；_基, 咪唑基， CCI3,等）
(PG = Boc, Bn, Bz, R3Si,等） 116265.doc -64- 200804348 條件：a)DCM或THF、三乙胺，0°C至室溫；b)去保護： 對於Boc而言為1:1 TFA / DCM，室溫；對於Bn而言為H2、 Pd/C ;對於Bz而言為NaOH ;對於R3Si而言為TBAF等； c)DCM或THF、三乙胺；d)DCM或THF、三乙胺；e)去保 護：對於Boc而言為1:1 TFA / DCM，室溫；對於Bn而言 H2、Pd/C ;對於Bz而言為NaOH ;對於R3Si而言為TBAF 等；f)DCM或THF，三乙胺，0°C至室溫。 流程C :式IA化合物經由2,4-二氣喹唑啉之通用製備
條件：a) AcOH、KOCN ; b) POCl3 ; c) Et3N、DCM ; d) Pd(PPh3)4、K2C03、CH3CN、H20。 流程D:式IB化合物經由4-氣喹唑啉之通用製備 116265.doc -65- 200804348
條件：a)NH4OH水溶液；b)水合氯醛、HCl、Na2S04、 HONH2*HCl ; c)H2S04 ; d)乙酸、H2S04、H202水溶液；e) 對於酸鹵化物而言，當X=C1、Br或F時，則為DCM或 THF、三乙胺；對於羧酸而言，當x=〇H時，則為edc、 HOBt、三乙胺、; f)對於酸鹵化物而言，當x=cl、 116265.doc -66- 200804348
Br或F時’則為Et3N、DMAP、CH2C12 ;對於羧酸而言，當 X=〇H時，則為 EDC、HOBt、三乙胺、DMF ; h)NaOH水溶 液；h)NaOH水溶液、H202水溶液；i)p〇ci3、n，N-二甲基 苯胺、苯；j)Et3N、CH2C12。 流程E:式IB化合物經由4-氣喹唑淋之另一製備 R :n、pg
R
(R3)x-
N
N W
-(R5)y
116265.doc •67- 200804348 條件：a)DCM或THF、三乙胺，0°C至室溫；b)去保護·· 對於Boc而言為1:1 TFA/DCM，室溫；對於Bn而言為jj2、 Pd/C ;對於Bz而言為NaOH ;對於R^Si而言為TBAF等； c)DCM或THF、三乙胺；d)DCM或THF、三乙胺，室溫或 加熱；e)去保護：對於Boc而言為1:1 TFA/DCM，室溫；對 於Bn而言為H2、Pd/C ;對於Bz而言為NaOH ;對於R3si而 言為TBAF等；f)DCM或THF、三乙胺，0°C至室溫。 流程F:化合物IB經由2,4-二氣喹唑啉之通用製備
條件：a) AcOH、KOCN ; b) POCl3 ; c) Et3N、DCM ; d) Pd(PPh3)4、K2C03、CH3CN、H20。 上述流程A至C亦適用於製備式IIA、IIA-1、ΠΙΑ及 ΙΙΙΑ_1之化合物。流程D至F亦適用於製備式ΙΙΒ、ΙΙΒ-1、 116265.doc -68 - 200804348 IIIB及IIIB-l之化合物。 5·化合物、醫藥學上可接受之組合物、調配物之用途 及投藥 WO 2004/078733揭示一類包含本發明化合物之鈉通道阻 斷劑。然而，本發明之化合物展示下文所述之使其更適用 於治療之意外性質。 在一實施例中，本發明之某些化合物適於用作鈉通道之 改良抑制劑。 在另一實施例中，本發明之某些化合物在抑制一種鈉通 道（例如NaV 1.8)方面具有優於一或多種其他鈉通道之經改 良選擇性。具有適當低之對抗NaV L2或NaV 15之活性的 化合物尤其適用。 在另一實施例中，本發明之某些化合物為NaV K8之經 改良抑制劑。 在另一實施例中，本發明之某些化合物（例如）在生理學 相關pH值下具有經改良之水溶性。 在又一實施例中’本發明之某些化合物具有經改良之藥 物動力學及/或樂效性質，且因此更適於治療目的之活體 内投藥。該等性質包括口服生物有效度、廓清動力學、功 效等。 在另一實施例中，本發明之某些化合物具有適當低之對 抗hERG通道的活性。 在另一實施例中’本發明之某些化合物具有適當低之對 抗細胞色素P450酶家族之關鍵同功異型物（包括同功酶 116265.doc -69- 200804348 CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19 或 CYP2D6)的活 性。 在另一實施例中，本發明之某些化合物具有適當低之對 抗CaV 1.2通道及/或Κν 1.5的活性。 因此，在本發明之一實施例中，化合物具有以下意料之 外及治療有益特徵中之一或多者：有效抑制NaV 1 ·8通 道、對一種鈉通道（例如NaV 1.8)優於一或多種其他鈉通道 之選擇性、改良之水溶性' 改良之藥物動力學及/或藥效 性質、適當低之對抗hERG通道之活性、適當低之對抗細 胞色素P450酶家族之關鍵同功異型物的活性或適當低之對 抗L型CaV 1.2及/或Κν1·5的活性。該等特徵單獨或組合存 在致使化合物更適於對人類投藥以治療下文所述之各種疾 病中之一或多者。 如本文所用之短語，，適當低之活性”意謂化合物對抗標靶/ 酶之活性程度足夠低，以使得在評估該化合物對人類投藥 之適應性時認為該活性為有利的（例如減少風險因素）。 本發明之化合物適用於治療以下疾病、病症及病況，其 包括（但不限於）：急性、慢性、神經性或炎性疼痛、關節 炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三又神經痛、疱疹神經痛、一 般性神經痛、癲癇症或癲癇症病況、神經退化性病症、諸 如焦慮症及抑鬱症之精神病症、肌僵直、心律不整、運動 病症、神經内分泌病症、運動失調、多發性硬化症、大腸 急躁症及失禁。SUb，在本發明之另_態樣中，提供醫藥 學上可接受之組合物，#中該等組合物包含本文所述之任 116265.doc -70- 200804348 何化合物且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒 劑。在某些實施例中，該等組合物視情況進一步包含一或 多種額外治療劑。 根據一實施例，本發明之化合物適用於治療選自以下疾 =之疾病：股骨癌疼痛；非惡性慢性骨疼痛， ·類風濕性關 節炎；々骨關節炎；脊柱狹窄；神經性下背痛；神經性下背 痛；肌筋膜疼痛症候群；肌肉纖維疼痛；顳下頜關節痛； 慢性内臟痛，其包括腹痛；騰臟疼痛；腦疼痛，·慢性頭 痛；偏頭痛；緊張性頭痛，其包括叢集性頭痛；慢性神經 卜疼痛八包括疱療後神經痛；糖尿病性神經病；HIV-相 關神經病；三叉神經痛；Charcot-Marie Tooth神經病；遺 傳性感覺性神經病；周邊神經損傷；痛性神經瘤；異位近 端及末端排放；神經根病變；化學療法誘發之神經性疼 痛；放射線療法誘發之神經性疼痛；乳房切除術後疼痛； 中樞性疼痛；脊髓損傷疼痛；中風後疼痛；丘腦性疼痛； 複雜性區域疼痛症候群；幻痛；頑固性疼痛；急性疼痛， 急性手術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節痛；機械性下背 痛；頸痛；肌腱炎，·損傷/運動性疼痛；急性内臟痛，其 包括腹痛，腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸阻塞；疝氣； 等；胸痛，其包括心臟疼痛；骨盆疼痛、腎絞痛、急性分 娩痛（包括產前陣痛）；剖腹生產疼痛；急性炎性燒傷及外 傷疼痛；急性間歇性疼痛，其包括子宮内膜異位；急性帶 狀疮疹疼痛；鐮狀細胞性貧血症；急性胰腺炎；突發性疼 痛；口顏疼痛，其包括鼻竇炎疼痛、牙痛；多發性硬化症 116265.doc -71 - 200804348 (MS)疼痛；抑鬱症中之疼痛；痲瘋病疼痛；白塞病疼痛； 痛性肥胖症；靜脈炎疼痛；格林巴氏疼痛；痛性腿及活動 腳趾，哈格蘭症候群；紅斑性肢痛病疼痛；法布瑞氏症疼 痛，膀胱及泌尿生殖器疾病，其包括尿失禁；膀胱機能亢 進，痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（IC);及前列腺炎。 在另一實施例中，本發明之化合物適用於治療下泌尿道 病症。例如參見其内容以引用的方式倂入本文之國際專利 公開案第WO 2004/066990號。 亦將瞭解，本發明之某些化合物可以游離形式或（合適 時）作為其醫藥學上可接受之衍生物形式存在以用於治 療。根據本發明1藥學上可接受之衍生物包括（但不限 於)醫藥學上可接受之鹽、冑、該等醋之鹽或任何其他加 口物或何生物，其在對需要之患者投藥後可直接或間接提 供如本文另外所述之化合物或其代謝物或殘餘物。 如本文所用之街語"醫藥學上可接受之鹽"係指在合理醫 干判斷之祀臂内適用於與人類及較低等動物之組織接觸而 無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理益處 /風險比相匹配之彼等趟，，邀磁嚴 寺孤醫樂學上可接受之鹽"意謂本發 明之化合物之任何無毒鹽或其 日 < 鹽其在對接受者投藥 ^接或間接提供本發明之化合物或其抑制性活性代謝 物或殘餘物。如本文所用之片 # 其抑制性活性代謝物或 殘餘物忍5胃其代謝物或殘餘物亦為乾通道之抑制劑。 此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。舉例而+，s · pharmac；utical 116265.doc •72- 200804348
Sciences，1977, 66, 中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括由合適無機及有 機酸及驗衍生之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽 的實例為與諸如氫氯酸、氫演酸、磷酸、硫酸及高氣酸之 無機酸或與諸如乙酸、草酸、順丁晞二酸、酒石酸、檸檬 酸、丁二酸或丙二酸之有機酸或藉由此項技術中所用之其 他方法（諸如離子交換）所形成之胺基鹽。其他醫藥學上可 接文之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬 月女酸鹽、苯續酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、 一葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反 丁稀二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫 酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基·乙烷磺酸鹽、 礼糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸 鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2_萘磺酸 鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、雙 罗工不ί文鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、磷酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一 烷駄鹽、正戊酸鹽及其類似物。衍生自適當鹼之鹽包括鹼 金屬、鹼土金屬、銨及矿(Cl·4烷基h鹽。本發明亦預期本 文2揭示之化合物之任何鹼性含氮基的季銨化作用。水或 f或可为散性產物可藉由此季銨北作用而獲得。代表 性驗金屬或鹼土金屬鹽 ^ 隹里鉀、鈣、鎂及其類似 116265.doc -73- 200804348 物。其他醫藥學上可接受之鹽包括(合適時)無毒銨、四級 銨及使用諸如_化物離子、氯氧根、幾酸根、硫酸根、構 酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之平衡離 子所形成之胺陽離子。 如^文所述，本發明之醫藥學上可接受之組合物額外包 含W藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文所用，其 包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸 >于助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐 劑、©體黏合劑、㈣劑及其如$合所要特定劑型之類似 物。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 16版，£.界·
Martui(MaCk Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)揭示用於調 配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及用於其製備之已 知技術。除了任何習知載劑介質諸如藉由產生任何不良生 物學作用或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物的 任何其他組份相互作用而與本發明之化合物不相容的情況 之外預期其用途在本發明之範嘴内。可用作醫藥學上可 接叉之載劑之物質的一些實例包括（但不限於）：離子交換 劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質（諸如人類 血清白蛋白）、緩衝物質（諸如磷酸鹽）、甘胺酸、山耕酸或 山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或 電解質（諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉 '磷酸氯鉀、氯 化鈉 '鋅鹽）、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙 稀酸S旨、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯·嵌段聚合物、羊毛脂、糠 類（諸如乳糖、葡萄糖及蔗糠）；澱粉，諸如玉米澱粉及馬 116265.doc -74- 200804348 铃箸澱粉·，纖維素及其衍生物，諸如竣甲基纖維素納、乙 基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑 石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蟻；油類，諸如花生油: 1籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二 :類，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月 桂酸乙酷；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海 澡酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液（心⑽ ―);乙醇及•酸鹽緩衝溶液以及其他無毒相容性潤 滑劑（諸如月桂基硫酸納及硬脂酸鎂）以及著色劑、脫模 :卜塗佈劑、甜味劑、調味劑及香味劑，根據調配者之判 斷，組合物中亦可存在防腐劑及抗氧化劑。 在又-態樣中’提供一種治療以下疾病或減輕其嚴重性 的方法：急性、慢性、神經性或炎性疼痛、關節炎、偏頭 痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、疮療神經痛、一般性神經 痛、癲癇症或癲癇症病況、神經退化性病症、諸如焦慮症 及抑鬱症之精神病症、肌僵直、心律不整、運動病：’:： =分泌病症、運動失調、多發性硬化症、大腸急躁症、 -、内臟痛、骨關節炎疼痛、癌療後神經痛、糖尿病性 神經痛、神經根輯痛、坐骨神經痛、背部,疼痛 頸部疼痛、嚴重性或頑固性疼痛、傷痛刺激性疼痛、突發 性疼痛、手術後疼痛或癌疼痛，該方法包含對有此二 受檢者投與有效量之化合物或包含化合物之醫藥學上 =之組合物。在某些實施例中，提供—種治療急性、慢 神經性或炎性疼痛或減輕其嚴重性之方法，其包含對 H6265.doc -75- 200804348 有此需要之受檢者投與有 之細人仏 文里之化合物或醫藥學上可接受 之'、且&物。在某些其他實施 徂 疼痛、坐骨神經痛、背部^ 一種治療神經根性 輕其嚴重性之方法，宜勺/ 轉痛或頸部疼痛或減 旦夕几其包含對有此需要之受檢者投與有效 里之化合物或醫藥學上可拯為 中， 接又之組合物。在其他實施例 後疼ί :嚴重性或頌固性疼痛、急性疼痛、手術 、帛β痛或癌疼痛或減輕其嚴重性之方法， 要之受檢者投與有效量之化合物或醫藥學i可接受 之組合物。 "文又 =發明之某些實施例中，"有效量·,之化合物或醫藥學 嚴：Γ:組合物她治療以下一或多種疾病或減輕其 關p而σ有效之1:急性、慢性、神經性或炎性疼痛、 人偏頭痛、叢集性頭痛.、三叉神經痛、疮療神經 ’、-般性神經痛、癲癇症或痛瘤症病況、神經退化性病 症、諸如焦慮症及抑鬱症之精神病症、肌僵直、心律不 整、運動病症、神經内分泌病症、運動失調、多發性硬化 症-大腸急餘症、失禁、内臟痛、骨關節炎疼痛、癌療後 2痛、糖尿病性神經痛、神經根性疼痛、*骨神經痛、 月部疼痛、頭部或頸部痛、嚴重性或頑固性疼痛、傷痛刺 激!·生疼痛、大發性疼痛、手術後疼痛或癌疼痛。 ，據本發明之方法’化合物及組合物可使用對於治療一 或多種以下疾病或減輕其嚴重性而言有效之任何量及任何 投藥途徑來投與：急性、慢性、神經性或炎性疼痛、關節 炎偏頭痛|集性頭痛、三叉神經痛、疮渗神經痛、一 116265.doc •76- 200804348 广癲癇症或癲癎症病況、神經退化性病症、諸 广;：=及抑鬱症m症、肌僵直、心律不整、運動 病症、神經内分泌病症、 叁品、广 運動失凋、夕發性硬化症、大腸 二:二、、禁、内臟痛、骨關節炎疼痛、疱疹後神經痛、 :p丙'生神經痛、神經根性疼痛“上骨神經痛、背部疼 ::二或頸部疼痛、嚴重性或頑固性疼痛、傷痛刺激性 、雨大發性疼痛、手術後^痛或癌疼痛。所需之確切量 將隨欠檢者而不同’其視受檢者之物種、年齡及一般病 2感木嚴重性及特定藥劑、其投藥方式及其類似因素而 疋。為易於投藥及劑量均一性，本發明之化合物較佳以單 位劑型來調配。如本文所用之表達"單位劑型"係指適於待 治療患者之物理分散性藥劑單位。然而，應瞭解本發明之 化：物及組合物的總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷 &圍内决疋任何特定患者或有機體之特定有效劑量水 平㈣各種因素而肖等因素包括：所治療之病症及病 症之嚴重性；所用特定化合物之活性；所用之特定組合 ^ ’患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投 藥夺間才又藥途徑及所用特定化合物之拂泄率；治療持續 時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物及醫學技 術中熟知之類似因素。如本文所用之術語"患者"意謂動 物’較佳為哺乳動物及最佳為人類。 視所治療感染之嚴重性而定，可對人類或其他動物經 口、經直腸、非經腸、腦池内、陰道内、腹膜内、局部 (如藉由粉末、軟膏或滴劑）、經頰部（如口服喷霧或經鼻噴 116265.doc -77- 200804348 霧）或其類似方式投與本發明之醫藥學上可接受之組合 物。在某些實施例中，可以每日每公斤受檢者體重約00 j mg至約50 mg，且較佳約1 mg至約25 mg之劑量水平每日 一或多次經口或非經腸投與本發明之化合物以獲得所要之 治療效果。 適合口服投藥之液體劑型包括（但不限於）醫藥學上可接 受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性 化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋 劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑（諸如乙醇、異 丙醇、碳酸乙酉旨、乙酸乙g旨、苯甲醇、苯甲酸苯甲醋、丙 酉予1,3 丁一醇、二甲基甲醯胺）、油類（尤其為棉籽 油化生油、玉米油、胚芽油、撖欖油、葱麻油及芝麻 油）甘油、四氫糠醇、脫水山梨糖醇之聚乙二醇及脂肪 酸酉旨及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包 括佐j I#如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑 及香味劑。 ▲可根據已知技術使用合適之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來 调配可注射製劑’例如無菌可注射水性或油性懸浮液。益 :=射製劑亦可為在無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中 函可注射溶液、懸浮液或乳液，例如 中之溶液。可採用夕可杜/ 5 ^ ^ τ接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶 / •及等張氯化鋼溶液。屮从 1 m Ah ^ ^ 卜，…、菌不揮發性油類 白知用作溶劑或懸浮介質 甘油醋或二甘油酿之任二的’可採用包括合成單 任何^和不揮發性油。此外，使用諸 116265.doc •78- 200804348 如油酸之脂肪酸來製備可注射物。 例如’可注射調配物 由以可/·# m 精由經細囷保留過濾器過濾或藉 由以了在使用之前溶解或分 t Φ ^ ^ Μ 政於無卤水或其他無菌可注射 〜固體組合物形式倂人滅g劑來滅菌。 :::本發明化合物之作用，財希望自皮下或肌肉内 处曰 此可猎由使用具有不良水溶性之 ::非晶形物質的液體懸浮液來實現。化合物之吸收速 =取決於其溶解速率，㈣解速率又可取決於晶體尺寸 _ 5L ’心將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實 ❹與化合物形式之延遲吸收。藉由在諸如聚乳酸 所聚乙又酉日之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊 基質來製造可注射之儲存物形式。視化合物與聚合物之比 =彳用特疋聚合物之性質而^，可控制化合物之釋放速 率其他生物可降解聚合物之實例包括聚（原酸醋）及聚（酸 /、藉由將化合物截留於與身體組織相容之脂質體戋 微”中來製備儲存物可注射調配物。 、 、口直腸或陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將 本發月之化合物與在周圍温度下為固體但在身體溫度下為 液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物之合 適非刺激性賦形劑或載劑（諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑 蠟）混合來製備。 適口 口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末 及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰 性醫藥學μ I< -于工j接雙之賦形劑或載劑（諸如檸檬酸鈉或磷酸 116265.doc -79- 200804348 二鈣）及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑’諸如澱 粉、乳糖、蔗糠、葡萄糠、甘露糖醇及矽酸’ b)黏合劑， 諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯π比咯啶酮、 蔗糖及阿拉伯膠，C)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如 瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯殿粉、海藻酸、某些矽酸鹽 及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸 如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如十六烧醇及單硬脂酸甘 油酯，h)吸收劑，諸如高崩土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸 如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫 酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦 可包含緩衝劑。 類似類型之固體組合物亦可在使用諸如乳糖或奶糖以及 高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠 膠囊中用作填充劑。