[go: up one dir, main page]

TW200804333A - Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders - Google Patents

Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders Download PDF

Info

Publication number
TW200804333A
TW200804333A TW096108813A TW96108813A TW200804333A TW 200804333 A TW200804333 A TW 200804333A TW 096108813 A TW096108813 A TW 096108813A TW 96108813 A TW96108813 A TW 96108813A TW 200804333 A TW200804333 A TW 200804333A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
alkyl
doc
aryl
Prior art date
Application number
TW096108813A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajiv Sharma
Michelle Akerman
Mario G Cardozo
Jonathan B Houze
An-Rong Li
Jinqian Liu
Jiwen Liu
Zhihua Ma
Julio C Medina
Michael J Schmitt
Ying Sun
Yingcai Wang
Zhongyu Wang
Liusheng Zhu
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of TW200804333A publication Critical patent/TW200804333A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

200804333 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於能調節G蛋白耦聯受體GPR4〇之化合物、 包含δ亥等化合物之組合物以及其用於控制活體内胰島素濃 度'用於治療諸如第„型糖尿病、高血壓、酮酸症、肥 二葡萄糖不耐症及高膽固醇血症以及與異常高或低之血 水月曰蛋白、甘油三醋或葡萄糖含量相關聯之相關病症之病
【先前技術】 胰島素之產生對調節碳水化合物及脂質新陳代謝而言係 重要的1島素失調導致諸如第„型糖尿病之病狀，第n 型糖尿病為—種嚴重代謝疾病，纟西方社會中約5%之人 口：在全世界範圍内超過1>5億人受此病困擾。騰島素係 反應因脂肪酸之存在而增進的血裝葡萄糖升高而自騰腺β =胞分泌。最近對於G蛋白_受體GpR4Q在調節騰島素 为泌中之作用的認識已提供對脊椎動物中碳水化合物及脂 2新陳代謝之調㈣瞭解，且進—步提供針對研發用於諸 肥胖、糖尿病、心血管疾病及血显 的標的。 -吊之病症的治療劑 口 …蛋白搞聯受體(”_)之基因超家族的成 輕蛋白，其特徵為具有7個可能的跨膜通能部 ，、可對多種分子發生反應且激活γ & .双/古對小多生理機能有關 鍵作用之細胞内信號轉導路 nXTA U . 取初藉由人基因體 DNA片段確認為孤兒受體（亦 盔 P …、已知配位體之受體）。 119415.doc 200804333 請參 Sawzdargo 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun·， 23 9:543-547 (1997)。GPR40在胰腺β細胞及分泌胰島素之 細胞株中高度表現。GPR40活化係與細胞内信號轉導蛋白 之Gq家族的調節以及升高鈣濃度的伴隨誘導相聯繫。已知 月旨肪酸可作為GPR40之配位體且脂肪酸經由GPR40來調節 胰島素分泌。請參 Itoh 等人，Nature，422:173-176 (2003); Briscoe等人，J. Biol. Chem·，278:11303-11311 (2003) ; Kotarsky等 人，Biochem· Biophys· Res. Commun·，301:406-410 (2003) 〇 C 第II型糖尿病、肥胖、高血壓、心血管疾病及血脂異常 之盛行使得更迫切需要新穎療法以有效治療或預防該等病 狀。 【發明内容】 本文提供可用於治療或預防如下病狀或病症的化合物、 醫藥組合物及方法：第II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡 萄糖不耐症、胰島素阻抗、高胰島素血症、高膽固醇血 症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高甘油三酯血 r 症、血脂異常、代謝症候群、症候群X、心血管疾病、動 脈粥樣硬化、腎病、酮酸症、血栓性病症、腎炎、糖尿病 性神經病變、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚 病、消化不良、低血糖症、癌症及水腫。亦提供本發明之 化合物用於治療該等病狀或病症之用途以及化合物在製造 供治療該等病狀或病症之藥物中的用途。 在一態樣中，本發明提供式I之化合物： 119415.doc 200804333
i 、及v、I茱學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、 G 立體異構體及/或前藥， 其中： A係選自芳基或雜環基； B為5員至7員碳環或雜環； R係選自函基、氰基、Cl_c6烷基、_〇H或(^-匕烷氧 基； R係選自_基、Ci-C6烷基、-OH或(^-匕烷氧基； η係選自〇、；[或2 ; C j ρ係選自〇、1或2 ; q係選自〇、1或2 ; 若P為2，則各Rl為獨立選擇； 右q為2，則各R2為獨立選擇；且 R%Rb’係、獨立選自_H及函基。 在X等實施例中，上述烷基、芳基及雜環基以及雜環及碳 裒中之各者視情況且獨立經1至3個選自以下基團之取代基 取代： 119415.doc 200804333 胺基， 其視情況經1至5個選 芳基、雜芳基、環烧基或雜環基 自以下基團之取代基取代： €1<6烷氧基， 視情況經鹵基取代之Cl-C6燒基， 芳基， 鹵基， 羥基，
雜芳基， 。1<6羥烧基，或 -NHS(〇)2-(Cl-C6 烷基）； c】-c6烧基、Cl_c6鹵烧基、Ci_c6經燒基、Ci_C6烷氧 基、q-C6烷基胺基、C2_C6烯基或C2_Ce炔基其中該等 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， 鹵基， 羥基， 硝基，或 -0-方基。 B環可進一步經酮基（ = 〇)取代或可包括式=CRaRa，之基團， 其中Ra與Ra’係獨立選自Η或C”C4烷基。在一些實施例中， 若B為包含四個C原子之5員環，則b不包括〇原子。 在式I之化合物之一些實施例中，Rb與Rb·係獨立選自^及 F。在一些該等實施例中，n為1且1^與Rb•皆為Η抑或皆為 119415.doc -10· 200804333 F。在一些實施例中，Rb與Rb’皆為H。 在式I之化合物之一些實施例中，^為i。 在式1之化合物之一些實施例中，P為〇。 在式I之化合物之一些實施例中，q為〇。 在式I之化合物之一 4b實施加士 一汽她例中，A為視情況經取代之芳 基。在一些該等實施例中，A盘土，一订 A為未經取代之苯基或為經至 少一個氰基、-CF3、Cpq烷基、〇
OH或CrC6烷氧基取代 之苯基。在其他該等實施例中，A為經至少— 氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基取代Z甲 在式I之化合物之一些實施例中，5員/ ^ 土0 環。在一些該等實施例中，B為5昌貝或6貝碳環或雜 只取6貝石炭環。 在式I之化合物之一些實施例中 化5物之式係選自·
G
A
〇
Ο
IB
OH 119415.doc -11 - 200804333 〇
A
人〇H
IF 119415.doc •12· 200804333
C
人。
IJ
OH 119415.doc -13- 200804333
A
人。
IK
OH
IL
IM
A
〇
OH
B
IN 119415.doc -14- 200804333
OH
ΙΟ
〇
IP
〇
IR 119415.doc -15 - 200804333
A
\〇^^\
IS
IU 119415.doc -16- 200804333
在該等實施例中，B環 < 進一步經鹵基、Cl-C6烷基、_ 基、CrC6婦基或式=CRaRa之基團取代，其中]^與Ra，係獨 立選自H4Cl-C4烷基。在上述結構中，波狀鍵表示獨立之 輯映異構體及㈣映異構體或表示R對映異構體與s對映 異構體之混合物’且當該波狀鍵連接至經雙鍵鍵結至另— H9415.doc -17· 200804333 -原子之碳時’其表示獨 尹，化合物之式為：體之混合物。在-些實施例 在另-態樣：:所示之結構中之任-或多種。 中，本發明提供式II之化合物：
表示順式異_ 〜㈣及^異構體或 Ο
II 及其醫藥學上可接受之 立體異構體及/或前藥 其中： 酯、溶劑合物、互變異構體、
為5員至7員碳環或雜環； 為如上所不之化合物的片段； R係選自·Η；、_美j 国暴或Ci-C6烷基； R4為芳基； R5係選自鹵基、Γ 烷基、烷氧基 s係選自0、1或2 ; r係選自〇、1或2 ; 若為2則各R5為镯立選擇；且 R、RC’係獨立選自屮及鹵基。 119415.doc -18- 200804333 在該等實施例中，•上述烷基及芳基以及雜環及碳環中之各 者視情況且獨立經1至3個選自以下基團之取代基取代： 胺基， 芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其視情況經丨至5個選 自以下基團之取代基取代：
Ci-C6^ 氧基， 視情況經鹵基取代之烷基， 芳基， 〇 鹵基， 羥基， 雜芳基， C 1 - C 6 燒基，或 -NHS(0)2_(Cl-c6 烷基）； CVC6烷基、Cl-C6_烷基、Ci_c6·烷基、C1_C6烷氧 基、CVC6烷基胺基、C2_C6烯基或CrC6炔基，其中該等 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， 鹵基， 羥基， 硝基，或 -0-芳基。 C環可進一步經酮基（=〇)取代或可包括式=CRaRa，之基團， 其中Ra與Ra係獨立選自11或(：1_(：4烷基。
在式11之化合物之一些實施例中，Re與Re.係獨立選自H 119415.doc •19· 200804333 及F。在一些該等實施例中，S為1且Rc與Re，皆為Η抑或皆 為F。在一些實施例中，！^與Re'皆為Η。 在式II之化合物之一些實施例中，s為1。 在式II之化合物之一些實施例中，r為〇。 在式II之化合物之一些實施例中，R4為未經取代之苯基 或為經至少一個氰基、齒基、_CF3、Ci_C6烷基、_〇H或 CrC6烷氧基取代之苯基。在一些該等實施例中，R4為經 R4為在對位上經
甲基取代之苯基。在一些該等實施例中 曱基取代之苯基。 烷基。在一 。在該等實施例 在式II之化合物之一些實施例中，R3為c 些該等實施例中，R3為甲基、乙基或肉基 中之一些實施例中，R3為甲基。 在式II之化合物之*^些貫施例中，p炎c L為5貝或6員 雜環。在一些該等實施例中，C為5員 只厌％或 片夂〇貝石炭環。 在式II之化合物之一些實施例中，片段D ^
又之式係選自：
IIB
OH H9415.doc -20- 200804333
〇
〇
IIF 119415.doc -21 - 200804333
119415.doc -22- 200804333
〇
〇
c 、/、0^^\入。
IIO 119415.doc -23 - 200804333 〇
IIQ
IIS 119415.doc -24- 200804333 〇 ο
ΙΙΤ 、〇
IIU
〇/ OH κ0
IIV ο
119415.doc -25- 200804333
在該等實施例中，C環可進一步經鹵基、c】-c6烷基、酮
基、CVC6婦基或式=CRaRa之基團取代，其中Ra與Ra·係獨 立選自烷基。在如上所示之結構中，波狀鍵表示 一連接點C當波狀鍵在繪製穿過一鍵時），表示獨立之尺對 映異構體及S對映異構體或表示R對映異構體與8對映異構 體之混合物，且當波狀鍵連接至經雙鍵鍵結至另一碳原子 之碳時’其表示獨立之順式異構體及反式異構體^示順 式異構體與反式異構體之混合物。在一些實施例中，化入 物之式為如上所示之結構中之任一或多種。 口 在另一態樣中，本發明提供式III之化合物：
F"Li-E-L2-L3-G ^ III 酯、溶劑合物 互變異構體、 及其醫藥學上可接受之鹽 立體異構體及/或前藥， 其中： E係選自 F係選自一η、 L1係選自鍵 芳基或雜環基 芳基或雜環基 、一0ΝΗ… -CH2- -C〇〇)s〇_ 119415.doc •26· 200804333 或-s ο 2 -， L2係選自-(CH2)m-或-0-(CH2)m-，其中m係選自1或2 ; L3為-Ο-、-NH-、_S- ’或L2與L3共同表不式-CH=CH -或 -C( = CH2)-之基團；且 G係選自：
IIIB
〇
119415.doc -27- 200804333
人。Η ΠΙΕ Η
IIIF
IIIG
H 、〇 119415.doc -28 - .0 200804333 〇
OH 人。
IIIH
〇
〇
119415.doc -29- 200804333 〇
HIM
ΙΙΙΟ
119415.doc -30-
200804333 (吵 、〇
IIIQ
OH
IIIR
H
〇
HIT 119415.doc -31 - 200804333 〇
IIIV 其中： R6係選自鹵基、Κ6烷基、-(^或匕-匕烷氧基； t係選自0、1或2 ; 若t為2，則各R6為獨立選擇； Z係選自H&Ci_C6院基；且 W為5員至7員雜環。 Η環可進一步經鹵基、Ci_C6烷基、酮基' c2_C6烯基或式 = CRaRa之基團取代，其中^與^，係獨立選自η或Ci_C4烷 基，且波狀鍵表示一連接點（當波狀鍵在繪製穿過一鍵 119415.doc •32· 200804333 時），表示獨立之R對映里 異構體與>、體及8對映異構體或表示R對映 鍵鍵結至另之物，且#波狀鍵連接至經雙 反式異構體或表示順：:二==順式異構體及 GWdo.D構體與反式異構體之混合物。若 馮（CH2)_，L1為鍵，E為未經取代 衣，/、L係以間位取代模式定位於E上，則F不經 兩個甲基取代。M_IT，L、_m(cH2)_，L)
E為未Μ取代之苯環，且l^l2係以間位取代模式定 位於肚，則F不為未經取代之苯環。上述烧基、芳基及雜 環基以及雜環及碳環中之各者視情況且獨立經⑴個選自 以下基團之取代基取代·· 胺基， 芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其視情況經丨至5個選 自以下基團之取代基取代： C 1 -C6烧氧基， 視情況經鹵基取代之CrC6烷基， 芳基， 齒基， 羥基， 雜芳基， CVC6羥烷基，或 -NHSCOKCrG 烷基）； C 1 - C 6烧基、C 1 - C 6鹵烧基、C 1 - C 6组烧基、C 1 - C 6燒氧 基、Ci-C6烧基胺基、C2_C6烤基或C：2-C6快基，其中該等 119415.doc -33· 200804333 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， 鹵基， 羥基， 硝基，或 芳基。 在式III之化合物之一些實施例中’ Li為鍵或_〇一在一 些該等實施例中，L1為鍵。在其他該等實施例中，[1為 ◦ -0-。 在式111之化合物之一些實施例中，L3為-0-，或若L2與 l3組合，則其表示式-CH=CH_或_C(=CH2)_之基團。在一些 該等實施例中’ L3為-0-。 在式111之化合物之一些實施例中，L2為-(CH2)m-且m為 1 ° 在式III之>it合物之_些實施例中，E為視情況可經取代 之嗟σ坐基。在一此兮隹盘^ Q 二通寺實靶例中，化合物具有式iv，其中 R7係選自-H、鹵其汔ρ η 土或CrC6烷基，且其他變數具有其他實 施例中之任何定義，
H9415.doc -34- 200804333 在-些該等實施例中，r7為諸如甲基之Ci_C6烧基。 在式III之化合物之一些實施例中，E為視情況可經取代 之苯基。在一些該等實施例中，化合物具有式VA或VB， 其中R8係選自i基、氰基、Ci_C6燒基、_〇11或Ci_C6烧氧 基，U係選自〇、1或2 ;若2，則獨立選擇各R8，且其他 數具有其他實施例中之任何值，
Ο 在式ΠΙ之化合物之一些實施例中，F為未經取代之苯基 或為經至少一個氰基、_CF3、CVC6烷基、烷 氧基取代之苯基。在一些該等實施例中，F為經至少一個 甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基取代之 苯基。 在式III之化合物之一些實施例中，G係選自ΠΙΑ至IIIS中 之一者。在其他實施例中，G係選自hit、IIIU或IIIV中之 一者。在其中G為IIIU之一些實施例中，ζ為Η，而在其他 该等實施例中，Ζ為甲基。 在其中G為IIIV的式III之化合物之一些實施例中，W為 雜芳基環。在一些該等實施例中，W為異噁唑。在一些該 等實施例中，IIIV具有式IIIV，。 119415.doc -35- 200804333
HO
在另一態樣中，本發明提供式VI之化合物：
VI 及其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、 立體異構體及/或前藥， ο其中： J係選自芳基或雜環基； K係選自，Η、-CF3、鹵基、氰基、CVC6烷基、-OH、C! C6烷氧基、-0_芳基、芳基或雜環基； Μ為5員至7員碳環或雜環； L4係選自-CH2CH2-、-CH=CH-或-C(=CH2)-; R9係選自鹵基、Ci-G烷基、烷氧基； v係選自0、1或2 ; 119415.doc -36- 200804333 W係選自0、1或2 ; 若V為2，則獨立選擇各R9 ;且 1^與V係獨立選自-H及-基， 且此外其中上述烷基、芳基及雜環基以及雜環及碳環中 之各者視情況且獨立經1至3個選自以下基團之取代基取 代·· 胺基， 芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其視情況經丨至5個選 自以下基團之取代基取代：
Ci-C6烷氧基， 視情況經#基取代iCi-Cs烷基， 芳基， 鹵基， 經基， 雜芳基， C1_C6羥烷基，或 -NHS(〇)2-(Cl_c6 烧基）；
Ci-C6垸基、Ci-C6 -烧基、Ci_c6經燒基、烷氧 基、C^C6烷基胺基、C2_C6烯基或炔基，其中該等 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， _基， 羥基， 硝基，或 119415.doc -37- 200804333 -ο-芳基， 且此外其中Μ環可進一步缓 代，其中作Ra·係獨立選自Η卞/或式=CRaRa，之基團取 烷基。
在式VI之化合物之一此眘A U。在-些該等實_中，=，R、Rd.係獨立選自Η 皆為F。在-些實施例中，6 Rd. J^’皆為Η抑或 ” κ皆為Η。 在式VI之化合物之一些實施例中 在式VI之化合物之一些實施例中 在式VI之化合物之一些實施例中 芳基。
w為1 〇 ν為0 〇 J為視情況經取代之 J為視情況經取代之 在式VI之化合物之一些實施例中 噻唑基。 在式VI之化合物之一些實施例中，％為6員碳環 壞。在一些該等實施例中，“為6員碳環。 在式I、式II、式III及/或式VI之化合物之〆些 汽&例
中’ Β環、C環、取裒或]^環係經=CRaRa，基團取代，其中曰 α 與Ra’係獨立選自Η&(ν(：4烷基。 R 在另一態樣中，本發明提供式VII之化合物··
119415.doc -38 -
VII 200804333 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、 立體異構體或前藥， 其中： A’係選自芳基或雜環基； R1’係選自鹵基、氰基、CVC6烷基、-01^或CVC6烷氧 基； P’係選自0、1或2 ; 若p為2，則獨立選擇各R1’ ；且 O G’係選自：
〇
119415.doc 39- 200804333
VIIC 或
其中： R6’係選自鹵基、Cl-C6烷基、-OHiCVC^氧基； t’係選自0、1或2 ; 〇 若t’為2，則各R6·為獨立選擇；
Rb與Rb、獨立選自_；^及鹵基；且 η’係選自1或2， 且此外其中Η’環可進一步經鹵基、Ci-C6烧基、_基、◦ C6烯基或式=CRaV之基團取代，其中Ra與V係獨立選自H 或C〗-C4烧基，且波狀鍵表示一連接點（當波狀鍵在繪製穿 過一鍵時），或表示獨立之R對映異構體及S對映異構體或 表示R對映異構體與s對映異構體之混合物； 119415.doc -40- 200804333 且此外其尹上述烷基、芳基及雜環基以及 夕々土、 a奴每中 者視情況且獨立經〗至3個選自以下基團 你· 印心取代基取 胺基， 芳基、雜芳基、環縣或雜職，其視情況經⑴個選 自以下基團之取代基取代：
Ci-C6^ 氧基， 視情況經鹵基取代之Cl_c6烷基， 〇 芳基， 鹵基， 羥基， 雜芳基， C1-C6羥烷基，或 -ΝΗ8(〇)2-((^-(：6 烧基）； c!-c6燒基、Ci_C6_ A ^ Ll_C6踁烷基、匸丨-匕烷孽
二團中1 °6烷基胺基、C2_C6烯基或C2_C6炔基，其中該筹 基團中之各者中可插入-或多個雜原子， 氰基， 丁 鹵基， 羥基， 瑣基，或 -〇-芳基， 且此外其中A，不具有下式： 119415.doc -41 - 200804333
Me ^^Meo 在式VII之化合物之一些實施例中，A’為經至少一個氰 基、-CF3、Ci-C6烧基、-0H或Ci-C6烧乳基取代之苯基。 在式VII之化合物之一些實施例中，A’為經至少一個 -CF3、-F、-Cl、-Br、-I、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 〇基或戊氧基取代之苯基。 在式VII之化合物之一些實施例中，ρ·為〇。 在式VII之化合物之一些實施例中，1為〇。 在式VII之化合物之一些實施例中，G，為VIIA。在其他 實施例中，G’為VIIB。在其他實施例中，G，為vnc。在又 其他實施例中，G’為VHD。 在式VII之化合物之一些實施例中，H，未經進一步取 0代。 在式VII之化合物之一些實施例中，H，係經Ci_C4烷基取 代。 在式VII之化合物之一些實施例中，H,係經式=CRaRa，之 基團取代，其中Ra與Ra’係獨立選自H4Ci_C4烷基。 在其他態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包括醫藥學 上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及本文所述之實施例中 之任一者的化合物或其醫筚璺 、西+予上可接受之鹽、酯、溶劑合 物、互變異構體、立體異構㈣ 。 傅餸及/或前樂中之任一者。在 H9415.doc •42- 200804333 其他態樣中，夫又义πα 學上可丄ΐΓ=供本發明之化合物或其醫藥 體及/或前荦中之/ 物、互變異構體、立體異構 文所述之枝❹料藥物。 根據本 在再其他態樣中，本發明提供一 之方法，諸如、U 種用H疾病或病狀 胖、古」 下疾病中之一者：第11型糖尿病、肥 :I 症、葡萄糖不耐症、胰島素阻抗、高 :::::醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血 ^血甘油三自“症、血脂異常、代謝症料、症候群 "官疾病、動脈粥樣硬化、腎病、酮酸症、血检性 人糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、 性功能障礙、皮膚病、 又 反膚病、4化不良、低血糖症、癌症或水 __ 方去包括將治療有效量的本文所述之實施例中之 :一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合 、互變異構體、立體異構體及/或前藥或醫藥組合物中 〇 ] 者才又予有此需要之個體。在-些實施例中，該疾病 或病狀為第π型糖尿病。 Λ疾病 外在又—樣中，本發明提供—種用於治療對GPR40之調 節敏感的疾病或病狀之方法。該等方法包括將治療有效量 的本文所述之實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可 =鹽、酷、溶劑合物、互變異構體、立體異構體及/ “樂或醫藥組合物中的任一者投予有此需要之個體。在 :些實施例中’該疾病或病狀係選自第Π型糖尿病、肥 胖、高血糖症、葡萄糖不耐症、㉟島素阻抗、高胰島素血 119415.doc -43 - 200804333 症、高膽固醇血症、高血壓、 症、古廿4 -此 龙白血症、向脂質血 回甘油二g日血症、血脂里當 -^ 代謝症候群、疳铉淼 、〜血管疾病、動脈粥樣 、 、广广跃* 月病、酮酸症、血栓性 病症、月λ、糖尿病性神經病變 .^ ^ 两又搪尿病性視網膜病變、 性功此卩早礙、皮膚病、消化不良 ^ . 低血糖症、癌症4水 腫。在一些該等實施例中， ’ 病。 Μ疾病或病狀為第II型糖尿 〇 〇 在本文所述之方法之一此奋念 上可接-之… 例中，化合物或其醫藥學 了接-之鹽、酉曰、溶劑合物、互變異構體 及/或前藥或醫藥組合物可經口、非經腸或經局部投Γ 在-些該等實施例中，化合物、醫藥學上可接受之賴、 酯、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或前藥或醫藥組 合物係與第二治療劑組合投藥。該第二治療劑可在投予該 化合物、醫藥學上可接受之鹽、§旨、溶劑合物、互變異構 體、立體異構體或前藥之前、期間或之後投藥。在一些實 施例中’ 4第二治療劑為二甲雙脈或嗟σ坐烧二酉同。 在另一態樣中，本發明亦提供一種用於在細胞中調節 GPR40功用之方法。該等方法包括使該細胞與本文所述之 實她例中之任_者的化合物、醫藥學上可接受之鹽、輯、 /合d 口物、互變異構體、立體異構體或前藥或醫藥組合物 接觸。 口 在再一態樣中，本發明提供一種用於調節GPR40功用之 方法。該等方法包括使GPR40與本文所述之實施例中之任 一者的化合物、醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互 119415.doc -44 200804333 又異構體、立體異構體或前藥或醫藥組合物接觸。 ""樣中，本叙明提供一種用於在個體中調節循環 胰島素濃度之方法。該等方法包括將本文所述之實施例中 者的化合物、醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合 物互又異構體、立體異構體或前藥或醫藥組合物投予該 :在些只把例中，該胰島素濃度在投藥後上升，而 在其他實施例中，該騰島素渡度在投藥後下降。 Ο Ο 在又樣中，本發明提供本文所述之實施例中之任一 的化合物、醫藥學上可接受之鹽、，、溶劑合物、互變 異構體、立體異構體或前藥或醫藥組合物在製造藥物 用途，該藥物係用於··治療選自第η型糖尿病、肥胖、古 t糖症、葡萄糖不耐症、胰島素阻抗、高胰島素血症' : t固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高甘 ,二醋血症、血脂異常、代謝症候群、症候群χ、心血管 :病、動脈粥樣硬化、腎病、酮酸症、血检性病症、腎 二、=病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、性功能障 广Γ狀=消化不良、低血糖症、癌症或水腫之疾病或 調節敏感的疾病或病狀;在嶋 调即GPR40功用；調節gpR4〇功用 環胰島素濃度。 。力用’且/或在個體中調節循 ，又其他態樣中，本發明提供本文所述之實例化合 二一者，其獨立地提供或作為包括任何 他貫例化合物之群的成員。 畀之 熟習此項技術者藉由以下描述及申請專利範圍將易於瞭 H9415.doc -45- 200804333 解本發明之其他目標、特徵及優勢。 【實施方式】 輕明提供GPR40調節化合物。該等化合物可用於 醫藥組合物且可用於治療且/或預防多種病狀及病症的各 種方法中，諸如以下疾病：第㈣糖尿病、肥胖、高血糖 症、葡萄糖不耐症、騰島素阻抗、高姨島素血症、高膽固 醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高甘油三 醋血症、血脂異常、代謝症候群、症候群χ、心血管疾 病、動脈粥樣硬化、腎病、酉同酸症、血检性病症、腎炎、、 糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、 皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症及水腫。 如本文所使用之術語，，治療”意謂包括使病狀或疾病及/或 其伴隨症狀減輕或消除。如本文所❹之術語,，預防"係指 一種延緩或阻止病狀或疾病及/或其伴隨症狀之發作、使 個體免於病狀或疾病或使個體得病症或疾病之風險降低的 方法。 