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TW200538127A - PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases - Google Patents

PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases Download PDF

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TW200538127A
TW200538127A TW094111008A TW94111008A TW200538127A TW 200538127 A TW200538127 A TW 200538127A TW 094111008 A TW094111008 A TW 094111008A TW 94111008 A TW94111008 A TW 94111008A TW 200538127 A TW200538127 A TW 200538127A
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TW
Taiwan
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methyl
amino
substituted
group
phenyl
Prior art date
Application number
TW094111008A
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English (en)
Inventor
Shomir Ghosh
Amy M Elder
Kenneth G Carson
Kevin T Sprott
Sean J Harrison
Frederick A Hicks
C Renou Christelle
Reynolds Dominic
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
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Filing date
Publication date
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Description

200538127 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明化合物及其藥學上可接受之組合物係有效作為 CRTH2與其天然配位體PGD2間之交互作用之抑制劑。因 此，本發明化合物及其醫藥組合物可用於治療炎性病症及/ 或具有炎性成份之病症。 【先前技術】 | CRTH2為G蛋白質偶合之化學吸引劑受體，其係表現於
Th2 細胞（Nagata 等人，Tmmw⑽/.，1999, /(52, 1278-1286)、嗜伊紅細 胞及嗜鹼細胞（Hirai 等人，J· βφ· MM·，2001，255-261)上。前 列腺素D2 (PGD2)為CRTH2之天然配位體，且為自肥大細胞產 生之主要炎性介體。已証實CRTH2藉由PGD2之活化作用會 引致Th2細胞之潛移與活化作用（Hirai等人，/·五切· Λίβί/· 2001， /93, 255-261; Gervais 等人，J· C/z>z· /mmwm?/· 2001，7仍，982-988)， 其依次藉由直接或間接引致效應子細胞（譬如嗜伊紅細胞 φ 與嗜鹼細胞）之潛移、活化、引動及延長存活，而涉及過敏 性炎性回應之編製（Sanz 等人，/· 1998, 7(50，5637_5645 ;
Pope 等人，《/· 乂/仏恐 C7z>2. Tmmw⑽/_ 2001，/05, 594-601 ; Teran L.M·， C版βφ. 乂/fergy 1999, 29, 287-290)。PGD2在引發並維持過敏性發 炎上之角色，亦已在氣喘之老鼠模式中証實，其方式是顯 示PGD2於活體内藉由PGD2合成酶之過度產生會使氣道發 炎更為惡化（Fujitani 等人，/· 2002, 7(55, 443- 449)。 因此，一些化合物，其係為CRTH2與PGD2之間交互作用 之調制劑，較佳為抑制劑，應可用於治療藉由CRTH2、 100881 200538127 PGD2、Th2細胞、嗜伊紅細胞及/或嗜鹼細胞所媒介之疾病 與病症。此等疾病包括但不限於過敏性病症、氣喘病症及 炎性病症，譬如過敏性鼻炎、過敏性氣喘、枝氣管縮小、 異位性皮炎及系統炎性病症。 【發明内容】 1·本發明化合物之一般描述： 本發明化合物及其藥學上可接受之組合物，係有效作為 • CRTH2與其天然配位體PGD2間之交互作用之抑制劑。因 此，本發明化合物及其醫藥組合物可用於治療炎性病症及/ 或具有炎性成份之病症。本發明係關於以結構式①表示之 化合物
或其藥學上可接受之鹽，其中： 環A為視情況經取代之單環狀芳族； R 為-X! «R1 ; Rx為-X2-r4 ; χι與&各獨立為_S(〇)2 ·、 R1為： -C(O)-或一c(〇)NH-; A)具有5-6個環原子 合至單環狀非芳族 之芳族基團或雜芳族基圏，細稠 雜環或單環狀芳 衣狀方知或雜芸竑 雜芳族 100881 200538127 環，其中非芳族雜環、芳族環或雜芳族環係視情況 經取代；或 B)具有5-6個環原子之芳族基團或雜芳族基團，被以 下取代： i) Ti-V-T-RY ; ii) Ti_V-T-M-RY ;或 iii) V-R9，其中R9為視情況經取代之非芳族碳環 φ 狀或雜環狀基團； 且其中具有5-6個環原子之芳族或雜芳族基 團，係視情況進一步被1-2個以Rz表示之獨立經選擇 之基團取代； 各RZ係獨立選自鹵素、_烷基、R。、-OR。、-〇(鹵 烷基）、-SR。、-N02、-CN、-N(R，)2、-NR，C02R0、 -NR，C(0)R0 、 -NR，NR，C(0)R0 、 _N(Rf)C(0)N(R，)2 、 -NR，NR，C(0)N(R 丨)2 、-NR 丨 NR，C02R0 、_C(0)C(0)R0 、 φ -C(0)CH2C(0)R°、-C02R°、-C(0)R°、-c(o)n(r°)2、 -0C(0)R°、_OC(0)N(R〇)2、-S(0)2R〇、-S02N(R’)2、_S(0)R0、 -NR，S02N(R，)2、擺，S02R0、-C(=S)N(R，)2 及-C(=N办 各R’係獨立為氫、烷基、-C(0)0R°、S(0)2R°或 -C(0)R° ； 各R°係獨立為氫或烷基、非芳族雜環族基團或 芳族基團，且以R。表示之烷基、非芳族雜環族基團 及芳族基團，係視情況被一或多個以R#表示之獨立 經選擇之基團取代； 100881 200538127 11#為 R+、-OR+、-0(函烷基）、-SR+、-N02、-CN、 -N(R+)2、-NHC02R+、-NHC(0)R+、-NHNHC(0)R+、 -NHC(0)N(R+)2、-NHNHC(0)N(R+)2、-NHNHC02R+、 -C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、-C02R+、-C(0)R+、 -C(0)N(R+)2、-0C(0)R+、_oc(o)n(r+)2、-S(0)2R+、 S02N(R+)2、-S(0)R+、-NHS02N(R+)2、-NHS02R+、 -C(=S)N(R+)2 或-C(=NH)-N(R+)2 ; φ R+為-H、q -C3烷基、單環狀雜芳基、非芳族雜 環族基團或苯基，視情況被烧基、iS烧基、烧氧基、 鹵烷氧基、基、-CN、-N02、胺、烷基胺或二烷 基胺取代；或-N(R+)2為非芳族雜環族基團，其條件 是，以R+與-N(R+)2表示而包含二級環胺之非芳族雜 環族基團，係視情況經醯基化或烷基化； V 為共價鍵、-0-、-C(O)·、_N(R’）-、-S_、_S(0)_、 -C(0)NR5-、-NR5C(0)-、-S(0)2NR5-、_NR5S(0)2-或 鲁 -S(0)2· T為Ci_i〇’為直鍵次烧基， T1為共價鍵或CVio直鏈次烷基，其中T與T1 一起 含有不超過10個碳原子，且其中Τ與Τ1係在任一個 或多個可取代之碳原子處，視情況且獨立地被鹵化 物、烧基、攣二烧基、孿二鹵基、iS烧基、烧氧基、 鹵烷氧基、螺環烷基、視情況經N-取代之含氮螺非 芳族雜環族基團、胺、烷基胺、二烷基胺、烷氧基 或羥基取代； 100881 200538127 Μ為視情況經取代之基團，選自單環狀芳族、 雜芳族、單環狀非芳族碳環狀或雜環狀基團； RY 為-C(0)0R5、-C(0)R5、-0C(0)R5、-C(0)N(R5)2、 -NR5C(0)R5、-NR5C(0)0R5、-S(0)2R5、-S(0)2C0R5、 -S(0)2N(R5)2、_NR5S(0)2R5、-NR5S(0)2R5、S(0)20R5、 -S(0)0R5、-S(0)R5、_SR5、-C(0)NR5S(0)2R5、-CN、 -NR5C(0)N(R5)2、-0C(0)N(R5)2、-N(R5)2、-OR5、視情 Φ 況經取代之非芳族雜環族基團或視情況經取代之 雜芳基； 其條件是，當V為共價鍵時，T為C2_1()，且當V 為-0-、-S·或-N(R’)-，而 RY 為-CN、-OH、-SH、-N(R5)2 時 ’ T 為 C2 - 1 〇 ’ 各R5係獨立為-Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、羧 基烷基、-C(0)0CH2C6H5、S(0)2CH3、-C(0)0H、 -C(0)0Me、-C(0)0Et、C(0)NH2、苄基、四氫吡咯基、 • 嗎福啉基，或-N(R5)2為含氮非芳族雜環族基團； R2為Ch烷基； R3為視情況經取代之單環狀或雙環狀基團，選自芳族、 雜芳族、非芳族碳環族及非芳族雜環族；且 R4為烷基或CV3羥烷基。 於一項具體實施例中，係提供式I化合物或其藥學上可接 受之鹽，其中： 環A為視情況經取代之單環狀芳族； R 為-Xi -R1 ; 100881 -10- 200538127
Rx 為-X2-R4 ;
Xi 與 X2 各獨立為 _S(0)2 -、-C(O)-或-C(0)NH-; R1為：A)具有5-6個環原子之芳族基團或雜芳族基團’ 被以下取代： i) Ti-V-T-RY ; ii) Ti-V_T-M_RY ;或 iii) V-R9，其中R9為視情況經取代之非芳族碳環 φ 狀或雜環狀基團； 且其中以R1表示之芳族或雜芳族基團，係視情 況進一步被1-2個以Rz表示之獨立經選擇之基團取 代；或 B)具有5-6個環原子之芳族基團或雜芳族基 團，經稠合至單環狀非芳族雜環或單環狀芳族 環，其中非芳族雜環或芳族環係視情況經取代丨 各1^係獨立選自鹵素、鹵烷基、R0、-OR0、·0(鹵烷基）、 • -SR0、-N02、-CN、-N(R，)2、-NR，C02R0、-NR?C(0)R0、 -NR，NR，C(0)R0、-N(R，)C(0)N(Rf)2、-NR，NR，C(0)N(R，)2、 -NR’NR，C02R0、-C(0)C(0)R0、_C(0)CH2C(0)R0、-C02R0、-C(0)R0、 -C(0)N(R〇)2、-0C(0)R°、-0C(0)N(F°)2、-S(0)2R。、-S02N(R’)2、 -S(0)R°、_NR，S02N(R’)2、_NR，S02R。、-C(=S)N(R’)2 及 -C(=NH)-N(R，)2 ; 各 R’係獨立為氫、烷基、-C(0)0R。、S(0)2R。或-C(0)R。； 各R°係獨立為氫或烷基、非芳族雜環族基團或芳族基 團，且以R°表示之烷基、非芳族雜環族基團及芳族基團， 100881 -11 - 200538127 係視情況被一或多個以R#表示之獨立經選擇之基團取代； R# 為 R+、-OR+、-〇(i 烷基）、-SR+、·Ν02、-CN、-N(R+)2、 -NHC02R+、-NHC(0)R+、_NHNHC(0)R+、-NHC(0)N(R+)2、 -NHNHC(0)N(R+)2、-NHNHC02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、 -C02R+、-C(0)R+、-C(0)N(R+)2、-0C(0)R+、-0C(0)N(R+)2、 -S(0)2R+、-S02N(R+)2、-S(0)R+、-NHS02N(R+)2、-NHS02R+、 -C(=S)N(R+)2 或-C(=NH)-N(R+)2 ; φ R+為-H、q -C3烷基、單環狀雜芳基、非芳族雜環族基 團或苯基，視情況被烷基、產烷基、烷氧基、齒烷氧基、 鹵基、-CN、_N02、胺、烷基胺或二烷基胺取代；或-N(R+)2 為非芳族雜環族基團，其條件是，以R+與-N(R+)2表示而包 含二級環胺之非芳族雜環族基團，係視情況經醯基化或烷 基化； RY 為-C(0)0R5、-C(0)R5、-0C(0)R5、-C(0)NR52、-NR5C(0)R5、 -NR5C(0)0R5 ^ -S(0)2R5 ^ -S(0)2C0R5 ^ -S(0)2NR52 ^ -NR5S(0)2R5 > • -NR5S(0)2R5 、 S(0)2OR5 、 -S(0)0R5 、 -S(0)R5 、 -SR5 、 -C(0)NR5S(0)2R5、_CN、-nr5c(o)nr52、-oc(o)nr52、_NR52、 -OR5、視情況經取代之非芳族雜環族基團或視情況經取代 之雜芳基； V 為共價鍵、-0-、-C(O)-、-N(R’)-、-S-、-S(O)-、-C(0)NR5-、 -nr5c(o)-、-s(o)2nr5-、-nr5s(o)2-或-s(o)2-; T為，為直鏈次烷基；其條件是，當v為共價鍵時， T為 C2_10，且當V為-0-、-S_ 或-N(R’)-，而 RY 為-CN、-OH、 -SH、-N(R5)2 時，T 為 C2_1(); -12- 100881 200538127
Tl為共價鍵或直鏈次燒基，其中^T1—起含有不 超過1〇個碳原且其中τ與…系在任-個或多個可取代 之碳原子處，視情況且獨立地被鹵化物、烷基 '孿二烷基、 孿二處基、齒烷基、烷氧基、齒烷氧基、螺環烷基、：情 況經N-取代之含氮螺㈣族雜環族基團、@、烧基胺、二 烷基胺或羥基取代；
各R係獨立為_H、貌基、鹵烧基、_基、録烧基、 -C(〇)OCH2C6H5 ^ S(0)2CH3 ^ -C(0)0H ^ -C(〇)OMe ^ -C(0)〇Et ^ 。(〇輝2、苄基、四氫吡咯基、嗎福啉基，或娜、為含氮 非芳族雜環族基團； 、Μ為視情況經取代之單環狀芳族、雜芳族或視情況經取 代之單裱狀非芳族碳環狀或雜環狀基團； R2為Cb3烷基； R為具有5-6個環原子之視情況經取代之芳族基團；且 R4為Ch烷基或Cl3羥烷基。 下文定義術語”芳族基團”、”雜芳族基團”、”非芳族碳 衣及非芳族雜環族基團”之段落，係提供關於Μ之適當意 Μ 之特殊實例。以Μ表示之芳族環之適當取代基係如關於 <疋義；關於碳環族與非芳族化合物之適當取代基，均 如下 6 文定義此兩種基團之適當取代基之段落中所述。 在某些方面，本發明化合物係為下列化合物之一以外之 化合物： ® R1為經V-T-RY對位取代之苯基，R2為甲基，R3為對氣笨 基 ’ RX 為 c(o)ch3，& 為-c(0)，且 V 為-0-時，T-RY 為 100881 -13- 200538127 -CH2 -CH2 -C(CH3 )2 -CONH2、-CH2 -CH2 -C(CH3 )2 -OH、-CH2 -CH2 -CH2 -C(CH3)2_OH、-CH2-CH2-C(CH3)2-COOH、-CH2-C(螺環丙基）-CH2 -COOH 或-CH2 -C(CH3 )2 -COOH。 當R1為經V-T-RY對位取代之苯基，R2為甲基，R3為對氯苯 基，Rx為C(0)CH3，&為<(〇)，且v為共價鍵時，則T-RY為 -CH2-CH2-COOH。 當R2為曱基，R3為對氣苯基，RX為C(〇)CH3，Χι為c(〇)， φ 且以為經V-R9對位取代之笨基，其中R9為視情況經取代之 非芳族雜環族基團時，v為共價鍵，R1為嗎福啉基、N_ 乙氧羰基-4-六氫吡啶基、N_乙醯基_4•六氫吡啶基、N•乙氧羰 基-4-六氫吡啶-3-烯基、队四氫吡咯基、N_乙基-Ν，_六氫吡啡 基、Ν-乙醯基-Ν’-六氫吡畊基、Ν_(2，_經乙醯基）_Ν，_六氫吡畊 基、N-(CH2C(0)0H_N’-六氫吡畊基或n_(CH2c(0)Nh2)界六氫吡 畊基。 當R2為甲基，R3為對氣苯基，RX為C(〇)CH3 ，X!為 C(O)， 籲且Rl為經V-R9對位取代之苯基，其中R9為視情況經取代之 非芳族雜環族基團時，V為_〇_，Ri為沣乙氧羰基斗六氫吡 σ定基或N-乙醢基-4-六氫吨π定基。 當r2為甲基，r3為苯基，RXac(0)CH2CH3，Χι為c(〇)，且 R1為經非芳族雜環族基團對位取代之苯基時，Rl為N_乙醯 基-4-六氫吡啶基或N-嗎福琳基。 當R2為曱基，R3為對氯苯基，RX為c⑼CH3，&為c(〇)， 且R1為經稠合至視情況經取代之非芳族雜環族基團之苯基 時’ R1為四氫呋喃基或N，-甲基嗎福啉基。 100881 -14- 200538127 * R為甲基，R3為對氯苯基，Rx為C(0)CH3，Xi為C(O)， 且R1為經非芳族雜環族基團對位取代之吡啶基時，Rl為N_ 嗎福啉基。 虽R為甲基，R3為對氯苯基，Rx為C(0)CH3，&為C(O)， 且R1為經稠合至視情况經取代之芳族基團之苯基時，“為 N_異丙基二唑基、队甲基三唑基、N_異丙基咪唑基、2_甲基 _N-备乙基哺嗤基、2_甲基_N_羧甲基咪唑基、n_羧乙基-三唑 _ 基_N-異丙基p比a坐基。 當汉2為甲基，R3為對氯苯基，Rx為C(0)CH3，&為〇：0)， 且R1為經稠合至視情況經取代之芳族基團之咪唑基時，Rl 當R2為甲基，R3為對氣苯基 且R1為經稠合至視情況經取代 ，Rx 為 C(0)CH3，&為(3(0)， 之方族基團之π塞嗤基時，R1 為苯基 於些具體貫施例中，本發明化合物為本申請人於2003 年10月4曰提出申請之美國專利申請案1〇/678,872 (其全部内 谷係併於本文供參考）中所揭示化合物以外之化合物。 於其他具體實施例中，本發明化合物為以下除外之化合 物： (±)-順式孙[1-(1沁吲哚-2-羰基）-2_甲基-1，2,3,4-四氫_喳啉-4-基]也笨基_丙醯胺；（±)_順式-N-[l_(苯并呋喃-2-羰基）_2-曱基 1,2’3,4’氫—奎啉冰基]-N-苯基-丙醯胺；（±)_順式_{4_[2·曱基 冰(笨基β丙醯基-胺基>3,4-二氫-2H-喳啉小羰基]-苯氧基卜醋 酸乙酿；（±)_順式-{4-[2-曱基-4-(苯基·丙醯基-胺基）_3,4_二氫 100881 -15 - 200538127 -2H4奎啉-1-羰基]-苯氧基卜醋酸；（±>順式_n_{2_t基小[4_(2_嗎 福啉冰基_乙氧基）_苯f醯基]，氫_喹啉冰基}_n_苯基 丙醯胺’·（ 土)-順式-N-[K44$〒醯基甲氧基-苯甲醯基）_2_甲基 _1，2,3,4_四氫-峻琳冰基]_N•苯基_丙醯胺；（±>順式-叫…分羥 基冬甲基·丙氧基）·苯甲醯基]_2_甲基汔2,3,4_四氫-喹啉斗 基}-N-苯基-丙醯胺；（±>順式_Ν_Π_(4_二甲基胺甲醯基甲氧基-苯甲醯基）-2_甲基-1又3,4_四氫峙啉斗基]_Ν_苯基-丙醯胺；（士)_ • 順式-Ν_[1_(苯并[b>塞吩-3-羰基）-2-甲基{2,3+四氫·喹啉斗 基]-Ν-苯基-乙醯胺；（±>順式苯并间嘍吩丨羰基)_2_甲基 -1，2,3,4-四氫奎啉斗基]-N-苯基-丙醯胺；⑴-順式乙醯基 -苯基-胺基>2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉小羰基]_苯基胺基卜醋 酸，（±)-順式-N-[l-(l-異丙基-1H_苯并三唑-5-羰基）-2_甲基 -1，2,3,4-四氫^奎琳-4-基]_N-苯基丙醯胺；（±)_順式·4_{4-[2-甲基 冰(苯基_丙醯基-胺基>3头二氫·2Η_喳啉+羰基]•苯基卜六氫 叶匕咬-1-羧酸乙酯；（±)·順式_Ν_[2_甲基小(4-六氫吡啶冬基_苯甲 _ S篮基）-1，2,3,4_四氫^奎淋-4-基]-Ν-苯基丙酿胺；)_順式 -Ν-{1-[4-(1-乙醯基_六氫吡啶冰基）-苯甲醯基]_2_甲基-l，2,3,4-四 氫…奎琳-4-基}-Ν-苯基-丙酸胺；（±)_順式-Ν-{1-[4-〇乙基-六氫吡 "定-4-基）-苯曱醯基]-2-甲基-1，2,3,4_四氫-峻啉-4-基}-Ν_苯基·丙 酿胺；（±)-順式善{2_甲基·1-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯 基Η，2,3,4-四氫-喹啉-4-基}-Ν_苯基·丙醯胺；（±)_順式_Ν-[2_曱基 +(4_甲基_3,4_二氳·2Η_苯并[1，4]噚畊-7-羰基）-1，2,3,4-四氫-喳啉 -4-基]笨基-丙醯胺；（±)_順式-Ν-[2-曱基_1-(4-嗎福啉-4-基-笨 曱醯基）-1，2,3,4_四氫#奎啉-4-基]-Ν-苯基-丙醯胺；（±)-順式-Ν-[2- 100881 -16- 200538127 甲基·1_(4-四氫被嘻小基苯曱醯基w，2,3,4_四氫_峻啉冰基]* 苯基-丙醯胺；（±)-順式-2-{4-[4-(乙醯基-苯基-胺基）-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳琳-1-幾基]-苯基胺基卜丙酸甲酯；（±)_順式 _2-{4-[4-(乙醯基-苯基-胺基）_2_甲基_3,4_二氫-2H-喹啉-1-羰基]-苯基胺基}-丙醯胺；（±)-順式-N-|>(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜 烯各羰基）-2-甲基_1，2,3,4-四氫^奎啉_4_基]-N-苯基-丙醯胺；（±)-順式_Ν-[1-(苯并[C]異噚唑_3_羰基）_2_甲基-l，2,3,4_四氫啉-4_ φ 基苯基丙酿胺；（±)·順式_4-(4·{4-[(4-氯苯基）-丙醯基-胺 基]_2_甲基-3,4-二氫_2Η-喹啉小羰基卜苯氧基）_丁酸乙酯；（±)_ 順式_4-(4_{4-[(4-氯苯基）_丙醯基_胺基]_2_甲基-3,4-二氫-2Η_喹 m炭基卜苯氧基）-丁酸；⑴_順式_Ν-(4_氣苯基）善{2_曱基 -1_[4-(1Η-四唾-5-基甲氧基）_苯甲醯基四氫^奎啉斗基卜 丙醯胺；（±)_順式-N-(4-氯苯基)_Ν_{1-[4-(3·羥基-2,2-二甲基-丙氧 基）-苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫^奎琳_4_基}-乙醯胺；（±)-順 式-3-(4-{4-[乙醯基_(4_氣苯基）_胺基]甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-# 幾基卜苯氧基）_2,2_二甲基丙酸甲酯；（±)-順式-N-(4-氣苯 基）-N-[l-(4-環戊氧基-苯甲醯基）_2_甲基_i，2,3,4-四氫啉-4· 基]-乙醯胺；（±)_順式-Ν-{1-[4_(4-乙醯基-六氫吡畊-1-基）_苯甲醯 基]-2-甲基-1，2,3,4_四氫—奎啉-斗-基}-Ν-(4·氯苯基）-乙醯胺； (2S，4R)-N-(4-氣苯基甲基-1-(4-嗎福啉-4-基·苯甲醯 基）-1，2,3,4_四氫-p奎啉冰基]-乙醯胺；（2S，4R)_4-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2_甲基_3,4-二氫一2H-4啉小羰基}苯氧基）-丁 酸；（2S，4R)-N-(4_氣苯基）|[2_甲基-1-(6-嗎福啉-4-基4啶-3_羰 基H，2,3,4-四氫-峻啉冰基]_乙醯胺；（2S，4R)_4-(4-{4-[乙醯基_(4· 100881 -17- 200538127 氯苯基）-胺基]-2-甲基_3,4-二氫-2H-喹啉小羰基}-苯氧基）_六氫 外匕淀-1-魏酸乙酯；（2S，4R)-N-(4_氯苯基）-N_{2-甲基_1·[4-(2·嗎福 琳-4-基-乙氧基）-苯甲醯基]四氫^奎啉冬基卜乙醯胺； (2S，4R)-(4-{4-[乙醯基_(4_氣苯基)_胺基]_2_甲基_3,4_二氫-2H-喹啉 小幾基}-苯氧基）_醋酸；（2S，4R)-N_(4_氯苯基)-N_{2-甲基_1-[4-(1Η-四唾-5-基曱氧基）-苯甲醯基]+2,3+四氫啉斗基卜乙醯 胺；（2S，4R)-N-{l-[4-(l-乙醯基-六氫吡啶_4_基氧基）苯曱醯基]-2-φ 甲基-1，2,3,4-四氫·p套啉_4_基}-N-(4-氯苯基）_乙醯胺；（2S，4R)-N-(4- 氣苯基）-N-{2-甲基比啶-4-基甲氧基）-苯甲醯基]_i，2,3,4-四 氫…奎啉_4-基}-乙醯胺；（2S，4R)-4-(3-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺 基]-2-曱基-3,4-二氫-2H-峻琳小¥炭基卜苯氧基）-丁酸； (2S，4R)-4-(4-{4_[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-曱基-3,4-二氫-2H-峻 啉-1-羰基}-苯基）_六氫吡啶-1·羧酸乙酯；（2S，4R)_N_(4-氣苯 基）-N_[2-甲基小(4_四氫吡咯小基-苯甲醯基）·ι，2,3,4-四氫峻啉 •4_基]-乙醯胺；（2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν-[1-(1-異丙基-1Η-苯并三 φ 唑_5·羰基）-2-曱基_1，2,3,4_四氫^奎啉_4·基]-乙醯胺；（2S，4R)-3-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-曱基-3,4-二氫-2H-喳啉小羰 基卜苯基）-丙酸；（2S，4R)-3-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲 基_3,4_二氫-2Η-ρ奎琳-1-魏基卜苯基）-丙稀酸；N-{(2S，4R)小[4-(1-乙醯基六氫吡啶-4_基）苯曱醯基]-2·甲基-1，2,3,4-四氫喹啉斗 基}-N-苯基丙醯胺；N-{(2R，4S)-l-[4-(l-乙醯基六氫吡啶-4-基）苯 曱醯基]-2-曱基-1，2,3,4-四氫π奎琳-4-基}-N-苯基丙醯胺； N-[(2S，4R)-2-曱基-1-(4-嗎福淋-4-基苯曱酿基）-1，2,3,4-四氮p奎p林 -4-基]-N-苯基丙醯胺；N-[(2R，4S)-2-曱基小(4-嗎福啉-4-基苯曱 100881 -18- 200538127 醯基）_1，2,3,4_四氫喳啉-4-基]-N-苯基丙醯胺；n_{(2S，4R)_1-[4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}-N-苯基丙酸胺；N-{(2R，4S)小[4-(1-乙醯基六氫p比σ定-4-基）苯 甲醯基]-2-甲基_1，2,3,4_四氫喹啉-4_基卜Ν-苯基丙醯胺； N-{(2S，4R)-l-[4-(l-乙醯基六氫吡啶-4-基）苯甲醯基]-2-甲基 -1，2,3,4-四氫 + 琳-4-基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺；（4-{[(2S，4R)-4-[乙 醯基(4-氯苯基）胺基]·2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]魏基}苯氧 鲁 基）丁酸，N-{(2S，4R)-l-[4-(2_胺基酮乙氧基）苯甲隨基]·2·甲基 -1，2,3,4-四氫峻淋-4-基}-Ν-(4-氣苯基）乙醯胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙 醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯 基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)_緩酸乙酯；N_[(2S，4R)-1-(1，3_苯并二氧伍 圜烯-5-基藏基）-2-甲基·1，2,3,4-四氫π奎淋-4-基]苯基乙醯胺； N-{(2S，4R)-2-曱基小[(3-甲基-1-苯并呋喃_2-基）幾基]-1，2,3,4-四氫 喳啉-4-基}-Ν-苯基乙醯胺；4-(4-{[(2S，4R>4-[乙醯基（4-氣苯基） 胺基]-2_曱基-3,4-二氫喳啉_1(2H)_基機基}苯氧基）-N-乙基丁 φ 醯胺；N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(3-乙基-4-氟苯曱醯基）-2-曱基 -1，2,3,4-四氫喳琳-4-基]乙醯胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯 基）胺基]_2_甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]魏基}苯氧基)-2,2-二曱 基丁醯胺；N-(4-氯苯基）_N-{(2S，4R)-2-甲基-l-[4_(4-酮基-4-四氫 口比洛_1·基丁氧基）苯甲醯基]·1，2,3,4-四氫p奎琳-4_基}乙醯胺； 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫口奎琳 -1(2Η)-基]羰基}苯氧基）丁醯胺；4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯 基）胺基]-2-曱基-3,4_二氫喳啉_1(2H)-基機基}苯氧基)-N-(曱磺 醯基）丁醯胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基 100881 -19- 200538127 -3,4-二氫喹啉·1(2Η)-基]羰基}苯氧基）丁酸乙酯； 4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4·二氫喹啉 ](2Η)-基]羰基}苯氧基）-Ν-羥基丁醯胺；Ν-(4•氣苯 基）-N-{(2S，4R)-l-[4-(3·氰基丙氧基）苯甲醯基]-2-曱基-1，2,3,4-四 氫喹啉-4-基}乙醯胺；Ν-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基 -1-{4-[3·(1，2,4_ρ咢二唑-5-基）丙氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4_四氫喳啉 冰基）乙醯胺；3-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4_氯苯基）胺基]-2-甲基 φ _3,4_二氫喳啉基]幾基}苯氧基）丙醯胺；N-{(2S，4R)_l_[4-(3- 胺基丙氧基）苯甲醯基]-2·甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基}-N-(4-氣 本基）乙酿胺，^1-{(28,41^)-1-[4-(2-胺基-2_嗣乙氧基）苯甲酿基]-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉冰基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺；N-(4-氣苯 基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4-[2-(甲胺基）-2-酮乙氧基]苯甲醯 基卜1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺；2-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4_氣 苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-N，N-二曱基乙醯胺；N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)冬甲基小[4-(2-嗎福啉 # 冰基冬酮乙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺； N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-曱基-l_{4-[2-(2-酮基四氫吡咯小基）乙 氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺；N-(4-氣苯 基:)-Ν-((28,4ίΙ)-1-{4-[2-(1Η_咪唑-1-基）乙氧基]苯甲醯基}-2-甲基 -1，2,3,4-四氫邊| -4-基）乙醯胺；Ν-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基 -1-[4-(2_四氫吡咯-1-基乙氧基）苯曱醯基]-i，2,3,4-四氫喹啉-4-基}乙醯胺；N-(4-氯苯基>N-[(2S，4R)-l-(2,3-二氫小苯并呋喃-5-基羰基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫喹啉-4·基]乙醯胺；N-(4-氣笨 基）-N-{(2S，4R)-2-甲基-l-[4-(3-四氫ρ比略小基丙氧基）苯甲酿 100881 -20- 200538127 基]-1，2,3,4-四氫喹啉冰基}乙醯胺；N_(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-曱基-l-[4-(3-嗎福啉-4-基丙氧基）苯甲醯基]-i，2,3,4-四氫喹啉·4-基}乙胺；Ν-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[(4-酮基戊基） 氧基]苯甲醯基卜1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）乙醯胺；Ν-(4-氣苯 基）-N-{(2S，4R)-l-[4_(3-羥基-3_甲基丁氧基）苯甲醯基]-2-甲基 -1，2,3,4_四氫喹啉冰基}乙醯胺；N-(4-氯苯基)-N_((2S，4R)-l_{4_[(4· 經基_4-曱基戊基）氧基]苯曱醯基卜2_曱基^2,3,4^氫喳啉4_ • 基）乙酸胺；N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-l-{4_[(l_乙基六氫吡啶斗 基）甲氧基]本甲酿基}-2-甲基-1，2,3,4_四氮峻琳-4-基）乙酿胺； N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)小{4-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙氧基]苯甲醯 基}-2-甲基_1，2,3,4_四氫喳啉—4-基）乙醯胺；（2S，4R)-N-(4_氯苯 基）-N_[2-曱基小(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-7-羰基）-1，2,3,4_四氲奎p林-4-基]-乙酿胺；N-(4-氣苯基）_N-{(2S，4R)-2_甲基 曱基-3,4-二氫_2H-1，4-苯并哼啡·6-基）羰基]·1，2,3,4-四氫喹 啉冰基}乙醯胺；ν_(4·氣苯基）-N-{(2S，4R)-l-[4-(4-乙基六氫吡畊 _ +基）苯甲醯基]_2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉_4-基}乙醯胺； N_{(2S，4R)-l-[4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）苯甲醯基]-2-甲基 -1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺；N-(4氣苯 基）-N_{(2S，4R)-l_[4-(4-乙醇醯基六氫吡畊小基）苯曱醯基]_2-曱 基-1，2,3,4-四氫喳啉-4_基}乙醯胺；N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲 基·Η4-(3-嗎福啉-4-基丙小炔小基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喹啉 _4-基}乙醯胺；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基 -3,4-二氫喹啉-i(2H)-基]羰基}苯基）丁各炔酸；N-[(2S，4R)小(1H-本弁味σ坐-2-基被基）-2•曱基-1，2,3,4-四鼠峻琳-4-基]-Ν-(4·氯苯 100881 -21 - 200538127 基）乙醯胺；N-[(2S，4R)-1-(1，3-苯并嘧唑-2-基羰基）-2-甲基·1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]-Ν·(4_氯苯基）乙醯胺；氯苯基）_N-{(2S，4R)-2-甲基-H(l-甲基-1H_1，2,3-苯并三唑-5-基）羰基]-1，2,3,4-四氫喳啉 -4-基}乙醯胺；N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-l-[(l-異丙基-1H-苯并咪 嗤-5-基）魏基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫峻琳-4-基}乙醯胺； [4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉 1(2H)_基機基}苯基）六氫吡畊—μ基]醋酸；n_((2S，4R)-1_{4-[4_(2-φ 胺基-2-酮基乙基）六氫吡畔小基]苯甲醯基}-2_甲基·1，2,3,4-四 氫ρ奎淋-4-基）-Ν-(4·氣苯基）乙醯胺；3_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯氧基）丙 酸；4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹 啉-1(2H)·基]幾基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸；{l-[(4][(2S，4R)冰[乙 醯基(4-氣苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二氫喹啉_1(2H)-基]幾基}苯氧 基）甲基]環丙基}醋酸；（2E)-4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氯苯基） 胺基]_2_甲基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基]魏基}苯氧基）丁_2-烯酸； • 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)-基懷基}苯氧基)-2,2_二甲基丙酸；（2E)-4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙 醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧 基）-2-甲基丁 -2-烯酸；N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基 -1_[4-(3-{[(三氟甲基)石黃醯基]胺基}丙氧基）苯甲醯基;μ，2,3,4-四 氫喳啉-4-基}乙醯胺；Ν-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-l-{[l-(2_羥乙 基）-2-曱基-1H-苯并咪唑-5·基]羰基}_2_曱基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺；5-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)_基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑小基）醋酸； 100881 -22- 200538127 3-(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]·2-甲基_3,‘二氫喳啉 -1(2Η)-基機基}_1Η-1，2,3-苯并三唑-1-基）丙酸；（2S，4R)-N-(4-氣苯 基）善[1-(1-異丙基-1H_吲唑-5-羰基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫^奎啉-4-基]-乙醯胺；及（2S，4R)-N-(4-氣苯基）_N-(2-甲基小{4-[3·(1Η-四唑 -5-基）-丙氧基]-苯甲醯基}-ΐ，2,3,4-四氫-峻啉-4-基）-乙醯胺。 更詳細地描述於下文及本專利說明書中之種類與亞種， 係適用於如上述I化合物之各具體實施例。 2· 4匕合物與定義： 本發明化合物包括上文所一般性地描述者，及藉由本文 中所揭示之種類、亞種及物種進一步說明者。於本文中使 用時’下述定義將適用，除非另有指出。對本發明之目的 而言，化學元素係根據元素週期表，CAS版本，化學與物理手 冊，第75版確認。此外，有機化學之一般原理係描述於，，有 機化學”，Thomas Sorrell，大學科學圖書公司，Sausalit〇 : 1999，與 ”March氏高等有機化學"，第5版，編著：smith，Μ·Β·與March，J·， John Wiley & Sons，New York: 2001 中。 於本文中使用之”次烷基"一詞，係意謂完全飽和之直鏈 烴。次烷基典型上為Ci-io，更典型上為Ci_6，更佳5， 且更佳為心-3。"經取代之次烷基"為其中一或多個亞甲基 氫原子被取代基置換之次烷基。適當取代基係如下文關於 經取代烷基所述。以T表示之次烷基之較佳取代基為氟基、 曱基、+—曱基、孿二氟氟基曱基、螺環丙基、螺環丁基、 視情況經N-取代之螺一氮四圜基、視情況經N-取代之螺氮 丙咬基、視情況經N·取代之螺四氳，比略基、視情況經队取 100881 -23- 200538127 代之螺六氫吡啶基、胺、甲胺、二甲胺或羥基。，，可取代次 烧基碳原子”為結合至—或多個氫原子之次烧基碳原子。因 此’氫原子可視情況被取代基置換。 術語”烧基”、”經烧基”、”緩烧基"、，，_烧基，，、”燒基 胺二烷基胺”，單獨使用或作為較大部份基團之一部份， 係匕括直鏈與分枝狀飽和鏈兩者，含有一至十個碳原子， 較佳為一至六個，更佳為一至五個，而X更佳為一至三個。 春 於本文中使用之”烯丙基"一詞，具有式-CH2CH=CH2，並 可視情況在任何可取代之碳原子處經取代。"可取代之烯丙 基碳原子”為結合至一或多個氫原子之烯丙基碳原子。因 此，氫原子可視情況被取代基置換。適當取代基均如關於 烧基所述。 術語"孿二烧基"與”孿二處基"，包括其中兩個燒基取代 基或兩個鹵基取代基係個別連接至相同碳原子之化合物， 例如_(：(013)2_或(^)2-。 _ π螺環烧基”或”螺非芳族雜環族"基團，為環烧基或非芳 族雜環族基團，其係與次烷基或烷基中之碳原子共用一個 碳原子。 術語”非芳族碳環族”或”環脂族”，係包括環狀〇310烴 類，其為完全飽和，或其含有一或多個不飽和單位，但其 亚非芳族。環脂族基團典型上為C3_i〇，更典型上為。 烷氧基’’係意謂（烧基）-〇-;，，鹵烷氧基，，係意謂⑽化 物烷氧次烷基”係意謂（烧基）_〇_(次烷基），譬如甲氧 基亞甲基（CH3OCH2); ”羥烷基”係意謂羥基取代之烷基，醯 100881 -24- 200538127 基化係意謂n-c(o)-(烷基）’’。 •’雜原子，，一詞係意謂氮、氧或硫，且包括氮與硫之任何 氧化形式，及任何鹼性氮之四級化形式。”氮” 1亦包括 雜環之可取代氮。以下述作為實例，在具有〇_3個選自氧、 硫或氮之雜原子之飽和或部份不飽和環中，氣可為N (孽如 在3,4-二氫-2H-吡咯基中）、NH (譬如在四氫吡咯基中）或 NR+ (譬如在N_取代之四氫p比洛基中）。
”芳族基團π 團。”芳族基團 環”交換使用。 一詞包括碳環狀芳族環基團與 一詞可與術語”芳基，， 雜芳基環基 芳基環"或’’芳族 %小丁且包括單環狀芳 苯基’與經稠合之多環狀芳族環系統， :夕個奴環狀芳族環係互相铜合。實例
蒽基及2·惠基。亦包含在"碳環狀芳族環"之術狂範 内者，當其在本文中使㈣’係為—種 传姻人$ .. ^ 土團其中方族: ^祠:至-或多個非芳族環（脂族或雜環 ί其鄰苯二甲醯亞胺基1二甲醯亞胺基、 奈基中，其中連接之基團 —π卜定基或四」 "雜芳基”或"雜芳族”術語上。 雜芳族環基图’包括單環狀雜芳：；有：至十四個成員: 其中單環狀芳族環係稍合 ；衣、、多環狀芳族環
芳族環。雜芳基環之實例，包括2:::他1環族或雜❹ 唾基、2.㈣基、4•咪唾基、i 吱喃基、1SH 唾基、5飾坐基”等二唾基、2:二3-異十坐基、4制 亏一哇基、5-吟二ϋ坐基、 100881 -25- 200538127 2-十坐基、4+圭基、5十坐基、各基、2《洛基、^比 咯基、吡唑基、2_吡啶基、3_吡啶基、4_吡啶基、2_嘧啶基、 4-嘧啶基、5_喷啶基、3碲呼基、2_p塞唑基、“塞唑基、^塞 坐基2-二唑基、5·三唑基、四唑基、塞吩基、3_嘍吩基、 叶唾基、苯并㈣基、苯并4吩基、苯并吱^南基”㈣基、 峻琳基、苯并三唾基m錄、苯并w基、苯并味 唑基、異喳啉基、峭哚基、異吲哚基、吖啶基或苯并異噚 u坐基。 士亦包含在”雜芳基"術語之範圍内者，當其在本文中使用 時，係為-種基團，其中雜芳基環係稠合至—或多個環脂 無或非芳族雜環族基團’其中連接之基團或點係在雜芳族 環上。實例包括四氫料基、四氫異料基及㈣并[34_d] 嘲咬基。”雜芳基"一詞可與，，雜芳基環"一詞或"雜芳族"一 詞交換。 '
^非芳族雜環族基團”或"非芳族雜環"術語，係、指非芳族 衣系、.·先，典型上具有三至十四個成員，較佳為三至六個， ’:中或多個ί展碳’較佳為—至四個，係各被譬如n、〇 或S之雜原子置換。非芳族雜環之實例包括四氫咳喃基、 2_四氫“基、3_四氫喊喃基、4_四氫喊喃基、[讲二氧伍 園基^1，3]·二硫伍圜基、[丨，私氧_基、2_四氫硫苯基、 3_四虱硫苯基、2·嗎福啦基、3·嗎福琳基、Ν嗎福啦基、7· 硫代嗎福琳基、3-硫代嗎福琳基、4_硫代嗎福琳基、ν_四氫 吡咯基、2-四氫吡$基、3_四氫吡咯基、ν_六氫吡啡基、、 六H井基、Ν_六氮^定基、2_六氯#基、3_六氫峨咬基、 100881 -26- 200538127 4-六氫⑽基、_靖、坐咬基、二唾酮基、n_ 取代之-侧基、四氫.坐基、四氫十坐基、四氫遠吩基、 四氫口米嗤基、四氫口米唾_基、四氫哺略喊、異口塞㈣基 從二氧化物、六氫定基、h料胺甲内醯胺基、3擺苯 并米坐2酉同、苯并氧陸圜基、苯并四氯峨洛基、苯并六氮 峨口定基、苯并氧伍園基、苯并硫伍園基及苯并硫陸圜基。 取代之芳族基® "為具有取代基在-❹個可取代之 _ %奴原子或％鼠原子處之芳族基團。各取代基係獨立經選 擇於芳無基團之不飽和碳原子或可取代碳原子上之適當 取代基，其實例係如上文關於RZ、r11&rM所述。 在芳族環（包括以環A、苯環A、以以示之芳族基圈） 中可取代之糸奴原子’’為結合至氫原子之環碳原子。因 此氫原子可視情況被取代基置換。因此，在芳族環中，，， 可取代d碳原子詞，係騎與其他環稠合，或被描述 為已經結合至取代基之環碳原子。 _ ㈣或非芳族碳環或雜環可含有_或多個取代基在任何 可取代之碳原子上。”可取代之烷基碳原子，，為結合至一或 多個氫原子之统基碳原子。因此，氯原子可視情況被取代 基置換。在烷基或非芳族雜環之飽和碳上之適當取代基， 其實例包括上文關於芳族基團之不飽和碳，與在烷基之内 部碳原子處，或在非芳族雜環族基團之環碳原子上所列示 者’係為下列·· 〇、、=NNHR*、=NN(R*)2、、 =NNHC〇2(烷基）、=NNHS〇2(烷基）或=服*。各俨係獨立選自 氫、未經取代之烷基或經取代之烷基。於烷基上以r*表示 100881 -27- 200538127 之取代基實例，包括胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基魏基、 鹵素、烷基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷胺基羰基氧 基、二烷胺基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷 氧羰基、烧幾基、經基、鹵烧氧基或鹵烧基。 在雜芳基或非芳族雜環族基團之可取代氮上之適當取代 基，包括-R12、-N(R12)2、-C(0)R12、-C02R12、-C(0)C(0)R12、
丁。囚此，氣原 -0(0)^0(0)^2 > -S02R12 > -S02N(R12)2 > -C(=S)N(R12)2 > -C(=NH)-N(R12)2 及-NR12S02R12 ;其中R12為氫、烷基、經取 代之烧基、苯基（Ph)、經取代之Ph、-〇(Ph)、經取代之-〇(Ph)、 CH2 (Ph)，或未經取代之雜芳基或非芳族雜環。於烷基或苯 環上以R12表示之取代基實例，包括胺基、烷胺基、二烷胺 基、胺基羰基、i素、烷基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基 氧基、烧氧基n、氰基、減、烧氧㈣、烧幾基、 經基、鹵烧氧基或μ基。在雜芳基或含氮非芳族雜環族 基團中，"可取代之環氮原子"為結合至氫原子之環氛原 a "u攸取代丞置換。因此，，，可取 之環氮原子”―詞’排除被描述為已經結合至取代基之環 原子，及在兩個稠合環中作為環原子之環氮原子（如在例 :井中)’以及具有對其他環原子之三個共價鍵之環氮原 (音如Ρ比α定）。 :某些I*月况中’本發明化合物可以經單離 人物：V 劑合物”或”水合物”。對所揭示之 :、☆或“所揭示化合物之結構式之指稱，係意 種溶劑合物與水合物。 ’、^月匕 100881 -28- 200538127 3、舉例化合物之描逃·· 於一項具體實施例中，本發明係為以結構式（π)、_或 (IV)表示之化合物。
⑼ （III) R3、人
(IV) 結構式（III)中之Ar為單環狀芳族環。結構式（IV)中之Cy為 單環狀非芳族碳環狀或雜環狀基團。結構式（Π)_(Ιν)中之所 有其他變數均如上文關於結構式①所述。較佳情況是，結 構式（π)_(ιν)中之v為共價鍵、办或_N(R，>，且結構式（π)_(ιν) 中之Τ為Q -6直鏈次烧基，在任一個或多個可取代之碳原子 處，視情況被i化物、烷基、孿二烷基、孿二_基、卤烷 基、螺環烷基、視情況經N-取代之含氮螺非芳族雜環族笑 團、胺、烷基胺、二烷基胺或羥基取代。 100881 -29- 200538127 或者，在結構式（II)-(IV)中，v為共價鍵、_NR,_或;且τ 為〇^10直鏈次烷基（較佳為〇15,更佳為Ci 3)，在任何可取 代之碳原子處，視情況被函化物、烷基、幽烷基、胺、二 烷基胺或羥基單取代。