可用諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟 知之其他塗層之塗層及外殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠 囊、丸劑及顆粒之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑且亦 可為僅在腸道某一部分中或優先於其中視情況以延遲方式 釋放活性成份之組合物。可使用之包埋組合物的實例包括 聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可在使用諸如乳 糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟 及硬填充明膠膠囊中用作填充劑。 活性化合物亦可為具有一或多種如上文所述賦形劑之微 膠囊形式。可用諸如腸溶衣、控釋塗層及醫藥調配技術中 熟知之其他塗層之塗層及外殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠 116265.doc -80- 200804348 囊、丸劑及顆粒之固體劑型。在該等固體劑型中，可將活 2化合物與至少-種諸如嚴糖、乳糖或澱粉之情性稀釋劑 此雜。如正常實踐，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外 的額外物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑（諸如硬脂 酸鎂及微晶纖維素）。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑 里亦可3緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑且亦可為僅在 腸道某一部分中或優先於其中視情況以延遲方式釋放活性 成伤之組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合 及蠟。 用於局或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊 狀物、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、喷霧、吸入劑或 貼片。視需要，將活性組份在無菌條件下與醫藥學上可接 受：載劑及任何所需之防腐劑或緩衝劑混雜。如在本發明 之耗’中’亦涵蓋眼用調配物、料劑及滴眼劑。此外， 本發明涵蓋經皮貼片之用途，其具有對身體提供受控傳遞 化口物之額外優點。該等劑型係藉由將化合物溶解或分散 於適田’丨貝中來製備。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿 過皮膚之流Ϊ。可藉由提供速率控制或藉由將化合物分 散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。 亦將瞭解’本發明之化合物及醫藥學上可接受之組合物 可在組合療法中使用’亦即可與一或多種其他所需之治療 或醫學程序同時、在其之前或在其之後投與化合物及醫藥 學上可接受之組合物。用於組合療法中之療法（治療或程 序）之特定組合將考慮所需治療及/或程序之相容性及将實 116265.doc -81 - 200804348 現之所要治療效果。亦將瞭解，對相同病症所用之療法可 達成所要效果（例如，本發明化合物可與用於治療相同病 症之另一藥劑同時投與）或其可達成不同效果（例如控制任 何不利作用）。如本文所用，通常為治療或預防特定疾病 或病況所投與之額外治療劑亦稱為”適合所治療之疾病或 病況”。舉例而言，例示性額外治療劑包括（但不限於）：非 類鵃片止痛藥（σ引朵類，諸如依託度酸（Etodolac)、, ϋ朵美 辛（Indomethacin)、舒林酸（Sulindac)、托爾美汀 (Tolmetin);萘基烧酮類，諸如萘布美酮（Nabumetone);昔 康（oxicam)類，諸如吼羅昔康（Piroxicam);對胺基苯紛衍 生物，諸如乙醯胺基齡（Acetaminophen);丙酸類，諸如非 諾洛芬（Fenoprofen)、I 比洛芬（Flurbiprofen)、布洛芬 (Ibuprofen)、酮洛芬（Ketoprofen)、萘普生（Naproxen)、萘 普生納、0惡丙喚（Oxaprozin);水揚酸酯類，諸如阿斯匹靈 (Aspirin)、三水楊酸膽驗鎮（Choline magnesium trisalicylate)、二氟尼柳（Diflunisal);芬那 S旨（fenamate) 類，諸如甲氯芬那酸、甲芬那酸（Mefenamic acid);及吼 峻類，諸如苯基丁氮酮（Phenylbutazone));或類鴆片（麻醉 性）促效劑（諸如可待因（Codeine)、芬太尼（Fentanyl)、氫嗎 口非酉同（Hydromorphone)、左 口非諾（Levorphanol)、度冷丁 (Meperidine)、美沙酮（Methadone)、嗎啡驗（Morphine)、 經考酉同（Oxycodone)、經嗎口非酉同（Oxymorphone)、丙氧齡 (Propoxyphene)、丁 丙諾啡（Buprenorphine)、布托啡諾 (Butorphanol)、地佐辛（Dezocine)、納布啡（Nalbuphine)及 116265.doc -82- 200804348 喷他佐辛（Pentazocine))。此外，可與投與一或多種本發明 之化合物聯合使用非藥物止痛方法。舉例而言，亦可使用 麻醉（脊柱内輸注、神經阻滯）、神經外科（CNS路徑之神經 松解術）、神經刺激（經皮電神經刺激、脊髓後索刺激）、物 理治療（物理療法、矯正裝置、透熱療法）或心理學（認知 法-催眠、生物反饋或行為法）方法。在全部内容以引用的 方式倂入本文之The Merck Manual，第17版，編者Mark Η· Beers 及 Robert Berkow， Merck Research Laboratories， 1999、The Merck Manual，第 18版，編者Mark H. Beers及 Robert Porter、Merck Research Laboratories，2006，The Merck Manual及美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration)網站www.fda.gov中大體描述其他合適之治 療劑及方法。 本發明組合物中所存在之額外治療劑的量將不超過包含 治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。目前所 揭示之組合物中額外治療劑之量較佳為通常在包含彼藥劑 作為唯一治療活性劑之組合物中所存在之量的約50%至 100%。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物亦可倂入 組合物中以供塗覆可植入式醫學裝置，諸如假肢、人造瓣 膜、jk管移植物、血管支架及導管。因此，在另一態樣 中，本發明包括用於塗覆可植入式裝置之組合物，其包含 如上文及本文之類及子類中通常所述之本發明化合物及適 於塗覆該可植入式裝置之載劑。在又一態樣中，本發明包 116265.doc -83- 200804348 括種可植入式裝置，其經包含如上文及本文之類及子類 中通'所述之本發明化合物及適於塗覆該可植入式裝置之 載劑的組合物塗覆。在美國專利第6,〇99,562號、第 5’886’026遽及第5,304，121號中描述合適塗料及經塗覆可植 入式裝置的通用製備。塗層_般為生物相容性聚合材料， 諸如水凝膠聚合物、聚甲基二石夕氧烧、聚已内酉旨、聚乙二 -享聚乳8文乙稀乙酸乙烯酯及其混合物。塗層視情況可 進-步經氟聚矽氧、多冑、聚乙二醇、磷脂或其組合之合 適外塗層塗覆以對組合物賦予控釋特徵。 本發明之另一態樣係關於抑制生物樣本或患者體内之 NaV1.8活性，該方法包含對患者投與本發明之化合物或包 含該化合物之組合物或使該生物樣本與本發明之化合物或 包含該化合物之組合物接觸。如本文所用之術語"生物樣 本’’包括（不限於）細胞培養物或其提取物；由哺乳動物所獲 得之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿、糞 便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。 抑制生物樣本中之NaV1.8活性可用於熟習此項技術者已 知之各種目的。該等目的之實例包括（但不限於）研究生物 學及病理學現象中之鈉離子通道及新穎鈉離子通道抑制劑 之比較性評估。 為了可更全面理解本文所述之本發明，陳述以下實例。 應瞭解，肖等實例僅用於說明性目的，且不應解釋為以任 何方式限制本發明。 實例 116265.doc -84- 200804348 可使用熟習此項技術者已知之通用方法用於製備式ΙΑ、 IB、ΙΙΑ、ΙΙΒ、ΙΙΙΑ及ΙΙΙΒ之化合物的試劑、溶劑等及其 縮略語包括（但不限於）以下： THF :四氫咬喃 DMF : Ν，Ν-二甲基甲醯胺
EtOAc :乙酸乙醋 DCM或CH2C12 :二氯甲烧 DMSO :二曱亞砜 CH3CN :乙腈
Et3N :三乙胺 DIPEA ··二異丙基乙胺 TFA ··三氟乙酸 HOBt: 1-羥基苯幷三唑水合物 EDC : 1-(3_二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽 4-DMAP ·· 4-二甲基胺基吡啶 K 2 C Ο 3 :碳酸卸 Na2C〇3 :碳酸鈉 Li2C03 :碳酸鋰 Cs2C03 :碳酸鉋 NaHC03 :碳酸氫鈉 NaOH :氫氧化鈉 KOH ··氫氧化鉀 LiOH :氫氧化鋰 通用LC/MS法 116265.doc -85 - 200804348 使用 API-150-EX LC/MS、Shimadzu LC-8A 泵、Gilson 215自動取樣器、Gilson 819注射模組、3.0 mL/min之流動 速速、10-99% CH3CN(0.035 % TFA)/H20(0.05 % TFA)梯 度、Phenomenex Luna 5u C18 管柱（50x4.60 mm)、 Shimadzu SPD-10A UV/Vis偵測器、Cedex 75 ELSD偵測器 獲得LC/MS資料。 實例1 -曱氧基乙基1-(2-(2 -氣-6-經基苯基）-7-曱基喧嗅琳-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物1)。
(2-氰基-5-甲基-苯基）-2 -氣-6-甲氧基-苯甲酿胺。
經15分鐘將6-氟-2-大茴香酸（110 g，0.70 mol)逐份添加 至亞硫醯氯（230 ml，3_2 mol)、曱苯（200 mL)與 DMF(1 mL) 之混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。將溶液蒸 發至乾燥且逐滴添加至2-胺基-4-甲基苯甲腈（92.5 g，0.70 mol)於吼咬（200 mL)中之經冰浴冷卻溶液中。用最少量之 116265.doc -86 - 200804348 乙腈沖洗滴液漏斗。於室溫下在氮氣氛下將所得混合物攪 拌隔夜且隨後將其傾入2 L冰水中。將所得漿液劇烈攪拌1 小時。藉由過濾收集所形成之固體且用水將其洗滌兩次。 將濾餅溶解於2 L二氣甲烷中且將此溶液用1 N HC1水溶液 (400 mL)及用飽和NaCl水溶液（400 mL)洗務，經硫酸鈉乾 燥，過濾且蒸發至乾燥以產生呈淺褐色固體狀之ΑΓ-(2-氰 基-5-甲基苯基）-2-氟-6_甲氧基苯甲醯胺（186@，93%)。111-NMR (CDC133 200 MHz): δ 9.09 (s? 1H), 8.58 (s5 1H)3 7.59-7.42 (m，2H)，7.09-7.02 (m，1H)，6.94-6.83 (m，2H)，4.11 (s， 3H)，2.57 (s，3H) ppm。 2-(2-氟-6-曱氧基-苯基）-7-甲基-3丑-喹唑啉-4-酮。
向氰基-5-曱基苯基）-2-氟-6-甲氧基苯曱醯胺（3 1.5 g，111 mmol)於乙醇（626 mL)中之懸浮液中添加6 M NaOH 水溶液（205 mL)。10分鐘後，添加30% H202水溶液（60 mL) ’形成衆液。將反應加熱至回流歷時1 8 h且冷卻至室 溫。添加NaOH(22.2 g，0.56 mol)及 30% H202水溶液（26 mL)，且將反應加熱至回流歷時6小時。將反應冷卻至室 溫’添加30% H2〇2水溶液（45 mL)且將反應加熱至回流歷 時18 h。將反應冷卻至室溫，添加NaOH(10 g，0.25 mol)及 30% H2〇2水溶液（70 mL)，且將反應加熱至回流歷時6小 116265.doc -87 - 200804348 時。將反應冷卻至室溫且將其傾至冰（800 mL)上。藉由添 加濃HC1溶液將pH值調節至3-4，且將所沉澱之奶白色固體 過濾且用水（3x40 mL)洗滌。在真空下乾燥固體以產生2_ (2-氟-6-甲乳基-本基）_7_甲基-3/7-嗜唾琳-4- 6同（28 g 89%) 〇 4-氣-2-(2-氟-6-甲氧基苯基）-7-甲基喹唑啉。
在N2氣氛下，將2-(2-氟-6-甲氧基苯基）—7-曱基喹唑啉_ 4(3//)-酮（20 g，70.35 mmol)懸浮於苯（300 mL)中，繼而添 加二甲基苯胺（26·8 mL，211.05 mmol)，接著添加 P0C13(13.11 mL，140.7 mmol)。在回流下加熱反應且在ι·5 h後觀察到產物形成完成。冷卻至室溫後，將混合物緩慢 傾至1公升冰上。接著用CH2C12稀釋溶液，且使用飽和 NaHC03水溶液將pH值調節為7。將層分溶、分離且用 CH2C12萃取。將所有有機層組合，經Na2S〇4乾燥，過濾且 濃縮為深色油狀物。藉由使用75% CH2Cl2/25%己烷之凝膠 層析純化粗物質以獲得呈黃色固體狀之4-氣-2-(2-氟-6-曱 氧基苯基）-7-甲基喹唑啉（18.82 g，88%)。LC/MS: 3.28 min 時 m/z 302.9 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·22 (d5 J=8.5 Hz，1H)，7.95 (s，1H)，7.60 (dd，J=8.6，1.5 Hz，1H)，7.42- 116265.doc -88 - 200804348 7.40 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H) ppm 〇 2-(4-氣-7-甲基喹唑啉基）-3-氟苯酚。
在A氣氛下，將4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基）-7-甲基喹唑 啉（7.0 g，23.12 mmol)溶解於CH2C12(110 mL)中且使用乾冰 /丙酮浴將其冷卻至-50°C之内部溫度。經由加料漏斗逐滴 添加 BBr3 於 CH2C12 中之 1·〇 Μ 溶液（115.6 mL, 115.6 mmol)，同時維持内部溫度為-5〇°C。將反應混合物溫至 〇°C且1.5 h後反應完成。接著用飽和NaHC03水溶液達到pH 值7而使其緩慢中止。在(：112(：12與1120之間分溶之後，分離 混合物且用CH/l2萃取水層兩次。使經組合之有機層經 Na2S〇4乾燥，過濾、且濃縮為褐色固體。經由使用75% CH2Cl2/25%己烷之矽膠層析純化產生呈黃色固體狀之2_(4- 氣-7-曱基嗤°坐琳-2-基）-3 -氟苯紛（4.37 g，66%)。LC/MS : 3·71 min 時之 289.1 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035〇/〇 TFA)/H2〇 (0.05% TFA)) 〇 (i〇-苯甲基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉基） 吡咯啶-3-基胺基甲酸酯。 116265.doc •89- 200804348
在N2氣氛下’在冰浴中冷卻2-(4-氯-7-曱基喹唑啉-2-基氟苯酚（1·4 g，4.85 mmol)於無水 CH2C12(15 mL)中之 /令液逐伤添加（R)-苯甲基吡咯啶_3_基胺基曱酸酯（18i g， 5.82 mmol) ’繼而添加三乙胺（2〇 mL，ι4·55 mmol)。將反 應溫至室溫且授拌丨·5 h。使混合物在CH2C12與H20之間分 溶’分離該等層且用取水相。使經組合之有機萃 取物經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由使用 CE^Ch及己烧之1:1混合物中〇_2〇% Et0A(^矽膠層析純化 產生（i?)-苯甲基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7•甲基喹唑啉-4-基户比洛啶-3-基胺基甲酸酯（21 g，92〇/〇)。lc/MS: 2.51 min 時之 m/z 473.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 〇R)-2-(4-(3-胺基n比洛咬小基)-7_甲基喹唑淋_2·基)_3_敗苯酚。
在N2氣氛下，將Pd/C(10重量％，210 mg)添加至（7?)-笨甲 基1-(2-(2 -氟-6-經基苯基）-7-甲基啥唆琳-4-基）σ比洛。定-3-基 116265.doc -90- 200804348 胺基甲酸酯（2.1 g，4.44 mmol)於MeOH(60 mL)中之溶液 中。用N2淨化2次且排空燒瓶中含有反應混合物之氣氛 後，在H2氣氛下將反應攪拌16 h。因為反應未完成，所以 再添加200 mg Pd/C且將反應再攪拌4 h。經使用1.8 mL MeOH之矽藻土（150 mL)襯墊過濾混合物且使濾液在減壓 下濃縮以獲得呈黃色固體狀之（i〇-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）·7-曱基喹唑啉_2-基）-3-氟苯酚。LC/MS: 1.05 min時之 m/z 339.1 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 〇R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-曱基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物1)。
方法A·在0°C下，將氣曱酸2-甲氧基乙酯（15 pL，0.13 mmol)添加至（i〇-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）-7-曱基喹唑啉-2-基）-3-氟苯紛（40 mg，0.12 mmol)、三乙胺（33 pL，0.24 mmol)及DMF(0.8 mL)之授拌混合物中。在使反應溫至室 溫後，經由逆相 HPLC(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H20 (0.05% TFA))純化產生呈TFA鹽形式之（i〇-2-甲氧基乙基1-(2-(2 -氣-6-輕基苯基）-7 -甲基啥唆琳-4-基）σ比略咬-3-基胺基 曱酸酯（化合物 1)。LC/MS: 2.04 min時之 m/z 441.5 (Μ+Η)+ 116265.doc -91 - 200804348 (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 方法Β·向（i?)-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）-7-甲基喹唑啉_ 2- 基）_3_ 氟苯酚（200 mg，0_59 mmol)與 THF(6 mL)之混合物 中添加三乙胺（165 pL，1.18 mmol)以形成澄清溶液。將混 合物冷卻至-50°C之外部溫度，且逐滴添加氣甲酸2_甲氧基 乙醋（65 μ!〇與THF(65 μΙ〇之1:1混合物。完成添加後，用 Η2〇中止反應且將其用cH2Ch萃取。使經組合之有機萃取 物經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。經由使用己烷及ch2C12之 1:1混合物中0-10〇/〇 EtOAc之矽膠層析純化產生（幻_2_甲氧 基乙基1-(2-(2 -氟-6-經基苯基）-7-甲基喧唾琳-4-基）°比略咬_ 3- 基胺基甲酸酯（化合物0(130 mg，50%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=8.7 Hz3 1H), 7.71 (d? J=6.1
Hz，1H)，7.58 (s，1H)，7.33 (m，2H), 6.76 (d，J=8.3 Hz，1H)， 6.69 (m5 1H)，4.22 (m，1H)，4·04 (m，5H)，3.84 (m，1H)， 3.48 (t，J=4.6 Hz，2H)，3.23 (s，3H)，2.52 (s，3H)，2.20 (m， 1H)，2.02 (m，1H) ppm.LC/MS: 2.10 min 時之 m/z 441.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 甲氧基乙基1(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉_ 4- 基）《比洛咬-3-基胺基曱酸酯氫氣酸鹽（化合物1之jjci 鹽）。 116265.doc -92- 200804348
將HC1於醚中之2.0 Μ溶液（0.15 mL)添加至（及）-2-曱氧基 乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基曱酸酯（130 mg，0.3 mmol)於 CH2C12(2 mL)及醚（10 mL)中之溶液中。添加醚（1 〇 mL)後，將所形成之沉澱過濾 且乾燥。將物質溶解於MeOH中且在減壓下乾燥以產生呈 固體狀之曱氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7•甲基 喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯氫氯酸鹽（化合物1之 HC1鹽）。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·35 (s，1H)， 7.76 (d，J=5.5 Hz, 1Η)，7·67 (s，1Η)，7.59 (d，J=8.6 Ηζ， 1Η)，7·47 (m，1Η)，6.99 (d，J=8.3 Ηζ，1Η)，6.87 (t，J=9.0 Hz，1H)，4.29 (m，3H)，3.77-3.36 (m，5H)，3.23 (s，3H)， 3.06 (m，1H)，2.56 (s，3H)，2_23 (s，1H)，2.06 (s，1H) ppm 〇 LC/MS: 2.11 min 時之 m/z 441.3 (M+H)+ (100/〇-990/〇 CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0_050/〇 TFA)) 〇 實例2 (S)-{l-[2_(2_羥基·苯基）_7_甲基·喹唑啉_4_基]-吡咯啶-3_ 基}-胺基甲酸第三丁酯。 116265.doc -93- 200804348
〜(2-氰基-5-甲基-苯基）-2-甲氧基-苯甲醯胺。
向4-甲基-2-胺基苯甲腈（1〇〇 g，0.75 mol)於800 mL CH2C12中之經攪拌溶液中添加三乙胺（77.4 g，0.76 mol)及 二曱基胺基0比°定（4.62 g，〇·〇37 mol)。將溶液冷卻至0-5°C，且經1 h添加鄰大茴香曱醯基氯（129 g，0.75 mol)，同 時維持反應溫度為〇-5°C。接著在30-40°C下將反應攪拌3 h。添加水（400 mL)，且將混合物攪拌15分鐘。分離有機 層，且用CH2C12(600 mL)萃取水溶液。使經組合之有機層 經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以產生固體殘餘物， 向其中添加800 mL己烷。將漿液攪拌且過濾以產生呈黃色 粉末狀之#-(2-氰基-5-甲基-苯基）-2-甲氧基-苯曱醯胺（180 g，90%)。熔點 147-149°C。4 NMR (CDC13) δ 2.429 (s， 3Η)，4.2 (s，3Η)，6.8-7.2 (m，3Η)，7.4-7.6 (m，2Η)，8.2-8.4 (d，1H)，8·6 (s，1H)，10.8 (bs，1H) ppm; 13C NMR (CDC13) δ 22.68, 55.7, 99, 111.27, 116.7, 120.3，121.1，124.15, 131.7, 132.25，133.67，141.32，141.1，157.2，163。M/z(觀測值， 116265.doc -94- 200804348 [m+H]+)= 268 〇 2-(2-甲氧基苯基）-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
