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TW200533641A - Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as orl1-receptor antagonists - Google Patents

Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as orl1-receptor antagonists Download PDF

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Publication number
TW200533641A
TW200533641A TW094109594A TW94109594A TW200533641A TW 200533641 A TW200533641 A TW 200533641A TW 094109594 A TW094109594 A TW 094109594A TW 94109594 A TW94109594 A TW 94109594A TW 200533641 A TW200533641 A TW 200533641A
Authority
TW
Taiwan
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group
spiro
propionate
butyl
title compound
Prior art date
Application number
TW094109594A
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English (en)
Inventor
Yoshinobu Hashizume
Masako Hirota
Sachiko Mihara
Hiroshi Nakamura
Hiroki Koike
Yukari Matsumoto
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW200533641A publication Critical patent/TW200533641A/zh

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Description

200533641 九、發明說明： L發明戶斤屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關α芳基或雜芳基甲基βΝ-六氫吼咬基丙酸 5 化合物及其藥學上可接受的酯類或藥學上可接受的鹽類或 溶劑合物，及其一種醫學用途。同時，本發明係有關包括 該化合物或其藥學上可接受的酯類或藥學上可接受的鹽之 一藥組學成物。本發明的化合物對於ORL-1受器具有結合 親和性。更詳細地，本發明之化合物對於該受器具有拮抗 10 劑活性。本發明的化合物適用於治療或預防選自疼痛、一 種中樞神經系統(CNS)病症等的病症或醫學狀況，其等係由 該受器的過度活化作用所調節。 發明背景 15 已辨識出三種類型的類鴉片受器一μ、δ與κ。如國際藥 理學聯合會(IUPHAR)所建議者，該等受器係以ΟΡ (類鴉片 肽之縮寫）與數字下標之組合示之。即ΟΡ!、ΟΡ2與〇Ρ3分別 對應δ-、κ-與μ-受器。已發現其等屬於G-蛋白質偶合受器， 及分布於哺乳類動物的中樞神經系統(C N S )、末梢區域與器 20 官中。已知作為該受器的配位子之内源性與合成性類鴉 片。内源性類鴉片肽之效應，據信係經由與主要的類鴉片 受器類型之交互作用而產生。例如，曾純化出内源性類鴉 片肽形式的腦肽啡，其與δ-及μ-受器結合。嗎啡係一熟知的 非肽型類鴉片止痛劑，及具有主要對於μ-受器之結合親和 5 200533641 性。曾廣泛地使用牙鳥片製劑作為藥劑，但諸如嗎啡與海洛 英之藥物會引發一些副作用，諸如藥瘾與欣快症。
Meunier等人報導自大鼠腦部分離出長度為17個胺基 酸之狀，其係為一孤生類鴉片受器之一内源性配位子 5 (Nature第337期第532-535頁乙文（1995年10月12曰）乙文）， 及該受器現今稱作“類鴉片受器樣_1(縮寫為ORL4受器），，。 在同一篇報導中，曾將該内源性類鴉片配位子導入作為 ORL-1受器之同效劑，及稱作“致痛素(n〇ciceptine，縮寫為 NC)’’。，同時Reinscheid 等人(Science 第 270期第 792-794 頁 10 (1995年）乙文）將同一配位子稱作“孤生素（〇rphanin)FQ(簡 稱為OFQ或〇FQ)”。依據國際藥理學聯合會（iuphAR)於 1998年之建議，可將該受器示為〇p4 (British J〇urnal 〇f
Pharmacology 第 129期第 126M283 頁（2000年）乙文）。 第（W〇)9429309號國際專利申請案揭露多種經螺環取 15代的氮雜環化合物，其等為適用於治療疼痛之神經激肽拮 抗劑。 同時，第（WO)9825605號國際專利申請案揭露多種經 螺環取代的氮雜環化合物，其等為化學激活激素 (Chemokine)受器活性調節子拮抗劑。 20 再者，第（W〇)0226714號國際專利申請案揭露多種螺 N-六氫咄啶基化合物，其等顯示對於致痛素（n〇dceptine) 受器之結合親和性。 再者，第（WO)03064425號國際專利申請案揭露螺N—六 氫吼ϋ疋基化合物’其寻為ORL1拮抗劑，例如下列之化合物 200533641
(i) 在多菲堤利(dofetilide)結合分析中，化合物⑴顯示一強 5 力的活性。 存在提供身為良好的候選藥物之新的〇RLl拮抗劑之 而求。更詳細地，較佳的化合物應與〇111^受器強力結合及 顯示作為拮抗劑之官能活性，同時對於其他受器展現極微 的親和性。其等在胃腸道中應具有良好的吸收作用，具有 1〇代謝安定性及有利的藥物動力學性質，及具有較少的藥物_ 樂物父互作用。其等應不具毒性，及副作用較少。再者， 理想的候選藥物將以安定、非吸濕性及容易配製之一物理 形式存在。 C發明内容】 15 發明概要 目鈾已思外地發現，本發明之α芳基或雜芳基曱基pN_ 氫咄啶基丙醯胺化合物係具有止痛活性的〇Rli拮抗 刎，4寸別當藉由全身性投藥作用投予時。在所選擇的化合 物中，亦觀祭到對於HERG通道的抑制活性降低。藉由測量 2〇可用於預測對於HERG通道的抑制活性之[3h]多菲堤利 (dofetilide)結合作用，而自對於Herg類塑的鉀通道之親和 性’估算對於HERG通道之抑制活性(Eur. j. Pharmacol·第 430期第147_148頁（2001年）乙文）。在⑽分析中評估具有 200533641 低的[3H]多菲堤利（dofetilide)結合活性之所選擇的化合 物，以檢視對於HERG通道之活性。所選擇之本發明的化合 物，顯示較低的QT延伸作用。 本發明提供一種具下列化學式⑴之化合物：
或該化合物之一種藥學上可接受的酯類或其藥學上可 接受的鹽類，其中： R1與R2獨立地代表一個氫原子、一個鹵素原子或一個 10 具有1至3個碳原子的烷基； R3代表一個苯基或一個雜芳基；及該雜芳基為一個5 或6員雜芳基，其具有1至4個環氮雜原子或1或2個氮環雜原 子及1個氧環雜原子或1個硫環雜原子； 該苯基與雜芳基選擇性地被1至3個選自下列群中的基 15 所取代：一個鹵素原子、一個羥基、一個具有1至3個碳原 子之烷基、一個具有1至3個碳原子之烷氧基、一個總共具 有2至6個碳原子之烷氧基烷基、一個具有1至3個碳原子之 羥基烷基、一個胺基、一個在各烷基具有1至3個碳原子之 單或二烷基胺基、一個胺基羰基、一個在各烷基具有1至3 20 個碳原子之單或二烷基胺基羰基、一個具有2至3個碳原子 之烷醯基胺基及一個具有1至3個碳原子之烷基磺醯基胺 200533641 基； -Χ-Υ-代表具下列化學式之一基：-N(R4)C(=0)_、 -C(=0)N(R4)-、-N(R4)CH2-、-CH2N(R4)_、-N(R4)S〇2-、 -S〇2N(R4)-、-CH2CH2_、-CH=CH-、-CH(CH2OH)CH2-、 5 -CH2CH(CH2OH)-、-CH2CH(OH)- . -CH(OH)CH2- > -C(R4)(R5)-〇-或-0-C(R4)(R5)-; R4代表一個氫原子或一個具有1至3個碳原子之烧基； R3代表一個氫原子、一個具有1至3個碳原子之烷基或一個 具有1至3個碳原子之羥基烷基；及 10 η代表整數〇、1或2。 本發明的化合物為ORL1受器之拮抗劑，及具有數項治 療用途，特別是用於治療疼痛；睡眠失調症；飲食失調症 包括厭食症與暴食症；焦慮與壓力病況；免疫系統疾病； 運動器官失調；飲食失調症；記憶喪失、認知失調症及癡 I5呆症’包括老年痕呆症及阿效海默氏（Alzheimer)症、帕金 森氏(Parkinson)症及其他神經變性病變；癲癇或驚厥及其相 關癥狀；一種中樞神經系統病症，其係與麩胺酸鹽釋出作 用、抗癲癇作用、空間記憶之破壞、血清素之釋出、抗焦 慮作用、中腦邊緣區之類多巴胺功能的傳導作用、所濫用 20藥物之獎賞性質、針對紋狀體(striatal)與麵胺酸鹽對於運動 活動的效應之調控作用相關；心血管疾病包括高血壓、心 博徐緩及中風，腎臟疾病包括排水、鈉離子之排出及不適 當分泌抗利尿荷爾蒙（SIADH)之癥狀；胃腸道病症；呼吸道 病症包括成年人呼吸窘迫徵候群(ARDS);自主神經系統病 9 200533641 症包括排尿反射作用之抑制；代謝病症包括肥胖症；發生 腹水腫之肝硬化，性功能障礙；肺功能之改變包括梗阻性 肺疾病；及對於麻醉性止痛劑之耐受性與依賴性。 本發明的化合物適用於一般的疼痛治療。生理疼痛是 5 一種重要的保護機制，其設計係用於警示來自外部環境的 潛在傷害性刺激。該等系統經由一特定組群的初級感覺神 經兀而運作，及經由周邊轉導機制而完全藉由有害刺激加 以活化（整合性綜論請見Millan於Pr〇g π期第 1 I64頁乙文（I"9年》。該等感覺纖維稱作傷害感受器，及 φ ίο其特欲在於神經軸突的直徑小及傳導速度慢。傷害感受器 編碼有害刺激的強度、時間長度與品質，及藉由其等在脊 體之以位相方式組織的突出，而編碼該刺激的位址。在感 受傷害性神經纖維上發現傷害感受器，及該神經纖維3分 為一大類型· Α-δ型纖維（有髓鞘者)及C型纖維（無髓鞘者）。 15藉由傷害感受器的輸出所產生之作用，在背角作過複雜 處之後直接或經由腦幹傳遞核群而傳至視立腹側基 · 底，然後傳至皮質，及在該處產生痛覺。 強烈的急性疼痛與慢性疼痛可能涉及病理生理作用所 馬區動的相同途獲，及因而停止提供一保護機制，反之促成 20與廣泛_病狀態相關聯之虛弱徵狀。疼痛為許多創傷與 病η、之表欲。當經由疾病或創傷而在身體組織發生顯 著^傷害時，傷害感受器活化作用的特性即改變。在周邊、 傷害發生的局部及在傷害感受器終止的中槐，產生敏化作 用。其導致在損傷位址及附近正常組織之超敏性。在急性 10 200533641 疼痛日^ ’该等機制可能有利與容許修復作用之進行，一旦 損傷癒合’超敏性即回復正常。然而，在許多的慢性疼痛 狀態中’一般因神經系統受損之故，超敏性顯著地比癒合 過程更長久。該損傷通常導致傳入纖維的適應不良(Woolf 5 與 Salter於Science 第 288期第 1765-1768 頁（2000年）乙文）。當 病患的被狀中出現不舒適與異常的敏感性時，即存在臨床 疼痛。病患的異質性通常很大，及可能存在不同的疼痛徵 狀。典型的數種疼痛亞型如下：1)可能為鈍型、灼熱或刺 痛之立即性疼痛；2)對於有害刺激之過度疼痛反應（痛覺過 10破），3)藉由一般的無害刺激所造成之疼痛（異常疼 痛）(Meyer等人於“疼痛教科書，，第13-44頁（1994年)）。雖然罹 患背痛、關節痛、中樞神經統創傷或神經病變性疼痛之病 患可能具有類似的徵狀，但其機轉不同，及因此可能需要 不同的治療策略。因此，可依不同的病理生理而將疼痛分 15為數個不同領域，其等包括感受傷害性、發炎性、神經病 k性疼痛等。應察知部份的疼痛類型具有多重病因，及因 而可歸類在一個以上的領域中，如背痛與癌症疼痛同時具 有感受傷害性與神經病變性成份。 感受傷害性疼痛係由組織損傷或藉由具有造成傷害的 20潛能之強力刺激所引起。藉由損傷位址的傷害感受器之刺 激轉導作用，及敏化位於其等終點層面的脊體，而活化疼 痛傳入。然後沿著脊髓道上傳至腦部，及在該處感覺到疼 痛（Meyer等人於“疼痛教科書，，第13-44頁（1994年)）。傷害感 受器的活化作用活化二種類型的傳入神經纖維。髓鞘化Α-δ 11 200533641 10 15 20 型纖維的傳導迅速，θ ^及負責尖銳與刺痛型疼痛的感知；未 輔化c型纖_傳導速度較慢，及傳遞鈍型或痛型疼痛。 中度至重度的急性疼痛係下列各者但不限於其等之主要表 徵:來自拉傷/扭傷之疼痛、手術後疼痛（任一類型的手_ 序後疼痛）創知後疼痛、燒傷、心肌梗塞、急性騰 及腎絞痛。同時包括 * X 了匕姑一般因為治療交互作用諸如化 性、免疫療法、荷爾豢嵌 “母 卬豕療法及放射性療法而起之癌症相 的心!·生疼痛欲狀。中度至重度的急性感受傷害型疼痛係下 列各者但不限於其等之主要表徵：癌症疼痛，其可為與腫 瘤相關的疼痛（如骨痼 . t 、 ^、碩痛與顏面疼痛、腹痛），或與癌症 療法相關的疼痛（化學療法後徵候群、慢性手術後疼痛徵候 =、放射治療後徵候群）；可能歸因於椎間龍出或破裂或 歸因於腰椎小面關節、 $ 〆 紙胳月關郎（sacroiliac joint)、眷套 肌或後縱章刃帶異常之背痛 神經病變性疼痛=義為由神經系統中的一原發性病 灶或功能障礙所起始式 ^戈造成之疼痛（IASP定義）。神經損傷 或疾病造成，及因而“神經病變性疼痛，’涵蓋且有 不同病因之眾多病技 ^ ^ 作正。其寺包括但不限於糖尿病性神經病 變、疱疹後神經痛、背 月痛、癌症神經病變、HIV神經病#、 幻肢疼痛、腕骨隧道矜付,^ ;丙艾 _ 政候群、忮性酒精中毒、Τ狀腺機能 減退、二又神經痛、 主 尺母症或維生素缺乏症。神經病變性 疼痛因未扮演保護性岛 角色，而純為疾病狀態。其通常在原 始肇因消失之後，你户 — 仍存在許久，通常持續數年之久，因而 顯著地降低一病魚的 。、生活品質（Woolf 與]vtannion於Lancet
12 200533641 第353期第1959-1964頁（1999年）乙文）。神經病變性疼痛的 欲狀難以治療，因该等徵狀具有異質性，即使在罹患相同 疾病的病患之間亦然（Woolf與£>ecosterd於Pain Supp·第6 期第SM卜頁（1"9年）乙文；w〇〇lf 5第353期第！959-1964頁（1999年）乙文）。其等包括立即性疼 痛，其等可為持續性或陣發性與異常性發作之疼痛，諸如 痛覺過敏(對於一有害刺激的敏感度增加）與異常疼痛（對於 一般無害的刺激之敏感度）。 發炎係因應組織損傷或外來物質的存在而活化之一系 ίο列複雜的生化與細胞作用，其造成腫脹與疼痛（Levine與 Taiwo於“疼痛教科書”第45-56頁（1994年）乙文）。大部分的 發炎性疼痛族群為關節痛。在已開發國家中，類風濕性疾 病是最常見的慢性發炎病況，及類風濕性關節炎是行動不 良的常見肇因。仍未知類風濕性關節炎的確實病因，但目 15前的假說認為遺傳與微生物因素二者可能皆具有重要性 (Grennan與Jayson於“疼痛教科書，，第397-407頁（1994年）乙 文）。估算約一千六百萬名美國人患有症狀性骨關節炎（〇a) 或退化性關節疾病，大部分的患者超過60歲，及隨著人口 的年齡增長而預期增加至四千萬名，使其成為巨大規模的 2〇 公衛問題(Houge與Mersfelder於Ann Pharmacother第 36期第 679-686頁（2002年）乙文；McCarthy於“疼痛教科查，，第 387-395頁（1994年）乙文）。大部分患有症狀性骨關節炎(〇a) 的病患是因為疼痛而尋求醫藥協助。關節炎對於心理與生 理官能具有顯著的影響，及已知為造成晚年行動不良的主 13 200533641 要肇口#他類型的發炎性疼痛包括但不限於激燥性腸道 疾病（IBD)。 其他類型的疼痛包括但不限於： 火 肉月病症包括但不限於：肌痛、纖維性肌痛、脊椎 5炎、血清反應陰性(非類風濕性）關節病、非關節性風濕病、 肌肉失養症、肝分解作用、多肌炎、膿性肌炎。 中樞m疼痛或“丘腦疼痛”係界定為由神經系統的 病灶或功月匕障礙所造成的疼痛，包括但不限於··中植神經 性中風後疼痛、多發性硬化、脊驗損傷、帕金森氏(parkins〇n) 10症及癲癇。 心臟與血管性疼痛包括但不限於：狹縮性疼痛、心肌 梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏(Raynaud)症候、硬化 病、骨骼肌局部缺血。 腹部疼痛與胃腸病症。腹部涵蓋腹腔中的器官。該等 B包括性為官、脾與部份的消化系統。與腹部相關聯的 疼痛可分為消化性腹痛與非消化性腹痛。常見的胃腸（gi) 病症包括官能性腸道病症（FBD)與激燥性腸道疾病（IBD)。 。亥等胃腸病症涵蓋目前僅能適度控制之廣範圍的疾病狀 恶，就官能性腸道病症（FBD)而言，包括胃-食管迴流、消 化不良、激燥性腸道徵候群（IBS)及官能性腹痛徵候群 (FAPS);就激燥性腸道疾病（IBD)而言，包括克羅恩氏(Cr〇hn) 病、迴腸炎及潰瘍性結腸炎，其等皆經常產生腹痛。其他 類型的腹痛包括與痛經相關聯的疼痛、骨盆痛、膀胱炎及 胰腺炎。 14 200533641 頭痛包括但不限於偏頭痛、具有先兆的偏頭痛、不具 有先兆性叢集型頭痛的偏頭痛及壓力型頭痛。 口腔顎面疼痛包括但不限於牙痛、顳下頜型肌筋膜痛。 因而，就本發明的另一方面而言，提供具化學式（I)的 5 —化合物或其藥學上可接受的酯類或鹽類在製造用於治療 疼痛的一藥物之用途。 就另一方面而言，提供用於治療疼痛之一種方法，其 包括對於需要該項治療的一哺乳類動物，投予一治療有效 量之具化學式（I)的一化合物或其藥學上可接受的酯類或鹽 10 類。 L實方包方式】 較佳實施例之詳細說明 如用於此之“鹵素”一詞，係指氟代基、氣代基、溴代 基及織代基，較佳為氟代基或氯代基。 15 如用於此之“烷基”一詞，係指直鏈或支鏈的飽和游離 基，包括但不限於曱基、乙基、正-丙基、異丙基。 如用於此之“烷氧基”一詞，係指烷基-〇-，包括但不限 於曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基。 如用於此之“烷醯基”一詞，係指具有羰基諸如R’-C(O)-20 之一基，其中R’為氫、Cm烷基、苯基或C3_6環烷基，其包 括但不限於曱醯基、乙醯基、乙基-C(〇)-、正-丙基-C(〇)-、 異丙基-C(0)-、正-丁基-C(〇)-、異丁基-C(〇)-、仲-丁基 -c(o)-、特-丁基-c(o)-、環丙基-c(〇)-、環丁基-c(o)-、環 戊基-c(o)-、環己基-c(〇)-等。 15 200533641 5 10 15 20 如用於此之“芳基”一詞係指具有6至1〇個碳原子之— 早％或雙環芳族碳環，包括但不限於苯基或秦基，較佳為 苯基。 如用於此之“環炫基，，-詞，係指具有3至6個碳原子之 飽和的碳環游離基環，包括但不限於環丙基、環丁基、 環己基、環庚基、環辛基等。 、如用於此，“雜芳基，，一詞係指具有！至4個環氮雜原子 或1或2個氮環雜原子及！個氧環雜原子或！個硫環雜原子之 個C-連接的雜芳基，包括但不限於吼嗤基、咬喃基、噻 刀土心唑基、異噁唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、 咪哇基、嗟二哇基”比咬基、口密口定基、吼洛基、苯硫基、 比秦基、t秦基、三哇基、吱咱基、㈣基、異。奎琳基、 米坐并吼啶基、笨并咪唑基、吲哚基等。 士用於此之自代垸基”一言司，係指被如上所界定的鹵 素原子取代的-垸基，包括但不限於氟代甲基、二氟代甲 基、、三氟代甲基、2韻乙基、2,2二氟代甲基娜三 氟代甲基、2,2,2·二氟代乙基、3-氟代丙基、4_氟代丁基、 氯代曱基、二氣代甲基、峨代甲基及溴代甲基等。 、當具化學式⑴的化合物含有經基時，其等可形成醋 、、°亥等颁的貫例包括具有一羥基的酯類及具有一羧基 ^旨類。該_殘基可為一個普通的保護基，或為可在活 體内被-生物方法諸如水解作用切開之—保護基。 ”“保護基，，-詞係指可被一化學方法諸如氫解作用、水 解作用、電解仙或光解作用切開之一基。
16 200533641 如用於此之“治療”一詞，係指對於該詞所用於的病症 或病況或者該病症或病況的一或多種癥狀之逆轉、減輕或 抑制惡化或預防。如用於此之“療法”一詞係指治療之動 作，而“治療”係如上所界定。 5 在一個較佳部份(A)中，本發明提供具化學式(I)的一化 合物或其藥學上可接受的酯類或鹽類，其中R1與R2獨立地 代表一個氫原子或一個氟原子。R1與R2更佳代表一個氫原 子，或R1代表一個氫原子而R2代表一個氟i原子，而R3、X、 Y與η如上所界定。 10 在一個更佳部份(Β)中，本發明提供具化學式⑴的一化 合物或其藥學上可接受的酯類或鹽類，其中R1與R2係如（Α) 中之最廣泛部份或一個較佳、更佳或最佳部份所界定；R3 代表一個苯基或一個雜芳基，及該雜芳基為含有1至2個氮 雜原子或1或2個氮環雜原子及1個氧原子或1個硫原子之一 15 個5或6員雜芳基；該苯基與雜芳基選擇性地被1至3個選自 下列群中的基所取代：一個鹵素原子、一個羥基、一個具 有1至3個碳原子之烷基、一個具有被一個氧原子中斷的1至 6個碳原子之烷基、一個具有1至3個碳原子之羥基烷基、一 個胺基及一個具有1至3個碳原子之烷基磺醯基胺基。R3更 20 佳代表選自下列群中的一個苯基或一個雜芳基：一個咄啶 基、一個σ塞σ坐基、一個吼σ坐基及一個。惡η坐基；該苯基選擇 性地被1至3個選自下列群中的基所取代：一個氟原子、一 個氣原子、一個羥基、一個曱基、一個曱氧基甲基、一個 羥基甲基、一個胺基及曱磺醯基胺基。R3最佳代表一個吼 17 200533641 10 15 20 σ疋基、一個嘍唑基及一個咄唑基，而χ、¥與〇如上所界定。 在一個更佳部份(C)中，本發明提供具化學式(I)的一化 合物或其藥學上可接受的酯類或鹽類，其中以與^係如（Α) 或（Β)中之最廣泛部份或一個較佳、更佳或最佳部份所界 疋，R係如（Β)中之最廣泛部份或一個較佳、更佳或最佳部 份所界定；代表具下列化學式之一基、N(R4)c(=〇)_、 -C(=0)N(R4)-、-N(r4)CH2、CH2N(r4)、n(r4)s〇2、 -S02N(R )- ^ -CH2CH2. > -CH=CH- ^ -CH(CH2OH)CH2- > -CH2CH(CH2〇H). > ^CH2CH(OH). ，-CH(OH)CH2- > -c(r4xr5)4或.0-C(R4)(r5)小x_y_更佳代表具下列化學 式之基· 、-CH2〇-、_CH(CH3)0-、 -C(CH3)2〇-或-CH2CH2_。…系如上所界定。 在一個更佳部份(D)中，本發明提供具化學式⑴的一化 合物或其藥學上可接受的S旨類或鹽類，其中R丨與R2係如 (⑷、⑻邮）中之最歧部份或―個較佳、更佳或最佳部 伤所界定；R#、如⑻或(〇巾之最紅部份或-個較佳、更 佳或最佳部份所界定、尤γ 偏1 s (c)中之最廣泛部份或一 個車父佳、更佳或最佳部份所界定。Π代表整數〇。 個別的較佳R〗至R3及 1 /、 4為下列實例部份中 之R至R及X、丫與11所界定者。 均、g自之料的化"物，包括其巾化學式(I)的各變項 項陳錢獅者。本翻之更佳的化合物， 中化學式⑴的各變項均選自各變項的更佳或最佳族
18 200533641 如本發明之一特定的化合物，係選自下列清單中： 节基~3-(2,3-二氫-1，//-螺[節_；1，4，-N-六氫呲啶]基) 丙酸三氟乙酸酯； 2-(2-氯苄基螺[2-苯并呋喃-1，4，-N-六氫,比 5 啶l·1’-基）丙酸三氟乙酸酯； 2_(5_{[特-丁基（二甲基）曱矽烷基]氧卜2-氟苄 基)-3_(17/，3凡螺[2_苯并呋喃」，4，_N_六氫咄啶]」，-基）丙酸 三氟乙酸酯； 2_(2ϋ羥基节基螺[2-苯并呋喃-l，d 1 〇 六氣。比π疋]-1 ’ -基）丙酸； 2-(2-氯苄基)_3气^曱基-2_氧代_丨，2_二氫_丨，凡螺卜引噪 -3,4’-N-六氫u比啶基）丙酸； 2-(2'氣节基）-3-(5-氟-1-曱基-1，2-二氫-1，//-螺卜引嗓 -3,4’-N-六氫咄啶]」，_基）丙酸； 15 2-(2-氟j羥基苄基)-3-(1-曱基-2-氧代-l，2-二氫q，乐 嫘卜引#-3,4’-N-六氫咄σ定]_ι’_基）丙酸； 2-(2-氯苄基^^丨心氟^^好一打-螺卩-苯并呋喃-^^^六 氫口比σ定]-1 -基）丙酸； 2-(2-氯-5-羥基节基)_3_(1_曱基氧代__丨，2_二氫_ΐ7/-20嫘[口弓卜朵-3,4’-N-六氫ϋ比啶]-1，-基）丙酸； 2_(5-{[特-丁基（二甲基）曱矽烷基]氧卜氟苄基)_3_(5_ 氟小甲基]，2-二tM，//-螺[十呆_3,4，，一六氫咄咬]」，·基） 丙酸二氣乙酸I旨； 2-(5_{[特-丁基(二曱基）曱矽烷基]氧}1氯苄基)·3_(5_ 19 200533641 氟-1-曱基-1，2-二氫_17/·螺[十朵_3,4，養六氫吡灯ι,_基) 丙酸三氟乙酸酯； 2_(2-氯羥基苄基氟-1-曱基-2-氧代二氫 _1’//-嫘1>引嗓-3,4’->^六氫吼咬]_1，-基）丙酸； 5 氟-5-羥基苄基氟-1-曱基-2-氧代q，2•二氫 -17/-螺[°引嗓-3,4’-]^六氫吡。定]心，-基）丙酸； 2_(2_氯i羥基节基）_3·(2—羥基_2,3_二氫_丨，仏螺[節 -1，4，-N-六氫吡啶]-1，-基）丙酸； 2- (2-虱-5-羥基苄基)-3-(3·曱基]，片，3凡螺[2_笨并呋喃 10 -1，4，-N-六氫咄啶]-1，-基）丙酸； 2<2_氯-5-羥基苄基)-3-[3-(羥基甲基>2,3-二氫4 5/^螺 [茚-1，4’-N-六氫咄啶>；[’-基）丙酸；2_(2_氣：羥基苄 基)-3-(3-.基-2,3-一 氫-1 螺[茚- i，4’-N-六氫吼 口定]-1，_基） 丙酸， 15 2-(2-氣羥基节基）-3-(5-氟-1 7/，3//-螺[2-苯并呋喃 -1，4，-N-六氫咄啶]-1，-基）丙酸； 3- (3-曱基-1 螺[2-苯并吱喃-1，4’-1^-六氫°比π定卜1，_ 基)吼啶：基曱基）丙酸； 3-(3-曱基-17/，3/^螺[2-笨并呋喃-l，4，-N-六氫咄啶]-l，-20 基)-2-(1，3-噻唑-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯； 3-(3,4-二氫-1’//-螺[異色原烯—m'N-六氫吼啶]-1，-基)KU-噻唑-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯； 3-(5-氟小甲基-2-氧代-1，2-二氫-17/-嫘[吲哚-3,4’-N-六氫吡啶]-1’-基)-2-(l，3-噻唑-4-基甲基）丙酸三氟乙酸酯； 20 200533641 3-(2,3-二氫-1’77-螺[節_i，4’-N-六氫吼口定]-1，-基)__2-(ι 3- 噻唑-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯； 3-(2,3·二氫-1’//-螺[茚 _1，4’善六氫吼 σ定]_丨，·基 咄唑-1-基曱基）丙酸； 5 3-(6-氟-3,4-二氫螺[異色原烯义4，_N_六氫口比 °定]-1’-基)-2-(177-口比嗤-1-基甲基）丙酸；及 3-(6-氟-3,4-二氫]，//_螺[異色原烯]，4,善六氫咄 啶]-Γ-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基）丙酸三氟乙酸酯； 或其樂學上可接受的一 g旨類， 10 或其藥學上可接受的一鹽類。 遥用的合成作用： 可依據已知的製備方法或下列反應流程圖中所說明之 通用程序或製備方法，製備本發明之具化學式⑴的化合 物。下列反應流程圖及後述論述中之尺】至反6及X、Υ與〇係 15如上所界定，除非另外說明之。之後所用的“保護基,，一詞， 係指-健基或胺基保護基，其係、選自τ· W Greene等人所 編輯之“有機合成作用中之保護基（Pr〇tective &
Organic Synthesis)’’乙書⑽n Wi% & —公司於年 出版）中所述之典型的羥基或胺基保護基。 2〇 纟化學式(1)的化合物之製備制，係說明於下列反應 流程圖中： 第1流裎圖i 其說明具化學式(I)的化合物之製備作用。 21 200533641 圖 第1A步驟 1-2
第1E步驟 0 丫^〇Ra 1-7
、在上述的化學式中’ G代表—個氫原子或—個經基。 ^代表—個具有1至4個碳原子狀基。㈣表-離去基。 5，宜_去基實例包括：_切子諸如氣、料破；石黃酸 酯類諸如三氟曱基確酸醋⑽）、曱磺酸酿(Ms〇)、苯甲確 酸酯（TsO)等。 在該步驟中，可在氫化作用條件下，藉由在一反應惰 10性溶财，以化試騎行其中G代表-個氫原子之具化 22 200533641 學式Μ的一化合物之氫化作用，而製備其中Li代表一函素 原子之具化學式1-2的一化合物。 、 適宜的溶劑實例包括：四氫呋喃、1，‘二噁烷、
二甲基曱S!胺、乙腈；賴諸如甲醇或乙醇化煙諸如 5二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳及乙酸。適宜的 鹵化試劑例如包括溴、氯、硬、N_氯代號賴亞胺、㈣ 代琥珀亞胺、1，3_二溴-5,5_二甲基乙内醯脲、雙(二曱基 乙fc胺）風三漠化物、三漠化四丁基錢、漠化漠代二甲基 鎮、漠化氫-過氧化氫、石肖基二溴乙腈及漠化銅(π)。該反應 W可在自Ot：至200。(：及更佳自机至12〇t：之一溫度進行。一 般而言，自5分鐘至48小時及較佳自3G分鐘至24小時的反應 時間，即已足夠。 15 可在嫻熟技藝者所知的條件下，藉由其中G代表一個經 基之具化學式1-1的-化合物之鹵化或石黃化作用，而製備其 中Li代表自素原子或—個續酸g旨之具化學式1_2的 合物。 20 例如，在-反應惰性溶劑存在或不存在下，使用一函 化旁i ’而將具化學式的一化合物之經基轉化為齒素原 子。較佳的由化劑包括氯化劑，諸如亞硫I氯、乙二酿氣、 對-甲苯續酿氯、f續醯氯、氯化氫、三氯化鱗、五氯化碌、 乳乳化碌，或者在齒素來源諸如四氯化破、氯、N-氯代琥 賴亞胺(NCS)存在下之碟試劑諸如三苯基膦、三丁基麟或 三苯基亞侧；漠化劑諸如漠化氨、N-漠代琥賴亞胺 ⑽S)、三漠化峨、三甲基f魏基漠化物，或者在时來 23 200533641 源諸如四溴化碳、溴、N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)存在下之磷 試劑諸如三苯基膦、三丁基膦或三苯基亞磷酸鹽；及碘化 劑諸如氫碘酸、三碘化磷，或者在鹵素來源諸如碘存在下 之磷試劑諸如三苯基膦、三丁基膦或三苯基亞磷酸鹽。適 5 宜的溶劑實例包括：脂族烴諸如己烧、庚烧及石油醚；芳 族烴諸如苯、甲苯、鄰-二氯笨、硝基苯、吡啶及二曱苯； 鹵化烴諸如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷；及 醚類諸如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃及1，4-二噁烷。 該反應可在自-l〇〇°C至250°C之一溫度範圍，更佳自〇°C至 10 迴流溫度，進行1分鐘至1天，及更佳進行20分鐘至5小時。 任擇地，可在一鹼存在或不存在下，使用一磺化劑， 而將具化學式1-1的化合物之羥基轉化為磺酸酯基。該等磺 化劑的實例包括：在一反應惰性溶劑存在或不存在下之對-曱苯磺醯氣、對-甲苯磺酸酐、甲磺醯氯、甲磺酸酐、三氟 15 曱磺酸酐等。該等鹼的實例包括：在一反應惰性溶劑存在 或不存在下之一驗金屬或驗土金屬氫氧化物、烧氧化物、 碳酸鹽、it化物或氫化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧 基鈉、乙氧基納、特-丁氧基If、碳酸鈉、碳酸钟、氟化鉀、 氫化鈉或氫化鉀，或一種胺諸如三乙基胺、三丁基胺、二 20 異丙基乙基胺、吼啶或二甲基胺基咄啶。適宜的溶劑實例 包括：脂族烴諸如己烷、庚烷及石油醚；芳族烴諸如苯、 甲苯、鄰-二氣苯、硝基苯、吼啶及二甲苯；鹵化烴諸如二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷；及醚類諸如二乙 基醚、二異丙基醚、四氫呋喃及1，4-二噁烷；二甲基甲 24 200533641 醯胺及二甲基亞颯。該反應可在自-50°C至l〇〇°C之一溫度 範圍，更佳自-l〇°C至50t：，進行1分鐘至1天，及更佳進行 20分鐘至5小時。 第1B步驟 5 在該步驟中，可在一反應惰性溶劑中，藉由以一種具 化學式1-2的烷基化劑，進行具化學式1-3的一化合物之烷基 化作用，而製備具化學式1-4的一化合物。適宜的溶劑實例 包括：一般為四氫呋喃、二曱基甲醯胺、二曱基亞礙、二 乙基醚、曱苯、乙二醇二曱基醚或為1，4-二噁烷。適宜的鹼 10 實例包括：烷基鋰諸如正-丁基鋰、仲-丁基鋰或特-丁基鋰； 芳基經諸如苯基經或萘基經(lithium naphtilide);金屬酿胺 化物諸如醯胺化鈉或二異丙基醯胺化鋰；及鹼金屬諸如氫 化鉀或氫化鈉。該反應可在自-50°C至200°C之一溫度範 圍，通常自-10°C至l〇〇°C，進行5分鐘至72小時，及通常進 15 行30分鐘至36小時。 第1C步驟 在該步驟中，可在一反應惰性溶劑中，在一驗存在下， 藉由具化學式1-3的一化合物與具化學式1-5的一化合物之 丁間醇醛縮合作用，而製備具化學式1-6的一化合物。適宜 20 的溶劑實例包括：四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基 亞石風、醚、曱苯、乙二醇二曱基醚或1，4-二噁烷。適宜的鹼 實例包括：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸铯、碳酸亞鉈(I)、乙氧 基鈉、特-丁氧基鉀、乙酸鉀、氟化铯、氟化四丁基銨、氯 25 200533641 化四丁基錄、埃化四丁基錢、吼咬、甲基吼咬、4-(7V,豕二 曱基胺基）吼°定、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、 7V-曱基嗎啉及，曱基N-六氫吼啶。該反應可在自-50°C至 250°C之一溫度範圍，通常自-l〇°C至150°C，進行5分鐘至 5 72小時，及通常進行30分鐘至24小時。 第1D步驟 在該步驟中，可在一惰性溶劑中，藉由具化學式1 -6的 烯族烴化合物與一還原劑之還原作用，而製備具化學式1-4 的一化合物。適宜的溶劑實例包括：甲醇、乙醇、乙酸乙 10 i旨、四氫咬σ南（THF)或其混合物。還原作用可在氫氣環境或 在氫來源諸如肼或甲酸存在下，在已知的氫化作用條件及 在金屬催化劑存在下進行，如錄催化劑諸如蘭尼氏(Raney) 鎳、鈀催化劑諸如鈀-碳、鉑催化劑諸如二氧化鉑或釕催化 劑諸如RuCl2(Ph3P)3。若為所欲者，該反應可在酸性條件下 15 進行，如在氫氯酸或乙酸存在下。該反應可在自-50°C至200 °C之一溫度範圍，通常自-l〇°C至l〇〇°C，進行5分鐘至72小 時，及通常進行30分鐘至36小時。 第1E步驟 在該步驟中，可在一反應惰性溶劑中，在一驗存在下， 20 藉由具化學式1-4的一化合物與曱醛或多聚甲醛之霍納-愛 莫士（Horner-Emmons)反應，而製備具化學式1-7的一化合 物。適宜的溶劑實例包括：四氫呋喃、二甲基甲醯胺、 二曱基亞颯、二乙基醚、曱苯、乙二醇二甲基醚、水或1，4-二噁烷。適宜的鹼實例包括：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 26 200533641 化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫納、碳酸铯、 碳酸亞鉈(I)、甲氧基鈉、乙氧基鈉、特-丁氧基鉀、氫化鉀 或氫化鈉。該反應可在自〇°C至200X：之一溫度範圍，通常 自50°C至150°C，進行5分鐘至72小時，及通常進行30分鐘 5 至50小時。 第1F步驟 在該步驟中，可在一反應惰性溶劑中，在一驗存在下， 藉由具化學式1-8的一化合物與具化學式1-9的一烯酮化合 物之邁克爾（Michael)反應，而製備具化學式1-10的一化合 10 物。適宜的溶劑實例包括：乙腈、四氫呋喃、TV,#-二甲基 曱醯胺、二曱基亞颯、醚、甲苯、乙二醇二曱基醚、水或 1，4-二噁烷。適宜的鹼實例包括：三乙基胺、三丁基胺、二 異丙基乙基胺、唯啶、二曱基胺基咄啶、豕甲基嗎啉與， 曱基N-六氫吼。定、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫納、碳酸铯。 15 該反應可在自or至200°c之一溫度範圍，通常自25°c至1〇〇 °C，進行5分鐘至60小時，及通常進行30分鐘至30小時。 第1G步驟 在該步驟中，可在一反應惰性溶劑中，在一驗存在下， 藉由具化學式1-10的一化合物與一種具化學式1-2的烷基化 20 劑之烧基化作用，而製備具化學式1-11的一化合物。適宜 的溶劑實例包括：一般為四氫呋喃、二乙基醚、甲苯、乙 二醇二甲基醚或為1，4-二噁烷。適宜的鹼實例包括：雙（三 曱基曱矽烷基)鋰、雙（三曱基甲矽烷基）醯胺化鈉、雙（三曱 基甲石夕院基）酿胺化鉀、金屬si胺化物諸如醯胺化納或二異 27 200533641 丙基酿胺化經；及鹼金屬諸如氫化_或氫化納。若為所欲 者，該反應可在一添加劑諸如二曱基丙烯尿素 (DMPU)、六曱基磷醯胺（HMPA)、四曱基乙烯二 胺(TMEDA)存在或不存在下進行。該反應可在自-100°C至 5 200°C之一溫度範圍，通常自-80°C至l〇〇°C，進行5分鐘至 72小時，及通常進行30分鐘至36小時。 第1H步驟 在該步驟中，可在一反應惰性溶劑中，在一鹼存在或 不存在下，藉由具化學式1-8的一化合物與具化學式1-7的一 10 烯酮化合物之邁克爾（Michael)反應，而製備具化學式Ml 的一化合物。適宜的溶劑實例包括：甲醇、乙醇、四氫呋 喃、TV,，二曱基甲醯胺、二甲基亞颯、二乙基醚、甲苯、 乙二醇二曱基醚、水或1，4-二噁烷。適宜的鹼實例包括：三 乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、咄啶、二曱基胺基 15 吼啶、7V-甲基嗎啉與7V-甲基N-六氫咄啶。該反應可在自0 °(3至200°(：之一溫度範圍，通常自25°C至l〇〇°C，進行1小時 至2星期，及通常進行5小時至10天。 第II步驟 在該步驟中，可在一溶劑中，藉由一種具化學式Ml 20 的酯化合物之水解作用，而製備一種具化學式1-12的酸化 合物。 該水解作用可依據習知程序進行。在一典型的程序 中，水解作用在鹼性條件下進行，如在氫氧化鈉、氫氧化 鉀或氫氧化鋰存在下。適宜的溶劑實例包括例如：醇類諸 28 200533641 如f醇、乙醇、丙醇、丁醇、2_f氧基乙醇及乙二醇，·醚 類諸如四氫七南（丁 HF)、】，2_二f氧基乙燒(dme)及认二喔 烷,·酿胺類諸如取-二甲基甲醯胺(DMF)與六甲基_/ 及亞賴諸如二W亞石風(DMS〇)。該反應可在自至 5 100。〇之-溫度範圍，通常自抓至抑，進行3〇分鐘純 小時，及通常進行60分鐘至30小時。 水解作用亦可在酸性條件下進行，如在處化氮諸如氯 化氫與演化氫之存在下；如在賴諸如對_曱料酸及笨績 酸之存在下；如在對_曱苯磺酸吡啶鑰之存在下；及如在羧 10酸遺如與二氟乙酸之存在下。適宜的溶劑實例包括例如： 醇類諸如曱醇、乙醇'丙醇、丁醇、2_甲氧基乙醇及乙二 醇；醚類諸如四氫呋喃（THF)、二曱氧基乙烷(DME)及 1，4-一噁；!:元，鹵化烴類諸如二氣曱垸、it二氯乙烧；醯胺 類諸如AUV-二曱基曱醯胺(DMF)與六甲基磷醯胺；及亞颯類 15 諸如二曱基亞颯(DMSO)。該反應可在自_2(rCs1〇(rc之一 脈度範圍’通常自〇 C至65 C ’進行30分鐘至24小時，及通 常進行60分鐘至1〇小時。 第2流程圖
