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TW200804301A - Therapeutic agents - Google Patents

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Publication number
TW200804301A
TW200804301A TW095134216A TW95134216A TW200804301A TW 200804301 A TW200804301 A TW 200804301A TW 095134216 A TW095134216 A TW 095134216A TW 95134216 A TW95134216 A TW 95134216A TW 200804301 A TW200804301 A TW 200804301A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
group
acid
dichlorophenyl
phenyl ester
Prior art date
Application number
TW095134216A
Other languages
English (en)
Inventor
Matti Ahlqvist
Leifeng Cheng
Robert Lundqvist
Henrik Sorensen
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35248813&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200804301(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200804301 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1，2-二芳基咪唑-4-羧醯胺之某些鹽，係關 於製備該等化合物之方法，係關於其在治療肥胖、精神及 神經病症中之用途，係關於用於其治療用途之方法且係關 於含其之醫藥組合物。 【先前技術】 已知某些CBi調節劑（稱為拮抗劑或逆相促效劑）可用於 肥胖、精神及神經病症之治療（WO 01/70700及EP 656354) ° WO 04/60367及WO 2004/099130揭示某些二芳基咪唑及 三唑可用作在治療炎症中有用之COX-1抑制劑。本發明之 申請專利範圍不主張在該等申請案中所例示之化合物。 DD 140966揭示某些咪唑羧酸苯胺可用作植物生長調節 劑。本發明之申請專利範圍不主張在該申請案中所例示之 化合物。 WO 03/007887及 WO 03/075660揭示某些4,5-二芳基咪 唑-2-羧醯胺為081調節劑。 WO 03/27076 及 WO 03/63781揭示某些 1，2-二芳基咪唑-4-羧醯胺，其係CBi調節劑。本發明之申請專利範圍不主張 在該等申請案中所例示之化合物。 WO 03/40107揭示某些1，2-二芳基咪唑-4-羧醯胺可用於 肥胖及肥胖相關病症之治療。 同在申請中之PCT申請案第PCT/GB2005/001 153號揭示 114027.doc 200804301 式A之化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，其中·· R1表示·· a)視情況經一或多個氟基取代之CiiQ烷氧基， b)式為苯基（CH2)pO-之基團，其中p為1、2或3且苯環視情 况經1、2或3個Z所表示之基團取代，c)R5s(〇)2〇或 R5S(0)2NH基團，其中R5表示視情況經一或多個氟基取代 之CiM烧基’或R5表示苯基或雜芳基，其中各基團視情況 經1、2或3個Z所表示之基團取代，或d)式為（R6)3 Si之基 團’其中R6表示烧基’ R6可相同或不同；
Ra表示鹵基、Cu烷基或Cu烷氧基； m為 0、1、2或 3 ; R表示Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵 基； η為0、1、2或 3 ; R3表示： a)X-Y-NR7R8 基團 其中X為CO或S02， Y不存在或表示視情況經Cle3烷基取代之NH ; 且R7及R8獨立表示： 114027.doc 200804301 視情況經1、2或3個|所表示之基團取代之Ci6烷基； 視情況經1、2或3個W所表示之基團取代之C3i5環烷 基； 視情況經取代之（c^5環烷基）Cl_3伸烷基，其視情況經 1、2或3個W所表示之基團取代； -(CH2)r(苯基）5基團，其中i、2、3或4，當鸿〇時3 為1，否則s為1或2，且苯基各視情況經丨、2或3個2所表示 之基團取代； 飽和5至8員雜環基團，其含有一氮且視情況含有以下之 一者：氧、硫或另一氮，其中該雜環基團視情況經一或多 個Ci_3烧基、經基或节基取代； •(CH2)t Het基團，其中t為〇、i、2、3或4，且伸烷基鏈 視情況經一或多個Cw烷基取代，且Het表示視情況經1、2 或3個選自C!·5院基、Cu烧氧基或鹵基之基團取代之雜 芳基，其中該烷基及烷氧基各視情況經一或多個I基取 代； 或R7表示Η且R8如上所定義； 或R及R8連同其所連接之氮原子共同表示飽和或部分不 飽和之5至8員雜環基團，其含有一氮且視情況含有以下之 一者：氧、硫或另一氮；其中該雜環基團視情況經一或多 個<^_3烷基、羥基、氟基或苄基取代； 或b)呤唑基、異嘮唑基、噻唑基、異σ塞嗤基、吟二峻 基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四峻 基、σ塞吩基、吱喃基或4唾琳基， 114027.doc 200804301 各基團視情況經1、2或3個z取代； R4表示Η、Cw烧基、Cw烷氧基或含有最多6個碳原子 之(^_6烷氧基Cw伸烷基，其中各基團視情況經一或多個氟 基或氰基取代； Z表不Cu烧基、Cu烷氧基、羥基、鹵基、三氟曱基、 三氟曱硫基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、三氟甲磺醯基、 硝基、胺基、單或：Cl_3烷胺基、^13烷基磺醯基、d-3烷 氧羰基、羧基、氰基、胺甲醯基、單或二Cl3烷基胺甲醯 基及乙醯基；且 W表示羥基、氟基、Cw烷基、Ci 3烷氧基、胺基、單或 二Cw烷胺基、或選自嗎啉基、咄咯啶基、六氫吡啶基或 六氫吡畊基之雜環胺，其中該雜環胺視情況經c13烷基或 經基取代； 其限制條件為，當η為1時則R2在苯環之2_位或4_位上不 為甲氧基，且其另外之限制條件為，Ri不為曱磺醯胺基、 甲氧基或CF30-。 般術語中提及鹽 PCT/GB2005/001 153以下列方式在一 醫藥學上可接受之鹽 其中該等鹽係可能存在的，包括 w藥學上可接受之酸加成鹽及驗加成鹽兩者。式A之化合 物的合適醫藥學上可接受之鹽為（例如）具充分驗性之式0A 之化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸（諸如，鹽 酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、擇檬酸或順丁稀二酸）形 成之酸加成鹽；或(例如)具充分酸性之式A之化合物的 鹽，例如驗金屬或鹼土金屬鹽（諸如， 從瞒* ,、， 114027.doc 200804301 鹽），或銨鹽，或與有機鹼（諸如，甲胺、二甲胺、三甲 胺、六氫吡啶、嗎啉或參_(2_羥乙基）胺）形成之鹽。 現已發現具醫藥調配物之合適性質的另外一些鹽。 在藥物組合物之調配物中，藥物物質處於其中可方便處 理且加工其之形態係重要的。不僅自獲得商業上可行之製 造方法的觀點來看，而且自隨後製造包含活性化合物之醫 藥δ周配物的觀點來看，此皆具有重要性。 此外，在藥物組合物之製造中，在投藥至患者後提供藥 物之可靠、可再現及恆定血漿濃度概況係重要的。 活性成份之化學穩定性、固態穩定性及，，存放期，，亦係非 常重要之因素。藥物物質及含有其之組合物應較佳在未呈 現活性組份之物理化學特性（例如，其化學組成、密度、 吸濕性及溶解度）之顯著改變下能有效儲存明顯的一段時 間。 而且，能提供處於盡可能化學純之形態之藥物亦係重要 的。 熟習此項技術者應瞭解通常若藥物能易於以穩定形態 (諸如，穩定結晶形態）獲得，則可在處理之容易度、製備 合適醫藥調配物之容易度及更可靠溶解度概況方面提供優 勢。 【發明内容】 本發明提供一種化合物，其選自： 1-(4_>乳本基）-2-(2,4_一虱1本基）_5-甲基_1丑-11米。坐-4_竣酸 六氫吼咬-1 -基醯胺； 114027.doc -10· 200804301 乙石頁酸4-[2-(2,4-*一氣苯基）-5 -甲基-4-(六氮ϋ比σ定-1-基胺甲 醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-曱基-4-(六氫u比啶-1-基胺 曱酸基）-口米唆-1 -基]苯醋， 丁-1-績酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5 -曱基-4-(六氮0比唆-1-基胺 曱醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 2- (2,4-二氣苯基）-5-曱基-l-[4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基]-1丑-咪唑-4-羧酸六氫吡啶-1-基醯胺； 3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-曱基-4-(六氫 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯； 4.4.4- 三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯； σ塞吩-2-石黃酸4-{2·(2,4 -二氣苯基）-5-甲基-4-[(六氣0比。定-1 _ 基胺基）羰基]-1Η_咪唑-l-基}苯酯； 11比σ定-3 -績酸4-{2-(2,4 -二氯苯基）-5 -甲基-4-[(六鼠σ比唆-1-基胺基）羰基咪唑-1_基}苯酯； ^比σ定-3-石黃酸4-{2-(2,4-二氯苯基）_5_甲基-4-[(六氮°比咬-1_ 基胺基）羰基咪唑-l-基}苯酯； 3- 甲基丁烷-1-磺酸4-{2_(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4_[(六氫吡 °定-1 -基胺基）炭基]-1好-哺峻-1 -基}苯醋， 3.3- 二甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-[(六 氫吡啶-1-基胺基）羰基]-1/7-咪唑-l-基}苯酯； 3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基）_5_曱基-4_({[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}羰基）-17/-咪唑-1-基]苯酯；及 114027.doc -11 - 200804301 3_甲基丁烷-1-磺酸4-[2_(2,4_二氣苯基）_5_甲基-4-({[5-(三 氟甲基）吼啶-2-基]胺基}羰基）-17/-咪唑-1-基]苯酯； 其以甲石黃酸鹽（mesylate salt)、半-1，5_萘二石黃酸鹽、半·1，2-乙二磺酸鹽、1，2-乙二磺酸鹽、鹽酸鹽、乙基磺酸鹽、硝 酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽之形態存在。 在一特定態樣中，本發明提供以下化合物之一或多者： 1 (4卞氧本基）·2_(2,4 -二氣苯基）_5•曱基坐-4 -魏酸 六氫吼啶_1_基醯胺鹽酸鹽； Μ4’氧苯基）_2-(2,4-二氯苯基）_5_曱基-1Η_咪唑-4-羧酸 六氫ϋ比啶-1-基醯胺甲磺酸鹽； 1 (4-节氧苯基）_2-(2,4_二氣苯基）_5_甲基·ιη_咪唑·4羧酸 氬σ比。定_ 1 ·基醯胺半_ 1，5-萘二績酸鹽； 乙κ酉文4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-曱基_4-(六氫吡啶-1-基胺曱 酿基）-咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； /、酉夂4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基_4-(六氫吼唆-1-基胺甲 醯基）"咪唑_卜基]苯酯曱磺酸鹽； κ酉夂4-[2-(2,4-二氣苯基曱基_心（六氫吡啶小基胺甲 醯基）米唾基]苯酯半_丨，5•萘二石黃酸鹽； 4,4^二敦丁燒+磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）_5_甲基·4_(六氫 比定1-基胺曱醯基）咪唑4·基]苯酯鹽酸鹽； 仏4_三氟丁燒〜黃酸4-[2-(2，心二氯苯基）_5_甲基_4_(六氫 口比咬小基胺甲酿基）㈣基]苯酉旨4,4，心三I 丁烧+石黃酸 曱橫酸鹽； 114027.doc -12- 200804301 4- [2-(2,4·二氯苯基）-5•甲基- 4- (六氯吼11 定-1-基胺曱酿基）口米 唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽； 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯硫酸氫鹽； ^比°定-3-績酸4-[2-(2,4·二氯苯基）-5 -甲基- 4- (六氮^比。定-1-基 胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 0比σ定-3-石黃酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5 -甲基-4-(六鼠。