TW200533361A - Medicinal composition for treating allergic symptoms - Google Patents

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200533361 九、發明說明： c ;务明所屬技名好領域】 技術領域 本發明係有關對於過敏性鼻炎，支氣管氣喘，過敏性 5 皮膚疾病，過敏性眼疾病，急性鼻炎，副鼻腔炎等種種症 狀，具有預防或治療效果之醫藥組成物。 L mT ϋ 背景技術 目前，為改善症狀，對於過敏性鼻炎，支氣管氣喘， 10 過敏性皮膚疾病，過敏性眼疾病，急性鼻炎，副鼻腔炎等 之種種症狀，可投與抗組織胺劑，化學中介物質（Chemical mediator)游離抑制劑，Th2細胞激活素(Cytokines)遮斷劑， 白三烯素（Leukotrienes)接受體拮抗劑，血栓素 (Thromboxane)A2接受體拮抗劑，類固醇劑等。以具體症狀 15而言，過敏性鼻炎為流鼻水，鼻塞，打噴嚏等；支氣管氣 喘為喘鳴，咳嗽，呼吸因難，咳痰等；以蓴麻疹為代表之 過敏性皮膚疾病為搔癢，皮疹，潮紅等；過敏性眼疾病為 搔癢感，結膜充血，流淚等。 過敏性反應包括成為引發物質之抗原侵入人體一小時 20以内發病之立即型過敏性反應，及數小時後發病之遲發性 過敏性反應。 立即型過敏性反應係由於肥大細胞(Must cell)或嗜驗 性球等所產生的化學傳達物質，引發過敏性鼻炎時之 貝是 或分泌鼻水；支氣管氣喘時之呼吸道收縮；過敏性皮身疾 200533361 病時之搔癢或潮紅；過敏性眼疾病時之搔癢感或結膜充血 等。關於該即時型反應，已知抗組織胺劑可發揮藥效。 遲發性過敏性反應被認為與過敏性鼻炎時之持續性鼻 塞症狀；支氣管氣喘時之夜晚發作氣喘，或由於呼吸道的 5 過敏性炎症引起之呼吸機能降低；過敏性皮膚疾病時之皮 疹或持續性搔癢；過敏性眼疾病時之搔癢，持續性結膜充 血寺之症狀有關。在改善該寺症狀方面’已知的是對於即 時型反應具有良好效果之抗組織胺劑，通常都無法期待1 效果。現在對於遲發性反應的治療，所使用的是化學中介 10 物質游離抑制劑，Th2細胞激活素遮斷劑，白三烯素接受體 拮抗劑’血栓素A2接受體拮抗劑，類固醇劑等。 但是’化學中介物質游離抑制劑，白三烯素接受體括 抗劑’血栓素A2接受體拮抗劑，雖然嗜睡等副作用較少， 但效果尚無法令人滿意，而甲苯磺酸磺司特（SUpiatast 15 t〇Sylate)所代表之几2細胞激活素遮斷劑，同樣亦有效果無 法令人滿意的情形。另外，類固醇劑效果優良，但有多種 的田j作用，或停止服用時有反彈之危險性，因而不少人杓 有抗拒服用之心理。 因此，對於過敏性的遲發性反應，期望能有有效且 20作用少之治療劑出現。 副鼻腔炎係副鼻腔黏膜受細菌，黴菌或病毒的感染 或過敏性而引發炎症，無法排出膜液、黏液，蓄留=鲁 腔:因而發病。主要症狀係鼻塞或鼻塞引起的頭痛、、^ |±异水，且其治療藥則使用抗生素或充血清除劑等， 、彳旦抗 200533361 生素僅對細菌為病因時有效；另，充血消除劑雖可暫時改 善症狀，長期性使用反而有症狀惡化之問題。 急性鼻炎係病毒感染引發鼻黏膜炎症而發病。主要症 狀為喷嚏，鼻水，鼻塞等，常被視為感冒症狀之一。 5 關於喷嚏，鼻水，已知抗組織胺劑有療效，通常市面 販賣的綜合性感冒藥中’幾乎全部摻合有抗組織胺劑。