29 200533641 在上述化學式中，Ra與L1係如上所界定。 第2A步驟 在該步驟中，可藉由具化學式1_8的一化合物與具化學 式2-1的一烯酮化合物之邁克爾（Michael)反應，而製備具化 5 學式2-2的一化合物。該反應實質上與第1流程圖中的第iH 步驟相同，及能以相同方式及使用相同的試劑與反應條件 進行之。 第2B步驟
在該步驟中’可在嫻熟技藝者所知的條件下，將具化 10學式2-3的一化合物轉化為具化學式2—2之具有一離去基L1 的一化合物。該反應實質上與第丨流程圖中的第1A步驟相 同，及能以相同方式及使用相同的試劑與反應條件進行之。 第2C步驟
在该步驟中，可在一反應惰性溶劑中，在一驗存在下， 15藉由以具化學的化合物置換具化學式2-3之化合物的 離去基，而製備具化學式2-4的一化合物。適宜的溶劑實例 包括：乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二曱基亞颯、 醚、曱苯、乙二醇二甲基醚或丨，4_二噁烷。適宜的鹼實例包 括：氫氧化鐘、氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸納、 20碳酸鉀、碳酸氫納、碳酸铯、碳酸亞銘(1)、&氧基納、特_ 丁氧基鉀、乙酸鉀、敦化铯、氣化四丁基錄、氯化四丁基 銨、峨化四丁基1安"比。定、二甲基胺基t定、4-(·二甲 基胺基)対、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺4 甲基嗎琳料曱祕六氫t定。該反應可在自代至2航 30 200533641 之一溫度範圍，通常自-l〇°C至150t，進行5分鐘至72小 時，及通常進行30分鐘至36小時。 第2D步驟 在該步驟中，可籍由具化學式2-4的化合物之水解作 5 用，而製備具化學式（I)的一化合物。該反應實質上與第1 流程圖中的第II步驟相同，及能以相同方式及使用相同的 試劑與反應條件進行之。 在上述第1至第2流程圖中，適宜的溶劑實例包括各步 驟所述的該等溶劑中之二或多者的混合物。 10 能以商品取得前述通用合成作用中的起始物質，或可 藉由嫻熟技藝者所知的習知方法製得。 可藉由習知程序諸如再結晶作用或色層分析純化作 用，而分離與純化具化學式⑴的化合物及上述製備方法的 中間產物。 15 上述的各種通用方法，可適於在所需化合物的逐步形 成作用中的任一階段導入所欲的基，及將瞭解可在該等具 多重階段的方法中，以不同方式組合該等通用方法。當然 應選定在具多重階段的方法中之反應順序，藉此所用的反 應條件不會影響最終產物中所欲之分子中的基團。 20 用於評估生物活性之方法： 已發現具化學式⑴的化合物具有對於ORL-1受器的結 合親和性，及具有ORL-1受器拮抗劑活性。因而，該等化 合物在哺乳類個體中，特別是需要該等藥劑的人類中，適 於作為止痛劑、消炎劑、利尿劑、麻醉劑、神經保護劑、 31 200533641 抗高血壓劑及抗焦慮劑。可藉由下列試驗而分別證實該親 和性、拮抗劑活性及止痛活性。 選^〇RL1-受器之性 1RL1-受器結合分 5 經人類ORL1受器轉移感染之HEK-293細胞膜（柏金愛 默(PerkinElmer)公司），在最終體積為200微升之pH值為7.4 及含有10 mM氯化鎮與1 mM EDTA的50 mM HEPES緩衝 液中，與〇·4ηΜ[3Η]致痛素(nociceptin)、1.0毫克經小麥胚 芽凝集素(WGA)塗覆的SPA小珠及不同濃度的試驗化合物 1〇於室溫中培養45分鐘。藉由添加！ _未經標示的致痛素， 而測定非專-性結合作用（NSB)。在反應之後，分析皿於 1，000 rpm離心1分鐘，然後藉由華勒克(wallac) 145〇 Microbeta Trilux測量放射性。 受器結合分析： 15 經人類4受器轉移感染之CHO-K1細胞膜（柏金愛默 (PerkinElmer)公司），在最終體積為2〇〇微升之pH值為以及 含有5 mM氯化鎂的50 mM三羥曱基胺基曱烷-氯化氫 (Tris-HCl)緩衝液中，與l.0nM[3H]DAMG〇、i 〇毫克經小 麥胚芽凝集素（WGA)塗覆的SPA小珠與不同濃度的試驗化 20合物於室溫中培養45分鐘。藉由添加1 μΜ未經標示的 DAMGO，而測定非專一性結合作用（NSB)。在反應之後， 分析皿於l，00〇1Tm離心1分鐘，然後藉由華勒克(wallac) 1450 Microbeta Trilux測量放射性。 以作為化合物濃度的一函數之方式，將依此方式所得 32 200533641 之各非專一性結合作用百分比繪圖。使用S型曲線測定5〇0/〇 結合作用（亦即ic5◦數值）。 在该試驗中’後述工作實例所製備之較佳化合物顯示 對於ORL1-受器之結合親和性高於卜_受器。 5 IC50 (0RL1-受器）nM/ IC50 (μ-受器）nM < 1.0
QgU受器功能分 經人類0RL1受器轉移感染之HEK-293細胞膜，在含有 1.5愛克經小麥胚芽凝集素(WGA)塗覆的spA小珠之最終體 積為200微升的分析緩衝液(2〇 mM HEPES、100 mM氯化 10 鈉、5 以“氣化鎂、1 mM EDTA、5 mM GDP、1 mM DTT 及pH值為7_4)中，與400 pM [35S]GTPyS、10 nM致痛素與不 同濃度的試驗化合物於室溫中培養9〇分鐘。在致痛素不存 在下，分析基礎結合作用，及非專一性結合作用係藉由添 加10 mM未經標示的GTPyS而界定之。藉由華勒克 15 (WALLAC) 1450 Mi⑽beta液體閃爍計數器測量與膜結合 的放射性。 止痛試驗： 小鼠之Μ尾試驗： 在投予試驗化合物之前與之後，記錄在因輻射熱刺激 2〇而抽回尾部之鈾的等待時間。截止時間係設在§秒。 小鼠之乙酸翻滾試驗： 將0.7%(體積/體積）的乙酸食鹽水溶液注入小鼠腹膜内 (0.16¾升/10克體重）。在注射乙酸之前，投予試驗化合物。 一旦注入乙酸之後，立即將動物置入丨公升的燒杯中，及記 200533641 錄其翻滾現象達15分鐘。 舐試驗： 以皮下〉生射方式在小鼠之一後爪注入2%曱醛液，而起 σ _ /夜所引發之後爪舔舐作用。在注射甲醛液之前， 5 投予試驗彳卜yv W 上 1匕合物。在注射甲醛液之後之45分鐘期間，記錄 總共的舔舐時間。 發之大鼠機械性痛 覺過敏試驗： 使用—痛覺計（義大利之Ugo Basile公司），測量對於機
械丨生致痛刺激之反應。在爪上施加壓力，直至大鼠抽回其 10 後爪L …、 以皮下注射方式在後爪注入1%(重量/體積)λ-鹿 角菜膠食鹽水溶液，及於注射之前與之後測量該抽回反 應δ式驗化合物係於適宜的時點投予。 發之大鼠熱痛覺過敏試g合： 15 使用一趾試驗裝置（義大利之Ugo Basile公司），測量對 方、熱致痛刺激之反應。在爪上施加輻射熱刺激，直至大鼠 回其後爪為止。以皮下注射方式在後爪注入2%(重量/體 積)λ-鹿角菜膠食鹽水溶液，及於注射之前與之後測量該抽 ° ^ δ亥试驗方法係述於K. Hargreaves等人於Pain第32 2〇期第77哪頁（1988年）乙文。 莫式（CCI模式）： 依據班奈特（Bennett)之方法（Bennett與Xie於Pain第33 期第 : /1〇7頁（1988年）乙文），製造慢性收縮傷害。在投予 式驗化合物之前與之後，使用馮弗萊(von Frey)毛髮（美國伊 ^ '川史托汀(St〇elting)公司）分析大鼠之觸覺異常疼痛。 34 200533641 骨神經缚紮模式(PSL): 该試驗可依據與Z· Seltzer等人於Pain(l"〇年）第43期 第205-218頁乙文(標題：藉由坐骨神經的部份損傷而在大鼠 中引發神經病變性疼痛病症的新穎行為模式）所述之類似 5 程序進行之。 i菲堤利（dofetilide)結合分析： 將表現HERG產物之HEK-293細胞的細胞糊狀物，懸浮 於1〇倍體積的50 mM Tris緩衝液中，以含有lmM氯化鎂與 10 mM氣化卸的2M氫氯酸，將該緩衝液的pH值調整為7 5 1〇及其溫度為25°C。使用波利特恩(Polytron)均化器將細胞均 質化（於最大動力進行20秒），及於48,000 g與4°C離心20分 鐘。以相同方式再度將片狀沈澱物重新懸浮、均質化及離 ^將所產生的上π液莱置，將最終的片狀沈殿物重新懸 浮（10倍體積的50 mM Tris緩衝液），及於最大動力進行均質 15化20秒。將膜的均化產物分成各整份，及於使用前儲存於 -80 C。使用蛋白質分析快速套組與ARv〇 sx平孤讀數器 (華勒克(Wallac)公司），以一整份的膜分液進行蛋白質濃度 測定。所有的操作、儲存溶液與設備均全時置於冰上。就 飽和分析而言，實驗在2〇〇微升的總體積中進行。分別在最 20終濃度為10 (20微升）的多菲堤利（dofetilide)不存在或 存在之下’藉由將2〇微升的[3h]_多菲堤利（加如川<^)與16〇 知支升的膜均化產物（每槽20-30微克）在室溫中培養6〇分鐘， 而測定總體或非專一性結合的飽和作用。使用史凱特恩 (Skatron)細胞採集器，藉由在經pEI浸泡的玻璃纖維濾紙上 35 200533641 進行快速的真空過濾作用，接著以50mMTris緩衝液(扣^值 為7·5及溫度為25°c)清洗二二欠，而終止所有的培養。使用派 克(Packard)液體閃爍計數器，量化與受器結合的放射性。 就競爭分析而言，以半對數形式的4點稀釋作用，在％ 5槽式聚丙烯平皿中稀釋化合物。所有的稀釋作用首先在 DMS〇中進行，然後轉移至含有lmM氯化鎂與10 mM氯化 鉀的50 mM Tds緩衝液(pH值為7·5及溫度為25。〇中，藉此 DMSO的最終濃度成為1%。化合物以三重複方式分散於分 析平m(4微升）中。分別以載劑與最終濃度為1〇 μΜ的多菲 _ 10堤利（dofet山de)，而在6槽中設置總體結合槽與非專一性結 合槽。以5.6倍的最終濃度製備放射性配位基，及在各槽中 添加该浴液(36微升）。藉由添加矽化釔聚_L_離胺酸spA小珠 (5〇微升，1耄克/槽）及膜（11〇微升，20毫克/槽），而起始該 刀析作用。在至溫中繼續培養分鐘。平皿在室溫中再培 養J T 乂讓小珠沈降。藉由華勒克(Wallac) Microbeta平 皿計數器，量化與受器結合的放射性。
Iherg分析 · 在包生理學實驗中，使用穩定表現HERG鉀通道之HEK 293細胞。用於在HEK細胞中穩定轉移感染該通道之方法 曲T :見他處（Z. Zhou等人於Biophysical Journal第74期第 230-241頁（1998年）乙文）。在實驗日之前，自培養瓶中採集 細胞’及敷抹於位於具有1〇%胎牛血清的標準mem培養基 中之玻璃蓋玻片上。所敷抹的細胞係存放於37°C培養箱 中，在培養箱中維持95%氧氣/5% 二氧化碳之氣體環境。細 36 200533641 胞在採集後15至28小時之間進行實驗。 5 10 15 20 在全細胞模式中使用標準的膜片崁制（patch damp)技 術，進行HERG電流之實驗。在實驗期㈤，以具有下列組成 之一標準的外部溶液洗蓋細胞：13〇瘦氣化納；4mM氯化 钟，2 mM氯化㉝；1 mM氯化鎮；1〇福葡萄糖，· $碰 HEPE二以氫氧化鈉將_值調至7 4。使用膜片炭制擴大器 及吸里&進仃全細胞記錄，吸量管#充滿具下列組成的標 準内部溶液時之電阻為丨至3百萬歐姆：i3G福氯化卸；5 mM MgATP，ι·〇 mM氯化鎂；1〇 _ HEpES ; $ EGTA ; 丄氫氧化卸將pH值调至7 2。僅採用出人電阻低於Μ順及 山封弘阻大於1㈤之該等細胞，以進行進—步的實驗。所 施用的串聯電阻補償最大為嶋。未進行漏$電阻扣減作 —入…而^接*的出人電阻係依所記錄的f流大小及可 安全使用的串聯電阻補償水平岐。在達成全細胞構形及 足乂使用吸里官溶液進行細胞透析（超過$分鐘）之後，在細 :上施用i準的電壓方法，以激發膜電流。該電壓方法 將月吴自-80 m\^+2〇⑽的保持電位進行去極化作用 咖接著進行下降電壓斜線上升（速率為0.5 mV 一細回復至保持電位。在整個實驗期間，持續地在 ^胞上每隔4秒(G·25叫施用該電壓方法。測量在斜線上 =間在，_附近引發的峰值電流幅度一 液中獲得穩定的引於予+ 劑(位於標準外，；:"⑽’即藉由-螺動幫浦施用載 也合液中的0.5% DMSO)達H)至2〇分鐘。在 、…且條件所引發的電流反應幅度之變化極微之前提 37 200533641 下，施用0.3、1·3、10μΜ的試驗化合物達1〇分鐘。該⑺分 鐘期間包括所供給的溶液經由幫浦而自溶液儲存器至記錄 室之流經管道的時間。在室槽中的藥物濃度達到所欲濃度 之後，細胞暴露於化合物溶液的暴露時間超過5分鐘。存在 5可逆性。最後，細胞暴露於高劑量之一種專一的此阻斷劑 多菲堤利（dofetilide)(5μΜ)，以評估靈敏度低的内源性電流。 所有的貝％皆於至溫(23土 1 °c )中進行。使用膜片炭制 擴大器及一種專一的數據分析軟體，在5〇〇-1 KHZ(貝塞耳 (Bessel)-3 dB)過濾及在〗_2 KHz採樣，而在電腦上連線記錄 籲 1〇所引發的膜電流。在電腦上離線測量在_40 mV附近發生之 峰值電流幅度。 在對照組條件及在藥物存在下，計算10個幅度數值的 ^術平均。使用下列公式，藉由歸一化的電流數值而獲得 °貝馬双的In減少百分比：In = (1-Id/Ic)x 1〇〇,其中Id為在藥 15物存在下之平均電流數值，而Ic為對照組條件下之平均電 、、六杳X- j士 /；，L 。針對各藥物濃度或時間匹配型對照組進行分別的 貝驗而各貫驗中的算術平均係界定為實驗結果。 鲁 本發明包括如上所製得的化合物⑴之鹽類形式。在本 啦明的咪唑並11比啶化合物為鹼性化合物之情況下，其等可 。種無钱或有機酸形成廣泛種類的不同鹽類。 具化學式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，包括酸 加成鹽類及驗式鹽。 自形成無毒性鹽類之酸，形成適宜的酸加成鹽類。實 馱鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸 38 200533641 氮鹽/碳g念膝 ..^ “ _風n氫鹽/硫酸鹽、酸鹽、樟腦績酸鹽、檸 檬酸鹽、，— /、 I 丁 鴎、一 嶒馱鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反式丁烯二酸 4庚糠鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸酸鹽、六氟填酸 鹽、ζ . 、、臭化物/、~經基苯甲臨基)苯曱酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫 ::化物/填、化物、氫碘化物/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、 頻果酸_、，K i ^ ^ 1頁式丁稀一酸鹽、丙二酸鹽、曱石备酸鹽、甲其 硫酸赜、其A -孤 丨土
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^示I鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、 .I铩櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二 鹽、斗故 现/質酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、 石頁酸藥及三就乙酸鹽。 括·、形成無毋性鹽類之驗，形成適宜的鹼式鹽，實例包 鋁、精胺酸、节星、飼、膽驗、二乙基胺、二乙醇胺、 甘胺酸 V. 一- 胺酸、錤、葡曱胺、乙醇胺、if、納、胺基丁 二醇及鋅鹽。 有關適宜鹽類的綜合評論，請見所著 之藥學鹽類手冊：性質、選擇與用途，，乙書（德國魏海姆 (Weinheim)的 Wiley-VCH公司於2002年出版）。 藉由將具化學式（I)的化合物之溶液與適合情況之所欲 的酸或鹼混合一起，即可製備具化學式⑴的一化合物之藥 本上可接受的鹽類。鹽類可自溶液中沈澱出來，及藉由過 慮作用收集，或藉由蒸發除去溶劑而回收之。鹽類的離子 化程度，可自完全離子化至幾乎未離子化。 本發明的化合物可能以未溶劑化及溶劑化形式存在。 在此所用之“溶劑合物”一詞，係指包括本發明的化合物與 39 200533641 -或多«學切接受的溶劑分子例如乙醇之—分子錯合 物田該’合劑為水時，則使用“水合物，，一詞。 毛月的I巳田舜中，亦涵蓋錯合物諸如蘢形 藥物-基質包合性錯合物；與前述的溶劑合物奴，該率物 與基貪㈣化學計算量或INt學計算量存在 以化學計算量或非化 3有 子计^里存在的二或多種有機及/或 ”、、'、且伤之藥物錯合物。所產生的錯合物可為離子化、部 份離子化或未離子化。有_等的综合評論，請見Η祕an 10 20 於J Phann Sci第64⑻期第1269_1288頁〇975年8月）乙文。 +此後提及具化學式⑴的化合物之處，係指其鹽類、溶 劑合物及錯合物’及係、指其鹽類之溶劑合物舆錯合物。 15 物
本發明的化合物包括前述所界定之具化學式⑴的化合 物’如後賴界疋之其多形體、前藥與異構物（包括光學、 成何及U構物），及經同位素標記之具化學式⑴的化合
如所述’本發明包括前述所界定之具化學式(I)的化告 物之所有多形體。 在本發明的範嘴中，亦涵蓋具化學式(I)的化合物之所 謂的“前藥”。因而，具化學式(I)的化合物之特定衍生物本 身可能具有極微或全無藥理活性，當投藥至身體内或身體 上時，可轉化為具有所欲活性之具化學式(I)的化合物，例 藉由水解It切開作用。該等衍生物係稱作“前藥，，。有關 月j市的用述之其他貝a，可見於T· •灿lla之A.〔 •m 、列第14冊‘作為新穎輸送系統之前藥，，乙文及美 40 200533641 國製藥學會的Edward Β· R0che編輯之“藥物設計中之生物 可逆性載劑乙書（Pergamon Press公司於1987年出版）。 例如藉由以嫻熟技蟄者所知之一些稱作“前部份，，的特 疋部份，置換具化學式（I)的化合物中所存在的適宜官能 5度即叮$成如本电明的削樂，如述於H. Bundgaard所著之 “前藥之設計（Design of prodrugs)，，乙書（由Elsevier公司於 1985年出版）。 如本發明的一些前藥實例，包括： (I) 當具化學式（I)的化合物含有一羧酸官能度(-C〇〇H) 10時，例如藉由以（CrC6)烷基置換氫，而得其一酯類； (II) 當具化學式（I)的化合物含有一醇官能度G〇H)時， 例如藉由以（CrC6)烧St基氧曱基置換氫，而得其一醚類； (iii)當具化學式（I)的化合物含有一個一級或二級胺官 能度(-NH2或-NHR其中R並非氫）時，例如藉由以烷 15驢基置換一或二個氫，而得其一 gt胺類。 如别述貫例之置換基的其他實例，及其他前藥類型的 實例，可見於前述參考資料。 最後，具化學式(I)的特定化合物本身，可作為具化學 式⑴的其他化合物之前藥。 20 “酯”或“醯胺”等詞係指可在活體内被一生物方法諸如 水解作用切開之一保護基，及形成一游離酸或一游離胺或 其鹽類。可藉由以靜脈注射方式將一化合物投藥至一實驗 動物諸如一大鼠或小鼠，然後研究該動物的體液以測定是 否可偵測到該化合物或其藥學上可接受的鹽類，而判定一 41 200533641 化合物是否為該種衍生物。 用於與一羥基形成一酯及用於與一胺基形成一醯胺之 基的較佳實例包括：（1)脂肪族烷醯基，例如：烷醯基諸如 甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、 5 特戊醯基、戊醯基、異戊醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、 3-曱基壬醯基、8-甲基壬醯基、3-乙基辛醯基、3,7-二曱基 辛醯基、十一烷醯基、十二烷醯基、十三烷醯基醯基、十 四烧酸基、十五烧驢基、十六烧醯基、1 -曱基十五烧Sf基、 14一曱基十五烷醯基、13，13-二甲基十四烷醯基、十七烷醯 10 基、15-甲基十六烷醯基、十八烷醯基、1-曱基十七烷醯基、 十九烷醯基、二十烷醯基及二十一烷醯基；鹵化烷基羰基 諸如氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基及三氟乙醯基； 烧氧基烧醯基諸如曱氧基乙驢基；及不飽和烧基驢基諸如 丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、丁烯醯基、異丁烯 15 醯基及(E)-2-甲基-2-丁烯醯基；（2)芳族烷醯基，例如：醯 基羰基諸如苯甲醯基、α-萘甲醯基及/3-萘曱醯基；鹵化醯 基羰基諸如2-溴笨甲醯基與4-氣苯甲醯基；烷基化醯基羰基 諸如2,4,6-三曱基苯甲醯基與4-曱苯醯基；烷氧基化醯基羰 基諸如4-曱氧苯甲醯基；硝化醯基羰基諸如4-硝基苯曱醯基 20 與2-硝基苯甲酿基，烧氧基魏基化酿基獄基諸如2-(曱氧基 羰基）苯曱醯基；及醯基化醯基羰基諸如4-笨基苯甲醯基； (3)烷氧基羰基，例如：烷氧基羰基諸如曱氧基羰基、乙氧 基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、特_ 丁氧基羰基及異丁氧基羰基；及經鹵素或三（烷基）甲矽烷基 42 200533641 取代的炫*氧基獄基諸如2,2,2-二氣乙氧基碳基與2_三曱基曱 矽烷基乙氧基羰基；四氫咄喃基或四氫硫代咣喃基，諸如： 四氫17比喃-2-基、3->臭四氫17比喃-2-基、4-甲氧基四氫π比喃、4、 基、四氫硫代吡喃-2-基及4-甲氧基四氫硫代吼喃基；四 5氫呋喃基或四氫硫代呋喃基諸如··四氫呋喃-I基或四氫硫 代呋喃-2-基；（5)曱矽烷基，例如：三（烷基）甲矽烷基諸如 三曱基甲矽烷基、三乙基曱矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷 基、特-丁基二甲基曱石夕$元基、曱基二異丙基曱石夕;)：完基、甲 基二-特-丁基甲矽烷基及三異丙基曱矽烷基；及被一或多個 10芳基與烷基取代的曱矽烷基諸如二苯基曱基曱矽烷基、二 苯基丁基甲矽烷基、二苯基異丙基曱矽烷基及笨基二異丙 基曱矽烷基；（6)烷氧基曱基，例如：烷氧基甲基諸如甲氧 基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基 甲基、異丙氧基曱基、丁氧基甲基及特-丁氧基曱基；烷氧 15基化烷氧基甲基諸如2-甲氧基乙氧基曱基；及鹵代（烷氧基) 曱基諸如2,2,2-三氣乙氧基甲基與雙(2_氯乙氧基）甲基；（7) 被取代的乙基，例如：烧氧基化乙基諸如卜乙氧基乙基與 1-(異丙氧基）乙基；及鹵化乙基諸如2,2,2_三氯乙基；（8)芳 烷基，例如··被1至3個芳基取代的烷基諸如节基、萘基 20曱基、点-萘基曱基、二笨基甲基、三苯基甲基、萘基二 苯基甲基及9-蔥基甲基；及被丨至3個經取代的芳基所取代 之烧基，其中該芳基中的一或多者被一或多個统基、烧氧 基、硝'基卣素或氰基取代基所取代，諸如4-甲基苄基、 2,4,6-二甲基节基、3,4,5-三曱基苄基、4_甲氧基节基、4_ 43 200533641 甲氧基笨基二苯基甲基、2·«，基、4·縣f基、4-氯节 基、4-漠节基及4-氰基节基；稀氧基幾基諸如乙烯氧基魏 基’芳氧基羰基諸如笨氧基羰基；及其中芳基環可被丨或2 個烧氧基或石肖基取代之芳烧氧基縣，諸如节氧基魏基、 5 4-甲氧基f氧基碳基、3,4-二甲氧基节氧基援基、2·硝基节 氧基羰基及4_硝基节氧基羰基。 含有/或多個非對稱碳原子之具化學式(I)的化合物， 能以二或多種立體異構物形式存在。當具化學式⑴的化合 物含有一烯基或亞烯基時，可能存在幾何順式/反式（或Z/E) 10異構物。當該化合物含有例如一酮或肟基或一芳族部份 時，可能發生互變的異構現象（互變異構現象）。亦即單一化 合物可能展現一類型以上的異構現象。 本發明的乾臂涵蓋具化學式⑴的化合物之所有立體異 構物、幾何異構物及互變異構物，包括展現一類型以上的 15異構現象之化β物，及其中一或多種之混合物。同時亦涵 盍酸加成鹽或鹼式鹽，其中該平衡離子具有光活性，例如 L-乳酸鹽或L離胺‘，或具有外消旋性，例如1酒石酸鹽 或DL-精胺酸。 可藉由綱七技蟄者所熟知之習知技術，例如色層分析 20法與分級結晶作用，分離順式/反式異構物。 用於分離個別的對映異構物之習知技術，包括例如自 -種光¥上、，·屯的適且先質之手徵性合成作用；或藉由外消 旋物(或〆鹽類或衍生物的外消旋物)之解析作用，例如使用 手徵性高壓色層分析法(HPLC)。 44 200533641 任擇地，外消旋物（或外消旋物先質）可與具光學活性的 適宜化合物例如一醇反應；或在具化學式（I)的化合物含有 一酸性或驗性部份的情況下，與一酸或驗諸如酒石酸或1 -苯基乙基胺反應。所產生的非對映立體異構物混合物，可 5 藉由色層分析法及/或分級結晶作用加以分離，及藉由嫻熟 技藝者所熟知之方式，將非對映立體異構物中之一或二者 轉化為對應的純對映異構物。 可在非對稱性樹脂上，其移動相係由典型地為庚烷或 己烷之一烴所組成及含有自0至50%及典型地自2至20%的 10 異丙醇、自0至5%的烷基胺及典型地為0.1%的二乙基胺， 使用色層分析法及典型地為HPLC，而以在對映異構上的富 化形式，製得本發明的手徵性化合物（及其手徵性先質）。濃 縮洗出液，而得富化的混合物。 可藉由嫻熟技藝者所熟知之習知技術，將立體異構性 15 集聚物分離，如見E L Eliel之“有機化合物之立體化學”乙書 (美國紐約的Wiley公司於1994年出版）。 本發明亦涵蓋所有藥學上可接受之經同位素標記的具 化學式（I)的化合物，其中一或多個原子被原子序相同但原 子質量或質量數不同於自然中常見的原子質量或質量數之 20 原子所置換。 適於納入本發明的化合物中之同位素實例，包括氫諸 如2氫與3氫；碳諸如11碳、13碳與14碳；氯諸如36氯；氣諸如 18氟；碘諸如123碘與125碘；氮諸如13氮與15氮；氧諸如15氧、 17氧與18氧；填諸如32填；及硫諸如33硫。 45 200533641 具化學式（i)之經同位素標記的特定化合物，例如該等 納入一放射性同位素者，適用於藥物及/或受質之組織分布 分析。鑑於其等在納入方面的容易性與即可取得的偵測方 式，放射性同位素氚亦即3氫與碳-14亦即即14碳，特別適用 5 於該目的。 若以諸如氘亦即2氫之較重的同位素取代，可因較高的 代謝安定性，例如增加活體内之半衰期或降低所需之劑 量，而提供治療上的優點，因此其在一些情況下可能為較 佳者。 10 以正電子釋出型同位素諸如11碳、18氟、15氧及13氮所進 行之取代作用，適於用以檢視受質受器佔據率之正電子釋 出型斷層X射線照相（PET)研究。 一般可藉由嫻熟技藝者所熟知之習知技術，或藉由類 似於所附實例與製備作用中的方法，以經同位素標記的一 15 適宜試劑取代先前所用之未經同位素標記的一試劑，而製 備經同位素標記之具化學式（I)的化合物。 如本發明之藥學上可接受的溶劑合物，包括其中結晶 作用的溶劑可被同位素取代者，如D2〇、d6-丙酮、 d6-DMSO。 20 意欲作為藥學用途之本發明的化合物，能以晶形或非 晶形產物形式投藥。其等可藉由諸如沈澱作用、結晶作用、 冷凍乾燥或喷霧乾燥或蒸發乾燥之方法，而以固態栓劑、 粉末或薄膜形式製得。就該目的而言，可使用微波或射頻 乾燥作用。 46 200533641