〇 術語”治療有效量"係指會引起正考察之組織、系統或個 體之生物學或醫學反應的化合物量。術語"治療有效量”包 括在投藥時足以預防個體中正治療之病狀或病症之症狀中 之-或多者的發展或在-定程度上使其減輕的化合物量。 個體中之治療有效量將視化合物、疾病及其嚴重程度以及 待治療個體之年齡、體重等而變化。 本文定義術語”個體"以包括諸如哺乳動物（包括但不限於 靈長類(例如’人）、奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、 119415.doc -46- 200804333 兔、大鼠、小鼠及其類似物)的動物。在一 該個體為人。 二只靶例中， 術語”調節”及其類似術語係指化合物 GPR40之作用或活性增強或 或間接使 &人* b力。抑制劑為（例如、 、、、口 3以邛分或完全阻斷刺激或 ^ 牛低預防、延緩活化或使 Ο ^ 虎轉導不活躍、不敏感或下調之化合物，諸： 劑。活化劑為(例如)結合以刺激、增加、激活、促進：： :活化或使信號轉導敏感或上調之化合物，諸; 劑。調節可發生在活體外或活體内。 如本文所使用之術語"GPR4〇介導病狀或病症”及其類似 術語係指特徵為不適當(例如，低於或高於正常)之咖4〇 活性的病狀或病症。GPR40介導病狀或病症可完全或部分 由=當之GPR40活性介導。然而，咖4〇介導病狀或病 症為其中GPR4G之婦㈣在病狀或疾病產生-⑪作用（例 調節劑在至少—些患者中引起患者保持良好狀 L之些改善）之病症或病症。例示性Gp㈣介導病狀及病 症包括癌症及代謝病症，例如，糖尿病、第Π型糖尿病、 肥胖、局血糖症、葡萄糖不耐症、騰島素阻抗、高胰島素 血症、高膽固醇血症、高血a、高脂蛋白血症、高脂質血 症、高甘油三醋血症、血脂異常、酮酸症、低血糖症、血 栓性病症、代謝症料、症候群又及相關病症，例如，心 血管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、腎炎、糖尿病性神經病 變、糖尿病性視網臈病變、性功能障礙、皮膚病、消化不 良及水腫。 119415.doc -47- 200804333 術語’’包含’’及’’包括”係以其開放、非限制性含義用於本 文中。例如，包含組份，，A”之組合物包括組份”A”，但可亦 包括其他組份。 除非另有說明，否則如本文所使用之術語，，烷基”意謂具 有1至20個碳原子、較佳具有1至1 〇個碳原子且最佳具有i 至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈非環烴。代表性飽和直鏈 烷基包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、_正丁基、·正 戊基、·正己基、-正庚基、_正辛基、·正壬基及_正癸基·， 〇而飽和支鏈烷基包括但不限於-異丙基、-第二丁基、_異丁 基、_第二丁基、_異戊基、2 -曱基丁基、3 -甲基丁基、2_ 曱基戊基、3-曱基戍基、4_曱基戊基、2_甲基己基、弘曱 基己基、4-甲基己基、5 -曱基己基、2，3-二曱基丁基、2，3-二甲基戊基、2,4_二曱基戊基、2,3_二曱基己基、2，扣二甲 土己基2,5- 一甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己 基、3,3-二甲基戊基、3,3_二曱基己基、4,4_二甲基己基、 q L乙基戊基、3_乙基戊基、2-乙基己基、3_乙基己基、4_ 乙基己基、2-甲基_2_乙基戊基、曱基_3_乙基戊基、2_甲 基-4-乙基戊基、2_甲基_2•乙基己基、2_曱基乙基己 基、2-甲基-4-乙基己基、2,2_二乙基戊基、3,3-二乙基己 ’ 乙基己基、3，3_二乙基己基及其類似基團。燒 基可未經取代或經取代。 除非另有說明，否則如本文所使用之術語，，烯基”意謂具 有2至2〇個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或支 鏈非壞烴。較佳為烯基具有2至10個碳原子且最佳為具有2 119415.doc -48- 200804333 經取代或未經取代 至4個碳原子。例示性直鏈烯基包括但不限於丁·3·烯、 己4烯及_辛]·烯。例示性支鏈稀基包括但不限於-2-f " 烯甲基_己*"心烯及乙基-辛-1-烯。烯基可 〇 、文斤使用且除非另有說明，否則術語”块基"意謂其 中-或多個碳-碳單鍵被替換為等數量碳-碳參鍵之烷基:、 块土必3包3至$兩個碳原子且可經取代或未經取代。块 基通常包括2至8個碳原子。在-些實施例中，快基包括2 至6個、2至4㈣2至3個碳原子。块基可經取代或未經取 代。 術語”自基"係指諸如-F、-C卜-Br或-J原子之齒素原子。 除非另有D兄明’否則如本文所使用之術語”齒院基"意謂 ，中:或多個氫已被^素原子替換之炫基。幽素原子為 氣氯、肩或峨原子。在一些實施例中，齒烧基為全氣烧 基，諸如，否則稱為三氟甲基之-CF3基團。 術語”經基’’係指-〇H取代基。 除非另有u兒明，否則如本文所使用之術語，，羥烷基，，意謂 其中一或多個氫已被羥基替換之烷基。 術語"烷氧基”意謂式烷基之結構，其中烷基具有上 文所述之含義。烷氧基之代表性實例包括曱氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基及戊氧基及其類似基團。術語，，芳氧 基’’意謂式-0_芳基之結構，其中芳基具有上文所述之含 義。 術浯π胺基’’係指-NH2。術語，，烷基胺基”及，，二烷基胺基，， 119415.doc -49· 200804333 意謂其中氫原子中之—者（貌基胺基）或兩者（二烧基胺基） 2烷基替換之胺基。因此’術語，，烷基胺基”及”二烷基胺 ^分別具有式.貌基之結構及式卞(貌基）貌基之結 構，其t烷基具有上文所述之含義。 用：&環"意謂其中環成員中之各者為碳原 =㈣例包括環戍院、環己貌、環庚貌、環辛炫、 己稀、環庚稀、環己二締及苯。碳環可經取代 Ο 或為非芳族的，且在一 1==:。碳環可為芳族的 谭由菅, 二只轭例中包括3至14個或3至8個 %成貝’但可包括更多個環成員。在—此… 包括5至7個環成員，且在一此實施例^ "歹'’石厌％ [在-些實施例中，碳環可；=:中可包括6個環成 或未經取代。 ' 為非方無的。碳環可經取代 用語”雜環，，意謂其中—或多 子之雜原子的環系統。_ 了成貝為諸如N、〇或8原 和的或為不飽和的。雜取代或未經取代且可為飽 一些實施例中包括3至^ 族的或為非芳族的，且在 。 I括3至η個環成員，但 貝。在-些實施例中，雜環包括一匕括更夕個環成 個環成員，且在一些實 個裱成員，包括5至7 實施例中，雜環可:非τ包括6個環成員。在一些 代…些雜環包括】個雜原子而^衣可經取代或未經取 個以上雜原子。 他雜環包括2個、3個或3 除非另有說明，否則石士 中至少-個環為芳族環之二所使用之術語”芳基"意謂其 « <石厌％或環系 119415.doc 系統。在一些實施例 -50- 200804333 中’芳基具有6至14個環成員。在 有6至12個或6至1〇個環成員。碳環只也’班方基具 碳原子。芳基包括單環基、雙美：土之所有％原子皆為 叉咏基及三環基以及苯幷
石厌環部分，諸如但不& P 5 。S ^ _ ，’7,8-四氫萘基及其類似基 。-也貫施例中’芳基為單環或為雙 包括但不限於苯基、甲苯美、曾t f丨方基 恩基、聯苯基、第基、茚 基、奠基、菲基及萘基。芳基可未經取代或經取代。
術語”雜芳基”意謂其中環碳原子中之一或多者（但非全 部)被雜原子取代之芳基。例示性雜原子為N、〇及S。在 -些實施例中，雜芳基具有5至14個環成員。在其他實施 例中，雜芳基具有5至10個、5至8個或5至7個環成員。雜 芳基之代表性實例包括但不限於^吡咯基、2·吡咯基、3· 吡咯基、1-吡唑基、3_吡唑基、5-吡唑基、2_咪唑基、4_ 咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑 基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、異噁唑基、 2-噻嗤基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、 一本幷吱喃基、2 -售吩基、3 -σ塞吩基、2 _ u比σ定基、3 -p比唆 基、4-吼咬基、2_哺咬基（2-pyrimidyl)、4-喊淀基（4-pyrimidyl)、2-嘧啶基（2-pyrimidinyl)、4-嘧啶基（4-pyrimidinyl)、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、苯幷噻 唑基、2-苯幷噁唑基、5-苯幷噁唑基、苯幷[c][i，2,5]噁二 唑基、嘌呤基、2-苯幷咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑基、1-異喹啉基、5 -異喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、2-喹 琳基、3-啥琳基、4-喧琳基、5-喧琳基、6-喹琳基、7-喹 119415.doc -51 - 200804333 啉基及8-喹啉基。雜芳基可未經取代或經取代。 術語’’環烷基π意謂形成至少一個環之飽和烴，其具有3 至20個環碳原子且在一些實施例中具有3至10個、3至8個 或5至7個環碳原子。環烷基中之環為非芳族的。環烷基可 未經取代或經取代。 術語”雜環基”意謂其中一或多個環成員為雜原子之環系 統。術語’’雜環基”包括雜芳族、飽和及部分不飽和雜環系 統。例示性雜原子包括Ν、Ο及S。
π酮基π取代基意謂經雙鍵鍵結至碳原子之0原子，其可 表不為=〇。 術語’f硝基’’係指·Ν02取代基。 術語π氰基’’係指-CN取代基。 諸如烷基、環烷基、雜環、碳環之基圑及諸如烯基及炔 基之其他基團的取代基可包括各種基團，諸如但不限於 -OR，、=0、=NR，、=N_OR，、_NR’R"、-SR，、-R，、鹵素、 -0C(0)R，、-C(0)R!、-C02R，、-CONR’R，，、-0C(0)NR，RM、 -NR’’C(0)R’、-NR，-C(0)NR，，R"’、-NR’-SC^NITR，"、-NR，，C02R，、 -NH-C(NH2) = NH、-NR，C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、 -SiR，RnR"f、-S(0)R，、-S02R，、-S02NR，R"、-NR"S02R、-CN及 -N02，數量在0至3範圍内變化，其中具有0個、1個或2個 取代基之彼等基圑尤其較佳。R’、R’’及R’’’各獨立係指Η、 未經取代之（CrCs)烷基及雜烷基、未經取代之芳基、經1 至3個鹵素取代之芳基、未經取代之烷基、烷氧基或硫烷 氧基、鹵基（CVC4)烷基或芳基-(CVC4)烷基。當R’與R"係 119415.doc -52- 200804333 連接至同一氮原子時，其可與氮原子組合以形成5員、6員 或7員環。例如，-NR’R’’意謂包括1-吡咯啶基及4-嗎啉 基。 通常烷基或雜烷基將具有0至3個取代基，其中具有兩個 或少於兩個取代基之彼等基團在本發明中較佳。更佳為烷 基或雜烷基將未經取代或經單取代。最佳為烷基或雜烷基 將未經取代。自取代基之上文論述，熟習此項技術者將瞭 解術語’’烷基’’意謂包括諸如三鹵烷基之基團（例如，-CF3 Ο 與-ch2cf3)， 烷基及雜烷基之較佳取代基係選自：-OR’、=0、-NR’R’f、 -SR’、鹵素、-0C(0)R*、-0(0)ίΤ、-C02R’、-CONR’R’，、 -0C(0)NRfRf, > -NR,fC(0)Rf ^ -NRffC02Rf ^ -NRf-S02NRMRnf > S(0)R’、-S02R，、-S02NR’R"、-NR’，S02R、-CN及-N02，其中 R’與 RM係如上文所定義。進一步較佳取代基係選自：-OR1、 =0、-NR，R"、鹵素、-0C(0)R，、-C02R，、-CONR，R，，、 -0C(0)NR，R"、-NR"C(0)R，、-NR"C02R，、-NR，-S02NR，，Rm、 -S02K；、-S02NR’Rn、-NR"S02R、-CN及-N02。 芳基及雜芳基之合適取代基亦可改變且可包括但不限 於-鹵素、-OR’、-0C(0)R’、-NR’R’’、-SR’、-R，、-CN、 -N02、-C02R，、-CONR，RM、-C(0)R，、-OC(0)NR，R，’、 -NR，，C(0)R，、-NRMC(0)2R，、-NR，-C(0)NRf，Rf，，、-NH -C(NH2) = NH、-NR，C(NH2) = NH、-NH-C(NH2) = NR，、 -S(0)R，、_S(0)2R’、-S(0)2NR’R"、-N3、-CH(Ph)2、全氟 (CrC^)烷氧基及全氟（Ci-Cd烷基，取代基數量在0至芳環 119415.doc -53- 200804333 系統上之可用價總數範圍内變化；且其中R，、R，，及r，，，係 獨立選自氫、（Ci_C8)烷基及雜烷基、未經取代之芳基及雜 芳基、（未經取代之芳基）-(Ci-C4)烷基及（未經取代之芳基） 氧基-(CrQ)烧基。 術語”醫藥學上可接受之鹽，，意謂包括以相對無毒性酸或 驗（視在本文所述之化合物上提供之特定取代基而定）製備 的活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性之官 ^能基時，可藉由使該化合物之中性形式與足量所要鹼（純 v 悲抑或處於合適惰性溶劑中）接觸而獲得鹼加成鹽。醫藥 予上可接受之驗加成鹽之實例包括鋼鹽、卸鹽、約鹽、銨 鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有 相對鹼性之官能基時，可藉由使該化合物之中性形式與足 里所要酸（純態抑或處於合適惰性溶劑中）接觸而獲得酸加 成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括源自無機酸 (如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單 Q 氫磷酸、二氫構酸、硫酸、單氫硫酸、氫峨酸或亞麟酸及 其類似物）之鹽以及源自相對無毒性有機酸（如，乙酸、丙 酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛 二酸、反丁烯二酸、苯乙醇酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對 甲苯磺酸、擰檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物）之 鹽。亦包括諸如精胺酸及其類似物之胺基酸的鹽及如葡糖 駿酸或半乳糖醛酸及其類似物之有機酸的鹽（參見，例 如 ’ Berge等人（1977) J. P/mrm· *Scz·· 66:1-19)。本發明之一 些特定化合物含有鹼性及酸性官能基兩者，其允許化合物 119415.doc -54- 200804333 轉化為鹼加成鹽抑或酸加成鹽。 化合物之中性形式可藉由以習知方式使鹽與驗或 且分離出母體化合物而再生。化合物之母體形式在一些物 理性質（諸如’在極性溶劑中之溶解度）方面與各種越 不同，但在其他方面對於本發明之目的，鹽與 = 體化合物相當。 母 除鹽形式之外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文 Ο 所，之化合物的前藥為在生理條件下易於經歷受化學變化 以提供本發明之化合物的侦莖 “ σ物的彼4化合物。另外，在離體環境 中則樂可猎由化學或生物化學方法轉化為本發明之化合 物舉例而δ，當將前藥置放入經皮貼片貯庫中時可藉由 合適沒或化學試劑緩慢轉化為本發明之化合物。前时為 :用的此係因為在―些情況下其可較母體藥物更易投 :。：：能例如藉由口服而為生物所利用而母體藥物則不 %⑴藥亦可在醫藥組合物中具有優於母體藥物之改良溶 解度。廣泛多種前藥衍生物在此項技術中係已知的，諸如 依賴於前藥之水解分裂或氧化活化的彼等前藥。前藥之— 非限制性實例將為以§旨（"前藥，，）投藥的本發明之化合物， =接著其被代謝性水解為活性實體緩酸。另外實例包括化 合物之肽基衍生物。 本文所使用t办劑合物"係指本發明之化合物或其 其進一步包括藉由非共價分子間作用力結合的化學計 里或非化學計量之量$、、交杰丨. 知丨。在溶劑為水之狀況下，溶劑 合物為水合物。 H9415.doc -55· 200804333 本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。 .通常所有物質形式對本發明預期之用途而言係等效的且意 欲處於本發明之範疇内。 〜 本發明之某些化合物具有不對稱碳原子（光學中心）或雔 鍵；外消旋體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構： 及獨立異構體皆意欲涵蓋於本發明之範疇内。 '如本文所使用且除非另有陳述’否則術語"立體異構體" ，、或”立體異構純"意謂化合物之—種立體異構體，該立體異 構體大體上不含彼化合物之其他立體異構體。I例而言， 具有-個對掌性中心的立體異構純之化合物將大體上;含 該化合物的相反之對映異構體/具有兩個對掌性中心的立 體異構純之化合物將大體上不含該化合物之其他非對映異 構體。典型立體異構純之化合物包含大於約8〇重量％的該 化合物之一種立體異構體及小於約20重量％的該化合物之 其他立體異構體，更佳為包含大於約9〇重量％的該化合物 〇之一種立體異構體及小於約1〇重量％的該化合物之其他立 體異構體’尤佳為包含大於約95重量％的該化合物之一種 一 _/、構體及小於約5重量。/❶的該化合物之其他立體異構 體’且最佳$包含大於約97重f〇/〇的該化合物之一種立體 ”冓體及】於約3重量％的該化合物之其他立體異構體。 應注意若某—結構或某一結構之部分的立體化學未用（例 如）粗線或虛線表示，則應將該結構或該結構之部分理解 '' 八斤有立體異構體。用波狀線緣製之鍵表示R對映 構體S對映異構體或兩種立體異構體之混合物。 119415.doc -56- 200804333 本發明之多種化合物含有一或多個對掌性中心，且可作 為對映異構體之外消旋混合物、非對映異構體之混合物或 對映異構純或光學純之化合物而存在。本發明涵蓋該等化 合物之立體異構純形式的用途以及彼等形式之混合物的用 途。舉例而言，包含本發明之特定化合物之等量或不等量 對映異構體的混合物可用於本發明之方法及組合物中。該 等異構體可經由不對稱合成而得或可使用標準技術（諸 如，對掌性管柱或對掌性解析劑）進行解析而得。參見， f λ 例如，Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates 及
Resolutions (Wiley-Interscience，New York，1981) ; Wilen， S. H.等人，Tetrahedron，33:2725 (1997) ; Eliel，E. L
Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill5 NY 1962);及 Wilen，S· H·，Tables 〇f Res〇lving Agents _
Optical Res〇luti〇ns，第 2681(E L Eliel編，Univ 〇fN〇tR
Dame Press，Notre Dame，IN，1972) 〇 〇 本發明之化合物在組成該等化合物之一或多個原子處亦 了 έ有非自然比例之原子同位素。舉例而言，可用放射性 同位素（諸如，氚（3Η)、碘-125(1251)或碳-14(mc))對該等化 合物進行放射性標記。經放射性標記之化合物可用作治療 劑或預防劑、研究試劑（例如’ GPR4〇檢定試劑）及診^劑 (例如，活體内成像劑）。本發明之化合物的所有同位素變 體（無論是否有放射性）意欲涵蓋於本發明之範疇内。 在一些實施例中，本發明之化合物調節GpR4〇。視生物 環境（例如，細胞類型、個體之病理狀況等）而定，該等化 119415.doc -57- 200804333 合物可調節（例如，激活或抑制）GPR40之作用。該等化合 物藉由調節GPR40而提供用作能在個體中調節胰島素含量
之治療劑。該等化合物提供用作用於調節對GPR40之調節 敏感之疾病及病症及/或由GPr4〇介導之疾病及病症及/或 由胰腺β細胞介導之疾病及病症的治療劑。如上所述，該 等疾病及病症之實例包括糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄 糖不耐症、胰島素阻抗、癌症、高胰島素血症、高膽固醇 血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高甘油三酯 、，症血知異常、酮酸症、低血糖症、代謝症候群、症候 群X、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、腎炎、血栓性 病症、，糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚 病、消化不良及水腫。另外，該等化合物可用於治療及/ 或預防4等疾病及病症（例#，第㈣糖尿病、性功能障 礙、消化不良等）之併發症。 ，管咸信本發明之化合㈣藉由與gpr4_ ::::，但該等化合物藉由其而起作用之作用機制不: 本叙明之限制性實施例。 本I月所預期之化合物包 化合物。 个限於本文獒供之例示性 在一態樣中 本發明提供式I之化合物： 119415.doc -58- 200804333
及其醫藥學上可M、☆ J後文之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、 立體異構體及/或前藥， 其中： A係選自芳基或雜環基； B為5員至7員碳環或雜環； R係選自鹵基、氰基、C「C6烷基、-〇H4Ci_c6烷氧 基； R係選自_基、Cl_c6烷基、烷氧基； η係選自〇、1或2 ; Ρ係選自0、1或2 ; q係選自0、1或2 ; 若ρ為2，則獨立選擇各Ri ; 若q為2，則獨立選擇各r2 ;且 R%Rb’係獨立選自_^!或鹵基。 在該等實施例中，上述烷基、芳基及雜環基以及雜環及碳 環中之各者視情況且獨立經1至3個選自以下基團之取代基 取代： 胺基， 119415.doc -59- 200804333 芳基、雜芳基、環燒基或雜環基，其視情況可經丨至5個選 自以下基團之取代基取代：
CrQ烷氧基， 視情況可經鹵基取代之(^-(：6烷基， 芳基， 鹵基， 羥基， 雜芳基，
Ci-C6^ 烧基，或 -NHSCOhycVG 烷基）； CVC6烧基、CVC6 -燒基、烧基、（^-〇：6烧氧 基、CKC6烷基胺基、（VC6烯基或(：2_(：6炔基，其中該等 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， 鹵基’ 羥基， 〇 w 硝基，或 -〇-芳基。 B環可進一步經酮基（ = 〇)取代或可包括式=CRaRa，之基團， 其中Ra與Ra·係獨立選自Ci_C4烷基。在—些實施二中， 若B為包含四個C原子之5員環，則B不包括〇原子。 在式I之化合物之一些實施例中，…與…，係獨立選自Η及 F。在一些該等實施例中，且…與…,皆為η抑或皆為 F。在一些實施例中，…與Rb，皆為Η。 119415.doc -60- 200804333 在式i之化合物之一此每 ‘焉施例中，η A ! 在式I之化合物之一此余 马1 〇 二汽施例中，p為〇。 在式I之化合物之一此每a 二汽靶例中，q為〇。 在式I之化合物之一此每 #坡.^ 一只施例中，A為視情況可經取代之· 方土。在二違專實施例中，A焱土 τ Α為未經取代之苯基或為經 至少一個氰基、-CF3、ei ^ ^ # 丨^6烷基、或（^-0：6烷氧基取 代之本基。在其他該等會
包例中，A為經至少一個甲基、 甲氧基、乙氧基、錢基、丁氧基或戊氧基取代之苯 在式1之化合物之一些實施例中，B為5員或6員碳環或雜 環。在-些該等實施例中’ Μ 5員或6員碳環。在其他· 施例中，Β為包括一個選自Ν、〇或§之雜原子的雜環。汽 些貝加例中’ Β ί哀不為芳環且係至少部分飽和的。 在式I之化合物之一些實施例中，Β環係經諸如甲烏 基、丙基或丁基之Ci-C0烧基取代。在一些該等每 一 Μ哥汽施例 中，Β環係經甲基取代。在其他實施例中，Β環不勺 何其他取代基。 在式I之化合物之一些實施例中，化合物之式係選
119415.doc -61 - 200804333
A
B
IB 〇
IC
ID 119415.doc (ηΛ
-62- 200804333
八 0H
B
IH
IJ 119415.doc -63 -
200804333
八
IK
OH
IL
A
OH
IN 119415.doc •64- 200804333
119415.doc
ΙΟ 〇
IR -65-
119415.doc -66- 200804333 〇
IW ，或
在該等實施例中，Β環可進一步經鹵基、烷基、酮 基、CVC6烯基取代或可包括式=CRaRa’之基團，其中Ra與 Q Ra係獨立選自1^或(^-(：4烷基。其中B環包括酮基取代基之 化合物的實例包括但不限於u、化及10。其中B環係經式 =CRaRa之基團取代之化合物的實例包括但不限於IP、IQ 及IR。在上述結構中，波狀鍵表示獨立之R對映異構體及S 對映異構體或表示R對映異構體與8對映異構體之混合物， 且當該波狀鍵連接至經雙鍵鍵結至另一碳原子之碳時，其 表示獨立之順式異構體及反式異構體或表示順式異構體與 反式異構體之混合物。在一些實施例中，化合物之式為如 上所示之結構中之任一或多種。 H9415.doc -67- 200804333 在另悲樣中’本發明提供式π之化合物：
/、酉樂予上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、 立體異構體及/或前藥， 其中： C為5員至7員碳環或雜環； 〇為如上所示之化合物的片段； R3係選自_Η、ή基或Ci_C6烧基； R4為芳基； R5係選自*基、CrC说基、_〇Η或Cl_C6^氧基； s係選自〇、1或2 ; r係選自〇、1或2 ; 若r為2 ’則獨立選擇各R5 ;且 ^與化。係獨立選自-H及鹵基。 、* μ施例中，上述烷基及芳基以及雜環及碳環中之各 麵U況且獨立經i至3個選自以下基團之取代基取代： 胺基， H9415.doc -68- 200804333 芳基、雜芳基、環烧基或雜環基，其視情況可經⑴個 選自以下基團之取代基取代： C 1-C6烧氧基， 視情況可經_基取代基， 芳基， 鹵基， 羥基， 雜芳基，
Ci_C6^焼基，或 烷基）； (VC6烷基、CVC6鹵烷基、Ci_c6羥烷基、Ci_c6烷氧 基、CVC6烷基胺基、CVC6烯基或炔基，其中該等 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， 鹵基， 經基， 硝基，或 -〇-芳基。 C環可進一步經_基（ = 〇)取代或可包括式=CRaRa，之基團， 其中Ra與Ra'係獨立選自Η或CVC4烷基。 在式II之化合物之一些實施例中，^與化。，係獨立選自H 及F。在一些該等實施例中，S為1且1^與1^，皆為H抑或皆 為F。在一些實施例中，化。與rc·皆為η。 在式II之化合物之一些實施例中，s為1。 H9415.doc -69- 200804333 在式II之化合物之一些實施例中，^為❹ 在式II之化合物之一些實施例中， 一 或為經至少-個氰基、鹵基、-cf3、Γ 、工取代之苯基
Cl-C6院氧基取代之苯基H ^烧基、⑽或 甲基取代之苯基。在—此兮等·扩 汽施例中’ R4為經 * L亥專A例中 甲基取代之苯基。 甘野位上經 i-Cs燒基。在— 。在該等實施例
在式II之化合物之一些實施例中，為C 些該等實施例中，R3為甲基、乙基或丙基 中之一些實施例中，R3為甲基。 他 一汽丁 L馮5員或6員碳環 雜環。在-些該等實施例中，（：為5^6員碳環。在1 實施例中，C為包括-個選自N、〇或8之雜原^的雜^ 在-些實施例中’ C環不為芳環且係至少部分飽和的。衣。 在式II之化合物之一些實施例中，〇環係經 乙基、丙基或丁基之CVC6烷基取代。在—此 \ 土、 二邊#貫施例 中，c環係經甲基取代。在其他實施例中， 、 壤不包括任 何其他取代基。 1 在式II之化合物之一些實施例中，片段D之式係、弯
119415.doc -70· 200804333
c
人。H
IIB
〇
IID 119415.doc
-71 - 200804333
c
人0H
IIF
IIH
C
IIJ 119415.doc •72- 200804333
119415.doc
UK c
〇
IIL n
IIM
IIN -73 - 200804333
乂^\^:人。
IIO 〇
〇
IIQ 119415.doc 〇
-74- 200804333
入。
119415.doc •75- 200804333 Ο
ΙΙΥ Ο ο 在該等實施例中，C環可進一步經鹵基、Cl-C6烷基、酮 基、CrC6烯基或式=CRaRa’之基團取代，其中Ra與Ra’係獨 立選自H*CrC4烷基。在如上所示之結構中，波狀鍵在繪 (J製穿過一鍵時係表示一連接點，表示獨立之R對映異構體 及S對映異構體或表示R對映異構體與S對映異構體之混人 物，且當波狀鍵連接至經雙鍵鍵結至另一碳原子之# 八表不獨立之順式異構體及反式異構體或表示順式異 與反式異構體之混合物。在一些實施例中’化合物^氣 如上所示之結構式中之任一或多種。 在另一態樣中’本發明提供式III之化合物： f-l1-e-l2-l3-g ^ 119415.doc