杈佳情況是’結構式①與⑼中之RY為_c(〇)〇R5、 -C(0)NR52 ^ -NR5C(0)R5 > -NR5C(0)0R5 > -S(0)2N(R5)2 X -NR5S(0)2R5、_〇r5、_CN、-NR5C(0)N(R5)2、-N(R5)2，以 R7 表 • 不之視情況經取代之非芳族雜環族基團，或以R8表示之視 情況經取代之雜芳基。R7為視情況經取代之六氫吡啶_ 基、四氫巧唾基、四氫呤唑酮基、嘍唑啶基、四氫呋喃基、 四氫喊喃基、噻唑啶基、四氫嘧吩、嗎福啉基、硫代嗎福 琳基、四氫咪唑基、四氫咪唑酮基、二氧陸圜基、二氧伍 圜基、二硫伍圜基、四氫吡咯基、四氳吡咯酮基、六氫吡 p井基或六氣p比唆基。R8為視情況經取代之吱喃基、四嗤基、 5唾基、異嘮唑基、噚二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、 _ "密啶基、嘍唑基、嘧吩基或咪唑基，且變數之所有其餘部 份均如前文段落中所述。 更佳情況是，結構式（I)與（II)中之RY為_C(0)0R5、 -C(〇)N(R5)2、-NR5C(0)R5、-nr5c(o)or5、-s(o)2n(r5)2、 _NR5S(0)2R5、-NR5C(0)N(R5)2、-OH，以 R7表示之視情況經取 代之非芳族雜環族基團，或以R8表示之視情況經取代之雜 芳基。R7為六氫P比唆酮基、嗎福淋基、四氫咪0坐酮基、四 氯吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡畊基或六氫吡啶基。R8 為四σ坐基、4 σ坐基、崎二峻基、P比洛基、P比唾基、p比α定基 100881 -30- 200538127 或咪唑基。R5係獨立為Η或烷基，或N(R5)2為含氮非芳族雜 環私基團。V為共價鍵或;且T為Ci_5直鏈次烷基，在鄰 近RY之碳原子處，視情況被鹵化物、烷基、攣二烷基、孿 一 i基、_烧基、螺環烷基、視情況經化取代之含氮螺非 芳知雜環族基團、胺、二烷基胺或羥基取代。 更佳情況是，結構式（Ι)_(ΙΙΙ)中之R1為苯環，視情況在間與 對位置（更佳為對位），被V_T_RY或V_T_M_RY取代。又更佳情 鲁 況是，11¥為-〇：0)〇115、_C⑼N(R5)2、_0H、N_ 嗎福啉基、2_ 嗎 福琳基、3_嗎福啉基、N-取代之2_嗎福啉基、取代之嗎 福琳基、N-四氫咪唑基、2-四氫咪唑基、4-四氫咪唑基、5-四鼠咪唾基、N-取代之2-四氫味嗤基、N，-取代之N-四氫味σ坐 基、Ν-取代之4_四氫咪唑基、Ν-取代之5_四氫咪唑基、队四 氫咪唑酮基、4-四氫咪唑酮基、5-四氫咪唑酮基、Ν-取代之 4-四氫0米唾_基、取代之5-四氫哺嗤酮基、Ν-四氫卩比略基、 2-四氫ϋ比π各基、3-四氫卩比π各基、Ν-取代之2-四氫卩比略基、Ν-_ 取代之3_四氫卩比洛基、N-四氫卩比洛-2-酮基、3-四氫卩比略_2-_ 基、4_四氫ρ比洛-2-S同基、5-四氫卩比洛-2-酮基、N-取代之3-四 氫吡咯-2-酮基、N-取代之4-四氫吡咯-2-酮基、N_取代之5-四 氫吡咯-2-酮基、N-四氫吡咯-3-酮基、2-四氫吡咯-3-酮基、4-四氫卩比洛-3_S同基、5·四氫卩比洛-3-酮基、N-取代之2-四氫卩比口各 -3-調基、N-取代之4-四氫ρ比洛-3-_基、N-取代之5-四氫p比口各 -3-酮基、N-六氫外匕口定基、2-六氫^比口定基、3·六氫ρ比口定基、4· 六氫^：。定基、N-取代之2-六氫说σ定基、N-取代之3-六氫峨咬 基、Ν-取代之4-六鼠？比σ定基、Ν-六氮ρ比咬-2-嗣基、3-六氫口比 100881 -31 - 200538127 啶-2-酮基、4-六氫吡啶-2-酮基、5-六氫吡啶-2-酮基、6-六氫 吡啶-2-酮基、N-取代之3-六氫吡啶-2·酮基、N-取代之4-六氫 吡啶-2-酮基、N-取代之5-六氫吡啶-2-酮基、N-取代之6_六氫 叶匕°定-2-酮基、N-六氫ρ比咬-3-酮基、2-六氫？比咬-3-酮基、4-六 氫吡啶各酮基、5-六氫咐咬-3-酮基、6-六氫峨咬-3-酮基、N-取代之2-六氫批σ定各酮基、N-取代之4-六氫p比唆-3-酮基、N-取代之5-六氫批σ定-3-酮基、Ν-取代之6-六氫峨咬-3-酮基、Ν-• 六氫？比咬-4-酮基、2-六氫π比π定_4-_基、3-六氫ρ比唆冬_基、 5-六氫吡啶-4-酮基、6-六氫吡啶-4-酮基、Ν_取代之2-六氫吡 啶-4_酮基、Ν-取代之3-六氫吡啶冰酮基、Ν-取代之5_六氫吡 啶-4-酮基、Ν-取代之6-六氫吡啶-4-酮基、Ν-六氫吡畊基、2-六氫吡畊基、Ν’-取代之Ν-六氫吡啡基、Ν-取代之2·六氫吡畊 基、呋喃基、Ν-四唑基、5_四唑基、Ν-取代之5-四唑基、4-(1，2,3) 呤二唑基、5-(1，2,3)嘮二唑基、3-(1，2,4)嘮二唑基、5-(1，2,4)呤二 唑基、3-(1，2,5)噚二唑基、4-(1，2,5)嘮二唑基、2-(1，3,4)嘮二唑基、 φ 5-(1，3,4)嘮二唑基、Ν-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、Ν-取代 之2·^比洛基、N-取代之3-p比洛基、N-p比唾基、3-ρ比唾基、4-吡唑基、5-吡唑基、N-取代之3-吡唑基、N-取代之4_吡唑基、 N-取代之5-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-说唆基、N-味唑 基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基；N-取代之2-咪唑基、N-取代之4-咪唑基或N-取代之5-咪唑基。V為-〇-，且τ為Ch 直鏈次烷基，在鄰近1^之碳處，被氟基、曱基、孿二甲基、 芊一氟氟基甲基、螺丙基、螺丨哀丁基、視情況經N-取代 之螺一氮四圜基、視情況經N-取代之螺氮丙。定基、視情況 100881 -32- 200538127 經N-取代之螺四氫说洛基、視情況經N-取代之螺六氫吡啶 基、胺、甲胺、二甲胺或羥基取代。 又更佳情況是，RY 為 _C(0)0R5、-C(0)N(R5)2、-OH、N-四唑 基、5-四哇基、N-取代之5-四唾基、N-味唾基、2-味嗤基、4-味唾基、咪唑基；N-取代之2-咪唑基、N-取代之4-咪唑基 或N-取代之5_咪唑基。R5為_H、甲基或乙基。結構式①_(ιπ) 中之Rl為苯環，視情況在對位被V-T-RY或V-T-M-RY取代。 於另一項較佳具體實施例中，本發明係為以結構式⑺表 示之化合物··
(V) 、m(v)巾之所有變數均如上文關於結構式①所述。 工 之R較佳為視情況經取代之環己基、四 基、四氫吟唾_基、嘍 气土土 w
嘧唑啶λ …1上疋基、四虱呋°南基、四氫哌喃J 咪唾美：四：Γ塞吩基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四 τ主| 四氣口米® ^嘛：a： ^ t主SH基、二氧陸圜基、 伍圜基、四氫吡咯A ^1伍圜基、二 基、四氫吡咯酮基、 唑啶基s，s二氧化你—、丄产 虱吡井基、異 之碳原子為間或對位，更佳_ V仏係對結合至幾 更佳為對位。V較佳為共價鍵或_〇 100881 -33 - 200538127 更佳為共價鍵。 結構式（V)中之R9更佳為異四氫嘮唑基、嘧唑啶基、四氫 吱喃基、嗎福p林基、四氫味嗤基、四氫味吐顧]基、四氫峨 Π各基、四氫12比洛_基、六氫p比呼基或六氫批咬基，各視情 況被烷基、_化物、_烷基、羥烷基、_C(〇)〇R12、-C(〇)R12、 -0C(0)R12 ^ -R12C(0)0R12 ^ -C(0)N(R12)2 ' -NR12C(0)R12 --NR^CCOPR1^ . -S(0)2R12 > -S(0)2C0R12 > -S(0)2 N(R! 2 )2 > φ -S(〇)2〇R12 - -S(0)0R12 ^ -OR12 n »SR12 ' -CN ' -NR12C(0)N(R12)2 ^ -〇C(〇)N(Rl 2)2、-(CH2 )nC02 H、-(CH2 )n C(0)NR〇、-(CH2)nC(CH3 )2 C02H、 -(〇12)11(1：((1：113)2(1：(0讲11()或-]^讲12)2取代，11為整數1至4，且各 R12係獨立為-H、烷基、鹵烷基或羥烷基；且所有其他變數 均如前文段落中所述。或者，對於以R9表示而具有可取代 壤氮之基團’該基團係經下文所定義之T2 _rY 1N-取代，且在 一或多個可取代之環碳原子處，視情況被一或多個上文此 段落中列示之基團取代。 _ 更佳情況是’結構式（V)中之R9為N-嗎福淋基、2-嗎福琳 基、3-嗎福啉基、N-取代之2-嗎福啉基、N-取代之3-嗎福啉 基、N-四鼠卩比洛基、2-四氫卩比洛基、3-四氫卩比略基、N-取代 之2-四氫吡咯基、n_取代之3-四氫吡咯基、N-六氫吡啡基、 2_六氫吡啡基、Ν’取代之N-六氫吡畊基、N-取代之2-六氫吡 畊基、Ν-六氫吡啶基、2_六氫吡啶基、>六氫吡啶基、本六 氫吡σ疋基、Ν-取代之2-六氫吡π定基、Ν-取代之3-六氫峨σ定基、 Ν-取代之4-六氫吡啶基，各在任何可取代之碳原子處，視情 況被烷基、鹵化物、鹵烷基、羥烷基、_c(〇)〇Rl2、_c(〇)Rl2、 100881 -34- 200538127 -0C(0)R12或-C(0)N(R12)2取代，且其中N-取代基為烷基、鹵烷 基、羥烷基、-C(0)0R12、-C(0)R12 、-(CH2)nC02H 、 -(CH2)nC(0)NR。、-(CH2)nC(CH3)2C02H、_(CH2)nC(CH3)2C(0)NR° 或-C(0)N(R12)2。對於此等以R9表示而具有可取代環N之基 團，一種較佳N-取代基為T2-RY1，其係定義於下文。 又更佳情況是，結構式（V)中之R9為N-六氫吡啶基、2-六 氫批σ定基、3-六氫？比σ定基、4-六氫峨咬基、N-取代之2-六氫 | 峨σ定基、Ν-取代之3-六氫峨σ定基、Ν-取代之4-六氫批咬基、 Ν-六氫ρ比叫1基、2-六氫峨呼基、NL取代之Ν-六氫峨ρ井基或Ν-取代之2-六氫吡畊基，且在任何可取代之碳原子處，視情 況被氯化物、氟化物、溴化物、甲基、乙基、-C(0)0R12、 •0C(0)R12、-C(0)R12或C(0)NH2取代，且其中N-取代基為甲 基、乙基、-C(0)0R12、-C(0)R12、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC(0)NR〇、 -(012)11(：(013)20)211、-(012)11(：(013)2(：(0)欺。或-(：(0如112，且各 R12係獨立為-Η、甲基或乙基。對於此等以R9表示而具有可 φ 取代環N之基團，一種較佳N-取代基為T2-RY1，其係定義於 下文。 於另一項較佳具體實施例中，本發明係為以結構式（VI) 表示之化合物：
100881 35- 200538127 β為以R1G表示之視情況經取代之單環狀非芳族雜環，或 以R13表不之單環狀芳族環（較佳為雜芳族）；結構式（VI)中 之所有其他變數均如上文關於結構式①所述。 較佳情況是，結構式（VI)中之Rl〇為異四氫噚唑基、四氫 咢唑酮基、一氧伍圜基、嘧唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌 喃基、四氫硫代哌喃基、四氫嘧吩基、嗎福啉基、硫代嗎 福啉基、四氫咪唑基、四氳咪唑酮基、二氧陸圜基、二硫 # 伍圜基、四氫吡咯基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、六氫吡 啶基、四氫噻吩基S，s二氧化物、硫代嗎福啉基s，s二氧化 物、四氫硫代哌喃基S，s二氧化物，其每一個均視情況經取 代。R13為峨tr坐基、三唾基、咪唑基、吱喃基、峨略基、口塞 吩基、環戊一稀基及遠吩基二氧化物，其每一個均視情 況經取代。結構式（VI)中之所有其他變數均如前文段落中所 述。 R10之適當意義之其他實例包括四氫吱喃基、四氫略喃 _ 基、嗎福琳基、四氫味σ坐基、四氫咪嗤酮基、四氫TI比U各基、 六氫吡畊基或六氫ρ比唆基，其每一個係在任何可取代之破 環原子處，視情況被烧基、鹵化物、_院基、經烧基、 -C(0)0R12 ^ -0(0)^ 2 ^ -00(0)^ 2 > -R12C(0)0R12- ^ -C(0)N(R12)2 ^ -NR12C(0)R12 ^ -NR12C(0)0R12 ^ -S(0)2R12 > -S(0)2C0R12 > -S(0)2N(R12)2、_S(0)20R12、_S(0)0R12、_OR12、-SR12、_CN、 -NR12 CXCONCR12 )2、-OCCCON^12 )2 或-i^R12 )2 取代，且其每一個 係在任何可取代之環氮原子處，視情況被烷基、鹵烷基、 羥烷基、_C(0)0R12、-CCCOR12、-R12C(0)0R12-、-C(0)N(R12)2 100881 -36- 200538127 取代’且R13之適當思義之其他實例包括三tr坐基、味u坐基、 呋喃基、吡咯基、嘧吩基，其每一個係在任何可取代之環 碳原子處，視情況被烧基、_化物、_烧基、經烧基、 -C(0)0R12、-C(0)R12、-0C(0)R12、-Ri2c(0)0Rn、_c(〇)N(Rl2)2、 -NR12C(0)R12 ^ -NR12C(0)0R12 . -S(0)2R^ . .S(0)2C0R12 > -S(0)2 N(Ri2 )2、，S(0)2 OR12、-SipjOR12、-OR12、_sr1 2、cn、 -NR12 CXOMR12 )2、-OCXOMR12 )2 或 MR12 )2 取代，且其每一個 春 係在任何可取代之環氮原子處，視情況被烧基、鹵烧基、 羥烷基、-C(0)0R12、-C(0)R12、-Ri2qppRi2、_S(0)2R12、 S(0)2N(R12)2、-C(0)N(R12)2取代。各R12係獨立為Η、烷基、 鹵烷基或羥烷基。 又更佳情況是，在結構式（VI)中，Rio為二氧伍圜基、四 氫吱喃基、嗎福琳基’各在任何可取代之碳原子處，視情 況被烷基、鹵化物、鹵烷基、羥烷基、_C(0)0R12、_C(0)R12、 -00(0)1112或-CXCONCR12 h取代，或各在任何可取代之氮原子 Φ 處’視情況被烧基、_烧基、羥烧基、（(0)01112、（(0)1112 或-C(0)N(R12)2取代。Ri3為三唑基、咪唑基或吡咯基，各在 任何可取代之碳原子處，視情況被烷基、_化物、鹵烷基、 沒烧基、-CXOpR12、（(COR12、-Oqc^R12 或-qo^R12 )2 取代， 且各在任何可取代之氮原子處，視情況被烧基、鹵烧基、 •烧基、CXCOOR1 2、-0(0)111 2、-Rl 2 C(Q)〇Rl 2、_s(〇)2 R1 2、 s(o)2n(r12)2、-c(0)n(r12)2 取代。 又更佳情況是，在結構式（VI)中，Rio為嗎福啉基，且視 情況被甲基、乙基、-C(0)0R12、c(0)NH24-C(0)R12N-取代， 100881 •37- 200538127 為二唆基，且視情況被甲基、乙基…c(〇)〇Rl 於另一項較佳具體實施例中，在結構式（VI)中 «非芳麵環或單環狀雜芳基，包含妙奶取代= Γ原子在匕等單環狀非芳族與雜芳基係視情況進-步經取 代。早環狀非芳族雜環較佳係以RlG表示，單環狀雜芳族環 較佳係以R13表示。Rl。之適當意義之實例包括四氫噚唑
基、四氫3唑酮基、嘧唑啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、 四氫咪唑基、四氫咪唑酮基、四氫吡咯基、六氫吡畊基或 六氫吡啶基，其每一個係被T2-RY1N-取代，且在任一個或多 個環碳原子處，視情況進一步被烷基、處化物、鹵烷基、 羥烷基、_C(〇)〇Rl2、_C(〇)R12、_〇c⑼R12、_r12c(〇)〇r12、 -C(0)N(R12)2 . -NR12C(0)R12 > -NR12C(0)0R12 , -S(〇)2r12 "S(0)2C0R12 . -S(0)2N(R12)2 > -S(0)20R12 > -S(0)0R12 . _or12 λ -SR12、-CN、-nr1 2 CXOMR12 )2、-OCXOMR12 )2 或-N(R12 )2 取代。 汉之適^思義之貫例包括p比嗤基、三σ坐基、味σ坐基或p比略 基，其每一個係被取代，且在任一個或多個環碳原 子處，視情況進一步被烷基、_化物、_烷基、羥燒基、 <(0)01^2、-C(〇)R12、-〇c(〇)R12、_R12C(〇)〇R12…-C(〇)n(r12)2、 -NR12C(0)R12 > -NR12C(0)0R12 ^ -S(0)2R12 ^ -S(0)2C0R12 λ -S(0)2N(R12)2 ^ -S(0)20R12 > -S(0)0R12 ' -OR12 > -SR12 , .CN ^ -NR12 qOMR12 )2、-OQOMR12 )2 或-NCR12 )2 取代。各 Rl 2 係獨 立為Η、烷基、_烷基或羥炫基。所有其他變數均如上文 關於結構式（VI)所述。 100881 -38- 200538127 較佳情況是，結構式（VI)中之T、Ci 6為直鍵次烧基，在 任一個或多個可取代之碳原子處，視情況被_化物、烷基、 子一烷基、芋一齒基、齒烷基、螺環烷基、視情況經乂取 代之含氮螺非芳族雜環族基團、胺、烷基胺、二烷基胺或 羥基取代。Ryl 為 _C(〇)〇R5、_c(〇)n(r5)2、_nr5c(〇)r5、 视5C ⑼0R5、-S(〇)2N(R5)2、视5S(〇)2R5、-〇r5、_CN、 _NR5C(0)N(R5)2、-N(R5)2，以R7表示之視情況經取代之非芳 Φ 族雜環族基團，或以R8表示之視情況經取代之雜芳基。R7 為視情況經取代之六氫吡啶酮基、四氳噚唑基、四氫呤唑 酮基、P塞嗤σ定基、四氫吱σ南基、四氫喊喃基、違唾σ定基、 四氫魂吩、嗎福淋基、硫代嗎福琳基、四氫咪α坐基、四氫 口米唾嗣基、二氧陸圜基、二氧伍圜基、二硫伍圜基、四氫 说洛基、四氳吡咯酮基、六氫吡畊基或六氫吡啶基。R8為 視況經取代之咬喃基、四17坐基、吟17坐基、異0号吐基、口号 一 σ坐基、峨洛基、咐σ坐基、峨咬基、喊σ定基、p塞唾基、嚷 φ 吩基或咪唾基。 R10之適當意義之其他實例包括嗎福琳基、硫代嗎福琳 基、四氫味唾基、四氫咪吐酮基、四氫峨洛基、六氫ϋ比口井 基或六氫吡啶基，其每一個係被T2-RY1N-取代，且在任何可 取代之碳環原子處，進一步視情況被烧基、_化物、鹵燒 基、羥烷基、-qopR12、-CXCOR12、-OCXCOR12、-R12 CCCOOR12 、 -C(0)N(R12)2、-NR12C(0)R12、-NR12C(0)0R12、-S(0)2R12、 -S(0)2C0R12 > -S(0)2N(R12)2 ' -S(0)20R12 ^ -S(0)0R12 ^ -OR12 ^ -SR12、-CN、-NR12 (^Ο)Ν(ΙΙ12 )2、-OQCON^12 )2 或-N^12 )2 取代。 100881 -39- 200538127 R13之適當意義之其他實例，包括三唑基、咪唑基或吡嚷 基，其每一個係被t2-ry1n-取代，且在任何可取代之環碳原 子處，進一步視情況被烷基、鹵化物、_烷基、羥烷基、 -C(0)0R12、-C(〇)R12、-〇c(〇)R12、-R12C(0)0R12 -、-C(0)N(R12)2、 _NRl2C(0)R12、_NR12C(0)0R12、-S(0)2R12、-S(0)2C0R12、 -S(0)2N(R12)2 ' -S(0)20R12、-S(0)0R12、-OR12、-SR12、-CN、 -NR12C(0)N(R12)2、-〇c(〇)N(R12)2 或 _N(R12)2 取代。RYi 為 • -C(0)0R5、-C(0)N(R5 )2、-NR5 C(0)R5、-NR5 C(0)0R5、-S(0)2N(R5 )2、 -NR5S(0)2R5、…〇H，以义7表示之視情況經取 代之非芳族雜環族基團，或以R8表示之視情況經取代之雜 芳基。各R5係獨立為Η或烷基，或N(R5 )2為含氮非芳族雜環 族基團。R為六氮u比u定嗣基、嗎福u林基、四氣嗦嗤銅基、 四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡畊基或六氫吡啶基。 R8為四唑基、嘮唑基、嘮二唑基、吡咯基、吡唑基、吡咬 基或咪唾基。丁2為(^_5直鏈次烷基，在鄰近!^之碳原子處， 魯視情況被鹵化物、烷基、攣二烷基、孿二鹵基、鹵烷基、 螺環烷基、視情況經N-取代之含氮螺非芳族雜環族基團、 胺、二烷基胺或羥基取代。 較佳情況疋，R10之適當意義之其他實例，包括嗎福淋 基、四氫说洛基、六氫吡畊基或六氫吡啶基，其每一個係 被丁2-RY1N-取代，且在任何可取代之碳原子處，進一步視情 況被烧基、鹵化物、鹵烧基、羥烧基、-C(〇)〇Rl 2、-C(〇)Rl 2、 -0C(0)Rl2取代。R13之適當意義之其他實例，包括味唑基或 吡咯基，其每一個係被T2-RY1N_取代，且在任何可取代之碳 100881 -40- 200538127 原子處’進一步視情況被烷基、齒化物、鹵烷基、羥烷基、 -C(0)0R12、-C(0)R12、_〇c ⑼ R12 或 _c(〇)N(Rl2)2取代且各在 任何可取代之氮原子處，視情況被烷基、齒烷基、羥烷基、 C(0)0R12 > -C(〇)Ri2 . .Ri2C(〇)〇Ri2 . _s(0)2R12 > S(0)2N(R12)2 ^ -C(0)N(R12)2 取代。RYi 為 _c(0)0r5、_c(〇)n(r5)2、_〇H、N 嗎 福淋基、2-嗎福p林基、嗎福琳基、取代之2_嗎福琳基、 N-取代之3_嗎福啦基、N-四氫0米唾基、2-四氫咪嗤基、4-四 φ 氫味唾基、5_四氫咪唑基、N-取代之2-四氳咪唑基、N，取代 之N-四氫咪唾基、N-取代之4-四氫咪唑基、N-取代之5_四氫 咪唾基、N-四氫咪唑酮基、4_四氫咪唑酮基、5_四氫咪唑酮 基、N_取代之4-四氫味σ坐酮基、N-取代之5·四氫哺唾酮基、 Ν-四氫卩比π各基、2-四氫吡咯基、3-四氫吡洛基、Ν-取代之2-四氫卩比咯基、Ν_取代之3-四氫吡咯基、Ν-四氫吡咯-2-酮基、 3·四氫峨咯-2-酮基、4·四氫吡咯冬酮基、5-四氫吡咯-2-酮基、 Ν-取代之3_四氫吡咯-2·酮基、Ν-取代之4-四氫吡咯-2-酮基、 # Ν-取代之5_四氫吡咯-2-酮基、N-四氫吡咯-3-酮基、2-四氫吡 口各·3·酮基、4-四氫吡咯-3-酮基、5-四氫吡咯-3-酮基、Ν-取代 之2-四氫吡咯-3-酮基Ν-取代之4-四氳吡咯·3·酮基、Ν-取代之 5·四氫吡咯-3-酮基、Ν-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫 峨啶基、4-六氫吡啶基、Ν_取代之2-六氫吡啶基、Ν-取代之 3-六氫吡啶基、Ν-取代之4-六氳吡啶基、Ν-六氫吡啶-2-酮基、 3- 六氫吡啶-2-酮基、4-六氫吡啶-2-酮基、5-六氫吡啶-2-酮基、 6-六氫吡啶-2-酮基、Ν-取代之3-六氫吡啶-2-酮基、Ν-取代之 4- 六氫吡啶-2-酮基、Ν_取代之5-六氫吡啶-2-酮基、Ν-取代之 100881 -41 - 200538127 6-六氳被咬-2-酮基、N-六氫说唆-3-酮基、2-六氫峨啶-3-酮基、 4- 六氫峨咬-3-酮基、5-六氫说淀-3-酮基、6-六氫^:咬-3-酮基、 N-取代之2-六氫吡啶各酮基、N-取代之4-六氫吡啶-3-酮基、 N-取代之5-六氫批°定-3-酮基、N-取代之6-六氫峨唆各酮基、 N-六氳吡啶冬酮基、2-六氫吡啶-4-酮基、3-六氫吡啶-4-酮基、 5- 六氫峨咬-4-酮基、6_六氫p比咬-4-酮基、N-取代之2-六氫叶匕
啶-4_酮基、N-取代之3_六氫吡啶-4-酮基、N·取代之5_六氫吡 啶-4-酮基、N-取代之6-六氫吡啶-4-酮基、N-六氫吡畊基、2- 六氫吡井基、取代之N-六氫吡畊基、N-取代之2-六氫吡畊 基、吱喃基、N-四唑基、5-四唑基、N-取代之5-四唑基、4·(1，2,3) 噚二唑基、5-(1，2,3)崎二唑基、3_(1，2,4)嘮二唑基、5_(1，2,4)噚二 唑基、3-(1，2,5)4 二唑基、4-(1，2,5)$ 二唑基、2-(1，3,4)嘮二唑基、 5-(1，3,4)嘮二唑基、Ν-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、Ν·取代 之2-吡咯基、Ν-取代之3-吡咯基、Ν-吡唑基、3_吡唑基、4_ 吡唑基、5-吡唑基、Ν-取代之3·吡唑基、Ν_取代之4_吡唑基、 Ν-取代之5-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基' 4_ρ比啶基、Ν_咪唑 基、2-咪唑基、4-咪唑基、5_咪唑基；诈取代之厶咪唑基、Ν_ 取代之4-味哇基或沁取代之5_咪唾基^2為〇13直鏈次烷基， 被敦基、甲基、孿二甲基、擎二氣敗基甲基、螺環丙基、 螺環丁基、視情況經Ν·取代之螺—氮四圜基、視情況祕 取代之螺氮^基、視情況祕取代之螺四氫㈣基、視 情況經Ν•取代之螺六氫_基、胺、甲胺、二甲胺或經基 取代。 更佳情況是，R1 〇 之適當意義之其他實例 包括嗎福琳 100881 -42- 200538127 基，被T2-RY1N-取代，且在對氮原子為^:位之碳處，進一步 視情況被甲基或孿二甲基取代。R13之適當意義之其他實 例，包括咪唑基，被T2-RY1N-取代，且在對氮原子為α位之 碳處，進一步視情況被甲基或孿二甲基取代。ry1為 -C(0)0R5、-C(0)N(R5)2、-OH、N-四唑基、5_四唑基、N-取代 之5-四唑基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基；N_ 取代之2-咪唑基、N-取代之4-咪唑基或队取代之孓味唑基。 於一項具體實施例中’在結構式（VI)中，Ri為視情況經取 代之本環’經稠合至以R10表示之基團，該基團係以下列結 構式表示：
100881 -43 - 200538127
於一項具體實施例中，
代之苯環，經稠合至以R13二'd中，Rl為視情況經取 構式表示： 不之土團，該基團係以下列結
上文關於經稠合雙環狀環所示之結構式，可在一或多個 可取代之碳原子或氮原子處，進一步視情況經取代。適當 取代基之實例係如上文關於以R10與R13表示之基團所述。 於一項更特定具體實施例中，上文所示而具有可取代氮原 子之任一個經稠合雙環狀環系統，係被T2-RY1N-取代。 100881 -44- 200538127 t2-ry1係如上述。 如上文所述，結構式（I)-(VI)中之環A (較佳為苯環A)係視 情況被一或多個以R14表示之基團取代（較佳係在六與七位 置處）；在結構式（IHV)中，R1為芳族基團（較佳為苯環），視 情況被1-2個以Rz表示之獨立經選擇之基團取代；且在結構 式（I)-(VI)中，R3為芳族基團（較佳為例如苯環），視情況被一 或多個以R11表示之基團取代。R14、Rz及R11之適當意義， φ 係為不會實質上降低本發明化合物抑制CRTH2之能力者。 適當取代基之實例為鹵素、鹵烷基、R°、-〇RQ、-〇(鹵烷基）、 SR0、-N〇2、-CN、-N(Rf)2、-NR!C02R°、-NR，C(0)R0、 _NR，NR，C(0)R0 、 -N(Rf)C(0)N(R，)2 、 -NR，NR，C(0)N(R，)2 、 -NRfNRfC02R° ^ -C(0)C(0)R° ^ -C(0)CH2 C(0)R° ^ -C02R° ' -C(0)R° ^ -C(0)N(R°)2、-0C(0)R。、-0C(0)N(R0)2、-S(0)2R。、-S02N(R，)2、 -S(0)R° 、-NR’S02N(R’)2 、-NR，S02R。、-C(=S)N(Rf)2 及 •C(=NH)-N(R’)2。R11之其他意義，包括3,4-亞甲基·二氧基與3,4-φ 次乙二氧基。 各R’係獨立為氫、烷基、-C(0)0R°、S(0)2R。或_C(0)R。。各 R°係獨立為氫或烷基、非芳族雜環族基團或芳族基團，且 以RQ表示之烷基、非芳族雜環族基團及芳族基團，係視情 況被一或多個以R#表示之獨立經選擇之基團取代。R#為 R+、-OR+、-0(鹵烷基）、-SR+、-N02、-CN、-N(R+)2、-NHC02R+、 -NHC(0)R+、-NHNHC(0)R+、-NHC(0)N(R+)2、-NHNHC(0)N(R+)2、 -NHNHC02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、-C02R+、-C(0)R+、 -c(o)n(r+)2、-oc(o)r+、-oc(o)n(r+)2、-s(o)2r+、-so2n(r+)2、 100881 -45- 200538127 -S(0)R+、-NHS02N(R+)2、视s〇2r+、-C(=s)N(R+)2 或 -C(=NH)-N(R+)2。R1_H、Ci_C3烷基、單環狀雜芳基、非芳 族雜環族基團或苯基，視情況被烷基、齒烷基、烷氧基、 鹵烷氧基、鹵基、-CN、-N〇2、胺、烷基胺或二烷基胺取代； 或-N(R+)2為非芳族雜環族基團，其條件是，以R+與_n(r+)2 表不而包含二級環胺之非芳族雜環族基團，係視情況經醯 基化或烧基化。 籲 R與Rl 1之較佳意義為鹵素、鹵烷基、-R0、-OR0、-〇(鹵烷 基）、-C02R。、-C(0)R。、-NR，S02R。、-C(0)N(R°)2、-〇C(0)R0 及 -〇C(0)N(R°)2。3,4-亞甲基·二氧基與3,4_次乙二氧基及-N(R，)2亦 為R11之較佳意義。各R。係獨立為氫、鹵烷基或烷基，各R， 係獨立為Η或烧基。 較佳情況是’ R3為苯環，視情況在間或對位置，被一或 多個以R11表示之基團取代。Rl i與RZ之更佳意義為鹵素、 鹵烷基、-R〇、·ΟΚ〇 及-0(鹵烷基）。-NR，S02R0 與-N(R，)2 亦為 R11 春之較佳意義。 更佳情況是’ R3為苯環，視情況在對位被Rii取代。Ri為 苯環’視情況在間位被Rz取代。Rz與r1 1之又更佳意義為氣 化物、氟化物、溴化物、_〇R。或Ro。·ΝΚι8〇2Κ。與-N(R，)2亦為 Rl1之較佳意義。各R。係獨立為氫、鹵烷基或C13烷基。各 R’係獨立為氫或C卜3烷基。
Rl 4為選用之取代基，較佳係在苯環A上之六與七位置 處，較佳意義為鹵素、R。、-OR。、_C〇2R。、_C(〇)R。、-C(〇)N(Ro)2、 -CN、_0C(0)R°、（CH2)nC02R°、0(CH2)nC02R。、丽S02R〇、 100881 -46- 200538127 合物：
NHC(0)N(R°)2、（CH2)nOH、0(CH2)n0H、（CH2)nC(0)N(R0)2 或 0(CH2)nC(0)N(RQ)2。RQ為氫、鹵烷基或Ch烷基。 本發明之另一項具體實施例，係為以結構式（X)表示之化
V為共價鍵或-0-。 T為未經取代之直鏈Ci-io次烷基。 RY 為-C(0)0R5、-C(0)R5、-0C(0)R5、-C(0)N(R5)2、_NR5C(0)R5、 -nr5c(o)or5、-S(0)2R5、-s(o)2cor5、-s(o)2n(r5)2、-NR5S(0)2、 -NR5S(0)2R5 > S(0)20R5 ^ -S(0)0R5 > -SR5 ^ -C(0)NR5 S(0)2 R5 ^ -CN --NR5C(0)N(R5)2、-0C(0)N(R5)2、-N(R5)2、-OR5、視情況經取代 之非芳族雜環族基團或視情況經取代之雜芳基。 於一些具體實施例中，結構式（X)化合物係排除以下化合 物，其中 T-RY 為-CH2R20、-CH2CH2R21 或-(CH2)3R22。R20 為 -COOH、-C(0)NH2、-C(0)NHCH3、C(0)N(CH3)2、5-四唑基、4-吡啶基、N-乙基-4-六氫吡啶基或C(0)N-嗎福啉基。R21為 -COOH 、N-嗎福口林基、C(0)NH2、N-四氫p比口各-2-酉同基、N-口米口坐 基或 N-四氫吡咯基。R22 為 _COOH、C(0)N(CH2CH3)2、 100881 -47- 200538127 C(0)NH(CH2CH3)、C(0)NH2、C(0)NHS(0)2CH3、C(0)NH0H、 C(0)0CH2CH3、NH2、C(0)CH3、CN、NHS(0)2CF3、C(0)N-四氫 叶匕洛基、N-四氫卩比洛基、5-四唾基、5-(1，2,4户号二峻基、N-嗎 福啉基或N-咪唑基。 於其他具體實施例中，係提供結構式（X)化合物（或其藥 學上可接受之鹽）：
其中： V為共價鍵或-0-; T為直鏈(^_10次烷基，被烷基、孿二甲基或螺環丙基取 代； RY 為-C(0)0R5、-C(0)R5、-0C(0)R5、-C(0)N(R5)2、-NR5C(0% -nr5c(o)or5、-s(o)2r5、-s(o)2cor5、-s(o)2n(r5)2、-nr5s(o)2、 -NR5S(0)2R5、S(0)20R5、-S(0)0R5、-SR5、-C(0)NR5S(0)2R5、-CN、 -NR5C(0)N(R5)2、-0C(0)N(R5)2、-N(R5)2、_OR5、視情況經取代 之非芳族雜環族基團或視情況經取代之雜芳基；且 各R5係獨立為-H、烧基、_烧基、經烧基、魏基烧基、 -C(0)0CH2C6H5、S(0)2CH3、-C(0)0H、-C(0)0Me、-C(0)0Et、 C(0)NH2、+基、四氫卩比17各基、嗎福琳基，或-N(R5 )2為視情 100881 -48 - 200538127 況經取代之含氮非芳族雜環族基團。 於又其他具體實施例中，係提供結構式PQ化合物（或其 藥學上可接受之鹽）：
00、 其中： V 為 ; T為直鏈C卜i 〇次烷基，在任一個或多個可取代之碳原子 處，視情況被鹵化物、烷基、孿二烷基、孿二_基、鹵烷 基、烷氧基、i烷氧基、螺環烷基、視情況經N-取代之含 氮螺非芳族雜環族基團、胺、烷基胺、二烷基胺或羥基取 代； RY 為-C(0)0R5、-C(0)R5、-0C(0)R5、-C(0)N(R5)2、-NR5C(0)R5、 -NR5C(0)0R5、-S(0)2R5、-S(0)2C0R5、_S(0)2N(R5)2、-NR5S(0)2、 -NR5S(0)2R5、S(0)20R5、-S(0)0R5、-SR5、-C(0)NR5S(0)2R5、-CN、 -NR5 C(0)N(R5 )2、-0C(0)N(R5 )2、-N(R5 )2、-OR5、視情況經取代 之非芳族雜環族基團或視情況經取代之雜芳基；且 各R5係獨立為-H、烧基、鹵烧基、經烧基、竣基烧基、 C(0)0CH2C6H5、S(0)2CH3、（(Ο)ΟΗ、-C(0)0Me、-C(0)0K、 C(0)NH2、苄基、四氫卩比洛基、嗎福0林基，或-N(R5 )2為視情 100881 -49- 200538127 況經取代之含氮非芳族雜環族基團。 4.用途、配方及投藥 正如上文所討論者，本發明係提供可作為CRTH2抑制 使用之化合㉗，因此本發明化合物可用於治療（以治療方二 或預防方式）具有炎性成份之病症，與過敏性症狀。其亦; 用以抑制藉由Th2細胞、嗜伊紅細胞及嗜驗細胞所媒介之、火
性病症與過敏性症狀。 X • 因此，於本發明之另一方面，係提供藥學上可接受之組 合物，其中此等組合物包含如本文中所述之任何化合物， 且視情況包含藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。於某些 具體實施财’此#組合物係視情況進一纟&含一或多種 其他治療劑。 亦應明瞭的是，某些本發明化合物可以自由態形式存 在，以用於治療，或在適當情況下，為其藥學上可接受之 衍生物。根據本發明，藥學上可接受之衍生物包括但^限 籲於藥學上可接受之前體藥物、鹽、醋、此種醋之鹽或任何 其他加成物或衍生物，其係在對有需要之病患投藥時，能 夠直接或間接提供如本文他處所述之化合物，或其新陳^ 謝產物或殘留物。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽，，一詞，係指鹽類， 其係在安全可靠醫療判斷範圍内，適用於與人類及低等動 物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等， 且伴隨著合理利益/風險比。藥學上可接受之鹽為此項技藝 中所習知。例如，S.M.Berge等人，係詳細地描述藥學上可接 100881 -50- 200538127 受之鹽於J· P/wr_c融聰，1977，你，1_19中，其係併於本 文供參考。本發明化合物之藥學上可接受之鹽類，包括衍 生自適當無機與有機酸及鹼者。藥學上可接受之無毒性酸 加成鹽之實例，係為胺基與無機酸類形成之鹽，譬如鹽酸、 氫溴酸、磷酸、硫酸及過氣酸，或與有機酸類形成之鹽， 譬如醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸 或丙二酸，或利用此項技藝中所用之其他方法形成，譬如 φ 離子交換。其他藥學上可接受之鹽，包括己二酸鹽、海藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、 酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 擰檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、 乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油 填酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫埃 酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月桂 酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸 • 鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸 鹽、草釀鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫 酸鹽、3_苯基丙酸鹽、填酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、 丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥拍酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適 當鹼之鹽，包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及n+(Ci_4烷基&鹽。 本發明亦設想到於本文中所揭示化合物之任何驗性含氮基 團之四級化作用。水或油溶性或可分散產物可藉由此種四 級化作用獲得。代表性驗金屬或驗土金屬鹽包括納、經、 100881 -51 - 200538127 鉀、妈、鎮等。：Μ：他藥風u / 一他柰予上可接受之鹽，當適當時，係包 括使用抗衡離子所形成之無毒性兹、四級錄及胺陽離子， 該抗衡離子譬如虛；^^ 囟根虱虱根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、 硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
々上文所$本發明藥學上可接受之組合物另外包含藥 學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其當使用於本文中時， 包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或縣 浮助劑、表面活性劑、等渗劑、增稠或乳化劑、防腐劑、 口體黏口劑、潤滑劑等，按適合所要之特定劑量形式而定。 R_gt〇n氏醫藥科學，第十六版，E W Martin_ck出版公司 恤〇心，_，係揭示使用於調配藥學上可接受組合物之 各種载劑，及其製備之已知技術。除非達到任何習用載劑 媒質係與本發明化合物不相容之程度，譬如藉由產生任何 不想要之生物學作用’或者以有害方式與藥學上可接受组 合物之任何其他成份交互作用，否則其利用係意欲被涵蓋 在本發明之範圍内。可充作藥學上可接受載劑之物質之一 些實例，包括但不限於離子交換劑、氧化|g ㈣脂，咐自f，W…自，緩 譬如鱗酸鹽、甘胺酸、花楸酸或花楸酸钟，飽和植物脂肪 酸類之部份甘油醋混合物’水’鹽或電解質，譬如魚精蛋 白硫酸鹽、磷酸氫二納、罐酸氳鉀、氣化鋼、辞鹽、膠態 一軋切、三㈣、聚乙料四氫㈣酮、聚丙烯酸醋， Μ'聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合體' 羊毛脂，糖類，譬 如乳糖、葡萄糖及嚴糖；澱粉’譬如玉米搬粉與馬铃菩澱 100881 -52- 200538127 粉；纖維素及其衍生物，譬如羧 ^ 土纖維素納、Γ其她祕 素及纖維素醋酸酯；粉末肖乙基纖維 . 末狀西頁着樹膠；麥芽；明勝·、、典 石，賦形劑，孽如可可吾匕 乂，/月 了了且月曰與栓劑蠟類；油類，链 油、棉籽油；紅花油；芝麻油；撖欖油 “一化生 二醇類，譬如丙二醇咬聚乙_ /、，與大豆油； 好4來乙一醇；酯類， 月桂酸乙酯；瓊脂；缓;^南丨 、3 酸乙酯與 夏刀曰，緩衝劑，譬如氫氧化鎖 海藻酸；不含熱原水丨等滲鹽水. /、虱虱化鋁，
mrnmm^T s甘 ，林秸氏溶液；乙醇及磷 衝洛液，及其他無毒性可相容之潤滑劑，链如月括 基硫酸納與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，辦 :中橋=芳香劑’防腐劑及抗氧化劑’亦可存在於組二 物中，根據配方設計師之判斷。 ^另—方面’係提供—種治療炎性疾病或具有炎性成份 疾病之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之化合 物或其醫藥組合物。本發明之化合物與組合物係為随2 之抑制劑’且因此’在不希望餘何㈣理論所束縛下， 此化合物與組合物特別可用於治療或減輕疾病、症狀或病 症之嚴重性’其中-或多種CRTH2、刪（包括Dp活性）、 Th2細胞、伊紅細胞及/或嗜驗細胞之活化作用係牵連該 疾病、症狀或病症。當一或多種CRTH2、pGD2(包括況活 性）、Th2細胞、嗜伊紅細胞及/或嗜驗細胞之活化作用係牽 連特定疾病、症狀或病症時，該疾病、症狀或病症亦可被 稱為” CRTH2所媒介之疾病"或疾病徵候。因此，於另一方面， 本發明係提供—種治療或減輕疾病、症狀或病症嚴重性之 方法，其中一或多種CRTH2、PGD2 (包括DP活性）、細胞、 100881 •53- 200538127 嗜伊紅細胞及/或嗜驗細胞之活化作用係牽連該疾病狀態。 於本發明之某些具體實施例中，化合物或藥學上可接受 、且口物之彳效里，係為有效治療炎性疾病或具有炎性成 份疾病之量。於其他具體實施例中，化合物之"有效量"係 為會抑制PGD2結合至其受體CRTH2，且藉以在病患中抑制 一或多種藉由該結合所媒介過程之量，該過程例如預發炎 介體之釋出。化合物之"有效量”可達成所要之治療及/或預 #防作用’譬如會造成預防或降低與炎性疾病有關聯之病徵 或藉由一或多種CRTH2、PGD2 (包括Dp活性）、几2細胞、嗜 伊紅細胞及嗜鹼細胞所媒介疾病之量。 於一項具體實施例中’炎性疾病為過敏性症狀。咸認所 揭示之化合物、醫藥組合物及方法對其特別有效之過敏性 症狀之實例，係包括異位性皮炎、過敏性鼻炎、風濕性關 節炎、慢性阻塞肺病或過敏性氣喘。其他過敏性症狀包括 全身過敏或過敏性回應、藥物過敏反應（例如對青霉素、頭 鲁孢菌素）、昆蟲螫傷過敏反應，及皮膚病，譬如皮膚炎、濕 疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮膚炎及蓴麻疹。 咸認所揭示之化合物、醫藥組合物及方法對其特別有效 之具有炎性成份之疾㉟’其實例包括骨關節炎、炎性腸疾 病[例如潰瘍性結腸炎、克隆氏病、迴腸炎、腹腔疾病、非 熱帶口瘡、腸炎、與血清陰性關節病有關聯之腸病、微觀 或膠原、结腸炎、嗜伊紅胃腸炎或直結腸切除術後所形成之 囊炎及迴腸肛門吻合術]，及皮膚病症[例如牛皮癖、紅斑、 疼癢及痤瘡]。 100881 -54- 200538127 許多自身免疫疾病亦具有炎性成份。實例包括多發性硬 化、系統紅斑狼瘡、重症肌無力、幼年開始型糖尿病、絲 球體性腎炎及其他腎炎、自身免疫甲狀腺炎、触⑽氏疾病 及移植物排斥（包括同種移植排斥或移植物-對_宿主疾 病）。咸認此等雜之炎性成份至少部份係藉由crth2所媒 ’咸認其至少部份係 心臟絕血等。所揭示
特徵為再灌注之疾病具有炎性成份 藉由CRTH2所媒介。實例包括中風、 之化合物與組合物亦可用以治療此等病症。 具有咸認係藉由CRTH2所媒介之炎性成份之其他疾病與 絲，包括乳腺炎（乳腺）、陰道炎、膽囊炎、膽管炎或膽 :周圍炎(膽管與肝臟之周圍組織)、慢性枝氣管炎、慢性 竇炎，會造成組織間隙纖維變性之肺臟慢性炎性疾病，譬 如組織間隙肺臟疾病（ILD)(例如自發性肺纖維變性或與風 ，性關節炎有關聯之ILD或其他自身免疫症狀）、過敏性肺 炎、膠原疾病及肉狀瘤病。可根據本文中所揭示方法修改 而治療之又其他具有炎性成份之疾$或症片大，包括脈管炎 (例如壞死性、皮膚及過敏性脈管炎）、脊椎關節病、硬皮 病、動脈粥瘤硬化、再狹窄與肌炎（包括多肌炎、皮肌炎卜 胰腺炎及胰島素依賴性糖尿病。 於項較佳具體實施例中，本發明係提供一種治療氣喘 之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之通式I化合物 (及其如本文中所述之子集）。 此化合物與組合物，根據本發明之方法，可使用有效治 100881 -55- 200538127 療火性疾病或過敏性症狀 投藥。所需要,胃 1Ί默里與任何投藥途 ^彳而要之確貫量係隨著病患而改變，遵订 年齡及一般狀況，减毕 〜物種、 等…心:::::性 經調配在劑量單位形式中。於本 X月化口物較佳係 形式"，係指適於待治療病*之物用之心辭"劑量單位
是，應明瞭的曰士不連續單位藥劑。但 "'、、疋本發明化合物與組合物之_每g θ 由負責之醫師，在安全可靠 …用-係 何特定病患或生物體之特定有Ρ丨辄圍内裁定。對任 .,_ 體之特疋有效劑量程度係依多種因素而 疋’匕括被治療之病症盥病 物之活性._ 之嚴重性；所採用特定化合 知用之特定組合物；病患之年齡、體重、一 ^建絲II、性別及飲食；所採料定化合物之投藥時間、 技樂途役及排泄速率；治療之延續時間；與所採用之特定 化合物併用或一致使用之藥物’及醫學技藝上所習知之類 似因素。於本文中佶用 使用之病患一詞，係意謂動物，較佳 為哺乳動物，且最佳為人類。 本I明之藥學上可接受組合物，可以經口、直腸、非經 腸广池内、陰道内、腹膜腔内、局部(譬如藉由粉末、軟 膏或滴液）、面頻方式，以口腔或鼻噴霧劑或其類似物，投 予人類及其他動物’依被治療感染之嚴重性而定。於某些 八體只％例中，本發明化合物可以口服方式或以非經腸方 式投藥，其劑量程度為約〇·〇1毫克/公斤至約5〇毫克/公斤， 且較佳為約1毫克/公斤至約25毫克/公斤#患體重，每天一 次或一天多次，以獲得所要之治療效果。 100881 -56- 200538127
供口服投藥之液體劑型，包括但不限於藥學上可接受之 乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活 性化合物以外，液體劑型可含有此項技藝中常用之惰性稀 釋劑，例如水或其他溶劑，促溶劑，及乳化劑，譬如乙醇、 異丙醇、碳酸乙s旨、醋酸乙酉旨、爷醇、苯甲酸爷醋、丙二 醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類（特別是棉杆、落花 生、玉米、胚芽、撖欖、萬麻及芝麻油類）、甘油、四氯咬 嚼甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸醋類，以及其混合 物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬 如潤濕劑’乳化與懸浮劑’增甜、橋味及芳香劑。θ 可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根 據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。盈菌 可注射製劑亦可為在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶 劑中之無@可注射溶液、懸浮液或乳化液，例如扣丁二 醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為/ 脱林格氏溶液及等滲氯化㈣液。此外，習用上 無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而古，任 何溫和之不揮發油均可採用，包 σ成早酸或二酸甘油酯。 另外：脂肪酸類，譬如油酸，係用於製備可注射劑。
可/主射配方可經滅菌，例如經過留住_ + A ,,,,4A 工（召住細鹵之濾器過濾， 或糟由摻入呈無菌固體組合物 y式之滅囷劑，其可在使用 :’、、想解或分散於無_水或其他無时注射媒質中。 為延長本發明化合物之作用， ^ ^ 、、&⑦想要減緩化合物自皮 下或肌内注射之吸收。這可 用/、有不良水溶解度之結晶 100881 -57 - 200538127
^或非晶質物質之液體懸浮液達成。然後，化 =率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大…:！收 :而定。或者’以非經腸方式投予之化合：：：形 係經由使化合物溶解或懸浮於油媒二及 射積貯形式係經由化合物在生物可降解之聚合：： *内父酯-聚乙交酯’形成微膠囊基質而製成。依化人物 聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定，可二制化 合物釋出之速率。其他生物可降解聚合體之實例，包括 (原酸酯類）與聚（酐類）。積貯可注射配方亦經由將化合物 捕獲在可與身體組織相I之微脂粒或微乳化液中而製成。 供直腸或陰道投藥用之組合物較佳為栓劑，其可經由使 本發明化合物與適當無刺激性之賦形劑或載劑譬如可可豆 脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製成，其在環境溫度下為固 體，但在體溫下為液體，因此會熔解於直腸或陰道孔穴中， 並釋出活性化合物。 供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末 及顆粒。在此種固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰 性藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如擰檬酸鈉或磷 酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、 海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糠及阿拉伯膠， c)保濕劑，譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、 馬鈐薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶 解阻滯劑，譬如石蝶，f)吸收加速劑，譬如四級敍化合物’ 100881 -58- 200538127 g)潤濕劑，例如糾醇與單硬脂酸甘油g旨，h)吸收劑，壁 如高嶺土與膨土，及〇潤滑劑，譬如滑$、硬脂酸舞、硬 脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠 囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。
、類似型式之固體組合物亦可使用一些賦形劑，譬如乳糖 或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等，在軟式與硬式明膠膠 囊中採用作為填料。片齊卜糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之 口體Μ型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層及 醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況含有遮光 劑，且亦可具有組合物，其只會或優先地在腸道之某一部 伤中釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組 ΰ物之實例包括聚合體物質與蠟類。類似型式之固體組合 物亦可使用一些賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖以及高分子量 聚乙二醇等，在軟式與硬式充填明膠膠囊中採用作為填料。 此/舌性化合物亦可呈具有一或多種如上述賦形劑之微包 覆形式。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型， 可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，釋出控制塗 層及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。在此種固體劑型 中，/舌性化合物可與至少一種惰性稀釋劑互混，譬如蔗糖、 乳糖或澱粉。此種劑型亦可如同正常實施一般，包含惰性 稀釋劑以外之其他物質，例如製藥片用潤滑劑及其他製藥 片用助劑，譬如硬脂酸鎂與微晶性纖維素。在膠囊、片劑 及丸劑之情況中，此等劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況 含有遮光劑，且亦可具有組合物，其只會或優先地在腸道 100881 -59- 200538127 之某一部份尹釋出活性成份 之包埋組合物之瞀如 月况以i遲方式。可使用 址u 口貧例，包括聚合體物質與蠟類。 供本發明化合物局部或 '類 劑、乳膏、洗劑、凝膠 又f之―’包括軟膏、糊 活性成份係於無菌條件下“二'^ 需要之防腐谢或緩衝旬樂干上可接雙之载劑及任何 滴耳荜水及F Μ γ w互此，按可能需要而定。眼藥配方、
，、艮樂水亦意欲被涵蓋在本發明之範# 本發明意欲涵蓋經皮貼 /月之乾圍内。此外， 傳輸至身濟… 其具有提供化合物受控 專翰至身體之附加優點 分配於適當媒質中… Μ 了紅由使化合物溶解或 物Μ 、、、 。吸收增強劑亦可用以增加化合 膜二由之通量。速率可無論是經由提供速率控制薄 =或經由使化合物分散於聚合體基質或凝膠中，而加以 亦應明瞭的是，本發明化合 可被接爾机，人 初”樂子上可接受之組合物 ;、、且&療法中，意即，化合物與藥學上可接受之 =物可與-或多種其他所要之治療劑或醫療程序同時， 於、之前或於其之後投藥。採用於合併服法中之特定療法 w療劑或程序）組合，將考量所要治療劑及/或程序之相容 性與欲達成之所要治療效果。亦應明瞭的是，所採用之 療法可達成相同病症之所要效果（例如，本發明化合物可與 用以治療相同病症之另一種藥劑同時投藥），或其可達成不 同效果（例如任何不利作用之控制）。於本文中使用之其他 治療劑，其通常被投予以治療或預防特定疾病或症狀，係 被稱為”適用於被治療之疾病或症狀，，。 100881 -60- 200538127 例如，本發明化合物亦可一或多種其他治療劑合併投藥， 3 士 >、驗、月上腺素能枝氣管擴張藥、皮質類固醇、抗 組織胺、抗過敏性劑、免疫抑制劑（例如環孢素A、fk_5〇6、 潑尼权甲基鼠化潑尼松）、激素（例如親腎上腺皮質激素 (ACTH))、細胞活素（例如干擾素（例如IFN^la、ifn5 _化)）等。 存在於本發明組合物中之其他治療劑之量係不超過正常 1*月況下，在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中所投 • 予之量。其他治療劑在目前所揭示組合物中之量，較佳範 圍係為通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合 物中之量之約50%至100%。 本發明化合物或其藥學上可接受之組合物亦可被摻入組 合物中，以塗覆可植入醫療裝置，譬如假器、人造瓣膜、 血管移植物、支架及導管。因此，於另一方面，本發明係 包括用於塗覆可植入裝置之組合物，其包含如上文一般性 描述及在本文種類與亞種中之本發明化合物，與適用於塗 • 覆該可植入裝置之載劑。於又另一方面，本發明包括以組 合物塗覆之可植入裝置，該組合物包含如上文一般性描述 及在本文種類與亞種中之本發明化合物，與適用於塗覆該 可植入裝置之載劑。 本發明之另一方面係關於在生物試樣或病患中抑制 CRTH2活性，此方法包括對病患投予式丨化合物或包含該化 合物之組合物，或使該生物試樣與彼等接觸。於本文中使 用之”生物試樣”一詞，係包括但不限於細胞培養物或其萃 取物，得自哺乳動物或其萃取物之活體組織檢查物質；及 100881 -61 - 200538127 血液、唾液、尿液、糞便、精液 取物。 眼淚或其他體液或其萃 在生物試樣中之CRTH2活性抑制可 之多種目的。此種目的之實例包括但 植、生物學試樣儲存及生物學檢測。 用於熟諳此藝者已知 不限於輸血、器官移
5· 一般合成方法： 本發明之另一項具體實施例為一 示之胺基酸化合物之方法·· 種製備以結構式（XI)表
Ar、
NH (XI) 此方法包括使Ar-NH2與藉由 應之步驟： 結構式（XXII)表示之内酯反
(ΧΠ).