比σ定-1-基 胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽； 5 -氯嗟吩-2-續酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5 -甲基-4-(六氮11比咬_ 1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 5- 氯σ塞吩-2-續酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5 -甲基- 4- (六鼠σΛσ定_ 1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯甲磺酸鹽； 5-氯σ塞吩-2-績酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基- 4- (六鼠0比咬_ 1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽； 5 -氣嘆吩-2 -績酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5 -甲基-4-(六鼠吼11定_ 1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯硫酸氳鹽； 3，3_二甲基丁烧-1 -石黃酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5 -曱基- 4- (六鼠 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 3,3-二甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-曱基-4-(六氫 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯甲磺酸鹽； 3，3-二甲基丁烧-1 -石黃酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5 -曱基- 4- (六鼠 °比唆-1-基胺曱酿基）味。坐-1-基]苯@旨半-1，5 -奈二礦酸鹽， σ塞吩-2-石黃酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5-甲基-4-(六鼠°比σ定-1 -基 胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 114027.doc -13- 200804301 嗔吩-2-續酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基-4-(六氮°比咬-1-基 胺曱醯基）咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽； α塞吩-2-績酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5 -甲基-4-(六氮11比17定-1-基 胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯硫酸氫鹽； 3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 3.3.3- 二亂丙烧-1-石黃酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5 -甲基- 4-(六氮 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯硫酸氫鹽； 3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫 吡啶-1_基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯甲磺酸鹽； 3，3，3 -二氣丙烧-1 _石黃酸4-[2-(2,4 -二氯苯基）-5 -甲基-4_(六鼠 °比ϋ定-1 -基胺甲酿基）味吐-1·基]苯自旨半-1，5 -奈二續酸鹽， 3.3.3- 二氣丙院-1-石黃酸4-[2-(2,4_二氯苯基）-5 -甲基- 4-(六氮 °比咬-1 -基胺曱酿基）味°坐-1 -基]苯S旨乙基績酸鹽， 丙-1 -石黃酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5-甲基-4·(六鼠0比σ定-1 -基胺 曱醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 丙-1 -石黃酸4·[2-(2,4 -二氯苯基）-5 -甲基_4-(六鼠0比咬-1-基胺 甲醯基）咪唑-1-基]苯酯甲磺酸鹽；或 丙-1 -石黃酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5-甲基-4-(六鼠σ比ϋ定-1 -基胺 甲醯基）咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽。 應瞭解本發明包括以上鹽之一者或多於一者之任一組 合。 吾人已發現本發明之某些化合物具可以結晶形態製備其 之優點。 114027.doc -14- 200804301 根據本發明之另一態樣，以大體上結晶形態提供本發明 之化合物。 儘管吾人已發現可能以大於80%結晶之形態製造本發明 之化合物，然就”大體上結晶”而言，吾人包括大於20%， 較佳大於30%，且更佳大於40%(例如，大於50%、60%、 70%、80%或90%之任一者）之結晶。 根據本發明之另一態樣，亦以部分結晶形態提供本發明 之化合物。就’’部分結晶π而言，吾人包括5%或在5%與20% 之間的結晶。 結晶度（％)可由熟習此項技術者使用X射線粉末繞射 (XRPD)來測定。亦可使用其它技術，諸如，固態NMR、 FT-IR、拉曼光譜法、差示掃描熱量測定（DSC)及微量卡路 里術。 本發明之化合物，且特別係本發明之結晶化合物當與 PCT/GB2005/001153中所揭示之化合物相比較時可具改良 穩定性。 本文所定義之術語’’穩定性”包括化學穩定性及固態穩定 性。 就’’化學穩定性”而言，吾人包括可能在正常儲存條件下 以分離形態或以調配物形態（在該調配物中化合物提供於 其與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或佐劑形成之混雜物 中，例如，於諸如錠劑、膠囊等之口服劑型中）儲存本發 明之化合物，其具有不顯著之化學降解或分解程度。 就”固態穩定性”而言，吾人包括可能在正常儲存條件下 114027.doc -15- 200804301 以獨立形態或以固態調配物形態（在該固態調配物中化合 物：供於其與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或佐劑形成 匕雜物中例如，於諸如錠劑、膠囊等之口服劑型中儲 存本毛明之化合物’其具有不顯著之固態轉變(例如，結 晶作用、再結晶作用、固態相變、水合作用、脫水作用、 /谷劑化作用或去溶劑化作用）程度。 Y正常儲存條件"之實例包括在-8(TC與+5(TC之間的溫度 (較佳在or與40°c之間且更佳為室溫，諸如，15。〇至 )在0·1巴與2巴之間的壓強（較佳在大氣壓下）、在5〇/〇 與95%之間的相對濕度（較佳1〇。/。至60%)及/或曝露至460 lux之紫外/可見光下，歷經延長之階段（亦即，大於或等於 6個月）。在該等條件下，若適當，則可發現本發明之化合 物]於1 5扁、更佳小於1 〇%且尤其小於5%發生化學降解/分 解，或發生固態轉變。熟習此項技術者應瞭解上文提及之 /m度壓強及相對濕度之上限及下限表示正常儲存條件 之極限，且該等極限之某些組合在正常儲存期間將不會經 文（例如’ 50°C之溫度及〇·ι巴之壓強）。 可月b可於》谷劑系統存在或不存在下結晶本發明之化合物 之鹽（例如，結晶作用可於超臨界條件下自一熔融物進 行或可藉由昇華達成）。然而，較佳為結晶作用係自合 適溶劑系統進行。 一根據本發明之另一態樣，提供一種製備本發明之結晶化 合物之方法，其包含自適當溶劑系統結晶本發明之化合 物0 114027.doc -16- 200804301 結晶溫度及結晶次數視待結晶之鹽、溶液中彼鹽之濃度 及所使用之溶劑系統而定。 例如在接種或不接種本發明之適當結晶化合物之晶體 下’亦可經由標準技術引發及/或實現結晶作用。 本發明之化合物之不同結晶形態可易於使用X射線粉末 繞射（XRPD)方法表徵，例如如下文所述。 為媒保特疋結晶形態係在無其他結晶形態存在下製備 的’結晶較佳在大體上完全無其他結晶形態之晶核及/或 晶種存在下藉由以所需結晶形態之晶核及/或晶種接種來 進行。適當化合物之晶種可（例如）經由自適當鹽溶液之一 部分緩慢蒸發溶劑製備。 本發明之化合物可使用熟習此項技術者熟知之技術分 離，例如：傾析、過濾或離心。 化合物可使用標準技術乾燥。 本發明之化合物之進一步純化可使用熟習此項技術者熟 知之技術實現。例如，雜質可經由再結晶作用自適當溶劑 系統移除。再結晶作用之合適溫度及次數視溶液中鹽之濃 度及所使用之溶劑系統而定。 Μ本發明之化合物結晶或再結晶時，如本文中所述，所 知鹽可處於具改良化學及/或固態穩定性之形態，如上文 中所述。 本發明之化合物相較之先前技術中已知化合物具以下優 點：其可更有效、毒性更低、作用時間更長、具更寬活性 範圍、更有效力、產生更小副作用、更易吸收及/或具更 114027.doc -17- 200804301 佳藥物動力學概況（例如，更高之口服生物可用性及/戋更 低之清除）及/或具超過先前技術中已知化合物之其他有用 藥理學、物理或化學性質。本發明之化合物還可具另外優 點：其可較之先前技術中已知化合物可較不頻繁地投藥。 本發明之化合物亦可具以下優點：其處於提供改良之處 理容易度之形態。此外，本發明之化合物具以下優點：其 可以具改良化學及/或固態穩定性（包括例如由於降低之吸 濕性）之形態製造。因此，本發明之該等化合物當儲存延 長之階段時可係穩定的。 本發明之化合物亦可具以下優點：其可快速、方便地以 冋產里、以兩純度且以低成本結晶0 亦應瞭解本發明之化合物可以溶劑化（例如，水合）形態 以及非溶劑化形態存在。應瞭解本發明包含所有該等溶劑 化及非溶劑化形態。 【實施方式】 製備方法 本發明之化合物可按如下所述進行製備。然而，本發明 不限於該等方法。 该4鹽可藉由於在〇_ 100。〇之範圍中之溫度下於惰性溶 劑（例如丁酮）中使如在PCT/GB2005/001153中及在本申請 案之實例部分中所述製備之化合物與適當酸（例如甲績 酸、奈_1，5-二續酸、1，2-乙二續酸、硫酸或鹽酸）反應且分 離固體鹽製備。鹽可藉由冷卻反應溶液且視情況可用所需 產物接種溶液及/或濃縮溶液分離。視情況產物可藉由添 114027.doc -18- 200804301 加反溶劑至產物於惰性溶财之溶液分離。固體可藉由熟 習此項技術者已知之方法(例如，過濾或離心)收集。 特定吕之，對甲石黃酸 '乙石黃酸、硫酸及鹽酸而言，使用 相對於游離鹼為1莫耳當量之酸，而對丨，5-萘二磺酸、硫酸 及1，2-乙二磺酸而言，使用相對於游離鹼為1/2莫耳當量之 酸。應瞭解可採用稍微過量之鹼性化合物或酸。 詞語’’惰性溶劑”係指溶解或部分溶解游離鹼及/或酸及/ 或產物鹽但並不以對所需產物之產量造成不利影響之方式 與起始材料、試劑、中間體或產物反應之液體。 在另一態樣中，本發明提供視情況在甲醇及/或庚烷存 在下於丁酮中藉由使下列化合物之一者： 1-(4-卞氧本基）-2-(2，4-二氣苯基）_5·甲基口米嗤_心叛酸 六鼠11比咬-1 -基酿胺； 乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）_5_甲基-4-(六氫吡啶_1-基胺曱 酿基）-咪°坐-1-基]苯S旨； 丙-1-石黃酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5 -甲基-4-(六氫吡啶-1-基胺 甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 丁-1-續酸4_ [2 _ (2，4-二氣苯基）-5 -甲基-4-(六氫吼。定-1-基胺 甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 2_(2,4_二氯苯基）-5 -甲基-1-[4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基]-1 /ί-17米嗤-4-竣酸六氫。比唆-1 -基醢胺； 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基甲基-4-(六氫 吡啶-1-基胺曱醯基）咪唑-1-基]苯酯； 4,4,4·三氟丁烧-1-石黃酸4-[2-(2,4-二氣苯基）_5_甲基-4-(六氫 114027.doc -19- 200804301 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯； 噻吩-2-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基）_5_曱基-4-[(六氫吡啶_卜 基胺基）羰基咪唑-1_基}苯酯； 吡啶-3-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基）-5-曱基-4-[(六氫吡啶-卜 基胺基）羰基]_1丑_咪唑-l-基}苯酯； 吡啶-3-磺酸4_{2-(2,4-二.氯苯基）-5-甲基-4-[(六氫ϋ比唆-卜 基胺基）羰基]-1丑-咪唑-l-基}苯酯； 3-曱基丁烷-1-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基）_5-甲基-4-[(六氫ϋ比 啶-1-基胺基）羰基]-1//-咪唑-l-基}苯酯； 3,3_二甲基丁烷-1-磺酸4-{2_(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-[(六 氫啦啶-1-基胺基）羰基]-17/-咪唑-l-基}苯酯； 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4_二氯苯基）-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}羰基）-1//-咪唑-1·基]苯酯；及 3-甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-({[5-(三 氟曱基）吼啶-2-基]胺基}羰基）-1丑-咪唑-1-基]苯酯； 與以下任一者： a) l莫耳當量鹽酸或 b) l莫耳當量甲磺酸或 〇1莫耳當量硫酸或 d) l/2莫耳當量硫酸或 e) l/2莫耳當量l，5-萘二磺酸或 f) l/2莫耳當量1，2-乙二磺酸或 g) l莫耳當量1，2-乙二磺酸或 h) 1莫耳當量乙績酸 114027.doc -20- 200804301 進行反應可獲得之化合物。 熟習此項技術者應瞭解所使用之莫耳當量係在實驗誤差 範圍内且可包括使反應物之一者稍微過量，例如，理論當 量之正或負10%。 在另一態樣中，本發明提供式I之化合物，