在A氣氛下，向#-(2-氰基-5_甲基苯基）_2_甲氧基苯甲酸 胺（180 g，0.67 mol)於1.8 L乙醇中之經機械攪拌懸浮液中 添加6 N氫氧化鈉溶液（310 g，於1.25 L水中）。向上述混合 物中緩慢添加30%過氧化氫（350 mL，3.64 mol)。接著將溶 液緩慢加熱至80°C且將其維持在此溫度下歷時4 h。使反應 混合物在減壓下濃縮以移除乙醇，產生懸浮液，其經冰冷 水（1.8 L)中止且經乙酸酸化至pH 5-6以產生固體殘餘物。 將固體過濾且用水洗滌，接著將其溶解於5·5 L CH2C12中 且用水（2x18 L)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下移 除溶劑以產生淺黃色固體（1〇〇 g，54%)。熔點165-170°C。 4 NMR (CDC13) δ 2.429 (s，3H)，4.2 (s，3)，6·8_7·2 (m，3H)， 7.4-7.6 (m，2Η)，8.2-8.4 (d，1Η)，8·6 (s，1Η)，1〇·8 (bs，1Η) ppm; 13C NMR (CDC13) δ 21.68, 55.6, 111.3, 118.2, 119.6, 121.1，125.7，127.14，127.64，130.96，132.56，144.9, 149.06，150.42，157.25，161.52 °M/z(觀測值，[m+H]+)= 268 〇 4-氣-2-(2-曱氧基-苯基）_7_甲基-啥嗤琳。 116265.doc -95- 200804348
向2-(2-甲氧基苯基）-7_甲基喹唑啉_4_酮（1〇〇 g，〇·37 mol)於1 L甲苯中之經機械攪拌懸浮液中添加二異丙基乙 胺（100 mL)，繼而添加磷醯氯（69 g，〇·45 m〇1)。接著將反 應加熱至80°C歷時4 h。在減壓下蒸餾反應混合物以移除甲 苯，且將所得殘餘物溶解於2.2 L CHWl2中。添加冰水且 在將溫度維持在低於20°C下用飽和碳酸氫鈉水溶液將？11值 調節為8-9。分離所得有機層且用ci^CU萃取水溶液，接 著使經組合之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸德。將粗 產物/谷解於2:1 CH2C12/己烧中’且使溶液通過砍膠（2.5 kg 60-120目），繼而用2:1 CH^Ch/己烷洗滌二氧化石夕床直至產 物溶離。收集且組合純溶離份，且在減壓下移除溶劑。添 加己烷（500 mL)，且將混合物攪拌且過濾以產生呈白色至 奶白色固體狀之4-氣-2_(2-甲氧基-苯基）-7-甲基-喹唑淋（77 g，72%)。熔點 161-164°C。4 NMR (CDC13) δ 2.6 (s，3H) 3·9 (s，3Η)，6.9-7.2 (m，2Η)，7.4-7.6 (m，2Η)，7·7-8 (d，2Η)， 8·2 (d，lH) ppm; M/z (觀測值，[m+H]+)=285。 2-(4-氣-7-曱基喹唑啉-2-基）苯酚。
在氮氣氛下將二氯曱烷中之三溴化硼（1 M，900 mL，900 116265.doc -96 - 200804348 mm〇1)逐滴添加至4_氯_2-(2_甲氧基苯基）甲基喹唑啉 (·2 g’ 328 mm〇l)於二氯甲烧（2 L)中之經冷卻（_3〇- _40°C) 溶液中。在約四小時内使所得混合物溫至室溫且將其缓慢 傾入4 L飽和NaHC〇3水溶液中。繼續攪拌直至不再產生 C〇2。分離該等層且使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減 壓下蒸發至乾燥’產量·· 9〇 g。將殘餘物經以二氯甲烷作 為〉谷離劑之二氧化矽短塞過濾。產量：57 9 g(65%)2_(4_ 氯1甲基啥唾啉I基）苯酚GH-NMR，LC-MS:純度 >90/。）。發現仍存在之唯一雜質為相應之溴喹唑琳（匕〇 MS，M+實驗值=271 [M+1] ; 315、317 [M-Cl+Br]，B卜同位素 型存在）。 (S)-{l-[2-(2-羥基_苯基)_7_甲基_喹唑啉基卜,比咯啶 基卜胺基曱酸第三丁酯。
在室溫下向2.5 mL DMF中之2-(4-氣-7-曱基-喹唑琳-2-基）-苯酚（551 mg，2.03 mmol)中相繼添加（5>吡咯啶_3_基_ 胺基曱酸第三丁酯（740 mg，3.9 mmol)及三乙胺（567 pL， 4.0 mmol)且將反應混合物攪拌12 h。用水（10 mL)及 CH2C12(10 mL)稀釋反應混合物。使有機層分離且乾燥 (Na2S〇4)，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物經由具有25%- 116265.doc -97- 200804348 85%乙酸乙酯/己烷之矽膠層析純化以產生（χ)-{ΐ-[2-(2-經 基-苯基）-7-曱基-唾°坐琳-4-基]-°比洛咬-3-基}-胺基甲酸第 三丁酯（694 mg，81%)。LC/MS : 2.79 min 時之 m/z 421 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 實例3 (i?)_乙基1-(2-(2-經基苯基）-7-甲基喧嗤琳-4-基）n比洛唆-3-基胺基甲酸酯（化合物2)。
第三丁基（i? )-1-(2-(2-經基苯基）-7-曱基啥嗤琳-4-基）《比 咯啶-3-基胺基甲酸酯。
向（3i?)-( + )- 3_第三丁氧基鼓基-胺基11比略咬（12.0 g，65 mmol)及三乙胺（19 mL，129 mmol)於DMF(100 mL)中之經 冷卻（0-5°C)溶液中添加2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基）苯酚 (17.4 g，64 mmol)於 CH2Cl2(500 mL)及 DMF(100 mL)中之溶 116265.doc -98- 200804348 液。在室溫下攪拌混合物5小時後添加水（9〇〇 mL)。用二 氯甲燒（3x300 mL)萃取水層，且用飽和Naci水溶液（3〇〇 mL)洗I經組合之有機層，使其經硫酸鈉乾燥，過濾且在 減壓下蒸發至乾燥。在室溫下用1〇〇 甲醇處理黃色殘餘 物（21 g)。藉由過濾收集固體且用甲醇洗滌以產生呈黃色 口體狀之弟二丁基（及)_1_ (2-(2-經基苯基）-7-甲基嗤嗤琳 基）°比洛啶基胺基曱酸酯（15.1 g，5 5%)。 2-(4-((及)_3_胺基吡咯啶基）-7•甲基喹唑啉_2•基）苯 紛0
在室溫下用二氯甲烷（100 mL)中之三氟乙酸（5〇 mL)處理 弟一 丁基（及卜(2-(2•經基苯基）-7-甲基喹嗤琳-4-基）吼洛 咬-3-基胺基甲酸酯（15.1 g，36 mmol)歷時約3小時。使溶液 蒸發至乾燥且用甲苯〇〇〇 mL)汽提殘餘物。將1〇0/❶碳酸鈉 水溶液（300 mL)、CH2C12(400 mL)及甲醇（1〇0 mL)(因為 2_ (4_((i?)-3-胺基吼咯啶_ι_基）_7_甲基喹唑琳_2-基）苯酚在純 中極度不溶，所以添加甲醇）添加至殘餘物中且繼 續攪拌直至所有固體溶解。分離該等層且用CH2Cl2(4〇〇 mL)與甲醇（1〇〇 mL)之混合物萃取水層。用飽和NaCi水溶 液（200 mL)洗滌經組合之有機層，使其經硫酸鈉乾燥，過 116265.doc -99- 200804348 濾且蒸發至乾燥以產生呈黃色固體狀之98+%純度的2-(4-(〇R)-3-胺基吡咯啶-1-基）-7-甲基喹唑啉-2-基）苯酚（11.0 g， 95%)。 (i?)-乙基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物2)。
方法A·在-50°C下，將氯甲酸乙酯（12 pL，0.12 mmol)迅 速添加至（R)-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）-7-甲基喹唑啉-2-基）苯紛（40 mg，0.12 mmol)及三乙胺（34 pL，0·24 mmol)於 DMF(0.8 mL)中之溶液中。經1 h時間使反應溫至室溫。經 由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純化產生TFA鹽形式之（7?)-乙基1-(2-(2-羥基苯基）-7-曱基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基曱酸酯（化合物2)。 LC/MS: 2.04 min 時之 m/z 393.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0·05ο/〇 TFA))。 方法Β·於室溫下在N2氣氛下，將三乙胺（174 pL，1.25 mmol)添加至（i?)-2-(4-(3-胺基外b洛唆-1-基）_7_甲基喧峻淋-2-基）苯酚（200 mg，0.62 mmol)於 THF(6.0 mL)中之溶液 中。在將混合物冷卻至-55°C後，緩慢添加氣曱酸乙酯（59 jliL於600 μ!> THF中，0.62 mmol)，且經30分鐘時間將反應 116265.doc •100- 200804348 溫至室溫。用H2〇中止混合物且用ch2C12萃取。使經組合 之有機層經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。經由使用ch2C12及 己烷之1··1混合物中0-20% EtOAc之矽膠層析純化產生（及）_ 乙基1-(2-(2 -.基笨基）_7 -甲基啥吐淋-4-基比洛咬-3-基胺 基甲酸酯（化合物 2)(210 mg，86%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.42 (dd，J=7.8，1.5 Hz，1H)，8.18 (d，J=8.7 Hz，1H)，7.59-7.58 (m，2H)，7.38-7.33 (m，2H)，6.94-6.90 (m，2H)，4.27-4.12 (m，3H)，4.04-3.98 (m，3H)，3.87-3.86 (m，1H)，2·50 (s，3H)，2.26-2.18 (m，1H)，2.05-1.99 (m5 1H)，1.16 (t，J=7.3 Hz，3H) ppm. LC/MS: 2.31 min時之m/z 393.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 (Λ)-乙基1_ (2-(2-經基苯基）_7_甲基啥嗤淋_4_基）ϋ比洛咬_ 3-基胺基甲酸酯氫氣酸鹽（化合物2之HC1鹽）。
在N2氣氛下，將HC1於醚中之ι·〇 μ溶液（0.53 mL，0.53 mmol)逐滴添加至（/?)·乙基ι_(2兴八羥基苯基甲基喹唑 啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（208 mg，0.53 mmol)於 CH2Ch(13 mL)中之溶液中。攪拌反應1〇分鐘後，添加醚 (30 mL)，且形成沉澱，將其過濾且乾燥以產生（i?)_乙基 116265.doc _ 101- 200804348 (2-(2-羥基苯基）-7_甲基喹唑啉-4-基）处咯啶-3-基胺基甲酸 酯氫氣酸鹽（化合物2之HC1鹽）。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.29-8.23 (m，2H)，7.78 (s，1H)，7.61 (d，J=5.1 Hz，lH)，7.52-7.48 (m,2H)，7.10(d，J=8.1Hz，lH)，7.06-7.02 (m，2H), 4.29-4.13 (m，4H)，4.03-3.94 (m，3H)，2.54 (s，3H)，2.27-2.22 (m，1H)，2.08-2.06 (m，1H)，1.16 (t， J=7.0 Hz，3H) ppm.LC/MS: 2.36 min時之m/z 393.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 實例4 (R)-丙基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）《比咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物3)。
(i?)-丙基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉_4_基）吡洛啶_ 3-基胺基甲酸酯（化合物3)。
116265.doc -102- 200804348 在-50 °C下，將氣甲酸正丙醋（14 pL，0.12 mmol)迅速添 加至（i?)-2-(4-(3-胺基吼咯啶-1-基）-7-甲基喹唑啉-2-基）苯 盼（40 mg5 0.12 mmol)及三乙胺（34 pL，0·24 mmol)於 DMF(0.8 mL)中之溶液中。經1 h之時間使反應溫至室溫。 經由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0·035ο/〇 TFA)/H20 (0.05% TFA))純化產生TFA鹽形式之丙基1-(2-(2-羥基 苯基）-7-曱基喹唑啉_4_基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物 3)。LC/MS: 2.42 min 時之 m/z 407.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 實例5 (i?)-新戊基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基）喹唑啉-4-基”比咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物4) 〇
(五)-TV-(4-氟苯基）-2-(羥基亞胺基）乙醯胺。
將4-氟苯胺（58.2 g，0.50 mol)緩慢添加至10% HC1水溶液 116265.doc 103- 200804348 中。在機械攪拌下將此懸浮液添加至水合氣駿 ^ S) 0.55 mol)及硫酸鈉（0.5 kg)於750 mL水中之混合物中。添力々 解於水（250 mL)中之氫氯酸羥胺（i16 g，ι·63 m〇1)，且在 l〇〇°C下加熱所得漿液。達到此溫度後，立即移除加熱 套，且將溶液冷卻至室溫。藉由過濾收集所形成之沉澱， 將其用水（2x300 mL)洗滌且於60°C下在真空烘箱中乾燥。 產量：78.2 g呈奶白色固體狀之#-(4_氟苯基 >孓羥基亞胺 基乙酸胺。 5 -氟1^卜朵淋_2,3_二酮。
F F
在50°C下加熱濃硫酸（200 mL)，且緩慢添加#-(4-氟苯 基）-2_經基亞胺基乙醯胺。在90 °C下小心加熱黑色溶液。 在此溫度下，必須稍微冷卻以使溫度保持在90°C。當不再 產生熱時，在90°C下再加熱反應混合物半小時。將深紅色 溶液冷卻至室溫且在劇烈攪拌下將其傾至3 L冰水及1 L乙 酸乙酯上。分離該等層，且用乙酸乙酯（lxl L，lx〇,5 L)萃 取水層。使經組合之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸 發至乾燥。產量：35.3 g(52%)深紅色固體，5-氟-1//-吲哚-2，3 -二酉同。 2-胺基_5_氟苯甲醯胺。 116265.doc -104· 200804348
在70C下於乙酸（300 mL)、1 mL濃硫酸及22 mL 35%過 氣化鼠水溶液中加熱5 -氟-1H·,蜂_2,3_二ig (35.3 g，213 mmol)。使溶液保持在彼溫度下一個半小時，在此期間在 反應混合物中形成固體。冷卻至室溫後，藉由過濾收集此 固體且用水將其洗滌三次。將潮濕固體懸浮於15() mL水 中，且添加40 mL 25%氨水溶液。在室溫下將此混合物攪 拌3天。藉由過濾收集所形成之固體且用水將其洗滌兩 次。藉由與曱苯（3xl〇〇 mL)共沸蒸餾來乾燥固體以產生2-胺基-5-氟苯曱醯胺（9.5 g)。用乙酸乙酯（2x1 〇〇 mL)萃取經 組合之濾液。將經組合之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾、且蒸 發至乾燥以產生呈奶白色固體狀之2_胺基氟苯甲醯胺 (3·5 g)。將兩份溶離份組合以用於下一反應步驟中。 6-氟-2-(2-甲氧基苯基）-3丑·喹唑啉-4-酮。
將鄰大茴香甲醯基氯（15.7 g，92 mmol)逐滴添加至2-胺 基-5-氟苯甲醯胺（13·〇 g，84 mmol)及三乙胺（16 mL，110 mmol)於經冰浴中冷卻之四氫吱喃（1 〇〇 mL)中之溶液中。 立即開始形成沉澱。在室溫下繼續擾拌溶液5小時。藉由 過濾收集所形成之沉澱且將其用乙醚洗滌兩次且於50°C下 116265.doc -105- 200804348 在真空中乾燥。將經乾燥之固體懸浮於2 N氫氧化鈉水溶 液（250 mL)中且在回流下加熱其直至獲得澄清溶液（3小 時）。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用濃^^丨水溶液將 濾液酸化至ρΗ<1。藉由過濾收集所形成之沉澱且將其用水 洗條兩次、用曱醇洗滌兩次及用乙醚洗滌兩次。於45艺下 在洪箱中乾燥固體以產生呈白色固體狀之6_氟_2-(2_曱氧 基苯基）-3H-喹唑啉_4_酮（丨8.2 g，80%)。 4-氣-6-氟-2-(2-甲氧基苯基）喹唑啉。
在回流下加熱6-氟-2-(2-甲氧基苯基）-3H-喹唑啉-4-酮 (14·〇 g，52 mm〇l)、N，N-二甲基苯胺（6 6 mL，52 mm〇1)及 磷醯氯（4.8 mL，52 mmol)於苯（1〇〇 mL)中之懸浮液直至獲 得没清、深色溶液（1小時）。將反應混合物冷卻至室溫，且 在減壓下減少體積。將黑色、油狀殘餘物傾入3 〇〇 g冰 中。在劇烈擾拌下添加二氯甲烧（600 mL)且使溫度一直保 持在5°C以下。監測pH值且添加丨N氫氧化鈉水溶液直至pH 值為1(M1。在低於5艺之溫度下將混合物攪拌一小時，且 藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液使pH值保持在丨^丨丨之間。分 離該等層，且用冰冷1 N氫氧化鈉水溶液（2x2〇〇 mL)洗滌 有機層。將庚烷（300 mL)添加至有機層中。經由矽膠短塞 過濾此混合物且用二氯甲烷/庚烷（2 :1)溶離。組合含有產 物之所有溶離份且將其蒸發至乾燥。用庚烷濕磨殘餘物以 116265.doc -106 - 200804348 一氟-2-(2-甲氧基苯基）-嗤唾琳 產生呈白色固體狀之4-氯-6 (11.5 g，76%) 〇 2-(4-氣-6-氟啥嗤琳-2-基）苯盼。
將4-氯-6-氟-2·(2-甲氧基苯基）喹唑啉（3〇 g，1〇3瓜㈤“) 於CH2C12(15 mL)中之溶液冷卻至_78。〇。接著逐滴添加1 m ΒΒι*3(51·95 mL，59.95 mmol)。將反應溫至室溫且用 NaHC〇3中止且經CHzCl2萃取兩次。使有機層經MgS〇4乾 爍，過濾且濃縮。經由使用己烷中5_2〇〇/。CH2Cl2i矽膠層 析純化產生2-(4-氣-6-氟喹唑啉-2-基）苯酚（1·61 g，57%)。 LC/MS : 3·8 min時之忉/z 275.1 (M+H)+ (10。/〇-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 W-苯甲基1_(6-氟-2-(2-羥基苯基）啥唑啉·4-基）啦咯咬_ 3 -基胺基甲酸醋。
將（i?)-苯甲基吡咯啶_3_基胺基甲酸酯草酸鹽（135 g， 4.3 8 mmol)於CH2C12(5 mL)中之溶液逐滴添加至2-(4 -氯-6-氟嗤嗤琳-2-基）苯齡（ι·〇 g，3.6 mmol)及三乙胺（1.22 mL， 116265.doc -107- 200804348 8·76 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液中。攪拌混合物2 h 後，用HW中止反應，分離該等層且用CH2C12萃取水層。 使經組合之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且濃縮。經由 使用CHzCl2中5-10% EtOAc之矽膠層析純化殘餘物以產生 (7?)-苯甲基1-(6-氟-2-(2-經基苯基）啥唆琳-4-基）吼洛咬-3-基胺基甲酸酯（1.37 g，82%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.39 (d，J=6.9 Ηζ，1Η)，7·80 (s，1Η)，7·68 (d，J=8.5 Ηζ， 1H)，7_46 (m，1H)，7·37 (m，6H)，7.01 (d，J=7.8 Hz，1H)， 6.90 (t，J = 7.5 Hz，1H)，5.17 (m，2H)，4.51 (s，1H)，4.25 (m， 1H)，4.10 (m，2H)，3.91 (m，1H)，2.37 (m，1H)，2.12 (m， 1H)。LC/MS: 2.80 min 時之 m/z 459.5 (M+H)+ (l〇%_99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 〇R)-2-(4-(3-胺基n比咯啶-l-基）-6-氟喹唑啉-2-基）苯酚。
在N2氣氛下，將Pd/c(1〇重量％，14〇 mg)添加至（幻_苯曱 基1-(6-就-2-(2-羥基苯基）喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基曱 酸酯（1.37 g，5.3 mmol)於 MeOH(10 mL)中之溶液中。用n2 淨化兩次且排空燒瓶中含有反應混合物之氣氛後，在比氣 氣下將反應攪;拌隔夜。經由石夕藻土襯塾過濾混合物，且使 據液在減壓下濃縮以獲得（幻·2_(4-(3-胺基„比咯啶_丨_基）_6_ 116265.doc -108 - 200804348 氟喹唑啉-2-基）苯酚（940 mg，98%)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.41 (m，1H)，7·73 (m，2H)，7.40 (m，1H)，7.28 (m，1H)，6.94(m，1H)，6.85 (m，1H)，4.15 (m，2H)，3.99 (m， 1H)，3.77 (m，1H)，3.68 (m，1H)，2.20 (m，1H)，1.86 (m，1H) ppm。LC/MS: 1.68 min 時之 m/z 325.3 (M+H)+ (10%·99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 (Λ)-新戊基1-(6-氟-2-(2_經基苯基）啥唾琳-4-基）此洛咬-3-基胺基甲酸酯（化合物4)。
在-40°C下，將氣甲酸新戊S旨（12 mg，0.08 mmol)添加至 (i〇-2-(4-(3-胺基吼咯啶_1_基）-6-氟喹唑啉-2-基）苯酚（25 mg，0.08 mmol)及三乙胺（22 μί，0.16 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液中。經1 h時間使反應溫至室溫。經由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純 化產生TFA鹽形式之新戊基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基）喹 唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物4)。LC/MS: 2.87 min 時之 m/z 439.5 (M+H)+ (10%_99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 實例6 116265.doc -109- 200804348 β)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉_4_基）,比洛 啶-3-基胺基甲酸酯（化合物5)。
(及)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡略 咬-3-基胺基甲酸酿（化合物5)。 方法A.