III -76 - 200804333 及其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、 立體異構體及/或前藥， 其中： E係選自芳基或雜環基； F係選自-H、芳基或雜環基； L!係選自鍵、-0-、-NH-、-S-、-CH2-、-C(=0)-、-SO-或 - S Ο 2 - ， L2係選自-(CH2)m-或-0-(CH2)m-，其中m係選自1或2 ; L3為-〇-、_NH-、-S-，或若L2與L3組合，則其表示式 -CH=CH-或-C( = CH2)-之基團；且 G係選自：
Η 人 0Η ΙΙΙΒ 119415.doc -77- 200804333 〇
me
I
人。H
HIE
H
IIIF
0入OH 119415.doc -78- 200804333
人。
IIIH
IIIJ 119415.doc 〇
-79- 200804333 119415.doc 〇
〇
ΠΙΟ -80 - 200804333
人。
人。
IIIQ 〇
IIIR
H ins 119415.doc -81 - 200804333
OH HIT
或
IIIV 其中： 6 R係選自鹵基、Ci-Cs烷基、-〇11或CVC6烷氧基 119415.doc -82- 200804333 t係選自〇、1或2 ; 右t為2，則獨立選擇各r6 ; z係選自Η及CVC6烷基；且 W為5員至7員雜環。 出展可進-步經南基、Ci_C6烷基、酮基、。2弋6烯基或式 CRR之基團取代，其中^與化&，係獨立選自11或。1_匕烷 土波狀鍵在繪製穿過一鍵時係表示一連接點，表示獨立
對映異構體及s對映異構體或表示r對映異構體與s對 映異構體之混合物，且當波狀鍵連接至經雙鍵鍵結至另一 碳原子之碳時，其表示獨立之順式異構體及反式異構體或 表示順式異構體與反式異構體之混合物。若G為IIIT，L3 為〇 L為-(CH2)_，L1為鍵，Ε為未經取代之苯環，且F 與L2係以間位取代模式定位於E上，則經兩個甲基取 代。若 G為 IIIT，l3 為-〇-，L2為 _((：Η2)_，L、_〇，以未 經取代之苯環，且。與！^2係以間位取代模式定位於e上，
則F不為未經取代之苯環。上㈣基、芳基及雜環基以及 雜環及碳環中之各者視情況且獨立經1至3個選自以下基團 之取代基取代： 胺基， 芳基、雜芳基、環烧基或雜環基’其視情況可經⑴個 選自以下基團之取代基取代： 匸广^烷氧基， 視情況可經鹵基取代之(^-(：6烷基， 芳基， H9415.doc -83· 200804333 函基， 羥基， 雜芳基， C1-C6羥烷基，或 -NHSCCOHCrC^ 烷基）；
Ci-c6燒基、Cl_C6鹵烧基、Ci_C6經烷基、Ci-C6烷氧 基、C^C6烷基胺基、（VC6烯基或c2-c6炔基，其中該等 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， 鹵基， 羥基， 破基’或 -0-芳基。 在式ΙΠ之化合物之一些實施例中，Li為鍵或_〇·。在一 些ΰ亥等實施例中，L i為鍵。在其他該等實施例中，L ^為 -〇- 〇 在式III之化合物之一些實施例中，匕3為_〇_，或若^與 L3組合’則其表示式-CH=CH-或-ChCH+i基團。 在式III之化合物之一些實施例中，^為_〇_。在一些實 施例中’ L3為; e為視情況可經 取代之苯基或噻唑。在一些該等實施例中，^為鍵且？為 視情況可經取代之苯基。 在式ΙΠ之化合物之一些實施例中，LKCH2)m^m為 119415.doc -84- 200804333 在式III之化合物之一些實施例中，E為視情況可經取代 之嗟唾基。在一些該等實施例中，化合物具有式IV，其中 R7係選自-H、鹵基或Ci-C6烷基，且其他變數具有其他實 施例中之任何定義，
匕2 \
L3-G IV Λ 在一些該等實施例中，R7為諸如甲基之Ci-C6烷基。 在式III之化合物之一些實施例中，E為視情況可經取代 之苯基。在一些該等實施例中，化合物具有式VA或VB， 其中R8係選自鹵基、氰基、Ci_C6烷基、-〇h^Ci_C6烷氧 基，u係選自〇、1或2 ;若11為2，則獨立選擇各R8，且其他 變數具有其他實施例中之任何值，
VA VB 〇 在式III之化合物之一些實施例中，F為未經取代之笨基 或經至少一個氰基、_CF3、Ci_C6烷基、_〇11或匸1_^烷氧 基取代之苯基。在-些該等實施例中，F為經至少—個甲基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、了氧基或絲基取代之苯基。 119415.doc -85 - 200804333
在式in之化合物之一些實施例中，若G係選自ΙΙΙΤ，則F 不為經兩個甲基取代之芳基。 在式III之化合物之一些實施例中，G係選自IIIA至IIIS中 之一者。在其他實施例中，G係選自ΙΠΤ、1111；或11以中之 一者。在其中G為IIIU之一些實施例中，2為Η，而在其他 該等實施例中，Ζ為甲基。 在其中G為Πίν的式III之化合物之一些實施例中，…為 具有5個或6個環成員之雜環。在一些該等實施例中，…為 雜芳基環。在一些該等實施例中，W為異噁唑。在一些該 等實施例中，IIIV具有式Ιπν，。
IIIV' 在另-態樣中’本發明提供式批化合物
119415.doc -86 -
VI 200804333 及其醫藥學上可接A + 』接又之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、 立體異構體及/或前藥， 其中： J係選自芳基或雜環基； K係選自-H、-Cf3、_基、氰基、Ci_C6烧基、领、& 烧氧基、-〇-芳基、芳基或雜環基； 1 Μ為5員至7員碳環或雜環； L4係選自-CH2CH2-、-CH=CH-或-C(=CH2)-; R係選自鹵基、q-C6烷基、_0H或（:广匕烷氧基； v係選自0、1或2 ; w係選自〇、1或2 ; 若v為2，則獨立選擇各R9 ;且 以與Rd係獨立選自_^!及_基， 且此外其中上❹基、芳基及雜環基以及雜環及碳環中 之各者視情況且獨立經丨至3個選自以下基團之取代基取 代· 胺基， 芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，1 衣签关視情況可經1至5個 選自以下基團之取代基取代：
CrG烷氧基， 視情況可經鹵基取代之（^-(：6烧基， 芳基， 南基， 羥基， H9415.doc -87- 200804333 雜芳基，
CrC6羥烷基，或 -NHS(〇)2_(Cl_c6烧基）； CVC6烷基、Ci_c6鹵烷基、Ci_c6羥烷基、烷氧 基Ci-C0烧基胺基、CrC6烯基或C2-C6炔基，其中該等 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， S基， 經基， 硝基，或 -0-芳基， 且此外其中Μ環可進一步經酮基或式=CRaRa，之基團取 代，其中Ra與Ra·係獨立選自H4Ci_C4烷基。 在式VI之化合物之一些實施例中，…與“，係獨立選自η 及F。在一些該等實施例中，…為丨，且…與“，皆為η抑或 皆為F。在一些實施例中，“與Rd，皆為Η。 在式VI之化合物之一些實施例中，〜為i。 在式VI之化合物之一些實施例中，^^為〇。 在式VI之化合物之一些實施例中，J為視情況可經取代 之芳基。 在式VI之化合物之—些實施例中，了為視情況可經取代 之噻唑基。 四在式…之化，物之_些實施例中’以為6員碳環或雜 環。在一些該等實施例中’ M為6員碳環。在其他實施例 119415.doc -88- 200804333 中，Μ為包括一個選自n、〇或S之雜原子的雜環。在一此 實施例中，Μ環不為芳環且係至少部分飽和的。 在式VI之化合物之一些實施例中，μ環係經諸如甲基、 乙基、丙基或丁基之C〗-C6烷基取代。在一些該等實施例 中’ Μ環係經曱基取代。在其他實施例中，μ環不包括任 何其他取代基。 在式I、式II、式III及/或式VI之化合物之一些實施例 中’ B環、C環、Η環或Μ環係經=CRaRa’基團取代，其中Ra 與Ra'係獨立選自Η及Cl-C4烷基。 在另一態樣中，本發明提供式VII之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、 立體異構體或前藥， 其中： ^係選自芳基或雜環基； R係選自鹵基、氰基、C「C6烷基、-0H或CrC6烷氧 基； pW系選自〇、i或2 ; 若p為2，則獨立選擇各丨且 G’係選自： 119415.doc -89- 200804333
VIIC Η'
1ST Η0\^)η 或 119415.doc -90- 200804333 〇
VIID . 其中： R6·係選自鹵基、G-C6烷基、-OH或CVC6烷氧基； t1係選自0、1或2 ; 若t’為2，則獨立選擇各R6'; 1^與Rb係獨立選自_11及_基；且 η’係選自1或2， 且此外其中Η，環可進一步經鹵基、CrC：6烷基、酮基、 C6稀基或式=CRaRa之基團取代，其中Ra與Ra·係獨立選自η U 或CrC4烷基，且波狀鍵在繪製穿過一鍵時係表示一連接 點或表示獨立之R對映異構體與S對映異構體或表示R對映 異構體與S對映異構體之混合物； 且此外其中上述烧基、芳基及雜環基以及雜環及碳環中 之各者視情況且獨立經1至3個選自以下基團之取代爲取 代： & 胺基， 芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其視情況可經丨至5個 119415.doc -91 - 200804333 選自以下基團之取代基取代： CVC6烷氧基， 視情況可經i基取代iCrh烷基， 芳基， 鹵基， 羥基， 雜芳基， (VC6羥烷基，或 -NHSCOh-fi-Cs 烷基）； CVC6烷基、CVC6鹵烷基、CVC6羥烷基、CVC6烷氧 基、CVC6烷基胺基、c2-c6烯基或c2-c6炔基，其中該等 基團中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， 函基， 經基， 補基’或 -0-芳基’ 且此外其中Af不具有下式：
Me
AvV
Me 在式VII之化合物之一些實施例中，A’為經至少一個氰 119415.doc -92- 200804333 基、-CF3、CrC6烷基、-0I^tCl_C6烷氧基取代之苯基。 在式νπ之化合物之一些實施例中，A，為經至少一個 基或戊氧基取代之苯基。 在式VII之化合物之一些實施例中，p，為〇。 在式VII之化合物之一些實施例中，t，為〇。 在式VII之化合物之一些實施例中，G，為VIIA。在其他 實施例中，G’為VIIB。在又其他實施例中，G，為vnc。在 ’ 又其他實施例中，G1為VIID。 在式VII之化合物之一些實施例中，H，未經進一步取 代。 在式VII之化合物之一些實施例中，H，係經Ci_C4烷基取 代。 在式VII之化合物之一些實施例中，H，係經式=CRaRa，之 基團取代，其中Ra與Ral係獨立選自H4Cl-C4烷基。 在其他怨樣中’本發明提供醫藥組合物，其包括醫藥學 上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及本文所述之實施例中 之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合 物、互變異構體、立體異構體及/或前藥中之任一者。在 其他態樣中，本發明因而亦提供本發明之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、立體異構 體及/或前藥中之任一者在製備藥物中的用途。可根據本 文所述之方法使用該等藥物。 在一些實施例中，本發明之化合物包含立體異構純之立 H9415.doc -93 - 200804333 體異構體在其他實施例中，化合物包含立體異構體之混 合物°在@貫施例中，化合物包含立體異構純之s對映 異構體纟其他實施例中，化合物包含立體異構純之R對 映異構體。在再其他實施例中，化合物包含s對映異構體 與R對映異構體之混合物。 、 在另一悲樣中，本發明提供適於醫藥用途之醫藥組合 物，其包含本發明之一或多種化合物及醫藥學上可接受之 載劑、賦形劑或稀釋劑。 如本文所使用之術語，，組合物，，意欲涵蓋包含指定成份（且 若指出則以指定量）之產物以及直接或間接地由指定量之 指定成份的組合形成之任何產物。術語”醫藥學上可接受，， 思谓載劑或賦形劑與調配物之其他成份相容且對其接受者 而言沒有毒性。 組合調配物可改良本發明之化合物（本文稱為活性成份） 之一或多種藥物動力學性質（例如，口服生物可用性、膜 滲透率）。 ' 用於投予本發明之化合物的醫藥組合物可便利地以單位 劑型提供且可藉由此項技術中熟知之方法中之任一種進行 製備。所有方法包括使活性成份與構成一或多種配合劑之 載劑組合的步驟。通常，醫藥組合物係藉由如下方法而梦 備··均一且均勻地將活性成份與液體载劑或經精細分開之 固體載劑或兩者組合，且若有必要則接著使產物成形為所 要調配物。在醫藥組合物中，包括足以對疾病之進程或病 狀產生所要效果之量的活性目標化合物。 119415.doc -94- 200804333 3有活性成伤之醫藥組合物可呈適於口服使用之形式， 例如，作為錠劑、口含錠、含片、水性或油性懸浮液、分 政f生月u或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖聚或醜劑。意欲 i、口服使用之組合物可根據用於製造醫藥組合物之技術中 已知的任何方法進行製備。該等組合物可含有一或多種選 ^未背丨凋未劑、著色劑及防腐劑的試劑以便提供醫藥 學上極佳且味美之製劑。錠劑含有與其他適於製造鍵劑的 …、毋ίΐ之酉藥學上可接受之賦形劑混雜的活性成份。該等 賦形劑可為（例如）··惰性稀釋劑，諸如，碳酸約、碳酸 納、乳糖、磷酸詞或鱗酸納；成粒及崩解劑，例如，玉米 殿粉或褐藻酸；點人為I y T 、 -、口 J 例如，殿粉、明膠或阿拉伯膠； 以及潤滑劑’例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石I。旋劑可 綠包衣或其可藉由f知技料行包衣以在胃腸道中延緩 :解及吸收且藉此提供較長時段内之持續作用。舉例而 σ可抓用延時物質’諸如，單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸 甘油：。其亦可藉由美國專利第4,256,108號、第4，160,452 h第，265,8745虎中所述之技術進行包衣以形成用於控制 釋放之滲透治療錠劑。 用於口服技樂及使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊， 其中活性成份係與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸妈、填酸 ，高，混合；或為軟明膠膠囊，其中活性成份係與 水s、油"質（例如’化生油、液體石壌或橄欖油）混合。 水性懸浮液含有與適於. 1造水性懸浮液之賦形劑混雜的 活性物質。該等賦形劑為懸浮劑，例如，緩甲基纖維素 119415.doc 200804333 鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、褐酸鈉、聚乙 稀°比σ各咬酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天 然存在之磷脂（例如，印磷脂）或氧化烯與脂肪酸之縮合產 物（例如’聚氧乙烯硬脂酸g旨）或氧化乙稀與長鏈脂族醇之 縮合產物(例如，十七伸乙基氧基十六醇)或氧化乙烯與源 自脂肪酸與己糖醇之偏s旨的縮合產物（諸如，聚氧乙烯山 梨糖醇單油酸_)或氧化乙婦與源自脂肪酸與己糖醇軒之 偏酉旨的縮合產物（例如，聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酉旨）。 水性懸汙液亦可含有一或多種防腐劑(例如，對羥基苯 酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙醋)、一或多種著色：：—或 多種調味劑及—或多種甜味劑（諸如，蔗糖或糖精）。< 化 液 蜂 油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油（例如 m橄欖油、芝麻油或椰子油）中或於礦物油（諸如 體石蝶）中而調配。油性懸浮液可含有增铜劑，例如’ 壤、硬石壤或錄臘醇。可添加諸如以上所述之彼等試劑= 財劑以及調味劑以提供味美之口服製劑。該等組合物可 猎由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑而保藏。 適於藉由添加水而製備水性懸浮液之分散性散劑及顆粒 供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及—或多種防 活性成份。合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑係藉由上面已提 及：皮等試劑而例示。另外之賦形劑(例如，= 味劑及著色劑）亦可存在。 木4凋 相可ϋ:醫糸組合物亦可以水中油乳液之形式存在。油 (例如’撖欖油或花生油)或礦物油(例如，液 119415.doc -96- 200804333 體石蝶）或該等油之混合物。合適乳化劑可為天然存在之 膠狀物（例如’阿拉伯膠或黃蓍膠）、天然存在之碟脂（例 如’大豆、卵磷脂)及源自脂肪酸與己糖醇酐之酿或偏_ (例如’脫水山梨糖醇單油酸酯)以及該等偏酯與氧化二 之縮合產物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油 液亦可含有甜味劑及調味劑。 糖漿及酏劑可與甜味劑（例如，甘油、 S菜式S+ 内一酉予、山梨糖 -:庶糖起進行調配。該等調配物亦可含有緩和劑、 防腐劑及調味劑以及著色劑。 醫藥組合物可以無菌注射用水性或油質懸浮 該懸浮液可使用已於上面提及之" α芬縣π十丨 ^刀政劑或濕潤劑 心子蜊且根據已知技術進 液’例如，作為在-丁二醇中二： 私用的可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏 s〇luti〇n)及等渗氯化納溶液。此外，按習知㈣,菌邮 :=Γ:為溶劑或懸浮介質。為達成此目的，可採用= ㈣激性小之不揮發性油，包括合成之甘油—g旨或甘油二 酉曰此外’冑如油酸之脂肪酸提供 途。 衣谉了庄射劑中之用 醫藥組合物亦可以用#莖 制报， 樂物之直腸投藥的栓劑形式谁> 1備。该等組合物可藉由使藥物盥 仃 合進彳f # I，β σ適非刺激性賦形劑混 。進订1備，§亥賦形劑在常溫下係 液體且將因此在直腸中溶解以釋放率物= 為 评欲条物。該等物質之實例 119415.doc -97- 200804333 包括但不限於可可脂及聚乙二醇。 對於局部使用而言，可製備且採用含有化合物之乳膏、 軟膏、凝膠劑、溶液、懸浮液及其類似物。如本文所二用 之局β應用亦意謂包括漱σ水及含漱劑之使用。 本發明之醫藥組合物及方法可進一步包含如本文所表明 的可用於治療如下疾病之其他治療活性化合物：糾型糖 尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖不对症、騰島素阻抗、高 ^島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高 、 门甘油二目日血症、血脂異常、代謝症候群、症 料X、心a管疾㉟、動脈粥樣硬化、腎病、嗣酸症、血 性病症、腎炎、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病 變、性功能障礙、古膚、由 ,,.ώ 皮在病、涓化不良、低血糖症、癌症及 水腫。 在另悲、樣中’本發明提供治療或預防選自由以下疾病 或病狀組成之群的疾病或病狀之方法：第Π型糖尿病、肥 胖、高血糖症、葡萄糖不耐症、冑島素阻抗、高胰島素血 症、：膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血 症、Ν甘油二s旨血症、血脂異常、代謝症候群、症候群 X:心二管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、酮酸症、血栓性 ::月A冑尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、 性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症及水 腫《亥等方法包括將治療有效量# n k π m μ =予由此需要之個體。在一些實施例中’該疾病或病狀 為第II型糖尿病。 119415.doc -98- 200804333 在另一恶樣中，本發明提供一種 r 禋用於治療對GPR40之調 即敏感的疾病或病狀之方法。 的太D亥萼方法包括將治療有效量 々本兔月之化合物或組合物投予有此需要之個體。 广在；些實施例中，該疾病或病狀係選自由第Π型糖展 病、肥胖、高血糖症、葡萄糖不1塘展 良I ^产 卜7屁、胰島素阻抗、高胰 島素血症、高膽固醇血症、高血 質血症、古廿、占_ 丄 间知蛋白血症、高脂 群X"、 曰症、血脂異常'代謝症候群、症候 u血管疾病、動脈粥樣硬化 、 性疝片跃* 作更化月病、酮酸症、血栓 變、性功廊文、糖尿病性視網膜病 -性功施障礙、皮膚病、消化 水腫組成之群。 低血糖症、癌症及 二SI施例中，該疾病或病狀為第11型糖尿病。 土盒實施例中，該疾病或病狀為肥胖。 在-些實施例中’該疾病或病狀為高血壓。 如所表明，本發明之化合物及 藥。舉例而言，在一些實施例中 彳各種方式技 物可瘦口非a 、 a月之化合物或組合 、、非經腸或經局部投藥。在一此节裳每# /丨士 化合物或組合物係經口投筚。 一 ““列中， 組合物^在其他實施例中，化合物或 口物係非經腸投藥。在又其他實 物係經局部投藥。 、1中’化合物或組合 在—些實施例中，化合物或組合 藥。在-些該等實施例中，該第：:::弟二治療劑投 劑，諸‘ /Q療Μ為騰島素增敏 發明之化人物$ , ^ 弟一〉口療劑可在將本 口物或組合物投予個體之前、期間或之後投藥。 H9415.doc -99- 200804333 在另心樣中，本發明提供用於治療或預防對GPR40之 =節敏感的疾病或病症之方法。該等方法包括將治療有效 I的-或多種標的化合物或組合物投予患有該疾病或病症 的個體。 在再悲樣中，本發明提供用於治療或預防GpR4〇介導 病狀、疾病或病症的方法。該等方法包括將治療有效量的 —或多種標的化合物或組合物投予患有該病狀、疾病或病 症的個體。 ★在再一態樣中，本發明提供用於調節GpR4〇之方法。該 等方法包括使細胞與一或多種本發明之化合物或組合物接 觸。舉例而言’在—些實施例中，使組成性表現Gp㈣之 、、、田或多種標的化合物或組合物接觸。 在某些貫施例中，可使待接觸之細胞（例如）藉由自引入 該細胞之異源核酸表現G P R 4 〇或（作為另一實例）藉由自細 胞内源性核酸使GPR40之表現上調而表現或過度 GPR40 〇 #視待治療之疾病及個體之病狀而定，本發明之化合物可 藉由經口、非經腸（例如，肌肉内、腹膜内、靜脈内、 1 菖CV、:腦池内注射或輸注，皮下注射或植入)、吸入、經 鼻、陰道、直腸、舌下或局部（tGpieal)(例如，經皮、局部 (local))之投藥途經而投藥且可單獨或—起調配成含有適於 各投藥途徑之習知醫藥學上可接受之無毒性載劑、佐劑及 媒相合適單位劑量調配物。本發明亦涵蓋以儲存調配物 之方式投予本發明之化合物，其中活性成份經由已確定之 119415.doc -100- 200804333 時段釋放。 二治療或預防第„型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖 :耐症、膜島素阻抗、高膦島素血症、高膽固醇血症、 门血塵”月曰蛋白血症、高脂質血症、高甘油三酯血 症、血脂異常、代謝症候群、症候群乂、心血管疾病、動 脈粥樣硬化、腎病、酮酸症、&栓性病症、腎炎、糖尿 =性神經病變、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮 田；肖化不良、低血糖症、癌症及水腫或其他與gpmo 相關聯之病狀或；^^ 飞届症中適當日劑量將通常為每公斤患 :體重約0.001至100毫克，其可以單次或多次劑量進行投 藥°在—些實施例中，日劑量將為每公斤約0.01至約25毫 ^ ’而在其他實施例中’日劑量將為每公斤約⑽至約1〇 毛克合適日劑量可為每公斤約〇〇1至25毫克、約至 毫克.或約0 · 1至5毫克。在該範圍内，日劑量可為每公斤 0.005至0·05毫克' 〇〇5至〇 5毫克或〇⑴〇毫克。對於口 服而言，組合物係較佳以錠劑形式提供至待治療之患 者，該等錠劑含有“毫克至_毫克之活性成份，特定 言之含有 1.0、5.0、10·0、15 〇、2〇 〇、25 〇、5〇 〇、 75·0、100·0、150·0、200.0、250.0、300.0、400.0、 500·0、60〇·〇、750 0、8〇〇 〇、9〇〇 〇及 1〇〇〇 〇毫克之症狀 凋即劑里的活性成份。化合物可以每日丨至4次之方案投 藥。在些該等實施例中，化合物係以每曰一次或兩次 之方式投藥。 然而應瞭解用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率可 119415.doc -101 - 200804333 改餸且將視各種因 性、該化合物之代:射二：用之特定化合物的活 之代性及作用持續時間、年齡、體 重、-般健康狀況、性別、飲 泄速率、藥物組合、特定病狀之…式及時間、排 療法。 嚴重長度以及宿主經受之 本發明之化合物可與可用於治 發明之化合物對苴右用夕 ' 預防、抑制或改善本 組合使用，或病狀中的其他試劑組合或 制^_或錄包㈣时 血糖症、葡萄糖不耐症、膜良去“ 肥胖、问 ^ 了產胰島素阻抗、高胰島f ^ # 膽固醇血症、高血Μ、高脂蛋白血症、〜=“ 油三醋血症、血Π#丄 I ^曰貝血症、高甘 疾广# 月曰異吊、代謝症候群、症候群X、心血管 :病、動脈粥樣硬化、腎病、剩酸症、血栓性病症、； :病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、性功能障 、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症及水 :試劑或藥物可藉由某-途徑且因此以-般使用之量與： :明之化合物同時或按序投藥。當本發明之化合物與一或 多種其他藥物同時使用時，可製備除本發明之化合物外亦 含有該等其他藥物的醫藥組合物。或者，可自不同於包括 本么月之化口物之組合物的組合物而將其他藥物投予個 體二因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明之化合物外 亦3有一或多種其他活性成份或治療劑之彼等組合物。 可與本發明之化合物組合的藉由單獨投藥抑或處於同一 面C組合物中之其他治療劑之實例包括但不限於：（a)膽固 知降低劑，諸如，HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，洛伐他 119415.doc 200804333 汀（lovastatin)、斯伐他汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、 氟伐他汀（fluvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)及其他士 他汀（statin))、膽汁酸螯合劑（例如，消膽胺及考來替潑 (colestipol))、維生素B3(亦稱為菸鹼酸或菸鹼）、維生素 B6(吡哆醇）、維生素B12(氰鈷胺）、纖維酸衍生物（例如，吉 非羅齊（gemfibrozil)、安妥明（clofibrate)、非諾貝特 (fenoflbrate)及苯紮貝特（benzafibrate))、普羅布可 (probucol)、硝化甘油以及膽固醇吸收之抑制劑（例如，β-植物固醇及醯基辅酶Α膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑， 諸如，亞油曱胺（melinamide))、HMG-CoA合成酶抑制劑、 角鯊烯環氧酶抑制劑及角鯊烯合成酶抑制劑；（b)抗血栓藥 劑，諸如，溶解血栓劑（例如，鏈激酶、阿替普酶 (alteplase)、阿尼普酶（anistreplase)及瑞替普酶（reteplase))、 肝素、水蛭素及殺鼠靈衍生物、β-阻斷劑（例如，阿替洛爾 (atenolol))、β-腎上腺素促效劑（例如，異丙基腎上腺素）、 ACE抑制劑及血管舒張劑（例如，硝普納、鹽酸尼卡地平 (nicardipine hydrochloride)、石肖化甘油及恩那羅匹 (enaloprilat));及（c)抗糖尿病藥劑，諸如，胰島素及胰島 素模擬劑、磺醯脲（例如，優降糖、美格林泰德 (meglinatide))、雙胍（例如，二曱雙胍（GLUCOPHAGE®))、cx-葡糖苷酶抑制劑（醣祿）、胰島素增敏劑（例如，嗟峻琳酮化 合物、羅格列酮（rosiglitazone，AVANDIA®)、曲格列酮 (troglitazone，REZULIN®)、環格列酮（ciglitazone)、σ比格列 g同（pioglitazone，ACTOS⑧）及恩格列酮（englitazone))、DPP- 119415.doc -103- 200804333 IV抑制劑（例如’維格列、;丁（viidagiiptin，㈤以⑽®)、西他 列 >丁（sitagliptin，Λ^ν/αΤΜ)β GLIM類似物（例如，依森 泰德（exenatide，办以以)）。在一些實施例中，本發明之化 a物可與DPP-IV抑制劑或GLP-I類似物一起投藥。 本發明之化合物與第二活性成份之重量比可改變且將視 各成份之有效劑量而定。通常將使用各成份之有效劑量。 本發明之化合物與其他活性成份之組合將通常亦在上述範 圍内，但在各種狀況下應使用各活性成份之有效劑量。 在另一態樣中，本發明提供一種用於在個體中調節循環 胰島素？辰度之方法。該等方法包括將本發明之化合物或組 口物投予該個體。在一些實施例中，使胰島素濃度上升， 而在其他實施例中，使胰島素濃度下降。 以下實例係為說明而提供且並不意欲限制本發明之範 可。热習此項技術者將易於認識到各種可修改以得到基本 上類似結果之非關鍵性參數。 實例 除非另有說明，否則所有化合物係自商業來源獲得或係 使用本文所述之方法及實驗程序進行製備。使用以下縮寫 以提及各種試劑及溶劑·· AIBN 偶氮二異丁腈 BINAP 2,2’_雙（二苯膦基）-1，1，聯萘 DCM 二氯甲烷 DBU 1，8-二氮二環[5·4_〇]十一 烯 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酉旨 119415.doc •104- 200804333 DME 二甲氧基乙烷 DMF N，N-二曱基甲醯胺
EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 I PA 異丙醇 LDA 二異丙基醯胺鋰 LiHMDS 雙（三甲基矽烷）胺基鋰 Mel 碘曱烷 MeOH 甲醇 PPh3 三苯膦 THF 四氫呋喃 I部分 苯甲基鹵化物A-Ι之合成係描述在以下部分中。
實例A 該實例闡明3-(4-三氟曱基苯基）-苯曱基氯（1)之製備。 流程A.1 〇 ^ U 〇 B(〇H)2 fpV^OH + φ — λ Br CF3 CF, A.1 3_(4_三氟甲基苯基）-苯甲酸（A.1)。鈐木（Suzuki)偶合係 119415.doc -105- 200804333 根據 Dyer 等人（Tetrahedron Letters，42:1765-1767 (2001))之 方法進行。將市售4-(三氟甲基）苯基目朋酸（15 g，78.7 mm〇1) 及3-溴苯曱酸（15·! g，75 mmol)懸浮於2_丙醇：水（1:4, 72 mL)中。添加10% Pd/C(1.5 g)，接著添加Na2C〇3水溶液（39 mL，20重量％)。在7(TC下將所得混合物加熱4小時。過濾 出/儿漏又物且用20% Na2C〇3水溶液進行沖洗。用水稀釋濾液 且將其酸化至pH約為2。過濾出白色固體且將其在真空中 乾燥。粗製物質（Α·1)(19·69 g)未經進一步純化即用於下一 步驟中。 流程A.2 〇
Α·1 A.2 3-(4-三氟甲基苯基）-苯甲醇（Α·2)。在〇。〇下經3〇分鐘將 無水THF(100 mL)中之羧酸Α·1(13·3 g，50 mmol)逐滴添加 至無水THF(150 mL)中之 LiAlH4(2.9 g5 75 mmol)中。將所 得混合物緩慢溫熱至室溫且擾拌4小時。用〇 °c之水（2 9 mL)、15% NaOH水溶液（2.9 mL)及另一部分水（8,7 mL)使 反應緩慢中止。混合物經Na2S〇4乾燥且濃縮以得到白色固 體（11.9 g)。粗產物（Α·2)未經進一步純化即用於下_步驟 中0 119415.doc -106- 200804333
3-(4-二敦甲基苯基苯甲基氣⑷。將醇Α·2⑴g，59·5 mmol)溶解於無水DCM(1〇〇 mL)中。將亞硫醯氯（i〇 mL)緩 慢逐滴添加至上述溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌24 小時。在真空下移除有機溶劑。接著藉由急驟層析法（矽 膠60，用己烷中之20% DCM進行溶離）純化殘餘物。組合 含有所要產物A之溶離份且將其濃縮以得到呈白色固體之 所要產物（14·0 g)。NMR (400 MHz) (CDC13) δ 7·73 (4H5 s); 7.65 (1H, s); 7.58 (1H5 s); 7.52-7.28 (2H, m); 4.69 (2H，s) 〇 該實例闡明4-(3-乙氧基苯基）苯甲基氯（B)之製備。
119415.doc -107 - 200804333 4-(3-乙氧基苯基）苯甲酸（Β·1)。將市售3_乙氧基笨基晒 酸（15·〇 g5 90·4 mmol)及 4-溴苯甲酸（15.0 g，75.3 mmol)懸 浮於 2·丙醇：水（1:1，200 mL)中。添加 i〇% Pd/C(l5 g)， 接著添加Na2C〇3(9.60 g，90.4 mmol)。在80°C下將所得混 合物加熱24小時。經由Celite®過濾混合物且用水進行沖 洗。將濾、液酸化至p Η約為2。過濾、出白色固體且在真空中 乾燥。粗製物質（Β·1)(18.0 g)未經進一步純化即用於下一 步驟中。 流程B.2
B.1 Β·2 4-(3·乙氧基苯基）-苯甲醇（Β·2)。在〇 °c下經3〇分鐘將
LiAlH4 於 THF 中之 /谷液（ΐ·〇 M，157 mL，157 mmol)逐滴添 加至無水丁HF(200 mL)中之羧酸Β·1(18.0 g，74.3 mm〇l) 中。將所得混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。用 之水（10 mL)、1 N NaOH水溶液（50 mL)及另一部分水（10 mL)使反應緩慢中止。過濾混合物，且用Et0Ac對濾液進 行萃取（3 XI00 mL)，使其經MgS〇4乾燥且濃縮以得到呈無 色油之產物（15.5 g)。粗產物（B.2)未經進一步純化即用於 下一步驟中。 119415.doc -108- 200804333 流程B.3
4_(3_乙氧基苯基）_苯甲基氣（B)。將醇β·2(155 g，679 mmol)溶解於無水DCM(2〇〇 mL)中。將亞硫醯氯（9.9 136 mmol)緩慢逐滴添加至上述溶液中。在室溫下將所得 混合物攪拌16小時。在真空中移除有機溶劑。接著藉由急 驟層析法（矽膠60,用己烷中之1〇% £吣^進行溶離）純化 殘餘物。組合含有所要產物B之溶離份且將其濃縮為無色 固體（15.0 g，90%)。A NMR (500MHz) (CDC13) δ 7·60 (2Η5 d)； 7.48 (2Η? d); 7.37 (1Η? m); 7.18 (1Η, d)? 7.14 (1H3 s)，6·92 (1H，d)，4.67 (2H，s)，4·12 (2H，q)，1·47 (3H，t)。 化合物C至化合物I係使用類似於用於製備化合物a及b 之方法的方法來製備。用於相關化合物之另外有關合成途 徑係描述在 WO 2005/086661 及 US 2006/0004012 中，出於 如同在本文中全面陳述之所有目的，其之全文皆以引用的 方式併入本文中。 119415.doc -109. 200804333
c
F G H
I II部分 該部分提供用於合成下表中所展示之實例的實驗程序 實例1 流程11
119415.doc -110- 200804333 6-(4-甲氧基-苯甲氧基）-3,4_二氫_2H-萘-1-酮（1·1)。將6- 羥基-1-四氫萘酮（3,244 g，20 mmol)及4-曱氧基苯甲基氯 (3.132 g，20 mmol)溶解於 DMF(20 mL)中。將 Cs2C03(7.168 g，22 mmol)添加至該混合物中。在周圍溫度下將所得混合 物授拌隔夜。接著用水（200 mL)稀釋反應混合物，且用 EtOAc進行萃取（50 mLx3)。用飽和鹽水洗滌組合有機層， 經MgSCU乾燥，將其過濾且在減壓下濃縮。殘餘物未經進 一步純化即用於下一步驟中。MS ESI(正離子化）m/e: 283 (M+l)+。 流程1.2
[6·(4-甲氧基-苯甲氧基）_3,4_二氫-2H-萘-(1E)-亞基卜乙 酸（1.2)。用 LiHMDS(l Μ，在 THF 中，66 mL)逐滴處理-78 °C下的（三甲基石夕烧基）乙酸乙酯（12.065 g，75 mmol)於無水 THF(60 mL)中之溶液。在-78°C下將所得混合物攪拌30分 鐘。經20分鐘將1.1(14 g，50 mmol)於丁HF(10 mL)中之溶液 添加至混合物中。在-781：下將所得混合物攪拌2小時，其 後將其溫熱至0°C。用飽和NH4C1(200 mL)使反應混合物之 反應中止且用EtOAc進行萃取（70 mLx4)。用飽和鹽水洗滌 119415.doc 111 200804333 組合有機層’經MgSCU乾燥，將其過濾且在減壓下濃縮。 藉由急驟層析法（矽膠，己烷中之30% EtOAc)對純化殘餘 物。獲得呈淡黃色油之[6_(4_甲氧基-苯甲氧基）_3,4-二氫· 2H-萘-(1E)-亞基]-乙酸（1·2)(12·2 g，69〇/〇 產率）。Ms ESI(正離子化）m/e: 353 (M+l)+。 流程1 · 3
(R/S)_(6 -經基- l，2,3,4 -四氮茶-1-基）-乙酸乙醋（ι·3)。將 化合物 1.2(6.2 g，17.6 mmol)溶解於MeOH(30 mL)中。小心 地將Pd/C(10%，620 mg)添加至該溶液中。將一H2氣球連接 至反應燒瓶。在周圍溫度下將所得混合物攪拌隔夜。藉由 過濾移除Pd/C且在減壓下對濾液進行濃縮。獲得呈透明油 之（R/S)-(6-羥基—1，2,3,4-四氫-萘-1-基）-乙酸乙酯 (1.3)(3.753 g，91%)。MS ESI(正離子化）m/e: 235 (M+1).及 257 (M+Na)+。NMR (400 MHz) (CDC13) δ 7.02 (d，1H); 6·64 (d，1H); 6·56 (s，1H); 5.04 (d，1H); 4.20 (q，2H); 3.31 (m，1H); 2.73 (m，2H); 2·54 (m，2H); 1.71 (m，4H); 1.29 (t， 3H)。 119415.doc -112- 200804333 流程1.4
Η〇ΧΧ) v°- 〇 13 1.4 1.5 藉由使用製備性AD-H管柱（己烷中之7% IPA)分離1.3而 獲得（(S)_6-羥基_1，2,3,4_四氫-萘-1-基）-乙酸乙酯（1.4)及 ((R)-6-羥基-1，2,3,4-四氫-萘-1_基）-乙酸乙酯（1.5)。 流程1.5
(R/S)_[6-(2f-丁氧基-5’·甲基-聯苯 _4_基甲氧基）_1，2,3,4-四氫-萘-1-基卜乙酸乙酯（1.6)。在周圍溫度下將1.3(46.8 mg，0,2 mmol)、D(67 mg，2 mmol)及 Cs2C03(98 mg，0·3 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物攪拌2小時。用水（l〇 mL) 使反應混合物之反應中止且用Et〇Ac進行萃取（5 mLx3)。 用飽和鹽水洗滌組合有機層’經MgS〇4乾燥，將其過濾且 在減壓下濃縮。未經進一步純化即使用殘餘物。獲得呈黏 119415.doc -113- 200804333
稍油之（ΙΙ/8)-[6·(2，- 丁氧基-5，-甲基-聯苯-4-基甲氧基）-1，2,3,4-四氫·萘-^基卜乙酸乙酯（1·6)(83 mg，85%)。LC-MS ESI(正離子化）m/e: 487] (m+h)+。 流程1.6
(R/S)-[6-(2’_ 丁氧基_5，_甲基-聯苯-4_基甲氧基兴^，3，‘ 四氫·萘-1-基]-乙酸（1):在周圍溫度下將1·6(83 mg，0.17 mmol)於 NaOH溶液（3%，THF/MeOH/水，1:1:1，3 mL)中 之混合物攪拌30分鐘。使反應混合物變為酸性，用水稀 釋，且用EtOAc進行萃取（5 mLx3)。用飽和鹽水洗滌組合 有機層，經MgSCU乾燥，將其過濾且在減壓下濃縮。藉由 急驟管柱層析法（矽膠，己烷中之3〇。/() EtOAc)純化殘餘 物。獲得呈無色油之（R/S)-[6-(2，-丁氧基-5，-曱基-聯笨 基甲氧基）-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙酸（1)(51 mg，60 〇/〇)。 LC-MS ESI(負離子化）m/e: 457.3 (M-Η)。4 (500MHz) (CDC13) δ 7_59 (d，2H); 7.46 (d，2H); 7.14 3H); 6.90 (m，2H); 6.77 (s5 1H); 5.09 (s，2H); 3·96 (t，2h)· 3.37 (m，1H); 2·80 (m，3H); 2.63 (m，1H); 2.36 (s，3jj) 119415.doc -114- 200804333 1.79 (m，6H); 1·43 (m，2H); 0.94 (t，3H)。 實例2 化合物2係根據實例1中所述之方法自化合物1.3進行製 備0
[6-(2’-乙氧基-聯苯-4_基甲氣基）-1，2,3,4-四氮-蔡-1_基】· 乙酸（2) : LC-MS ESI(負離子化）m/e: 415.1 (M-Η)。 NMR (400MHz) (DMSO) δ 7.54 (d? 2H); 7.46 (d, 2H); 7.35 (d5 2H); 7.15 (m? 2H); 7.03 (t5 1H); 6.75 (d3 1H); 6.69 (s? 1H); 5.07 (s5 2H); 4.09 (q? 2H); 3.12 (m5 1H); 2.67 (m5 2H); 2.23 (m3 1H); 2.03 (s，1H); 1.75 (m，2H); 1.63 (m，2H); 0.94 (t，3H)。 實例3 化合物3係根據實例1中所述之方法自化合物1.4進行製 備0
119415.doc -115- 200804333 [(S)-6(4，-三氟甲基_聯苯基甲氧基4_四氫-萘-基卜乙酸（3) : LC-MS ESI(正離子化）m/e: 463.1 (M+Na)。4 NMR (500 MHz) (CDCI3) δ 7.74 (s，3H); 7.68 (s，1H); 7.58 (d，1H); 7.50 (m，1H); 7.14 (d，1H); 6.84 (d， 1H)； 6.67 (s? 1H): 5.12 (s5 2H); 3.34 (m, lH)； 2.78 (m5 3H); 2·60 (m，1H); 1.96 (m，1H); 1.80 (m，3H)。 實例4-5 化合物4至化合物5係根據實例i中所述之方法自化合物 1·4進行製備。 實例6 化合物6係根據實例！中所述之方法自化合物丨.5進行製 實例7-10 化。物7至化合物1〇係根據實例 1.3進行製備。 1中所述之方法自化合物 實例11-15 化合物11至化合物η係根據實 基-1 -茚酮進行製備。 例1中所述之方法自5_羥
119415.doc -116- 200804333 (R/S)-[5-(2’-丁氧基-5’-甲基-聯苯_4_基甲氧基）-二氫茚-1-基】-乙酸（11) : LC-MS ESI(負離子化）m/e: 433.2 (M-Η)。 ]H NMR (500 MHz) CDC13) δ 7.59 (d5 2H); 7.50 (d5 2H); 7.16 (m, 3H); 6.93 (m5 3H); 5.11 (s3 2H); 3.97 (t? 2H); 3.59 (m，1H); 2·87 (m，3H); 2.52 (m，2H); 2.36 (s，3H); 1·85 (m， 1H); 1.75 (m，2H); 1.43 (m，2H); 0.94 (t，3H)。 實例16-19 化合物16至化合物19係根據實例1中所述之方法自6_羥 基-1 -四氫萘酮進行製備。 實例20-21 化合物20至化合物21係藉由大體上類似於實例1中所述 私序的程序自6-甲氧基-2-四氫萘酮進行製備。 實例22-24 化口物22至化合物24係藉由類似於實例1中所述程序的 私序自6-(4-甲氧基苯曱氧基）_2_甲基_3,4_二氫萘4(2好)_酮 (22.1)進行製備。 流程22.1
22.1 6 (4甲氧基苯甲氧基甲基，心二氮茶·1(2及卜嗣 (1)將6-([甲氧基苯甲氧基）_3,4_二氫萘_ “二打卜酮 119415.doc -117- 200804333 (1·1)(2·82 g，10 mmol)溶解於無水THF中且將其冷卻至 J8°C。將LDA(1 Μ，在THF中，12 mL)緩慢逐滴添加至上 述〉谷液中。在_78°C下將所得混合物攪拌30分鐘，其後逐 滴添加Mel(7.1 g，50 mmol)。緩慢地將所得混合物溫熱至 室溫’且在周圍溫度下攪拌又12小時。用水（2〇〇 mL)稀釋 反應混合物，且用£^八〇進行萃取（5〇 mLx3)。用飽和鹽水 洗務組合有機層，經MgSCU乾燥，將其過濾且在減壓下濃 縮。使用用EtOAc與己烷（1:3)之急驟層析法純化殘餘物以 得到 22·1(1·57 g，53%)〇MS ES][(正離子化）m/e: 297 (M+l)+ 〇 實例25-28 化合物25-28係使用類似於實例1中所述程序的程序自5_ (4_甲氧基-苯甲氧基）-2-甲基-二氫茚-1-酮進行製備。5-(4-甲氧基·笨甲氧基）-2-甲基-二氫茚-1 -酮係使用類似於對 22·1所述自1#1之程序的程序自5-(4-甲氧基-苯甲氧基）_二 氫茚進行製備。 實例29 流程29
119415.doc 200804333 6_羥基-1，2,3,4_四氫萘甲酸（29·υ。該化合物係使用 美國專利第6,703,082號中所述之方法進行製備。 (R/S)-6-(2，-丁氧基-5，·甲基聯苯_4_基甲氧基）_1，2,3,4_四 氮·萘_2_甲酸（29)。在室溫下將29.1(5〇 mg，〇26 _q1)、 4f-溴甲基-2-丁氧基-5-甲基-聯苯（D)(183 mg，〇·55 mg)及 Cs2C03(212 mg，0.65 mmol)之混合物攪拌2天。一同添加 LiOH(27 mg，0.65 mmol)與水（0·5 mL)，且將反應混合物進 步攪拌隔仪。用稀鹽酸酸化反應混合物，用水稀釋，且 用EtOAc進行萃取，並用水洗滌組合有機層。藉由逆相 HPLC純化？辰縮後獲得之殘餘物以得到29(5叫）。 ESI(負離子化）m/e: 443 (M,。巾 (5〇〇 CDC13) δ 7.54 (d3 2H); 7.45 (d5 2H); 7.56-7.4, (m, 3H); 6.9- 6.7 (m，3H)，5.1 (s，2H); 3.98 (t，2H); 3·1_2·7 (m，5H); 2.4 (s? 3H), 2.3 (m? 1H); 1.9 (m, 1H); 1.7 (m, 2H); 1.4 (m5 2H); 0.9 (t，3H)。 實例30 化口物30係根據實例29中所述之方法自化合物Μ』及卜 (/臭乙氧基）_3-(二氟曱基）苯（自Aldrich，Milwaukee，WI獲 得）進行製備。 實例31 化口物31係根據實例29中所述之方法自化合物加及化 合物A進行製備。 實例32 119415.doc -119- 200804333 流程32.1
Α·Α 32.1 二氟-[1-羥基_6_(4-甲氧基-苯曱氧基）^,2,%^四氫萘 基卜乙酸乙酉曰（32.1)。將鋅（ι·84 g，28.36 mmol)、碟晶體及 THF(20 mL)添加至充有氮氣之燒瓶中。將混合物加熱至回 流。接著添加1.1(4.0 g，14.18 mmol)之溶液，然後添加溴 二氟乙酸乙酯（4·6 1 g，22.69 mmol)。將混合物加熱又3小 時。將反應混合物倒入水中且用EtOAc進行萃取（2x20 mL)。用水且接著用鹽水洗滌組合萃取物。藉由急驟層析 法純化產物以得到呈淺黃色固體之32.1(3.5 g，38%)。MS ESI(正離子化）m/e: 429.2 (M+23)。 流程32.2 119415.doc
32.1 32.2 -120- 200804333 一氟_ [6-(4-曱氧基-本曱氧基）-3,4-二氫"萘-1_基卜乙酸乙 酯（32.2)。在氮氣氣氛下將DCM( 10 mL)中之馬丁氏試劑 (Martinfs reagent，雙[α，α-雙（三氟甲基）苯·甲醇酸根]二苯 基硫）（4 g，5.96 mmol)添加至 32.1(2 g，4.93 mmol)於 DCM(40 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌隔夜。使用 旋轉蒸發濃縮反應混合物，且使用急驟層析法純化所得殘 餘物，得到 32.2(1.6 g，84%)。MS ESI(正離子化）m/e: 411.1 (M+23)。 流程32.3
二襄- 經基-1，2,3,4_四氫-萘·1·基）_乙酸乙酿（32.3)。將 32·2(1·55 g，3.99 mmol)、10% Pd/C(400 mg)及 EtOH(40 mL)裝入燒瓶中。將一充氫氣球連接至反應容器，且將容 器抽空並再充氫氣3次。在氫氣氣氛下將反應物劇烈攪拌 隔夜。將反應混合物經由一 Celite®塞過濾以移除Pd/C，且 藉由急驟層析法純化所得溶液，得到所要產物32.3(1.0 g， 94%)。MS ESI(正離子化）m/e: 271·1 (M+H)。 119415.doc -121 - 200804333 流程32·4
32.3 CFoCOOEt
二氟-[6-(4f-三氟甲基-聯苯-3-基甲氧基）-i，2,3,4_四氫_ 萘-1-基】乙酸乙酯（32.4)。將 32.3(0.10 g，〇·37 mm〇1)、 Ε(0·117 g，0.37 mmol)、Cs2CO3(0.181 g，〇·56 mm〇1)& DMF(3 mL)裝入燒瓶中。在室溫下將溶液攪拌5小時。接 著將反應混合物倒入水中且用EtOAc進行萃取（2x20 。 用水且接著用鹽水洗滌組合萃取物。藉由急驟層析法純化 產物以得到32.4(0.14 g，80%)。MS ESI(正離子化）m/e: 505.1 (M-H) 〇 流程32.5
32.4 32 一氟λ-[6-(4▼三氣甲基-聯苯_3_基甲氧基）_1，2,3,4·四氧^ 萘-1-基】-乙酸（32)。將1 N NaOH(3 mL，3.0 mmol)添加至 32.4(0.080 g，〇·159 mmol)於 MeOH(3 mL)中之溶液中。在 119415.doc -122- 200804333 室溫下將反應混合物攪拌隔夜。接著將反應混合物在 EtOAc與1 N HC1之間分溶，且用Et0Ac進行萃取（2x5 mL)。濃縮組合萃取物，且藉由急驟層析法純化所得殘餘 物以得到 32(5 1 mg，68%)。NMR (400 MHz) (DMSO) δ 8·〇1 (m，2H); 7.91 (m，3H); 7.71 (m，ih); 7.55 (m，2H); 7·16 (m，1H); 6.84 (m，2H); 5·17 (s，2H); 3·52 (m，1H); 2.69 (m，2H); 1.85 (m，3H); 1.61 (m，1H)。MS ESI(負離子 化）m/e: 475.1 (M-H)。 實例33 化合物33係根據實例32中所述之方法自化合物μ·3及化 合物C進行製備。 實例34 該實例闡明2-(7-((4-甲基-2-對甲苯基噻唑-5-基）甲氧 基）-3-亞曱基-3，4-二氫-2H-咣烯-4-基）乙酸（34)之製備。 流程3 4.1
7-((4-甲基-2-對甲苯基噻唑-5-基）甲氧基）-2H-咣烯-2-酮 (34.1)。將 7-羥基香豆素（3.24 g，20 mmol)與C(5.5 g，20 mmol)之混合物溶解於DMF(30 mL)中。在室溫下將 Cs2C03(14.3 g，44 mmol)逐份添加至該溶液中。接著在 45°C下將混合物攪拌隔夜。冷卻後，用水（100 mL)處理混 119415.doc -123- 200804333 合物且藉由3 N HC1(約30 mL)使pH達到約為6。藉由過渡 收集固體，用水進行洗滌，且將其乾燥，得到7_((4-甲基-2-對甲苯基嗟ϋ坐-5-基）甲氧基）-2H-咬稀g， 95%產率）。MSESI(正離子化）m/e:3 64·l(M+H)。lHNMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 8.02 (d5 1H); 7.81 (d? 2H); 7.67 (d，1H); 7.31 (d，2H); 7.16 (d，1H); 7.05 (dd，1H); 6.33 (d， 1H); 5.45 (s，2H); 2·47 (s，3H); 2.37 (s，3H)。 流程3 4.2
(E)-3-(2-羥基-4-((4_甲基·2_對甲苯基噻唑基）甲氧基） 苯基）丙烯酸甲酯（34.2)。在室溫下將鈉（1 g，43 mm〇i)分成 小片添加至無水MeOH(60 mL)中。接著將34.1(4 g，10 mmol)以小份添加至混合物中。在65它下將混合物攪拌q 小時。冷卻至〇°C後，使用3 N HCi(143 mL)中和混合物且 用水（200 mL)進行稀釋。藉由過濾收集固體，用水洗滌， 且將其乾燥，得到（E)-3-(2-羥基_4·((仁甲基對甲苯基噻 唑-5-基）甲氧基）苯基）丙烯酸甲酯（34·2)(2·7 g，％%產 率）。LC-MS ESI(正離子化）m/e: 396」（M+H)。 119415.doc • 124- 200804333 流程34.3
34.2 34.3 (E)-3-(2_(2_溴烯丙氧基）-4-((4-甲基-2-對曱苯基噻唑 基）甲氧基）苯基）丙稀酸甲S旨（34.3)。在室溫下用
Cs2C03(456 mg，1.4 mmol)處理 34·2(395 mg，1 mmol)與 2,3- 二溴丙稀（0· 1 35 mL，1.3 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物。 接著在4 5 °C下將所得混合物攪拌8小時。冷卻後，用水（丄〇 mL)及EtO Ac(20 mL)處理混合物。分離出有機層，用鹽水 洗務兩次’經MgSCU乾燥，且將其在真空下濃縮。藉由急 驟管柱層析法純化粗產物，得到（e)_3_(2_(2_溴烯丙氧基） -4-((4-曱基-2-對甲苯基噻唑_5_基）甲氧基）苯基）丙烯酸曱酯 (34·3)(500 mg ’ 95%產率）。MS 腦(正離子化)滅：5141 (m+h)。 流程34.4
34.3 〇 广 〇ch3 h3c^Q^sj^0 又Ι了 Ν €Η3 34.4 [Μ4-甲基對甲苯基-噻唑_5_基甲氧基）_2_酮基_ 1，2,3,4 -四盡贫 # 私萘-1-基卜乙酸甲酯（34.4)。藉由將氮氣鼓泡進 '、、中而使 34.3(255 mg，0.5 mmol)於曱苯（10 mL)中之 119415.doc -125- 200804333 溶液脫氣，歷時20分鐘，且加熱至95 °C。使用上述相同程 序將 Bu3SnH(175 mg，0.6 mmol)及 AIBN(33 mg，0.2 mmol) 於曱苯（6 mL)中之溶液脫氣，且接著藉由注射泵經ι·2小時 將脫氣混合物添加至3 4 · 3之溶液中。添加完全後，冷卻反 應混合物且將其濃縮，並藉由逆相HPLC純化粗產物以得 到[6-(4-甲基-2-對曱苯基-噻唑-5-基甲氧基）-2-酮基_ 1，2,3，4-四氫-萘-1-基]-乙酸曱自旨（3 4.4)(三氟乙酸鹽）（13〇 mg，60%產率）。LCMS ESI(正離子化）m/e: 43 6.1 (M+l)+， NMR (400 MHz) CDC13) δ 7.81 (d，2H); 7·26 (d，2H); 7.05 (d5 1H); 6.58 (dd, 1H); 6.48 (d, 1H); 6.20 (bs5 1H); 5.20 (s5 1H); 5.16 (s5 1H); 5.14 (s5 2H); 4.64 (d5 1H); 4.50 (d，1H); 3.91 (dd，1H); 3.71 (s，3H); 2.8 (dd，1H); 2.68 (dd， 1H); 2·52 (s，3H); 2.41 (s，3H)。 流程34.5
34.4 34 [6-(4-甲基-2-對甲苯基-噻唑-5-基曱氧基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙酸（34)。用UOH單水合物（27 mg， 0.64 mmol)處理 34.4(66 mg，0·13 mmol)於 THF(2 mL)、 MeOH(2 mL)及水（1 mL)中之溶液。在室溫下將所得混合 物攪拌2天。藉由在混合物上吹氣而移除有機溶劑。藉由 119415.doc -126- 200804333 添加3 N HC1來酸化水層，且接著用DCM對所得混合物進 行萃取。分離出有機層，用鹽水將其洗滌兩次，用MgS〇4 乾燥’且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析法純化粗產 物，得到[6-(4-甲基-2-對曱苯基_噻唑·5_基曱氧基>2_酮 基 _1，2,3,4 -四鼠-奈·1-基]-乙酸（34)(60 mg，95%)。LCMS ESI(正 _ 子化）m/e: 421.1 (M+1)。4 NMR (400 MHz) CDC13) δ 7.81 (d5 2H); 7.24 (d3 2H); 7.07 (d5 1H); 6.59 (dd5 1H); 6.50 (d,lH); 6.20 (bs?lH)； 5.25 (s5 1H)； 5.19 (s? 1H); 5.14 (s92H); 4.64 (d5 1H); 4.5 1 (d? 1H); 3.92 (dd5 1H)； 2.88 (dd，1H); 2·72 (dd，1H); 2.51 (s，3H); 2·41 (s，3H)。 實例35-37 流程35