0(r2)i 其中： R1表示：a)視情況經一或多個氟基取代之Ciig烷氧基， b)式為苯基（CH2)pO-之基團，其中p為i、2或3且苯環視情 況經1、2或3個Z所表示之基團取代，c)R5s(〇)2〇或 R5S(0)2NH基團，其中R5表示視情況經一或多個氟基取代 之烷基，或R5表示苯基或雜芳基，其中各基團視情況 經1、2或3個Z所表示之基團取代，或d)式為（R6)3 si之基 團’其中R6表示Ci·6烧基，R6可相同或不同；
Ra表示鹵基、Cw烷基或Cw烷氧基； m為0、1、2或 3 ; R2表示Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵 基； η為 0、1、2或 3 ; 114027.doc -21- 200804301 R3表示： a)X_Y-NR7R8 基團 其中X為CO或S〇2， Y不存在或表示視情況經C1-3烷基取代之NH ; 且R7及R8獨立表示： 視情況經1、2或3個W所表示之基團取代之Cl_6烷基； 視情況經1、2或3個W所表示之基團取代之C315環烷 基； 視情況經取代之（C3」5環烷基）Ci_3伸烷基，其視情況經 1、2或3個W所表示之基團取代； _(CH2)r(苯基）s基團，其中：為〇、卜二」或4，當：為〇時3 為1，否則s為1或2，且苯基各視情況經}、2或3個2所表示 之基團取代； 飽和5至8員雜環基團，其含有一氮且視情況含有以下之 一者：氧、硫或另一氮，其中該雜環基團視情況經一或多 個c1-；3烧基、經基或节基取代； _(CH2)t Het基團，其中t為G、卜2、3或4，且伸燒基鏈 視情況經-或多個Cl_3院基取代，且此表示視情況經卜2 或3個選自Cl_5烷基、Cl_5烷氧基或函基之基團取代之雜 芳基，其中該炫基及烧氧基各視情況經一或多個 代； 或R7表示Η且R8如上所定義； 或RW連同其所連接之氮原子共同表示飽和或部分不 飽和5至8員雜環基團，其含有—氮且視情況含有以下之— 114027.doc -22- 200804301 者：氧、硫或另一氮；其中該雜環基團視情況經一或多個 Cl」烧基、羥基、氟基或苄基取代； 或b) $唑基、異喝：唑基、噻嗤基、異嘆唑基、呤二唑 基、嗟一哇基、σ比洛基、°比σ坐基、味嗤基、三唆基、四唆 基、σ塞吩基、。夫π南基或吟峻琳基， 各基團視情況經1、2或3個Ζ取代； R4表示Η、Cw烷基、（^·6烷氧基或含有最多6個碳原子 iCw烧氧基Cw伸烷基，其中各基團視情況經一或多個氟 基或氰基取代； Z表不Cu烷基、Cw烷氧基、羥基、函基、三氟曱基、 二氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲磺醯基、 硝基、胺基、單或：Cl·3烷胺基、Gw烷基磺醯基、Ci3烷 氧羰基、羧基、氰基、胺甲醯基、單或二ci3烷基胺甲醯 基及乙醯基；且 w表不羥基、氟基、Ci·3烷基、3烷氧基、胺基、單或 二烷胺基、或選自嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或 六氫則基之雜環胺，#中該雜環胺視情況經〜烧基或 羥基取代； 其限制條件為當…時則r2在苯環之2_位或4_位上不為 甲氧基’ 1其另外之限制條件伙不為甲伽胺基、 基或cf3o-; -1，5-萘二磺酸鹽、半_ 乙基績酸鹽或瑣酸鹽 其以曱磺酸鹽（meSylate salt)、半 1,2-乙二磺酸鹽、L2-乙二磺酸鹽、 之形態存在。 114027.doc -23- 200804301 醫藥製劑 本發明之化合物通常經由口服、非經腸、靜脈内、肌肉 内皮下或以其他可注射方式、口腔、直腸、陰道、經皮 及/或·7ΤΓ路線及/或經由吸入以包含活性成份或醫藥學上可 接受之加成鹽的醫藥製劑形態且以醫藥學上可接受之劑型 投藥。視待治療之病症及患者及投藥路線而定，組合物可 以變化之劑量投藥。 在對人類之治療處理中，本發明之化合物之合適每曰劑 量為約0.001_10毫克/公斤體重，較佳為心…」毫克/公斤體 重。 口服調配物（特別係錠劑或膠囊）較佳，該等口服調配物 可藉由熟習此項技術者已知之方法調配以提供在0·5毫克 至500 ¾克之範圍（例如，i毫克、3毫克、5毫克、1〇毫 克、25毫克、50毫克、100毫克及25〇毫克）内之活性化合 物之劑量。 根據本發明之另一態樣，亦在與醫藥學上可接受之佐 劑、稀釋劑及/或載劑形成之混雜物中提供包括本發明之 化合物之任一者的醫藥調配物或其醫藥學上可接受之衍生 物。 藥理學性質 或戒煙後之體重增加），用於調節食慾及/或飽食、進食障 礙（例如，暴食、厭食、貪食症及強迫性進食）、上癮症<(藥 本發明之化合物可用於治療肥胖或超重（例如，促進體 重減輕及維持體重減輕），預防體重增加（例如，藥物誘導 114027.doc -24- 200804301 物、煙草、酒精、任何促進食慾之多量養分或非必需食品 項目），用於治療精神病症（諸如，精神失調症及/或情感障 礙精神刀4症及分裂情感性精神障礙、雙極症、焦慮 症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、躁症、強迫症、衝動控制障礙 =如，妥瑞症候群（Gilles de la T〇urette，s syndr〇me))、注 意力病症（如ADD/ADHD)、壓力症），及神經病症（諸如， 癡呆及認知及/或記憶障礙(例如，健忘症、阿兹海默氏 症、畢克氏癡呆（Pick，sdementia)、老年癡呆、血管型失智 症粒度 < 知障礙、老年認知衰退及輕度老年癡呆）、神 經及/或神經退化性病症(例如，多發性硬化症、裏諾 Raynaud)氏症候群、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病及阿 茲海默氏症）、脫髓勒性相關病症（demyelinisati〇n_related disorder)、神經炎症（例如，古立安_白瑞症候群（加⑴咖· Barr0 syndrome)) 〇 該等化合物亦潛在可用於預防或治療依賴性及上癌病症 及行為（例如，酒精及/或藥物濫用、病態嗜賭、盜竊癖）、 藥物戒斷病症（例如，在擾亂或不擾亂知覺下戒斷酒精； 酒精戒斷精神錯亂；安非他明（amphetamine)戒斷；可卡因 戒斷；终驗戒類鴻片錢；在擾亂或不擾亂知覺下戒 斷鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮劑；鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮 劑戒斷精神錯亂；及歸因於其他物質之戒斷症狀）、在戒 斷期間酒精及/或藥物誘導之情感障礙、焦慮症及/或睡眠 障礙發作及酒精及/或藥物復發。 該等化合物亦潛在可用於預防或治療神經功能障礙（諸 114027.doc -25- 200804301 如，肌張力障礙、運動障礙、靜坐不能、震顫及痙攣）， 治療脊髓損傷、神經病、偏頭痛、警醒病症、睡眠障礙 (例如’擾亂之睡眠體系、睡眠窒息、障礙性睡眠窒息、 睡眠窒息症候群）、疼痛病症、腦損傷。 該等化合物亦潛在可用於治療免疫、心血管病症（例 如’動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、異常心節律及心 律不齊、充a性心臟衣竭、冠狀動脈疾病、心臟疾病、高 血壓），預防及治療左心室肥大、心肌梗塞、瞬間缺血發 作、末稍血管疾病、脈管系統之系統性發炎、敗血性休 克、中風、腦溢血、大腦梗塞、大腦局部缺血、腦血栓 症、大腦栓塞症、腦出血、代謝障礙（例如，展示代謝活 性下降之病症或展示作為總無脂肪質量之百分比之靜止能 量消耗下降的病症、糖尿病、異常脂蛋白血症、脂肪肝、 痛風症、血膽脂醇過多、高脂質血症、高甘油三酯血症、 血内尿酸過多、葡萄糖耐受性異常、饑餓性低血糖異常、 抗胰島素症、抗胰島素症候群、代謝症候群、症候群X、 肥胖-肺換氣不足症候群（皮克威克（Pickwickian)症候群）、工 型糖尿病、π型糖尿病、低HDL_&/或高ldl•膽固醇含 量、低脂聯素含量）、生殖及内分泌病症（例如，治療男性 中之性腺機能減退，治療不孕症或避孕、月經異常/月經 病、多囊㈣疾病、女性及男性（勃起功能障礙）中之性及 生殖功能障礙、GH·缺乏主體、女性中之多毛症、正常變 異矮小身#)及呼吸系統相關疾病（例％，哮喘及慢性障礙 性肺病）以及腸胃系統相關疾病（例如，腸胃㈣或腸道動 114027.doc -26- 200804301 力：功此故障、痢疾、嘔吐、噁心、膽囊疾病、 肥胖相關之胃·食管逆流、潰瘍）。 :等：合物亦潛在可用作治療皮膚病、癌症(例如，結 二腸癌、前列膝癌、乳癌、印巢癌、子宮内膜癌、 呂，、· ·膽囊癌、膽汁管癌）、顱咽管瘤、普瑞德威利 ra er·湖〇症候群、特納伽㈣症候群、弗勒利希氏 Γ〇 Μ，0症候群、青光眼、傳染病、泌尿道病症及發炎 病症（例如，關節炎病變、炎症、病毒性腦炎之發炎性續 發症、骨II節炎）以及整料科病症之_。該等化合物 亦潛在可用作治療（食道）弛緩不能之藥劑。 在另-態樣中，本發明提供如先前所定義之本發明之化 合物，其用作藥物。 另心樣中本發明提供本發明之化合物在藥物製備 中之用途’ #藥物用於治療或預防肥胖或超重（例如，促 進體重減輕及維持體重減輕），預防體重增加⑽如，藥物 誘導或戒煙後之體重增加），用於調節食慾及/或飽食、進 食障礙（例如，暴食、厭食、貪食症及強迫性進食）、上瘾 症(藥物、煙草、酒精、任何促進食慾之多量養分或非必 ^食品項目）’用於治療精神病症（諸如，精神失調症及，或 情感障礙、精神分裂症及分裂情感性精神障礙、雙極症、 焦慮症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、躁症、強迫症、衝動控制 障礙（例如，妥瑞症候群）、注意力病症（如ADD/注 ADHD)、壓力症）’及神經病症（諸如，癡呆及認知及/或記 憶障礙(例如’健忘症、阿茲海默氏症、畢克氏癡呆、老 114027.doc •27· 200804301 年癡呆、血管型失智症、輕度認知障礙、老年認知衰退及 輕度老年癡呆）、神經及/或神料化性病症（例如，多發性 硬條、裏諾氏症候群、帕金森氏症、亨廷頓氏#蹈病及 阿兹海默氏症）、脫髄勒性相關病症、神、經炎症（例如，古 立安-白瑞症候群）。 在另-態樣中，本發明提供本發明之化合物在藥物製備 户之用途’該藥物用於治療或預防依賴性及上瘾病症及行 為（例如，酒精及/或藥物濫用、病態嗜錯、盜竊^、藥物 戒斷病症（❹，在擾亂或不擾亂知覺下戒斷酒精；酒精 戒斷精神錯亂；安非他明戒斷；可卡因戒斷；菸鹼戒斷； 類鴉片戒斷；在擾亂或不擾亂知覺下戒斷鎮靜劑、催眠藥 或抗焦慮劑；鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮劑戒斷精神錯亂； 及歸因於其他物質之戒斷症狀)、在戒斷期間酒精及/或藥 物誘導之情感障礙、焦慮症及/或睡眠障礙發作及酒精及/ 或藥物復發。 在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物在藥物製備 中之用途’該藥物用於治療或預防神經功能障礙（諸如， 肌張力障礙、運動障礙、靜坐不能、震顫及痙攣），治療 脊髓損傷、神經病、偏頭痛、警醒病纟、睡眠障礙（例 如，擾亂之睡眠體系、睡眠窒息、障礙性睡眠窒息、睡眠 窒息症候群）、疼痛病症、腦損傷。 在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物在藥物製備 中之用途’該藥物用於治療或預防免疫、心血管病症(例 如，動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、異常心節律及心 114027.doc -28- 200804301 律不齊、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心臟疾病、高 血壓），帛防及治療左心室肥大、心肌梗塞、瞬間缺血發 作、末稍血管疾病、脈管系.統之系統性發炎、敗血性休 克'中風、腦溢血、大腦梗塞、大腦局部缺血、腦血栓 症、大腦栓塞症、腦出纟、代謝障礙（例如，展示代謝活 性下降之病症或展示作為總無脂肪質量之百分比之靜止能 量消耗下降的病症、糖尿病、異f脂蛋白血症、脂肪肝、 痛風症、血膽脂醇過多、高脂質血症、高甘油三醋血症、 血内尿酸過多、㈣糖耐受性異常、饑·低血糖異常、 抗胰島素症、抗胰島素症候群、代謝症候群、症候群乂、 肥胖-肺換氣^足症料（皮克威克症候群）、㈣糖尿病、u 里糖尿病低HDL-及/或尚LDL-膽固醇含量、低脂聯素含 *)、生瘦及内分泌病症（例如，治療男性中之性腺機能減 退，治療不孕症或避孕、月經異常/月經病、多囊印巢疾 病、女性及男性(勃起功能障礙)中之性及生殖功能障礙、、 GH-缺乏主體、女性中之多毛症、正常變異矮小身材）及呼 吸系統相關疾病（例如，哮喘及慢性障礙性肺病）及腸胃系 統相關疾病（例如’腸胃㈣或腸道動力之功能故障、病 疾區吐、惡〜、膽囊疾病、膽石病、肥胖相關之胃-食 管逆流、潰瘍）。 