在室溫下向（及)-{ 1-0(2-羥基-苯基）-7-甲基-喹唑啉·4_ 基]-吡咯啶-3-基卜胺基甲酸第三丁酯（1·54 g，3.67 mmol)中 添加10 mLl:l TFA:CH2C12溶液。將反應混合物攪拌30 min 且用10 mL飽和NaHC03及15 mL CH2C12稀釋。過遽所得乳 液，且將有機層分離且經NajO4乾燥。在減壓下移除溶劑 以產生（及）-2-[4_(3_胺基-吡咯啶-1_基）-7-甲基-喳唑啉-2· 基]_ 苯盼。LC/MS: 1.91 min 時之所/之321.2(]\4+11)+(1〇%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 116265.doc -110- 200804348 在0°C下向500 pL DMF中之（i?)-2-[4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-7-曱基-喧唾琳-2-基]-苯盼（52.3 mg，0.16 mmol)中相繼 添加氣曱酸異丁酯（21.4 mg，0· 16 mmol)及23 pL三乙胺。 將反應混合物攪拌25 min且用水及CH2C12稀釋。使有機層 分離，經Na2S04乾燥且在減壓下移除溶劑以產生油狀物， 將其經由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純化以產生TFA鹽形式之（i?)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基）-7-曱基喹唑啉-4-基）吼咯啶-3-基胺基曱酸酯（化 合物 5)。LC/MS : 2.83 min時之m/z 421 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 方法Β·
在Ν2氣氛下，將三乙胺（0.35 mL，2.5 mmol)添加至（及）-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）-7-甲基喹唑啉-2-基）苯酚（〇·40 g， 1.25 mmol)於DMF(6.0 mL)中之溶液中。將反應混合物冷 卻至-20°C之外部溫度，且逐滴添加氣甲酸異丁酯（180 pL， 1.38 mmol)。在-20°C下將反應攪拌10分鐘且在室溫下攪拌 15分鐘。將混合物用H20中止，且使其在CH2C12與H20之 間分溶，且用CH2C12再次萃取水層。使有機相經Na2S04乾 燥，過濾且經由使用己烷及CH2C12之1··1混合物中6% 116265.doc -111 - 200804348
EtOAc之矽膠層析純化以產生（7?)-異丁基1-(2-(2-羥基苯 基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物 5)(306 mg? 58%) 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (m，1H)，8·18 (d，J=8.6 Hz，1Η)，7.59 (s，2H)，7.35 (m，2H)， 6.92 (m，2H)，4.06 (m，5H)，3.75 (d，J=4.4 Hz，2H)，2.49 (s， 3H)，2.23 (m，1H)，2.03 (m，1H)，1.83 (m，1H)，0.87 (d， J=6.5 Hz，6H) ppm。LC/MS: 2.54 min 時之 m/z 421.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 (i?)-異丁基1-(2-(2_羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）响咯 啶-3-基胺基甲酸酯氫氣酸鹽（化合物5之HC1鹽）。
在A氣氛下，將無水醚（12 mL)添加至（R)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯 (306 mg，〇·73 mmol)之溶液中。經45秒鐘之時間添加醚中 2.0 M HC1溶液（〇·365 mL，0.73 mmol)，隨後形成沉殿。將 反應再攪拌10分鐘，之後藉由真空過濾獲得固體且使其在 高真空下乾燥以產生（i?)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基 喹嗤啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯氫氯酸鹽（化合物5之 116265.doc -112- 200804348 HC1 鹽）（300 mg，90%)。4 NMR (400 MHz，乙酸-d4) δ8·28 (d，J=8.3 Hz，1H)，8·20 (m，1H)，7.75 (s，1H)，7·53 (m，2H)， 7.08 (m, 2H)，4.00 (m，7H)，2.54 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2.01 (m，1H)，1_82 (m，1H)，0.87 (d，J=6.5 Hz，6H) ppm。 LC/MS: 2.54 min時之m/z 421.0 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0·05% TFA))。 (及)-異丁基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吨咯 啶-3-基胺基甲酸酯硫酸鹽（化合物5之H2S04鹽）。
將HjO4於乙腈（2.38 mL)中之0.5 Μ溶液添加至（R)-異丁 基1-(2-(2-經基苯基）-7-甲基喹嗤淋-4-基）吼π各σ定-3-基胺基 曱酸酯（0.5 g，1.19 mmol)於無水THF(2.0 mL)中之溶液中， 且在室溫下攪拌反應2 h。將所形成之凝膠狀白色漿液過 濾，用THF洗滌且在真空下乾燥以產生呈黃色固體狀之 (R) -異丁基1-(2_(2-經基苯基）-7-曱基喧哇琳-4-基）吼洛咬_ 3-基胺基甲酸酯硫酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.29 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，8.15 (d，J=7.1 Hz, 1Η)，7.76 (s， 1H)，7.61 (s，1H)，7.55-7.51 (m，2H)，7.12-7.04 (m，2H)， 4.40-4.02 (m，4H)，3.98 (d，J=9.0 Hz，1H)，3.84-3.75 (m， 116265.doc -113- 200804348 2H)，2.54 (s，3H)，2.27-2.22 (m，1H)，2.10-2.08 (m，1H)， 1.98-1.79 (m，1H)，0.88 (d，J=6_4 Hz，6H) ppm 〇 LC/MS ·· 2·71 min時之 m/z 421.1 (M+H)+ (10%_99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 實例7 〇S)-{l-[2-(2-羥基-苯基）-7-曱基-喹唑啉-4-基】。比咯啶-3-基卜胺基甲酸2-甲氧基-乙酯（化合物6)。
(S)-{l-[2-(2-羥基-苯基）-7-甲基-喹唑啉-4-基]-啦咯啶-3-基卜胺基甲酸第三丁酯。
在〇°C下向1.8 mL CH2C12中之2-(4•氣-7·甲基-喹唑琳一2· 基）-苯紛（300 mg，1.1 mmol)中添加 1.8 mL CH2C12 中之（s)-。比咯啶_3_基_胺基曱酸第三丁酯（246 mg，1.32 mmol)，繼 而添加三乙胺（184 μί，1.32 mmol)。經16 h自0°C至室溫授 116265.doc -114- 200804348 拌反應混合物。將反應混合物用10 mL CH2C12及10 mL水 稀釋，且使有機層分離且經Na2S04乾燥。在減壓下移除溶 劑，且經由使用己烷中10-100%EtOAc之矽膠層析純化殘 餘物以產生（5>{1-[2-(2-羥基-苯基）-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯啶-3_基}-胺基甲酸第三丁酯（352 mg，70%)。LC/MS : 2.84 min時之 m/z 421 (M+H)+ (1〇%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 (*5)_{1-[2-(2_經基-苯基）-7-甲基-啥唾淋-4_基】_11比洛唆_3-基卜胺基甲酸2-甲氧基-乙酯（化合物6)。
在至溫下向（*S)- {1-[2-(2 -輕基-苯基）-7-甲基-喧嗤琳-4-基]-11比洛唆-3-基}_胺基曱酸第三丁酯（174 mg，0.41 mmol) 中添加1.4 mL 1:1之TFA:CH2C12溶液。將反應混合物搜拌 30 min且用1〇 mL飽和NaHC03及10 mL CH2C12稀釋。使有 機層分離且經NazSCU乾燥。在減壓下移除溶劑以產生（$)_ 2-[4-(3-胺基-吡咯啶-i_基）-7-甲基-喹唑啉_2_基]-笨酚。 LC/MS: 1.89 min時之所/z 321.2 (M+H)+ (10%_99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))，其用於下一步驟。 在〇°C下向600 pL DMF中之（S)_2-[4-(3-胺基-吡咯啶_ι_ 116265.doc -115- 200804348 基）-7-甲基-喹唑淋-2-基]-苯酚（50 mg，0· 16 mmol)中相繼添 加氣甲酸（2-曱氧基·乙基）酯（21.6 mg，0.16 mmol)及三乙胺 (26 pL，0.19 mmol)。將反應混合物攪拌25 min且用水及 CH2C12稀釋。使有機層分離，經Na2S04乾燥且在減壓下濃 縮以產生油狀物，其經由逆相HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0_05% TFA))純化以產生TFA鹽形式之 (*S)- {1-[2-(2-經基-苯基）-7-甲基-喹n坐琳-4 -基]·^比洛唆 基}-胺基甲酸2-甲氧基·乙酯（化合物6)。LC/MS: 2.54 min 時之 m/z 423.3 (M+H)+ (10%.99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 實例8 (*5)-{1-[2-(2-經基-苯基）-7-甲基_喧唾淋_4_基卜11比洛咬_3 基卜胺基甲酸異丁酯（化合物7)。
〇5)-{1-[2-(2-羥基-苯基）-7-甲基-喹唑啉-4-基卜吡咯啶 基}-胺基甲酸異丁酯（化合物7)。 116265.doc -116- 200804348
在-5 0°C下向600 pL CH2C12中之（S)-2-[4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-7-甲基-喹唑啉-2-基]•苯酚（48 mg，0.15 mmol)中相繼 添加氣甲酸異丁酯（20 mg，0· 15 mmol)及三乙胺（21 pL， 0.15 mmol)。將反應混合物攪拌15 min且用飽和NaHC03及 CH2C12稀釋。使有機層分離，經Na2S04乾燥且在減壓下濃 縮以產生油狀物，其經由逆相HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純化以產生TFA鹽形式之 (S)-{1-[2-(2-羥基-苯基）-7-曱基-喹唑啉-4-基]-处咯啶-3-基卜胺基甲酸異丁酯（化合物7)。LC/MS : 2.83 min時之m/z 421 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 實例9 (及)-異丁基1-(2-(2 -氣-6_經基苯基）-7-甲基啥嗤淋-4_基） 吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物8)。
116265.doc -117- 200804348 (R) -異丁基1-(2-(2-氟-6-經基苯基）-7-甲基喧嗅琳·4_基） °比洛唆-3-基胺基曱酸酯（化合物8)。 在〇°C下，將氯甲酸異丁酯（17 μ、0.13 mmol)添加至 (R)-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）_7-甲基喹唑啉-2-基）-3-氣苯 酚（40 mg，0.12 mmol)、三乙胺（33 μί5 0.24 mmol)及 DMF(0.8 mL)之攪拌混合物中。使反應溫至室溫後，用飽 和NaHC〇3及CHzCl2稀釋混合物。使有機層分離，經 NaJO4乾燥且在減壓下濃縮以產生油狀物，其經由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0·035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純 化以產生TFA鹽形式之（R)-異丁基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-曱基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基曱酸酯（化合物8)。 LC/MS : 2.41 min時之m/z 439.5 (M+H)+ (1〇%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0_05% TFA))。 實例10 (Λ)-新戊基1-(2-(2 -經基苯基）-7-甲基啥嗤琳-4-基）比洛 啶-3-基胺基甲酸酯（化合物9)。
(i?)-新戊基1-(2-(2-經基苯基）-7-甲基啥嗤琳-4-基）《比洛 啶-3-基胺基甲酸酯（化合物9)。 116265.doc 118- 200804348
方法Α·在-50°C下，將氯曱酸新戊酯（19 μ、0.12 mmol) 迅速添加至（i〇-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1 -基）-7-甲基喹唑啉-2-基）苯盼（40 mg，0.12 mmol)及三乙胺（34 pL，0.24 mmol)於 DMF(0.8 mL)中之溶液中。經1 h時間使反應溫至室溫。經 由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純化產生TFA鹽形式之（R)-新戊基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喧嗤琳_4_基）吼洛。定-3-基胺基曱酸酯（化合物9)。 LC/MS : 2.69 min 時之 m/z 435.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 方法Β·於室溫下將三乙胺（260 pL，1.86 mmol)添加至 (及）-2-(4-(3 -胺基11比略咬-1 -基）-7-曱基喧唆琳-2-基）苯紛 (300 mg，0.93 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中，且將反應 冷卻至-60°C之外部溫度。經5分鐘時間逐滴添加氯曱酸新 戊醋（132 μί於1.0 mL THF中，0.89 mmol)。一旦完成添加 氣甲酸酯，即將反應混合物溫至室溫，用H20中止且用 CH2C12萃取。使有機相經MgS04乾燥，過濾且濃縮。經由 使用CH2Cl2t 0-10% EtOAc之矽膠層析純化殘餘物以產生 新戊基1-(2-(2-羥基苯基）-7-曱基喹唑啉-4-基）u比咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物9)(345 mg，85%)。4 NMR (400 116265.doc -119- 200804348 MHz，DMSO-d6) δ 8.44-8.42 (m，1H)，8.18 (d，J=8.6 Hz， 1H)，7.59 (d，J=0.5 Hz，2H)，7.38-7.32 (m，2H)，6.94-6.90 (m，2H)，4.28-4.19 (m，3H)，4.12-4.01 (m，ih)，3.89 (d， J=9.0 Hz，1H)，3.71-3.64 (m，2H)，2·49 (s，3H)，2.25-2.20 (m，1H)，2.06-2.00 (m，1H)，0·89 (s，9H) ppm。LC/MS: 2.73 min 時之 m/z 435.5 (M+H)+ (l〇%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 (Λ)-新戊基1-(2-(2-經基苯基）-7-甲基喧嗤琳_4_基）u比洛 啶-3-基胺基甲酸酯氫氣酸鹽（化合物9之HC1鹽）。
向（及)-新戊基1-(2-(2-經基苯基）_7_曱基啥n坐琳-4-基）σ比洛 啶-3-基胺基甲酸酯（343 mg，0.79 mmol)於 CH2C12(3 mL)中 之溶液中添加HC1於醚中之2.0 Μ溶液（0.395 mL，0.79 mmol)。添加醚（12 mL)後，形成沉澱，且將混合物攪拌3〇 分鐘。過濾固體且使其在真空下乾燥以產生（R)_新戊基卜 (2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸 酯氫氣酸鹽（化合物9之HC1鹽）（325 mg，87%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.27 (t，J=8.5 Hz，2H)，7.75 (s， 1H)，7.61 (d，J=5.4 Hz，1H)，7·51-7·47 (m，2H)，7.09-7.01 116265.doc -120- 200804348 (m，2H)，4·29 (d，J=4.8 Hz，2H)，4.14-3.82 (m，3H)，3·72- 3.62 (m，2H，由於水而為寬峰），2.53 (s，3H)，2.25 (d， J=5.7 Hz，1H)，2.08 (d，J=5.3 Hz，1H)，〇·89 (s，9H) ppm。 LC/MS ·· 2.66 min 時之下 m/z 435.5 (M+H)+ (l〇%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 實例11 (i〇-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4_基”比 洛咬-3-基胺基甲酸醋（化合物1〇)。
(R)-乙基1·(2_(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉基）〇比 咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物10)。
方法A·在0°C下，將氯曱酸乙酯（12此，〇·13 mm〇1)添加 至（R)-2-(4-(3-胺基吡咯啶_；[_基）_7_曱基喹唑啉_2_基）_3_氟 苯酚（40 mg，0.12 mmol)、三乙胺（33 此，〇24 mm〇i)及 DMF(0.8 mL)之攪拌混合物中。使反應溫至室溫後，經由 116265.doc •121- 200804348 逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (〇·〇5% TFA))純化產生TFA鹽形式之（R)_乙基i_(2-(2-氟-6-羥基苯 基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物 10)。LC/MS : 2.15 min 時之 m/z 411.3 (M+H)+ (1〇%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 方法Β·於至溫下將^一異丙基乙胺（130 pL，0.74 mmol)添 加至（R)-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）-7-甲基喹唑啉-2-基）-3-氟苯酚（125 mg，0·37 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中，且 將反應冷卻至-40 C。經10分鐘時間逐滴添加氯甲酸乙酯 (33 μί於0.33 mL THF中，0.34 mmol)。添加氣甲酸酯完成 之後，將反應混合物溫至室溫，用H2〇中止且用CH2C12萃 取。使有機相經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。經由使用己烷 及CH2Ch之1:1混合物中0-10% EtOAc之石夕膠層析純化殘餘 物以產生（R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7_甲基喹唑淋-4_ 基比口各°定-3-基胺基曱酸酉旨（化合物10)(130 mg，85%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d? J=8.6 Hz3 1H), 7.58- 7.57 (m，2H)，7.38-7.29 (m，2H)，6.76 (d，J=8.3 Hz，1H)， 6.72-6.67 (m，1H)，4.25-4.21 (m，1H)，4.16-4.13 (m，2H)， 4.07-3.97 (m，3H)，3.84-3.82 (m，lH)，2.52(s，3H)，2.24- 2· 16 (m，1H)，2·04-2·00 (m，1H)，1 · 16 (t，J=7· 1 Hz 3H) ppm。LC/MS : 2.24 min 時之 m/z 411.3 (M+H)+ (1〇%-99〇/0 CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 (及)-乙基1-(2-(2-氟-6-經基苯基）-7-甲基啥嗤琳-4-基）||比 咯啶-3-基胺基甲酸酯氩氣酸鹽（化合物10)。 116265.doc -122- 200804348
