TW200804281A - New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones - Google Patents

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200804281 九、發明說明： 【發明所屬之技術臂域】 相關申請案之交互參照 益。 5 發明之背景 本發明係有關麩胺酸受體之増效劑、其製備方法、含 有該等化合物之藥學組成物及其用於治療之用途。 【ittr才支冬好J 發明背景 10 代謝性麩胺酸受體（mGhlR)屬於可藉麩胺酸活化之 GTP·結合蛋白質（G-蛋白質）偶合受體之家族，mGiuR於中 樞神經系統之突觸活性、神經成形性、神經發育、及神經 退化等方面扮演重要角色。 於完好的哺乳動物神經元中mGluR之活化提引出下列 15 一種或多種反應：磷脂酶C之活化；磷肌酸酐(PI)水解增加； 胞内鈣釋放；磷脂酶D活化；腺酶酸環化酶的活化或抑制； 環狀腺酶一鱗酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥酶酸環化酶 之活化；環狀鳥酶一磷酸(cGMP)形成增加；磷脂酶A2之活 化；花生四烯酸釋放增加；以及電壓閘控離子通道及配體 20 閘控離子通道活性之增減（Schoepp等人，1993，藥理科學 趨勢，14 : 13 ; Schoepp，1994, Neurochem.Int·，24 ·· 439 ; Pin等人，1995,神經藥理學34: 1;Bordi&ug〇lini，1999, Pr〇g Neurobiol. 59 : 55) ° 已經識別出八種111^1^亞型。此等亞型基於一次序列 200804281 之相似性、信號轉導鏈結、及藥理學側寫可分成三組。第j 組包括mGluRl及mGluR5，其活化磷脂酶c，產生胞内鈣信 號。第 II 組（mGluR2 及 mGlUR3)及第 ΙΠ 組（mGluR4、 mGluR6、mGluR7及mGluR8)媒介腺酶酸環化酶活性之抑制 5及彡衣狀八1^?含3：之抑制。有關其綜論可參考ph等人，1999,

Eur· J· Pharmacol·，375 : 277-294 ° mGluR家族受體活性涉及哺乳動物CNS的多種正常處 理程序，為多種神經病症及精神病症治療化合物的重要標 革巴。mGluR的活化為誘導下視丘長期增強以及小腦長期抑 10 制所需（Bashir 等人，1993,自然，363 : 347 ; Bortolotto 等 人，1994,自然，368 ·· 740 ; Aiba等人，1994,細胞，79 : 365 ; Aiba 等人，1994,細胞，79 : 377)。mGluR活化於痛覺和麻醉上所扮 >貝的角色也經過驗證（]\^11€1*等人，199336111*〇代卩〇11:，4: 879 ; Bordi&Ugolini，1999,腦研究，871 : 223)。此外，曾經 15 提示mGluR活化於多種其它正常程序扮演調節角色，包括 突觸傳輸、神經元發育、細胞凋亡神經元死亡、突觸成形 性、空間學習、嗅覺記憶、心臟活性之中樞控制、醒覺、 運動控制及前庭-眼反射之控制（Nakanishi，1994,神經 元，13 : 1031 ; Pin等人，1995,神經藥理學，參見上文；Knopfel 20 等人，1995，J. Med. Chem·，38 : 1417)。 晚近對mGluR之神經生理學上所扮演之角色的闡釋， 已經確立此等受體為急性及慢性神經病症及精神病症以及 慢性及急性疼痛障礙上有展望之藥物標靶。由於mGluR之 生理意義及病理生理意義，因此需要有可調節mGluR功能 200804281 之新藥和新穎化合物。 【發明内容】 發明概要 發明人識別一類可調節mGluR功能之化合物。此等化 5 合物為式I化合物，

其中： R1 為-CHR8R9 ; R2、R3 及 R4為 Η ; 10 R6及R7各自分別係選自於由Η、鹵素、Cu-烷基及C〇_6- 烷基芳基所組成之組群； R5係選自於由Cw烷基、C〇_6-烷基芳基、C〇_6-烷基雜 芳基及CG_6-烧基雜環基所組成之組群；其中，當於化學上 為可行時，R5可經以一個或多個A取代，以及其中任一個環 15 狀部分視需要可稠合至5員環至7員環，該環可有分別選自 於由N、Ο及S所組成之組群之一個或多個雜原子； A係選自於由下列所組成之組群：Cu-烷基、CG_6-烷基 芳基、C〇_6-烷基雜芳基、CQ_6-烷基雜環基、CG_6-烷基 (CO)N(R1G)2、C〇_6-烷基 NR1G(CO)R1G、C〇_6-烷基 20 (SO2)N(R10)2、C〇-6-烷基nr1()(so2)r1()、及有一個或多個分 別選自於由N、Ο及S所組成之組群之雜原子之5員至7員 200804281 環’其中該5員至7只艰化而女口j經以一他 8 9 個或多個R10取代； R8及R9各自分別係選自於H、c

Cw烷基、-(CHUR1。、C“6-氟烷基、Ci π全孔、 CN ·’或R8與R9組合形成一個c3-7_環烷：二：烷基、或 件為R8及作可皆為氫; 雜%基，限制條 η為1、2、3、4、5或6·， X為S或0以及 R1G於各次出現時分別係選自於由 燒基、C〇 6- 10 烧基芳基、CW院基雜芳基、及C以燒基雜環基所社成之 組群，其中任一個環狀部分視需要可祠合至由一個或多個 分別選自於由N、0及S所組成之組群之雜原子之5員至7員 環，以及任何環狀部分視需要可經以選自於鹵原子、經基貝 烷基、烷氧基、i烷基及鹵烷氧基之取代基取代。二土 15 於另-態樣中，發明人說明朗匕合物之藥學上可接受 之鹽、水合物、溶劑合物、光學異構物或其組合；此等化 合物之製法；包含根據式I化合物連同藥學上可接受之载劑 或稀釋之藥學組成物，於需要此種治療之動物體治療戈 預防與麵胺酸功能異常相關聯之神經病症及精神病症之方 法，包含對該動物投予治療有效量之式〗化合物或其藥學組 20成物。 '' 於又 恶樣，發明人說明根據式I化合物或其藥學上可 接又之鹽或其溶劑合物用於製造本文討論之任一種病症之 冶療用藥之用途；以及進一步提供可用於治療之式I化合物 或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物。 200804281 L實万方式]1 較佳實施例之詳細說明 本發明係基於發現代謝性麵胺酸受體之活性可藉某些 化合物調節。特別發現所述化合物可增強mGluR受體之活 5 性。此等化合物為根據式I化合物，其可用於治療，特別為 可用於治療與麩胺酸功能異常相關聯之神經病症及精神病 症用之藥物。 化合物： R7 η

10 其中： R1 為-CHR8R9 ; R2、R3 及 R4為 Η ; R6及R7各自分別係選自於由Η、鹵素、烷基及C〇_6-烷基芳基所組成之組群； 15 R5係選自於由Cu-烷基、C〇_6-烷基芳基、C〇_6-烷基雜 芳基及CG_6-烷基雜環基所組成之組群；其中，當於化學上 為可行時，R5可經以一個或多個A取代，以及其中任一個環 狀部分視需要可稠合至5員環至7員環，該環可有分別選自 於由N、Ο及S所組成之組群之一個或多個雜原子； 20 A係選自於由下列所組成之組群：Cw烷基、CG_6-烷基 芳基、CG_6-烷基雜芳基、CG_6-烷基雜環基、CG_6-烷基 9 200804281 (CO)N(R1G)2、CG_6烷基 nr1g(co)rig、Cg6_ 烧基 (SO2)N(R10)2、C〇-6-烷基NR10(S〇2)R1〇、及有一個或多個分 別選自於由N、O及S所組成之組群之雜原子之5員至7員 % ’其中该5貝至7貝玉衣視需要可經以一個或多個r1 〇取代； R8及R9各自分別係選自於Η、C!·6»烷基、Ck-烷氧基 烷基、-(CH2)n-X-R1G、Cw-氟烷基、Ci 6_全氟烷基、或 CN，或R與R9組合形成一個Cy環烧基或雜環基，限制條 件為R8及R9不可皆為氫； η為卜 2、3、4、5或6 ; 10 X為S或Ο以及 R10於各次出現時分別係選自於由H、Ci 6_烧基、c〇6_ 烷基芳基、Cw烷基雜芳基、及Cg_6_烷基雜環基所組成之 組群，其中任一個環狀部分視需要可稠合至由一個或多個 分別選自於由Ν' 〇及S所組成之組群之雜原子之5員至7員 15環，以及任何環狀部分視需要可經以選自於鹵原子、羥基、 烷基、烷氧基、1¾烷基及函烷氧基之取代基取代； 或其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學異 構物或其組合。 特定化合物為根據式I化合物，其中： 2〇 R1 為-CHR8R9 ; R2、R3 及 R4為 Η ; R6係選自於由Η、鹵素〜及匸^-烷基所組成之組群； R7係選自於由鹵素、及Ck烷基所組成之組群； R5為有一個或多個分別選自於由N、0及8所組成之組 10 200804281 當於化學上為可行時， 群之雜原子之5員環至7員環，其中 尺可經以一個或多個A取代； A係選自於由刊所組成之組群：Ci^基、燒基 方土、C〇·6·烷基雜芳基、C〇_6_烷基雜環基、烷美 (co)n(r%、c〇_6_ 烷基 nr10(c〇)r10、c〇6_ 俨二 10 ⑽)_。)2、cg.6^nr1g(sw、及有—個或多^ :選自於由N、0及S所組成之組群之雜原子之5員至7員 環，其中該5員至7員環視需要可經以一個或多個r1〇取代貝 R8及R9各自分別係選自於H、Ci 6_烧基、心院氧灵 c“6-燒基、_(CH2)，Xf、Ci_6·氟絲、Ci_a氟燒基 ^ CN’或R8與R9組合形成—個^·環院基或雜環基，限制條 件為R8及R9不可皆為氫； ” η為1、2或3 ; X為S或〇 ; 15 R於各次出現時分別係選自於由Η、CK6-烷基、c〇6 烧基芳基、C〇_6-垸基雜芳基、及烧基雜環基所組成之 組群，其中任一個環狀部分視需要可稠合至由一個或多個 分別選自於由N、〇及S所組成之組群之雜原子之5員至了員 裱，以及任何環狀部分視需要可經以選自於鹵原子、羥基、 20烧基、烧氧基、_垸基及鹵烧氧基之取代基取代； 或其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學異 構物或其組合。 其它特定化合物為根據式I化合物，其中： R1 為-CHRV ; 11 200804281 R2、R3&R4gH; R6係選自於由H、鹵素、及Cl_0-烷基所組成之組群； R7係選自於由鹵素、及Ci6-烷基所組成之組群； R5為有一個或多個分別選自於由N、0及S所組成之組 5群之雜原子之5員環至7員環，其中，當於化學上為可行時， R可經以一個或多個A取代；以及其中任一個環狀部分視需 要可祠合至有一個或多個分別選自於N、0及S所組成之組 群之雜原子之5員環至7員環； A為 CW烧基(c〇)N(Ru))2、c〇 6_烧基nr10(c〇)r1。、 10 ^&(SO2)N(R10)2 λ ^C〇.6-^^NR10(S02)R10 ; R8及R9各自分別係選自於H、CW烷基、Cl_6_烷氧基 CW烧基、_(CH2)n〇c_RiQ、€1_6_就烷基、〔16_全1 烷基、或 CN;或Μ與r9組合形成—個&環㈣或雜環基，限制條 件為R及R9不可皆為氫； 15 η為 1、2或 3 ; 20 R10於各次出現時分別係選自㈣η、CW院基、c〇 6_ 炫基芳基、燒基雜芳基、及c〇6_院基雜環基所組成之 組群，其中任一個環狀部分視需要可祠合至由一個或多個 分別選自於由N、〇及S所組成之組群之雜原子之5員至颅 環’以及任何環狀部分視f要可肋選自於㈣子、經基、、 烧基、炫氧基、齒燒基及缝氧基之取代基取代，·土 或其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學異 構物或其組合。 ' 12 200804281 又有其它特疋化合物為根據式i化合物，其中： R1 為-CHR8R9 ; R2、R3 及 R4為 Η ; R6係選自於由Η、鹵素、及Ci 6-烷基所組成之組群； 5 R7係選自於由鹵素、及Cw烷基所組成之組群； R5為苯基或吼啶基；