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20 其等可單獨投藥，或與本發明的一或多種化合物組合 投藥，或與一或多種其他藥劑組合投藥（或其任一組合）。一 般而言，其等將以與一或多種藥學上可接受的賦形劑所組 合形成之一配方形式投藥。在此所用之“賦形劑”一詞，係 指本發明的化合物以外的任一成份。賦形劑之選擇，主要 依諸如特定的投藥模式、賦形劑對於溶解度與安定性的效 應及劑型的性質等因素而定。 本發明的化合物可與其他的一或多種藥學活性劑組合 投藥，亦即分開、同時或依序投藥。特別適用於治療疼痛 之藥劑包括： (i) 類牙鳥片止痛劑，如嗎啡、海洛因、氫化嗎啡酮、經 基二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、稀丙左嗎喃、美沙酮、σ瓜替 口定、芬太尼（fentanyl)、古柯驗、可待因（codeine)、二氫可 待因、經基二氫可待因酮、氫化可待因酮、丙氧吩、奈爾 米菲恩（nalmefene)、烯丙嗎啡、烯丙經嗎啡酮、環丙甲經 二氫嗎啡酮、叔丁啡（buprenorphine)、環丁甲二經嗎喃、環 丁甲經氫嗎啡及戊σ坐星； (ii) 非類固醇消炎藥（NSAID)，如阿斯匹靈、二氣胺苯 乙酸、二氟塞諾(diflusinal)、愛特多來克(etodolac)、二笨丁 酮酸、苯氧苯丙酸、氟苯乙醯水楊酸、氟二苯丙酸、異丁 苯丙酸、消炎痛（indomethacin)、酮苯丙酸、克多炎 (ketorolac)、曱氯滅酸、甲滅酸、納布曼同（nabumetone)、 曱氧萘丙酸、°惡普羅啳(oxaprozine)、苯基丁氮酮、σ比氧°塞 啳、蘇靈大(sulindac)、四苯醯ϋ比略乙酸、氣苯隨二曱基吼 47 200533641 咯乙酸及其藥學上可接受的鹽類； (111)巴比妥酸鹽鎮靜劑，如戊基巴比妥、烯丙異丙巴比 文、仲丁基巴比妥、布他比妥(butabitd)、甲基苯巴比妥、 甲基巴比女、曱基已炔巴比妥、戊基巴比妥、狂比妥、 5甲基丁基巴比妥、甲基丙基巴比妥、西米露(theamylal)、戊 基硫代巴比妥及其藥學上可接受的鹽類； (iv) 具有鎮靜作用之苯並二氮雜箪，如甲胺二氮箪、氣 氮箪、苯甲二氮萆、氟胺二氮箪、氯羥二氮箪、去甲羥基 二氮箪、羥基二氮萆、三唑笨二氮箪及其藥學上可接受的 10 鹽類； (v) 具有鎮靜作用之氏拮抗劑，如二苯基羥基胺、嘧啶 胺、異丙啳、氣苯咣胺、氣環嗉及其藥學上可接受的鹽類； (VI)其他鎮靜劑，如苯乙六氫咣啶酮、胺曱丙二酯、 安眠酮（methaqualone)、二氯醛安替比林及其藥學上可接受 15 的鹽類； (vii)骨骼肌鬆弛劑，如氯笨胺丁酸、異丙安寧 (carisoprodol)、氣輕苯鳴’坐、環苯扎普林(cyclobenzaprine)、 胺甲酸.愈創木酚甘油醚_、鄰甲笨海拉明及其藥學上可接 受的鹽類； 20 (viii) α -2- 5 S己位基’如力口巴潘 >"T (gabapentin) (gabapentin)與普加巴林(PiegabaHn)， (ix)a-類腎上腺功能的活性化合物，如多薩卓辛 (doxazosin)、坦舒羅辛（tamsul〇sin)、可樂寧（clonidine)及4- 胺基_6,7_二曱氧基-2-(5-甲績酸胺基-1，2,3,4-四氫異喳啉-2- 200533641 基)-5-(2-吼咬基）唆唾琳基； ⑻二壞的抗憂鬱藥，如去甲㈣啳、丙料、異戊替 林(amytriptiline)及去甲替林(n〇rtriptiline); (xi)抗驚厥劑，如胺曱醯氮萆與丙戊酸鹽； 5 (X11)血清素再吸收抑制劑，如氟西汀(fluoxetine) 、派洛 西汀（paroxetine)、昔塔羅潘（dtal〇pram)及瑟崔林 (sertraline)； (X111)混合型血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑，如米納 西潘（milnacipran)、凡拉法辛（venlafaxine)及督洛西汀 10 (duloxetine)； (xiv) 正腎上腺素再吸收抑制劑，如瑞波西汀 (reboxetine)； (xv) 速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2與NK-1 拮抗劑，如（aR，9R)-7-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-8,9，l〇，ll- 15四氫曱基‘曱基苯基)_7H-[1，4]二氮雜環辛間四烯並 [2，l-g][l，7]嘹啶-6，13二酮(TAK-637)、5-[[(2R， -[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎琳基j甲 基]-1，2-二氫三唑-3-酮（MK-869)、藍皮坦 (lanepitant)、達皮坦（dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-(三氟曱氧基) 20 苯基]曱基胺基]-2-苯基-N-六氫吼啶(2S，3S); (xvi) 毒蕈鹼拮抗劑，如奥昔布寧(oxybutin)、托特羅丁 (tolterodine)、丙。瓜凡林(propiverine)、氯化托螺叫:咯、及践 瑞凡納辛（darifenacin); (xvii) COX·2抑制劑，如昔拉科昔博(celecoxib)、羅菲 49 200533641 科昔博(rofecoxib)及維德科昔博(valdecoxib); (xviii) 非選擇性COX抑制劑（較佳具有胃腸保護作 用），如硝基氟二苯丙酸(HCT-1026); (xix) 煤焦油止痛劑，特別是4-乙驢胺基紛； 5 (XX)神經鬆弛劑，諸如達N-六氫吼。定醇； (xxi) 香草精類(vanilloid)受器同效劑，如瑞辛弗拉特辛 (resinferatoxin)； (xxii) /3 -類腎上腺功能化合物，如萘心安(pr〇pran〇l〇l); (xxiii) 局部麻醉劑，如慢心利（mexiletine); 10 (xxiv)皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone); (xxv) 血清素受器同效劑與拮抗劑； (xxvi) 膽鹼功能（菸鹼)止痛劑；及 (xxvii) 其他止痛劑，諸如反胺笨環醇(Tramad〇1@); (xxviii) NMDA受器拮抗劑，如右曱嗎喃（⑴_3-羥基-N_ 15甲基嗎啡喃）及其代謝物右嗎喃（(+)-3-經基-N-曱基嗎啡 喃）、K他命(ketamine)、二曱金剛胺、咄咯并喳啉苯醌、順 式-4-(填酸曱基)-2-N-六氫吼。定叛酸及其藥學上可接受的鹽 類； (xxix) 前列腺素EP4受器同效劑與拮抗劑； 20 (XXX)PDEWP制劑諸如席丹納弗（sildenafil)、瓦丹納弗 (vardenafil)或泰拉達菲爾（taia(jafii)。 因而，本發明提供一組合物，其包括本發明的一化合 物或其樂學上可接受的鹽類、溶劑合物或前藥，及選自上 述第（iHxXX)群中之一化合物或化合物類型。亦提供特別是 50 200533641 用於治療ORL1拮抗劑所涉及的一疾病之一種藥學組成 物，其包括該一組合物及一種藥學上可接受的賦形劑、稀 釋劑或載劑。 嫻熟技藝者即可明瞭適用於輸送本發明的化合物之藥 5 學組成物及其等的製備方法。該等組成物及其等的製備方 法例如可見於“雷明頓之製藥科學”乙書第19版(Mack出版 公司於1995年出版）。 口服投藥作用 本發明的化合物能以口服方式投藥。口服投藥作用可 10 能涉及吞嚥，藉此該化合物進入胃腸道；或者可採用頰或 舌下投藥作用，藉此該化合物直接從口中進入血流中。 適用於口服投藥的配方包括固態配方，諸如錠劑；含 有顆粒、液體或粉末的膠囊；糖錠（包括液體填充型）；嚼劑； 複顆粒與奈米顆粒；凝膠；固態溶液；脂質體；薄膜（包括 15 黏液黏著劑）；珠形劑；喷劑及液態配方。 液態配方包括懸浮液、溶液、稠漿及酏劑。該等配方 可作為軟式或硬式膠囊中之填料，及典型地包含一載劑諸 如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素；或一適宜 油類；及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。亦可藉由重組例如 20 來自小藥囊中的一固體物，而製備液態配方。 本發明的化合物亦可用於快速溶解性、快速崩散性劑 型，諸如Liang與Chen於“有關治療專利之專家意見（Expert Opinion in Therapeutic Patents)” 第 11(6)期第 981-986 頁 (2001)乙文中所述者。 51 200533641 就錠劑劑型而言，藥物可能構成該劑型的1重量％至80 重量％，更典型地構成該劑型的5重量％至60重量％。除了 藥物之外，錠劑一般含有一種崩散劑。崩散劑的實例包括 澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯 5 型羧曱基纖維素鈉、交聯型聚乙烯基吼咯酮、聚乙烯基吼 咯烷酮、曱基纖維素、微晶纖維素、被烷基取代的羥基纖 維素、澱粉、預膠凝澱粉及褐藻酸鈉。一般而言，崩散劑 構成該劑型之1重量％至25重量％，較佳約5重量％至20重量 %。 10 一般使用黏合劑，以賦予一鍵劑配方之黏聚性質。適 宜的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天 然與合成膠類、聚乙烯基π比咯烷酮、預膠凝澱粉、羥基丙 基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑， 諸如乳糖(單水合物、喷霧乾燥型單水合物、無水物等）、甘 15 露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、 澱粉及磷酸氫鈣二水合物。 錠劑亦可含有表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉與聚山 梨酸酯80;及含有助流劑諸如二氧化矽與滑石。當存在時， 表面活性劑構成該錠劑的0.2重量％至5重量％，及助流劑構 20 成該錠劑的0.2重量％至1重量％。 錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酸鋅、硬脂醯反式丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫 酸鈉的混合物。潤滑劑一般構成該錠劑的0.25重量％至10 重量％，較佳〇.5重量％至3重量％。 52 200533641 其他可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防 腐劑及矯味劑。 例示性錠劑含有至多約80重量％的藥物，約1〇重量％至 9〇重量％的黏合劑，約〇重量％至85重量％的稀釋劑，約2重 5量％至10重量％的崩散劑，及約〇_25重量％至1〇重量％的潤 滑劑。 可直接壓製錠劑掺合物，或藉由輕而形成錠劑。任擇 地，錠劑摻合物或部份的摻合物可在製錠作用之前，進行 濕式、乾式或容態粒化作用、溶態凝結作用或擠製作用。 10 配方成品可能包含一或多層，及可經塗覆或未經塗覆；其 甚至可加以包膠。 錠劑係論述於H. Lieberman與L· Lachman所著的“藥學 劑型：錠劑第一冊，，(美國紐約紐約市的Marcel Dekker公司 於 1980年出版(ISBN 0-8247-6918-X))。 15 用於口服投藥的固態配方，可配製成立即釋出型及/或 調節控制釋出型。調節釋出型配方包括延遲釋出型、持續 釋出型、脈衝式釋出型、受控釋出型、導向標的式釋出型 及程式化釋出型。 適用於本發明目的之調節釋出型配方，係述於第 20 6，1G6,864號美國專利。其他適宜的釋出技術諸如高能量分 散作用及滲透型與塗覆型顆粒之細節，可見於Vemia等人於 線上製藥技術(Pharmaceutical Technology On-line)”第25(2) 期第M4頁（2001年）乙文。在WO 00/35298中，述及使用咀 嚼用膠，以達到控制型釋出作用。 53 200533641 非經腸投藥作用 本發明的化合物亦可直接投藥至血流、肌肉或内部器 官中。用於非經腸投藥的適宜方式包括：靜脈内、動脈内、 腹膜内、椎管内、心室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内 5 及皮下。用於非經腸投藥的適宜裝置包括針頭（包括微針頭) 注射器、無針頭式注射器及灌注技術。 非經腸配方典型地為水溶液，其可含有賦形劑諸如鹽 類、碳水化合物及緩衝劑（較佳緩衝至pH值為3至9);但就 一些應用而言，其等可能更適於配製成一種無菌的非水溶 10 液，或配製成與一種適宜載劑諸如無菌、無致熱原的水併 用之一種乾燥形式。 使用嫻熟技藝者所熟知的標準藥學技術，即可在無菌 條件下，例如藉由冷凍乾燥作用，完成非經腸配方的製備 作用。 15 可藉由使用適宜的配製技術，諸如納入增溶劑，而增 加用於製備非經腸溶液之具化學式（I)的化合物之溶解度。 用於無針頭式注射投藥作用之配方，包括粉末形式之本發 明的一化合物，以及一種適宜載劑諸如無菌、無致熱原的 水併用。 20 用於非經腸投藥的配方，可配製成立即釋出型及/或調 節控制釋出型。調節釋出型配方包括延遲釋出型、持續釋 出型、脈衝式釋出型、受控釋出型、導向標的式釋出型及 程式化釋出型。本發明的化合物可配製成作為植入式積存 器之一種用於投藥的固體物、半固體物或觸變液體，以提 54 200533641 供活性化合物之調節釋出作用。該等配方的實例包括經藥 物塗覆的支架與PGLA微球。 局部投藥作用 本發明的化合物亦能以局部方式投藥至皮膚或黏膜， 5 亦即以表皮方式或透皮方式。用於該目的的典型配方包括 凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳霜、油膏、塵狀粉、敷料、 泡沫體、薄膜、皮膚貼片、墊片、植入物、多層紗布、纖 維、繃帶及微乳化液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括 醇、水、礦物油、液態堪膏、白4鼠膏、甘油、聚乙二醇及 10 丙二醇。可納入滲透增進劑，如見Finnin與Morgan於J Pharm
Sci第 88(10)期第 955-958 頁（1999年10月）乙文。 局部投藥作用的其他方式，包括藉由電穿孔作用、離 子導入術、音波導入術、超音波導入術、微針頭或無針頭 式（如Powderject™、Bioject™等）注射作用而輸送之。 15 用於局部投藥的配方，可配製成立即釋出型及/或調節 控制釋出型。調節釋出型配方包括延遲釋出型、持續釋出 型、脈衝式釋出型、受控釋出型、導向標的式釋出型及程 式化釋出型。 吸入式/鼻内投藥作用 20 本發明的化合物亦能以鼻内方式或藉由吸入作用而加 以投藥，典型的形式為來自一乾粉吸氣器之一乾燥粉末（單 獨存在，或為一混合物例如與乳糖之一乾燥摻合物，或作 為例如與磷脂諸如磷脂醯膽鹼混合之一混合組份顆粒）；或 為來自使用或未使用一適宜推進劑諸如1，1，1，2-四氟乙:)：完或 55 200533641 1，1，1,2,3,3,3-六氟丙烷之一加壓容器、幫浦、喷灑器、霧化 器（較佳為藉以製造一細霧之使用電動水慶的一霧化器）或 喷霧吸入器之氣霧喷霧劑形式。就鼻内用途而言，該粉末 可包括一種生物黏著劑，例如殼聚糖或環糊精。 5 該加壓容器、幫浦、喷麗器、霧化器或喷霧吸入器， 可含有本發明的化合物之一溶液或懸浮液，其包括乙醇； 含水乙醇；一種用於分散、溶解或延長活性物質的釋出作 用之另類藥劑；作為溶劑之一或多種推進劑；及選擇性地 一種表面活性劑，諸如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或一 10 種募聚乳酸。 藥物在用於一乾燥粉末或懸浮配方之前，先將該藥物 產物微粒化，使其尺寸適於藉由吸入作用輸送(典型地小於 5微米）。其可藉由任一適宜的磨碎方法完成，諸如螺旋喷 射碾磨、流化床喷射碾磨、用以形成奈米顆粒之超臨界流 15 體加工處理、高壓均化作用或喷霧乾燥作用。 可配製用於一吸氣器或吹入器中之膠囊（例如製備自 明膠或羥基丙基曱基纖維素(HPMC))、泡殼或藥夾，以容 納本發明化合物、一適宜的粉末基質諸如乳糖或澱粉及一 性能調節劑諸如/-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂之一粉末混 20 合物。乳糖可為無水或單水合物形式，較佳為後者。其他 適宜的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、 木糖醇、果糖、荒糖與海藻糖。 用於使用電動水壓以製造一細霧之一霧化器中之一種 適宜的溶液配方，每次啟動可含有1微克至20毫克的本發明 56 200533641 化合物，而各啟動體積可自丨微升至100微升不等。典型的 配方可包括具化學式(I)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇 與氯化鈉。丙二醇以外之其他適用溶劑，包括甘油與聚乙 二醇0 5 彳在規劃用於吸人式/鼻内投藥之本發明的該等配方 中，添加適宜的香料諸如薄荷醇與左旋薄荷醇，或添加增 甜劑諸如糖精與糖精鈉。 用於及入式/鼻内投樂的配方，可配製成立即釋出型及 /或調節控制釋出型，例如使用聚（DL_乳酸_輔羥基乙 10酸XPGLA)。調節釋出型配方包括延遲釋出型、持續釋出 型、脈衝式釋出型、受控釋出型、導向標的式釋出型及程 式化釋出型。 15
在乾燥粉末型吸氣器與氣霧劑之情況 :間以輸送經計量的-量，而測定劑量單位。如 早位之典型配置，係投藥—經計量的劑量或“吸人量” 其:含有自i微克至10毫克之具化學式⑴的化合物。每曰總 劑量典型地介於1微克至1G毫克之範目，其可以單—劑量投 樂，或更常見地在一天中以分開的劑量投藥。 内投藥作用 20 纟發明的化合物亦能以直腸方式或陰道内方式投藥， 例如以栓劑、陰道栓劑或灌腸劑之形式。可可豆脂係1種 白知的栓劑基質’但視適宜的情況亦可使用其他基質。 用於直腸/陰道内投藥的配方，可配製成立即釋出型及 /或調節控制釋出型。調節釋出型配方包括延遲釋出型、持 57 200533641 續釋出型、脈衝式釋出型、受控釋出型、導向標的式釋出 型及程式化釋出型。 眼部/耳部投藥作用 本發明的化合物亦可直接投藥至眼部與耳部，典型地 5 以位於等滲壓、經調整pH值、無菌的鹽水中之微粒化懸浮 液活溶液的滴劑形式。適用於眼部與耳部投藥作用之其他 配方包括油膏、生物可分解性(如可吸收性凝膠多層紗布、 膠原蛋白）與非生物可分解性(如矽氧樹脂）植入物、墊片、 鏡片及顆粒或泡囊系統，諸如非離子表面活性劑微小體 10 (niosome)或脂質體。可納入一種聚合物，諸如交聯型聚丙 烯酸；聚乙烯基醇；透明質酸；一種纖維質聚合物例如羥 基丙基曱基纖維素、羥基乙基纖維素或甲基纖維素；或一 種雜多糖聚合物例如吉蘭（gelan)膠，以及納入一種防腐劑 諸如氯化苯曱烴銨。該等配方亦可藉由離子導入術輸送。 15 用於眼部/耳部投藥的配方，可配製成立即釋出型及/ 或調節控制釋出型。調節釋出型配方包括延遲釋出型、持 續釋出型、脈衝式釋出型、受控釋出型、導向標的式釋出 型及程式化釋出型。 其他技術 20 本發明的化合物亦可與可溶性巨分子物體諸如環糊精 及其適宜衍生物或含有聚乙二醇的聚合物混合，以增進其 等用於前述任一投藥模式中的溶解度、溶解速率、矯味作 用、生物可利用性及/或安定性。 發現藥物-環糊精錯合物大致上適用於大部分的劑型 58 200533641 與投藥途徑。可使用包合性與非包合性錯合物。除了與藥 物直接絡合之外，環糊精可作為一種輔助性添加劑，亦即 作為一種載劑、稀釋劑或助溶劑。就該等目的而言，最常 使用α-、/3-與7* -環糊精，及其實例可見於第WO 91/11172 5 號、第WO 94/02518號與第WO 98/55148號國際專利申請 案。 成套型套組 雖然所欲者係例如就治療一特定疾病或病況之目定投 予活性化合物的一組合物，本發明範疇涵蓋將二或多種藥 10 學組成物方便地組合成適於共同投予該等組成物之一套組 形式，其中該等藥學組成物中之至少一者含有如本發明的 一化合物。 本發明的套組包括二或多個不同的藥學組成物，其中 至少一者含有如本發明之具化學式（I)的一化合物，及包括 15 用以分別容納不同的藥學組成物之構件，諸如一容器、分 開的瓶或分開的箔材包裝。該套組的一實例為用於包裝錠 劑、膠囊等之熟悉的泡殼包裝。 本發明的套組特別適用於投予不同的劑型，例如口服 與非經腸劑型，用於以不同的劑量時間間隔投予不同的組 20 成物，或用於將不同的組成物互相滴定。為增進遵囑性， 該套組典型地包括投藥說明書，及可提供一種所謂的助記 裝置。 劑量 就對於人類病患的投藥作用而言，本發明的化合物之 59 200533641 每曰總劑量典型地介於約0.1毫克至3000毫克之範圍，較佳 自1毫克至500毫克，當然依投藥模式而定。例如，口服投 藥作用所需的每日總劑量為0.1毫克至3000毫克，較佳自1 毫克至500毫克；而所需的靜脈内劑量可能僅為0.1毫克至 5 1000毫克，較佳自1毫克至300毫克。每曰總劑量能以單一 或分開的劑量投藥。 該等劑量係以體重約65公斤至70公斤的一般人類個體 為基礎。對於體重在該範圍之外的個體諸如嬰兒與老年人 而言，醫師即可決定其等的劑量。 10 為避免疑問，在此所提及之“治療”，包括治癒性、減 緩性及預防性治療。 實例 在下列非限制性實例中說明本發明，其中所有的操作 均在室溫或環境溫度亦即15-28°c的範圍進行，除非另外說 15 明之；在減壓下，使用一旋轉式蒸發器進行溶劑蒸發作用， 及浴溫至多60°C ;藉由薄層色層分析法(TLC)監測反應之進 行，而所示的反應時間僅作為說明之用；所示的溶點（m.p.) 未經校正（同質多晶現象可能造成不同的熔點）；藉由下列技 術中之至少一者，確認所分離的所有化合物之結構與純 20 度：薄層色層分析法（默克（Merck)矽膠60經F254預塗覆的 TLC板或默克(Merck)經NH2凝膠(一種經胺塗覆的矽膠)F254 預塗覆的TLC板）、質量光譜、核磁共振光譜(NMR)或紅外 線吸收光譜(IR)。產量係僅作為說明之用。使用經曱醇預先 調理的SCX匣(Varian BondElutr公司），以陽離子交換管柱進 60 200533641 行處理。閃蒸管柱色層分析法係以默克(Merck)矽膠60 (63 至200微米）、衛可（wako)矽膠300HG (40至60微米）、Fuji Silysia NH凝膠（一種經胺塗覆的矽膠，30至50微米）、拜爾 泰格（Biotage) KP-SIL(32至63微米）或拜爾泰格 5 (Biotage)AMINOSILICA( —種經胺塗覆的矽膠，40至75微米） 進行之。製備級TLC以（默克(Merck)矽膠60經F254預塗覆的 TLC板(厚度為0.5或1.0毫米）進行。低解析質量光譜數據(EI) 係得自華特斯(Waters)質量光譜儀。低解析質量光譜(ESI) 係得自ZMD (Micromass公司）質量光譜儀。NMR數據係使 10 用氘化氯仿（99.8%氘）或二甲基亞颯(99.9%氘)作為溶劑，除 非另外說明之，於270 MHz (JEOLJNM-LA 270光譜儀）或 300 MHz(JEOLJNM-LA 300光譜儀）或600 MHz(布魯克 (Bruker) AVANCE 600光譜儀）測定之，其係相較於作為内部 標準的四甲基矽烷（TMS)及以ppm為單位；使用習知的縮 15 寫：s為單峰，d為雙峰，t為三重峰，q為四重峰，quint為 五重峰，m為多重峰，br為寬廣等。藉由Shimazu紅外線光 譜儀(IR-470)測量紅外線光譜。化學符號具有其常用的涵 意·· L為公升；mL為毫升；g為公克；mg為毫克；mol為莫 耳；mmol為毫莫耳；ecl.為當量；quant.為定量產率。 20 第1例 2 -节基-3-0二氫-1 螺f印-1，4’-N-六氫吼咬1 基）丙酸 三氟乙酸酉旨一
61 200533641 第1步驟特_ 丁基^螺「茚-六氫咄 啶1-Γ-基）丙酸酯 在氮氣下，將2,3-二氫螺[茚十4，喜六氯吼啶(3〇克， 13毫莫耳）、丙烯酸特-丁基醋αΐ克，24毫莫耳)與三乙 5 (4_5毫升，32毫莫耳)於四氫吱喃（6〇毫升）中的一溶液於川 °C攪拌1天。以飽和的碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）清洗有機 層。以乙酸乙醋（丨5〇毫升X 2)萃取水層。以鹽水(5〇毫升） 清洗混合後的有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。藉由 以己烧/丙酮(4/1)洗提之石夕膠上的管柱色層分析，純化殘餘 10物，而得2.8克(66%)黃色油形式之標題化合物： 'H-NMR (CDC13) δ 7.19-7.12 (4H? ^ 2 92_2 g5 ^ m)，2.74-2.69 (2H，m)，2.50-2.54 (2H，m)，2 26 2 i7 (2H，的， 2.02- 1.87 (4H, m), 1.76-1.67 〇H, m), L56_L52 〇H> m)? 1.46 (9H，s)。 15 步驟特-丁基2-苄基^螺「mN-六 氫17比咬1-1 基）丙酸酉旨 在一78t：，在特-丁基3-(2,3-二氫_1，//,節_1，4，具六氫 口比咬H，_基）丙酸醋（第1步驟，200毫克，〇·63毫莫耳)於四氫 呋喃（2宅升）中之經攪拌的一溶液中，逐滴添加雙（三甲基曱 20矽烷基）醯胺化鋰於四氫呋喃中的1·〇Μ溶液(0·76毫升，0.76 *莫耳）’及該混合物於同一溫度搜拌3〇分鐘。在_78。〇，在 該混合物中添加1，3-二甲基一3,4从四氯心⑽寺定嗣（92 微升，0.76毫莫耳），及在同一溫度授掉％分鐘。在所得的 混合物中添加节⑽⑽毫克，G76毫莫耳），反應混合物 62 200533641 5 溫度攪拌1小時，錢在_拌1小時。藉由添加飽 和的氣化録水溶液，而將反應混合物驟冷。以乙酸乙酷（2〇 笔升X 3)萃取該混合物，然後以鹽水(5〇毫升）清洗混合後 的有機層，以硫酸納乾燥，及加以蒸發。藉由以己烧/乙酸 ^旨_洗提之卿上的f柱色層分析，純化殘餘物，而 知88¾克(34%)無色油形式之標題化合物： HNMR (CDC13) δ 7.30^7.11 (9H5 m)? 2.93-2.66 (8H? m)’ 2·48-2·41 (1H，m)，2.28-2.10 (2H，m)，2.04-1.82 (4H，m)， 1.53- 1.39 (2H，m)，1·36 (9H，s)。 1〇 f 茚六氫咄 变.1]’·基)月酸三氟乙酴酷 在特-丁基2-节基-3-(2,3-二氫-17/-螺[茚义4，-N-六氫 咄啶]-Γ-基）丙酸酯（第2步驟，88毫克，〇·22毫莫耳)於二氯 甲烷（1毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸（1毫 15升），及於至溫中攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾，而 得181毫克（定量產率）黃色油形式之標題化合物： b-NMR (CDC13) δ 8.22 (1Η，br.s)，7.43-7.04 (9Η，m)， 3.75-3.25 (5H，m)，3.11-2.74 (6H，m)，2.32-2.13 (2H，m)， 2.02- 1.97 (2H，m)，1.76-1.71 (2H，m)。 20 第2例 H.基_3·(1 ’叩凡螺I"2-笨并呋喃-M’-N-六氫咣啶Η，-某) 丙酸三氟乙酸酯
63 200533641 盖1步驟特-丁基2-免苯并呋喃-M，-N-六氲p比°定1_1 基）丙酸酉旨 依據弟1例弟2步驟所述的程序，自特-丁基>(1，好， 螺[2-苯并口夫喃]，4，-N-六氫t定]-1:基）丙酸酉旨與节基演製 5 備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.32-7.08 (9H，m)，5·06 (2H，s)， 2·96- 2.69 (6H，m)，2.55-2.31 (3H，m)，2.00-1.84 (2H，m)， 1.80-1.68 (2H? m)5 1.35 (9H5 s)； MS (ESI) 408 (M+H)+。 _ 1〇复2_节基冬⑴汉3互并口夫喃-M，-N-六船i ιΐιΐ ’ -基）丙酸三氟乙酸酉旨 依據弟1例弟3步驟所述的程序，自特_ 丁基节美 -3-(1’//，3//-螺[2-苯并呋喃-1，4’抓六氫吼咬]_1，_基）丙酸酯 (第1步驟）製備標題化合物： 15 ]H-NMR (CDCI3) δ 7.35-7.10 (9H? m)? 5.04 (2H5 s)? 3真 2.69 (9H，m)，2.50-2.30 (2H，m)，1.90-1.80 (2H，m); MS (ESI) 352 (M+H)+，350 (M-H)-。 _ ϋϋΐ 基苄基)-3-(11//, 并呋喃K-N-六！^ 20 变1：1’_基）丙酸三氤乙酸酯
〇、 特-丁基2-(3-曱氧基充羞上3-(1，//，3//-螺『2-笨4^ Ά二1，4 -N-六氮p比唆1_ 1 基）丙酸酷 64 200533641
依據第1例第2步驟所述的程序， 螺[2-苯并吱喃-1,4’-N-六氫π比口金 MS (ESI) 438 (M+H)+ 〇
lLl-Ν-六氫吼α定1·〗’D丙酸三氤Λ醯腹
依據弟1例弟3步驟所述的程序，自特-丁基2_(3_甲氧基 苄基)-3-(1仏3//-螺[2·苯并呋喃-i，4，_N-六氫吼啶]-1，-基）丙 酸酯（第1步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.35-7.05 (5H5 m)? 6.84-6.70 (3H? m)，5·04 (2H，s)，3.79 (3H，s)，3.66-3.50 (3H，m)，3.49-3.20 (3H，m)，3.08-3.24 (2H，m)，2.76-2.64 (1H，m)，2.48-2.25 (2H，m)，1.94- 1.78 (2H，m); MS (ESI) 382 (M+H)+，380 (M-H)-。 Μ» 4
氫-Γ//-螺f吲哚-3,4’-Ν-六氫。比 觀酸酉旨 65 200533641 依據文獻(Tetrahedron第 53期第 10983-10992 頁（1997年） 乙文）所述的程序，自（4-氟笨基)肼氫氯酸鹽製備標題化合 物： b-NMR (CDC13) δ 7·39·7·32 (5H，m)，6.78-6.72 (2H， 5 m)，6·67_6·63 (1Η，m)5 5.16 (2Η，s)，4·16 (2Η，br.m)，3·64 (1H，br.m)5 3.49 (2H，s)，2.97 (2H，br.m)，1.74 (4H，br.m); MS (ESI) 341 (M+H)+。 第2步甲基:i，2二嫘4，_M_山 fc,吡啶1-1’-羚酸酯 10 在室溫中，在节基5-氣-1，2-二氫_17/_螺[„引哚_3,4，_N_ 六氫吡啶]-1，-羧酸酯（第i步驟，丨.27克，3 D毫莫耳）、37% 曱酸水溶液（L4毫升，18.6毫莫耳）及氮基侧氯化納（7〇ι毫 克，11·1毫莫耳)於曱醇(30毫升）中之經授摔的-溶液中， 添加乙酸(1.06毫升，18.6毫莫耳）。在授拌2〇小時之後，藉 15由添加稀的氫氧化納水溶液，而將混合物驟冷，然後濃縮 而得-黃色«。將粗製的物質分溶於乙酸乙醋與稀的氮 氧化納水溶液之間，然後以鹽水清洗有機層，以硫酸納乾 燥，及加以蒸發，而得L38克的黃色稠衆形式之標題化合 物： 20
Ή-NMR (CDC13) δ 7.39-7.32 (5H, m), 6.93.6.69 (2H, m), 6.40-6.36 (1H, m), 5.16 (2H, s), 4.13 (2H, br.m), 3.23 (2H,s), 3.00 (2H, br.m), 2.73 (3H,S),1.73 (4H, br.m)； MS (ESI) 354 (M+H)+。 六氫吼。定1 66 200533641 苄基5-氟-Ι-p基-l，2-二氫私螺卜引哚-3,4，-N-六氫口比 啶]-1、羧酸酯（第2步驟，1.38克，3.90毫莫耳)於三氟乙酸（1〇 毫升）中的一溶液，進行迴流4.5小時。添加乙酸（h〇6毫升， 18.6毫莫耳）。將反應混合物蒸發，而得一褐色稠漿。將粗 5製的物質分溶於二氣甲烷與稀的氫氧化鈉水溶液之間，然 後以硫酸鈉乾燥有機層，及加以蒸發。藉由以二氣甲烷/曱 醇(50/1)洗提之經胺塗覆的矽膠(70克）上之管柱色層分析， 純化殘餘物，而得814毫克(95%)淡褐色固體形式之標題化 合物： 1〇 MS (ESI) 221 (M+H)+。 差基 2-苄基麵 六氪吼啶1-1’-基）丙酸酯 5-氟-1-甲基-1，2-二氫_1，//-螺[口弓丨啼_3,4，-N-丄气口比 。定K第3步驟’ 399毫克，L81毫莫耳）與2?卡基丙稀= 15 (Tetrahedron Lett·第 19期第 3753-3756 頁（1997年）乙文 0 毫克，1.97毫莫耳）於曱醇（19毫升）中的一溶液，於室溫°中6 攪拌8天。將反應混合物蒸發，而得一淡黃色稠漿。藉=、 己烷/乙酸乙酯（1/1)洗提之矽膠(35克）上的管柱色層二析 純化殘餘物，而得421毫克（57。/。)無色稠漿形式之桿 人 20 物： HR 化合 'H-NMR (CDC13) δ 7.38-7.17 (5Η, m), 6.δ〇.6 ?2 m)，6.37-6.32 (1H，m)，4.16-4.04 (2H 〇 i c ’ 、，m)，3.i5 (2H，s) 2.97-2.73 (6H，m)，2·71 (3H，s)，2.47-2.41 (1H，m)，2 2〇 9 ’ (2H，m)，1.86-1.75 (2H，m)，1.68-1.64 (2H i k 、n，m)，Ι·ΐ5 (3H，t 67 200533641 J=7.2 Hz)； MS (ESI) 411 (M+H)+ 〇 氟小’仏螺[p弓擅 氫-r斤-嫘「吲哚
M’_N-六氫 -3,4，-Ν-六氫π比咬Η、基）丙酸酿（第4步驟，421毫克，i·03 毫莫耳)與氫氧化鋰（131毫克，16·4毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇 /水(6毫升/2毫升/2毫升）中的一浪合物，於室溫中攪拌22小 時。將混合物倒入四棚酸鹽缓衝浪（pH值為9.18 ’ 40¾:升） 10 中，及以1-丁醇/曱苯（3/1，40毫升）萃取之。以硫酸鈉乾燥 有機層，及加以蒸發。藉由以二氯曱垸/曱醇（5〇八）洗提之 石夕膠(35克）上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得撕毫克 (72%)無色固體形式之標題化合物： 打，叫 6.83-6.76 (1Η， m)，3.38-3.31 (2H，m)， W-NMR (CDC13) δ 7.33-7.20 (5H， 15 m)，6·71-6.67 (1H，m)，6.38-6.34 (1H，m) 州，s)，2.71-2.45 (5H， m); 3.13 (2H，s)，3.01-2.84 (5H，m)5 2.69 (3H m)，2.09-1.98 (2H，m)，1.82-1.75 (2H，m); MS (ESI) 383 (M+H)+，381 (M-H) mjm 20 H2-氣苄基）-3-(1’/U/Z-螺 皇l-i 基）丙酸三氟乙酸酯
蓋丄步驟特- 工-基2-(2- 基上螺「2_茉并呋喃 68 200533641 六氫吡啶l-Γ-某）而醅西直 依據第1例第2步驟所述的程序，自特_丁基3_(17/，3付_ 螺[2-苯并吱喃]，4、Ν_六氯„比。定]_Γ_基）丙酸§旨(w〇 2_64425)與Η溴甲基)_2_氯苯製備標題化合物： ^-NMR (CDCI3) 6 7.36-7.10 (8Hs m), 5.06 (2H, s), 3.10-2.36 (9H, m), 1.95-1.70 (4H, m)5l.35(9H5 s)； MS (ESI) 442 (M+H)+。 2步驟2-
I咄啶Μ’-基）丙酸三氟乙酸酯 10 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基2_(2-氯节 基>3-(1，砂/-螺[2-苯并吱六氯⑽卜^基）丙酸 酉旨（第1步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.41-7.1! (8«, m), 5.〇6 s)? 3.75- 2.93 (9H，m)，2.58-2.23 (2H，m)，(2H，m); 15 MS (ESI) 386 (M+H)+。 第6例
六氫咄啶l-i’-篡
20 j，4’-N-六氫咄啶"μι，_羧酸酯 在-78C，在5-氟-1，3-二氫同（18〇克，119 毫莫耳)於四氫。夫喃(3〇毫升）巾之經麟的_溶液中，於15 分鐘期間逐滴添加雙（三甲基甲傾基)醯胺化鈉於四氯咬 。南中的職液(35.7毫升，35.7毫莫耳），及於同_溫度授掉 69 200533641 5 10 15 20
J才在78C在6亥混合物中逐滴添加特_ 丁基雙( 乙基)胺基曱咖旨⑽克，u.9毫莫耳)於四氫吱喃（1〇毫升 中的-溶液，然後將所得的混合物緩慢地加溫至室溫，及 在同一溫度解19小時。藉由添加氯化銨水溶液，而將反 應混合物驟冷，及濃縮而得_褐色殘餘物。將粗製的物質 分溶於乙紅_水之間，然後㈣水清洗有，心 酸鈉乾燥，及加以蒸發。藉由以己垸/丙酮⑽洗提之㈣ (100克)上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得356毫克⑴％) 淡褐色稠漿形式之標題化合物： 加歐（CDCl3) δ 8·56 (1H，br s)，7抓6 83 ⑽ _ 3.89-3.69 (^^),1.92-1.72 (4H, m), 1.50 (9H, s) 〇 MS (ESI) 319 (M-H)“
在〇°c，在特-丁基5_氟錢代]，2·二氯心，㈣ 七4’抓六氮心定酸酿（第1步.驟，166毫克，0.518毫 莫耳)於解二甲基甲醯胺(4毫升)中之經攪拌的一溶液 中’添加位於礦物油中的70%氫化納（27毫克，0777毫莫 耳），該混合物於同—溫度授拌1〇分鐘。在Ot，在該混合 物中添加曱基細7毫克，1G4毫莫耳），㈣將所得的混 合物緩慢地加溫至室溫，及在同—溫度·18小時。以甲 苯/乙酸乙酿㈤)稀釋該反應混合物，然後以水清洗二次， =鹽水清洗有機層，以硫義絲，及加以蒸發，而得別 毫克(75%)淡黃色固體形式之標題化合物： 70 200533641 96 (2H，m)，6.79-6.75 (1H， s)，1.87-1.68 (4H，m)，1·5〇 ]H-NMR (CDC13) δ 7.05-6.
