TW200539869A - Antineoplastic combinations of CCI-779 and rituximab - Google Patents

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200539869 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於使用CCI-779及利妥昔單抗（rituximab)治療 非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)。 【先前技術】 CCI-779是具有3-羥基2-(羥甲基）-2-甲基丙酸之雷帕黴 素（rapamyCin)42·酯，此雷帕黴素酯類已經在活體外及活體 內實驗中證實有顯著抑制腫瘤生長的效果。此化合物爲一般 φ 所知，別名爲庭絲若利莫斯（temsirolimus)，此種製劑及雷帕 黴素羥酯的使用，包括 CCI-779，已敘述於美國專利 5,362,7 1 8 及 6,277,983 〇 CCI-779擁有抑制細胞生長的特性，相反於細胞毒性可 延遲腫瘤惡化或腫瘤復發的時間，CCI-779被認爲擁有類似 絲若利莫斯（Sirolimus)的作用機制，CCI-779可和細胞質中 FKBP蛋白質結合並形成一複合物，並抑制mTOR酵素（在哺 乳類中爲雷帕黴素的作用目標，亦稱爲FKBP 12-雷帕黴素 φ 關聯蛋白質[FRAP])。抑制mTOR的激酶活性，即抑制多種 訊息傳遞路徑，包括細胞激素誘發的細胞增生，對於數種關 鍵蛋白質的mRNA轉譯，該蛋白質調節細胞週期的G1期和 IL-2誘導的轉錄進而抑制G1至S細胞週期的進程。此 CCI-779新的作用機制造成G1-S期的中斷，以作爲抗癌藥 物。CCI-779已被敘述作爲關於治療外衣細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma)的唯一藥品。 利妥昔單抗（rituximab)，是一種抗-CD 20單株抗體，在 200539869 美國被認可作爲治療復發或頑固，低度或囊泡，C D 2 0陽性 的Β細胞非霍奇金氏淋巴瘤。在歐洲也准許此適應症，以及 和 CHOP〔環磷醯胺（cyclophosphamide)，多索魯比辛 (doxorubicin)，文克利斯丁（vincristine)，皮質類固醇 (prednisone)〕，合倂使用治療更常見的侵略性非霍奇金氏淋 巴瘤，瀰漫性巨細胞，然而，利妥昔單抗伴隨有嚴重的副作 用，包括急性腎衰竭，嚴重的肌肉皮膚反應和心血管窘迫症。 所需的是改善治療CD20 +及外衣細胞淋巴瘤和其它非 φ 霍奇金氏淋巴瘤。 【發明內容】 本發明提供使用CCI-779及利妥昔單抗之組成物治療非 霍奇金氏林巴瘤。 本發明亦提供使用其它mTOR抑制劑，如雷帕黴素和 42-氧-(2-羥基）乙基雷帕黴素和利妥昔單抗的組成物治療非 霍奇金氏淋巴瘤，此類的42-氧-(2-羥基）乙基雷帕黴素製劑 已在美國專利5，665,772中敘述，並倂入本文參考資料中。 φ 依據本發明的使用，此術語”治療”意指治療罹患非霍奇 金氏淋巴瘤之哺乳動物，藉由提供該哺乳動物有效劑量之 CCI-779和利妥昔單抗之組成物，以抑制非霍奇金氏淋巴瘤 在此類哺乳動物的生長，根絕或是舒緩病症。 非霍奇金氏淋巴瘤是淋巴組織癌症（淋巴結，脾臟和其 它淋巴系統），非霍奇金氏淋巴瘤包括緩慢生長淋巴瘤和淋 巴性白血病，B細胞或T細胞亞型，如B細胞淋巴瘤中的B 細胞慢性淋巴細胞白血病（B-CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤 200539869 (SLL)，淋巴漿細胞淋巴瘤，淋巴結中心淋巴瘤，淋巴小裂 細胞（FSC)，淋巴混合細胞（FM)，邊緣區B細胞瘤，毛細胞 白血病，將細胞瘤/骨髓瘤，和T細胞瘤，包括大顆粒淋巴 細胞白血病，成熟T細胞白血病/淋巴瘤（ATL/L)，蕈樣黴菌 病/西舍利症候群（SSzary syndrom)。