AaC〇_64^C〇)N(R1())2、c〇.6liNR1()(CO)R1()、C〇_6- 烷基(SO2)N(R10)2、或c0-6-烷基nr1()(so2)r10 ; R8及R9各自分別係選自於H、Cl_6_烷基、Ci 6_烷氧基 1〇 CW烧基、-(cH2)n_m心_6_氣烧基、Ci6_全氟烧基、或 CN;或R8與R9組合形成—個C3.7_躲基或雜環基，限制條 件為R8及R9不可皆為氫； η為1、2或3 ; 15 20 、於各次出現時分別係、選自於由Η、Cl_6-絲、C“_ 烧土，方基C〇.6i基料基、及絲雜環基所組成之 、，且群其中任—個環狀部分視需要可稠合至由—個或多個 t別選自於由N，S所組成之組群之雜原子之5員至7員 、及任何錢部分視需要可經以選自於鹵原子、經基、 烧土、、_基、岐基及岐氧基之取代基取代； 或其藥學上可技為夕瞒 構物或其組合。&孤、水5物、溶劑合物、光學異 又有其它特定根據式地合物為本文實例中所述之化 合物。 13 200804281 5 10 15 熟諳技藝人士需瞭解當式！化合物有一個或多 中心時，此等化合物可能呈對映異構物形式或非對映異旱 物形式存在及分離，或呈外消旋混合物形式存在及分離構 係涵蓋於本發明之範圍。此等旋光形式之化合物例二可， 由外消旋混合狄對掌層析㈣，經由峻光性起始物= 合成，或經由基於後文制之層析藉非對稱性合成而製傷料 ,熟諳技藝人士須瞭解若干式I化合物可呈幾何異'構物 形式例如烯敎Ε異構物及球構物形式存在，係涵蓋於本 發明之範圍。須瞭解若干幻化合物可呈互變異構物。 熟諳技藝人士也須瞭解若干式！化合物可呈溶劑合形 式例如水合形式及未經溶劑合形式，全部此等式工化合物 之溶劑合形式皆係屬於本文說明之範圍。 式1化合物之鹽類係屬於說明之範圍。通常式I化合物之 =學上可接受之鹽係使用技藝界眾所周知之標準程序獲 ν例如、.二由將有足夠驗性之化合物例如燒基胺與適當酸 =鹽酸或乙酸反應來形成纽上可接受之陰離子。也可製 <相對應之鹼金屬鹽(諸如納鹽★鹽或鐘鹽）或驗土金屬鹽 (諸如弼鹽），其製法係經由使用—當量驗金屬或驗土金屬氯 氧物或院氧化物(諸如乙氧化物或甲氧化物）或適當驗性 有機胺(諸如膽_Ν_甲基葡萄糖胺)於水性介質處理有適 田酉夂I·生貝子諸㈣酸或⑲之式丨化合物，接著為習知純化技 術0 ^们貝轭例中，式I化合物可轉換成其藥學上可接受 之瓜或〜’丨σ ^ ’特別為酸加成鹽，諸如氫氯酸鹽、氨漠 20 200804281 酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。其它實 施例包括本文說明之化合物、其藥學上可接受之鹽、水合 物、溶劑合物、及光學異構物。 5 藥學組成物： 式I化合物可調配成習知藥學組成物，包含此種化合物 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，組合藥學上可接受之 載劑或賦形劑。此等藥學上可接受之載劑為固體或液體。 固體形式之製劑包括但非限於散劑、錠劑、分散性粒劑、 10 膠囊劑、扁囊劑、及栓劑。 固體載劑可為也可用作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、 潤滑劑、懸浮劑、黏結劑、或錠劑崩散劑之一種或多種物 質。固體載劑也可為包膠材料。 於散劑中，載劑為精細分割之固體，其係與精細分割 15 之化合物亦即活性成分混合。於錠劑中，活性成分係與有 所需黏結性質之載劑以適當比例混合且緊壓成為期望的形 狀及尺寸。 用於製備栓劑組成物，首先熔解低熔蠟諸如脂肪酸甘 油酯與可可脂之混合物，活性成分例如藉攪拌而混合入其 20 中。然後熔融均質混合物倒入方便大小之模具内，讓其冷 卻固化。 適當載劑包括但非限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳 糖、糖、果膠、糊精、殿粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、魏 基曱基纖維素鈉、低溶堪、可可脂等。 15 200804281 組成物一詞也意圖包括活性成分與包膠材料作為載劑 之調配物來提供膠囊劑，其中活性成分(含其它栽劑或不含 其它載劑）由如此結合之載劑所包圍。同理也含括扁囊劑。 錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊劑可用作為適合經口投藥 5 之固體劑型。 液體劑型組成物包括溶液劑、懸浮液劑、及乳液劑。 例如活性化合物之無菌水溶液或水丙二醇溶液可為適合用 於腸道外投藥用之液體製劑。液體組成物也可調配成於水 性丙二醇溶液之溶液形式。 1〇 口服投藥用之水性溶液劑可經由將活性成分溶解於 水，以及若有所需添加適合之著色劑、矯味劑、安定劑及 增稠劑來製備。口服投藥用之水性懸浮液可經由將精細分 割之活性成分連同諸如天然合成樹膠類、樹脂類、甲基纖 維素、魏基曱基纖維素鈉及其它藥學配方技藝界已知之懸 15浮劑等黏稠材料共同分散而製備。意圖供口服用之組成物 實例可含有-個或多個著色劑、甜味劑、橋味劑、及/或保 藏劑。 依據投藥模式而定，藥學組成物將包括約G.G5%w(重量 百分比）至約99%w，更特別由約〇識讀游⑽活性化合 20物’全部重量百分比皆係以組成物之總重為基準。 治療有效量之式1化合物可由熟諳技藝人士使用已知 標準包括個翻人之年齡、體重及反應蚊，且係、就欲治 療及/或^人預防之疾病内文解譯。 醫療用途： 16 200804281 發明人發現所述化合物可作為代謝性麩胺酸受體之調 節劑，預期此等化合物將具有用作為藥物之活性。更特別， 所述化合物具有作為mGluR受體增效劑之活性，而可用於 治療，特別係用於治療動物體之與麩胺酸功能異常有關之 5神經病症及精神病症。 更特別，神經病症及精神病症包括但非限於下列病 症·諸如心臟繞道手術及移植後繼發之腦部缺損、中風、 腦缺血、脊索創傷、頭部創傷、周產期缺氧、心跳停止、 低血糖性神經元損傷、癡呆（包括愛滋病誘發的癡呆）、阿茲 1〇海默氏病、杭丁頓氏病、肌萎縮性脊側索硬化、眼部損傷、 視網膜病變、認知障礙、特應性及藥物誘發之巴金森氏病、 與肌肉痙攣狀態包括震顫相關聯之肌肉痙攣及障礙、癲 癎抽搐、繼發於長時間癲癇狀態之腦缺損、偏頭痛（包= 偏碩痛性頭痛）、尿失禁、物質耐性、物質戒斷（包括諸如鴉 15片劑類、尼古丁、菸草產品、酒精、苯并二叮呼類、古柯 双鎮疋劑、催眠劑等物質）、精神病、精神分裂、隹磨^ …栝全面性焦慮症、恐慌症、社交恐懼症、強迫症、及創 傷後壓力症候群(PTSD))、情緒障礙（包括憂鬱症、躁症、1 躁#症）、晝夜節律障礙（包括時差及輪值工作）、三又神經 痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛視黃斑部退化、喔心、腦水腫、 疼痛（包括急性及慢性疼錢態、、重度疼痛、性疼痛、 神經病變性疼痛、發炎性疼痛、及創傷受疼痛）、遲發性運 動障礙、睡眠障礙（包括發作性昏睡）、注意力缺陷障礙/過 動症及傳導障礙。 17 200804281 如此提供根據式I化合物或其藥學上可接受性之鹽或 其溶劑合物中之任一者用於製造藥物用來治療前述任一種 病情之用途。 式I化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或其於活 5體内可水解之酯類、或包含式I化合物之藥學組成物或調配 物可並行、同時、循序或分開與另一種選自於下列之藥學 活性化合物一起投予。 ⑴抗着劑诸如阿米萃太林（amitriptyline)、阿莫賽平 (amoxapine)、布普皮恩(bupropi〇n)、西塔洛盤(cital〇pram)、 10 可羅米普明（clomipramine)、迪西普明（desipramine)、朵塞 平（doxepin)、杜洛塞丁（duloxetine)、伊薩索納（eizasonan)、 乂斯西塔洛盤(escitalopram)、福佛薩明（fluvoxamine)、百憂 解(fluoxetine)、吉皮隆(gepirone)、伊米普明（imipramine)、 伊薩皮隆（ipsapirone)、馬普提林(maprotiline)、諾萃太林 15 (nortriptyline)、尼法左東（nefaz〇d〇ne)、帕洛西丁 (paroxetine)、費尼辛(phenelzine)、普萃泰林(protriptyline)、 羅伯西丁（reboxetine)、羅巴左坦（robalzotan)、色萃林 (sertraline)、西布萃明（sibutramine)、希尼索西丁 (thionisoxetine)、萃奈塞普美（tranylcypromaine)、萃左東 2〇 (trazodone)、萃米普明（trimipramine)、凡拉法辛(venlafaxine) 及其相當物及其藥學活性異構物及代謝產物。 (ii)非典型抗精神病劑例如包括奎提平(quetiapine)及其 藥學活性異構物及其代謝產物、阿米蘇普（amisulpride)、阿 瑞皮帕左（aripiprazole)、阿西那平(asenapine)、本希索希迫 18 200804281 (benzisoxidil)、比福普諾（|3ifeprunox)、卡巴馬西平 (carbamazepine)、可羅贊平（ci〇zapine)、可羅普馬辛 (chlorpromazine)、适班薩平（debenzapine)、迪凡普西 (divalproex)、杜羅西丁（dui〇xetine)、伊斯左皮可隆 5 (eszopicl〇ne)、哈羅派瑞朵（haloperidol)、伊羅派瑞東 (iloperidone)、拉莫萃金(iam〇trigine)、經、羅薩平 (loxapine)、美索瑞達辛（mesoridazine)、歐蘭薩平 (olanzapine)、帕里派瑞東（paliperidone)、派拉平 (perlapine)、派菲那辛(perphenazine)、啡噻畊、苯基丁基哌 10 咬、皮莫赛(pimozide)、普可羅派拉辛(prochlorperazine)、 瑞斯派瑞東（risperidone)、奎帝平（quetiapine)、色丁朵 (sertindole)、蘇皮賴（sulpiride)、蘇普可隆(suproclone)、蘇 瑞可隆（suriclone)、席瑞達辛（thioridazine)、萃福派拉辛 (trifluoperazine)、萃米妥辛（trimetozine)、維波酸鹽· 15 (valproate)、維波酸、左皮可隆（zopiclone)、左帝平 (zotepine)、西普西東(ziprasidone)及其相當物。 (iii)抗精神病劑例如包括阿米蘇普（amisulpride)、阿端 皮帕左（aripiprazole)、阿西那平（asenapine)、本希索希速 (benzisoxidil)、比福普諾（bifepnmox)、卡巴馬西十 20 (carbamazepine)、可羅贊平（cl〇zaPine)、可羅普馬辛 (chlorpromazine)、迪班薩平（debenzaPine)、迪凡普西 (divalproex)、杜羅西丁（duloxetine)、伊斯左皮 < 陵 (eszopiclone)、哈羅派瑞朵（haloperidol)、伊羅派瑞柬 (iloperidone)、拉莫萃金、羅薩平、美索瑞達辛 19 200804281 (mesoridazine)、歐蘭薩平（olanzapine)、帕里派瑞東 (paliperidone)、派拉平(perlapine)、派菲那辛、啡嚷啡、笨 基丁基哌啶、皮莫賽（pimozide)、普可羅派拉辛 (prochlorperazine)、瑞斯派瑞東(riSperid〇ne)、色丁朵、蘇 5皮賴、蘇普可隆、蘇瑞可隆、席瑞達辛、萃福派拉辛 (trifluoperazine)、萃米妥辛(trimetozine)、維波酸鹽、維波 酸、左皮可隆、左帝平、西普西東及其相當物及其藥學活 性異構物及代謝產物。 (iv)解焦慮劑例如包括阿尼斯皮隆(aineSpirone)、阿薩 10 皮隆(azapirones)、本左戴西平(benzodiazepines)、巴比妥酸 鹽（barbiturates)諸如阿迪那左蘭（adinazolam)、阿帕左蘭 (alprazolam)、巴爾在潘（balezepam)、班塔在潘 (bentazepam)、布馬在潘（bromazepam)、布提左蘭 (brotizolam)、巴司皮隆（buspirone)、可羅那在潘 15 (clonazepam)、可羅拉在派（d〇razepate)、可羅戴西普賽 (chlordiazepoxide)、賽普在潘（cyprazepam)、戴在潘 (diazepam)、戴芬海左明（diphenhydramine)、伊司塔左蘭 (estazolam)、芬諾班（fenobam)、福尼萃在潘 (flunitrazepam)、福拉在潘（flurazepam)、福薩在潘 2〇 (fosazepam)、羅拉在潘（lorazepam)、羅米塔在潘 (lormetazepam)、美普巴麥（meprobamate)、米達左蘭 (midazolam)、尼萃在潘（nitrazepam)、歐薩在潘（oxazepam)、 普在潘（prazepam)、奎在潘（quazepam)、瑞可拉在潘 (reclazepam)、萃可左萊(tracazolate)、萃皮潘(trepipam)、提 20 200804281 馬在潘（temazepam)、萃左蘭（triazolam)、烏達在潘 (uldazepam)、左拉在潘(zolazepam)、及其相當物及其藥學 活性異構物及代謝產物。 (v) 解痙劑例如包括卡巴馬西平、維波酸鹽、拉莫萃金、 5 嘉巴潘丁（gabapentin)、及其相當物及其藥學活性異構物及 代謝產物。 (vi) 阿茲海默氏病治療劑例如包括朵尼派席 (donepezil)、米曼丁（memantine)、塔奎恩（tacrine)、及其相 當物及其藥學活性異構物及代謝產物。 10 (vii)巴金森氏病治療劑例如包括帝普涅(deprenyl)、左 多巴(L-dopa)、瑞奎普（Requip)、米拉派斯(Mirapex)、MAOB 抑制劑諸如賽拉金(selegine)、拉薩吉林(rasagiline)、comP 抑制劑諸如塔斯馬（Tasmar)、A_2抑制劑、多巴胺再吸收抑 制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑及神 15 經元氧化氮合成酶抑制劑及其相當物及其藥學活性異構物 及代謝產物。 (viii)偏頭痛治療劑例如包括阿莫萃坦(aimotriptan)、阿 曼塔丁（amantadine)、布莫奎丁（bromocriptine)、布塔比托 (butalbital)、卡布果林（cabergoline)、戴可羅拉芬那宗 20 (dichloralphenazone)、伊列萃坦（eletriptan)、福法萃坦 (frovatriptan)、利蘇萊(lisuride)、納拉萃坦(naratriptan)、派 果來（pergolide)、帕米派左（pramipexole)、瑞薩萃坦 (rizatriptan)、羅皮尼洛(ropinirole)、蘇馬萃坦(sumatriptan)、 左米萃坦(zolmitriptan)、走米萃坦(zomitriptan)、及其相當 21 200804281 物及其藥學活性異構物及代謝產物。 (ix)中風治療劑例如包括阿巴西席馬（abciximab)、阿克 特酶(activase)、NXY-059、西提可林(citicoline)、可畢尼丁 (crobenetine)、戴斯模普拉司（desmoteplase)、瑞皮諾坦 5 (repinotan)、萃左普迪(traxoprodil)、及其相當物及其藥學 活性異構物及代謝產物。 (X)過激膀胱尿失禁治療劑例如包括達拉芬奈辛 (darafenacin)、法福賽特（falvoxate)、歐西布特尼 (oxybutynin)、普皮福瑞（propiverine)、羅巴左坦 10 (robalzotan)、所里芬納辛（solifenacin)、妥特羅丁 (tolterodine)、及其相當物及其藥學活性異構物及代謝產物。 (xi)神經病變性疼痛治療劑例如包括嘉巴潘丁、里朵登 (lidoderm)、皮嘉林(pregablin)、及其相當物及其藥學活性 異構物及代謝產物。 15 (χϋ)痛覺性疼痛治療劑諸如塞勒考希(celecoxib)、伊妥 瑞考希(etoricoxib)、魯米拉考希(lumiracoxib)、羅菲考希 (rofecoxib)、凡帝考希（valdecoxib)、戴可羅法奈 (diclofenac)、羅戶斤普分(loxoprofen)、納普山（naproxen)、派 拉西塔莫(paracetamol)、及其相當物及其藥學活性異構物及 20 代謝產物。 (xiii)失眠治療劑例如包括別巴比妥(all〇barbital)、阿羅 尼米（alonimid)、阿莫巴比妥（ain〇barbital)、本左塔明 (benzoctamine)、布它巴比妥（butabarbital)、卡普萊 (capuride)、氣备(chloral)、可羅派瑞東(ci〇perid〇ne)、可羅 22 200804281 瑞賽特（clorethate)、帝可拉莫（dexclamol)、伊可羅維諾 (ethchlorvynol)、伊妥米戴（etomidate)、導眠能 (glutethimide)、哈拉在潘（halazepam)、海左赛辛 (hydroxyzine)、米可羅夸隆（mecloqualone)、米拉妥尼 5 (melatonin)、米福巴比妥（mephobarbital)、米薩夸隆 (methaqualone)、米達福(midaflur)、尼所巴麥(nisobamate)、 潘妥巴比妥(pentobarbital)、芬諾巴比妥(phenobarbital)、普 普福(propofol)、羅塔麥(roletamide)、萃可福(triclofos)、西 可巴比妥（secobarbital)、薩普隆（zaleplon)、左皮丹 10 (zolpidem)、及其相當物及其藥學活性異構物及代謝產物。 (xiv)情緒穩定劑例如包括卡巴馬西平、迪凡普西、嘉 巴潘丁、拉莫萃金、鐘、歐蘭薩平、奎提平、維波酸鹽、 維波酸、維拉帕米（verapamiD、及其相當物及其藥學活性異 構物及代謝產物。 b 此等組合產物採用於本文所述劑量範圍内之本發明化 合物及於核准之劑量範圍及/或公開參考文獻所述劑量之 其它藥學活性化合物。 此外，發明人提供一種治療患有本文所述之任-種病 症之個體之方法，H此，有效量之根據幻化合物或其藥學 上可接又之鹽或/谷劑合物投予有需要此種治療之個體。如 此本發明提供如前文定義用於治療之式I化合物或其藥學 上可接受之鹽或溶劑合物。 於本發明之内文中，除非另行特別相反指示，否則「治 療」一詞也包括「預防」。「治療的」及「治療地」等詞也 23 200804281 須如此解#。於本内文範圍之「治療 ^也涵蓋投予右 效ΐ之式I化合物來緩解預先存在之疾病 ^ a包括夸性士 也涵蓋預防 慢性疾病狀態，或緩解復發的病情。此項定義 ^ 復發病情之預防性治療以及慢性病症之連續 5 當用於溫血動物如人類之治療時，式I化八物 ” 藥學組成物形式藉任一種途徑包括經口、肌肉、 白头 皮下、局 部、鼻内、腹内、胸内、靜脈、硬腦膜外、鞘内、俨… 投藥，以及注射入關節内投藥。特定實施例中， 、/一 ί又樂途 為口服、靜脈或肌肉投藥。 10 劑量將依據投藥途徑、病症嚴重程度、病人年齡及體 重、及其它臨床醫師通常考慮之因素決定，臨床醫師判定 該特定病人個別之用藥計劃及劑量範圍。 如前文說明，式I化合物可以適合供口服之形式提供戍 輸送，例如可呈錠劑、口含錠、硬膠囊劑及軟膠囊劑、水 15 性溶液劑、油性溶液劑、乳液劑及懸浮液劑劑型。另外， 此等化合物可調配成局部投藥，例如呈乳膏劑、軟膏劑、 膠漿劑、噴霧劑、或水性溶液劑、油性溶液劑、乳液劑或 懸浮液劑劑型。式I化合物也可以適合經鼻投藥之劑型提 供，例如呈鼻喷霧劑、鼻滴劑、或乾粉劑劑型。化合物可 20 呈栓劑劑型投予陰道或直腸。式I化合物也可例如藉靜脈、 前庭内、皮下或肌肉注射或輸注而經由腸道外投藥。化合 物也可藉吹入投藥（例如呈精細分割之散劑劑型）。化合物也 可經皮或經舌下投藥。 除了用於治療性藥物之外，式I化合物或其鹽可用作為 24 200804281 藥理工具用於試管内及活體内試驗系統之發展及標準化， 用來評估mGluR相關活性抑制劑用於實驗動物之效果作為 新穎治療藥劑研究之一部分。此等動物例如包括貓、犬、 兔、猴、大鼠及小鼠。 5 定義： 除非於本說明書中另行載明，否則本說明書所使用的 命名大致上係遵循有機化學命名章節A、B、C、D、E、F 及Η，Pergamon出版社，牛津，1979年所述之實例及規則， 該文獻有關命名化學結構式之化學結構式名稱及實例以引 10用方式併入此處。化合物名稱可使用化學命名程式產生： ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，先進化學發展公司 (Advanced Chemistry Development, Inc·，），加拿大多倫多。 「烧基」一詞用於此處表示含1至6個碳原子之直鏈或 分支鏈烴基，包括曱基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基 15 等。 「烧氧基」一詞用於此處表示含例如1至6個碳原子之 直鏈或分支鏈烷氧基，且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、第三丁氧基等。 「鹵原子」一詞用於此處表示鹵素，且包括氟、氯、 20溴及碘等，包括放射性形式及非放射性形式。 如此處使用「鹵烷基」一詞表示其中至少一個氫原子 已經由鹵原子所置換之烷基，包括諸如CFrCI^Br等基團。 「伸烷基」一詞用於此處表示例如有1至6個碳原子之 二官能基分支或未經分支之飽和烴基，且包括亞甲基、伸 25 200804281 乙基、伸正丙基、伸正丁基等。 香埃基 「芳基」一詞用於此處表示含5至12個原子之芳 團，且包括笨基、毡基等。 「雜芳基」一詞表示含至少一個選自於由N、 、 ^及Ο所 組成之組群之雜原子之芳香族基團，且包括諸如，比啶義 引木基、吱喃基、苯并吱喃基、σ塞吩基、苯并σ塞吩義 啉基、噚唑基等。 土 喳 雜環基」_詞表示包括至少一個選自於由 、、及0 所組成之組群之雜原子之飽和或部分飽和基團，且包括諸 10如咮啉基、哌啶基、哌啡基、吼咯啶基等基團。 = 5員至7員環」一詞包括芳基環、雜環基環、 . 气雜芳 ACN表示乙腈；RT表示室溫；〇με表示二甲氣式乙 烧，DMS〇表示二甲亞礙；EtOAc表示乙酸乙酯；tfa表示 15二氣乙酸；Et0H表示乙醇；及gmf表示玻璃微纖維。 藥予上可接文之鹽」一詞表示與病人之治療可相容 之酸加成鹽或鹼加成鹽。 >主藥學上可接受之以成鹽」為式I表*之驗性化合物 之播毋有機或無機酸加成鹽或其任一種中間物。可形成適 2〇田員之酉文之貫例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸及鱗酸及酸 性金屬鹽諸如正碟酸一氫鈉及硫酸氫钟。可形成適當鹽類 之有機酉夂之貝例包括一竣酸、二緩酸及三魏酸。此等酸類 之實例包括例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、 丁一I戊一酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、 26 200804281 抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基 苯甲酸、苯乙酸、桂皮酸、水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、對 甲苯磺酸、及其它磺酸類諸如甲磺酸及2-羥基乙磺酸。可 形成一酸鹽或二酸鹽，此等鹽可呈水合形式、溶劑合形式 5 或實質上無水形式存在。通常，此等化合物之酸加成鹽較 可溶解於水及各種親水有機溶劑，通常比較其自由態鹼形 式呈現較高熔點。適當鹽類之選擇標準為熟諳技藝人士所 已知。其它非藥學上可接受之鹽例如草酸鹽例如可用於分 離式I化合物供實驗用，或供隨後轉換成為藥學上可接受之 10 酸加成鹽。 「藥學上可接受之鹼加成鹽」式I表示之酸性化合物之 任一種無毒有機或無機鹼加成鹽或其任一種中間物。可形 成適當鹽類之無機鹼之實例包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、或 鋇氳氧化物。可形成適當鹽類之有機鹼之實例包括脂肪族 15 有機胺、環脂族有機胺或芳香族有機胺諸如甲基胺、三曱 基胺、及曱基吼啶或氨。適當鹽之選擇相當重要，讓分子 内部之酯官能基(若有）不被水解。適當鹽之選擇標準為熟諳 技藝人士所已知。 「溶劑合物」表示式I化合物或式I化合物之藥學上可接 20 受之鹽，其中適當溶劑之分子摻混於晶格内。適當溶劑於 呈溶劑合物投藥之劑量為生理上可对受之溶劑。適當溶劑 之實例為乙醇、水等。當水為溶劑時，分子稱作水合物。 「立體異構物」一詞為只有原子於空間中的方向性不 同之個別分子的全部異構物。其包括鏡像異構物（對映異構 27 200804281 物）、幾何異構物(順/反異構物）以及有多於一個對掌中心其 非為彼此之鏡像之化合物之異構物（非對映異構物）。 「處理」或「治療」表示減輕症狀，暫時性或永久性 減輕症狀的引發，或防止或減慢該病症或病情之症狀的出 5 現。 治療有效量」一詞表示可有效治療該病症或病情之 式I化合物之用量。 藥學上可接受之載劑」表示可與活性成分混合來允 舟形成藥學組成物亦即適合供投予病人之劑型之無毒溶 10劑、分散劑、賦形劑、輔劑或其它材料。此種載劑之一個 實例為典型用於腸道外投藥之藥學上可接受之油。 實例方法： 純化 方法A :常相層析術 15 採用急速層析術作為純化所選定之化合物及中間物之 方法。伊斯可(Isco)康比富萊西（CombiFlash)Sq 16x或比較 儀器：預先填充之拋棄式瑞迪塞(RediSep)二氧化矽靜相管 柱(4、12、40、120克尺寸），以5-125毫升/分鐘選定之二溶 劑混合物洗提，紫外光檢測（19〇_760奈米範圍）或定時收 20 集，〇·1毫米流動單元路徑長度。

