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TW200804240A - Viral polymerase inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW200804240A
TW200804240A TW096103800A TW96103800A TW200804240A TW 200804240 A TW200804240 A TW 200804240A TW 096103800 A TW096103800 A TW 096103800A TW 96103800 A TW96103800 A TW 96103800A TW 200804240 A TW200804240 A TW 200804240A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
het
aryl
substituted
Prior art date
Application number
TW096103800A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Coulombe
Gulrez Fazal
Jean Rancourt
Timothy Stammers
Bounkham Thavonekham
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

200804240 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合 物、組合物及方法。特定言之，本發明提供C型肝炎病毒 NS5B聚合酶之新穎抑制劑、含有該等化合物之醫藥組合 物及使用該等化合物治療HCV感染之方法。 【先前技術】 據估計，世界範圍内至少有1億3千萬人感染C型肝炎病 毒（HCV)。在極多數情況下，急性HCV感染發展成慢性感 染，且在某些感染個體中，慢性感染導致嚴重肝病，諸如 肝硬化症及肝細胞癌。 目前，慢性C型肝炎感染之標準治療涉及投與聚乙二醇 化干擾素-ot與病毒唆之組合。然而，此療法對於將許多感 染患者之HCV RNA降低至不可偵測之含量而言是無效的 且與通常不可耐受之副作用（諸如發燒及其他流行性感冒 樣症狀、抑鬱、企小板減少及溶血性貧血）有關。另外， 某些HCV感染患者具有禁忌此治療之共存病症。 因此，需要對C型肝炎病毒感染之替代治療。一種解決 此需要之可能策略為研發有效之抗病毒劑，該等藥劑使對 於病毒複製而言必要之病毒或宿主細胞因子失活。 HCV為黃病毒家族（Flaviviridae family)中肝炎病毒屬 (丑卬以卜卜似）之包膜正股RNA病毒。單股HCV RNA基因組 之長度為約9500個核苷酸，且其具有由5f端及3’端非轉譯 區側接之單一開放閱讀框架（0RF)。HCV 5’端非轉譯區之 117161.doc 200804240 長度為341個核苷酸，且其充當端基獨立轉譯起始之内部 核糖體入口位點。該開放閱讀框架編碼約3000個胺基酸之 單一大聚合蛋白質，該聚合蛋白質在多個位點經細胞及病 毒蛋白酶裂解以產生成熟結構蛋白質及非結構（NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A及 NS5B)蛋白質。病毒 NS2/3 蛋 白酶在NS2-NS3接合處裂解；而病毒NS3蛋白酶介導NS3 下游於 NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 及 NS5A-NS5B裂解位點處之裂解。NS3蛋白質亦展示核苷三磷酸酶 及RNA解螺旋酶活性。NS4A蛋白質充當NS3蛋白酶之辅因 子，且亦可參與NS3及其他病毒複製酶組份之膜定位。儘 管NS4B及NS5 A磷蛋白質亦可能為複製酶之組份，但仍未 知其特定作用。NS5B蛋白質為具有RNA依賴性RNA聚合 酶（RdRp)活性之HCV複製酶之延長次單元。 研發新型且特異性抗HCV治療具有高的優先權，且對於 複製而言必要之病毒特異性功能為對於藥物研發而言最具 吸引力之目標。哺乳動物中RNA依賴性RNA聚合酶之缺乏 及此酶似乎為病毒複製所必要之事實表明NS5B聚合酶為 抗HCV療法之理想目標。最近在黑猩猩模型中已證明，破 壞NS5B活性之突變可消除RNA之感染性（Kolykhalov， A. A.; Mihalik, K.; Fein stone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. FzW. 74: 2046-2051) ° 【發明内容】 本發明提供對HCV聚合酶具有抑制活性之新穎化合物系 列。特定言之，本發明之化合物藉由HCV之RNA依賴性 117161.doc 200804240 RNA聚合酶（尤其為由Hcv編碼之酶ns5b)抑制合成。 本毛明所提供化合物之另一優點為其對於其他聚合酶之低 至極低或甚至不顯著之活性。熟習此項技術者由下列描述 及實例可知本發明之其他目的。 本發明之一態樣提供式（I)化合物··
⑴， 其中： X係選自〇及s ; R2為視情況經R2❶取代之芳基，其中R2G為1至5個各自獨立 地選自下列各基之取代基： a) 齒基、（Cb6)烷基、（Cl-6) _烷基、（C3-7)環烷基或（C3 7) 環烷基-(Ci-6)烷基-; b) _N(R7)R8 或 _y_n(r7)r8,其中： γ係選自-C(=〇)-、-S02•及-(Cu)伸烷基-; R7在各情況下獨立地選自Η及（CN6)烷基；且 R8在各情況下獨立地選自Η、（(^-6)烷基、（C^)鹵烷 基、（C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Cw)烷基·、芳基、 Het、_C(=〇)_R9、_c(=0)0R9及-C(=0)NHR9 ; 其中（C!·6)烷基視情況經-OH、-CKCu)烷基、氰 基、-ΝΗ2、-ΝΗβΜ)烷基或-NaCw)烷基）2取代；且 其中芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨立地選自 117161.doc 200804240 下列各基之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Ci_6)鹵烧基、-C( = 0)-(Ci.6)烧基、 -so2(c卜6)烷基、-C(=0)-NH2、-CtCO-NI^Cw)烷 基、-CpCO-NGCw)烷基）2、-NH2、-NHKCw)烷 基、-N((Ci-4)烧基）2 或-NH-C( = 0)(Ci_4)烧基； Π)視情況經·〇Η或-CKCw)烷基取代之（Cu)烷基；及 iii)芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況經_基或 (Ci-6)烷基取代；且 其中R9係選自·· i)視情況經-COOH、-NH2、-NHKw)烷基或-NCCCm) 烷基）2取代之（C^)烷基；及 i i)視情況經（C1 _ 6)烧基取代之H e t ;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成視情況含有i至3 個各自獨立地選自Ν、Ο及S之額外雜原子之4至7員雜 環或視情況含有1至3個各自獨立地選自n、〇及S之額 外雜原子之7至14員雜多環；該雜環及雜多環各自視 情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之取代基取 代： ^ 齒基、-〇H、（Cl-6) lS 烷基、-(3( = 0)-((^-6)烷基、 烧基、_C(=〇)-NH2、-cpcO-NHCC")烷 基、-CpcO-NaCw)烷基）2、-NH2、-NH(Ci4)烷 基、-NGCm)烷基）2 或 _NH-C( = 〇)(c1-4)烷基； U)視情況經-OH或-0-(Cl·6)烷基取代之（Ci6)烷基；及 芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況經函基或 117161.doc 200804240 (Cm)烷基取代； c) 芳基、^基- (Cm)烧基-、Het或Het^Cw)燒基-，其 中該芳基、芳基-(Cu)烷基·、Het及Het-(CN6)烷基-各自視情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之取代 基取代： i)鹵基、-OH、（<^·6)_ 烷基、-(:(=0)-((^-6)烷基、 -SOJCu)烷基、-C(=0)-NH2、-CpOhNHCCw)烷 基、-CpCO-NGCw)烷基）2、_NH2、-NHCC!^)烷 基、-NGCw)烷基）2 或-NH-ChOKCw)烷基； u)視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之（Cb6)烷基；及 iii)芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況經鹵基或 (Ci-6)烷基取代；及 d) -C( = 〇)-R10、_0_Ri〇 …c( = 〇>〇_Rio、_(Ci 6)伸烷基 -O-R10、-S-Ru、_s〇_Ri〇、_s〇2_rio、_(Ci 6)伸烷基 -S-RlG、_(Ci-6)伸烷基-SO_R10或-(Ck)伸烷基-S02_R10， 其中： R10在各情況下獨立地選自Η、（c^)烷基、（Cb6)鹵烷 基、（Cm)環烷基、（C3_7)環烷基-(Cu)烷基-、芳基及 Het ;其中（Cu)烷基視情況經-oh、-CHCu)烷基、 氰基、-NH2、-NH^Cm)烷基或-NGCu)烷基）2取代； 且其中芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨立地選 自下列各基之取代基取代·· i) _ 基、-OH、（Cu) _ 烧基、-C(==0)-(Ci-6)烧基、 402((^6)烷基、-(：(=〇)-ΝΗ2、-CPCO-N^Cm)烷 117161.doc -10- 200804240 基、-CpCO-NGCw)烷基）2、-NH2、-ΝΗ((^·4)烷 基、-NUCw)烷基）2 或-NH-CPOXCh)烷基； U)視情況經-OH或-0-((^-6)烷基取代之（Cu)烷基；及 Hi)芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況經函基或 (Ci_6)烷基取代；
其限制條件為當X為〇時，R2不為式 團； R3係選自Η、_基、（Cb4)烷基、-CKCw)烷基、KCw) 烧基、-NH2、烷基及-N((Cb4)烷基）2 ; R5係選自Η、（Cu)烧基、（C3_7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Cu) 烧基··及Het ; (C!·6)烷基及Het各自視情況經1至4個各自 獨立地選自下列各基之取代基取代：（Cl 6)烷基、-〇H、 -COOH、-CpCO-CCu)烧基、-(:( = 0)-0-((^.6)烷基、 -ChCO-NH-d.d 烷基、-CbCO-NGCu)烷基）2 及 -S〇2(Ci-6)烧基；且 R6係選自（C%7)環烷基、（Cs_7)環烷基-(cN3)烷基-、芳基及 芳基-(C^)烷基； (C5·7)環烷基、（C%7)環烷基-(Ci-3)烷基-、芳基及芳 基-(Ci-3)烷基各自視情況經1至5個各自獨立地選自下列 各基之取代基取代：齒基、（Cu)烷基、（Cu)鹵烷 基、-OH、-SH、-CKCw)烷基及-S-CCw)烷基； 其中Het為具有1至4個各自獨立地選自〇、n及S之雜原子 之4至7員飽和、不飽和或芳族雜環，或具有（無論是否町 117161.doc -11 - 200804240 能）1至5個各自獨立地選自〇、N&s之雜原子之7至μ員飽 和、不飽和或芳族雜多環； 、 或其鹽或酯。 本發明之另一態樣提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或酯，其係用作藥品。 本發明之又一態樣提供包含治療有效量之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或酯及一或多種醫藥學上可接受之 載劑之醫藥組合物。 根據此態樣之一實施例，本發明之醫藥組合物額外包含 至少一種其他抗病毒劑。 本發明亦提供如上所述之醫藥組合物用於治療患有或可 能患有C型肝炎病毒感染之哺乳動物之感染的用途。 本發明之另一態樣涉及一種治療患有或可能患有C型肝 炎病毒感染之哺乳動物之感染的方法，該方法包含對哺乳 動物投與治療有效量之如上所述式⑴化合物、其醫藥學上 可接受之鹽或酯或其組合物。 本發明之另一態樣涉及一種治療患有或可能患有C型肝 炎病毒感染之哺乳動物之感染的方法，該方法包含對哺乳 動物投與治療有效量之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或1旨與至少一種其他抗病毒劑之組合或其組合物。 亦在本發明範疇内者為如本文所述之式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或酯用於治療患有或可能患有C型肝炎 病毒感染之哺乳動物之感染的用途。 本發明之另一態樣提供如本文所述式⑴化合物或其醫藥 117161.doc -12- 200804240 學上可接受之鹽或酯用於製造用於治療患有或可能患有c 型肝炎病毒感染之哺乳動物之感染之藥品的用途。 本發明之額外態樣係指一種製造物品，其包含有效治療 c型肝炎病毒感染之組合物及包含指示組合物可用於治療 c型肝炎病毒感染之標籤之封裝材料，其中該組合物包含 本發明之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醋。 本發明之又一態樣係關於一種抑制C型肝炎病毒複製之 方法，該方法包含在C型肝炎病毒複製受抑制之條件下使 病毒暴露於有效量之式（I)化合物或其鹽或g旨。 本發明之範疇進一步包括式⑴化合物或其鹽或酯用於抑 制c型肝炎病毒複製之用途。 【實施方式】 定義 除非另外說明，否則如本文所用使用下列定義： 如本文所用且除非另外規定，否則術語"取代基"欲音神 可與否則將與至少一個氫原子鍵結之碳原子、雜原子：： 何其他可形成分子或其片段之部分之原子鍵結的原子、自 由基或基團。在特定分子或其片段之情況下所涵蓋之取代 基為產生化學穩定化合物之取代基，諸如由熟習 者所識別之取代基。 、n 二文所用之術語"(C1.n)燒基"(其h為整數)單獨或與 由基組合欲意謂含有βη個碳原子之非環 支鏈烷基。"（C】·6)烷基，，包括（但不限於）·· ’ 5 装工甘\ 土乙基、丙 基（正丙基）、丁基（正丁基卜1·甲基乙基（異丙基•甲基 117161.doc 200804240 丙基（第二丁基）、2-甲基丙基（異丁基）、u_二甲基乙美 (第三丁基）、戊基及己基。縮寫Me表示甲其· • τ丞，Et表示乙 且 基’ Pr表示丙基，ipr表示丨_甲基乙基，如表示丁基 tBu表示1，1·二甲基乙基。 如本文所用之術語"（Cl.n)w，（其為整數）單獨或 與另一自由基組合欲意謂含有1至η個碳原子之非環、直鍵 或支鏈二價烷基。"（Cw)伸烷基"包括（但不限於）：_cH2ιΗ3 ' 2 -C- _ch2ch: ch.I 3 -c— Η CH. CH. 如本文所用之術語”（C3-m)環烷基，，（其中m為整數）單獨或 與另一自由基組合欲意謂含有3至m個碳原子之環烷基取代 基且包括（但不限於”環丙基、環丁基、環戊基、環己基 及環庚基。 如本文所用之術語，，（C3-m)環烷基_(Ci n)烷基_”（其中11與111 均為整數）單獨或與另一自由基組合欲意謂本身經如上文 所定義之含有3至m個碳原子之環烷基取代之如上文所定義 之含有1至η個碳原子之烷基。（C37)環烷基_(Ci6)烷基_之 實例包括（但不限於）：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基 甲基、環己基甲基、1-環丙基乙基、2_環丙基乙基、卜環 丁基乙基、2-環丁基乙基、丨_環戊基乙基、2_環戊基乙 基、1-環己基乙基及2-環己基乙基。除非另外規定，否則 當（C3-m)環烷基-(c^n)烷基經取代時，應瞭解取代基可連接 至其環烷基部分或烷基部分或二者。 如本文所用之術語’’芳基”單獨或與另一自由基組合欲意 117161.doc -14- 200804240 碳原子之碳環芳族單環基，該等碳原子可進-乂稠口為可為芳族、飽和 菩其七紅~ I不您弟一 5或6貝碳環基。 方基包括（但不限於）：苯 2_蔡基、四氣蔡基及二氯蔡基。 。基、"蔡基、 或：文芳基呢抓"…
&、，·且5欲意謂本身經如上文所定義之烷基取 之如上文所定義之具有…個碳原子之烷基。芳基D 烷基'實例包括(但不限於)：苯基甲基(节基)、卜苯基： 基2-苯基乙基及苯基丙基。除非另外規定，否則當芳 基-(<^·η)烷基經取代時，應瞭解取代基可連接至其芳基部 分或烷基部分或二者。 除非另外規定，否則如本文所用之術語，，"單獨或與 另自由基組合欲意謂具有1至4個各自獨立地選自0、N 及S之雜原子之4至7員飽和、不飽和或芳族雜環或具有（無 言雨疋否可肖b)l至5個各自獨立地選自〇、n及s之雜原子之γ 至14員飽和、不飽和或芳族雜多環。除非另外規定，否則 當Het基經取代時，應瞭解取代基可連接至否則將具有氫 原子之其任何碳原子或雜原子。 如本文所用且除非另外規定，否則術語"Het^q.n)烷基-，， (其中η為整數）單獨或與另一自由基組合欲意謂本身經如上 文所定義之Het取代基取代之如上文所定義之具有1至η個 碳原子之烷基。Het^C^n)烷基-之實例包括（但不限於）： 嘴吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2-吡啶基甲基、 3_ΰ比啶基甲基、4-n比啶基甲基、喹啉基丙基及其類似基 H7161.doc 15· 200804240 團。除非另外規定，否則當Het_(Cl-n)烷基經取代時，應 瞭解取代基可連接至其Het部分或烷基部分或二者。 如本文所用之術語”雜原子”欲意謂0、S或N。 如本文所用且除非另外規定，否則術語”雜環，，單獨或與 另一自由基組合欲意謂含有丨至4個各自獨立地選自〇、N 及S之雜原子之4至7員飽和、不飽和或芳族雜環；或藉由 自其移除氫原子而衍生之單價自由基。該等雜環之實例包 括（但不限於）··吖丁啶、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、 噻唑烷、噁唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、咄唑、咪唑、異噁 唑、噁唑、異噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、吖 庚因、二氮呼、哌喃、丨，4_二噁烷、4_嗎啉、仁硫嗎啉、 吡啶、吡啶-N-氧化物、噠嗪、吡嗪及嘧啶及其飽和、不 飽和及芳族衍生物。 如本文所用且除非另外規定，否則術語"雜多環"單獨或 與另一自由基組合欲意謂與一或多個其他環（包括碳環、 雜環或任何其他環）稠合之如上文所定義之雜環；或藉由 自其移除氫原子而衍生之單價自由基。該等雜多環之實例 包括（但不限於）：吲哚、異吲哚、苯幷咪唑、苯幷噻吩、 苯幷呋喃、苯幷二氧雜環戊烯、苯幷噻唑、喹啉、異喹啉 及峰咬。 如本文所用之術語"齒基"欲意謂選自氟基、氣基、溴基 或碘基之函素取代基。 如本文所用之術語"（Cl_n)齒院基·,（其中n為整數）單獨或 與另-自由基組合欲意謂如上文所定義之具有…個碳原 117161.doc -16- 200804240 子之烷基’其中—或多個氫原子各自經函基取代基置換。 D鹵燒基之實例包括（但不限於）：氯曱基、氯乙基、二 虱乙基J ’臭甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、氟乙基及二氟乙基。 如本文所用可互相替換之術語”办A n)烧基"或"I) 烷氧基”(其中η為整數)單獨或與另-自由基組合欲意謂進 -步與如上文所定義之具有…個碳原子之烧基鍵結之氧 原子〇 (Ci_n)烷基之實例包括（但不限於）：甲氧基 (CH30 ) z, ^^(CH3CH2〇.) ^ ^ ^^(CH3CH2CH20-) > 1. 甲基乙氧基（異丙氧基；（CH3)2CH_〇_)及U•二甲基乙氧基 (第一 丁氧基，（CH3)2CH_〇-)。當^烷基經取代時， 應瞭解係於其（C1_n)烷基部分上取代。 如本文所用可互相替換之術語"_s_(cl n)烷基，，或，，（CH) 烷硫基”（其中η為整數）單獨或與另一自由基組合欲意謂進 一步與如上文所定義之具有1至11個碳原子之烷基鍵結之硫 原子。-S^C^n)烷基之實例包括（但不限於）：甲硫基 (CH3S-)、乙硫基（CH3CH2S_)、丙硫基（Ch3Ch2ch2S_)、 1-甲基乙硫基（異丙硫基；（ch^ch·^)及丨七二甲基乙硫 基（第三丁硫基；（CHAC-L)。當-S_(Cin)烷基或其氧化衍 生物（諸如-SCHCn)烷基或-SO^Ch)烷基）經取代時，應 瞭解其各自係於其（C^n)烷基部分上取代。 如本文所用之術語"側氧基"欲意謂由雙鍵連接至碳原子 而作為取代基之氧原子（ = 〇)。 如本文所用之術語”側硫基，，欲意謂由雙鍵連接至碳原子 117161.doc -17- 200804240 而作為取代基之硫原子（=s)。 如本文所用之術語’’COOH”欲意謂羧基（-C(=0)-0H)。熟 習此項技術者熟知羧基可經官能基等價物取代。本發明所 涵蓋之該等官能基等價物之實例包括（但不限於）：酯、醯 胺、醯亞胺、_酸、膦酸、填酸、四唆、三唾、N -酸基硫 醯胺（RC0NHS02NR2)及 N-醯基磺醯胺（RC0NHS02R)。 如本文所用之術語π官能基等價物π欲意謂可置換另一具 有相似電性、雜化性或鍵結性之原子或基團之原子或基 團。 如本文所用之術語’’保護基π欲意謂在合成轉化期間可使 用之保護基，其包括（但不限於）Greene，"Protective Groups in Organic Chemistry’’，John Wiley & Sons，New York (1981)及其近期版本中所列之實例。 下列標示1係用於子化學式中以指示如定義與分子之 其餘部分相連接之鍵。 如本文所用之術語”其鹽’’欲意謂本發明化合物之任何酸 及/或鹼加成鹽，其包括（但不限於）其醫藥學上可接受之 鹽。 如本文所用之術語”醫藥學上可接受之鹽’’欲意謂在合理 醫學判斷範疇内適用於與人類及較低等動物之組織接觸而 無不良毒性、刺激、過敏反應及其類似效應、與合理效益/ 風險比匹配、一般水溶性或油溶性或分散性且對其所欲用 途有效之本發明化合物之鹽。該術語包括醫藥學上可接受 之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。合適鹽之清單 117161.doc -18- 200804240 見於（例如）S.M· Birge 等人，J· Pharm· Sci·，1977，66，第 1-19 頁。 如本文所用之術語’’醫藥學上可接受之酸加成鹽”欲意謂 保留生物有效性及游離驗特性且在生物學或其他方面無不 良作用、由無機酸及有機酸形成之彼等鹽，該等無機酸包 括（但不限於）氲氣酸、氫溴酸、硫酸、胺績酸、硝酸、磷 酸及其類似酸’且該等有機酸包括（但不限於）乙酸、三氟 乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、 丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖 酸、乙磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己 酸、甲酸、反丁烯二酸、2-羥基乙磺酸（羥乙磺酸）、乳 酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲 苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、菸鹼酸、2_萘磺酸、草酸、雙 规酸、果膠酯酸、苯乙酸、3_苯基丙酸、特戊酸、丙酸、 丙酮酸、水揚酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、酒石 酸、對甲苯磺酸、十一烷酸及其類似酸。 