m)，3.90-3.73 (4H，m)，3.19 (3H (9H，s) 〇 ~咄啶 1 -2 a //v 酮 將特-丁基5-氟-1-曱基- ， 虱代]，2-二氫-1见螺[口引哚 -3,4 -Ν-六氫吡啶]_1，_羧酸g旨（第 ^ 、昂2步驟，130毫克，0.389毫 莫耳）於10%氫氯酸甲醇溶液(5臺 毛升）中的一溶液攪拌4天。
10 將反應混合物蒸發，而得一普辛 ”已稠漿。將粗製的物質分溶 於二乙基轉0·佩氧化鈉水溶液之間，以硫酸納乾燥有 機層，及蒸發而得70毫克(77%)無色固體形式之標題化合 物： MS (ESI) 235 (Μ+Η)+。 基 氧代丄 2_二 <ff μ 里卜引哚κ-ν·六氫咄啶 15 依據第4例第4步驟所述的程序，自5-氟-1-甲基螺卜引哚 -3,4 -N-六氫咄啶]-2(1//)-酮（第3步驟）與乙基2_苄基丙稀酸 酯（Tetrahedron Lett·第 19 期第 3753-3756 頁（1997 年）乙文）製 備標題化合物： iH-NMR (CDC13) δ 7.31-7.11 (6H，m)，7.00-6.93 (1H， 20 m)，6.76-6.71 (1H，m)，4.16-4.06 (2H，m)5 3.17 (3H，s)， 3.01-2.80 (6H，m)，2.74-2.65 (1H，m)，2.61-2.55 (2H，ni)， 1.98-1.88 (2H，m)，1.76-1.66 (2H，m)，1.17 (3H，t，J=7.3
Hz)； MS (ESI) 425 (M+H)+。 71 200533641 屋5步鄉2_苄基-3-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1 螺卜引 13,4’-Ν-六氫1啶VI’-基）丙酸 依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2-苄基-3-(5-氟 -1-甲基·2-氧代-1,2-二氫-1，//-螺[。引哚-3,4，-N-六氫吡啶]_；!，_ 5 基）丙酸酯（第4步驟）製備標題化合物： MS (ESI) 397 (M+H)+，395 (M-Η)-。 第7例 螺「2-苯并呋喃 六氫 π比
咬Μ 基）丙酸三氟乙酸ss
10
二1，4、队六氫吼咬Vi，·基）丙醢酯 15 依據苐1例第2步驟所述的程序，自特-丁基3_(ι，丹3乐 螺[2-苯并呋喊_Μ，_Ν·六氫吼。定]•广基）丙酸_ (w〇 200306^5)與Η漠甲基)_2_氣笨製備標題化合物：
Ή-NMR (CDC13) δ 7.30-6.97 (8H, m), 5.06 (2H> s), 3.02- 2.69 (6H，m), 2·53·2·33 (3H，叫，丨 97 i % (4H，毗 1.80-1.66 (2H, m)，1.35 (9H，s); MS (ESI) 426 (M+H)+。
比啶Vi’-基）丙酸三氟乙酸酯 自特-丁基2-(2-氟苄 氫^比啶]-1’-基）丙酸 依據第1例第3步驟所述的程序， 基)-3-(] 螺[2-苯并呋喃 _ι，4，,、六 72 20 200533641 S旨（第1步驟）製備標題化合物： ]H-NMR (CDCI3) δ 7.88-7.02 (8H? m)? 5.06 (2H? s)5 3·86- 2·89 (9H，m)，2.54-2.36 (2H，m)，1.96-1.81 (2H，m); MS (ESI) 370 (M+H)+，368 (M-H)-。 5 第8例 ^2-曱基卞基）-3-(1’//，3//-螺|~2-苯并呋喃_14，_队六惫口}：卜 °定1 -1 ’ -基）丙酸三氟乙酸酷 差驟-特-丁基2-(2-甲^苯并哇喃 二1，4 -Ν-六鼠吼ρ定1 -1 ’ -基）丙酸西旨 1 〇 依據弟1例第2步驟所述的程序，自特-丁基1，丹3丹 螺[2-笨并吱喃-1，4，-Ν-六氫咄啶]-丨，·基）丙酸酯（w〇 2003064425)與1-(溴甲基)-2-甲基苯製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.29-7.08 (8H，m)，5·05 (2H，s)， 3.92- 2.37 (9H，m)，2.33 (3H，s)5 1·97]·84 (2H，m), 15 1.80-1.68 (2H，m)，1.35 (9H，s); MS (ESI) 422 (M+H)+。
啶H’-基）丙酸三氟乙酸酯 依據弟1例第3步驟所述的程序，自特-丁基2_(9_甲美节 基)-3-(1’//，3//-螺[2-苯并呋喃-1，4’->^六氫咄啶]_1，-基）丙酸 醋（第1步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDCI3) δ 7.38-6.92 (8H，Π})，5 07 (2H s) 3·队 2.16 (11Η，m)，2.38 (3Η，s)，1.93-1.85 (2Η，m); MS (ESI) 366 (M+H)+，364 73 200533641 第9例 特-丁基（二甲基）甲矽烷基1氧卜2-氟苄基)-3-(17/,3//-虫累「2_苯弁口夫口南一1，4，_Ν_六氣口比口定1，·基）丙酉变二氣乙酉变酉旨
5 第1步驟特-丁基(4_氣·3 -曱基苯氧基)二甲基咳烧 在〇°C，在4-氟-3-曱基苯酚（15克，0.12莫耳)與咪唑（18 克，0.26莫耳)於7V,7V-二甲基甲醯胺（100毫升）中之經攪拌的 一溶液中，添加特-丁基（氯代）二曱基矽烷（20克，0.13莫 耳）。反應混合物於室溫中攪拌20小時，及藉由添加水而加 10 以驟冷。以二乙基醚(400毫升）萃取水層。以水與鹽水清洗 有機層，以硫酸鎮乾燥，及蒸發而得30克（定量產率）黃色油 形式之標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 6.84 (1H5 t? J=8.7 Hz)? 6.66-6.54 (2H，m)，2.21 (3H，d5 J=2.1 Hz)，0.97 (9H，s)，0.17 (6H，s)。 15 第2步驟「3-(溴曱基)-4-氟笨氧基1(特-丁基）二曱基矽烷 · 在特-丁基(4-氟-3-曱基苯氧基)二甲基矽烷（第1步驟， 30克，0.12莫耳）與7V-溴琥珀醯亞胺(24克，0.13莫耳）及過氧 化苯醯（1.5克，6.2毫莫耳）於四氯化碳(75毫升）中的一混合 物，在氮氣環境下進行迴流4小時。將反應混合物冷卻至0 20 °C，及將白色沈澱物濾出。以碳酸氫鈉水溶液清洗濾液， 以硫酸鎮乾燥，及加以蒸發。藉由以己烧洗提之石夕膠上的 管柱色層分析，純化殘餘物，而得25克（65%)無色油形式之 標題化合物： 74 200533641 ]H-NMR (CDC13) δ 6.91 (1H9 t5 J=9.2 Hz)? 6.84 (1H? dd? J=6.2, 2.9 Hz)，6.77-6.68 (1H，m)，4.44 (2H，s)，0.97 (9H，s)， 0.18 (6H，s)。 J.3步驟特-丁基2_〇{「特-丁基（二甲某、甲矽烷基i氣卜^ 5 A-苄基)冬(1’片，3//-螺|~2_笨并呋喃六氫咄啶1_1，_某) 丙酸酿 依據弟1例弟2步驟所述的程序，自特-丁基1，# 3凡 螺[2-苯并呋喃-l，4’-N-六氫吼啶]-1，-基）丙酸酯（w〇 2〇〇3〇64425)與[Η溴甲基Μ-氟苯氧基](特-丁基）二甲基石夕 10 烷（第2步驟1製備標題化合物： WNMR (CDC13) δ 7.28-7.08 (4Η，m)，6.85 (1Η，t， J=9.2 Hz), 6.69-6.58 (2H，m)，5·06 (2H，s)5 2.92-2.66 (6H， m)，2.53- 2·33 (3H，m)，1·98_1·84 (2H，m)5 1.77-1.68 (2H，m)， 1.38 (9H，s)，0·97 (9H，s)，0.17 (6H，s); 15 MS (ESI) 556 (M+H)+。 星A步驟2-(5-{[特-丁基（二甲基）曱變j；完基i氣卜2·!^ 基上螺「2-笨并呋喃-1,4’-N-六_皇。比啶ι_ι，_基 氟乙酸酷 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基2-(5-{[特〜 20 丁基(二曱基）曱矽烷基]氧}-2-氟苄基)-3-(1螺[2-笨并 吱喃-1，4’-N-六氫咄咬]-1 基）丙酸酯（第3步驟）製備標題化 合物： ^-NMR (CDCI3) δ 7.34-6.66 (7H5 m)? 5.06 (2H, s)? 3.78- 2.32 (11H，m)，1.91-1.31 (2H，m)，0.97 (9H，s)5 〇·17 75 200533641 (6H，s); MS (ESI) 500 (M+H)+，498 (M-H)-。 第10例 2-苄基-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1 螺卜引口朵-3,4’-N-六 5 氫吼啶1-1’-基）丙酸
第1步驟特-丁基2-氧代-1,2-二氣-177-螺卜引哚-3,4’-N-六氤 p比啶H’-羧酸酯 依據弟6例弟1步驟所述的程序’自1，3 -二氮嗓-2_ 10 酮製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.92 (1H5 br.s)5 7.29-7.21 (2H9 m)? 7.07-7.02 (1H，m)，6.92-6.89 (1H，m)5 3.90-3.75 (4H，m)， 1.92- 1·71 (4H，m)，1.50 (9H，s); MS (ESI) 301 (M-H)-。 15 第2步驟特-丁基1-甲基-2-氧代-1,2-二氫 -3,4’-N-六氫吼啶1-1’-羧酸酯 依據第6例第2步驟所述的程序，自特-丁基2-氧代 二氫-17/-螺卜引哚-3,4’-N-六氫吼啶]-广羧酸酯（第1步驟）製 備標題化合物： 20 ]H-NMR (CDCI3) δ 7.32-7.26 (2Η, m)3 7.09-7.04 (ιΗ m)，6.87-6.85 (1H，m)，3·91-3·74 (4H5 m)，3·21 (3H，s) 1.87-1.71 (4H5 m)，1.50 (9H，s)。 第3步驟]-曱基螺卜引哚H-N-六氫咣啶1-2(1/7)-, 200533641 依據第6例第3步驟所述的程序，自特-丁基卜曱基_2 5 代]，2-二氫-Μ螺[十朵-3,4，-N-六氫。比。定]]，_缓酸酿（第手2 步驟）製備標題化合物： 'H-NMR (CDC13) δ 7.45-7.42 〇H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 6.87-6.84 (1H, m), 3.43-3.34 (2H, mX 3-12- 3.03 (2H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 1.76-1.68 (2H, m)； MS (ESI) 217 (M+H)+。
15 20 二 iMW螺卜引 逢六氫咄啶1-Γ-基）¾醅西肖 依據第4例第4步驟所述的程序，自丨_甲基螺[η引哚 -3,4’-Ν-六氫t定]_2⑽-酮（第3步驟)與乙基2_节基丙稀酸 酷(Tetrahed_ Lett.第19期第3753_3756頁⑽7年）乙文）製 備標題化合物： 'H-NMR(CDCl3)57-39〇H,b,d5 J=7.0 Hz), 7.30-7.18 ⑽，m)，7·〇7_7·01 (1H，m)，6 84 (ih，㈤，风7 叫， 4-14-4.06 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.02-2.81 (6H, m), 2.77-2.69 〇H，m)，2·66_2·56 (2H, m)，丨 98 i % (2H，吨〗Μ % (2H?m)? 1.17 (3H? J-7.0 Hz); MS (ESI) 407 (M+H)+。 一螺卜引哚 依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2-节基傅甲 基士氧代二氫心螺咖_3,4,善六氫d比叩，-基） 丙酸酯（第4步驟）製備標題化合物： 77 200533641 MS (ESI) 379 (M+H)+，377 (M-Η)-。 第11例 基）曱矽烷某1氧}-2-氮窄基V3-(l 7/,3//-邊喃-1，4二-N-六氫咣啶1-ΓΒ丙酸三氟乙酸酯
特-丁基（二甲某）曱矽烷基1氧丨-2-螺『2-笨并祛喃丄^队六氫p比啶1·〗，-基) 丙酸酉旨 依據弟1例弟2步驟所述的程序，自特-丁基3_(1 10螺[2-苯并呋喃-M，·^六氫吡啶H，_基）丙酸酯（w〇 2003064425)與[3-(溴曱基)_4_氯笨氧基](特_丁基）二曱基矽 烷(J. Org. Chem.第61期第6974頁（1996年）乙文）製備標題化 合物： 】H-NMR (CDC13) δ 7.28-7.09 (5H，m)，6.74 (1H，d，
15 M.O Hz)5 6.62 (1H? dd? J=8.75 3.0 Hz)? 5.06 (2H5 s)? 3.49-2.69 (6H5 m)? 2.52-2.38 (3H? m)5 1.93-1.70 (4H? m)? 1.39 (9H，s)，0.96 (9H5 s)，〇·18 (6H，s); MS (ESI) 572 (M+H)+ 〇 2步驟2-( hl-(l，//，3i/-螺『2-^4查丄啶丙酴 三氟乙酸酯 _2-氣苄 特-丁基 2-(5-{[特-⑴戌3//-螺[2-苯并 依據第1例第3步驟所述的程序，自 丁基（二甲基）甲矽烷基]氧}-2-氯苄基 78 20 200533641 呋喃-M’-N-六氫咄啶]-l’-基）丙酸酯（第1步驟）製備標題化 合物：
]H-NMR (CDCI3) δ 7.85-7.01 (5H? m)? 6.78-6.65 (2H m)，5·06 (2H，s)，3·79-2·71 (9H，m)，2.61-2.28 (2H，m) 5 1.92-1.72 (2H，m)，0.96 (9H，s)5 0.18 (6H，s); MS (ESI) 516 (M+H)+。 第12例 }(2，6-二氟苄棊上Ml ’好，3床六氫咄 啶Η’·基）丙酸三氟乙酸酯
10
If 驟特-丁基}(2,6_ 二 螺「2-1 其口 # 六氫咄。定Μ’-基）丙醅酷 依據第1例第2步驟所述的程序，自特_丁基3_(1，私3丹_ 螺[2-苯并呋喃-：1,4，·Ν_六氫π比啶Η，_基）丙酸酯（w〇 15 20_64425)與2韻曱基)_u·二氟苯製備標題化合物： Ή-NMR (CDCI3) δ 7.30-7.05 (5Η, m), 6.9〇.6.8〇 (2Η? m)，5.05 (2Η，s)，2·96_2·7〇 (6Η，蚧 2 56 2 % (3H, m), 1.96-1.68 (4H，m)5 l_37(9H，s); MS (ESI) 444 (M+H)+。 2〇 -弟 2 步驟 2-(2,6-二氟爷其、1 r -螺丨2_苯#咭喃 依據第1例第3步驟所述的鞀成 的私序，自特-丁基2-(2,6-二氟 卞基）-3-(1’//，3//-螺[2~苯并咲喃1 升夭南十4*六氫口比咬;M，-基）丙 79 200533641 酸酯（第1步驟）製備標題化合物： h-NMR (CDC13) δ 7.45-6.86 (7H，m)，5·06 (2H，s)， 3.76- 2.90 (9H5 m)? 2.49-2.31 (2H5 m)? 1.98-1.81 (2H5 m)； MS (ESI) 388 (M+H)+，386 (M-H)-。 5 第13例 2-(4-{「特-丁基（二曱基）曱矽烷基1氧氯苄基V3-Π7/，3//-螺『2-笨并呋喃-M’-N-六氫咄啶l-l’-基）丙酸三氟乙酸酯
TFA
OH 第1步驟（4-{「特-丁基(二甲基）甲矽烷基1氧卜2-氯苄基）曱醇 10 在〇°C，在4-{[特-丁基(二甲基）曱矽烷基]氧}-2-氣苯甲
醛（WO 2003051797，1.58克，5.83毫莫耳)於甲醇（5毫升）中 之經攪拌的一溶液中，添加氫化鈉（264毫克，7.00毫莫耳）。 該混合物於室溫中攪拌3小時，及藉由添加氯化銨水溶液而 加以驟冷。以乙酸乙酯（200毫升）萃取該混合物，以鹽水清 15 洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。藉由以己烷/乙酸 乙酯（20/1至10/1)洗提之矽膠（100克）上的管柱色層分析，純 化殘餘物，而得1.51克(95%)無色油形式之標題化合物： ]H-NMR (CDC13) δ 7.30 (1H? d5 J=8.5 Hz)? 6.87 (1H? d5 J=2.4 Hz)5 6·74 (1H，dd，J=8.5, 2.4 Hz)，4.70 (2H，br.s)，0·98 20 (9H，s)，0.20 (6H，s); MS (ESI) 255 (M+H)+。 第2步驟特-丁基「3-氯-4-(氯曱基）笨氧基1二曱基矽烷 在至溫中’在特-丁基[3-氮- 4-(氣曱基）苯氧基]二曱基 80 200533641 矽烷（第1步驟，500毫克，ι·83毫莫耳）於二氯甲烷(5毫升) 中之經攪拌的一溶液中，添加三乙基胺（〇139毫升，2·75毫 莫耳)與甲磺醯氯(231毫克，2·02毫莫耳）。該混合物在同一 溫度攪拌2小時。以乙酸乙酯（100毫升）稀釋該混合物，以水 5與鹽水清洗該混合物，以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。藉由 以己烷/乙酸乙酯（10/1)洗提之矽膠(40克），純化殘餘物，而 得580¾克（定量產率）無色油形式之標題化合物： ]H-NMR (CDCls) δ 7.87-7.26 (1H? m)? 6.93-6.71 (2H5 πι)，4·66 (2H，s)，0.97 (9H，s)5 〇·21 (6H，s)。 1〇 D步丁基2-(4-{f特-丁基（二甲基）甲矽烷u氧卜2_
依據第1例第2步驟所述的程序，自特_丁基3_(17/3从 螺[2-苯并呋喃义4，_N-六氫咄啶H，-基）丙酸酯（w〇 15 2〇〇3〇64425)與特-丁基[3_氯-‘(氣甲基）苯氧基]二甲基矽烷 (弟2步驟）製備標題化合物： (7Η，m)，5.06 (2Η, s)， H-NMR (CDCI3) δ 7.38-6.61 3.00- 2·33 (9H，m)，2.04-1.65 (4H，m)，1.86 (9H，s)，〇·97 (9H， s)，0·18 (6H，s); MS (ESI) 572 (M+H)+。
三氟乙酸酯 自特-丁基2-(4-{[特- 依據第〗例第3步驟所述的程序 81 200533641 丁基(二甲基）甲矽烷基]氧}-2-氣苄基)-3-(17/，3丹-螺[2-苯并 呋喃-1，4’-Ν-六氫吼啶]-Γ-基）丙酸酯（第3步驟）製備標題化 合物： ]H-NMR (CDC13) δ 7.83-6.69 (7H? m)? 5.06 (2H? s)? 5 3.78- 2.78 (9H? m)5 2.54-2.31 (2H5 m)? 2.00-1.80 (2H? m)? 0.97 (9H? s)? 0.20 (6H? s)； MS (ESI) 516 (M+H)+，514 (M-H)-。 第14例 2-(2,6-二氟-3-羥基苄基)-3-(17/,3//-螺「2-笨并呋喃-1，4’-N-10 六氫咣啶1-1 基）丙酸三氟乙酸酯
TFA
OH 第1步驟2,4-二氟-3-(羥基甲基）笨酚 在-78°C，在特-丁基(2,4-二氟苯氧基）二甲基矽烷(J. Med. Chem 第 36 期第 3947 頁（1993 年）乙文，1.50 克，6.14 毫 15 莫耳）於四氫呋喃（30毫升）中之經攪拌的一溶液中，於10分 鐘期間添加正-丁基鋰於己烷中的1.57 Μ溶液（4.69毫升， 7.37毫莫耳），該混合物於-78°(：攪拌2小時。在-78°(：，在該 混合物中添加二曱基曱醯胺(0.950毫升，2.28毫莫耳）。 該混合物於-78°C攪拌1小時，讓其回溫至室溫，及在室溫 20 中放置16小時。以甲醇(20毫升）稀釋該混合物，及在0°C， 在混合物中添加硼氫化鈉（696毫克，18.4毫莫耳）。該混合 物於室溫中攪拌1.5小時，然後在0°C攪拌1小時。藉由添加 〇°C的氯化銨水溶液，而將反應混合物驟冷，及pH值將為7。 82 200533641 以二乙基_(200毫升）萃取該混合物，以鹽水清洗有機層， 以疏酸鎂乾燥，及加以蒸發。藉由以己烷/乙酸乙_(2八）洗 提之矽膠（100克）上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得410 毫克(42%)無色油形式之標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 6.93 (1H，td，J=9.2，5·3 Hz), 6.81 (1H，td，J=9.2, 1.8 Hz)，4·80 (2H，s)5 0.98 (9H，s)，〇·2〇 (6H，s)。 MS (El) 160 (M)+。 弟2步驟3-(溴曱基4-二氟笨酉分 在〇C ’在2,4_二氟_3·(經基甲基）苯盼（第j步驟，41〇毫 10克，256¾莫耳)於二乙基醚(4毫升)與二氯甲烷〇毫升）中之 經攪拌的一溶液中，添加三溴化磷（〇·257毫升，2·71毫莫 耳）。攪拌該混合物30分鐘，然後將該混合物倒入冰_碳酸氫 鈉水溶液中。以乙酸乙酯（2〇〇毫升）萃取該混合物，以水與 鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，及蒸發而得施毫克(47%)
(lH，td，>9.0, 1·8Ηζ)，4.52 (2H,S)
m)，6.82(lH，td, >9.1，5.3 /.17.18 (3H，m)，7.12-7.06 (1H， 5 :3 Hz)，6.73 (1H，td，J二9.1，1.5 Hz), 83 200533641 5.05 (2H，m)，2.96-2.38 (9H，m)，1.97-1.69 (4H，m)，1·87 (9H，s); MS (ESI) 460 (M+H)+，458 (M-H)— 見驟 2-(2,6-二氟-3-經基节基’//,3/7-螺「2-苯 # 口会 吳-1，4’-N-六氫定1-1 基）丙酸三氟乙酸酷 5 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基2-(2,6-二氣 -3-羥基苄基）-3-(1 螺[2-苯并呋喃_M，-N_六氫咄 啶H’-基）丙酸6旨（第3步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.84-7.10 (4H，m)，6.93-6.84 (1H， m)，6.78-6.70 (1H，m)，5.06 (2H，s)，3.71-3.58 (3H，m)， 10 3·39-2.89 (6H, m)? 2.47-2.29 (2H? m)5 1.94-1.83 (2H5 m)； MS (ESI) 404 (M+H)+。 第15例
p比啶1-1’-某）丙醅
^^_!南-1，4’-队六氤上比啶1_1，_某）丙酸酯 在特-丁基2-(5-{[特-丁基（二 卡基)-3-(1’//，3//-螺[2-苯并呋喃-1，4，-；^ 二甲基）甲矽烷基]氧卜2_氣 酸酯（第11例第I步驟，2.5克，4.3毫 溶液中，添加氟化四丁基銨的一溶 溶液，4.3毫升，4.3毫莫耳），該混合 -六氫u比啶基）丙 ’ 4.3晕；莫耳)於四氫σ夫喃中的一 的/谷液（於四虱σ夫喃中的1 . 該混合物於室溫中撈挫L丨、蛀^ 在混合物中添加水， 溫中攪拌3小時。 以乙酸乙醋（50毫升χ3)萃取該混合物。 84 200533641 以鹽水（50毫升）清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，及加 以蒸發。藉由以己烷/乙酸乙酯（3/1)洗提之矽膠上的管柱色 層分析，純化殘餘物，而得1.8克(94%)白色粉末形式之標 題化合物： iH-NMR (CDC13) δ 7·32-7·04 (5H，m)，6·76 (1H，山 J=3.0 Hz)，6.63 (1H，dd5 J=8.6, 3·0 Hz)，5.06 (2H，s) 3.08-2.71 (6H? m)5 2.60-2.37 (3H5 m)? 2.02-1.84 (2H5 m) 1·8(Μ·67 (2H，m)，1.38 (9H5 s)。
10 二1，4’-N-六氫咄啶1-1 某）丙酸 在特-丁基2-(2-氯-5-羥基苄基)-3-(1螺[2-苯并呋 喃-M’-N-六氫咄啶]-1，-基）丙酸酯（第}步驟，h8克，4〇毫 莫耳)於二氯曱烷中的一溶液中，添加三氟乙酸(4 〇毫升）， 及该混合物於室溫中攪拌4小時。除去揮發性物質而得—户 15餘物，將其溶於二氯曱烷中。在溶液中添加一種經胺塗覆 的矽膠(30-50微米，20克），將所產生的懸浮液過濾。以二 氣曱烧/甲醇（10/1)清洗經胺塗覆的石夕膠。將混合後的有機 層濃縮，而得一白色粉末。以異丙基醇清洗該粉末，而得 0.92克(57%)標題化合物： 20 ΐΗ·Ν· (DMSO〇 δ 9·50 (1H，br.s)，7.23-6.98 (5H m)，6.66-6.48 (2H，m)，4.84 (2H，s)，2.86-2.53 (6H，m) 2.46-2.12 (3H，m)，1.84-1.63 (2H，m)，1.59-1.43 (2H，m)。 第16例 _2二ϋ-(甲氧基甲基）苄基 85 200533641
TFA 見1ϋ 螺『2- H呔喃啶Η，-某^^ 5 依據第1例第2步驟所述的程序，自特-丁基3-(1，//，3//_ 螺[2苯并呋喃-ΐ，4’_Ν-六氫咄啶]巧，_基）丙酸酯（w〇 2〇〇3〇64425)與W溴甲基）-2-(曱氧基曱基）苯（W0 2003106443)製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.35-7.07 (8H5 m)? 5.Ο6 (2H? s)? 10 4.56 (1H，d，J=11.5 Hz)，4.45 (1H，d5 J=ll.5 Hz)，3·41 (3H， s)5 2.96- 2.71 (6H，m)，2.54-2.33 (3¾ m)，1.98-1.68 (4H，m)， 1.35 (9H，s); MS (ESI) 452 (M+H)+。 屋1^：·驟2-f2-(曱氧基甲基）节基螺「2一笔丑^ 15 六氫吼啶1-1’-基）丙酸三氟乙酸酷 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基2-[2、（曱\ 基曱基）节基]各(1，//，3凡螺[2-苯并呋喃-M，_N-六氫。比 啶]-1，-基）丙酸自旨（第1步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDCI3) δ 7.39-7.06 (8H，m)，5·04 (2H s) 2〇 4.51 (1H，d，J=10.9 Ηζ)，4·46 (1H，d，J=l〇.9 Ηζ)，3·7Κ2 75 (9H5 m)5 3.45 (3H? s)5 2.47-2.27 (2H? m)5 1.92-1.77 (2H5 m)； MS (ESI) 396 (M+H)+，394 (M-H)-。 200533641 2-(2-氯苄基笱政ί ο ^ 二氫-1 ’//-螺["口朵_ 5
10
毛1步驟U磷醯基）丙酴酯 一在0C，在乙基(二乙氧基碟酿基）乙酸醋G⑽克，从6 笔莫耳）於収—f基甲gi胺⑽毫升）中之經攪拌的一溶 液中’添加位於礦物油中的60%氣化納（196克，491毫莫 耳），該混合物於同—溫度授拌1小時。在(TC，在該混合物 中添加κ漠曱基)錢苯(6·35毫升，491毫莫耳），所得的 混合物於室溫中攪拌18小時。藉由添加水而將反應混合物 驟冷，雜以二乙基叫毫升χ2)萃取，然後以水(⑽毫 升)”胤水(100¾升)清洗混合後的有機層，以硫酸納乾燥， 及加以蒸發。藉由以己烧/乙酸乙s旨⑼)洗提之石夕膠(5〇〇克) 上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得146克(93%)無色油 形式之標題化合物： Ή-NMR (CDC13) δ 7.36-7.09 (4Η, m), 4.26-4.06 (6H, )’ 3.52-3.27 (3H, m)，1.39-1.33 (6H, m)，1.15 (3H，t，J=7.0
Hz) 〇 " 丙烯酸酯 知在室溫中，在乙基3_(2-氣苯基>2-(二乙氧基磷醯基）丙 馱s曰（第1步驟，14.6克，41.9毫莫耳）與37%曱醛於水(20毫 升）中之經攪拌的一溶液中，添加碳酸鉀（17.4克)於水(8〇毫 升）中的一溶液，該混合物於9〇°C攪拌6小時。在冷卻至室 87 200533641 溫之後，以一乙基轉(300毫升）萃取該混合物，然後以鹽水 (100毫升）清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，及加以蒸發。藉由 以己烷/乙酸乙酯（30/1)洗提之矽膠(3〇〇克）上的管柱色層分 析，純化殘餘物，而得6·57克(70%)無色油形式之標題化合 5 物： Ή-NMR (CDCIs) δ 7.39-7.36 (1Η, m), 7.25-7.16 (3H,
m)，6.27 (1H，q，J=i.3 Hz)，5.33 (1H，q，J=l.7 Hz)，4.22 (2H q, J= 7.2 Hz), 3.76 (2H, t, J=1.4 Hz), 1.29 (3H, t, J=6.〇 Hz) 〇 JL3竟輝乙基氯苄基)-3-(l-L基-2-氣代_1?_-恙 10 星!嗤噬-3，4’六氫咄啶1 -1，-某）雨酿兔 依據第4例第4步驟所述的程序，自1 _甲基螺[σ引嘴 -3,4’-Ν-六氫。比啶]_2(1//>酮（第1〇例第3步驟）與乙基氣 苄基）丙烯酸酯（第2步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.41-7.02 (7H，m)，6.85-6.80 (1H， 15 m)? 4.14-4.02 (2H? m)5 3.19-2.59 (12H5 m)? 1.98-1.68 (4H5 m)，1.18- 1·12 (3H，m); MS (ESI) 441 (M+H)+。
1^_峰-3,4’->^-六氫咄啶]：：]^：：基）丙酸 依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2_(2_氯苄 基)-3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫]’凡螺卜引啼_3,4,善六氯口比 咬]-Γ-基）丙酸酯（第3步驟）製備標題化合物： MS (ESI) 413 (M+H)+，411 (M-Η)-。 第18例 200533641 基）-3-(5-氟小甲基-ΐ,2-二氫-1，//-嫘卜引 口朵二 六氫吡啶1-1’-基）丙酸
盖丄步驟乙基2-(2_氣苄基)-3·(5_氟小曱基]，2-二龜，1’好-螺_ 5 IzlL·1 朵-3,4’-1^-六氫°比咬1-1 基）丙酸酉旨 依據第4例第4步驟所述的程序，自乙基2_(2_氯苄基）丙 g 烯酸酯（第17例第2步驟）製備標題化合物： ]H-NMR (CDC13) δ 7.36-7.33 (1H5 m)? 7.23-7.14 (3H? m)，6.80-6.82 (2H，m)，6.35 (1H，dd，J二8.4，3·9 Hz)， 10 4.14-4.03 (2H5 m)? 3.16 (2H? s)5 3.13-3.05 (2H? m)? 2.95-2.72 (4H，m)，2·71 (3H，s)，2.49 (1H，dd，J=12.3，5.9 Hz)， 2.12-2.06 (2H，m)，1.80 (2H，td，J=12.6, 4.2 Hz)，1.66 (2H， br.d5 J=14.1Hz)5 1.15(3¾ t5 J=7.1 Hz)； MS (ESI) 445 (M+H)+ 〇 • 15 曱基-1，2-二氫 兔六氫咄啶H上星 依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2_(2_氯苄 基）-3-(5-氟小甲基二氫]，斤·螺卜引n4，_N_六氫咣 啶]-1，_基）丙酸S旨（第1步驟）製備標題化合物： 2〇 MS (Ε8Ι)417(Μ+ΗΗΜ15(μ^〇 119例 逢^4’-N-六氫咄啶 89 200533641
OH 步驟碁.(二甲基氧卜2-氟笨 粦酿基）丙醢酯 依據第17例第1步驟所述的程序，自[3-(溴甲基)_‘氟苯 虱基](特-丁基）二甲基矽烷（第9例第2步驟）製備標題化合 物：
]Η^ΝΜΚ (CDC13) δ 6.86 (1H5 t? J=6.9 Hz)5 6.68-6.81 ^ m)? 4.24-4.06 (6H3 m)? 3.37-3.12 (3H? m)? 1.38-1.33 1 ⑹m)，U8 (3H，U:7.2 Hz)，0.96 (9H，s)，0.15 (6H，s)。 10 氟苄 依據第17例第2步驟所述的程序，自乙基3_(5_{[特-丁基 (―甲基）甲矽烷基]氧卜2-氟苯基)-2-(二乙氧基磷醯基）丙酸 酉旨（第1步驟）製備標題化合物：
15 'H-NMR (CDC13) δ 6.91-6.85 (1H5 m)? 6.67-6.62 (2H? )，6.25 (1H，d，J=l.l Hz)，5.44-5.42 (1H，m)，4.21 (2H，q， Hz)，3·59 (2H，s)，1.28 (3H，t5 J=7.2 Hz)，0.96 (9H，s)， 〇. 16 (6H，s)。 是乙基甲基）甲矽烷基HQ-2-氤苄 2〇 1 ’//-螺[吲哚六氫咄 ^二1’-基）丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自丨_曱基螺[吲哚 、3,4’-N-六氫吼啶]-2(1//)-酮（第10例第3步驟）與乙基 90 200533641 2~(5·{[特-丁基（二曱基）曱矽烷基]氧}-2-氟节基）丙烯酸酯 (第2步驟1製備標題化合物： 'H-NMR (CDC13) δ 7.39 (1H5 d? J=7.1 Hz)5 7.31-7.25 (1H，m)，7.04 (1H，t，J=7.8 Hz)，6.89-6.82 (2H，m)，6.68-6.61 5 (2H，m)，4_13 (2H，q，J=7.1 Hz), 3.19 (3H，s)，3.03-2.57 (9H， m)，1.98- 1.69 (4H，m)，1.21 (3H，t5 J=7.4 Hz)，0.97 (9H，s)， 〇·17 (6H，s); MS (ESI) 555 (M+H)+。 2-(2-氟-5-羥基苄基）-3-(1 -甲基-2-氯代 10 「吲哚-3_4’-N-六氫吼啶Μ’-基）丙酸 依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2-(5-{[特-丁基 (二甲基）曱矽烷基]氧}-2-氟苄基)-3-(1-甲基-2-氧代]，2_二 氫螺0引哚_3,4’_N-六氫吡啶]-1’-基）丙酸酯（第3步驟） 製備標題化合物： 15 MS (ESI) 413 (M+H)+，411 (M-Η)-。 是例 氯-2-氟-3-羥基节基螺「2-六氫咄啶1-1 基）丙酸三氟乙酸酯
TFA OH ϋΐ步驟特-丁基(4-氯-2-氟笨氧基）二曱基矽烷 依據第9例第1步驟所述的程序，自4-氯-2-氟苯酚製備 標題化合物： ^-NMR (CDCI3) δ 7.08 (1H? dd? J=10.3? 2.4 Hz)3 6 9? 91 20 200533641 (1H，ddd, J=8.7, 2.4, 1.5 Hz)，6.83 (1H，t，J=8.7 Hz), 0.99 (9H, s)5 0.18 (6H，s)。 座特-丁棊二曱某矽烷 依據第14例第1步驟所述的程序，自特-丁基(4_氯_2_氟 5苯氧基)二曱基矽烷（第1步驟i製備標題化合物： b-NMR (CDC13) δ 7·〇5 (1H，dd5 J=8.7, 1.8 Hz)，6.82 (1H，d5 J=8.7 Hz)，4.83 (2H，dd，J=6.8, 2·3 Hz)，} 〇〇 (9H，s)， 0.19 (3H5 s)； MS (El) 233 (M-特丁基)+。 鲁 1〇盖1竟邀」3-(漠甲基甲基矽烷 依據第14例第2步驟所述的程序，自特_丁基(4_氯_2_氟 笨氧基)二曱基矽烷（第2步驟）製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) 6 7.06 (1H? dd5 J=8.7? 1.6 Hz), 6.83 (1H，t，J=8.7 Hz)，4·61 (2H，d，J=2.0 Hz)，l.oo (9H，s)，〇19 15 (6H，s)。 ’ 差立^·特-丁基螺 夫喃]，4’-N-六氫π比咬·up丙酸i · 依據第1例第2步驟所述的程序，自特-丁基3_(1，斤3好-螺[2-苯并呋喃-M，-N-六氫吡啶w，-基）丙酸酯（w〇 20 2〇03064425)與[3_(漠甲基)-4-氯-2-氟苯氧基](特_ 丁基）二甲 基矽烷（第3步驟）製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.29-7.17 (3H5 m)5 7.11.7.Ο6 (1H3 m)，7·02 (1H，dd，J=8.8, 1.8 Hz)，6.80 (1H，t，㈣·8 Hz)，5 〇5 (2H，S)，3.07-2.73 (6H，m)，2.56-2.37 (3H，m)，m 65 (4H， 92 200533641 m), 1.39 (9H, s)； MS (ESI) 476 (M+H)+，474 (M-H)-。 lit驟 2-(6-氣基苄基V3_(1，从并呋 i.-l，4’-N-六氫吼啶[I，-基）丙醅三蠢Λ醅啤 5 依據苐1例第3步驟所述的程序，自特-丁基2_(6_氯_2_ 氟-3-羥基苄基）-3-( 1，//，3//-螺[2-苯并呋喃-；[，4，_队六氫咄 啶]-1’-基）丙酸酯（第4步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 9.63 (1H，br.s)，7.45-6.84 (6H5 m)， 5.07 (2H? s)? 3.79-2.90 (9H? m)? 2.58-1.78 (4H? m)； 10 MS (ESI) 420 (M+H)+，418 (M-H)- 〇 第21例 Μ2,3·二氫_1’//_螺[節-l,4，-N-六，-基）_2-卜比咭_?_ 基曱基）丙酸三氟乙酸酉旨