36 37 的方式使用D代替 甲氧基）-3-亞甲基_ 化。物35係以類似於化合物34之方 C來進行製備。 " [(S)_7_(2，_ 丁氧基_5，_甲基-聯苯_4•基 119415.doc 127- 200804333 咣-4-基】·乙酸（36)及[(R)-7-(2，- 丁氧基-5，_甲基_聯苯_4_基 甲氧基）-3-亞甲基-咣-4-基】-乙酸（37)係藉由使用半製備性 AD-H管柱（己烷中之7% IPA)使對映異構體3S之混合物分離 而獲得。1H NMR (500 MHz) CDC13) δ 7.58 (d，2H)· 7 45 (d，2H); 7.16 (d，1H); 7.12 (d，1H); 7.06 (d，1H); 6·90 (d 1H); 6.65 (d，1H); 6.52 (d，1H); 5.25 (s，1H); 5·19 (s，1H)· 5.11 (s，2H); 4.65 (d，1H); 4.50 (d，1H); 3.95 (m，3H); 2 88 (q，1H); 2·75 (q，1H); 2.35 (s，3H); 1.70 (m，2H); l 4〇 (m 2H); 0.94 (t，3H)。 實例38 流程38.1
6-曱氧基-3,4 -二氫萘-2(1好)_酮2-乙二醇縮_ (3 8·ι)。在 至溫下將6 -甲氧基-3,4_二氫萘- 2(1//)-酉同（14.2 mmol)、原乙 酸三甲酯（22.7 mmol)、甲苯磺酸單水合物（〇·43 mmol)及乙 二醇（85 mmol)之混合物攪拌24小時。將反應混合物倒入 碳酸氫納溶液中，且用Et Ο Ac (400 mL)進行萃取。用鹽水 洗條有機相且經無水NSΟ4乾無。在移除溶劑後，使用管 柱層析法（矽膠，1:4 EtOAc/己烷）純化殘餘物以得到化合 物 38·1 ’ 產率為 85%。MS API-ES m/e: 221 (M+H)。 NMR (500 MHz) (DMSO-d6) δ 6.96 (d，1H); 6.70 (m，2H); 119415.doc -128- 200804333 3·98 (m，4H); 3.73 (m，3H); 2.85 (m，4H); 1.85 (m，2H)。 流程38.2
38.1
6-羥基-3,4-二氫萘-2(l/〇-酮2-乙二醇縮酮（38·2)。在135 °C下將化合物38.1(10.5 mmol)及甲硫醇鈉（35 mm〇1)於 DMF(30 mL)中之混合物攪拌6小時。將反應混合物冷卻至 室溫且用EtOAc(300 mL)進行稀釋。接著用鹽水對其進行 洗滌且使其經無水NaiSCU乾燥。移除溶劑後，用管柱層析 法（矽膠，1:2 EtOAc/己烷）對其進行純化，獲得化合物 38.2，產率為43%。 流程38.3
6-(3_(4-三氟曱基苯基）苯甲氧基_3,4-二氫萘_2(1丑), 2- 乙二醇縮酮（38.3)。在室溫下將化合物38.2(6.5 mmol)、 3- (4_三氟甲基苯基）苯甲基溴（E)(7.2 mmol)&K2C03(13.1 mmol)於DMF(23 mL)中之混合物攪拌隔夜。接著用 EtOAc(200 mL)稀釋混合物，用鹽水洗滌，且使其經無水 119415.doc -129- 200804333
Na2S〇4乾無。移除溶劑後 EtOAc/己烷）純化殘餘物， 38·3，產率為 100%。 ’用管柱層析法（石夕膠，1:3 且獲得呈白色固體之化合物 流程38.4
6-(3_(4-三氟甲基苯基）苯甲氧基）_3,4_二氳蔡_2⑽卜綱 (38.4)。將化合物38.3(6.4 mm〇1)及甲苯磺酸單水合物（ο.% mmol)於水（2 mL)與丙酮（50 mL)中之混合物回流隔夜。用 石反酸氫鈉溶液中和反應混合物，且在減壓下移除溶劑。用
EtOAc(200 mL)稀釋殘餘物，用鹽水進行洗條，且使其妙 無水NaaSCU乾燥。移除溶劑後，用管柱層析法（矽膠，^
EtOAc/己烷）純化殘餘物，且獲得呈白色 〇 u菔之化合物 38.4，產率為88%。 流程38.5
〇 38.5 119415.doc -130- 200804333 2-(6-(3-(4-三氟甲基苯基）苯甲氧基）-2酮基四氫 萘小基）乙酸甲酯（38·5)。在W。〇下，將THF中之 LDA((K56 mmol, 2·0 M)逐滴添加至化合物 38·4(〇56 mm〇1) 於THF(7 mL)中之溶液中。在相同溫度下將所得混合物攪 拌20刀4里。接著添加〉臭乙酸甲醋mm〇i)，且將反應經 2 · 5小日$溫熱至〇 ◦。接著將反應混合物倒入冷水中，且用 EtOAc(200 mL)進行萃取。用鹽水洗滌有機相且使其經無 水Na2S〇4乾燥。移除溶劑後，使用管柱層析法（矽膠， EtOAc/己烷）純化粗產物，得到化合物38·5，產率為22〇/〇。 流程38.6
2-(6-(3-(‘三氟甲基苯基）苯甲氧基）_2_亞甲基_1，2,3,4-四 氫萘-1-基）乙酸甲酯（38.6)。在氮氣氣氛下，將Tic“(〇14 mmol)逐滴添加至活性辞粉（〇·64❿則丨）及ch2b^(〇 2i mmol)於THF(2 mL)中之混合物中。在室溫下使該混合物 攪拌16分鐘後，添加化合物38·5(〇11 mm〇1)於thf(i mL) 中之溶液。接著在室溫下將反應物攪拌隔夜，其後用水使 反應中止。用EtOAc(200 mL)稀釋所得混合物，用鹽水洗 I且使其經無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑後，使用層析法 119415.doc -131 - 200804333 (石夕膠，1:2 EtOAc/己烧）純化粗產物，得至4呈自色固體之 化合物38.6，產率為18%。 流程38.7
2_(6_(3_(4_三氟曱基苯基）苯甲氧基）_2_亞甲基-^‘四 氫萘_1_基）乙酸（38)。在室溫下將化合物38.6(0.019 mmol) 及 NaOH(0.12 mmol)於水（0.5 mL)與 EtOH(2 mL)中之混合 物授拌隔夜。移除EtOH，且用1 N HC1使反應混合物酸化 至pH為3至5。添加EtOAc(70 mL)，且用鹽水洗滌有機層， 並使其經無水NazSO4乾燥。移除溶劑後，使用層析法（石夕 膠，1:2 EtOAc/己烷）純化所得殘餘物，得到化合物38，產 率為 82%。MS API-ES m/e: 451 (M-Η)。4 NMR (5〇〇 MHz) (DMSO-d6) δ 12·2 (s，1H); 7.95 (m，2H); 7.84.-7.87 (m，3H); 7·72 (d，1Η，J=7 Hz); 7.54-7.57 (m，2H); 7.14 (d， 1H，J=8.5 Hz); 6.87 (d，1H，J = 8.5 Hz); 6.82 (s，1H); 5.18 (s，2H); 4.89 (s，1H); 4.86 (s，1H); 3.79 (m，1H); 2.90 (m， 1H); 2.65-2.75 (m，1H); 2.60-2.64 (m，1H); 2.45-2.50 (m， 2H); 2.38 (s，1H)。 實例39 119415.doc -132- 200804333 流程39.1
化合物39·1係以類似於34.2之方式的方式使用d代替C來 進行製備。 (E)-3-[2-(l-溴-2-甲基-丙烯氧基卜4_(2，_丁氧基-5，-甲基- 聯苯-4-基甲氧基）-苯基卜丙烯酸曱酯（39.2)。在一密封管中 於周圍溫度下且在N2氣氛下將39.1(446 mg， 1 mmol)、 PPh3(525 mg，2 mmol)、DIAD(222 mg，1.1 mmol)及 1-羥基-2-溴-3-甲基-2-丁烯（330 mg，2 mmol)於無水 THF(5 mL)中 之混合物攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物且用EtOAc進行 萃取（5 mL><3)。用飽和鹽水洗滌組合有機層，經MgS04乾 燥，將其過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽 膠，DCM)純化殘餘物。獲得呈白色固體之（Ε)·3_[2-(1-溴-2-甲基-丙烯氧基）-4-(2’-丁氧基-5’-曱基-聯苯-4-基甲氧基）-苯基]-丙烯酸甲酯39.2(432 mg，73%)。LC-MS ESI(正離子 化）m/e: 594.1 (M+H).。 119415.doc •133· 200804333 流程39.2
39.2 39.3 (R/S)-[6-(2’-丁氧基-5’-甲基-聯苯-4_基甲氧基）-2-亞異丙 基-1，2,3,4-四氫萘-1-基】-乙酸甲酯（39·3)。用N2使39.2(500 mg，0.84 mmol)於甲苯（12 mL)中之溶液脫氣，歷時15分 鐘。經由一注射泵經2分鐘將AIBN(86 mg，0.52 mmol)及 Bu3SnH(512 mg，1.76 mmol)於曱苯（5 mL)中之混合物添加 至反應混合物中。在8 5 °C下將所得混合物加熱1 6小時。接 著在減壓下濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析法（矽 膠，己烷中之25% EtOAc)純化殘餘物，且獲得呈白色固體 之（R/S)-[6-(2’-丁氧基-5、甲基-聯苯-4-基曱氧基）-2-亞異丙 基-1，2,3,4-四氫萘-1-基]乙酸甲酯（39.3)(263 mg，61%)。 LC-MS ESI(正離子化）m/e: 515.2 (M+H)+，537.3 (M+Na)+。 流程39.3
39.3 39.4 119415.doc -134- 200804333 (R/S)-[l(2，_丁氧基_5，_甲基-聯苯_4_基甲氧基）_2·亞異丙 基4,2,3,4·四氫萘-1-基卜乙酸（π·4)。化合物39·4係根據實 例1中所述之方法自化合物39·3進行製備。LC-MS ESI(負 離子化）m/e: 499.3 (M-H)。4 NMR (4〇〇 MHz) (CDC13) δ 7.56 (d? 2H)； 7.45 (d, 2H); 7.15 (s? 1H)； 7.10 (m5 3H); 6.9〇 (d，1H); 6.61 (d，1H); 6·51 (s，1H); 5 〇6 (s，2H); 4 9i ⑷ 1H); 4·49 (d5 1H); 4·23 (m，1H); 3.94 (m，2H); 2.70 (m， 2H); 2.35 (S? 3H)； 1.80 (s? 3H); 1.71 (s? 3H); 1.68 (m, 2H)； 141 (m，2H); 0.92 (m，3H)。 實例40 流程40.1
化合物40·1係以類似於實例34之方式的方式使用A代替〔 來進行製備。 乂（R/sh7-羥基j卿甲基-咣_4-基）麵乙酸（4〇·2)。化合物4〇·2 係根據實例i·3中所述之方法自化合物40.1進行製備。LC_ MS ESI(正離子化）m/e: 237] (M+H)。〗H nmr (4〇〇 MHz) (CDC13) δ 6.95 (d，1H); 6.35 (m，1H); 6·30 (d，1H); 4·11 (m，1H); 3·9〇 (m，1H); 3.72 (s，3H); 3.39 (m，0.65H); 2.95 (m，0.35H); 2·55 (m，2H); 2.28 (m，0.7H); 1.99 (m，0.3H); 1.07 (m，3H)。 119415.doc -135- 200804333 流程40.2
40.3 (外消旋mo，·丁氧基_5，_甲基_聯苯_4_基甲氧基》甲 基-咬_4·基卜乙酸甲醋（4〇.3)。化合物4〇.3係根據實例ι.6中 所述之方法自化合物40.2進行製備。 流程40.3
(外消旋）-[6-(2，-丁氧基-5，-甲基_聯苯_4_基曱氧基曱 基-1，2,3,4-四氫·萘基卜乙酸（4〇)。化合物4〇係根據實例 1.7中所述之方法自化合物4〇·3進行製備。lc_ms ESI(負離 子化）m/e: 473.2 (M-H)。NMR (5〇〇 MHz) (CDC13) δ 7.58 (d5 2H); 7.46 (d3 2H); 7.16 (s? 1H)； 7.12 (d5 1H); 7.06 (d，1H); 6.91 (d，1H); 6.65 (m，1H); 6.50 (m，1H); 5.06 (s， 2H); 4.15 (m，1H); 3.93 (m，3H); 3.52 (m，2/3H); 3·〇2 (m， 119415.doc -136- 200804333 1/3H); 2.66 (m5 2H); 2·35 (m，4H); 1·72 (m，2H); 143 2H); 1.12 (d? 1H); 1.03 (dj 2H); 0.94 (m5 3H) 〇 瓜 化合物4!係使用用於製備化合物39之相同方法進行梦 備。化合物41係使用（ζ)ι漠丁 醇代替用於製備 39.2之1 -羥基-2冬3·甲基1 丁烯來進行製備。⑻二溴 丁-2-烯-1-醇係使 ffiFevig 等人（J. Am· Chem. s〇e.，u3 5085-5086 (1991))所述之程序藉*DIBAL還原自溴 丁 -2-烯酸甲酯進行製備。 “ 實例42 流程42.1
CI
OMe +
5-(4-甲氧基苯甲氧基）-2-溴苯曱醛（42el)。在室溫下將卜 (氣甲基）-4-甲氧基苯（60 mmol)與2-溴-5-羥基苯甲醛（50 mmol)之混合物攪拌25小時。用EtOAc(800 mL)稀釋所得混 合物且用水洗務’用鹽水洗滌並使其經無水Na2s〇4乾燥。 移除溶劑後，使用管柱層析法（石夕膠，1:4 EtOAc/己烷）純 化殘餘物，得到呈白色固體之化合物42.1，產率為88%。 MS API-ES m/e: 321 (M+H) 〇 NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 10.16 (s，1H); 7.70 (d，1H，J = 9 Hz); 7.37-7.42 (m5 3H); 7·27 (m，1H); 6.94 (m，2H); 5.10 (s，2H); 3.76 (s，3H)。 119415.doc •137- 200804333 流程42.2
(5-(4-甲氧基苯甲氧基）-2-溴苯基）甲醇（42·2) 〇將5-(4-甲 氧基苯甲氧基）-2-漠苯曱酸（42.1，12.7 mmol)及NaBH4( 19 mmol)於MeOH(3 0 mL)中之混合物回流4小時。移除 MeOH，且添加EtOAc(400 mL)。用Na2C03水溶液、鹽水 洗滌有機層，且使其經無水NaJCU乾燥。移除溶劑後，使 用管柱層析法（矽膠，1:3 EtOAc/己烷）純化所得殘餘物， 得到呈白色固體之化合物42.2，產率為77%。MS API-ES m/e·· 345 (M+H)。4 NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 7·43 (d, 1Η5 J = 8.7 Hz)； 7.36 (d, 2H5 J-8.6 Hz); 7.17 (m5 1H); 6·94 (d5 2H，J=8.6 Hz); 6.84 (m，1H); 5.42 (m5 1H); 5.02 (s， 2H); 4.45 (d，2H，J=5.5 Hz); 3,76 (s，3H)。 流程42.3
(E)-4_(4-甲氧基本甲氧基）-1-漠-2_((4-漠丁 _2_稀氧基）甲 基）苯（42·3)。在室溫下將（5-(4-甲氧基苯甲氧基）_2_填苯 基）曱醇（42·2)(5·1 mmol)、（E)-l，4-二溴丁 -2-稀（1〇 3 119415.doc -138- 200804333 mmol)、埃化四 丁基銨（0.51 mmol)及 NaOH(51 mmol)於 DCM(20 mL)與水（2 mL)中之混合物攪拌17小時。用EtOAc 稀釋反應混合物，將各層分離，且用水洗滌有機層，用鹽 水洗滌有機層，並使其經無水Na2S04乾燥。移除溶劑後， 使用管柱層析法（矽膠，1:6 EtOAc/己烷）純化殘餘物，得 到呈白色固體之化合物42.3，產率為83%。 流程42.4
42.3 42.4 (E)-4-(5-(4-甲氧基苯甲氧基）-2-溴苯甲氧基）丁-2-烯基 乙酸酯（42.4)。在85°C下將（E)-4-(4-甲氧基苯甲氧基）_1_ 溴-2-((4-溴丁-2-烯氧基）曱基）苯（42.3)(3.9 mmol)及乙酸鈉 (6.2 mmol)於DMF中之混合物攪拌2小時。用EtOAc稀釋反 應混合物，將各層分離，且用水洗滌有機層，用鹽水洗滌 有機層，並使其經無水Na2S04乾燥。移除溶劑後，使用管 柱層析法（矽膠，1:4 EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈白 色固體之化合物42.4，產率為87°/〇。 流程42.5
42.4 42.5 119415.doc -139- 200804333 (E)_4_(5-(4-曱氧基苯甲氧基）_2_演苯甲氧基）丁 I烯小 醇（42·5)。在室溫下將（E)-4-(5-(4-甲氧基苯甲氧基）-2-溴苯 甲氧基）丁 -2-烯基乙酸酯（42.5)(3.3 mmol)及NaOH(12 mmol)於水（5 mL)與EtOH(25 mL)中之混合物攪拌19小時。 移除EtOH，且添加EtOAc(30 mL)。將各層分離，且用水 洗滌有機層，用鹽水洗滌有機層，並使其經無水Na2S〇4乾 燥。移除溶劑後，獲得粗產物（42.5)，產率為100〇/〇。 流程42.6
MeO
〇 XXj° 、CH〇 42.5 42.6 2-(7_(4_甲氧基苯甲氧基）_3,4_二氫_ih-異咣烯_4_基）乙醛 (42·6^在85°〇下將（E)-4-(5-(4-甲氧基苯甲氧基）-2-溴苯甲氧 基）丁-2-稀 _1_醇（42.5)(3.1 mmol)、乙酸 I巴（0.92 mmol)及三（鄰 甲苯基）膦（1.8 mmol)於三乙胺（35 mL)中之混合物攪拌2小時。 移除三乙胺，且使用管柱層析法（矽膠，1:3 Et〇Ac/己烷）純化 殘餘物，得到呈白色固體之化合物42.6，產率為44%。 流程42.7
42.6
MeO
119415.doc -140- 200804333 2-(7-(4-甲氧基苯甲氧基）_3斗二氫·化異咣稀_4_基）乙酸 (42.7)。在室溫下將高短酸卸溶液（95叫冗驗〇4於〇·6 — 水中）（0.6 mmol)逐滴添加至2_(7_(4_甲氧基苯甲氧基）·3,4_ 二氫-1Η-異咣烯-4-基）乙醛（42.6)(〇4 mm〇1)於丙酮（6 mL) 中之溶液中。添加完成後，即用Et〇Ac稀釋反應混合物， 將各層刀離，且用水洗滌有機層，用鹽水洗務有機層，並使 其經無水NajCU乾燥。藉由移除溶劑而獲得粗產物（42.7)。 流程42.8
Me〇
42.8 2-(7-(4-甲氧基苯甲氧基）-3,4·二氫異咣烯基）乙酸 甲酯（42·8)。將三甲基矽烷基重氮曱烷（〇·3 mmol)添加至2-(7-(4-甲氧基本甲氧基）_3,4_二氫-1//-異π克稀-4 -基）乙酸 (42.7)(0.4 mmol)之溶液中。在室溫下將混合物攪拌$分 鐘。移除溶劑後，獲得粗產物（42.8)。 流程42.9
Me〇
42.9 119415.doc • 141 - 200804333 羥基-3,4-二氫-1丑_異吭烯-4-基）乙酸甲酯（42·9)。在 室溫下於氫氣氣氛下將2-(7-(4-甲氧基苯甲氧基）-3,4-二氫-1H-異咬烯_4-基）乙酸甲酯（42.8)及披鈀活性碳於MeOH中之 混合物攪拌1 〇分鐘。將反應混合物經由用EtOAc溶離之矽 膠過濾。移除溶劑後，獲得粗產物（42.9)。 流程42.10
42.10 2-(7-(3-(4-三氟甲基苯基）苯曱氧基）-3,‘二氫-異咣 烯-4-基）乙酸甲酯（42.10)。在室溫下將2气7_羥基-3,4-二氫_ 1//-異咣烯―4·基）乙酸甲酉旨（42·〇9)、弘⑷三氟甲基苯基）苯 甲基溴（Ε)及K2C〇3於DMF中之混合物攪拌1小時。用 EtOAc稀釋反應混合物，且將各層分離。用水洗滌有機 層，用鹽水洗滌有機層，且接著使其經無水Na2S〇4乾燥。在 減壓下移除溶劑後，使用管柱層析法（矽膠，丨:2 Et〇Ac/己烷） 純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物42·1〇，產率為33%。 流程42.11
42.10
42 119415.doc -142- 200804333 2-(7-(3-(4-三氟甲基苯基）苯甲氧基卜3,4-二氫-1H-異咣 烯-4-基）乙酸（42)。在室溫下將2气7气4-三氟甲基苯基） 苯甲氧基）-3,4-二氫-1H-異咣烯-4-基）乙酸曱酯 (42.10)(0.011 mmol)及 NaOH(0.5 mmol)於水（0.5 mL)與
EtOH(2 mL)中之混合物攪拌2小時。移除EtOH，且添加 EtOAc(70 mL)。將各層分離，且用水洗滌有機層，用鹽水 洗滌有機層，並使其經無水Na2S04乾燥。移除溶劑後，獲 得產物（42)，產率為 96%。MS API-ES m/e: 441 (M_H)。4 NMR (500 MHz) (DMSO-d6) δ 7.93 (m，2H); 7.83-7.87 (m， 3H); 7·72 (m，1H); 7.55 (m，2H); 7.20 (d，1H，J=8 Hz); 6.89 (d，1H，J=8 Hz); 6.75 (s，1H); 5·18 (s，2H); 4.61-4.72 (m， 2H); 3.80 (s，2H); 3.07 (m，1H); 2.45 (m，2H)。 實例43 流程43.1
4-(5-(苯甲氧基）·2-曱酿基苯氧基）丁酸乙酯（43.2)。將4-(苯甲氧基）·2-經基苯曱酸（2.0 g，8.76 mmol)及4-漠丁酸乙 酯（1.38 mL，9.64 mmol)溶解於 35 mL DMF 中。將 Cs2C03(4,28 g，13.14 mmol)添加至該溶液中，且使混合物 攪拌12小時。接著將混合物倒入5〇〇 mL 0.5 M HC1水溶液 中，且用EtOAc進行萃取（3x150 mL)。將有機層組合，用 119415.doc -143 - 200804333 水洗條，用鹽水洗滌，且接著使其經MgS〇4乾燥。過濾有 機溶液且將其在減壓下濃縮。用EtOAc/己烷且藉由石夕膠純 化殘餘物。組合含有所要物質之溶離份且將其在減壓下濃 細’付到4-(5-(本甲氧基）-2-甲醯基苯氧基）丁酸乙酉旨 (43.2)(1.98 g，5.78 mmol，66%)。 流程43.2
〇Et
OEt (E)-8-(苯甲氧基）-2,3-二氫苯幷[b]氧呼-4-甲酸乙酉旨 (43·3)。在一圓底燒瓶中將4-(5-(苯甲氧基）_2_甲醯基苯氧 基）丁 酸乙酯（43.2，100 mg, 0.29 mmol)與 KOtBu(80 mg， 〇·70 mmol)組合，隨後用氮氣吹洗之。將THF(1 mL)添加 至該燒瓶中，且劇烈攪拌混合物。12小時後，用水（5〇 mL)稀釋反應物且用EtOAc進行萃取（3x50 mL)。將有機層 組合，用鹽水洗滌，用MgSCU將其乾燥，且過濾。在減壓 下濃縮有機溶液，且用10% EtOAc/己烷並藉由矽膠純化所 得殘餘物。組合含有所要物質之溶離份且在減壓下濃縮， 得到（E)-8-(苯甲氧基）-2,3-二氫苯幷[b]氧呼_4_甲酸乙酯 (43.3)(70 mg，0·22 mmol, 75%) 〇 119415.doc -144 - 200804333 流程43.3
〇Et
(Ε)-(Μ苯曱氧基）-2,3-二氫苯幷[b]氧哩-‘基）甲醇 (43.4)。將（E)-8-(苯甲氧基）-2,3-二氫苯幷[b]氧呼_4_甲酸 乙酯（43.3，400 mg，1.23 mmol)溶解於 THF(5 mL)中，且接 著將混合物冷卻至0°C。將LiAlH4(1.35 mL，1 M，1.35 mmol)逐滴添加至混合物中，且使反應經2小時溫熱至室 。接者將反應冷卻至〇 ◦，且用飽和NH^Cl水溶液使反應 中止。用水稀釋混合物且用EtOAc進行萃取（3x50 mL)。將 有機層組合，用鹽水洗滌，用MgS〇4將其乾燥，過濾，且 在減壓下濃縮以得到（EH8-(苯甲氧基）_2,3·二氫苯幷[b]氧 呼-4-基）甲醇（43·4)(329 mg，i.16 mmol，95%)。 流程43.4
〇
(R/S)-2_(8-(苯甲氧基）_4_亞甲基-2,3,4,5-四氫苯幷[b】氧 ’-5-基）乙酸乙酯（43·5)。將（]^_(8-(苯曱氧基）_2,3_二氫苯 幷[b]氧呼-4-基）甲醇（43.4)(2 10 mg，0.75 mmol)溶解於原乙 119415.doc … 200804333 酸三乙酯（10 mL)中，且接著將5滴丙酸添加至混合物中。 然後將反應混合物加熱至110 °C，歷時5小時。使混合物A 卻，且接著將其倒入100 mL EtOAc中。用2 N HC1水溶液 洗滌有機層（3x100 mL)，用MgS〇4將其乾燥，過濾且在減 壓下濃縮。用EtOAc/己烷且藉由矽膠純化殘餘物。組合含 有所要物質之溶離份，且在減壓下濃縮以得到（r/s)_2_(8_ (苯甲氧基）-4-亞甲基-2,3,4,5-四氫苯幷[13]氧呼-5-基）乙酸 乙酯（43.5)(105 mg，0.30 mmol，40%)。 流程43.5
(R/S)_2-(8-(苯甲氧基）-4-亞甲基-2,3,4,5-四氫苯幷[b]氧 呼-5-基）乙酸（43)。將2-(8-(苯甲氧基）_4_亞甲基_2,3,4,5-四 氫苯幷[b]氧呼-5-基）乙酸乙酯（43·5, 21 mg，〇〇59 mm〇i)溶 解於THF(1 mL)中，且接著添加5當量2 N Li〇H水溶液。接 著添加MeOH直至混合物變得均質。將溶液攪拌8小時且接 著將其濃縮。將殘餘物在DCM與2 N HC1水溶液之間分 溶。使有機層經MgS〇4乾燥，將其過濾且濃縮以得到 (R/S)-2-(8-(笨甲氧基亞甲基_2,3,4,5_四氫笨幷间氧呼· 5-基）乙酸（43)(19 mg，0·058 mm〇1，99〇/〇)。NMR (4〇〇 MHz) (CDC13) δ 7.29-7.42 (m5 5H); 7.09-7.12 (m5 1H); 6.62- 119415.doc -146- 200804333 6.66 (m，2H); 5·00 (s，2H); 4.97 (s，1H); 4.79 (s，1H); 4.37 (dt，1H5 J = 4.0, 11.7 Hz); 3.88 (t，1H，J = 7.7 Hz); 3.69 (dt，1H，J = 2.2 11.5
Hz); 2.85-3.00 (m，3H); 2·42 (m，1H)。 實例44X與實例44 流程44.1 〇 〇
(+/-)2-(6-(三氟甲基磺醯氧基）-1，2,3,4-四氩萘_1_基）乙酸 乙酯（44· 1)。用藉由注射器緩慢添加之三氟甲石黃酸肝（1 .〇 mL)處理0 C的2-(6 -經基-1，2,3,4-四鼠奈-1-基）乙酸乙酉旨 1.3(1.46 g，6·2 mmol)及三乙胺（1·〇 mL)於DCM(20 mL)中之 溶液。經2 0小時使反應混合物達到室溫。在減壓下移除溶 劑及過量揮發性試劑。使用急驟層析法（己烧中之0 · 1 5 % EtOAc)純化產物。獲得呈無色油之2-(6-(三氟甲基磺醯氧 基）-1，2,3,4-四氫萘-1-基）乙酸乙酯（44.1)(2.0 g，5.5 mmol， 88%)。MS ESI(正離子化）m/e: 367 (M+H)。 流程44.2 〇
119415.doc 147- 200804333 〇
ο 〇
ο 44.2 (R/S)-[6-((E)_2-聯苯-4_基-乙烯基）-1，2,3,4-四氫-萘-1-基卜乙酸乙酯（44.2Χ)與（R/S)-[6-(l-聯苯-4-基-乙烯基）-1，2,3,4-四氩-萘-1-基】·乙酸乙酯（44.2)。在氮氣氣氛下將 BINAP與乙酸鈀（1.05:1.00, 50 mg)之混合物添加至2打蘭小 瓶中的4 -苯基苯乙稀（394 mg，2.2 mmol)及2-(6-(三氟甲基 磺醯氧基）-1，2,3,4-四氫萘-1-基）乙酸乙酯（44.1)(160 mg， 0.44 mmol)於DMF(4 mL)中之混合物中。將該小瓶緊緊密 封，且在11 5 °C下將反應混合物攪拌隔夜。反應完全後， 將混合物冷卻至室溫。接著使反應混合物在EtOAc與水之 間分溶。分離出有機層，且用鹽水洗滌。將組合有機層經 Na2S04乾燥。藉由急驟層析法（己烷中之0-30% EtOAc)純化過 濾且濃縮後所獲得之殘餘物。獲得呈無色油的44.2X與44.2之 混合物（88 mg，51%)。MS ESI(正離子化）m/e: 397 (M+H)。 流程44.3
119415.doc -148- 200804333 〇