亦包括中度侵略性淋巴 瘤和源生B細胞淋巴白血病，例如B細胞前淋巴細胞白血病 (B-PLL)，衣狀細胞淋巴瘤，囊泡中心淋巴瘤，囊泡小裂細 胞（FSC)，囊泡中心淋巴瘤（囊泡大細胞）或T細胞源生性，T φ 細胞慢性淋巴細胞白血病/前淋巴細胞白血病 (T-CLL/PLL)，成熟T-細胞白血病/淋巴瘤（ATL/L)[慢性]， 血管中心淋巴瘤，血管免疫母細胞淋巴瘤，侵略性淋巴瘤包 括：B細胞大B細胞淋巴瘤，邊緣T細胞淋巴瘤，腸T細胞 淋巴瘤，補形性大細胞淋巴瘤。高侵略性淋巴瘤和淋巴性白 血病；包括前質B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（PB-LBL/L)， 勃奇氏淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma)，高度B細胞淋巴瘤，類 勃奇氏和前質T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-LBL/L)，成熟 φ T-細胞白血病/淋巴瘤（ATLL)[急性和淋巴性]，緩慢生長（低 度）B細胞淋巴瘤，例如小淋巴細胞/前淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)，囊泡淋巴瘤（少量大細胞），淋巴漿細胞淋巴瘤，邊緣 區淋巴瘤，和慢性生長T細胞亞型淋巴瘤，如大顆粒淋巴細 胞白血病，成熟T細胞白血病/淋巴瘤（ATL/L)和覃樣黴菌病 /西舍利症候群。 依據本發明，此術語”供給"（providing)，關於提供 CCI-779和利妥昔單抗，意指直接使用CCI-779或使用前驅 200539869 藥衍生物或類似物，其可在體內行程有效劑量的CC 1-77 9， 一起直接與利妥昔單抗或使用前驅藥衍生物或類似物在體 內形成有效劑量的利妥昔單抗，使用CCI-779和利妥昔單抗 的組成物也提供以次治療有效劑量使用此組成物兩者或其 中之一。 根據本文教示，次治療有效劑量可輕易被熟習該項技藝 者測量出來。在一具體例中，次治療有效劑量是指使用本發 明的組成物療法時，雖在較低劑量，但相較於單獨使用之有 φ 效劑量，該劑量是有效的。 CCI-779調配物，在美國專利5,362,7 1 8中有敘述，並 倂入本文參考資料中。CCI-7 7 9的區域專一性合成，在美國 專利6,27 7,983中敘述，並倂入本文參考資料中。又有另一 種CCI-779區域專一性合成方法，敘述在美國專利申請號 10/903,062，2004年7月30日申請，以及其對應國際專利 申請案PCT/US 2004/22860，2004年7月15日申請。利妥昔 單抗可獲自 Rituxan ® rituximab。 φ 本發明之組成物可爲部分套組形式，因此本發明包括含 有mTOR抑制劑和利妥昔單抗組合之調配物，以同時分別或 相繼使用在需要時治療哺乳動物的非霍奇金氏淋巴瘤。在一 具體例中，一種包含CCI-779和利妥昔單抗組合調配物的產 品，以同時、分別或相繼使用在需要時治療哺乳動物的非霍 奇金氏淋巴瘤。 本發明也包括一藥劑包裝，包含治療哺乳動物個體非霍 奇金氏淋巴瘤之療程，其中此包裝包含單位劑量之mTOR抑 2Q0539869 制劑及單位劑量之利妥昔單抗。在一具體例中，一藥劑包裝 包含治療哺乳動物個體非霍奇金氏淋巴瘤之療程，此包裝包 含單位劑量之CCI-779及單位劑量之利妥昔單抗。 雖然本發明之組成分可以經由相同路徑投與，但根據本 發明之產品或包裝可以包含mTOR抑制劑，如CCI-779，可 經由不同於利妥昔單抗的路徑來投與使用，例如其中一組成 物可以口服使用，而另一種則以靜脈注射方式使用。