Ar為視情況經取代之單環狀芳族基團，且烧 基。Ar較佳為視情況經取代之苯基，且R2為曱基或乙基。 Ar之適當取代基係如上文關於環A或苯環a所述，但是，其 條件是’可干擾反應之官能基係經保護。需要保護之官能 基為熟練技師所立即明瞭，且包括胺類、醇類、羧酸類等。 較佳取代基之實例包括鹵基、氰基、R〇、_〇r3 〇、P i、 -C(〇)R° > -C(0)N(RX)2 . _〇c(〇)R〇 . (CH2)nC02R3i . 〇(CH2)nC〇2R3i、nhS〇2R。、顺哪輝、、（CH2)n〇R3〇、 100881 -62- 200538127 〇(CH2)nOR3〇 . (CH2)nC(〇)N(Rx)2 > 〇(CH2)nC(0)N(Rx)2 ； 1-4, R°係獨立為氫、u烧基或^燒基；—個^為-践 q-C3烷基，而另一個為胺保護基；R3〇為醇保護基；且 為致iiL保羞基。適當保護基係為此項技藝中所習知，並揭 示於例如Greene與Wuts，”有機合成上之保護基，，，J〇hnWiiey&
Sons (1991)中。Greene與Wits之整體陳述内容係併於本文供參 考。Ar較通常為苯基。 鲁亦被涵盍在本發明内者，係為與結構式（χπ)表示之胺基 酉文化a物之對4異構物之相應反應，於是形成以結構式（χι) 表示之化合物之對掌異構物。 上文芳基胺與環内酯之反應可在其中兩種試劑均可溶之 溶劑中進行。實例包括質子性溶劑（例如水與甲醇）與極性 非質子性溶劑（二甲基曱醯胺、二甲亞颯、六甲基磷醯胺 等）。可使用相對於另一種試劑為過量之試劑（例如高達十 倍過ϊ )，但是，等莫耳量較典型。反應典型上係於所使用 春/奋劑之沸點下進行，但亦可一般地在環境溫度至溫度高達 200 C之溫度範圍下進行。7(rc至9(rc之溫度最常用。 另一項具體實施例係為自結構式（χι)表示之胺基酸化合 物製備以結構式（ΧΙΠ)表示之中間化合物之方法：
此方法包括以NH2 C(0)0RZ使胺基酸化合物之羧酸基醯胺 化之步驟。基團-C(0)0Rz為胺保護基，其係與一起採 100881 -63- 200538127 用’形成胺基甲酸酯。因此，Rz為經取代或未經取代之烧 基、烯丙基或芳基。可存在於藉由Rz表示之烷基、烯丙基 或芳基上之取代基，係為不會干擾被進行之反應，並為熟 練技師所立即明瞭者。實例包括烷基、_素及烷氧基。因 此’ Rz之適當意義為熟練技師所習知，並描述於例如Green 與Wuts，11有機合成上之保護基’’，John Wiley & Sons (1991)中。特 殊實例包括但不限於芊基、甲基、乙基、烯丙基、2,2,2-三 φ 氯甲基、2,2,2-三氯第三-丁基、第三-丁基或苐基甲基。 f’以NH2 C(0)0Rz使竣酸醯胺化"一詞，係指在一或多種反 應步驟中，使羧酸（-C00H)轉化成醯胺-C(0)NHC(0)0Rz。使竣 酸轉化成醯胺之許多方法係為此項技藝中已知。典型上， 係首先使羧酸轉化成比-OH更易於被胺或醯胺置換之基 團。因此，使-OH轉化成更良好之脫離基。”脫離基”為一 種可易於被親核劑置換之基團。於本發明中，可經由使胺 基酸化合物之羧酸活化，然後與nh2c(o)orz反應，而使胺 # 基酸化合物直接轉化成中間化合物。或者，可首先經由使 胺基酸化合物之羧酸基活化，然後與NH3或其官能基相當物 (例如NH4C1)反應，接著保護所形成之羧醯胺，而使羧酸轉 化成羧醯胺（-C(O)NH2)。當使用NH2C(0)0RZ作為親核劑時， 醯胺化作用較佳係於至少一當量之非親核性鹼，譬如烷氧 化物（第三-丁醇鋰、第三_ 丁醇鉀、異丙醇鋰及異丙醇鉀）， 或醯胺鹼（例如鐘或鉀異丙基胺或六甲基六氫吡啶化物）存 在下進行。 於一項實例中，係經由將羧酸之-OH以鹵素，典型上係 100881 -64- 200538127 ^氣化物置換，而使其轉化成更良好之脫離基。於是使緩 酸轉化成鹵化醯’例如氯化醯。適用於自㈣類製備氯化 醯之試劑係為此項技藝中所習知，且包括二氯化亞硫酿、 乳化草醯、三氯化磷及五氣化礙。典型上，係使各竣酸基 與約一當量或稍微過量之二氣化亞硫醯、氯化草醯、三氣 化磷及五氯化磷，在惰性溶劑中反應，譬如醚性溶劑（例如 乙醚、四氫呋喃或M•二氧陸圜）、鹵化溶劑（例如二氣甲烷 或1，2-二氯乙烷）或芳族溶劑（例如苯或甲苯）。當使用氣化 草醯日守，經常係添加三級胺，以加速反應， 從催化量至㈠量，相對嫩 或者，首先使羧酸轉化成"經活化酯"。當-〇R係比_〇H易 於被胺或醯胺置換時，係將酯（〇〇R稱為"經活化，，。當r 變得較具拉電子性時，-〇R係更易於被置換。一些經活化酯 類係足夠安定，以致其可被單離，例如其中R為苯基或經 取代苯基之酯類。例如，丙二酸二苯酯可藉由上述程序， 製自氣化丙二醯與酚，兩者均可市購得自Aldrich化學公司 (Milwaukee，WI)。其他經活化酯類較具反應性，且一般係被 製成且當場使用。 經活化酯之當場形成係需要，，偶合劑”，亦被稱為，，羧酸活 化劑，其係為一種以對親核性置換敏感之基團置換羧酸之 羥基之試劑。偶合劑之實例包括u，_羰基二咪唑（CDI)、氣曱 酸異丁酯、二甲胺基丙基乙基-碳化二亞胺（EDC)、二環己基 石反化二亞胺（DCC)。當藉由經活化酯之當場產生以進行醯胺 化日寸，可使用過i之羧酸或胺之任一種（典型上為別％過 100881 -65- 200538127
Ϊ ’更典型上為約10_15%過量）。但是，當進行本發明時， 較通㊉係使用等莫耳量之試劑。—般而言，係使用約U當 ^至約1G當量之偶合劑，相對於各㈣基，較佳為約i力當 量至於約U當量。當使用DCC時，經常添加弱酸，譬如^ 羥基苯开三唑（HOBt)，以加速反應。典型上，係使用約一 至約1.5當量間之HOBt，相對於DCC，較佳係在約一至約12 當篁之間。反應一般係在惰性、非質子性溶劑中進行，例 如鹵化/合劑’譬如二氣甲烷、二氣乙烷及氯仿，醚性溶劑， s如四氫呋喃、1，4_二氧陸圜與乙醚及二甲基甲醯胺。適當 反應溫度一般係涵蓋約0〇至約1〇〇。間之範圍，但反應較佳^ 於環境溫度下進行。
本發明之又再另一項具體實施例為一種製備以結構式 (XIV)表示之產物化合物之方法：
此方法包括以下步驟’使中間化合物之醯胺幾基還原， 以形成第二種中間物，然後使第二種中間物環化，以形成 產物化合物。結構式（XIV)中之變數均如上文關於結構式 (ΧΙ)-(ΧΙΠ)所述。應明瞭"醯胺羰基”係為亞甲基碳與氮原子 間之羰基，而非結合至氮與氧原子兩者之羰基。 為進行此還原步驟，係使用一種還原劑，其可使醯胺罗炭 100881 -66 - 200538127 基還原，但不會使胺基甲酸酯基還原。硼氫化鈉伴隨著路 易士酸，譬如氯化鎂或氣化鈣，為一項常見實例。此還原 步驟典型上係在醇性溶劑中進行，譬如甲醇或乙醇。可使 用咼達50%過量之硼氫化鈉與路易士酸，但典型上係使用 0.5至1.0當量之硼氫化鈉，與〇·5至2 〇當量之路易士酸。
壤化步驟係在稀水性或醇性酸中，使用例如〇1 Ν至 10 N HC1、％ SO4、1¾ ΡΟ4，或磺酸，譬如甲烷磺酸、甲苯磺 酸或苯基磺酸進行。更典型上係使用0·8N與1·2N間之酸。 通吊，亦存在有機酸，譬如醋酸、苯甲酸、擰檬酸等，例 如在〇·5當量至10當量之間。典型±，係使用不可溶混於水 或醇中之共溶劑。常用共溶劑包括幽化溶劑，譬如二氯曱 烷或氣仿，與醚性溶劑，譬如四氫呋喃與乙醚。 、 本發明之另一項具體實施例，係為自結構式（ΧΠ)表示之 環内醋製備以結構式(XIV)表示之產物化合物之方法。此方 法包括將上述三個反應步驟合併。或者，使用相同之三個 反應步m以結構式（XIV)表示之化合物 <對掌異構 物’但是’其條件是，使用以結構 一 夕斜μ 苒式(ΧΠ)表不之起始内酯 之對革異構物。 以結構式（χι)_(χιν) 本發明之又再另一項具體實施例係為 之任一個表示之化合物。 本發明係藉下述實例說明 限制。 其並非意欲 以任何方式成為 【實施方式】 般 涉及空氣敏感性試劑之所右e ¥反應均在氮大氣下 100881 -67- 200538127 進行。試劑係以收受自市售供應商時之情況使用，除非另 有指明。1HNMR數據係使用裝有BrukerB-ACS60自動取樣器 之 Brnker UltraShield 300 MHz/54 毫米儀器，或 Varian 300 MHz 儀器 記錄。中間物與最後化合物係藉急驟式層析純化，使用下 列儀器之一 ：1. Biotage 4-通道QuadUV急驟式收集器，裝有 Quad 1 泵模組與 Quad 12/25 藥筒模組。2· Biotage 12-通道 Quad UV 急驟式收集器，裝有Quad 3泵模組與Quad 3藥筒模組。 φ 3· iSCO combi-急驟式層析儀器。LC/MS光譜係使用裝有 Gilson215 液體處理器之 MicroMass 平台 LC(PhenomenexC18 管 柱，5微米，50x4.6毫米）獲得。標準LC/MS條件如下： 醋酸銨標準條件： % Α (水） 95.0 HP1100 LC泵送梯度液時間表 — %B (乙腈） 5.0 %醋酸銨 〇·1 梯度液時間表，含有4條登錄，其係為： 流量（毫升/分鐘） 2.500 停止時間（分鐘） 3.8 時間A% B% C% D% 流量壓力 最小壓力（巴） 〇 0.00 95.0 5.0 0.0 0.0 2.500 400 最大壓力（巴） 400 2.00 0.0 100.0 0.0 〇·〇 2.500 400 左邊烘箱溫度(°C ) 10.0 3.00 0.0 100.0 0.0 〇.〇 2.500 400 右邊烘箱溫度(°C ) 1〇·〇 3.05 95.0 5.0 0.0 〇.〇 2.000 400 LC-MS數據係使用π醋酸銨標準”方法獲得，除非另有指 明。 圖式1 100881 68- 200538127
1)PhNH2lH20, 80 C -93.7 % ee
Ph、 NH ^k/C02H 1,72%產率 94 % ee 1)1.1 當量 CDI,THF 2> 1.0 當量 H2NC(0)0Bn, -1〇 C 3)添加THF中之1.5當量1M LiOtBu P%H O 2, 92%粗產率 1) 10 體積 EtOH,-10C, 0.7 當量 NaBH4 2) 1.05當量MgCI2(水溶液） 3> DCM, 1 N HCI, 2.5當量檸檬酸 NHCbz
3, 85%粗產率 94% ee 再結晶 EtOAc/庚烷
NHCbzCO, 99% ee 60%回收 圖式2 1) 1.0當量 (93.7% ee)
Me、'、 2當量苯胺於 20體積H2〇中 於80°C下添加，歷經1.5小時 2) K2C03至pH 10然後MTBE萃取 3) 6 N HCI至pH 5然後EtOAc萃取
Ph、 NH ^/C02H 1 72%質量回收 94% ee
(S)_3_苯基胺基丁睃（1) 將裝有架空攪拌器、回流冷凝管、添液漏斗及N2入口管 之有夾套30升3-頸底部閥圓柱形反應器，以N2沖洗。添加 水（8.7升），接著是苯胺（423升，4·9莫耳）。起始攪拌，並將 内部温度設定80°C。於内部溫度抵達77°C後，經由添液漏 斗，添加（R)-/3-丁内酯，歷經1.5小時。於添加過程期間，使 内部溫度保持在80-81.7°C之間。一旦添加完成，使反應物泠 卻至20°C，歷經1小時。以固體添加K2CO3(250克，1.8莫耳， 〇·75當量），並測得水溶液pH值為10。以MTBE(3 x2升）萃取 -69- 100881 200538127 水相，並拋棄萃液。以6 N HCl (225毫升）將水相pH值調整至 5後，將其以EtOAc (3x2升）萃取。於各萃取後，檢查阳值， 並按需要以6NHC1再調整至5。將合併之EtOAc萃液以飽和 鹽水（2升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及經由旋轉蒸發濃縮， 產生粉紅色油。回收：300克（72%)。對掌異構物過量係藉由 對掌性HPLC測得為94%。 1H-NMR (CDC13) 5 ： 7.24 (t, 2H) ； 6.81 (t5 1H) ； 6.73 (d5 2H) ； 3.93 (m5 鲁 1H) ; 2.68 (dd，1H) ; 2.51 (dd，1H) ; 1.30 (d，3H)· 圖式3
1) 1.1 當量 CDI,THF
98%粗產物 2) 1.0 當量 H2NC(C〇OBn, -10C 3) 1'册中之1.5當量1払匕丨0汩11 ^v/C02H 1 (S)-(苯基胺基·丁酿基)-胺甲基酸爷酯（2) 將裝有架空攪拌器、添液漏斗及熱電偶之5升有夾套玻 璃反應器，以N2沖洗。將（S)-3-苯基胺基丁酸（1，丨⑻克，558 • 毫莫耳）在800毫升THF(8個體積，相對於胺基酸）中之溶液 添加至反應器中。將反應混合物之内部溫度設定至2(rc。 將1，Γ-羰基二咪唑（99.5克，614毫莫耳）添加至經攪拌之溶液 中，產生透明溶液，伴隨著溫和放熱（5。〇與許多氣體釋出。 1小時後，添加胺基甲酸芊酯（84.3克，558毫莫耳），並將内 部溫度設定為-洗。於-饥下，在30分鐘内，經由添液漏 斗，將LiOt-Bu在THF中之1M溶液（837毫升，837毫莫耳）添加 至反應物中，以致能夠保持内部溫度在_1〇與_15£)(：之間。溶 液變成不透明淡褐色，且較黏稠。使内部溫度於約揽下 100881 -70· 200538127 再保持15分鐘，然後使其溫熱至環境溫度。16小時後，藉 由添加1000毫升EtOAc (10個體積），接著是280毫升IN HC1與 1000毫升H20 (10個體積），使反應淬滅。所形成之水相為 pH 9。分離液相，並以另外600毫升EtOAc (6個體積）萃取水 相。將有機相合併，並以1000毫升10%鹽水（10個體積）洗滌。 使粗產物所形成之有機溶液，於170至200托及鍋溫度35至 40°C下，蒸餾降至最小體積500至700毫升。使此粗產物於2.0 升1NHC1 (20個體積）與1.0升MTBE之間作分液處理。形成琥 珀色油相，其為產物之HC1鹽，並保持具有含水酸相。將 MTBE相以另外1000毫升IN HC1 (10個體積）萃取，並以另外 500毫升MTBE逆洗合併之HC1相。藉由添加495毫升飽和 K2C03水溶液，將水溶液之pH值調整至9-10。將鹼性溶液以 800毫升EtOAc (8個體積）萃取兩次，並將有機相合併，以500 毫升鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及蒸發，產生161克（92%) 粗製琥珀色油。 ^-NMRCCDC^) 5 ： 7.35 (m,5H)； 7.15 (t52H)； 6.72 (t? 1H) ； 6.61 (d, 2H); 5.15 (s，2H); 4.03 (m，1H); 3.02 (dd，1H); 2·84 (dd，1H); 1.28 (d，3H). 圖式4
Ph、NH 0 0
儿 H
2) 1.05當量1^〇丨2水溶液 3) CH2CI2, 1 N HCI, 2.5 當量檸檬酸
1) 10 體積 EtOH,0.7 當量 NaBH4l -10°C
(2S，4R)-(2_甲基-1,2,3,4-四氩-喳啉_4-基)-胺甲基酸苄酯（3) 將裝有架空攪拌器、添液漏斗及熱電偶之5升有夹套玻 100881 -71 - 200538127 璃反應器，以A沖洗。將（S)-(苯基胺基-丁醯基）_胺甲基酸窄 酯（2)(160克，512毫莫耳）在EtOH(960毫升，6個體積）中之溶 液添加至反應器中，並將内部溫度設定至_15l。將NaBH4 (13.6克，359毫莫耳）以3份添加至經攪拌之溶液中。經由添 液漏斗，將MgCl2 · 6H20溶液（1〇9克，538毫莫耳，在11〇毫升 水中）添加至反應器中’歷經1小時，以保持内部溫度在 至-5°C之間。於添加完成後，將内部溫度調整至〇。〇，並將 φ 混合物再攪拌30分鐘。於反應器中，添加960毫升CH2C12(6 個體積）、檸檬酸(246克，1280毫莫耳）及960毫升IN HC1 (6個 體積）。將内部溫度設定為20°C，並將混合物攪拌16小時。 將反應混合物以960毫升EtOAc稀釋，並藉由添加470毫升飽 和Κ/Ο3水溶液，使水溶液PH值調整至9。分離液相，並將 有機相以640毫升水，然後以640毫升鹽水洗滌兩次。使有 機相以Na〗SO4脫水乾燥，並蒸發，提供130克固體（86%產 率）。使粗產物自20個體積9/1庚烷/EtOAc混合物再結晶。以 # 260毫升Et〇Ac (2個體積）與780毫升庚烷（6個體積），將固體 配成漿液，並加熱至75°C，提供透明溶液。於75°C下，慢慢 添加另外260毫升庚烷（2個體積），接著慢慢冷卻。結晶化 作用通常在約58至68°C開始。於環境溫度下，慢慢添加另 外1300毫升庚烷（1〇個體積）。於環境溫度下再攪拌2小時 後，過濾固體，並以4個體積9/1庚烷/EtOAc洗滌。使固體在 真空烘箱中乾燥，提供90克（60%回收）。當藉對掌性HPLC 測定時，產物具有對掌異構物過量99.2%。 1H-NMR (CDC13) 5 ： 7.38 (m5 5H) ； 7.22 (d5 1H) ； 7.07 (t3 1H) ； 6.78 (t5 100881 -72- 200538127 1H); 6.69 (d，1H); 5.17 (s，2H); 5.07 (m，1H); 4.94 (d，1H); 3.58 (m，1H); 2.33 (m，1H) ; 1·60 (q，1H) ; 1.30 (d，3H).
一般程序A : (2S，4R)-N-(4_氣苯基)-N-[l-(4-氟-苯甲醯基)-2-甲基 • -1，2,3,4_四氮·，奎琳-4-基】·乙酿胺(6) 於（2S，4R)-(2-甲基-1，2,3,4-四氫^奎琳·4-基）_胺甲基酸芊酯（ί ο 克’ 3.38毫莫耳）在二氣甲烧（50毫升）中之溶液内，於室溫 下添加·一異丙基乙胺（650微升’ 3.72毫莫耳），接著為氣化 4-氟苯甲醯。於室溫下，將反應物攪拌過夜。將混合物倒 入水中，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以1 Μ (水溶液）Na〇H 與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡，乾燥，及濃縮。 使粗製殘留物藉矽膠層析純化（75%己烷/25%醋酸乙醋），而 得純醯胺(720毫克，51%)。 使（2S，4RH1_(4-氟苯甲醯基）-2-甲基|2,3,4-四氫-喳啉斗基]_ 胺曱基酸苄酯（720毫克，1·73毫莫耳）溶於乙醇（3〇毫升）中。 將其中留置所形成溶液之容器抽氣，並以氬逆充填。添加 催化量之鈀/碳（1〇%)。將容器再一次抽氣，並於此段時間 以氯逆充填’及在40psi氫下’於帕爾瓶中振盪。反應係於 4小時後完成。小心過濾混合物，並濃縮至1〇%體積。將所 形成之濃溶液經過Celite®過濾，並濃縮，而得粗製胺。 100881 -73- 200538127 於（2S，4R)-(4-胺基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉_ΐ-基M4_氟苯基）_ 甲酮（1·〇克，3.5毫莫耳）在DMF(20毫升，無水）中之溶液内， 添加4-氣苯基二羥基硼烷（u克，7·〇毫莫耳）、吡啶（85〇微升， 1〇·5毫莫耳）及醋酸銅（ΙΙ)(1·27克，7.〇毫莫耳）。將不均勻綠 色混合物開放至空氣攪拌1小時，然後，溫熱至6(rc，並擾 拌過仪（14小時）。然後，使混合物冷卻至室溫，倒入經迅 速攪拌之醋酸乙酯（150毫升）中；藉由經過(^出巧過濾而移 φ 除固體。將萃液以水洗滌數次，然後，以鹽水洗滌一次。 然後’使萃液以無水硫酸鎮脫水乾燥，過渡，及在減壓下 浪縮。使粗製殘留物藉石夕膠層析純化（95%二氯曱烧/5%醋酸 乙酯），而得苯胺產物（250毫克，18%)，為黃色油。 於（2S，4R)-[4-(4-氣苯基胺基）-2-甲基-3,4-二氫-2H_喳啉-1-基]_(4_氟苯基）_甲酮（250毫克，0.636毫莫耳）在氣化乙醯（5毫 升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（120微升，0_70毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌4小時。使混合物在減壓下濃縮，溶 # 於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，並以 石;11· fee鎮脫水乾综’過渡’及在減壓下濃縮。使殘留物藉碎 膠層析純化（25/75己烷/醋酸乙酯梯度液），而得純n-(4-氣苯 基）-N-[l_(4-氟-本甲酿基）-2-曱基_1，2,3,4_四氫^奎淋_4_基]-乙酿 胺（200 毫克，71%)。 1H-NMR (CDC13) δ : 1.1 (d，3H)，1.1 (m，1H)，2.0 (d，3H)，2.3 (m，1H)， 4·7 (m，1H)，5.6 (m，1H)，6.5 (d，1H)，6.7-7.0 (m，3H)，7.1-7.4 (m，8H). MS m/z ： 436 (M+l). 100881 -74- 200538127 (2S，4R)-4-(4-{4-[乙醢基_(4_氣苯基)_胺基】_2_甲基-3 4二氫_2h峻 琳-1_羰基}苯基）_六氫吡啡小羧酸乙酯（H) 讲卿4·’·[乙酿基并氣苯基）_胺基]_2_甲基_3,4_二氣视 喳啉小羰基}-苯基）-六氫吡畊小羧酸乙酯係按照一般程序 A，以4-(4-氣羰基-苯基）_六氫吡畊小羧酸乙酯取代氯化本氟 苯甲醯而製成。按照如一般程序A中所指示之其餘程序， 產生（2S，4R)-4-(4_{4-[乙醯基-(4-氣苯基 >胺基]-2•甲基_3,4_二氫 φ _2和奎琳·14炭基卜苯基）-六氫吡_ -1-緩酸乙酯。 4-(4-氯羰基-苯基）-六氫吡畊小羧酸乙酯係藉下述程序製 備。將六氫叶b σ定與4-氟-苯甲酸甲酯於65°C下，在DMSO中加 熱48小時（美國專利6069143)。以NaHC03使反應物淬滅，並 以醋酸乙酯萃取3x，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。 直接使用此酯。以CI^Cl2中之氣甲酸乙酯與〇正八使4_六氫吡 畊-1-基·苯曱酸甲酯乙醯化，而得4-(4-甲氧羰基-苯基）_六氫吡 畊小竣酸乙酯。經由使甲酯溶於四氫吱喃與乙醇中，使其 φ 水解成酸，及添加氫氧化納（1N)。將混合物於室溫下攪拌2 小時。使混合物冷卻至o°c，酸化以形成白色沉澱物。將固 體過濾’而得4-(4-曱氧魏基-苯基）-六氫外匕_ -1-護酸。使此酸 經由與氯化草醯反應而轉化成氣化醯。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1 · 10 (d，3H)，1 ·24 (m，4H)，2·00 (s，3H)，2.27 (m， 1Η)，3·13 (t，4Η)，3.55 (t，4Η)，4.12 (q，2Η)，4·70 (m，1Η)，5.56 (brs，1Η)， 6.54 (d，1H)，6.62 (d，2H)，6.91 (t，1H)，7.09 (d，2H)，7.14 (d，2H)，7_27 (m， 2H)，7.36 (d，2H). MSm/z： 575.16 (M+l). 100881 -75- 200538127 N-{3-[(乙醇醯基胺基）甲基】苯基卜N-[(2S，4r)小(4-甲氧苯甲醯 基）_2·甲基_1，2,3,4_四氩峻琳-4-基】乙酿胺（A-2) N-{3_[(乙醇醯基胺基）甲基;]苯基卜柯降，^」普甲氧苯甲 醯基）_2_甲基-1，2,3,4_四氫喹啉冰基]乙醯胺係按照一般程序 A ’以氣化4-甲氧苯甲醯取代氣化4-氟苯甲醯，並以（3_氰基 苯基）二羥基硼烷取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。按照如 一般程序A中所指示之其餘程序，獲得N_(3-氰基苯基）_ φ N-[(2S，4R)-1_(4_甲氧苯甲醯基）·2-甲基-ΐ，2,3,4-四氫4琳_4-基]乙 醯胺。 將Ν-(3-氰基苯基）-N-[(2S，4R)_1_(4-曱氧苯甲醯基）_2_甲基 -1，2,3,4-四氫口奎琳-4-基]乙醯胺以氣化始（π)與彌氫化納。當 量，3當量）進一步處理，獲得N-[3-(胺基甲基）苯基]-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氳喹淋-4-基]乙醯胺。 然後，使N-[3-(胺基曱基）苯基]-N_[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯 基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫p奎淋-4-基]乙醯胺與乙醇酸進一步偶 φ 合，使用偶合試劑譬如EDCI與HOBt，獲得N-{3-[(乙醇醯基 胺基）曱基]苯基}-N-[(2S，4R)-l-(4_甲氧苯甲醯基）-2-曱基-1，2,3,4_ 四氫p奎琳-4-基]乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) ά ： 1.1-1.2 (m5 4H)? 2.0 (s, 3H)5 2.3 (m5 1H)? 3.8 (s, 3H)5 4.2 (m，1H)，4.5 (m，2H)，4.7 (m，2H)，5.6 (br，1H)，6.5 (m，1H)，6.6 (m，2H)， 6.9(m，1H)，7.1-7.4 (m，8H). MS m/z ： 502 (M+l). N_(4-氣基-2-氟苯基)_N-[(2S，4R)小(4-甲氧苯甲醯基)-2-曱基 1，2,3,4_四氫喳啉-4·基]乙醯胺（A-3) 100881 -76- 200538127 N-(4-乳基_2-敦苯基）-N_[(2S，4RH-(4-甲氧苯甲醯基）_2_甲基 -1，2,3,4-四氳喳啉_4•基]乙醯胺係按照一般程序a，以氯化4_ 甲氧苯甲醯取代氯化4-氟苯甲醯而製成。胺-芳基偶合係以 不同於耘序A中所描述之方式進行。因此，使（2S，4R)小(4_甲 氧苯甲醯基）_2_甲基-i，2,3,4-四氫喹啉-4-胺（得自氫化步驟， 200毫克’ 0.6毫莫耳，i當量），在Schlenk管件内，溶於乙二 醇二甲基醚（1毫升）中。於此溶液中，相繼添加1-溴基-4_氣 φ 基4氟基苯（105微升，〇·84毫莫耳，1.4當量）、碳酸鉋（274 宅克’ 〇·84毫莫耳，ι·4當量）、醋酸鈀（16毫克，〇 〇24毫莫耳， 〇·〇4當量）及2-(二環己基膦基）_2，，4，，6，_三異-丙基-l，l，-聯苯（23 毫克’ 0_048毫莫耳，〇·〇8當量）。以氮沖洗反應混合物，並 於Schlenk管件中加熱至95°C，歷經48小時。使反應混合物濃 縮’留下殘留物，使其於水與醋酸乙酯之間作分液處理， 及萃取。分離水層，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及濃縮，而得黑色油。使粗產物藉矽膠層 # 析純化（二氣曱烷/甲醇：100/0至99/1梯度液），提供 (2S，4R)-N-(4_氯基-2-氟苯基）-1-(4-曱氧苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳琳_4_胺（60毫克，24%)。 於（2S，4R)-N-(4-氣基-2-氟苯基）-1-(4-甲氧苯甲醢基）-2-甲基 -1，2,3,4-四氫口奎淋-4-胺（60毫克，0.14毫莫耳，1當量）在氣化乙 醯（0·5毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（25微升，0.14 毫莫耳，1當量）。將混合物於室溫下攪拌16小時。使混合 物在減壓下濃縮，溶於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶 液、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 100881 -77- 200538127 濃縮。使殘留物藉石夕膠層析純化（二氣甲烧/甲醇99.5/0.5)， 獲得純N-(4-氣基-2-氟苯基)-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基)-2-甲 基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺（140毫克，92%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : U5 (d，3H)，2·05 (s，3H)，2.30 (m, 1H)，3.75 (s， 3H)，4.75 (m，1H)，5.65 (m，1H)，6.50 (d，1H)，6·70 (d，2H)，7_00 (t，1H)，7.15 7.20 (m，4H)，7.25-7.40 (m，3H)· MSm/z： 467 (M+l). 4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基】-2-甲基_3,4·二氩喳啉 -1(2H)-基】羰基}苯甲醯胺(A-4) 使N-(4-氣苯基）_N-[(2S，4R)-l-(4-氰基苯曱醯基）_2_甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺（143毫克，0.33毫莫耳）與氫氧化鉀（55 毫克，1·〇〇毫莫耳）溶於水（150毫升）、乙醇（3毫升）中，並加 熱至70°C，歷經4小時。使漿液於1NHC1(直到酸性）與二氣 曱烷之間作分液處理。收集有機層，濃縮，及使其接受急 驟式層析（EtOAc至20% MeOH，EtOAc)，獲得標題化合物，為 白色固體。 1H-NMR (CDC13) (5 ： 1.15-1.25 (m5 1H)5 1.17 (d? 3H)5 2.11 (s? 3H)5 2.20-2.34(m，lH)，4.70-4.84(m，lH)，5.50-5.80(m，lH)，5.80-6.00(m，lH)，6.40-6.60 (m，1H)，6·40 (d，1H)，6.83 (t，1H)，7.08-7.30 (m，8H)，7.60 (d，2H). MSm/z： 462 (M+l) (2S，4R)_4-(4-{4_【乙醯基-(4_氯苯基)-胺基】_2_甲基-3,4-二氩_2H_4 啉-1-羰基}_2-氟_苯氧基)_2,2-二甲基丁酸甲酿（A-5) 於（2S，4R)-(2-甲基-1，2,3,4-四氫·峡啉斗基）-胺甲基酸芊酯在 二氯曱烷中之溶液内，於室溫下，添加二異丙基乙胺，接 100881 -78- 200538127 著是氯化3-氟基-4-甲氧基—苯甲醯。將反應物於室溫下攪拌 過仪。將混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以 1M(水溶液）NaOH及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（75%己烷/25% 醋酸乙醋），而得純醯胺。 使(2S，4R)-[l-(3-氟基-4-甲氧基·苯甲醯基)_2_甲基四氫_ 喹啉斗基]-胺甲基酸苄酯溶於乙醇（3〇毫升）中。將其中留置 •所形成溶液之容器抽氣 ’並以氬逆充填。添加催化量之鈀/ 碳（10%)。將容器再一次抽氣，而這次以氫逆充填，並於4〇psi 氫下，在帕爾瓶中振盪。4小時後，反應已完成。將混合物 小心過濾，並濃縮至10%體積。經過Celite®過濾所形成之濃 溶液，並濃縮，而得粗製胺。 於（2S，4R)-(4-胺基-2-甲基_3,4-二氫-2H·峻啉_1_基）_(3氟基斗甲 氧基-苯基）-甲酮在DMF (無水）中之溶液内，添加本氣苯基二 羥基硼烷吡啶與醋酸銅（H)。將不均勻綠色混合物開放至空 鲁氣攪拌1小時，然後溫熱至6〇°C，並攪拌過夜（14小時）。接 著，使混合物冷卻至室溫，倒入經迅速攪拌之醋酸乙酯（15〇 毫升）中；經過Celite® ,藉過濾移除固體。將萃液以水洗滌 數次，然後以鹽水洗滌一次。接著，使萃液以無水MgS〇4 脫水乾燥，過濾，並於減壓下濃縮。使粗製殘留物藉矽膠 層析純化（95%二氯曱烷/5%醋酸乙酯），而得笨胺產物，為 黃色油。 於（2S，4R)-[4-(4-氣苯基胺基）-2-曱基二氫-2H-口奎淋小 基氟基-4-曱氧基-苯基）_甲酮在二氯曱烧中之溶液内，添 100881 -79- 200538127 加二異丙基乙胺，接著是氯化乙醯。將混合物於室溫下攪 拌4小時。使混合物在減壓下濃縮，溶於醋酸乙酯中，以飽 和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（25/75己烷/醋 酸乙酯梯度液），而得純最後產物。 使N-(4-氯苯基）_N-[1_(3-氟基-4-羥基-苯甲醯基）·2_甲基 -1，2,3,4-四氫-喳淋-4-基]-乙醯胺（115毫克，0.256毫莫耳）在室溫 φ 下，溶於DMF(5毫升）中。添加K2C03(175毫克，1.28毫莫耳） 與5-溴基-2,2-二甲基-戊酸乙酯（1〇〇毫克，〇·511毫莫耳），並將 反應混合物攪拌過夜。使混合物於二氯甲烷與水之間作分 液處理；使二氣曱烷層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗製殘留物藉矽膠層析純化（2/1己烷/醋酸乙酯-醋酸乙 酉旨梯度液），而得產物。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.1 (d，3H)，1.2 (s，6H)，1.2 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2.0 (t，1H)，2.3 (m，1H)，3.8 (s5 3H)，4.0 (t，2H)，4.7 (m，2H)，5.6 (bs5 1H)，6.5 (d， # 1H)，6.6 (t，1H)，6.7 (d，1H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，5H)，7_4 (d，2H). MSm/z: 581(M+1). (2S，4R)_N-(4-氯苯基)-N_[l-(3,4_二氩-2H-苯并[1，4】噚畊 _6_羰基)-2_ 甲基-:^^+四氩-峻啉冰基卜乙醯胺#， 使6-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H#套啉-1-羰基卜2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-羧酸乙酯溶於二氣曱烷（3毫 升）與碘基三甲基矽烷（1毫升）中。4天後，以飽和NaHC03 水溶液使反應淬滅。使殘留物於二氣曱院與水之間作分液 處理，然後以二氯甲烷萃取三次，以MgS04脫水乾燥，過濾， 100881 -80 - 200538127 及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯），而得 產物。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.1 (d，3H)，1.2 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2.3 (m，1H)，3.3 (m，2H)，4.2 (m，2H)，4.7 (m，1H)，5.5 (m，1H)，6.4 (d，1H)，6.5 (d，1H)，6.6 (d，2H)，6.96 (t，1H)，7.2 (m，5H)，7.4 (d，2H). MSm/z： 476 (M+l).