如本文所用之術語”醫藥學上可接受之鹼加成鹽"欲意謂 保留生物有效性及游離酸特性且在生物學或其他方面無不 良作用、與無機鹼形成之彼等鹽，該等無機鹼包括(但不 限於)氨，或銨或金屬陽離子(諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、 鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物）之氫氧化物、碳酸鹽或 人-夂氫1尤其較佳者為銨、鉀、納、#5及鎮鹽。衍生自 醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括（但不限於）以下各 物之孤·級胺、一級胺及三級胺、四級胺化合物、包括 117161.doc -19· 200804240 天然產生之經取代胺之經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換 樹脂，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙 胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2_二 甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺 酸、組胺酸、咖啡鹼、海卓胺（hydrabamine)、膽鹼、甜菜 驗、乙二胺、葡糖胺、曱基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌 hσ辰嗪、旅咬、N-乙基娘σ定、四甲銨化合物、四乙銨化 合物…比啶、Ν，Ν-二曱苯胺、Ν-曱基哌啶、Ν-曱基嗎啉、 二環己胺、二苄胺、Ν，Ν_二苄基苯乙胺、丨_安非胺 (ephenamine)、Ν，Ν·-二苄基乙二胺、多元胺樹脂及其類似 物。尤其較佳之有機無毒鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、 二甲胺、二環己胺、膽驗及咖啡驗。 如本文所用之術語”其酯”欲意謂本發明化合物之任何 醋，其中分子之-COOH取代基之任一者經_c〇〇r取代基置 換’其中自旨之R部分為形成穩定醋部分之任何含碳基團， 其包括（但不限於）烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳基烧基、雜環基、雜環烧基，該等基團各自 視情況進一步經取代。術語”其酯"包括（但不限於）其醫藥 學上可接受之酯。 如本文所用之術語”醫藥學上可接受之酯，，欲意謂本發明 化合物之酯，其中分子之COOH取代基之任一者經_c〇〇R 取代基置換，其中酯之R部分係選自視情況經鹵素、（Ci 4) 烧基或（Cb4)烧氧基取代之烧基（包括（但不限於）：甲基、 乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丁基）；烷氧 117161.doc -20- 200804240 基烷基（包括（但不限於）：甲氧基曱基）；醯氧基烷基（包括 (但不限於）：乙醯氧基曱基）；芳基烷基（包括（但不限於）： 苄基）；芳氧基烷基（包括（但不限於）：苯氧基甲基）；及芳 基（包括（但不限於）·苯基）。其他合適之酯可見於 of Prodrugs，Bimdgaard，Η· Ed. Elsevier (1985)。當注射入 哺乳動物體内時，該等醫藥學上可接受之酯通常在活體内 水解且轉化為本發明化合物之酸形式。除非另外規定，否 則關於上文所述之酯，所存在之任何烷基部分較佳含有i 至16個碳原子，更佳含有丨至6個碳原子。該等醋甲所存在 之任何芳基部分較佳包含苯基。特定言之，醋可為（Ci i6) 烷基酯、未經取代之苄酯或經至少一個鹵素、（Cl — )烷 基、（ci_6)烧氧基、硝基或三氟甲基取代之苄酯。 如本文所用之術語”哺乳動物”欲涵蓋人類以及易受C型 肝炎病毒感染之非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括 (但不限於）家養動物（諸如牛、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠 及小鼠）及非家養動物。 如本文所用之術語”治療，，欲意謂投與本發明之化合物或 組合物以減輕或消除患者C型肝炎疾病之症狀及/或降低患 者之病毋負载。術語”治療”亦涵蓋在個體暴露於病毒之後 但在出現疾病症狀之前，及/或在偵測到血液中之病毒之 七技與本發明之化合物或組合物以預防出現疾病症狀及/ 或防止病毒在血液中達到可偵測之含量。 如本文所用之術語”抗病毒劑”欲意謂有效抑制哺乳動物 體内病毒之形成及/或複製之藥劑，其包括（但不限於）干擾 117161.doc •21 - 200804240 哺乳動物體内病毒形成及/或複製所必需之宿主或病毒機 制之藥劑。 較佳實施例 在下列較佳實施例中，詳細描述本發明化合物之基團及 取代基。 X ： X-A :在一實施例中，X為〇。 X-B :在另一實施例中，X為s。 如本文所列出之X之任何及每一個別定義可與如本文所 列出之R2、R3、Rs及R6之任何及每一個別定義組合。 R2 : R2-A :在一實施例中，R2為萘基或苯基，該苯基視情況 經r20取代，其中r20如實施例r2〇-Ak定義； 其限制條件為當X為〇時，R2不為式 之 基團。 R20-A在此實施例中，R2〇為丨至5個各自獨立地選 自下列各基之取代基： a) 鹵基、（Ci-6)烷基、（Ci_6)鹵烷基、（c3_7)環 燒基或（C3_7)環烷基-(Cw)烷基-; b) -N(R7)R8或 _y_N(r7)rs，其中： Y係選自-C(=0)-、-S02-及-(Cu)伸烷基 R7在各情況下獨立地選自Η及（c^)烷基；且 R8在各情況下獨立地選自Η、（(^·6)烷基、 117161.doc -22- 200804240 (CwW烧基、（C3_7)環烧基、（C3-7)環烧基 -(Ci-6)烧基、芳基、Het、-C( = 0)-R9、 _C( = 0)0R9及-C( = 0)NHR9 ; 其中（Ci-6)烷基視情況經-OH、-CKCu)烷 基、氰基、_NH2、-NH(Ci-4)烧基或-N((Ci_4) 烷基）2取代；且 其中芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨 立地選自下列各基之取代基取代： 1)鹵基、_〇H、（Ck)函烷基、-CPOHCk) 烷基、-SOdCu)烷基、-c( = o)_nh2、 烷基、-CPCO-NGCw) 烷基）2、_NH2、烷基、-NaCw) 烷基）2或-ΝΗ-€( = 0)(υ烷基； ii) 視情況經-ΟΗ或·OJCu)烷基取代之 (Cw)烷基·，及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況 經鹵基或（Ci-6)烷基取代；且 其中R9係選自： 1)視情況經-COOH、-NH2、-NHCCw)烷 基或*^(((^.4)燒基）2取代之（c1-6)烧 基；及 ii)視情況經（C^)烷基取代之Het;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成視情 況含有1至3個各自獨立地選自n、〇及s之 117161.doc -23· 200804240 額外雜原子之4至7員雜環或視情況含有}至 3個各自獨立地選自N、0及S之額外雜原子 之7至14員雜多環；該雜環及雜多環各自視 情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之 取代基取代： 0 齒基、-OH、（CuW 烷基、_c(=〇)_(Ci 6) 烷基、_S〇2(Ci-6)燒基、_c( = 0)-NH2、 -CpCO-NHCCw)烷基…c(=〇)_n((Ci_4) 烷基）2、-NH2、-NHCCy)烷基、-NGCw) 烷基）2 或-NH-CbOKC!·*)烷基； Η)視情況經-OH或-〇_(c1-6)烧基取代之 (Cw)烷基；及
Hi)芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況 經鹵基或（(^-6)烷基取代； e) 芳基、芳基-(Cw)烷基-、Het或Het-CC^) 烷基-，其中該芳基、芳基-((^.6)烷基-、 Het及Het-(C卜6)烷基-各自視情況經1至3個 各自獨立地選自下列各基之取代基取代： i) _ 基、-OH、（Ci-6)鹵烧基、-C(=0)-(Cι·6) 烧基、-S〇2(Ci-6)烧基、-C( = 0)-NH2、 -CpCO-NHCCi.O烷基、-CpCO-NCCCw) 烷基）2、-NH2、-NHCCw)烷基、-NCCCw) 烷基）2或-NH-CpOKCu)烷基； ii) 視情況經-OH或-〇-(Ci-6)烧基取代之 117161.doc -24- 200804240 (C 1 · 6 )烧基；及 lu)芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況 經鹵基或（Ci-6)烷基取代；及 -C(=〇)-R10、-〇-R10、-C(=0)-0_R10、-(Cu) 伸烷基-O-R1。、-S-R1。、-SO-R1。、-S02-R10 、-(Cle6)伸烷基-S-R10、-(Ck)伸烷基-SO-R10 或-(Cw)伸烷基-S02-R10，其中 R1G在各情況下獨立地選自H、（(^_6)烷基、 (Cl_6) _烧基、（〇3-7)壞烧基、（。3-7)壤烧 基-(Ck)烷基-、芳基及Het;其中（Ci-6)烷 基視情況經-OH、-0-((^-6)烷基、氰 基、-NH2、-NI^Cw)烷基或-Ν(((^-4)烷基）2 取代；且 其中芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨 立地選自下列各基之取代基取代： i) 鹵基、-OH、（Cm)鹵烧基、-(:(=0)-((^.6) 烷基、-SOdCu)烷基、_C( = 0)-NH2、 烷基、-CPCO-NGCu) 烷基）2、-NH2、烷基、-:^(((^4) 烷基）2或-NH-CPOKCh)烷基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (Cw)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況 經鹵基或（(^_6)烷基取代。 117161.doc -25- 200804240 r2-b : 在另一實施例中，R2為萘基或苯基，該苯基視情 況經R20取代，其中R2〇如實施例尺2〇4所定義；
之 其限制條件為當X為0時，R2不為式 基團。 R -B :在此實施例中，r2〇為1至5個各自獨立地選 自下列各基之取代基： a) _基、（Cw)烷基或（Cw)鹵烷基； b) ·Ν(Ι17)ί18 或 _Y-N(R7)R8，其中： Y係選自-C(=0)-、-S02-及-(Cu)伸烷基-; R7在各情況下獨立地選自Η及（(^·6)烷基；且 R8在各情況下獨立地選自Η、（Cl-6)烷基、 (α·6)_烷基、（c3e7)環烷基、（C3.7)環烷基 -(Cu)烷基-、芳基、Het、-C( = 0)-R9、 _C( = 〇)〇R9及 _C( = 〇)NHR9 ; 其中（Cu)烷基視情況經-〇H、-0_((：!-6)烷 基、氰基、-NH2、-NHCCw)烷基或 烷基）2取代；且 其中芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨 立地選自下列各基之取代基取代： 0 _ 基、-〇H、（Ci_6)鹵烧基、-C(=0)_(Ci.6) 烷基、-SOdCu)烷基、-c( = o)_nh2、 -CpCO-NI^Cw)烷基、-CpCO-NaCw) 烷基）2、·ΝΗ2、-NHCCm)烷基、-NCCCw) 117161.doc -26- 200804240 烷基）2或-NH-CeOKCu)烷基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (Cw)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況 經鹵基或（Chd烷基取代；且 其中R9係選自： i) 視情況經 _COOH、-NH2、-NHCCw)烷 基或-NGCh)烧基）2取代之（Ci-6)烧 基；及 ii) 視情況經（Cu)烷基取代之Het;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成視情 況含有1至3個各自獨立地選自Ν、Ο及S之 額外雜原子之4至7員雜環或視情況含有1至 3個各自獨立地選自N、Ο及S之額外雜原子 之7至14員雜多環；該雜環及雜多環各自視 情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之 取代基取代： i) _ 基、-OH、（Cu)鹵烷基、-CbOHCu) 烷基、-SOJCu)烷基、-C( = 0)_NH2、 -CPCO-NP^C^)烷基、-CPCO-NGCw) 烷基）2、-NH2、-ΝΗ((^_4)烷基、-NGCw) 烷基）2或-NH-CpOKCw)烷基； ii) 視情況經-OH或-CKCw)烷基取代之 (Ci.6)烧基；及 117161.doc •27- 200804240 iii)芳基或Het ’其中芳基及Het各自視情況 經鹵基或（Ci-6)烷基取代； c) 芳基、Het或Het^C^)烧基·，其中芳基、 Het及Het-(Ci·6)烧基-各自視情況經1至3個 各自獨立地選自下列各基之取代基取代： i) 鹵基、-OH、（Cu)鹵烷基、-(3(=0)-((^6) 烷基、-SOJCu)烷基、-C( = 0)-NH2、 -CPCO-NHCCm)烧基、-CpCO-NiXCw) 烷基）2、-NH2、烷基、-NGCw) 烷基）2或-NH-CPOKCw)烷基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (Cw)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況 經鹵基或（Cle6)烧基取代；及 d) -C(=〇)-R10、_0-Ri〇、或 _(Cl 6) 伸烷基-O-R10，其中： R1G在各情況下獨立地選自Η、（C^)烷基、 (ci-6) _烷基、（C3_7)環烷基、（C3-7)環烷 基-(Cu)烷基·、芳基及Het;其中（Cu)烷 基視情況經-OH、-0-((^6)烷基、氰 基、-NH2、-NHCCw)烷基或-NGCu)烷基）2 取代；且 其中芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨 Α地選自下列各基之取代基取代： 117161.doc •28- 200804240 i) 鹵基、-OH、（Ci-6)鹵烧基、-C(=0)-(Ci-6) 烷基、-scMCu)烷基、-c(=o)-nh2、 -C(=〇)-NH(CN4)烷基、-ChCO-NGCM) 烷基）2、-NH2、-NKKCm)烷基、-NUCm) 烷基）2或-NH-CPOKCm)烷基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (C 1-6)烧基；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況 經鹵基或（Ci-6)烷基取代。 R -C ·在又一實施例中，R2為視情況經r2❶取代之苯基， 其中R20如上文實施例r2〇-A所定義；
斗 HOOC. X /、限制條件為當X為〇時，R2不為式、之 基團。 R2-d :在又一實施例中 r2為視情況經r2G取代之苯基， 其中r20如上文實施例R2〇_Bm定義；
其限制條件為當X為0時，R2不為式 在一替代實施例中，R2為下式之基團：
、鹵基、（Cu)烷 117161.doc -29- 200804240 基、（CuW烷基及-ckcwW烷基。 R21-B :在此實施例中，R21係選自Η、Cl、Br、CH3、 CF3及-OCF3。 R21-C :在此實施例中，R21為H或CF3。 R21-D :在此實施例中，R21為CF3。 R22-A :在此實施例中，R22係選自η、鹵基、（Ci-3)烷 基、（Cu)^ 烷基、-(Cu)伸烷基-OH、 烧基及-COOH。 R22-B :在此實施例中，R22係選自Η、鹵基、（Ci-3)烷 基、-(Cu)伸烷基-OH、-(:(=0)-((^-3)烷基 及-COOH。 R22-C :在此實施例中，R22係選自Η、F、I、_CH2OH、 CF3、-C(=〇)CH3及-COOH。 R22-D ··在此實施例中，R22係選自： b) -N(R7)R8或-Y_n(R7)R8，其中 ¥係選自-(11(=0)-、-8〇2-及-((111-6)伸烧基-， R7係選自Η及（Cu)烷基；且 R8係選自Η、（Cu)烷基、（Cu)鹵烷基、 (C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Cw)烷基-、芳基、Het、-C(=0)-R9、-C(=0)0R9 及-C(=〇)NHR9; 其中（Cu)烷基視情況經-OH、-CKCu) 烷基、氰基、-NH2、-NHCCw)烷基 或-NGCm)烷基）2取代；且 117161.doc -30- 200804240 其中芳基及Het各自視情況經1至3個各 自獨立地選自下列各基之取代基取代： i) 鹵基、-OH、（Cu)鹵烧基、-CpOMCu) 烷基、-SOdCw)烷基、-c( = o)-nh2 、-CPCO-NH^Cm)烷基、-CpCO-NGCw) 烷基）2、-NH2、-NK^ChO 烷基、 -NGCw)烷基）2或_1^11-(：(=0)(€：1.4)烷 基； U)視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (Cb6)烷基；及 iii)芳基或Het，其中芳基及Het各自視 情況經鹵基或（C^)烷基取代；且 其中R9係選自： 0 視情況經-COOH、-NH2、-NHCCw) 烷基或·Ν(((^_4)烷基）2取代之（Cu) 烷基；及 ii) 視情況經（(^_6)烷基取代之Het;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成視 情況含有1至3個各自獨立地選自N、Ο及 s之額外雜原子之4至7員雜環或視情況 含有1至3個各自獨立地選自n、〇及S之 額外雜原子之7至14員雜多環；該雜環 及雜多環各自視情況經1至3個各自獨立 地選自下列各基之取代基取代： 117161.doc •31- 200804240 i) 鹵基、-OH、（Ck)鹵烧基、-CtOMCK) 烷基、-SO^Cu)烷基、-c(=o)-nh2 、-CPCO-N^Cm)烷基、-CO^CO-NaCw) 烷基）2、-NH2、-NH^ChO 烷基、 -NGCh)烷基）2 或-NH-CPOKCw)烷 基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (Cu)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視 情況經齒基或（Cu)烷基取代；及 c) 芳基、Het或HeMC^)烷基-，其中芳 基、Het及Het^Cu)烷基-各自視情況經 1至3個各自獨立地選自下列各基之取代 基取代： i) 鹵基、-OH、（Ck)鹵烧基、-(:(=0)-((^.6) 烷基、-SCMCu)烷基、_c( = o)_nh2 、-CPCO-NH^Cm)烷基、-CtCO-NGCM) 烷基）2、-NH2、-NHCCh)烷基、 •N((Ci-4)烷基）2或_：^11-(：(=〇)(0：1-4)烷 基； ii) 視情況經-OH或-CHCu)烷基取代之 (Cw)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視 情況經鹵基或（(：丨_6)烷基取代。 117161.doc -32- 200804240 R22-E :在此實施例中，R22係選自： b) -N(R7)R8，其中： R7係選自Η及（Cu)烷基；且 R8係選自H、（Cl-6)烷基、（Cl-6)鹵烷基、 (C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基_((：：1-6)烷基_ 、芳基、Het、_C(=〇)-R9、-CC^COOR9 及 _C(=〇)NHR9 ; 其中（Cw)烷基視情況經_〇h、-CKCu) 烷基、氰基、-NH2、-N^Cm)烷基 烷基）2取代；且 其中芳基及Het各自視情況經1至3個各 自獨立地選自下列各基之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Ck)鹵烧基、-CPOMCk) 烷基、-SOdCu)烷基、-c( = o)-nh2 、罐CPCO-NI^Cw)烷基、-〇：(=0)->1(((^4) 烷基）2、-NH2、-NHKChd 烷基、 -N((C!_4)烷基）2或-NH-CpOKCu)烷 基； ϋ)視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (C!-6)烷基；及 iii)芳基或Het，其中芳基及Het各自視 情況經鹵基或（C^)烷基取代；且 其中R9係選自： i)視情況經-COOH、-NH2、-NK^Cw) 117161.doc -33 - 200804240 燒基或_N((Cl-4)烷基）2取代之（Ci-6) 燒基；及 1〇視情況經（Cw)烷基取代之Het;或 R7&R8與其所連接之N連在一起形成視 情況含有1至3個各自獨立地選自N、〇及 S之額外雜原子之4至7員雜環或視情況 含有1至3個各自獨立地選自N、〇及s之 額外雜原子之7至14員雜多環；該雜環 及雜多環各自視情況經1至3個各自獨立 地選自下列各基之取代基取代： 0 鹵基、-OH、鹵烧基、/(=0)-((^6) 烷基、-SOdCu)烷基、-c( = o)-nh2 、-CecO-NHCCw)烷基、-CpCO-NiXCM) 烷基）2、-NH2、-NEKCh)烷基、 -NCCCw)烷基）2或-NH-CpOKCw)烷 基； Π)視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (C!-6)烷基；及 iii)芳基或Het，其中芳基及Het各自視 情況經鹵基或（¢:^6)烷基取代；及 c) 視情況經1至3個各自獨立地選自下列各 基之取代基取代之Het : i)鹵基、-OH、（Ck)鹵烷基、-CtOHCK) 烧基、-S〇2(Ci_6)烧基、-C( = 0)-NH2 117161.doc -34- 200804240 、-CPCO-NHCCm)烷基、-CpCO-NiXCM) 烷基）2、-NH2、-NHCCb^ 烷基、 ^((Cw)烷基）2 或-NH-C(=0)(c 卜 4)烷 基； ii)視情況經-0H或-CKCu)烷基取代之 (Cw)烷基；及