方法Β :製備性反相HPLC 採用反相高壓液相層析術(RP-HPLC)作為所選之化合 物純化之方法。吉爾森(Gilson)器材(215注入器，333幫浦與 155 UV/Vis檢測器）：凡瑞恩(varian)C8反相管柱(60埃不規 28 200804281 則載荷量，8微米粒徑，21毫米内徑χ 25厘米）。化合物增溶 於二甲亞颯：甲醇（約1 : 1}。梯度洗提係以水性01〇/〇三氟 乙酸/ACN(典型為25_75% ACN經30分鐘，95%ACN經7分鐘) 流速為22毫升/分鐘，於254奈米進行紫外光收集。滯留時 5 間（tR)=分鐘。 微波加熱器材： 個人化學史密斯合成儀（Personal Chemistry Smith

Synthesizer)或歐提瑪(〇ptimizer)微波單元(單模，2·45 GHz， 300W max)用於反應之微波加熱。 10 LC-MS HPLC條件： 管柱·艾吉蘭（Agilent)左巴思(Z〇rbax)SB-C8、5微米、 2·1毫米内徑X50毫米流速：1.4毫升/分鐘 梯度：95%Α至90%Β經3分鐘維持丨分鐘時間，以丨分鐘 时間斜坡式下降至95%Α及維持1分鐘。此處A=2% ACN於 15水含〇·1%甲酸，B=2%水於ACN含〇·1%甲酸。uv_dad 210-400奈米。 製備程序： 20 給定化合物之特定製備方法之選擇係屬於熟諳技藝人 士之技巧制。因此特定結構特徵及/或取代基之選擇將影 響選用-種方法而非另-種方法。於此種通則範圍内，本 文所述方法可祕製備式!化合物。除非另行指示，否則於 下列反應圖及方法中說明之轡盔目士 之定義 文數具有如同此處對式I所述 合成方法· 29 200804281 實例1 : 2-環丙基-7-甲基-5-口比啶-3-基-2,3-二氩-異吲哚 -1-酮 2-壞丙基-7甲基-5-吼咬-3_基-2，3_二鼠-異σ引口乘-1-嗣(B) 係如反應圖1所示製備。 反應圖1 :