在一具 體例中，CCI-779是以口服方式使用，利妥昔單抗則以靜脈 | 注射方式給與。其它的變異對熟習該項技藝者應顯而易見， 並包括於本發明範圍內。 【實施方式】 以典型的化學治療爲例，劑量使用是經由治療的醫師密 切監控著，主要基於多重因素，包括疾病的嚴重程度、疾病 的反應、任何治療所相關的毒性、年齡、病人的健康狀況。 基於CCI-779所獲得的結果，以計畫方案每週靜脈注射起始 劑量介於25至175毫克。其它劑量和變異性是可預期的， φ 而且可透過醫師的諮詢得知。CCI-779建議以靜脈注射或以 錠劑或膠囊的形成口服使用。其它的服用途徑亦具有彈性， 如經由植入物注射方式（除靜脈注射外，如腹膜內或皮下注 射）經直腸、鼻腔、陰道和皮膚等等。 至於利妥昔單抗，可以單一劑量或多重劑量使用。在一 具體例中，單一劑量係以靜脈注射提供之，濃度從10至 500mg/m2,從 50 至 500mg/m2，從 100 至 5 00mg/m2 或從 250 至5 00mg/m2。在另一具體例中，以計畫方案每週靜脈注射 200539869 起始劑量從350至400mg/m2/week 4至8週;ξ 週，或每週靜脈注射375mg/m2/week 4至8週 週。以及可能每3至6個月再次注射。其它劑 可以預期的，而且可透過醫師的諮詢得知，利 以皮下注射使用。 如本文所述，次治療有效劑量之利 CCI-779，組合使用時可達到治療效果。例如 合倂使用，利妥昔單抗可以使用較平常低5 3 φ 25%或15至20%的劑量。例如，所得利妥昔單 從大約 315 至 380mg/m2/week 靜脈注 350mg/m2/week或更低。使用次治療有效劑量 可以預期降低利妥昔單抗的副作用。 劑量多寡變化依照服用方式而有所改變， 常是靜脈注射高5至10倍的劑量，也就是每 lOOOmg的CCI-779。可預期的是CCI-779加上 組成物可以視爲唯一的活性化療物，或可當爲 • 的化學療法中成員之一。合倂化學治療藥物的 要考慮減輕每種藥物的劑量，以增加每種藥物 如同本發明組成物包含至少兩種活化的抗癌藥 成物的使用也正提供組成物所使用的每一種藥 或兩者常常是在次療法的有效劑量。例如C CI -單一使用劑量的5至5 0 %，1 0至2 5 %，或1 5 月艮用。 如同在本發明中，此組成物可以是同時驾 获從4、6或8 或從4、6或8 量和變異性是 妥昔單抗建議 妥昔單抗和 若與 CCI-779 乏5 0%、10至 抗的劑量可以 射，或大約 的利妥昔單抗 例如，口服常 G週125mg至 利妥昔單抗的 其它抗癌藥物 使用，常常需 的安全範圍。 物，而此種組 劑，其中之一 -779可以低於 至20%的劑量 3交替使用，如 -10- 200539869 CCI-779可以不同於利妥昔單抗在化學治療療程中的另一個 時間給與。此時間的差異介於此兩者藥物的使用可以是數分 鐘、數小時、數日、數週或更久。因此，此名詞，，組成物，，不 一定意旨在同時使用或當作一單一劑量，而是組成物中每種 成份是在需要的時候給與服用，此藥品也可以藉由不同方式 月艮用。 口服配方包括本發明的活性化合物及任何一種傳統口 服形式：包括錠劑、膠囊·，口腔內形成：口含片、糖錠及口服 φ 液：懸浮液或藥水。膠囊可包含活性化合物的混合加上非活 性的塡充物及/或稀釋劑如藥用澱粉（如玉米、馬鈴薯或木薯 澱粉）、糖、人工糖精、粉狀纖維，如晶體和微晶纖維、榖 粉、明膠、樹膠等等。有用的錠劑配方可以傳統壓縮、濕顆 粒或乾顆粒的方式和利用藥用稀釋劑、結合劑、潤滑劑、分 解劑、表面緩和劑（包括表面擴張劑）、懸浮或穩定劑，包括， 但並不侷限於此，如硬脂酸鎢鹽、硬脂酸、滑石、硫酸月桂 鈉脂鹽、微晶纖維素，羧甲基纖維鈣、普維酮、明膠、藻蛋 φ 白酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉鹽、複合矽酸鹽、碳酸 鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸雙鈣、硫酸鈣、乳 糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石、乾澱粉和糖粉。