Hi)芳基或Het，其中芳基及Het各自視 情況經鹵基或（C^)烷基取代。 R22_F :在此實施例中，r22係選自： -N(R7)R8，其中： R7係選自Η、甲基及乙基；且 R8係選自 Η、（Cu)烷基、-C( = 0)-R9、 -c(=o)〇R9及(：(=〇)“ ；（Ci 3)烧基視 情況經-OCH3取代； 其中R9係選自： i) 視情況經-COOH或·Ν((：Η3)2取代之 (Cb4)烷基；及 ii) 含有1至3個各自獨立地選自N、〇及 S之雜原子之5或6元雜環，該雜環視 情況經（C!·3)烷基取代；或 R7及R*與其所連接之；^連在—起形成視 情況含有1或2個各自獨立地選自N、〇及 S之額外雜原子之5員、6員或7員雜環或 視情況含有1或2個各自獨立地選自n、〇 117161.doc -35- 200804240 及s之額外雜原子之9員或1〇員雜多環； 該雜環及雜多環各自視情況經1至3個各 自獨立地選自下列各基之取代基取代： 0 _〇H、_CF3、-C卜〇HCi 3)烷基、 -SOdCH)烷基、_c( = 〇)_NH2、 -C(=〇)-NH(CK3)烷基、-C(=〇)_n((Ci 3) 烷基）2、-NH2、-NH(Ci 3)烷基、 _n((Ci.3;^s)24_nh_c(=〇)(Ci_3)^ 基； ϋ)視情況經_(^或_0-((：1-3)烷基取代之 (C 1-3)烧基；及 iii)含有1至3個各自獨立地選自n、〇及 S之雜原子之5員或6員雜環或苯基， 其中該笨基視情況經氟基取代；及 Het，其中泫Het為視情況含有i或2個各 自獨立地選自N、〇及s之額外雜原子之5 員、6員或7員雜環或視情況含有1或2個 各自獨立地選自N、〇及S之額外雜原子 之9員或10員雜多環；且其中該Het視情 況經1至3個各自獨立地選自下列各基之 取代基取代： 1) _OH、_CF3、-C( = 0)_(Ci 3)烷基、 -sodu燒基、_c( = 〇)_NH2、 -C(=0)-NH(C1-3)烧基、-C(=0)-N((Ci-3) 117161.doc -36· 200804240 焼基）2、-NH2、烷基、 -NCCCu)烷基）2 或-NH.cpoxCu)烧 基； U)視情況經-〇H或-0-(Cl_3)烷基取代之 (Cw)烷基；及 ^0含有1至3個各自獨立地選自n、〇及 S之雜原子之5員或6員雜環或苯基， 22 · 其中該苯基視情況經氟基取代。 R G ·在此實施例中，R22係選自： b) _N(r7)r8，其中： R7係選自Η、甲基及乙基；且 R係選自Η、曱基、乙基、_CH2CH2-OCH3 、-C( = 0)-CH3、_c( = 〇)_ch2ch2COOH 、-C(=0)0C(CH3)3、-C(=〇)NHCH2CH2N(CH3)2
’V
R及r8與其所連接之n連在一起形成選 自下列之雜環
〇 或選自
下列之雜多環：
及 117161.doc -37- 200804240 ;該雜環及雜多環各自視情況 經1至3個各自獨立地選自下列各基之取 代基取代： ch3、ch2ch3、-ch2oh、-CH2CH2OH 、-ch2och3、-oh、-cf3、-c(=o)-ch3 、-so2ch3、-c(=o)-nh2、-c(=o)-n(ch2ch3)2 、-nh2、-n(ch3)2、-nh-c(=o)ch3、 C)
及
Het，其中該Het係選自
自獨立地選自下列各基之取代基取代： ch3、ch2ch3、-ch2oh、-CH2CH2OH 、-ch2och3、-oh、-cf3、-c(=o)-ch3 > -SO2CH3 ^ -C(=0)-NH2 ^ -C(=0)-N(CH2CH3)2 、-nh2、-n(ch3)2、-nh-c(=o)ch3、 117161.doc -38- 200804240
及
r22-h ： 在此實施例中，R22係選自 b) _Y-N(R7)R8，其中 γ係選自-C(=0)_、-S02-及-ch2-; R7係選自Η及（Cm)烷基；且 R8係選自Η、（Cw)烧基、（Cl_6)_烷基、 (C3·7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Cw)烷基一 、芳基、Het、_C(=〇)-R9、_c(=〇)〇r9 及-C(=〇)NHR9 ; 其中（Cu)烷基視情況經-〇H、 烷基、氰基、-ΝΗ2、-NHCC^)烷基 或-叫…“）烷基）2取代；且 其中芳基及Het各自視情況經1至3個各 自獨立地選自下列各基之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Cu)鹵烧基、 烧基、-S〇2(Ci-6)烧基、-C( = 0)-NH2 、-0(=0)-1^11((^-4)烧基、-C(=0)-N((Ci_4) 烷基）2、-NH2、-NH^CbO 烷基、 -NGCw)烷基）2 或-NH-CPOKCw)烷 基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (Cb6)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視 117161.doc -39- 情況經鹵基或（Ci-6)烷基取代；且 其中R9係選自： 0 視情況經-COOH、-NH2、-NHCCm) 烧基或-N((Ci_4)烧基）2取代之（Cu) 烷基；及 ii)視情況經（C^)烷基取代之Het;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成視 情況含有1至3個各自獨立地選自N、〇及 S之額外雜原子之4至7員雜環或視情況 含有1至3個各自獨立地選自N、0及S之 額外雜原子之7至14員雜多環；該雜環 及雜多環各自視情況經1至3個各自獨立 地選自下列各基之取代基取代： 0 鹵基、-OH、（Ck)鹵烧基、-0:(=0)-((^.6) 烷基、-SO^Cu)烷基、-C( = 0)-NH2 、-ChC^-NK^Cw)烧基、-C(=0)-N((Ci.4) 烷基）2、-NH2、-NHCCh)烷基、 -NGCw)烷基）2 或-NH-CpCOCCw)烷 基； u)視情況經-0H或-CKCu)烷基取代之 (Ci-6)烧基；及
Ui)芳基或Het，其中芳基及Het各自視 情況經鹵基或（Ci_6)烷基取代；及 視情況經1至3個各自獨立地選自下列各 200804240 基之取代基取代之Het-CC^)烷基-: i) 鹵基、-OH、（Cu)鹵烧基、-CCOMCk) 烷基、-SCMCu)烷基、-c(=o)_nh2 、-CPCO-NI^Cm)烷基、-CpCO-NaCM) 烷基）2、-NH2、_NH(C!-4)烷基、 -NQCw)烷基）2 或-NH-CpOKCw)烷 基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之 (Ci.6)烧基；及
Hi)芳基或Het，其中芳基及Het各自視 情況經鹵基或（CrO烷基取代。 R22-I :在此實施例中，R22為_Y-N(R7)R8，其中： Y係選自-C(=〇)-及-S〇2-; R7係選自Η及甲基；且 R8係選自 Η、（Cl_6)烧基、（Cl-6)-烧基、（C3 7) 環烧基、（C：3.7)環烧基-(Cw)烧基-及含有1至3個 各自獨立地選自N、Ο及S之雜原子之5員或ό員 雜環； 其中該（Cu)烷基視情況經_〇η、-〇4Ci 3)烧基、 氰基或_N((ci·3)烷基）2取代；或 R及R與其所連接之N連在一起形成視情況含 有1至3個各自獨立地選自N、〇及8之額外雜原子 之5員或6員雜環；該雜環視情況經丨至3個各自獨 立地選自_OH及N((Cw)烷基h之取代基取代。 117161.doc -41 - 200804240 R22_J :在此實施例中，R22為-Y_N(R7)R8，其中： Y係選自-C(==0)-&_S〇2-; R7係選自Η及甲基；且 R8係選自 Η、（Cw)烷基、_CH2CF3、（C3-5)環烷 基、環丙基曱基、f j、N{J/、¢)及
其中該（Cw)烷基視情況經-〇H、-〇CH3、-OCH2CH3 、氰基或-N(CH3)2取代；或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成選自下列 η Β 之雜環：〇及;該雜環視情況經1至3個 各自獨立地選自_OH及N(CH3)2之取代基取代。 R22-K :在此實施例中，R22係選自： b) -CH2-N(R7)R8，其中： R為Η ;且R8為Η或-C(=0)_R9 ;其中R9 為（C 1-6)烧基；或 R及R與其所連接之N連在一起形成視 情況含有1至3個各自獨立地選自n、〇及 S之額外雜原子之5員或6員雜環；及 c) Het_CH-，其中Het為視情況含有1至3個 各自獨立地選自N、〇及S之額外雜原子 之5員或6員雜環。 R22-L :在此實施例中，R22係選自： b) -CH2-N(R7)R8，其中： 117161.doc -42- 200804240 自下列 R7為 Η ;且 R8為 Η或 C(=0)_CH3 ;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成選 之雜環：
c)
Het-CH2-，其中Het係選自
因此，將R2之其他實施例之實例列於下表中 基根據上文所列出之定義來定義： 其中 各取代 實施例 r21 R2^^ r2-e r21-a r2_f r21_a r2-g r21-c r2_h r21_c R2^ r2_i r21_c r2-j r21-c r2-k r21_c R2^r^ r2-l r21-c r2_m r21-d r2-n r21-d r2-o r21-d R22^ r2-p r21-d r22^T r2-q r21-d r2_r r21-d R2^ 117161.doc -43 - 200804240 R2-S ： 在又一實施例中，R2係選自：
117161.doc -44- 200804240
117161.doc 200804240
117161.doc -46- 200804240
117161.doc -47- 200804240
R2_T : 在又一實施例中，R2係選自：
117161.doc -48- 200804240
117161.doc -49- 200804240
117161.doc -50- 200804240
如本文所列出 列出之X、R3、 R3 ： 之之任何及每一個別定義可與如本文所 R及R6之任何及每一個別定義組合。 R A ·在 實施例中，R3係選自η、鹵基、（Ci-4)院 基、-CKCw)烷基及-N((;Cl_4)烷基）2。 R3-B ··在另一實施例中，r3係選自H、F、Br、CH3、 OCH3及-n(CH3)CH2CH3。 R3-C :在一替代實施例中，R3為Η、F、Cl或Br。 R3-D :在又一實施例中，R3為η或F。 R3_E :在又一實施例中，R3為η。 117161.doc -51 - 200804240 本文所列出之R之任何及每一個別定義可與本文所列出 之X、R2、R5及R6之任何及每一個別定義組合。 R5 : R5-A •在一實施例中，R5為Η或（Cw)烷基，其中該（Cw) 燒基視情況經1至4個各自獨立地選自下列各基之 取代基取代：_〇H、-COOH、^(=0)-((^.6)烷 基、-C(=0)-0-(Ci-6)烧基、-CpCO-NH-CCu)烷 基、-CPCO-NGCu)烧基）A-SOKCu)烷基。 R5-B :在另一實施例中，R5係選自Η或（CV4)烷基，其中 該（C!·4)烷基視情況經1或2個各自獨立地選自-〇fi 及-COOH之取代基取代。 R5-C :在又一實施例中，R5係選自η、甲基、乙基、丙 、 、' 〆、' Γ、 基、1-甲基乙基、及⑽\ 。 R5-D :在又一實施例中，R5為曱基、乙基、丙基或^甲基 乙基。 R5-E :在其他實施例中，R5為1-甲基乙基。 R5-F :在一替代實施例中，R5為視情況經1至4個各自獨 立地選自下列各基之取代基取代之Het : (¢:^):)¾ 基、-OH、-COOH、-C(=0)-(Ci-6)烧基、6) 烷基、·CPCO-NHKCu)烷基、-COCO-NGCk)烧 基）2及-soycu)烷基。 R5-G :在另一替代實施例中，R5為含有1至3個各自獨立 地選自Ο、N及S之雜原子之5員或6員飽和雜環，該 117161.doc -52- 200804240 雜環視情況經1至4個各自獨立地選自下列各基之 取代基取代·· （cN4)烷基、_c(=0)_(Ci-4)烷 基、4(=0)-0-((^.4)烷基、_c(=〇)_NH_(Ci 4)烷 基、-CpOhNGCw)烧基）2 及-s〇2(Ci4)烷基。 R -H ·在另一替代實施例中，R5為含有j或2個各自獨立 地選自Ο及N之雜原子之6員飽和雜環，該雜環視情 況經1或2個各自獨立地選自下列各基之取代基取 代· CH3、-C(=0)-CH3、-C(=〇)-〇-CH3、-C(=0)-0-C(CH3)3 、-C(=0)-NH-CH2CH3及-S02CH3。 R5-i :在另一替代實施例中，係選自：
如本文所列出之R5之任何及每一個別定義可與如本文所 列出之X、R2、R3及R6之任何及每一個別定義組合。 R6 ： r6-a :在一實施例中，R6係選自（c5_7)環烷基及（c5-7)環烷 基-(C^3)烧基-，該（cy環烧基及（c5-7)環烧基_(Cl-3) 燒基-各自視情況經1至5個各自獨立地選自_基、 (ci-6)烷基、（Cu)^ 烷基、_〇H、-SH、-CKCw)烷 基及-SKCi-4)烷基之取代基取代。 117161.doc -53· 200804240 R -B ·在另一實施例中，R6為環戊基、環己基或環庚 基’該環戊基、環己基及環庚基各自視情況經1至 3個各自獨立地選自鹵基、·〇Η、（Ci-4)烧基及（(^_4) 鹵烷基之取代基取代。 R6-C :在又一實施例中，R6為視情況經1至3個各自獨立 地選自氟基、-OH、（Ci_4)烧基及CF3之取代基取代 之環己基。 R6_D :在又一實施例中，R6係選自：
R6-F :在一替代實施例中，R6為視情況經1至5個各自獨 立地選自鹵基、（C1-6)烷基、（Cl_6)鹵烷基、_〇h、 SH 〇~(Ci-4)烧基及- S^Ci·4)烧基之取代基取代之 芳基。 R、G :在另-替代實施例中，R6為視情況經1至5個各自 獨立地選自齒基、（CM)烷基、（Ci 4)_烷基及 -S^Ci.4)烷基之取代基取代之苯基。 117161.doc -54- 200804240 r6-h 在又替代實施例中，；R6為視情況經丨至3個各自 獨立地選自F、a、Br、甲基、乙基、CF3及-S-CH: 之取代基取代之苯基。 r6-i : 在又一實施例中，R6係選自：
如本文所列出之R6之任何及每一個別定義可與如本文所 列出之X、R2、R3及R5之任何及每一個別定義組合。 本發明之較佳亞屬實施例之實例列於下表中，其中各實 施例之各取代基根據上文所列出之定義來定義： 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-1 X-A r2_a r3-a r5_a R6-A E-2 X-B r2-a r3-a r5-a r6-a 1171 61.doc -55- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-3 X-A r2-a r3-a r5-f r6-a E-4 X-B r2-a r3-a r5_f r6_a E-5 X-A r2-a r3-a r5-a r6-f E-6 X-B r2-a r3-a r5-a r6-f E-7 X-A r2-a r3-a r5_f r6-f E-8 X-B r2-a r3-a r5-f r6-f E-9 X-A r2-d r3-a r5-b r6-b E-10 X-A r2-d r3-e r5_b r6-b E-ll X-A r2-d r3-a r5-e r6-b E-12 X-A r2-d r3-e r5-e r6-b E-13 X-A r2-d r3-a r5-g r6-b E-14 X-A r2_d r3_e r5-g r6-b E-15 X-A r2-d r3-a r5-b r6-e E-16 X-A r2-d r3-e r5-b r6-e E-17 X-A r2-d r3-a r5-e r6-e E-18 X-A r2_d r3-e r5-e r6-e E-19 X-A r2-d r3-a r5-g r6-e E-20 X-A r2-d r3-e r5-g r6-e E-21 X-A r2-d r3-a r5-b r6-g E-22 X-A r2-d r3-e R5-B r6_g E-23 X-A r2-d r3-a r5-e r6-g E_24 X-A r2-d r3-e r5-e r6-g E-25 X-A r2-d r3-a r5_g r6-g 117161.doc -56- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-26 X-A r2-d r3-e r5-g r6-g E-27 X-A r2_e r3-a r5-b r6-b E-28 X-A r2-e r3-e r5-b r6-b E-29 X-A r2-e r3-a r5-e r6-b E-30 X-A r2-e r3-e r5-e r6-b E-31 X-A r2-e r3_a r5-g r6-b E-32 X-A r2-e r3-e r5-g r6-b E-33 X-A r2-e r3-a r5-b r6-e E-34 X-A r2-e r3-e r5-b r6-e E-35 X-A r2-e r3-a r5-e r6-e E-36 X-A r2-e r3-e r5-e r6-e E-37 X-A r2-e r3-a r5-g r6-e E-38 X-A R2-E r3-e r5-g r6-e E-39 X-A r2-e r3-a r5-b r6-g E-40 X-A r2-e r3-e R5-B r6-g E-41 X-A r2-e r3-a r5-e r6-g E-42 X-A r2-e r3-e r5-e r6-g E-43 X-A r2-e r3-a r5-g r6-g E-44 X-A r2_e r3-e r5-g r6-g E-45 X-A r2-f r3-a R5 - B r6-b E-46 X-A r2-f r3_e r5_b r6-b E_47 X-A r2-f r3-a r5-e r6_b E-48 X-A r2-f r3-e r5-e r6-b 117161.doc -57- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-49 X-A r2-f r3-a r5-g r6-b E_50 X-A r2-f r3_e r5-g r6-b E-51 X-A r2-f r3-a r5-b r6-e E-52 X-A r2-f r3-e r5-b r6-e E-53 X-A r2-f r3-a r5-e r6-e E-54 X-A r2-f r3-e r5-e r6-e E-55 X-A r2-f r3_a r5-g r6-e E-56 X-A r2-f r3-e r5-g r6_e E-57 X-A r2_f r3_a R5-B r6-g E-58 X-A r2-f r3-e r5-b r6-g E_59 X-A r2_f r3-a r5-e r6-g E-60 X-A r2-f r3-e R5-E r6-g E_61 X-A r2-f r3-a r5-g r6-g E-62 X-A r2_f r3-e r5-g r6-g E-63 X-A r2-g r3-a r5-b r6-b E-64 X-A r2-g r3-e r5-b r6-b E-65 X-A r2-g r3-a r5-e r6-b E-66 X-A r2-g r3_e r5-e r6-b E-67 X-A r2-g r3-a R5-G r6-b E-68 X-A r2-g r3-e r5-g r6-b E-69 X-A r2-g r3-a r5-b r6-e E-70 X-A r2-g r3-e r5-b r6-e E-71 X-A r2-g r3-a R5-E r6-e 117161.doc -58- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 Ε·72 Χ-Α r2-g r3-e r5-e r6-e Ε-73 Χ-Α r2-g r3-a r5-g r6-e Ε_74 Χ-Α r2-g r3-e r5-g r6-e Ε-75 Χ-Α r2-g r3-a R5-B r6-g Ε-76 Χ-Α R2-G r3-e r5-b r6_g Ε-77 Χ-Α r2-g r3-a r5-e r6-g Ε-78 Χ-Α r2-g r3-e r5-e r6-g Ε-79 Χ-Α r2-g r3-a r5-g r6-g Ε_80 Χ-Α r2-g r3-e r5-g r6-g Ε-81 Χ-Α r2-h r3-a r5-b r6-b Ε-82 Χ-Α r2-h r3-e r5-b r6-b Ε_83 Χ-Α r2-h r3-a r5-e r6-b Ε-84 Χ-Α r2-h r3-e r5-e r6-b Ε_85 Χ-Α r2-h r3-a r5-g r6-b Ε-86 Χ-Α r2-h r3-e r5-g r6-b Ε-87 Χ-Α r2-h r3-a r5-b r6«e Ε-88 Χ-Α r2-h r3-e r5-b r6-e Ε_89 Χ-Α r2-h r3-a r5-e r6_e Ε-90 Χ-Α r2-h r3-e R5-E r6-e Ε-91 Χ-Α R2-H r3-a r5-g r6-e Ε-92 Χ-Α r2-h r3-e r5-g r6-e Ε-93 Χ-Α r2_h r3_a r5_b r6-g Ε_94 Χ-Α r2-h r3-e r5-b r6-g 117161.doc -59- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-95 Χ_Α r2-h r3-a r5-e r6-g Ε·96 Χ-Α r2-h r3-e r5-e r6-g Ε·97 Χ-Α r2-h r3-a r5-g r6-g Ε_98 Χ-Α r2-h r3-e r5-g r6-g Ε-99 Χ-Α r2-i r3-a r5-b r6-b Ε-100 Χ-Α r2-i r3-e r5-b r6-b Ε-101 Χ-Α r2-i r3-a r5-e r6-b Ε-102 Χ-Α r2-i r3-e r5-e r6-b Ε-103 Χ-Α r2-i r3-a r5_g r6-b Ε-104 Χ-Α r2-i r3-e r5-g r6-b Ε-105 Χ-Α r2-i r3_a r5-b r6-e Ε-106 Χ-Α r2-i r3-e r5-b r6-e Ε-107 Χ-Α r2-i r3-a r5-e r6-e Ε-108 Χ-Α r2-i r3-e r5-e r6-e Ε-109 Χ-Α r2-i r3-a r5-g r6-e Ε-110 Χ-Α r2-i r3-e r5-g r6-e Ε-111 Χ-Α r2-i r3-a r5-b r6-g Ε-112 Χ-Α r2-i r3-e r5-b r6-g Ε-113 Χ-Α r2-i r3-a r5-e r6-g Ε-114 Χ-Α r2-i r3-e r5-e r6-g Ε-115 Χ-Α r2-i r3_a r5-g r6-g Ε-116 Χ-Α r2-i r3-e r5-g r6-g Ε-117 Χ-Α r2-j r3-a r5-b r6-b 117161.doc •60- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-118 X-A r2-j r3-e r5-b r6-b E-119 X-A r2-j r3-a r5-e r6-b E-120 X-A r2_j r3-e r5-e r6-b E-121 X-A r2-j r3_a r5-g r6-b E-122 X-A r2-j r3-e r5-g r6_b E-123 X-A r2-j r3_a r5_b r6-e E-124 X-A r2-j r3-e r5-b r6-e E-125 X-A r2-j r3-a R5 - E r6-e E-126 X-A r2-j r3-e r5-e