&)5->臭-2-壤丙基-7-甲基-2,3-二鼠-異11弓丨1[3朵-1-酉同

於4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯曱酸甲酯(400毫克，1.24毫 10 莫耳）於5毫升ACN之經攪拌之溶液内加入環丙基（356微 升，3·74毫莫耳），碳酸鉀(515毫克，3.74毫莫耳)及二羥基 硼酸（15毫克，0.248毫莫耳）。反應加熱至80°C 1.5小時。反 應混合物冷卻至室溫，然後通過矽藻土襯墊過濾，然後於 減壓下濃縮。所得殘餘物接受急速層析術(Si02-12克；梯度 15 洗提：5-30%乙酸乙酯/己烷以25毫升/分鐘經30分鐘時間）， 獲得5-溴-2-環丙基-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚_1_酮，當濃縮 時呈白色固體（179毫克，54%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 736 (s, 1Η), 7·34 (s，1H)，4·23 (s，2H)，188 (sept，1H), 2·68 (s，3H)，0.802-0.939 (m，4H); m/z (AP+) M+l =268.1; HPLCiR = 2.33 min. 30 200804281 b)2-環丙基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮

厚壁玻璃小瓶内進給一根攪棒、5-溴-2-環丙基-7-曱基 -2,3-二氫-異吲哚小酮(65毫克，0.244毫莫耳），吡啶-3_二羥 5 基硼酸(30毫克，0.244毫莫耳），二氣貳（三苯基膦)-鈀(11)(1.7 毫克，0.0024毫莫耳），Cs2C03(95毫克，0.293毫莫耳）及 DME/H20/Et0H(7 : 3 : 2-1.0毫升）。反應小瓶經密封，於150 t接受微波照射160秒，固定維持時間。所得黑色料漿以乙 酸乙酯（3 X 3毫升）萃取，經矽酸鎂襯墊過濾，以硫酸鈉脫 10 水，通過棉塞過濾及於減壓下濃縮。所得殘餘物接受急速 層析術（二氧化矽-4克；梯度洗提：0-50%EtOAc/二氯甲烷 於15毫升/分鐘經30分鐘時間），獲得2-環丙基-7-甲基-5-吼 啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，濃縮時呈白色固體(47毫 克，64%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.91 (dd，1H)，7.38-7.40 (m，3H)，4.33 (s，2H)，2.91-2.98 (m，1H)，2·79 (s，3H)，0.866-0.939 (m， 15 4H); m/z (AP+) M+l = 265.3; HPLC tR = 1.64 min. 實例2 : N-(3-(7-甲基-2-(3-曱基丁-2·基)-1-酮基異吲哚 啉-5-基）苯基）甲磺醯胺 N-(3-(7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-1-酮基異吲哚啉-5-基） 苯基）曱磺醯胺係如反應圖2所示製備。 20 反應圖2 : 31 200804281

5 於4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯曱酸甲酯(400毫克，1.24毫 莫耳）於25毫升ACN之經攪拌之溶液内，加入1，2-二曱基丙 基胺（156微升，1.36毫莫耳），約攪拌5分鐘，隨後添加碳酸 鉀(343毫克，2.48毫莫耳）。反應容器經密封及加熱至80°C 歷16小時。當冷卻至室溫時，混合物通過0.45微米GMF過 10 濾器過濾，及於減壓下濃縮。所得殘餘物接受急速層析術 (二氧化矽-12克；梯度洗提：1%乙酸乙酯/己烷經1分鐘 然後1-8.5%乙酸乙酯/己烷經10分鐘，流速40毫升/分 鐘）’獲得5 ->臭-2-(1，2-二甲基-丙基）-7-甲基-2,3·二鼠-異 吲哚-1-酮，當濃縮時呈白色固體（238毫克，65%)。 15 m/z(ES+)M+=296.06;HPLCiR=2.65min。 b)N-(3-(7-甲基-2·(3-甲基丁 -2-基)-1-酮基異吲哚啉-5-基)苯基）甲磺醯胺 32 200804281

N-(3-(7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-1-酮基異吲哚啉-5-基） 苯基）甲磺醯胺係使用（3-甲基-磺醯基胺基苯基）二羥基硼 酸，以類似反應圖2之方式合成。殘餘物接受急速管柱層析 5 術（二氧化矽-4克；梯度洗提：25%乙酸乙酯/己烷經1分鐘 然後25-80%乙酸乙酯/己烷經10分鐘，流速20毫升/分鐘）， 獲得標題化合物，呈白色泡沫體(94毫克，62%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, 1Η), 7.55 (s, 1H), 7.31 · 7.44 (m, 5H), 4.30 (app dd, 7 = 28.7,173 Hz, 2H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.83 (dquintet, /= 9.5,6.6 Hz, 1H), 1.27 (d, 7 = 6.6 Hz, 3H), L01 (d, / = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hzt 3H). mJz (ES+) M+l = 387.1; HPLC h = 2.20 min. 實例3 : 2-(2-乙氧基_1-甲基乙基)-7-曱基-5-吼啶-3-基異 10 ,蜂琳-1-酮 2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-7-曱基-5-吼啶-3-基異吲哚啉 -1-酮係如反應圖3所述製備。 反應圖3 :

15 a)(2-乙氧基-1-甲基乙基）醯亞胺基二碳酸二第三丁酯 33 200804281 乂 Λ叉。七 1-乙氧基丙-2-醇(4.00克，38.41毫莫耳），三苯基膦 〇0·07克’ 38·41毫莫耳)及醯亞胺基二碳酸二第三丁酯（8.34 克’ 38·41毫莫耳）組合於50毫升無水THF，接著以20分鐘時 5間逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(7.61毫升，38.41毫莫耳）。 讓反應溫熱至室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物，殘餘 物通過矽氧凝膠柱塞過濾，以無水乙醚洗滌。於減壓下去 除揮發物’殘餘物藉急速層析術純化(二氧化矽330克；洗 提0-20%乙酸乙酯/己烷經丨小時，流速1〇〇毫升/分鐘），獲得 10標題化合物，呈黏稠油（5.28克，45%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.40 (mlH), 3.69 (m? 1 H) 3.42 (m, 3H), 1.46 (s, 18H), 122 (d, 3H), Π2 (t, 3H). m/z (AP+) M+l = 3043; HPLC tR = 2.85 min, t〇(2_乙氧基甲基乙基)胺三氟乙酸鹽

(2-乙氧基-1-甲基乙基）醯亞胺基二碳酸二第三丁酯 15 (5·28克’ 17肩毫莫耳）溶解於150毫升無水DCM，接著加入 15毫升TFA，於室溫攪拌反應。經丨小時後，起始物料耗盡， 於減壓下去除揮發物，獲得標題化合物，呈黏稠TFA鹽（3.74 克，99%)。 W NMR (300 MHz，DMSO. δ 7·87 (bs，3H)，5·20 (m，1H)，3,49 (m，2H)，3.36 (m，2H)，L16 (m，6H). 34 200804281 c)5-溴-2-(2-乙氧基_1-甲基乙基)-7-甲基異吲哚啉-1·酮

4-溴-2-(溴甲基)-6-甲基苯曱酸甲酯（〇.5克，1·55毫莫 耳），碳酸鉀（1.28克，9.31毫莫耳），硼酸(0.096克，1.55毫 5莫耳)及(2-乙氧基-1-甲基乙基)胺三氟乙酸鹽（0.674克，3.10 毫莫耳）於100毫升無水ACN組合，回流加熱隔夜。溶液通 過矽氧凝膠襯墊過濾，以乙酸乙酯清洗。於減壓下去除揮 發物，殘餘物藉急速層析術純化（二氧化矽330克；洗提 0-20%乙酸乙酯/己烷經30分鐘，流速40毫升/分鐘）。分離標 10 題產物，呈油，油徐緩固化(0.350克，72%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.38 (dd，2H)，3.59-3.45 (m，4H)，172 (s，3H), 1.32 (d，3H)，U7 (t，3H). m/z (AP+) M+l = 313.1; HPLC 2,41 min. d)2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-7-甲基-5-咄啶-3-基異吲哚 琳-1·_