N-(4-氣苯基)_N-((2S，4R)-2_ 甲基-1·{4-[3-(三氟甲基)_1H-吡唑 _1_基 I • 苯甲醯基}_1，2,3,4-四氩喹啉-4-基）乙醯胺（八_7) N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2·甲基小{4-[3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）乙醯胺係按照一般程序 A，以氣化4-[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]苯甲醯取代氣化4_ 氟苯甲醯而製成。（氣化4_[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑小基]苯甲醯 係在單步驟中，製自4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑小基]苯曱酸。 將4-[3-(三氟曱基）-1Η·吡唑小基]苯甲酸以DCM中之氣化草醯 與催化用DMF處理，而得氣化4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑小基] # 苯曱醯，以適當產率）。按照如一般程序Α中所指示之其餘 程序，獲得N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(三氟曱 基）-1Η_吡唑-1_基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.20 (d，3H; t，1H)，2.03 (s，3H)，2.33 (m，1H)，4.80 (m，1H)，5.62 (m，1H)，6.47 (d，1H)，6.77 (d，1H)，6·90 (t，1H)，7·00-7·40 (m， 10H)，7.66 (d，1H) MS m/z ： 553 (M+l). (2S，4R)-N-(4_氣苯基)-N_[2_ 甲基 _1_(4_ 甲基 _3,4·二氫-2H-苯并[1，4] 口号_ _7·擬基）-l，2,3,4_四氫_峻v林_4_基】-乙酿胺（a-8) 100881 -81 - 200538127 於（2S，4R)-(2_甲基-1，2,3,4·四氫‘啉冰基）_胺甲基酸苄酯（4〇〇 毫克，1.36毫莫耳）在二氯甲烷(4毫升）中之溶液内，在室溫 下，添加二乙胺（0.320毫升，2.3毫莫耳），接著是氯化4-甲基 -3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚啡-7-碳醯（1.5毫莫耳）。將反應物於室 溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。 將萃液以1M (水溶液）NaOH及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾’及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（75%己烷/ 25% 醋酸乙S旨）’而得純酿胺。 使（2S，4R)-[2-甲基-1-(4-甲基-3,4-二氫 _2H-苯并[1，4]吟畊-7-羰 基）-1，2,3,4-四氫W奎琳-4-基]-胺甲基酸芊酯（3〇〇毫克）溶於乙醇 中將其中留置所形成溶液之容器抽氣，並以氬逆充填。 添加催化量之把/碳（10%)。將容器再一次抽氣，而這次以 氫逆充填’並於40 psi氫下，在帕爾槪中振盪。4小時後， 反應已完成。將混合物小心過濾，並濃縮至1〇%體積。經 過Cehte®過濾所形成之濃溶液，並濃縮，而得粗製胺。 於（2S，4R)_(4_胺基-2-甲基-3,4-二氳_2H_p奎淋小基）_(4_甲基·3,4_ 二氫-2Η-苯并[1，4]吟叫1 -7·基)-甲酮（662毫克，ι·87毫莫耳）在二 氯甲烧（8毫升）中之溶液内，添加4-氯苯基二經基领烧（583 毫克，3.74毫莫耳）、三乙胺（L81毫升，13〇9毫莫耳）及醋酸 銅（11)(681毫克，3.74毫莫耳）。將不均勻綠色混合物開放至 空氣攪拌1小時，然後溫熱至60°C，並攪拌過夜（14小時）。 接著，使混合物冷卻至室溫，倒入迅速攪拌之酷酸乙酯（15〇 毫升）中；經過Celite®，藉過濾移除固體。將萃液以水洗條 數次’然後以鹽水洗滌一次。然後，使萃液以無水MgS〇4 100881 -82 - 200538127 脫水乾燥，過渡，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉^夕膠 層析純化（95%二氯甲烷/5%醋酸乙酯），而得苯胺產物，為 黃色油。 於（2S，4R)-[4-(4-氣苯基胺基）·2·甲基·3,4_二氫-2H·峻淋-1· 基Η4-甲基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]吟哨1 -7-基）_甲酉同（540毫克， 1.25毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之溶液内，添加二異丙基 乙胺（0.240耄升’ 1.37毫莫耳），接著是氣化乙醯（2毫升）。 φ 將混合物於室溫下攪拌4小時。使混合物在減壓下濃縮，溶 於醋酸乙酯中，以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水.洗務，並以硫 酸鎮脫水乾燥’過渡’及在減壓下濃縮。使殘留物藉$夕膠 層析純化（25/75己烧/醋酸乙酯梯度液），而得最後產物。 H-NMR (CDC13) (5 · 1.1 (d，3H)，1.1 (m，1H)，2.0 (d，3H)，2.3 (m，1H)， 2.8 (s，3H)，3·2 (t，2H)，4.2 (t，2H)，4.7 (m，1H)，5.6 (m，1H)，6.3 (d，1H)，6·5 (d，lH)，6.6(d，lH)，6.8(s，lH)，6.9(t，lH)，7.2(m，5H)，7.4(d，2H)· MS m/z ： 490 (M+l). • (2S，4R)-N-(4_氱苯基)-乂[1_(2,2_二氟·苯并U，3】二氧伍困烯！羰 基)-2·甲基-1，2,3,4-四氫峻淋-4-基】-乙酿胺（A-9) (2S，4R)-N-(4-氣苯基）-N_[l-(2,2c氟-苯并[切二氧伍圜稀_& 羰基）-2_甲基-1，2,3+四氫-峻啉-4-基]-乙醯胺係按照一般程序 A ’以氣化2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍圜烯_5_碳醯取代氯化4_氟 苯曱醯而製成。按照如一般程序Α中所指示之其餘程序， 獲得（2S，4R)_N-(4_氣苯基）-N_[K2,2c I _苯并[⑶二氧伍圜烯 -5-幾基）-2-甲基·1，2,3,4-四氫奎琳-4-基]-乙醯胺。 iH-NMRCCDCU) 5 : 1.15(3H，d;重疊 iH，t)，2.02(3H，s)，2.33(lH，m)， 100881 -83- 200538127 4.78 (1H，m)，5_60 (1H，m)，6·44 (1H，d)，6·68 (1H，d)，6.95 (1H，t)，7·00·7·40 (8H，複雜）. MSm/z： 499 (M+l). 5_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氣苯基)胺基】-2-甲基-3,4-二氩喹啉 _1(2H)_基】羰基}苯基）戊醯胺(A-10) [(2S，4R)-l-(4-蛾基苯甲酿基）-2-甲基-1，2,3,4-四鼠1^奎p林-4-基]胺 基甲酸苄酯係按照一般程序A，以氯化4-蛾-苯甲醯取代氣 φ 化4-氟苯甲醯而製成。於[(2S，4R)-l-(4-碘基苯甲醯基）-2-曱基 -1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]胺基甲酸芊酉旨（0.0克，1.14毫莫耳）在 DMF (15毫升）中之溶液内，在室溫下，添加戊-4-烯酸乙酯 (0.292克，2.28毫莫耳）、醋酸鉀（〇·67克，6.84毫莫耳）、醋酸 鈀（0.05克，0.228毫莫耳）、四丁基氯化銨（0.32克，1.14毫莫 耳）及三苯膦（〇·〇6克，0.228毫莫耳）。將混合物於室溫下攪 拌1小時，然後加熱至70°C，歷經3小時。使混合物濃縮， 並添加醋酸乙酯。將溶液以水洗滌，脫水乾燥，並濃縮。 # 使殘留物藉矽膠層析純化（70%CH2Cl2/30%EtOAc)，而得 (4E)_5-(4-{[(2S，4R)-4-{[(芊氧基）裁基]胺基卜2-甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)-基]幾基}苯基）戊_4_烯酸乙酯（〇·5克，83%)，使其按照 一般程序A，進一步轉化成5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基） 胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉_l(2H)_基機基}苯基）戊酸乙酯。 經由溶解於6毫升甲醇中，使5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氣苯 基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉_i(2H)-基機基}苯基）戊酸乙酯 (0.135克，0.25毫莫耳）水解成酸，並添加碳酸鉀（〇·2克，在4 毫升水中）。混合物加熱至4〇°c，歷經24小時，並於真空中 100881 -84 - 200538127 移除甲醇。使混合物酸化，以形成白色沉澱物。過濾固體， 而得酸。於酸在DMF中之溶液（1〇毫升）内，在室溫下，添 加 HATU (0.143 克，0.375 毫莫耳）、DIEA (0.18 毫升，1 毫莫耳）、 HOBt (0.057克，0.375毫莫耳）及氣化銨（〇·〇27克，0.5毫莫耳）。 將混合物攪拌18小時，並濃縮。使殘留物溶於ch2C12中， 並以水洗滌。使有機層濃縮，並藉矽膠層析純化（87% CH2C12/ 13%曱酵），而得5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _ -3,4-二氫峻琳-1(2H)-基]幾基}苯基）戊酿胺。 1H-NMR (CDC13) 6 ·· 1.16 (d，3H)，1.18 (m，1H)，1.56 (m，3H)，1.98 (s， 3H)，2·05 (m，1H)，2.14 (m，2H)，2.26 (m，1H)，2.53 (m，2H)，4·74 (m，1H)， 5.59 (br，2H)，5.76 (m，1H)，6.48 (d，1H)，6.88 (t，1H)，6.94 (m，2H)，7.19 (m， 6H)，7.32 (d，2H). MSm/z： 519 (M+l) (2S，4R)-N_(4_氣苯基)-Ν·[1_(2,3-二氩-苯并呋喃-5_羰基)-2_甲基 _1，2,3,4_四氫_喹啉·4_基】·乙醯胺(A_ll) • (2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1-(2,3-二氫-苯并呋喃—5-羰基）_2_甲基 -1，2,3,4-四氫-峻琳-4-基]乙醯胺係按照一般程序a，以化2,3-二氫-苯并呋喃-5-氣碳醯取代氣化4-氟苯甲醯而製成。按照 如一般程序A中所指示之其餘程序，而產生（2S，4R)-N-(4-氣苯 基）界[1-(2,3_二氫-苯并呋喃-5-羰基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫-p奎啉 -4·基]-乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.09 (d，3H)，1.22 (t，1H)，1.99 (s，3H)，2.25 (s，1H)， 3.04 (m，2H)，4.49 (t，2H)，4.70 (m，1H)，5.61 (bs，1H)，6.50 (m，2H)，6.88 (m，2H)，7.10 (d，2H)，7.18 (d，2H)，7.26 (d，1H)，7.34 (d，2H). 100881 -85- 200538127 MSm/z： 461.2 (M+l). N_(4_氣苯基)-N-[(2S，4R)_2-甲基·1十比啶-3·基羰基)_1，2,3,4_四氩喹 啉-4_基】乙醯胺（A-12) Ν·(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-2-甲基_1·⑽啶-3-基羰基）-l，2,3,4-四氫 喳啉-4-基]乙醯胺係按照一般程序A，以氯化菸鹼醯鹽酸鹽 取代氣化4-氟苯甲醯而製成。按照如一般程序A中所指示之 其餘程序，以適當產率獲得N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-2-甲基 φ 小(吡啶-3-基羰基）-1，2,3,4-四氫喳啉_4_基]乙醯胺。 1H-NMR (CDC13，300MHz) 5 : 1.07-1.09 (d，3H)，2.01 (s，3H)，2.21-2.33 (m，2H)，4.05-4.12 (q，1H)，4.76-4.81 (m，1H)，6.54-6.74 (d，1H)，6.93-7.38 (m，9H)，8.49-8.56 (d，2H). MSm/z： 420 (M+l). N_[(2S，4R)-1_(4_甲氧苯甲酸基)-2-甲基_1，2,3,4_四氩峻琳_4_基]_N· 苯基乙醢胺(A-13) N-(4-氣苯基）-N_[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四 φ 氫喹啉-4-基]乙醯胺係按照一般程序A，以氣化4-甲氧苯甲 醯取代氣化4-氟苯甲醯而製成。按照如一般程序A中所指示 之其餘程序，以適當產率獲得（2S，4R)-N-(4-氣苯基甲 氧基-苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉斗基]-乙醯胺。 使（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1-(4-甲氧基-苯曱醯基）-2-曱基 -1，2,3,4-四氫-喹啉·4_基]-乙醯胺（200毫克，0.36毫莫耳）溶於 MeOH中，並添加催化量之把/碳（10%)。將其中留置所形成 溶液之圓底燒瓶抽氣，並以氫逆充填。將反應物於氫大氣 下攪拌過夜。經過Celite®填充柱，小心過濾混合物，及濃縮， 100881 -86- 200538127 而得粗產物。使粗產物藉矽膠層析純化（己烷/醋酸乙酯系 統），而得N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2_甲基_1，2,3,4_四氫喹 啉_4_基]-N-苯基乙醯胺（142毫克，95%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : U0 (d，3H)，1.60 (s，1H)，2.02 (s，3H)，2.30 (m， 1H)，3.74 (s，3H)，4.75 (m，1H)，5·45 (b，1H)，6·50 (d，1H)，6·67 (d，2H)，6·92 (t，1H) 7.13-7.18 (m，3H)，7·28 (d，1H)，7.32-7.40 (m，5H)· MSm/z： 415 (M+l) • (2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯基-(4·氣苯基）-胺基】-2-甲基·3,4·二氫-2H·喳 淋_1_擬基}·2·氟-苯氧基)_2,2_二甲基_丁酸(Α_14) 使（2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2_甲基-3,4-二氫 -2Η-喹啉-1-羰基}-2-氟-苯氧基）-2,2-二曱基·丁酸甲酯（1〇〇毫 克）溶於曱醇/THF (1 : 1，5毫升）中，並添加氫氧化鋰（ι.ον， 1毫升）。1小時後，使反應物酸化（HC1)，並以二氣甲烷萃 取。使有機層脫水乾燥，過濾，並濃縮。使粗製殘留物藉 石夕膠層析純化（醋酸乙酯-5% MeOH/醋酸乙酯梯度液），而得 鲁 產物。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.1 (d，3H)，1.2 (s，6H)，1.2 (m，1H)，2·0 (s，3H)， 2.0 (t，1Η)，2.3 (m，1Η)，4.0 (t，2Η)，4.7 (m，2Η)，5.6 (bs，1Η)，6.5 (d，1Η)， 6.6 (t，1H)，6·7 (d，1H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，5H)，7.4 (d，2H)，11.1 (bs，1H). MS m/z ： 567 (M+l). (2S，4R)-N-(4-氯苯基)-N-[l-(l-異丙基-1H_吲嗤_5_叛基)-2-甲基 -1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]·乙醯胺(A_15) (2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1·(1-異丙基-1H-吲唾_5_魏基）-2_甲基 -1，2,3,4-四氫-口奎琳-4-基]-乙醯胺係按照一般程序a，以氣化1- 100881 -87- 200538127 異丙基·1Ηβ丨唑-5_碳醯取代氣化4-氟苯甲醯而製成。（氣化l 異丙基-1H4丨唑_5_碳醯係於三個步驟中，製自出_吲唑冰羧 酸乙醋。1H-吲唑-5-羧酸乙酯係使用2_溴丙烷，於氫化納存 在下，在DMF中，於室溫下烷基化，產生所要之丨_異丙基_ih_ 吲唑-5-羧酸乙酯。於8(TC下，使用乙醇中之出氫氧化鈉， 進行酯水解作用，獲得1-異丙基-1H-吲唑羧酸，接著以氣 化草醯與催化用DMF處理此緩酸，以適當產率提供μ異丙某 φ -1H_啕唑咎氯化碳醯）。按照如一般程序A中所指示之其餘 程序，獲得（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν·[1_(1-異丙基丨唑-5·幾 基）·2_甲基-1，2,3,4_四氫4奎啉-4·基]-乙醯胺（第一個例外為在 芊氧羰基之去除保護中，經由以AcOH中之30% HBr處理，取 代鈀/碳（10%)，而另一個係在（2S，4R)-(4·胺基-2·甲基·3,4_二氫 •2Η-喹啉-1-基）-(1-異丙基-1Η-啕唑_5·基）-甲酮之Ν-芳基化步驟 中，以4-氣苯基二羥基硼烷，於醋酸銅存在下，以三乙胺 取代吡啶，且反應係於室溫下，在二氣甲烷中進行，獲得 • (2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν_[1-(1-異丙基_1Η4丨唑-5-羰基）-2·甲基 -1，2,3,4-四氫4奎琳-4-基]-乙醯胺）〇 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.15 (3Η，d;重疊 1Η，t)，1.60 (2x3H，d)，2.02 (3Η， s)，2.33 (1H，m)，4.78 (2xlH，m，重疊），5.60 (1H，m)，6·44 (1H，d)，6.95 (1H，t)，7.00-7.40 (9H，複雜）. ESI-MSm/z： 501 (M+l). N_(4·氣苯基)_N-【(2S，4R)_1_(4-甲氧苯甲醯基)_2_甲基-1，2,3,4_四氩 喹啉-4-基】-2-甲基丙醯胺(A_16) N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)_l-(4-曱氧苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四 100881 -88 - 200538127 氫p奎琳-4-基]-2-甲基丙醯胺係根據一般程序A，經由以氯化 4-甲氧苯甲醯置換氣化4-氟苯甲醯，並經由以氯化2-甲基丙 醯取代氯化乙醯而合成。按照如一般程序A中所指示之其 餘程序，而產生N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4_甲氧苯甲醯基）_2_ 甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4_基]-2_甲基丙醯胺。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.12-1.26 (m，10H)，2.20-2.28 (m，1H)，2.61 (sp，1H)， 3.72 (s，3H)，4.69-4.79 (m，1H)，5·61 (brs，1H)，6.52 (d，1H)，6.67 (d，2H)， 6.92 (t，lH)，7.11-7.41 (m，8H). MSm/z： 477 (M+l). Ν·(4_氣苯基)-N_{(2S，4R)_l_[(l，3-二甲基-1H-遠吩并[2,3-c】吡唑-5-基）叛基]_2甲基-1，2,3,4_四氩喹啉-4_基}乙醯胺(A_17) N-(4-氣笨基）-乂{(28,411)小[(1，3_二甲基-111-嘧吩并[2,34]吡唑 -5-基）幾基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫p奎琳-4-基}乙醯胺係按照關於 Ν_(4·氣苯基）-N-{(2S，4R)小[(1-異丙基-1H-吡唑-4_基）羰基]-2-甲基 -1，2,3,4-四氫口奎琳-4-基}乙醯胺之程序，以氣化1，3-二甲基-1H-嘧吩并[2,3-c]吡唑-5-碳醯取代氣化1-異丙基-1H-吡唑-4-碳醯 而製成（氣化1，3-二甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-碳醯係經由 以氯化草醯與催化用DMF，在二氯甲烷中處理，製自市購 可得1,3-二甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸）。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.15 (d，3H)，1.17 (t，1H)，2·02 (s，3H)，2.25 (s，3H)， 2.25 (m，1Η)，3.80 (s，3Η)，4.62-4.74 (m，1Η), 5.48-5.60 (m，1Η)，6·55 (s，1Η)， 7.00-7.40 (m5 8H). MSm/z： 493 (M+l). N-(4-氣苯基)-N_{(2S，4R)-l-[(l-異丙基-1H-吡唑-4-基）羰基】_2-甲 100881 -89- 200538127 基·1，2,3,4_四氩峻淋_4_基}乙酿胺（A-18) Ν-(4·氯苯基）-N-{(2S，4R)-l_[(l·異丙基-1H-吡唑-4-基）幾基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基}乙醯胺係按照一般程序a，以氯 化1-異丙基-1H-吡唑-4-碳醯取代氣化4_氟苯曱醯而製成。（氣 化1-異丙基-1H-吡唑-4-碳醯係經由以氯化草醯與催化用 DMF，在二氯甲烷中處理，製自市購可得^異丙基·1Εμτ比唑 -4-叛酸）。一般程序Α之其他修正包含苄氧羰基之去除保 φ 護，經由以醋酸中之30%iffir處理，代替鈀/碳（10%)，並使 用三乙胺代替吡啶，使用二氣甲烷作為溶劑，於室溫下， 在N-芳基化順序期間。 1H-NMR (CDC13) δ : 1.11 (d，3H)，1.13 (t，1H)，1·36 (d，6H)，2.00 (s， 3H)，2.21-2.28 (m，1H)，4.25-4.34 (m，1H)，4.65-4.76 (m，1H)，5.36-5.56 (br， 1H)，6.95 (d，1H)，7.00-7.40 (m，9H)· MSm/z* 451 (M+l). N_1H-峭哚 _4_基-N_[(2S，4R)_l-(4-甲氧苯甲醯基)-2甲基-1，2,3,4-四 # 氩喹啉·4_基】乙醯胺(A-19) N-1H-H丨哚 _4_基-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-l，2,3,4- 四氛p奎琳-4-基]乙醯胺係按照一般程序a，以氯化4-甲氧苯 甲醯取代氯化4-氟苯甲醯而製成。 將（2S，4RH-(4-甲氧苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉斗胺 (0.12克，0.4宅莫耳）(於氫化步驟後獲得）、4-溴基卜朵小 羧酸第三-丁酯（0.099克，0.39毫莫耳）、鈀dba(0.018克，〇.〇2 宅莫耳）、聯苯_2_基（二-第二-丁基）膦（0.006克，〇·〇2毫莫耳） 及碳酸鉋（0.13克，0.4毫莫耳）在二甲氧基乙烷（3毫升）中之 100881 -90- 200538127 混合物，於80°C及氮氣下攪拌15小時。過濾反應混合物。 蒸發濾液，而產生粗產物（0.222克），然後，使其藉矽膠層 析純淨（10%醋酸乙酯：己烧），而得所要之4-{[(2S，4R)-l-(4-甲 氧苯甲醯基）-2-甲基_1，2,3,4_四氫p奎淋·4-基]胺基卜朵-1-緩 酸第三-丁酯（0.054克，32%)。 1H-NMR (CDC13 ) 5 ： 1.32 (d5 3H)51.47-1.57 (m5 1H), 1.71 (s5 9H)5 2.87-2.96 (m，1H)，3.81 (s，3H)，4.634.69 (m，1H)，4.88-5.01 (m5 1H)，6·46 (d， φ 1H)，6.56-6.63 (m，2H)，6.75-6.78 (m，2H)，6.94-7.09 (m，2H)，7.2-7.36 (m， 4H)，7.59-7.66 (m，2H). MSm/z： 512 (M+l) 將4-{[(2S，4R)_l-(4_甲氧苯甲醯基）_2-甲基-1，2,3,4-四氫4琳-4-基]胺基}-1Η-吲哚-1-羧酸甲基第三-丁酯（〇·〇54克，ο !毫莫 耳）、剛蒸餾之氣化乙醯（0.5毫升）、二異丙基乙胺（〇·015克， 0.12毫莫耳）及4-Ν，Ν-二甲胺基吡啶（催化量）之混合物，於室 溫下攪拌43小時。將冰添加至反應混合物中，並擾拌1小時。 修 以固態碳酸氫納使反應混合物中和，並以醋酸乙酯萃取。 將醋酸乙酯萃液以水、鹽水洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥， 並蒸發。使如此獲得之粗產物（0.055克）藉矽膠層析純淨（醋 酸乙醋：己院），而得純淨4-{乙醯基[(2S，4R)-l-(4-曱氧苯曱醯 基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫p奎琳冰基]胺基卜朵-1-緩酸第三_ 丁酯（0.035 克，60%)。 1 H-NMR (CDC13) δ : 1.04 (d，3Η)，1.47-1.57 (m，1Η)，1.69 (s，9Η)，1.97 (s，3H)，2.87-2.96 (m，1H)，3.75 (s，3H)，4.64-4.77 (m，1H)，4.88-5.01 (m， 1H)，6.53 (d，1H)，6.66 (d，1H)，6.69 (d，2H)，6.92-6.97 (m，1H)，7.14-7.29 100881 -91 - 200538127 (m，5H)，7.45 (d，1H)，7·73 (d，1H)，8.21 (d，1H). MSm/z： 411,280. 將4-{乙醯基[(2S，4R)小(4-甲氧苯甲醯基）-2—甲基]，2,3,4-四氫 喳啉-4-基]胺基}-1Η-Η丨哚-1-羧酸第三_丁酯（〇 〇35克，〇 〇68毫莫 耳）在二氧陸圜中之4NHC1(1毫升）内攪拌24小時，然後蒸發 至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以1NNa〇H、水、鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發至乾涸，而得粗產物（〇 〇23 φ 克）。使粗製物藉矽膠層析純淨，而得純淨N-1H-峭哚-4-基 -N-[(2S，4R)-l-(4_甲乳本甲隨基）_2_甲基_i，2,3,4-四氮p奎琳-4-基]乙 醯胺（0.008 克，28%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1·03 (d，3H)，2.01 (s，3H)，3.75 (s，3H)，4.08-4.16 (m，1H)，4.61-4.79 (m，1H)，6.52-6.55 (m，2H)，6·67·6·7 (m，2H)，6.92-7.51 (m，9H)，8.62 (bs，1H). MSm/z： 454 (M+l). 4-[(4_{[(2S，4R)_4-丨乙醯基(4-氣苯基)胺基】_2-甲基_3,4-二氩喳啉 φ 基】羰基}苯基)(甲基)胺基】_2,2_二甲基丁酸(A-20) 使4_[(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2H)-基]幾基}苯基）(甲基）胺基]-2,2-二曱基丁酸甲酯溶 於甲醇/四氫呋喃/水（2/1/1)中，然後添加氫氧化鈉（3當量）， 並將反應混合物加熱至40°C，歷經2小時。濃縮混合物，以 1NHC1水溶液使殘留物酸化，並以醋酸乙酯萃取。將有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)-基]羰基}苯基）(甲基）胺基]-2,2-二甲基丁酸。 100881 •92· 200538127 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.09-1.12 (m, 1H)? 1.11 (d? 3H)? 1.22 (d, 6H)5 1.69-1.74(m，2H)，2.01(s，3H)，2.24-2.31(m，lH)，2.83(s，3H)，3.27(t，2H)，4.65-4.76(m，lH)，5.60(brs，lH)，6.39(d，2H)，6.62(d，lH)，6.95(t，lH)，7.07-7.16 (m, 3H)5 7.18-7.28 (m5 3H)5 7.37 (d5 2H). MS m/z ： 562 (M+l). N-(4-氯苯基)-2-羥基-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基)-2-甲基 _1，2,3,4_四氫喹啉_4_基】乙醯胺(A-21) φ N-(4_氯苯基）_2·羥基-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2•甲基 -1，2,3,4-四氫口奎淋-4-基]乙醯胺係按照一般程序A，以氯化4-曱氧苯曱醯取代氣化4-氟苯甲醯而製成。按照程序A，在最 後步驟中，進一步以氣化乙醯氧基乙醯取代氯化乙醯，而 產生醋酸2-{(4-氯苯基）[(2S，4R)-1_(4-甲氧苯甲醯基）冬甲基 -1，2,3,4-四氫+淋-4-基]胺基}-2-_基乙酯。 使醋酸2-{(4-氯苯基）[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2•甲基 1，2,3,4_四氫喳啉-4-基]胺基}-2-酮基乙酯（496毫克，0.98毫莫 φ 耳，1當量）溶於甲醇（12毫升）中。添加碳酸鉀（1.08克，7.84 毫莫耳，8當量）在水（5毫升）中之溶液，並將反應混合物於 室溫下攪拌4小時。濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯 中，且以水、鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（二氯曱烷/甲酵： 98/2)，而得Ν-(4·氯苯基）-2-羥基-N-[(2S，4R)-l-(4_曱氧苯甲醯 基）-2-曱基_1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺（380毫克，84%)。 1 H_NMR (DMSO) 5 : 1.05 (d，3H)，2.45 (m，1H)，3.70 (s，3H)，3.80-3.95 (dd，2H)，4_60 (m，1H)，4.80 (m，1H)，5.40 (m，1H)，6·55 (d，1H)，6.75 (d，2H)， 100881 -93- 200538127 6.95 (t，1Η)，7.10 (d5 2H)，7.20 (t，1H)，7.40-7.60 (m，5H). MS m/z ： 465 (M+l). (2S，4R)-6-{4·[乙酿基-(4-氣苯基）胺基】-2-甲基-3,4-二氩-2H-峻n林 _1_幾基}-2,3_二氩-苯并[I，4】呤畊_4_羧酸乙酯（A-22) 於（2S，4R)-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-峻琳-4-基）-胺甲基酸苄酯（99〇 毫克’ 3·49毫莫耳）在二氣甲烧中之溶液内，在室溫下，添 加三乙胺（1.21毫升，8.71毫莫耳），接著是6-氯羰基-2,3-二氫 _ •苯并[1，4]嘮畊斗羧酸乙酯（3.49毫莫耳）。將反應物於室溫下 攪拌過夜。將混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將萃 液以1Μ(水溶液）NaOH及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（75%己 燒/ 25%醋酸乙醋），而得純酿胺。 使（2S，4R)-6-(4-苄氧羰基胺基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-罗炭 基）-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-羧酸乙酯（697毫莫耳）溶於乙醇 (3〇毫升）中。將其中留置所形成溶液之容器抽氣，並以氯 _ 逆充填。添加催化量之鈀/碳（10%)。將容器再一次抽氣， 而這次以氫逆充填，並於40 psi氫下，在帕爾瓶中振盈。 4小時後，反應已完成。將混合物小心過濾，並濃縮至1〇% 體積。經過Celite®過濾所形成之濃溶液，及濃縮，而得粗製 胺。 於（2S，4R)-6_(4-胺基 _2-甲基-3,4-一鼠奎琳-1-魏基）·2,3_二 氫-苯并[1，4]呤畊-4-羧酸乙酯（470毫克，1.18毫莫耳）在二氣曱 烷中之溶液内，添加4-氯苯基二羥基硼烷（368毫克，2.36毫 莫耳）、三乙胺（1.31毫升，9.42毫莫耳）及醋酸銅（11)(429毫 100881 -94- 200538127 克’ 2.36宅莫耳）。將不均白终# 人 ^、、、彔色化合物開放至空氣攪拌1 小時，然後溫熱至60°C，並攪挑矾亦| + i償件過仪（14小時）。然後，使混 合物冷卻至室溫，倒人迅速㈣之醋酸乙@旨⑽毫升）中； 經過Cdite® H慮移除固體。將萃液以水洗誠次，然後 以鹽水洗滌一次。然後，使萃液以無水MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（95% 二氯曱烷/5%醋酸乙酯），而得苯胺產物，為黃色油。 φ 於(2S，4R)-6-[4_(4_氯笨基胺基>2_甲基_3,4_二氫-m·喳m炭 基]-2,3-二氫-苯并[1，4]嘮畊-4-羧酸乙酯（343毫克，〇·673毫莫 耳）在二氣甲烧（2毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺 (0.129毫升，0.739毫莫耳），接著是氯化乙醯（2毫升）。將混 合物於室溫下攪拌4小時。使混合物在減壓下濃縮，溶於醋 酸乙酯中，以飽和鈉NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以Mgs〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析 純化（25/75己烷/醋酸乙6旨梯度液），而得純產物。 # 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.1 (d5 3H), 1.2 (m5 1H)5 1.3 (t5 3H)? 2.0 (s? 3H), 2.3 (m，1H)，3.3 (m，2H)，4·0 (m，2H)，4.3 (m，2H)，4.7 (m，1H)，5.5 (m，1H)， 6.4 (d，1H)，6.5 (d，1H)，6.6 (d，2H)，6.96 (t，1H)，7.2 (m，4H)，7.4 (d，2H). MSm/z： 548 (M+l). N-[(2S，4R)-6-氣基-1_(4_甲氧苯甲酿基)-2-甲基-1，2,3,4-四氮邊琳 _4_基】-N-(4_氣苯基）乙醯胺(A-23) N-[(2S，4R)-6-氣基·1·(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳 淋_4_基]_N-(4-氯苯基）乙醯胺係按關於（2S，4R)-(2-甲基-1，2,3,4-四 氫-4啉-4-基）-胺甲基酸芊酯所述，以4-氣苯胺苯取代胺合 100881 -95- 200538127 成。按照一般程序A進一步精巧地完成，以氯化4-甲氧基-苯甲醯取代氣化4-氟苯甲醯，產生N-[(2S，4R)-6-氣基小(4-甲氧 苯甲醯基）-2-甲基_1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]-N-(4-氯苯基）乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 3 : U3 (d，3H)，1.15 (t，1H)，2.03 (s，3H)，2.27 (m，1H)， 3.76 (s，3H)，4.72 (六重峰，1Η)，5·58 (bs，1H)，6·43 (d5 1H)，6·71 (d，2H)， 6.93 (d，1H)，7.14-7.29 (m，5H)，7.41 (d，2H). MS m/z ： 483 (M+l) φ [(5_{[(2S，4R)_4_[乙醯基(4-氣苯基)胺基]-2_甲基-3,4-二氩喹啉 -1(2H)_基】叛基}異噚竣·3-基）氧基】醋睃(a_24) [(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)-基機基}異嘮唑_3_基）氧基]g香酸乙g旨係按照關於N_(4_ 氣苯基）-N_{(2S，4R)_l-[(l-異丙基-1H-外b 17坐-4-基）幾基]_2_甲基 -1，2,3,4-四氫峻琳-4-基}乙醯胺之程序，以{[5_(氯羰基）異吟唑 -3-基]氧基}醋酸乙酯取代氣化1-異丙基-1H-吡唑冰碳醯而製 成（{[5-(氣幾基）異5 σ坐-3-基]氧基}醋酸乙g旨係於4個步驟中， # 製自3·羥基5-異哼唑羧酸甲酯。將3-羥基5-異嘮唑羧酸甲酯 (1.00克，6_95毫莫耳），使用溴醋酸乙酯（〇·850毫升，7.64毫莫 耳），於碳酸鉀（1_05克，7.64毫莫耳）與DMF中之催化用碘化 鉀（3.00毫升）存在下，在室溫下烷基化過夜。將水添加至反 應混合物中，並以醋酸乙酯萃取。將有機物質以鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生 所要之3-(2-乙氧基-2-酮乙氧基）異π号吐-5-羧酸甲g旨（60%)(參 考：WO 03/063800 PCT/US03/03224)。將 3-(2-乙氧基冬酮乙氧基） 異吟唑-5-羧酸甲酯進一步以5%氫氧化鈉在甲醇中之水溶 100881 -96 - 200538127 液處理’而產生3-(羧基甲氧基）異噚唑_5_羧酸（86%)。使此二 酸（0.700克’ 3.76毫莫耳）於乙醇中之催化用對_甲苯磺酸單水 合物（100毫克）存在下，在室溫下，選擇性地酯化。將水添 加至反應物中，並以醋酸乙酯萃取混合物。將有機物質以 鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，而得所要之3-(2-乙氧基-2-酮乙氧基）異噚唑-5-羧酸（90%)。 將3-(2-乙氧基-2-酮乙氧基）異吟唾竣酸以氣化草醯與催化 φ 用DMF在二氯甲烷中處理，而產生所要之{〇(氯羰基）異嘮 唾-3-基]氧基}醋酸乙酯）。將[(5_{[(23，收)冰[乙醯基(4_氯苯基） 胺基]-2-甲基-3,4_二氫喳啉·1(2Η)_基]幾基}異嘮唑_3_基）氧基] 醋酸乙酯以氫氧化鋰單水合物（水溶液）在甲醇中之溶液， 於室溫下處理過夜，而得[(5-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺 基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}異嘮唑-3-基）氧基]醋 酸，60%產率。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.15 (d? 3H)? 1.17 (t5 1H)? 2.02 (s5 3H)5 2.42-2.68 • (m，1H)，4.69 (s5 1H) 4.72-4.78 (m，1H)，5.44-5.58 (br，1H)，6.80 (d，lH)，7.00 -7.40 (m，8H). MS m/z ： 484 (M+l). N_(4_氱苯基)_N-[(2S，4R)-1_(4-氰基苯甲醯基)-2-甲基_1，2,3,4-四氣 喳啉-4-基]乙醯胺（A-25) N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-氰基苯甲醯基）-2-曱基-1，2,3,4_四 氫喳啉冰基]乙醯胺係按照一般程序A，以氣化4-氰基苯甲 醯取代氣化4-氟苯曱醯而製成。按照如一般程序A中所指示 之其餘程序，而產生N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-氰基苯曱醯 100881 -97- 200538127 基）·2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4_基]乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) (5 ： 1.10-1.20 (m, 1H)5 1.16 (d3 3H)? 2.03 (s, 3H), 2.20- 2.36 (m，1H)，4.70-4.84 (m，1H)，5.48-5.70 (m，1H)，6.40 (d5 1H)，6.91 (t， 1H)，7.16-7.32 (m，6H)，7.38 (d，2H)，7.47 (d，2H). MSm/z： 444 (M+l) 4_[(5_{[(2S，4R)-4_[乙酿基(4-氣苯基)胺基】_2_甲基-3,4-二氩峻淋 -1(2H)-基】羰基}異，号唑-3_基）氧基】-2,2_二甲基丁酸乙酯（a_26) φ 4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳 啉_1(2H)_基機基}異嘮唑_3_基）氧基]_2,2·二甲基丁酸乙酯係按 照關於Ν普氣苯基）-N-{(2S，4R)-1_[(1-異丙基-1Η-吡唑冰基）幾 基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳琳冰基}乙醯胺之程序，以4-{[5-(氣羰 基）異嘮唑_3_基]氧基}-2,2-二甲基丁酸乙酯取代氣化丨·異丙基 _1H^比嗤-4-碳醯而製成。（4_{[5-(氣羰基）異嘮唑-3-基]氧基}_2,2· 二甲基丁酸乙酯係於三個步驟中，製自3-羥基5-異嘮唑羧酸 曱醋。將3-羥基5-異呤唑羧酸曱酯（1·00克，6·94毫莫耳），使 • 用咎溴基―2,2-二曱基丁酸乙酯（1.59克，7.63毫莫耳），於碳酸 鉀（1.05克，7.64毫莫耳）與DMF中之催化用碘化鉀（5.00毫升） 存在下’在室溫下過夜烷基化。將水添加至反應混合物中， 並以醋酸乙酯萃取混合物。將有機物質以鹽水洗滌，以無 水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，於真空中濃縮，及在矽膠上藉 急驟式層析純化，使用己烷/醋酸乙酯（10-50%梯度液），而 得3-(4-乙氧基-3,3_二曱基斗酮基丁氧基）異呤唑_5-羧酸甲酯， 35/〇產率。藉由以甲醇中之氫氧化鋰（水溶液）(ι.5〇當量）， 於室溫下後續處理，進行甲酯之選擇性水解作用，提供3_(4_ 100881 -98- 200538127 乙氧基-3,3-二甲基-4-酮基丁氧基）異^唑-5-魏酸，然後以氣 化草醯與催化用DMF在二氯曱烷中處理，而產生所要之 4-{[5-(氯羰基）異呤唑各基]氧基}-2,2-二甲基丁酸乙酯）。 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.18 (d，3H)，1.18 (t，1H)，1.19 (s，6H)，1.20 (t，3H)， 1.99-2.02 (s，3H; m5 1H)，2.24-2.36 (m，1H)，4.15 (q，2H)，4·17·4·22 (m，2H)， 4.64-4.74(m，lH)，5.60-5.68(br，lH)，6.80(d，lH)，7.00-7.40(m，8H). MS m/z ： 568 (M+l). • 4_{[(2S，4R)_4_[乙醢基(4-氣苯基)胺基】-2-甲基〇,4_二氫喹啉 _1(2H)_基】叛基}苯甲酸(A-27) 4-((2S，4R)-4-(N_(4_氣苯基）乙醯胺基）_2_甲基_i，2,3,4-四氫喳啉 -1-羰基）苯曱酸曱酯係按照一般程序A，以4-(氣羰基）苯甲酸 甲酯取代氣化4-氟苯曱醯而製成。按照如一般程序a中所指 示之其餘程序，而產生4-((2S，4R)-4-(N-(4-氯苯基）乙醯胺基）-2-甲基-1，2,3,4_四風峻琳-1·幾基）苯甲酸甲醋，將其使用 MeOH/THF/H2 Ο (2 : 1 : 2)中之過量氫氧化經皂化。以in HC1 # 使漿液酸化，並使用二氣甲烷萃取粗產物。濃縮有機部份， 並使所形成之漿液接受預備之HPLC，而得標題化合物，為 白色固體。 1H-NMR (CDC13) 5 ： 1.15-1.22 (m? 1H)5 1.16 (d5 3H)? 2.06 (s? 3H)? 2.20- 2.36 (m，1H)，3.50-4.05 (bs，1H)，4.72-4.88 (m，1H)，5.50-5.75 (m，1H)，6·45 (d，1H)，6.85 (t，1H)，7.08-7.30 (m，6H)，7.40 (d，2H)，7.87 (d，2H)· MS m/z： 463 (M+l) N-(4-氣苯基)-N-[(2S，4R)-H4-甲氧苯甲醯基)_2_甲基-1，2,3,4-四氩 喳啉-4-基】環丙烷羧醯胺(A-28) 100881 -99- 200538127 N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四 氫ϊι奎琳-4-基]環丙烧叛醯胺係按照一般程序a，以氯化4-甲 氧苯甲醯取代氯化4_氟苯甲醯而製成。按照程序A，在最後 步驟中，進一步以環丙烷氣化碳醯取代氣化乙醯，而產生 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基>2-甲基-1，2,3,4-四氫 喳啉-4-基]環丙烷羧醯胺。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 0.75 (m，2H)，1.00-1.20 (m，5H)，1.45 (m，1H)，2.30 • (m，1H)，3.75 (s，3H)，4.75 (m，1H)，5.60 (m，1H)，6·50 (d，1H)，6.60 (d，2H)， 6.90 (t，1H)，7.10-7.45 (m，8H). MSm/z： 475 (M+l). N_[(2S，4R)_1_(4_甲氧苯甲醯基)-2-甲基-1，2,3,4-四氩喳啉_4_ 基卜N_[4_(1H-吡咯-1-基）苯基】乙醯胺（A_29) N-(4-胺基-苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-曱氧基-苯甲醯基）-2-曱基 -1，2,3,4_四氫-喹啉斗基]乙醯胺係類似一般程序A製成：於 (2S，4R)-(2-甲基-1，2,3,4-四氫…奎啉-4-基）-胺甲基酸芊酯（1.00當 # 量）在二氣甲烷中之溶液内，在室溫下，添加二異丙基乙胺 (1.50當量），接著是氣化4-茴香醯（1.15當量）。將反應物於室 溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。 將萃液以1M (水溶液）NaOH及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化 (75%己烷/ 25%醋酸乙酯），而得（2S，4RHl-(4-甲氧苯曱醯基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫·ρ奎淋-4·基]_胺甲基酸节ί旨。 使（2S，4RHl-(4-甲氧苯曱醯基>2-甲基-1，2,3,4-四氫…奎啉斗 基]-胺曱基酸爷酯（1.00當量）溶於乙醇（30毫升）中。將其中留 100881 -100- 200538127 並以氬逆充填。添加催化量之 I。將容器再一次抽氣，而這次 ’在帕爾瓶中振盛。4小時後， 置所形成溶液之容器抽氣，並 鈀/碳（10%，0.10當量重量比）。 以氫逆充填，並於4〇psi氫下， 反應已70成。將混合物小心過濾，並濃縮至1〇%體積。經 過Celite®過濾所形成之濃溶液
苯基）-甲酮（1.00當量）在DMF中之溶液内，添加4_硝基苯基二 羥基硼烷（2_00當量）、吡啶（2·5〇當量）及醋酸銅⑼(2 〇〇當 量）。將不均勻綠色混合物開放至空氣攪拌丨小時，然後溫 熱至60 C，並攪拌過夜（14小時）。然後，使混合物冷卻至室 溫，倒入迅速攪拌之醋酸乙酯（150毫升）令；經過Cdite⑧， 藉過;慮移除固體。將萃液以水洗條數次，然後以鹽水洗膝 一次。接著，使萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 • 減壓下濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（95%二氣甲烷/ 5%醋酸乙酯），而得（4_甲氧基_苯基H(2S，4R)冬甲基斗士硝基_ 苯基胺基）-3,4-二氫-2H-喳啉-1-基]-甲酮，為黃色固體。 於（2S，4RH4-(4-硝基-苯基胺基甲基_3,4_二氫_2H_喹啉+ 基]-(4-甲氧基-苯基）-甲酮（ΐ·〇〇當量）在二氣甲烷中之溶液内， 添加一異丙基乙胺（1.05當量），接著是氯化乙醯（1·⑻當量）。 將化合物於室溫下擾拌48小時。使混合物在減塵下濃縮， 溶於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，並 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉 100881 -101 - 200538127 矽膠層析純化（25/75己烷/醋酸乙醋梯度液），而得純N-(4-硝 基-苯基）·Ν-[1-(4·甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫啉-4· 基]-乙醯胺，使用過量NH4C02H、催化用Pt (硫化），在乙醇 中，於回流下，使其還原成N-(4-胺基-苯基）-Ν-[1-(4-甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫-峻琳-4-基]-乙醯胺，歷經30分 鐘，接著過濾，並濃縮。由於本性上化學不安定性，故使 用此胺無需進一步純化。 φ 使N-(4-胺基-苯基）-Ν-[1-(4-甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基-ΐ，2,3,4· 四氫奎啉-4-基]-乙醯胺（22毫克，〇·〇5毫莫耳）溶於MeOH: THF (各1毫升）中，並冷卻至10°C。使2,5-二甲氧基，氫呋喃（1.25 當量）溶於THF中，並將催化用H2S04逐滴添加至苯胺混合 物中。將混合物倒入飽和NaHC03中，並以醋酸乙酯萃取。 使有機層脫水乾燥，過濾，並濃縮，且使粗製殘留物藉預 備之HPLC純化，而得標題化合物，為灰白色固體。 1H-NMR (CDC13 ) 6 : 1·〇〇-1·22 (m，1H)，1.12 (s，3H)，2.04 (s，3H)，2.22-• 2·42 (m，1H)，3_72 (s，3H)，4·64-4·84 (m，1H)，5.50-5.80 (m，1H)，6.38 (s， 2H)，6.53(d，lH)，6.67(d，2H)，6.94(t，lH)，7.05-7.48(m，10H). MS m/z ： 480 (M+l) 4-[(4_{[(2S，4R)-4·[乙酿基(4_氣苯基)胺基】-2-甲基-3,4_二氩峻淋 -1(2H)-基】羰基}苯基)(甲基)胺基】·2,2-二甲基丁酸甲酯（A-30) 4-[(4-{[(2S，4R)-4·[乙醯基（4-氣苯基）胺基]曱基-3,4-二氫喳 啉_1(2Η)_基機基}苯基）(甲基）胺基]·2,2-二甲基丁酸曱酯係根 據程序Α製成，在第一個步驟中，以氯化4-硝基笨甲醯取代 氣化4-氟苯曱醯，且為避免複雜化，故使CBZ保護基分裂， 100881 -102- 200538127 其方式是將經保護之胺，[(2S，4R>2_f基_1-(4_確基苯甲酿基) 1，2,3,4-四氫喳啉斗基]胺基歹酸芊酯在二氯甲烷中之溶液， 以醋酸中之溴化氫（3〇重量％)處理，接著藉由添加己烷，使 產物自反應混合物沉澱。如指示，按照一般程序A之其餘 部份，而產生N-(4-氯苯基）_N-[(2S，4R)-2_甲基小(4_硝基苯甲醯 基）-1，2,3,4-四鼠峻琳-4-基]乙酿胺。 經由在乙醇中，於7〇t下，曝露至硫化鉑（1〇重量％)與甲 • 酸銨（4·0當量），直到所有起始物質均消耗為止，使此物質 還原，以獲得N-[(2S，4R)-1_(4_胺基苯甲醯基）_2_甲基-mi四氫 p奎琳-4-基]-Ν_(4·氣苯基）乙醯胺。 使此物質經歷還原性烧基化作用，首先以2,2_二甲基冰酮 基丁酸甲g曰，然後以甲酸。（2,2-二甲基基丁酸甲酯係於 3個步驟中，製自4,4-二甲氧基丁酸甲酯。使用鋰二異丙基 胺（U當量），在THF中，於-78°C下，使4,4-二甲氧基丁酸甲 酯經歷烯醇化鋰形成，接著以碘化曱烷（2 〇當量）使反應淬 _ 滅’並進行水溶液處理；重複相同擬案，於標準層析（5%醋 酸乙酯/己烧）後’產生4,4·二甲氧基-2,2-二甲基丁酸曱@旨。 接者將此物質以6當量鹽酸水溶液，在丙酮中處理，於標準 水溶液處理後，提供2,2-二甲基-4_酮基丁酸甲酯）。將2,2_二 甲基-4-酮基丁酸甲酯（1·〇當量）、三乙醯氧基硼氫化鈉（12當 量）及苯胺在具有醋酸之THF (1.0當量）中之溶液，搜拌直到 所有起始物質已經消耗為止。然後，將反應物以曱醇稀釋， 以濃鹽酸（3滴）酸化，並添加過量甲醛（37重量％，在h2〇中） 與氰基硼氫化鈉（5當量）。於室溫下攪拌反應混合物，直到 100881 -103- 200538127 所有起始物質已經消耗為止，然後是標準水溶液處理，接 著層析（50%醋酸乙酯/己烷），獲得4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）(甲基） 胺基]-2,2-二甲基丁酸甲酯。 lH^MR(COC\3) δ ： 1.09-1.14 (m5 1Η)5 1.13 (d?3H)? 1.20 (d56H), 1.71-1.79 (m，2H)，1.98 (s，3H)，2.24-2.28 (m，1H)，3·02 (s，3H)，3_30 (t，2H)，3.57 (s，3H)，4.69-4.76 (m，1H)，5.51 (brs，1H)，6.39 (d，1H)，6.84 (t，1H)，7.16 (d， φ 2H)，7.24_7.29(m，4H)，7.34(d，2H)，7.54(d，2H)· MSm/z： 576 (M+l). N_[3-(乙醯胺基）苯基】-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基)_2-甲基 _1，2,3,4-四氩喹啉-4-基】乙醢胺（入_31) N-[3-(乙醯胺基）苯基]·Ν-[(28,4ΙΙ)-1·(4-甲氧苯曱醯基）-2_甲基 -1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]乙醯胺係按照一般程序A，以氯化4-曱氧苯甲醯取代氣化4-氟苯甲醯，並以3-乙醯胺基苯基二羥 基硼烷取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。按照如一般程序A # 中所指示之其餘程序，獲得N-[3-(乙醯胺基）苯基]-N-[(2S，4R)- 1_(4_曱氧苯曱醯基）_2·曱基_1，2,3,4_四氫喳啉-4-基]乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 5 ·· 1.1-1.2 (m，4Η)，2.0 (s，3Η)，2.3 (m，4Η)，3.7 (s，3Η)， 4.8 (m，1H)，5.6 (br，1H)，6.5 (d，1H)，6.7 (m，2H)，6.9 (m，1H)，7.1-7.4 (m， 7H)，7.5 (m，1H) MS m/z ： 472 (M+l). N_[(2S，4R)_l-(4_甲氧苯甲酿基)_2-甲基_1，2,3,4_四氫峻淋-4-基】-N-{4_[(甲確酿基）胺基】苯基}乙酿胺(A-32) 使N-(4_胺基-笨基）-Ν-[1-(4-甲氧基-苯曱醯基）-2-曱基-1，2,3,4- 100881 -104- 200538127 四氫-喹啉-4-基;μ乙醯胺（32毫克，〇〇75毫莫耳）溶於二氣甲烷 (1笔升）與二乙胺（1()當量）中，然後冷卻至_3〇它。添加氣化 甲烷％醯（5當量）；30分鐘後，TLC顯示起始苯胺完全消耗。 將混合物倒入水中，並以Et〇Ac萃取。使有機層脫水乾燥， 過濾，及濃縮，而得其相應之雙甲烷磺酸化加成物。 使粗製殘留物溶於MeOH中，並添加〜2〇當量Cs2C03。於 攪拌5分鐘後，將混合物倒入飽和NaHC〇3與Et〇Ac中。使有 • 機層脫水乾燥，過濾，並濃縮。使所形成之粗製物質接受 急驟式層析（EtOAc)，而得標題化合物，為白色固體。 ^-NMRCCDC^) δ ： 1.00-1.22 (m5 1H)? 1.11 (s5 3H)5 1.20-1.28 (m51H), 2.01 (s5 3H)5 2.20-2.40 (m5 1H)? 3.01 (s5 3H)3.72 (s5 3H), 4.64-4.82 (m5 1H)5 5.45-5.75 (m，1H)，6.51 (d，1H)，6.63 (d，2H)，6_91 (t，1H)，7·10-7·35 (m，7H)， 7.38-7.44 (m5 1H). MS m/z ： 508 (M+l) N-[(2S，4R)-1_(4_甲氧苯曱醯基)_2_甲基^心四氫喳啉冬基卜队 # 吡啶_4_基乙醯胺（A-33) N_[(2S，4R)_l-(4-曱氧苯曱醯基）_2_甲基]，2,3,4·四氫喳啉_4_ 基]-N-峨咬-4-基乙醯胺係按照一般程序a，以氣化4-甲氧苯 曱醯取代氣化4-氟苯曱醯而製成。胺—芳基偶合係與程序a 中所描述者，以不同方式進行。因此，在Schlenk管件中， 使（2S，4R)_l-(4-曱氧苯曱醯基）_2_曱基4,2,3,4-四氫喳啉冰胺（得 自氫化步驟，356毫克，1·2毫莫耳，1當量）溶於乙二醇二 甲基醚（4毫升）中。於此溶液中，相繼添加‘溴基吡啶鹽酸 鹽（280毫克，1.44毫莫耳，1_2當量）、碳酸鉋（940毫克，2.88 100881 -105- 200538127 毫莫耳，2·4當量）、醋酸鈀（32毫克，0.048毫莫耳，〇·〇4當量） 及2-(二環己基膦基）-2’，4’，6’-三-異-丙基-1，Γ_聯苯（48毫克，0.096 毫莫耳，0.08當量）。將反應混合物以氮沖洗，並在Schlenk 管件中’加熱至100°c，歷經48小時。使反應混合物濃縮， 留下殘留物，使其在水與醋酸乙酯之間作分液處理，並萃 •取。分離水層’並將有機層以鹽水洗務，以硫酸鎖脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而得褐色油。使粗產物藉矽膠層析純 φ 化（二氯甲烧/曱醇：99/1至90/10梯度液），提供（2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-曱基-Ν·外I：淀_4_基_1，2,3,4-四氫ττ奎啦-4-胺（125 毫克，28%)。 於（2S，4R)_l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-N_吡啶斗基_;ι，2,3,4-四 氫喳啉-4-胺（90毫克，0.24毫莫耳，1當量）在二氯甲烷(〇·8毫 升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（84微升，〇·48毫莫耳， 2當量），接著是氣化乙醯（340微升，4.80毫莫耳，20當量）。 將混合物於室溫下攪拌2小時。使混合物在減壓下濃縮，溶 _ 於醋酸乙酯中’以飽和碳酸氫納水溶液、鹽水洗條，並以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉石夕 膠層析純化（二氯甲烷/曱醇97/3)，而得純N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧 苯甲醯基）-2•甲基-1，2,3,4-四氫p奎淋-4-基]-N-p比咬-4-基乙醯胺 (60 毫克，61%)。 1H-NMR (CDC13) 5 ·· 1.20 (d，3H)，2.20 (s，3H)，2.30 (m，1H)，3.75 (s，3H)， 4.80 (m，1H)，5.65 (m，1H)，6·60 (d，1H)，6·70 (d，2H)，7.05 (t，1H)，7.10-7.20 (m，4H)，7.25-7.40 (m，2H)，8.70 (d，2H). MSm/z： 416 (M+l). 100881 -106- 200538127 N_(4_氣基_2_甲基苯基)_N_丨(2S，4R)小(4_甲氧苯甲醢基)_2_甲基 _1，2,3,4_四氫喳啉冰基】乙醯胺（a_34) ^^(4-氯基_2-甲基苯基）|[(28,411)_1_(4_甲氧苯甲醯基）_2_甲基 -1，2,3,4-四氫喳啉冰基]乙醯胺係按照一般程序a，以氯化4_ 甲氧苯甲醯取代氯化4-氟苯甲醯而製成。胺_芳基偶合係與 程序A中所描述者，以不同方式進行。因此，在schknk管件 中，使（2S，4R)小(4-甲氧苯甲醯基）_2·甲基-四氫喹啉斗 胺（得自氫化步驟，500毫克，h5毫莫耳，工當量）溶於乙二 醇二曱基醚（5毫升）中。於此溶液中，相繼添加2_溴基净氣 甲苯(400耄克，ι·95毫莫耳，L3當量）、碳酸鉋（684毫克，21〇 毫莫耳，1.4當量）、醋酸纪(4〇毫克，〇 〇6毫莫耳，〇 〇4當量） 及2-( —環己基膦基）-2,54’，6’-三-異丙基_ι，ι，_聯苯（6〇毫克，〇12 毫莫耳，0.08當量）。將反應混合物以氮沖洗，並在Schlenk 官件中，加熱至90°C，歷經48小時。使反應混合物濃縮， 留下殘留物，使其在水與醋酸乙酯之間作分液處理，並萃 取。分離水層，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥過;慮，及濃細，而得黑色油。使粗產物藉石夕膠層析純 化（二氣曱烷/甲醇：99/1)，提供（2S，4R)-N-(4-氯基-2-甲基苯 基）1 (4_甲乳本甲醯基）_2_甲基-i，2,3,4-四氫P奎p林胺（2〇〇毫 克，32%)。 於(2S，4R)-N-(4-氣基·2·甲基苯基）-1-(4-甲氧苯甲醯基）_2_曱基 •1，2,3,4-四氫喳啉胺(140毫克，〇_33毫莫耳，1當量）在氯化 乙醯（1.〇毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（58微升，〇33 毫莫耳，1當量）。將混合物於室溫下攪拌5小時。使混合 100881 -107- 200538127 物在減壓下》辰縮’溶於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫納水溶 液、鹽水洗條，並以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（二氣甲烷/甲醇99/丨），而 得純N-(4-氯基-2-甲基苯基)-N_[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基)-2-甲 基-1，2,3,4_四氫喳啉-4-基]乙醯胺（140毫克，92%)。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.10 (d? 3H)? 1.95 (s? 3H)? 2.15 (m? 1H)? 2.35 (s5 3H)，3.70 (s，3H)，4.75 (m，1H)，5.60 (m，1H)，6.50 (d，1H)，6.65 (d，2H)， φ 6.95 (t，1H)，7.15-7.30 (m，6H)，7.40 (s，1H). MS m/z ： 463 (M+l). 表I:舉例之化合物： C'X1A. 00, 0 A-l H A U ho^yn^^n^ch3 〇Λα9 ch3 A_2 CIX^Xh3 〇Λα,〇Η3 A-3 ClX^/cH3 C0'ch3 °Χ^νη2 A-4 100881 -108- 200538127