• 15 步驟特-丁基3-(2,3-二氫六fe吡 p定1_ 1 基)-2-(。比ϋ定-2-基甲基）丙酸酷 依據弟1例弟2步驟所述的程序，自特-丁某3_(1，# 螺[2-本并咬喃-1，4 -Ν-六氫吼咬]—1基）丙酸酯（w〇 2〇03064425)與2-(溴曱基）咄啶製備標題化合物·· 20 H-NMR (CDCI3) δ 8.58-8.51 (1Η? 7 64-7.52 (1Η m), 7.29-7.06 (6H, m), 3.20-1.32 (17H，rn)，1 38 (9H m); MS (ESI) 407 (M+H)+。 3_m.士氫螺 f 茚二六氫呲啶 w，- 93 200533641
,依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基3似二氯 -1 螺氫 4比疋j 1 _基）-2-(¾啶基甲基）丙 酸酯（第1步驟）製備標題化合物： 5 H-NMR (CDC13) δ 8.74-7.83 (4Η, m), η.29-1ΛΙ (4Η, m)，3.92-2.03 (15Η，m)，1.89_1·748 (2Η，m); (ESI) 351 (Μ+Η)+，349 (Μ-Η)-。 第22例 10 甲某爷其 υ. 酸三氟
TFA 复1免基笨甲差！ 在〇 C ’在5-羥基-2-甲基苯甲酸(WO 9619437，1.11克， U 6.69¾莫耳)於二氯甲垸(6毫升）與甲醇(6毫升）中之經攪拌 的一溶液中，添加（三甲基甲矽烷基）重氮甲烷於二乙基醚中 的2顧溶液(7·31毫升，⑷毫莫耳）。該混合物於室溫中授 拌3天，及以二氯甲烷稀釋該混合物。以水與鹽水清洗該溶 液以、酸鎂乾燥，及加以蒸發。藉由以己烷/乙酸乙酯 2〇洗提之矽膠(40克）上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得545 毫克(49%)標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.42 (1H5 d5 J=2.8 Hz)? 7.12 (1H? d? J- 8.4 Hz)，6.91 (1H，dd，J=8.4, 2.8 Hz)，3.89 (3H，s)，2.51 94 200533641 (3H, s)； MS (El) 166 (M)
依據第9例第i步驟所述的程序，自甲基5•羥基_孓甲基 笨甲酸酯（第1步驟）製備標題化合物：
^-NMR (CDC13) δ 7.87 (1H5 d5 J=2.6 Hz)? 7.09 (1H? d? > 8.3 Hz)，6.89 (1H，dd5 J=8.3, 2.6 Hz)，3.88 (3H，s)，2.51 (3H，s)，0.98 (9H，s)，0.19 (6H，s)。 甲醇 在-78°C，在甲基5-{[特-丁基(二曱基）f矽烷基]氧}_2_ 甲基笨曱酸酯（第2步驟，81〇毫克，2·89亳莫耳)於二氣曱烷 (15毫升）中之經搜拌的一溶液中，添加氫化二異丁基紹於己 I5烧中的0·95 Μ溶液(6.69毫升，6.35毫莫耳）。該混合物於_78 C攪拌2小時。在_78。(：，藉由添加水(6.7毫升）而將反應驟 冷。以二氯曱烷(50毫升）與己烷(50毫升）稀釋該混合物，該 混合物於室溫中攪拌16小時。以硫酸鎂乾燥該混合物，及 濃縮而得724毫克(99%)無色油形式之標題化合物： 20 'H^NMR (CDCI3) δ 7.02 (1H5 d? J=8.1 Hz), 6.88 (1H? d? 2.6 Hz), 6.68 (1H，dd，J=8.1，2.6 Hz)，4.64 (2H, d，J=5.6 Hz)，2.26 (3H，s)，1.48 (1H，t5 J=5.6 Hz)，0.98 (9H，s)，0.19 (6H，s) 〇 差^步驟曱基)-4-曱基笨氣基特-丁基)二甲基矽烷 95 200533641 依據第14例第2步驟所述的程戽 作序自（5-{[特叮基（二甲 基）甲矽烷基]氧}-2-甲基苯基>甲醇 )(昂3步驟1製備標題化 合物： >H-NMR(CDCl3)S,〇2(1H,d,J=8.3Hz)5,8〇(iHd J= 2.6 Ηζ)，6·7〇 (1H，dd，j=8 3, 2 6 Hz)，4 44 (d s (3H，s)，0.98 (9H，s)，0.18 (6H，s)。 基）丙酸酯 10 依據第1例第2步驟所述的程序，自特-丁基3_(1，丹 螺[2-苯并吱嗔-Μ，_Ν_六氯吨咬]_Γ_基）丙酸醋⑽ 2〇〇3〇64425)與1>(漠甲基Μ_曱基苯氧基](特-丁基)二甲基 矽烷（第4步驟）製備標題化合物： 15
Ή-NMR (CDC13) δ 7.30-7.07 (4Η, m), 6.96 (1Η? d J=8.2 Hz), 6.67 〇H, d, J=2.6 Hz), 6.58 (m, dd, J=8.2, 2.6
Hz), 5.06 (2H, s), 2.92-2.70 (6H, m), 2.52-2.32 (3H, m), 2.24 (3H, s), 1.99-1.86 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m), L39 (9Hj s)j 0.97 (9H5 s)? 0.17 (6H? s)； MS (ESI) 552 (M+H)+。 2〇 必免-2-曱基辛 啶 1-Γ-基）丙 i _二鼠乙酸S旨 依據第1例第3步驟所述的程序，自特、丁基2_(5_{[特 丁基(一甲基）甲石夕燒基]氧卜2_甲基节基)义(1，//，3//-螺[2-為 96 200533641
h-NMR (CDC13) δ 7.38-6.79 (5H，m)， 6-67 (1H? dd5 >8.3, 2.6 Hz)，6·59 (1H，d5 J=2.6 Hz)，5·〇4 (2H §) 5 3.69-2.14 (11H, m)，2.26 (3H, s)，1·9Η·76 (2H, m) 〇98 (9H，s)，0.18 (6H，s); MS (ESI) 496 (M+H)+。 HI:氯 ¥ 基)-3-(6-氟-1 ’//，377-螺 f2-笨并 六 & 口比 10 变基）丙酸
复1#驟乙基2-(2-氣节基V3-(6-氟-1 ’仗3//-螺必苯并。夬Ρ南 六氫咄啶1-Γ-基）丙酸酯 依據弟4例第4步驟所述的程序’自6-氟-3//-螺[2-苯并 15 呋喃_1，4，-N-六氫咄啶](J. Med· Chem·第38期第2009頁 (1995年）乙文）與乙基2-(2-氣苄基）丙烯酸酯（第17例第2步 驟）製備標題化合物： !H-NMR (CDC13) δ 7.36-7.32 (1H? m)? 7.24-7.10 (4H? m)，6.95 (1H，dt，JN8.8, 2·2 Hz)，6·79 (1H，dd，J=8.4, 2.2 Hz)， 20 5·〇〇 (2H，s)，4.16-4.04 (2H，m)，3.15-3.05 (2H，m)，2.95-2.76 (4H，m)，2.56-2.33 (3H，m)，1·86 (2H，dt，J=12.5, 4.8 Hz)， ^75-1.69 (2H? m)3 1.14 (3H5 t? J-7.2 Hz)； MS (ESI) 432 (M+H)+ 〇 97 200533641 第2步驟2-(2-氯节某’汉3从螺「2-苯并呋喃 il，4’-N-六氫吼p定μι，_某）丙酸 依據第4例第5步驟所述的程序’自乙基2-(2-氯苄 基)-3-(6-氟螺[2-苯并呋喃-M’-N-六氫咄啶]-1'基) 5丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物： ]H-NMR (DMSO-J6) δ 7.42-7.35 (2H? m)5 7.30-7.04 (5Η? m)? 4.91 (2Η? s)? 3.65-3.27 (1Η? m)? 2.58-2.50 (5Η? m)? 2.39-2.14 (3Η, m)，1.93-1.74 (2Η，m)，1·61_1·53 (2Η，m); MS (ESI) 404 (M+H)+，402 (M-H)-。 10 第24例 基节基）-3-(6-氣-1’//,3//-螺「2-茉莽岵喃 六氫吼。定1-1，-基）而g參
依據第4例第4步驟所述的程序，自6备3从螺[2_苯并 丙酸酯 呋喃-M’-N-六氫咄啶](j. Med (1995年）乙文）與乙基2_(5_{[特_丁基（二曱 一甲基）曱石夕烧基]
(2H，m)，2.98-2.72 (6H， m)，2.52-2.32 (3H，m)5 1.9H.82 • Chem·第38期第2009頁 * z UH5 dd5 J=8.35 4.8 Hz)5 60 (2H?m)55.〇〇 (2H5 s)5 4.24^4.05 1.91-1.82 98 200533641 (2H，m)，1.76- 1.68 (2H5 m)5 1.19 (3H，t5 J=7.2 Hz)，0.97 (9H， s)，0.17 (6H5 s); MS (ESI) 546 (M+H)+ 〇 晃2步>1^_K2-氟-5-¾基卞基)-3-(6-氟-1 ’//，3//-螺『2_装并口奏 5 鱼-丨，4’-N-六氫咄啶1-1’-基）丙酸 依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2_(5·{[特_ 丁基 (二甲基）曱矽烷基]氧}-2-氟苄基)-3-(6-氟-1，//，3尔螺[2-苯 并呋喃-M’-N-六氫咄啶]]，-基）丙酸酯（第丨步驟）製備標題 化合物： 10 ]H-NMR (DMSO-^6) δ 9.28 (1H? s)? 7.29 (1Η5 dd? J=8.3? 5.0 Hz)，7·18 (1H，dd，J=9.1，2·1 Hz)，7.12-7.06 (1H，m)， 6.93 (1H，dd，J=9.8, 8.9 Hz)，6.66-6.56 (2H，m)，4.93 (2H，s) 3.74- 3.28 (1H5 m)? 2.93-2.64 (6H, m)? 2.52-2.25 (3H? m)? 1.96-1.82 (2H? m), 1.67-1.57 (2H? m)； 15 MS (ESI) 404 (M+H)+，402 (M-H)-。
第25例 LJk基〇Γ(6_氟螺「2-笨并吱喃-j，4，_N_六氡咐 啶l·!’-基）丙酸三氤乙醅酯
TFA
20 [L步驟特苯并哇 -1，4’-N-六氫口比口定~|-1 基）丙酸酷 依據第4例第4步驟所述的程序，自氟^^螺[2_苯并 咬喃-1，4’，-六氫吼啶](J· Med. Chem·第38期第2009頁 99 200533641 (1995年）乙文）與特-丁基2-节基丙稀酸酉旨（Tetrahedron Lett. 第31期第4413頁（1990年）乙文）製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.30-7.11 (6H? m)? 6.98-6.92 (1H? m)，6.78 (1H，dd，J=8.3, 2·3 Hz), 5·01(2Η，s)5 2.89-2.69 (6H， 5 m)5 2.50-2.32 (3H，m)，1.92-1.71 (4H，m)，1.36 (9H，s); MS (ESI) 426 (M+H)+。 螺 f2-苯# 咕嚙-Μ ’-N-六 羞^比啶1-1’-美、而西參
依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基2_苄基-3-(6-1〇氣巧戌3^螺[2-苯并呋喃六氫咄啶]-1，-基）丙酸酯 (第1步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.38-7.29 (3Η, m)? 7.21-7.14 (3H? m)，7.05-6.99 (1H，m)，6·79 (1H，dd，2.2 Hz)，5·01 (2H， s)’ 3.70-3.53 (3H，m)，3.42-3.24 (3H，m)，3.03·2·70 (3H，m)， 15 2*42- 2.28 (2H5 m)? 1.94-1.84 (2H? m)；
MS (ESI) 370 (M+H)+5 368 (M-H)-〇
基）丙酸酷 100 200533641 依據第4例第4步驟所述的程序，自l甲基螺[口引哚 -3,4 六氫吡啶_ (第1〇例第3步驟）與乙基 2-(5-{[4寸-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧卜2_氯苄基）丙烯酸酯 (第30例第2步驟）製備標題化合物： 5 H-NMR (CDC13) δ 7.39 (1H5 d? J-6.6 Hz)? 7.31-7.25 (1H，m)，7.18 (d5 >8.7 Hz)，7.04 (1H，dt，J=7.5, 1.0 Hz)， 6.84 (1H，d，J=7.6 Hz)，6.73-6.70 (1H，m)，6.64 (1H，dd， J=8.6, 3.0 Hz)，4.26- 4.04 (2H5 m)，3.19 (3H，s)，3.12-2.58 (9H，m)，1.98-1.87 (2H，m)，1.79-1.69 (2H，m)，0.97 (9H，s)， 10 0·18 (6H，s); MS (ESI) 571 (M+H)+。 差步驟2_(2_氟羥基苄基）-3-(1-曱基-2-氣代-1,2-二氫 -Γ//-螺卜引哚-3,4’-N-六氫吼。定1-1、基）丙酸 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基2-(2-氯苄 15基)-3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，//-螺卜引哚-3,4，-N-六氫吡 啶]-1’-基）丙酸醋（第1步驟）製備標題化合物： MS (ESI) 429 (M+H)+，427 (M-Η)-。 第27例 2-(2-氣-5-氟苄基)-3-(1’//，3乐螺「2-笨并呋喃-1,4’-上氫口比 20 啶H’-基）丙酸三氟乙酸酯
第1步驟特-丁基2-(2-氯-5-氟苄基螺并呋 喃-1，4 -N-六鼠p比咬1 基）丙酸醋 101 200533641 依據第1例第2步驟所述的程序，自特-丁基3-(l，//，3//-螺[2-苯并呋喃六氫吡啶l·1’-基）丙酸酯與2-(溴甲 基)-1-氯-4-氟苯(J. Heterocyclic. Chem.第 34期第27頁（1997 年）乙文）製備標題化合物： 5 1H-NMR (CDC13) δ 7.36-7.09 (5H，m)5 7.01 (1H，dd， J=9.2, 3·0 Hz)，6·68 (1H，td，J=8.3, 3.0 Hz), 5.06 (2H，s)， 3-08-2.70 (6H，m)5 2.55-2.37 (3H，m)，1.97-1.67 (4H，m)， 1.38 (9H? s)； MS (ESI) 460 (M+H)+。 10 2-(2-氯-5-氟节基）-3-(17/,3互二螺[2-茉并 4 喊 :丄?4 -N-六胤p比p定-1 ’ -基）丙酸三說乙酸酉旨 依據第1例第3步驟所述的程序，自特_丁基2_(2_氯_5-氟苄基)-3-(1 螺[2-苯并吱喃-1，4’-N-六氫。比。定]-1，-基） 丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物： 15 ]H^NMR (CDC13) δ 7.37-7.10 (5H? m)? 7.05-6.91 (2H? m)，5·07 (2H，s)，3.76-3.57 (3H，m)，3·48-3·09 (4H，m)， 3.00-2.87 (2H? m)? 2.54-2.27 (2H? m)? 1.98-1.80 (2H? m)； MS (ESI) 404 (M+H)+。 第28例
氟乙酸酯 20 200533641 五丄免麗.特-丁基氫-Γ//-螺h引哚 -3,4 -N-六胤吼p定1 基）丙酸酉旨 依據第1例第1步驟所述的程序，自5_氟_1_甲基_1 1二 氮螺[十朵-3,4，-N-六氫吼。定](第4例第3步驟）製備標題化合 5 物： tNMR (CDC13) δ 6.81-6.74 (2H，m)，6.36 (1H，dd， J-8.0? 4.2 Hz)5 3.18 (2H? s)5 2.89-2.82 (2H? m)5 2.72 (3H5 s)? 2·68 (2H，d，J=7.8 Hz)，2.45 (2H，t，>7.4 Hz), 2·14 (2H，dt， J-11.8, 2.7 Hz), 1.86 (2H，dt5 J=12.7, 3·8 Hz)，1·71 (2H，br.d， 10 J=12.0 Hz)? 1.46 (9H5 s)； MS (ESI) 349 (M+H)+。 矽烷基·!氣卜2- 鬼氟二二氫]，打_螺1^哚_3,4，_^[_六氫 口比p定1 -1 ’ -基）丙酸酉旨 15 依據弟1例弟2步驟所述的程序，自特-丁基3_(5_氟-1 _ 甲基1，2 一 丹·螺[σ引啼-3,4’-N-六氫吼。定]，_基）丙酸酉旨 (第1步驟）與[3<溴甲基)_4_氟苯氧基](特-丁基）二甲基矽烷 (第9例第2步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 6.91-6.59 (5H5 m)3 6.35 (1H? dd5 20 J=8.35 4.1 Hz)? 3.16 (2H? s)? 2.93-2.64 (9H? m)5 2.42 (1H5 dd5 J=12.1，5.7 Hz)，2.20-2.04 (2H，m)，1.86-1.76 (2H，m)， 1.69-1.63 (2H，ηι)，ι·38 (9H，s)，〇 97 (9H，s)，〇 17 (6H，s); MS (ESI) 587 (M+H)+。 丁基（二曱基）甲矽氟苄 103 200533641 变上丄^)丙酸三t 依據第1例第3步驟所述的程序，自特_丁基2·(5· {[护 丁基（―甲基）甲石夕烧基]氧卜2_氟节基)邻_氣_卜甲基七、 二氫]’//-螺刚-3,4，_Ν_六氫D比咬…基）丙酸醋（第土2步驟 製備標題化合物： MS (ESI) 531 (M+H)+ ^ 529 (M-H)- 〇 弟2 9例
氟乙酸酷
1 步驟倍 [,基拉ι(·.5-氟小甲基-1，2·二氪-1，从蟫「二弓卜系_3,4,4支
依據苐1例第2步驟所述的程序，自特-丁基3_(5_氟一卜 甲基-1，2-二氫-1’//-螺卜引哚·3,4，-Ν-六氫咄啶卜丨，-基）丙酸酯 (第28例第1步驟）與[3-(溴甲基>4_氯苯氧基几特_丁基)二曱 基矽烷(J· Org. Chem.第61期第6974頁（1996年）乙文）製備標 20 題化合物： ^-NMR (CDCI3) δ 7.17 (1H? d? J=8.6 Hz)? 6.80-6.71 (3H，m)，6.63 (1H, dd，J=8.6，2.9 Hz)，6.35 (1H，dd，J=8.3, 4.1 Hz)，j.16 (2H, s)，2.96-2.66 (9H, m), 2.43 (1H，dd， 104 200533641 J-12.2, 5.6 Hz), 2.21-2.08 (2H, m), 1.86-1.75 H，m)， 1.70-1.63 (2H，m)，1·39 (9H，s)，〇·97 (9H，s)，〇 18 (6h，s) MS (ESI) 603 (M+H)+。 ’ ’ 紅步驟 2二 企1甲4 啶VI’-基）丙酸三氟乙酿 依據第1例第3步驟所述的程序，自特_丁基孓{[护 丁基 10 二氫-Γ㈣附_3,4，_N_六氫，·基）_旨⑻步驟） 製備標題化合物： MS (ESI) 547 (M+H)+，545 (M-Η)-。
MlMi
OH 基）甲妙烷某m}-2•氪苯 氧基墙醯甚酿响 ’依據第17例第1步驟所述的程序，自[3·(漠甲基)_4-氯苯 9氧基](4寸_丁基）二甲基矽烷(J_ Org· Chem·第61期第6974頁 -0 (1996年）乙文）製備標題化合物： ]H^MR (CDC13) δ 7.18 (1H? d? J^8.6 Hz)5 6.75 (1H? d? •8 Hz)5 6.65 (1H? dd? J=8.6? 2.8 Hz)? 4.30-4.02 (6H? m)? 105 200533641 3 50 3·10 (3H’ 叫，1,37 (3H，t，>7.1 Ηζ)，1·36 (3H，t，J=7.1 HZ)’ h19 (3H’ ％ J—7·1 Hz)，G.96 (9H，s)，0.17 (6H，s)。 基）曱矽烷基·)氣卜2_氯苄 基)丙嫌酸酯 依據第17例第2步驟所述的程序，自乙基3-(5-{[特-丁基 (二甲基）曱石夕烧基]氧卜2'氯苯基)：(二乙氧基_基）丙酸 酯（第1步驟）製備標題化合物：
H-NMR (CDC13) δ 7.21 (1H5 d5 J=8.6 Hz), 6.72 (1H5 d? J-2.8 Hz)，6.66 (1H，dd，J=8.6, 2.8 Hz)，6.28-6.25 (1H，m)， H 5.32 (1H，m)，4.22 (2H，q，J=7.1 Hz)，3.68 (2H, s)，1.29 (3H，t，J=7.1 Hz)，0.96 (9H，s)，0·17 (6H，s)。 基）曱矽烷基1氣卜2-氣苄 二 「吲哚-3,4，-N-六 肩^°定1-1 基彳丙酸酉旨
依據第4例第4步驟所述的程序，自5-氟-1-甲基螺[Π引哚 -3,4、N-六氫吼啶]_2(1//)-酮（第6例第3步驟）與乙基 2一(5_{[特-丁基（二曱基）甲矽烷基]氧}_2-氯节基）丙烯酸酯 (第2步驟）製備標題化合物： !H^NMR (CDC13) δ 7.18 (1H5 d? J=8.6 Hz)? 7.14 (1H5 dd? 2〇 J=8·3, 2·4 Hz)，7.02-6.93 (1H，m)，6.77-6.70 (2H，m)，6.64 dd，J=8.6, 2.9 Hz), 4.20-4.00 (2H，m)，3.18 (3H，s)5 ^5-2.80 (6H，m)，2.75-2.50 (3H，m)，2.00-1.85 (2H，m)， L75-1.6〇 (2H5 m)? 1.20 (3H? t5 J=7.2 Hz)5 0.97 (9H? s)? 0.18 (6H5 S)； 106 200533641 MS (ESI) 589 (M+H)+。 l4步驟2_〇氯-5-羥基节基)-3-(5-氟土甲基_2_氧代-l，2-SA-177-螺卜引哚-3,4’·Ν-六氤咄嗦卜1，邊）丙酸 在室溫中，在乙基2-(5-{[特-丁基（二甲基）曱矽烷基] 5氧卜2-氣苄基)-Μ5-氟小甲基-2-氧代-1,2-二氫-1，乐螺卜引 嗓-3,4’-N-六氫咣啶;]]，_基）丙酸酯（第3步驟，〇.79克，134 毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）與甲醇(3毫升）中之經攪拌的一 溶液中，添加2Ν氫氧化鈉水溶液(3·5毫升）。該混合物於室 溫中攪拌20小時，蒸發除去曱醇，及以磷酸氫鈉水溶液(ρΗ 10值為4至5)酸化。以乙酸乙酯萃取水層。以鹽水清洗有機 層，以硫酸鎂乾燥，及蒸發而得〇 65克（定量產率）白色固體 形式之標題化合物： H^NMR (DMSO-J6) δ 9.62 (1H? s)5 7.53-7.43 (1Η? m)? 7·20 (1Η，d，J=7.9 Ηζ)，7.17-7.08 (1Η，m)，7·07-6·98 (1Η，m)， 15 6.74 (ih，d，J=2.5 Hz)，6·65 (1H，dd，J=7.9, 2.5 Hz)，3.11 (¾ s)，3.10-2.60 (9H，m)，1.98-1.60 (4H，m); MS (ESI) 447 (M+H)+，445 (M-H)-。 氣]-曱基-2-氧代-1,2-二 』基)丙酸
107 200533641
鼠口比p疋1 -1 ’ -某）丙酸酷 依據第4例第4步驟所述的程序，自5_敗小甲基螺卜引哚 -3,4，-N-六氫吼啶]_2(叫酮（第6例第3步驟）與乙基 5 2-(5-{[特-丁基（二甲基）甲石夕院基]氧}_2_1节基）丙稀酸醋 (第19例第2步驟）製備標題化合物： 'H-NMR (CDCls) δ 7.14 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 7-02-6.93 (1H, m), 6.90-6.82 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J=8.5, 4.1 Hz), 6.68- 6.59 (2H, m)5 4.18-4.04 (2H, m), 3.18 (3H, s), 10 3.07-2.53 (9H, m), 2.00-1.85 (2H, m), 1.77-1.63 (2H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.2 Hz), 0.97 (9H，s)，0.17 (6H, s); MS (ESI) 573 (M+H)+ 〇 驟2-(2-氟-5-羥基苄基）-3-(5-氟·1·甲基-2-氣夜9_ 三皇^1’片-螺HI哚-3,4’·Ν-六氫咄啶VI，-某醅 15 依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2-(5-{[特·丁基 (一曱基）曱石夕烧基]氧卜2- It苄基)-3-(5-氣-1-甲基-2-氧代 -1，2-二氫-1’//-螺卜引哚_3,4’-N-六氫吼。定]-1’-基）丙酸酯（第1 步驟）製備標題化合物： ^-NMR (DMSO-J6) δ 9.27 (1H? s)? 7.52-7.43 (1Η5 m)? 20 ^9-7.08 (1Η，m)，7_02 (1Η，dd，J=8.2, 4.2 Hz), 6.93 (1Η, t， 9.1 Hz)，6.69-6.55 (2H，m)，3.11 (3H，s)，3.05-2.45 (9H， 1.88-1.58 (4H? m)； MS (ESI) 431 (M+H)+，429 (M-H)-。 差12例 200533641 乏二(1_呋喃-1.4，六氫吡啶 1 -1 ’ -基 嘍唑_4_基曱-乙酸酯
阶令 TFA 嫘 Π2-笨并呋喃 5 "定!-1 基基甲某）丙酸酯 4-甲基-1，3-噻唑(5〇5毫克，5〇9毫莫耳）、^溴琥珀醯 亞胺（952耄克’ 5·35毫莫耳）及2,2，-偶氮雙異丁腈（83.5毫 克，〇·509*莫耳)於四氣化碳(20毫升）中的一混合物，在氮 氣環境下進行迴流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，將所 10產生的白色沈澱物濾出。以曱苯稀釋濾液，及加以部份蒸 舍’而知曱本〉谷液形式的心(溴甲基)_1，3_α塞σ坐，其未經純化 即用於下一步驟。 在-78°C ’在特-丁基3_(17/，3从螺[2_苯并呋喃]，4，_ν_ 六氫吼唆]-1’-基）丙酸酯（w〇 2〇〇3〇64425，45〇毫克，142 15宅莫耳）於四氫呋喃（丨〇毫升）中之經攪拌的一溶液中，逐滴 添加雙（二曱基曱石夕烧基）醯胺化鐘於四氫咬喃中的1·〇 Μ溶 液（1·84毫升，1·84毫莫耳），該混合物於同一溫度攪拌3〇分 鐘。在-78°C，在該混合物中添加ι，3-二曱基-3,4,5,6-四氫 -2(1/7)-。密啶酮(0.223毫升，1·84毫莫耳），及在同一溫度攪 20拌30分鐘。在所得的混合物中添加粗製的4-(溴曱基）-ΐ，3-噻嗤於四氫呋喃中的一溶液(2毫升），反應混合物於一溫度 攪拌30分鐘，然後在-30°C檟:拌2小時。藉由添加飽和的氯 化銨水溶液，而將反應混合物驟冷。以乙酸乙酯（15〇毫升) 109 200533641 萃取該混合物，然後以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸 鈉乾煉，及加以蒸發。藉由以己烧/乙酸乙酯（2/1)洗提之矽 膠（40克）上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得18ι毫克 (31%)黃色油形式之標題化合物： 5 ^-NMR (CDC13) δ 8.75 (1H5 d5 J=1.7 Hz)? 7.33-7.07 (4H，m)，7.03 (1H，d，J=1.7 Hz)，5.06 (2H，m)，3.16-2.68 (2H， m)，2.57-2.32 (3H，m)5 1.99-1.86 (2H，m)5 1.82-1.67 (2H，m)， 1.39 (9H5 s)； MS (ESI) 415 (M+H)+。 10 —第—2—步驟螺笨并咬喃_1,4’-N-六氡吼咬1-1，-基)-2-( 1，3-嗟。坐-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酷 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基3-(1，//，3//-螺[2-笨并咬喃-1，4’-N-六氫咄唆]-1 基)-2-(1，3-σ塞唾-4-基甲 基）丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物： 15 W-NMR (CDC13) δ 9·20 (1Η，s)，7·54 (1Η，s)，7.47-7.11 (4Η，m)5 5·09 (2Η，s)，3.89-3.19 (9Η，m)，2.48-2.27 (2Η，m)， 2.03-1.84 (2H? m)； MS (ESI) 359 (M+H)+，357 (M-H)-。 第33例 20 3-(6-氟-Γ//,3//-螺「2-苯并呋喃-1,4’-N-六氫咄啶 1-1’- 基)-2-(p比咬-2-基甲基）丙酸
110 200533641 乙基3-(6-氟-1’也Mij累「2-苯并呋喃-ΐ4’-Ν-六氫 吼咬1-1’-基）-2-(吼咬-2：：^^^)丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自6-氟-37/-螺[2-苯并 呋喃-1，4，-Ν-六氫吼啶](J· Med· Chem.第38期第2009頁 5 (1995年）乙文）與乙基2-(吼啶-2-基曱基）丙烯酸酯（poiym J· 第32期第173頁（2000年）乙文）製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 8.56-8.50 (1H5 m)? 7.63-7.53 (1H5 m)，7.19-7.08 (3H，m)，6.99-6.90 (1H，m)5 6.77 (1H，dd， J=8.6，2.2 Hz)，5.00 (2H，s)，4.18-4.04 (2H，m)，3.33-3.20 10 (1H，m)5 3.15- 2.70 (5H，m)，2.57-2.28 (3H，m)，1.92-1.60 (4H，m)，1.17(3H，t，J=7.2Hz); MS (ESI) 399 (M+H)+。 氟-1 螺 C2-茉# 咕喃·Μ，-Ν_ 六氫咄 空1-1 基）-2-(咄啶-2-基甲基）丙醅 15 在室溫中，在乙基H6-氟螺〇笨并呋喃 -1，4’-N-六氫π比啶]-丨’·基吡啶_2_基曱基）丙酸酯（第1步 驟，2.0克，5.1毫莫耳)於四氫呋喃（1〇毫升）與乙醇（15毫升) 中之經攪拌的一溶液中，添加2N氫氧化鈉（1〇毫升）。該混 合物於室溫中攪拌16小時，蒸發除去乙醇，及藉由添加2N 20氫氯酸水浴液（1〇耄升）而加以中和。將含水的混合物蒸發， 以除去水，然後以甲苯（10毫升）稀釋，及濃縮至乾。將殘餘 物溶於乙酸乙酯（100毫升）中，及加以過濾。將濾液蒸發， 而得1.9克（定量產率）無色非晶形固體形式之標題化合物： ]H-NMR (CDCI3) δ 8.52^8.46 (1H5 m)5 7.62-7.54 (1H? 111 200533641 m)，7.28-7.22 (1H，m)，7.17-7.06 (2H5 m)，7.00-6.91 (1H，m)， 6·82 (1H，dd，J=8.3, 2.2 Hz), 4.99 (2H，s)，3.47-3.36 (1H，m)， 3·30- 3.14 (2H，m)，3.02-2.40 (6H，m), 2.13-1.90 (2H，m)， 1.84-1.70 (2H，m); MS (ESI) 371 (M+H)+。 第34例
10 臭笨基）丙-2-醢 在室溫中，在2-溴苯甲酸酯（1〇克，46·5毫莫耳)於四氫 呋喃（80毫升）中之經攪拌的一溶液中，逐滴添加氣化甲基鎂 於四氫呋喃中的3·0 Μ溶液(39毫升，0.116莫耳），該混合物 於同一溫中授拌19小時。藉由添加2Ν氫氯酸水溶液，而將 15反應混合物驟冷，及濃縮而得一無色殘餘物。將粗製物質 分溶於二乙基醚與水之間，然後以鹽水清洗有機層，以硫 酸納乾燥，及加以蒸發。藉由以己烧/乙酸乙_ (丨5⑴洗提 之石夕膠（150克)上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得6別 克(69%)無色油形式之標題化合物： 2〇 lH'NMR (CDC13) δ 7.68-7.57 (2H? m)5 7.33^7.25 (1H? m)，7.13-7.07 (1H，m)，1·75 (6H，s)。