5-溴-2-(2-乙氧基-1-曱基乙基）_7_曱基異σ引嗓琳-1-酮 (0.175克，0.56毫莫耳），咄啶-3-基二羥基硼酸(0.103克，0.84 毫莫耳），碳酸鎚(〇·219克，0.672毫莫耳)及貳（三苯基膦)二 氣化鈀(0·004克，0.0056毫莫耳）溶解於DME/H20/Et0H(7 : 35 200804281 3 : 2-4毫升），反應小瓶經密封，於150°C接受微波照射5分 鐘，固定維持時間。反應混合物置於分液漏斗内，以200毫 升乙酸乙酯稀釋，以50毫升食鹽水洗兩次。有機層以硫酸 鈉脫水，過濾，於減壓下去除揮發物。有機物藉急速層析 5 術純化（二氧化矽12克；洗提0-65%乙酸乙酯/己烷經30分 鐘，流速25毫升/分鐘）。分離標題化合物，呈半固體物質 (147.2毫克，84%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.87 (s, 1Η), 8.64 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.64-3.45 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 134 (d, 3H), 1.18 (t, 3H). mh (AP+) M+l = 31L2; HPLC L69 min. 表1所示實例5至實例55之化合物係使用類似本文所述 10 之方法合成。 表1 : 實例 號碼 結構式 製備 反應圖 純化 方法 m/z M+l (游離） MS型別 LC tR (分鐘） 5 N 1 A 309.4 AP+ 2.35 6 1 A 313.3 AP+ 1.89 7 1 A 325.4 AP+ 1.9 36 200804281 8 N 1 A 267.3 AP+ 1.74 9 N 1 A 307.3 AP+ 1.9 10 N 1 A 281.2 AP+ 1.93 11 1 A 281.3 AP+ 1.89 12 〇AkA N 1 A 295.3 AP+ 2.12 13 1 A 278.2 AP+ 1.48 14 1 A 323.3 AP+ 2.52 15 1 A 309.3 AP+ 1.65 16 K 3 A 295.2 ES+ 2.06 17 N 3 A 309.2 ES+ 2.31 37 200804281 18 3 A，B 309.2 ES+ 2.34 19 3 A 295.2 ES+ 2.04 20 3 A 295.2 ES+ 2.16 21 〇^Ν{' 、N〆 1 A 297.4 AP+ 1.68 22 1 A 297.4 AP+ 1.68 23 N 1 A 283.3 AP+ 1.57 24 N 1 A 297.4 AP+ 1.65 25 1 A 291.1 AP+ 1.56 26 1 A 305.3 AP+ 1.78 27 〇^Ν<> 3 A 279.1 ES+ 1.86 28 c/^N<J 3 A 293.2 ES+ 2.01 38 200804281 29 3 A 307.2 ES+ 2.17 30 N 1 A 321.1 AP+ 2.01 31 3 A 401.2 ES+ 2.62 32 p^N"V VNH 2 A 399.2 ES+ 2.58 33 3 A 401.2 ES+ 2.62 34 ；srNH 3 A 387.1 ES+ 2.20 35 VNH Λ 3 A 387.1 ES+ 2.28 36 pj65—丫 0γΝ〇Η 3 A 417.4 AP+ 2.39 37 piM<r V〇H 3 A 403.4 AP+ 2.36 39 200804281 38 VNH Λ 3 A 387.4 AP+ 2.56 39 3 A 373.1 AP+ 2.35 40 c/^N> VNH Λ 3 A 373.4 AP+ 2.45 41 #…人 3 A 389.3 AP+ 2.24 42 ；s：NH 3 A 389.1 AP+ 2.15 43 piM,F Λ 3 A 413.1 AP+ 2.45 44 〇,vNH /% 3 A 359.4 AP+ 2.31 45 ；'sX 0 NH藉反應 圖3，然後 NMe藉標 準化學 A 401.1 ES+ 2.34 40 200804281 46 NH藉反應 圖3，然後 NMe藉標 準化學 A 387.4 AP+ 2.60 47 ；'sX ο NH藉反應 圖3，然後 NMe藉標 準化學 A 403.1 AP+ 2.29 48 & NH藉反應 圖3，然後 NMe藉標 準化學 A 431.4 AP+ 2.54 49 3 A 387.1 ES+ 2.21 50 °YN〇H 3 A 371.1 AP+ 2.39 51 3 A 413.1 AP+ 2.48 52 〇,vNH 〆％ 反應圖3使 用4-溴-2-溴 甲基_6_氯 苯曱酸甲酯 異吲哚酮前 驅物 A 379.1 AP+ 2.26 53 HN.^O 3 A 399.2 AP+ 2.59 41 200804281 54 ΗΝ〆〆0 0吋 3 A 385.1 AP+ 2.48 55 反應圖3使 用4-溴-2-溴 曱基-6-氣 苯甲酸曱酯 異吲哚酮前 驅物 A 433.0 AP+ 2.46 表1所示實例化合物為： 實例4 2-(己-2-基)-7-曱基-5-(咄啶-3-基）異吲哚啉·1· 酮； 5 實例5 7-甲基-2-(3-(甲硫基）丙基)-5十比啶-3-基）異吲 嗓琳-1-0¾ ; 實例6 2-(3_異丙氧基丙基)-7-曱基-5-(吡啶-3-基）異吲 嗓琳-1-酮； 實例7 2-異丙基-7-甲基-5-(咣啶-3-基）異吲哚啉-1_ 10 酮； 實例8 7-甲基-5-(吼啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基）異吲 17朵嚇^ -1 -嗣， 實例9 2-異丁基-7-甲基-5-(咣啶-3-基）異吲哚啉-1_ 酮； 15 實例10 2-第二丁基-7-甲基-5-(咄啶-3-基）異吲哚啉 -1-酮； 實例11 7-甲基-2-(戊-2-基)-5-(咄啶-3-基)異吲哚啉-1- 酮； 42 200804281 貫例12 3-(7-甲基-1 -嗣基- 5-(吼咬-3基）異ϋ引啼σ林-2-基）丙腈； 實例13 7-甲基-2-(5-甲基己-2-基)·5十比啶-3-基）異吲 嗓琳-1-酮； 5 實例14 7-甲基-5十比啶-3-基)-2-(四氫-2Η-哌喃-4_基) 異。弓卜朵琳-1-酮； 實例15 7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-5-(吼啶-3-基）異吲 哚啉-1-酮2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 實例16 7-曱基-2-(4-曱基戊-2-基)-5个比啶-3-基）異吲 10 哚啉-1-酮2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 實例17 2-(2·乙基丁基)-7-甲基-5-(吼啶-3-基）異吲哚 琳-1-嗣2-經基丙烧-1，2,3-二竣酸酉旨， 實例18 7-甲基-2-(戊烷-3-基)-5-(咄啶-3-基）異吲哚啉 -1-酮2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 15 實例19 2·異戊基-7-甲基-5_〇b啶-3-基）異吲哚啉-1_ 酮2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 實例20 2-(1-甲氧基丙-2-基)·7-甲基-5-(吼啶-3-基）異 σ弓卜朵琳-1-酮； 實例21 2-(2-甲氧基丙基)·7-甲基-5十比啶-3-基）異吲 20 17呆1^ -1 -顚I， 實例22 2-(2-甲氧基乙基)·7-曱基-5-(吡啶-3-基）異吲 啼琳-1 -嗣， 實例23 2-(3-甲氧基丙基)-7-甲基-5-(咄啶-3-基）異吲 噪°林-1-酮； 43 200804281 實例24 7甲基-2_(1H-。比唑4宜、 1基:)-5-(咣啶·3-基）異吲 17呆琳-1 -顯]; 實例25 7-曱基-2-(1-甲基、]Ρ , 唑-3-基）_5_(吡啶各 基)異吲哚啉小酮； 實例26 2-環丁基-7-曱基彳叫〜 (比啶-3-基）異吲哚啉-1- 酮2-羥基丙烷-i，2,3-三羧酸酯； 實例27 2-環戊基-7-甲基^ (比°疋-3-基）異吲嗓琳-1- 酮2-羥基丙烷·1，2,3-三羧酸酯； 實例28 2·環己基基则㈣小 10 酮2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 實例29 7_甲基Μ终3舞冲，三氟丙-2-基) 異17引嗓琳-1 -蒙I ; 實例30 N_(3-(7-甲基-2-(4•甲基戊烧-2-基)小酮基異 吲哚啉-5-基)苯基）甲磺醯胺； 15 實例31 N-(3-(7_甲基-2-(4-甲基戊烧-2-基)小酮基異 吲哚啉-5-基)苯基）甲磺醯胺； 實例32 N-(3-(2-((2,2-二甲基環两基）甲基)-7-甲基小 酮基異吲喷琳-5-基)苯基）甲確酸胺； 實例33 N-{H2-(⑸-U-二？基_丁基)·7_甲基心-嗣 20基-2,3-二氮-ΙΗ-異ϋ弓卜朵-5_基]-笨基卜甲石黃醯胺； 實例34 Ν-{3-[2·(1-乙基-丙基)_7•甲基β1_酮基_2,3_二 氫-ΙΗ-異17弓卜呆-5-基]-苯基}-甲石黃酿胺； 實例35 Ν-{3-[7-曱基-2·(3-甲基-丁基)酮基_2,3_二 氫-ΙΗ-異17弓卜朵-5-基]-苯基}•甲績酿胺； 44 200804281 實例36 N-{3-[2-(3-異丙氧基-丙基）-7-甲基-1-酮基 -2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基}-甲磺醯胺； 實例37 N-{3-[2-(2-乙氧基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1-酮 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基}•甲磺醯胺； 5 實例38 N-{3-[7-甲基-2-(1-甲基-丁基)-1-酮基-2,3-二 鼠-1H-異巧丨啤-5 -基]-本基}-曱石黃酸胺， 實例39 N-[3-(2-第二丁基-7-曱基_1_酮基-2,3·二氫 •1Η-異吲哚-5-基)-苯基]-甲磺醯胺； 實例40 Ν-[3-(2_異丁基-7-甲基-1-酮基-2,3·二氫-1Η- 10 異σ弓卜果-5-基)-苯基]-曱石黃酸胺， 實例41 Ν-{3-[2-(2-甲氧基-1-甲基·乙基)-7-曱基-1-酮 基-2,3-二氳-1H-異吲哚-5-基]-苯基卜曱磺醯胺； 實例42 N-{3-[2-(2-曱氧基-丙基)-7-曱基-1-酮基-2,3- 二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基卜甲磺醯胺； 15 實例43 N-{3-[7-曱基-1-酮基-2-(2,2,2-三氟-1·甲基- 乙基)-2,3-二鼠-1H-異弓卜乘-5-基]•本基}-甲石黃酿胺， 實例44 N-[3-(2-異丙基-7-甲基-1-酮基-2,3-二氫_1H- 異ϋ引17弟-5-基)-本基]-曱石黃酸胺， 實例45 Ν-甲基-Ν-{3-[7-甲基-2-(3-曱基-丁基)-1-酮 20 基·2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基}-曱磺醯胺； 實例46 Ν-[3-(2·異丁基-7-甲基-1-酮基·2,3-二氫-1Η- 異吲哚-5-基)-苯基]-Ν-甲基-甲磺醯胺； 實例47 Ν-{3-[2-(2-曱氧基-丙基)-7-甲基-1-酮基-2,3- 二氳-1Η-異吲哚·5·基]-苯基}-Ν-曱基-曱磺醯胺； 45 200804281 實例48 N_{3_〇(3_異丙氧基-丙基）_7-甲基 1 -酮恭 -2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基卜N-甲基-曱磺醯胺； 實例49 N-{3-[2-((S)-l，2-二甲基-丁基y7-甲基小_ 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基卜甲磺醯胺； 5 實例50 N-[3-(2-環丁基_7_曱基-1-酮基_2,3-二氫-1屮 異吲哚_5_基)_苯基]-曱磺醯胺； 實例51 N-{3-[7-甲基小酮基-2-((S)-2,2,2-三氟小甲 基-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-苯基卜甲磺醯胺； 實例52 N-[3-(7-氯-2-異丙基·1-酮基_2,3-二氫-1H-異 10 吲哚-5-基)-苯基]-曱磺醯胺； 實例53 N-[3-(2-環己基-7-甲基小酮基二氫-1屮 異吲哚-5-基)-苯基]-甲磺醯胺； 實例54 N-[3-(2-環戊基-7-曱基小酮基_2,3_二氫-lH- 異吲哚-5-基)-苯基]_甲磺醯胺；及 15 實例55 N-{3-[7-氯-1-酮基-2_((S)-2,2,2-三氟小甲基_ 乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]•苯基}-甲石黃醯胺。 式I化合物之藥理性質可使用功能活性之標準檢定分 析評估。麩胺酸受體檢定分析之實例為技藝界眾所周知例 如述於Aramori等人，1992，神經元，8 ·· 757 ; Tanabe等人， 20 1992，神經元，8 : 169 ; Miller等人，1995，神經科學期刊， 15 · 6103，Balazs等人 ’ 1997，神經化學期刊，69 ·· 151。 方便地’可利用測定胞内#5遷移，於胞内表現mGiuR2之 [Ca2—]!之遷移之檢定分析進行研究。通常所述化合物於低於 10//Μ濃度（或具有EQo值)於本文所述檢定分析具有活性。 46 200804281 螢光計量成像板讀取器（FLIPR)分析可透過約遷移來 檢測mGluR2之別立體(allosteric)活化劑。使用轉殖的HEK 293細胞系表現嵌合mGluR2/CaR構築體，該構築體包含人 mGluR2之胞外領域及牙膜領域及人躬受體之胞内領域，該 5構柴體係融合至顯性肷合蛋白質G qis。此構築體藉激動劑 或別立體活化劑活化，結果導致PLC徑路的刺激，隨後導 致胞内Ca的遷移，胞内Ca的遷移係透過flipr分析測 定。於分析前24小時，細胞經過胰蛋白峰處理，以1〇〇,〇〇〇 細胞/孔接種於DMEM孔於黑邊透明底經膠原蛋白I塗覆之 10 %孔孔板内。孔板於37°C於5%二氧化碳下培育隔夜。細胞