4 在另L樣中，本發明提供本發明之化合物在藥物製備 中之用途’該藥物用於治療或預防皮膚病、癌症（例如， 結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、印巢癌、子宮内膜 癌、子宮頸癌、膽囊癌、膽汁管癌）、顱咽管，瘤、普瑞德 114027.doc •29- 200804301 威利症候群、特納症候群、弗勒利希氏症候群、青光眼、 傳染病、泌尿道病症及發炎病症（例如，關節炎病變、炎 症、病毒性腦炎之發炎性續發症、骨關節炎）以及整形外 科病症。 在又⑮樣中，本發明提供一種方法，該方法包含將藥 理學有效量之本發明之化合物投藥至有此需要之患者以預 防或治療肥胖或超重（例如，促進體重減輕及維持體重減 輕），預防體重增加（例如，藥物誘導或戒煙後之體重增 加），用於調節食慾及/或飽食、進食障礙（例如，暴食、厭 食、貪食症及強迫性進食）、上瘾症（藥物、煙草、酒精、 任何促進食慾之多量養分或非必需食品項目），用於治療 精神病症（諸如，精神失調症及/或情感障礙、精神分裂症 及分裂情感性精神障礙、雙極症、焦慮症、焦慮抑鬱症、 抑鬱症、躁症、強迫症、衝動控制病症（例如，妥瑞症候 群）、注意力病症（如ADD/ADHD)、壓力症），及神經病症 (諸如，癡呆及認知及/或記憶障礙（例如，健忘症、阿茲海 默氏症、畢克氏癡呆、老年癡呆、血管型失智症、輕度認 知P早礙、老年認知衰退及輕度老年癡呆）、神經及/或神經 退化性病症（例如，多發性硬化症、裏諾氏症候群、帕金 森氏症、亨廷頓氏舞蹈病及阿茲海默氏症）、脫髓鞘性相 關病症、神經炎症（例如，古立安_白瑞症候群））。 在又一態樣中，本發明提供一種方法，該方法包含將藥 理學有效里之本發明之化合物投藥至有此需要之患者以預 防或治療依賴性及上癃病症及行為（例如，酒精及/或藥物 H4027.doc -30- 200804301 濫用、病態嗜赌、盜竊癖）、藥物戒斷病症（例如，在擾亂 或不擾亂知覺下戒斷酒精；酒精戒斷精神錯亂；安非他明 戒斷’可卡因戒斷；菸鹼戒斷；類鴉片戒斷；在擾亂或不 擾亂知覺下戒斷鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮劑；鎮靜劑、催 眠藥或抗焦慮劑戒斷精神錯亂；及歸因於其他物質之戒斷 症狀）、在&斷期間酒精及/或藥物誘導之情感障礙、焦慮 症及/或睡眠障礙發作及酒精及/或藥物復發。 在又心樣中，本發明提供一種方法，該方法包含將藥 理學有效1之本發明之化合物投藥至有此需要之患者以預 防或治療神經功能障礙（諸如，肌張力障礙、運動障礙、 靜坐不能、震顫及痙攣），治療脊髓損傷、神經病、偏頭 痛、警醒病症、睡眠障礙(例如，擾亂之睡眠體系、睡眠 窒息4章礙性睡眠窒息、睡眠窒息症候群）、疼痛病症、 腦損傷。 在又一態樣中，本發明提供一種方法，該方法包含將藥 理學有效量之本發明之化合物投藥至有此需要之患者以預 防或治療免疫、心血管病症（例如，動脈粥樣硬化、動脈 硬化、心絞痛'異常心節律及心律不齊、充血性心臟衰 竭、冠狀動脈疾病、心臟疾病、高血壓），預防及治療左 心室肥大、心肌梗塞、瞬間缺血發作、末稍血管疾病、脈 官系統之系統性發炎、敗血性休克、中風、腦溢血、大腦 梗塞、大腦局部缺血、腦血栓症、大腦栓塞症、腦出血、 代謝障礙（例如，展示代謝活性下降之病症或展示作為總 無脂肪質篁之百分比之靜止能量消耗下降的病症、糖尿 114027.doc -31- 200804301 病、異常脂蛋白血症'脂肪肝、痛風症、血膽脂醇過多、 间月曰貝血症、向甘油三酯血症、血内尿酸過多、葡萄糖耐 又丨生異$饑餓性低血糖異常、抗胰島素症、抗胰島素症 候群、代謝症候群、症候群X、肥胖_肺換氣不足症候群 (皮克威克症候群）、][型糖尿病、；„型糖尿病、低hdl_&/ 或高LDL-膽固醇含量、低脂聯素含量）、生殖及内分泌病 症（例如，治療男性中之性腺機能減退，治療不孕症或避 孕、月經異常/月經病、多囊卵巢疾病、女性及男性（勃起 功能障礙）中之性及生殖功能障礙、GH_缺乏主體、女性中 之多毛症、正常變異矮小身材）及呼吸系統相關疾病（例 如，哮喘及慢性障礙性肺病）及腸胃系統相關疾病（例如， 腸胃蠕動或腸道動力之功能故障、痢疾、嘔吐、噁心、膽 囊疾病、膽石病、肥胖相關之胃-食管逆流、潰瘍）。 在又一態樣中，本發明提供一種方法，該方法包含將藥 理學有效1：之本發明之化合物投藥至彳此需要之患者以預 防或治療皮膚病、癌症（例如，結腸癌、直腸癌、前列腺 癌、乳癌1巢癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膽囊癌、膽 汁笞癌）、顱咽管瘤、普瑞德威利症候群、特納症候群、 弗勒利希氏症候群、青光眼、傳染病、泌尿道病症及發炎 病症(例如，關節炎病變、炎症、病毒性腦炎之發炎性續 發症、骨關節炎）以及整形外科病症。 本發明之化合物特別適於治療肥胖或超重（例如，促進 體重減輕及維持體重減輕），預防或減少體重增加（例如， 反彈、藥物誘導或戒煙後之體重增加），用於調節食慾及/ 114027.doc -32- 200804301 或=食、進食障礙（例如，暴食、厭食、貪食症及強迫性 進食）、上瘾症（藥物、煙草、酒精、任何促進食慾之多量 養分或非必需食品項目）。 、本發明之化合物可用於治療肥胖、精神病症(諸如，精 神失肩症、精神分裂症、雙極症、焦慮症、焦慮抑營症、 抑鬱症、認知病症、記憶障礙、強迫症、厭食、貪食症、 心力病症（如ADHD)、癲癇症及相關病症），及神經病症 (諸如癡呆、神經病症（例如，多發性硬化症）、裏諾氏症候 群、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病及阿茲海默氏症）。該 等化合物亦潛在可用於治療免疫、心血f、生敍内分^ 病症、敗血性休克以及呼吸及腸胃系統相關之疾病（例 如，痢疾）。該等化合物亦潛在可用作治療長期濫用、上 瘾及/或復發病症（例如，治療藥物（菸鹼、乙醇、可卡因、 鴉片劑等）依賴性及/或治療藥物（菸鹼、乙醇、可卡因、鴆 片劑等）戒斷症狀）之藥劑。該等化合物亦可消除通常伴隨 戒煙之體重增加。 在另一態樣中，本發明提供如先前所定義之本發明之化 合物，其用作藥物。 在另恶樣中，本發明提供本發明之化合物在藥物製備 中之用途，該藥物用於治療或預防肥胖、精神病症（諸 如，精神失調症、精神分裂症、雙極症、焦慮症、焦慮抑 鬱症、抑鬱症、認知病症、記憶障礙、強迫症、厭食二貪 食症、注意力病症（如ADHD)、癲癇症及相關病症卜神經 病症（諸如癡呆、神經病症（例如，多發性硬化症）、帕金森 114027.doc -33- 200804301 :症、亨廷頓氏舞蹈病及阿茲海默氏症）、免疫、心血 官、生殖及内分泌病症、敗A性休克、呼吸及腸胃系統相 關之疾病（例如，病疾）以及長期濫用、上痛及/或復發病症 (例如，治療藥物（於驗、乙醇、可卡因、鴆片劑等）依賴性 及/或治療藥物（於驗、乙醇、可卡因、鹤片劑等）戒斷症 狀）。 在又一態樣中，本發明提供一種治療肥胖、精神病症 (諸如，精神失調症（諸如，精神分裂症及雙極症、焦慮 症、焦慮抑鬱症、抑鬱症、認知病症、記憶障礙、強迫 症、厭食、貪食症、注意力病症（如ADHD)、_癇症及相 關病症))、神經病症(諸如癡呆、神經病症(例如，多發性 硬化症）、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病及阿兹海默氏 症）、免疫、心血管、生殖及内分泌病症、敗血性休克以 及呼吸及腸胃系統相關之疾病（例如’病疾）以及長期濫 用、上癘及/或復發病症（例如，治療藥物（於鹼、乙醇、可 卡因、鸦片劑等）依賴性及/或治療藥物（於驗、乙醇、可卡 因:鴆片劑等）戒斷症狀）的方法，該方法包含將藥理學有 效量之本發明之化合物投藥至有此需要之患者。 本發明之化合物特別適於治療肥胖，例如藉由降低食慾 及體重，維持體重降低及防止反彈來治療。 " 本i明之化合物亦可用於防止或減少藥物誘導之體重增 加，例如藉由精神抑制（安定）治療引起之體重增加。本發 明之化合物亦可用於防正或減少與戒煙相關聯之體重增 加0 114027.doc -34 - 200804301 年或青年期患者群中 本發明之化合物可適用於治療青小 之上述適應症。 及骨質流失且因此 本發明之化合物亦可適用於調節骨量 可用於治療骨質疏鬆症及其他骨骼疾病 組合療法 ' 本發明之化合物可與另一可 了用於治療肥胖之治療劑組 & ’諸如其他減肥藥物，續笪 刃该4樂物影響能量消耗、糖酵 解、葡糖新生、肝糖分解、月旨解、脂肪生成、脂肪吸收、 :肪儲存、脂肪排池、饑餓及/或飽食及/或上瘾機能、食 慾/促動因素、食物攝取或G-I之蠕動。 本么月之化合物可進一步與另一治療劑組合，該治療劑 用於治療與肥胖相關聯之病症，諸如高血壓、高脂質血 症、血脂異常、糖尿病、睡眠窒息、、哮喘、心臟病、動脈 粥樣硬化、大及微血管疾病、肝脂肪變性、癌症、關節病 症及膽囊病症。例如，本發明之化合物可與另一降低血壓 或減小LDL:HDL之比率的治療劑或與引起1^£)1^膽固醇之 循環水平下降之藥劑組合使用。在患糖尿病之患者中，本 發明之化合物亦可與用於治療與微血管病相關之併發症之 治療劑組合使用。 本發明之化合物可與其他治療劑一起用於治療肥胖及其 相關聯之併發症代謝症候群及2型糖尿病，該等治療劑包 括二胍藥物、胰島素（合成胰島素類似物）及口服抗高血糖 藥（該等口服抗高血糖藥分為膳食葡萄糖調控劑及α_葡糖苦 酶抑制劑）。 114027.doc -35- 200804301 在本發明之另一態樣中，本發明之化合物可與PPAR調 節劑聯合投藥。PPAR調節劑包括但不限於ppARa及/或丫促 效剑或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該等鹽之溶劑合 物或其前藥。合適PPARa及/或γ促效劑或醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、該等鹽之溶劑合物或其前藥在此項技術 中已為吾人所熟知。 此外，本發明之組合可與磺醯脲類結合使用。本發明亦 包括本發明之化合物與膽固醇降低劑之組合。在本申請案 中所提及之膽固醇降低劑包括但不限於hmg-c〇a還原酶 (3-羥基-3-曱基戊二醯基輔酶A還原酶）之抑制劑。合適 hmg_c〇a還原酶抑制劑為士他汀（statin)。 在本申請案中，術語，，膽固醇降低劑，，亦包括經化學改質 之活性或非活性之HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如g旨、前 藥及代謝物。 本發明亦包括本發明之化合物與回腸膽汁酸輸送系統之 抑制劑（IBAT抑制劑）之組合。本發明亦包括本發明之化合 物與膽酸結合樹脂之組合。 本發明亦包括本發明之化合物與膽酸螯合劑之組合，例 如，考來替潑（colestipol)或消膽胺（ch〇lestyramine)或鹽酸 考來維侖（cholestagel)。 根據本發明之再一態樣，提供一種組合治療，其包含視 情況與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起投與有效量之 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且同時、連續 或單獨投與下列試劑之一或多者，該等試劑選自： 114027.doc -36- 200804301 CETP(膽甾醇月旨轉移蛋白）抑制劑； 膽固醇吸收拮抗劑； MTP(微粒體轉運蛋白）抑制劑； 菸鹼酸衍生物，包括缓慢釋放及組合產物； 植物留醇化合物； 普羅布可（probucol); 抗凝劑； ω-3脂肪酸； 另一抗肥胖化合物，例如語美婷（sibutramine)、苯丁胺 (phentermine)、羅氏鮮（orlistat)、安非它酮（bupropion)、 麻黃驗（ephedrine)、甲狀腺素（thyroxine); 抗高血壓化合物，例如，血管收縮素轉化酶（ACE)抑制 劑、血管收縮素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α腎上腺 素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、混合α/β腎上腺素阻斷劑、 腎上腺素興奮劑、鈣離子通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、鹽尿 劑、利尿劑或血管擴張劑； 黑色素凝集荷爾蒙（MCH)調節劑； NPY受體調節劑； 進食素（orexin)受體調節劑； 構酸肌醇依賴性蛋白激酶（PDK)調節劑；或 核受體（例如，LXR、FXR、RXR、GR、ERRoc、 ERRP、PPARa、ΡΡΑΙΙβ、ΡΡΑΙΙγ及 RORa)調節劑； 單胺傳送調節劑，例如選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI)、去曱腎上腺素再吸收抑制劑（NARI)、去甲腎上腺 114027.doc -37- 200804301 素-血清素再吸收抑制劑（SNRI)、單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)、二環抗抑鬱劑（TCA)、去甲腎上腺素及特異性血 清素能抗抑鬱劑（NaSSA彡； 精神抑制劑，例如，奥氮平（olanzapine)及氯氮平 (clozapine)； 血清素受體調節劑； 瘦素（leptin)/痩素（leptin)受體調節劑； 月内激素（ghrelin)/胃内激素（ghrelin)受體調節劑； DPP-IV抑制劑； 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或 其前藥’視情況與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起投 藥至溫血動物，諸如需要該治療處理之人類。 