向（R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）_7-甲基喹唑啉-4-基） 咄咯啶-3-基胺基甲酸酯（129 mg，0.31 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液中添加HC1於醚中之2.0 Μ溶液（0.155 mL)。 添加醚（28 mL)之後，形成沉澱，且將混合物攪拌30分 鐘。過濾固體且使其在高真空下乾燥以產生（R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑琳-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲 酸酯氫氯酸鹽（化合物10之HC1鹽）（140 mg，100%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.36 (s，1H)，7.64-7.58 (m， 3Η)，7·47 (q，J=7.8 Ηζ，1Η)，6·96 (d，J=8.3 Ηζ，1Η)，6.87 (t， J=9.1 Ήζ，1H)，4.26 (s，2H)，4.03-3.98 (m，4H), 3.38-3.36 (m，1H，由於水而為寬峰），2.56 (s，3H)，2.23 (s5 1H)，2.04 (s，1H)，1.16 (t，J=7.1 Hz，3H) ppm。LC/MS : 2.25 min時 之 m/z 411.1 (M+H)+ (10〇/〇_99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 實例12 (i?)-新戊基1-(2-(2-氟-6-經基苯基）-7-甲基啥唾琳_心基） 吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物^)。 116265.doc -123· 200804348
CR)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基） 吡咯啶-3-基胺基曱酸酯（化合物11)。
方法A·在0°C下，將氣曱酸新戊酯（19 pL，0.13 mmol)添 加至（R)-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）-7-甲基喹唑啉-2-基）-3-敗苯酚（40 mg，0.12 mmol)、三乙胺（33 pL，0.24 mmol)及 DMF(0.8 mL)之攪拌混合物中。使反應溫至室溫後，經由 逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純化產生TFA鹽形式之（R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基 苯基）-7 -甲基啥°坐琳-4 -基）ϋ比洛0定-3 -基胺基甲酸S旨（化合物 11)。LC/MS: 2.53 min 時之 m/z 453.3 (M+H)+ (10%-99°/〇 CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 方法Β·於室溫下將二異丙基乙胺（273 μΐ^ 1·57 mmol)添 加至（i?)-2-(4-(3 -胺基u比洛咬-1-基）-7-甲基喧峻琳-2_基）-3-氟苯盼（266 mg，0.79 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中’且 將反應冷卻至-60°C。經1〇分鐘時間逐滴添加氣曱酸新戊 116265.doc -124- 200804348 酉旨（116 gL於2.0 mL THF中，0·79 mmol)。添加氯甲酸醋完 成之後，將反應混合物溫至室溫，用H20中止且用CH2C12 萃取。使有機相經MgS04乾燥，過濾且濃縮。經由使用己 烷及CH2C12之1:1混合物中0-10% EtOAc之矽膠層析純化殘 餘物以產生（R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑 啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物11)(340 mg， 7.58 (m5 3H)，7.47 (q，J=7.8 Hz，1H)，6.95 (d，J=8.3 Hz， 1H)，6.87 (t，J=9.2 Hz，1H)，4.28-3.99 (m，5H)，3.71-3.64 (m，2H)，2.56 (s，3H)，2.23-2.14 (m，1H)，2.07-1.92 (m， 1H)，0.89 (s，9H) ppm。LC/MS ·· 2.66 min 時之 m/z 453.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.03 5% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 (i?) -新戍基l_(2-(2 -敗-6-經基苯基）_7-甲基喧嗤琳-4 -基） 吡咯啶-3-基胺基甲酸酯氫氣酸鹽（化合物11之HCI鹽）。
向（及)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶_3_基胺基曱酸酯（224 mg，0.49 mmol)於CH2C12(5 mL)中之溶液中添加HC1於醚中之2·0 Μ溶液（〇·24 mL，0·49 mmol) 〇 添加醚（20 mL)後，形成沉澱，將其過濾且在真空 116265.doc -125- 200804348 下乾燥以產生（R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹 唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯氫氯酸鹽（化合物13之 HC1 鹽）(225 mg，94%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)。 LC/MS : 2·73 min 時之 m/z 453.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 實例13 (R) -異丙基1-(2-(2 -經基苯基）-7-甲基喧嗤淋-4-基）σ比洛 啶-3-基胺基甲酸酯（化合物12)。
(/?) -異丙基1-(2-(2 -經基苯基）-7-甲基嗓嗤淋-4-基）ϋ比洛 啶-3-基胺基曱酸酯（化合物12)。
方法Α·在_5 0°C下，將氯甲酸異丙酯（17 ML，〇·12 迅速添加至（i? )-2-(4-(3-胺基σ比洛0定-1_基）-7-曱基喧嗤琳- 2-基）苯酚（40 mg, 0.12 mmol)及三乙胺（34 μ、0.24 mmol)於 DMF(0·8 mL)中之溶液中。經1 h時間使反應溫至室溫。經 116265.doc -126- 200804348 由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純化產生TFA鹽形式之（R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物12)。 LC/MS : 2.42 min時之 m/z 407.7 (M+H)+ (10%-99〇/〇 CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 方法Β·於室溫下在N2氣氛下，將三乙胺（23 mL，0.31 mmol)添加至（R)-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基）-7-曱基喹唑琳-2-基）苯齡（50 mg，0.16 mmol)於 THF(1.5 mL)中之溶液中， 且將反應冷卻至-70°C。添加氯甲酸異丙酯於甲苯中之1.0 Μ溶液（133 μ]：，0· 15 mmol)，且將混合物溫至室溫。用H20 中止反應且經CH2C12萃取。將經組合之有機萃取物用h2o 洗滌兩次，經Na2S04乾燥且濃縮。經由使用CH2C12及己烷 之1:1混合物中0-20% EtOAc之矽膠層析純化產生（R)-異丙 基1-(2-(2 -每基苯基）-7-甲基喧坐琳-4-基）吼洛咬-3-基胺基 甲酸酯（化合物 12)(23 mg，38%)。4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 8.42 (dd，J=8.1，1.6 Ηζ，1Η)，8·17 (d，J=8.6 Hz5 1H)5 7.59 (s5 1H), 7.52 (d? J=5.9 Hz, 1H)5 7.38-7.32 (m5 2H)，6.94-6.90 (m，2H)，4.81-4.74 (m，1H)，4.25-4.11 (m5 3H)，4.06_4.01 (m5 1H)，3.85 (dd，J=ll.l，3.5 Hz，1H)，2.49 (s，3H)，2.25-2.17 (m，1H)，2.05-1.99 (m，1H)，1.20-1.15 (m5 6H) ppm。LC/MS : 2.44 min 時之 m/z 407.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 (β) -異丙基1-(2-(2 -輕基苯基）-7-甲基啥嗤琳-4-基）ϋ比洛 啶-3-基胺基甲酸酯氮氣酸鹽（化合物12之HC1鹽）。 116265.doc -127- 200804348
在仏氣氛下’將醚中之2·0 M HC1溶液（〇 3〇 mL，〇 6〇 mmol)添加至（R)-異丙基1-(2-(2-羥基苯基）_7-甲基喹唑啉_ 4_基）口比咯啶-3-基胺基甲酸酯（246 mg，0.6 mmol)於 CH2C12(10 mL)與MeOH(l mL)之混合物中之溶液中。添加 醚（1 5 mL)之後’形成沉澱，且將混合物再擾拌2〇分鐘。 藉由真空過濾收集固體且使其乾燥以獲得（r)_異丙基卜（2_ (2-經基苯基）-7-甲基喧唾琳-4-基）外b洛咬-3-基胺基甲酸酯 氫氯酸鹽（化合物12之HC1鹽）（215 mg，80%)。士 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d5 J=8.1 Hz? 1H), 8.14 (dd? J=7.9, 1.4 Hz, 1H)5 7.69 (s, 1H), 7.54-7.48 (m5 2H), 7.08-7.03 (m? 2H)，4.77-4.71 (m，1H)，4.25-4.12 (m，4H)，3.93-3.91 (m， 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.06-2.03 (m5 1H)3 l.i6-1.12 (m，6H) ppm。LC/MS : 2.43 min 時之 m/z 407.5 (M+H)+ (10%-99% CHSCN (0.03 5% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 實例14 (R) -丙基1-(2-(2 -氣-6-經基苯基）-7-甲基啥嗤琳-4-基）11比 咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物13)。 116265.doc -128- 200804348
(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基”比 咯啶-3-基胺基曱酸酯（化合物13)。
方法A.在0°C下，將氯甲酸丙酯（15 pL，0.13 mmol)添加 至（R)-2-(4-(3 -胺基σ比洛咬-l -基）-7-甲基喧唾淋-2-基）-3 -氣 苯紛（40 mg，0.12 mmol)、三乙胺（33 μ!>，0.24 mmol)及 DMF(0.8 mL)之攪拌混合物中。使反應溫至室溫後，經由 逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純化產生TFA鹽形式之（R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羥基苯 基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物 13)。LC/MS : 2·29 min 時之 m/z 425.1 (M+H). (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 方法Β·於室溫下將二異丙基乙胺（174 pL, 1 mmol)添加 至（R)-2-(4-(3 -胺基α比洛咬-1 -基）-7-甲基喧唆淋-2-基）-3-氣 苯酚（170 mg，0.5 mmol)於THF(12 mL)中之溶液中，且將 反應冷卻至-60°C。經10分鐘時間逐滴添加氯甲酸丙酯（55 116265.doc -129- 200804348 pL於0·55 mL THF中，0.5 mmol)。添加氯甲酸酯完成之 後，將反應混合物溫至室溫，用H2〇中止且用CH2CI2萃 取。使有機相經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。經由使用己烷 及CH2C12之1:1混合物中0-10% EtoAc之矽膠層析純化殘餘 物以產生（R)-丙基1-(2-(2 -氟-6-羥基苯基）-7-甲基喧嗤琳-4_ 基）。比洛°定-3-基胺基甲酸酉旨（化合物13)(196 mg，92%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.19 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.58 (s，1H)，7.34 (m，2H)，6·76 (d，J=8.2 Hz，1H)，6·70 (m， 1H)，4·03 (m，7H)，2.50 (s，3H)，2.20 (m，1H)，2.02 (m5 1H)， 1-55 (m，2H)，0·87 (t，J=7.4 Hz，3H) PPm。LC/MS : 2.38 min 時之 m/z 425.5 (M+H)+ (1〇%·99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 (R)-丙基1-(2-(2-氟_6-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉1基）0比 洛咬-3-基胺基甲酸酯氫氣酸鹽（化合物J3之HC1鹽）。
向（R)-丙基卜(2-(2-氟-6-經基苯基）-7-甲基唾嗤琳_4_基） 吼咯咬-3-基胺基曱酸酯（195 mg，〇·46 mm〇1)KcH2Cl2(2 mL)中之溶液中添加HC1於醚中之2·〇 Μ溶液（0.23 mL，0.46 mmol)。添加醚（20 mL)之後，形成沉澱，且將混合物攪拌 30分鐘。將固體過濾且在真空下乾燥以產生丙基ι_(2_ 116265.doc -130- 200804348 (2 -氟-6-經基苯基）-7-甲基喧°坐琳-4-基）°比洛咬-3-基胺基甲 酸酯氫氣酸鹽（化合物13之HC1鹽）（130 mg，61%)。b NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.36 (s，1H)，7.63-7.58 (m，3H)， 7.47 (q，J=7.8 Ηζ，1Η)，6·94 (d，J=8.5 Ηζ，1Η)，6·87 (t， J=9.3 Hz，3H)，4.26 (s，1H)，3.93-3.91 (m，4H)，2.56 (s， 3H)，2.23 (s，1H)，2.05 (s，lH)，1.58-1.53 (m，2H)，0.88 (t， J=7.2 Hz, 3H) ppm。LC/MS : 2.40 min 時之 m/z 425.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 實例15 曱氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基） 吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物14)。
(R)-2-甲氧基乙基i-(2-(2-經基苯基）-7-甲基啥唾琳基） 0比洛咬-3-基胺基甲酸酯（化合物14)。
116265.doc -131- 200804348 方法Α·在-40°C下，將氣甲酸2-曱氧基乙酯（11 mg，0.08 mmol)添加至（R)-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1_基）-7-甲基喹唑琳-2-基）苯盼（25 mg，0.08 mmol)及三乙胺（21 pL，0.16 mmol) 於DMF(0.5 mL)中之溶液中。添加氯甲酸酯完成之後，將 反應緩慢溫至室溫。經由逆相HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純化產生 TFA鹽形式之 (R)-2-甲氧基乙基卜(2-(2•羥基苯基）-7-曱基喹唑啉·4·基比 咯啶_3_基胺基甲酸酯（化合物14)。LC/MS : 2.17 min時之 m/z 423.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 方法Β·於室溫下’將二乙胺（260 μΙ^，1.87 mmol)添加至 (R)-2-(4-(3 -胺基σ比洛咬-1-基）-7_甲基噎嗤琳-2-基）苯紛 (300 mg，0.94 mmol)於THF(9 mL)中之混合物中。將混合 物冷卻至-70°C之外部溫度且逐滴添加氣甲酸2-甲氧基乙酯 (0.1 mL，0·89 mmol)。一旦添加氯甲酸酯完成，即用h20 使反應中止且用CH2C12萃取三次。將經組合之有機萃取物 經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。經由使用CH2C12及己烧之1:1 混合物中2-10% EtOAc之石夕膠層析純化產生（R)_2-曱氧基乙 基1-(2-(2 -經基苯基）-7-甲基喧吐琳-4-基）。比u各α定-3-基胺基 甲酸酯（化合物 14)(205 mg，52%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.41 (m，1Η)，8·17 (d，J=8.6 Ηζ，1Η)， 7.72 (d，J=6.0 Hz，1H)，7·58 (s，1H)，7.38-7.32 (m，2H)， 6.94-6.90 (m，2H)，4.25-4.01 (m，6H)，3.88-3.85 (m，1H)， 3.49-3.47 (m，2H)，3.23 (s，3H)，2·49 (s，3H)，2.26-2.17 (m， 116265.doc •132- 200804348 1H)，2.07-2.01 (m，1H) ppm。LC/MS : 2.20 min 時之 m/z 423.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 (R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基） 吡咯啶-3-基胺基甲酸酯氫氣酸鹽（化合物14之HC1鹽）。
在N2氣氛下，將醚（5 mL)添加至（R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2 -經基苯基）-7-甲基唾σ坐琳-4-基）°比洛π定-3-基胺基甲酸酉旨 (200 mg，0.47 mmol)於 CH2C12(1 mL)中之溶液中。添加醚 中之2.0 M HC1溶液（0.236 mL，0.47 mmol)，之後形成沉 澱。添加額外之醚（5 mL)，且將混合物攪拌30分鐘。將固 體過濾且在真空下乾燥以獲得（R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羥 基苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吼咯啶-3-基胺基甲酸酯氫氯 酸鹽（化合物 14 之 HC1 鹽）（160 mg，80%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ8·29-8·24 (m，2H)，7.82 (s，1H)，7.75 (d， J=5.5 Hz，1H)5 7.53-7.49 (m，2H)，7·14 (d，J=8.2 Hz，1H)， 7.06-7.02 (m，1H)，4.29-3.95 (m，7H，water in this region)， 3.50-3.47 (m，2H)，3·23 (s，3H)，2.54 (s，3H)，2·26-2·23 (m， 1H)，2.08-2.07 (m，1H) ppm。LC/MS : 2.22 min 時之 m/z 116265.doc -133- 200804348 423.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2〇 (0.05% TFA))。 實例16 (R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-經基苯基）啥啥琳-4-基）°比洛唆-3-基胺基甲酸酯（化合物15)。
(R) -異丁基1-(6 -^-2-(2 •經基苯基）哇嗅淋-4-基）^比洛唆-3-基胺基甲酸酯（化合物15)。