200533641 在-78°C，在2-(2->臭苯基）丙-2-醇（第1步驟，6.91克，32.1 毫莫耳)於四氫呋喃（32毫升）中之經攪拌的一溶液中，於2〇 分鐘期間逐滴添加丁基鋰於四氫呋喃中的1·59 Μ溶液(46.5 毫升，73.9毫莫耳），及該混合物於同一溫度搜拌丨小時。在 5 _78°C，在該混合物中，於分鐘期間逐滴添加1-甲基N-六 氫吡啶-4-酮（5.09克，45·0莫耳)於四氫呋喃（18毫升）中的一 溶液。所得的混合物緩慢地加溫至室溫，及在同一溫度擾 拌18小時。藉由添加水，而將反應混合物驟冷，及濃縮而 得一橘色殘餘。將粗製物質分溶於二乙基醚與水之間，然 10後以鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。藉由 以己烷/乙酸乙酯（5/1)、二氣甲烷/甲醇（10/1)及然後以二氯 曱烷/曱醇/三乙基胺（10/1/1)洗提之矽膠（15〇克）上的管柱色 層分析，純化殘餘物，而得4.62克(58%)淡黃色稠漿形式之 標題化合物： 15 MS (ESI) 250 (Μ+Η)+。 复三甲基-3//-螺『2-苯并呋喃]，4，:j^氫咄啶1 在室溫中，在4·[2-(1-羥基小曱基乙基）苯基]]_甲基N-六氳咣啶-4-醇（第2步驟，4.62克，18.5毫莫耳)於苯(2〇〇毫 升）令之經攪拌的一溶液中，逐滴添加三氟化硼二乙基醚化 物（11.0¾升，86.8¾莫耳），及該混合物於同一溫度攪拌4〇 小時。藉由添加水(200毫升）與2N氫氧化鈉水溶液(2〇〇毫 升），而將反應混合物驟冷，及將苯層分離。以二乙基醚萃 取水層，以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鈉乾燥，及 加以蒸發。藉由以二氣甲烷洗提之矽膠（100克）上的管柱色 113 200533641 層分析，純化殘餘物，而得2 39克(56%)無色固體形式之標 題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.30-7.24 (2H，m)5 7.12-7.07 (2H， m)，2·81-2·72 (2H，m)，2.51-2.42 (2H，m)，2·37 (3H，s)， 5 2.07-1.97 (2H，m)，1.73-1.67 (2H，m)，1·50 (6H，s); MS (ESI) 233 (M+H)+。 螺〖2-笨并呋嗜ϋ_N•六氫咄啶·| 在，在1，，3,3-三甲基-3//-螺[2-苯并呋喃义4，_Ν_六氫 咄啶](第3步驟，2.39克，10.3毫莫耳）於二氯乙烷(5〇毫升） 10中之經攪拌的一溶液中，逐滴添加:U氯乙基氯甲酸酯（2.68 宅升，24.8¾莫耳），及該混合物於同一溫度擾拌Μ分鐘。 所得的混合物進行迴流21小時。在冷卻至室溫之後，將混 合物濃縮而得一淡黃色的固體物。 將粗製產物溶於甲醇(30毫升）中，及進行迴流19.5小 15時。在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮而得一淡黃色的固 體物。將粗製物質分溶於二乙基醚與1N氫氧化鈉水溶液之 間，然後以鹽水清洗有機層’以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。 藉由以二氯曱烧洗提之石夕膠(50克）上的管柱色層分析，純化 殘餘物，而得1.02克(45%)淡黃色固體形式之標題化合物： 20 ^-NMR (CDC13) δ 7.31-7.24 (2Η, m)5 7.13-7.09 (2H? m)5 3.17-3.08 (2H? m)? 3.03-2.97 (2H5 m)5 1.93^^3 (2^ 1·70- 1·65 (2H，m)，1.51 (6H，s); MS (ESI) 218 (M+H)+ 0 弟5步驟乙基2-(2-氣-5-經_羞二-曱基3// 114 200533641 盥乙某 甲基-1’仗3/7-虫累p_苯并d喃1 4, Μ 一 依據第4例第4步驟所述的程序，自3,3_二甲基_祕_螺[2_ 苯并吱喃-1，4’善六氫t定](第4步驟)與乙基2_(5_{[特-丁基 (二甲基）甲械基]氧}_2_氣节基）丙婦酸醋（第％例第2步驟） 製備標題化合物。 • 乙基2-(2'氯_5-經基节基)士(3,3-二曱基]，祝3//一螺[2一 笨并呋喃-I，4’善六氫u比啶]-1，·基）丙酸酯·· 1〇 ^-NMR (CDC13) δ 7.29-7.21 (2H? m)? 7.15 (1H d J=8.4 Hz)，7.09-7.13 (2H，m)，6.72 (1H，d，J=2.9 Hz)，6 65 (1H，dd，J=8.4, 2.9 Hz)，4.11-4.02 (2H，m)，3.19-3.09 (1H ni)，3.02-2.78 (5H，m)，2.62-2.46 (3H，m)，2.02].92 (2H m) 1.67-1.62 (2H? m)? 1.48 (6H? s)? 1.14 (3H? t5 J-7.2 Hz); 15 MS (ESI) 458 (M+H)+。 乙基2-(5-{[特-丁基（二曱基）曱石夕：!：完基]氧卜2_氣节 基）-3-(3,3-二曱基-1，//，3//-螺[2-苯并呋喃ΆΝ-六氯，比 啶]-1’-基）丙酸酯： 】H-NMR (CDC13) δ 7.28-7.25 (2Η，m)，7.18 (iH，d 20 J-8.4 Hz)? 7.10-7.07 (2H? m)? 6.72 (1H, d? J-2.9 Hz)5 6.64 (1H，dd，J=8.4, 2.9 Hz)，4.17-4.04 (2H，m)，3.12-2.99 (2H m)，2.89-2.75 (4H，m)，2.58-2.42 (3H，m)，1·98、1·88 (2H，m) 1.67-1.63 (2H? m)? 1.49 (6H? s)? 1.20 (3H? t? J-7.2 Hz)? Ο.97 (9H? s), 0.18 (6H? s)； 115 200533641 MS (ESI) 572 (M+H)+。 差6步·驟2-(2-氣-5-經基节基)-3-(3,3-二曱某’//,3//·螺『2-本弁p夫喃-1，4 ’-N-六氮吼°定1_ 1 基）丙酸
依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2-(2-氣-5-經基 苄基)-3-(3,3-二甲基螺[2-苯并呋喃_M，_N_六氫吼 啶]-1’-基）丙酸酯（第5步驟）與乙基2-(5-{[特-丁基（二甲基) 甲石夕烧基]氧}-2-氯苄基)-3-(3,3-二曱基-1’//，3//_螺[2_苯并 吱喃-1，4’-N-六氫咄啶]-1、基）丙酸酯（第5步驟）製備標題化 合物： 】H-NMR (CDC13) δ 7.32-7.29 (2H，m)，7·13 (1H，山 J=8_6 Hz), 7.13-7.08 (2H，m)，6·81 (1H，d，J=2.9 Hz)，6 69 OH，dd，J=8.6, 2·9 Hz)，3.48-3.42 (1H，m)，u3 l9 (1H， m)? 3.04-2.92 (3H? m)5 2.86-2.65 (4H5 m)5 2.19^2.01 (2H? m)! 178-1.73 (2H，m)，1.46 (6H，s); ’ ’ MS (ESI) 430 (M+H)+。
兰A吡咬M’-基）丙醅
依據第4例第4步驟所述的程序， 一 曰二氫螺[茚 116 200533641 -I，4’善六氫咄啶]-2-醇（Tetrahedron: Asymmetr}^ 1〇期第 1787頁（1999年）乙文與乙基2-(5-{[特-丁基（二甲基）甲石夕烧 基]氧}-2-氯苄基）丙烯酸酯（第30例第2步驟）製備標題化合 物： h-NMR (CDC13) δ 7.23-7.16 (5H，m)，6.72_6.62 (2H， m)5 4.46-4.44 (1H, m)5 4.18-4.13 (2H, m), 3.33-3.25 (1H, m),
3.12- 2.98 (2H，m)，2.91-2.71 (5H，m), 2.54-2.30 (2H，m)， 2.02-1.93 (1H，m)，1.71-1.44 (4H, m)，1.22-1.15 (3H, m)， 〇·97 (9H，s)，0·18 (6H, s); MS (ESI) 558 (M+H)+。 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基2_(5_{[特-丁某 (二曱基）甲石夕烧基]氧}-2-氣节基)_3_(2_經基_2,3_二氯 15螺[茚-1，4’-N-六氫t定]-1，-基）丙酸酿（第}步驟）製傷標題化 合物： Λ MS (ESI) 416 (Μ+Η)+，414 (Μ-Η) 复36例 20 iL4’-N-六氫17比咬
蓋1步驟1-(2-溴苯某 在室溫中，在1-(2-溴苯基）乙_(5克，⑸毫莫耳)於甲 117 200533641 醇（50毫升）中之經攪拌的一溶液中，、天4 ^ 合饮〒，添加硼氫化鈉 克’ 37.7莫耳）’該混合物於同_溫中授掉^小時。藉夭 加水，而將反應混合物驟冷，及濃縮而得一無色殘添 將粗製物質分浴於二乙基與水之問灿 , n心间，然後以鹽水清 機層，以硫酸鈉乾燥，及加以蒗骖。茲1^ …、I 错由以己烷/乙酸乙的 ⑼)洗提之鄉⑽克)上的管私層分析，純化殘餘物-，曰 而得5·4克（定量產率）無色油形式之標題化合物. ’ 'H-NMR (CDC13) δ 7.62-7.50 (2H, mX 7.37-7.32 (1Η m)，7.16-7.10 (1Η，m)，5.28-5.21 (1Η dn τ， ’ 、n，叫，J=3.5, 6·4 Hz) 10 15 20 1·96 (1H，d，J=3.5 Hz)，1·49 (3H，d，J=6.4 Hz)。 ’ 2步驟乙基4-經基冰 -1-羧酸酯 ~ 在-78°C，在1-(2-溴笨基）乙醇（第丨步驟，5.4克，^ 1 毫莫耳）於四氫呋喃（25毫升）中之經攪拌的一溶纩 、 於 2 0 分鐘期間逐滴添加丁基鐘於四氫呋喃中的L59M溶液(^毫 升，51_5宅莫耳），及該混合物於同一溫度攪拌2小時。在 °C，於15分鐘期間在該混合物中逐滴添加‘氧代队六氕咄 啶羧酸醋（4·73克，27_6莫耳)於四氫呋喃〇〇毫升二 溶液。所得的混合物緩慢地加溫至室溫，及在同一溫度授 拌19小時。藉由添加飽和的氣化錄水溶液，而將反應〒入 物驟冷，然後以鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，^加Z 蒸發。藉由依序以己烷/乙酸乙酯（2/1)及己烷/乙酸乙酯（ι/ι) 洗提之_(15〇克)上的管柱色層分析，純化殘餘物W得 1.37克（19%)淡黃色稠t形式之標題化合物： 118 200533641 iH-NMR (CDC13) δ 7.60-7.57 (1H，m)，7.33-7.23 (3H， m)，5.80-5.75 (1H，m)，4.17-4.05 (4H，m)，3·32 (2H，br.m)， 3.08 (1H，br.s)，2·37 (1H，br.s)，1.99-1.87 (2H，m)，158 (3H， t，J=6.4 Hz)，1.29-1.23 (4H，m)。 5 基]’//?3//-腿:級咬喃-M ’善六氤i 变Hi羧酸酯 在〇°C，在乙基4_羥基-4_[2-(l-羥基乙基）苯基]N_六氫咄 啶小羧酸酯（第2步驟，1.37克，4·67莫耳)於二氯甲烷(3〇毫 升）、二乙基胺（1毫升）及π比。定(3毫升）中之經攪拌的一溶液 10中’於15分鐘期間逐滴添加曱石黃酿氯(〇·54毫升，7.01毫莫 耳）。所得的混合物緩慢地加溫至室溫，及於同一溫度授掉 45分鐘，然後進行迴流3小時。以水、2Ν氫氯酸水溶液清洗 忒反應混合物，以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。藉由以己烧/ 乙酸乙酯（5/1)洗提之矽膠（70克）上的管柱色層分析，純化殘 15餘物，而得淡黃色稠漿形式之粗製標題化合物。將該物質 溶於二乙基醚(20毫升）與乙酸乙酯（20毫升）中，然後以飽和 的碳酸氫鈉水溶液與鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，及蒸發而 得1.32克（79%)淡黃色稠漿形式之標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.32-7.26 (2H5 m)5 7.16-7.03 (1H? m)’ 7.08-7.05 (1H，m)，5.30 (1H，q，J=6.2 Hz), 4.20-4.04 (4H， m)，3.31-3.19 (2H，m)，2.01-1.91 (2H，m)，1.75-1.58 (3H，m)， 】·50 (3H，d，J=6.4 Hz)，1·28 (3H，t，J=7.2 Hz)。
乙基3-甲基-1 7/，3//-螺苯并呋喃·M，-N-六氫咄 119 200533641 。定Η，-缓酸S旨（第3步驟’丨.02克’ 3·70毫莫耳)於彻氫氧化 鈉水溶液（10毫升）與乙醇(20毫升）中的一溶液’進行迴流2 天。濃縮該反應混合物，而得一無色殘餘物。將粗製物質 分溶於二乙基趟與水之間，以鹽水清洗有機層，以硫酸納 5乾燥，及蒸發而得732毫克(97%)淡黃色賴形式之標題化 合物： h-NMR (CDCl3) δ 7·29-7·26 (2H，m)，7 μ i2 (2H， m)5 5.29 (1H5 q5 J=6A Hz)5 3.16-2.96 (4H? m)? 2.02-1.92 (1H? m)，1.78-1.63 (3H，m)，1.50 (3H，d，N6.4 Hz); 10 MS (ESI) 204 (M+H)+。 心麵」AMI:氯-5-羥基縣适(处射避㈣应 XAL—甲基）甲石夕：)：元基1氧}_2-1节基甲某螺 夫喃·1，4’-Ν-六氫咄啶1-〗，_基）丙酴酷 15 依據第4例第4步驟所述的程序，自3-甲基-3//-螺[2-苯 并呋喃-1，4’-Ν-六氫咄啶](第4步驟）與乙基2_(5_{[特-丁基 (一曱基）甲石夕少元基]氧卜2-氣苄基）丙稀酸酯（第3〇例第2步驟) 製備標題化合物。 乙基2-(2-氣羥基苄基)3-(3-曱基-1螺[2_苯并 0 °夫喃六氫吼α定]-1 基）丙酸酿·· MS (ESI) 444 (Μ+Η)+。 乙基2-(5-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧卜2_氯苄 基ΚΚ3-甲基螺[2_苯并呋喃义4，小_六氫吡啶]·广 基）丙酸酯： 120 200533641 'H-NMR (CDCIs) δ 7.28-7.25 (2H5 m)5 7.17 (1H? d5 J=8.6 Hz)，7.13-7.09 (2H，m)，6·72 (1H，d，J=2.9 Hz)，6.63 (1H? dd? J=8.6? 2.9 Hz)? 5.27 (1H5 q? ]=6A Hz)? 3.07-2.99 (2H? m)? 2.88- 2.75 (4H5 m)5 2.55-2.36 (3H? m)? 2.08-1.98 (1H，m)，1.86-1.76 (1H，m)，1.71-1.65 (2H，m)，1.48 (3H，d， J二6.4 Hz)，1.19 (3H，t，J=7.2 Hz), 0.97 (9H，s)5 0.18 (6H，s); MS (ESI) 558 (M+H)+。
10 15
至2-(2-氯-5-羥基苄基]^3·曱基_丨，好^打-螺「2_茉养 生六氫咄啶1-1 其、 依據第4例第5步驟所述的程序，自乙基2_(2_氯羥基 节基）-3-(3_曱基-1，丑，3凡螺[2-笨并呋喃-1，4，-N-六氫吼 啶H，-基）丙酸醋與乙基2-(5_{[特_丁基（二曱基）甲石夕烷基] 氧}_2-氯节基)_3_(3_甲基心，说螺[2_苯并咬tM，_N_六 氫対H’-基）丙酸醋（第5步驟)製備標題化合物： MS (ESI)416(M+H)+, 414(m_H)〇 ^37^1
蓋过遝二-气” ~螺「吲哚-3,4’-N-六 ft 酸酯 依據第4例第1步驟所述 惫辦疏制 Μ王序，自（2,4-二說苯基）肼氫 氣酉文鹽製備標題化合物： 121 20 200533641
W-NMR (CDC13) δ 7.39-7.32 (5H，m)，6·65·6·51 (2H m)，5·16 (2H，s)，4·16 (2H，br.m)，3·25 (2H，s)5 2.97 (2H br.m)，1.72 (4H，br.m) o 节 二 5 -3,4’->1-六氫吼。定1-1’-羧酸酯 依據第4例第2步驟所述的程序，自苄基、7_二氟q 2 二氫-1’//-螺Η卜朵-3,4’-N-六氫対]_i，邊酸醋（第i步驟)製 備標題化合物：
^NMR (CDCI3) δ 7.39-7.31 (5H5 m)? 6.65-6.51 (2H
10 m)? 5.16 (2H5 s)? 4.16 (2H? br.m)? 3.24 (2H? s)? 2.95 (2H br.m)，2.93 (3H，s)，1.72 (4H，br.m); MS (ESI) 373 (M+H)+ 〇 复工匕口定1 15 20
依據第4例第3步驟所述的程序，自苄基'I二氟1 基]，2-二氫-1’//-螺[卩引噪4，X[丄尸，μ L 1卞J，4'N-六氫咄啶]-1，-羧酸酯（筹
步驟）製備標題化合物： 二氟-1_ 曱 15心田 " 螺卜引噪-'4，） 基）丙酸酯 ~一~ 依據第4例第4步驟所述的程序，自二发 二氫-17/_螺卜引哚‘3 ，-一鼠-1 .fr ，、虱σ比啶](第3步驟）i ({[特·了基(⑽）扣心基= 122 200533641 (第30例第2步驟）製備標題化合物： ]H-NMR (CDC13) δ 7.17 (1H? d? J=8.6 Hz)? 6.70-6.58 (3H，m)，6·56 (1H，d5 J=8.6 Hz)，4.15-4.03 (2H，m)，3.16 (2H， s)，3.06-2.69 (6H，m)，2·89 (3H，s)，2.48-2.43 (1H，m)， 5 2·18-2·01 (2H，m)，1.82-1.63 (4H，m)，1·18 (3H，t，J=7.2 Hz)， 0.96 (9H5 s)3 0.17 (6H? s)； MS (ESI) 593 (M+H)+。 差5步驟2-(2-氣-5-羥基苄基)-3-(5,7-二氟-1-曱基二氧 螺f吲哚-3,4’-N-六fr吡噔1-1，-基）丙酸 10 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基2-(5-{[特-丁基 (二曱基）曱矽烷基]氧}_2_氯节基)_3_(5,7_二氟小曱基]，孓 二氫-17/-螺卜引哚_3,4，_N_六氫咄啶丙酸酯（第&步驟） 製備標題化合物： MS (ESI) 451 (Μ+Η)+，449 (M-Η)-。 15 第3 8例 Κ2-氯-5-.基卞基甲基_2,2_二氣化基，好-螺 苯并異嗟唾-3,4’-N-六氪吼唆1-Γ-基）丙醅
OH 連1步驟]二曱基-1，3_二氫_2，1·笨并異p塞哇2,2_二氧化物 在1，3-二氫-2，1-苯并異噻唑2,2-二氧化物（j. Heterocyclic Chem·第 23期第 1645 頁（1986年）乙文，4〇1毫 克，2.37宅莫耳）、曱基碘(〇.6毫升，9.48毫莫耳)及碳酸鉀(328 毫克，2.37毫莫耳)於二曱基曱醯胺(7毫升）中之一混人 123 200533641 物，於室溫中搜拌4小時。以曱苯/乙酸乙_(1/3)稀釋該反 應混合物，然後以水清洗二次，然後以鹽水清 以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。藉由以己烧/乙酸乙酉旨(2/1曰)展 開之矽膠上的製備級薄層色層分析’純化殘餘物，：得2; 5笔克(63%)淡褐色稠漿形式之標題化合物： Ή-NMR (CDC13) δ 7.33-7.17 (2H, m), 7.〇3.6.95 叫，6.70 (1H，d，J=7.9 HZ)，4.80 (2H，s)，3.09 (3H，s)。 坐-3,4’-N-六 羧酸酯2*2_二琴枳物 · 1〇 在〇°C，在L甲基]，3-二氫-2，1-苯并異嗟唾2,2-二氧化 物（第1步驟，272毫克，L48毫莫耳)與节基雙(2_漠甲基)胺 基甲酸S旨（Bioorg. Med. Chem. Let.第 7期第 1311頁（1997年） 乙文，595毫克，K63毫莫耳）於黎二甲基甲醯胺（5毫升） 中之經的-溶液中，添加位於礦物油个的罵氮化納 15 0 12¾克’ 3.27宅莫耳），及該混合物於同—溫度授心小 W ’然後緩慢地加溫至室溫，及於同—溫度攪拌〗.5小時。 以甲苯/乙酸乙醋（1/3)稀釋該反應混合物，然後以水清洗三 次，然後以鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。 藉由以己烧/乙酸乙醋(2 /1)展開之石夕膠上的製備級薄層色 層分析，純化殘餘物，而得撕毫克(5〇%)褐色稍聚形式之 標題化合物： b-NMR (CDC13) δ 7.39-7.29 (7H，m)，712 7 〇1 (2H， m), 6.72 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.18 (2H, s), 4.23 (2H? bl,m), 3-48 (2H, br.m), 3.13 (3H, s), 2.40-2.35 (2Hj m)? 2.01 (2H, 124 200533641 br.m) 〇 苯并異噻唑-3,4’-N- 口定12,2_二氧化物 在室溫中’苄基1-甲基-1//J，//-螺[2，1-笨并異噻哇 5 _3,4’-Ν·六氫吡啶]-1’_羧酸酯2,2-二氧化物（第2步驟，288毫 克’ 0.745¾莫耳）與1〇〇/。碳上纪（5〇毫克）於曱醇（1〇毫升）中 之一混合物，在氮氣環境下攪拌8小時。將催化劑濾出，然 後將濾液濃縮，而得201毫克（定量產率）黃色固體形式之標 題化合物： 10 ^-NMR (CDCls) δ 7.33-7.23 (2H? m)5 7.06-7.02 (1H5 m)，6·70 (1H，d，J=7.9 Hz)，3.36-3.20 (4H，m)，3.13 (3H，s)， 2.42- 2·37 (2H，m)，2.24-2.17 (2H，m); MS (ESI) 253 (M+H)+。 第4步驟乙基2-(5-(「特-丁基（二甲基）曱矽烷某 15 .基」_3_(曱基-2,2-二氧化基_ 1 //, 1，//_螺m茉莽異 -3,4’-N-六氫吼p定1-1 基）丙酸g旨 依據第4例第4步驟所述的程序，自1-甲基_1//_螺[2，1_ 苯并異噻唑-3,4’-N-六氫吼啶]2,2-二氧化物（第3步驟）與乙 基2-(5-{[特-丁基（二甲基）甲石夕烧基]氧}_2-氯苄基）丙烯酸 20 酯（第30例第2步驟}製備標題化合物： !H-NMR (CDCI3) δ 7.32-7.27 (1H5 m)? 7.20-7.16 (2H? m)，7·04-6·99 (1H，m)，6.71-6.62 (3H，m)5 4.17-4.05 (2H，m)， 3.12 (3H? s), 3.08-2.52 (9H? m)5 2.89-2.83 (2H5 m)? 2.11-2.00 (2H，m)，1·20 (3H，t，J二7·2 Hz)，0·97 (9H，s)，0·18 (6H，s); 125 200533641 MS (ESI) 607 (M+H)+ 0 第5步驟2-(2-氣-5-羥基二氧化基 -1/^1，//-螺『2,1-笨并異噻生^^1^1^^>1’-基）丙酸 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基2-(5-{[特-丁基 5 (二甲基）曱矽烷基]氧}-2-氯笮基)-3-(1-甲基-2,2-二氧化基 螺[2，1-苯并異噻唑_3,4、队六氫咄啶]-1，-基）丙酸 醋（第4步驟）製備標題化合物：
MS (ESI) 465 (M+H)+，463 (M-Η)-。 第39例 10 螺「2- 1 共呋喃-1·4’-Ν-六氫咣啶 1-1，- 基)Uli(羥基甲基）节某1丙酸三氟乙酸酯
---J 签；一 丫丞石y π 在〇C，在[3-({[特-丁基(二曱基）甲石夕烷基]氧}甲基)苯 15 基]甲醇(J. Med· Chem.第25期第4871頁（1996年）乙文，4.39 ^ 17¾莫耳)與四漠化碳(8 95克，27毫莫耳)於四氮咬喃㈣ 二升）中的此合物中，分二次添加三苯基膦0·82克，加毫 莫耳）’及該混合物於室溫中小時。藉由添加碳酸氫 鈉水溶液，而將該混合物 中和，及以二氯甲烷萃取之。將 有械層濃縮。將殘餘物溶於 、己少元中，將所得的混合物過濾， 及加从破縮。藉由以己坡/ 一 — 管柱色層分析，純化殘料氮卿⑽)洗提之㈣上的 麻物，而得760毫克（14%)無色油形 126 20 200533641 式之標題化合物： ]H-NMR (CDCI3) δ 7.40-7.20 (4H5 m)? 4.72 (2H5 s)? 4·49 (2H5 s)，0.93 (9H，s)，0.09 (6H，s)。 盖^驟特-丁基3-(6-氟螺『2_笨井^丄4，-沁六 5 啶1-1’-某）丙酸酯 依據第1例第1步驟所述的程序，自6-氟-3打·螺[2-苯并 吱喃-1，4 -N-六氫吼咬](J. Med· Chem.第38期第2009頁 (1995年）乙文）製備標題化合物：
]H-NMR (CDCI3) 7.14 (1H? dd? J=8.35 5.0 Hz), 6.96 (1H 10 dt，J=8·3, 2·4 Hz), 6.80 (1H，dd，J=8.4, 2.2 Hz)，5·〇2 (2H s) 2.90-2.70 (4H，m)，2.55-2.35 (4H，m)，2·〇(Μ.7〇 (4H，m) 1·47 (9H，s)。 蓋立查寺-丁基 特 .1-3-(6-氟-1 ’//,3//-虫 15上定1 -1 ’ -基）丙酸醋 依據第1例第2步驟所述的程序，自{[3-(溴甲基）苄美] 氧}(特-丁基）二曱基石夕：)：完（第1步驟）與特·丁美3 (6 * 螺[2-苯并咬^,4、六氫対^基）丙酸㈣= 2步驟）製備標題化合物： 20 iH-NMR (CDCl3) S 7.30-7.02 (5H，叫，6 98 6 88 ⑽， m)，6·80-6·72 (1H，m)，4·99 (2H，s)，4·69 (2H，s)，2 95 2 60 (6Η，m)，2·55-2·25 (3Η, m)，1.95-1.65 (4Η 、，m)，134 (9Η，s) 〇·92 (9H，s)，0.08 (6H，s); ’ MS (ESI) 570 (M+H)+ 〇 127 200533641 苯并呋喃 又上丄二^)-2-[3-(經基曱基）节基1丙酸三氟乙醢酯 依據第1例第3步驟所述的程序，自特_丁基孓[3气{[特· 丁基（二曱基）曱矽烷基]氧}曱基）苄基卜弘(卜氟-17/，3凡螺 [2-笨并呋喃-1，4’-Ν-六氫咄啶]-丨，-基）丙酸酯（第3步驟）製備 標題化合物： MS (ESI) 400 (M+H)+。 弟40例
10 t定1-Γ-基）丙酸
依據第15例第1步驟所述的程序，自特-丁基2_(4_{[特-15 丁基(二曱基）甲矽烷基]氧}-2-氯节基)-3-(1，//，3凡螺[2-笨并 呋喃-1，4’-N-六氫吼啶]-1，-基）丙酸酯（第13例第3步驟）製備 _ 標題化合物： ^-NMR (CDCI3) δ 7.32-7.16 (3Η, m)? 7.12-6.98 (2H5 m)，6.64 (1H，d，J=2.6 Hz)，6·47 (1H，dd，J=8.4, 2.6 Hz)，5·06 20 (2H，s)，3.10-2.75 (6H，m)，2.63-2.42 (3H，m)，2.10-1.82 (2H， n!)，1.80- 1.67 (2H，m)5 1.43 (9H，s); MS (ESI) 458, 460 (M+H)+，456, 458 (M-H)-。 星1 步驟2-(2-氯-4-羥基节基）-3-(1 螺『2-装养 128 200533641 六氫吡啶νι，_篡西矣 依據第15例第2步驟所述的程序，自特-丁基2_(2_氯_4-Μ基节基)-3-(1，//，3//_螺[2_苯并呋喃六氫吼啶卜广 基）丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物： H-NMR (DMSO-J6) δ 9.71 (1H? br.s)? 7.33-7.18 (4H? m)，7·11 (1H，d，J=8.1 Hz)，6.83-6.76 (1H，m)5 6.70-6.62 (1H， m)，4.95 (2H，s)，2·93_2·62 (6H，m)，2.55-2.20 (3H，m)， 1.90-1.73 (2H，m)，1.67-1.52 (2H，m)。 第41例
15 啶Ί-Γ-羧酸酯 在0C，在虫累[節·Μ，|六氫t定]_3(叫嗣氮氯酸鹽 (WO 9937642，592晕克，2.5毫莫耳）於二氣甲烧(20毫升) 中之經攪拌的-溶液中，添加三乙基胺（1()4毫升，7.5毫莫 耳）與氯甲酸乙基S旨（〇·29毫升，3騎莫耳），及該混合物於 2〇室溫中攪拌6小時。藉由添加1〇%檸檬酸水溶液(5〇毫升）， 而將反應驟冷。以乙酸乙®旨(毫升）萃取水層。以飽和的 碳酸氫納水料⑼毫升)與鹽水_毫升）清洗混合後的有 機層，以硫酸鈉乾燥，及蒸發而得672毫克(99%)無色油形 129 200533641 式之標題化合物： W-NMR (CDC13) δ 7.77-7.74 (1H，m)，7.68-7.63 (1H， m)，7.51-7.48 (1H，m)，7.45-7.40 (1H，m)，4.34-4.23 (2H，m)， 4.19 (2H，q，J=7.1 Hz)，2.91 (2H，br.t，J二I2·9 Hz)，2·65 (2H， 5 s)，2.00 (2H，dt，J=12.8, 4.2 Hz)，1,53 (2H，br.d，J=12.7 Hz)， 1.30 (3H5 t5 J=7.2 Hz)； MS (ESI) 274 (M+H)+ 〇 第2盘二驟2,3-二氫螺「節六氫基甲醅鱼2 l 二氫_螺「茚-1,4’-N-六氫咄吩 1〇 在室溫中，在氣化（曱氧基曱基）三笨基鱗(2·1克，6·1 宅莫耳）與特'•丁氧基钟（689毫克，6.1毫莫耳）於1，4-二°惡：1:完 (50毫升）中之經攪拌的一混合物中，添加乙基3_氧代义3-二氫-1’//-螺[茚-I，4’善六氫咣啶]]:羧酸酯（67〇毫克，25 毫莫耳）於1，4-二噁烷(50毫升）中之一溶液，及該混合物於同 15 一溫度攪拌36小時。在減壓下除去1，4-二噁烷。以乙酸乙酯 (200¾升）萃取水層，以鹽水（1〇〇毫升）清洗有機層，以硫酸 納乾無’及加以蒸發。藉由以己烷/乙酸乙酯（1〇/1至2/1)洗 提之矽膠(200克）上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得一 無色油（680毫克）。 2〇 將該油溶於丙酮(25毫升）中。在該溶液中，添加濃氫氯 酸(0.5¾升），及該混合物進行迴流3小時。在冷卻至室溫之 後’藉由添加飽和的碳酸氫鈉水溶液，而鹼化該混合物。 以乙酸乙§旨（250毫升）萃取該混合物。以鹽水(50毫升）清洗 有機層’以硫酸鈉乾燥，及蒸發而得一黃色油（682毫克）。 200533641 將該油溶於甲醇（10毫升）中。在〇Ό，在該溶液中添加 硼氫化鈉（1G3毫克，2.7毫莫耳），及該混合物於室溫中授摔 3小時。藉由添加水(30毫升），而將反應驟冷。以乙酸乙酯 (200宅升）萃取該混合物。以1()%檸檬酸水溶液(戰升消飽 5和的奴酸氫鈉水溶液(20毫升）清洗有機層，以硫酸鈉乾燥， 及加以瘵發。藉由以己烷/乙酸乙酯（171)洗提之矽膠（4〇克） 上的官柱色層分析，純化殘餘物，而得一無色油（257毫克）。 將該油溶於乙醇中。在室溫中，在該溶液中添加5N氫 氧化納水溶液（1.8毫升），及該反應混合物進行迴流2〇小 10時。在冷卻至室溫之後，在減壓下除去乙醇。以二氣甲烷 (100毫升x2)萃取水層。以硫酸鈉乾燥混合後的有機層，及 蒸發而得205毫克之無色油形式的標題化合物混合物： MS (ESI) 218與204 (M+H)+。 第3步驟乙基特-丁基（二曱基）曱矽烷基·[氧 15 基）-3-[3-(經基曱基）-2,3-二獻-Γ7/-螺 f 茚-ΐ，4’-Ν·六^ 啶1-1’-基）丙酸酯與乙基2-(5-(「特-丁基（二甲某）甲矽烷^ 氧卜2-氣卞基）-3-(3-控基-2,3-二氮-1’//-螺|"節-1,4’-]^-六& 吼啶1-Γ-基）丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自2,3-二氫螵[茚 20 -1，4’-N-六氫咄啶]-3-基曱醇與2,3-二氫螺[茚-1，4，-N-六氫 咄啶]-3·醇（第2步驟）及乙基2-(5-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷 基]氧}-2-氯苄基）丙烯酸酯（第30例第2步驟1製備標題化合 物的混合物： MS (ESI) 572與558 (M+H)+。 131 200533641 第4步驟2-(2-氯-5-經基苄基）-3-『3-f錄莘甲I ) q ^ 二1’//-螺『茚-1，4’-N-六氫咕。定1-1’-基1丙酸與義 !..基)-3-(3-羥基-2上3-二氫-1，//-螺 f gj^4，_N_ 六上 基）丙酸 5 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基2_(5_{[特_丁美 (二曱基）甲石夕烧基]氧}-2-氯苄基)-3-[3-(經基曱基)·2 3- -言
5 -^L -l’i/-螺[茚-1，4’-N-六氫。比啶]-1’-基]丙酸酯與乙基2_(5气[特 -丁基（二甲基）曱矽烷基]氧卜2_氯节基>3_(3_經基_2,3_二氣 -1 //-螺[#-1，4 -N-六氫咄。定]-1’-基）丙酸酯（第3步驟1製備 鲁 10 標題化合物的混合物： MS (ESI) 430與416 (M+H)+，428與414 (M-Η)-。 第42例
ij，4 -N-六氣吼p定1基）丙西參
丙酸酉旨 依據第4例第4步驟所述的程序，自5-氟_3凡螺[2_苯并 20 呋喃-1，4’-N-六氫咄啶](W0 2002088089)及乙基2-(5-{[特· 丁基（二曱基）甲矽烷基;|氧卜氣苄基）丙烯酸酯（第3〇例第2 步驟）製備標題化合物： !H-NMR (CDC13) δ 7.18 (1H5 d? J-8.6 Hz)5 7.08-6.83 132 200533641 (3H，m)，6.72 (1H，d，J=2.8 Ηζ)，6·64 (1H5 dd，>8·6, 2·8 Hz) 5·01 (2H, s)，4.18-4.00 (2H，m)，3.15-2.97 (2H，m)5 2.93-2 70 (4H? m)? 2.58-2.30 (3H5 m)? 1.95-1.78 (2H? m)3 1.77.L63 (2H，m)，1_19 (3H，t，J=7.1 Hz)，0.97 (9H，s)，0·18 (6H，s); MS (ESI) 562 (M+H)+ 〇 驟2-(}氯-5-羥1^4^£5_氟_1，汉3^并呋 淹-1，4’-N-六氫咄。定某、而醢 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基2-(5气[特-丁基 (二甲基）甲矽烷基]氧}-2-氯节基)-3-(5-氟-17/，37/-螺[2-苯 10 15 并吱喃-1，4’-N-六氫咕。定]-1’-基）丙酸酯（第丨步驟）製備標題 化合物： MS (ESI) 420(M+H)+，418 。 第43例 氧基羰基）节基:螺「2_笼并4喃_丨,4，_N_ 比啶1-1’-基）丙酸三氤r,酩舷
TFA ^2〇〇^ Ο 乙基2-「3-特-丁氧基-3-氧代-2-(Ί，//,3/7-螺Ρ-芣并 生六氫吼啶基曱基）丙某 依據第1例第2步驟所述的程序，自特-丁基^(ι， 螺[2-苯并呋喃]，4’-N-六氫咣啶]-1，_基）丙酸酯（w〇 2003064425)與乙基2-(溴甲基）苯甲酸酯（j. 〇rg. Chem.第5〇 期第2128頁（1985年）乙文）製備標題化合物： tNMR (CDC13) δ 7.93-7.89 (1H，m)，7.41-7.36 (1H， 20 200533641 m)，7.29-7.18 (5H，m)，7.11-7.08 (1H，m)，5.05 (2H，s)，4.37 (2H，q，J二7.2 Hz)，3.36-3.32 (1H，m)，3.03-2.87 (3H，m)， 2.79-2.72 (2H，m), 2.54-2.45 (2H，m)，2.40-2.31 (1H，m)， 1.95-1.82 (2H，m)，1.75-1.68 (2H，m)，1·41 (3H，t，J=7-2 Hz)， 5 1·34 (9H，s); MS (ESI) 480 (M+H)+。 第2步驟2-「2彳乙氣基羰基）苄基3//-螺「2-笨#咗嚙 -1,4’-N-六氤咄啶1-1’-基）丙酸三氟乙酸酯
依據第1例第3步驟所述的程序，自乙基2-[3-特-丁氧基 10 -3-氧代-2-(17/,3//-螺[2-苯并呋喃-1，4’-N-六氫咄啶]-1’-基 曱基）丙基]苯甲酸酯（第1步驟）製備標題化合物： ]H-NMR (CDC13) δ 8.04 (1H? d? J=7.7 Hz)? 7.51 (1H? t9 7.5 Hz)，7.41-7.21 (5H，m)，7.11-7.09 (1H，m)，5·08 (2H， s)，4.37 (2H，q，J=7.2 Hz)，3.79-3.65 (3H，m)，3.53-3.16 (5H， 15 m)，2·43- 2·25 (2H，m)，1.96-1.88 (2H，m)，1.41 (3H，t，J=7.1
Hz)； MS (ESI) 424 (M+H)+，422 (M-H)-。 茗44例 H6-氟螺「2-茉# 口夬喃-1,4，-N-六氫吼啶 VI，-20 基>2-(1，3·嗟唑-4-基曱某）丙酸三氟乙酸酯