但 抗組織胺劑對於鼻塞’有效果不佳之說，而以改善鼻塞為 目的所掺合之交感神經興奮藥，其效果亦無法令人滿意。 l〇[(RS)小氮雜雙環[2.2.2]辛各基甲基（ylmethyl)]-10 10H-吩噻嗪（以下簡稱「美克寧」）係適用於尊痲疹、伴隨搔 癢之皮膚疾病、過敏性鼻炎或支氣管氣喘之抗組織胺劑。 不過，美克寧用於醫療用藥品之治療效驗（非專利文獻1) 中，美克寧一次量3mg，一曰服用兩次時，確認60%的病患 表示有口渴感，故從美克寧的副作用方面，無法令人滿意。 15 對於美克寧與其他藥劑摻合之組成物，己有鹽酸苯丙 醇(phenylpropanolamine hydrochoride)，或鹽酸脫羥腎上腺 素與美克寧或阿斯特米挫（astemizole)摻合的鼻炎治療藥 (專利文獻1);抗膽驗藥之多樂邦（Toropane)之生物鹼，蛾化 異普洛巴明（Isopropamide iodide)與美克寧併用的含美克寧 20製劑（專利文獻2);溴乙胺或安普琪素(Ambroxol)與凱多芬 (Ketotifen)或與美克寧摻合的醫藥組成物（專利文獻3);含有 可待因或二氫可待因與異布洛芬(Ibupr〇fen)，或乙醯胺基苯 與訊多芬，或與美克寧之醫藥組成物（專利文獻4);含有消 火酵素藥與抗炎症藥以及美克寧等吩噻嗪系抗組織胺劑之 200533361 鼻炎治療频成物（專利讀5);拿百疼(Nap麵n)或二克 氣芬(Dld〇fenac)與卡必諾琪沙明(a—)或氣芬尼 拉明（Ch⑹Pheniramine)或飢多芬或與美克寧摻合的醫華电 成物(專利文獻6);乙醯胺基笨或麻黃素或維他糾與美克 寧摻合的含美克㈣服固形製劑(專散獻7);及凯妥普洛 明（Κ_—)或異了基㈣必林，與卡必諾琪沙明或氯 芬尼拉明或與美克寧或與凯多芬摻合的鼻炎組成物（專利 文獻8)等。 以下之式1[化學式1]中 10 H,C、 sm2cn2conn^y och?chch2 oc2h5 (式1 ) 所表示[2-[4-(3·乙氧基1羥丙氧基）苯氨甲醯基 (phenylcarbamoyl)]乙基]二甲基硫(dimethylsulf〇nium)(以下 簡稱「石頁司特」）或其甲苯績酸鹽之曱苯石黃酸石黃司特，係作 為分類於Th2細胞激活素阻害劑之過敏性疾病治療藥，且現 15在使用於支氣管氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎。磺司 特與其他藥劑摻合之組成物，已有鹽酸苯丙醇或甲基非多 明（Methylphedorin)或脫羥腎上腺素與磺司特摻合而成之鼻 塞改善劑（專利文獻9)。 再者，專利文獻10中，雖已揭示美克寧與續司特可作 20為摻合於鼻炎治療用固形内服醫藥組成物之成分，但並未 教示有關於美克寧與磺司特的併用。 專利文獻1 :特開平07 — 188002號公報 專利文獻2 :特開平08 —208483號公報 200533361 專利文獻3 :特開平ι〇 一 45591號公報 專利文獻4 :特開平1〇一45595號公報 專利文獻5 :特開平1〇— 158193號公報 專利文獻6 :特開平η 一 255641號公報 5 專利文獻7 :特開2000 — 169367號公報 專利文獻8 :特開2001 —48782號公報 專利文獻9 :特開2001 — 335473號公報 專利文獻10 :特開2000 — 95675號公報 非專利文獻1 :耳鼻咽喉科展望，Vol.27，Supple 5，ρ·579 l〇 -586，1984 C考务明内 發明概要 本發明係提供對於過敏性鼻炎、支氣管氣喘、過敏性 皮膚疾病、過敏性眼疾病、急性鼻炎、副鼻腔炎等種種症 15狀，具有預防或治療效果，且副作用少之醫藥組成物。 