Λοη 44Χ (R/S)-[6-((E)-2 -聯苯-4_基-乙稀基）·1，2,3,4 -四氫-萘 _ι_ 基]_乙酸（44Χ)與（R/S)_[6-(l-聯苯-4-基-乙烯基）‘四 氫-萘-1-基]-乙酸（44)。用LiOH(30 mg)處理（44.2)與 (44X)(88 mg，0.22 mmol)於 THF-EtOH-H20(l/l/l，6 mL)中 之混合物。在室溫下將混合物攪:摔6小時。添加1 n HC1以 使混合物之pH達到約2至3。用EtOAc對混合物進行萃取 (2x20 mL)。用水及鹽水洗滌有機溶液，且接著使其經 NajO4乾燥。藉由製備性HPLC(5%-95%乙腈-水）純化過濾、 且濃縮後所獲得之殘餘物。獲得呈白色固體之44X(5 1 mg) 與44(4.7 mg)兩者；組合化學產率為69%。 (11/8)-[6-((£)-2-聯苯-4_基_乙婦基）-1，2,3,4-四氫-萘-1· 基】·乙酸（44X)。MS ESI(負離子化）m/e: 367 (M-Η)。4 NMR (500 MHz) (DMSO-d6) δ 7.68-7.71 (m5 6H); 7.21-7.49 (m，8H); 3.38-3.42 (m，1H); 2.70-2.79 (m，3H); 2.67 (dd， 1H5 J = 8.0 7.5 Hz); 2.42 (dd5 1H5 J = 7.5, 5.5 Hz); 1.60-1.80 (m，3H)。 (R/S)-[6-(l-聯苯-4_基-乙烯基‘四氫萘基卜乙 酸（44)。MS ESI(負離子化）m/e: 367 (Μ·Η)。4 NMR (500 119415.doc -149- 200804333 MHz) CDCI3) δ 7.10-7.66 (m5 12H); 5.47 (s5 iH). $ 5 1H); 3_42 (m，1H); 2·78·2·86 (m，3H); 2.65 (dd，1H 〗 5·0 Hz); 2·01 (m，1H); i 72] 84 (m，3H)。 8·〇, 實例45與實例45X 流程45 〇
45χ 45 化合物45Χ與化合物45係以類似於44又及44之方 巧的方 式進行製備。（R/S)-{6-[(E)-2-(4-苯氧基-苯基）_乙烯基】 1，2,3,4-四氫•萘_i-基卜乙酸（45X)。MS ESI(負離子化）m/e· 383 (M-H) 〇 NMR (500 MHz) CDC13) δ 6.98-7.5〇 (m?
14H); 3.39-3.42 (m，1H); 2·78_2·88 (m，3H); 2.63 (dd，1H，J =7·5, 5.0 Hz); 1.99-2.04 (m，1H); 1.80-1.89 (m，3H)。 (R/S)-{6-[l-(4-苯氧基-苯基）_乙烯基】_1，2,3,4-四氫-萘-1-基}-乙酸（45)。MS ESI(負離子化）m/e: 383 (M-Η)。巾 NMR (500 MHz) (DMSO-d6) δ 6.98-7.40 (m，12H); 5.41 (m， 119415.doc • 150- 200804333 2H); 3.41 (m，1H); 2·76-2·85 (m，3H); 2.64 (dd，1H，J = 8.0, 5.0 Hz); 1.98-2.01 (m，1H); 1.75-1.89 (m，3H)。 實例4 6 - 4 7 流程46
使用用於自44.1製備44X之相同程序用適當烯烴製備實 例46與實例47。 [6·((Ε)-2-鄰甲苯基-乙烯基）-1，2,3,4-四氫·萘-1_基】-乙酸 (46)。MS ESI(負離子化）m/e: 305 (M-Η)。4 NMR (500 MHz) CDC13) δ 7.61 (d5 1H, J = 7.4 Hz); 7.20-7.36 (m, 7H); 6.97 (d，1H，J = 16.1 Hz); 3.41 (m，1H); 2.81-2.87 (m，3H); 2·64 (dd，1H，J = 9.9; 15.5 Hz); 2.46 (s，3H); 2.02 (m，1H); 1.80-1.90 (m，3H)。 {6-[(E)-2-(4-曱氧基-苯基）-乙稀基卜i，2,3,4_四氫-萘- i-基卜乙酸（47)。MS ESI(負離子化）m/e· 321 (M-Η)。 NMR (500 MHz) CDC13) δ 7.46 (d5 2H, J = 11.5 Hz); 6.91- 7.33 (m，7H); 3.85 (s，3H); 3.36 (m，1H); 2.80-2.84 (m， 3H); 2.62 (dd，1H，J = 9·9，15.6 Hz); 1.99-2.01 (m，1H); 1.78-1.90 (m，3H)。 119415.doc -151 - 200804333 流程48
cf3 b(oh)2
48.1 {6-[(£)-2-(4_三氟甲基_苯基）-乙烯基卜1，2,3,4_四氫-萘-1-基卜乙酸乙酯（48·1)。將（Ε)·2·(4-(三氟甲基）苯基）_乙烯基 酉朋酸（98 mg，0.45 mmol)(Aldrich，Milwaukee，WI)及 CsF(76 mg，0.50 mmol)添加至2打蘭小瓶中的2-(6-(三氟甲基磺醯 氧基）-1，2,3，4·四氫萘-1-基）乙酸乙酉旨44.1(110 mg，0.30 mmol)於無水DME(2 mL)中之溶液中。接著用氮氣對混合 物進行吹洗，且添加Pd(PPh3)4(40 mg，0.035 mmol)。將該 小瓶緊緊密封，且在8 5 °C下將反應物攪拌隔夜。在混合物 冷卻至室溫後’將混合物直接裝載於石夕膠管柱上以進行層 析純化。獲得呈無色油之產物48.1(122 mg);化學產率為 95%。MS ESI(正離子化）m/e: 389 (M+H)。 流程48.2
48.1 48.2 48 119415.doc -152- 200804333 48·2係使用用於自44·2製備44之相同程序自進行製 備。 {6-[(E)_2_(4-三氟甲基苯基）_乙烯基]_1，2,3,4_四氫-萘-^ 基卜乙酸（48.2)。MS ESI(負離子化）m/e: 359 (M-H)。 NMR (400 MHz) (CDC13) δ 12.20 (s? 1H)； 6.90-8.30 (m? 9H); 3.20 (m，1H); 2·38-2·76 (m，4H); 1·67]·84 (m，4H)。 {6-[2-(4-二氟4甲基_苯基）_乙基]-1，2,3,4_四氫_萘_1_基卜乙 酸（48)。將48.2(40 mg)溶解於EtOAc(2〇 mL)中，且用氮氣 對溶液進行吹洗。在氮氣氣氛下，添加pd/c(1〇%)(4〇 mg)。用&對混合物進行吹洗，且將一充氫氣球置放於反 應谷杰上。接著在氣球壓力之氫氣下於室溫下將反應物攪 拌隔仪。將反應混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由 製備性HPLC純化殘餘物。獲得呈白色固體之48(4〇㈤㊂）。 MS ESI(負離子化）m/e: 361 (M_H)。iH nmr (5〇〇 MHz) (CDC13) δ 7.57 (d，2H，J = 7.7 Hz); 7·32 (d，2H，I = 7·7
Hz); 7.15 (d, 1H5 J ^ 7.7 Hz); 6.70 (d? 1H5 J = 7.3 Hz); 6.93 (s? 1H); 3.38 (m5 1H)； 3.〇〇 (m5 2H); 2.89 (m? 2H); 2.75-2.83 (m5 3H); 2·60-2·64 (m，1H); 2.00 (m，1H); 1.80-1.87 (m，3H)。 實例49
119415.doc -153 - 49 200804333 化合物49係使用用於自製備48之相同程序自梢^及 相應賴酸、⑻聯苯基）乙烯基_酸（Aidrich， Milwaukee，WI)進行製備。 [6-(2-聯苯_4-基-乙基）_1，2,3,4-四氫-萘_1_基卜乙酸（49)。 MS ESI(負離子化）m/e: 369 (M-H)。！H NMR (500 MHz) (CDC13) δ 6·99-7·63 (m，12H); 3.38 (m，1H); 2.91-2.98 (m， 4H); 2.76-2.84 (m，3H); 2.60-2.64 (dd，1H，J = iO.O，15.5
Hz); 1.99(m，1H); l.76].86(m，3H)。 實例50 流程50.1 ci、
+
50.1 6-(4_甲氧基-苯T氧基w + l喹啉_2__ (5w)。 將 Cs2CO3(4.0 g，12.3 mmol)添加至 6-羥基 _3,4-二氫 -口备 啉-2-酮（1.5 g，9.2 mm〇1^DMF(1〇 mL)中之溶液中。在室 溫下將所得混合物攪拌1〇分鐘。接著藉由注射器將甲氧 基苯甲基氯（1_4 g，9.2 mmol)添加至混合物中，且在室严 下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中，且將 其酸化至pH為7。接著用Et〇Ac對反應混合物進行萃取 (4x20 mL)。用水且接著用鹽水對組合萃取物進行洗滌。 自熱EtOAc使產物再結晶以得到5〇·1(1 ·6 g，6〇%)。4 :驗 119415.doc -154- 200804333 (400 MHz) (DMSO-d6) δ 7.28 (m，1H); 6·97 (m，2H); 6.86 (m5 2H); 6.77 (m5 2H); 5.00 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.81 (m, 2H); 2.39 (t，2H，J = 7 Hz)。MS ESI(正離子化）m/e: 284.0 (M+H)。 流程50.2
50.1 50.2 3·[6-(4-甲氧基-苯曱氧基）_2_酮基_3,仁二氫喹啉 基]-丙酸乙 S 旨（50.2)。將 THF(1 0 mL)中之 50.1(0.5 g，2.1 mmol)裝入一梨形燒瓶中。將NaH(170 mg，4.2 mmol)—次 性添加至溶液中，且將所得混合物搜拌2分鐘。接著藉由 注射器將3-溴_丙酸乙酯（〇·25 mL，2.1 mmol)添加至反應混 合物甲。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。藉由旋轉蒸發 ί辰縮反應混合物，且將所得殘餘物在Et〇Ac與水之間分 溶。用EtOAc對混合物進行萃取（2χ2〇 mL)，且用鹽水洗滌 組合萃取物。濃縮組合萃取物，且接著藉由徑向層析法 (己烧中之50% EtOAc)將其純化以得到5〇·2(ΐ78 mg， 22%)。MS ESI(正離子化）m/e: 384.1 (M+H)。 119415.doc -155- 200804333 流程50.3
3·(6_羥基酮基-3,4-二氫喹啉基）_丙酸乙酯 (50.3)。將 50.2(178 mg，〇·46 mmol)、10% Pd/C(20 mg)及
EtOH(5 mL)裝入一梨形燒瓶中。將一充氫氣球連接至反應 谷為’且將容器抽空並再充氫氣3次。在氫氣氣氛下將反 應物劇烈擾掉隔夜。接著經由一Celit，塞過濾反應混合物 以移除Pd/C ’且藉由徑向層析法（DCM中之10% MeOH)純 化對所知，合液以得到5〇.3(Ul mg，Μ%)。MS 正離子 化）m/e: 264·1 (M+H)。 流程50.4
50·2 3 (4_甲氧基_苯甲氧基）_2_酮基_3,4_二氫_2Η•喹啉 基】-丙酸乙輯（S0.2)。將50.3(27 mg，0.103 mmol)、 119415.doc -156- 200804333
Cs2C03(67 mg，0.205 mmol)及丙酉同（5 mL)裝入一梨形燒瓶 中。在室溫下將所得混合物攪拌5分鐘。一次性添加4-甲 氧基苯甲基氯（14 pL，0.103 mmol)，且在室溫下將所得混 合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且藉由徑向層析法（己 烷中之50% EtOAc)純化所得殘餘物以得到50.2(24 mg， 61%)。MS ESI(正離子化）m/e: 384.1 (M+H)。 流程50.5
50.2 50 3-[6-(4-甲氧基-苯甲氧基）_2 -嗣基-3,4 -二氮-2H-啥琳-1 _ 基】-丙酸（50)。將 2 N NaOH(l mL，2.0 mmol)添加至 50.2(24 mg，0.06 mmol)於EtOH(3 mL)中之溶液中。在室溫下將反 應混合物攪拌隔夜。接著使反應混合物在EtOAc與1 N HC1 之間分溶。用EtOAc對混合物進行萃取（2x5 mL)。濃縮組 合萃取物，且藉由徑向層析法（己烷中之4°/。MeOH)且接著 藉由逆相HPLC(水中之30%-70%乙腈）純化所得殘餘物以得 到 50(14 mg，65%)。NMR (400 MHz) (CH3COCH3-d6) δ 7.38 (m，1H); 7.09 (m，1H); 6.94 (m，2H); 6.90 (m，2H); 6.71 (m，1H); 5.01 (s? 2H); 4.15 (m? 2H); 3.80 (s5 3H); 2.83 (m5 2H); 2.65 (m5 2H); 2.52 (m，2H)。MS ESI(正離子化）m/e: 356.0 (M+H)。 119415.doc -157- 200804333 實例51-53 化合物51至化合物53係使用類似於實例s〇中所述方法的 方法自5-苯甲氧基-1H-吲哚進行製備。 實例54 流程54.1
HO^^^OH HO 54.1 7_羥基-2-酮基-2H-咣烯-3-甲酸乙酯（54·1)。在室溫下將 2,6-二經基苯甲酸（2.76 g，20 mmol)、丙二酸二乙酯（9 mL， 60 mmol)及旅咬（2 mL，20 mmol)混合且攪拌3小時。隨著 反應之完成，產物發生固化。用EtOAc洗滌反應混合物， 且將其乾燥以得到為5 4 · 1與派σ定之共結晶的產物（5 g，§ 5 % 產率）。MS ESI(正離子化）m/e: 235.1 (M+H)。NMR (400 MHz) CDC13) δ 8.29 (s, 1H); 7.28 (s5 1H); 7.21 (d5 1H); 6·60 (dd，1H); 6.47 (d，1H); 4·30 (q，2H); 3.10 (m， 4H); 1.79 (m，4H); 1.67 (m，2H); 1.39 (t，3H)。 流程54.2 〇
^r^〇H 〇人〇 54.1 54 119415.doc 158- 200804333 7-(3-苯氧基苯甲氧基）-2-嗣基- 2H-咬稀_3_甲酸（54)。將 54.1(2.34 g，7.3 mmol)、3-苯氧基苯甲基氯（2.18 g，10 mmol)及 K2C03(2.76 g，20 mmol)在 DMF 中混合，且將其在 50°C下攪拌14小時。添加額外之3-苯氧基苯甲基氯（1」g， 5 mmol)，且使反應又繼續2小時。冷卻後，用水（1〇〇 mL) 及EtOAc(200 mL)處理混合物。分離出有機層，用鹽水洗 滌兩次，使其經MgS〇4乾燥且在真空下濃縮。藉由急驟管 柱層析法純化粗產物，得到54之乙酯（2 g，67%產率）。MS ESI(正離子化）m/e: 417.1 (M+H)。NMR (400 MHz) CDC13) δ 8.52 (s5 1H); 7.52 (d? 1H); 7.37 (m5 3H); 7.20- 6.90 (m5 7H); 6.87 (d? 1H); 5.15 (s5 2H); 4.42 (q5 2H); 1.43 (t，3H)。 在室溫下將54之乙酯（46 mg5 O.ll mm〇l)及Li〇H單水合 物（25 mg，0.625 mmol)於 2.5 mL THF/MeOH/水（2:2:1)中之 溶液攪拌4小時。藉由在混合物上吹氣而移除有機溶劑。 藉由添加3 N HC1來酸化所得水溶液。接著用DCM對所得 此合物進行萃取。分離出有機層，用鹽水洗滌兩次，用 MgSCU乾燥且將其在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析法純 化粗產物，得到54(35 mg)。Ms Esi(正離子化）m/e: 389 1 (M+H) 〇 ]H NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 8.71 (s? 1H); 7.85 (d5lH); 7.50-6.90 (m5llH);5 25(s52H)〇 實例55 化合物55係根據實例所述之方法自化合物及化合 物F進行製備。 119415.doc -159- 200804333
(1〇-6(4’_氣基_2’-甲基-聯苯_3-基甲氧基）_1，2,3,4-四氫-萘-1·基卜乙酸（55PLC-MS ESI(負離子化）m/e: 419」（μη) 。 】H NMR (500MHz) (CDC13) δ 7.45 (m， 2H); 7.36 (s， 1H); 7.23-7.29 (m5 3H); 7.18 (d5 1H); 7.13 (d? 1H); 6.82 (dd，1H); 6·73 (d，1H); 5.10 (s，2H); 3.34 (m，1H); 2.76 (m， 3H); 2.59 (dd，1H); 2.25 (s，3H); 1.97 (m，1H); 1.80 (m， 3H)。 實例56 實例56係根據實例1中所述之方法自化合物U及市售5- (氯甲基）-4-甲基·2_(4_(三氟曱基）苯基）嘆峻（購自w Organics/Bionet)進行製備。
(R)-6-(4-三氟甲其、 1，2,3,4-四氫-萘-1_基 化）m/e: 460.1 (M-Η)。 T基對甲苯基-噻唑-5-基甲氧基）- 】一乙酸（56)。LC-MS ESI(負離子 lH NMR (500 MHz) (CDCI3) δ 8.02 (d，2H); 7·74 (d，2H); 7·14 ⑷ 1H); 6·79 (dd，1H); 6·71 (d， 119415.doc -160 - 200804333 1H); 5.19 (s，2H); 3.33 (m，1H); 2.76 (m，3H); 2.60 (dd， 1H); 2.56 (s，3H); 1·95 (m5 1H); 1.80 (m，3H) 〇 實例57 實例57係根據實例1中所述之方法自化合物1.4及化合物 G進行製備。
(S)-[6-(3▼曱氧基-聯苯-4-基甲氧基）_1，2,3,4_四氮-蔡-1-基】-乙酸（57)。LC-MS ESI(負離子化）m/e: 401·2 (M-Η)。 'Η NMR (500MHz) (CDC13) δ 7.65 (d? 2H); 7.53 (d3 2H); 7.40 (t? 1H); 7.22 (d? 1H); 7.17 (m5 2H); 6.95 (dd? 1H); 6.85 (dd5 1H); 6.77 (dd5 1H); 5.11 (s5 2H); 3.91 (s, 3H); 3.37 (m5 1H); 2_80 (m，3H); 2.62 (dd，1H); 1·87 (m，1H); 1.82 (m，3H)。 實例58 實例58係根據實例1中所述之方法自化合物1·5及化合物 G進行製備。
119415.doc -161 -
V 200804333 (R)-[6-(3，_甲氧基-聯苯_4_基甲氧基）_1，2,3,4_四氫_萘_1_ 基卜乙酸（58)。LC-MS ESI(負離子化）m/e: 401.2 (M-Η)。 H NMR (500MHz) (CDC13) δ 7.65 (d，2H); 7.53 (d，2H); 7.40 (t，1H); 7·22 (d，1H); 7.17 (m，2H); 6.95 (dd，1H); 6.85 (dd， 1H); 6.77 (dd，1H); 5.11 (s，2H); 3.91 (s，3H); 3.37 (m，1H); 2.80 (m，3H); 2.62 (dd，1Η);1·87 (m，1H); 1.82 (m，3H)。 實例59 貫例59係根據實例i中所述之方法自化合物u及化合物 Η進行製備。
(SH6_(5’_乙氧基-2，_氟基-聯苯-4-基甲氧基四 氫-茶小基卜乙酸（59): LC_MS ESI(負離子化）433·2 (M-H)〇 NMR (500MHz) (CDC13) δ 7.60 (d5 2H); 7.53 (d, 2H)； 7.15 (d? 2H); 7.09 (t5 1H); 6.98 (dd5 1H); 6.85 (m5 1H)’ 6.76 (d，1H); 5.10 (s，2H); 4.07 (q，2H); 3.36 (m，1H); 2.79 (m，3H); 2.60 (dd，1H); 1.98 (m，1H); 1·79 (m，3H); 1·45 (t，3H) 〇 實例60 實例6〇係根據實例所述之方法自化合物u及化合物 Η進行製備。 119415.doc -162- 200804333
(S)-[6-(5’_乙氧基·2’_乳基-聯苯-4-基甲氧基）_1，2,3,4 -四 氫-萘-1-基卜乙酸（60)。LC-MS ESI(負離子化）m/e: 433.2 (M-Η)。4 NMR (500MHz) (CDC13) δ 7.60 (d，2H); 7.53 (d，2H); 7.15 (d，2H); 7.09 (t，1H); 6.98 (dd，1H); 6.85 (m， 1H); 6.76 (d，1H); 5.10 (s，2H); 4.07 (q，2H); 3.36 (m，1H); 2.79 (m，3H); 2.60 (dd，1H); 1.98 (m，1H); 1.79 (m，3H); 1.45 (t，3H)。 實例61-63
119415.doc -163 - 200804333
OH C 61.2 8-((4-甲基-2-對甲苯基嗟t^-5-基）甲氧基）-2,3,4,5-四氫 苯幷[b】氧呼-4-甲酸（61.2)。將碳酸鉋（341 mg，1.04 添加入8-^基-2,3,4,5-四氮笨幷[1)]乳呼-4_曱酸乙酉旨 (61.1)(100 mg，0.42 mmol)(根據 WO 2004/106276 進行製備） 及5-(氣曱基）-4-甲基-2-對甲苯基噻唑鹽酸鹽（C，121 mg， 0.44 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物中。在室溫下將混合 物攪拌14小時。藉由急驟層析法進行純化得到相應之酯 (169 mg，0·39 mmol)。將酯溶解於THF(2 mL)中，添加水 中之LiOH(l mL，2 N溶液），且在80°C下將反應物攪拌3小 時。過濾所得混合物’且藉由逆相HPLC進行純化以在)東 乾後得到 61.2(105 mg)。MS ESI(正離子化）m/e 410.2 (M+H)。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7·82 (2 H，d， J = 8.2 Ηζ)，7·25 (2 Η，d，J=7.9 Ηζ)，7.12 (2 Η，d，J=8.2 Ηζ)， 6·67 (2 Η，td，J=8.2, 2·4 Ηζ)，5·15 (2 Η，s)，4.31-4.35 (1 Η， m)，3.03-3.14(2H，m)，2.50(3H，s)，2.41(3H，s)，2.24-2.29 (2 Η，m)。
61 62 119415.doc -164- 200804333 使用對掌性製備性AD-H柱（20% IPA/80%己烷）將外消旋 化合物61·2分離為兩種對映異構體61(32 mg，第一峰）及 62(3 1 mg，第二峰）。
使用對掌性製備性AD-H柱（20% IPA/80%己烷）將外消旋 化合物61.1分離為兩種對映異構體61·3(第一峰）及61·4(第 二峰）〇
1) Cs2C03, DMF 2) LiOH, THF/H202 Ε
(S)-8-(3_(4-三氟曱基苯基）-苯基）甲氧基）_2,3,4,5_四氫苯 幷[b]氧呼-4_曱酸（63)。將碳酸鉋U39 mg，0.43 mmol)添加 至 61.3(80 mg，0.34 mmol)及 E(112 mg，0·36 mmol)於 DMF(2 mL)中之混合物中。在室溫下將混合物攪拌14小時。藉由 急驟層析法進行純化得到相應之酯。將酯溶解於Thf 119415.doc -165- 200804333 (1 mL)中，且添加LiOH(21 mg)及於水中之h202(1 mL， 33%)。在50°C下將混合物攪拌3小時。過濾所得混合物， 且藉由逆相HPLC進行純化以在凍乾後得到63(56 mg)。MS ESI(正離子化）m/e 443.1 (M+H)。NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 7.68 (1 H, s)5 7.57-7.60 (1 Η, m), 7.47-7.53 (2 Η，m)，7·29 (1 Η，s)，7·11 (1 Η，d，J=8_3 Ηζ)，6.67-6.71 (2H，m)，5.12(2H，s)，4.33(lH，td，J=8.7，3.9Hz)，3.89_ 3.87(lH，m)，3.08-3.12(lH，m)，3.05-3.02 (lH，m)，2.28-2.24 (1 Η，m) 〇
實例64
(S)-8_(3_(3-氣基-2-甲基苯基）-苯基）甲氧基）-2,3,4,5-四 氫苯幷[b】氧呼-4-甲酸（64)。將碳酸鉋（139 mg，0.43 mmol) 添加入 61.3(80 mg，0.34 mmol)及 1(85 mg，0.36 mmol)於 DMF(2 mL)中之混合物中。在室溫下將混合物攪拌14小 時。藉由急驟層析法進行純化得到相應之酯。將酯溶解於 THF(1 mL)中，且添加 LiOH(21 mg)及於水中之 H2〇2(l mL， 119415.doc 166· 200804333 3 3%)。在50°C下將混合物攪拌3小時。過濾反應物，且藉 由逆相HPLC進行純化以在凍乾後得到64(76 mg)。MS ESI(正離子化）m/e 423.1 (m+H)。NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 7.43-7.48 (2 H，m)，7.39 (1 H，d，J=7.6 Hz)， 7.36 (1 H，s)，7·25·7·27 (1 H，m)，7.15-7.21 (2 H，m)，7.10 (lH，d，J=8.1Hz)，6.65-6.69 (2 H，m)，5.09(2H，s)，4.30-4.35(lH，m)，3.84_3.89(lH，m)，3.08-3.11(lH，m)，3.02-3.04 (1 H，m)，2.29 (3 H，s)，2.23-2.26 (1 H，m)。 實例65
(/0-8-(3-(3-氣-2-甲基苯基）-苯基）甲氧基）-2,3,4,5-四氫 本幷[b]氧呼·4 -甲酸（65)。將碳酸絶（139 mg，0.43 mmol)添 加入 61·4(80 mg，0.34 mmol)及 1(85 mg，0.36 mmol)於 DMF(2 mL)中之混合物中。在室溫下將混合物擾拌丨4小 時。藉由急驟層析法進行純化得到相應之酯。將酯溶解於 THF(1 mL)中，且添加 Li〇H(21 mg)及於水中之 h2〇2(1 mL， 3 3%)。在50°C下將混合物攪拌3小時。過濾反應物，且藉 119415.doc -167- 200804333 由逆相HPLC進行純化以在凍乾後得到65(84 mg)。MS ESI(正離子化）m/e 423.1 (M+H)。4 NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 7.43-7.48 (2 H，m)，7.39 (1 H，d，J=7.6 Hz)， 7.36 (1 H，s)，7.25-7.27 (1 H，m)，7.15-7.21 (2 H，m)，7.10 (lH，d，J=8.1Hz)，6.65-6.69 (2 H，m)，5.09(2H，s)，4.30-4.35(lH，m)，3.84-3.89 (lH，m)，3.08-3.11(lH，m)，3.02-3.04 (1 H，m)，2.29 (3 H，s)，2.23-2.26 (1 H，m)。 實例66
66.1 66.2 (i?/S)-2-(5-羥基-3-酮基異吲哚啉-1-基）乙酸甲酯（66.2)。 將氯三甲基矽烷（270 mg，2.5 mmol)添加至66.1(515 mg， 2·5 mmo卜購自 Matrix Scientific)於 MeOH(10 mL)中之懸 浮液中。在室溫下將混合物攪拌14小時。在減壓下濃縮 後’粗製甲酯未經進一步純化即用於下一反應中。
119415.doc -168- 200804333
(/?Λ5)-(5-(((4’-氣-2，-甲基-i，；!，-聯苯 _3_基）甲基）氧基）_3_ _基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基）乙酸甲酯（66.3)。根據實例 1中所提供之方法使化合物66.2(224 mg，1.01 mmol)及化合 物F(255 mg，1.01 mm〇i)轉化為標題化合物。
(ΛΛ5)-(5-(((4’_ 氣-2’-甲基-1，1，-聯苯-3_基）甲基）氧基） 酮基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-基）乙酸（66) ^根據實例1中所 提供之方法使化合物66.3(224 mg，l.oi mmol)水解。ιΗ NMR (400MHz) (DMSO〇 δ 8·59 (s，1Η)，7_52·7 48 ( 4H)，7.41 (d，2H)，7.32 (m，2H)，7·26,7·22 (m，4H)，5 43 (s， 2H)，4.79 (t，1H)，2.75 (dd5 1H)，2.20 (s，3H)。 ’ 實例67
119415.doc -169- 200804333
(/?/5)-(5-(((4’-氣-2’-曱基-ΐ，ι，_ 聯苯 _3_基）曱基）氧基）_2_ 甲基酮基·2,3_二氫-1H_異吲哚-i_基）乙酸曱酯（67·ι)。 將化合物 66·3(44 mg5 〇·1 mm〇i)及 MeI(28 mg，0.2 mmol)溶 解於 DMF(1 mL)中’且用 Cs2C03(65 mg，0.2 mmol)對其進 行處理。在室溫下攪拌14小時後，對反應混合物進行處理 且用EtOAc :己烷（1:3)對殘餘物進行濕磨以獲得甲基化 化合物67.1。