根據本發明之再一態樣，提供一種組合治療，其包含視 情況與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起投與有效量之 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且同時、連續 或單獨投與極低熱量飲食（VLCD)或低熱量飲食（LcD)。 因此，在本發明之另一特徵中，提供一種用於在需要該 治療之溫血動物（諸如人類）中治療肥胖及其相關聯之倂發 症之方法，該方法包含將有效量之本發明之化合物投藥至 該動物，且同時、連續或單獨投與有效量之選自在本組合 4刀中所述之其他類化合物之一者的化合物、或醫藥學上 可接文之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或其前藥。 =此，在本發明之另一特徵中，提供一種在需要該治療 之瓶血動物（諸如人類）中治療高脂血症之方法，該方法包 H4027.doc -38- 200804301 含將有效量之本發明：^彳人 續成罩猸讲* &物投藥至該動物，且同時、連 ，或早獨杈與有效量之選自 連 化合物之—者的 ：：部分中所述之其他類 物、該鹽之溶劑合物或二上可接受之鹽、溶劑合 二=另一態樣，提供-種醫藥組合物，其包含 : 文之稀釋劑或載劑結合之本發明之化合物 合部分中所述之其他類化合物之—者的化合 物或醫藥學上可接受 ° 其前藥。 &之-4合物、該鹽之溶劑合物或 根據本發明之另一態樣， 化合物及選自在本組合部分 的化合物或醫藥學上可接受 合物或其前藥。 提供一套組，其包含本發明之 中所述之其他類化合物之一者 之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑 根據本發明之另一態樣，提供一套組，其包含： a) 以第一單位劑型存在之本發明之化合物； b) k自在本組合部分中所述之其他類化合物之一者的化合 、或w萬予上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物 或〃鈿藥，其以第二單位劑型存在；及 C)含有該第一及第二劑型之容器裝置。 根據本發明之另一態樣，提供一套組，其包含·· ^本發明之化合物連同醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑， 其以第一單位劑型存在； b)選自在本組合部分中所述之其他類化合物之一者的化合 物、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物 U4027.doc -39- 200804301 或其前藥，其以第二單位劑型存在；及 c)含有該第一及第二劑型之容器裝置。 根據本發明之另一特徵，提供本發明之化合物及選自在 本組合部分中所述之其他化合物之一者、或醫藥學上可接 又之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或其前藥在藥物製造 中之用途’ $亥樂物用於治療溫血動物（諸如人類）中之肥胖 及其相關聯之併發症。 根據本發明之另一特徵，提供本發明之化合物及選自在 本組合物部分中所述之其他化合物之一者、或醫藥學上可 接文之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或其前藥在藥物製 造中之用途，該藥物用於治療溫血動物（諸如人類）中之高 月旨血症 〇 根據本發明之另一態樣，提供一種組合治療，其包含將 視情況連同醫藥學上可帛受之稀釋劑或載劑之有效劑量之 本發明之化合物投藥至需要該治療處理之溫血動物（諸如 人類），且同時、連續或單獨離投與視情況連同醫藥學上 可接受之稀釋劑或載劑之有效量之選自在本組合部分中所 述之其他化合物之一者、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、該鹽之溶劑合物或其前藥。 此外，本發明之化合物亦可與可用於治療與肥胖相關聯 =病症或症狀（諸如，„型糖尿病、代謝症料、血脂異 常、葡萄糖耐受性異常、高血壓、 、 火 A日日… 对u病、非酒精性脂肝 火、月關即炎及一些癌症）及精神及 人。 r、、i病症的治療劑組 114027.doc •40- 200804301 應瞭解存在肥胖及超重之醫學上可接受之定義。可藉由 (例如）量測體重指數（BMI)且將結果與定義比較來鏗定患 者，BMI係藉由體重（公斤）除以身高（公尺）之平方計算而 得。 藥理學活性 本發明之化合物係抗CB 1基因之受體產物活性的。本發 明之化合物對中樞型大麻素受體之親和力用Devane等人 (Molecular Pharmacology，1988，34,605)所述之方法或彼等 在WO 01/70700或EP 65 63 54中所述之方法可論證。 或者，可如下執行檢定。 將10 gg自用CB1基因穩定轉染之細胞製備之膜懸浮於 200 μΐ之 100 mM NaC卜 5 mM MgCl2、1 mM EDTA、50 mM HEPES(pH 7·4)、1 mM DTT、0·1% BSA及 100 μΜ GDP中。向該懸浮液中添加EC80濃度之促效劑（CP55940) 之、所需濃度之測試化合物及0.1 μ(Μ [35S]-GTPYS。使反 應在30°C下進行45分鐘。接著使用一細胞收集器將樣品轉 移至GF/B過濾器上且用洗滌緩衝液（50 mM Tris(pH 7.4)、 5 mM MgCl2、50 mM NaCl)洗滌。接著用閃爍體覆蓋過濾 器且對由該過濾器保留之[35S]-GTPYS之量計數。 活性係在所有配位體皆不存在下（最小活性）或在EC80濃 度之CP55940之存在下（最大活性）量測。該等活性分別設 置為0%活性及100%活性。將在不同濃度之新穎配位體下 計算為最大活性之百分數且繪圖。使用方程式y=A+((B-A)/l+((C/x) tD))擬合資料，且IC50值確定為在所使用之 114027.doc -41 - 200804301 條件下給出GTPYS結合之最大抑制之—半所需之濃度。 本發明之化合物在CB1受體存在時係具活性的（ic5〇<i微 莫耳濃度）。大多數較佳化合物IC5〇<2〇〇奈莫耳濃度。 據信本發明之化合物為選擇性CB1拮抗劑或逆相促效 劑。效能、選擇性概況及副作用傾向可限制迄今已知之具 所謂CB1拮抗/逆相促效性質之化合物之臨床有效性。在此 點上，本發明之化合物於腸胃及/或心血管功能模型中之 臨床前評價顯示本發明之化合物較之代表性參考c b丨拮抗 劑/逆相促效劑提供顯著優勢。 本發明之化合物較之代表性參考CB丨拮抗劑/逆相促效劑 可在效能、選擇性概況、生物可用性、血漿中之半衰期、 血腦滲透性、血漿蛋白結合（例如，藥物之更高游離部分） 或〉谷解度方面提供額外益處。 本發明之化合物在治療肥胖及相關病症中之效用藉由自 由任選飲食誘導之肥胖小鼠之體重減輕證實。任意給予雌 性C57B1/6J小鼠尚卡路里’任選I飲食（軟巧克力/可可型糕 餅、巧克力、脂肪乳酪及核果糖）及標準實驗室食物歷經8 週-10週。接著將待測試之化合物全身投藥（靜脈注射、腹 腔注射、皮下注射或口服），每天一次歷經最少5天，且對 小鼠之體重以天計進行監控。藉由DEXA在研究之基線及 終止時成像進行對肥胖症之同時評估。亦進行取血樣以檢 定肥胖相關之金漿標記物之變化。 本發明之實例 縮寫 114027.doc •42- 200804301
AcOH 乙酸 DCM 二氯曱烷 DMF 二甲基曱醯胺 DEA 二乙胺 DIEA Ν·，Ν-二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 EtOAc 乙酸乙酯 Et3N 三乙胺 Ex 或 EX 實例 LiHMDS 雙（三甲基矽烷）胺基鋰 MeOH 曱醇 MeCN 乙腈 rt 或 RT 室溫 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃 t 三重峰 s 單峰 d 二重峰 q 四重峰 qvint 五重峰 m 多重峰 br 寬峰 bs 寬單峰 dm 多重峰之二重峰 114027.doc -43 - 200804301 bt 寬三重峰 dd 二重峰之二重峰 通用實驗程序 於Micromass ZQ單四極聚焦器或Micromass LCZ單四極 聚焦器質譜儀上記錄質譜，兩質譜儀皆配備一氣控輔助電 喷霧介面（LC-MS)。4 NMR量測係在分別在300 MHz及 5 00 MHz之1Η頻率下操作的核磁共振波譜儀Varian Mercury 300或Varian Inova 500上執行。化學位移以CDC13作為内標 且以ppm為單位給出。除非另有規定，否則CDC13用作 NMR之溶劑。於半製備級HPLC(高效液相層析法）上執行 純化，該半製備級HPLC具一質量觸發之溶離份收集器、 配備19x 100 mm C8管柱之Shimadzu QP 8000單四極聚焦器 質譜儀。若無其他規定，則所使用之移動相為乙腈及缓衝 液（0·1 Μ乙酸銨：乙腈=95:5)。 為分離異構體，使用Kromasil CN E9344(25〇x20 mm内 徑）管柱。將庚烷：乙酸乙酯：DEA 95:5:0.1用作移動相（1 ml/min)。使用UV偵測器（330 nm)引導溶離份收集。 用於純度分析之典型HPLC參數：
HPLC 系統·· Agilent 1100 管柱：Zorbax Eclipse XDB-C8 150x4.6 mm 分析時間：15分鐘 流速：1.5 ml/min 移動相：A :水、5% MeOH B ： MeOH 114027.doc -44· 200804301
溫度：40°C 偵測器：Uv 240 nm 實例 鹽製備之通用程序 將游離鹼（通常15-30 mg)溶解於丁酮（通常〇·8_2以）（且若 有必要）連同甲醇（通常小於1 ml)及（視情況）庚烷中。將溶 液置於超音波槽（Decon FS200b)中。添加溶解於甲醇（通常 0_ 1 - 0.2 ml)中之酸（1當篁鹽酸或1當量甲石黃酸或〇·5當量萘· 1，5- — ％酸、1當量硫酸或0.5當量硫酸）。逐滴添加庚烷（通 常0_5-2 ml)且將所付混合物留在超音波槽中。藉由過滅收 集所形成之固體且在高真空下乾燥。 熔點於Reichert熔點顯微鏡上測定且未經修正。 下列鹽係如通用程序中所述藉由使用適當酸形成。 實例1 : H4-苄氧基-苯基）-2_(2,4_二氯苯基）_5_甲基咪唑_4_ 羧酸六氫吡啶-1 -基醯胺 鹽酸鹽：熔點195-198°C。 甲磺酸鹽：熔點196-198°C。 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點219-225。(：。 實例2 : 乙砀3文4-|；2-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基·4-(六氫吡啶基胺 甲醯基）-咪唑-1_基]苯酯 鹽酸鹽：熔點94-10TC：。 甲磺酸鹽：熔點12〇-125°C。 114027.doc -45- 200804301 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點218-226°C。 實例3 : 4,4,4-三氟基-丁烷-1_磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-曱基-4-(六氫吡啶-1-基胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯 鹽酸鹽：熔點113-118°C。 甲磺酸鹽：熔點190_198°C。 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點250-253°C。 硫酸氫鹽：熔點218-223°C。 實例4 : 啦啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫处啶-1-基胺甲醯基）-咪唑-1_基]苯酯 鹽酸鹽：熔點205-209^：。 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點167-170°C。 實例5 : 5-氣噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯基-苯基）-5-甲基-4-(六氫 吡啶-1-基胺甲醯基）_咪唑-1-基]苯酯 鹽酸鹽：熔點112-118°C。 甲磺酸鹽：熔點113-117°C。 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點178-182°C。 硫酸氫鹽：熔點208-214°C。 實例6 : 3,3-二曱基-丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫吼啶-1-基胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯 鹽酸鹽：熔點152-156°C。 114027.doc -46- 200804301 甲磺酸鹽：熔點143-151°C。 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點149-158°C。 實例7 : 噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-曱基-4-(六氫。比啶-1-基胺曱醯基）-咪唑-1-基]苯酯 鹽酸鹽：熔點107-112°C。 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點172_180°C。 硫酸氫鹽：熔點188-193°C。 實例8 : 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六 氫吡啶-1-基胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯 鹽酸鹽：熔點183-186°C。 硫酸氫鹽：熔點107-114°C。 甲磺酸鹽：熔點190-194°C。 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點253-256°C。 乙基磺酸鹽：熔點180-187°C。 實例9 : 丙-1-磺酸4·[2·(2,4-二氯苯基）-5·甲基-4-(六氫吼啶-1-基 胺甲醯基）·咪唑-1-基]苯酯 鹽酸鹽：熔點126-133°C。 甲磺酸鹽：熔點104-110°C。 半-1，5-萘二磺酸鹽：熔點159-163°C。 游離鹼之製備 114027.doc -47- 200804301