本發明人等為要解決前述課題，經專心研究的結果發 現，若在磺司特中，或抗組織胺劑中特別摻合美克寧，則 可有效地抑制過敏性反應之遲發性反應，，並因而完成本 發明。 即，本發明與下列（1)〜(12)有關。 (1) ; 一種醫藥組成物，係有效成分含有（a)美克寧或其 在藥學上可容許之鹽，與⑻4司特或其在藥學上可容許之 鹽之組合者。 (2) ·如（1)之醫樂組成物，係可供遲發性過敏性反應所 200533361 引起的疾病之預防或治療用者。 (3) :如（1)之醫藥組成物，係可供過敏性鼻炎、支氣管 氣喘、過敏性皮膚疾病、過敏性眼疾病、急性鼻炎或副鼻 腔炎等之預防或治療用者。 (4) ，如（1)之醫藥組成物，係可供鼻塞之預防或治療用 者。 (5) ，如（1)〜(4)中任一者之醫藥組成物，其中相對於成 刀（a)1重量份，成分(b)之比例為10〜100重量份。 (6) ，如（1)〜(5)中任一者之醫藥組成物，其中成分0)與 10成/刀（b)為同一製劑，或分別不同製劑之形態。 ()’種遲發性過敏性反應；丨起疾病之預防或治療方 法匕3對罹患遲發性過敏反應引起疾病之病患，投與如 (1) (6)中任一者之醫藥組成物的有效量。 ()，種過敏性鼻炎，支氣管氣喘，過敏性皮膚疾病， 急性鼻炎或副鼻腔炎等之預防或治療方 過敏性眼疾病， 法包含對罹患過敏性鼻炎、支氣管氣喘、過敏性皮膚疾 病、過敏性眼疾病、急性鼻炎或副鼻腔炎等之病患，投與 士（）（6)中任一者之醫藥組成物的有效量。 一種鼻塞之預防或治療方法， 20 病患，投與士 ’包含對罹患鼻塞之

(10); —種用i余，孫脸m 一種用途，係將如（1)〜(6)中任一 用於預防或治療遲發性過敏性反應 (11);—播用i余，在M m、/乙 一者之醫藥組成物 所弓I起的疾病者。 一種用途，係將如（1)〜(6)中任 用於預防或治療過敏性鼻炎、支氣管氣喘、 一者之醫藥組成物 、過敏性皮膚疾 200533361 病、過敏性眼疾病、急性鼻炎或副鼻腔炎者。 (12);_種用途，係將如⑴，中任-者之醫藥組成物 用於預防或治療鼻塞者。 發明效果 由於本發明，與習知治瘃 、 〜展劑相比，可提供對於過敏性 鼻义、支氣管氣喘、過敏性由摩 反$疾病、過敏性眼疾病、急 炎或副鼻腔炎之預防或治療致果增強，且副作用少之 醫藥組成物。 圖式簡單說明 10 第1圖係顯示美克寧與甲苯㈣續司特併用時，對於遲 發性過敏性反應的抑制作用之圖。 第2圖係顯不鹽酸二笨安明（Diphenhydramine hydr〇Chloride)與曱苯石黃酸石黃司特併用時對於遲發性過敏 性反應的抑制作用之圖。 15 一 系貝示系侣蘋酸氯芬尼拉明（Chlorpheniramine maleate)與甲苯俩續司特個時，對於遲發性過敏性反應 的抑制作用之圖。 图系頁示普美孕酉同（Prometazine hydrochloride)與甲 笨 〃司特併用時，對於遲發性過敏性反應的抑制作用 20 之圖。 