r6-e E-127 X-A r2_j r3-a r5-g r6-e E-128 X-A r2-j r3_e r5-g r6-e E-129 X-A r2-j r3-a r5-b r6-g E-130 X-A r2-j r3-e r5-b r6-g E-131 X-A r2-j r3-a r5-e r6-g E-132 X-A r2-j r3-e r5-e r6-g E-133 X-A r2-j r3-a r5-g r6-g E-134 X-A r2-j r3-e r5-g r6-g E-135 X-A r2-k r3_a R5-B r6-b E-136 X-A r2-k r3-e r5-b r6-b E-137 X-A r2-k r3-a r5-e r6-b E-138 X-A r2-k r3-e r5-e r6-b E-139 X-A r2-k r3-a r5-g r6-b E-140 X-A r2-k r3-e r5-g r6-b 117161.doc -61 - 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-141 X-A r2-k r3-a r5-b r6-e E-142 X-A r2_k r3_e r5-b r6-e E-143 X-A r2_k r3-a r5-e r6-e E-144 X-A r2_k r3-e r5-e r6-e E-145 X-A r2-k r3-a r5-g r6-e E-146 X-A r2-k r3-e r5-g r6-e E-147 X-A r2-k r3-a r5_b r6-g E-148 X-A r2-k r3-e r5-b r6-g E-149 X-A r2_k r3-a r5-e r6-g E-150 X-A r2-k r3_e r5-e r6-g E-151 X-A r2-k r3-a r5-g r6-g E-152 X-A r2-k r3_e r5-g r6-g E-153 X-A r2-l r3-a r5-b r6_b E-154 X-A r2-l r3-e r5_b r6-b E-155 X-A r2-l r3-a R5-E r6-b E-156 X-A r2-l r3-e R5-E r6-b E-157 X-A r2_l r3-a r5-g r6-b E-158 X-A r2-l r3-e r5-g r6-b E-159 X-A r2-l r3-a r5-b r6-e E-160 X-A r2-l r3-e r5_b r6-e E-161 X-A r2-l r3-a r5-e r6-e E-162 X-A r2-l r3-e r5-e r6-e E-163 X-A r2-l r3-a r5-g r6-e 117161.doc -62 - 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-164 X-A r2-l r3-e r5-g r6-e E-165 X-A r2-l r3_a r5-b r6-g E-166 X-A r2-l r3-e r5-b r6-g E-167 X-A r2-l r3-a r5-e r6-g E-168 X-A r2-l r3-e r5-e r6-g E-169 X-A R2_L r3_a r5-g r6-g E-170 X-A r2-l r3-e R5-G r6-g E-171 X-A r2-m r3-a r5-b r6-b E-172 X-A r2-m r3-e r5-b r6-b E-173 X-A R2-M r3-a r5-e r6-b E-174 X-A r2-m r3-e r5-e r6-b E-175 X-A r2_m r3-a r5-g r6-b E-176 X-A r2_m r3_e r5-g r6-b E-177 X-A r2_m r3-a r5_b r6-e E-178 X-A r2_m R3-E r5_b r6-e E-179 X-A r2_m r3-a r5-e r6-e E-180 X-A r2-m r3-e R5-E r6_e E-181 X-A r2-m r3-a r5-g r6-e E-182 X-A r2-m r3_e r5-g r6-e E-183 X-A r2-m r3-a R5-B r6-g E-184 X-A r2_m r3-e r5-b r6-g E-185 X-A r2-m r3-a r5-e r6-g E-186 X-A r2-m r3-e r5-e r6-g 117161.doc -63- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-187 X-A r2_m r3-a r5-g r6-g E-188 X-A R2_M r3-e r5_g r6-g E-189 X-A r2-n r3-a r5-b r6-b E-190 X-A r2-n r3-e r5-b r6-b E-191 X-A r2-n r3-a r5-e r6-b E-192 X-A r2-n r3-e r5-e r6-b E-193 X-A r2-n r3-a r5-g r6-b E-194 X-A r2-n r3-e r5-g r6-b E-195 X-A r2_n r3-a r5-b r6-e E-196 X-A r2-n r3-e r5-b r6-e E-197 X-A r2-n r3-a r5-e r6-e E-198 X-A r2-n r3-e r5-e r6-e E-199 X-A r2-n r3-a r5-g r6-e E-200 X-A r2-n r3-e r5-g r6-e E-201 X-A r2-n r3_a r5-b r6-g E-202 X-A ^ r2-n r3-e r5-b r6-g E-203 X-A r2-n r3-a r5-e r6-g E-204 X-A r2-n r3-e r5-e r6-g E-205 X-A r2-n r3-a r5_g r6-g E-206 X-A r2-n r3-e r5-g r6-g E-207 X-A r2-o r3-a r5-b r6-b E-208 X-A r2-o r3-e r5-b r6-b E-209 X-A r2-o r3-a r5-e r6-b 117161.doc -64- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-210 X-A R2-0 r3-e r5-e r6-b E-211 X-A r2-o r3-a r5_g r6-b E-212 X-A r2-o r3-e r5-g r6-b E-213 X-A r2-o r3-a r5-b r6-e E-214 X-A r2-o r3-e r5-b r6-e E-215 X-A r2-o r3-a r5-e r6-e E-216 X-A r2-o r3-e r5-e r6-e E-217 X-A r2-o r3-a r5-g r6-e E-218 X-A r2-o r3-e r5-g r6-e E-219 X-A r2-o r3-a r5-b r6-g E-220 X-A r2_o r3-e r5-b r6-g E-221 X-A r2-o r3-a r5-e r6-g E-222 X-A r2-o r3-e r5-e r6-g E-223 X-A r2-o r3-a r5-g r6-g E-224 X-A R2-0 r3-e r5-g r6-g E-225 X-A r2-p r3-a r5-b r6_b E-226 X-A r2-p r3-e R5-B r6-b E-227 X-A r2-p r3-a R5 - E r6-b E-228 X-A r2-p r3-e r5-e r6-b E-229 X-A r2-p r3-a r5-g r6-b E-230 X-A r2-p r3-e r5-g r6_b E-231 X-A r2-p r3-a r5-b r6-e E-232 X-A r2-p r3-e r5-b r6-e 117161.doc -65- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-233 X-A r2-p r3-a r5-e r6-e E-234 X-A r2-p r3-e r5-e r6-e E-235 X-A r2-p r3-a r5-g r6-e E-236 X-A r2-p r3-e r5-g r6-e E-237 X-A r2-p r3_a r5-b r6-g E - 238 X-A r2-p r3-e r5-b r6-g E-239 X-A r2-p r3-a r5-e r6-g E-240 X-A r2-p r3-e r5-e r6-g E-241 X-A R2-P r3-a r5-g r6-g E-242 X-A r2-p r3-e r5-g r6_g E-243 X-A r2-q r3-a r5-b r6-b E-244 X-A r2_q r3-e r5-b r6-b E-245 X-A r2-q r3-a r5-e r6-b E-246 X-A r2-q r3_e r5-e r6-b E-247 X-A r2-q r3-a r5-g r6-b E-248 X-A r2-q r3-e r5-g r6-b E-249 X-A r2-q r3-a r5-b r6-e E-250 X-A r2-q r3-e r5-b r6-e E-251 X-A r2-q r3-a r5-e r6-e E-252 X-A r2-q r3-e r5-e r6-e E-253 X-A r2-q r3-a r5-g r6-e E-254 X-A r2_q r3_e r5-g r6-e E-255 X-A r2_q r3_a r5_b r6-g 117161.doc -66- 200804240 實施例 X R2 R3 R5 R6 E-256 X-A r2-q r3_e r5-b r6-g E-257 X-A r2-q r3-a r5-e r6-g E-258 X-A r2-q r3-e r5-e r6-g E-259 X-A r2-q r3_a r5_g r6-g E-260 X-A r2_q r3-e r5-g r6-g E-261 X-A r2-r r3-a r5-b r6-b E-262 X-A r2-r r3-e r5-b r6-b E-263 X-A r2-r r3-a r5-e r6-b E-264 X-A r2-r r3-e R5 - E r6-b E-265 X-A r2-r r3-a r5-g r6-b E-266 X-A r2-r r3-e R5-G r6-b E-267 X-A r2-r r3_a r5-b r6-e E-268 X-A r2-r r3-e r5-b r6-e E-269 X-A R2-R r3_a r5-e r6-e E-270 X-A r2-r r3-e r5-e r6-e E-271 X-A r2-r r3-a r5_g r6-e E-272 X-A r2-r r3-e R5-G r6-e E-273 X-A r2-r r3-a r5-b r6-g E-274 X-A r2-r r3-e r5-b r6-g E-275 X-A r2_r r3-a r5-e r6-g E-276 X-A r2-r r3-e r5-e r6-g E-277 X-A r2-r r3_a r5_g r6-g E-278 X-A r2-r r3-e r5-g r6-g 117161.doc -67- 200804240 本毛月最么化合物之實例為列於下表!及表2尹之各單一 化合物。 般而言，除非以化合物名稱或結構指示特定立體化學 η $式’否則預期所有互變異構形式及異構形式及盆 混合物例如個別幾何異構體、立體異構體、對映異構 體"非對映異構體、外消旋體、立體異構體之外消旋或非 外消旋混合物、非對映異構體混合物或前述化學結構或化 合物形式中任一者之混合物。 此項技術中熟知化合物之生物活性及藥理學活性對化人 物之立體化學敏感。因&，舉例而言，對映異構體通常： °為不同之生物活性，包括藥物動力學特性質(包括代 謝、蛋白質結合及其類似特性）及藥理學特性（包括所展示 之活性類型、活性程度、毒性及其類似特性）之差別。因 此’熟習此項技術者將瞭解，當一種對映異構體相對於另 -種對映異構體富集或當其自另一種對映異構體分離時， 此對映異構體可具有更大活性或可展示有益作用。另外， 熟習此項技術者將由此揭示案及此項技術之知識瞭解如何 分離、富集或選擇性地製備本發明化合物之對映異構體。 藉由熟習此項技術者已知之（a)分離或拆分對映異構體或 (b)對映選擇性合成或其組合之多種方法中之一或多者而達 成製備純立體異構體（例如對映異構體及非對映異構體）或 所要對映異構體過量（ee)或對映異構體純度之混合物。該 等拆分方法一般依對掌性識別而定且包括（例如）使用對掌 性固定相之層析、對映選擇性主體_客體錯合、使用對掌 H7161.doc -68- 200804240 性助劑之拆分或合成、對映選擇性合成、酶動力學及非酶 動力學拆分或自發性對映選擇性結晶。該等方法一般揭示 於 Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (第 2 版），G· Subramanian (編），Wiley-VCH，2000 ; Τ·Ε· Beesley 及 R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999 ;及 Satinder Ahuja，Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc·，2000 申。另外，存在用 於定量對映異構體過量或純度之同樣熟知之方法（例如 GC、HPLC、CE或NMR)及用於指定絕對組態及構形之同 樣熟知之方法（例如CD ORD、X射線結晶學或NMR)。 本發明化合物為C型肝炎病毒NS5B RNA依賴性RNA聚 合酶之抑制劑，且因此可用於抑制C型肝炎病毒RNA之複 製。 本發明化合物亦可用作實驗室試劑或研究試劑。舉例而 言，本發明化合物可用作驗證檢定之陽性對照，該等檢定 包括（但不限於）基於代用細胞之檢定及活體外或活體内病 毒複製檢定。 本發明化合物亦可用作研究C型肝炎病毒NS5B聚合酶之 探針，其包括（但不限於）聚合酶作用之機制、聚合酶在各 種條件下經受之構形改變及與結合至聚合酶或否則與聚合 酶相互作用之實體之相互作用。 用作探針之本發明化合物可經使化合物可直接或間接識 別之標記來標記，以使得可偵測、量測且定量化合物。預 期與本發明化合物共同使用之標記包括（但不限於）：螢光 117161.doc -69- 200804240 私》己化學螢光標記、比色標記、酶標記、放射性同位 素、親和力標籤及光反應性基團。 〃用作探針之本發明化合物亦可經親和力標籤標記，該標 戴對受體之強親和力可用於自溶液萃取配位體所連接之實 ^親和力標籤包括（但不限於）生物素或其衍生物、組胺 酸多肽、聚精胺酸、葡派嗔聚糖糖部分或可由特異性抗體 識別之經界定抗原決定基。 另外，用作探針之本發明化合物可經光反應性基團標 吞己，該基團經光活化時自惰性基團轉化為反應性物質，諸 如自由基。光反應性基團包括（但不限於）光親和力標記， 諸如二苯甲酮及疊氮化物基團。 另外，本發明化合物可詩治療或 且因此降低與該等材料(例如灰液、㈣；：木材枓 ^ 組織、外科器具及外 衣、實驗室器具及外衣以及血液收集裝置及材料)接觸之 實驗至或西療人員或患者感染病毒之風險。 醫藥組合物 主可將本發明化合物作為醫藥組合物投與需要c型肝炎病 毒感染治療之哺乳動物’該醫藥組合物包含治療有效量之 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醋；及一:戈多種 習知之無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。組合物 之特定調配物由化合物之溶解性及化學性質、所選擇之浐 藥途徑及標準醫㈣施所決定。本發明之㈣組合物可= 口投與或經全身投與。 對於經口投藥而言，可以任何經口可接受之劍型來調配 Ϊ i7161.doc -70- 200804240 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，該等劑型包括（但 不限於）水性懸浮液及水溶液、膠囊或錠劑。對於經全身 投藥而言，其包括（但不限於）經皮下、皮内、靜脈内、肌 肉内、關節内、滑液内、胸骨内、鞘内及病灶内注射或輸 注技術投藥，較佳使用化合物或其醫藥學上可接受之鹽或 酉旨於醫藥學上可接受之無菌含水媒劑中之溶液。 醫藥學上可接受之載劑、佐劑、媒劑、賦形劑及添加劑 以及調配用於各種投藥模式之醫藥組合物之方法為熟習此 項技術者所熟知且描述於醫藥文本中，諸如Remingt〇n: The Science and practice of Pharmacy，第 21 版，Uppinc〇u
Williams & Wilkins, 2005 ;及 L.V. Allen，N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems，第 8版，Lippinc〇tt Williams & Wilkins， 2004 ° 所投與之劑量將視已知因素而變化，該等因素包括（但 不限於）··所用特定化合物之活性及藥效特徵及其投藥模 式、時間及途徑；受者之年齡、飲食、性別、體重及一般 健康狀況；症狀之性質及程度；感染之嚴重性及過程；同 步冶療之種類；治療頻率；所要效應；及治療醫師之判 斷。一般而言，化合物最理想以一般將產生有效抗病毒結 果而不導致任何有害或有毒副作用之劑量投藥。 預期活性成份之每日劑量可為每公斤體重約〇〇丨至約 200¾克，較佳劑量為約〇1至約5〇 mg/kg。本發明之醫藥 組合物通常每日投與約丨至約5次，或者以連續輸注之形式 117161.doc -71 - 200804240 技與β等投藥可用作慢性或急性療法。可與載劑材料合 併以產生單一劑型之活性成份之量將視所治療主體及特定 投藥模式而變化。典型製劑將含有約5%至約95%之活性化 合物（w/w)忒専製劑較佳含有約20%至約80%之活性化合 物0 合併療法 涵蓋其中將本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或 酯與至少一種額外抗病毒劑共同投與之合併療法。該等額 外藥劑可與本發明之化合物合併以產生單一劑型。或者， 該等額外藥劑可同時或相繼作為多劑型之部分而獨立投 與。 當本發明之醫藥組合4勿包含本發明化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或s旨以及—或多種額外抗病毒劑之組合時，化 合物與額外藥劑均應以介於單—治療療法中通常所投盘劑 :之祕至麵之間且較佳介於約1〇%至8〇%之間的劑 量存在。在本發明化合物與額外抗病毒劑之間的協同作用 之情況下，組合中任何或所有活性劑之劑量與單一治療療 法中通常所投與之劑量相比可減少。 預期用㈣合併療法中之抗病毒㈣括有效抑制哺乳動 物體内病毒形成及/或複製之藥劑（化合物或生物製劑广其 包括（但不限於）干擾哺㈣物體㈣毒形成及/或複^所： 需之宿主或病毒機制之藥劑。該等藥劑可選自另一抗 劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HB v抑制劑。 几 其他抗HCV劑包括有效減少 或預防C型肝炎相關症狀或 117161.doc -72- 200804240 疾病進展之彼等藥劑。該等藥劑包括（但不限於）：免疫調 節劑、HCV NS3蛋白酶抑制劑、其他HCV聚合酶抑制劑、 HCV生命週期中另一標靶之抑制劑及其他抗HCV劑（包括 (但不限於）：病毒嗤、三環癸胺、左旋韋林（levovirin)及偉 拉味定（viramidine))。 免疫調節劑包括有效增強或加強哺乳動物之免疫系統反 應之彼等藥劑（化合物或生物製劑）。免疫調節劑包括（但不 限於）：肌苷單填酸鹽脫氫酶抑制劑（諸如VX-497(麥利美 布（merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals))、I類干擾素、 II類干擾素、複合干擾素、脫唾液酸干擾素、聚乙二醇化 干擾素及共軛干擾素（包括（但不限於）與包括（但不限於）人 類白蛋白之其他蛋白質共輛之干擾素）。I類干擾素為均與I 型受體結合之一類干擾素，其包括天然產生及合成產生之 I類干擾素，而II類干擾素均與II型受體結合。I類干擾素之 實例包括（但不限於）·· α-干擾素、β -干擾素、δ-干擾素、 ω-干擾素及τ-干擾素，而II類干擾素之實例包括（但不限 於）：γ-干擾素。
HCV NS3蛋白酶抑制劑包括有效抑制哺乳動物中HCV NS3蛋白酶功能之藥劑（化合物或生物製劑）。HCV NS3蛋 白酶抑制劑包括（但不限於）：描述於下列專利案中之彼等 化合物：WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、 WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 117161.doc -73 - 200804240 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955 、 WO 2006/000085(均 由 Boehringer
Ingelheim) 、WO 02/060926 、WO 03/053349 、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339 > WO 2004/094452 > WO 2005/046712、WO 2005/051410 、 WO 2005/054430(均由 BMS) 、 WO
2004/072243、WO 2004/093798 > WO 2004/113365、WO 2005/010029(均由 Enanta)、WO 2005/037214(Intermune)、 WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、WO 02/08198、WO 02/08244、WO 02/08256、WO 02/48172、 WO 03/062228、WO 03/062265、WO 2005/021584、WO 2005/030796、WO 2005/058821、WO 2005/051980、WO 2005/085197、WO 2005/085242、WO 2005/085275、WO 2005/087721、WO 2005/087725、WO 2005/087730、WO 2005/087731、WO 2005/107745 及 WO 2005/113581(均由 Schering)以及候選者 VX-950及 SCH-503034。
HCV聚合酶抑制劑包括有效抑制HCV聚合酶功能之藥劑 (化合物或生物製劑）。該等抑制劑包括（但不限於）：HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑及核苷抑制劑。HCV聚合酶 抑制劑之實例包括（但不限於）描述於下列專利案中之彼等 化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、 WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388(均由 Boehringer Ingelheim)、WO 01/47883 (Japan Tobacco) ^ WO 03/000254(Japan Tobacco) ' WO 117161.doc -74· 200804240