A 步驟1. N-(4-苄氧苯基）-2,4-二氣苄脒 在氮氣氛下將4 -苄氧苯胺鹽酸鹽（5·〇 g，21.2 mmol)逐滴 添加至溴化乙基鎂於25 ml無水THF中之溶液（44·5 ml，在 THF中為1 Μ ’ 44·5 mmol)。在攪拌20分鐘後，添加2,4-二 氣苄腈（3 ·65 g，21.2 mmol)於25 ml THF中之溶液。在室溫 下擾拌反應混合物20小時。小心地添加水（5〇 mi)。用 EtOAc(2xlOO ml)萃取、乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發至乾提 供7.7 g(98%)標題化合物。 步驟2. 1-(4-苄氧苯基）-2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-1H_咪唾-4-繞酸 乙酯 向溶解於50 ml THF中之自步驟1獲得之n-(4-节氧苯基）_ 2,4-二氣基苄脒（6.88 g，18.5 mmol)中添加碳酸卸（2.56 g，18.5 mmol)添加且攪拌懸浮液10分鐘。經丨小時逐滴添 加3-溴-2-氧代丁酸乙酯（4.65 g，22.2 mmol)且在室溫下擾 拌混合物66小時。過濾溶液且蒸發至乾。將殘餘物溶解於 乙酸中且回流1小時。將混合物冷卻至室溫，添加i〇〇 水且用EtOAc(2x200 ml)萃取產物。用飽和碳酸氫鈉洗滌 經組合之有機相，將其乾燥（NhSO4)，過濾且濃縮。急驟 層析法（矽石，己烷：EtOAc 70:30，60:40)提供 5 75 g(65%) 呈淺黃色固體之標題化合物。 NMR (CDC13): δ 7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 114027.doc -48- 200804301 (2H，s)，4.5 (2H，q)，2.5 (3H，s)，1·5 (3H，t)，MS m/z 504 (M+Na)，985 (2 M+Na)。 步驟3. i_(4_苄氧笨基>2-(2,4_二氣苯基）_5_甲基_1H•咪唑羧酸 向自步驟2獲得之ι_(4_苄氧苯基）_2_(2,4_二氣苯基）_5_甲 基l/ί米全_4-魏酸乙醋（3 62 g，7.5 mmol)於60 ml曱醇中 之懸浮液中添加在水（2〇 mi)中之氫氧化鉀（4 〇5 g，72 mmol)，且使反應混合物回流2小時。將混合物冷卻至室 溫，用1 Μ鹽酸酸化至pH〜2且用乙酸乙酯（2χ2〇〇以）萃 取、、二°且b之有機相經乾燥（NadO4)，過濾且濃縮以提供 3·38 g(99%)標題化合物。 步驟4. 氧苯基）_2_(2,4-二氣苯基）_5·甲基唑_4_羧酸 六氫吡啶-1-基醯胺 向自步驟3獲得之1-(4-苄氧苯基）_2_(2,4_二氯苯基）_5_甲 基 17/·咪唑-4-羧酸（3.38 g，7.5 mmol)於 60 ml CH2C12 中之 溶液中添加3滴DMF，接著添加乙二醯氯（1·3⑹，ΐ4·9 mmol)。使此合物回流2小時，冷卻至室溫且蒸發至乾。將 殘餘物溶解於50 ml CH2C12中且冷卻至〇。〇。添加三乙胺 (2.1 ml ’ 14·9 mm〇1)，接著添加1_胺基六氫吡啶（0.9 ml， 8,2 mm〇1)，且在室溫下攪拌混合物2小時。添加水（3〇〇 mi)，用CH2C12(3xl00 ml)萃取混合物將其乾燥 (Na2S04)，過滤且濃縮。急驟層析法（石夕石，己烧··㈣Ac 1··2，EtOAc)提供2.94g(74%)呈白色固體之標題化合物。 114027.doc -49- 200804301 H NMR (CDC13): δ 7.5-7.2 (8H，m)，7.1-6.9 (4H，m)，5.1 (2H，s)，3.0-2.7 (4H，m)，2.5 (3H，s)，ι·9-ΐ·7 (4H，m)， 1.4 (2H，m)。MS m/z 558 (M+Na)。HPLC: 96.5¾。
B 步驟1· 2-(2,4-节氧苯基）-1_(4_經苯基）_5_甲基_111_味唑_4_羧酸六 氫吡啶-1-基醯胺 將自A、步驟4中獲得之丨_(4ι氧苯基）_2·(2,4·二氯苯 基）-5-甲基-1/^米唾-4邊酸六氯^ g，52 mm〇1)溶解於80 ml c&d2中且冷卻至〇〇c。逐滴添加三漠 化棚溶液（在ch2ci2中為i M，1〇4如，1〇4随叫且在室 溫下擾拌反應混合物i小時。添加水（2〇〇叫且用Ε· (3x200 ml)萃取該溶液。經組合之有機相經乾燥 (Na2S04)過濾且/辰縮。急驟層析法(矽石，己烷:㈣A。 1·3 EtOAc)提（、1.34 g(5 8%)呈白色固體之標題化合物。 lK NMR (CDC13)· δ 8 nu u、 3) 8·6 (1H，bs)，7.4-7.1 (3H，m)，7.0-6.9 (4H，m)，3 ·0-2·8 (4H，m) 2 S nw 、 v ^ 2.5 (3H, S)? 1.8-1.6 (4H, m)5 1.5- 1·3 (2H，m)。 步驟2. 乙續酸4-【2-(2,4-二氣装其〗$田甘 基）_5•甲基-4-(六氫吡啶_基胺甲 醯基）-咪唑-1-基】苯酯； 將自B、步驟χ獲得之2 1 一乳本基）-1-(4-羥苯基）-5•甲 基-17/-咪唑_4_羧酸六氫吡 飞啶基醯胺（321 mg，0.72 mmol) 於10 ml CH2C12中之溶液冷 7 I主υ L。添加三乙胺（1〇1 μ1， 114027.doc -50- 200804301 〇· 72 mmol) ’接著添加乙石黃醢氯（69 μΐ，0.72 mmol)且在室 溫下攪拌反應混合物過夜。添加水，用CH2C12(3x20 ml)萃 取混合物，將其乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮。急驟層析法 (矽石，己烷：EtOAc 1:3)提供230 mg(60%)呈白色固體之標 題化合物。 'H NMR (CDC13): δ 7.9 (1Η, broad s)5 7.4-7.1 (7H3 m)? 3.3 (2H，q)，3.0-2.8 (4H，m)，2.5 (3H，s)，1.9-1.7 (4H，m)，1·5 (3H，t)，1.5-1.4 (2H，m)。MS m/z 560 (M+Na)。HPLC: 97.0% 〇
C 丙-1-磺酸4·[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-(六氫吡啶基胺 甲醯基）-咪唑_1_基]苯酯 將自B、步驟1獲得之2·(2,4-二氣苯基羥苯基）_5_ 曱基-If味唾·4_羧酸六氫吡咬+基醯胺（32〇 mg，〇.72 mmol)於10 ml CHKh中之溶液冷卻至〇〇c。添加三乙胺 (100 μ卜0.72 mmol)，接著添加^丙磺醯氯（81 μ卜〇 72 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物過夜。添加水，用 CH2Cl2(3><2〇 ml)萃取混合物，將其乾燥（Na2S〇4)，過濾且 濃縮。急驟層析法（矽石，己烷：Et〇Ac丨：2)提供22〇 mg(56%)呈白色固體之標題化合物。 H NMR (CDC13): δ 7.9 (1H，寬峰 s)，7 4_7」（7H，m)，3 3 (2H，m)，3.0-2.8(4H，m)，2.5(3H，s)，21_19(2H，m)，19_ 1.7 (4H，m)，1·5-1·4 (2H，m)，1.2 (3H5 t)。 MS m/z 574 (M+Na)。HPLC: 97.0% 〇 114027.doc -51 - 200804301
D 丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基）_5_甲基-4气六氫吡啶-；1-基胺 甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯 將自B、步驟1獲得之2_(2,4_二氣苯基）_!-(‘羥苯基）·5_ 甲基-1//-咪唑-4-羧酸六氫吡啶基醯胺（32〇 mg，〇.72 mm〇l)K10 ml CH2Cl2f之溶液冷卻至〇γ。添加三乙胺 (100 μΐ，0.72 mmol)，接著添加丨·丁 磺醯氣（93 μ1，〇 72 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物過夜。添加水且用 CH2C12(3x20 ml)萃取混合物，將其乾燥（Na2S〇4)，過濾且 濃縮。急驟層析法（矽石，己烷：Et〇Ac 1:2)提供23〇 mg(57%)呈白色固體之標題化合物。 lH NMR (CDC13): δ 7.9 (1H5 bs)5 7.4-7.1 (7H? m)5 3.3 (2H, m)，3.0-2.8 (4H，m)，2.5 (3H，s)，2·1-1·9 (2H，m)，1.9-1.7 (4H，m)，1.6-1.4 (4H，m)，1.0 (3H，t)。 MS m/z 588 (M+Na)。HPLC: 96·0ο/〇 〇
E 2-(2,4-二氣苯基）-5·曱基_1·[4_(4,4,4-三氟丁氧基）_苯基卜 1Η ·味嗤-4 -竣酸六氮σ比咬-1 -基酿胺 將1-峨-4,4,4-三敗丁烧（376 mg，1.58 mmol)逐滴添加至 自B、步驟1獲得之2-(2,4 - 一氣苯基）-1-(4 -經苯基）-5 -甲基_ 1//-味嗤-4-魏酸六氫咕咬-1-基醯胺（35 1 mg，0.79 mmol)及 K2CΟ3(21 8 mg，1·58 mmol)在5 0 ml丙酮中之懸浮液。使反 應混合物回流過夜，冷卻’過渡且濃縮。急驟層析法（石夕 石，己烷：EtOAc 1:2)提供200 mg(46%)呈白色固體之標題 114027.doc -52- 200804301 化合物。 咕 NMR (CDC13): δ 8·0 (1H，寬峰 s)，7·4·7 2 (3H，叫，7 ^
7·0 (2H，m)，6.9-6.8 (2H，m)，4.1-4.0 (2H，m)，3 0_2 9 (4H m)，2.5-2.2 (5H，m)，2.2-2.0 (2H，m)，1.9-1.7 (4H m) i 6 1.4 (2H，m)。MS m/z 578 (M+Na)。HPLC: 99 4〇/0。
F 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4·二氣苯基）_s_甲基（六氫 °比咬-1-基胺甲醯基）咪唾-1-基]苯輯 將自B、步驟i獲得之2-(2,4_二氣苯*h_(4_羥苯基）_5_ 甲基-1/7-咪唑-4-羧酸六氫咄啶小基醯胺（〇89 g，2.⑻ mmol)溶解於二氯曱烷（20 ml)中，冷卻至〇。〇且添加三乙胺 (〇·35 m卜Μ mmol)，接著添加3，„_三氟丙磺醯氯（藉由 於與在WO 00/010968中描述之用於丁基同系物之方法類似 之方法製備）（0.35 m卜2.40 mmol)。在室溫下攪拌反應混 合物過夜。TLC展示剩餘之起始材料且因此添加另一部分 之三乙胺及3,3,3-三氟基磺醯氣且將反應混合物攪拌額外2 小時。添加水且用二氯甲烷萃取產物，將其乾燥 (Na2S04) ’過濾且濃縮。急驟層析法（己烷：Et〇Ac ι:3 -EtOAc)接著再結晶（己烷：Et〇Ac)提供7〇〇 mg(59%)呈無色 固體之標題化合物。 H NMR(CDC13): δ 7.40-7.10 (8H，m)，3.60-3.43 (2H，m)， 3.02-2.70 (6H, m)5 2.50 (3H5 s)5 1.92-1.70 (4H, m)5 1.57- 1.40 (2H3 m)。MS m/z 627 (M+Na)。HPLC: 97.8% 〇
實例G 114027.doc -53- 200804301 4’4’4-三氟T m酸4_[2_(2,4_:氣苯基)_s_甲基〜六氮 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑基]苯酯 將自B、步驟1獲得之> (，_一氣苯基）_1-(4-羥苯基）_5一 甲基咪。坐酸六氫吼基醯胺(0.49 g，120 匪〇1)溶解於二氯甲院（20ml)中，冷卻至代且添加三乙胺 ㈣^…卿…接著添加从心三氣丁院小續酿氯 (如WO 0_1()968中所述製備取38 g，18G ♦在室 溫下撥拌反應混合物3小時。TLC展示剩餘之起始材料且 添加另。P 77之：乙胺及4,4,4-三氟丁烧小續醯氯且揽拌 反應混合物過夜。添加水’用二氯甲院萃取產物，將其乾 煉（Na2S〇4)，過濾且濃縮。急驟層析法（己烷：Et〇Ac 1:3 -
EtOAc)接著再結晶（己烷：EtOAc)提供0.45 g(61%)呈無色固 體之標題化合物。 lU NMR(CDC13): δ 7.35-7.19 (8H5 m)5 3.40 (2Η, m)5 3.05-2.90 (4H，m)，2.78-2.20 (7H，s及 m)，1.92-1.70 (4H，m)， 1·57-1.40 (2H，m)。MS m/z 641 (M+Na) 〇 HPLC: 98.6% 〇