【實施方武】 用以實施發明之眷& 佳形態 本發明中（） )為克寧或其在藥學上可容許之鹽，以美克 寧的游離物或邀雜 ％學上可容許的酸作用生成之酸附加鹽為 11 200533361 佳。該酸附加鹽雖以鹽酸，硫酸… 之鹽；草酸，馬來酸，舍 氧/臭酸專热機醆 田馬酸，蘋果酸，π ^ 安息香酸，醋酸，乳酸，ρ一甲苯碏萨酒石I，枸櫞酸， (Tosylk add)等有機酸 f —酸’甲苯續酸 J: 中，以使用游離物更佳。—i ’旦未特別受限於此 又，⑻磺司特或其在藥學上可 游離物或與藥學上可宏'Μ * ^ 風以吴克f的 奸㈣⑽, _生成切附加鹽為佳。 ^ 丨L酸，磷酸，氫溴酸等無機酸之赜；

卓I，馬來酸，富馬酸， 10 ^ . 頒果S夂，/酉石酸，枸櫞酸，安自 香酸，醋酸，葬丨酿， 〜 P甲苯石黃酸，甲續酸，甲茉石蔷酸箄右 機酸之鹽為佳甲m寻有 未特別受限於此。其中，以使用甲苯磺 i更佳。

、、者本^明含有成分⑻與成分(b)，亦包含用於預防 或二療遲發性過敏性反應所引起疾病之醫藥組成物在内。 15本明書巾，「遲魏騎性反應」係指翻物質之抗原侵 入版内後數小時引起之過敏性反應。 此種遲發性過敏性反應所引起疾病，可舉例如過敏性 畠火 冗 '尺支氣管氣喘、過敏性皮膚疾病、過敏性眼疾病等。 再者’本發明包含含有成分⑻與成分(b)，且用於預防 2〇或冶療過敏性鼻炎、支氣管氣喘、過敏性皮膚疾病、過敏 ;、病急性鼻炎或副鼻腔炎等之醫藥組成物。 本說明書中，「過敏性鼻炎」係指抗原抗體反應結果弓I 起〶受、鼻水、鼻塞為三主要病狀，其他尚有鼻子搔癢感， V血等症狀之疾病。「支氣管氣喘」係指呼吸道閉塞與呼吸 12 200533361 道之炎症為其特徵，症狀有喘鳴、咳嗷、呼吸困難、咳痰 等症狀。「過敏性皮膚疾病」可舉例如過敏性接觸皮膚炎、 異位性皮膚炎、蓴麻疹等，症狀有搔癢、皮疹、潮紅等。「過 敏性眼疾病」可舉例如過敏性結膜炎或過敏性角結膜炎、 5 春季卡他等，有搔癢感、結膜充血、流淚為主要病狀之疾 病。「急性鼻炎」係起因於病毒附著於鼻黏膜引起炎症，出 現喷嚏，鼻水或鼻塞之病狀。「副鼻炎腔炎」係起因於細菌、 黴菌或病毒感染，而在於副鼻腔蓄留濃液或黏液，且有鼻 塞或帶黏性鼻水或引起頭痛之病狀，常發於急性鼻炎之 10 後，或併發於過敏性鼻炎時，或於阿司匹靈氣喘時併發。 再者，本發明的醫藥組成物，對於前述疾病所顯現症 狀之喷嚏、鼻水、鼻塞、喘鳴、咳嗽、呼吸困難、咳痰、 搔癢、皮疹、潮紅、眼睛的搔癢感、結膜充血、流淚、鼻 塞引起的頭痛等亦有療效。 15 本發明亦包含含有成分(a)與成分(b)，且用於預防或治 療鼻塞之醫藥組成物。 本說明書中，「鼻塞」係指鼻腔黏膜腫脹或鼻水蓄積， 或因鼻息肉引起自覺性的呼氣吸氣障礙之全面性症狀，特 別可舉例如起因於過敏性鼻炎、急性鼻炎及副鼻腔炎等。 20 本發明以美克寧與磺司特為主要成分組合而成之醫藥 組成物中，可因應需要添加其他之生理活性成分。諸如此 類之生理活性成分，可舉例如解熱鎮痛消炎劑、抗組織胺 劑、鎮咳祛痰劑或氣管擴張劑、咳痰溶解劑、中樞興奮劑、 抗膽驗劑、化學中介物質游離抑制劑、Th2細胞激活素遮斷 13 200533361 劑、白三烯素接受體拮抗劑、血栓素A2接受體拮抗劑、維 他命劑、制酸劑、生藥、中藥處方等，但並不受此限制。 另亦可使用與該生理活性成分摻合而成之感冒藥。 本發明的醫藥組成物，通常1天約分成1〜數次投藥，投 5 藥量依病患的年齡、體重、症狀或投藥形態適宜增減。