03/026587(BMS) 、WO 03/101993(Neogenesis) 、WO 2004/087714(IRBM) > WO 2005/012288(Genelabs) > WO 2005/014543 (Japan Tobacco) > WO 2005/049622(Japan Tobacco)及 WO 2005/121132(Shionogi)以及候選者 HCV 796(ViroPharma/Wyeth)、R-1626 及 R-1656(Roche)、XTL-2125(XTL)、VCH-759(Virochem)及NM 283(Idenix/Novartis)。 HCV生命週期中另一標靶之抑制劑包括有效抑制HCV之 形成及/或複製而不抑制HCV NS3蛋白酶或HCV聚合酶之 功能的藥劑（化合物或生物製劑）。該等藥劑可干涉HCV形 成及/或複製所必需之宿主或HCV病毒機制。HCV生命週 期中另一標靶之抑制劑包括（但不限於）··入口抑制劑、抑 制選自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及内部核糠體入口位點 (IRES)之標靶之藥劑及干涉其他病毒標靶（包括（但不限 於）NS5A蛋白質及NS4B蛋白質）功能之藥劑。 可出現患者可同時感染C型肝炎病毒及一或多種其他病 毒，包括（但不限於）人類免疫缺陷病毒（HIV)、A型肝炎病 毒（HAV)及B型肝炎病毒（HBV)。因此，亦預期合併療法用 以藉由共同投與本發明之化合物及HIV抑制劑、HAV抑制 劑及HBV抑制劑中之至少一者來治療該等共同感染。 HIV抑制劑包括有效抑制HIV形成及/或複製之藥劑（化合 物或生物製劑）。此抑制劑包括（但不限於）干涉哺乳動物體 内HIV形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制之藥劑。 HIV抑制劑包括（但不限於）： • NRTI(核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑；包括（但不限於） 117161.doc -75- 200804240 齊多夫定（zidovudine)、去經肌普（didanosine)、紮西他 賓（zalcitabine)、司他夫定（stavudine)、拉米夫定 (lamivudine)、恩曲他賓（emtricitabine)、阿巴卡韋 (abacavir)及替諾福韋（tenofovir)); • NNRTI(非核苷逆轉錄酶抑制劑；包括（但不限於）奈韋拉 平（nevirapine)、地拉韋定（delavirdine)、依發韋命 (efavirenz)、卡普韋林（capravirine)、艾曲韋林 (etravirine)、瑞普韋林（rilpivirine)及 BILR 355); •蛋白酶抑制劑（包括（但不限於）利托那韋（ritonavir)、替 拉那韋（tipranavir)、沙奎那韋（saquinavir)、奈非那韋 (nelfinavir)、茚地那韋（indinavir)、安普那韋 (amprenavir)、福沙那韋（fosamprenavir)、阿紮那韋 (atazanavir)、洛匹那韋（lopinavir)、VX-385 及 TMC-114)； •入口抑制劑（包括（但不限於）CCR5拮抗劑（包括（但不限 於）maraviroc(嗎拉韋洛，UK-427,857)及 TAK-652)、 CXCR4拮抗劑（包括（但不限於）AMD· 11070))、融合抑制 劑（包括（但不限於）恩夫韋地（enfuvirtide)(T-20))及其他 抑制劑（包括（但不限於）BMS-488043); •整合酶抑制劑（包括（但不限於）MK-0518、c-1605、BMS-538158及 GS 9137); • TAT抑制劑； •成熟抑制劑（包括（但不限於）PA-457);及 •免疫調節劑（包括（但不限於）左旋咪唑衍生物）。 117161.doc -76- 200804240 HAV抑制劑包括有效抑制HAV形成及/或複製之藥劑（化 合物或生物製劑）。此抑制劑包括（但不限於）干涉哺乳動物 體内HAV形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制之藥 劑。HAV抑制劑包括（但不限於）A型肝炎疫苗。 HBV抑制劑包括有效抑制哺乳動物體内形成及/或 複製之藥劑(化合物或生物製劑）。此抑制劑包括(但不限 於）干涉為哺乳動物體内HBV形成及/或複製所必需之宿主 或病毒機制之藥劑。HBV抑制劑包括（但不限於）：抑制 HBV病毒DNA聚合酶之藥劑及HBV疫苗。 因此，根據-實施例，本發明之醫藥組合物額外包含治 療有效量之一或多種抗病毒劑。 另一實施例提供本發明之醫藥組合物，其中一或多種抗 病毒劑包含至少一種其他抗HCV劑。 根據本發明醫藥組合物之更特定實施例，該至少一種其 他抗HCV劑包含至少一種免疫調節劑。 根據本發明醫藥組合物之另一更特定實施例，該至少一 種其他抗HCV劑包含至少一種Hcv聚合酶之其他抑制劑。 根據本發明醫藥組合物之又一更特定實施例，該至少一 種其他抗HCV劑包含至少一種HCV NS3蛋白酶抑制劑。 根據本發明醫藥組合物之又一更特定實施例，該至少〜 種其他抗HCV劑包含至少一種Hcv生命週期中另一標靶之 抑制劑。 方法及合成 依照下文流程1中所列出之通用程序方便地完成本發明 117161.doc -77-
ZUU5U424U 式⑴化合物之人 、 σ成，其中ϋ2 定義。藉由下文所述 、\、尺3、115及116如本文中所 一步說明。 之特定實例向熟習此項技術者提供進 流程1 :
式（Π)中間體為市隹的武—丄 ^的或可猎由此項技術中熟知之程序 或如下文實例中#、+、々< 一 斤述之程序製備，在該等式（II)中間體 3 :乂本文所疋義之r3，或為可轉化為如本文所定 之尺之則驅體基團，R為酯保護基（諸如甲基或乙基）， 且G為脫離基（諸如以⑶。對於熟習此項技術者而言將 ”、、員而易見的是’當基團R3a為前驅體基團日夺，在形成式⑴ =a物之如的流程中，可在任何化學上方便之中間體階段 藉由此項技術中熟知之程序或如下文實例中所it之程序將 其轉化為如本文所定義之R3。 中間體（Π)與式R2X_H反應物（其中R2及X如本文所定義） 117161.doc -78- 200804240 在沾白此項技術者热知之％心反應條件下反應提供式（m) 中間體。热習此項技術者將瞭解，本發明化合物之r2基團 的取代類型不同，且預期可在流程中之任何化學上方便之 中間體階段’ II由此項技術中熟知之程序或如下文實例中 所述之程序將一個R2基團轉化為另一 R2基團。 在熟知條件下將中間體（111)之硝基還原成胺基以提供式 (IV)中間體或其與酸（諸如氫氯酸）之鹽。可藉由與經適當 取代之醛或酮或其合適衍生物之還原胺化反應而將R5基團 加成至式（IV)中間體之胺基，繼而根據Abdel_Magid，A. F·; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. 丄〇rg· C/zem. 1996，（57，3849以三乙醯氧基硼氫化鈉處理 以提供式（V)中間體。醛及酮之合適衍生物在此項技術中 為熟知的且包括（但不限於）：烯醇醚及其類似物。醛、酮 或其合適衍生物為市售的或可藉由此項技術中熟知之程序 或如下文實例中所述之程序而獲得。將中間體（v)以適當 醯化劑醯化，該等醯化劑為市售的或可藉由此項技術中熟 知之程序或如下文實例中所述之程序而獲得。接著藉由此 項技術中熟知之程序或如下文實例中所述之程序水解酯保 護基R以提供式（I)化合物。 或者，可如先前所述醯化式（IV)中間體之胺基以提供式 (VI)中間體。藉由此項技術中熟知之程序或如下文實例中 所述之程序烷基化式（VI)中間體之醯胺氮原子，繼而如先 前所述水解酯保護基，提供式（I)化合物。 熟習此項技術者將瞭解，本發明化合物之R5及R6基團的 117161.doc -79- 200804240 取代類型不同’且預期可在流程中之任何化學上方便之中 «階段，藉由此項技術中熟知之程序或如了 =之程序將-㈣基圏轉化為另_R5基團，或將」二基斤 團轉化為另一R6基團。 或者，可It由下文流程2中所述之程序完成式⑴化合物 之製備，其中R2、X、r3、 s 6 R&R如本文所定義，：R為酯 保護6基（諸如甲基或乙基）且PG為㉟習此項技術者所熟知之
Hg月b基之合適保護基，其包括（但不限於）苄基。 流程2 :
式VII中間體為市售的或可藉由此項技術中熟知之程序 或如下文實例中所述之程序來製備。如上所述將硝基還原 成胺基且引入R5及-C(=0)R6基團以生成式（XI)中間體。藉 由此項技術中熟知之程序或如下文實例中所述之程序去保 護XH基團，使用此項技術中熟知之程序或如下文實例中 117161.doc -80 - 200804240 所述之程序將所得游離紛或硫醇偶合至式R2-LG之反應物 (其中LG為諸如F或C1之脫離基）及如先前所述藉由水解去 保護該酯而將式（XI)中間體轉化為式⑴化合物。 實例 自下列以實例說明本發明原則之非限制性實例，本發明 之其他特徵將變得顯而易見。如熟習此項技術者所熟知， 在保護反應組份免受空氣或濕氣影響所必需之惰性氣氛 (包括（但不限於）氮或氬）中進行反應。以攝氏度（。〇表示溫 度。除非另外規定，否則溶液百分比及比率表示體積/體 積關係。根據 W.C· Still 等人，J· 〇rg. Chem·，（1978)，43, 2923之程序在石夕膠（Si〇2)上進行急驟層析。使用電喷質譜 分析5己錄質谱分析值。在標準條件下使用Combiscreen ODS-AQ C18 逆相管柱（YMC，50 X 4.6 mm 内徑，5 μΜ，在 220 ηΜ處120 A，以如下表中所述之線性梯度（溶劑a為於 H20中之0.06% TFA;溶劑B為於CH3CN中之0.06% TFA)溶 離）進行分析性HPLC : 時間（min) 流動速率（mL/min) 溶劑A(%) 溶劑B(%) 0 3.0 95 5 0.5 3.0 95 5 6.0 3.0 50 50 10.5 3.5 0 100 本文所用之縮寫或符號包括：
Ac :乙醯基； 117161.doc -81 - 200804240
AcCl :乙醯氯；
AcOH :乙酸； AC2〇 :乙酸酐； BINAP : 2,2f-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘；
Bn :苄基（苯基甲基）；
BnBr :苄基溴； BOC或Boc :第三丁氧基羰基；
Bu : 丁基； DBU: 1，8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯； DCM :二氯曱烷； DMAP : 4-二甲胺基吡啶； DME :二甲氧基乙烷； DMF :况，二甲基甲醯胺； DMSO :二甲亞砜； EC5G : 50%有效濃度； EEDQ ·· 2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉； Et :乙基；
Et3N ··三乙胺；
Et20 :乙醚；
EtOAc :乙酸乙酯；
EtOH ··乙醇； HPLC :高效液相層析； IC5G : 50%抑制濃度； 或i-Pr: 1-甲基乙基（異丙基）； 117161.doc -82 - 200804240
Me :甲基；
MeCN :乙腈；
Mel :破甲烧；
MeOH :甲醇； MS :質譜法（MALDI-TOF :基質輔助雷射脫附離子化法-飛行時間，FAB :高速原子轟擊）； NIS : N-碘琥珀醯胺； NMR :核磁共振光譜法；
Ph ··苯基； PG :保護基；
Pr :丙基； RT :室溫（約 18°C 至 25°C ); TBTU : Ο-苯幷三唑-1-基四甲錁四氟硼酸鹽； 第三丁基：1，1-二甲基乙基； TFA :三氟乙酸； THF :四氫吱喃； TLC :薄層層析法。 實例1
將5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯la(2.27 g，10.5 mmol)、 K2C03(2.19 g，15.8 mmol)及 2-溴苯酚 lb(1.83 mL，15.8 117161.doc -83 - 200804240 mmol)於無水DMSO(30 mL)中之混合物加熱至80°C。在80 °C下隔夜攪拌後，將混合物在EtOAc中稀釋且以水及鹽水 洗滌。將有機相以MgS04乾燥、過濾且於減壓下濃縮。由 急驟層析（EtOAc/Hex)純化生成二芳基醚lc。 使用實例1之程序，藉由以其他經適當取代之苯酚替代 2-溴苯酚來製備其他式（III)中間體，其中X為Ο且R3a*H。 實例2
向DMF(50 mL)中之2-三氟曱基苯酚2a(5.04 g，31.1 mmol)中添加NIS(7·0 g，3 1 · 1 mmol)。將反應混合物在周圍 溫度下隔夜攪拌，接著傾入700 mL水中。將混合物以 EtO Ac萃取3次且將經合併之有機萃取物依次以10% Na2S203水溶液、水（3 X)及鹽水洗滌。將有機相以MgS04 乾燥、過濾且於減壓下濃縮。由急驟層析（EtOAc/Hex)純 化生成填化物2 b。 將5-氣-2-硝基苯甲酸甲酯la(實例1)(750 mg，3.5 mmol)、K2CO3(720 mg，5.2 mmol)及苯紛 2b(1.0 g，3·5 mmol)於無水DMSO(8 mL)中之混合物加熱至95°C。使混合 物在95°C下攪拌7.5小時，接著在室溫下隔夜攪拌，接著添 加至飽和NH4C1水溶液中。將混合物以EtOAc萃取3次且將 117161.doc -84- 200804240 經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌。將有機相以MgS04 乾燥、過濾且於減壓下濃縮。由急驟層析（8% EtOAc/Hex) 純化生成二芳基醚2c。 實例3
將5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯la(實例1)(1.08 g，5.0 mmol)、 K2C03(0.90 g，6.5 mmol)及 2-三氟甲基硫紛 3a(1.07 g，6.0 mmol)於無水DMSO(10 mL)中之混合物於周圍溫度下攪拌1 小時。將混合物以EtOAc稀釋且以1 N HC1、水、1 N NaOH及鹽水洗滌。將有機相以MgS04乾燥、過濾且於減 壓下濃縮。由急驟層析（EtOAc/Hex)純化生成二芳基硫醚 3b。 使用實例3之程序，藉由以經適當取代之硫酚替代2·三 氟甲基硫酚來製備其他式（III)中間體，其中X為S且1133為 Η。 實例4
117161.doc -85- 200804240 在〇°C下將過量之CH2N2於Et20(100 mL)中之溶液添加至 酸 4a(2.0 g，10 mmol)、MeOH(15 mL)及 EtOAc(50 mL)之混 合物中。使混合物攪拌10分鐘，接著於減壓下濃縮，提供 酯4b。 將2-三氟甲基苯酚2a(實例2)(973 mg，6.0 mmol)添加至 K2C03(967 mg，7·0 mmol)與無水DMSO(10 mL)之混合物中 且將混合物在65°C下加熱30分鐘。向此混合物中添加酯 4b(l.l g5 5.0 mmol)與 DMSO(4 mL)之混合物且在 65°C 下持 續加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，以EtOAc(60 mL)及 Et2O(30 mL)稀釋，且以1 N HC1、水、1 N NaOH及鹽水洗 滌。將有機萃取物乾燥（MgS04)且於減壓下濃縮。由急驟 層析（10% EtOAc/己烷）純化殘餘物以生成化合物4c。 實例5
在螺旋蓋密封管中向氟芳烴4c(實例4)(0.36 g，1.0 mmol) 於DMSO(5 mL)中之溶液中添加NaOCH3(於MeOH中之1 Μ 溶液，1.5 mL，1·5 mmol)。將混合物加熱至65°C且隔夜攪 拌，接著使其冷卻至周圍溫度。將混合物以EtOAc稀釋且 以1 N HC1水溶液、水及鹽水洗滌。將有機相以MgS04乾 燥、過濾且於減壓下濃縮。由急驟層析（EtOAc/Hex)純化 生成化合物5a。 117161.doc -86- 200804240 實例6
在螺旋蓋密封管中向氟芳烴4c(實例4)(0.27 g，0.8 mmol) 於 DMSO(5 mL)中之溶液添加 CH3CH2NHCH3(0.11 mL，1.1 mmol)。將混合物於周圍溫度下隔夜擾拌，接著以EtOAc 稀釋且以飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌。將有機相 以MgS〇4乾燥、過濾且於減壓下濃縮。由急驟層析 (EtOAc/Hex)純化生成 6a。 實例7
在〇°C下向濃H2S04(3 mL)中之3-氟-4-甲基苯曱酸7a(0.55 g，3·6 mmol)中添加 KN〇3(〇.36 g，3.6 mmol)。將混合物在 〇°C下攪拌30分鐘，接著傾入MeOH(15 mL)中。將混合物 回流24 h，接著使其冷卻至周圍溫度且於減壓下濃縮。將 殘餘物溶於EtOAc中且依次以水（2 X)、飽和NaHC03水溶 液、水（2 X)及鹽水洗滌。將有機相乾燥（MgS04)，過濾且 於減壓下濃縮以生成硝基芳烴7b。 117161.doc -87- 200804240 使用實例1中所述之方法使化合物7b與2-三氧甲基苯盼 2 a (實例2)反應以生成化合物7 c。 使用實例7之方法但以4-溴-3-氟苯曱酸替代3_氣_‘甲基 苯甲酸7a而製備式（III)中間體，其中為Br。 實例8
將硝基芳烴8a(使用實例1之方法自苯酚及化合物^製 備）（1.26 g，4.6 mmol)與10%碳上鈀（〇」g)在甲醇（2〇 mL)中 合併。將混合物在氫氣氛下震盪i小時，接著經由celiteTM 墊過濾。將溶液於減壓下濃縮，接著溶解於Et2〇(35 mL) 中、、爰『艾添加於Et20(l N，15 mL，15 mmol)中之氣化氫。 過濾所得固體提供中間體8b。 實例9
向硝基芳烴2c(實例2)(0.88 g，1·9 mmol)於甲醇（140 mL) 中之混合物中添加SnCl2.2H2〇(4.25 g，18·8 mm〇1)且將混合 物於回流下加熱2小時。濃縮之後，將殘餘物溶解於EtOAc 中且傾至飽和:^札以水溶液中。將水層以价〇心再萃取兩 次且經由矽膠短墊過濾經合併之有機萃取物。濃縮之後， 117161.doc 88 - 200804240 由急驟層析（15% EtOAc-己烷）純化殘餘物以生成所要苯胺 9a ° 實例10
向硝基芳烴lc(實例1)(1.26 g，3.6 mmol)與乙醇（15 mL) 之混合物中添加飽和NH4C1水溶液（2 mL)、水（2 mL)及Fe 粉（0.60 g，10.8 mmol)，且將混合物在80°C下攪拌4小時。 將混合物在EtOAc中稀釋且以飽和NaHC03水溶液及鹽水洗 滌，且將經合併之有機相以MgS04乾燥，過濾且於減壓下 濃縮。將殘餘物溶解於Et20中且以Et20(5.4 mL，5.39 mmol)中之1 N HC1處理以提供藉由過濾回收之氫氯酸鹽 10a ° 使用實例8、9及/或10之程序，自適當之式（III)中間體製 備其他式（IV)中間體。 實例11
將化合物 8b(實例 8)(663 mg，2.4 mmol)懸浮於 CH2C12(15 mL)中且添加2 -甲氧基丙烯（908 μι，9·5 mmol)，繼而添加 NaBH(OAc)3(1.0 g，4.7 mmol)。使反應混合物在室溫下隔 117161.doc -89- 200804240 夜攪拌，接著以EtOAc稀釋且以NaHC03及鹽水洗滌。將有 機相經MgS04乾燥、過濾且於減壓下濃縮。由急驟層析 (5% EtOAc/己烷）純化殘餘物以生成化合物11a。 實例12
在氮氣氛下將化合物12a(使用實例1及8之方法自2-三氟 甲基苯酚2a製備）(278 mg，0.80 mmol)懸浮於無水CH2C12(6 mL)中且添加1-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮（319 mg，1.60 mmol)，繼而添加 Ti(OMe)4(275 mg，4.60 mmol)。將混合 物在 80°C 下加熱 5 h，添加 NaBH(OAc)3(339 mg，1.60 mmol)且將混合物在80°C下加熱隔夜。將混合物冷卻至室 溫，以EtOAc稀釋且以飽和NaHC03、水及鹽水洗滌。將有 機萃取物經MgS04乾燥且於減壓下濃縮。由急驟層析（25% EtOAc/己烷）純化殘餘物以產生化合物12b。 使用實例11及/或12之程序及適當醛、酮或其合適衍生 物，自適當之式（IV)中間體製備其他式（V)中間體。 實例13
向化合物 12a(實例 12)(300 mg，0.86 mmol)於 EtOAc(50 117161.doc -90- 200804240 mL)中之溶液中添加飽和NaHC03水溶液（6.0 mL)。分離各 層且將有機層以水及鹽水洗滌，接著乾燥（MgS04)且於減 壓下濃縮以生成化合物13a。 用於第二步驟中之程序改編自：Chandrasekhar，S·; RamaChandar，Τ·; Jaya Prakash，S 办ni/ze…2000，1817 〇 將 化合物 13a(0.052 g，0.17 mmol)與無水 CH2C12(6 mL)、氧化 丙烯（0.05 8 mL，0.84 mmol)、矽膠（0.01 g)及 TaCl5(0.063 g， 0.18 mmol)合併。將混合物於周圍溫度下攪拌60小時，接 著經由CeliteTM過濾，以EtOAc稀釋且以1 N HC1、水、飽 和NaHC03及鹽水洗滌。將有機萃取物經MgS04乾燥且於 減壓下濃縮以產生化合物13b。 實例14 製備化合物1008(表1):
在N2氣氛下向羧酸14a(1.00 g，6.4 mmol)與CH2C12(10 mL)之混合物中添加乙二醢氣（於CH2CI2中之2 Μ，6·4 mL， 12.87 mmol)，繼而添加一滴DMF。將溶液於周圍温度下 攪拌3小時，接著於減壓下濃縮。將殘餘物稀釋於戊烷（約 2 mL)中且過濾。濃縮溶液且將殘餘物稀釋於戊烷中，且 117161.doc -91 - 200804240 濃縮以生成酸氯化物14b。 將酸氣化物14b(87 mg，0.5 mmol)添加至苯胺11a(實例 11)(0.03 g，0.1 mmol)於°比淀（0.5 mL)中之溶液中。將混合 物溫至60°C且隔夜攪拌。添加氫氧化鈉水溶液（10 N，0.15 mL，1·5 mmol)及水（0.15 mL)且在50°C下繼續攪拌隔夜。將 混合物稀釋於EtOAc中且以1 N HC1水溶液及鹽水洗滌，且 將有機相以MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物 溶解於DMSO中且藉由製備性HPLC純化以產生化合物 1008(表1) 〇 〜 實例15 製備化合物1039(表1):
向化合物12b(實例12)(100 mg，0.20 mmol)於無水13比咬（6 mL)中之溶液中添加3,4 -二甲基氯化苯甲醯氣（50.6 mg， 0.30 mmol)及 DMAP(35 mg，0·29 mmol)。將反應混合物在 117161.doc -92- 200804240 60°C下隔夜攪拌，接著冷卻至室溫，且以EtOAc(50 mL)稀 釋。將混合物依次以1 N HC1、水、1 N NaOH、水及鹽水 洗滌，接著乾燥（MgS04)，過濾且於減壓下濃縮。由急驟 層析純化殘餘物以產生化合物15a。 將三氟乙酸（0.5 mL)添加至化合物15a(64 mg，0.1 mmol) 與CH2C12(0.5 mL)之混合物中，且將混合物於周圍溫度下 攪拌1小時。於減壓下濃縮生成三氟乙酸鹽形式之化合物 15b 〇 向化合物 15b(21.6 mg，0_03 mmol)於 THF(0.70 mL)及 MeOH(0.30 mL)中之溶液中添加 10 N NaOH(30 pL，0·30 mmol)且使混合物在室溫下攪拌2天。將混合物以TFA(28 pL，0.36 mmol)酸化且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於 DMSO中且藉由製備性HPLC純化以產生三氟乙酸鹽形式之 化合物1039(表1)。 使用實例13及/或14之程序及/或實例15之最初及最終步 驟及適當醯化劑，自適當之式（V)中間體製備其他式（I)化 合物。 實例16