II步驟特-丁基2彳二乙氧基磷醯基)-3-(1,3-噻唑-4-基）丙 酸酉旨 134 200533641 5 10 15 4-甲基嗟嗤（5.85克，59毫莫耳）、豕漠琥王白酸亞胺⑴ 克，62*莫耳）及2,2’-偶氮雙異丁腈（986毫克，5.9毫莫耳） 於四氯化碳(2GG毫升）中的-混合物，進行迴流5小時。在冷 卻之後，將混合物過濾。在濾液中添加甲苯〇〇〇毫升），將 混合物濃縮，而得4-(溴曱基卜丨，^噻唑(27克）的甲笨溶液。' 在0C及I氣環境下，在特-丁基二乙基膦乙酸酿⑽ 克，62毫莫耳)於二甲基曱_ (骑升）中的—溶液中，添 加氫化納（位於礦物油中的60%懸浮液，2 48克，Q真莫 耳）。45分鐘之後，在該混合物中添加4·(溴f基⑷+坐 於曱苯中的一溶液(27克）。該混合物於室溫中攪拌過夜。以 水將該混合物驟冷，及以甲苯/乙酸乙酯（1/3)萃取之。以醆 水清洗混合後的有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以幕發。藉 由以己炫/乙酸乙酿（1/2至100%乙酸乙酯）洗提之石夕勝上= 管柱色層分析，純化殘餘物，而得7.17克(35%)無色油形式 之標題化合物： b-NMR (CDC13) δ 8.74 (1H，d，>2·〇 Ηζ)，7·〇6 (1H，山 J= 1.8 Hz)，4.24-4.08 (4H，m)，3.55-3.24 (3H，m)，1·45]·3〇 (15H，m) 〇 第2步驟特：71基2-(1，3-_^坐_4-基曱卷^婦酸酉旨 20 在0 C及氮氣^，在特-丁基2-(二乙氧基磷醯基 噻唑-4-基）丙酸酯（第1步驟，7·17克，2〇 5毫莫耳)於四氫呋 喃（_毫升）中之經獅的一溶液中，添加氫化納(位於礦物 油中的6G%懸浮液，82G毫克，20.5毫莫耳）。1()分鐘之後， 在該混合物中添加多聚甲醛（1.85克，61.5毫莫耳），及該混 135 200533641 白物於至’皿中攪拌45分鐘。藉由碳酸氫納水溶液而將混合 物驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以鹽水清洗混合後的有機 層，以硫酸鈉乾燥，及加以蒸發。藉由以己烷/乙酸乙酯（3/1) 洗提之矽膠上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得4·25克 5 (92%)無色油形式之標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 8.77 (1Η，d，J=2.0 Ηζ)，7·04 (1Η，d， 2·0 Ηζ)，6·23-6·20 (1Η，m)，5.52 (1Η，q，J=1.2 Ηζ)，3.83 (2H，s)，1.44 (9H，s); MS (ESI) 226 (M+H)+。 10 复-1船 2H夫喃 _ M，善六 崖定H’-基)-2-(1，3-嗓。坐-4-某甲基）丙醢酯 依據弟4例弟4步驟所述的程序，自& 螺[2-苯并 呋喃-Μ’-Ν-六氫咄啶](j· Med· Chem•第38期第2〇〇9頁 (1995年）乙文）與特-丁基2-(13-噻唑_4_基曱基）丙烯酸酯（第 15 2步驟）製備標題化合物： ]H-NMR (CDC13) δ 8.75 (1H5 d? J=2.0 Hz)? 7.13 (1H? dd? >8.3, 4.8 Hz)，7.03 (1H，d，>2.0 Hz)，6.95 (1H5 dt，J=9.05 2.4 Hz)，6·77 (1H，dd，J=8_3，2.2 Hz)，5.01 (2H，br.s)， 3.14-2.99 (3H5 m)5 2.90-2.84 (1H5 m)? 2.84-2.65 (2H? m)? MS (ESI) 433 (M+H)+ 〇 善六氫吼 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基3_(6_氟 200533641 -1’//，3//-螺[2-苯并咬喃十4，|六氫吼啶]>_1，_基）_2_(1，3』塞 唑-4-基甲基）丙酸酯（第3步驟）製備標題化合物： W-NMR (DMS〇〇 δ 9.09 (1H，s)，7·48 (1H，s)， 7.38-7.30 (1H? m)? 7.22-7.10 (1Η? m)?7.〇5-6.95 (1H5 m)5 4.99 5 (2H，br_s)，3.95-3.10 (9H，m)，2.28-2.10 (2H，m)，1.93-1.78 (2H，m); MS (ESI) 377 (M+H)+，375 (M-H)-。 第45例 2_〇 氯-5-羥基苄基)-3-|~3二基 好-螺「η 并^ 10 喃-1，4’-N-六氣吼咬1_ 1 基1丙酸
OH 第1步驟H2-溴笨基）乙烷-n二1 在室溫中，在1-溴-2-乙雄基笨(4·ΐ4克，22·6毫莫耳）與 4-曱基嗎啉Ν·氧化物(20毫升)於乙腈（2〇毫升）與水（1〇毫升) 15中之一經攪拌的溶液中，添加四氧化锇於2-曱基-2-丙醇中 的2.5%溶液(2¾升）’及該混合物於同一溫度搜拌μ小時。 藉由添加硫酸氫鈉，而將反應混合物驟冷，以水稀釋，及 以乙酸乙酯卒取之。以稀的氫氣酸水溶液與鹽水清洗有機 層，以硫酸納乾燥，及蒸發而得5.01克（定量產率）褐色固體 20 形式之標題化合物： iH-NMR (CDC13) δ 7.53 (1H，d，J=7.7 Hz)，7.41 (1¾ d J= 8·1 Hz)，7·26-7·21 (1H，m)，7.06-7.00 (1H，m)5 5.02 (1H m)，3·76-3·72 (1H，m)，3.40-3.33 (1H，m)。 137 200533641 第 2 步 乙醇 土 在0°c，在H2-漠苯基）乙n，2-二醇（第丨步驟，⑽ 克，22.6毫莫耳）與二氯曱烷(2〇毫升）與咪唑(2·31克，M9 5毫莫耳）於二曱基甲酿胺(2〇毫升）中之經攪拌的_、、容、夜 中，添加特·丁基二苯基曱矽烷基氯化物（6·53克，23·8毫莫 耳）’及该混合物於同一溫度攪拌19小時。以曱笨/乙酽乙酽 (1/3)稀釋該反應混合物，然後以水清洗三次及以鹽水清 洗，以硫酸鈉乾燥’及加以蒸發。藉由以己烷/乙酸乙酯（1 Μ!) φ 10洗提之矽膠（100克）上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得 7.05克(68%)無色稠漿形式之標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.70-7.67 (2H? m)5 7.6^7.57 (3H? m)，7.47-7.28 (8H，m)，7.14-7.08 (1H，m)5 5.21-5.26 (lH m)’ 3.98- 3·94 (1H，m)，3.57-3.51 (1H，m)，3.17 (1H，d，J==29 15 Hz)，1.03 (9H，s)。 ’ · 差3步·-乙基4-「2-(2-{進^(二笨基）甲石 基乙.基）苯基Μ-經基N-左羞p比π定小瀚醢酷 · 在-78°C，在1-(2-漠苯基)士{[特-丁基（二笨基）甲矽烷 基]氧}乙醇（第2步驟，5·63克，丨2·4毫莫耳)於四氫吱喃（36 20毫升）中之經攪拌的一溶液中，於5分鐘期間逐滴添加丁基 鋰於四氫呋喃中的1·59 Μ溶液（15·9毫升，25·3亳莫耳），及 該混合物於同一溫度攪拌5小時。在-78它，在該混合物中 逐滴添加4-氧代N-六氫咣啶_]^羧酸酯（2.33克，13·6莫耳)於 四氫呋喃（10毫升）中的一溶液，及該混合物於同一溫度攪拌 138 200533641 2小時。所得的混合物緩慢地加溫至室溫，及在同一溫度攪 拌16小時。藉由添加飽和的氯化銨水溶液，而將反應混合 物驟冷，及濃縮而得一黃色殘餘物。將粗製物質分溶於乙 酸乙酯與水之間，然後以鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥， 及加以蒸發。藉由依序以己烧/乙酸乙醋（2/1 )洗提之石夕膠 (150克）上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得176克(26%) 無色固體形式之標題化合物：
4-NMR (CDCl3) δ 7.57-7.25 (14H，m)，5 72 (1H，m)， 4.19-4.08 (2H，m)，3·96-3.75 (2H，m)，3 34_314 (1H，m)， 1.89- 1.72 (2H，m)，1.53-1.43 (3H，m)，134」23 (2H，m)， 1.28 (3H，t，J=6.9 Hz)，1.03 (9H，s)。 差立#驟乙基3」_{[特」L基（二笨山曱矽烷某·曱基） :.一1’.氐3丹-螺[2-苯并吱喃-1，4’->1-六1^0定1_1，_羧酸酯 在0°C，在乙基4-[2-(2-{[特-丁基（二苯基）曱矽烷基] 15氧卜1-羥基乙基）苯基]羥基N-六氫吡啶_1_羧酸酯（第3步 驟，1.76克，3.21莫耳)於二氯曱烷（15毫升）中之經攪拌的一 溶液中，於5分鐘期間逐滴添加甲磺醯氯(552毫克，4·82毫 莫耳）。所得的混合物緩慢地加溢至室溫，及於同一溫度擾 拌18小時’然後於50 C攪拌2小時。以水清洗該反應混合 20 物，以硫酸納乾燥，及加以蒸發。It由以己烧/乙酸乙g旨（5/1) 洗提之石夕膠Π00克）上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得 1.39克(79%)無色稠漿形式之標題化合物： 】H-NMR (CDC13) δ 7.65-7.61 (4H，m)，7.45-7.23 (9H， m)，7.10-7.05 (1H，m)，5·32 (1H，t，J=4 6 hz)，4 20-4.04 (4H， 139 200533641 m)，3.94-3.84 (2H, m), 3.23 (2H，br.m)，2.04-1.66 (4H, m) 1.28 (3H，t，J=6.4 Hz)，0.99 (9H, s)。
乙基3-({[特-丁基（二苯基）甲矽烷基]氧}甲基)^，况 5螺[2-苯并吱喃以’養六氫吡啶]」，令酸g|(第4步驟，^外 克，2_63毫莫耳）於5M氫氧化鈉水溶液（1〇毫升）與乙醇 毫升）中的-溶液，進行迴流4G小時。將反應混合物濃縮而 得一褐色殘餘物。將粗製物質分溶於二乙基醚與水之間， 以鹽水清洗有機層，以硫酸納乾燥，及蒸發而得1⑻毫克 10 (17%)無色固體形式之標題化合物： MS (ESI) 220 (M+H)+。
六藍.吼 Ζ定V1 ’ -基1丙酸酷 15 域第4例第4步驟所述的程序，自抓螺[2_苯并咬喃
-1，4’-Ν-六氫t定]·3_基甲醇（第5步驟)及乙基2_(5_{[特-丁 基(二曱基）甲石夕烧基]氧卜2·氯节基）丙烯酸酉旨（第3〇例第2步 驟）製備標題化合物： ^-NMR (CDCU) δ 7^i ^7 ία , 、3) 0 7·31_7·10 (5H，m)，6·71 (1H，d， 2〇 J=2.8 ΗΖ)，6.64 〇Η，此，㈣.6, 2.δ Ηζ)，5·27 (1Η，m)， •19 4.00 (2Η? m)? 3.95-3.90 (1Η5 m)? 3.76-3.63 (1Η5 m)5 3.12 2·99 (2Η，m)，2.88-2.76 (4Η，m)，2.55-2.39 (3Η，m)， H80 (巩 m)5m66(2H m) i i8(3H， t，J=7.2 Hz), 〇·96 (9H，s)，0.17 (6H，s); 140 200533641 MS (ESI) 574 (M+H)+ 〇
六氫咄啶卜〗其 第7曼_ 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基2-(5_{[特-丁芙 (一曱基）甲石夕烧基]氧}_2_氯节基)一3_[3一(經基甲基)」，仏你 螺[2-苯并呋喃-1，4，-N-六氫咄啶]-i，_基]丙酸酯（第6步驟1製 備標題化合物： MS (ESI) 432 (M+H)+，430 (M-Η)-。 星46例 甲基-2-氧代-1?2-二氫-1’//_1^£吲哚-3·4，-Ν-六氤 遥重1-1 基)-2-卜比咬-2-基甲基）丙酸
丄步驟乙基3-(5 -氟-1-曱基-2-氧代-12-二氳-1，//·螺卜引。朵 六氫吼唆1-1 基)-2-(吼。定-2_基甲基）丙酸酯 15 依據第4例第4步驟所述的程序，自5-氟-1-甲基螺[叫卜朵 -3，4’-N-六氫吼。定]-2(1//)-3同（第6例第3步驟）與乙基2-(吼口定 -2-基曱基）丙稀酸酯（p〇lym J.第32期第173頁（2000年）乙文） 製備標題化合物： iH-NMR (CDC13) δ 8.57-8.51 (1H，m)，7·64-7·54 (1H， 20 1T0, 7.22-7.08 (3H，m)，7.02-6.92 (1H，m)5 6.74 (1H，dd5 J-8.4? 4.3 Hz)? 4.18-4.06 (2H? m)? 3.38-3.23 (1H5 m)5 3.17 (3H5 s)? 3.13- 2.82 (5H? m)? 2.77-2.54 (3H? m)5 1.98-1.85 (2H5 141 200533641 m)? 1.75-1.60 (2H? m)5 1.19 (3H? t? 7.1 Hz)； MS (ESI) 426 (M+H)+。 第步.驟3-(5-氟·1-甲基；二氡M，丑-螺『吲哚 -3,4’-N-六氫吼啶M’-基)-2-(咄曱基）丙酸 5 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基3-(5_氟_1_甲 基-2-氧代-1，2-二氫-1 ’i/-螺〇引蜂_3,4，專六氫吼σ定]-1，_ 基)-2-(咄啶-2-基甲基）丙酸酯（第1步驟1製備標題化合物： ]H-NMR (CDC13) δ 8.57-8.49 (1H5 m)? 7.65-7.56 (1H5 m)，7.34-7.26 (1H，m)，7·19·7·1〇 (ih，m)，7.04-6.92 (2H，m)， 10 6.80- 6.72 (1H，m)，3.62-3.13 (7H，m)，3·17 (3H，s)， 2.98-2.82 (2H? m)5 2.45-2.25 (2H? m)5 1.95-1.75 (2H? m)； MS (ESI) 398 (M+H)+。 第47例 二甲基-17/，3//-螺「2_笨并咭喃-1.4，具六|[咄啶1_1，_ 15 基）-2-卜比啶-2-基甲基）丙酸
盖丄也驟乙基3-0,3-二曱基-l，/7,3//_螺「2>茉并咭喃].4，-N- 去Ap比啶l·l’-基)-2-(咄啶-2-基甲某）丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自3,3-二曱基-3//-螺[2-20苯并呋喃]，4’-队六氫咄啶](第34例第4步驟）與乙基2-(吡啶 4基曱基）丙烯酸酯(p〇lym j.第32期第Π3頁（2〇〇〇年）乙文） 製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 8.57-8.50 (1H? m)? 7.63-7.53 (1H? 142 200533641 m)，7·33-7·02 (6H，m)，4.19-4.02 (2H，m)，3.33-3.20 (1H，m)， 3.16- 2.97 (2H，m)5 2.94-2.68 (3H，m)，2.62-2.36 (3H，m)， 1.98-1.82 (2H5 m)? 1.78-1.57 (2H? m)5 1.48 (6H? s)? 1.18 (3H5 t，J= 7.1 Hz); 5 MS (ESI) 409 (M+H)+。 12步驟.3-(3,3-二曱基-17/,3//-嫘「2-笨共咭啗-1，4，-N-六氫 二比°定1-1 基)-2-(p比咬-2-基甲基）丙酸 依據第33例第2步驟所述的程序，自乙基3_(3,3_二曱基 -Γ//，3/ί-螺[2-苯并吱喃- l，4’-N-六氫吼咬]-1，-基）_2_(吼咬 10 基曱基）丙酸酯（第1步驟i製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 8.56-8.48 (1H5 m)? 7.70-7.59 (1H, m)? 7.40-7.23 (3H? m)5 7.21-7.02 (3H? m)5 3.58-3.44 (2H? m)? 3.43- 2.83 (7H，m)，2.48-2.28 (2H，m)，1.83-1.68 (2H，m)， 1.17 (6H，s); 15 MS (ESI) 381 (M+H)+。 差18例 基螺「2-茉# 呋喃 _1,4，_座^氮咄咬 ι]，_ 基l-2-〇b啶-2-基甲基）丙酸
幻兔K...棊 喃],4，善六 基)-2个比啶-2-基丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自曱基_3丹_螺[2_苯 并咬喃]，4，-N-六氫口比咬](第36例第4步驟）與乙基2个比咬 143 200533641 -2-基曱基）丙烯酸酯（Polym J.第32期第173頁（2000年）乙文） 製備標題化合物： ]H-NMR (CDCI3) δ 8.57-8.50 (1H5 m)? 7.63-7.53 (1H? m)，7.33-7.03 (6H，m)，5·27 (1H，q，J=6.4 Hz)，4.21-4.01 (2H， 5 3.35-3.20 (1H5 m)? 3.16-2.97 (2H? m)? 2.95-2.68 (3H5 m)? 2.62- 2.32 (3H? m)? 2.08-1.93 (1H? m)5 1.88-1.60 (3H5 m)5 1·48 (3H，d，J=6.4 Hz)，1.27-1.07 (3H，m); MS (ESI) 395 (M+H)+。 复驟3_(3_曱基-1’//，3凡螺呋喃丄4，善六氫咄 10 重VI’-基）-2-(吼啶-2-某甲篡、雨酿 依據第33例弟2步驟所述的程序，自乙基甲基 螺[2_笨并呋喃六氫吡啶]」，-基）_2七比啶 -2-基曱基）丙酸酯（第1步驟1製備標題化合物： MS (ESI) 367 (M+H)+ 〇 15
144 200533641 h-NMR (CDC13) δ 8·75 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.31-7.05 (4H5 m)5 7.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，5·28 (1H，q，J=6.4 Hz)， 3.16-2.65 (6H，m)，2.62-2.30 (3H，m)，2.12-1.62 (4H，m)， 1.49 (3H，d，6.4 Hz)，1.39 (9H，s); 5 MS (ESI) 429 (M+H)+。 第2步驟3-(3 -曱基-1 ’//,3//-螺「2-笨并呋喃-1.4’-N-六氫咄 咬1-1’-基)-2-(1，3-°塞17坐-4-基曱基）丙酸三氣乙酸酯 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基3-(3-曱基 -1’//53//-螺[2-苯并呋喃-1，4’-义六氫^：啶]-1，-基）_2-(1，3-噻 10 唑-4-基甲基）丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物： MS (ESI) 373 (M+H)+。 第50例 3-(3,4-二氫螺「異色原燦六 |(.吼 π定1_1，_ 〇
步驟特-丁基3二(3?4_二氫色原烯_L4，_n_a 氤 p比°定1-1 基）-2-(1，3-嗟哇-4-基曱基）丙酸酷 依據弟4例弟4步驟所述的程序，自3，4-二氡螺[異色原 烯-1，4，-N-六氫吼。定](WO 9528389)與特-丁基2_(1，3_σ塞唑| 20基曱基）丙烯酸酯（第44例第2步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 8.75 (1Η，d，J=2.0 Ηζ)，7.25-7.05 (4H，m)，7·03 (1H，d，卜2·0 Hz)，3·89 (2H，t，J=5 5 Hz)， 3.17-3.03 (3H5 m)5 2.90-2.62 (3H? m)5 2.82 (2H5 t? J=5.5 Hz)? 145 200533641 (4H? m)?l.4〇 (9H? s); 2.57-2.30 (3H? m)? 2.05 -1.75 MS (ESI) 429 (M+H)+。 5 依據第1例第3步驟所述的程序，自特_丁基3_(3,4_二負 -1好-螺[異色原烯_Μ’_Ν_六氫㈣ 基曱基）丙酸酯（第丨步驟）製備標題化合物。 第51例
并呋喃 10基上士红^-噻°坐_4:_基甲基）丙醢三氟乙酸酯
特-丁基 3-Γ5-氟-1 ’//,377-螺 f2-笨并呋喃-L4’-Nt 羞A直ΙτΓ-基)-2-(1,3-。案唑-4-基曱基）丙酸酯
依據第4例第4步驟所述的程序，自5-氟-3//-螺[2_苯并 15 呋喃-1，4’-N-六氫咄啶]與特-丁基2-(1,3-噻唑-4-基甲基）丙 烯酸酯（第44例第2步驟）製備標題化合物： !H-NMR (CDC13) δ 8.75 (1H? d? J=2.0 Hz), 7.07-6.85 (4H5 m)，5.02 (2H，s)，3.17-3.02 (3H，m)5 2.97-2.85 (1H，m)， 2.83- 2.67 (2H，m)，2.56-2.30 (3H，m)，1.95-1.80 (2H，m)， 2〇 1.78-1.65 (2H，m)，1.38 (9H，s); MS (ESI) 433 (M+H)+。 12 步驟 3-(5-氟螺 笔夫喃 六氫 1 空；μΐ，-基口-Π，3-噻唑-4_基甲基氟乙釀里 146 200533641 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基3-(5〜氣 -1’//，37/-螺[2_苯并呋喃—1，4’-1^六氫咄。定]-1，_基)_2_(153、。塞 唑-4-基甲基）丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物： MS (ESI) 377 (M+H)+。 5 第52例 氟 嫘「2-苯并呋喃],4’-N-六,吡啶 1-1^ 基)-2_(1,3-噻唑-4-基曱基）丙酸三氟乙醢酯
TFA 簋1步驟特-丁某3-Γ7-氟螺「2-茉#咭喃-1,4’-N-六 10 I吡啶1-1’-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基）丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自7-氟-3/7-螺[2-苯并 呋喃-1，4’·Ν-六氫咄啶](J· Med. Chem.第38期第2009頁 (1995年）乙文)與特-丁基2-(1，3-噻唑-4-基甲基）丙烯酸酯（第 44例第2步驟）製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 8.75 (1H? d5 J-2.0 Hz)? 7.26-7.17 (1H，m)，7.03 (1H，d，J二2.0 Hz)，6.99-6.85 (2H，m)，5.07 (2H， s)，3.17-2.90 (4H，m)，2.82-2.66 (2H，m)，2.55-2.15 (5H，m)， 1.80- 1.66 (2H? m)5 1.39 (9H? s)； MS (ESI) 433 (M+H)+ 0 20 12步驟3-(7-氣-]嫘「2-笨并呋喃六氫吼 重基：)-2-(1.3-嘍唑-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基3-(7-氟 -1’//，3//-螺[2-苯并呋喃-1，4，-怜六氫吡啶]-1，-基)-2-(1，3-噻 147 200533641 唑-4-基曱基）丙酸酯（第1步驟}製備標題化合物·· MS (ESI) 377 (M+H)+ 〇 第53例 h(5-氟-1-曱基-2-氧代氫螺「吲哚_3,4，_n_六氤 5 寒I·1’·基).-2_(1?3-噻嗟基）丙酸三氟乙酸酯
1.1步驟特-丁基3-〇氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1，；/-螺 朵3,4’-N-六氫吼啶1-Γ-基ν2-Π·3-噻唑-4-基曱基）丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自5-氟-1-甲基螺卜引哚 10 3,4’-Ν-六氫吡啶]-2(1//)-酮（第6例第3步驟）與特-丁基 2-(1，3-噻唑-4-基曱基）丙烯酸酯（第44例第2步驟）製備標題 化合物： 1H-NMR (CDC13) δ 8.76 (1Η，d，J=2.0 Ηζ)，7·14 (1Η，dd， J=8.45 2.4 Hz)? 7.04 (1H5 d? J=2.0 Hz)? 7.02-6.93 (1H? m)? 15 6.75 (1H? dd? J-8.4, 4.4 Hz)? 3.25-2.50 (12H5 m)5 2.00-1.85 (2H，m)，1.84-1.64 (2H，m)，1·40 (9H，s); MS (ESI) 460 (M+H)+。 盖2步驟3-(5-氟-1-甲基-2-氧代二氫-Γ//-螺卜引哚 L4’-N-六氫咄啶1-1 基V2-n，3-噻啥^基曱某）丙酸三氟乙_ 20 酉曼酉旨 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基3-(5-氟-1一 曱基-2-氧代-1，2-二氫-1，//-螺[吲哚3,4’-N-六氫吡啶]-1、 200533641 基)-2-(1,3-噻唑-4-基曱基）丙酸酯（第1步驟1製備標題化合 物： MS (ESI) 404 (M+H)+。 第54例 5 3_(2,3-二氩-1’//-螺「茚_1，4’-义六氫咄咬1-1，-基)_2-(1.3-嶁口企 -4-基甲基）丙酸三氟乙酸酯
N^/°
TFA 第1步·驟特-丁基3-(2,3-二氫-l’/f-螺「茚-1,4’-N-六氤口比 啶M’-基)-2-(1,3-噻唑-4-基曱基）丙酸酯 10 依據第4例第4步驟所述的程序，自2,3-二氫螺[茚 -1，4’-N-六氫吼啶]與特-丁基2-(1，3-噻唑-4-基甲基）丙烯酸 酉旨（第44例第2步驟）製備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 8.75 (1H3 d? J=2.0 Hz)5 7.16-7.11 (2H，m)，7.02 (1H，d，J二2.0 Hz)，6.88-6.82 (2H，m)5 15 3.13-2.95 (5H? m)? 2.75-2.31 (4H? m)5 2.19-2.01 (2H5 m)5 1.71-1.60 (6H，m)，1·38 (9H，s); MS (ESI) 419 (M+H)+。 1_2 步驟 3-(2,3-二氤-1’//-螺「節-1，4’_N-六氤咄啶[11 基)-2-(1,3_噻唑-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯 2〇 依據第1例第3步驟所述的程序，自特-丁基3-(2,3-二氫 -Γ//-螺[節-1，4’-N-六氫吼啶]-1’-基)-2_(1，3_噻唑冬基甲基) 丙酸酯（第1步驟}製備標題化合物： W-NMR (CDC13) δ 9.67 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.90 (1H，d5 149 200533641 J= 2.4 Ηζ)，7·26-7·20 (3H，m)，7.11-7.08 (1H，m)，3.85-3.05 (9H，m)，2.97 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.33-2.16 (2H5 m)，2.08 (2H， t，J=7.2 Hz)，1.80 (2H，br.d，J=14.9 Hz); MS (ESI) 357 (M+H)+。 5 第55例 3-(6-氟-17/,3//-螺「2-茉并呋喃-1,4’-N-六氮咄啶i-i’-基)-2-(1//-吼唑-1-基曱基）丙酸
第1步驟乙某3-(6-氟螺「2-笨并文直^Μ，_Ν-六氫 1〇 吡啶Μ’-某)-2-(羥基曱基）丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自6-氟-3沁螺[2-苯并 吱喃-M’-N-六氫吡啶](J· Med. Chem_第38期第2009頁 (1995年）乙文）與乙基2-(羥基曱基）丙烯酸酯製備標題化合 物： 15 ]H-NMR (CDC13) δ 7.14 (1H? dd5 J=8.2? 5.0 Hz)? 7·〇3-6·93 (1H，m)，6·79 (1H，dd，J=8.2, 2.2 Hz)，5.01 (2H，s)， 4.15 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.05-3.88 (2H，m)，3.12-2.80 (5H，m)， 2.70-2.55 (1H，m)，2_47-2·31 (1H，m)，2.0(Μ·70 (4H，m)， 1·27 (3H，t，J=7.1 Hz); 20 MS (ESI) 388 (M+H)+。 盖^驟乙基3-(6-氟螺「2-笨并呋喃-l,4，-N-六氫咄 基）-2-(1//-咄唑-1-基曱基）丙酸酯 在〇°C，在乙基3-(6-氟-17/,3//-螺[2-苯并呋喃-1，4，-N- 200533641 六氫吼啶]-1’-基）-2-(羥基甲基）丙酸酯（第i步驟）與三乙基 月女於-氯甲燒中之經授拌的-溶液中，添加甲續酸氯。該 反應混合物於同一溫度攪拌丨小時，及藉由添加碳酸氫鈉水 溶液而加以驟冷。以二氯曱烷萃取該混合物。以硫酸鎂乾 5燥混合後的有機層，及加以蒸發。將殘餘物溶於乙腈中， 及在该洛液中添加碳酸鉀與吼唑。該反應混合物於8〇。〇攪 拌16小時’藉由添加水而驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以 鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鎂乾燥，及加以蒸發。 藉由以乙酸乙酯/曱醇（10/1)洗提之矽膠上的管柱色層分 10析’純化殘餘物，而得無色油形式之標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.54-7.49 (1H? m)5 7.45-7.40 1H? m)? 7.17-7.10 (1H, m)，7.00-6.90 (1H，m)，6.83-6.75 (1H，m)， 6.25- 6.20 (1H，m)，5.01 (2H，s)，4.48-4.35 (2H，m)， 4.20-4.06 (2H，m)，3.37-3.23 (1H，m)，2.90-2.30 (6H，m)， 15 1.98-1.65 (4H，m)，1.27- 1.15 (3H5 m); MS (ESI) 388 (M+H)+。 1_3步驟螺「2-茉并呋喃-1,4，-N-六氫吡 咬H’-基)-2-( 1//-4吨_ μ基甲基）丙酸 依據第33例第2步驟所述的程序，自3-(6-氟螺 20 [2_苯并呋喃]，4’-Ν-六氫呲啶]-1，-基)-2-(1//-吼唑-1-基甲基) 丙酸酯（第2步驟}製備標題化合物： MS (ESI) 360 (M+H)+，358 (M-Η)-。 第56例 芝-(1螺[2-本弁p夫喘-1,4’-N-六鼠p比p定I -1 ’ -基）-2-( 1,3- 151 200533641 嗟ϋ坐-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯
弟1,步驟特-丁基3-( 1 螺『2-菜并咬喃-1，4’-N-六氫口比 咬1-1 基)-2-(l，3-p塞哇-4-基曱基）丙酸西§ 5 依據第4例第4步驟所述的程序，自377-螺[2-苯并吱喃 -1，4’-Ν-六氫吼σ定]與特-丁基2-(1，3-嗟哇-4-基曱基）丙稀酸 醋（第44例第2步驟）製備標題化合物：
iH-NMR (CDC13) δ 8.79-8.72 (1Η，m)，7.32-7.15 (3Η， m)，7.14-7.06 (1H，m)，7.05-6.99 (1H，m)，5.06 (2H，s)， 10 3.15-3.00 (3H? m)? 2.99-2.87 (1H? m)5 2.84-2.67 (2H? m)5 2.58-2.30 (3H? m)? 1.99-1.83 (2H? m)? 1.81-1.67 (2H? m)? 1.39 (9H，s); MS (ESI) 415 (M+H)+。 第2步驟3-(1 螺「2-笨并峡喃-1,4’-N-六氫p比咬1-1 ’· 15 基)-2-(1，3-嗟α坐-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酷
依據第44例第4步驟所述的程序，自特-丁基 螺[2-苯并咬喃-1，4’-Ν-六氫吼咬]基)-2-(1，3-°塞嗤冰基曱 基）丙酸酯（第1步驟1製備標題化合物： ]H-NMR (CDC13) δ 11.9 (1H5 br.s)? 9.63-9.54 (1H? m)? 20 8.86-8.55 (1H，br.m)，7.90-7.80 (1H，m)，7.40-7.21 (3H，m)， 7.17-7.07 (1H3 m)? 5.11 (2H? s)? 3.90-3.18 (9H? m)? 2.50-2.20 (2H，m)，2.07-1.90 (2H，m)。 第57例 152 200533641
3-(2,3-f 氫螺["節-1,4’-N-六氫吼咬l-Γ-基）-2-(1 好H ' . -1-基甲基）丙酸
第1步驟乙基2-n/jj比唑-1-某甲基）丙烯酸酯 5 乙基2-(羥基曱基）丙酸酯（4.1克，32毫莫耳）、咄唑(2 6 克，38毫莫耳)與碳酸鉀（11克，79毫莫耳)於乙腈（30亳升） 中的一混合物，進行迴流20小時，藉由添加水而驟冷，及 以乙酸乙酯（40毫升X 2)萃取之。以鹽水清洗混合後的有機 層，以硫酸鎂乾燥，及加以蒸發。藉由以己烧/乙酸乙g旨（7/1) 10洗提之矽膠上的管柱色層分析，純化殘餘物，而得ΐ·〇克 (18%)無色油形式之標題化合物： H-NMR (CDCI3) δ 7.57-7.53 (1Η，m)，7.48-7.45 (1Η m)，6.36-6.32 (1H，m)，6·28 (1H，t，J=2.〇 Hz)5 5.48-5.44 (1H， m)5 5.01 (2H5 s)5 4.27 (2H? q5 J=7.1 Hz)5 1.30 (3H? t? J=7.] 15 Hz) 〇 氫-1’生屬丄组二^4，.六氫咄啶上ϋ 基12-(1//-咣唑-1-基甲基）丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自2,3_二氫螺[茚 -i，4’-n-六氫吼咬]與乙基2_⑽基曱基）丙烯酸酉旨 20 (第1步驟）製備標題化合物： Ή-NMR (CDC13) δ 7.55-7.48 (lHj m), y.44-7.38 (1H, ώ)? 7.25-7.10 (4H5 m)3 6.25-6.18 (1H5 m)? 4.48-4.38 (2H? m)? 4.4.05 (2H，m)，3.38-3.22 (1H，m)，2.95-2.77 (2H，m)， 153 200533641 2·88 (2H，t，J=7.3 HZ)，2.73-2.61 (1H，m)，2·58-2·46 (1H，m)， 2.30-2.15 (2H，m)，1·98 (2H，t，J=7.3 Hz), 1.96-1.80 (2H，m)， 1.58-1.45 (2H? m)? 1.25 (3H? t5 J=7.3 Hz)； MS (ESI) 368 (M+H)+。 累[茚啶· 基)_2_(1//-吼。坐·ΐ-篡曱基）丙酸
依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基3_(2,3-二氕 -1冰虫累[節-1，4’-N-六氫吼咬]-1、基比唾-卜基曱基) 丙酸酯（第2步驟}製備標題化合物： MS (ESI) 340 (M+H)+，338 (M-Η)-。 第58例 色-原烯啶 1-1」 基Wi//-口比唑小某曱基）丙酸 15
犯螺退麵复六氫! 卜基甲基）丙
依據第4例第4步驟所述的程序，自3, ‘二氫螺[異色原 稀-1，4，_Ν-六氫吼啶]與乙基2_(1//』比备卜基甲基）丙烯酸醋 (第57例第1步驟）製備標題化合物： W-NMR (CDC13) δ 7·51 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.40 (1H,山 J- 2.0 Hz)，7.25-7.05 (4H，m)，6.21 (1H，t，J=2.0 Hz)， 4.48-4.36 (2H，m)，4.24-4.05 (2H，m)，3_88 (2H，t，J=5.5 Hz)， 工36-3.23 (1H，m)，2.82 (2H，t，J=5.5 Hz)，2.78-2.62 (3H，ni)， 154 20 200533641 2.58-2.38 (3H? m)? 2.05-1.85 (4H? m)5 1.22 (3H5 t? J=7.2 Hz)； MS (ESI) 384 (M+H)+。 第2步驟3-(3,4-二氤-17/-螺f異色原烯 5 啶1-1’-基> 吼唑-卜基曱基）丙酸 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基3-(3,4-二氫 -1 螺[異色原細-1，4’-Ν-六氮17比咬]-1 ’―基）-2-(1//-吼π坐-基曱基）丙酸酯（第1步驟1製備標題化合物。 MS (ESI) 356 (Μ+Η)+，354 (M-Η)-。 10 第59例 色原嬌-L4’善六氤咄 基三氟乙酸酯
在〇C ’ 在（2-、;臭 一4 四氫呋喃（10毫升）中的 ，6·44毫莫耳）於 合物於四氫π夫σ南中 合物加溫至室溫， 在〇°C，在(2-溴_4_氟笨基）乙酸（1·5克 四氫吱喃（Η)毫升）中的—溶液中，添加石朋: 合物於四氫，巾的1Μ驗(9.66毫升，9·
題化合物： 色層分析，純化殘餘物， 一溶液中，添加硼烷-四氫化呋喃錯 毫升，9.66毫莫耳）。將混 酯（5/1)洗提之矽膠（100克）上的管柱 ，而得〗·3〇克(92。/。)無色油形式之棹 拌3小時。藉由添加2Ν氫氯酸(5毫 》冷，及以乙酸乙酯（2〇0毫升）萃取 有機層，以硫酸鈉乾燥，及加以墓 155 200533641 H-NMR (CDCI3) δ 7.33-7.23 (2H? m)5 6.99 (1H? dt? ㈣.3, 2.6 Hz)，3·87 (2H，t，6 Hz)，3 〇〇 (2H，t，j=6 7
Hz) 〇 差—乙基M5-氟!基）苯某M_羥基N-六氫 5 H突-1-羧酸酯 依據第36例第2步驟所述的程序，自2_(2_漠冬氣苯基) 製備標題化合物： ]H-NMR (CDCI3) δ 7 18 π Μ τ 〇 ν 3； υ /.ΐ8 (ιη5 dd? J=8.4? 6.2 Ηζ)5 7.01