成 人1日之服用量，通常美克寧為0.54〜24mg，而以1.0〜12mg 為佳；磺司特為30〜600重量份，而以10〜100重量份為佳。 本發明中美克寧與磺司特的摻合比，相對於美克寧1 重量份，磺司特係3〜300重量份為佳，而以5〜150重量份較 10 佳，特佳為10〜1300重量份。 相對於美克寧1重量份，含有磺司特小於3重量份時， 本發明的效果無法充分呈現；而超過300重量份時，無法獲 得磺司特之平衡效果。 本發明的醫藥組成物可製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆 15 粒劑、細粒劑、散劑、呕嚼劑（Chewable)、發泡劑、滴劑、 口中溶解劑、乾糖漿(Drysyrup)、分散劑、内服劑等之口服 用形態，且亦可使用點鼻劑、點眼劑、外用劑、注射劑等 之任何製劑。該等製劑可根據一般方法製造；而若用於製 造一般醫藥品者，則可使用任一添加劑。具體例舉示如下， 20 但本發明不受此限制。 固體製劑的調製上可使用之成分，可舉例如白糖造粒 物、白糖與玉米澱粉混合造粒物、結晶纖維素造粒物、乳 糖與結晶纖維素造粒物等核心物質；乳糖、澱粉、蔗糖、 甘露糖醇、結晶纖維素等賦形劑；經丙基甲基纖維素、經 14 200533361 丙基纖維f魏曱基纖維素、明膠、魏曱基纖維素鈉、阿 > ㈣料結合劑；”基纖維雜、聚乙職似S同或其 ▲u低取代基纖維素等分解劑；嚴糖脂肪酸醋、 聚環氧山梨糖醇等非離子界面活性劑；硬脂酸約、硬脂酸 5鎮、二甲基聚石夕氧燒、滑石、玉米殿粉、聚乙二醇、硬化 油等’且可另外因應必要使用著色劑，甘味劑等。 再者，固體製劑亦可因應必要覆以糖衣。糖衣劑可舉 例如乙基纖維素、優拉特(Eudragit)、經丙基甲基纖維素酿 酸鹽、經丙基曱基纖維素·酉夫酸鹽·乙酸、破拍酸鹽、甲 10基丙稀酸、甲基丙烯酸甲基共聚物（Metacryate methylcopolymer)、纖維素·乙酸鹽·酜酸鹽、聚乙烤吼嗔 烷酮、聚乙二醇、蟲膠、甲基纖維素、乙酸一酜酸纖維素 等。固體製劑有蔗糖，阿拉伯膠、碳酸鈣、滑石、明膠等 為主成分作為糖衣。 15 液體製劑可使用於調劑之成分，可舉例如精製水、乙 醇、甘油、蔗糖、丙二醇、聚乙二醇、聚環氧山梨糖醇酐 脂肪酸酯、偏氫氧化鋁、瓊脂、西黃蓍膠等。另，可因應 必要使用溶解補助劑、緩衝劑、保存劑、香料、著色劑、 矯味劑等。 20 本發明的醫藥組成物，可使用於預防或治療遲發性過 敏性反應引起的疾病。另，本發明的醫藥組成物可使用於 預防或治療過敏性鼻炎、支氣管氣喘、過敏性皮膚疾病、 過敏性眼疾病、急性鼻炎、副鼻腔炎等疾病。除此之外， 本發明的％藥組成物亦可使用於預防或治療鼻塞。 15 200533361 再者，本發明的醫藥組成物，可將含有美克寧或其在 藥學上可容許之鹽為有效成分之製劑，與含有磺司特或其 在藥學上可容許之鹽為有效成分之製劑各自調製，亦可兩 製劑組合使用。本發明的醫藥組成物，以此種方式使用時， 5 兩製劑的劑形可相同或相異，另兩製劑亦可同時，或定時 間隔投藥。

如前所述，成分⑻與成分(b)為分別不同製劑之形態 時，可製造例如，含有成分(a)之錠劑，與含有成分(b)之膠 囊劑，亦可將之組合使用。 10 實施例 以下舉出試驗例及實施例，更詳細說明地本發明。 製劑例1錠劑 (第1表） 15 20 曱苯磺酸磺司特 200.0 mg 美克寧 1.0 mg 乳糖 140.0 mg 玉米澱粉 150.0 mg 結晶纖維素 150.0 mg 羥丙基纖維素 45.0 mg 滑石 6.0 mg 硬脂酸鎂 6.0 mg 乙基纖維素 90.0 mg 脂肪酸甘油酯 6.0 mg 二氣化鈦 6.0 ms 每1錠 800.0 mg