H 噻吩-2-磺酸4_{2-(2,4·二氣苯基）-5•甲基-4-[(六氫吡啶-1-基 胺基）羰基]-1H-咪唑-1_基}苯酯 將在二氯曱烷（2.5 ml)中之如B、步驟1中所述製備之2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-羥苯基）-5-甲基六氫吨啶-1-基-1F-咪唑-4-羧醯胺（100 mg，〇·22 mmol)及三乙胺（0·31 ml， 2.25 mmol)冷卻至-78°C。小心地將溶解於二氣甲烷（2·5 ml) 中之2-噻吩確醯氯（287 mg，1.57 mmol)添加至反應混合 114027.doc •54- 200804301 物。在-78°C下攪拌所得混合物1小時，且在室溫下攪拌過 夜。添加水至該反應中，分離相且用水洗滌有機相且將其 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由製備性HPLC進行分離提 供呈固體之標題化合物（llOmg，83%)。 咕 NMR (400 MHz) δ 7·89 (s，NH)，7.75-7.74 (m，1H)， 7.55-7.54 (m，1H)，7.35-7.34 (m，1H)，7.30-7.25 (m，2H)， 7.13-7.11(m，lH)，7.07(d，4H)，2.90-2.86 (m，4H)，1.80-1.75 (m，4H)，1.48-1.42 (m，2H)。MS m/z 591 (M+H)+ 〇
I 啦啶-3-磺酸4_{2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4·[(六氫啦啶_1_基 胺基）羰基]-1H-咪唑-l-基}苯酯 將在二氯甲烷（5.0 ml)中之如B、步驟1中所述製備之2-(2，4 - 一氣本基）-1 - ( 4 - 本基）-5 >甲基-六鼠11比唆-1 -基-1 口米唾-4-魏醯胺（100 mg，0.22 mmol)及三乙胺（〇·31 ml， 2·25 mmol)冷卻至-78°C。將 3-吡啶磺醯氯（144 mg，0.67 mmol)以小部分添加至反應混合物。在_78°C下攪拌所得混 合物1小時，且在室溫下攪拌過夜。添加水至反應物，分 離相且用水洗滌有機相且將其乾燥。在減壓下移除溶劑且 藉由製備性HPLC進行分離提供呈固體之標題化合物（11〇 mg，84%) 〇 NMR (400 ΜΗζ) δ 8·96 (s，1H)，8.92 (s，1H)，8.09-8.06 (m，1Η)，7·89 (s，1Η)，7·51_7·49 (m，1Η)，7·36 (d，1Η)， 7.30-7.25 (m，2H)，7.06 (s，4H)，2.88-2.84 (m，4H)，2.48 (s， 3H)，1.79-1.74 (m，4H)，1.47-1.41 (m5 2H)。MS m/z 586 114027.doc -55- 200804301 (m+h)+ 〇 j t氣嗟吩-2-績酸4-{2-(2,4-二氣苯基卜^甲基·心[(六氫吡心 L基胺基）幾基】_1H-咪唑-1_基}苯酯 將在一氯甲烷（2.5 mi)中之如B、步驟j中所述製備之2_ (2,4-二氯苯基羥苯基）_5_甲基-沁六氫吼啶基] 咪唑-4-羧醯胺（100 mg，〇 22 mm〇1)及三乙胺（〇 i6 mi， 1·12 mmol)冷卻至-78°C。小心地將在二氯甲烷（2·5 ml)中 之5-氯噻吩-2-磺醯氯（244 mg，1·12 mmol)添加至反應混合 物。在-78 C下攪拌所得混合物1小時，且在室溫下擾拌過 夜。添加水至該反應中，分離相且用水洗滌有機相且將其 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由製備性HPlc進行分離提 供呈固體之標題化合物（84 mg，60%)。 lU NMR (400 MHz) δ 7.90 (s5 NH)5 7.34-7.26 (m5 4H), 7.10 (d，4H)，6.96(d，lH)，2.88-2.85 (m，4H)，2.49(s，3H)，1.79-1.74 (m，4H)，1·47_1·42 (m，2H)。MS m/“25 (M+H)+ 〇
K 3-甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4_[(六氫吡 啶-1-基胺基）羰基】-1H-咪唑-l-基}苯酯 將如在B、步驟1中所述製備之2-(2,4-二氣苯基）-1-(4_經 苯基）-5-甲基_Ν·六氫吡啶-1-基-1//-咪唑-4_羧醯胺（5〇 mg，0.11 mmol)溶解於二氯曱烷（3·〇 ml)中，冷卻至〇°c且 將三乙胺（20 μΐ，0.13 mmol)添加至該混合物。將所得混合 物冷卻至-78°C且小心地添加3-曱基丁烷-1-磺醯氣（23 mg， 114027.doc -56- 200804301 〇·13 mmol)。在-78cC下攪拌該反應h5小時。添加水至該 反應中’用一氣甲烧萃取產物且將其乾燥。在減壓下移除 溶劑且藉由製備性HPLC進行分離提供呈固體之標題化合 物（46 mg，71%) 〇 4 NMR (400 MHz) δ 7.86 (s，ΝΗ)，7·30-7·20 (m，5H)， 7.12-7.09 (m，2H)，3.26-3.22 (m，2H)，2.86-2.80 (m，4H)， 2-46(s，3H)，1.86-1.80 (m，3H)，1.77-1.69 (m54H)，1.45-137 (m，2H)，0.93 (d，6H)。MS m/z 579 (M+H)+ 〇
L 3,3_二甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基_4-[(六 氫吨啶-1_基胺基）羰基卜1H_咪唑_1基}苯酯 將如在B、步驟1中所述製備之2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-羥 苯基）-5-曱基六氫吼唆-1-基-1好-咪嗤-4-緩醢胺（50 mg，o.ll mmol)溶解於二氣甲烷（3·0 ml)中，冷卻至0°c且 將三乙胺（20 μΐ，〇· 13 mmol)添加至該混合物。將所得混合 物冷卻至-78°C且小心地添加3,3-二甲基丁烷-1-磺醯氯（25 mg，0·13 mmol)。在-78°C下攪拌該反應2小時。添加水至 該反應中，用二氣甲烷萃取產物且將其乾燥。在減壓下移 除溶劑且藉由製備性HPLC進行分離提供呈固體之標題化 合物（46 mg，69%)。 !H NMR (400 MHz) δ 7.85 (s, NH), 7.30-7.20 (m? 5H)5 7.13_7·09 (m，2H)，3.24-3.18 (m，2H)，2.86-2.81 (m，4H)， 2.46(s，3H)，1.86-1.80 (m，2H)，1.76_1.69(m，5H)，l,44-137 (m，2H)，0.92 (s，9H)。MS m/z 593 (M+H)+ 〇 114027.doc -57- 200804301 Μ 步驟1 : 1-[4-(苄氧基）苯基卜2_(2,‘二氣苯基）_5•甲基 (二敗甲基）11比唆-2-基]-ijj_蛛唾叛酿胺 在氫氣下將2-月女基-5-(三氟甲基）。比唆（4〇4 mg，2.49 mmol)溶解於二氣曱烷（2.5 ml)中且在5分鐘期間小心地添 加三甲基鋁（1.25 m卜在甲苯中為2·〇 μ，2.5 mmol)。在環 境溫度下攪拌該溶液1.5小時且因此獲得〇·66 Μ醯胺化試劑 之溶液。添加3.75 ml(2.5 mmol)該儲備溶液至如a、步驟2 中所述製備之1-[4-(苄氧基）苯基]-2-(2，4 -二氣苯基）-5 -甲 基-177-口米嗤-4-竣酸乙酉旨（400 mg，0.83 mmol)且在45°C下擾 拌反應溶液過夜。將該反應溶液冷卻至〇 且用鹽酸（水溶 液，2 Μ，7.5 ml)中止之。用二氣甲烷稀釋該混合物且藉 由添加KOH(水溶液，2 M)中和之。分離有機相且進一步 用二氣甲烧萃取水相。用H2〇洗滌所收集之有機相，之後 用NajO4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由製備性^11>][^進 行純化提供呈固體之標題化合物（3 19 mg，64%>。 lU NMR (400 MHz) δ 9.89 (s? NH)5 8.54 (s5 1H)5 8.50 (d5 1H)，7.92-7.88 (m，1H)，7.40-7.33 (m，5H)，7·27·7 2〇 (m 3H)，7.03-6.91 (m，4H)，5.02 (s，2H)，2.50 (s，3H)。 MS m/z 597 (M+H)+ 0 步驟2 : 2-(2,4-二氣苯基）-1-(4-羥苯基甲基_N_[5气三氟 甲基）0比咬-2-基】-1H-味嗅·4-竣釀胺 將1-[4-(节氧基）苯基]-2-(2,4-二氣苯基）_5_甲基_^[5_(三 氟甲基）吡啶-2-基]-1丹-咪唑_4·羧醯胺（319 mg，〇 53 mm⑷ 114027.doc -58- 200804301 溶解於溴化氫（7.5 ml，在乙酸中為4.1 Μ，30 75 m ，、丄 八· ’」mrtiol)中 且在室溫下擾拌反應混合物4小時。用乙醇共蒸發乙酸 用氨中和殘餘物且將其溶解於甲醇中。藉由急驟層析法進 行純化提供標題化合物（266 mg，98%)。 !H NMR (400 MHz) δ 10.36 (s5 NH el. 〇H)5 10.09 (§5 Nh el OH)，8.89 (s，1H)，8·69 (d，1H)，8.48-8.43 (m，1H)，7·87_ 7.80 (m，2H)，7.67 (d，1H)，7.41 (d，2H)，7.06 (d，2H)，2 65 (s5 3H) 〇 MS m/z 507 (M+H)+ 〇 步驟3 : 3,3,3-三氟丙烷-1_磺酸4-[2_(2,4-二氣苯基）_5-甲 基-4-({[5-(三氟甲基户比啶-2_基]胺基}羰基）_1H-咪唑基】 苯醋 將在二氣甲烷（4.0 ml)中之2-(2,4-二氯苯基經苯 基）-5-甲基三氟甲基）吡啶-2-基]-If咪唑-4-繞酿胺 (136 mg，0.27 mmol)及三乙胺（40 μ1，〇·32 mm〇1)冷卻至 -78°C。小心地添加3,3,3_三氟丙烷_1_磺醯氯（63 mg，〇 32 mmol)至反應混合物。在_78艺下攪拌所得混合物1小時， 且接著使其達到室溫。添加水至該反應中，且分離相。用 NaHC03、鹽水洗滌有機相且用Na2s〇4乾燥之。在減壓下 移除溶劑且藉由製備性HPLC進行分離提供呈固體之標題 化合物（88 mg，49%)。 NMR (400 MHz) δ 9.87 (s5 NH), 8.55 (S) 1H)5 8.49 (d5 1H)，7.93-7.89 (m，1H)，7.34-7.18 (m，7H)，3·53 (m，2H)， 2.85-2.73 (m，2H)，2·54 (s，3H)。MS m/z 667 (M+H)+ 〇 114027.doc -59- 200804301
N 3-甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4_二氣苯基）-5-甲基-4-({[5_(三 氟甲基）吡啶-2-基】胺基}羰基）-1Η-咪唑-1-基]苯酯 將在二氯甲烷（4.0 ml)中之如M、步驟3中所述製備之2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-羥苯基）-5-甲基三氟甲基户比啶-2-基]-IF-咪唑-4-羧醯胺（139 mg，0.27 mmol)及三乙胺（46 μΐ，0.33 mmol)冷卻至-78°C。小心地添加3-甲基丁烷-1-磺 醯氯（56 mg，0_33 mmol)至反應混合物。在-78°C下擾拌所 得混合物1小時，且接著使其達到室溫。添加水至該反應 中’且分離相。用NaHC〇3、鹽水洗滌有機相且用Na2s〇4 乾燥之。在減壓下移除溶劑且藉由製備性HPLC進行分離 提供呈固體之標題化合物（81 mg，46%)。 巾 NMR (400 ΜΗζ) δ 9.87 (s，ΝΗ)，8·55 (s，1H)，8 49 (d， 1H)，7.93-7.89 (m，1H)，7.34-7.14 (m，7H)，3.29-3.24 (m， 2H)，2.53 (s，3H)，1.88-1.81 (m，2H)，1·79]·69 (m，1H)， 0_95 (d，6H)。MS m/z 641 (M+H)+ o 114027.doc 60-

Claims (1)