於室溫載荷6 // Μ螢光（fluo)-3乙醢氧基曱酯（分子探針 (Molecular Probes)，俄勒岡州尤金市）經60分鐘時間。全部 檢定分析皆係於下述緩衝液内進行，緩衝液含有126 mM

NaCl、5 mM KC1、1 mM MgCl2、1 mM CaCl2、20 mM 15 Hepes、0.06/zM DCG-IV(II群mGluR選擇性激動劑，補充 1·〇毫克/毫升D-葡萄糖及ΐ·〇毫克/毫升BSA洗提分IV(pH 7.4)。 FLIPR實驗係使用〇·8瓦及0.4秒CCD相機快門速度之 雷射設定值來進行。胞外螢光-3經洗掉，細胞維持於160微 2〇 升緩衝液内，置於FLIPR中。於記錄FLIPR之基準線螢光讀 數之後10秒又加入額外試驗化合物（〇.〇1 Mm至30// Μ重 複）。然後於第二次添加DCG-IV(0·2 // Μ)之該點額外記錄螢 光信號75秒，額外記錄螢光信號65秒。測定螢光信號為於 取樣週期内反映之尖峰高度。資料係使用Assay Explorer分 47 200804281 析，EC%值及Emax值(相對於最大DC(MV效果)係使用*參變 邏輯方程式計算。 / [35s]-GTP r s結合檢定分析用於功能性檢測mGi㈣受 體之活化。於人mGhiR2受體之化合物之別立體活化劑活性 5係使用[S]_GTP 7 S結合檢定分析，使用由可穩定表現人 mGluR2之CHO細胞製備之細胞膜測定。檢定分析係基於原 則上’激動劑結合至G蛋白偶合受體，刺激G_蛋白之 GDP-GTP改變。因[35S]-GTPr S為非可水解GTP類似物，故 可用來提供GDP-GTP交換指標，如此提供受體的活化。因 10此GTP 7" S結合檢定分析提供受體活化之定量測定。 細胞膜係由以人mGluR2穩定轉移感染之CHO細胞製 備。膜(30微克蛋白質）與試驗化合物（3〇囊至300//M)於室 溫培養15分鐘，隨後添加lvM楚胺酸鹽，於3〇°C於含30// M GDP及0·1 nM[35S]-GTPrS (1250 Ci/毫莫耳）之500微升 15 檢定分析緩衝液(20 mM HEPES、100 mM NaCl、10 mM MgCl2)内培養30分鐘。反應於2毫升聚丙烯96孔孔板内重複 進行3次。使用派克（Packard)96孔收穫機及單一過濾器 (Unifilter)-96、GF/B過濾微板藉減壓過濾結束反應。過濾 板以冰冷洗滌緩衝液（10 mM磷酸鈉緩衝液，PH 7.4)洗滌(4 20 X 1.5毫升）。過濾板經乾燥，35微升閃爍流體（微閃爍 (Microscint)20)添加至各孔。經由於派克桌面計數器 (TopCount)計數孔板來測定結合的放射性量。資料係使用 GraphPad Prism分析，EC5G值及Emax值(相對於最大麵胺酸鹽 效果)係使用非線性迴歸計算。 48 200804281 【圖式簡單說明3 (無) 【主要元件符號說明】 (無） 49

Claims (1)