前述摻合比例依一般方法調製錠劑。 16 25 200533361 製劑例2膠囊劑 (第2表） 甲苯磺酸磺司特 100.0 mg 美克寧 2.0 mg 5 乳糖 48.0 mg 玉米澱粉 47.0 mg 結晶纖維素 50.0 mg 滑石 2.0 mg 硬脂酸鎭 1.0 mg 10 每1膠囊 250.0 mg 前述摻合比例依一般方法調製膠囊劑。 製劑例3糖漿劑 (第3表） 曱苯磺酸磺司特 37.5 mg 15 美克寧 0.6 mg 精製白糖 1000.0 mg 對羥苯曱酸乙酯 1.0 mg 香料 適量 著色料 適量 20 精製水 適量 全量 2.0 ml 以前述摻合比例依一般方法調製糖漿劑。 製劑例4注射劑 (第4表） 25 甲苯績酸磺司特 100.0 mg 美克寧 1.0 mg 注射用蒸留水 適量 每1管中 2.0 ml

17 200533361 製劑例5乾糖漿 (第5表） 甲苯磺酸磺司特 37.5 mg 美克寧 0.9 mg 5 精製白糖 710.6 mg 對羥苯曱酸乙酯 1.0 mg 香料 適量 全量 750.0 mg 以前述摻合比例，依一般方法調製乾糖漿。該乾糖漿在使 10 用時可懸浮於水中。 製劑例6套組 (第6表） 甲苯磺酸磺司特膠囊劑」 曱笨磺酸磺司特 100.0 mg 15 乳糖 50.0 mg 玉米澱粉 47.0 mg 結晶纖維素 50.0 mg 滑石 2.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 mg 20 每1膠囊 250.0 mg 以前述摻合比例，依一般方法調製膠囊劑。 (第7表） 「美克寧錠劑」 美克寧 2.0 mg 25 乳糖 45.0 mg 玉米澱粉 50.0 mg 結晶纖維素 50.0 mg 經丙基纖維素 15.0 mg 滑石 2.0 mg 30 硬脂酸鎂 2.0 mg 乙基纖維素 30.0 mg 脂肪酸甘油酯 2.0 mg 二氣化鈦 2.0 mg 1錠約有 200.0 mg

18 200533361 以前述摻合比例，依一般方法調製錠劑。 將分別製成的甲苯磺酸磺司特膠囊劑與美克寧錠劑，作成 同一個包裝。 試驗例1 :遲發性過敏性反應之抑制作用 5 本試驗根據Sawada等之方法（Clin.Exp.Allergy，27卷， 225〜231頁，1996年)實施。將卵清蛋白5|Llg與氫氧化鋁凝膠 2mg ’投藥於雄性BALB/c老鼠腹腔内，引起自動過敏反應 (Active sensitization)。免疫14〜15天後，在老鼠耳皮内注射 卵清蛋白lpg，引發耳部浮腫反應。引發前與引發後24小時 10後，以厚度測定器度(Dial thickness gage)(Peacock)測得之耳 厚度，計算出作為遲發性過敏性反應之耳浮腫(xl〇_2mm)。 供檢藥品溶解或懸浮於0.5%羥丙基甲基纖維素(HpMC) 溶液，且在於反應引發前1小時經口投藥。試驗則選擇代表 抗組織胺劑之美克寧，鹽酸二苯安明，縮蘋酸氯芬尼拉明， 15普美孕酮，從對於各藥物單獨投藥群與曱笨磺酸磺司特摻 合群之遲發性過敏性反應的作用，以統計學的方法 (Intersection union檢定）檢定遲發性過敏性反應之抑制作 用。