(i?/S)_(5-(((4▼-氣-2，-甲基-1，1，_聯苯_3_基）甲基）氧基） 甲基酮基_2,3·二氫-1H_異吲哚_1_基）乙酸（谷7)。藉由實 例1中所提供之方法使化合物67· 1水解以得到標題化合物
67(23 mg)。LC-MS ESI(正離子化）m/e: 436.1 (M+H)。lH NMR (400MHz) (DMSO-A) δ 7.55 (m，3H)，7·42 (d，2H) 7.29 (m，2H)，7.21 (m，3H)，5·25 (s，2H)，4.76 (t，1H)，3.0 (s，3H)，2.9 (d，1H)，2.64 (dd，1H)，2.21(s，3H)。 119415.doc -170- 200804333 實例68
(ΛΛ5)-(5-(((3’-氣-2’-甲基-1，1，-聯苯-3-基）甲基）氧基）-3_ 酮基-2,3-二氫·1H_異吲哚-^基）乙酸甲酯（68.1}。根據實例 1中所提供之方法藉由化合物I使化合物66.2烷基化。
(i?/S)-5_(((3’·氣 _2，·甲基-1,1，-聯苯 _3_基）曱基）氧基）-3__ 基-2,3-二氫-1H_異吲哚+基）乙酸（68)。根據實例1中所提 供之方法使化合物68·1水解。LC-MS ESI(負離子化）m/e: 119415.doc -171- 200804333 420·1 】H NMR (400MHz) (CDC13) δ 8.45 (s，1H)， 7·45 (m，3H)，7.37 (m，3H)，7·18 (m，2H)，5.16 (s，2H)，4.97 (d’ 1H)，3·19 (d，1H)，2.41 (d，1H)，2.30 (s，3H)。 實例69
(i?/5M5-(((3U-甲基聯苯-3-基）甲基）氧基）-2-曱基·3-_基_2,3_二氫_1H異吲哚—I基）乙酸甲酯（μ」）。 根據μ例67中所提供之方法使化合物發生甲基化。
(駡H5-(((3，·氣-2，·甲基-U，-聯苯|基）甲基）氧基R 甲基冬網基以-工氫心-異巧哚小基仏酸⑽卜根據實 例1中所提供之方法使化合物693水解以得到標題化合物 69(25 mg)。LC-MS ESI(負離子化）m/e: 434 〇 (M H)。巾 119415.doc -172· 200804333 NMR (400MHz) (CDC13) δ 7.48-7.35 (m，6H)，7·21-7·18 (m， 3H)5 5.19 (s，2H)，4·91 (t，1H)，3.18 (s，3H)，2.97 (d，1H)， 2.74 (dd5 1H)，2.30 (s，3H)。 實例70
66.2 E
(/?/*S)-(3 -嗣基- 5_(((4f_(三氟曱基聯苯-3-基）曱基） 氧基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-1·基）乙酸甲酯（70·1)。根據實 例1中所提供之方法藉由化合物Ε使化合物66.2發生烷基 化0
119415.doc - 173 - 200804333 甲基 _3_g 基）甲基）氧基）_2,3_二 根據實例67中所提供 鲷基_5-(((4，-(三氟甲基）聯苯_3_ 氫-1Η-異喷n朵_1_基）乙酸甲酯（7〇·2)。 之方法使化合物70.1發生Ν-甲基化。
基）甲基）氧基）-2,3-二氫-1Η-異吲基）乙酸（7〇)。根據 實例1中所提供之方法使化合物70·2水解以得到標題化合 物 70(36 mg^LC-MS ESI(正離子化）m/e: 456] (Μ+Η)。 NMR (400MHz) (DMSO-A) δ 7.91 (m，2Η)，7.84 (m， 3H)，7.71 (br s，1H)，7.52 (m5 3H)，7.27 (m，2H)，5.28 (s, 2H)，4.76 (t，1H)，3.0 (s，3H)，2.92 (dd，1H)，2.65 (dd， 1H)。 實例71
119415.doc -174- 200804333
7-(3-(4-(三氟曱基）苯基）苯甲氧基）_2H-咣烯_2_酮 (71·2)。將7-髮基香豆素71·1(3.24 g，20 mmol)及演化物 Ε(6·3 g，20 mmol)溶解於DMF(30 mL)中。在室溫下將 Cs2C03(14.3 g，44 mmol)逐份添加入該溶液中。接著在45 °C下將混合物攪拌隔夜。冷卻後，用水（1 〇〇 mL)處理混合 物，且藉由3 N HC1(約30 mL)將其酸化至PH約為6。藉由 過濾收集固體，用水洗滌，且將其乾燥以得到71.2(7.5 g，95%產率）。MS ESI(正離子化）m/e: 3 97.1 (M+H)。 NMR (400 MHz) (DMSO〇 δ 8_01(d，1H); 7.92(d，2H)， 7.85(m， 3H)， 7.73(m， 1H)， 7.66(d， 1H)， 7.56(m， 2H)， 7.13(d，1H)，7.07(dd，1H)，5.33(s，2H)。
(E)-3-(4-(3-(4-(三氟曱基）苯基）苯甲氧基）_2-羥基苯基） 丙烯酸甲酯（71.3)。在室溫下將鈉（1 g，43 mmol)分成小片 添加入無水MeOH(60 mL)中。接著以小份添加化合物 71.2(4 g，10 mmol)。在65°C下將混合物攪拌12小時。冷卻 119415.doc -175- 200804333 至〇C後’使用3 N HC1(14.3 mL)中和混合物且用水（2〇q mL)進行稀釋。藉由過濾收集固體，用水洗滌且將其乾燥 以得到化合物71.3(4.1 g，98%產率）。LC-MS ESI(正離子 化）m/e: 429·1 (M+H)。4 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.40(bs，1Η)，7.92(m，2Η)，7.82(m，4Η)，7.72(m，1Η)，7.55(m， 3H)，6.57(m，2H)，6.48(d，1H)，5.20(s，2H)，3.69(s，3H)。 〇
(E)-3-(4-(3-(4-(三氟甲基）苯基）苯甲氧基）-2-(丙-2-炔氧 基）本基）丙稀酸甲酿（71.4)。將化合物71.3(430 mg，1 mmol)及丙炔基演（oil mL，1 mmol)溶解於 DMF(2 mL) 中。在室溫下將K2C03(152 mg，1.1 mmol)添加至該溶液 中。接著將混合物在25 °C下攪拌12小時。用水（10 mL)及 EtOAc(20 mL)處理混合物。分離出有機層，用鹽水洗滌兩 次’使其經MgS04乾燥，且在真空下濃縮。藉由急驟管柱 層析法純化粗產物以得到化合物71.4(440 mg，95%產 率）。MS ESI(正離子化）m/e: 467.1 (M+H)。 119415.doc -176- 200804333
71.4 〇
(R/S)_3_(4-(3-(4-(三氟甲基）苯基）苯甲氧基）-2_(丙-2·炔 氧基）苯基）-4-硝基丁酸曱酯（71.5)。在一微波反應器中將 化合物 71.4(80 mg，0.17 mmol)及 DBU(4.3 mg，0.028 mmol) 於硝基甲烷（〇·2 mL)中之混合物加熱至i6〇°C，歷時3小 時。冷卻後，用水（10 mL)及EtOAc(20 mL)處理混合物。 分離出有機層，用鹽水洗滌兩次，用MgS04將其乾燥，且 在真空下濃縮。用急驟管柱層析法純化粗產物以得到化合 物 71.5(15 mg，17%產率）。LC-MS ESI(正離子化）m/e: 528.1 (M+H) ° !H NMR (400MHz) (CDC13) δ 7.81 (d5 2H); 7.26 (d，2H); 7·05 (d，1H); 6·58 (dd，1H); 6·48 (d，1H); 6·20 (bs，1H); 5.20 (s，1H); 5.16 (s，1H); 5.14 (s，2H); 4.64 (d， 1H); 4.50 (d，1H); 3.91 (dd，1H); 3.71 (s，3H); 2.80 (dd， 1H); 2.68 (dd，1H); 2.52 (s，3H); 2.41 (s，3H) 〇 119415.doc -177- 200804333
(R/S)_(7-(((4’_(三氟甲基，·聯苯_3_基）甲基）氧基卜 4H，10H-[1]苯幷氧呼幷μ)叫異噁唑_1〇基）乙酸甲酯 (71.6)。在 80°C 下將化合物 71.5(12 mg，0.022 mmol)、 PhNCO(26 mg，0.22 mmol)及三乙胺（4 μί)於苯（5 mL)中之 混合物攪拌36小時。冷卻後，藉由過濾將固體自混合物中 移除，且濃縮濾液並藉由急驟層析法對其進行純化以得到 71.6(8 mg)。LC-MS ESI(正離子化）m/e: 510.1 (M+H)。^ NMR (400MHz) (CDC13) δ 8.12(s，1H)，7.72(s，4H)，7.67(s， 1H)，7.57(m，1H)，7.49(m，2H)，7.24(d，2H)，6.82(d，1H)， 6.78(dd，1H)，5.29(d，1H)，5.13(s，2H)，4.91(d，1H)， 4.75(dd，1H)，3.65(s，3H)，3.18(dd，1H)，3.10(dd，1H)。
119415.doc 178- 200804333 〇
(R/S)-(7-(((4，-(三氟甲基）_1，1，_聯苯-3_基）曱基）氧基> 4H，10H-[1]苯幷氧呼幷[4,3-c]異噁唑-10_基）乙酸（71)。將 化合物 71.6(8 mg，0.13 mmol)溶解於 THF(1 mL)、MeOH(l mL)及水（0.5 mL)中。添加NaOH(0.2 mL，2 N)，且在室溫 下將混合物搜拌6小時。在空氣流下移除有機溶劑。藉由 添加3 N HC1來酸化水層，且接著用DCM進行萃取。分離 出有機層，用MgS04乾燥且將其在真空下濃縮。藉由急驟 管柱層析法純化粗產物以得到實例71(7 mg)。LC-MS ESI(正離子化）m/e: 496.1 (M+H)。4 NMR (400MHz) (CDC13) δ 8.12(s，1H)，7.71(s，4H)，7.66(s，1H)，7.57(m， 1H)，7.49(m，2H)，7.25(d，2H)，6.84(d，1H)，6.79(dd，1H)， 5.28(d， 1H)，5.13(s，2H)，4.92(d， 1H)，4.75(dd, 1H)， 3.23(dd，1H)，3.16(dd，1H) 〇 實例72 實例72係根據實例29中所述之方法自化合物29·1及化合 物Η進行製備。
co2h 119415.doc -179- 200804333 (R/S)-6-(((5’·（乙氧基）_2’_氟·1，1’_聯苯-4-基）甲基）氧基）_ 1，2,3,4-四氫 _2一 萘甲酸（72) LC-MS ESI(負離子化）m/e: 419.0 (M-H) 〇 基於細胞之水母發光蛋白（Aequorin)檢定 可採用基於細胞之水母發光蛋白檢定以表徵化合物對 GPR40信號轉導通路之調節活性。在一例示性檢定中， CHO細胞係在一含有1 ·4χ 1 〇7個細胞之15 cm板中使用 Lipofectamine 2000(Invitrogen)且藉由 5 pg GPR40表現載 體及5 pg水母發光蛋白表現載體（Euroscreen)進行轉染。轉 染後17-24小時後，用磷酸鹽緩衝生理食鹽水洗滌細 胞且用2 mL胰蛋白酶（0.25%(重量/體積））使其與組織培養 盤分離。用28 mL漢克斯緩衝鹽溶液（Hanks Buffered sait Solution)(其中含有20 mM Hepes(H/H]3SS)與 0·01%無脂肪 酸之牛血清白蛋白（BSΑ)或0.625%無脂肪酸之人血清白蛋 白（HSA))使胰酶消化中止。添加克艾樂處嗪（c〇elantrazine) 至濃度為1 pg/mL，且在室溫下將細胞培養2小時。每隔15 分鐘將細胞輕輕混合。將化合物溶解於二甲亞砜中以製備 10 mM之儲備溶液。將化合物稀釋於含有〇 〇1% bsa抑或 0.625% HSA之H/HBSS中。製備測試化合物之連續稀釋液 以測定劑量反應。 ▲水母發光蛋白發光量測係使用EG&G Benh〇id %孔光度 計進行，且在細胞與化合物混合後於2()秒時間間隔内量測 反應。將2-20秒之曲線下面積用圖表示以測㈣量反應。 自劑量反應圖測定心（達到5Q%最大反應之有效濃度）。 119415.doc 200804333 表1包括針對人GPR40之相對活化的由本發明之例示性 化合物所獲得之代表性資料（EQo值）。表丨中列出之各化合 物具有小於10 μΜ之EC50值。因此，在一些實施例中，本 發明提供單獨或作為一群組之成員的表i中列出之化合物 中之任一者及其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互 變異構體、立體異構體及/或前藥。 表1中之立體異構體係為所指定者，亦即為S對映異構體 或穴對映異構體，且若未說明或若用波狀鍵表示，則為5對 映異構體與7?對映異構體之混合物。此外，本發明提供S對 映異構體、i?對映異構體及S對映異構體與及對映異構體之 此曰物，该等混合物包括根據本文所述之合成方法或根據 該等方法用必需較小更改進行修改之合成方法而製備之各 化合物的外消旋體。 胰島素分泌檢定 用二氧化碳氣體對C57/B16小鼠實施無痛致死術。在最 接近十二指腸處將胰腺膽管夾住且接著將導管插入其中。 接著經由導管將含有〇·75 mg/mL膠原酶XI(Sigma)之 H/HBSS灌輸入胰腺中。切除胰腺且接著在37〇c下培養i3 分鐘以使酶消化完成。在含有1% BSA之H/HBSS使膠原酶 消化中止且在相同緩衝液中洗滌一次。胰島可使用 HiSt〇Paque(Sigma)且使用密度梯度離心進行純化，且在立 體顯微鏡下用手進行選擇。 將胰島在含有10%胎牛血清及50 μΜ 巯基乙醇之
Roswell Park Memorial Institute(RMPI)培養基中培養隔 119415.doc -181 · 200804333 夜。在隔夜培養後，將胰島在含有2.8 mM葡萄糖的杜貝卡 氏經改良依格培養基（DMEM)中培養1小時。 為測定胰島素分泌，將胰島在含有12.5 mM葡萄糖及測 試化合物之DMEM中培養1小時。使用胰島素ELISA量測自 胰島釋放入培養基中之胰島素。 表1 使用人GPR40之水母發光蛋白檢定 編號 結構a 相對EC50b 1 Γ°Ί〇〇 v^oh Bu0、^n 〇 XX ++ 2 xxo T〇H ^\^OEt 0 CT ++ 3 對掌性 乂。X)0 〇 ++ 119415.doc -182- 200804333
119415.doc -183 - 200804333
119415.doc -184- 200804333
++
119415.doc -185- 200804333
119415.doc -186, 200804333
119415.doc -187- 200804333
119415.doc -188 - 200804333 32 广丫F ^γ0Η + 33 V)S w i々H + 34 1 \^AS V^yV q ^ +++ 35 0^\；〇Η Bu0\^\ 〇 XX ++ 36 對掌性 V Sr Bu0、^n 0 XX +++ 119415.doc 189- 200804333
119415.doc 190- 200804333
119415.doc -191 - 200804333
46 〇
+ 47 〇
+ 48
+ 49
+ 119415.doc •192- 200804333
119415.doc -193 - 200804333 55 V0H 〇 ++ 56 F3C^-^jC〇^Q V0H 〇 ++ 57 H3C、〇又叉广j! XX) VH 〇 + 58 h3c、〇XJI^ XX) V0H 〇 + 59 j〇TF H3C 八 uu V0H 〇 + 119415.doc -194- 200804333 60 h3c 八 Taj V0H 〇 + 61 )、OH ++ 63 ΓΓ r )、〇H XX^oXX) + 64 5' VoH ό^χχ) ++ 65 ό^0υς> + 66 ^co2h c'OC^0X^h + 67 ^co2h c，XX^〇O^n- ++ 119415.doc -195- 200804333 68 CI 委COpH 0^。今 H + 69 Cl ^co2h ++ 70 ^co2h F3 〇10^〇XX/j- + 71 Λοη F3CX^〇X5^° + 72 ^-0 + ’’鍵若存在則表示在例示性化合物中存在立體異構體之混合物。 bEC5〇範圍： ++ 1 μΜ<ΕΟ50< 10 μΜ ++ 0.1 μΜ < EC50 < 1 μΜ +++ EC50<〇.l μΜ 為-群組之成貝的化合物中之任—或多者。在一些該等實 施例中’化合物可為該化合物之鹽。在其他實施例中，化 119415.doc -196- 200804333 合物可為外消旋混合物我 -者而存在。 乍為化合物之對映異構體中之 本說明書中所引用之所 以引用的太々说“ A間案及專利申請案之全文係 从W用的方式併入本文中， 且為達成所有目的如同已特定 地及個別地將所指出之各 、 口 A開業或專利申請案以引用的 方式併人-般且如同全面陳述各參照案之全文—般。儘管 為理解清楚已藉由說明及實例對前述發明相當詳細地進行 了描述，但一般熟習此項技術者根據本發明之教示將易瞭 解在不脫離隨附申請專利範圍之精神或範疇下可對其作出 某些改變及修改。 119415.doc -197-

Claims (1)

  1. 200804333 十、申請專利範圍： 1· 一種具有式I之化合物 (rA
    才冓 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、亙變異 體、立體異構體或前藥， 其中： A係選自芳基或雜環基. B為5員至7員碳環或雜環； Rl係選自基、氰基、CVC6烷基、_〇H或CV。燐 基； R係選自函基、c”c6燒基…〇h*CA烧氧基； η係選自〇、1或2 Ρ係選自0、1或2 q係選自〇、1或2 若P為2,則各Ri為獨立選擇；且 若q為2，則各R2為獨立選擇； /與1^，係獨立選自-H或齒基； it:基：芳基及雜環基以及雜環及碳環中之 A個選自以下基團之取代基取代 119415.doc 200804333 胺基， 芳基、雜芳基、環烧基或雜mI 又土 ’其視情況經1至5個 選自以下基團之取代基取代： C 1 -C6炫氧基， 視情況經鹵基取代之燒&， 芳基， 鹵基， 經基， 雜芳基， Ci-C6羥烧基，或 入一或多個雜原子 -NH^COHCVh 烷基）； ci-c6烷基、i烷基、 基、CVC6烷基胺基、c2-c6 等基團t之各者中可插 氣基， ώ基， cpc6羥烷基、Cl-c6烷氧 歸基或c2-c6炔基，其中該 羥基， 硝基，或 芳基， /、中該Β環可進-步經喊取代或可包括式 團’其中Ra與Ra_係獨立選自叫^4烧基； 其限制條件為若B為包含四個c原子之5員環 0原子。 CRaRa之基 則B不包括 2.如請求項1之化合物，其中η為1。 119415.doc 200804333 其中P為0。 其中q為0。 其中A為視情況經取代 3. 如請求項1或請求項2之化合物 4. 如請求们或請求項2之化合物 5·如請求们或請求項2之化合物 之芳基。 6 ·如請求項彳 >主 、或5月求項2之化合物，其中A為未經取代之苯 基或為經至少一侗畜使 ^ ^ 4 A 氰基…CF3、C1_C6 烷基、-ΟΉ 或 C「C6 烷乳基取代之苯基。 7 ·如請求項1 _ +、 吴 、—明，項2之化合物，其中a為經至少一個曱 ^ 气基乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基取代之 本基。 、月长項1或請求項2之化合物，其中B為5員或6員碳環 或雜環。 & 9.如請求項丨$ & 、或明求項2之化合物，其中B為5員或6員石炭 環0 月长員1或凊求項2之化合物，其中該化合物具有選自 下列之化學式：
    119415.doc 200804333 ο
    IC
    ID
    IF
    119415.doc 200804333
    119415.doc 200804333 〇
    119415.doc 200804333
    119415.doc 200804333
    C1-C6烧基、_ 基、C2_C6^ 其_该B環可進一步經鹵美 C!-C4烷基；且此外其中 皮狀鍵表不獨立之R對映異構體 及S對映異構體或表示尺 t映異構體與s對映異構體之混 百物’且當該波狀鍵連接$ 钱至&雙鍵鍵結至另一碳原子之 碳時，其表示獨立之順式里谌辨n e j ^ 氕異構體及反式異構體或表示順 式異構體與反式異構體之混合物。 11. 一種式II之化合物：
    或其醫藥學上可接受之鹽 體、立體異構體或前藥， 其中： II 、酯、溶劑合物、互變異構 C為5員至7員碳環或雜環； D為如上所示之該化合物的片段； R3係選自_H、_基或Ci_C6院基； 119415.doc 200804333 R4為芳基； R5係選自鹵基、CrC6烷基、-OH^CrCe烷氧基； s係選自0、1或2 ; r係選自0、1或2 ; 若r為2，則各R5為獨立選擇；且 Re與V係獨立選自-H及！ft基， 其中上述烷基及芳基以及雜環及碳環中之各者視情況且 獨立經1至3個選自以下基團之取代基取代： 胺基’ 芳基雜芳基、ί衣烷基或雜環基，其視情況可經【至5個 選自以下基團之取代基取代： Κ6烷氧基， 視情況經鹵基取代之Cl_C6烧基， 芳基， _基， 經基， 雜芳基， C1-C6羥烷基，或 _nhs(〇)2_(Ci_c6烧基）； C!-C6燒基、Ci_c6i| 烧 美、Γ P 土 Cl_C6 搜燒基、Cl-C6^ & C”C6烷基胺基、其十η . 6烯基或c2_c6炔基，其中 寺基團中之各者中可插 氰基， 或夕個雜原子， 鹵基， 119415.doc 200804333 羥基， 硝基，或 芳基， 且此外其中該C環可進一步經酮基取代或可包括式 土團 其中…與Ra’係獨立選自Η或C「C4烷 基。 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 汝明求項11之化合物，其中S為1。 女:求項11或請求項12之化合物，其中r為〇。 *月求項11或凊求項12之化合物，《中R4為未經取代之 苯土或為經至少-個氰基、鹵基、-CF3、Ci-Cs烷基、 11或（：1-(36烧氧基取代之苯基。 如2求項14之化合物，其中R4為經甲基取代之苯基。 #月求貝14之化合物，其中R4為在對位上經甲基取代之 苯基。 如:求項"或請求項U之化合物，其中R3為CVC—基。 士 ：求項17之化合物，其中r3為甲基、乙基或丙基。 月求項17之化合物，其中R3為甲基。 如叫求項11或請求項12之化合物，其中c 環或雜環。 只A b貝石厌 求項11或請求項12之化合物，其中C為5員或6員碳 ==請求項12之化合物，其“❹具有選 119415.doc -10 - 200804333
    〇
    lie
    IIF 119415.doc -11 - 200804333
    〇 人。H 119415.doc
    -12- 200804333 119415.doc
    ο
    IIP 〇
    -13- 200804333 ο
    人。
    OH πν 119415.doc • 14 - 200804333
    IIW ，或
    c
    IIY 其中該c環可進一步經鹵基、Ci_C6烷基、酮基、c2_c6烯 基或式==CRaRa之基團取代，其中Ra與Ra，係獨立選自Η或 C!-C4烷基；且此外其中波狀鍵表示一連接點（當波狀鍵 在綠製穿過〆鍵時），表示獨立之R對映異構體及s對映 異構體或表示R對映異構體與8對映異構體之混合物 當該波狀鍵連接至經雙鍵鍵結至另一碳原子 :示獨立之順式異構體及反式異構體或二盖其 與反式異構體之混合物。 、式異構體 23. 一種具有式III之化合物·· F'li-E-L2-L3-G， 或
    III 其醫藥學上可接受之鹽、酉旨 立體異構體或前藥， 溶劑合物 互變異構 其中： 119415.doc •15· 200804333 E係選自芳基或雜環基； F係選自-H、芳基或雜環基； L!係選自鍵、-0-、*^11-、-8-、-(：112-、-(：(=0)-、-80-或-S Ο 2 -， L2係選自-(CH2)m-或-0-(CH2)m-，其中m係選自1或2 ; L3 為-0-、-NH-、-S-，或 L2與 L3 共同表示式-CH=CH-或-C( = CH2)-之基團；且 G係選自：
    Η
    iiic 119415.doc -16- 200804333
    入。 IIIF
    IIIH
    人。 IIIJ 119415.doc -17- 200804333 119415.doc 〇
    〇
    IIIL Ο
    IIIN -18 - 200804333
    ΙΙΙΟ
    119415.doc
    〇
    -19- 200804333
    HIT 〇
    HO
    其中= R6係選自iS基、（^-(：6烷基、烷氧基 t係選自0、1或2 ; 若t為2，則各R6為獨立選擇； Z係選自H&C1-C6燒基；且 W為雜環； 酮基、 係獨立 且此外其中該H環可進一步經鹵基、Crc6烧基、 CVC6烯基或式=CRay’之基團取代，其中…與^ 119415.doc -20- 200804333 選自^或心-匕烷基，且波妝接 狀鍵表不-連接點(當波狀鍵在 、、、日I牙過一鍵時），表示5 丁獨立之R對映異構體及s對映異 構體或表示r對映異構駚 二 T狀/、偁體與s對映異構體之混合物，且當 該波狀鍵連接至經雙鍵鍵 硬鍵、、、口至另一碳原子之碳時，其表 不獨立之順式異構體及反 — 、 構體或表不順式異構體與 反式異構體之混合物； /、 其中若 G為 IIIT，L3 為-〇·，l2A ΓΓΜ、 τ 1 ^ l ^-(CH2)_，乙1為鍵，e為夹 經取代之苯環，且FW係以間位取代模式定位於^未 則F不經兩個甲基取代，其中若G為！ΠΤ，L3為_〇_，L2 為-(ch2)-，L丨為〇_，以未經取代之苯環，且l丨與以、 以間位取代模式定位於E上，則巧&未經取代之苯環， 且此外其中上述縣、芳基及雜環基以及雜環及碳環、中之 各者視情況且獨立經1至3個選自以下基團之取代基取代： 胺基， 土· 芳基、雜芳基、環炫基或雜環基，其視情況經⑴個 選自以下基團之取代基取代： CVC6烷氧基， 視情況經鹵基取代之Ci-Ce烷基， 芳基， 鹵基’ 經基， 雜芳基， Ci_C6經烧基，或 -NHS(0)2-(Ci-C6 烷基）； 119415.doc -21- 200804333 Cl-c6烧基、Cl-c6^烧基、Cl_C6|f 烧基、Ci_c‘氧基、 CVC6烷基胺基、CVC6烯基或κ6块基’其中該等基團 中之各者中可插入一或多個雜原子， 氰基， 鹵基， 羥基， 硝基’或 -0-芳基。 24·如請求項23之化合物，其中！^為鍵或一〇 其中L3為。 其中L2為-(CH2)m-且m 25·如請求項23或請求項24之化合物 26·如請求項23或請求項24之化合物 為1 〇 27·如請求項23或請求項24之化合物，豆由p u 口物，其中β為視情況經取 代之噻唑基。 28.如請求項27之化合物’其中該式m之化合物為式ιν之化 合物：
    R7 IV 匕2 \ L3-G 其中R7係選自-Η、鹵基或CVC6^基。 29.如請求項28之化合物，其中R7為甲基。 3〇·如請求項23或請求項24之化合物，其中E為視情況經取 119415.doc •22- 200804333 代之笨基。 31. 如請求項 VB之化合 30之化合物，其中該式III之化合物 物： 為式VA或
    VA VB 其中： R係選自鹵基、氰基、Cl-c6烷基、-0H4CVC6烷氧 基； U係選自0、1或2 ;且 若u為2，則各r8為獨立選擇。 32. 如請求項23或請求項以之化合物，其中F為未經取代之 苯基或為經至少一個氰基、_CF3、Cl-c6烷基、_〇h或Cl_ C6烷氧基取代之苯基。 33. 如請求項32之化合物，其中F為經至少一個甲基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基取代之苯基。 34· —種具有式VI之化合物··
    119415.doc -23- VI 200804333 溶劑合物、互變異構 或其醫藥學上可接受 又之鹽、酯 體、立體異構體或前藥， 其中， J係選自芳基或雜環基· K係選自-Η、· c f c C r ^ ^ 3、鹵基、氰基、CrCs烷基、-OH、 CVC6烷乳基、_〇_芸| 方基、芳基或雜環基； Μ為5員至7員碳環或雜環； L4係選自-CH2CH2-、_CH=C LH-CH-或-c(=CH2)·; R係選自鹵基、r b甘 … 6烷基、-〇11或^-(：6烷氧基； v係選自0、1或2 ; w係選自〇、1或2 ; 若v為2，則各R9為獨立選擇；且 …與！^係獨立選自#及_基， 且&外其中上述燒基'芳基及雜環基以及雜環及碳環中 之各者視情況且獨立經⑴個選自以下基團之取代基取 代： 胺基， 其視情況經1至5個 芳基、雜芳基、環烧基或雜環基 選自以下基團之取代基取代： 匕-匕烷氧基， 視情況經鹵基取代之c!-c6烷基 芳基， 1¾基， 羥基， 119415.doc -24- 200804333 雜芳基， Cl-C6羥烷基，或 _KHS(〇)2_(Cl-c6烧基）； Ci C6燒基、Ci_c；6鹵烧基、ρ ^ p钍 Α、ρ η Ci-C6羥烷基、Ci_C6烷氧 二=烧基胺基、C2.c6歸基或c2_c6炔基，其中該 核團中之各者中可插人1多個雜原子， 氣基， 1¾基， 硝基，或 4芳基， 土 ％ 叭 35 36 37. 38. 39. 40. 41. 代，/、中Ra與V係獨立選自 如請求们4之化合物，其中…基。 請求項35之化合物，其中V為。。 之^基。、34切求項35之化合物，其幻為視情況經取代 其中J為視情況經取代 如請求項34或請求項35之化合物 之噻唑基。 如請求項39之:八之化合物’其中料6員破環或雜環。 如請：合物’―環。 環、心 、23或34中任-項之化合物，其中該B 』係獨立選自Η及Cl_c4炫基。 119415.doc -25- 200804333 42. —種具有式VII之化合物：