1. 200804281 十、申請專利範圍： 1. 一種根據式I之化合物， R7

   N-R1 、r2 I, 其中： 5 R1 為-CHR8R9 ; R2、R3 及 R4為 Η ; R6及R7各自分別係選自於由Η、鹵素、C^-烷基及 C〇_6-烷基芳基所組成之組群； R5係選自於由(^_6_烷基、C〇_6_烷基芳基、C〇_6-烷基 10 雜芳基及CG_6-烷基雜環基所組成之組群；其中，當於化 學上為可行時，R5可經以一個或多個A取代，以及其中 任一個環狀部分視需要可稠合至5員環至7員環，該環可 有分別選自於由Ν、Ο及S所組成之組群之一個或多個雜 原子； 15 A係選自於由下列所組成之組群：Cw烷基、C〇_6- 烷基芳基、C〇_6-烷基雜芳基、C〇_6_烷基雜環基、C〇_6-烷 基（CO)N(R1G)2、CG_6•烷基 NR1G(CO)R1G、CG_6·烷基 (S02)N(R1G)2、C0_6-烷基NR1G(S02)R1G、及有一個或多個 分別選自於由Ν、Ο及S所組成之組群之雜原子之5員至7 20 員環，其中該5員至7員環視需要可經以一個或多個R1G 取代； 50 200804281 R8及R9各自分別係選自於h、c“6_烷基、c 基c】.6-烧基、_(CH2)n_x_Rl。、氟燒基、心全= :、紙或咖組合形成一個c” : 基，限制條件為R8及R9不可皆為氫； 衣 η為卜 2、3、4、5或6 ; X為S或〇以及 ^ 於各次出現時分別係選自於由Η、α ==、c。.趟芳基、及c“·燒基雜環基所 10 、，且群’其中任-個環狀部分視需要可稠合至由一 個或/料別選自於由N、〇及S所組成之組群之雜原子 之5貝至7員環’以及任何環狀部分視需要可經以選自於 由原子、减、院基、烧氧基、_院基及㈣氧基之取 代基取代； 或其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學 異構物或其組合。 2·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中： Rl 為 _chr8r9 ; R2、R3 及 R4 為 Η ; 係選自於由H、ill素、及c!·6·烧基所組成之組群； R7係選自於由鹵素、及Cl6_烷基所組成之組群； R5為有一個或多個分別選自於由Ν、Ο及s所組成之 組群之雜原子之5員環至7員環，其中，當於化學上為可 仃時，R5可經以一個或多個A取代； A係選自於由下列所組成之組群·· Cl 6_烷基、c〇_6- 51 200804281 烷基芳基、CG_6_烷基雜芳基、C〇_6-烷基雜環基、俨 基（C〇)N(R1(})2、C〇_6_ 烷基 NR10(CO)R10、Γ ^ C0-6-筑》基 (so2)n(r，2、c〇_6-烷基NRl〇(s〇2)Rl〇、及有一個或多個 分別選自於由N、0及S所組成之組群之雜原子之5員至7 員環，其中該5員至7員環視需要可經以一個或多個— 取代； R8及R9各自分別係選自於H、Cl_6_烷基、Ci 6_烷氣 基Q_6-烷基、-(CH2)n-X-R〗。、C]-6_氟烷基、^6_全^= 10 15 20 基、或CN ;或R8與R9組合形成一個c37·環燒基或雜環 基，限制條件為R8及R9不可皆為氫； 展 η為1、2或3 ; X為8或〇 ; R於各次出現時分別係選自於由Η、 1·6"*現基、 CW烧基芳基、cw絲歸基、及c“_絲雜環 組成之組群，其中任_個環狀部分視需要可狗合至由一 個或多個分別選自於_、〇及3所組成之級群^雜原: 之5員至7S環，以及任何環狀部分視需要可經以選自子 函原子、輕基、烧基、院氧基、鹵燒基及自於 代基取代； 取 或其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物 異構物或其組合。 予 3·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中： R1 為-CHR8R9 ; R2、R3 及 R4為 Η ; 52 200804281 R係選自於由H、i素、及Cw烷基所組成之组群； R係選自於由鹵素、及Cu-烷基所組成之組群； R5為有一個或多個分別選自於由N、〇及S所組成之 組群之雜原子之5員環至7員環，其中，當於化學上為可 行日寸，R5可經以一個或多個A取代；以及其中任一個環 狀部分視需要可稠合至有一個或多個分別選自於N、〇 及S所組成之組群之雜原子之5員環至7員環； A為C〇_6_烷基(CO)N(R1(})2、c〇_6·烷基NR10(CO)R10、 C〇-6-烷基(s〇2)N(R10)2、或C〇_6-烷基NR10(SO2)R10 ; R8及R9各自分別係選自於Η、Ck-烷基、Ck•烷氧 基匕6-燒基、_(CH2)n-X-R1G、Cw氟烧基、Ck-全氟燒 基、或CN ;或R8與R9組合形成一個CM—環烷基或雜環 基，限制條件為R8及R9不可皆為氫； η為1、2或3 ; X為S或0 ; R1G於各次出現時分別係選自於由Η、Cw烷基、 C〇_6_燒基芳基、CG_6_烧基雜芳基、及cQ_6-烧基雜環基所 組成之組群，其中任一個環狀部分視需要可稠合至由一 個或多個分別選自於由Ν、Ο及s所組成之組群之雜原子 之5員至7員環，以及任何環狀部分視需要可經以選自於 鹵原子、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基之取 代基取代； 或其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學 異構物或其組合。 53 200804281 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1 為-chr8r9 ; R2、R3 及 R4為 Η ; R6係選自於由Η、鹵素、及Ci—6-烷基所組成之組群； R7係選自於由鹵素、及烷基所組成之組群； R5為笨基或吼啶基； A為C〇.6-烷基(CO)N(R1G)2、C〇_6-烷基NR1G(CO)R10、 C〇_6-烷基(S02)N(R1G)2、或CG_6•烷基NR1G(S〇2)R10 ; R8及R9各自分別係選自於Η、Cw烷基、Cu-燒氧 基Ci_6-燒基、-(CH2)n-X_R1G、Ck-氟烧基、Ck全氟烧 基、或CN ;或R8與R9組合形成一個Cw環烷基或雜環 基，限制條件為R8及R9不可皆為氫； η為1、2或3 ; X為S或Ο ; R1G於各次出現時分別係選自於由Η、Cw燒基、 Cw烷基芳基、CG_6-烷基雜芳基、及cG_0-烷基雜環基所 組成之組群，其中任一個環狀部分視需要可稠合至由一 個或多個分別選自於由Ν、Ο及S所組成之組群之雜原子 之5員至7員環，以及任何環狀部分視需要可經以選自於 鹵原子、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基及豳烷氧基之取 代基取代； 或其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學 異構物或其組合。 一種化合物，其係選自： 54 5· 200804281 2 - 5哀丙基-7 -甲基-5 -吼0定-3 -基-2，3 -二鼠-異口引ϋ果-1 - 酮； Ν-(3_(7-甲基_2-(3-曱基丁-2-基）-1-酮基異吲哚啉 -5_基）苯基）曱磺醯胺； 5 2-(2-乙氧基-1·曱基乙基)-7-曱基-5-吼啶-3-基異吲 嘴琳-1-酮； 2-(己-2-基)-7-甲基-5-(咄啶-3-基)異吲哚啉-1-酮； 7-甲基-2-(3-(甲硫基）丙基)-5十比啶-3-基）異吲哚啉 -1-酮； 10 2-(3_異丙氧基丙基)-7-曱基-5-(吼啶-3-基）異吲哚啉 -1-酮； 2-異丙基-7-甲基-5十比啶-3-基）異吲哚啉-1-酮； 7_甲基-5-(11比1?定-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基）異17弓丨1[1呆琳 •1-酮； 15 2-異丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基）異吲哚啉-1-酮； 2- 第二丁基-7-甲基-5-(吼啶-3-基）異吲哚啉-1-酮； 7-曱基-2-(戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮； 3- (7_曱基-1-酮基-5-(吼啶-3-基）異吲哚啉-2-基）丙 腈； 20 7-曱基-2-(5-甲基己-2-基)-5-(吡啶-3-基）異吲哚啉 -1-酮； 7-甲基- 5-(。比咬-3-基）-2-(四氮-2Η-σ^喃-4 -基）異口引 17朵琳-1-酮； 7-曱基-2-(3-甲基丁 -2-基)-5·(吼啶-3-基）異吲哚啉 55 200804281 -1-酮2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 7-甲基-2-(4-甲基戊-2_基)-5-(吼啶-3-基）異吲哚啉 -1-酮2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 2-(2-乙基丁基)-7-曱基-5-(吼啶-3-基）異吲哚琳-1-5 酮2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 7-甲基-2-(戍烧_3 -基)-5_(比咬基）異ϋ引啼琳-1 -嗣 2-羥基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 2-異戊基-7-甲基-5-(咄啶-3-基）異吲哚啉-1·酮2-羥 基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 10 2-(1-甲氧基丙-2-基)-7-曱基-5-(吼啶-3-基）異吲哚 - 1 - 0¾ > 2-(2-甲氧基丙基)-7-甲基-5-(吼啶-3-基）異吲哚琳 -1·酮； 2-(2-甲氧基乙基)-7-曱基-5_(吼啶-3-基）異吲哚啉 15 -1-酮； 2-(3-甲氧基丙基)-7-甲基-5-(吼啶-3-基）異吲哚琳 -1-酮； 7-甲基-2-( 1H-吡唑-3-基）-5-(吼啶-3-基）異吲哚啉 -1-酮； 20 7-甲基-2-(1-甲基-1H-咄唑-3-基）-5-(吼啶-3-基）異 σ弓卜朵琳-1-酮； 2-環丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基）異吲哚啉-1-酮2-羥 基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 2 - ϊ哀戍基-7 -曱基-5 -(吼17定-3 -基）異。引嗓嚇^ 1 ·嗣2 ·經 56 200804281 基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 2-環己基-7-曱基-5七比啶-3-基）異吲哚啉-1-酮2-羥 基丙烷-1，2,3-三羧酸酯； 7-甲基-5个比啶-3-基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基）異吲哚 5 顯I，以及 Ν_(3-(7·曱基-2-(4-曱基戍烧-2-基)-1-¾基異σ弓卜朵琳 -5-基）苯基）甲磺醯胺。 6. —種藥學組成物，包含如申請專利範圍第1-5項中任一 項之化合物及藥學上可接受之載劑或賦形劑。 10 7.如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其係用作 為藥物。 8. —種如申請專利範圍第1_5項中任一項之化合物用於製 造與麩胺酸功能失調相關聯之神經及精神病症之治療 用藥物之用途。 15 9.如申請專利範圍第8項之用途，其中該神經病症及精神 病症係選自於心臟繞道手術及移植後繼發之腦部缺 損、中風、腦缺血、脊索創傷、頭部創傷、周產期缺氧、 心跳停止、低血糖性神經元損傷、癡呆、愛滋病誘發之 癡呆、阿茲海默氏病、杭丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性脊側 20 索硬化、眼部損傷、視網膜病變、認知障礙、特發性及 藥物誘生性之巴金森氏病、肌肉痙攣以及與肌肉痙攣狀 態相關聯之障礙包括震顫、癲癇、抽搐、繼發於長時間 癲癇狀態之腦缺損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、 物質耐性、物質戒斷、精神病、精神分裂、焦慮症、全 57 200804281 面性焦慮症、恐慌症、社交恐懼症、強迫症、及創傷後 壓力症(PTSD)、情緒障礙、憂鬱症、躁症、躁鬱症、晝 夜節律障礙、時差、輪值工作、三叉神經痛、聽力受損、 耳鳴、眼睛視黃斑部退化、噁心、腦水腫、疼痛、急性 5 疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經病變性 疼痛、發炎性疼痛、及創傷受疼痛、遲發型運動障礙、 睡眠障礙、發作性昏睡病、注意力缺失/過動症及傳導 障礙。 10. —種於需要治療之動物治療或預防與麵胺酸功能失調 10 相關聯之神經及精神病症之方法，包含對該哺乳動物投 予治療有效量之如申請專利範圍第1-5項中任一項之化 合物。 11. 一種於需要治療之動物治療或預防與麩胺酸功能失調 相關聯之神經及精神病症之方法，包含對該哺乳動物投 15 予治療有效量之如申請專利範圍第10項之藥學組成物。 12. 如申請專利範圍第10或11項之方法，其中該神經病症及 精神病症係選自於心臟繞道手術及移植後繼發之腦部 缺損、中風、腦缺血、脊索創傷、頭部創傷、周產期缺 氧、心跳停止、低血糖性神經元損傷、癡呆、愛滋病誘 20 發之癡呆、阿茲海默氏病、杭丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性 脊侧索硬化、眼部損傷、視網膜病變、認知障礙、特發 性及藥物誘生性之巴金森氏病、肌肉痙攣以及與肌肉痙 攣狀態相關聯之障礙包括震顫、癲癇、抽搐、繼發於長 時間癲癇狀態之腦缺損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失 58 200804281 禁、物質耐性、物質戒斷、精神病、精神分裂、焦慮症、 全面性焦慮症、恐慌症、社交恐懼症、強迫症、及創傷 後壓力症(PTSD)、情緒障礙、憂鬱症、躁症、躁鬱症、 晝夜節律障礙、時差、輪值工作、三叉神經痛、聽力受 5 損、耳鳴、眼睛視黃斑部退化、噁心、腦水腫、疼痛、 急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經病 變性疼痛、發炎性疼痛、及創傷受疼痛、遲發型運動障 礙、睡眠障礙、發作性昏睡病、注意力缺失/過動症及 傳導障礙。 10 13.如申請專利範圍第12項之方法，其中該神經及精神病症 係選自阿茲海默氏病、繼發於長時間癲癇狀態之腦缺 損、物質耐性、物質戒斷、精神病、精神分裂、焦慮症、 全面性焦慮症、恐慌症、社交恐懼症、強迫症、及創傷 後壓力症(PTSD)、情緒障礙、憂鬱症、躁症、及躁鬱症。 15 59 200804281 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R4R3 R2 (I) 4