方法A·在-40°C下，將氣曱酸異丁酯（11 mg，0.08 mmol) 添加至（R)_2-(4-(3-胺基吼咯啶-1-基）-6-氟喹唑啉-2_基）苯 紛（25 mg，0.08 mmol)及三乙胺（22 pL，0.16 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液中。經1 h時間使反應溫至室溫。經 由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0,035% TFA)/H20 (0.05% 116265.doc -134- 200804348 TFA))純化產生TFA鹽形式之（R)_異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基 苯基）喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物15)。 LC/MS : 2.75 min時之m/z 425.3 (M+H)+ (10〇/〇-99% CH3CN (0·035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 方法Β·在_70〇下’將三乙胺（215 pL，1·54 mmol)添加 至（R)-2_(4-(3-胺基吼咯啶-l-基）-6-氟喹唑琳-2-基）苯紛 (250 mg，0.77 mmol)於 CH2C12(2.5 mL)中之溶液中，繼而 逐滴添加氯甲酸異丁酯（100 pL，0.77 mmol)。將反應擾拌 30分鐘且溫至室溫。用h2〇中止混合物且經CH2C12萃取。 使經組合之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且濃縮。經由 使用CHKl2及己烷之1:1混合物中2.5-10% EtOAc之矽膠層 析純化產生（R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-經基苯基）啥唾琳-4-基） 口比口各唆-3-基胺基甲酸酯（化合物15)(195 mg，60%)。4 NMR (400 MHz，乙酸-d4) δ 8.43 (m，1H)，8.01 (m，1H)， 7.90 (m，1H)，7.76 (m，1H)，7.58 (d，J=5.6 Hz，1H)，7·37 (m，1H)，6.93 (m，2H)，4.07 (m，5H)，3.75 (d，J=6.2 Hz， 2H)，2.23 (m，1H)，2.03 (m，1H)，1.83 (m，1H)，0.88 (d5 J=6.5 Hz，6H) ppm。LC/MS : 2·77 min 時之 m/z 425.3 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 (R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基）喹唑啉-4-基）吼咯啶-3-基胺基甲酸酯氫氣酸鹽（化合物15之HC1鹽）。 116265.doc -135- 200804348
將醚中之2.0 M HC1溶液（0.225 mL，0·45 mmol)添加至 (R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基）喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（191 mg，0.45 mmol)於CH2C12(3 mL)中之溶 液中。添加更多CH2C12(3 mL)以利於攪拌。使反應攪拌20 分鐘之後，添加醚（12 mL)且再繼續攪拌10分鐘。過濾所 形成之沉澱且使其在真空下乾燥以產生（R)-異丁基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基）喹唑啉-4-基）啦咯啶-3-基胺基甲酸酯氫氣 酸鹽（化合物15之HC1鹽）（定量產量）。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.30 (m，1H)，8.06 (m，2H)，7.87 (m，1H)，7.60 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.46 (m，1H)，7.02 (m，2H)，3·91 (m， 7H)，2·23 (m，1H)，2.06 (m，1H)，1.83 (m，1H)，0.88 (d， J=6.6 Hz，6H) ppm。LC/MS : 2·78 min 時之 m/z 425.1 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.03 5% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 實例17 (R)-異丙基1-(6-氟-2-(2-羥基苯基）喹唑啉-4-基）啦咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物16)。 116265.doc -136- 200804348
(J?) -異丙基1-(6 -氣- 2- (2-經基苯基）哇唾琳-4-基）®比洛咬-3-基胺基曱酸酯（化合物16)。
在-40°C下，將氯甲酸異丙酯（9 mg，0.08 mmol)添加至 (及）-2-(4-(3 -胺基σ比洛σ定-1 -基）-6-氣啥ϋ坐琳-2-基）苯紛（25 mg，0.08 mmol)及三乙胺（22 μΐ^，0· 16 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液中。經1 h時間使反應溫至室溫。經由逆相 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))純 化產生TFA鹽形式之（R)-異丙基1-(6-氟-2_(2-羥基苯基）喹 唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物16)。LC/MS ·· 2.75 min 時之 m/z 411.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0_05% TFA))。 實例18 (R)-異丁基1-(2-(2-(二氟甲基）苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基） 116265.doc -137- 200804348 0比略咬-3-基胺基曱酸輯（化合物17)。
2,4 -二氣-7-甲基啥唾琳。
向裝配有回流冷凝器及氣化鈣保護管之燒瓶中之7-甲基 喧唾啉-2,4(1Η，3Η)-二酮（233 g，1.32 mol)於磷醯氯（500 ml， 5·23 mol)中之懸浮液中添加25 ml N，N-二甲基苯胺。氣體 產生停止後（約半小時），將混合物加熱至回流隔夜。將深 色溶液冷卻至室溫且緩慢傾至4 L冰及水上。藉由將溶液 緩慢添加至劇烈攪拌之冰及水混合物中且藉由添加更多冰 而將溫度小心保持在5 °C以下。用二氯曱烧（2X 1 L)萃取冷 懸浮液。將深色有機溶液用水及飽和NaCl水溶液（〇.5 L)洗 務，經硫酸鈉乾燥且過濾。經矽膠塞過濾有機層。收集兩 份溶離份，使其濃縮至初始體積的一半，且向每一溶離份 中添加0.5 L庚烷。繼續蒸發直至開始形成晶體。使混合物 冷卻至5°C，且藉由過濾收集所形成之固體，產生兩份2，‘ 二氣-7-甲基-喹唑啉溶離份：123 g(44%)奶白色物質及79 116265.doc -138- 200804348 g(28%)黃色物質。 (Λ)第一丁基1β(2-氣甲基喹唑琳_心基）〃比略咬基胺 基甲酸酯
在N2氣氛下將2,4_二氯_7_甲基喹唑啉（2 〇 g，9·4 ^^〇1)懸 浮於40 mL二氯甲烷中且冷卻至〇它。將（R)_第三丁基吡咯 咬-3_基胺基甲酸酯（ι·75 g，9.4 mmol)溶解於1〇 mL二氯甲 烧及Et3N(2.62 mL，18.8 mmol)之溶液中且將其逐滴添加至 上述反應混合物中。將反應溫至室溫且攪拌丨6小時。用水 中止反應，經DCM萃取，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。經由使用DCM中0%-10〇/〇 EtOAc之矽膠層析純化產 生（7?) -第二丁基1-(2-氯-7-甲基喹嗤琳-4-基）吼洛咬-3-基胺 基甲酸酯（2.82 g5 83%產率）。LC/MS : 3.26 min 時之 m/z 363.1 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 (R)-l-(2氯-7-甲基啥嗤淋_4_基）τι比洛唆胺。
向（R)-第三丁基1-(2-氯-7-甲基啥ϋ坐淋-4-基）°比洛唆-3-基 116265.doc -139- 200804348 胺基甲酸酯（1.17 g，3.22 mmol)於50 mL二氯曱烷中之溶液 中逐份添加10 mL三氟乙酸。在室溫下將反應攪拌1小時。 蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於20 mL二氯曱烷中，冷卻至 0°C且用1 M NaOH中止直至呈鹼性。在CH2C12與H20之間 分溶後，分離混合物且用CH2C12萃取水層兩次。使經組合 之有機層經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由使用 DCM中0%_10% EtOAc之矽膠層析純化產生（R)-l-(2-氯-7-曱基喹唑啉_4_基）吡咯啶_3-胺（800 mg，94%產率）。 LC/MS : 0.79 min 時之 m/z 262.9 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 異丁基1-(2-氣-7-甲基喹唑啉-4-基）咕咯啶-3-基胺基 甲酸酯
將氯-7-曱基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-胺（100 mg， 0.3 8 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液冷卻至-30°C。向其中 添加Et3N，繼而逐滴添加氣甲酸異丁酯。5分鐘後反應完 成。用水中止反應，分離該等層且用CH2C12萃取水層兩 次。使經組合之有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。經由 使用DCM中0%-10% EtOAc之矽膠層析純化產生（R)-異丁 116265.doc -140- 200804348 基1-(2-氯-7-曱基喹唑啉-4-基）吨咯啶-3-基胺基曱酸酯（90 mg，66%產率）。LC/MS: 2.74 min時之 m/z 363.3 (M+H) + (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 1-漠-2 -二氟1甲基-苯
在氮氣氛下使2-溴苯甲醛（55.5 g，300 mmol)及（二乙基胺 基）三氟化硫（75.0 g，467 mmol)於25 0 ml二氯甲烧中之溶液 回流隔夜。將經冷卻之溶液傾入0.5 L 15% NaHC03水溶液 中且攪拌直至不再產生C02。分離該等層且用250 ml二氯 甲烷萃取水層。將經組合之有機層用250 ml 5% NaHC03水 溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2S04乾燥，過濾、且在減 壓下蒸發至乾燥。藉由真空蒸餾純化粗物質，且收集在12 毫巴（mbar)下於62-63 °C沸騰之餾份，產生呈淺黃色油狀之 1-溴-2-二氟甲基苯（42.6 g，69%)。 2-(2-二氟曱基苯基）-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷
於-78°C下在氮氣氛下向1-溴-2-二氟甲基-苯（19.8 g，95.7 mmol)於無水THF(200 ml)中之溶液中緩慢添加己烧中之 2.5 Μ正丁基鋰（42 ml，105 mmol)。添加完成後，將所得深 色溶液在-78°C下再攪拌一小時。隨後，添加2-異丙氧基- 116265.doc -141 - 200804348 4,4,5,5-四甲基H2二氧硼戊烷（Μ ml，123 mm叫且將溶 液緩慢溫至室溫。於室溫下在氮氣氛下攪拌隔夜後，將溶 液傾入400 ml水中。添加乙酸乙酯（3〇〇 ml)且分離該等 層。用乙酸乙酯（分別為150 ml&5〇 ml)萃取水層兩次，且 將經組合之有機層經水洗滌，經Ναβ〇4乾燥，過濾且在減 壓下蒸發至乾燥。於90-95°C下在3xl〇-3毫巴下藉由球對球 蒸餾純化所得褐色油狀物（21 g)以產生呈淺黃色油狀之2_ (2-二氟甲基_苯基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷（14.4 g5 59%) 〇 (及)-異丁基1-(2-(2-(二氟甲基）苯基）-7-甲基唾嗤琳-4-基） °比洛咬-3-基胺基甲酸酯（化合物17)。
在15 0 C下精由微波輕射加熱（R) -異丁基1-(2 -氯-7-甲基 口奎峻琳-4-基）口比洛咬-3-基胺基甲酸g旨（50 mg，0.14 mmol)、 2-(2-二氟甲基-苯基）-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷（42 mg，0.17 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (10 mg，0.01 mmol)、K2C03(38 mg，0.28 mmol)及水（0.05 mL)於乙腈 (0.5 mL)中之溶液歷時15分鐘。將反應混合物過濾，且使 用製備性 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 116265.doc -142- 200804348 (0·05% TFA))純化產生TFA鹽形式之（/?)-異丁基1-(2-(2_(二 氟曱基）苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸 酯。LC/MS : 2.58 min 時之 m/z 455.5 (M+H)+ (1〇%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 (Λ)-新戊基1-(2-(2-(二氟甲基）苯基）-7-甲基喹唑啉_4_基） 啦咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物18)
(i?)-新戊基1-(2-氣-7-甲基喹唑琳_4_基）ϋ比咯啶基胺基 甲酸酯
將（i〇-l-(2-氯-7-甲基喹唑啉_4_基）吡咯啶_3_胺（1〇〇 mg， 0·3 8 mmol)於2 mL THF中之溶液冷卻至_3(Γ(：。向其中添加
EtsN，繼而逐滴添加氯甲酸新戊酯（53叫，〇38瓜瓜〇1)。$ 分鐘後反應完成。用水中止反應，分離該等層且用CH2Cl2 •143- 116265.doc 200804348 萃取水層兩次。使經組合之有機層經Na2S〇4乾燥，過滤、且 在減壓下濃縮。經由使用DCM中0°/〇-10% EtOAc之矽膠層 析純化產生（R)-新戊基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（100 mg，70%產率）。LC/MS : 2.90 min時 之 m/z 377.5 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)) 〇 (i〇-新戊基1-(2-(2-(二氟甲基）苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基) 吡咯啶-3-基胺基甲酸酯（化合物18)。
在150°C下藉由微波輻射加熱（R)-新戊基1-(2-氣-7-曱基 喧峻淋_4_基）°比洛唆-3_基胺基甲酸酉旨（50 mg，0.13 mmol)、 2-(2-二氟甲基-苯基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷（42 mg， 0.16 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (9.7 mg，0.01 mmol)、K2C〇3(37 mg，0.28 mmol)及水（0·05 mL)於乙腈 (0.5 mL)中之溶液歷時15分鐘。將反應混合物過濾，且使 用製備性 HPLC(10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2〇 (0.05% TFA))純化產生TFA鹽形式之（R)-新戊基1_(2_(2-(二 氟甲基）苯基）-7-甲基喹唑啉-4-基）吡咯啶-3-基胺基曱酸 酯。LC/MS : 2.69 min時之 m/z 468·54 (M+H)+ (10%-99% 116265.doc -144- 200804348 CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA))。 下表3列舉本發明之例示性化合物的分析數據。"RTn意 謂以分鐘為單位之滯留時間。 表3 、牝合物編號 LC/MSM+1 ;LC/RTmin 1 441.5 2.04 2 393.3 2.3 3 407.5 2.42 4 439.5 2.87 5 421 2.81 6 423.3 2.54 7 421 2.83 8 439.5 2.41 9 435.5 2.69 10 411.3 2.15 11 453.3 2.53 12 407.7 2.42 13 425.1 2.29 14 423.5 2.17 15 425.3 2.75 16 411.5 2.75 17 455.5 2.58 18 469.5 2.69 方法： (A) Micromass MUX LCT 4通道 LC/MS、Waters 60F 泵、
Gilson 215 4探針自動取樣器、Gilson 849注射模組、1_5 mL/min/ 管柱流動速率、10-99% CH3CN(0.035 % TFA)/H20(0.05 % TFA)梯度、Phenomenex Luna 5u C18管 柱（50x4.60 mm)、Waters MUX UV-2488 UV偵測器、Cedex 75 ELSD偵測器。 (B) PESciex API-150-EX LC/MS、Shimadzu LC-8A泵、 116265.doc -145- 200804348
Gilson 215 自動取樣器、Gilson 819注射模組、3.0 mL/min 流動速率、10-99% CH3CN(0.035 % TFA)/H20(0.05 % TFA) 梯度、Phenomenex Luna 5u C18 管柱（50x4.60 mm)、 Shimadzu SPD-10A UV/Vis偵測器、Cedex 75 ELSD偵測 器。 (C)PESciex API-150-EX LC/MS、Shimadzu LC-8A泵、 Gilson 215 自動取樣器、Gilson 819 注射模組、3.0 mL/min 流動速率、40-99% CH3CN(0.035 % TFA)/H20(0.05 % TFA) 梯度、Phenomenex Luna 5u C18 管柱（50><4.60 mm)、 Shimadzu SPD-10A UV/Vis偵測器、Cedex 75 ELSD偵測 器。 用於偵測及量測化合物之NaV抑制性質的檢定 A)用於檢定化合物之NaV抑制性質的光學方法： 本發明之化合物可用作電壓門控鈉離子通道之拮抗劑。 如下評估測試化合物之拮抗劑性質。將表現所關注NaV之 細胞放置於微量滴定盤中。培育期後，用對跨膜電位敏感 之螢光染料使細胞染色。將測試化合物添加至微量滴定盤 中。用化學或電學方法刺激細胞以引發來自未阻斷通道之 NaV依賴性膜電位變化，其由跨膜電位敏感性染料來偵測 及量測。偵測到拮抗劑對刺激具有減少之膜電位反應。光 學膜電位檢定利用Gonzalez及Tsien所述之電壓敏感性 FRET感應器（參見，Gonzalez，J. E_ 及 R. Y. Tsien (1995) ’’Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80及 Gonzalez，J. E. 116265.doc -146- 200804348 及 R. Y. Tsien (1997)’’Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77)與諸如電壓/離子探針讀取器 (Voltage/Ion Probe Reader，VIPR®)之用於量測螢光變化之 儀器（參見，Gonzalez，J· E·，K. Oades，等人（1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets’’Drug Discov Today 4(9): 431-439)的組合。 B)利用化學刺激之VIPR®光學膜電位檢定法 細胞處理及染料負載 在VIPR上檢定之前24小時，以每孔60,000個細胞之密度 將内源性表現NaV1.2型電壓門控NaV之CHO細胞接種於96 孔經聚離胺酸塗覆之盤上。在表現所關注NaV之細胞株中 以類似模式實施其他亞型。 1) 在檢定之日吸出培養基且用225 pL浸泡液（Bath Solution)#2(BS#2)洗滌細胞兩次。 2) 藉由將5 mM香豆素儲備溶液與10%普流尼克 (Pluronic) 127 1:1混合及接著將混合物溶解於合適體積 之BS#2中來製備15 μΜ CC2-DMPE溶液。 3) 自96孔盤中移除浸泡液後，使細胞負載80 pL CC2-DMPE溶液。於室溫下將盤在黑暗中培育30分鐘。 4) 在以香豆素染色細胞時，製備15 μΐ^於BS#2中之氧喏溶 液。除DiSBAC2(3)以外，此溶液應含有0.75 mM ABSC1 及30 pL藜蘆定（veratridine)(自10 mM EtOH儲備液所製 備，Sigma #V-5754)。 116265.doc -147- 200804348 5) 30分鐘後，移除（：(：2_;〇]^即且用225|111^8#2洗滌細胞兩 次。如同之前，殘餘體積應為4〇 。 6) 移除浸泡液後，使細胞負載8〇叫DiSBAC2(3)溶液，其 後自藥物加料盤向每一孔中添加溶解於DMSO中之測試 化合物以達到所要之測試濃度且使其徹底混合。孔中之 體積應粗略為121 mL。接著將細胞培育20-30分鐘。 7) —旦培育完成，則預備將細胞在又11>1^上根據鈉反添加 實驗方案（sodium add back protocol)來檢定。添加12〇 μί浸泡液#1以刺激NaV依賴性去極化作用。將2〇〇 丁 卡因（tetracaine)用作阻斷NaV通道之陽性對照拮抗劑。 VIPR®數據分析： 刀析數據且將其報導為在460 nm及580 nm通道中所量測 之月，?、扣除發射強度的標準化比率。接著自各檢定通道中 扣除月厅、強度。藉由在相同時期内自其中無細胞之經相同 處理檢定孔量測發射強度而獲得背景強度。接著以使用下 式獲得之比率報導作為時間之函數的反應··
460nm 景 460J
(強度背景58()rtJ 藉由計算初始（Ri)及最終（Rf)比率進一步簡化數據。此 等為部分或全部預刺激期間及刺激期取樣點期間之平均比 值。接著計算對刺激之反應R = Rf/Ri。對於反添加分析 寺間固口而a，基線為2-7秒鐘且最終反應在15_24秒鐘時 取樣。 藉由在具有所要性質之化合物（諸如丁卡因）存在下（陽性 116265.doc 200804348 對照）及不存在藥理劑下（陰性對照）進行檢定來獲得對照反 應。如上計算對陰性（N)及陽性（P)對照的反應。化合物拮 抗劑活性A定義為： R — p A二^=7*100。其中R為測試化合物之比率反應。 JN — r 溶液[mM]