117161.doc -93- 200804240 將亞硫醯氯（7_7 mL，105 mmol)與酸 16a(5.0 g，35 mmol) 之混合物在80°C下加熱1小時。於減壓下濃縮混合物產生 酸氣化物16 b。 在60°C下將酸氯化物16b(361 mg，2.25 mmol)緩慢添加 至化合物12a(實例12)(521 mg，1.50 mmol)於無水吼唆（10 mL)中之溶液中，且將混合物在60°C下攪拌15分鐘。將混 合物冷卻至室溫，以EtOAc(75 mL)稀釋且以1 N HC1、 水、1 N NaOH、水及鹽水洗滌。將有機相經MgS04乾燥， 過濾且於減壓下濃縮以生成化合物16c。 使用實例16之程序及適當醯化劑，自適當之式（IV)中間 體製備其他式（VI)中間體。 實例17 製備化合物2063(表2):
向化合物 16c(實例 16)(50 mg，0.12 mmol)與無水DMF(2.0 mL)之混合物中添加NaH(4.2 mg，0· 17 mmol)且將混合物於 室溫下攪拌5分鐘。添加Mel(38 μ、0.58 mmol)且繼續攪 拌1.5小時。向混合物中添加Η2Ο(0·5 mL)、MeOH(1.0 mL) 及5 N LiOH(400 μΙ〇且在室溫下繼續攪拌1小時。將混合物 以TFA酸化，濃縮且由製備性HPLC純化以生成化合物 2063(表 2)。 117161.doc -94- 200804240 使用實例17之程序及適當烷基化劑，自適當之式（VI)中 間體製備其他式（I)化合物。當烷基化劑為2-溴乙酸第三丁 酯時，可在熟知條件下藉由以酸（諸如三氟乙酸）處理去保 護中間體酯。 實例18 製備化合物1040(表1):
向化合物 15b(實例 15)(27 mg，0.04 mmol)於 THF(0.7 mL) 中之溶液中添加 Ac20(0.02 mL，0·20 mmol)、Et3N(0.017 mL，0.12 mmol)及DMAP(1 mg，催化劑），且將混合物於周 圍溫度下攪拌1小時。添加NaOH水溶液（10 N，0.06 mL，0.6 mmol)且將混合物攪拌隔夜。將混合物以TFA(0_062 mL， 0.8 mmol)酸化且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(l mL)中且藉由製備性HPLC純化以生成化合物1040(表1)。 實例19 製備化合物1041(表1):
117161.doc -95- 200804240 向化合物 15b(0.036 g，0.6 mmol)於 EtOH(0.7 mL)中之溶 液中添加 HCHO(37% 水溶液，0.024 mL，0.3 mmol)、 NaBH3CN(0.023 g，0.36 mmol)及 AcOH(0.055 mL，0.1 mmol)。將混合物於周圍溫度下隔夜攪拌，接著稀釋於 EtOAc中且以飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。將有機相以 MgS04乾燥、過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於 THF/MeOH(4:l; 1 mL)中，添加 NaOH 水溶液（10 N，0.06 mL，0.6 mmol)，且將溶液於周圍溫度下擾拌60小時。將反 應以TFA(0.055 mL，0.7 mmol)酸化且於減壓下濃縮。將殘 餘物溶解於DMSO中且由製備性HPLC純化以生成化合物 1041(表1)。 實例20 製備化合物2059(表2):
向化合物20a(使用實例15之方法但以化合物i6b(實例16) 替代3,4-二曱基苹甲醯氯而自化合物i2b(實例12)製備）(3 0 mg， 0.05 mmol)於DMSO(2 mL)中之溶液中添加 CH3S02C1(0.006 mL，0.07 mmol)及 Et3N(0.067 mL，0.46
mmol)，且將混合物於周圍溫度下攪拌3〇分鐘。添加u〇H 水溶液（5 Ν，0·45 mL，2.3 mmol)及 MeOH(l mL)且將混合物 117161.doc -96- 200804240 溫至50°C且攪拌1小時。於減壓下移除MeOH且將混合物以 TFA(0.23 mL·，3 mmol)酸化，過滤、且由製備性HPLC純化以 生成化合物2059(表2)。 實例21 製備化合物2060(表2) ··
向化合物 20a(實例 20)(30 mg，0.05 mmol)於 DMSO(2 mL) 中之溶液中添加 Et-N^^^C^O.OO? mL，0.09 mmol)及 Et3N(0.067 mL, 0.46 mmol)，且將混合物於周圍溫度下攪 拌1小時。添加LiOH水溶液（5 N，0.45 mL，2.3 mmol)及 MeOH(l mL)且將混合物溫至50°C且攪拌1小時。在減壓下 移除MeOH且將混合物以TFA(0.23 mL，3 mmol)酸化，過渡 且由製備性HPLC純化以生成化合物2060(表2)。 實例22 製備化合物2061(表2):
117161.doc -97- 200804240 向化合物 20a(實例 20)(30 mg，0.05 mmol)於 DMSO(2 mL) 中之溶液中添加氯甲酸甲酯（0.013 mL，0.16 mmol)及 Et3N(0.066 mL，0.46 mmol)，且將混合物於周圍溫度下攪 拌30分鐘。添加LiOH水溶液（5 N，0.45 mL，2.3 mmol)及 MeOH(l mL)且將混合物溫至55°C且攪拌2小時。於減壓下 移除MeOH且將混合物以TFA(0.23 mL，3 mmol)酸化，過濾 且由製備性HPLC純化以生成化合物2061(表2)。 實例23 製備化合物2022(表2):
藉由使用實例1之方法但以4-胺基苯酚替代2-溴苯酚； 使用此項技術中熟知之程序以Boc20及NaHC03處理來保護 相應式（III)化合物之胺基呈第三丁氧基胺基甲酸酯；及使 用實例8、11及14之程序但以化合物16b替代化合物14b而 將經保護之式（III)化合物轉化為化合物23a來製備化合物 23a 〇 向化合物 23a(0.51 g，0.97 mmol)於 CH2C12(2 mL)中之溶 117161.doc -98 - 200804240 液中添加TFA(2 mL)。將混合物於周圍溫度下攪拌1小時， 接著於減壓下濃縮。在Et20中研磨殘餘物，且藉由過濾分 離固體，生成三氟乙酸鹽形式之化合物23b。 向化合物23b(0.045 mg，0.08 mmol)於°比口定（3 mL)中之溶 液中添加AcCl(0.036 mL，0.50 mmol)。將混合物在55°C下 攪拌15分鐘且使其冷卻至周圍溫度，接著以EtOAc稀釋， 且以1 N HC1、水、1 N NaOH及鹽水洗。將有機相以 MgS04乾燥、過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於 DMSO/MeOH(2:l，3.0 mL)中，繼而添加 LiOH 水溶液（5 N， 0.4 mL，2.0 mmol)。將混合物在55°C下攪拌1小時且使其冷 卻至周圍溫度。添加TFA(0.030 mL，0.4 mmol)且濃縮混合 物。由製備性HPLC純化殘餘物，生成化合物2022(表2)。 對於熟習此項技術者而言將顯而易見，使用實例15之最 終步驟之方法藉由水解將化合物23a轉化為表2之化合物 2018。同樣，使用實例15之最終步驟之水解方法將化合物 23b轉化為表2之化合物2019。使用丁11&¥〇1161<:11&111,6· 办1997，1189中所述之程序，亦將化合物23b用於 合成尿素衍生物，諸如表2之化合物2025及2026。 實例24 製備化合物2015(表2):
117161.doc -99- 200804240 使用實例11及14之方法，但以化合物16b(實例16)替代 化合物14b，自化合物9a(實例9)製備化合物24a。 將外消旋ΒΙΝΑΡ(0·011 g，2 μιηοΐ)與 Pd(OAc)2(4 mg，2 μιηοΐ)之混合物在無水曱苯（1.5 mL)中超音波降解處理10分 鐘。將此混合物與化合物24a(0.10 g，0.17 mmol)、嗎琳 (0.020 mL，0·22 mmol)及 Cs2CO3(0.28 g，0.85 mmol)在無水 甲苯（6.5 mL)中之混合物合併且將所得混合物在110°C下攪 拌16 h。使混合物冷卻至周圍溫度且經由Celite™過濾。將 濾液於減壓下濃縮且將殘餘物溶解於DMSO(1.50 mL)中。 添加NaOH水溶液（10 N，0.17 mL，1.7 mmol)且將混合物溫 至50°C且使其攪拌1小時。將混合物以TFA(0.16 mL，2.0 mmol)酸化且由製備性HPLC純化以產生化合物2015(表 2)。 使用實例24之方法，但以適當胺替代嗎啉製備其他式（I) 化合物，其中R2為在4位具有環狀或非環胺基之苯基。 實例25 製備化合物2074(表2):
向化合物24a(實例 24)(0.025 g，0.04 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液中依次添加4-吼啶基酬酸（0.007 g，0.06 117161.doc -100- 200804240 mmol)、2 M Na2C03 水溶液（0.082 mL，0.16 mmol)及雙（三 第三丁基膦基）鈀（〇·〇〇2 mg，10 mol%)。將混合物在微波 (Biotage Initiator™ Sixty)中在 125 °C 下加熱 8 min。添加 DMSO(0.3 mL)及 5 N NaOH 水溶液（0·82 mL，0·41 mmol)且 將混合物在50°C下攪拌30 min。將混合物以AcOH酸化， 接著由製備性HPLC純化以生成化合物2074(表2)。 亦使用實例25之方法但以適當麵酸替代4-吡啶基晒酸製 備表2之化合物2075、2076及2077。 實例26 製備化合物2087(表2):
程序改編自：Antilla，J· C·; Baskin，J· M·; Barder，Τ· E·; Buchwald，S. /· 2004，<ίΡ，5578。
將化合物24a(實例 24)(21.7 mg，0.036 mmol)、咪唑（2.5 mg，0.037 mmol)、碳酸絶（24.0 mg，0.074 mmol)、埃化銅 (1)(1.8 mg，0.009 mmol)、DMF(1.0 mL)及反AT,#-二曱基_ 1，2-環己烷二胺（3·0 mg，0.021 mmol)之混合物在n2氣氛下 在100°C下加熱隔夜。添加NaOH水溶液（5 n，0.072 mL， 0.36 mmol)且將混合物在55°C下加熱30 min，接著以Ac OH 中止。使用半製備性LC-MS系統純化混合物以生成化合物 117161.doc -101 - 200804240 2087(表 2)。 亦使用實例26之方法但以適當雜環替代咪唑製備表2之 化合物2089至2102。 實例27 製備化合物2064(表2):
步驟1 : 在回流下將羧酸27a(5.0 g，27 mmol)與濃H2S04(4 mL)於 MeOH(80 mL)中之混合物攪拌12小時。將混合物於減壓下 濃縮且傾至冰與飽和NaHC03水溶液之混合物上。將混合 物水溶液以擰檬酸酸化且以EtOAc萃取兩次。將經合併之 有機萃取物以水及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾且於減 壓下濃縮。由急驟層析（3:7 EtOAc/己烷）純化生成酯27b。 步驟2 : 向紛27b(4.30 g，22 mmol)於丙酮（50 mL)中之溶液中添 117161.doc -102- 200804240 加 K2C〇3(12.1 g，87 mmol)，繼而添加 BnBr(3.1 mL，26 mmol)。將混合物於周圍溫度下攪拌72小時，接著以 EtOAc稀釋且以水及鹽水洗滌。將有機相以MgS04乾燥， 過濾且於減壓下濃縮以生成苄醚27c。 步驟3 : 使用實例10、11及14之方法，但以化合物16b(實例16) 替代化合物14b，將化合物27c轉化為醯胺27d。 步驟4 : 將 Pd/C(10%，0.035 g)添加至苄醚27d(0.35 g，0.83 mmol) 於MeOH/EtOAc(2:5，14 mL)中之溶液中。將混合物在1個 H2大氣壓下於周圍溫度下攪拌5 h，接著經由Celite™過 濾。將濾液於減壓下濃縮且以Et20/己烷濕磨所得殘餘 物。過濾固體生成所要酚27e。 步驟5 : 將羧酸 27f(1.00 g，4.8 mmol)、DBU(0.86 mL，5.8 mmol) 及 BnBr(0.63 mmol，5·3 mmol)於 MeCN(10 mL)中之混合物 於周圍溫度下攪拌16小時。將混合物以EtOAc稀釋且以1 N HC1、1 N NaOH及鹽水洗滌。將有機相以MgS04乾燥，過 濾且於真空中濃縮以生成苄酯27g。 步驟6 : 將酚27e(步驟4)(1.17 g，3.5 mmol)、氟芳烴27g(步驟 5)(1.15 g，3.9 mmol)及 K2C03(1.21 g，8.8 mmol)於 DMSO(ll mL)中之混合物在100°C下攪拌2小時。將混合物以檸檬酸 水溶液稀釋且將所得固體由過濾收集，以水洗滌且乾燥。 117161.doc -103 - 200804240 由急驟層析純化生成化合物27h。 步驟7 : 將苄酯 27h(3.5 mmol)與 10% Pd/C(0.11 g)&Et〇Ac 中之 混合物在1個Η2大氣壓下擾拌16小時。過濾混合物且將遽 液於減壓下濃縮以生成羧酸27i。 步驟8 : 將羧酸 27i(0.025 g，0.05 mmol)、NH4HC03(〇.015 g，0.19 mmol)及 EEDQ(0.018 g，0.07 mmol)於 CHC13(1 mL)中之混 合物於周圍溫度下攪拌16小時。於減壓下移除CHC13且將 DMSO(l mL)添力口至殘餘物中，繼而添力口 NaOH水溶液（10 N，0.050 mL，0.50 mmol)。將混合物在55°C下授拌60小 時，接著由製備性HPLC純化以生成化合物2064(表2)。 實例28 製備化合物2065(表2) ··
使羧酸 27i(實例 27)(0.025 g， 0.05 mmol)、 (CH3)2NH.HC1((K005 g，0.06 mmol)及 TBTU(0.019 g，〇·〇6 mmol)於DMSO(l mL)中之混合物於周圍溫度下攪拌2小時 且添加 NaOH 水溶液（10 N，0.050 mL，0.50 mmol)及水（0.2 mL)。將混合物溫至55 °C且攪拌60小時，接著由製備性 HPLC純化以生成化合物2065(表2)。 117161.doc -104- 200804240 實例29 製備化合物2081(表2):
將羧酸27i(實例 27)(101 mg，0.194 mmol)、SOC12(1.0 mL，13.7 mmol)及DMF(10 μ!〇之混合物在室溫下攪拌1 h。 於減壓下濃縮反應混合物，將CH2C12添加至殘餘物中且再 次於減壓下濃縮混合物以生成酸氯化物29a。 使酸氯化物 29a(26 mg，0.048 mmol)、3-胺基口比 口定（5.5 mg，0.058 mmol)及 Et3N(9.0 pL，0.065 mmol)於 CH2Cl2(l.〇 mL)中之混合物在70°C下反應隔夜。將混合物於減壓下濃 縮且向殘餘物中添加NaOH(10 N，50 μ、0·50 mmol)、 DMSO(0.5 mL)及水（50 μ!〇。將混合物在55°C下加熱1 h， 以AcOH酸化且由製備性HPLC純化以生成化合物2081(表 2)。 使用實例28或29之方法，但以適當胺或胺鹽替代 (0：Η3)2ΝΗ·Η0：1或3-胺基吡啶來製備其他式（I)化合物，其中 R2為4位具有醯胺基之苯基。 實例30 製備化合物2071(表2): 117161.doc -105- 200804240
將酚 27e(實例 27)(0.50 g，1.5 mmol)、氟芳烴 30a(0.35 g， 1.8 mmol)及 K2CO3(0.52 g，3.8 mmol)於 DMSO(10 mL)中之 混合物在100°C下攪拌45分鐘。將混合物以飽和檸檬酸水 溶液稀釋且將所得固體由過濾收集，以水洗滌，接著乾燥 以生成化合物3 0 b。 將醛 30b(0.30 g，0.6 mmol)與 NaBH4(於 Et20 中之 0.5 Μ， 1.4 mL，0.71 mmol)於MeOH( 1 0 mL)中之混合物攪拌1小 時，接著於減壓下濃縮。將殘餘物以濃檸檬酸水溶液稀釋 且以EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物以鹽水洗 滌，以MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮以生成醇30c。 向醇 30c(0.31 g, 0.6 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之混合物中 添加DMF(0.03 mL)及SOC12(0.059 mL，0.8 mmol)。將混合 物攪拌15分鐘且於減壓下濃縮。將殘餘物以水稀釋且以 EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物以水及鹽水洗 滌，以MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮以生成化合物 30d ° 117161.doc -106- 200804240 將化合物 30d(0.025 g，0.05 mmol)、嗎琳（0.005 mL，0.06 mmol)及 Et3N(0.01 mL，0.07 mmol)於 THF(1 mL)中之混合 物在65°C下攪拌1天。添加嗎啉（〇·〇〇5 mL，0.06 mmol)及 ΚΙ(0·03 g，0.02 mmol)，且在65°C下繼續再攪拌一天。將 溶液於減壓下濃縮且向殘餘物中添加DMSO(0.5 mL)、 NaOH水溶液（10 N，0· 1 mL，1 ·0 mmol)及水（0· 1 mL)。將混 合物在55°C下攪拌1 h，接著以AcOH酸化且由製備性HPLC 純化以生成化合物2071(表2)。 如實例30之最終步驟中所述，藉由以10 N NaOH水解將 化合物30c轉化為化合物2135(表2)。 實例31 製備化合物2085(表2):
使化合物 30d(實例 30)(25 mg，0.048 mmol)、咪唑（3.9 mg, 0·058 mmol)、Cs2C03(19 mg，0.058 mmol)及 ΚΙ(0·80 mg，0.005 mmol)於DMF(0.50 mL)中之混合物在70°C下反應 隔夜。將混合物於減壓下濃縮且向殘餘物中添加NaOH( 10 N, 50 pL，0.50 mmol)、DMSO(0.5 mL)及水（50 μΙ〇。將混 合物在55°C下加熱1 h，以AcOH酸化且由製備性HPLC純化 以生成化合物2085(表2)。 藉由實例3 1之方法但以吡唑替代咪唑來製備化合物 117161.doc -107- 200804240 2086(表2)。 實例32 製備化合物2073(表2):
使化合物 30d(實例 30)(0.050 g，0.10 mmol)及 NaN3(0.008 g，0·06 mmol)於DMSO(l mL)中之混合物在65°C下擾拌40 分鐘。將殘餘物以水稀釋且以EtOAc萃取兩次。將經合併 之有機萃取物以水及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾且於 減壓下濃縮以生成疊氮化物32a。 將疊氮化物 32a(0.052 g，0.1 mmol)與 10% Pd/C(9 mg)於 MeOH(l mL)中之混合物在1個H2大氣壓下於周圍溫度下攪 拌2小時。將混合物過濾且於減壓下濃縮以生成胺32b。 將胺 32b(0.023 g，0.04 mmol)、Ac2〇(〇.〇42 mL，0.44 mmol)及 Et3N(0.061 mL，0·44 mmol)於 THF(1 mL)中之混合 物在室溫下攪拌16小時。將混合物於減壓下濃縮且向殘餘 物中添加 DMSO(0.50 mL)、NaOH 水溶液（10 N，0.1 mL，1.0 mmol)及水（0·1 mL)。將混合物在55°C下攪拌1 h，接著以 117161.doc -108- 200804240
AcOH酸化且由製備性HPLC純化以生成化合物2073(表2)。 如實例32之最終步驟中所述，藉由1〇 N NaOH之水解作 用將化合物32b轉化為化合物2072(表2)。 實例33 抑制NS5B RNA依賴性RNA聚合酶活性 根據下文所述之實驗方案測試本發明之代表性化合物對 C型肝炎病毒RNA依賴性聚合酶（NS5B)之抑制活性。 HCV His-NS5BA21聚合酶[SEQ ID NO.l】缺乏C末端21胺 基酸且由來自大腸桿菌（五· co/z·)病毒株JM109(DE3)中之 pET基載體的N末端六聚組胺酸標籤表現且如McKercher等 人，（2004) Nucleic Acids Res· 32: 422-43 1 中所述純化。將 均質酶製劑儲存在_2〇°C儲存緩衝液（25 mM Tris/HCl pH 7.5，300 mM NaCl，5 mM DTT，1 M EDTA及 30%(v/v)甘油） 中ο 經純化His-NS5BA21聚合酶在量測在黏接至均聚多a模 板之生物素寡聚-(U)12 RNA引子之延長期間3H-UTP之併 入的檢定中重組。首先添加測試化合物，繼而添加受質， 接著添加酶。在反應末期，添加抗生蛋白鏈菌素閃爍親近 檢定（SPA)珠粒且經TopCount器具（Packard)定量來自所捕 獲之雙股RNA產物的放射性。 檢定反應之組份為·· 20 mM Tris-HCl pH 7.5，1 mM TCEP，1 mM EDTA，5 mM MgCl2，0.01% w/v BSA, 5% v/v DMSO，10 jug/mL 多 A，1 jig/mL 生物素-寡聚-(U)i2，333 nM UTP，0.01 mCi/mL，（300 nM) 3H-UTP，80單位/mL Rnasin， 117161.doc -109- 200804240 12.5 nM His-NS5BA21聚合酶及在大濃度範圍内經連續稀 釋之測試抑制劑化合物。在以22°C下培育1.5小時之384孔 培養盤中進行檢定，且接著以0.5 M EDTA溶液停止，且以 經抗生蛋白鏈菌素塗覆之珠粒捕獲產物。隨著向各孔底部 添加6 M CsC卜將培養盤在室溫下保持90分鐘，之後在 TopCount上計數60秒鐘。接著藉由SAS之非線性回歸常規 NLIN程序將所計算之抑制％值用於測定IC5〇、斜率因子（ία) 及最大抑制（Imax)。 實例34 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制之特異性 如 McKercher等人，（2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-43 1中所述，測試本發明之代表性化合物對小兒麻痒病毒 RNA依賴性RNA聚合酶及小牛胸腺DNA依賴性RNA聚合酶 II之抑制活性。 實例35 基於細胞之螢光素酶報導體HC V RNA複製檢定 使用WO 2005/028 501中所述之檢定測試本發明之代表性 化合物作為在表現穩定亞基因組HCV複製子之細胞中之C 型肝炎病毒RNA複製之抑制劑的活性。 化合物表 下表列出本發明之代表性化合物。在實例33之NS5B聚 合酶活性抑制檢定中測試下表1及2中所列之代表性化合 物，且發現其IC5G值低於30 μΜ。 使用實例中所述之標準分析性HPLC條件量測各化合物 117161.doc -110- 200804240 之滯留時間（tR)。如熟習此項技術者所熟知，滯留時間值 對特定量測條件敏感。因此，即使使用相同之溶劑、流動 速率、線性梯度及其類似條件之條件，但當（例如）在不同 HPLC器具上量測時，滯留時間值亦可變化。甚至當在相 同器具上量測時，當（例如）使用不同個別HPLC管柱量測 時，該等值亦可變化，或當在相同器具及相同個別管柱上 量測時，該等值亦可（例如）在不同情況下所進行之個別量 測之間變化。 表1