100881 -109- 200538127
100881 110- 200538127
100881 -111 - 200538127
A-l 4-(4-{[(2S，4R)-4·[乙醯基(4_氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉_1(2H)_基]羰基}苯基）六氫吡畊-1-羧酸乙酯 A-2 N_{3_[(乙醇醯基胺基）曱基]苯基}-N-[(2S，4R)_l-(4-曱 氧苯曱醯基）-2·甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺 A-3 N-(4-氯基-2-氟苯基)-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基)-2- 甲基-1，2,3,4-四氮p奎琳_4-基]乙酿胺 A-4 4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-曱基·3,4-二氫 喳啉-1(2Η)-基]羰基}苯甲醯胺 100881 -112- 200538127 A-5 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 鼠峻p林-1(2H)-基]幾基}-2-氣基苯氧基）-2,2-二甲基丁 酸甲醋 A-6 N-(4-氣本基）-N-[(2S，4R)-l-(3,4-二氮-2H_1，4-苯并今 p井 -6-基裁基）_2-甲基_1，2,3,4_四氫峻淋-4_基]乙醢胺 Α-7 Ν-(4·氣苯基）-N-((2S，4R)-2_ 甲基-1-{4-[3·(三氟甲基）·1Η_ 口比嗤_1_基]苯甲醯基}-l，2,3,4-四氫p奎琳-4-基）乙酿胺 A-8 N-(4-氯苯基）_N-{(2S，4R)-2-甲基小[(4·甲基·3,4-二氫 ·2Η·1，4-苯并噚畊-7-基豫基]-1，2,3,4-四氳喳啉-4-基} 乙醯胺 Α-9 Ν-(4-氣苯基）_N-{(2S，4R)小[(2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍 圜稀-5-基）幾基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫峻ρ林-4-基}乙酿胺 Α·10 5-(4_{[(2S，4R)-4·[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η)-基懷基}苯基）戊醯胺 Α-11 Ν-(4·氣苯基）-义[(28,411)小(2,3-二氫小苯并呋喃-5-基 幾基）-2-甲基_1，2,3,4_四氫峻淋-4_基]乙醯胺 Α·12 N_(4-氣苯基）-N_[(2S，4R)-2-曱基-1七比啶·3_基羰 基）-1，2,3,4_四氫喳啉_4_基]乙醯胺 Α-13 N-[(2S，4R)_l-(4_甲氧苯甲醯基）·2·甲基-1，2,3,4·四氫喳 琳-4-基]苯基乙酿胺 A-14 4-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4·二 氫喳啉-1(2Η)-基]戴基卜2-氟基苯氧基)-2,2-二曱基丁酸 Α-15 Ν-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-H(l-異丙基—1Η-吲唑-5-基）幾 基]-2-甲基-1，2,3,4_四氫喳琳-4-基}乙醯胺 A-16 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-曱氧苯甲醯基）-2-曱基 -1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]-2-甲基丙醯胺 A_17 斗(4-氣苯基）.{(23,4尺)小[(1，3-二甲基-11^塞吩并 [2,3-c]吡唑-5-基）羰基]-2-曱基-1，2,3,4·四氫喳啉-4-基} 乙醯胺 Α-18 Ν-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-H(l-異丙基-1Η-吡唑-4-基機 基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫4：卩林_4-基}乙醯胺 A-19 N-1H-吲哚-4-基-N-[(2S，4R)-l-(4-曱氧苯曱醯基）-2-甲基 -1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]乙醯胺 100881 -113- 200538127 A_20 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_ 甲基·3,4_ 二氫喹啉-1(2Η)·基]幾基}苯基）(甲基）胺基]-2,2-二甲 基丁酸 Α_21 Ν-(4-氣苯基）_2-經基-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基)-2_ 甲基-1，2,3,4·四氫喹啉-4-基]乙醯胺 A-22 6-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫 喹啉_1(2Η)_基]幾基}-2,3-二氫-411-1，4_苯并噚畊冰羧 酸乙酯 A-23 N-[(2S，4R)-6_氯基小(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4- 四氫喳啉-4-基]-Ν-(4_氣苯基）乙醯胺
A-24 [(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η)·基]幾基}異呤唑_3_基）氧基]醋酸 Α_25 Ν-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-1-(4-氰基苯甲醯基）-2·甲基 -1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺 A-26 4-[(5_{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2Η)-基]幾基}異噚唑-3-基）氧基]-2,2-二 甲基丁酸乙酯 A_27 4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫 喳啉-1(2Η)-基]幾基}苯甲酸 Α-28 Ν-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-曱基 _1，2,3,4_四氫喳啉-4-基]環丙烷羧醯胺 A-29 N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳 啉-4-基]-Ν-[4-(1Η-吡咯-1-基）苯基]乙醯胺 A_30 4-[(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯基)(甲基）胺基]-2,2-二曱 基丁酸甲酉旨 Α_31 Ν-[3·(乙醯胺基）苯基]_N-[(2S，4R)小(4_甲氧苯甲醯 基）-2-甲基-1，2,3,4_四氫喳啉-4-基]乙醯胺 A-32 N_[(2S，4R)-l-(4_曱氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳 啉-4-基]-N-{4-[(曱磺醯基）胺基]苯基}乙醯胺 A-33 N-[(2S，4R)-l-(4-曱氧苯曱醯基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳 p林-4-基]-N-外b咬-4-基乙酿胺 Α·34 N_(4-氣基-2-甲基苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯 基）-2-甲基-1，2,3,4·四氫喳啉-4-基]乙醯胺 100881 -114· 200538127 圓式6
一般程序B : Ν-(4·氣苯基)-N_((2s，4R)-2_甲基小{[6(三氟甲基)吡啶_3基】幾 基}_1，2,3,4_四氩喳啉冰基）乙醯胺（B_83) 於(2S，4R)-(2-甲基-1，2,3,4-四氫^奎啉-4-基）-胺甲基酸苄酯（2〇 〇 克，0.067莫耳）在二氣曱烷（15〇毫升）中之溶液内，在室溫及 〇°c下，添加二異丙基乙胺（40·2毫升，0·288莫耳），接著添 加3,5_雙（三氟曱基）氣化芊（24.2克，15 8毫升，〇 〇87莫耳）。 鲁添加催化量之4-二甲胺基吡啶，且反應物轉變成深褐色， 並將其在室溫下攪拌過夜。使混合物於碳酸氫鈉（飽和）與 一氣甲烧之間作分液處理。將有機層分離，並以硫酸鈉脫 水乾燥’過濾’及濃縮成褐色固體。使粗製物質溶於15〇毫 升曱醇中’並與15克碳酸鉋一起攪拌2〇分鐘。將160毫升二 氯甲烧與150毫升水添加至溶液中，並分離。以二氣甲烷將 水層另外萃取2次。將有機物質收集在一起，並以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及濃縮乾燥，獲得淡橘色固體（36克，定量）。 使（2S，4RH-(3,51 (三氟甲基）苯甲醯基甲基-ΐ，2,3,4-四氫 100881 -115- 200538127 4琳-4-基胺基甲酸芊酯（36克，〇 〇67莫耳）溶於乙醇（135毫 升）中。將其中留置所形成溶液之容器抽氣，並以氬逆充填。 添加催化量之鈀/碳（10%)。將容器再一次抽氣，而這次以 氫逆充填’並於l〇psi氫下，在帕爾瓶中振盪。使反應物振 盪’直到無起始物質殘留為止（丨天）。經過Cdite®墊片，小 心地過濾混合物，並濃縮，而得粗製胺（26·6克，99%)。 使（3,5-雙（三氟甲基）苯基）((2S，4R)斗胺基_2_甲基_3,4_二氫喳 • 琳_1(2办基）甲酮（26_6克，0.066莫耳）溶於1.〇升無水二氯甲烷 中。於此溶液中，亦添加4-氣苯基二羥基硼烷（2〇·7克，〇132 莫耳，2當量）、三乙胺（71.2毫升，〇·496莫耳，7·5當量）及醋 酸銅（11)(24克，0.132莫耳，2當量）。最後添加2〇克分子篩。 將不均勻綠色混合物開放至空氣攪拌丨小時，添加另外2當 1 4-氣苯基二羥基硼烷（2〇·7克，〇132莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌過夜，然後經過Celite®過濾。將濾液以醋酸乙酯稀 釋，以使銅鹽沉澱，經過Celite®，將混合物第二次過濾，而 籲得褐色溶液，使其濃縮乾燥。使殘留物藉急驟式層析純化 (95%二氯甲烷/5%醋酸乙酯），獲得19.54克產物，57%產率， 為白色固體。 使（3,5-雙（三氟甲基）苯基）((2S，4R)冰…氯苯基胺基甲基 -3+二氫喳啉基）甲酮（19.44克，〇 〇37莫耳）在氯化乙醯 (5 ^:升）中之，谷液冷卻至〇 c，並逐滴添加三乙胺（6·59毫升， 0.037莫耳），歷經〜30分鐘，沉澱物於此段期間内形式。添 加另外250毫升三氣甲烧，以使所有沉殿物完全溶解。將反 應物於室溫下授拌過夜。使混合物於減壓下濃縮，在醋酸 100881 -116- 200538127 乙酯與IN氫氧化鈉之間作分液處理，同時冷卻至〇。〇。將水 層以醋酸乙酯萃取3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌， 並以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物 藉石夕膠層析純化（25/75己烷/醋酸乙酯梯度液），而得純 N-((2S，4R)小(3,5_雙（三氟甲基）苯甲醯基）士甲基四氫喳 淋·4·基）-Ν·(4-氯苯基）乙醯胺β-3ΐ)(ΐ8.2克，86%)。 H-NMR (CDC13) δ ： 1.20 (d? 3H)5 1.10-1.20 (m5 1H), 2.03 (s, 3H), 2.24- Φ 2.40 (m，1H)，4·72·4·86 (m，1H)，5.40-5.70 (m，1H)，6.41 (d，1H)，6.94 (t， 1H)，7.18-7.28 (m，4H)，7.37 (t，2H)，7.59 (s，2H)，7.76 (s，1H). MSm/z： 555 (M+l). 於N-((2S，4R)_1_(3,5_雙（三氟甲基）苯甲醯基片甲基4,2,3,4-四 氫峻淋-4-基）-N-(4-氣苯基）乙醯胺（5.5克，9.9毫莫耳）在乙醇 (60毫升）與水（1〇毫升）中之溶液内，添加氫氧化鉀（3 〇〇克， 53.5耄莫耳）。將混合物加熱至7〇它。1小時後，添加另一份 氫氧化鉀（3.00克’ 53.5毫莫耳），並將反應物再授拌分鐘。 春 使混合物於醋酸乙酯與碳酸氫納（飽和水溶液）之間作分液 處理。分離有機層，以鹽水洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製物質接受急驟式層析（2/1己烷/醋酸 乙酯梯度液），而造成純N-(4_氯苯基）_N-((2S，4R)_2-甲基-l，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺，為白色固體（2·85克，91%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1·1〇 (d，3Η)，1.30 (m，1Η)，1.80 (m，1Η)，1.90 (s， 3H)，3.50 (m，1H)，3·60 (m，1H)，6.30 (s 寬廣，1Η)，6·45 (d，1H)，6.70 (t， lH)，6.90(d，2H)，7.00(t，lH)，7.15-7.25(m，3H)· MSm/z： 315 (M+l). 100881 -117- 200538127 於N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基-1，2,3,4-四氫p奎琳基）乙酸 胺（104毫克，0_33毫莫耳，1當量）在二氣甲烷（2〇毫升）中之 溶液内，在室溫下，添加二異丙基乙胺（86微升，〇·49毫莫 耳，1.50當量），接著是氯化6-三氟甲基菸鹼（104毫克，〇49 毫莫耳，1.50當量）。將反應物於室溫下攪拌過夜。使混合 物濃縮，然後倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以1Μ (水溶液）NaOH及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，乾 φ 燥，及濃縮。使粗製殘留物藉石夕膠層析純化（醋酸乙酯/己 烷1 : 1)，而得純Ν-(4·氯苯基）-N_((2S，4R)_2_甲基小{[6_(三氟甲 基）p比σ定-3-基]幾基}-1，2,3,4-四氮p奎琳-4-基）乙酿胺（140毫克， 87%)。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.16-1.18 (m? 1H), 1.17 (d5 3H)? 1.99 (s5 3H)? 2.20-2.28 (m，1H)，4.77 (六重峰，1H)，5.50 (bs，1H)，6_44 (d，1H)，6.93 (t, 1H)， 7.16-7.22 (m? 3H)5 7.45-7.30 (m5 5H)5 8.65 (s? 1H). MS m/z = 465 (M+l). φ 圖式7
12 13 14 一般程序C: (2S，4R)-N_(4_氣苯基)-Ν-[1-(4-羥基-苯甲醯基)-2-曱基-1，2,3,4-四氩 -喹啉-4-基】·乙醯胺（13) 100881 -118- 200538127 (2S，4R)-N-(4-氯苯基）_N-〇(4_甲氧基_苯甲醯基）_2_甲基4,2,3，冬 四氫啉斗基]-乙醯胺係按照一般程序a，以氯化忝甲氧苯 甲醯取代氣化4-氟苯甲醯而製成。使（2S，4R)_N_(4_氯苯基> N-[l-(4-甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基_ι，2,3,4·四氫-喹啉基]-乙醯 胺溶於二氯甲烧中，並添加BBq溶液（1〇 Μ，在二氯甲烷中， 10毫升）；將反應物於室溫下攪拌，直到無起始物質殘留為 止。將反應物以飽和NaHC〇3及鹽水小心地洗滌。使有機物 參 質以MSS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使殘留物藉Biotage 急驟式層析純化’使用l〇〇%EtOAc，而得（2S，4R)-N-(4-氯苯 基）-N-[l-(4-羥基苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫…奎啉冰基]-乙 醯胺。 (2S，4R)-(4-{4-【乙酿基-(4·氯苯基)-胺基】_2_甲基_3,4_二氩·2Η-峻琳 •1-羰基}•苯氧基)-醋酸乙酯（14) 使（2S，4R)-N_(4-氣苯基）_Ν-[1·(4-羥基_苯甲醯基）-2_甲基 四氫^奎啉-4-基]-乙醯胺（0.147克），在室溫下，溶於DMF中， _ 並添加& CO3。添加4-漠基醋酸乙自旨（0.065克），並將反應物 加熱至80°C過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於 醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次， 以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉石夕 膠層析純化（80/20己烷/醋酸乙酯-50/50己烷醋酸乙酯梯度 液），而得產物，130毫克，73%。 (2S，4R)各(4-{4-[乙醯基_(4_氣苯基)_胺基]-2-甲基_3,4_二氫_2Η-,奎 啉-1-羰基}_苯基胺基)-丙醯胺（B-1) (2S，4R)各(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-曱基-3,4_二氫-2扎 100881 -119- 200538127 喳啉小羰基卜苯基胺基）-丙醯胺係製自（2S，4R)-3-(4-{4-[乙醯基 -(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-P奎琳-1-幾基}-苯基胺基）_ 丙酸。使酸（0.060克，0.118毫莫耳）在室溫下，溶於DMF (1.5 毫升）中，並添加HOBt (0.024克，0.177毫莫耳）、HATU (0.068 克，0.177莫耳）及二異丙基乙胺（0.082毫升，0.472毫莫耳）， 接著是氯化銨（0.014克，0.236毫莫耳），及在室溫下授拌is 小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，以IN NaOH、IN HC1及鹽 φ 水洗滌。使有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。 使粗製殘留物藉HPLC純化法純化。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.10 (d，3H)，1.23 (m，1H)，1.64 (br，1H)，2.01 (s， 3H)，2.27 (m，1H)，2.44 (t，2H)，3·37 (t，2H)，4.69 (m，1H)，5·40 (br，lH)， 5.61 (brs，1H)，5.80 (br，1H)，6.31 (d，2H)，6.59 (d，1H)，6·94 (t5 1H)，7.02 (d， 2H), 7.10-7.23 (m，4H)，7.36 (d，2H). MSm/z： 505.3 (M+l). 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基】-2-甲基·3,4-二氩喹啉 • -1(2Η)-基】叛基}-2-氟基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(Β_2) 於4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4·氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳 啉-1(2Η)-基]幾基}-2-氟基苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯（176毫 克，0.30毫莫耳）在MeOH/THF (1毫升/1毫升）中溶液内，添加 過量LiOH (1N水溶液）。將反應混合物於室溫下授拌過夜。 藉由添加6 N HC1至pH 2，使反應淬滅。使混合物於減壓下 濃縮，以移除MeOH與THF。添加DCM (30毫升）。以鹽水（30 毫升）洗滌反應混合物。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，並於減壓下濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（己烷 100881 -120- 200538127 -醋酸乙酯系統），而得微黃色固體產物（120毫克，70%)。 1H-NMR (CDC13，300MHz)占：U 1-1.13 (d，3H)，1.25 (s，6H)，2.02-2.08 (m，5H)，2.22-2.40 (m，2H)，3.99-4.04 (t，2H)，4.71-4.76 (q，1H)，5.46 (b，1H)， 6.51-6.75(m，3H)，6.92-7.06(m，2H)，7.16-7.38(m，5H). MSm/z： 567 (M+l). (2S，4R)-(4-{4·[乙酿基-(4_氣苯基)胺基】-2_甲基-3,4_二氫_2H-峻，林 _1·叛基}_苯氧基)_氟醋酸乙醋（B-3) φ 使（2S，4R)-N_(4-氯苯基）-Ν-[1_(4·羥基 _苯甲醯基）-2-曱基-1，2,3,4· 四氫奎琳-4-基]-乙醯胺（202毫克，0·46毫莫耳）在室溫下，溶 於DMF(2毫升）中。添加Cs2CO3(760毫克，2.33毫莫耳），接 著是溴-氟-醋酸乙酯（0.070毫升，0.583毫莫耳），並將反應物 攪拌過夜。使混合物於二氣甲烷與水之間作分液處理；使 有機層以Na〗S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物 藉矽膠層析純化（2/1己烷/醋酸乙酯），而得產物。 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.1 (d，3H)，1.2 (m，1H)，1.3 (t，3H)，2.0 (s，3H)， φ 2·3 (m，1Η)，4·3 (q，2Η)，4.8 (m，1Η)，5.6 (bs，1Η)，5·9 (d，1Η)，6·5 (d，1Η)， 6.9 (m，3H)，7.2 (m，6H)，7.4 (d，2H). MSm/z： 539 (M+l). (2S，4R)-2-[4-(4-{4-[乙酿基-(4-氣苯基)胺基】-2-甲基-3,4-二氩·2Η· 喹啉-1-羰基卜苯基)-六氩吡畊-1-基】-乙醯胺（Β-4) (2S，4R)-2-[4-(4_{4-[乙醯基-(4_氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 -2Η-Ρ奎淋-1-羰基卜苯基）_六氫说啡_1_基]·乙醯胺係製自 (2S，4R)-[4-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫·2Η·喳 琳-1-Μ基}-苯基）-六氫峨0井-1_基]-醋酸。使酸（〇12〇克，0.21 100881 -121 - 200538127 宅莫耳）在室溫下，溶於DMF (2毫升）中，並添加H〇Bt (0.043 克，0.32毫莫耳）、HATU (0.122克，〇·32莫耳）及二異丙基乙 胺（0.15毫升，0.64毫莫耳），接著是氯化銨（〇〇23克，〇·42毫 莫耳）’及在室溫下攪拌18小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋， 以IN NaOH、IN HC1及鹽水洗滌。使有機物質以MgS〇4脫水 乾燥’過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉HPLC純化法純 化。 φ 1H-NMR (CDC13 ) δ ： 1.10 (d5 3H)5 1.20 (m? 1H)5 2.00 (s? 3H)5 2.24 (m, 1H)，3.04 (t，4H)，3.50 (m，6H)，4.70 (m，1H)，5.40 (br，1H)，5·56 (brs，1H)， 5.80 (br，1H)，6.51 (d，1H)，6.63 (d，2H)，6.89 (t，1H)，7.07-7.25 (m，6H)，7.35 (d，2H)· MSm/z: 560(M+1) 4-(4_{[(2S，4R)_4-[(4-氣苯基)(異丁醯基）胺基】_2_甲基-3,4_二氩喳 啉_1(2H)_基陳基}苯氧基)_2,2·二甲基丁酸(B_5) 使 4-(4-{[(2S，4R)-4_[(4-氣苯基）(異丁 醯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 φ 氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）_2,2_二甲基丁酸曱酯溶於曱醇 /四氫呋喃/水（2/1/1)中，然後添加氫氧化鈉（3當量），並將反 應混合物於40°C下攪拌過夜。濃縮混合物，以1NHC1水溶液 使殘留物酸化，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(4_{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基)(異丁醯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉_1(2H>基]羰基} 苯氧基)-2,2-二曱基丁酸。 ^-NMRCCDC^) (5 ： l.lM.21(m, 10H)? 1.25 (s?6H), 2.03 (t?2H), 2.21-2.29 (m，1H)，2.61 (sp，1H)，3.95 (t，2H)，4.69-4.76 (m，1H)，5.60 (brs，1H)， 100881 -122- 200538127 6.51 (d，1H)，6.62 (d，2H)，6.91 (t，1H)，7.11-7.43 (m，8H). MSm/z： 577 (M+l). {[3_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4·氣苯基)胺基】-2-甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基】胺基}醋酸(B_6) {[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹 啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]胺基}醋酸係製自（2S，4R)-N-{1-[4-(3-胺基-丙氧基）-苯甲醯基]_2_甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉-4-φ 基}-N-(4-氯苯基）_乙醯胺。使（2S，4R)-N-{l-[4-(3·胺基-丙氧基）- 苯甲酿基]_2_甲基-1，2,3,4-四氫·ρ奎淋-4_基}-N-(4_氣苯基）_乙酿胺 (0.032克，0.065毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺中，添加溴基異 丁酸乙酯（0.05毫升，0.26毫莫耳）與碳酸鉀（0.018克，0.13毫 莫耳）。將反應物加熱至50°C，歷經17小時。使反應物濃縮 乾燥，並使用50%醋酸乙酯/50%己烷至100%醋酸乙酯純化， 而得0.007克，12%產率之{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基） 胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）丙基]胺基} φ 醋酸乙酯。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.13 (d，3H)，1.17 (t，3H)，1·23 (m，1H)，1.55 (s，6H)， 2.02 (s，3H)，2.06-2.12 (m，1H)，2_28 (m，1H)，3_63 (q，2H)，3.70-3.77 (m，2H)， 3.91-3.95 (m, 1H)5 4.13 (q? 2H), 4.74 ( ^ t 5 1H)? 5.58 (bs3 1H)? 6.49-6.68 (m，3H)，6.92 (t，1H)，7.05-7.28 (m，6H)，7.37 (d，1H)· MS m/z = 606.1 (M+l). 經由溶解於四氫呋喃與乙醇中，使{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯 基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫4啉-1(2H)-基]羰基}苯氧 基）丙基]胺基}醋酸乙酯水解成酸，並添加氫氧化鈉（1N)。 100881 -123- 200538127 將混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，酸化， 以形成白色沉澱物。將固體過濾，而得{[3-(4-{[(2S，4R)-4_[乙 醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基機基}苯氧 基）丙基]胺基}醋酸0.005克，75%產率。 MSm/z： 578.3 (M+1) N-[(2S，4R)_1_(4_第三·丁基苯甲醯基)_2_甲基-1，2,3,4-四氫喹啉冬 基】-N-(4-氣苯基）乙醯胺(B-7) N-[(2S，4R)_1_(4-第三-丁基苯甲醯基）·2_甲基_1，2,3,4_四氫喳啉 _4_基]_Ν·(4-氣苯基）乙醯胺係根據一般程序β，以氯化4-第三· 丁基本甲酿取代氣化6-三氟甲基於驗而合成。按照如一般 程序Β中所指示之其餘程序，而產生N-[(2S，4R)小(4•第三_丁基 苯甲醯基）-2甲基-1，2,3,4_四氳喳啉-4_基;μΝ-(4-氣苯基）乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 5 ·· 1.13-1.22 (m，1Η)，1.14 (d，3Η)，1.22 (s，9Η)，2.03 (s, 3H)，2.24-2.35 (m，1H)，4.72-4.80 (m，1H)，5.61 (brs，1H)，6·52 (d，1H)， 6.89(t，lH)，7.10-7.29(m，8H)，7.37(d，2H)· MS m/z ： 475 (M+1). (2S，4R)-N_(4-氣苯基經基-3_甲基丁氧基)_苯甲酿 基]_2·甲基_1，2,3,4-四氩_峻啉斗基}_乙醯胺（b-8) 使(2S，4R)_N-(4-氯苯基卜师作羥基潷甲醯基>2呷基W· 四氫峙啉斗基]-乙醯胺在室溫下，溶於DMF (5毫升）中。添 加&0)3，接著是4_溴基_2_甲基-丁丨醇，並將反應物於9〇艽 下攪拌過仪。使反應混合物在真空中濃縮。使殘留物於醋 酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次， 以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉 100881 -124- 200538127 HPLC純化，而得產物。 4-溴基-2-甲基·丁 -2-醇係製自3_溴_丙酸乙酯。使3-溴_丙酸 乙酉曰（1·〇克，5.5毫莫耳）溶於1〇毫升醚中，並在〇。〇下，添加 3.7¾升溴化甲基鎂（3·0Μ，在醚中）。將反應物於〇(5(：下攪拌 直到無起始物質殘留為止。以飽和氯化銨溶液使反應淬 滅，並以醚萃取3x。將有機物收集在一起，並以MgS〇4脫水 乾燥’過濾’及濃縮乾燥，獲得4_溴基4甲基-丁 -2-醇。 φ 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.12 (d5 3H)5 1.24 (s+m? 7H)? 1.90 (t5 2H)5 2.01 (s，3H)，2.22 (m，2H)，4.07 (t，2H)，4·72 (m，1H)，5.60 (brs5 1H)，6.50 (d，1H)， 6.65(d，2H)，6.90(t，lH)，7.10-7.20(m，5H)，7.25(t，lH)，7.35(d，2H)· MSm/z： 521 (M+l). N-(4_氣苯基)_N-[(2S，4R)小(4-碘基苯甲醯基)_2-甲基_1，2,3,4_四氩 喳啉_4_基】乙醯胺（B_9) 在5-(4-{(2S，4R)-4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺基]-2-甲基-3,4-二氫 •2H-喳啉-1-羰基卜苯基）-2,2-二曱基-戊酸合成之最後步驟 φ 中，粗製物質之純化，亦允許單離N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-碘基苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺，為合成 中之副產物（45毫克）。 1H-NMR (MeOD) 5 : 1.15 (d，3H)，2.05 (s，3H)，2.45 (m，1H)，4.75 (m， lH)，5.55(m，lH)，6.55(d，lH)，6.95(t，lH)，7.25(m，5H)，7.30-7.55 (m，5H)· MSm/z： 545 (M+l). (2S，4R)-N-{l-[4_(3·乙醯胺基-丙氧基)·苯甲醯基】-2-甲基_1，2,3,4-四氩-喳啉-4-基}-N_(4-氣苯基)_乙醯胺（B-10) 使（2S，4R)-N-{l-[4-(3-胺基-丙氧基）·苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4- 100881 -125 - 200538127 四氳-峻啉-4-基}-N-(4-氣苯基）-乙醯胺（99毫克，〇·2〇2毫莫耳） 溶於二氣甲烷（2毫升）與三乙胺（0.056毫升，0.404毫莫耳）中， 並冷卻至-40°C。添加氣化乙醯（15滴，經由吸量管），並使 混合物溫熱至0°C，歷經30分鐘。使混合物於二氯甲烧與水 之間作分液處理；使二氣甲烷層以MgS04脫水乾燥，過渡， 及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（1/1己烷/醋酸乙酉旨-醋酸乙酯梯度液），而得產物。 φ 1H-NMR (CDC13 ) 5 ： 1.1 (s5 3H), 1.2 (m, 1H)5 1.9 (s5 3H)? 2.0 (m5 2H)5 2.0 (s，3H)，2.3 (m，1H)，3.4 (q，2H)，4.0 (t，2H)，4.7 (m，1H)，5·6 (bs，1H)， 5.7 (bs，1H)，6.5 (d，1H)，6.6 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，6H)，7.4 (d，2H)· MS m/z ： 534 (M+l). (2S，4R)-N_(4·氯苯基)_N-{2-甲基-1_[4·(4,4,4_三氟 _3_幾基 _3_三氟甲 基·丁氧基)-苯甲醯基】-l，2,3,4-四氫-峻淋-4-基}_乙酿胺（b_ii) 使(2S，4R)-N_(4-氣苯基）_Ν_[1-(4·羥基-苯甲醯基）_2_ 甲基·1，2,3,4- 四氫-峻琳-4-基]-乙醯胺在室溫下，溶於DMF (5毫升）中。添 # 加K2C〇3，接著是甲苯-4-磺酸4,4,4-三氟-3-羥基_3_三氟曱基· 丁酯，並將反應物於90°C下攪拌過夜。於真空中濃縮反應 混合物。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後 以醋酸乙酯萃取三次，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮乾 燥。使粗製殘留物藉HPLC純化，而得產物。 曱苯-4-績酸4,4,4·三氟-3_羥基_3_三氟甲基_丁酯係製自4,4,4_ 三氟_3_羥基-3-三氟甲基丁酸。使4,4,4-三氟各羥基-3-三氟甲 基-丁酸（1.74克’ 7.0毫莫耳）在〇。〇下，溶於thf(2毫升）中， 並逐滴添加BH3 SMe; (2.6宅升’ 26毫莫耳）（參考·· Tetrahedron， 100881 •126- 200538127 2002,9839)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌“小時。以甲醇 使反應淬滅，並移除溶劑，而得粗製4,4,4_三氟各三氟曱基· 丁烧-1，3-二醇。藉由添加已溶於峨0定（2毫升）中之4,4,4_三氟 -3-二氟甲基-丁烷-1，3-二醇，至2毫升cH2Cl2t之氯化甲苯磺 醯（1.39毫升）與催化量DMAP内，使醇轉化成甲苯磺酸酯。 將反應物於室溫下攪拌2小時，並使反應淬滅。 1H-NMR (CDC13) 5 : L12 (m，4H)，2·01 (s，3H)，2.24 (m，1H)，2.25 (t， φ 2H)，3·94 (t. 2H)5 4.70 (m3 1H)5 5.53 (brs5 2H), 6.48 (d5 1H)5 6.61 (d5 2H)5 6.93 (t? 1H)5 7.09-7.27 (m5 6H)5 7.37 (d5 2H). MS m/z ： 629 (M+l). (2S，4R)-4_(4_{4_[乙醯基-(4-氣苯基)-胺基】_2_甲基_3,4_二氩_2H·峻 4 -1-羰基}_苯氧基)-環己烧叛酸醢胺(B-12) 經由在室溫下溶於THF (1毫升）中，使（2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯 基_(4_氯苯基)-胺基]_2_曱基_3,4·二氫-2H-喳啉小羰基卜苯氧基)-環己烷羧酸（0.070克，0.125毫莫耳）轉化成醯胺。添加HOBt φ (〇·025 克）、EDCI (0.035 克）及氣化錢（0.014 克，0.25 毫莫耳）， 伴隨著2滴DMF，並於室溫下攪拌11小時。將反應物以醋酸 乙酯稀釋，以INNaOH、1NHC1及鹽水洗滌。使有機物質以 MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠 層析純化（50%醋酸乙酯/50%甲醇），而得產物，為白色粉 末，71%產率。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.13 (d5 4H)5 1.19-1.60 (m5 7H)5 2.01 (s? 4H)? 2.20-2.39 (m，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.60 (bs，1H)，6.54 (d，1H)，6.63 (d，2H)， 6.91 (t，1H)7.11-7.38 (m，8H). 100881 -127· 200538127 MSm/z: 560(M+1). (2S，4R)-N_(4-氣苯基）_N-(2-甲基-1·{4_[3_(1Η_四唑 _5·基）-丙氧基卜 苯甲醯基卜1，2,3,4_四氫-峻淋_4_基）_乙醯胺（B_13) 此腈係製自（2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν-{1-[4-(3-氰基_丙氧基）-苯 甲醯基]-2-甲基_1，2,3,4-四氫-4：啉-4-基卜乙醯胺，其方式是溶 解於甲苯中，添加疊氮化鈉與三乙基銨鹽酸鹽，且將混合 物加熱至80°C過夜。使反應物冷卻至室溫，並添加水，接 φ 著是鹽酸（1N)，直到酸性為止。將水溶液以二氯甲烷萃取 三次。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，乾燥，及 濃縮。以乙醚/己烧研製粗產物，而產生白色固體，63%產 率。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.02 (d，3H)，1.19 (m，1H)，1.89 (s5 3H)，1.96 (m， 2H)，2.11 (m，1H)，2.79 (m，2H)，3.63 (m，2H)，4·59 (六重峰，1H)，5·42 (bs，1H)，6·35 (m，3H)，6·77 (t，1H)，6·91-7·08 (m，7H)，7_22 (d，1H). MS m/z ： 545 (M+l). • 4_(4][(2S，4R)-4_[(4-氣苯基)(環丙基羰基)胺基】-2_甲基_3,4-二氩 喹琳-1(2H)_基】幾基}苯氧基)_2,2_二甲基丁酸甲酯（b-14) 於N-(4_氣苯基）-N-[(2S，4R)小(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]環丙烷羧醯胺（2〇〇毫克，〇·42毫莫耳，1當量） 在二氯甲烷（0.3毫升）中之溶液内，添加三溴化硼在二氣甲 烷中之1Μ溶液（1.2毫升，1.26毫莫耳，3當量）。將反應混合 物於室溫下攪拌4小時，然後以甲醇使反應淬滅，並濃縮。 使殘留物於水與醋酸乙酯之間作分液處理，並萃取。分離 水層，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 100881 -128- 200538127 及濃縮，而得N-(4_氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-羥苯甲醯基）-2-甲基 -1，2,3,4-四氫喹# -4-基]環丙烷羧醯胺，為米黃色粉末（190毫 克，98%)。 4- (4-{[(2S,4R)-4-[(4_氯苯基）(環丙基羰基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉_1(2H>基]幾基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酯係按照一 般程序C，以4-溴基-2,2-二甲基丁酸甲酯取代4-溴基醋酸乙 酯，製自N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-羥苯甲醯基）-2•甲基 φ -1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]環丙烷羧醯胺，而產生4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(環丙基羰基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(211)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲g旨。 1H-NMR (CDC13) 5 ·· 〇·75 (m，2H)，1.10 (m，2H)，1.20 (d，3H)，1.25 (s， 6H)，1.45 (m，1H)，2.05 (t，2H)，2.30 (m，1H)，3·65 (s，3H)，3.95 (t，2H)，4.75 (m，1H)，5.60 (m，1H)，6_50 (d，1H)，6.60 (d5 2H)，6.90 (t，1H)，7.10-7.45 (m， 8H). MSm/z： 589 (M+l). # 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氱苯基)胺基]_2-甲基-3,4-二氫喳啉 •1(2H)_基】叛基卜2-氟苯基)-2,2-二曱基戊酸曱酯（B-15) 5- (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二氫p奎琳 -1(2H)-基]魏基}-2-氟苯基）_2,2_二曱基戊酸甲酯，係按照一般 程序B ’以5-[4-(氣幾基）-2-氟苯基]-2,2-二曱基戊酸甲酯取代氣 化6-三氟甲基菸鹼而製成。（5·[4-(氯羰基）-2-氟苯基]-2,2-二曱 基戊酸曱酯係於五個步驟中，製自4·溴基-3-氟苯甲酸。於3-漠基-3-氟苯甲酸在甲苯/甲醇中之溶液内，逐滴添加2M三 甲基矽烷基重氮甲烷溶液，直到稍微黃色顯色，表示反應 100881 -129· 200538127 已完成為止。使反應混合物濃縮，而得3-漠基-3-敦基苯甲酸 甲酯。於3-溴基-3-氟基苯甲酸甲酯在二甲基甲醯胺中之溶液 内，相繼添加醋酸鈀、三苯膦、四丁基氯化銨、醋酸鉀及 2,2-二甲基戊斗烯酸甲酯。將反應混合物於微波照射及130 °C下加熱10分鐘，而得3-氟基-4-[(1Ε)-5-甲氧基-4,4-二甲基_5_ 酮基戊-1-烯小基]苯甲酸甲酯。此二酯之氫化作用係獲得3-氟基·4_(5_甲氧基-4,4·二甲基-5-酮基戊基）苯甲酸曱酯，使用氫 φ 氧化鋰，使該苯甲酸酯選擇性地水解，而得3-氟基-4-(5-甲氧 基-4,4-二甲基_5_酮基戊基）苯甲酸。接著，以氯化草醯與催 化用DMF處理此羧酸，提供5-[4-(氣羰基）-2_氟苯基]-2,2-二甲 基戊酸曱酯，以適當產率）。按照如一般程序B中所指示之 其餘程序，而得5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基 -3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟苯基)-2,2-二曱基戊酸甲酯。 1H-NMR (CDC13) δ : 1.15 (d，3H)，1.45 (m，4H)，2.05 (s，3H)，2.30 (m， 1H)，2·55 (m，2H)，3·65 (s，3H)，4.80 (m，1Η)，5.60 (m，1H)，6.55 (d，1H)， # 6.75 (d，1H)，6.90-7.05 (m，3H)，7.15-7.25 (m，3H)，7.30-7.40 (m，3H). MSm/z： 579 (M+l). (2S，4R)_N_3-(4-{4_[乙酿基-(4-氣苯基)_胺基】-2_甲基 _3,4-二氩-2H- 喳啉-1-羰基卜苯氧基)-2,2-二甲基-丙酸(B-16) 使(2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν·[1-(4·羥基-苯甲醯基）-2-甲基·1，2,3,4- 四氫-喹啉冰基]-乙醯胺（0.32克，0.74毫莫耳）在室溫下，溶 於10毫升DMF中，並添加K2CO3(0.51克，3.7毫莫耳）。添加 3-氯基-2,2_二曱基-丙酸乙g旨（〇·25克，1.52毫莫耳），並將反應 物加熱至90°C，歷經6天。於真空中濃縮反應混合物。使殘 100881 -130- 200538127 留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙g旨萃 取三次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘 留物藉石夕膠層析純化（60% EtOAc/40%己烧），而得（2S，4R)_3-(4_ {4_[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]_2_甲基_3,4_二氫查啉小幾基卜 苯氧基）-2,2-二甲基-丙酸乙酯（〇·ΐ3克，32%)。經由溶解於8 毫升四氫呋喃/甲醇（1/1)中，使酯水解成酸，並添加氫氧化 鉀（0.052克’在2.5毫升水中）。將混合物加熱至4〇。〇，歷經3 φ 小時。使混合物冷卻至室溫，酸化，以形成白色沉澱物。 將固體過濾，而得產物（0.098克，79%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : U3 (d，3H)，1.15 (t，1H)，1.31 (s，6H)，2.03 (s，3H)， 2.27 (m，1H)，3·88 (q，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5·58 (bs5 1H)，6.52 (d，1H)， 6.69 (d，2H)，6.83 (t，2H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). MSm/z： 535 (M+l) (2S，4R)_3_(4-{4-【乙醯基-(4_氣苯基)_胺基】_2-甲基-3,4-二氫_2H-喳 啉-1·羰基}-苯氧基)-丙烷-1·確酸(B-17) • 使(2S，4R)-N-(4-氣苯基)-Ν-[1-(4-羥基-苯甲醯基)·2_ 曱基-l，2,3,4_ 四氫-喹啉斗基]-乙醯胺（207毫克，0.481毫莫耳）在室溫下， 溶於DMF (5毫升）中。添加NaH (58毫克，2_40毫莫耳），接著 是3-氣-丙烷-1-磺酸（鈉鹽，135毫克，0.60毫莫耳），並將反 應物攪拌過夜。使混合物於二氯曱烷與HC1 (1.0N/水）之間作 分液處理，然後以二氯甲烷萃取三次，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉預備之HPLC純化，而得產 物。 1H-NMR (CDC13) δ : 1.1 (d，3H)，1.1 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2.2 (m，3H)， 100881 -131 - 200538127 3·2 (t，2H)，3.9 (t，2H)，4.8 (d，1H)，5.6 (bs，1Η)，6·5 (d，1H)，6.6 (d，2H)，6.9 (t，lH)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H)，10.6(bs，lH)· MSm/z： 557 (M+l). 4_(5_{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4_氣苯基)胺基】-2-甲基-3,4-二氫喳啉 1(2H)_基]羰基}-2-氟基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酯（B-18) 使N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-氟基-3-羥苯甲醯基）-2甲基 -1，2,3,4-四氫喳啉-4·基]乙醯胺（476毫克，1.05毫莫耳）在室溫 φ 下，溶於DMF中，並添加Cs2C〇3(854毫克，2.63毫莫耳）。添 加4-溴基-2,2-二曱基丁酸甲酯（702毫克，1_58毫莫耳），並將 反應物於室溫下攪拌過夜。於減壓下濃縮反應混合物。使 殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯 萃取三次，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製 殘留物藉矽膠層析純化（己烷-醋酸乙酯系統），而得 4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二氫p奎琳 -1(2H)·基條基}_2_氟基苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯（286毫 φ 克，52%)。 1H-NMR (CDC13，300MHz) 5 : 1.1M.14 (d，3H)，1.18-U9 (d，6H)，2.00 (s，3H)，2.22-2.27 (m，1H)，3.64 (s，3H)，3·88-3·95 (m，1H)，4.69-4.77 (m，1H)， 5.57 (b，1H)，6.48-6.50 (d，1H)，6.72-6.84 (m，3H)，6.91-6.96 (m，1H)，7_12-7.37 (m, 6H). MSm/z： 581 (M+l). N_(4_氣苯基)-N_[(2S，4R)-l-(4_ 氟基 _3_羥苯甲醯基)-2-甲基-1，2,3,4_ 四氩喹啉_4-基】乙醯胺（B-19) 使N-[(2S，4R)小(3_{[第三丁基（二曱基）石夕烷基]氧基}_4_氟苯 100881 -132- 200538127 甲醯基）-2•曱基_1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]-N-(4-氣苯基）乙醯胺 (543毫克，0.95毫莫耳）溶於二氣甲烷中，並添加TBAF溶液 (1·0Μ，在THF中，5.0毫升）；將反應混合物於室溫下攪拌， 直到無起始物質殘留為止。將反應物以飽和NaHC03及鹽水 小心地洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化使用己烷-EtOAc系統，而得 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)_l-(4-氟基·3·羥苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4-• 四氫喹啉-4-基]乙醯胺（477毫克，100%)。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1.15 (d，3H)，1.25 (m，2H)，2.07 (s，3H)，2.30 (b， 1H)，4.75 (m，1H)，6·55 (d，1H)，6.68 (d，1H)，6.62-6.70 (m，3H) 7.15-7.25 (m，4H)，7.35_7.42(m，2H). MSm/z： 453 (M+l) (2S，4R)-4-(4_{4-[乙醯基_(4_氣苯基)-胺基】-2·甲基_3,4-二氩_2H-峡 琳-1-羰基}_苯氧基)·Ν，Ν-二乙基丁醯胺(B_20) (2S，4R)_4-(4-{4-[乙醯基 _(4_氯苯基）-胺基]-2-甲基 _3,4-二氫-2H- 0 喳啉小羰基}•苯氧基）·Ν，Ν-二乙基-丁醯胺係製自（2S，4R)-4_(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]·2·甲基-3,4-二氫·2Η〜奎琳小幾基卜 本氧基）-丁酸乙g旨。經由溶解於四氫吱喃與乙醇中，使 (2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹 啦-1-羰基卜苯氧基）-丁酸乙酯（〇·5ΐι克，〇·93毫莫耳）水解成 酸’並添加氫氧化鈉（1Ν)。