建議 的表面緩和劑例子包括，但並不侷限於此，如Poloxamer 188，活性消毒滅菌染（benzalkonium chloride)，硬脂酸齡 鹽、十六醇及十八醇混合物、聚乙二醇乳化臘、己六醇內醚 酯、二氧化矽膠、磷酸、十二烷硫酸鹽、鎂鈷矽酸鹽和三乙 醇銨。口服配方可利用標準延遲或時間釋放的配方來改變活 -11- 200539869 性成份的吸收。口服配方也可將活性內容物加入水中或果汁 中一同服用，不過需要適當的溶解劑及乳化劑。和具有3 -羥基- 2-(羥甲基）-2-甲基丙酸之雷帕黴素42-酯的較佳口服 配方已敘述在美國專利公開號碼No .2 004/0 07 7677 A1，公開 時間2004年4月22日，該文倂入本文參考資料。 在某些例子，依據需求可將此組成物以噴霧劑形式直接 使用於呼吸道。 此組成物也可以注射或腹膜內使用，這些活性成份的藥水 φ 或懸浮劑是一自由鹼鹽或藥用鹽類，可以在水中並適當與表面 擴張劑混合，如經基丙基纖維素（Hydroxy-propylcellulose)。也 可以使用甘油，液體多聚乙二醇並將之混合於油中。此製品 包含防腐劑預防微生物的滋生以供在正常環境下儲藏及使 用。 藥物學上適當的注射配方包括無菌水溶液或離散劑以 及無菌粉末，以供即時無菌注射水溶液或離散劑的使用配 製。在所有的例子中，必須是無菌以及是液體的形態，以利 φ 注射針筒的使用，它也必須在製作過程及儲存中保持穩定 性，而且在抵抗微生物如細菌及黴菌的污染下保存。 載體可以是溶液或分散介質，例如水、乙醇、聚合脂（如 甘油、丙烯乙二醇和液體多聚乙二醇），及其適當的混合物 和植物油。具有3-羥基-2-(羥甲基）-2-甲基丙酸之雷帕黴素 42-酯之較佳注射配方已在美國專利公開號碼 NO.2004/0167152A1中敘述。公開時間2004年8月26日， 該文倂入本文參考資料。 -12- 200539869 爲達揭示之目的，所謂經皮膚服用意指包括所有經由體 表和身體內層的服用方式，包括表皮及黏膜組織。此類服用 方式可以使用目前的組成物，或其藥物學上可接受的鹽類， 以外用藥水、乳液、泡沫膠、貼布、懸浮液、溶液及塞劑（直 腸和陰道）。 經皮膚服用，可以藉由含有活性成份的經皮貼布達成， 載體對於活性成分成惰性，對皮膚無毒，並允許經由皮膚吸 收至體內而進入血液中。此載體可以是乳液、藥膏、糊膏、 Φ 凝膠和塡充劑。乳液和藥膏可以是黏稠液或半固體的乳劑 (油在水或水在油中的形式）。糊膏由溶解於石油或親水性石 油中，適當活性成份的吸附粉末所組成。多種塡充劑是使用 半透膜外衣包裹活性成份有或無載體，或包含活性成份的間 質，以釋放活性成份至血流中。其它塞劑可以文獻中得知。 塞劑配方可以使用傳統物質，包括可可油（額外添加或 不添加蠟以改變塞劑的熔點）和甘油，水溶性塞劑也可被使 用，如多種分子量的多聚乙二醇。 φ 所有專利、專利公開、文章和其它文件的引用皆列於參 考資料中。顯而易見的是，對於熟習該項技術者對本文所述 專一具體例之修改並不背離本發明的主旨。 【圖式簡單說明】 te 〇

Claims (1)