浸泡液#1 ·· NaCl 160、KC1 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、 HEPES 10、在 NaOH情況下為pH 7·4 浸泡液#2 : TMA-C1 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、在KOH情況下為pH 7.4(最終K濃度約5 mM) CC2-DMPE ：製備為DMSO中之5 mM儲備溶液且於_20°C 下儲存
DiSBAC2(3):製備為DMSO中之12 mM儲備溶液且於-20°C 下儲存 ABSG1 ： 製備為蒸餾H20中之200 mM儲備溶液且於室 溫下儲存 細胞培養 使CHO細胞在補充有10% FBS(合格胎牛血清， GibcoBRL #16140-071)及 1% Pen-Strep(盤尼西林-鏈黴 素）（Penicillin-Streptomycin) ; GibcoBRL # 1 5 140-122)之 DMEM(達貝卡氏改良型Eagle培養基（Dulbecco’s Modified Eagle Medium; GibcoBRL #10569-010)中生長。在90% 濕 度及10% co2下，使細胞在通風加蓋燒瓶中生長（長滿 116265.doc -149- 200804348 100%)。視進度需要而定，藉由胰蛋白酶作用使其分裂為 1:10或1:20,且接著使其生長2-3天再進行下次分裂。 C)利用電刺激之VIPR®光學膜電位檢定法 以下為使用光學膜電位法#2如何量測NaVl .3抑制活性之 實例。在表現所關注NaV之細胞株中以類似模式實施其他 亞型。 將穩定表現NaV1.3之HEK293細胞塗於96孔微量滴定盤 中。在適當培育期之後，如下以電壓敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2(3)使細胞染色。 試劑： 無水 DMSO 中 100 mg/mL 普流尼克 F-127(Sigma #P2443) 無水 DMSO 中 10 mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100_010) 無水 DMSO 中 10 mM CC2-DMPE(Aurora #00胃100_008) H20 中 200 mM ABSC1 補充有 10 mM HEPES(Gibco #15630-080)之 Hank 氏平衡 鹽溶液（Hank’s Balanced Salt Solution)(Hyclone #SH30268.02) ° 身截:T粉才案·· 2xCC2-DMPE=20 μΜ CC2_DMPE :用等體積之 1 〇% 普 流尼克使10 mM CC2-DMPE渦流，繼而使其於所需量之含 有10 mM HEPES之HBSS中渦流。每一細胞板需要5 mL 2xCC2-DMPE。將50 μΕ 2xCC2-DMPE添加至含有經洗滌 細胞之孔中，產生10 μΜ之最終染色濃度。於室溫下使細 胞在黑暗中染色30分鐘。 116265.doc -150- 200804348 2χ具有 ABSC1 之DISBAC2(3) = 6 μΜ DISBAC2(3)及 1 mM ABSC1 :對於每毫升一起製備且渦流之溶液，將所需量之 10 mM DISBAC2(3)添加至50 ml錐形管中且使其與1 μί 10%普流尼克混合。接著添加HBSS/HEPES以補足2χ溶 液。最後，添加ABSC1。 2xDiSBAC2(3)溶液用於使化合物板溶劑化。注意··將化 合物板製成2x藥物濃度。再次洗滌經染色之板，留下50 pL之殘餘體積。每孔添加50 pL之2xDiSBAC2(3) w/ ABSCI。於室溫下使細胞在黑暗中染色30分鐘。 在以引用的方式倂入本文之ION Channel Assay Methods PCT/USO1/21652中描述電刺激儀器及使用方法。儀器包含 微量滴定盤處理器、用於激發香豆素染料同時記錄香豆素 及氧喏發射之光學系統、波形發生器、電流或電壓控制放 大器及用於在孔中插入電極的裝置。在整合電腦控制下， 此儀器將經使用者-程式設計之電刺激實驗程序傳遞至微 量滴定盤孔中之細胞。 試劑 檢定緩衝液#1 140 mM NaCl、4.5 mM KCH、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、 10 mM HEPES、10 mM葡萄糖、pH 7.40、330 mOsm 普流尼克儲備液（lOOOx)··無水DMSO中之100 mg/mL普流 尼克127 ; 氧喏儲備液（33 3 3x) ··無水 DMSO 中之 10 mM DiSBAC2(3); 香豆素儲備液（1000χ):無水DMSO中之10 mM CC2- 116265.doc -151 - 200804348 DMPE ； ABSC1 儲備液（400x) ··水中之200 mMABSCl。 檢定實驗方案 1·於經檢定之各孔中插入或使用電極。 2·使用電流控制放大器以傳遞刺激波脈衝歷時）s。進行兩 秒鐘預刺激記錄以獲得未經刺激之強度。進行五秒鐘刺 激後記錄以檢驗達到靜止狀態之弛緩時間。 數據分析 刀析數據且將其報導為在460 nm及580 nm通道中所量測 之背景扣除發射強度的標準化比率。接著自各檢定通道中 扣除月不強度。藉由在相同時期内自其中無細胞之經相同 處理檢定孔量測發射強度而獲得背景強度。接著以使用下 式獲得之比率報導作為時間之函數的反應： = {強度糊蘭-走厅、46fhwl)
(強度58。_ •背景58()„J 藉由汁异初始（Ri)及最終（Rf)比率進一步簡化數據。此 等為部分或全部預刺激期間及刺激期取樣點期間之平均比 值。接著計算對刺激之反應R=Rf/Ri。 藉由在具有所要性質之化合物（諸如丁卡因）存在下（陽性 對照）及不存在藥理劑下（陰性對照）進行檢定來獲得對照反 應。如上計算對陰性（N)及陽性（P)對照的反應。化合物拮 抗劑活性A定義為： Δ —及一尸 A==77I7*1()0。其中R為測試化合物之比率反應。 116265.doc -152- 200804348 測試化合物之NaV活性及抑制之電生理學檢定 使用膜片钳（patch clamp)電生理學評估納通道阻斷劑在 背根節神經元中之功效及選擇性。自背根節分離大鼠神經 元且在NGF(50 ng/ml)存在下將其維持在培養基中歷時2至 10天（由補充有B27、麩酸胺酸及抗生素之NeurobasalA組 成之培養基）。小直徑神經元（疼痛感受器，直徑8-12 μιη) 經視覺鑑定且由與放大器（Axon Instrument)相連之精細尖 端玻璃電極來探測。使用”電壓鉗π模式來評估化合物在-60 mV下固持細胞之IC50。此外，採用π電流鉗’’模式來測試化 合物在對電流注入作出反應而阻斷動作電位產生方面之功 效。該等實驗之結果有助於定義化合物之功效概況。 DRG神經元中之電壓鉗檢定 使用膜片鉗技術之全細胞變化記錄來自DRG體之抗ΤΤΧ 鈉電流。在室溫下（約22°C)使用Axopatch 200Β放大器 (Axon Instrument)用厚壁棚石夕酸鹽玻璃電極（WPI ;電阻3-4 ΜΩ)進行記錄。建立全細胞組態之後，對於吸液管溶液允 許大約1 5分鐘以在開始記錄前在細胞内平衡。使電流在2-5 kHz之間低通過濾且在10 kHz下數位取樣。補償60-70% 之串聯電阻且在整個實驗期間進行連續監測。在數據分析 中，不考慮細胞内吸液管溶液與外部記錄溶液之間的液接 電位（-7 mV)。用重力驅動快速輸注系統（SF-77; Warner Instruments)將測試溶液施加至細胞。 以電壓鉗模式藉由每60秒鐘一次自實驗特定保持電位至 + 10 mV測試電位使細胞重複去極化來測定劑量-反應關 116265.doc -153- 200804348 係。在進行下一測試濃度之前，使阻斷作用達到穩定狀 態。 溶液 細胞内溶液（以mM為單位）：Cs-F (130)、NaCl(10)、 MgCl2(l)、EGTA(1.5)、CaCl2(〇.l)、HEPES(IO)、葡萄糖 (2)、pH= 7_42、290 mOsm o 細胞外溶液（以mM為單位）：NaCl (138)，CaCl2(1.26)、 KC1(5.33)、ΚΗ2ΡΟ4(0·44)、MgCl2(0.5)、MgSO4(0.41)、 NaHC03(4)、Na2HPO4(0.3)、葡萄糖（5.6)、HEPES(IO)、 CdCl2(0.4)、NiCl2(0.1)、ΤΤΧ(0·25χ1(Τ3) 〇 化合物之NaV通道抑制活性的電流鉗檢定 在全細胞組態中用Multiplamp 700A放大器（Axon Inst)電 流鉗住細胞。使硼矽酸鹽吸液管（4-5 MOhm)填充以（以mM 為單位）：150 K_ 葡糖酸鹽、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2(用KOH緩衝至pH 7.34)。使細胞浸泡於 (以 mM 為單位）：140 NaCn、3 KC 卜 1 MgCl2、1 CaCl 及 10
Hepes中）。密封形成之前吸液管電位為零；在探測期間不 校正液接電位。在室溫下進行記錄。 依照該等程序，發現本發明之代表性化合物具有所需之 電壓門控鈉通道活性及選擇性。 用於偵測及量測化合物之L型CaV 1.2抑制性質的檢定 A)用於檢定化合物之CaV抑制性質的光學方法·· 本發明之化合物可用作電壓門控鈣離子通道之拮抗劑。 如下砰估測試化合物之拮抗劑性質。將表現所關注Cav之 116265.doc -154- 200804348 細胞放置於微量滴定盤中。培育期後，用對跨膜電位敏感 之螢光染料使細胞染色。將測試化合物添加至微量滴定盤 中。用電方式刺激細胞以引發來自未阻斷通道之CaV依賴 性膜電位變化，其由跨膜電位敏感性染料來偵測及量測。 偵測到拮抗劑對刺激具有減少之膜電位反應。光學膜電位 檢定利用Gonzalez及Tsien所述之電壓敏感性FRET感應器 (參見，Gonzalez，J. Ε·及 R. Υ· Tsien (1995) ’’Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cellsf?Biophys J 69(4): 1272_80 及 Gonzalez，J. E·及 R. Y.
Tsien (1997) ’’Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4)·· 269-77)與諸如電壓/離子探針讀取器 (Voltage/Ion Probe Reader，VIPR®)之用於量測螢光變化之 儀器（參見，Gonzalez，J. E·，K. Oades，等人（1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Diseov Today 4(9): 431-439)的組合。 利用電刺激之VIPR®光學膜電位檢定法 陽性對照（100%阻斷） 此檢定之陽性對照為125 μΜ米貝地爾（mibefradil)，其藉 由將25 pL之250 μΜ溶液添加至含有25 μΐ^檢定緩衝液之檢 定板中來完成。各檢定板包括陽性對照孔。 陰性對照（未阻斷） 此檢定之陰性對照（基線）為DMSO。此藉由將25 μ!^之1% DMSO(於檢定緩衝液中）添加至含有25 μΐ^檢定緩衝液之檢 116265.doc -155- 200804348 定板中來完成。各檢定板包括陰性對照孔。 背景扣除 藉由在相同光學組態下使無細胞之板流經EVIPR來評估 來自檢定板中塑膠（或來自檢定緩衝液）之螢光背景。在比 率變換及活性計算之前，在MOD3中減去各列及各波長之 平均背景值。 試劑 檢定緩衝液· 浸泡液Y(由Vertex Lab Support所製備） 140 mM TMA-C1 4.5 mM KC1 1 mM MgCl2 10 mM HEPES，pH 7.4 10 mM葡萄糖 容積滲透濃度=295 mOsm(280-3 10可接受之範 圍） H20 中之 500 mM BaCl2 (Sigma #B0750) 無水DMSO中之100 mg/mL普流尼克F-127 (Sigma #P2443) 無水DMSO 中之 lOmM DiSBAC2(3) (Aurora #00-l〇〇-010) 無水DMSO 中之 lOmM CC2-DMPE (Aurora #00-l〇〇-008) H20 中之 200mM酸性黃 17 (Aurora #VABSC)
檢定體積 50 pL 116265.doc -156- 200804348 檢定中之DMSO濃度 0·5%(1 pL 75% DMSO/25%水，稀釋因子 160) 化合物之培育時間 20-25分鐘 儀器 在AllegroTM系統上進行此篩檢。下文圖解該系統： AllegroTM裝配有化合物板儲存裝置（堆積機）。堆積機具 有一組塔板（各塔板具有12個化合物板）。如3 8 4孔格式 中經預塗汙（化合物及對照每孔1 μί)之中間板，作為 75% DMSO/25%去離子Η20中之1.6 mM儲備溶液自化合 物管理系統（Compound Management)接收該等庫。在80 pL氧喏染料溶液中稀釋該等板以製造2χ儲備液。藉由 Mitsubishi機器人臂將三個EVIPR讀取器整合至Allegro 系統中。每次執行僅使用一個EVIPR。 儀器設置 光學： 閱讀頻率：10 Hz 激發波長：400 nm 發射波長·· 460 nm及560 nm 電刺激： 脈衝寬度：11.1 ms 刺激電流：0.8安培（amp) 刺激頻率·· 90 Hz 預刺激時間：2 s 116265.doc -157- 200804348 刺激時間：3 s 刺激後時間：1 s 波形：兩相正方形波 板洗滌器設置： ELx405洗滌器之設置將留下25 μι殘餘體積 板型號：384 循環數：3 浸泡/震盪··無 抽吸 分配體積 100 分配流動速率 1 分配高度 80 水平分配位置 -20 水平y分配位置 -5 抽吸高度 48 水平抽吸位置 -18 水平y抽吸位置 -5 抽吸速率 0 抽吸延遲 0 最後抽吸延遲 5〇〇 檢定程序 在HTS Allegro™上執行程序： 1·旋轉料架：將檢定板（細胞板 #1中（C〇2 = 5%，周圍、、西疮 m 皿度及相對 2·障壁·自旋轉料架收回檢定…、 板且使其通過環境障 ....... ）負載至方疋轉料架模組 壁 116265.doc -158- 200804348 (在室溫及周圍co2下進行剩餘步驟） 3. 洗滌器：在Biotek ELx405上用浸泡液Y洗滌檢定 板。 4. 多試劑分配器（MRD):向各孔中添加浸泡液Y中之 25 pL CC2-DMPE(及等體積普流尼克）以達到10 μΜ 〇 5. 障壁：使檢定板通過障壁。 6_ 旋轉料架：在室溫下培育30分鐘。 7 ·障壁：使檢定板通過障壁。 8. 洗滌器：在Biotek ELx405上用浸泡液Υ洗滌檢定 板。 9. 高密度轉移台： a·使用MultiDrop將80 μΐ^氧喏染料負載溶液（浸泡液 Υ 中之 4 μΜ DiSBAC2(3)、1 mM VABSC及 30 mM BaCl2)添加至化合物板中（經1 pL化合物預塗 汙）（離線） b·在CyBiWell上混合板（20 μί 3次）（離線）。將板負 載至化合物塔板上。 c·自化合物塔板堆積機收回化合物塔板且讀取化合 物板條碼。 d. 讀取檢定板條碼且將其移動至SciClone平臺。 e. 自SciClone平臺上之化合物板抽吸25 pL化合物加 氧喏且將其轉移至檢定板。 i.最終檢定體積=50 μ!^ 116265.doc -159- 200804348 ii.最終化合物濃度=10 μΜ f.在DMSO中及水中5%乙醇中洗滌SciClone尖端以 移除外部殘留物。 10. 旋轉料架：在室溫下培育檢定板20分鐘。 11. 障壁：使檢定板通過最後障壁。
12· Mitsubishi機器人臂：自障壁出口收回檢定板，將 細胞板傳遞至EVIPR 384-1且發送指令以啟動EVIPR 執行。 檢定窗 檢定窗標準： 通過之板£0.5，拒絕之板>0.5 檢定窗= 3(SD完全阻斷+SD基線)=i-z， (AVE基線-AVE完全阻斷） 數據簡化 簡化EVIPR文檔以減少輸送至數據庫中之數據量。將所 關注之兩個”窗”濾出各EVIPR文檔。各窗為各孔中所量測 之反應片。在刺激之前量測第一窗。第二窗對反應之峰值 取樣。二者之比率用於測定反應大小。 數據分析 一旦在VIPR上收集數據，即將其存檔且以簡化形式上載 至Mod3。一旦在Mod3中，則各單獨檢定板經QC化（尋找 可接受之窗及動態範圍）。 HERG檢定 在經hERG結構基因穩定轉導之中國倉鼠肺細胞株（CHL) 116265.doc -160- 200804348 中檢定hERG抑制作用。細胞表現大量hERG通道，產生 5 00 pA至1.5 nA之hERG向外K+電流。該方法使用平面修補 儀器（IonWorks HT，Molecular Devices)，其使得可在 384孔 格式中進行中等輸出之電生理學量測。在1 · 1 μΜ、3.3 μΜ、10 μΜ及30 μΜ之所研究化合物下量測hERG抑制作用 之效能。自3 X水性添加緩衝液中添加化合物。 本發明之化合物展示適當低之對抗hERG活性。 CYP-450同功酶檢定 化合物製備： 1. 用 Pieso 樣品分配機器人（Sample Distribution Robot)(PSDRTM)以每孔8 nL塗覆所要化合物（75% DMSO/25% H20 中 2 mM)。 2. 以大約1000 rpm使化合物短暫離心以移動化合物下降至 孔底部。 3. 用PSDRTM以每孔100 nL塗覆PVP 10K(賦形劑，75% DMSO/25% H20 中 0.2〇/〇)。 4. 以大約1000 rpm使化合物及PVP 10K短暫離心以確保化 合物與賦形劑充分混合。 5. 使用室内真空開始乾燥該等板歷時至少3小時。 6. 將板轉移至高真空（50毫托）設備中且繼續乾燥製程至少 15小時。 對所要 CYPr450 同功酶（CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、 CYP2C19或CYP2D6)使用以下檢定實驗方案。 檢定實驗方案 116265.doc -161 - 200804348 使用Flying試劑分配器（FRDTM)添加以下所有試劑。 1. 將800 nL dH20添加至100%活性對照、化合物及背景 對照孔中。 2. 將800 nL合適對照藥物（3A4 :克黴吐（clotrimazole)， 2C9 : σ米康唾（miconazole) ， 1A2 :售氣匹定 (ticlopidine)，2C19 :蘭索拉唾（lansoprazole)或 2D6 : 普萘洛爾（propanolol) ; 10 μΜ最終溶解於dH20中）添加 至藥物對照孔中。 3. 將200 nL 500 mM K+磷酸鹽緩衝液（pH 8.4)添加至 100%活性對照、藥物對照及化合物孔中。 4. 將 500 mM K+磷酸鹽緩衝液（pH 8.4)中之 600 nLControl Insect Baculosomes(PanVera P23 1 5)添加至背景對照孔 中。此試劑之計算基於100%活性對照孔之蛋白質濃 度。 5. 使用 NanoPlate™ 螢光板讀取器（FluorescencePlate Reader，NPR™)掃描板之化合物螢光。 6. 將100 mM K+磷酸鹽緩衝液（對於2C9及2C19而言為50 mM K+磷酸鹽緩衝液）中之200 nL NADP+(Sigma，100 μΜ最終濃度）及基質添加至所有孔中。以符合其相關 CYP450同功酶基質之Km的最終濃度添加螢光基質 (3A4 ： 5 μΜ Vivid™ 3A4紅、2C9 : 1 μΜ Vivid™ 2C9 綠、1A2 : 2 μΜ VividTM 1A2藍、2C19 : 10 μΜ Vivid™ 2C19 藍及 2D6: 10 μΜ VividTM 2D6 藍）。 7. 將100 mM K+磷酸鹽緩衝液（對於2C9及2C19而言為50 116265.doc -162- 200804348 mM K+磷酸鹽緩衝液）中之400 nL所要CYP450同功酶及 再循環緩衝液（3.3 mM葡萄糖-6-磷酸鹽、0.4單位/ml葡 萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶、100 mM MgCl2及0.00025% Antifoam 289 ;得自Sigma之試劑）添加至100%活性對 照、藥物對照及化合物孔中。添加所要同功酶以獲得 以下最終濃度之所要同功酶：5 nM CYP3A4、10 nM CYP2C9、5 nM CYP1A2、5 nM CYP2C19 或 20 nM CYP2D6 〇 8. 在室溫下培育板60分鐘。 9. 使用NanoPlateTM螢光板讀取器（NPRTM)掃描板之溶液螢 光。 10·將NPRTM數據轉化為與輸入至數據觀察儀中兼容之格 式且完成對所獲數據之分析。 本發明之化合物展示適當低之對抗CYP450同功酶之一 或多者的活性。 在下表4中展示本發明之所選化合物對抗NaV 1.8通道的 活性。在表4中，該等符號具有以下含義： ”+++’’意謂< 1 μΜ ; 意謂在1 μΜ與5 μΜ之間；且” +，， 意謂>5 μΜ。 116265.doc ' 163- 200804348 表4 化合物編號 ΙΟ50μΜ 1 ++ 2 +++ 3 +++ 4 + 5 +++ 6 + 7 ++ 8 +++ 9 +++ 10 ++ 11 +++ 12 +++ 13 +++ 14 ++ 15 ++ 16 ++ 17 +++ 18 +++ 116265.doc -164-

Claims (1)