將混合物於室溫下攪拌4小時。 使混合物冷卻至室溫，酸化，以形成白色沉澱物。將固體 過滤’而得（2S，4R)-4-(4-{4·[乙醯基_(4_氯苯基）_胺基]-2-曱基_3,4_ 二氫_2H…奎啉羰基H-亞乙基戊-2,4-二烯基氧基）_丁酸， 100881 •133- 200538127 74%產率。在室溫下，經由溶解於THF (2毫升）中，使酸（〇 〇5〇 克，0.09毫莫耳）轉化成醯胺。添加H0Bt⑼〇19克）、EDCI (〇·〇22 克）及二乙胺（0.010毫升），伴隨著2滴DMF，並於室溫下攪 拌11小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，以1NNa0H、1NHC1 及鹽水洗滌。使有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮 乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（50%醋酸乙酯/ 50%己 烧至100%醋酸乙酯），而得產物（0.023毫克，54%)。 φ 1 h-NMR (CDC13) 6 : 0.91 (d，3H)，0.96 (t，6H)，1.06 (m，1H)，1·58 (m， 2Η)，1·86 (s，3Η)，2.11 (m，1Η)，2·29 (m，2Η)，3·11-3·17 (m5 4Η)，3.78 (m， 2H)，4.56 (六重峰，1H)，5·43 (bs，1H)，6.34 (d，1H)，6.48 (d，2H)，6·76 (t， 1H)，6.59-7.19 (m，8H). MSm/z： 576 (M+l). N_{(2S，4R)-6_氣基-2_甲基小【(3_甲基異噚唑-5·基）擬基】-1，2,3,4_四 氩喳啉-4-基}_N-(4_氣苯基）乙醢胺(B-21) N-{(2S，4R)-6-氣基冬甲基-l-[(3-甲基異嘮唑-5-基豫基]-l，2,3,4-φ 四氫喳啉-4-基卜N_(4-氣苯基）乙醯胺係按照關於N-{(2S，4R)-1_ [3,5-雙（三氟曱基）苯甲醯基]各氣基_2_甲基_1，2,3,4_四氫喳啉_4_ 基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺所述之程序，以氯化3-曱基異呤唑-5-碳醯取代氣化3,5-雙三氟甲基苯甲醯而製成。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.10 (d，3H)，1·10 (1H，m)，2.02 (s，3H)，2.20 (s， 3H)，2.24-2.32 (m，1H)，4.68-4.74 (m，1H)，5.45-5.50 (m，1Η)，5.80 (s，1H)， 6.80 (d，1H)，7.10-7.40 (m，7H). MSm/z： 458 (M+l). (2S，4R)-4_(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基)-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-嗤 100881 -134- 200538127 4 -1-擬基卜苯氧基)-環己烧鼓酸(Β·22) 經由溶解於四氫呋喃與乙醇中，使（2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯基 •(4-氯苯基)-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羰基卜苯氧基)_環 己烧羧酸乙酯（0.060克，〇.1〇毫莫耳）水解成酸，並添加氫氧 化鈉（1N)。將混合物於室溫下攪拌10小時。使混合物冷卻 至室溫’酸化，以形成白色沉澱物。將固體過濾，而得 (2S，4RM-(4_{4·[乙醯基_(4_氯苯基）_胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳 φ 琳小羰基卜苯氧基）-環己院繞酸，為白色粉末，62%產率。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.13 (d5 4H)? 1.24-1.60 (m5 5H)5 2.01 (s3 6H)5 2.20- 2.39 (m，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.60 (bs，1H)，6.53 (d，1H)，6.64 (d，2H)， 6.91 (t，1H)，7.11-7.38 (m，8H). MSm/z： 561 (M+l). 5_(4-{[(2S，4R)-4_[丨(乙醯氧基）乙醯基】(4_氣苯基）胺基】_2_甲基_3,4-二氩喳啉-1(2H)-基】擬基}苯基)-2,2-二甲基戊酸甲酯（B-23) 5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙醯氧基）乙醯基](4-氯苯基）胺基]-2-甲基 • _3,4_二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-2,2-二甲基戊酸曱酯係按 照一般程序B，在步驟3中，以氯化乙醯氧基乙醯取代氯化 乙醯而製成，提供2-[{(23,4Γ〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯曱醯基]-2· 甲基-1，2,3,4_四鼠p奎琳-4-基}(4-氣本基）胺基]_2-S同基醋酸乙g旨。 於2-[{(2S，4R)_l_[3,5-雙（三氟甲基）苯曱醯基]-2-甲基-1，2,3,4_四 氫喳啉-4-基}(4-氣苯基）胺基]-2-酮基醋酸乙酯（500毫克，0.82 毫莫耳，1當量）在乙醇（6毫升）與水（1毫升）中之溶液内， 添加氫氧化鉀（229毫克，4.1毫莫耳，5當量）。將混合物加 熱至70°C，歷經4小時。以IN HC1水溶液使混合物中和，並 100881 -135- 200538127 以醋酸乙酯萃取。將有機層分離，以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌，及以鹽水洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮，而得粗製N-(4-氯苯基）_2_經基-N-[(2S，4R)-2_甲基-1，2,3,4-四氳π奎淋-4-基]乙醯胺，以本身使用於下一步驟中。 使Ν·(4-氯苯基）-2-羥基-N-[(2S，4R)-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺（300毫克，0·91毫莫耳，1當量）溶於二氣甲烷（3 毫升）中。於此溶液中，添加EDC (464毫克，2·7毫莫耳，3 φ 當量）與醋酸（164毫克，2.7毫莫耳，3當量），並將反應混合 物在室溫下授拌20小時。使反應混合物濃縮，並使殘留物 溶於醋酸乙酯中，且以水、鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水 乾燥’過滤’及濃縮。使粗製殘留物藉;g夕膠層析純化（二氣 甲烧/曱醇：99/1至98/2梯度液），而得2-{(4-氯苯基）[(28,41〇-2- 甲基-1，2;4_四氳喳啉基]胺基卜2-酮基醋酸乙酯（240毫克， 84%) ° 於2-{(4-氣苯基）[(2s，4R)-2·甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]胺 # 基卜2,基醋酸乙酯（170毫克，0.45毫莫耳，1當量）在二氣 甲烧（2.0毫升）中之溶液内，在室溫下，添加二異丙基乙胺 (127微升，0.73毫莫耳，丨说當量），接著是5-[4_(氯羰基）苯 基]-2,2-二甲基戊酸甲酯（196毫克，〇·73毫莫耳，16〇當量）。 將反應物於室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，然後倒入水 中’並以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥’過濾’乾燥，及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析 純化（醋酸乙酯/己烷25/75至1 : 1梯度液），而得純 5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙醯氧基）乙醯基](4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 100881 -136- 200538127 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-2,2-二甲基戊酸甲酯（110毫 克，40%)。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1 · 1 〇 (s，6H)，1 · 15 (d，3H)，1.45 (m，4H)，2.15 (s， 3H)，2·35 (m，1H)，2.50 (m，2H)，3.65 (s，3H)，4.40-4.55 (q，2H)，4.80 (m， 1H)，5.55 (m，1H)，6.55 (d，1H)，6.90-7.0 (m，3H)，7.05-7.20 (m，3H)，7.30-7.55(m，5H)· MSm/z： 619 (M+l). φ 4_(4_{[(2S，4R)-4_【乙醯基(4-氯苯基)胺基]_2-甲基-3,4_二氫喹啉 -1(2H)_基陳基}苯氧基)小甲基四氩吡咯_2_羧酸(b_24) 使4-羥基-1-甲基-四氫吡咯-2-羧酸（0.27克，1.85毫莫耳）在 室溫下，溶於5毫升甲醇中，並添加（三曱基矽烷基）重氮甲 烧（己烧中之2M溶液），直到溶液變成黃色為止。使混合物 濃縮乾燥，獲得粗製4-羥基-1-甲基-四氫吡咯-2-羧酸甲酯， 按照關於製備（lR，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺 基]-2-甲基_3,4_二氫喳啉·1(2Η>·基]綠基}苯氧基）甲基]環戊烷 # 羧酸之相同程序，使其轉化成4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯 基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)_基機基}苯氧基）小甲基 四氫吡咯-2-羧酸。 (2S，4R)-N-4-(4_{4·[乙醯基 _(4_氯苯基)·胺基]-2_甲基 _3,4_二氩 _2Η· 喹啉-1·羰基}•苯氧基)-2,2-二甲基-丁醯胺(Β-25) (28,411)_：^-4-(4-{4-[乙醯基_(4-氯苯基）-胺基]-2_甲基-3,4-二氫 -2H-4琳-1-綠基}_苯氧基）_2,2_二曱基-丁醯胺係於室溫下，經 由使NH4C1、HATU、DIEA、HOBt在DMF中偶合，製自 (2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-曱基 _3,4_二氫-2H- 100881 -137- 200538127 喹啉-1-羰基}-苯氧基）_2,2_二曱基-丁酸，產生（2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙&&基-(4-氣本基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氯-2H-p奎p林-1-幾基}•苯 氧基）-丁醯胺。使反應混合物濃縮乾燥，並於醋酸乙酯與水 之間作分液處理，然後以醋酸乙醋萃取三次，以硫酸鎮脫 水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使殘留物藉矽膠層析純化（10〇/〇 甲醇/ 90%二氯甲烷），而得純（2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙醯基-(4•氯苯 基）-胺基]_2_甲基-3,4·二氫-2H-P奎琳-1_幾基卜苯氧基）·丁醯胺 (63% 卜 lU^MR(COC\3) δ ： 1.13 (d53H)? 1.15 (t?lH)3 1.25 (s56H)? 1.98 (t?2HX 2.04 (s，3H)，2·27 (m，1H)，3.96 (t，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.52 (br，2H)， 5.58 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7·08·7·35 (m，6H)， 7.38 (d，2H). MS m/z : 548 (M+l) (2S，4R)_N-(4-氣苯基)-N-{2-甲基-1_[4_(3-吡啶_3_基_丙氧基)_苯甲 醢基】·1，2,3,4-四氩·峻啉冰基}_乙醯胺（B-26) 使(2S，4R)-N-(4_氯苯基）-Ν_[1-(4-經基苯甲醯基）·2-甲基 _1，2,3,4_ 四氫‘啉-4-基]•乙醯胺在室溫下，溶於DMF (5毫升）中。添 加K：2C〇3，接著是3-(3-溴-丙基）-吡啶，並將反應物於90°C下 攪拌過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸乙 酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉HPLC 純化，而得產物。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.12 (m，4H)，1.83 (m，2H)，2.01 (s，3H)，2.24 (m， 1H)，2.76 (t，2H)，3·89 (t，2H)，4.73 (m，1H)，5.60 (brs，1H)，6.52 (d，1H)， 100881 -138- 200538127 6.64 (d，2H)，6_93 (t，1H)，7.12-7.29 (m，7H)，7·37 (d，2H)，7.48 (d，1H)，8.45 (m，2H)· MSm/z： 554.36 (M+l). (2S，4R)-5-(4-{4-[乙酿基-(4-氣苯基）-胺基】-2-甲基-3,4-二氮-2H-峻 啉小羰基}-苯氧基甲基)-呋喃-2-羧酸醯胺(B_27) 在室溫下，經由溶解於THF (1毫升）中，使（2S，4R)-5-(4-{4-[乙 酿基-(4-氣苯基）·胺基]-2_甲基-3,4-二氫奎琳-1-魏基}•苯氧 籲 基甲基）-咬喃-2-竣酸（0.065克，0.12毫莫耳）轉化成醯胺。添 加 HOBt(0.024 克）、EDCI(0.033 克）及氯化銨（0.013 克，〇·232 毫 莫耳），伴隨著2滴DMF，並於室溫下攪拌η小時。將反應 物以醋酸乙酯稀釋，以IN NaOH、IN HC1及鹽水洗務。使有 機物質以MgS〇4脫水乾無’過渡’及濃縮乾燥。使粗製殘留 物藉矽膠層析純化（10醋酸乙酯：1甲醇），而得產物，為白 色固體，61%產率。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.13-1.20 (m，4H)，2.01 (s，3H)，2.23-2.29 (m，1H)， ® 4.72-4.74 (m, 1H), 4.99 (s5 2H)5 5.59 (bs, 1H)6.47-6.51 (m, 2H)? 6.71 (d5 2H), 6.91(t，lH)，7.09-7.38(m，9H). MS m/z ： 558 (M+l). (2S，4R)_N_(4_氣苯基甲基小[4_(3_六氫吡畊+基·丙氧基> 苯甲酿基】_1，2,3,4-四氩邊淋_4-基}_乙酿胺（B-28) (2S，4R>N-(4_氣苯基）·Ν-{2-曱基_W4分六氫吡畊小基丙氧 基）-苯甲酿基H，2,3,4-四氫^奎啉-4-基卜乙醯胺係製自（2S，4r)_ 4·[3-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基)-胺基；]·2_曱基_3,木二氫_2H喳啉小 幾基卜苯氧基）-丙基]-六氫吡畊+羧酸第三_丁酯。使 100881 -139- 200538127 (2S，4R)_N-(4-氣苯基）_Ν_[1·(4-經基-苯甲醯基）_2_甲基-1，2,3,4-四氫 -喳琳-4-基]-乙醯胺（〇·4〇克，〇·92毫莫耳）在室溫下，溶於DMF 中，並添MK2CO3(0.127克，0.921毫莫耳）。添加4-(3-氣-丙基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.242克，〇·921毫莫耳），並將反 應物加熱至80°C過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留 物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取 三次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留 φ 物藉矽膠層析純化，而得產物，為無色油，50%產率。使 (2S，4R)-4-[3-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺基;|_2_甲基 _3,4_二氫-2H- 4 m炭基卜苯氧基）_丙基]_六氫峨嗜小魏酸第三·丁酯（246 毫克）溶於二氧陸圜中之4MHC1 (2毫升）内。將混合物於室 溫下攪拌2小時。於濃縮後，將白色固體以Et〇Ac洗滌，提 供標題化合物，100%產率。 H-NMR (DMSO, 2HC1 鹽）5 : 1.00-1.02 (m，4H)，1.88-1.94 (m，3H)， 2.10-2.15 (m，1H)，3.15-3.80 (m，12H)，4.02 (t，2H)，4·56-4·59 (m，1H)，5.49 鲁(bs, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.76 (d5 2H)5 6.96 (t5 1H)5 7.04 (d3 2H)5 7.16 (t5 1H), 7.39-7.53 (m? 5H). MS m/z · 561 (M+l). 4-(4_{[(2S，4R)_4·[乙醯基(4·氣苯基）胺基甲基-3,4-二氫喹啉 1(2H)-基】幾基}_2,6_一氟苯氧基)_2,2_二f基丁酸尹g旨（b_29) N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(3,5_二氟-4-甲氧苯甲醯基甲基 -1，2,3,4-四氫4啉冰基]乙醯胺係按照一般程序B，以氯化3,5_ 二氟-4-甲氧苯甲醯取代氯化卜三氟甲基菸鹼而製成。按照如 一般程序B中所指示之其餘程序，以適當產率，獲得乂(4_ 100881 -140- 200538127 氣苯基）-N-[(2S，4R)_l-(3,5_二氟-4-甲氧苯甲醯基）-2_曱基]，2,3,4_ 四氫喹啉-4_基]乙醯胺，。使N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(3,5-二氟 -4-甲氧本甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫p奎琳_4_基]乙醯胺（2〇〇毫 克，0.41毫莫耳）溶於二氯甲烷中，並添加BBr3溶液（1〇 M， 在二氯曱烧中，10毫升）；將反應物於室溫下授拌，直到無 起始物質殘留為止。以飽和NaHC〇3及鹽水洗滌反應物。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使殘留物藉 ❿ 急驟式層析純化’使用己烧-醋酸乙酯系統，而得N-(4-氣苯 基）-N-[(2S，4R)-l-(3,5-二氟-4-羥苯甲醯基）-2-曱基-l，2,3,4-四氫 4 啉-4-基]乙醯胺（152毫克，78%)。 使N-(4-氣苯基）界[(28,411)小(3,5-二氟-4_羥苯曱醯基）_2_曱基 -1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]乙醯胺（150毫克，〇·32毫莫耳）在室溫 下，溶於DMF中，並添加仏(：〇3(259毫克，0.80毫莫耳）。添 加4-溴基-2,2-二曱基丁酸甲酯（157毫克，0.48毫莫耳），並將 反應物於室溫下攪拌過夜。於減壓下濃縮反應混合物。使 # 殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯 举取二次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾、，及濃縮。使粗製殘留 物藉矽膠層析純化（己烷-醋酸乙酯系統），而得產物（118毫 克，61%)。 1H-NMR (CDC13 ? 300MHz) δ ： 1.12-1.14 (d5 3H)5 1.2M.24 (m? 6H)5 1.48- 1.55 (m，2H)，2.02 (s，3H)，2.20-2.32 (m，1H)，3.64 (s，3H)，4.11-4.16 (m，1H)， 4.65-4.75 (m，1H)，5.45-5.55 (m，1H)，6.51-6.54 (d，1H)，6.70-6.73 (m5 1H)， 6.76-6.90 (m，1H)，7.18-7.39 (m，7H). MSm/z： 599 (M+l). 100881 -141 - 200538127 (2S，4R)_l-(4-{4-[乙醢基_(4_氣苯基)_胺基】-2-甲基·3,4_二氫_2H-喹 啉-1-羰基}苯基）_六氫吡啶_4_羧酸醯胺（B-30) (2S，4R)-l_(4-{4-[乙醯基 _(4_氯苯基）_胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H· 喳啉小羰基}-苯基）-六氫吡啶-4-羧酸醯胺係製自（2S，4R)-1-(4_{4_[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基_3,4_二氫-2H-喹啉-1_羰 基}-苯基）-六氫吡啶-4-羧酸。使酸(〇·12〇克，0.22毫莫耳）在室 溫下，溶於DMF (2.5毫升）中，並添加HOBt (0.044克，0.33毫 φ 莫耳）、ΗΑΤυ (0·125克，〇·33莫耳）及二異丙基乙胺（0.15毫升， 〇·88毫莫耳），接著是氣化銨（〇·〇24克，0.44毫莫耳），及在室 溫下攪拌16小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，以1NNa〇H、 IN HC1及鹽水洗務。使有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾、， 及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉HPLC純化法純化。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.10 (d5 3H)5 1.23 (m5 1H)? 1.79 (m3 4H)? 2.01 (m5 3H)，2.27 (m，1H)，2.48 (m，1H)，2.96 (m，1H)，3.13 (m，1H)，3.35 (m，1H)， 3·52 (m，1H)，4.70 (m，1H)，5.50 (br，2H)，6.24 (br，1H)，6.56 (d，1H)，6.67 • (d，2H)，6.92 (t，1H)，7.08-7.28 (m，6H)，7.37 (d，2H). MS m/z ： 545.4 (M+l). 2_{【3-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4·氯苯基)胺基]_2_曱基_3,4_二氩喹 淋-1(2H)_基】幾基}苯基）丙酿基】胺基卜2_甲基丙酸(b_32) 使3_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫口奎 琳-1(2H)-基機基}苯基）丙酸曱g旨（9〇毫克，〇15毫莫耳，1當 量）溶於曱醇/四氫呋喃（2/1)(1毫升）中。添加氫氧化鈉（12毫 克，0.30毫莫耳，2當量）在水(0.5毫升）中之溶液，並將反應 混合物於室溫下擾拌20小時。濃縮混合物，並以in HC1水 100881 -142- 200538127 溶液使殘留物酸化，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酿基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氯p奎琳·ι(2Η)_ 基]羰基}苯基）丙醯基]胺基}-2-甲基丙酸（76毫克，87%)。 1H-NMR (CDC13)占：U5 (d，3Η)，1.45 (d，6Η)，2.05 (s，3Η)，2.30 (m， 1H)，2.40 (t，2H)，2·85 (t，2H)，4.75 (m，1H)，5.60 (m，1H)，6.30 (s，1H)，6.55 (d，1H)，6.90 (t，1H)，6.90-7.15 (m，8H)，7.40 (d，2H). • MSm/z： 576 (M+l). 4_[5_{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4_氣苯基）胺基】-2-甲基-3,4-二氩喹琳 -1(2H)-基I援基卜2·酮基峨唆-l(2H)-基】-2,2-二甲基丁酸甲酶 (B-33) ’ 舆 4_[(5-{[(2S，4R)_4-[乙酿基(4·氣苯基）胺基】_2_ 甲基 _3,4_ 二氩喳淋-1(2H)_基陳基}峨啶-2-基）氧基】-2,2·二甲基丁酸甲酿 (Β-143) 4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫，奎 啉-1(2Η)-基]魏基}峨啶-2-基）氧基]_2,2_二甲基丁酸甲酯係藉由 籲 曱氧基之去除保護與精巧地完成，製自（2S，4R)-N_(4-氣苯 基）·Ν-[1·(6-甲氧基-被啶_3省基）-2-甲基_1，2,3,4-四氫-峻琳_4_ 基]-乙醯胺。使（2S，4R)-N-(4-氣苯基）_Ν-[1-(6-曱氧基-吡啶-3-罗炭 基）·2_甲基_1，2,3,4_四氫啉-4-基]·乙醯胺（0.062克，0.13毫莫 耳）溶於二氣甲烷中，並添加TMSI (002〇毫升，〇13毫莫耳）， 及在室溫下攪拌14小時。使反應混合物濃縮乾燥，並添加 曱醇，且持續授拌10小時，濃縮乾燥，及直接使用。使n_(4_ 氣苯基）-N-{(2S，4R)-l-[(6-羥基吡啶_3_基）魏基]-2-甲基-l，2,3,4-四 氫喳啉斗基}乙醯胺（0.060克，0.13毫莫耳）溶於2毫升二曱基 100881 -143- 200538127 甲醯胺中，接著是0.046克4-溴基-2,2-二甲基丁酸甲酯（0.20毫 莫耳）與〇·〇57克碳酸銀（〇·2〇毫莫耳）。將燒瓶以鋁箔覆蓋， 並在封閉物中關閉光線。將反應物加熱至80°C，歷經24小 時。添加另外之4-溴基-2,2-二甲基丁酸甲酯（0.046克，0.20毫 莫耳），並於80°C下持續攪拌24小時。使反應物濃縮乾燥， 並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機物質收集在一 起，並以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使用2%甲醇/98% φ 二氣甲烷至5%甲醇/95%二氯甲烷至10%甲醇/90%二氣甲 烷，使殘留物純化。獲得兩種產物，〇-與N-烷基化之產物， 4-[(5_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基_3,4_二氫喹啉 -1(2H)-基]罗炭基}口比口定-2-基）氧基]-2,2-二甲基丁酸甲酯（0.025 克，32%)，與 4-[5_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基)胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉·1(2Η)_基]羰基}·2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,2-二甲基丁 酸甲酯（0.025克，32%)。 0-烷基化 W-NMRCCDCIJ δ : 1_13 (m，1H)，1.14 (d，3H)，1.22 (s，6H)， φ 1.99 (t，2Η)，2.01 (s，3Η)，2.29 (m，1Η)，3.62 (s，3Η)，4.27 (t，2Η)，4.74 (六 重峰，1H)，5.58 (bs，1H)，6_37 (d，1H)，6.56 (d，1H)，7.00 (t，1H)，7.28-7.16 (m，5H)，7.37 (d，2H)，8.14 (bs，1H). MS m/z = 564 (M+l). N-烷基化 iH-NMI^CDClJ δ : 1.11 (m，1H)，1.12 (d，3H)，1.22 (s，6H)， 1.72-1.90 (m，2H)，2.01 (s，3H)，2.25 (m，1H)，3.67 (s，3H)，3.71-3.88 (m，2H)， 4.64 (六重峰，1H)，5.51 (bs，1H)，6.15 (d，1H)，6.74 (d，2H)，7·09 (t，1H)， 7.15-7.33(m，4H)，7.37(d，2H)，7.57(s，lH)· MS m/z ： 564 (M+l). 100881 -144- 200538127 N-{(2S，4R)-l-【4-(胺基甲基）苯甲醢基卜2_甲基·口如书氫喹啉_4_ 基}-N-(4-氣苯基）乙醢胺（B-34) N-{(2S，4R)-H4-(胺基甲基）苯甲醯基]_2_甲基^2,3,4-四氫喳啉 -4-基}-N-(4-氯苯基）乙醯胺係按照一般程序b，以氯化4_氰基 苯曱醯取代氣化6-二氟甲基於驗而製成。按照如程序b中所 指示之其餘程序’產生其相應之腈，Ν·(4_氣苯基）_n_[(2S，4r)_ 1_(4_氰基·苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫-峻琳_4_基]-乙醯胺。使 _ N-(4_氯苯基）_N_[(2S，4R)_l-(4-氰基_苯甲醯基）_2_甲基心，2,3,4_四氫 •喳p林-4-基]-乙醯胺（225毫克，0.51毫莫耳）溶於乙醇（7毫升） 中，並添加二氯化鈷（0.079克，0.61毫莫耳）與NaBH4 (0.059克， 1.57毫莫耳），且將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾漿液， 濃縮’並使其接受急驟式層析（1。/。NH4 OH，15% MeOH，EtOAc)， 產生標題化合物（188毫克，83%)，為白色固體。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.00-1.20 (m，1H)，1.14 (s，3H)，1.48 (bs，2H)，2.02 (s，3H)，2.20-2.36 (m，1H)，3.79 (s，2H)，4.73-4.83 (m，1H)，5.35-5.70 (m，1H)， # 6.49 (d，1H)，6.89 (t，1H)，7.11-7.29 (m，8H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 448 (M+l) (2S，4R)-N-丨3_(4_{4·[乙醯基_(4·氯苯基)_胺基】-2_曱基-3,4_二氩_2H- 喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺（B-35) 使（2S，4R)_N-{l-[4-(3-胺基-丙氧基）-苯甲醯基]-2-曱基-1，2,3,4-四氫‘啉-4-基}-N_(4-氯苯基）-乙醯胺（60毫克，0.122毫莫耳） 溶於二氯曱烷（2毫升）與三乙胺（0.034毫升，0.243毫莫耳）中， 並冷卻至-40°C。添加氯化三甲基乙醯（1〇滴，經由吸量管）， 並使混合物溫熱至0°C，歷經30分鐘。使混合物於二氣曱烷 100881 -145- 200538127 與水之間作分液處理；使二氯甲烷層以MgS04脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（1/1己烷/醋酸 乙酯-醋酸乙酯梯度液），而得產物。 1H-NMR (CDC13 ) δ ： 1.1 (s5 3H)? 1.1 (s5 9H)5 1.2 (m? 1H)? 2.0 (m5 2H), 2.0 (s，3H)，2.3 (m，1H)，3·4 (q，2H)，4.0 (t，2H)，4.7 (m，1H)，5.6 (bs，1H)， 6.0(s，lH)，6.5(d，lH)，6.6(d，2H)，6.9(t，lH)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H)· MS m/z ： 576 (M+l). φ 4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氣苯基）胺基】-2-甲基_3,4-二氫喹啉 -1(2H)-基】叛基}-2_氟基苯氧基)_2,2_二甲基丁酸甲酯（b_36) Ν·(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(3-氟基-4-甲氧苯甲醯基）_2_曱基 -1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺係按照一般程序b，以氣化3-氟基-4-甲氧本甲醯取代氣化6-三氣甲基終驗而製成。按照如 一般程序B中所指示之其餘程序，而得N_(4_氣苯基）· N-[(2S，4R)_l-(3_氟基-4_甲氧苯甲醯基甲基-1，2,3,4-四氫喹啉 -4-基]乙醯胺。使Ν-(4·氣苯基）-N-[(2S，4R)小(3-氟基-4-曱氧苯曱 • 醯基甲基-1，2,3,4·四氫喹啉斗基]乙醯胺溶於二氣甲烷 中，並添加BB1·3溶液（L0M，在二氯甲烷中，1〇毫升）；將反 應物於室溫下攪拌，直到無起始物質殘留為止。將反應物 以飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮乾燥。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己 烷-醋酸乙酯系統，以適當產率獲得N_氣苯基）_n_[(2s，4r)_ H3-敗基斗羥笨曱醯基）_2_甲基切，4_四氫喳啉冰基]乙醯 胺。 使N-(4-氣笨基）_N_[(2S，4R)邻_氟基冰經苯甲醯基）_2_甲基 100881 -146- 200538127 -1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]乙醯胺（317毫克，0·70毫莫耳）在室溫 下，溶於DMF中，並添毫克，1.75毫莫耳）。添 加4-溴基-2,2-二甲基丁酸甲酯（465毫克，1_05毫莫耳），並將 反應物於室溫下攪拌過夜。於減壓下濃縮反應混合物。使 殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯 举取二次，以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮。使粗製殘留 物藉矽膠層析純化（己烷/醋酸乙酯系統），而得產物（176毫 克，43%)。 1H-NMR (CDC13 5 300MHz) δ ： 1.1Μ.13 (d5 3H)5 1.22-1.29 (m5 6H), 1.51- 1.64 (m，2H)，2.07-2.09 (m，5H)，2.25-2.29 (m，2H)，3.65 (s，3H)，3.95-3.99 (m，2H)，4.70-4.75 (q，1H)，5.27 (b，1H)，6.51-6.75 (m，3H)，6.92-7.03 (m， 2H)，7.14-7.38 (m，6H). MSm/z： 581 (M+l). (2S，4R)-N-(4_氱苯基)_N_{2-甲基-1·【4_(2-嗣基_四氫味唾小基)_苯 甲酿基】·1，2,3,4_四氩-峻琳-4_基卜乙酿胺（Β-37) 使N-[l-(4-胺基-苯甲醯基）-2-甲基-l，2,3,4-四氫-喹啉_4_ 基]-Ν·(4-氯苯基）-乙醯胺（156毫克，0.373毫莫耳）溶於二氣甲 烷（3毫升）中，並添加三乙胺（〇·〇78毫升，0.559毫莫耳）與1-氣基-2-異氰酸基-乙烷（0.038毫升，0.448毫莫耳）。將反應物 於室溫下授拌過夜，並以飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。 使殘留物於二氯甲烧與水之間作分液處理，然後以二氣甲 烷萃取三次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗 製殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯），而得產物。 H-NMR (CDCI3) 6 · 1.2 (d, 3H), 1.2 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2.3 (m，1H) 100881 -147- 200538127 4.0 (t? 2H)? 4.4 (t? 2H)5 4.8 (m5 1H), 5.6 (m? 1H)? 6.5 (d? 1H), 6.9 (t? 1H)? 7.2 (m，9H)，7.4 (d，2H)· MS m/z : 503 (M+l)· (2S，4R)_4_[(4_{4_[乙醯基-(4_氣苯基)-胺基】_2_甲基_3,4_二氫_2H_峻 啉-1-羰基卜苯基)_甲基-胺基】-丁酸(B-38) (2S，4R)-4-[(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉_1_羰基卜苯基）-曱基-胺基]•丁酸係製自（2S，4R)_4-[(4-{4_[乙 _ 醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2Η-ρ奎琳-1-幾基卜苯基)-甲基-胺基]-丁酸甲酯，經由溶解於四氫吱喃與乙醇中，使 其水解成酸，並添加氫氧化經（1N)，且加熱50°C，歷經2小 時。使混合物冷卻至室溫，酸化，以形成白色沉澱物。將 固體過濾，於HPLC純化後，獲得產物。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : U0 (d，3H)，1.18 (m，1H)，1.81 (t，2H)，2.02 (s，3H)， 2.28 (m? 3H)? 2.86 (s? 3H)5 3.28 (t, 2H)5 4.70 (m5 1H)3 5.58 (brs5 1H)5 6.39 (d5 2H)，6.61 (d，1H)，6.94 (t，1H)，7.06-7.27 (m，6H)，7.36 (d，2H)，8.90 (br，1H)· φ MS m/z： 534 (M+l). (2S，4R)-N_(4-氣苯基)_N-{1_[4_(4·羥基_4-甲基-戊氧基)_苯甲醯 基]_2-甲基-1，2,3,4_四氩-喹啉-4-基卜乙醯胺（B_39) 使(2S，4R)-N-(4_氣苯基）·Ν_[1-(4-經基·苯曱醯基）_2_ 曱基·ι，2,3,4-四氫^奎琳-4-基]-乙醯胺（0.1克，0.23毫莫耳）在室溫下，溶於 DMF (5毫升）中。添加K2CO3(0.317克，2.3毫莫耳）。添加5_ 溴基-2-曱基-戊烷-2-醇（0.092克，0.51毫莫耳），並將反應物加 熱至80°C過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋 酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次， 100881 -148- 200538127 以MgS〇4脫水乾燥’過濾、，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉石夕 膠層析純化（70% EtOAc/ 30%己烧），而得產物（0 097克，79%)。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.13 (d5 3H)5 1.15 (t5 1H)? 1.26 (s5 6H)? 1.52-1.90 (m5 5H)，2.04 (s，3H)，2.27 (m，1H)，3.91 (t，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.48 (bs， 1H)，6.52 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). MSm/z： 535 (M+l) (2S，4R)-l-[3-(4-{4-[乙酿基-(4-氣苯基）-胺基】-2-甲基-3,4·二氫-2H- φ 咬琳-1-羰基}•苯氧基)-丙基】-1H-咪唑：叛酸醯胺（B-40) (2S，4R)_H3-(4_{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]曱基 _3,4·二氫 -2Η-ρ奎琳小幾基}-苯氧基）_丙基]-1Η-味唾-2-魏酸酸胺係製自 (2S，4R)-l-[3-(4-{4-[乙醯基-(4_氣苯基）_胺基]_2-甲基 _3,4_二氫-2Η-ρ奎琳小羰基}-苯氧基）-丙基]-1Η-咪唾-2_緩酸乙酯。經由溶解 於四氫呋喃與乙醇中，使酯（〇·1〇〇克，〇16毫莫耳）水解成酸， 並添加氫氧化鈉（1Ν)。將混合物於室溫下攪拌4小時。使混 合物冷卻至室溫，酸化，以形成白色沉澱物。將固體過濾， • 而得（2S，4RM_I>(M4-[乙醯基-(4-氣苯基)-胺基]-2-甲基_3,4-二氫 •2H-p奎淋-1-魏基}•苯氧基）·丙基]咪唾-2-魏酸，65%產率。 在室温下，經由溶解於DMF(2毫升）中，使酸（0.066克，〇.〇9 毫莫耳）轉化成醯胺。添加HATU (0.061克，0.16毫莫耳）、HOBt (0.021克，〇·15毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇 〇74毫升，〇 43毫莫 耳）’並攪拌5分鐘，接著添加氣化銨（〇·〇ιι克，〇·2〇毫莫耳）。 將反應物於室溫下攪拌12小時，並濃縮乾燥，將殘留物以 醋酸乙酯稀釋，並以IN HC1洗滌，且以MgS〇4脫水乾燥，過 遽’及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（5% Me〇K/ 100881 -149- 200538127 95% CH2 Cl2 /NH4 OH，至 10% MeOH/ 90% CH2 Cl2 /NH4 OH，至 15%
MeOH/85%CH2Cl2/NH4OH)，而得產物（〇·〇5〇 毫克，81%)。 1H-NMR (CDC13 ) (5 : 1 · 11 (d，3H)，1.37 (m，1H)，2.00 (s，3H)，2.22 (m， 3H)，3.82 (t，2H)，4.57 (t，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.56 (bs，1H)，6.49 (d， lH)，6.60(d，2H)，6.90(t，lH)，6.89(t，lH)，6.93(d，2H)，7.11(d，2H)，7.15-7.27 (m，5H)，7.34 (d，1H)· MS m/z ： 586 (M+l). φ (2S，4R)_N_(4-氣苯基)_N-{2·甲基-1·[4·(2-網基·四氫吟嗤_5_基甲氧 基)·苯甲醯基H，2,3,4-四氩·峻淋_4_基卜乙醯胺（B_41) 使（2S，4R)_N-(4-氯苯基）-Ν-[1-(4-羥基-苯曱醯基）_2_ 曱基 _i，2,3,4- 四氫奎淋-4-基]-乙醯胺（0.5克，1.14毫莫耳）在室溫下，溶於 DMF中’並添加K2C03(1.26克，9.13毫莫耳）。添加2-氣基甲 基-環氧乙烷（0.42克，4.57毫莫耳），並將反應物加熱至80°c 過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸乙酯與 水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以MgS04 # 脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析 純化（50% EtOAc/ 50% 己烷），而得（2S，4R)-N-(4-氣苯基）-N-[2-甲基 -1-(4-環氧乙烷基曱氧基-苯甲醯基）-1，2,3,4-四氫-喹啉-4-基]-乙 醯胺（0.55 克，77%)，按照參考資料Z故 2002, 43(46)， 8327)，將其進一步精巧地製成產物。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.13 (d，3H)，1.15 (t，1H)，2.03 (s，3H)，2.27 (m， 1H)，3.57 (m，1H)，3·68 (m，1H)，4.05 (m，2H)，4.73 (m，1H)，4.86 (m，1H)， 5.58 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)， 7.38 (d, 2H). 100881 -150- 200538127 MSm/z： 535 (M+l) 5_(4-{【(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基】_2-甲基-3,4_二氫喹啉 _1(2H)_基】羰基}苯基)-2,2-二甲基戊酸(B_42) 使5-(4_{(2S，4R)-4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 •2H-P奎淋-1-幾基}-苯基）-2,2-二曱基-戊酸曱酯（5〇〇毫克，〇·89 毫莫耳，1當量）溶於甲醇/四氫呋喃（2/1)(4毫升）中。添加氫 氧化鈉（71毫克，1_8毫莫耳，2當量）在水（1毫升）中之溶液， I 並將反應混合物加熱至60°C，歷經20小時。使混合物濃縮， 並以IN HC1水溶液使殘留物酸化，且以醋酸乙酯萃取。將 有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得粗製酸。藉矽膠層析純化，獲得純5-(4-{(2S，4R)-4-[乙醯 基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫_2H-p奎琳-1—魏基}-苯 基)-2,2-二甲基-戊酸(292毫克，60%)。 1H-NMR (MeOD) 5 : 1.10 (d，3H)，1.13 (s，6H)，1.50 (m，4H)，2.05 (s，3H)， 2.45 (m，1H)，2.55 (t，2H)，4.75 (m，1H)，5.55 (m，1H)，6·55 (d，1H)，6·95 (t， • 1H)，7.05-7.20 (dd，4H)，7.25 (t，1H)，7.40-7.55 (m，5H). MSm/z： 547 (M+l). 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基]·2_甲基_3,4-二氩喳啉 -1(2H)-基]羰基}苯基)-2,2-二甲基丁酸甲酯（B-43) 4-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]甲基-3,4·二氫+啉 -1(2Η)-基]羰基}笨基）-2,2_二甲基丁酸甲酯係根據一般程序 Β，以4-[4-(氣羰基）苯基]-2,2-二曱基丁酸曱酯取代氯化6-三氟 曱基菸鹼而製成。（4-[4-(氯羰基）苯基]-2,2-二甲基丁酸甲酯係 於5個步驟中，製自4·(4-峨苯基）丁酸。於室溫下，經由以苯 100881 -15卜 200538127 之三甲基矽烷基重氮甲烷（1·5當量）處理
/甲醇（4/1)中之三 ?0丁酸甲酯。於_78°C下， )，形成烯醇化叙，接著 ’並進行水溶液處理，然 後重複相同擬案，於標準層析_醋酸乙醋/己院）後，提 供4-(4-蛾苯基）-2,2-二甲基丁酸甲酯。接著，將此物質以催化 用醋酸鈀（11)(0.05當量）與丨，3_雙（二苯基膦基）丙烷（〇 〇5當量" φ 於DMF中之水（5·0當量）與三乙胺（2·〇當量）存在下，在8〇°C及 一氧化碳大氣下處理，於水溶液處理後，提供甲氧基 -3,3-二甲基斗酮基丁基）苯甲酸。於室溫下，經由以過量二 氣化亞硫醯在二氯甲烧中處理2小時，使此物質直接轉化成 4-[4-(氣羰基）苯基]-2,2-二甲基丁酸甲酯，然後在真空中移除 揮發性物質）。按照如一般程序B中所指示之其餘程序，而 得4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二氫喳啉 •1(2H)_基]羰基}苯基）-2,2-二甲基丁酸甲酯。 φ 1H-NMR (CDC13 ) δ ： 1.12-1.21 (m5 1H)? 1.13 (d? 3H)? 1.18 (s? 6H)? 1.73 (ddd，2H)，2.01(s，3H)，2.23-2.30(m，lH)，2.43(ddd，2H)，3.64(s，3H)，4.71- 4.79(m，lH)，5_60(brs，lH)，6.49(d，lH)，6.89(t，lH)，6.95(d，2H)57.08· 7.29 (m，6H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 547 (M+l). 3_(4_{〖(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基】-6-氣基_2-曱基_3,4·二氫 喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(B-44) 3-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-6-氣基-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二曱基丙酸係藉由添加1 100881 -152- 200538127 毫升二甲基甲醯胺與TCCA (0.0044克，0.018毫莫耳，〇·33當 量），合成自（2S，4R)-N-3_(4-{4_[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基甲基 -3,4-二氫-2H-喳啉小羰基卜苯氧基）-2,2-二甲基-丙酸（0.030克， 0.057毫莫耳），並於室溫下攪拌40分鐘將反應混合物以水稀 釋，並以1NHC1酸化，以形成白色沉澱物。使固體於凍乾 器上乾燥，並以5%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/ 90%二氯甲烷 純化，而產生（0.400克，87%) 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙驢基(4-氯苯基） I 胺基]-6-氯基-2-甲基-3,4-二氫峻琳-1(2H)-基]幾基}苯氧基）-2,2- 二甲基丁酸。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.10 (d，3H)，1.13 (m，1H)，1·29 (s，6H)，2.03 (s， 3Η)，2.27 (m，1Η)，3.92-3.85 (m，2Η)，4·72 (六重峰，1Η), 5.51 (bs，1Η)， 6.43 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.90 (d，1H)，7.11 (s，1H)，7.13 (d，2H)，7·19 (d， 2H)，7.38 (d，2H). MSm/z： 569 (M+l). N_(4_胺基苯基)-N-[(2S，4R)_1_(4_甲氧苯甲醯基)_2_曱基_1，2,3,4-四 φ 氩喹啉-4-基]乙醢胺(Β-45) 使（4-{乙醯基[(2S，4R)_1_(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4_四氫 喳啉-4-基]胺基}苯基）胺基甲酸苄酯溶於MeOH中，並添加催 化量之鈀/碳（10%)。藉由氫氣，使系統接受1大氣壓H2滌氣 2小時。以空氣使反應淬滅，並過濾，而得標題化合物，為 白色固體。 1H-NMR(CDCl3)5:U(M.60(m5lH)，1.10(d，3H)，2.01(s，3H)，2.22-2.38 (m，1H)，3.70-3.95 (bs，2H)，3.72 (s，3H)，4.64-4.80 (m，1H)，5.45-5.72 (m，1H)，6.49 (d，1H)，6.54-6.70 (m，2H)，6.64 (d，2H)，6.89 (t，1H)，6.99 (d， 100881 -153- 200538127 2H)，7.08-7·20 (m，3H)，7_30 (d，1H). MSm/z： 430 (M+l) (2S，4R)_N-(4·氣苯基)-Ν_{1-[4·(4_甲烧橫醯基胺基_3,3_二甲基_4- 酮基·丁氧基）-苯甲醯基】_2-甲基-1，2,3,4-四氫-喳啉-4_基卜乙醯 胺（B_46) 使（2S，4R)_4-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4_二氫 -2H-喳啉-1-羰基卜苯氧基>2,2-二甲基-丁酸(200毫克，〇_37毫莫 φ 耳）溶於二氣甲烷（5毫升）與氯化草醯（2毫升）中。添加一滴 DMF ’並將混合物於室溫下攪拌直到停止氣體釋出為止。 移除所有揮發性物質。使漿液溶於二氯甲烧（1〇毫升）與三 乙胺（2毫升）中。添加甲烷磺醯胺（2〇〇毫克，2.1〇毫莫耳）， 並將反應混合物授拌3小時。使混合物於二氯曱烧與水之間 作分液處理；使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗製殘留物藉預備之HPLC純化。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1.1 (d，3H)，1 ·2 (m，1H)，1.2 (s，3H)，1.3 (s，3H)， • 2·0 (s，3H)，2·1 (t，1H)，2.3 (m，1H)，3.4 (m，4H)，3·9 (m，2H)，4.7 (m，1H)， 5.6 (bs，1H)，5_9 (d，1H)，6_5 (d，1H)，6.4 (d，2H)，6·9 (t，1H)，7.2 (m，6H)， 7.4 (d，2H). MSm/z： 626 (M+l). (2S，4R)-1_(4_{4-[乙醯基_(4-氣苯基)-胺基】-2-甲基-3,4-二氫_2H-喳 啉_1_羰基}•苯基)_六氩吡啶_3_羧酸(B_47) (2S，4R)-l-(4_{4-[乙醯基 _(4_氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基卜苯基）-六氫吡啶-3·羧酸係製自（2S，4R)-l_(4-{4-[乙 醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-曱基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羰基卜苯基)_ 100881 -154- 200538127 六氫吡啶-3-羧酸乙酯（〇·3〇〇克，0.522莫耳），經由溶解於四 鼠咬喃與乙醇中’使其水解成酸’並添加氯氧化鐘（1N)， 且加熱50 C ’歷經2小時。使混合物冷卻至室溫，酸化，以 形成白色沉澱物。將固體過濾，於HPLC純化後，獲得產物。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.11 (d5 3H)? 1.23 (m? 1H)? 1.77 (m5 2H)? 1.94 (m5 2H)，2.02 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2.43 (m，1H)，2.78 (t，2H)，3.60 (m，2H)， 4.71 (m，1H)，5.58 (brs，1H)，6.57 (d，1H)，6_63 (d，2H)，6.93 (t，1H)，7.07-φ 7.28 (m，6H)，7.37 (d，2H)，9.30 (br，1H). MS m/z ： 546.3 (M+l). N-{(2S，4R)-6-氣基-1_[(6-乙基吡啶-3-基）叛基]-2_甲基_1，2,3,4-四氩 喳啉-4-基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺(B_48) N-{(2S，4R)-6_氣基-1_[(6-乙基吡啶-3-基）魏基]-2-甲基-1，2,3,4-四 氫喳啉-4-基}-N_(4-氣苯基）乙醯胺係按照關於N-{(2S，4R)-l-[3,5_ 雙（三氟甲基）苯甲醯基]-6·氣基-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉·4· 基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺所述之程序，以氯化6-乙基菸鹼取代 φ 氣化3,5-雙三氟甲基苯曱醯而製成（氯化6-乙基菸鹼係於兩 個步驟中，按關於N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-l-[(6-乙基吡啶-3-基） 羰基]_2_甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺之程序中所述，製 自6-氯基於驗酸曱酉旨）。 1 H-NMR (CDC13) 6 : 1.26 (d，3H) ; 1_28 (t，3H)，1.28-1.31 (m，1H)，2.02 (s，3H)，2.22-2.36 (m，1H)，2_81 (q，2H)，4.70-4.80 (m，1Η)，5.42-5.56 (br， 1H)，6.50 (d，1H)，6.90-7.00 (m，2H)，7.20-7.40 (m，7H)，8.50 (brs，1H). MS m/z： 482 (M+l). 100881 -155- 200538127 4-(4-{[(2S，4R)-4-丨(4-氣苯基)(環丙基羰基）胺基卜2-甲基_3,4_二氫 喳啉_1(2H)_基】羰基}苯氧基)-2,2_二甲基丁酸(B-49) 使4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基）(環丙基羰基）胺基]曱基_3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯（1〇〇毫 克，0.17毫莫耳，1當量）溶於甲醇/四氫呋喃（2/1)(1毫升）中。 添加氫氧化鈉（21毫克，0.51毫莫耳，3當量）在水（〇.5毫升） 中之溶液，並將反應混合物加熱至40°C，歷經2小時。使混 φ 合物濃縮，並以1NHC1水溶液使殘留物酸化，且以醋酸乙 酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過遽， 及濃縮，而得粗製酸。藉石夕膠層析純化（二氣甲烧/甲醇 98/2)，獲得純4_(4-{[(2S，4R)4-[(4-氯苯基）(環丙基羰基）胺基]_2_ 甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)·基機基}苯氧基二曱基丁酸（85 毫克，87%)。 