Cpd R2 R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 1001 0 \ \ 〆、、 丫' 方、 Br’ 6.5 474.1 1002 0 \ \ /、' ch3 方' 6.0 446.0 1003 0 \ 、 /、、 丫、、、 方. CI, 6.7 444.0 1004 C \ N /、、 丫、' σ' 6.4 382.1 117161.doc -111- 200804240
117161.doc -112- 200804240
Cpd R2 R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 1013 cf3 6 /'、 Y' F 6.5 484.1 1014 a /'、 丫'、 σ' 7.3 464.2 1015 cf3 6 r'、 丫' \ \ 6' 7.4 464.2 1016 6 r'、' 丫'、、 7.4 546.1 1017 CF. ό 〆、、 Y' 7.1 540 1018 5 p、、 Υ' ::xr' 7.0 472.1 1019 cf3 6 丫、' 7.0 478.1 1020 5 r'、' 丫、' 。方、 7.1 512.1 117161.doc -113 - 200804240
Cpd R2 R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ CF, 1021
7.1 472.1 cf. CF, 1022
7.2 512.1 cfq h3c 1023
chu 7.1 472.2 CF. h3c 1024
CH, 7.0 472.2 CF, 1025 h3c
Cl
7.2 492.1
CR 1026 cf.
h3c
7.3 526.1 CF. 1027 h3c
Br·
7.2 536 CF0
Br, 1028
7.1 540 117161.doc -114- 200804240
Cpd R2 R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 1029 cf3 6 /' Y' 6.9 490.1 1030 a /'、 丫、' 7.2 536 1031 cf3 ό 〆、、 丫、' :古' 7.1 494.1 1032 5 r'、 丫'、 7.0 476.1 1033 CF. 6 〆、、 丫'、 方、 7.2 492.1 1034 6 丫、' :χχ'、 7.3 556 1035 cf3 ό >、、 丫'、 XT' 7.1 496 1036 6 Λ Y' :ir、 7.1 496.1 117161.doc -115 - 200804240
Cpd R2 R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 1037 CF. 0 r'、 Y' 方' Br 7.2 540 1038 6 〆'、 Y' :：σ、' 7.1 540 1039 cf3 6 〆、、 ::xr、、 5.4 513.1 1040 cf3 ό r'、 ch3 ::订、、 6.2 555.1 1041 6 r'、 H3C :：σ'、 5.4 527.1 1042 CF„ ό 〆'、 丫' 6.9 518.1 1043 5 r'、 丫' ch3 7.2 536 1044 δ ,丫\ ch3 方、 7.2 492.1 117161.doc -116- 200804240 表2
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2001 σ' 0 H 丫' 6.8 396.1 2002 CF, 0 H Y' 7.0 464.1 2003 CF-0 0 H 丫' 7.0 480.2 2004 0 H 丫'、 6.7 414.2 2005 or 0 H 丫'、 7.3 446.2 2006 0 H 丫' 7.3 446.2 2007 σ' 0 F 丫' 6.7 414.2 117161.doc -117- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2008 CF„ 0 H H 7.2 422.1 2009 0 och3 Y' 6.8 492.4 2010 0 H Y' 7.9 472.2 2011 cf3 0 丫' 7.0 521.2 2012 0 F Y' 7.0 482.1 2013 s H 丫'、 7.2 480.1 2014 ά"' 0 H 丫' 7.0 474.0 2015 0 0 H Ϋ 7.0 549.2 2016 方 0 H Ϋ 6.5 590 117161.doc -118- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (Μ+Η)+ 2017 0 Br 丫' 7.7 544 2018 Φ HN 丫 〇 OtBu 0 Η Υ' 7.0 511.2 2019 η2ν 0 Η Υ' 4.4 411.2 2020 φ cf/ 0 Η 丫'、、 7.2 464.2 2021 (/、' cf3 0 Η 丫、' 7.2 464.2 2022 φ ΗΝ 丫 0 ch3 〇 Η Υ' 5.6 453.1 2023 Φ ΗΝγΟ L^^cooh 0 Η Υ' 5.4 511.1 117161.doc 119- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2024 〇 ch3 Y' 7.7 478 2025 if HN 0 h3c 0 H 丫' 4.9 537.2 2026 )^==0 HNw ch3 0 H 丫' 5.7 525.3 2027 CH, HOOC^^^ 0 H 丫' 6.1 454.2 2028 0 H 。丫 σ、' OtBu 7.5 605.2 2029 0 H 〇"、、 5.8 505.2 2030 Cl u 0 H Y' 7.0 430.1 117161.doc -120- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2031 CF, 0 H cr' 6.8 506.1 2032 0 H <σ'、 5.8 519.2 2033 CF, 0 H d % 6.6 547.2 2034 0 ch3 0 H 丫'、' 6.6 590.2 2035 V /^N 0 H Y' 6.0 575.2 2036 .P o H 丫、' 7.1 626.2 117161.doc -121 - 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2037 0 0 H Y' 7.1 646.3 2038 nh2 0 H Ϋ 5.6 590.2 2039 Q CH3 0 H 丫' 7.2 561.2 2040 P h3c 0 H Ϋ 7.2 561.2 2041 h3c 0 H Y' 6.7 604.2 117161.doc -122- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2042 h3c〆〉 N〇Me 0 H 丫' 7.4 551.2 2043 0 ύ 0 H 丫' 5.6 625.2 2044 0 0 H 丫、' 8.3 642.2 2045 ? HO 0 H 丫' 5.6 591.2 2046 0 0 H Ϋ 8.1 533.2 117161.doc -123 - 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2047 V My/ L>~CH3 0 H 丫' 7.2 561.2 2048 Q OH 0 H 丫' 6.8 549.2 2049 V 0 H Y' 8.0 577.2 2050 V H3C、 Γ X) 0 H Y' 8.1 547.2 2051 Qa K CH3 o H r 6.6 590.2 2052 :技 MeO o H 丫' 7.96 577.2 117161.doc -124- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2053 Q Η/ 0 H 丫' 5.2 576.2 2054 F3C、厂 X) 0 H Y 8.0 601.2 2055 H，、ch3 0 H 丫'、、 7.3 507.2 2056 0 0 H 丫' 6.4 535.2 2057 〇 〇 H 丫' 6.7 547.2 2058 HOOC 0 H 丫' 6.6 508.1 117161.doc 125- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2059 CF, cy- 0 H d 7。 6.9 583.1 2060 0 H d、、 H 6.7 576.2 2061 CF, & 〇 H d、、 7.0 563.2 2062 0 H -ch2ch3 7.0 450.1 2063 0 H -ch3 6.8 436.1 2064 nh2 0 H 丫' 6.0 507.1 2065 。彡 〇々ch3 0 H 丫' 6.4 535.2 117161.doc -126- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2066 S Q 0 H 丫' 6.4 577.2 2067 ¥ h/、 0 H 丫、 4.8 604.2 2068 ός〇 CH3 0 H 丫' 7.0 506.1 2069 ch3 0 H 丫' 7.2 506.1 2070 cf3 0 H \ \ r、 COOH 6.4 480.0 2071 Q 0 H 丫' 5.0 563.2 117161.doc -127- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2072 $ 'nh2 Ο Η 丫' 4.8 493.1 2073 NH 人 o’ ch3 0 Η Υ' 6.1 535.2 2074 ? N 0 Η 丫' 5.2 541 2075 Ο 0 Η 丫' 5.4 541 2076 ch3 0 Η 丫'、、 7.0 544 2077 。爷 ό ο Η Υ' 6.8 542 117161.doc -128- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2078 Q H3C〆 CH3 0 H Y' 6.0 576.2 2079 V q h3c/N、ch3 0 H 丫' 6.0 576.2 2080 CF„ 0 H 〆、、 HCD人 6.6 480.1 2081 0 H 丫'、 5.4 584.2 2082 Xx) H 0 H Y' 6.8 585.2 2083 。乂^H Η N 0 H Y' 6.3 573.2 117161.doc -129- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2084 v Η N o H 丫' 7.2 590.2 2085 ¥ 〇 0 H 丫、 5.1 544.2 2086 0 0 H Y' 7.0 544.2 2087 〔> 0 H 丫'、 5.0 530.2 2088 h2n 0 H 丫' 5.8 479.1 2089 0 H Ϋ 8.2 579.2 117161.doc -130- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2090 V 0 H Y' 8.0 580.2 2091 h3C 分％ 0 H 丫，' 7.4 558.2 2092 V 0 0 H 丫' 7.4 530.1 2093 V \n 0 H Y' 6.6 531.2 2094 ^N [1 ^-ch3 0 H Y' 5.0 544.2 2095 % 0 H Ϋ 6.0 580.2 117161.doc -131 - 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2096 V X> H2N"^N 0 H Y' 6.0 546.2 2097 V ch3 0 H 丫' 7.6 544.2 2098 V N』\ 0 H Ϋ 7.6 544.2 2099 V ηΛ 0 H Y' 5.0 544.2 2100 V N』\ 0 H 丫' 6.2 545.2 2101 V 0 H 丫'、 5.2 558.2 117161.doc -132- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2102 IL? 0 Η Ϋ 7.6 531.2 2103 V Η 0 Η Υ' 6.7 547.1 2104 Η 0 Η Υ' 7.2 561.1 2105 $ Ο Η V 0 Η 丫'、、 7.3 575.2 2106 Η ' 0 Η 丫' 7.0 549.2 2107 。彡 〇 0 Η 丫、' 6.0 565.1 117161.doc -133- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2108 0 H Y' 6.3 579.2 2109 :¾ H CF3 0 H 丫' 7.2 589.1 2110 OH 0 H 丫、' 6.0 565.2 2111 :¾ 0 H 丫' 6.7 535.1 2112 :¾ H 1 h3c，、Ch3 0 H Ϋ 4.9 578.2 2113 :¾ H 1 0 H Υ' 7.0 549.2 117161.doc -134- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2114 :¾ H CN 0 H Y' 6.6 544.1 2115 H l 0 H 丫'、、 6.4 560.1 2116 :¾ H 1 °Ί 0 H Y' 6.8 579.2 2117 0 H Y' 7.1 561.2 2118 OH 0 H 丫' 6.0 565.2 2119 OH 0 H 丫' 6.0 565.2 117161.doc -135- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2120 OH 0 H Y' 6.3 579.2 2121 OH 0 H r 5.7 577.2 2122 0 H Y' 5.7 577.2 2123 o H Y' 6.1 579.2 2124 $ 0 丫 NH ch3 0 H Y' 6.5 521.1 2125 cf3 ch3 0 H -ch2ch3 6.9 492.1 117161.doc -136- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2126 〇?nnh2 0 H Y' 6.3 543.1 2127 CH3 0 H ◦σ' 6.8 548.2 2128 u、、、 0 H 丫' 5.8 440.1 2129 /^N ch3 0 H 丫' 7.8 577.2 2130 0 0 H 丫'、 5.4 631.2 2131 (9 0 H 丫、 8.4 581.2 117161.doc -137- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2132 0 0 H 丫' 7.8 565.1 2133 0 H 丫' 7.1 563.2 2134 :衫 HO o H Y' 7.1 563.2 2135 CFp OH 0 H 丫' 6.5 494.1 2136 V ,^N H〇vX> 0 H Υ' 4.8 560.2 2137 :¾ Η/ I 0 H 丫、、、 6.3 565.1 117161.doc 138- 200804240
Cpd R2 X R3 R5 tR (min) MS (M+H)+ 2138 ϊ H L 0 H Y' 6.4 565.2 2139 2 H L 0 H Y' 5.8 551.1 2140 s 0 HO 0 H 丫' 5.9 565.2 2141 Ϊ 0 MeO 0 H Y' 6.6 579.2 2142 :¾ η/Λ OMe 0 H 丫' 6.6 579.2 117161.doc -139- 200804240 序列表 <110〉德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 <120〉病毒聚合酶抑制劑 <130> 13/141 <140> 096103800 <141> 2007-02-02 <150〉 60,764,978 <151> 2006-02-03 <160> 1 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 591 <212> PRT <213〉AX序列 <220> <223> HCV NS5B <400> 1
Met Gly Ser Ser His His His His 1 5
Arg Gly Ser His Met Ser Met Ser 20
Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu Ser 35 40
Asn Ser Leu Val Arg His Arg Asn 50 55
Ser Ala Ala Leu Arg Gin Lys Lys 65 70
Leu Asp Asp His Tyr Arg Asp Val 85
Ser Thr Val Lys Ala Lys Leu Leu 100
Thr Pro Pro His Ser Ala Lys Ser 115 120
Val Arg Asn Leu Ser Ser Lys Ala 130 135
Lys Asp Leu Leu Glu Asp Thr Glu 145 150
Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val 165
Pro Ala Arg Leu lie Val Phe Pro 180
Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val Val 195 200
Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin Tyr 210 215
Leu Val Asn Ala Trp Lys Ser Lys 225 230
Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser Thr 245
Glu Glu Ser lie Tyr Gin Cys Cys
His His Ser Ser Gly Leu Val Pro 10 15
Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu lie 25 30
Gin Leu Pro lie Asn Ala Leu Ser 45
Met Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg 60
Val Thr Phe Asp Arg Leu Gin Val 75 80
Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala 90 95
Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu 105 110
Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp 125
Val Asp His lie Arg Ser Val Trp 140
Thr Pro 工le Asp Thr Thr lie Met 155 160
Gin Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys 170 175
Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu 185 190
Ser Thr Leu Pro Gin Ala Val Met 205
Ser Pro Lys Gin Arg Val Glu Phe 220
Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr 235 240
Val Thr Glu Ser Asp 工le Arg Val 250 255
Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gin 117161.doc 200804240
Ala As η Val 305 Ser Asn Asp Ala Thr 385 Arg Ala lie His Asp 465 Pro Ser Leu Arg Tyr 545 Pro Asn 260 lie Lys Ser Leu Thr Glu Arg 275 280
Ser Lys Gly Gin Asn Cys Gly 290 295
Leu Thr Thr Ser Cys Gly Asn 310
Ala Ala Cys Arg Ala Ala Lys 325
Gly Asp Asp Leu Val Val lie 340
Ala Ala Asn Leu Arg Val Phe 355 360
Pro Pro Gly Asp Leu Pro Gin 370 375
Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser 390
Val Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp 405
Trp Glu Thr Ala Arg His Thr 420 工le Met Tyr Ala Pro Thr Leu 435 440
Phe Phe Ser lie Leu Leu Ala 450 455
Cys Gin 工le Tyr Gly Ala Cys 470
Gin lie lie Glu Arg Leu His 485
Tyr Ser Pro Gly Glu lie Asn 500
Gly Val Pro Pro Leu Arg Val 515 520
Ala Lys Leu Leu Ser Gin Gly 530 535
Leu Phe Asn Trp Ala Val Arg 550
Ala Ala Ser Arg Leu Asp Leu 565
Gly Gly Asp 工le Tyr His Ser 5B0 265 270
Leu Tyr lie Gly Gly Pro Leu Thr 285
Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly 300
Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala 315 320
Leu Gin Asp Cys Thr Met Leu Val 330 335
Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gin Glu 345 350
Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser 365
Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu lie 380
Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys 395 400
Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala 410 415
Pro 工le Asn Ser Trp Leu Gly Asn 425 430
Trp Ala Arg Met Val Leu Met Thr 445
Gin Glu Gin Leu Glu Lys Ala Leu 460
Tyr Ser lie Glu Pro Leu Asp Leu 475 480
Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His 490 495
Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys 505 510
Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val 525
Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys 540
Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro lie 555 560
Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr 570 575
Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg 585 590 2- 117161.doc

Claims (1)

  1. 200804240 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物： r2/x\^^cooh r3A^Ak，R5 Cr R6 ⑴ 其中： X係選自Ο及s ; R2為視情況經R2G取代之芳基，其中R2❶為1至5個各自獨 立地選自下列各基之取代基： a) 鹵基、（Ci-6)烧基、（Ck)鹵烧基、（c3-7)環燒基或 (C3.7)環烷基-(Cw)烷基-; b) -N(R7)R8或-Y-N(R7)R8，其中： Y係選自-C(=0)-、-S02_及-(Cu)伸烷基-; R7在各情況下獨立地選自Η及（C^)烷基； R8在各情況下獨立地選自Η、（Cu)烷基、（Cu)鹵 烧基、（C3-7)環烧基、（c3-7)環烧基-(Cw)烷基-、芳 基、Het、-C(=0)-R9、-C(=0)0R9及-C(=0)NHR9 ; 其中該（Cu)烷基視情況經-〇H、-CKCu)烷基、氰 基、-ΝΗ2、-ΝΗγ^)烷基或-NGCw)烷基）2取代； 其中該芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨立地 選自下列各基之取代基取代·· 0 _ 基、-OH、（Cu)鹵烷基、-CtOHCu)烷 基、-SOdCu)烷基、-C(=0)-NH2、-CPCO-NHCCw) 117161.doc 200804240 烷基、-CPCO-NGCw)烷基）2、-NH2、 烷基、-NaCw)烷基）2或-1^11-(：(=0)((：1.4)烷基； ii) 視情況經_OH或-CKCu)烷基取代之（Cu)烷 基；及 iii) 芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵 基或（(^_6)烷基取代； 其中R9係選自： i)視情況經-COOH、-ΝΗ2、-ΝΗ((^·4)烷基 或-Ν(((^·4)烷基）2取代之（c1-6)烷基；及 Π)視情況經（Cu)烷基取代之Het;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成一個4至7員雜 環，視情況含有1至3個其他雜原子各自獨立地選自 N、Ο及S，或一個7至I4員雜多環，視情況含有1至 3個其他雜原子各自獨立地選自n、〇及s ;該雜環 及雜多環各自視情況經1至3個各自獨立地選自下列 各基之取代基取代： 1) _ 基、-OH、（Cu)鹵烷基、_c卜烷 基、SOKCu)烷基、、_c卜〇)-NH(Ci 〇 烷基、-C^CO-NUCw)烧基）2、-簡2、_NH(Ci4) 烧基、-N((Ci_4)燒基）2 或 _NH-C(=〇)(c14)燒基· H)視情況經_OH或_〇-(Cu)烧基取代之（Cu)燒 基；及 iii)芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經_ 基或烷基取代； 117161.doc -2 - 200804240 0芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het或Het-CCu)烷基-，其 中該芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het及Het^Cu)烷基-各自視情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之取 代基取代： Ο ΐ 基、-OH、（C1-6) _ 烧基、-(11( = 0)-((31-6)烧 基、-SC^Cu)烷基、-C(=0)-NH2、-CpCO-NH^Cw) 烷基、-CpCO-NaCw)烷基）2 ' -NH2、 烷基、-NCCCw)烷基）2 4-:^11-(3(=0)((^.4)烷基； ii) 視情況經-0H或-CHCu)烷基取代之（Ck)烷 基；及 iii) 芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵 基或（Ci-6)烷基取代；及 d)-C(=0)-R10、_〇_R10、-C(=0)-〇-R10、-(Cu)伸烷 基-O-R10、-S-R10、-SO-R10、-S02-R10、-(Cu)伸烷 基-S-R1。、-(Cw)伸烷基-SO-R1❶或-(Cu)伸烷 基-S02-R10，其中： R10在各情況下獨立地選自Η、（Ci-6)烷基、（Ci-6)鹵 烧基、（C3-7)環烷基、（c3-7)環烷基-(c1-6)烷基-、芳 基及Het ; 其中該（Cu)烧基視情況經_〇Η、-〇_((^_6)烧基、氰 基、-ΝΗ2、_NH(C“4)烷基或-NGCw)烷基）2取代； 其中該芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨立地 選自下列各基之取代基取代： 1) _ 基、-OH、（C!.6)鹵烷基、4(=0)-((^-6)烷 117161.doc 200804240 基、-SCMCu)烷基、-C(=0)-NH2、-CtCO-NH^CM) 烷基、-CpCO-NCCCw)烷基）2、-NH2、-NHfw) 烷基、-NGCm)烷基）2或-NH-CPOKCw)烷基； H)視情況經-OH或-CHCu)烷基取代之（Cu)烷 基；及 iu)芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵 基或（Ci_6)烧基取代； 其限制條件為當X為〇時，R2不 團， 為式 HOOC
    之基 R係選自Η、鹵基、（Cw)烷基、-〇-(c1-4)烷基、-SJCw) 烧基、-NH2、-ΝΗβ^4)烷基及 ^(((^-4)烷基）2 ; R係選自Η、（Cw)烷基、（C3-7)環烷基、（c3-7)環烷 基-(Ci-3)烷基-及Het ;該（Cw)烷基及Het各自視情況 經1至4個各自獨立地選自下列各基之取代基取代： (Cu)烷基、-OH 、-COOH 、-(:(=0)-((^-6)烷 基、-0(=0)-0-((^.6)烷基 ' -C(=〇)_nh_(Ci-6)烷 基、-c(=0)-N((Cl.6)烧基）2及_8〇2((：16)烷基； R6係選自（C5·7)環烷基、（c^)環烷基气Ci 3)烷基…芳基 及芳基-(Ci-3)烷基； 該（C5-7)環烷基、（C5-7)環烷基_(Ci_3)烷基_、芳基及芳 基-(G.3)烷基各自視情況經1至5個各自獨立地選自下 列各基之取代基取代：幽基、（C1·6)烷基、（C16)_烷 基、-OH、-SH、-0-(Cl-4)烷基及 _s_(Ci4)烷基； 117161.doc 200804240 其中Het為具有丨至4個雜原子各自獨立地選自〇、^及$ 員飽和不飽和或芳族雜環，或具有（若可能）1至 5個雜原子各自獨立地選自〇、N及S之7至14員飽和、不 飽和或芳族雜多環； 或其鹽或g旨。 2. 3. 4. 如請求項1之化合物，其中又為〇。 如睛求項1之化合物，其中χ為s。 如睛求項1至3中任一項之化合物’其中r2為萘基或苯 基’該苯基視情況經R2〇取代，其中r20如請求項丄中所定 其限制條件為當χ為〇時，作為式H°°^Q^、、，之基團。 如切求項4之化合物，其中R2為視情況經取代之苯 基，其中U20如請求項4中所定義； 其限制條件為當X為〇時，r2不為式、、之基團。 6·如請求項5之化合物，其中r2為下式之基團： R21
    其中R21係選自Η、齒基、（Cl.6)烷基、（Ci-6)鹵烷基 烷基； R係選自η、_基、（Cb3)烧基、（Ci 3) _燒基… 伸烧基-OH、-C卜〇)_(Cl-3)烷基及_c〇〇h。 117161.doc 200804240 7·如請求項5之化合物，其中R2為下式之基團：
    八中R係選自Η、鹵基、（Ci-6)燒基、（Ci 6)鹵烧基及_〇_ (Cl-6) _ 燒基； R22係選自： b)_N(R7)R8或-Y-N(R7)R8，其中 γ係選自-c(=o)·、-so2-及-(Ci-6)伸烷基-; R7係選自Η及（Cu)烷基； R8係選自Η、（Cw)烷基、（Ci.6) _烷基、（(：3·7)環烷 基、（C3-7)環烧基- (Cu)烧基-、芳基、Het、-C(=0)-R9 、-C(=〇)〇R9及-C(=0)NHR9 ; 其中该（Cu)烧基視情況經_〇H、-〇-(Ci-6)烧基、氰 基、-NH2、烧基或 _N((Ci.4)烧基）2 取代； 其中該芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨立地選 自下列各基之取代基取代： i) 鹵基、-OH、（Cu)鹵烷基、-0( = 0)-((^.6)烷基、 -SOdCw)烷基、-C( = 0)-NH2、-C(=0)-NH(Cb4)烷 基、-CPCO-NGCm)烷基）2、-NH2、-NH(Cm)烷 基、-NUCm)烷基）2 或-NH-CPOKCm)烷基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之（Cb6)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵基 117161.doc -6- 200804240 或（<^_6)烷基取代； 其中R9係選自： 1)視情況經-COOH、-NH2、-NHCCid)烷基或-NGCw) 烷基）2取代之（(^_6)烷基；及 ii)視情況經（(^-6)烷基取代之Het;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成一個4至7員雜 環，視情況含有1至3個其他雜原子各自獨立地選自 N、Ο及S，或一個7至14員雜多環，視情況含有1至3個 其他雜原子各自獨立地選自N、〇及S ;該雜環及雜多 環各自視情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之取 代基取代： _ 基、-〇 Η、（ C 1 - 6 ) _ 烧基、_ C ( = 〇 ) - ( C 1 · 6 )烧基、 -SOJCu)烧基、-C( = 0)-NH2、-C(=0)-NH(C!-4)烧 基、-CpCO-NGCw)烷基）2、-NH2、-NHCCm)烷 基、-NUCw)烷基）2 或-NH-CpOKCbO 烷基； ii)視情況經-OH或-0-((1^6)烧基取代之（c1-6)烧基；及 Hi)芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵基 或（Ci_6)烧基取代；及 c)芳基、Het或HeMCu)烷基-，其中該芳基、Het及 HeMCu)烧基-各自視情況經1至3個各自獨立地選自 下列各基之取代基取代： i) _ 基、-Ο Η、（ C1.6 ) _ 烧基、C (= 〇 ) - (C ! · 6)烧基、 -S〇2(Ci_6)烧基、-C(=0)-NH2、-C(=0)-NH(Ci.4)烧 基、_C( = 0)-N((Ci.4)烧基）2、-NH2、-NH(Ci.4)烧 117161.doc 200804240 基、-N((Ci-4)烷基）2 或·NH-CPOKCh)烷基； ϋ)視情況經-OH或-(HCu)烷基取代之（Ci 6)烷基；及 ηι)芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵基 或（Ci.6)烷基取代。 8 ·如請求項7之化合物，其中R2為下式之基團··
    其中R21為CF3 ; R22係選自： b)-N(R7)R8，其中： R7係選自Η及（Ci.6)烷基； R8係選自η、（Cu)烷基、（Cw)鹵烷基、（c3-7)環烷 基、（C3-7)環烧基- (Ci-6)烧基-、芳基、Het、-C(=〇)-R9 、-C(，〇Rl_C(=0)NHR9 ; 其中該（Ci·6)烧基視情況經_OH、-O-(Cu)烧基、氰 基、-NH2、-NH(Ci-4)烧基或-NGCw)烧基）2取代； 其中該芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨立地選 自下列各基之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Cu)鹵烷基、= 烷基、 -S〇2(Ci-6)烧基、-C(=0)-NH2、-CpCO-NHCCw)烧 基、-C( = 0)_N((Ci-4)烧基）2、·ΝΗ2、烧 基、-Ν(((^_4)烷基）2 或-NH-ChOKCw)烷基； 117161.doc 200804240 π)視情況經-oh或-CHCu)烷基取代之（Ci6)烷基；及 iii)芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經齒基 或（C!_6)烷基取代； 其中R9係選自： 1)視情況經-COOH、-NH2、-NHCC^)烷基或 烷基）2取代之（Cu)烷基；及 ii)視情況經（Ci·6)烧基取代之jjet;或 R及R與其所連接之N連在一起形成一個4至7員雜 環’視情況含有1至3個其他雜原子各自獨立地選自 Ν、Ο及S，或一個7至14員雜多環，視情況含有is 3個 其他雜原子各自獨立地選自N、〇及s ;該雜環及雜多 環各自視情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之取 代基取代： 1)鹵基、_OH、（CuM 烷基、_c( = 〇)_(Ci 6)烧基、 -SOHCi.6)烧基、-C( = 〇)-NH2、烧 基、-(:( = 0)-:^(((^.4)燒基）2、_随2、_nh(Ci-4)烧 基、-N((Ci-4)烧基）2 或 _NH_C( = 0)(C1 4)烧基； ϋ)視彳月況經-OH或-0-(Ci_6)燒基取代之（c! 6)烧基；及 芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經齒基 或（<^.6)烷基取代；及 c)視情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之取代基取 代之Het : 〇 _ 基、-OH、（ChW 烷基、<(==〇)_((：1-6)烧基、 -SOHCu)烧基、-C( = 〇)-NH2、烷 117161.doc -9- 200804240 基、-CpCO-NGCM)烷基）2、-NH2、-NHCCm)烷 基、-NGCm)烧基）2 或-NH-ChOKCw)烧基； u)視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之（c1-6)烷基；及 1U)芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵基 或（C!.6)烷基取代。 9·如請求項7之化合物，其中R2為下式之基團： R21
    其中R21為cf3 ; R22係選自： b)-Y-N(R7)R8，其中： Y係選自-C(=0)-、-S02-及-CH2-; R7係選自Η及（Cu)烷基； 係選自Η、（Cw)烷基、（Ci_6) _烷基、（c37)環烷 基、（C3-7)環烧基-(Ci-6)烧基·、芳基、Het、_C(=0)-R9 、-C(=0)OR9及-C(=0)NHR9 ; 其中該（Cw)烷基視情況經-OH、-CKCk)烷基、氰 基、-NH2、烷基或_N((Ci·4)烷基）2取代；及 其中該芳基及Het各自視情況經1至3個各自獨立地選 自下列各基之取代基取代： i)鹵基、-OH、（ci-6)鹵烷基、-CpOXCu)院基、 -SCMCu)烷基、-C(=0)-NH2、-(:( = 0)+11((^.4)烷 117161.doc -10- 200804240 基、-ChCO-NGCw)烷基）2、-NH2、烷 基、-Ν(((^·4)烷基）2 或-NH-CpOKCw)烷基； ii) 視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之（Cu)烷基；及 iii) 芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵基 或（Ci-6)烧基取代； 其中R9係選自： 0 視情況經-COOH、-NH2、烷基或-NGCw) 烷基）2取代之（(^_6)烷基；及 Π)視情況經（C^)烷基取代之Het;或 R7及R8與其所連接之N連在一起形成一個4至7員雜 環’視情況含有1至3個其他雜原子各自獨立地選自 N、〇及S，或一個7至14員雜多環，視情況含有}至3個 其他雜原子各自獨立地選自N、〇及S ;該雜環及雜多 環各自視情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之取 代基取代： i) _ 基、-OH、（(^6)11 烷基、_C( = 〇)-(Ci 6)烷基、 -SC^Cu)烧基、-C( = 0)-NH2、烧 基、-CPCO-NGCm)烧基）2、-簡2、_NH(Ci4)烷 基、-NUCm)烧基）2 或-Nh_c(=：0)(Ci_4)烧基； ii) 視情況經-OH或-0-((^6)烷基取代之（Ci6)烷基；及 ill)方基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵基 或（<^-6)烷基取代；及 c)視情況經1至3個各自獨立地選自下列各基之取代基取 代之Het^Cu)烷基-： 117161.doc -11 - 200804240 i) 鹵基、-OH、（Cu)鹵烷基、-CPOHCu)烷基、 "•S〇2(Ci_6)烧基、-C( = 0)-NH(Ci.4)燒 基、-CPCO-NGCm)烷基）2、-NH2、-NI^Cm)烷 基、-Ν(((^·4)烷基）2 或-NH-CPOKCw)烷基； ϋ)視情況經-OH或-CKCu)烷基取代之（Cb6)烷基；及 Hi)芳基或Het，其中該芳基及Het各自視情況經鹵基 或（Cu)烧基取代。 10 ·如請求項1至3中任一項之化合物，其中r3為η或F。 11. 如請求項1〇之化合物，其中R3為Η。 12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5為η或（c1-6)烷 基’其中該（Cb6)烧基視情況經1至4個各自獨立地選自下 列各基之取代基取代：-OH、-COOH、4( = 0)-((^-6)烧 基、-(:( = 0)-0-((^.6)烷基、·CpCO-NH-iCu)烷基、 -0:( = 0)-:^(((^.6)烷基）2及- SOdCu)烷基。 13·如請求項12之化合物，其中R5為1·甲基乙基。 14·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5為視情況經1 至4個各自獨立地選自下列各基之取代基取代之Het : (Cw)烷基、-OH、-COOH、-C(=〇)_(C“6)烷基、_c(=〇K)_(Ci 6) 烧基、-cpco-NiMCwm 基、-C(==0)_N((Ci6)烷基）2 及-S〇2(Ci_6)烧基。 15·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R6係選自（C5 7)環 烧基及（C5·7)環烧基-(Cw)烧基-，該（(：5.7)環烷基及（C57) 環烧基-(Ci·3)烧基-各自視情況經1至5個各自獨立地選自 下列各基之取代基取代：鹵基、（C1_6)院基、（C1_6)齒烧 117161.doc -12- 200804240 基 、-OH、-SH、-(MCw)烷基及-S-CCw)烷基 16·如請求項15之化合物，其中…為 H3C、
    17·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R6為視情況經1 至5個各自獨立地選自下列各基之取代基取代之芳基： 齒基、（C1-6)烷基、（Cu)鹵烷基、-oh、-SH、-〇-(c1-4) 烷基及-S^Cm)烷基。 18.如請求項丨至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽或酯，其係用作藥品。 19· 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至17 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及一或 多種醫藥學上可接受之載劑。 2〇·如請求項19之醫藥組合物，其另外包含至少一種其他抗 病毒劑。 21. —種如請求項19或20之組合物用於製造一種用於治療哺 乳動物C型肝炎病毒感染之藥品的用途。 22. —種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或酯與至少一種其他抗病毒劑之組合或其組合 物用於製造一種用於治療哺乳動物c型肝炎病毒感染之 藥品的用途。 23· —種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或酯用於製造一種用於治療患有或可能有c型 肝炎病毒感染危險之哺乳動物之藥品的用途。 24· —種製造物品，其包含一種可有效治療c型肝炎病毒感 117161.doc -13- ZUU5U4Z4U 染之組合物，及包含指 炎病毒感染之標籤之、a μ、、且合物可用於治療該C型肝 求項1至17中任一 、材料，其中該組合物包含如請 戎酷。 項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 25. 26. 抑制c型肝炎病毒活體外複製之方法，其包含在c型 肝炎病毒複製受抑制之條件下使該病毒暴露於有效量之 如明求項1至17中任一項之化合物或其鹽或酯。 一種如請求項1至1 7中任一項之化合物或其鹽或酯用於 製造一種用於抑制C型肝炎病毒複製之藥品的用途。 117161.doc 14- 200804240 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    117161.doc
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