且以小於Ρ=0·05為具有有意差。各群以8隻實施試驗。 本次摻合的抗組織胺劑與曱苯磺酸磺司特之使用，對 20於遲延型耳浮腫反應之併用效果示如第1〜4圖。第i〜4圖 中正^群係指未冒引發耳浮腫反應之群，對照群係指引 發耳浮腫反應後，以溶劑(〇.5%HPMC)代替供檢藥品投華之 情形。 $ ϋ式^結果證明，僅與美克寧併用時與單劑投藥時比 19 200533361 較，於併用效果上具有有意差(P<0 05)，而摻合美克寧與曱 苯磺酸磺司特，則有最優良的併用效果。 再者，計算耳浮腫減少50%的有效藥劑量之ED50值 時，美克寧單劑投藥時之ED%值為i6.9mg/kg，而美克寧與 5曱苯磺酸磺司特併用投藥時，美克寧之ED50值為 11.4mg/kg。從該結果了解美克寧與甲苯磺酸磺司特併用 時，可增強遲發性過敏性反應抑制效果。由於美克寧與曱 苯磺酸磺司特併用，美克寧的投藥量可減少，故應可減低 副作用之。 10 試驗例2:對於天竺鼠抗原引發遲發性鼻腔抵抗上昇之檢討 將含有lmg/mL之卵清蛋白生理鹽水lmL/隻，注射於5 週齡雄性Std: Hartley系天竺鼠之背部皮下引起自動過敏反 應（初次過敏反應）。初次過敏反應1週後及2週後，以微吸液 管將含有10mg/ml之卵清蛋白生理鹽水20μί，分別投藥於 15 兩側鼻腔（點鼻過敏反應）。初次過敏反應3週後，以微吸液 管將含有20mg/ml之卵清蛋白生理鹽水ΙΟμί，分別投藥於 兩側鼻腔引發鼻炎反應。在卵清蛋白點鼻前，10分鐘後，2 ’ 3，4，5，ό及7小時後各1次，以綜合呼吸機能測定系統 (Pulmos-I，M.I.P.S·公司），測定各個100呼吸分之鼻腔抵抗 20 (nasal airway resistance，nRaw),其平均值作為各測定時間 之nRaw。nRaw增加率之計算式如下。 各測定時間之nRaw增加率（％)=

(各測定時間之nRaw —誘發前之nRaw) +誘發前之 nRawxlOO 20 200533361 評價係以測定遲發性過敏性反應引發3〜7小時後的 gR吸增加率之曲線下面積(auc3〜7hrs)進行。另i3~7hrs係表示 引發3〜7小時後之nRaw增加率。 (AUC3 〜7hrs = l/2(l3hrs+2xl4hrs+2xl5hrs+2xl6hrs+l7hrs) 5 藥物從初次過敏反應1週後之點鼻過敏反應起至初次 過敏反應3週後之引發日期為止，在15天内1天1次反復經口 投藥。另，在於點鼻過敏反應日期（初次過敏反應1週後與2 週後）與引發日期，在卵清蛋白鼻腔内投藥1小時前，經口 投與藥物。 10 供檢藥則使用美克寧與甲苯石黃酸石黃司特，陽性對照物 質則使用多用於重度的遲發性過敏性疾病之脫氫皮醇 (Prednisolone) 〇 其結果顯示於下表。在曱苯磺酸磧司特l〇〇mg/kg與美 克寧5mg/kg併用投藥群中，遲發性鼻腔抵抗78·8%被抑制。 15由此可知甲苯磺酸績司特l〇〇mg/kg單獨群之41.9%，比美克 寧5mg/kg單獨群之54.4%，具有顯著的高度抑制效果，且相 對作為陽性對照物質使用之脫氫皮醇之62.5%，具有更強之 效果。 