  1. 200804348 十、申請專利範圍： 1· 一種式IA或式IB之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物，其中 z 為 0 - 3 ; R為視情況經W4個獨立出現之_Rl4取代之Cl_c6脂族 基團，其中w4為0-3 ; 其中R中至多兩個亞甲基單元視情況經_NR_、_〇_、 -COO、-OCO…-NRCO-、-CONR-、_S〇2NR·或-NRS02- 置換； χ及y各自獨立為0-4 ; W為 A 基、-ORXY、-CHF2或-CF3 ; RXY為氫或選自以下基團之基團： ZM 如H2—〇h^Z(M)Wc 1 ! 〇 II -fcH2—〇}—ύ—(R^) X 或ί 』wD 其中： WA、WB、^及Wd各自獨立為〇或i ; 各 M獨立選自氫、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、 116265.doc 200804348 _N(R7)4、-Ct-Cu烷基、-C2-C12烯基或-R6 ;其中該烷 基或烯基之1至4個-CH2基團（除了與Z結合之-CH2之外） 視情況經選自0、S、S(O)、S(02)或N(R7)之雜原子基 置換；且其中該烷基、烯基或R6中之任何氫視情況經 選自以下基團之取代基置換：側氧基、-〇R7、-R7、 -N(R7)2、-N(R7)3、-R7〇H、-CN、_C02R7、-C(0)- n(r7)2、-s(o)2-n(r7)2、-n(r7)-c(o)-r7、-c(o)r7、 -S(0)n-R7、-〇CF3、_S(0)n-R6、-N(R7)-S(0)2(r7)、鹵 基、-CF3 或-N02 ; n 為 0 - 2， M’為H、-CkCu-烷基、-C2-C12-烯基或-R6 ;其中該 烧基或烯基之1至4個-CH2基團視情況經選自〇、s、 S(O)、S(〇2)或N(R7)之雜原子基置換；且其中該烷 基、烯基或R6中之任何氫視情況經選自以下基團之取 代基置換：側氧基、_〇R7、、_N(R7)2、_n(r7)3、 -R7OH、-CN、-C02R7、_c(〇)-N(R7)2、-S(0)2- N(R7)2、-N(R7)-C(〇)-R7、_C(〇)R7、-S(〇)n_R7、 -〇CF3、-S(0)n-R6、、_ 基…Cf3 或 _N02 ; z為 _ch2-、-〇-、-S-、-n(r7)2-;或 當M不存在時，則Z為氫、==〇或=s ; Y為P或s，其中當丫為s時，則z不為s ; X為Ο或S ; 各R係獨立選自氫或視情況經至多兩個Qi取代之 116265.doc -2 - 200804348 C 1 - C 4脂族基； 各Qi係獨立選自3-7員飽和、部分飽和或不飽和碳 環系統，或含有一或多個選自〇、N、NH、S、SO或S〇2 之雜原子或雜原子基之5_7員飽和、部分飽和或不飽和 雜環；其中Qi視情況經至多三個選自以下基團之取代基 取代：側氧基、-OH、-〇(Cl-C4脂族基）、_Ci-C4脂族 基、-NH2、-NH(CVC4 脂族基）、-NAA 脂族基）2、 -NWrG脂族基）-C(0)-Ci-C4脂族基、-(Ci_C4脂族基）_ OH、-CN、-C02H、-COJCVCU脂族基）、-C(0)-NH2、 •^(CO-NIKCVC^ 脂族基）、_c(0)_n(Ci_C4 脂族基）2、鹵基 或-CF3 ; R6為5-6員飽和、部分飽和或不飽和碳環或雜環系 統或8-10員飽和、部分飽和或不飽和雙環系統；其中該 等雜壤系統中之任一者均含有一或多個選自〇、N、S、 S(〇)n或N(R7)之雜原子；且其中該等環系統中之任一者 均視情況含有1至4個獨立選自_〇H、_Cl_c4烷基、_〇_Ci_ C4燒基或-O-C^OhCi-CU烷基之取代基； R9為 C(r7)2、0或 N(R7); 各次出現之R14' R3、R4及y獨立為Q汛X;其中Q 為一鍵或為CrC：6亞烷基鏈，其中Q中至多兩個非相鄰亞 甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：_NR_、_s-、-〇- -CS…_C02-、-oco-、-CO_、_c〇CO-、_c〇NR- 、-nrC0_、氺RC〇2_、_s〇2NR…七RS〇2、_c〇nrnr 、-NRCONR·、-OCO皿_、-NRNR.、.NRS〇2NR_、_s〇- 116265.doc 200804348 、-S〇2-、-PO-、-p〇2_、-〇p(〇)(〇R)_ 或-p〇R-;且各次 出現之Rx係獨立選自-R，、鹵素、=NR，、-N02、-CN、 _〇R，、_SR，、_N(R’)2、_NR，COR,、_NR，CON(R，)2、 -NR’C02Rf、_c〇R’、-C02R，、-〇COR，、_CON(R，)2、 -OCON(R’）2、-SOR，、-S02R，、-S02N(R，)2、-NR，S02R，、 -NR’S02N(R’)2、-COCOR’、-COCH2COR，、-〇P(〇)(〇R，)2、 -P(0)(0R’)2、-〇p(〇)2〇R’、_p(〇)2〇R,、_p〇(R,)2 或 OPO(R，)2 ;且 各次出現之R獨立為氫或具有至多三個取代基之 脂族基團；且各次出現之R，獨立為氫、Ci_C6脂族基團、 具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子之3_8員飽和、 部分不飽和或完全不飽和單環或具有〇_5個獨立選自氮、 氧或硫之雜原子之8_12貝飽和、部分不飽和或完全不飽 和雙裱系統，其中R，具有至多四個取代基，或尺及r，、兩 次出現之R L欠出現之&，與其所結合之原子一起形 成具有獨立選自氮、氧或硫之雜原子之3七員飽 和、部分不飽和或完全不飽和單環或雙環； 其限制條件為排除以下化合物： 胺基甲酸[(3R)小[2-(2_羥基苯基）-7-甲基-4-喹唑啉 基]-3-吡咯啶基]苯基甲酯； 胺基甲酸[(3R)-W2_(2_經基笨基）_7_甲基_4_啥唾琳 基]-3-吡咯啶基]苯基甲酯單氫氣酸鹽； 胺基甲酸[(3S)-1例2-經基苯基）_7_甲基_心唾唾琳基]_ 3_吡咯啶基]-U-二甲基乙酯； 116265.doc 200804348 胺基甲酸[(3R)-：l-[2-(2-羥基苯基）-7-甲基+喹唑啉 基]-3-吡咯啶基]-1,1-二曱基乙酯； 胺基甲酸[(3R)-l-[6-氟-2-(2-羥基苯基喹唑啉基]_3_ 吡咯啶基]-1，1-二甲基乙酯； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2-氟-6-羥基苯基）_7-曱基_4_喧嗤 啉基]-3-吡咯啶基]-1，卜二甲基乙酯； 胺基甲酸[(3幻-卜1>(2-羥基苯基）-7•甲基_4_啥嗤琳 基]-3-吡咯啶基]-3-吡啶基甲酯三氟乙酸鹽； 胺基甲酸[(3R)-卜[2-(2-羥基苯基）-7-曱基-仁啥唾琳 基]-3-吡咯啶基]-4-吡啶基甲酯三氟乙酸鹽； 胺基甲酸[(3R)-l-[2-(2-羥基苯基）-7-甲基-4-唾唾琳 基]-3-啦咯啶基]-i，3-苯幷間二氧雜環戊烯-4-基甲醋三氣 乙酸鹽； 胺基甲酸[(3R)-1_[6 -氟- 2- (2-¾基苯基）-4 -唾n坐琳基] °比洛啶基]-(四氫-2H-哌喃_2-基）甲酯三氟乙酸鹽；及 胺基甲酸[(3R)小[2-(2-羥基苯基）_7_曱基|喹唑琳 基]-3-吡咯啶基]_(四氫_2H_哌喃-2_基）甲酯。 2·如請求項1之化合物，其中R為氫。 3.如請求項1-2之化合物，其中R，為氫。 4·如叫求項1_3中任一項之化合物，其中w為〇H 〇 5·如請求項1-3中任一項之化合物，其中rxy為：
    116265.doc 200804348 6.如請求項5之化合物，其中RXY係選自： 〇II -P-〇M OM WBg 或 GH2-~〇 -P——OM 如請求項5之化合物，其中RXY係選自： —H2c— CH. I 3 ,Ν、 CH。 Ο 〇 •(L)-離胺酸 ,NMe2 、 〇 -(L)-酪胺酸、>n^NH > -P03Mg 〇 -P〇3(NH4)2、-CH2-0P03Na2、’ • NHAc 〇 酸、-S〇3Na2 -so3(nh4)2 、 ，、ivr ^ H N，X^NMe2 Me -NH2 -(L)-絲胺 -S O 3 M g 、 CH2-0S03Na2 、 -CH2-0S03(NH4)2人0 〇 ^νη2、人 〇 • NH, 〇
    人 Ν'八） 〇 叫、乙醯基、_ (L)-纈胺酸、-(L)-麩胺酸、-(L)-天冬胺酸、 -(Ι〇-γ-第三丁基-天冬胺酸、、-(L)-3-吡啶基丙 Ο /V 胺酸、-(L Λ—-8 聲〇/^NMe3 〇. 組胺酸、 -CHO、 ^CF3、人/0 [Η 9 H ^-0Ac OAc H 〇. 9 ^ο^Γο-、 0. 、PO3K2、P03C3, 116265.doc -6- 200804348 P〇3_精胺、P〇3_(亞精 8.如請求項5之化合物， 胺（spermidine))2或 P03-(甲葡胺）2 其中RXY係選自：
    ΧΥ R
    〇 fl yPr〇H OH o II 々OH OH /^〇- Na O' Na 116265.doc 200804348 RXY 〇 人 、〇H 〇
    -so3h
    P〇3K2 P〇3〇a P03Mg
    9.如請求項1-8中任一項之化合物，其中x為0-2 116265.doc 200804348 10·如請求項1-9中任一項之化合物，其中χ為1。 11 ·如請求項1 -1 0中任一項之化合物，其中R3係位於該喹。坐 琳環之6或7位。 12. 如請求項11之化合物，其中R3係選自鹵基、-CN、 -Ν02、-N(R，)2、-CH2N(R，）2、-OR，、-CH2OR，、-SR，、 -CH2SR，、-COOR，、-NRCOR，、-CON(R，)2、-OCON(R丨)2、 COR1、-NHCOOR’、-S02R’、-S02N(R，)2或選自以下基 團之視情況經取代之基團：Ci-Cs脂族基、芳基、雜芳 基、環脂族基、雜環脂族基、芳基烷基、雜芳基 C 1 - C 6烧基、壞脂族C 1 - C 6烧基或雜壤脂族C 1 - C 6烧基。 13. 如請求項12之化合物，其中R3係獨立為-Cl、-Br、-F、 -CF3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、 -N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-0(CH2)20CH3、-CONH2、 -COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、 -NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-S02NH2、-CONH(環丙 基）、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或選自以下基團之視 情況經取代之基團：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、 苯基氧基、苯甲基或苯甲氧基。 14. 如請求項12之化合物，其中R3係獨立為鹵素、-CN、視 情況經取代之CVC6烷基、_OR’、-N(R’）2、-CON(R’)2或 -NRCOR*。 15·如請求項13之化合物，其中χ為1且R3為-Cl、-CH3、 -CH2CH3 、 -F 、 -CF3 、 -OCF3 、 -CONHCH3 、 -CONHCH2CH3、-CONH(環丙基）、-OCH3、-NH2、 116265.doc -9- 200804348 -OCH2CH3 或-CN。 16.如請求項1-15中任一項之化合物，其中x為1且R3係位於 該喹唑啉環之6位且為-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、 -CF3、-OCF3、-OCH3 或-OCH2CH3。 17·如請求項14之化合物，其中R3係位於該喹唑啉環之6位 且為-CON(R’）2或-NRCOR，。 18·如請求項1-15中任一項之化合物，其中X為1且R3係位於 該喹唑啉環之7位且係選自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、 -CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(環 丙基）、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3 或-CN。 19·如請求項1-15中任一項之化合物，其中x為1且R3係位於 該喹唑啉環之7位且係選自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、 -CF3、-OCF3、-OCH3 或-OCH2CH3。 20.如請求項1-19中任一項之化合物，其中y為0-4且R5係獨 立為 i 基、-CN、-N02、-N(R，)2、-CH2N(R，)2、-OR，、 -CH2ORf > -SR，、-CH2SR*、-NRCOR，、-CON(R，)2、 -S(0)2N(R，)2、-OCOR，、-COR，、-C02R，、-OCON(R，)2、 -NR’S02R’、-OP(0)(〇R’)2、-P(〇)(〇R’)2、—〇P(〇)2〇Rf、 P(0)20R’、-PO(R’)2、-〇P〇(R’）2或選自以下基團之視情 況經取代之基團：Ci-q脂族基、芳基、雜芳基、環脂族 基、雜環脂族基、芳基CrCs烷基、雜芳基仏-。烷基、 環脂族CrC6烷基或雜環脂族(^-0：6烷基。 21·如請求項20之化合物，其中R5係獨立為_cn、-Br、-F、 -CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、 116265.doc -10- 200804348 -N(Et)2、-N(iPr)2、-0(CH2)20CH3、-CONH2、-COOCH3、 -OH、-〇CH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、 - S02NH2、-S02NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、 -0(CH2)2N(CH3)2、4-0：113_哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、 -OCO(環戊基）、-COCH3、視情況經取代之苯氧基或視 情況經取代之苯曱氧基。 22·如請求項20之化合物，其中y為1且R5為鹵基。 23·如請求項1-22中任一項之化合物，其中z為0-2且R4基（當 存在時）各自獨立為鹵素、-CN、-N02、-N(R*)2、-CH2N(R’)2、 -OR，、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、-COOR，、-NRCOR，、 -CON(R，)2 、-〇CON(R，)2 、-COR，、 -NHCOOR，、 -S02R’、-S02N(R’）2或選自以下基團之視情況經取代之基 團：c 1 - C 6脂族基、芳基、雜芳基、環脂族基、雜環脂族 基、芳基CrG烷基、雜芳基(^-(：6烷基、環脂族基 烷基或雜環脂族（：1-€：6烷基。 24·如請求項23之化合物，其中z為0-2且R4基（當存在時）各 自獨立為-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CN、 -COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-0(CH2)20CH3、 -CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、 -so2nh2、-S02(CH2)3CH3、-S02CH(CH3)2、-S02N(CH3)2、 -so2ch2ch3、-c(o)och2ch(ch3)2、-c(o)nhch2ch(ch3)2、 -nhcooch3 、 -C(0)C(CH3)3 、 -COO(CH2)2CH3 、 -c(o)nhch(ch3)2、_c(o)ch2ch3或選自以下基團之視 情況經取代之基團：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、Ci-q烷 116265.doc -11 - 200804348 氧基、苯基、苯基氧基、苯甲基、苯曱氧基、-ch2環己 基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。 25·如請求項23或24之化合物，其中z為0。 26·如清求項1-25中任一項之化合物，其中該化合物具有式 IIA 或式 IIB : Ο— (R3)x 一
    27.如請求項26之化合物，其中在該式IIA化合物中，RYZ為 -ch3、-CH2CH3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2 或-ch2c(ch3)3。 28·如請求項26之化合物，其中在該式IIB化合物中，RYZ為
    或-CH2C(CH3)3。 29·如請求項1-28中任一項之化合物，其中該化合物具有式 IIIA 或式 IIIB : 116265.doc -12- 200804348
    O—R^ 0
    〇—
    3 0.如請求項29之化合物，其中R3為甲基、乙基、丙基或丁 基。 31. 如請求項29之化合物，其中R5為氫或鹵基。 32. 如請求項29-31中任一項之化合物，其中11¥2為CVC6烷 基。 33. 如請求項32之化合物，其中RYZ係選自-CH3、-CH2CH3、 -CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 34. 如請求項29之化合物，其中在該式ΠΙΑ或式IIIB之化合 物中： 以為心-匕烷基； R5為氫；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3 〇 35·如請求項29之化合物，其中在該式ΠΙΑ或式IIIB之化合 物中： 116265.doc -13 - 200804348 …為匕-匕烷基； R5為氣；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 36. 如請求項29之化合物，其中在該式ΠΙΑ或式IIIB之化合 物中： R3 為-CH3 ; R5為氫；且 RYZ 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。 37. 如請求項29之化合物，其中在該式ΠΙΑ或式IIIB之化合 物中： R3 為-CH3 ; R5為氣，且 RYZ 為-CH3 ' -CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 -ch2ch(ch3)2 或-ch2c(ch3)” 3 8.如請求項1-37中任一項之化合物，其中該化合物係選自 下表2 : 116265.doc 14- 200804348 表2
    116265.doc -15- 200804348 1 ;ΓΤ—— —^^--- " ^ ----|Γ NnV7 〇k〇 oko 尸 17==^^^==i I f HnV^ Hffn o 0 A
    队:種醫藥級合物，其包含如請求項卜38中任一項之化合 復2治療選自以下之疾病、病症或病況或減輕其嚴重性 的:法：，性、慢性、神經性或炎性疼痛、關節炎、偏 頭：、叢集性頭痛、三叉神經痛、疱疹神經痛、一般性 、申二痛癲癇症或癲癇症病況、神經退化性病症、諸如 焦慮症及抑鬱症之精神病症、肌僵直、心律不整、運動 病症、神經内分泌病症、運動失調、多發性硬化症、大 腸急躁症、失禁、内臟痛、骨關節[疼痛、疱療後神經 痛、糖尿病性神經痛、神經根性疼痛、坐骨神經痛、背 部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴重性或頑固性疼痛、傷痛 刺激性疼痛、突發性疼痛、手術後疼痛或癌疼痛，該方 法包含對該患者投與有效量之如請求項39之組合物的步 116265.doc -16- 200804348 病況或病症涉及電壓 病況或病症為急性、 病況或病症為神經根 、頭部疼痛或頸部疼 病況或病症為嚴重性 41·如請求項40之方法，其中該疾病 門控鈉通道之活化或機能充進。 42_如請求項4 1之方法，直中兮 ，、T该疾病， 慢性、神經性或炎性疼痛。 43.如請求項41之方法’其中該疾病 性疼痛、坐骨神經痛、背部疼痛 痛。 44·如請求項41之方法，其中該疾病 一 或頑固性疼痛、急性疼痛、车 ^ 尽’甬手術後疼痛、背痛或癌疼 痛。 45.如請求項41之方法，豆中嗜在 八甲々疾病係選自：股骨癌疼痛； 非惡性慢性骨疼痛；類風濕性關節炎；骨關節炎；脊柱 狹窄；神經性下背痛；神經性下背痛；肌筋膜疼痛症候 群；肌肉纖維疼痛；顳下頜關節痛：慢性内臟痛，其包 括腹痛；胰臟疼痛；IBS疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊 張性頭痛，其包括叢集性頭痛；慢性神經性疼痛，包括 疱疹後神經痛；糖尿病性神經病；HIV_相關神經病，·三 又神經痛；Charcot-Marie Tooth神經病；遺傳性感覺性 神經病；周邊神經損傷；痛性神經瘤；異位近端及末端 排放；神經根病變；化學療法誘發之神經性疼痛；放射 線療法誘發之神經性疼痛；乳房切除術後疼痛；中樞性 疼痛；脊髓損傷疼痛；中風後疼痛；丘腦性疼痛；複雜 性區域疼痛症候群；幻痛；頑固性疼痛；急性疼痛，急 性手術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節痛；機械性下背 116265.doc -17- 200804348 lr. 痛；頸部疼痛；肌腱炎；損傷重說 貝煬/運動疼痛；急性内臟痛， 其包括腹痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸阻塞；病 氣等；胸痛，其包括心臟疼痛；骨盆疼痛、腎絞痛、急 性分娩痛（包括產冑陣痛）；剖腹生產疼，痛；急性炎性燒 傷及外傷疼痛；急性間歇性疼痛，其包括子宮内膜異 位；急性帶狀疱疹疼痛；鐮狀細胞性貧血症；急性胰腺 炎；突發性疼痛；口顏疼痛，其包括鼻竇炎疼痛、牙 痛；多發性硬化症（MS)疼痛；抑鬱症中之疼痛；痲瘋病 疼痛；白塞病（Behcet，s disease)疼痛；痛性肥胖症；靜 脈炎疼痛；格林巴氏（Guillain-Barre)疼痛；痛性腿及活 動腳趾；哈格蘭（Haglund)症候群；紅斑性肢痛病疼痛； 法布瑞氏症（Fabry’s disease)疼痛；膀胱及泌尿生殖器疾 病’包括尿失禁；膀胱機能亢進；痛性膀胱症候群；間 質性膀胱炎（1C);或前列腺炎。 116265.doc -18· 200804348 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    116265.doc
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