  1. 200804301 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其選自： 1- (4•苄氧苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-5·甲基-1//-咪唑-4- 羧酸六氫吡啶-1_基醯胺； 乙石黃酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5-甲基-4-(六鼠11比唆-1 -基 胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 丙-1 -績酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）_5_曱基-4-(六氣^比唆-1_ 基胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 丁 -1 -石黃酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5·甲基-4-(六鼠°比°定-1 · 基胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯； 2- (2,4_二氯苯基）-5 -甲基- l- [4-(4,4,4-二就丁 氧基）苯 基]-1//-咪唑-4-羧酸六氫吡啶-1-基醯胺； 3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4_[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯； 4.4.4- 三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫吡啶-1-基胺曱醯基）咪唑-1-基]苯酯； σ塞吩-2-石黃酸4 - {2-(2,4 -二氣苯基）-5-甲基-4-[(六鼠σ比淀_ 1-基胺基）羰基咪唑-l-基}苯酯； 吡啶_3_磺酸4_{2-(2,4-二氣苯基）-5-曱基-4-[(六氫吨啶-1 -基胺基）魏基]-1好-味唾-1 -基}苯醋， π比σ定-3 -石黃酸4 - {2-(2,4 -二氣苯基）_5 -曱基-4-[(六氮^比σ定_ 1-基胺基）羰基咪唑-l-基}苯酯； 3- 甲基丁烷-1-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-[(六 氫吡啶-1-基胺基）羰基]-1好-咪唑_1-基}苯酯； 114027.doc 200804301 3.3- 二甲基丁烷-1-磺酸4_{2-(2,4-二氯苯基）-5_甲基_4· [(六氫吼啶-1-基胺基）羰基]-If咪唑-i-基}苯酯； 3.3.3- 三氟丙烷_1_磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）_5_甲基_4-({[5_(三氟甲基）°比咬-2-基]胺基}幾基）米嗓-卜基]本 酯；及 3-甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基 (二氟甲基）°比咬-2-基]胺基}幾基）-iH-味嗤-1-基]本®曰’ 其以甲石黃酸鹽（mesylate salt)、半-1，5 -萘二石黃酸鹽、半-1，2-乙二磺酸鹽' 鹽酸鹽、乙基磺酸鹽、硝酸鹽、硫酸 鹽或硫酸氫鹽之形態存在。 2. 一種化合物’其為下列化合物中之一或多者： ^(‘节氧苯基）-2_(2,4-二氣苯基）-5-曱基-lH-口米0坐I 羧酸六氫吡啶_1_基醯胺鹽酸鹽； 苄氧苯基）-2-(2,4_二氯苯基）-5_甲基-1H-咪唑_4-羧酸六氫吡啶-1-基醯胺甲磺酸鹽； 1-(4-苄氧苯基）-2-(2,4_二氣苯基）_5_甲基-1H-咪唑_心 敌酸六氫呢啶-1-基醯胺半-萘二磺酸鹽； 乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）_5-甲基-4-(六氫咏啶-1·基 胺甲醯基)“米唑基]苯酯鹽酸鹽； 乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）_5-甲基-4-(六氫啦啶-1·基 胺曱醯基)_咪唑基]苯酯曱磺酸鹽； 乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基兴5_甲基-4-(六氫。比啶-1·基 胺甲醯基）_咪唑-1-基]苯酯半_1，5-萘二磺酸鹽； 4.4.4- 二氟丁烧-1-石黃酸4-[2-(2,4-二氯苯基）_5 -甲基_4 114027.doc 200804301 (六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 4.4.4- 三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5_曱基-4-(六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯4,4,4-三氟丁烷-1 -石黃酸甲績酸鹽； 4- [2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-(六氫吡啶-1-基胺甲醯 基）咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽； 4.4.4- 三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫吡啶-1 -基胺甲醯基）咪唑-1 -基]苯酯硫酸氫鹽； °比17定-3-石黃酸4-[2-(2,4 -二氯苯基）-5-曱基-4-(六鼠^比°定· 1-基胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 口比咬-3-石黃酸4-[2-(2,4 -二氣苯基）-5-甲基-4_(六鼠0比ϋ定-1-基胺甲醯基）-咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽； 5- 氯σ塞吩-2 -績酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基-4-(六氮 吡啶-1-基胺曱醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 5 -氯σ塞吩-2 -石黃酸4-[2-(2,4 -二氯苯基）-5 -甲基-4-(六氮 吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯甲磺酸鹽； 5-氣噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫 °比淀-1 -基胺甲酸基）哺°坐-1 -基]苯6旨半-1，5-奈二績酸鹽， 5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-曱基-4-(六氫 吡啶-1-基胺曱醯基）咪唑-1-基]苯酯硫酸氫鹽； 3，3-二甲基丁烧-1 -績酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5 -甲基-4· (六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪峻-1-基]苯酯鹽酸鹽； 3,3-二甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯甲磺酸鹽； 114027.doc 200804301 [2-(2,‘二氯苯基）_5_甲基 坐基]笨酯半_i，5-萘二石黃 3,3 一甲基丁烧_ 1 -石黃酸4 _ (六氫。比啶-1-基胺甲醯基）味 酸鹽； 嘆吩-2·續酸4-[2-(2,4_二氯苯基）_5_甲基冰（六氯吼咬- 1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 口塞吩I續酸4-[2-(2,4_二氯笨基）_5_甲基_4_(六氫吨咬_ 1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯半4，％萘二磺酸鹽； 噻吩冬績酸4普(2,4-二氯苯基）_5曱基_4_(六氫^比咬_ 1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯硫酸氫鹽； 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4_[2_(2,4_二氯苯基）_5_甲基-心 (六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑_le基]苯酯鹽酸鹽； 3,3,3_三氟丙烷-1-磺酸4_[2_(2,4_二氯苯基）巧-甲基 (六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-卜基]苯酯硫酸氫鹽； 3,3,3·三氟丙烷-1-磺酸4_[2兴2,4_二氯苯基）_5_曱基_心 (六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-丨_基]苯酯甲磺酸鹽； 3,3,3-三氟丙烷_1_磺酸4_[2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-4-(六氫ϋ比淀-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯半-込弘萘二石黃 酸鹽； 3,3,3-三氟丙烷_1•磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-4-(六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯乙基磺酸鹽； 丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氣苯基兴％甲基(六氫吡啶-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯鹽酸鹽； 丙-卜磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基）-5_甲基_4_(六氫吡啶-1-基胺曱醯基）咪唑基]笨酯甲石黃酸鹽；或 114027.doc 200804301 丙-1-石黃酸4-[2-(2,4 -二氯苯基）-5 -甲基_4-(六氫η比。定-1-基胺甲醯基）咪唑-1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽。 3. 一種式I之化合物，
    其中： R1表示·· a)視情況經一或多個氟基取代之Ciig烧氧 基，b)式苯基（CH2)pO-之基團，其中p為ι、2或3且苯環 視情況經1、2或3個Z所表示之基團取代，c)R5s(〇)2〇或 R5S(0)2NH基團，其中R5表示視情況經一或多個氣基取 代之烷基，或R5表示苯基或雜芳基，其中各基團視 情況經1、2或3個Z所表示之基團取代，或d)式為（R6)3 Si 之基團，其中R6表示Cw烷基，R6可相同或不同； Ra表示鹵基、Cw烷基或Cw烷氧基； m為 0、1、2或 3 ; R2表示Cl ·3烧基、Cl-3烧氧基、經基、確基、氰基或鹵 基； η為0、1、2或 3 ; R3表示： a)X-Y-NR7R8 基團 114027.doc 200804301 其中X為CO或so2， Y不存在或表示視情況經Ci-3烷基取代之NH ; 且R及R8獨立表示： 視情況經1、2或3個w所表示之基團取代之Ci 6烷基； 視情況經1、2或3個貿所表示之基團取代之。七環烷 基； 視情況經取代之（C：3」5環烷基）c1-s伸烷基，其視情況經 1、2或3個W所表示之基團取代； -(CH2)r(苯基）3基團，其中，當 時s為1，否則s為1或2，且苯基各視情況經J、2或3個ζ所 表示之基團取代； 飽和5至8員雜環基團，其含有一氮且視情況含有以下 之一者：氧、硫或另一氮，其中該雜環基團視情況經一 或多個Cw烷基、羥基或苄基取代； -(CH2)t Het基團，其中t為0、1、2、3或4，且伸烧基 鏈視情況經一或多個Cw烷基取代，且Het表示視情況經 1、2或3個選自Cu烧基、C!·5烧氧基或鹵基之基團取代 之雜芳基，其中該烷基及烷氧基各視情況經一或多個氟 基取代； 或R7表示Η且R8如上所定義； 或R7及R8連同其所連接之氮原子共同表示飽和或部分 不飽和5至8員雜環基團，其含有一氮且視情況含有以下 之一者：氧、硫或另一氮；其中該雜環基團視情況經一 或多個Cw烷基、羥基、氟基或苄基取代； 114027.doc -6- 200804301 或b)呤唑基、異崎唑基、噻唑基、異噻唑基、嘮二唑 基、u塞二唾基、σ比洛基、σ比嗤基、味嗤基、三唆基、四 唑基、噻吩基、呋喃基或嘮唑啉基， 各基團視情況經1、2或3個Ζ取代； R4表示Η、Cw烷基、CN6烷氧基或含有最多6個碳原子 之匚卜6烷氧基Cw伸烷基，其中各基團視情況經一或多個 氟基或氰基取代； Z表示C!_3烷基、Cb3烷氧基、羥基、鹵基、三氟曱 基、二氣甲硫基、《—氣甲氧基、三氣甲氧基、三氟曱石黃 醯基、硝基 '胺基、單或二（^_3烷胺基、Cw烷基磺醯 基、C!·3烧氧幾基、緩基、氰基、胺甲醯基、單或二C13 烷基胺甲醯基及乙醯基；且 w表示羥基、氟基、C〗·3烷基、Cw烷氧基、胺基、單 或二C i·3烧胺基、或選自嗎琳基、u比咯啶基、六氫吡啶 基或六氫吡畊基之雜環胺，其中該雜環胺視情況經c13 烧基或經基取代； 其限制條件為，當η為1時則R2在苯環之2_位或4_位上不 為甲氧基’且其另外之限制條件為，Ri不為曱磺醯胺 基、甲氧基或cf3o-; 其以甲磺酸鹽（mesylate salt)、半_i，5_萘二磺酸鹽、半_ 1，2-乙二磺酸鹽、乙基磺酸鹽或硝酸鹽之形態存在。 4·如請求項1至3中任一項之化合物，其用作藥物。 5· 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至3中任一項之化合 物及醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或载劑。 114027.doc 200804301 6· —種如請求項G3中任一項之化合物之用途，其用於製 備藥物，該藥物用於治療或預防肥胖、精神病症（諸如，、 精神失調症、精神分裂症及雙極症、焦慮症、焦慮抑營 症、抑鬱症、認知病症、記憶障礙、強迫症、厭食、貪 食症、注意力病症、癲癇症及相關病症），及神經病症、 帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病及阿兹海默氏症、免疫、 〜血&、生殖及内分泌病症、敗血性休克以及呼吸及腸 月系統相關之疾病及長期濫用、上瘾及/或復發病症。 7· 一種治療肥胖、精神病症（精神失調症 '精神分裂症及雙 極症、焦慮症、焦慮抑鬱症 '抑鬱症、認知病症、記憶 障礙、強迫症、厭食、貪食症、注意力病症、癲癇症及 相關病症）' 神經病症、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病及 阿從海默氏症、免疫、心血管、生殖及内分泌病症、敗 血性休克及呼吸及腸胃系統相關之疾病以及長期濫用、 上瘾及/或復發病症的方法，該方法包含將藥理學有效量 之如明求項1至3中任一項之化合物投藥至有此需要之患 者。 8·如请求項1至3中任一項之化合物，其用於治療肥胖。 114027.doc 200804301 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： C>(R2)' 114027.doc
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