(1Η? dd, J—11.4, 2.6 Hz) 6 Qs imj 」T nz)，(ih5 dt，仁8.0，2.7 Hz)， 10 4.18-4.02 (4H，m)，3·94 (2H t r u^ v “η，1，5.8 Hz)，3.40-3.28 (4H，m)， 2.01-1.83 (4H? m)5 1.28 (3H5 t5 J=7.2 Hz)； MS (ESI) 310 (M-H)-〇
p比啶M’-羧酸酯 15 依據第36例第3步驟所述的程序，自乙基氟2 2
經基乙基）苯基]-4-經基N-六氫t定小竣酸酿（第2步驟頂 備標題化合物： 20 *H-NMR (CDC13) 5 7,7 (1H, dd, J=8,, 5, (1H? dt5 J=8.45 2.6 Hz)? 6.78 (1H? dd J=i〇 1 〇 . T丄u.丄，2.6 Hz)，4_17 (2H，q，J=7.2 Hz)，4·07 (2H，br.s)5 3 9〇 t T v n，t，j=5 5 Hz)， 3·25·3·14 (2H，m)，2·79 (2H，t，J=5.4 Hz)，1.92 1.29 (3H? t? J=7.1 Hz)； 一 h77 (4H，m)5 MS (ESI) 294 (M+H)+。 塞_ 4 步驟？二氣:_ 二氫-H-螺 f 異^^a 156 200533641 依據第36例第4步驟所述的程序，自乙基7-氟j 4 一 —
5 一 IL -177-螺[異色原烯-i，4，-N-六氫咄啶]-1，-羧酸酯（第3步驟沒 備標題化合物： h-NMR (CDCI3) δ 7.05 (1H，dd，J=8.3，5.9 5 6.91-6.82 (2H5 m)? 3.89 (2H5 t5 J=5.5 Hz)5 3.12-3.03 (2H? m) 2.95-2.89 (2H，m)5 2.78 (2H, t，J=5.5 Hz)，1.9M.83 (4h m); MS (ESI) 222 (M+H)+。 弟5步驟特-丁基3-(7-氟-3,4-二氤-i螺「異^^ 10 M:-N-六氫吼啶1-1’-基)-2-(1,3-噻唾二^基曱基）丙酸西兔 依據第4例第4步驟所述的程序，自7_說_3,‘二氫螺[異 色原烯―1，4,善六氫吼啶](第4步驟）與特-丁基2-(1，3-噻唾 -4-基曱基）丙烯酸酯（第44例第2步驟）製備標題化合物： b-NMR (CDC13) δ 8.75 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.06-7.01 15 (2H，m)，6.88_6·78 (2H，m)，3.86 (2H，t，J=5.5 Hz)，3.11-3.03 (3H，m)，2.85-2.64 (5H，m)，2.52-2.33 (3H，m)，1.95-1.82 (4H，m)，1.40 (9H，s); MS (ESI) 447 (M+H)+。 20望]-1’ —棊,)-2_ϋ噻。坐二氟乙酸酯 依據第1例第3步驟所述的程序，自特_丁基3_(7_氟_3,心 一氫-1 螺[異色原烯·1，4’·Ν-六氫 唑-4-基曱基）丙酸酯（第5步驟}製備標題化合物： MS (ESI) 391 (M+H)+ 〇 157 200533641 第60例
基比唑小某曱基）丙酸
依據第4例第4步驟所述的程序，自7-氟_3,4_二氫螺[異 色原烯-1，4’善六氫咄啶](第59例第4步驟）與乙基2-(1/^比 唑-1-基曱基）丙烯酸酯（第57例第1步驟）製備標題化合物： 10 H-NMR (CDC13) δ 7.51 (1H5 d5 J=1.8 Hz)? 7.40 (1H? d5 2.4 Hz)，7.G7-7.G2 (1H，m)，6.88-6.82 (2H，m)，6.21 (1H，t， J=1.8 Hz)? 4.43-4.41 (2H? m)? 4.18-4.09 (2H? m)? 3.86 (2H5 t? J-5.4 Hz)，3·34-3·25 (1H，m)，2.78-2.65 (5H，m)，2.55-2.38 (3H，m)，1.97-1.81 (4H，m)，1.22 (3H，t，J=7.0 Hz); 15 MS (ESI) 402 (M+H)+。 屋一2步驟 3-(7-氣異色原嬌i； 口比 嚏1-Γ-基）-2-(1//-咄唑-1-基甲某、呙西參 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基3_(7-氟_3,4-二氫-1’//-螺[異色原烯-1，4，-N-六氫咄啶]_1，_基）-2-(1//-。比 20唑-1-基曱基）丙酸酯（第1步驟1製備標題化合物： MS (ESI) 374 (M+H)+ , 372 (M-H)- 〇 第61例 Μ6- 氟-ϋ·二氮-1 烯-1,4，·Ν-六氫咄啶 1-1，- 158 200533641 基)-2-(1//-吼唑-1-基曱基）丙酸
第1步驟2-(2-溴-5-氟苯基）乙醇 在0°C，在(2-溴-5-氟苯基）乙酸（1.29克，5.54毫莫耳) 5 於四氫咬喃（15毫升）中的一溶液中，添加氫化經銘（210毫 克，5.54毫莫耳）。將混合物加溫至室溫，及攪拌3小時。在 冷卻至〇°C之後，藉由添加2N氫氣酸(30毫升），而將反應混 合物驟冷，及以乙酸乙酯（200毫升）萃取之。以水(5毫升）與 鹽水(5毫升）清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，及加以蒸發。藉 10 由以己烧/乙酸乙S旨（5/1)洗提之石夕膠(40克）上的管柱色層分 析，純化殘餘物，而得247毫克(20%)無色油形式之標題化 合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.51 (1H5 dd? J=8.8? 5.4 Hz)? 7.04 (1H? dd? J-9.2, 3.1 Hz)，6.84 (1H，dt，JN8.4，3.1 Hz)， 15 3.93-3.87 (2H，m)，3.01 (2H，t，J=6.6 Hz)，1.44 (1H，t5 J=5.7
Hz)。 第2步驟乙基4-「4-氣-2-(2-經基乙基）苯基~|-4-經基N-六氮 吼啶-1-羧酸酯 依據第36例第2步驟所述的程序，自2-(2-溴-5-氟苯基) 20 乙醇（第1步驟）製備標題化合物： -NMR (CDC13) δ 7.30-7.25 (1H，m)，6.95-6.86 (2H， m)5 4.18-3.96 (6H? m)5 3.83 (1H5 br.s)5 3.40-3.30 (2H5 m)5 2.01-1.86 (4H，m)，1.27 (3H，t，J=7.2 Hz); 159 200533641 MS (ESI) 310 (M-Η)— 盖立步驟乙基6-氟-3二窬-1，m田 化定1-Γ-羧酸酯 依據第36例第3步驟所述的 王斤’自乙基4-『4*惫0 μ =基)糊_4·繊心心姻⑽2步驟 備標題化合物： ^-NMR (CDC13) δ 7.06-7 01 rm 、 Λυι (1Η? m)? 6.89 (iH , J=8.5, 2.6 Ηζ)，6.80 (1Η，dd，>9 3 2 7 w1 ·、2·7 Ηζ)，4_17 (2η 10
J=7.0 Ηζ), 4.05 (2Η, b,s)5 3.90 (2Η, t, J=5.5 Ηζ), 3 l9 b，s), 2.82 (2Η, t, 1=5.5 Hz), 1.87-!.82 (4Η, m)> 2 29 J=7.2 Hz)； 洲，( MS (ESI) 294 (M+H)+。
iH-NMR (CDC13) δ 7.14 (1H，dd，J=8.7, 5.6 Hz)，6 89 (1H，dt，J=8.7，2·5 Hz), 6.79 (1H，dd5 J=9_4，2.8 Hz)，3 9〇 (2H，t，J= 5.6 Hz)，3.12-3.02 (2H，m)，2.93-2.87 (2H m) 20 2.81 (2H5 t? J=5.4 Hz)5 1.87-1.83 (4H? m);
MS (ESI) 222 (M+H)+。 產驟乙基3-(6-氟-3,4-二氫-1’凡螺「異色原稀 邀^比啶1-1’-基)-2-(1//-咄唑-1-基曱基）丙酸酯 依據第4例第4步驟所述的程序，自6-氟-3,4-二氫螺[異 160 200533641 色原烯-1，4’-N-六氫吡啶](第4步驟）與乙基2_(1/^咄唑」_基 曱基）丙烯酸酯（第57例第1步驟）製備標題化合物： !H-NMR (CDC13) δ 7.51 (1H? d5 J=1.8 Hz)? 7.40 (1H? d? J= 2.4 Hz)，7.09 (1H，dd，J=8.7, 5.6 Hz)，6.88 (1H，dt，J=8.5, 2·8 Hz)，6.78 (1H，dd，J=9.4, 2.6 Hz)，6.21 (1H，t，J=2.1 Hz)， 4.44- 4.40 (2H，m)，4.19-4.09 (2H，m)，3·87 (2H，t，J:5.6 Hz)， 3.34- 3.24 (1H，m)，2.80 (2H，t，J=5.5 Hz)，2·72-2·65 (3H，m)， 2.55- 2·38 (3H，m)，2·0(Μ·81 (4H，m)，1.21 (3H，t，J=7.2
Hz)； 10 MS (ESI) 402 (M+H)+。 是_^·驟3-(6_氟_3,4-二氫士螺「異色原烯_L4，_N_六氫吼 重1^1 基）-2-(1//-吼唾-1-某甲基）丙酸 依據弟30例第4步驟所述的程序，自乙基3_(6__氟_3,4_ 二氫-1’//-螺[異色原烯-1，4’-N-六氫吼啶]_1，_基）口比 15唑基甲基）丙酸酯（第5步驟}製備標題化合物： MS (ESI) 374 (M+H)+，372 (M-Η)-。 -1’//，3//-螺「2_ 苯并咕喃-丨·4，_Ν_^ 氫吼咬·!_ i，_ 基噻唑-4-基曱基）丙醢三氟乙酸酯 〇
TFA 羥基-羥基丙基）苯^卫sj-六氫吡啶 zhMMM. 依據第36例第2步驟所述的程序，自3-(2-溴苯基）丙-1- 161 20 200533641 醇(J· Am· Chem. Sco.第 125 期第 3509 頁（2003 年）乙文)與4 氧代N-六氫吼啶-1-羧酸酯製備標題化合物··
iH一NMR (CDC13) δ 7.34-7.10 (4H，m)，4.20-3.90 (2H m)，4.14 (2H，q，J=7.1 Ηζ)，3·63 (2H，t5 J=5.9 Hz)，3.45-3 25 5 (2H，m)，3.12 (2H，t，J=7.6 Hz)，2.10-1.85 (6H，m)，1.26 (3H t，J=7.1 Hz)。 至步驟乙基4,5-二氫-1 ’//,3//-螺『2-笨并p夫喊 定M’-羧酸酯
依據第36例第3步驟所述的程序，自乙基‘經美 10 -4-[2-(3-羥基丙基）笨基]N-六氫吼啶-1-羧酸酯（第}步驟）製 備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 7.37-7.14 (4H，m)，4.22-3.95 (2H m)，4·15 (2H，q，J=7.1 Hz)，3.64 (2H，t5 J=6.4 Hz)，3.45-3.25 (2H，m)，3.20-3.08 (2H，m)，2.18-1.90 (6H，m)，1·27 (3H，t 15 :=7.1 Hz) 0 是弊七5-二氫」//-螺「2-蓋|_^!^1，4，_>^六|1吡。^
依據第36例第4步驟所述的程序，自乙基七、二氕 -1 螺[2-苯并呋喃-1，4’-N-六氫咄啶卜广羧酸酯（第 驟）製備標題化合物： 2〇 MS (ESI) 218 (M+H)+。 六氫吡噥Η，-基)基甲基）丙酸％ 依據第4例第4步驟所述的程序，螺^ 笨并。夫。南-1，4’養六氫対](第3步驟)與特_丁基2_(1，3_。塞唾 162 200533641 -4-基曱基）丙烯酸S旨（第44例第2步驟）製備標題化合物： iH-NMR (CDC13) δ 8·75 (1H，d，J=2.0 Hz)5 7.25-7.03 (4H，m)，7.02 (1H5 d5 J=2.0 Hz)，3·66 (2H，t，J=6.6 Hz)， 3.16-2.90 (5H? m)? 2.88-2.63 (3H? m)? 2.58-2.35 (3H5 m)? 5 2.05-1.80 (6H，m)，1.38 (9H，s); MS (ESI) 443 (M+H)+。 星驟3-(4,5-二氫-17/，3//-螺『2_笨是这喃_1，4，_沁六氫吡 望1-1’-基)-2-(1，3-嗔°坐-4-基曱基）丙酸三氡乙酸酉旨 依據第1例第3步驟所述的程序，自特_丁基3_(4,5_二氫 1〇 -I 螺[2-苯并咬喃-1，4’-N-六氫吼。定]-1，_基）_2-(1，3-。塞 唑-4-基曱基）丙酸酯（第4步驟}製備標題化合物： MS (ESI) 387 (M+H)+。
^63^J 二氫異色原嬌-1·4，-Ν-六 j.吡啶 M，-15基嗟唾-4-基1基）丙酸三蠢Λ舱吨
TFA ^~二氫-1 ’//-嫘[異氙原谕 幻土塞唑-4-基甲某、丙醢I旨 依據第4例第4步驟所述的程序，自6备3,4_二氮螺[異 2〇色原稀-1，4，-N-六氫吼咬](第61例第4步驟}與特_丁基2_(1，3_ 泰坐广基曱基）丙稀酸酉旨（第44例第2步驟）製備標題化合物： H-NMR (CDC13) δ 8.75 (1H3 d5 J=2.0 Hz)? 7.06 (1H5 dd? 8·7’ 5.6 Hz)，7·02 (1H，d5 J=i.8 Hz)，6 88 (1H，dt，J=8 6, 163 200533641 2.7 Ηζ)，6·78 (1H，dd，J=9.3, 2.7 Hz)，3.87 (2H，t5 J=5.5 Hz)， 3.11- 3.02 (3H? m)? 2.84-2.65 (5H? m)5 2.52-2.33 (3H5 m)? 1.97-1.80 (4H，m)，1.39 (9H，s); MS (ESI) 402 (M+H)+。 5 蓋1企M6-氟氫-17/-螺]異色原烯_1,4，_沁六氤咄 啶]-1.’-基)-2-(1,3-嗟。坐士：基曱基）丙酸三翁1酷酯 依據弟1例第3步驟所述的程序，自特_丁基氟_3,4_ 二氫-1’//-螺[異色原烯-1，4’-N-六氫吼啶]_1，_基）_2_(1，3_噻 唑-4-基曱基）丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物： 10 MS (ESI) 374 (M+H)+，372 第64例 二氟：1-曱基-1，2-二氫-1’//-嫘卜引哚3,4，-N-六氫咄π定1-1，-基>2- (1，3-°塞嗤-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯
15 驟·特-丁基3-(5-氟-1-曱基-1,2-二氣_1，//-螺「吲哚 L4’:N-六氫。比啶VI，-基V2- (1,3-噻唑-4-某甲基）丙醢酯 依據第32例第1步驟所述的程序，自特-丁基3_(5_氣_ι_ 甲基-1，2-二氫-1’//-螺卜引哚3,4’善六氫咣啶]-1，-基）丙酸酯 (第28例第1步驟）製備標題化合物： 20 ]H-NMR (CDC13) δ 8.75 (1H5 d5 J=2.0 Hz), 7.02 (1H, d5 J= 2.0 Hz)，6.81-6.70 (2H，m)，6.37-6.33 (1H，m)，3.18-2.67 (7H，m)，2.49-2.43 (2H，m)，2.22-2.01 (2H，m)，1.87-1.61 (4H，m)，1.49-1.22 (12H，m)。 164 200533641 ^哚 3,4，-Ν—气 依據第1例第3步驟^ 甲基-1,2-二氫指-螺Η| 土貺-1- 5 ^ τ ，、風口比啶>1，-基）-2<ι ^ 基甲基）丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物··， MS (ESI) 390 (M+H)+，388 (M,_。 _Ι_^ί_ 基）丙酸
二氫-ι’//-螺「誌·】4，_王 jii^SLp比咬1 -1 ’ -基）丙酸酯 依據弟4例第4步驟所述的程序，自2,3 -二氫螺[節 -1，4’-N-六氫咄啶]與乙基2-(2-氯苄基）丙烯酸酯（第17例第2 15步驟1製備標題化合物： ]H-NMR (CDC13) δ 7.36-7.30 (1H? m)? 7.24-7.10 (7H5 m)5 4.15-3.98 (2H，m)，3.15-3.05 (2H，m)，2.95-2.74 (6H，m)， 2.55- 2.48 (1H，m)，2.27-2.12 (2H，m)，2.03-1.81 (4H, m)， 1.51-1.45 (2H，m)，1.14 (3H，t，J=7.3 Hz); 20 MS (ESI) 412 (M+H)+。 是^步驟2-(2-氣节基)-3-(2,3-二氫-1’//-螺|~印-1，4’-1^[-六鼠吨 复>1’-基）丙酸 依據第30例第4步驟所述的程序，自乙基2-(2-氯节 165 200533641 基)-3-(2,3-二氫-Γ//-螺[茚-1，4，-N-六氫吼啶]-1’-基）丙酸酯 (第1步驟）製備標題化合物： IR(溴化鉀）1^ 3400, 1709 公分-1 ; ]H-NMR (CDC13) δ 7.38-7.33 (2H? m)? 7.23-7.14 (6H? 5 m)，3·57 (1H，dd，J=14.1，5.1 Hz)，3·22 (1H，br.d5 J=12.6 Hz)， 3.06- 2.53 (8H，m)，2.35-2.23 (1H, m)，2.09-1.91 (4H，m)， 1.68-1.61 (2H，m); MS (ESI) 384 (M+H)+，382 (M-H)-; C23H26C1N〇2經計算分析為··碳71.96 ;氫6.83 ;氮3.65。 10 測得··碳71.56 ;氫6.86 ;氮3.45。 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 166

Claims (1)

  1. 200533641 十、申請專利範圍： 1. 一種具下列化學式（I)之化合物：
    或該化合物之一藥學上可接受的酯類或其藥學上 可接受的鹽類與溶劑合物，其中： R1與R2獨立地代表一個氫原子、一個鹵素原子或一 個具有1至3個碳原子的烷基； R3代表一個具有6或10個環原子的芳基或一個雜芳 10 基，及該雜芳基為具有1至3個選自下列群中的雜原子之 一個5或6員雜芳基：一個氧原子、一個硫原子及一個氛 原子； 該苯基與雜芳基選擇性地被1至3個選自下列群中 的基所取代：一個i素原子、一個羥基、一個具有1至3 15 個碳原子之烷基、一個具有1至3個碳原子之烷氧基、一 個具有被一個氧原子所中斷的1至6個碳原子之烷基、一 個具有1至3個碳原子之羥基烷基、一個胺基、一個在各 烷基具有1至3個碳原子之單或二烷基胺基、一個胺基羰 基、一個在各烷基具有1至3個碳原子之單或二烷基胺基 20 羰基、一個具有1至3個碳原子之烷醯基胺基及一個具有 1至3個碳原子之烷基磺醯基胺基； 167 200533641 -Χ-Υ-代表具下列化學式之一基：-N(R4)C(=0)-、 -C(=0)N(R4)-、-N(R4)CH2-、-CH2N(R4)·、-N(R4)S〇2-、 -S02N(R4)-、-CH2CH2-、-CHNCH-、-CH(CH2OH)CH2-、 -CH2CH(CH2OH)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、 -C(R4)(R5)-〇-或-0-C(R4)(R5)-; R4代表一個氩原子或一個具有1至3個碳原子之烷 基； R5代表一個氫原子、一個具有1至3個碳原子之烷基 或一個具有1至3個碳原子之羥基烷基；及 η代表整數〇、1或2。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2獨立地代 表一個氳原子或一個氟原子。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3代表一個苯基 或一個雜芳基，及該雜芳基為含有1至2個氮雜原子或1 或2個鼠雜原子及1個氧原子或1個硫原子之一個5或6員 雜芳基； 該笨基與雜芳基選擇性地被1至3個選自下列群中 的基所取代：一個鹵素原子、一個經基、一個具有1至3 個碳原子之烷基、一個具有被一個氧原子中斷的1至6個 碳原子之烷基、一個具有1至3個碳原子之羥基烷基、一 個胺基及一個具有1至3個碳原子之烷基磺醯基胺基。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R3代表一個笨基 或一個雜芳基，及該雜芳基為含有1至2個氮雜原子或1 或2個氮雜原子及丨個氧原子或1個硫原子之一個5或6員 168 200533641 雜芳基； 該苯基與雜芳基選擇性地被1至3個選自下列群中 的基所取代：一個ii素原子、一個羥基、一個具有1至3 個碳原子之烷基、一個具有被一個氧原子中斷的1至6個 5 碳原子之烷基、一個具有1至3個碳原子之羥基烷基、一 個胺基及一個具有1至3個碳原子之烷基磺醯基胺基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3代表選自下列 群中的一個苯基或一個選自咄啶基、噻唑基、咄唑基及 噁唑基之雜芳基； 10 該笨基選擇性地被1至3個選自下列群中的基所取 代：一個氣原子、一個氯原子、一個經基、一個甲基、 一個甲氧基甲基、一個羥基甲基、一個胺基及甲磺醯基 胺基。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R3代表選自下列 15 群中的一個苯基或一個選自吼啶基、噻唑基、咄唑基及 噁唑基之雜芳基； 該苯基選擇性地被1至3個選自下列群中的基所取 代：一個氟原子、一個氣原子、一個羥基、一個曱基、 一個甲氧基甲基、一個羥基曱基、一個胺基及甲磺醯基 20 胺基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中-X-Y-代表具下列 化學式之一基：-N(CH3)C(=〇)-、-N(CH3)CH2-、 -N(CH3)S〇2-、-CH2〇-、-CH(CH3)〇-、-c(ch3)2〇-、 -CH(CH20H)0-、-CH2CH2-、-CH(CH2OH)CH2-、 169 200533641 -CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2CH(OH>。 8.如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中 -X-Y-表具下列化學式之一基：-N(CH3)C(=0)_、 -ch2o-、-CH(CH3)〇-、-C(CH3)20-或-CH2CH2-。 9·如申請專利範圍第丨至7項中任一項之化合物，其中n代 表整數0。 10·如申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自： 2-节基-3-(2,3-二氫-1，//-螺[茚·丨，4，善六氫吼 啶]-Γ-基）丙酸三氟乙酸酯； 2-(2-氯苄基)_3_(丨，丹，3凡螺[2-苯并呋喃_丨，4，_Ν_六 氫吼嚏]基）丙酸三氟乙酸酯； 2_(5-{[特··丁基（二甲基）甲矽烷基]氧卜2_氟苄基>3一 (1 //，3私螺[2-笨并呋喃六氫σ比啶]基）丙酸三 氟乙酸酉旨； 2-(2-氯-5-羥基节基）-3-(1 螺[2-苯并呋喃 -1，4’-N-六氫π比啶]基）丙酸； 2-(2-氯节基甲基_2_氧代二氫]，凡螺[口引 哚3,4’-N-六氫。比啶]」，_基）丙酸； 2-(2-氯节基)-3-(5-氟-1-甲基-1，2-二氫-1，//_螺[σ弓卜朵 3,4’-Ν-六氫吡啶Η，·基）丙酸； 2<2-氟^羥基苄基）-3-0-曱基-2-氧代-1，2-二氫 -1’/^螺Η卜呆3,4,善六氫，比唆]]，_基）丙酸； 2_(2-氣节基）-3-(6-氟-1，//，3私螺[2-苯并呋喃 -1，4，-N-六氫吡啶]」，_基）丙酸； 170 200533641 2-(2_氯-5-羥基节基）_3_(丨_甲基_2_氧代_丨，2_二 1 /7螺[口弓卜系3,4’况六氫口比咬]]，·基）丙酸； ^ 2-(5-u特-丁基（二甲基）甲钱基]氧}_2_氣节 基)邻-氟+甲基m㈣刚3,4，_N_六氣。比 啶]-1’-基）丙酸三氟乙酸酯； 2-(5-{[特-丁基（二曱基）甲矽烷基]氧卜2_氣节 基)-3^1.甲基-1，2·二氫指-螺Η卜朵3,4，-N_六氫。比 啶]-1’-基）丙酸三氟乙酸酯； 10 15 20 2-(2-氯-5-羥基苄基甲基氧代j，厶二 氫]他螺Η嘴3,4，-N-六氫丙酸； 2-(2-氟-5-羥基苄基曱基_2_氧代4,2•二 氫凡螺卜弓卜朵3,4’-N-六氫π比咬]-；[，„_基）丙酸； 2 (2-氣-5-备基卞基）-3-(2·輕基_2,3_二氫<，打_螺[節 -1，4’-N-六氫π比啶]-丨，-基）丙酸； 2-(2-氯-5-羥基苄基）_3_(3_曱基_丨’^3^^^螺[2-笨并 吱喃-1，4’-N-六氫吼咬]-1，·基）丙酸； 2-(2-氯-5-羥基节基）冬[3-(羥基曱基）_2,3_二氣 -1沁螺[茚-1，4’-N-六氫吼啶]-1，-基]丙酸；2-(2—氣羥 基节基）_3-(3-經基-2,3-二氫_ 1，//_螺[茚_i，4,專六氫。比 °定]-1’-基）丙酸； 2-(2-氣-5-羥基节基)-3-(5-氟-1，//，3//-螺[2-笨并吱 喃-1，4’-N-六氫咣啶]_ι，_基）丙酸； 3·(3-曱基-1 螺[2-苯并呋喃-l，4，-N-六氫，比 °定]-1’_基)-2十比啶-2-基曱基）丙酸； 171 200533641 M3-曱基螺[2-苯并呋喃-1，4，-N-六氫咄 °定]-1’-基)-2- (1，3-噻唑-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯； 3-(3,4-二氫-1’//-螺[異色原烯六氫吼啶]-r-基噻唑-4-基甲基）丙酸三氟乙酸酯； 3一(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-17/-螺[吲哚 5 N 鼠17比σ定]-1，-基）-2-( 1，3-〇塞°坐-4-基曱基）丙酸三 氟乙酸酯； 3-(2,3-二氫-1’//-螺[節 _ι，4’-Ν-六氫口比 口定]-1’-基)-2-(1，3-噻唑-4-基曱基）丙酸三氟乙酸酯； 3-(2,3-二氫螺[茚_Μ，_队六氫咣啶]」，_ 基)-2-(1//^比唑+基甲基）丙酸； 3-(6-氟-3,4-二氫-1’//-螺[異色原稀六氫吼 咬基)-2-(1/^比唑小基曱基）丙酸；及 3 (6-氟-3,4-二氫-1’//-螺[異色原稀_ι，4\Ν-六氫口比 咬]-广基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基）丙酸三氟乙酸酯； 或其藥學上可接受的一酯類， 或其藥學上可接受的一鹽類。 11. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1至項中 任一項所界定之具化學式⑴的一化合物或其藥學上可 接受的酯類或鹽類，以及一種藥學上可接受的載劑。 12. —種如申請專利範圍第丨至…項中任一項及第丨丨項所分 別界定之具化學式（I)的一化合物或其藥學上可接受的 鹽類、溶劑合物或組成物的用途，其係供製造用於治療 一種ORL1拮抗劑所涉及的一疾病之一藥物。 172 200533641 13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該疾病係選自：疼 痛；睡眠失調症；飲食失調症包括厭食症與暴食症；焦 慮與壓力病況；免疫系統疾病；運動器官失調；記憶喪 失、認知失調症及癡呆症，包括老年癡呆症、阿茲海默 5 氏(Alzheimer)症、帕金森氏(Parkinson)症及其他神經變 性病變；癲癇或驚厥及其相關癥狀；一種中樞神經系統 病症，其係與麩胺酸鹽釋出作用、抗癲癇作用、空間記 憶之破壞、血清素之釋出、抗焦慮作用、中腦邊緣區之 類多巴胺功能的傳導作用、所濫用藥物之獎賞性質、針 10 對紋狀體（striatal)與麩胺酸鹽對於運動活動的效應之調 控作用相關；心血管疾病包括高血壓、心博徐缓及中 風；腎臟疾病包括排水、鈉離子之排出及不適當分泌抗 利尿荷爾蒙（SIADH)之癥狀；胃腸道病症；呼吸道病症 包括成年人呼吸窘迫徵候群(ARDS);自主神經系統病 15 症包括排尿反射作用之抑制；代謝病症包括肥胖症；發 生腹水腫之肝硬化；性功能障礙；肺功能之改變包括梗 阻性肺疾病；及對於麻醉性止痛劑之对受性與依賴性。 14. 如申請專利範圍第12或13項之用途，其中該疾病為疼 痛、睡眠失調症、飲食失調症包括厭食症與暴食症、壓 20 力病況、記憶喪失、認知失調症、胃腸道病症、性功能 障礙、對於麻醉性止痛劑之耐受性與依賴性。 173 200533641 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU714980B2 (en) 1996-07-24 2000-01-13 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
MXPA06011265A (es) * 2004-03-29 2006-12-15 Pfizer Compuestos propanamida alfa aril o heteroaril metil beta piperidino como antagonistas del receptor orl1.
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
MY158766A (en) 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
CN101233139A (zh) * 2005-06-17 2008-07-30 辉瑞有限公司 作为ORL1-受体拮抗剂的α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β-哌啶基丙酸化合物
WO2007057775A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Pfizer Limited Spiropiperidine derivatives
US7576207B2 (en) * 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CN101631546A (zh) 2006-10-12 2010-01-20 泽农医药公司 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途
US7470684B2 (en) * 2007-01-03 2008-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Spiropiperidine derivatives as NK3 antagonists
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
AU2009303468B2 (en) 2008-10-17 2014-08-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
NZ599334A (en) 2009-10-14 2014-03-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
EA020391B1 (ru) * 2009-11-16 2014-10-30 Эли Лилли Энд Компани Спиропиперидиновые соединения в качестве антагонистов рецептора orl-1
UA107943C2 (xx) * 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Сполуки спіропіперидину як антагоністи рецептора orl-1
MY165117A (en) 2010-02-26 2018-02-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
TWI543984B (zh) * 2010-07-09 2016-08-01 艾伯維公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
WO2012074721A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of serotonin receptor antagonists by microinjection systems
ES2629211T3 (es) * 2012-02-03 2017-08-07 Grünenthal GmbH (1R,4R)-6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento de la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
WO2017096323A1 (en) * 2015-12-02 2017-06-08 Astraea Therapeutics, Llc Piperidinyl nociceptin receptor compounds
US10112924B2 (en) 2015-12-02 2018-10-30 Astraea Therapeutics, Inc. Piperdinyl nociceptin receptor compounds
TW202140480A (zh) * 2020-01-15 2021-11-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為crhr2拮抗劑之螺雜環衍生物
CN117642402A (zh) * 2021-07-14 2024-03-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种螺哌啶环衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
CN114436996B (zh) * 2021-12-31 2024-05-10 华中科技大学 一种β2-氨基酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
CA2163995A1 (en) 1993-06-07 1994-12-22 Malcolm Maccoss Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
JP2002173485A (ja) 2000-09-27 2002-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スピロ化合物
WO2002026714A1 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spiro compounds
EP1385514B9 (en) 2001-04-18 2009-08-12 Euro-Celtique S.A. Spiroindene and spiroindane compounds
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
JP2005519921A (ja) * 2002-01-28 2005-07-07 ファイザー株式会社 Ｏｒｌ−１受容体リガンドとしてのｎ置換スピロピペリジン化合物
MXPA05000185A (es) 2002-06-27 2005-04-08 Schering Corp Piperidinas espirosustituidas como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentrada de mealnina para el tratamiento de la obesidad.
JP2006511500A (ja) 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
MXPA06011265A (es) * 2004-03-29 2006-12-15 Pfizer Compuestos propanamida alfa aril o heteroaril metil beta piperidino como antagonistas del receptor orl1.

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