200533361 (第8表） 有關遲發性鼻腔抵抗上昇之抑制作用 藥劑 投藥量 (mg/k) ACU3 〜7hrs(%.hr) 抑制率(％) 正常群 — -0·7±2 8·2 — 對照群 — 482.6 ±49· 1 0 甲苯磺酸磺司特 100 280.3 ±53.6 41.9 美克寧 5 219.5 ±70·8 54.4 甲苯磺酸磺司特 +美克寧 100 5 101.8 ±53·8 78.8 脫氫皮醇 10 180.5 ±69·7 62.5 L圖式簡單說明3 5 第1圖係顯示美克寧與曱苯磺酸磺司特併用時，對於遲 發性過敏性反應的抑制作用之圖。 第2圖係顯示鹽酸二苯安明與曱苯磺酸磺司特併用 時，對於遲發性過敏性反應的抑制作用之圖。 第3圖係顯示縮蘋酸氣芬尼拉明與甲苯磺酸磺司特併 10 用時，對於遲發性過敏性反應的抑制作用之圖。 第4圖係顯示普美孕酮與曱苯磺酸磺司特併用時，對於 遲發性過敏性反應的抑制作用之圖。 【主要元件符號說明】 (無） 22

Claims (1)

1. 200533361 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組成物，係有效成分含有(a)美克寧或其在藥學上 可容許之鹽，與(b)磺司特或其在藥學上可容許之鹽之組 合者。 5 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係可供遲發性過 敏性反應引起的疾病之預防及治療用者。 3.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係可供過敏性鼻 炎、支氣管氣喘、過敏性皮膚疾病、過敏性眼疾病、急 性鼻炎或副鼻腔炎等之預防及治療用者。 10 4.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係可供鼻塞之預 防及治療用者。 5.如申請專利範圍第1〜4項中任一項之醫藥組成物，其中 相對於前述成分（a)l重量份，前述成分（b)之比例為 10〜100重量份。 15 6.如申請專利範圍第1〜5項中任一項之醫藥組成物，其中 前述成分(a)與前述成分(b)為同一製劑，或分別不同的 製劑之形態。 7. —種遲發性過敏性反應引起的疾病之預防或治療方 法，包含對罹患因遲發性過敏性反應引起的疾病之病 20 患，投與如申請專利範圍第1〜6項中任一項的醫藥組成 物之有效量。 8. —種過敏性鼻炎、支氣管氣喘、過敏性皮膚疾病、過敏 性眼疾病、急性鼻炎或副鼻腔炎等之預防及治療方法， 包含對罹患過敏性鼻炎、支氣管氣喘、過敏性皮膚疾 23 200533361 病、過敏性眼疾病、急性鼻炎或副鼻腔炎等之病患，投 吳如申请專利範圍第i〜6項中任_項的醫藥組成物之有 效量。 9· -種鼻塞之預防及治療方法，包含對罹患鼻塞之病患， 5 投與如巾請專職圍第1〜6項中任-項的醫藥組成物之 有效量。 〇· +種用攻，係將如申請專利範圍第卜6項中任一項之醫 二、、、成物用於預防或治療遲發性過敏性反應所引起的 疾病。 U·種用途，係將如申請專利範圍第卜6項中任一項之醫 藥組成物用於預防或治療過敏性鼻炎、支氣管氣喘、過 祕皮膚疾病、過敏性眼疾病、急性鼻炎或副鼻腔炎。 12二種用途，係將如中請專利範圍第卜6項中任-項之醫 樂組成物用於預防或治療鼻塞。

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