1. 200539869 十、申請專利範圍： 1· 一種用於治療哺乳動物非霍奇金氏淋巴瘤（n on-Hodgkin’s 1 y m p h o m a)之方法，其包括提供該哺乳動物有效劑量的 CCI-779和利妥昔單抗（rituximab)之組成物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中CCI-779或利妥昔單 抗或兩者以次治療有效劑量提供。 3·—種用於治療哺乳動物非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)之方法，其包括提供該哺乳動物有效劑量的 m-TOR抑制劑和利妥昔單抗（rituximab)之組成物。 4. 如申請專利範圔第1項之方法，其中m-TOR抑制劑或利 妥昔單抗或兩者以次治療有效劑量提供。 5. 如申請專利範圍第3項或第4項之方法，其中m-TOR抑 制劑爲雷帕黴素（rapamycin)。 6·如申請專利範圍第3項或第4項之方法，其中m-TOR抑 制劑爲42-氧-(2-羥基）乙基雷帕黴素。 7· —種CCI-779和利妥昔單抗（rituximab)之組成物之使用， ，其係用於製備藥劑以治療哺乳動物非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma) 〇 8·如申請專利範圍第7項之使用，其中CCI-779或利妥昔單 抗，或兩者，以次治療有效劑量提供。 9· 一種m-TOR抑帋[J劑和利妥昔單抗（rituximab)之組成物之 使用，其係用於製備藥劑以治療哺乳動物非霍奇金氏淋巴 瘤（non-Hodgkin’s lymphoma) 〇 10·如申請專利範圍第9項之使用，其中m-TOR抑制劑或利 -14- 200539869 妥昔單抗’或兩者，以次治療有效劑量提供。 1 1·如申請專利範圍第9項或第10項之使用，其m_T OR抑制 劑爲雷帕黴素（rapamycin)。 1 2 ·如申請專利軺圍弟9項或第1 〇項之使用，其中m - T O R抑 制劑爲42-氧-(2-羥基）乙基雷帕黴素。 13· —種含有CCI-779及利妥昔單抗（rituximab)組合調配物之 產品，其係以同時、分別或相繼用於治療哺乳動物非霍奇 金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)。 14·—種含有m - T O R抑制劑和利妥昔單抗（r i t u X i m a b)組合調 配物之產品，其係以同時、分別或相繼用於治療哺乳動物 非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)。 15 · —種含有治療哺乳動物個體非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma)療程之藥劑包裝，其包括（a)至 少一單位的 CCI-779和（b)至少一單位的利妥昔單抗 (rituximab)於一單位劑型。 16. —種含有治療哺乳動物個體非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma)療程之藥劑包裝，其包括（a)至 少一單位的m-TOR抑制劑和（b)至少一單位的利妥昔單抗 (rituximab)於一單位劑型。 17. —種用於治療哺乳動物非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)之醫藥組成物，該組成物包括（a)至少一單位的 CCI-77 9和（b)至少一單位的利妥昔單抗（rituximab)於一單 位劑型和一製藥學上可接受的載體。 1 8 . —種用於治療哺乳動物非霍奇金氏淋巴瘤（η ο η - Η 〇 d g k i η ’ s -15- 200539869 1 y m p h o m a)之醫藥組成物，該組成物包括（a)至少一單位的 m-TOR抑制劑和（b)至少一單位的利妥昔單抗（rituximab) 於一單位劑型和一製藥學上可接受的載體。

   -16- 200539869 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Μ 〇 j \ \\ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：