1H-NMR (CDC13) (5 : 0·75 (m，2H)，1.10 (m，2H)，1_20 (d，3H)，1.25 (s， 6H)，1.45 (m，1Η)，2.05 (t，2H)，2.30 (m，1H)，3·95 (t，2H)，4.75 (m，1H)， • 5.60(m，lH)，6.50(d，lH)，6.60(d，2H)，6.90(t，lH)，7.10-7.45(m，8H)· MSm/z： 575 (M+l). N-(4-氣苯基)-N_[(2S，4R)小(3-乙基·4_氟苯甲醯基)-2-曱基_1，2,3,4-四氩喹啉-4-基】乙醯胺（B-50) Ν-(4·氣本基）_N_[(2S，4R)-l-(3-乙基_4_氟苯甲酸基）-2-甲基 -1，2,3,4-四氣p奎口林-4-基]乙醯胺係按照一般程序B ，以氯化4-氟基-3-乙基苯甲醯取代氯化6-三敦甲基於驗而製成（氣化4-氟基-3-乙基苯甲醯係於5個步驟中，製自3-溴基-4-氟苯甲 酸。於室溫下，經由以苯/甲醇（4/1)中之三甲基矽烷基重氮 100881 -156- 200538127 甲烧（1.5當ϊ )處理，使3-溴基-4-氟苯甲酸轉化成3-溴基_4•氟 基苯甲酸甲酯。然後，與三丁基（乙烯基）錫（1·2當量），在DMF 中’於催化用二氯雙（三苯膦）把（ΙΙχ〇·1當量）存在下，在8〇 °c及氬大氣下反應，接著進行水溶液處理與標準層析（1〇% 醋酸乙酯/己烷），產生4-氟基-3_苯甲酸乙烯甲酯。經由將此 物質以鈀/碳（10%鈀/碳，1〇〇/0質量），在甲醇中，於氫大氣 下處理，使乙烯基氫化，於是提供3-乙基-4-氟基苯甲酸甲酯。 _ 使此物質溶於甲醇/四氫呋喃/水（2/1/1)中，接著添加氫氧化 鐘（5.0當量），並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混 合物，以1NHC1水溶液使殘留物酸化，並以醋酸乙酯萃取。 將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得4-氟基-3-乙基苯曱酸。於室溫下，經由以二氣化亞硫醢 (2-2當量）在二氣甲烷中處理2小時，接著在真空中移除揮發 性物質’使此物質直接轉化成氣化4-說基-3-乙基苯甲酿）。 按照如一般程序B中所指示之其餘程序，而得N-(4-氣苯 _ 基）-N-[(2S，4R)-l-(3-乙基-4-氟苯甲醯基）·2-甲基_1，2,3,4_四氫p奎淋 -4-基]乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 5 ： 1.03 (t, 3H)5 1.15 (d? 3H)5 1.22-1.26 (m5 1H)5 2.03 (s? 3H)，2.24-2.32 (m，1H)，2·42_2·58 (m，2H)，4.70-4.82 (m，1H)，5_61 (brs，1H)， 6.48 (d，1H)，6.78 (t，1H)，6·92 (t，1H)，6.97-7.02 (m，1H)，7.07 (d，1H)，7.13_ 7.30 (m，4H)，7.38 (d，2H). MSm/z： 465 (M+l). (2S，4R)_N-(4-氣苯基)_N-{1_[4_(3_咪唑-1_基-3-甲基-丁氧基)-苯甲 醯基】_2_曱基_1，2,3,4_四氩-喹啉-4-基}-乙醯胺（B-51) 100881 -157- 200538127 使3-咪唑小基-3-甲基-丁小醇在室溫下，與pph3 (〇 〇88克， 0.33宅莫耳）一起溶於苯中，添加（2S，4R)_N_(4_氣苯基）樹丨普 羥基·苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫-峻啉·4_基]·乙醯胺（0.133 克，0.30毫莫耳），且攪拌5分鐘。添加DEAD (〇 〇58克，〇·33 毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌18小時。使反應物濃 縮’並藉矽膠層析純化（4% MeOH/ 96% CH2 Cl2，至5% MeOH/95% CH2C12，至 6%MeOH/94%CH2Cl2)，而得產物，46% 產率。 φ 3·咪唑-1_基_3_甲基-丁 ·1_酵之製備 3_喷嗤_1_基-3-甲基-丁小醇係製自2,2_二甲基丙烯酸乙酯。 將2,2-二甲基丙烯酸乙酯（2·〇4毫升，14.7毫莫耳）與味唑（0.500 克’ 7.34毫莫耳）混合’並加熱至9〇°c，歷經48小時，及冷 卻至室溫。將反應混合物以CH2 Cl2及水稀釋。將水層以 Ci^Cl2萃取3χ，並以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。 使粗製殘留物藉石夕膠層析純化（10% MeOH/ 90% CH2 Cl2 )，而得 35%產率3-咪唑·1_基_3·甲基·丁酸乙酯。使此酯還原成醇（美 • 國專利申請案WO03047586)。使3-咪唑-1-基-3-甲基-丁酸乙g旨 (0.500克，2.5毫莫耳）溶於THF (40毫升）中，並冷卻至〇它， 且逐滴添加2.55毫升LiAlH4(l.〇 Μ，在趟中），歷經15分鐘。 使反應物溫熱至室溫，歷經1小時，並逐滴添加飽和Na2S〇4 溶液使反應淬滅。使所形成之漿液以固體Na2 S04脫水乾 燥，並以醋酸乙酯稀釋，經過矽藻土填充柱過濾，及濃縮 乾燥。 'H-NMRCCDCIb) (5 ： 1.09 (d5 3H)51.11 (m5 1H)5 1.56 (s5 6H)? 1.97 (s5 3H), 2.08 (m，1H)，2.16 (t，2H)，3.67 (m，2H)，4.67 (六重峰，1H)，5.51 (bs，1H)， 100881 -158- 200538127 6.49(m，3H)，6.87(t，lH)，6.96-7.61(m，10H)，7.64(m，lH)· MSm/z： 568 (M+l). (2S，4R)-N-(4-氣苯基)_N_{1_[4_(1-乙基-六氫吡啶_4·基甲氧基)苯 甲酸基】·2_甲基_1，2,3,4_四氫-1»奎淋-4_基}_乙酿胺（8-52) 於氫氣下，經由以Pd/C (0.075克），在乙醇（17毫升）中氫化， 使（2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3+二氫 -2H-4啉·1·羰基}•苯氧基甲基）-六氫吡啶-1-羧酸苄酯（0.25克） φ 轉化成六氳吡啶。經過矽藻土過濾反應混合物，並濃縮乾 燥，獲得（2S，4R)-N-(4-氣苯基)-N-{2-甲基小[4-(六氫吡啶-4-基甲 氧基）_苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉冰基}-乙醯胺（0.17克， 85%)。 於室溫下，使六氫吡啶與乙醛Na(OAc)3BH，在二氣甲烷 中反應過夜。然後，以INNaOH洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（1〇〇/0曱 醇/ 90%二氣甲烷），而得產物（55%)。 φ ^-NMRCCDC^) δ ： 0.98-1.18 (m5 7H)? 1.37 (m? 2H)5 1.72-1.93 (m5 5H), 2.04 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2.37 (q，2H)，2.95 (m，2H)，3.73 (d，2H)，4.72 (六 重峰，1H)，5.58 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6·67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). MSm/z： 560 (M+l) (2S，4R)-4_【(4-{4_【乙醯基-(4_氣苯基)·胺基]-2-甲基_3,4-二氫_2H-峻 啉-1-羰基}_苯基)_甲基胺基】·丁醯胺(Β·53) (2S，4R)-4_[(4-{4-[乙醯基-(4_氯苯基）-胺基]-2-甲基 _3,4_二氫 _2Η· 喹啉-1_羰基卜苯基）-甲基-胺基]-丁醯胺係製自（2S，4R)-4-(4-{4- 100881 -159- 200538127 [乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-P奎琳-1-幾基}_苯 基）_六氫p比_ -1-魏酸。使酸（0.050克，0.096毫莫耳）在室溫下 溶於DMF (1毫升）中，並添加HOBt (0.020克，0.144毫莫耳）、 HATU (0.055克，0.144莫耳）及二異丙基乙胺（0.067毫升，0.384 毫莫耳），接著是氣化銨（0.011克，0.192毫莫耳），及在室溫 下攪拌16小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，以iNNaOH、 1NHC1及鹽水洗滌。使有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉HPLC純化法純化。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.10 (d，3H)，1.18 (m，1H)，1.80 (t，2H)，2.00 (s，3H)， 2.13 (t5 2H)5 2.27 (m? 1H), 2.85 (s? 3H)? 3.27 (t5 2H)5 4.70 (m5 1H)5 5.65 (br5 2H), 5.85 (brs? 1H)5 6.39 (d, 2H)? 6.59 (d? 1H)5 6.93 (t? 1H)? 7.03-7.34 (m5 6H)5 7.36 (d，2H)_ MSm/z： 533 (M+l). (2S，4R)_4-(4_{4-[乙醯基-(4-氣苯基)_胺基】_2_曱基-3,4-二氫-2H·喹 啉小羰基}_苯氧基)_3-(S)-羥基丁酸(B-54) 使（2S，4R)-N-(4_氣苯基）·Ν-[1-(4-羥基苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4· 四氫-ρ奎琳-4-基]-乙醯胺（200毫克，0.46毫莫耳）在室溫下，溶 於DMF (5毫升）中。添加Cs2C03(374毫克，U5毫莫耳），接 著是4-漠基-3-(S)-(第三-丁基-二甲基-石夕烧基氧基）_丁酸曱醋 (214毫克，0_69毫莫耳），並將反應物於室溫下授拌μ小時。 使混合物在減壓下濃縮，並溶於醋酸乙酯（15毫升）中。將 反應混合物以飽和NaHC03水溶液（15毫升）、水（15毫升）及鹽 水（15毫升）洗滌。使有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（5/95醋酸乙酯/ 100881 -160- 200538127 己烷-50/50醋酸乙酯/己烷梯度液），而得微黃色固體產物 (74 毫克，37%)。 使（2S，4R)_4-(4-{4-[乙醯基_(4_氣苯基 >胺基於甲基-3,4_二氫 -2H-喳啉小羰基卜苯氧基）j(s>(第三_丁基_二甲基寿烷基氧 基）·丁酸甲酯（99毫克，〇·148毫莫耳）溶於thF (4毫升）中。於 此溶液中，添加氟化四丁基銨（1〇 Μ，在thF中，1毫升）。 將反應混合物於室溫下攪拌3小時。使混合物在減壓下濃 φ 縮，並溶於DCM (15毫升）中。將反應混合物以飽和NaHC03 水溶液（15毫升）、水（15毫升）及鹽水（15毫升）洗滌。使有機 相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉 石夕膠層析純化（2/98甲醇/二氯甲烷_ 1〇/9〇甲醇/二氣甲烷梯 度液）’而得白色固體產物（41毫克，51%)。 使（2S，4R)-4_(4_{4_[乙醯基-(4-氣苯基胺基；μ2-曱基-3,4-二氫 -2Η〜奎琳-1-羰基}•苯氧基）_3-(s)_經基_丁酸甲酯（41·2毫克， 0.075毫莫耳）溶於MeOH/THF (2 : 1，3毫升）中。於此溶液中， 鲁添加2N Ll〇H (2毫升）。將反應物於室溫下攪拌18小時。使反 應混合物在真空中濃縮，以移除Me〇H與THF。然後，添加 6 N HC1水溶液，使反應混合物酸化至pH 2-3。以DCM (5毫升 X 3)萃取反應混合物。將萃液以鹽水（15毫升）洗滌，並以 MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉預備 之HPLC純化，而得產物（35毫克，87%)。 ^-NMRCCDC^, 300MHz) 5 ： 1.05-1.14 (m? 4H)5 2.0 (s5 3H)5 2.25-2.27 (m，1H)，2.60-2.62 (m，2H)，3.87-3.88 (m，2H)，4.28-4.34 (m5 1H)，4.70-4.77 (m，1H)，5.58-5.62 (寬廣，1H)，6.49-6.93 (m，4H)，7.12-7.39 (m，8H). 100881 -161 - 200538127 MS m/z : 538 (M+l)· (2S，4R)-N_3_(4-{4-【乙酿基-(4-氣苯基)-胺基】_2-甲基_3，φ_二氮_2|£_ 峻淋-1-叛基}-苯氧基)_2,2_二甲基-丙醯胺（Β_55) (23,4幻13-(4_{4-[乙醯基_(4-氯苯基）-胺基]1甲基_3,4_二氣 -2Η-峻淋-1·!^基}-本氧基）_2,2_二甲基·丙酿胺係於室溫下，經 由使NH4C1、HATU、DIEA、HOBt在DMF中偶合，製自 (2S，4R)-N-3-(4_{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]甲基 _3,4_二氫 _2H_ φ 喳琳小羰基卜苯氧基）_2,2·二曱基丙酸，產生（28,41^孙4_(4-{4· [乙酿基_(4_氣本基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-^琳-1-魏基卜苯 氧基）-丁醯胺。使反應混合物濃縮乾燥，並於醋酸乙酯與水 之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鎮脫 水乾燥’過渡’及濃縮乾燥。使殘留物藉石夕膠層析純化（10% 甲醇/90%二氣甲烷），而得產物，88%產率。 ^-NMRCCDC^) 5 ： 1.13 (d5 3H), 1.15 (t5 1H)5 1.31 (Sj 6H)5 1.71 (bs5 1H)，2.03 (s，3H)，2.27 (m，1H)，3.83 (q，2H)，4.72 (六重峰，ih)，5·58 (bs， • 1H)，6·17 (br，1H)，6·52 (d，1H)，6.69 (d，2H)，6·83 (t，2H)，7.08-7.35 (m，6H)， 7.38(d，2H). MS m/z： 534 (M+l) (2S，4R)-N-(1_{4_[2-(1_乙醯基六氫吡啶_4_基)_乙氧基卜苯甲醯 基}·2-甲基-1，2,3,4-四氫峻啉_4_基)·Ν_(4_氣苯基)_乙醯胺（Β·56) 使（2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν-{2-甲基-Η4-(2-六氫吡啶-4-基-乙氧 基）-苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫·喳啉-4-基}-乙醯胺（0.085克，0.15毫 莫耳）在室溫下，溶於二氯甲烷中，並添加DIEA (0.1克，0.56 毫莫耳）。添加氯化乙醯（0.2毫升，2.8毫莫耳），並將反應物 100881 -162- 200538127 於室溫下攪拌4小時。於真空中濃縮反應混合物。使粗製殘 留物藉矽膠層析純化（10%甲醇/ 90%二氣甲烷），而得產物 (0.068 克，75%)。 lU^MR(COC\3) δ ： 1.15 (d?3H)? 1.15 (t?lH)? 1.21 (m?2H)5 1.58-1.77 (m，5H)，1.98 (s，3H)，2.04 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2.51 (t，1H)，2.98 (t，1H)， 3.72 (m，1H)，3.93 (t，2H)，4.51 (m，1H)，4.72 (六重峰，1H)，5.58 (bs，1H)， 6.52 (d，1H)，6.69 (d，2H)，6.83 (t，2H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). • MSm/z： 588 (M+l) 4-(5_{【(2S，4R)-4_[乙酿基(4-氯苯基）胺基】-2-甲基-3,4-二氫咬淋 -1(2H)·基】羰基}_2_氟基苯氧基)-2,2_二甲基丁酸(B-57) 於4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二氫喹 啉-1(2H)-基]羰基}-2-氟基苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯在 MeOH/THF (1毫升/1毫升）中之溶液内，添加過量LiOH (1N水 溶液）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加6 N HC1 至pH 2，使反應淬滅。使混合物於減壓下濃縮，以移除MeOH φ 與THF。添加DCM。將反應混合物以鹽水洗滌。使有機相 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。粗製殘留物 藉預備之HPLC純化，而得純產物。 1H-NMR (CDC13 5 300MHz) δ ： 0.90-0.94 (m5 2H)5 1.12-1.14 (d5 3H)5 1.21-1·24 (m，3H)，1.60-1.72 (m，2H)，1.95-2.03 (m，1H)，2.09 (s，3H)，2.20-2.27 (m，1H)，3.45-3.59 (m，1H)，3.60-3.75 (m，1H)，4.65-4.75 (m，1H)，5.72-5.80 (m，1H)，6_31-6.34 (m，1H)，6.45-6.47 (m，1H)，6.90-6.96 (m，1H)，7.04-7.08 (m，1H)，7.15-7.20 (m，3H)，7.24-7.36 (m，6H). MSm/z： 567 (M+l). 100881 -163- 200538127 N_(4-氣苯基)-N-((2S，4R)-2-甲基小{4-丨(甲磺醯基）胺基】苯甲醯 基}_1，2,3,4·四氩峻，林-4-基）乙醯胺（B_58) 於N-[(2S，4R)-H4-胺基苯甲醯基甲基]，2,3,4-四氫喳琳_4_ 基]-N-(4-氯苯基）乙醢胺（208毫克，〇·48毫莫耳）在二氯甲烧 (4.0宅升）中之溶液内’在〇°〇下，添加甲烧石黃酸酐（口5毫克， 1.01宅莫耳）與N，N-«一異丙基乙胺（0.460毫升，2.63毫莫耳）。 使反應物溫熱至室溫，並攪拌4天（藉由LCMS分析顯示起始 _ 本胺、早石頁酿胺與雙〜酿胺之混合物）。添加另外之甲烧績 酸酐（170耄克’ 0.98毫莫耳），並將反應物於室溫下再授拌2 天。將所形成之反應物以二氣甲烷（25毫升）稀釋，並倒入 水與鹽水之1 · 1混合物（25毫升）中。分離有機層，以無水 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗製 N-((2S，4R)-l-{4_[雙（甲磺醯基）胺基]苯甲醯基卜2_甲基心如-四 氫喹啉-4-基)-N-(4-氣苯基）乙醯胺（273毫克），為黃色泡床物。 將粗製物質直接使用於後續反應中。 • 於n_((2S，4R)-1-{4-[雙（甲磺醯基）胺基]苯曱醯基}-2_甲基 -1，2,3,4-四氫4 p林-4-基）-N-(4-氯苯基）乙酸胺（259毫克，0.44毫莫 耳）在四氫呋喃（5.0毫升）中之溶液内，在室溫下，添加1〇 M 氫氧化納（0·880耄升’ 0.88毫莫耳）。將反應物於室溫下擾拌 2天。將所形成之反應混合物倒入水與飽和碳酸氮納之1: 1 混合物（25毫升）中，並以醋酸乙酯（1 X 25毫升）萃取。經由 添加1NHC1至pH〜8，使水層中和，並以醋酸乙酯（2 χ25毫升） 萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌一次，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得Ν-(4-氯苯基）-N-((2S，4R> 100881 •164- 200538127 2-甲基-l-{4-[(甲磺醯基）胺基]苯曱醯基}-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基） 乙醯胺（190毫克，76%)，為淡黃色泡沫狀固體。 1H-NMR (CDC13 ) δ ： 1.14 (d, 3H)? 2.04 (s? 3H)? 2.05-2.12 (m5 1H)5 2.20-2.35 (m，1H)，2.95 (s，3H)，4.65-4.80 (m，1H)，5.44-5.66 (m，1H)，6·50 (d，1H)， 6.88-7.01 (m，3H)，7.07-7.32 (m，6H)，7.35-7.46 (m，3H). MSm/z： 512 (M+l). (2S，4R)-1_甲基_四氩吡咯_2-羧酸【3-(4-{4_[乙醯基-(4_氣苯基)-胺 φ 基]-2·甲基-3,4_二氩·2Η-4啉-1_羰基}-苯氧基)_丙基】-醯胺(B-59) 使（2S，4R)-N-{l-[4-(3-胺基_丙氧基）-苯甲醯基]-2-甲基_1，2,3,4_ 四氫喳啉-4-基卜N-(4-氣苯基）-乙醯胺（100毫克，〇·2〇4毫莫耳） 溶於二氣曱烷（2毫升）與吡啶（2毫升）中。添加N-曱基脯胺酸 (33毫克，0.255毫莫耳）與EDC (63毫克，0.255毫莫耳），並將 反應物攪拌1小時。使混合物於二氯甲烷與水之間作分液處 理；使二氣甲烷層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 製殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯），而得產物。 # 1H-NMR (CDC13 ) (5 : 1 · 1 (s，3H)，1.2 (m，1H)，1.8 (m，2H)，2.0 (m，2H)， 2.0 (s，3H)，2.2 (m，2H)，2.3 (m，1H)，2·4 (s，3H)，2.6 (m，1H)，3.2 (m，2H)， 3.4 (q，2H)，4·0 (t，2H)，4·1 (m，1H)，4.8 (m，1H)，5·6 (bs，1H)，6.5 (d，1H)， 6.6 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，6H)，7.4 (d，2H). MSm/z： 603 (M+l). 4-(4_{[(2R，4S)-4·[乙醯基(4_氣苯基)胺基卜2-甲基_3,4_二氫4啉 _1(2Η)_基】羰基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(B-60) 4-(4-{[(2R，4S)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]甲基-3,4-二氫峻琳 -1(2H)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸係按照製備 100881 -165- 200538127 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉 1(2H)_基]羰基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸之程序，以N-(4-氯苯 基）-N-[(2R，4S)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4_ 基]乙醯胺取代N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2· 甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4_基]乙醯胺而製成。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1 · 14 (d，3H)，1 · 15 (t，1H)，1 ·25 (s，6H)，2.02 (t，2H)， 2_05 (m，2H)，2·27 (m，1H)，3.96 (t，2H)，4·72 (六重峰，1H)，5·52 (br，2H)， • 5.58 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6·67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)， 7.38 (d3 2H). MSm/z： 549 (M+l). (2S，4R)-N-(l-{4-【3-(乙酿基-乙基-胺基)·丙氧基卜苯甲酿基}·2-甲 基_1，2,3,4_四氣-峻淋-4-基)·Ν-(4_氣苯基)-乙酿胺（Β-61) 使（2S，4R)-N-{l-[4-(3-乙醯胺基-丙氧基）-苯甲醯基]-2-甲基 -1，2,3,4-四氫-口奎琳·4·基}-N-(4_氣苯基)-乙醯胺(30毫克，〇·〇56毫 莫耳）溶於DMF (1毫升）中。添加氫化納（20毫克，0.833毫莫 φ 耳）與碘化乙烷（10滴，經由吸量管），並將反應物於室溫下 攪拌過夜。使混合物於二氣甲烷與水之間作分液處理；使 二氯曱烧層以MgS04脫水乾燥，過渡，及濃縮。使粗製殘留 物藉預備之HPLC純化。 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.1 (m，7H)，2·0 (m，8H)，2.3 (m，1H)，3_3 (q，1H)， 3.4 (q，1H)，3.4 (t，2H)，3.9 (t，2H)，4.7 (m，1H)，5.6 (bs，1H)，6.5 (d，1H)， 6.7 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，6H)，7.4 (d，2H). MSm/z： 562 (M+l). 100881 -166- 200538127 Ν·(4-氣苯基)-N-{(2S，4R)-l_[4_(4-羥基-4-甲基戊基）苯甲醯基】-2_ 甲基·1，2,3,4-四氫喳啉冬基}乙醯胺（B_62) N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基小[4-(4-酮基戊基）苯甲醯 基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺係按照一般程序B，以氣化 4-(4-酮基戊基）苯甲醯取代氯化6-三氟甲基菸鹼而製成，獲得 N-(4-氯苯基）_N-{(2S，4R)-2-甲基-1-[4·(4-酮基戊基）苯甲醯 基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺。1H-NMR (CDC13 ): 1.14 (d, 4Η)， φ 1·87 (q，2H)，2.01 (s，3H)，2.04 (m，1H)，2.06 (s，3H)，2.32 (t，2H)，2.52 (t， 2H)，4.74 (q，1H)，5.60 (br，1H)，6.47 (d，1H)，6·96 (m5 3H)，7.20 (m，8H). MS m/z : 503 (M+l)(氯化4-(4-酮基戊基）苯甲醯係於六個步驟 中’製自戊-4-浠-2_醇。（如下述：使戊·4-烯_2_醇（4.0克，46.44 毫莫耳）溶於CH2C12(30毫升）中。於〇。〇下，添加TBDMSC1 (13.93克，92.88毫莫耳）與咪唑（6.31克，92.88毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下授拌過夜。將有機相以飽和NaHC〇3及鹽 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析 Φ 純化（己烧）’而得5·14克所要之產物，為無色油（55%產 率））。1H-NMR (CDC13) 6 : 〇·〇2 (s，6H)，0.89 (s，9H)，1.11 (d，3H)，2·14 (q，2Η)，3·80 (q，1Η)，5.03 (m，2Η)，5.80 (m，1Η). MS m/z ·· 200 (M+l) 於4-埃基苯甲酸乙酯（4·ΐ5克，15 03毫莫耳）在DMF (2〇毫 升）中之溶液内，在氬氣下，添加第三·丁基（二曱基）[(丨_曱基 丁 ·3·烯小基）氧基]石夕烷(3.0克，15.03毫莫耳）與Pd(〇Ac)2 (342毫 克，1.50耄莫耳）、三乙胺（2毫升，30.06毫莫耳）及DPPP (1.05 克，2.55毫莫耳）。將混合物於8〇°c下攪拌過夜。濃縮後， 使殘留物浴於EtOAc (20毫升）中。將有機相以飽和NaHC(^及 100881 -167- 200538127 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層 析純化（己烷：EtOAc，20: 1)，而得3.15克所要之產物，為 黃色油（60% 產率）。1H-NMR (CDC13) 6 : 0.02 (s，6H)，0.86 (s，9H)， 1.16 (d，3H)，1_36 (t，3H)，2.34 (q，2H)，3.89 (q，1H)，4.34 (q，2H)，6.38 (m， 2H)，7.36 (d，2H)，7·95 (d，2H)· MS m/z : 348 (M+l). 於4-(E-4-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}戊+烯基）苯 曱酸乙酯（3.15克，9.07毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内， φ 在室溫下，添加TBAF (18.15毫升，18.15毫莫耳，THF中之1Μ 溶液）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。將有機相以飽 和NaHC〇3及鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使殘 留物藉管柱層析純化（己烧：EtOAc，4 : 1)，而得1·25克所 要之產物，為黃色油（58%產率）。iH-NMRCCDCD 5 : 1.19 (d，3H)，1.25 (t，3H)，2.34 (m，2H)，3.91 (m，1Η)，4·34 (q，2H)，6.38 (m，2H)， 7.36 (d，2H)，7.93 (d，2H). MS m/z : 237 (M+l). 使4-[(lE>4-羥基戊-1-烯小基]苯甲酸乙酯（1_25克，5.29毫莫 # 耳）與Pd/C (10%重量，0·125克）在EtOH (2〇毫升）中之溶液脫 氣，並起泡通過H2。將混合物於室溫下攪拌過夜。經過石夕 藻土過濾後，使有機溶液濃縮，而得無色油，將其使用於 下一步驟，無需純化（1.1克，88%產率）。1 h-NMR (CDC13) 3 : 1·15 (d，3H)，1.35 (t，3H)，2.70 (m，2H)，2.66 (t，2H)，3·80 (quan·，1H)，4.33 (q，2H)，7.23 (d，2H)，7·94 (d，2H). MS m/z : 239 (M+l). 於4-(4-經基戊基）苯甲酸乙酯（1.1克，4_62毫莫耳）與三乙胺 (1.9毫升，13.86毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之溶液内，在〇 °C下，添加DMSO (2毫升）中之三氧化硫吡啶複合物（2.2克， 100881 -168- 200538127 13.86毫莫耳）。將混合物於〇°C下攪拌2小時。將反應混合物 以IN HC1 >谷液洗務’以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 藉管柱層析純化（己烧：EtOAc，3 : 1)，而得〇·5克所要之產 物，為無色油（50% 產率）。1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1.36 (t，3H)，1.86 (q， 2H)，2_09 (s，3H)，2.40 (t，2H)，2·67 (t，2H)，4.32 (q，2H)，7.23 (d，2H)，7.95 (d3 2H). MS m/z ： 237 (M+l). 於4-(4-酮基戊基）苯甲酸乙酯（500毫克，2.n毫莫耳）在 φ THF/EtOH/H2〇 (5 毫升，10 : 1 : 1)中之溶液内，添加 NaOH (254 毫克，6.33毫莫耳）。使混合物回流過夜。於酸化作用後， 以EtOAc萃取混合物。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥， 並濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（EtOAc)，而得0.31克所要 之產物，為白色固體（70%產率）。iH-NMR(CDCl3)1.87(q， 2H)，2·10 (s，3H)，2·50 (t，2H)，2.70 (t，2H)，7.24 (d，2H)，8.01 (d，2H). MSm/z: 207(M-1，ES-)· 於N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2_甲基-1-(4-(4-酮基戊基）苯甲醯 Φ 基）-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺（40毫克，0·079毫莫耳）在 THF (2毫升）中之溶液内，在〇充下，添加MeMgBr (68微升， 0.095毫莫耳，THF中之1.4M溶液）。將混合物於〇°C下攪拌2 小時。以飽和NH4C1溶液使反應淬滅後，將混合物以EtOAc 萃取。使合併之有機相以MgS04脫水乾燥，並濃縮。使殘留 物藉管柱層析純化（EtOAc)，而得16毫克所要之產物，為白 色固體（40%產率）。 1H-NMR (CDC13): U4 (m，10H)，1.37 (m，2H)，1·61 (m，2H)，2.01 (s，3H)， 2.22 (m5 1H)5 2.49 (t5 2H)5 4.74 (q? 1H)? 5.60 (br? 1H)? 6.49 (d5 1H)? 6.97 (m, 100881 -169- 200538127 3H)? 7.20 (m, 8H). MSm/z： 519 (M+l). N_(4_氣苯基)-]^_【(28,41〇-1-(3,5_二氟_4_羥苯甲醯基)_2-甲基 -1，2,3,4_四氫喹啉-4-基】乙醯胺(B_63) 使沐(4-氯苯基）1[(23,4吵1-(3,5-二氟-4_甲氧苯甲醯基）_2_甲 基-1，2,3,4-四氫p奎淋-4-基]乙醯胺（200毫克，〇_41毫莫耳）溶於 二氯甲烧中，並添加BBi*3溶液（1.〇 Μ，在二氯甲烧中，3.0毫 φ 升）；將反應混合物於室溫下攪拌，直到無起始物質殘留為 止。將反應混合物以飽和NaHC〇3及鹽水小心地洗滌。使有 機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式 層析純化，使用己烷-EtOAc系統，而得N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)_ l-(3,5-二氟-4-羥苯甲醯基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯 胺（152 毫克，78%)。 1H-NMR (CDC13) ά : 1.12 (d，3H)，1·24 (m，2H)，2.07 (s，3H)，2.25 (b， 1H)，4.70 (m，1H)，6.52 (d，1H)，6.78 (d，2H)，7.18 (t，1H)，7.20-7.40 (m，6H). φ MStn/z： 471 (M+l) (2S，4RH3-(4-{4-[乙醮基_(4-氱苯基)-胺基卜2_甲基-3,4-二氫-211_喹 啉_1_羰基}-苯氧基)-丙基卜胺甲基酸甲酯（B-64) 使（2S，4R)-N_{l-[4-(3-胺基·丙氧基）-苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫-4啉-4-基}_N-(4-氣苯基）-乙醯胺（150毫克，0.30毫莫耳） 溶於DCM (1毫升）中。於此溶液中，添加TEA (36.4毫克，0.36 毫莫耳），接著是氣曱酸曱酯（34毫克，0.36毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌18小時。使混合物在減壓下濃縮， 並溶於DCM (15毫升）中。將反應混合物以飽和NaHC03水溶 100881 -170- 200538127 液（15毫升）、水（15毫升）及鹽水（15毫升）洗滌。使有機相以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉石夕膠 層析純化（5/95醋酸乙酯/己烷-50/50醋酸乙酯/己烷梯度 液），而得白色固體產物（71毫克，52%)。 1H-NMR (CDC13 ? 300MHz) δ ： 0.68-0.88 (m5 2H)? 1.00-1.05 (m5 4H)? 1.23 (s，3H)，1.61-1.64 (寬廣，1印2.02(〇!1)，2.22-2.33 (111，111)，3.31-3.37 (m，1H)，3·62 (s，3H)，3.93-3.97 (m，1H)，4.73-4.75 (m，1H) 5·28-5·31 φ (寬廣，出)，6.50_6.93(!11，411)，7.12-7.39 (1115811)· MSm/z： 551 (M+l). 5-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基)胺基】_2-甲基_3,4·二氫喹啉 -1(2H)-基]叛基}在吩丨羧酸甲酯（B-65) 5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基_3,4_二氫喹啉 1(2H)_基]羰基} 口塞吩-2,羧酸甲酯係按照一般程序B，以5-(氣 羰基）違吩-2-羧酸甲酯取代氣化6-三氟甲基菸鹼而製成（5-(氣 羰基）遠吩-2-羧酸甲酯係在單步驟中，製自嘧吩-2,5-二羧酸 φ 單甲酯。將此羧酸以氣化草醯與催化用DMF處理，以適當 產率提供5-(氣羰基 >塞吩-2-羧酸甲酯）。按照如一般程序B中 所指示之其餘程序，獲得5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺 基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉·ΐ(2Η)-基]羰基}嘧吩-2-羧酸甲酯。 1 H-NMR (CDC13) 5 ·· 1.10 (d，3H)，2.05 (s，3H)，2.20 (m，1H)，3.80 (s， 3H)，4·65 (m, 1H)，5.50 (m，1H)，6·45 (d，1H)，6·80 (d，1H)，7.00 (t，1H)，7·15 (d，2H)，7.20-7.40(m，5H). MSm/z： 483 (M+l). 100881 -171 - 200538127 (2S，4R)-5_(4-{4-[乙酿基-(4_氣苯基)-胺基】_2-甲基_3,4_二氫_2H-p奎 11 林-1-叛基}苯氧基甲基)-咬味_2_鼓酸(B_66) 使（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1-(4-經基-苯甲醯基>2_f基mi 四氫奎淋-4-基]-乙醢胺（0.28克，0·64毫莫耳）在室溫下，溶 於DMF中，並添加K2C〇3(0.125克，0.89毫莫耳）。添加孓氯基 甲基-吱喃-2-緩酸甲酉旨（0_130克，0_64毫莫耳），並將反應物加 熱至80°C過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋 • 酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次， 以MgS〇4脫水乾紐’過渡’及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉石夕 膠層析純化，而得產物，為無色油，53%產率。經由溶解 於四氫呋喃與乙醇中，使（2S，4R)-5-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_ 胺基]_2_甲基-3,4-二氫-2H-峻琳小羰基}-苯氧基甲基）·吱喃_2_ 叛酸甲S旨（0.145克’ 0.25宅莫耳）水解成酸，並添加氫氧化鈉 (1N)。將混合物於室溫下擾摔4小時。使混合物冷卻至室溫， 酸化，以形成白色沉澱物。過濾固體，而得（2S，4R)-5-(4-{4-[乙 φ 醯基-(4-氯苯基）-胺基]_2_甲基-3,4_二氫-2H-喳啉小羰基}-苯氧 基曱基）-呋喃-2-羧酸，為白色固體。 iH-NMR^CDCDS : 1.12-1.19 (m，4H)，2.03 (s，3H)，2.23_2.29(m，lH)， 4.73-4.75 (m，1H)，4.95 (s，2H)，5.59 (bs，1H)，6.48-6.51 (m，2H)，6.69 (d， 2H)，6.91 (t，1H)，7.12-7.37 (m，9H). MSm/z： 559 (M+l). (2S，4R)_N_5_(4-{4_[乙醯基 _(4_氣苯基)-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1·羰基}-苯氧基)-戊酸醯胺(B-67) 使（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1_(4·羥基-苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4- 100881 -172- 200538127 四氳-喳啉-4-基]-乙醯胺（〇·146克，0·34毫莫耳）在室溫下，溶 於5毫升DMF中，並添加K2CO3(0.186克，1.35毫莫耳）。添加 5-溴-戊酸乙酯（0.14克，〇·67毫莫耳），並將反應物加熱至8〇 °C過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸乙酉旨 與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析 純化（50% EtOAc/ 50% 己烷），而得（2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙醯基 _(4- φ 氯苯基）·胺基]·2_甲基_3,4_二氫-2H-喳啉-1-羰基卜苯氧基）_戊酸 乙酯（0.148 克，78%)。 經由溶解於10毫升四氫呋喃/甲醇（1/1)中，使酯水解成 酉文，並添加鼠氧化钟（〇·182克，在5毫升水中）。將混合物加 熱至40°C ’歷經3小時。使混合物冷卻至室溫，酸化，以形 成白色沉澱物。過濾固體，而得阳，411)善5普{4_[乙醯基<4_ 氣苯基）-胺基]-2_甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羰基卜苯氧基）_戊酸 (0.128 克 ’ 91%)。（2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺基]·2_ • 甲基-3,4—二氫_2Η_喳啉-1-羰基苯氧基）-戊酸醯胺係於室溫 下，經由使NH4C1、HATU、DIEA、HOBt在DMF中偶合，製 自酸’而產生（2S，4R)_N-l-[2-(4_{4-[乙醯基-(4_氣苯基）_胺基]-2- 甲基-3,4-二氮-2H-峻淋·ι_羰基卜苯氧基）_乙基]_環丁烷羧酸醯 胺。使反應混合物濃縮乾燥，並於醋酸乙酯與水之間作分 液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥， 過遽’及?辰細乾燥。使殘留物藉矽膠層析純化（1〇%甲醇/ 9〇% 一虱曱院）’而得純產物，69〇/0產率。 ^-NMRCCDC^) 5 ： 1.13 (d5 3H)5 1.15 (t5 1H)? 1.68 (m? 4H)? 1.95 (s5 3H)5 100881 -173- 200538127 2.16-2.37 (m，3H)，3·86 (t，2H)，4·72 (六重峰，1H)，5.58 (bs，1Η)，5·79 (bs， 1H)，6.52 (d，1H)，6·67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7·38 (d，2H)· MS m/z ： 534 (M+l) N_(4_氣苯基)_N-{(2S，4R)_2-甲基小[(2_甲基嘧啶_5-基）羰基】 1，2,3,4-四氫喹啉冬基}乙醯胺（B-68) N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基-1_[(2·甲基嘧啶-5-基）羰 基]·1，2,3,4-四氫υ奎淋-4-基}乙醯胺係按照一般程序Β，以氣化 φ 2-甲基嘧啶-5-碳醯取代氯化6-三氟甲基菸鹼而製成（氯化2_ 甲基嘧啶-5-碳醯係於四個步驟中製成。於3,3-二甲氧基丙酸 酯在乙二醇二甲基醚中之溶液内，在〇°c下，添加氫化鈉， 然後是甲酸甲酯。使反應混合物溫熱至5〇°C，歷經30分鐘， 接著於室溫下擾拌20小時。添加無水乙醚，並過濾沉澱物， 而付2-(^一甲氧基甲基）-3·甲氧基-3-酮基丙-1-稀-1-醇化納。於 乙醯胺鹽酸鹽在二甲基甲醢胺中之溶液内，添加預先形成 之2-(二曱氧基甲基）-3-甲氧基-3-酮基丙-1-浠-1-醇化鈉。將反 Φ 應混合物加熱至100°C，歷經1小時，而得2-甲基嘧啶-5-竣酸 甲酯。以氫氧化鈉使酯水解，獲得2-曱基嘧啶-5-羧酸。接著， 將此羧酸以氣化草醯與催化用DMF處理，以適當產率提供 2-甲基嘧啶-5-氣化碳醯）。按照如一般程序b中所指示之其 餘程序，而得N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-曱基小[(2-甲基嘧啶-5-基）戴基]-1，2,3,4-四氫峻淋-4_基}乙酿胺。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.15 (d, 3H)? 2.05 (s5 3H)? 2.30 (m? 1H)5 2.70 (s5 3H)，4.75 (m，1H)，5.55 (m，1H)，6.50 (d，1H)，7.00 (t，1H)，7.20-7.45 (m，6H)， 8.40 (s，2H). 100881 -174- 200538127 MSm/z： 435 (M+l). N_(4-氣苯基)_乂{(28,4叫小[4-(1，1_二氧化異嘍唑啶_2_基）苯甲醢 基】_2_甲基_1，2,3,4_四氫喹啉-4_基}乙醯胺办69) 於N_[(2S，4R)-l-(4-胺基苯甲醯基）_2_甲基_丨，2,3,4_四氫喳啉斗 基]-N-(4-氣苯基）乙醯胺（321毫克，〇·74毫莫耳）在二氯甲燒 (7.0毫升）中之溶液内，在(TC下，添加三乙胺（〇·654毫升，4·7〇 毫莫耳）與氣化3-氣丙烷-1-績醯（〇·6ΐ〇毫升，4 9〇毫莫耳）。使 • 反應物溫熱至室溫，並攪拌2天。於所形成之反應物中，添 加碳酸鉀（496毫克，3_59毫莫耳）與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2〇毫 升）。將反應物於室溫下攪拌過夜（14小時）。接著，添加1Ν 氫氧化鈉（1.5毫升），並將反應物於室溫下再授拌3天。將所 形成之反應物以一氯曱烧（15毫升）稀釋，並倒入水（25毫升） 中。以二氯甲烷（2 X 25毫升）萃取水層，並以鹽水將合併之 有機層洗滌一次。然後，使有機物質以無水硫酸鎂脫水乾 燥’過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純 Φ 化（0_5%曱醇/二氣甲烷梯度液），而得85%純產物（220毫克）。 使此物質之一部份（1〇〇毫克)進一步經由HPLC純化，而得純 Ν-(4-氣苯基）_N-{(2S，4R)-l-[4-(l，l_二氧化異嘧唑啶-2-基）苯甲醯 基]-2_曱基-1，2,3,4_四氫喳啉-4-基}乙醯胺（73毫克，18%)。 1H-NMR (CDC13) ά ： 1.10-1.14 (m5lH)5 1.14 (d,3H)? 2.02(s5 3Η)5 2.22-2.34(m，lH)，2_45-2.56(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.66-3.76 (m，2H)，4.67-4.82 (m，1H)，5.54-5.64 (m，1H)，6·52 (d，1H)，6.93 (t，1H)，6.98-7.05 (m，2H)， 7.12-7.31(m，5H)，7.34-7.42(m，3H). MSm/z： 538 (M+l). 100881 -175 - 200538127 Ν·(4-氣苯基)_]>^_【(28,41^)_1-(3,5-二氣-4-乙基苯甲酿基)_2-甲基 -1，2,3,4_四氩喹淋-4-基】乙醢胺（Β_70) Ν-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l_(3,5-二氯-4-乙基苯甲醯基）-2_甲基 -1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]乙醯胺係按照一般程序b，以氯化 乙基-3,5-一氯本甲醯取代氯化6-三氟甲基於鹼而製成。（氣 化4-乙基-3,5-二氣苯甲醯係於兩步驟中，製自3,5•二氯苯甲 酸。於3,5-一乳本甲酸在四氫咬喃中之溶液内，在下， 春 添加經二異丙基胺。將反應混合物於-78°C下擾拌1小時後， 添加碘化乙烷，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時，而得 4-乙基-3,5-一乳本甲酸。接者將此竣酸以氯化草酿與催化用 DMF處理，以適當產率提供氣化4-乙基-3,5-二氣笨甲醯）。按 照如一般程序B中所指示之其餘程序，而得N-(4—氯苯 基）_N-[(2S，4R)-l-(3,5-二氯-4-乙基苯甲醯基）_2·曱基-i，2,3,4_四氫 喳啉-4-基]乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.00 (t，3H)，1.10 (d，3H)，2_05 (s，3H)，2.20 (m，1H)， Φ 2·80 (q，2Η)，4.65 (m，1Η)，5·50 (m，1Η)，6·50 (d，1Η)，6.95 (d，1Η)，7.00 (s， 2H)，7.2 (m，3H)，7.25-7.40 (m，3H). MSm/z： 517 (M+l). (2S，4R)_4-(4_{4_[乙酿基-(4_氯苯基)_胺基]-2-甲基 _3,4_二氫·2Η-峻 啉·1_羰基卜苯氧基)_丁酸乙酯（Β-71) 使（2S，4R)-N_(4-氣苯基）_Ν-[1·(4-羥基-苯曱醯基）-2-甲基 _1，2,3,4_ 四氫-喳啉-4-基]-乙醯胺在室溫下，溶於DMF中，並添加 & CO3。添加4-溴基丁酸乙酯，並將反應物加熱至8〇°C過夜。 於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸乙酯與水之間 100881 -176- 200538127 作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以MgS04脫水乾 燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析純化 (50% EtOAc/ 50%己烷），而得產物。 1H-NMR (CDC13)占·· 1.10 (d，3H)，1.11 (m，1H)，1.20 (t，3H)，2.43 (t，2H)， 1.99 (s，3H)，2.24 (m，1H)，3.90 (t，2H)，4.09 (q，2H)，4·72 (六重峰，1H)， 5·55 (bs，1H)，6.49 (d，1H)，6·62 (d，2H)，6·90 (t，1H)，7.11 (d，2H)，7·16 (m， 1H)，7.18 (d，2H)，7.26 (d，1H)，7.34 (d，2H). ^ MSm/z： 549 (M+l). (2S，4R)-3-(4-{4_[乙醢基-(4·氣苯基)_胺基】_2_甲基-3,4-二氫_2H-峻 啉-1-羰基卜苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯（B-72) 使(2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν_[1·(4·羥基-苯甲醯基）-2-甲基 _1，2,3,4_ 四氫-喳啉-4-基]-乙醯胺（150毫克，〇·35毫莫耳）在室溫下，溶 於DMF(5毫升）中。添加Cs2C03(283毫克，0.87毫莫耳），接 著是3-(溴基曱基）苯甲酸甲酯（119毫克，0.52毫莫耳），並將 反應物於室溫下攪拌18小時。使混合物在減壓下濃縮，並 # 溶於醋酸乙酯（15毫升）中。將反應混合物以飽和NaHC03水 溶液（15毫升）、水（15毫升）及鹽水（15毫升）洗滌。使有機相 以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物 藉矽膠層析純化（5/95醋酸乙酯/己烷-50/50醋酸乙酯/己烷梯 度液），而得微黃色固體產物（111毫克，54%)。 1H-NMR (CDC13，300MHz) 5 ·· 1.02-1.08 (d，3H)，1.55 (s，1H)，2.02 (s， 3H)，2.24-2.32 (m，1H)，3.88-3.91 (s，3H)，4.70-4.78 (m，1H)，5·02_5·05 (s， 2H)，5.58-5.61 (b，1H)，6.51-6.53 (m，3H)，6.89-7.29 (m，8H)，7_36-7.46 (m， 2H)，7·56_7·58 (m，1H)，7.97-8.04 (m，2H)· 100881 -177- 200538127 MSm/z： 584 (M+l). (2S，4R)_l_(4-{4-[乙酿基_(4_氣苯基)_胺基】-2_甲基-3,4-二氫_2Hh查 啉-1_羰基}-苯基）_六氫吡啶斗羧酸乙酯（B-73) (2S，4R)-l_(4-{4·[乙醯基-(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二氫-2H- p奎p林-1-戴基}-苯基）-六氫π比α定-4-魏酸乙酯係製自（2S，4R)-三氣· 甲烷磺酸4-{4-[乙醯基-(4_氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫·2Η-峻 淋-1-幾基}-苯醋’其方式是，於ll〇°C下，添加甲苯中之六 氫吡啶-4-羧酸乙酯（4當量）、Cs2C〇3(3當量）、10%Pd2(dba)3、 BINAP (0.20當量）及10% 18-冠-6醚（0.10當量），歷經過夜。於 真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸乙g旨與水之間作 分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉HPLC純化，而得產物。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.10 (d，3H)，1.24 (m5 4H)，1.54-1.74 (mm，4H)，2.00 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2.57 (m，1H)，2,80 (m，1H)，3.01 (m，1H)，3.48 (m，1H)， 3.71 (m，1H)，4.10 (q，2H)，4.70 (m，1H)，5·56 (brs，1H)，6.56 (d，1H)，6.64 ，馨 （d，2H)，6,92(t，lH)，7.07-7.28(m，6H)，7.35(d，2H). MSm/z： 574.31 (M+l). N-(4-氣苯基)-N-{(2S，4R)-l-[(6-乙基吡啶-3-基）羰基】-2_曱基 1，2,3,4_四氩喳啉_4_基}乙醯胺(B-74) N_(4-亂本基）_N-{(2S，4R)-l-[(6_乙基叶匕0定-3-基）幾基]_2_曱基 -1，2,3,4-四氩峻琳-4-基}乙醯胺係按照一般程序β ，以氯化6· 乙基菸鹼取代氣化6-三氟曱基菸鹼而製成（氯化6-乙基菸鹼 係於兩步驟中，製自6-氣基菸鹼酸甲酯。於6-氯基菸鹼酸曱 酉曰（2.50克’ 14.6宅莫耳）在四氮咬喃（8〇毫升）與Ν-曱基四氫外匕 100881 -178- 200538127 咯酮（3毫升）中之溶液内，添加乙醯基丙酮酸鐵（πΐ)(5〇〇毫 克），接著，逐滴添加溴化乙基鎂在醚中之溶液（9.80毫升， 17.5毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌2小時2002, 13856-13863)。使用（飽和）氯化銨水溶液，使所形成之反應 淬滅。將混合物以醋酸乙醋萃取，並分離有機物質，且以 鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，使用己烷/ ·, 醋酸乙酯（10-30%)，而得6-乙基菸酸甲酯，66%產率。接著， 於氫氧化鋰在曱醇中之水溶液存在下，在室溫下，使甲醋 水解過夜’而得6-乙基於驗酸。將6-乙基於驗酸以氯化草醯 與催化用DMF在二氯甲烷中進一步處理，獲得所要之氯化 6-乙基辂驗）。 'H-NMRCCDC^) (5 ： U6(d53H)5 1.24 (t53H)5 1.24-1.26 (m5 1H)? 2.02 (s5 3H)，2.24-2.38 (m，1H)，2.70-2.85 (q，2H)，4.70-4.80 (m，1H)，5.44-5.64 (m， 1H)，6.50 (d，1H)，6.92-6.98 (t，2H)，7.20-7.40 (m，8H)，8.50 ㈣，1H)· ,MSm/z： 448 (M+l). (2S，4R)_N_(4-氣苯基)_N_{2_甲基小[4-(3三氟甲烷磺醯基胺基-丙 氧基)_苯甲酿基】_1，2,3,4_四氩_，奎琳-4-基}_乙醯胺（8_75) 使（2S，4R)-N-{l-[4_(3_胺基-丙氧基）_苯甲醯基p曱基-；1，2,3,4_ 四氫峻啉-4-基}-N_(4_氯苯基）_乙醯胺（34毫克，0.069毫莫耳） 浴於二氣甲烷（0.5毫升）與三乙胺（〇 〇19毫升，〇 138毫莫耳） 中，並冷卻至-40°C。添加三氟曱烷磺酸酐（〇 〇15毫升，〇 〇86 毫莫耳），並使混合物溫熱至Ot，歷經3〇分鐘。使混合物 於一氣甲烷與水之間作分液處理；使二氯甲烷層以MgS〇4 100881 -179- 200538127 脫水乾燥，過遽，及濃縮。使粗製殘留物藉;5夕膠層析純化 (1/1己烷/醋酸乙酯-醋酸乙酯梯度液），而得產物。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.1 (s5 3H)，1.2 (m，1H)，1.9 (m，2H)，2.0 (s，3H)， 2·3 (m，1H)，3.6 (m，2H)，4.0 (t，2H)，4.7 (m，1H)，5.6 (bs，1H)，6·5 (d，1H)， 6.6 (t，1H)，6.7 (d，1H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，7H)，7.4 (d，2H). MS m/z ： 624 (M+l). (2S，4R)_N-(4-氣苯基)_N-(2_ 甲基 _1·{4-[3_(2·酮基-四氫崎嗤 _3_基)· • 丙氧基】_苯甲醯基}-1，2,3,4-四氩_〃奎淋-4_基)-乙醯胺（8_76) 使（2S，4R)-N-{l_[4-(3-胺基-丙氧基）-苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫^奎啉-4-基}-Ν-(4·氣苯基）-乙醯胺（50毫克，0.102毫莫耳） 溶於二氯甲烷（3毫升）與三乙胺（0.150毫升，1.08毫莫耳） 中，並冷卻至-40°C。