    VII 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構 體、立體異構體或前藥， 其中： A’係選自芳基或雜環基； Ri係選自鹵基、氰基、CVC6烷基、-OHaCVG烷氧 基； pW系選自〇、1或2 ; 若p為2，則各R1’為獨立選擇；且 G’係選自：
    119415.doc -26- 200804333
    VIIC 〇 或
    VIID , 其中： R6係選自鹵基、C「C6烷基、-OH或CVC6烷氧基； t’係選自0、1或2 ; 若t，為2，則各R6·為獨立選擇； …與Rb'係獨立選自-H及_基；且 η’係選自1或2， 且此外其中該Η，環可進一步經_基、Ci_C6烷基、酮基、 CrC6烯基或式=CRaRa'之基團取代，其中^與Ra，係獨立 遠自HSC^C：4烷基，且波狀鍵表示一連接點（當波狀鍵在 繪製穿過一鍵時）’或表示獨立之R對映異構體及s對映 異構體或表示R對映異構體與8對映異構體之混合物； 且此外其中上述m基及雜環基以及雜環及碳環中 之各者視情況且獨立經⑴個選自以下基團《取代基取 代： 119415.doc -27- 200804333 胺基， 方基、雜方基、壤燒基或雜产 、辟A U 长土 ’其視情況經1至S徊 選自以下基團之取代基取代 二i至5個 c 1 -C6烧氧基， 視情況經鹵基取代之CrC6燒基， 芳基， 鹵基， 羥基， 雜芳基， C1-C6羥燒基，或 -NHS(〇)2-(Cl-c6 燒基）； C1-C6烷基、Cl-C6||燒基 〜 i ^ 1 〇6羥烷基、CVC6烷氧 “團中胺基、C2-C6烯基或W炔基，其中該 :基團中之各者中可插入一或 氰基， π屌于 鹵基， 羥基， 硝基，或 -0-芳基， 且 此外其中Α，不具有下式 Me 119415.doc -28- 200804333 43 ·如請求項4 2之化合物，其中A，為經至少一個氰基、 _CF3、CVC6烷基、-oh或c”c6烷氧基取代之苯基。 44·如請求項42之化合物，其中A，為經至少一個_cF3、-F、 -Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧 基取代之苯基。 45·如請求項42之化合物，其中p，為〇。 46.如請求項42之化合物，其中t，為〇。 47·如請求項42之化合物，其中（}，為¥11八。 48·如請求項42之化合物，其中G’為VIIB。 49.如請求項42之化合物，其中為VIIC。 5 0·如請求項42之化合物，其中G，為VIID。 51·如請求項42之化合物，其中H，未經進一步取代。 52.如請求項42之化合物，其中H，係經Ci_C4烷基取代。 53·如請求項42之化合物，其中H，係經式=cRaRa，之基團取 代’其中Ra與Ra·係獨立選自H4Cl-c4烷基。 54· —種醫藥組合物，其包含：醫藥學上可接受之載劑、稀 釋劑或賦形劑及如請求項丨至53中任一項之化合物、其 醫樂學上可接受之鹽、_、溶劑合物、互變異構體、立 體異構體或前藥。 55. -種在活體外調節細胞中GpR4〇功能之方法，立包含. =該:胞f如請求項1至53中任—項之化合物:其醫藥 错驶12又之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、立體異 構體或耵藥或如請求項54之醫藥組合物接觸。 56. -種在活體外調節GpR4Q功能之方法，其包含：使 119415.doc -29- 200804333 GPR40與如請求項中任_項之化合物、其醫藥學上 可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、立體異構體 或前藥或如請求項54之醫藥組合物接觸。 57· —種如請求項u53中任一項之化合物、其醫藥學上可 接受之鹽、酉旨、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或 月J藥之用途，其係用於製造治療選自以下之疾病或病狀 的藥物··第Π型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖不耐 症、胰島素阻抗、高胰島素血症、高膽固醇灰症、高血 壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高甘油三_血症、血 脂異常、代謝症候群、症候群X、心血管疾病、動脈粥 樣更化月病、酮酸症、血栓性病症、腎炎、糖尿病性 、申、、病麦糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚 病’肖化不良、低血糖症、癌症或水腫。 58·種如喷求項1至53中任一項之化合物、其醫藥學上可 接文之鹽、酉旨、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或 則藥之用途’其係用於製造治療對GPR4G之調節具反應 性之疾病或病狀的藥物。 59. 一種如請求頊]$ <, i ^ 貝1至53中任一項之化合物、其醫藥學上可 接受之g®、两匕 ^ 日、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或 前藥之g i余 4+ ’、 其係用於製造供調節細胞中GPR40功能的 藥物。 60. —種如請求頊j 只1至53中任一項之化合物、其醫藥學上可 接受之趟 、 1 •日、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或 前藥之用途， 再係用於製造調節GPR40功能的藥物。 119415.doc -30- 200804333 6 1 · —種如請求項1至53中任一項之化合物、其醫藥學上可 接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或 前藥之用途，其係用於製造在個體中調節循環胰島素濃 度的藥物。 119415.doc -31 - 200804333 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    〇
    119415.doc -6-
TW096108813A 2006-03-14 2007-03-14 Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders TW200804333A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78270606P 2006-03-14 2006-03-14
US90520707P 2007-03-05 2007-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200804333A true TW200804333A (en) 2008-01-16

Family

ID=38326178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096108813A TW200804333A (en) 2006-03-14 2007-03-14 Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20070244155A1 (zh)
EP (1) EP2001844A2 (zh)
JP (1) JP2009530281A (zh)
AR (1) AR059895A1 (zh)
AU (1) AU2007225208A1 (zh)
CA (1) CA2646430A1 (zh)
MX (1) MX2008011615A (zh)
TW (1) TW200804333A (zh)
WO (1) WO2007106469A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102421739A (zh) * 2009-04-22 2012-04-18 安斯泰来制药株式会社 羧酸化合物

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1849465A4 (en) * 2005-02-18 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical AGENS TO CONTROL THE FUNCTION OF THE GPR34 RECEPTOR
EP2061760A1 (en) * 2006-09-07 2009-05-27 Amgen, Inc Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
CA2683751C (en) * 2007-04-16 2013-01-08 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2010003876A (es) 2007-10-10 2010-12-02 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.
WO2009058237A1 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Merck & Co., Inc. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2260017A1 (en) * 2008-03-06 2010-12-15 Amgen, Inc Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
SI2326621T1 (sl) 2008-07-23 2016-10-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani derivati 1,2,3,4-tetrahidrociklopenta(b)indol-3-il)ocetne kisline, uporabni pri zdravljenju avtoimunskih in vnetnih motenj
EP2313360B1 (en) * 2008-07-28 2012-09-05 Syddansk Universitet Compounds for the treatment of metabolic diseases
NZ591001A (en) 2008-08-27 2012-11-30 Arena Pharm Inc Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
AU2009303475B2 (en) * 2008-10-15 2012-09-13 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
NZ592603A (en) * 2008-10-21 2013-02-22 Metabolex Inc Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
EP2389226B1 (en) * 2009-01-23 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
SG10201500639TA (en) 2010-01-27 2015-03-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN105503882B (zh) 2010-03-03 2019-07-05 艾尼纳制药公司 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
CA2801182A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ES2742261T3 (es) 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014016648B1 (pt) * 2012-01-12 2020-10-27 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. derivados policíclicos, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
JP6181744B2 (ja) 2012-04-26 2017-08-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ｐａｒ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾール誘導体
HUE060743T2 (hu) 2012-04-26 2023-04-28 Bristol Myers Squibb Co Gyógyszerészeti kompozíciók, amelyek tartalmaznak imidazothiadiazol- és imidazopiridazinszármazékokat mint proteáz aktívált receptor 4 (PAR4) inhibitorokat trombocitaaggregációk kezelésére
JP6101343B2 (ja) 2012-04-26 2017-03-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ｐａｒ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾールおよびイミダゾピリダジン誘導体
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
CA2891574A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
JP6314335B2 (ja) * 2013-02-06 2018-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
ES2709195T3 (es) * 2013-02-28 2019-04-15 Tiumbio Co Ltd Compuesto tricíclico y uso del mismo
CN104109115B (zh) * 2013-04-16 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
CN105246875A (zh) * 2013-09-03 2016-01-13 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2747973T3 (es) * 2013-11-15 2020-03-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos tricíclicos antidiabéticos
WO2015084692A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
EP3273981B1 (en) 2015-03-24 2020-04-29 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
JP6898310B2 (ja) 2015-09-02 2021-07-07 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
WO2017172505A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN109153670B (zh) * 2016-05-23 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
CA3053416A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
EP3582783B1 (en) 2017-02-17 2023-06-07 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
CA3052480A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
AR111199A1 (es) * 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
CN109320483A (zh) * 2017-08-01 2019-02-12 南京大学 香豆素衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
WO2019058393A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Jubilant Biosys Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PAD
FI3697785T3 (fi) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidatsopyridiiniyhdisteitä pad:n estäjinä
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
US11225471B2 (en) 2017-11-16 2022-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
BR112020010322A2 (pt) 2017-11-24 2020-11-17 Jubilant Episcribe Llc composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer
MY196582A (en) 2018-02-13 2023-04-19 Gilead Sciences Inc PD-1/PD-L1 Inhibitors
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP3870566A1 (en) 2018-10-24 2021-09-01 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3892616A4 (en) * 2018-12-06 2022-07-27 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. AROMATIC RING DERIVATIVE AS IMMUNOREGULATION AND MANUFACTURING METHOD AND APPLICATION OF AN AROMATIC RING DERIVATIVE
CN110156761B (zh) * 2019-06-18 2022-08-09 郑州大学 含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用
WO2022002225A1 (zh) * 2020-07-03 2022-01-06 上海美迪西生物医药股份有限公司 一种吲哚衍生物及其应用
CN114163426B (zh) 2020-09-10 2024-03-19 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
CN115340484A (zh) * 2021-05-13 2022-11-15 上海美迪西生物医药股份有限公司 苄氧基吲哚类支链酸类衍生物及其制备方法和应用
CN119768390A (zh) * 2022-11-22 2025-04-04 西安新通药物研究股份有限公司 新型双环类pd-l1抑制剂及其制备方法与医药用途
WO2025141118A1 (en) * 2023-12-27 2025-07-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Arylalkyloxyindole compounds and derivatives and their use

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE305216B (zh) * 1965-09-17 1968-10-21 Astra Apotekarnes Kem Fab
US4760089A (en) * 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
AU6490396A (en) * 1995-07-14 1997-02-18 Smithkline Beecham Corporation Substituted-pent-4-ynoic acids
US6645939B1 (en) * 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6506757B1 (en) * 1998-03-10 2003-01-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7238716B2 (en) * 2000-12-28 2007-07-03 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
WO2003066574A1 (fr) * 2002-02-07 2003-08-14 Hitoshi Endo Derives d'amino-acides aromatiques et compositions medicamenteuses
WO2003068959A1 (fr) * 2002-02-14 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nouveau procede de criblage
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7820837B2 (en) * 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
KR20070004769A (ko) * 2004-02-27 2007-01-09 암젠 인코포레이션 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법
US20060003344A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Pfizer Inc. Methods related to a single nucleotide polymorphism of the G protein coupled receptor, GPR40
US7465804B2 (en) * 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
EP1924546A1 (en) * 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
AU2007254325B2 (en) * 2006-05-15 2012-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102421739A (zh) * 2009-04-22 2012-04-18 安斯泰来制药株式会社 羧酸化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007106469A3 (en) 2007-12-21
AU2007225208A1 (en) 2007-09-20
US20070244155A1 (en) 2007-10-18
EP2001844A2 (en) 2008-12-17
JP2009530281A (ja) 2009-08-27
MX2008011615A (es) 2008-09-22
AR059895A1 (es) 2008-05-07
WO2007106469A2 (en) 2007-09-20
CA2646430A1 (en) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200804333A (en) Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
CN107573332B (zh) 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
AU2001277056B2 (en) N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
KR100927915B1 (ko) 통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체
TW200804266A (en) Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
KR20050057074A (ko) 항당뇨 활성을 갖는 인돌
WO1991001306A1 (en) Oxoindole derivative
WO2016150255A1 (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
JP2001511767A (ja) 糖尿病薬
WO2022092310A1 (ja) 化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び／又は予防薬
WO1999027965A1 (en) Antihyperlipemic agents
JP2006513220A (ja) ４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US7432392B2 (en) Ester derivatives and medical use thereof
TW200806623A (en) Anti-hypercholesterolemic compounds
AU2016309337A1 (en) Hydroxytriazine compound and medical use thereof
TWI341838B (en) Carboxylic acid compound and pharmaceutical composition containg same as active ingredient
TW200944514A (en) 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
JP4762917B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
JP2007501195A (ja) 二環式インドリンスルホンアミド誘導体
JP2022542613A (ja) ヒトａｔｇｌの阻害剤
WO2022233302A1 (zh) 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
US6777434B2 (en) Thiazolidine-4-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
JP2007537229A (ja) ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体
WO2005063736A1 (ja) アミノアルキルピラゾール誘導体
AU2003262984C1 (en) Indoles having anti-diabetic activity