添加2-溴基氣甲酸乙酯（〇·〇ΐ6毫升，0.153 毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫。於室溫下1小時後，添 加DMF (2毫升）與Cs2C03(100毫克，0.307毫莫耳），並將混合 物攪拌過夜。使混合物於二氣甲烷與水之間作分液處理； ψ 使二氣甲烷層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘 留物藉矽膠層析純化（1/1己烷/醋酸乙酯-醋酸乙酯梯度 液），而得產物。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1 · 1 (s，3H)，1.2 (m，1H)，1.9 (m，2H)，2.0 (s，3H)， 2.3 (m，1H)，3.4 (t，2H)，3.5 (t，2H)，3.9 (t，2H)，4.3 (t，2H)，4.7 (m，1H)，5.6 (bs，1H)，6.5 (d，1H)，6.6 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，6H)，7.4 (d，2H). MS m/z： 562 (M+l). (2S，4R)-3_(4-{4·[乙酿基-(4-氣苯基)-胺基】-2-甲基-3,4-二氮-2H-峻 啉-1-羰基卜苯基胺基)-丙酸(B-77) 100881 -180- 200538127 (2S，4R)-3-(4_{4-[乙醯基_(冬氯苯基）-胺基]-2-曱基-3,4-二氫_2Η-4啉·1-羰基}-苯基胺基）-丙酸係按照關於（2S,4R)小(4-{4-[乙醯 基-(4-氯苯基）-胺基]-2_甲基-3,4-二氫-2Η-喹啉小羰基}-苯基)-六 氫吡啶-4-羧酸乙酯之程序，以3-胺基-丙酸甲酯取代六氫吡 啶-4-羧酸乙酯而製成，產生（2S，4R)-3-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2_甲基-3,4-二氫-2H_喳啉小羰基卜苯基胺基）·丙酸曱 酯。經由溶解於四氫呋喃與乙醇中，使酯水解成酸，並添 加氫氧化鋰（1N)，且加熱5(TC，歷經2小時。使混合物冷卻 至室溫，酸化，以形成白色沉澱物。將固體過濾，於HPLC 純化後，獲得產物。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.10 (d，3H)，1.23 (m，1H)，2.03 (s，3H)，2.27 (m， 1H)，2·51 (s，2H)，3.30 (t，2H)，4·71 (m，1H)，5.61 (brs，1H)，6·27 (d，2H)， 6.59 (d，1H)，6·93 (t，1H)，7.01 (d，2H)，7·02-7·27 (m，4H)，7.37 (d5 2H)，8.90 (br, 1H). MSm/z： 506.3 (M+l). N-(4_氣苯基)養【(28,4叫_1_(3,5_二氟-4_甲氧苯甲醯基)_2-甲基 _1，2,3,4-四氫喳琳_4_基】乙醯胺(B_78) N-(4_氯苯基）-N-[(2S，4R)-l_(3,5-二氟-4-甲氧苯曱醯基）_2_甲基 -1，2,3,4-四氫喹啉_4_基]乙醯胺係按照一般程序B，以氣化 二氟斗曱氧苯甲醯取代氣化6_三氟曱基菸鹼而製成（氣化 3,5·二氟斗甲氧苯甲醯係在單步驟中，製自3,5-二氟斗甲氧基 苯曱酸。將3,5-二氟-4-曱氧基苯甲酸以氯化草醯與催化量之 DMF處理，以適當產率獲得氣化3,5-二氟_4_曱氧苯甲醯）。按 …、汝般程序B中所指示之其餘程序，以適當產率獲得 100881 -181 - 200538127 氣苯基）-N-[(2S，4R)-l_(3,5-二氟-4-曱氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫ττ奎淋-4-基]乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 5 ·· 1.13 (d，3H)，1.24 (m，2H)，2.02 (s，3H)，2·28 (b， lH)，3.94(s，3H)，4.70(m，lH)，6.52(d，lH)，6.72(d，2H)，6.90(t，lH)，7.17-7.23 (m，3H)，7.28-7.38 (m，3H). MSm/z： 484 (M+l). (2S，4R)_4-{4_[4_(乙酿基-苯基-胺基)_2_ 甲基-3,4-二氫 _2H-p奎淋-1-羰基】-苯氧基}·2,2-二甲基-丁酸(B-79) 使4-(4-{4-[乙醯基-(4_氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉 小羰基卜苯氧基)-2,2-二甲基_丁酸(300毫克，0.545毫莫耳）溶 於乙醇中。添加Pd/C (10%鈀），接著是H2氣體（1大氣壓―氣 瓶）。3小時後，將反應混合物過濾，並濃縮。使粗製殘留 物藉矽膠層析純化（100%醋酸乙酯至5%曱醇/醋酸乙酯梯度 液），而得產物。 1H-NMR (CDC13) 5 : U (d，3H)，1.2 (m，1H)，1.2 (s，3H)，U (s，3H)， 2·0 (s，3H)，2.1 (t，1H)，2·3 (m，1H)，3.9 (m，2H)，4.7 (m，1H)，5.6 (bs，1Η)， 5_9 (d，1H)，6.5 (d，1H)，6.4 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，7H)，7.4 (d，2H)， 10.8 (bs，1H). MSm/z： 515 (M+l). (2S，4R)_(4_{4·[乙醯基_(4-氣苯基)-胺基】_2-甲基_3,4_二氫-2H_4啉 _1·羰基}_苯氧基)_氟-醋酸(B-80) 使(2S，4R)-(4-{4-[乙酿基-(4-氣苯基)-胺基]-2-曱基-3,4-二氫-2H- 4啉小羰基}-苯氧基）-氟-醋酸乙酯（1〇〇毫克）溶於曱醇/THF (1 : 1，5毫升）中，並添加氫氧化鉀（ι·〇ν，1毫升）。1小時 100881 -182- 200538127 後，使反應物酸化，並以二氯甲烷萃取。使有機層脫水乾 燥’過濾’及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（100%醋 酸乙酯至5%甲醇/醋酸乙酯梯度液），而得產物。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1.1 (d，3H)，1.2 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2.3 (m，1H)， 4.8 (m，1H)，5.6 (bs，1H)，5.9 (d，1H)，6.5 (d5 1H)，6.9 (m，3H)，7.2 (m，6H)， 7.4 (d，2H)，11.1 (bs，1H). MSm/z： 511 (M+l) Φ (2S，4R)_4-(4-{4-[乙醯基 _(4_氣苯基)_胺基]_2甲基-3,4_二氫 _2H_4： 啉_1-羰基卜苯氧基)_環己烷羧酸乙酯（B-81) 於偶氮二羧酸二乙酯（120毫克）在5毫升THF中之溶液内， 在〇°C下，添加PPh3 (181毫克）。將混合物於〇。〇下攪拌1〇分 鐘。然後，添加（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-N-〇(4-羥基-苯甲醯基)-2-曱基-1，2,3,4-四氫-喹啉_4_基]-乙醯胺（200毫克）。將混合物於〇 °C下攪拌20分鐘。添加4-羥基-環己烷羧酸乙酯（80毫克）。 將最後反應混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物在減壓下 φ 濃縮，溶於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗 滌，並以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘 留物藉矽膠層析純化（30/70己烷/醋酸乙酯梯度液），而得純 (2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹 啉-1-羰基卜苯氧基環己烷羧酸乙酯（1〇〇毫克，37%)。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.13 (d5 4H)? 1.22 (t? 3H)? 1.26-1.60 (m? 5H)? 2.00-2.18 (m，5H)，2.20-2.39 (m5 3H)，4.11 (q，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.60 (bs， 1H)，6·53 (d，1H)，6.64 (d，2H)，6_91 (t，1H) 7.11-7.38 (m，8H). MSm/z: 589 (M+l). 100881 -183- 200538127 (lR，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基】_2_甲基 _3,4-二氫 喳啉_1(2H)_基陳基}苯氧基）甲基】環戊烷羧酸(B_82) 使反式-2-羥甲基-環戊烷羧酸甲酯（〇·ΐ27克，0.81毫莫耳） 在室溫下，與ΡΡΙ13 (0_211克，0.81毫莫耳）一起溶於1〇毫升甲 苯中，然後添加N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-羥苯甲醯基>2-甲 基-1，2,3,4-四氫p奎淋-4-基]乙醯胺（0.1克，0.23毫莫耳），並擾拌 5分鐘。添加DEAD (0.141克，0_81毫莫耳），並將反應物於室 _ 溫下擾拌18小時。使反應物濃縮，並藉石夕膠層析純化（45% 二氣甲烷/ 55%醋酸乙酯），而得2-[(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氯 苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫喹啉-1(2H>基]羰基}苯氧基）甲基] 環戊羧酸甲酯（0.12克，90%)。 經由溶解於5毫升甲醇中，使2-[(4-{[(2S，4R)冰[乙醯基（4-氣 苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫p奎琳-1(2H)-基]幾基}苯氧基）甲基] 環戊羧酸酯水解成酸，並添加碳酸鉀（〇_1〇〇克，在4毫升水 中）。將混合物攪拌2天。使混合物冷卻至室溫，並於真空 φ 中移除甲醇。使混合物酸化，以形成白色沉澱物。過濾固 體’而得（1民211)-2_[(4-{[(28,411)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 -3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）甲基]環戊烷羧酸（0.012 克，10%) ^-NMRCCDCls) (5 : 1.12 (m，1H)，1.18 (d5 3H)，1.51 (m，1H)，1.74 (m， 2H)，1.96 (m，3H)，2.02 (s，3H)，2.28 (m，1H)，2.65 (m，2H)，3·89 (m，2H)， 4.77 (m，1H)，5.60 (m，1H)，6.48 (d，1H)，6.61 (m，2H)，6.88 (t，1H)，7.19 (m， 6H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 562 (M+l) 100881 -184- 200538127 (2S，4R)_N_(4_氣苯基)-N_{2_甲基_1_[4_(3_脲基-丙氧基)苯甲醯 基】_1，2,3,4_四氫_峻琳_4-基}_乙醯胺（队84) 於（2S，4R)-N-{l-[4-(3-胺基-丙氧基）_苯甲醯基]甲基]，2,3,4_ 四氫啉-4-基}-N_(4-氯苯基）-乙醯胺（5〇毫克，〇.1〇毫莫耳） 在DCM (1毫升）中之溶液内，添加異氰酸三甲基矽烷酯（23 毫克，0.20毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。 藉由添加0.2毫升水使反應淬滅，並於減壓下濃縮。使粗製 φ 殘留物藉預備之HPLC純化，而得產物（9毫克，17%)。 MSm/z： 536 (M+1). (2S，4R)-N_(4·氣苯基)-Ν_{1_[4-(2咪唑_1·基·乙氧基)_苯甲醯基卜2-甲基_1，2,3,4_四氩_峻π林-4-基卜乙醯胺（Β·85) 使（2S，4R)_N-(4-氣苯基）-Ν-[1-(4-經基苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4- 四氫-ρ奎琳冰基]-乙醯胺（0.065克，0.15毫莫耳）在室溫下，溶 於DMF中，並添加K：2C〇3(0.12克，〇·87毫莫耳）。添加1-(2-溴-乙基）-1Η-咪唑（〇.〇8克，0.45毫莫耳），並將反應物加熱至8〇 Φ °c過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸乙酯 與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以Mgs〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析 純化（10%甲醇/ 90%二氯甲烷），而得產物（〇·〇6克，76%)。 1H-NMR (CDC13) 5 ·· 1.13 (d，3H)，U5 (t，1H)，1.98 (s，3H)，2.27 (m，1H)， 4·13 (t，2H)，4.28 (t，2H)，4·72 (六重峰，1H)，5.58 (bs，1H)，6.48 (d，1H)， 6.64 (d，2H)，6.91 (t，1H)，6.98 (s，1H)，7.03 (s，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H)，7.55 (s，1H). MSm/z： 529 (M+1) 100881 -185- 200538127 (2S，4R)-l_[3-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基)-胺基】_2_甲基-3,4_二氫·2Η_ 喹啉小羰基卜苯氧基）_丙基ΗΗ-咪唑-2-羧酸乙酯（Β-86) 使（2S，4R)-N-(4-氣苯基基-苯甲酷基）-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫-喹啉-4-基]-乙醯胺在室溫下，溶於DMF中，並添加 K2C03。添加1-(3-溴-丙基）-1Η-咪唑-2-羧酸乙酯（使用THF中之 NaH，製自二溴化物及相應之咪唑），並將反應物加熱至8〇 °C過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸乙酯 φ 與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析 純化（5%MeOH/95%CH2Cl2/NH4OH，至 10%MeOH/90%CH2Cl2/ NH4 OH)，而得產物。 1H-NMR (CDC13) 5 : U0 (d，3H)，1.11 (m，1H)，1.38 (t，3H)，2·01 (s，3H)， 2.22 (m，2Η)，3·83 (m，2Η)，4·35 (q，2Η)，4.55 (m，2Η)，4·71 (六重峰，1Η)， 5·58 (bs，1H)，6·49 (d，1H)，6·63 (d，2H)，6·90 (t，1H)，7.08-7.28 (m，9H)， 7.36 (d? 1H). φ (2S，4R)-N-4-(4-{4·【乙醜基_(4_氣苯基)_胺基】_2_甲基_3,4_二氫-2H· 喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2,2-二甲基-丁酸(B-87) 使(2S，4R)-N_(4-氯苯基）-Ν-[1-(4·經基-苯曱醯基）-2-甲基 四氫啉-4-基]-乙醯胺（〇·126克，0.242毫莫耳）在室溫下，溶 於3毫升DMF中，並添加K：2C〇3((X267克，1.94毫莫耳）。添加 4-溴基-2,2-二甲基-丁酸甲酯（0.202克，0.969毫莫耳，根據得 自Tfei—wz 1994, 50(32)，9825-30之程序製成），並將反應物加 熱至80 C過仪。於真空中丨辰縮反應混合物。使殘留物於醋 酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次， 100881 -186- 200538127 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽 膠層析純化（50% a〇Ac/ 50%己烷），而得（2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯基 -(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-p奎琳-1_幾基}•苯氧 基）-2,2-二甲基丁酸曱酯（0.105克，77%)。 經由溶解於6毫升四氫呋喃/甲醇（1/1)中，使酯水解成酸， 並添加氫氧化鉀（0.042克，在2毫升水中）。將混合物加熱至 40°C，歷經3小時。使混合物冷卻至室溫，酸化，以形成白 φ 色沉澱物。過濾固體，而得（2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯 基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基卜苯氧基）_2,二甲 基-丁酸（0_085 克，83%)。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : L14 (d，3H)，1·15 (t，1H)，1·25 (s，6H)，2.02 (t，2H)， 2.05 (m，2Η)，2·27 (m，1Η)，3.96 (t，2Η)，4.72 (六重峰，1Η)，5·52 (br，2Η)， 5.58 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)， 7.38 (d5 2H). MS m/z ： 549 (M+l). • N-(4·氱苯基)_N_{(2S，4R)-l-[4-(l，l-二氟乙基）苄基)_2-曱基 4,2,3,4- 四氩喹啉_4_基}乙醯胺（B-88) N-(4-氯苯基）->1-{(23,411)-1-[4-(1，1-二氟乙基）苯甲醯基]_2-甲基 -1，2,3,4-四氫口奎琳-4-基}乙醯胺係按照一般程序b ，以氣化 4-(1，1-二氟乙基）苯曱醯取代氣化6-三氟甲基菸鹼而製成（氯 化4-(1，1-二氟乙基）苯曱醯係於3個步驟中，製自1-(4_碘苯基） 乙酮。於乙醇（0.1當量）存在下，在85°C及氬氣下，將1-(4-碘苯基）乙酮以純[雙（2-曱氧基乙基）胺基]三氟化硫（1.7當量） 處理，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，接著進 100881 -187- 200538127 行標準水溶液處理，並層析（己烷），提供^⑴^二氟乙基H-埃苯。接著，於_78t：及氬氣下，以THF中之正-丁基鋰（1_2 當量）進行鐘-齒素交換，並藉由使二氧化碳經過反應混合 物起泡’而使所形成之有機鋰物種淬滅，提供4-(1，1-二氟乙 基）苯甲酸。於室溫下，經由以二氯甲烷中之二氯化亞硫醯 (2.2當量）處理2小時，接著在真空中移除揮發性物質，使其 轉化成氯化4-(1，1-二氟乙基）苯甲醯）。按照如一般程序b中 # 所指不之其餘程序，而得队(4-氯苯基）-N_{(2S，4R)小[4-(1，1·二氟 乙基）苯甲醯基]-2-甲基_ι，2,3,4-四氫喹啉冰基}乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.16 (d5 3H)5 1.22-1.26 (m? 1H)5 1.82 (t5 3H), 2.03 (s? 3H), 2.24-2.35 (m? 1H)5 4.72-4.83 (m5 1H), 5.63 (brs3 1H), 6.47 (d? 1H)5 6.90 (t，1H)，7· 16-7.46 (m，1 OH). MS m/z ： 483 (M+l). N-[(2S，4R)-l-(3-{[第三-丁基（二甲基)矽烷基】氧基卜4氟苯甲醯 基)-2-甲基_1，2,3,4_四氩喹啉_4_基】_N-(4_氣苯基）乙醯胺(B-89)
N-[(2S，4R)-l-(3-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}冰氟苯曱 酿基>2-甲基-1，2,3,4-四氫峻啉-4-基]-N-(4-氯苯基）乙醯胺係按 照一般程序B，以氯化η[第三丁基（二甲基）石夕烷基]氧基卜4_ 氟苯曱醯取代氣化6-三氟甲基菸鹼而製成（氣化3_{[第三-丁 基（二甲基）石夕烧基]氧基卜4-氟苯曱醯係在單步驟中，製自 3-{[第三-丁基（二曱基)石夕烷基]氧基卜4_氟苯曱酸。將y[第三_ 丁基（二曱基）石夕烷基]氧基卜4-氟苯曱酸以氯化草醯與催化 量之DMF處理，以適當產率獲得氯化3,5_二氟斗曱氧苯曱 而得 醯）。按照如一般程序B中所指示之其餘程序 100881 -188- 200538127 N-[(2S，4R)小(3-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基卜冬說苯甲醯 基）_2_甲基-I，2,3,4-四氫峻琳冰基]_N_(4_氯苯基）乙醯胺。 H-NMR (CDC13 ) 5 · 0.1 (s，9H)，0.9 (s，6H)，1.15 (d，3H)，2.07 (s，4H)， 2.30 (b，1H)，4·75 (m，1H)，6.55 (d，1H)，6.68 (d，1H)，6·62·6·70 (m，3H) 7.15 -7.25 (m，4H)，7.35-7.42 (m，2H). MSm/z* 568 (M+l) (2S，4R)_l-(4-{4·[乙醯基_(4_氣苯基)-胺基】_2_甲基_3,4_二氫_2H4 φ 琳小羰基}苯基）-六氩吡咬_3_羧酸醯胺（Β-90) (2S，4R)-l-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]_2_甲基 _3,4_二氫-2Η· 口奎琳小羰基卜苯基）-六氫吡啶_3_羧酸醯胺係製自（2s，4R)-1_(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H_u奎啉羰基卜 苯基 >六氫峨°定-3-魏酸。使酸（〇·2克，0.366毫莫耳）在室溫 下，溶於DMF (3毫升）中，並添加HOBt (0.74克，0.55毫莫耳）、 HATU (0.209克’ 0.55莫耳）及二異丙基乙胺（0.25毫升），接著 是氣化銨（0.040克，0.74毫莫耳），及在室溫下攪拌16小時。 # 將反應物以醋酸乙酯稀釋，以INNaOH、1NHC1及鹽水洗務。 使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製 殘留物藉HPLC純化法純化。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.10 (d，3H)，1·20 (m，1H)，1.73 (m，2H)，1.84 (m， 2H)，2.01 (s，3H)，2·24 (m，2H)，2.65 (m，2H)，3.66 (m，2H)，4.70 (m，1H)， 5.62 (br，2H)，6.93 (br，1H)，6.56 (d，1H)，6.60 (d，2H)，6.92 (t，1H)，7.05-7.27 (m，6H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 545.3 (M+l). 100881 -189- 200538127 (2S，4R)-N-{l-[4-(l_乙醯基六氫吡啶_4_基甲氧基)苯甲醯基】-2-甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉-4-基}·Ν_(4-氣苯基）-乙醯胺（B-91) 使（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-{2-甲基小[4-(六氫吡啶冰基甲氧 基）-苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫^奎啉-4-基}_乙醯胺（0.075克，0.14毫 莫耳）在室溫下，溶於二氯甲烷中。添加DIEA (0.1毫升，0.56 毫莫耳）與氯化乙醯（0.2毫升，2.8毫莫耳）。將反應物於室溫 下攪拌過夜。於真空中濃縮反應混合物。使粗製殘留物藉 φ 矽膠層析純化（10%甲醇/90%二氣甲烷），而得產物（0.049 克，49%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.13 (d5 3Η)，1.15 (t，1Η)，1.24 (m，2Η)，1.81 (m， 2H)，1.93 (m，1H)，2.04 (s，3H)，2·09 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2.55 (t，1H)，3·09 (t，1H)，3.73 (m，2H)，3·85 (m，1H)，4·63 (m，1H)，4·72 (六重峰，1H)，5.58 (bs，1H)，6·52 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d， 2H). MSm/z： 574 (M+l) _ (2S，4R)_N-5_(4_{4_[乙醯基 _(4_氣苯基)_胺基】_2_ 甲基 _3,4_二氫-2Η- 喳啉-1-羰基卜苯氧基)_2,2-二甲基-戊酸(Β-92) 使（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-N_[l-(4-經基-苯甲醯基）-2-曱基_ι，2,3 4· 四氫-峻啉-4-基]-乙醯胺（0.12克，0.28毫莫耳）在室溫下，溶 於5毫升DMF中，並添加K：2C〇3(〇_155克，1.12毫莫耳）。添加 5-溴基-2,2-二甲基-戊酸曱酯（〇·ΐ23克，0.56毫莫耳，根據得自 腦1994, 50(32)，9825-30之程序製成），並將反應物加熱 至80°C過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於錯酸 乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以 100881 -190- 200538127
MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠 層析純化（50% EtOAc/ 50% 己烷），而得（2S，4R)-N-5-(4-{4-[乙醯基 -(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-P奎琳-1-魏基}-苯氧 基）-2,2-二甲基-戊酸甲酯（0.076克，48%)。經由溶解於8毫升 四氫呋喃/甲醇（1/1)中，使酯水解成酸，並添加氫氧化鉀（〇.〇3 克，在2毫升水中）。將混合物加熱至40°C，歷經3小時。使 混合物冷卻至室溫，酸化，以形成白色沉殿物。過濾固體， φ 而得產物（0.057克，79%)。 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.13 (d，3H)，1.15 (t，1H)，1.27 (s，6H)，1.70 (m，4H)， 1.1.98 (s? 3HX 2.28 (m? 1H)5 3.89 (t5 2H)? 4.72 ( ^ ^ 5 1H)? 5.58 (bs? 1H)? 6.52(d，lH)，6.67(d，2H)，6.86(t，lH)，7.08-7_35(m，6H)，7.38(d，2H). MSm/z： 535 (M+l) (2S，4R)_4-[(4-{4_[乙酿基-(4_氣苯基)-胺基】-2-甲基-3,4_二氩-2H-p奎 淋-1-叛基}-苯基)-甲基-胺基】-丁酸甲醋（B-93) (2S，4R)-4-[(4-{4-[乙酸基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-φ 4啉-1-羰基}-苯基）_曱基-胺基]-丁酸甲酯係製自（2S，4R)-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2_曱基-3,4-二氫-2H-P奎琳-1-魏基}-苯 基）-甲基-胺曱基酸乙酯。使（2S，4R)-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-曱基-3,4-二氫-2H·^奎琳-1-魏基}-苯基）-曱基-胺曱基酸 乙酯溶於乙腈（2毫升）中。添加碘基三曱基矽烷，並將反應 物於室溫下攪拌過夜。藉由添加甲醇（1毫升）使過量試劑淬 滅，並於減壓下農縮混合物。使粗製殘留物於醋酸乙酯與 飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。將萃液以1 Μ氫氧化 鈉、飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 100881 -191 - 200538127 燥’過滤濃縮，及藉碎膠層析純化，而產生N-(4-氯苯基）-N-[2-甲基-1-(4-甲胺基-苯甲醯基）-l，2,3,4-四氫-峻琳_4_基]-乙酿胺。 使（2S，4R)-(N-(4-氯苯基）-N-[2-甲基-1-(4-甲胺基-苯曱酸基）_ 1，2,3,4-四氮奎琳-4-基]-乙酿胺（0.015克，0.033毫莫耳）在室溫 下，溶於CH2 (¾ (0.5毫升）中。添加硼氫化鈉（0007克，L5當 量），接著是4-酮基-丁酸甲酯（〇·〇2〇克，4當量），並將反應 物攪拌過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸 φ 乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾、，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉石夕膠 層析純化（33%己烷/ EA梯度液），而得產物。 1H-NMR (CDC13 ) 6 : 1.09-1.24 (m，4H)，1.84 (m，2H)，2.00 (s，3H)，2.27 (m，3Η)，2.86 (s，3Η)，3·29 (t，2Η)，3·62 (s，3Η)，4·70 (m，1Η)，5.58 (brs，1Η)， 6.39 (d，2H)，6.59 (d，1H)，6.96 (t，1H)，7.05-7.21 (m，5H)，7.25 (d，1H)，7.36 (d，2H). MS m/z ： 548 (M+l). # (2S，4R)H(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基】-2-甲基-3,4-二氩-2Bl· 喳啉-1-羰基卜苯氧基)-2,2-二氟-丁酸(B-94) 使2,2-二氟斗羥基-丁酸甲酯（0·27克，3.21毫莫耳，根據美 國專利4421690之程序製成）在室溫下，與pph3(〇.421克，3.21 毫莫耳）一起溶於甲苯中，然後添加（2S，4R)-N-(4-氯苯基)-Ν·[1-(4-經基-苯甲醯基）_2_甲基·ι，2,3,4-四氫-峡啉-4-基]-乙醯胺（0.20 克，0.46毫莫耳），並攪拌5分鐘。添加DEAD (0·028克，3.21 毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌18小時。使反應物濃縮， 並藉矽膠層析純化（45% CH2C12/ 55% EtOAc)，而得（2S，4R)-N-4- 100881 -192- 200538127 (4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基 >胺基>2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-幾 基}-苯氧基）-2,2-二氟-丁酸甲酯（〇·23克，87%)。 經由溶解於8毫升四氫呋喃/甲醇（yi)中，使酯水解成 酸’並添加氫氧化鉀（〇·1克，在4毫升水中）。將混合物加熱 至40°C過夜。使混合物冷卻至室溫，酸化，以形成白色沉 澱物。過濾固體，而得產物（0.038克，97%)。 1H-NMR (CDC13) 6 : U3 (d，3H)，1.15 (t，1H)，2.04 (s，3H)，2.18-2.44 φ (bs，4H)，3·95 (t，2Η)，4.72 (六重峰，m)，5.58 (bs，1Η)，6.52 (d5 1Η)，6·67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). MS m/z ： 557 (M+l). {[3-(4-{【(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基】-2_甲基-3,4_二氫喹啉 _1(2H)·基]羰基}苯氧基)丙基】胺基}醋酸(B_95) {[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酸基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫P奎 啉-1(2H)_基]魏基}苯氧基）丙基]胺基}醋酸係製自（2S，4R)-N-{l-[4-(3-胺基-丙氧基）-苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫-峻琳一4-φ 基}-N-(4-氯苯基）-乙醯胺。使（2S，4R)-N-{l-[4-(3-胺基-丙氧基）-苯甲醯基]-2-曱基-1，2,3,4-四氫^奎琳-4-基}-N-(4-氯苯基）-乙醯胺 (0.036克，0.07毫莫耳）溶於二甲基曱醯胺中，添加溴醋酸乙 酯（0.008毫升，0.07毫莫耳）與碳酸鉀（0.021克，0.14毫莫耳）。 將反應物加熱至50°C，歷經17小時。使反應物濃縮乾燥， 並純化，使用50%醋酸乙酯/ 50%己烷至100%醋酸乙酯。 1H-NMR (CDC13) 5 : 0.91 (t，1H)，1.12 (d，3H)，1.24 (t，3H)，2.02 (s，3H)， 2.04 (m，2H)，2·28 (m，1H)，3.47-3.53 (m，2H)，3.94-4.02 (m，3H)，4.06 (m， 1H)，4.10-4.22 (q，2H)，4.54 (d，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.61 (bs，1H)， 100881 -193- 200538127 6.51 (d, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.16- 7.21 (m, 3H), 7.27 (d5 1H)5 7.36 (d, 2H). MS m/z = 577 (M+l). 經由溶解於四氫呋喃與乙醇中，使{[3-(4_{[(2S，4R)斗[乙醯 基（4-氯苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二氫喹啉·1(2Η)-基]魏基}苯氧 基）丙基]胺基}醋酸乙酯水解成酸，並添加氫氧化鈉（1Ν)。 將》tt*合物於至溫下报掉過夜。使混合物冷卻至室温，酸化， 以形成白色沉澱物。過濾固體，而得{[3_(4-{[(2S，4R)^[乙醯 φ 基（4-氯苯基）胺基l·2-甲基-3,4-二氫p奎琳-1(2H)-基]羰基}苯氧 基）丙基]胺基}醋酸（0.003克，60%產率）。 MS m/z： 564 (M+l). (2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基】·2-甲基-3,4-二氩-2H- 喳啉·1_羰基卜苯氧基)-Ν_乙基-丁醯胺（Β_96) 於室溫下，經由溶解於THF (2毫升）中，使（2S，4R)-N-4_(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺基]_2·曱基-3,4-二氫-2H-p奎琳小羰 基}小亞乙基-戊-2,4-二烯基氧基）-丁酸（〇·〇64克，0.123毫莫耳） φ 轉化成醯胺。添加HOBt (0.025克）、EDCI (0·028克）及乙胺（0.36 毫莫耳），伴隨著2滴DMF，並於室溫下攪拌11小時。將反 應物以醋酸乙酯稀釋，以INNaOH、1NHC1及鹽水洗滌。使 有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘 留物藉矽膠層析純化（50%醋酸乙酯/ 50%己烷至100%醋酸乙 酯），而得產物（0.050克，74%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.06 (t，3H)，1.13 (d，3H)，U5 (t，1H)，1.81 (s5 1H)， 2.04 (s，3H)，2.06 (m，2H)，2·27 (m，1H)，2·32 (t，2H)，3·28 (q，2H)，3.91 (t， 2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.66 (bs，1H)，6·52 (d，1H)，6·67 (d，2H)，6.88 (t， 100881 -194- 200538127 1Η)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). MS m/z : 548 (M+l) (2S，4R)-N-(4·氣本基）-N_{2-甲基_l-[4-(3-叶b唾-1_基_丙氧基)_苯甲 醯基】_1，2,3,4_四氫喹啉_4-基}_乙醯胺（B_97) 使（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1-(4-羥基-苯甲醯基）_2·甲基-；[，2,3,木 四氳-峻啉-4-基]-乙醯胺（75毫克，0.17毫莫耳）在室溫下，溶 於DMF(1毫升）中。添加K2C〇3(47毫克，0.34毫莫耳），接著 φ 是H3·溴基丙基>吡唑（64毫克，0.34毫莫耳）（製自ι，3-二溴丙 烷與吡唑之反應，使用四氫呋喃中之氫化鈉）。將反應物於 7〇°C下攪拌3小時。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於 醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三 次。將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮乾燥。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（1/99甲醇/二氯甲烧 -3/97甲醇/二氯甲烧梯度液），而得產物。 1H-NMR (CDC13) (5 : U (d，3H)，1.2 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2.3 (m，1H)， ® 23 ^ 3·8 ^ 2H)^ 43 4-7 (m5 1H)? 5.6 (m? 1H)? 6.2 (t5 1H)5 6.5 (d，1H)，6·65 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7_l-7_4 (m，9H)，7.5 (s，1H). MS m/z ： 443/445 (M+l). N-(4-氣苯基)-N-{(2S，4R)_l-[(2-乙基嘧咬_5_基）羰基卜2_曱基 1，2,3,4-四氫p奎淋，4_基}乙醯胺(b_98) N-(4-氣笨基）-N-{(2S，4R)-l_[(2_乙基嘧啶基）魏基]-2-甲基 -1，2,3,4-四氫喹啉冰基}乙醯胺係按照一般程序B，以氯化2一 乙基嘧啶-5·碳醯取代氣化6_三氟曱基菸鹼而製成（氯化乙 基嘧啶-5·•碳醯係於四個步驟中製成。於3,3_二甲氧基丙酸酯 100881 -195- 200538127 在乙二醇二甲基醚中之溶液内，在〇°c下添加氫化鈉，然後 是甲酸甲酯。使反應混合物温熱至5(rc，歷經3〇分鐘，接 著，於至下攪拌20小時。添加無水乙醚，並過濾沉澱物， 而得2-(一甲氧基甲基）-3_甲氧基；酮基丙_丨_烯小醇化鈉。於 丙醯胺鹽酸鹽在二甲基甲醯胺中之溶液内，添加預先形成 之2-(—甲氧基甲基）-3-甲氧基_3_酮基丙-1-烯—μ醇化鈉。將反 應混合物加熱至l〇(TC，歷經i小時，而得二乙基嘧啶_5•羧酸 _ 甲酯。以氫氧化鈉使酯水解，獲得2-乙基嘧啶-5-羧酸。接著， 將此羧酸以氯化草醯與催化用DMF處理，以適當產率提供 2-乙基嘴啶-5-氯化碳醯）。按照如一般程序b中所指示之其 餘程序，而得N-(4_氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基小[(2-乙基嘧啶-5-基機基]-1，2,3,4_四氫喹啉冰基}乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 5 : U5 (d，3H)，1.25 (t，3H)，2.05 (s，3H)，2.30 (m，1H)， 2.90 (q，2H)，4.75 (m，1H)，5.55 (m，1H)，6·50 (d，1H)，7·00 (t，1H)，7.20-7.45 (m，6H)，8.40 (s，2H). • MS m/z ： 449 (M+l). (2S，4R)-3-[3-(4_{4_[乙醯基 _(4-氣苯基)_胺基】-2-甲基·3,4_二氫 _2H_ 喹啉-1-羰基卜苯氧基)_丙基】_5_甲基-3H-咪唑_4_羧酸(Β·99) 使（2S，4R)-N_(4-氯苯基）-Ν_[1_(4-經基-苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4· 四氫·喹啉-4-基]-乙醯胺在室溫下，溶於DMF中，並添加 K2C03。添加3-(3_溴-丙基）-5-曱基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯（以THF 中之NaH，製自二溴化物及其相應之咪唑），並將反應物加 熱至80°C過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋 酸乙醋與水之間作分液處理，然後以醋酸乙萃取三次， 100881 -196- 200538127 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物藉石夕 膠層析純化（2% MeOH/ 95% CH2 Cl2 至 10% Me0H/ 9〇% CIl2 %)， 而得（28,411)-3-[3-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺基]_2_甲基-3,4-二氯 -2H-p奎琳-1-羰基}-苯氧基）-丙基]-5·甲基_3H•咪唑-4遗酸乙 酯。經由溶解於四氫呋喃與乙醇中，使酯（〇 〇8〇克，〇12毫 莫耳）水解成酸，並添加氫氧化納（1N)。將混合物於室溫下 搜拌16小時。使混合物冷卻至室溫，酸化，以形成白色沉 φ 澱物。將固體過濾，而得（2S，4R)-3-[3-(4-{4-[乙醯基-(4_氣苯基）_ 胺基]-2-甲基-3,4·二氫_2Η·喳啉小羰基}-苯氧基）_丙基]_5_甲基 -3Η-咪唑_4_羧酸，61%產率。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : U3 (d，3Η)，1.29 (m，1Η)，2.05 (s，3Η)，2.34 (m， 2H)，2.45 (m，1H)，2.61 (s，3H)，4·08 (m，2H)，4·43 (m，2H)，4·73 (六重峰， 1Η)，5·53 (bs，1Η)，6·55 (d，1H)，6.73 (d，2H)，6·96 (t，1Η)，7.18 (m，3H)， 7.41(m，5H)，9.08(s，lH). MSm/z： 601 (M+l). # 5-{[(2S，4R)_4_[乙醯基(4-氣苯基)胺基】·2_甲基-3,4-二氫喳啉 _1(2H)_基]擬基}嘧吩-2-羧酸(B_100) 使5-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉 -1(2H)-基]羰基}嘧吩_2_羧酸甲酯(80毫克，0.17毫莫耳，1當量） 溶於曱醇（6毫升）中。添加碳酸鉀（200毫克，1.4毫莫耳，8 當量）在水（2毫升）中之溶液，並將反應混合物於室溫下攪 拌20小時。使混合物濃縮，並以1NHC1水溶液使殘留物酸 化，且以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯 100881 -197- 200538127 基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}嘧吩-2-羧酸（76 毫克，99%)。 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.10 (d，3H)，2.05 (s，3H)，2.25 (m，1H)，4.70 (m， 1H)，5.55 (m，1H)，6·55 (d，1H)，6·85 (d，1H)，7.05 (t，1H)，7.15-7.45 (m，7H). MSm/z： 469 (M+l). (2S，4R)-N_l-[2-(4_{4_[乙醯基-(4-氣苯基)-胺基】-2-甲基-3,4_二氫 -2H_喳啉-1-羰基}-苯氧基)-乙基】-環丁烷羧酸醯胺（B-101) φ (2S，4R)-N-l-[2-(4-{4-[乙醯基 _(4_氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 -2H-喳啉小羰基卜苯氧基）-乙基]-環丁烷羧酸醯胺係於室溫 下，經由使NH4C1、HATU、DIEA、HOBt在DMF中偶合，製 自（2S，4R)-N小[2-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3+二氫 -2H-峻琳-1-魏基}-苯氧基）-乙基]-環丁烧魏酸，產生 (2S，4R)-N-l-|>(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2_ 甲基-3,4-二氫 -2H-喳啉小羰基卜苯氧基）-乙基]-環丁烷羧酸醯胺。使反應混 合物濃縮乾燥，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後 φ 以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮 乾燥。使殘留物藉矽膠層析純化（10%曱醇/ 90%二氯甲烷）， 而得純產物（63%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.16 (d，3H)，1.15 (t，1H)，1.77-1.96 (m，4H)，2·〇4 (s，3Η)，2.16-2.48 (m，5Η)，3.96 (t，2Η)，4·72 (六重峰，1Η)，5.58 (bs，1Η)， 6.52 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6·86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7·38 (d，2H). MSm/z： 560 (M+l) (2S，4R)-N-(4_氣苯基甲基-l-[4-(2_酮基·四氫噚唑-3-基)_苯 甲醯基】-1，2,3,4_四氫-喳啉-4_基}-乙醯胺（B-102) 100881 -198- 200538127 使N-[l-(4-胺基·苯甲醯基）_2_甲基四氫-喹啉冰 基]-Ν-(4-氯苯基）-乙醯胺（61毫克，〇142毫莫耳）溶於二氯甲烷 (2毫升）中，並添加三乙胺（0100毫升，〇·7〇〇毫莫耳）。添加 氯甲酸2-溴基乙酯（〇·〇23毫升，0.213毫莫耳），並使反應物溫 熱至室溫。於室溫下1小時後，添加DMF (2毫升）與Cs2 C03 (100毫克，0.307毫莫耳），並將混合物攪拌過夜。使混合物 於二氯甲烷與水之間作分液處理；使二氯甲烷層以MgS〇4 φ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化 (1/1己烷/醋酸乙酯至1〇〇%醋酸乙酯梯度液），而得產物。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.2 (d，3H)，1.2 (m，1H)，2·0 (s，3H)，2.3 (m，1H)，3.8 (t，2H)，4·4 (t，2H)，4.8 (m，1H)，5.6 (m，1H)，6·5 (d，1H)，6.9 (t5 1H)，7_2 (m， 8H)，7.4 (d，2H). MS m/z ： 504 (M+l). 4-(4_{【(2S，4R)_4_[乙醯基(4_氣苯基)胺基卜2_甲基-3,4_二氩喹啉 -1(2H)-基】羰基}苯氧基）-2-(二乙胺基）丁睃(B-103) φ 使2-第三-丁氧羰基胺基-4-羥基-丁酸（〇·79克，3.6毫莫耳） 在室溫下，溶於15毫升曱醇中，並添加（三甲基矽烧基）重氮 曱烷（於己烷中之2M溶液），直到溶液變成黃色為止。使混 合物濃縮乾燥，提供粗製2-第三-丁氧羰基胺基冬羥基-丁酸 曱酯。 使酯在室溫下，與PPh3 (0.94克，3.6毫莫耳）一起溶於20毫 升甲苯中，然後添加N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-羥苯甲醯 基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺（0.31克，〇·71毫莫 耳），並授拌5分鐘。添加DEAD(0.626克，3.6毫莫耳），並將 100881 -199· 200538127 反應物於至溫下檟;拌18小時。使反應物濃縮，並藉石夕膠層 析純化（45% CH2 CV 55% EtOAc)，而得粗製 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯 基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基—3,4-二氳喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧 基）-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]丁酸甲醋（〇·47克）。 使4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹 琳-1(2Η)·基機基}苯氧基）_2_[(第三丁氧羰基）胺基]丁酸甲酯 >谷於20¾升二氣甲烧中，並添加4毫升二氧陸圜中之hq _ (4M)。將混合物授拌2小時，並濃縮乾燥。將殘留物以_洗 務’然後於lMNaOH與二氯甲烷之間作分液處理。移除二氣 甲烧層’並以MgS〇4脫水乾燥。添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.61克，2.9毫莫耳）與乙醛（ο·%毫升，5·8毫莫耳）。將混合 物攪拌2天’並以1M NaOH洗滌。然後使混合物濃縮，並藉 石夕膠層析純化（40% CH2 CV 60% EtOAc)，而得 4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙 酿基(4_氣苯基）胺基]—2-甲基_3,4_二氫喳啉-i(2H)-基]羧基}苯氧 基）-2-(二乙胺基）丁酸甲酯（0.075克，17%)。 鲁經由溶解於6毫升四氫呋喃/甲醇（丨/丨）中，使4普{[(2S，4R)_ 4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]甲基_3,4-二氫喳啉-i(2H)-基]羰基} 苯氧基）-2-(二乙胺基）丁酸甲酯水解成酸，並添加氫氧化鉀 (0.04克，在2毫升水中）。將混合物加熱至5〇〇c，歷經18小 k。使混合物冷卻至室溫，並濃縮。然後，以1M HC1中和， 並以二氣甲烷萃取。使二氯甲烷溶液脫水乾燥，並濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化（87%CH2C12/13%甲醇），而得 4-(4-{[(2S，4R>4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2_甲基·3,4_二氫喳啉 -1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2-(二乙胺基）丁酸（〇〇4克，55%)。 100881 -200- 200538127 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.14 (m，1H)，1.19 (d，3H)，1.38 (m，7H)，2·01 (m， 1H)，2.03 (s，3H), 2.31 (m，2H)，2.92 (m，2H)，3.26 (m，2H)，3.75 (m，1H)， 4.23 (m，2H)，4.70 (m，1H)，5.58 (br，2H)，6.48 (d，1H)，6.61 (d，2H)，6.88 (t5 1H)，7.19 (m，6H)，7·37 (d，2H)_ MSm/z： 593 (M+l) 3-(4_{(2S，4R)-4-[乙醯基-(4-氣苯基)_胺基】-2_曱基_3,4_二氫_2H-喹 啉小羰基}-苄胺基）-丙酸第三丁酯（B-104) φ 使N-{(2S，4R)-l-[4-(胺基甲基）苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳 啉_4-基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺（145毫克，0·32毫莫耳）溶於二氯 甲烷（2.5毫升）與丙烯酸第三-丁酯（0.052毫升，0.36毫莫耳） 中，並在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，然後使其接受 急驟式層析（50%己烷/ 50%醋酸乙酯），而得標題化合物（159 毫克，85%)，為白色固體。 ^-NMRCCDCls) 5 ： 1.13 (s5 3H)5 1.15-1.20 (m5 1H)3 1.41 (s5 9H), 1.73-2.05 (m，1H)，2.02 (s，3H)，2.20-2.37 (m，1H)，2.40 (t，2H)，2.77 (t，2H)，3.72 φ (s，2H)，4.69-4.82 (m，1H)，5.42-5.76 (m，1H)，6.48 (d，1H)，6.87 (t，1H)，7.08 -7.31(m，8H)，7.37(d，2H)· MSm/z： 576 (M+l) N-{(2S，4R)小[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯基]-6_氣基-2-甲基_1，2,3,4-四氮峻淋_4-基}_N-(4-氣苯基）乙酿胺（B-105) N-{(2S，4R)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯曱醯基]-6_氯基_2_甲基 -1，2,3,4-四氫p奎琳-4-基卜N-(4-氣苯基）乙醯胺係按照關於中間 物4之一般程序B ’以[(2S，4R)-6-氣基-2·曱基-1，2,3,4-四氩峻淋 -4-基]胺基曱酸苄酯取代[(2S，4R)_2-曱基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基] 100881 -201 - 200538127 胺基甲酸芊酯而製成。 1H-NMR (CDC13) 5 ： 1.16 (3H? t), 1.20 (1H? m)5 2.02 (s? 3H)? 2.25-2.37 (m，1H)，4.70-4.80 (m，1H)，5.42-5.56 (m，1H)，6.40 (d，1H)，6.90 (dd，1H)， 7.20-7.40 (m，5H)，7.60 (s，2H)，7.80 (s，1H). MSm/z： 589 (M+l). N-(4_氣苯基）-N_[(2S，4R)_2·甲基_1_(4-四氫吡咯_2·基-苯甲醯 基)_1，2,3,4-四氫-喹啉·4_基】-乙醯胺（B_106) 使2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二氫喳 啉-1(2H)-基機基}苯基）四氫吡咯小羧酸苄酯（237毫克，0.381 毫莫耳）溶於HBr/醋酸（5毫升）中，並攪拌2小時。使帶紅色 漿液於Et20與1NHC1之間作分液處理。將HC1/水層以Et20洗 滌3X，以除去溴化苄。以INNaOH使水層中和，並以二氣 甲烧洗務3X。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得標題化合物（170毫克，91%)，為白色固體。 1 H-NMR (CDC13) 5 ： 1.05-1.20 (m, 1H)5 1.13 (s5 3H)? 1.50-1.62 (m5 1H)? 1.76-1.90(m，2H)，2.02(s，3H)，2.05-2.20(m，2H)，2.20-2.38 (m，lH)，2.93-3.03 (m，1H)，3.09-3.18 (m，1H)，4.05 (t，1H)，4.72-4.82 (m，1H)，5.45-5.75 (m，1H)，6.49 (d，1H)，6.88 (t，1H)，7.11-7.29 (m，8H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 488 (M+l) (2S，4R)-N_(4-{4-[乙醯基-(4_氣苯基)-胺基】_2-甲基_3,4_二氫_2H_喹 啉-1_羰基}-苯基)-N-甲基-醯胺丁酸甲酯（B-107) (2S，4R)-N-(4-{4-[乙醯基 _(4_氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉小羰基卜苯基）-N-甲基_醯胺丁酸甲酯係製自（2S，4R)-N-[1-(4-胺基-苯甲醯基）·2-甲基_1，2,3,4·四氫-喹啉-4-基]-N-(4-氣苯 100881 -202- 200538127 基）-乙醯胺。於（2S，4R)_N-[l-(4-胺基-苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四 氫-邊啉-4-基]-N_(4-氯苯基）_乙醯胺（115毫克，0.265毫莫耳）在 二氣甲烷（5.0毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（5〇微 升’ 0.265毫莫耳），接著添加二氯化甲基琥珀醯（44毫克， 0.291毫莫耳），並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以二氯 甲烧稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水萃取，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使產物於矽膠上藉 φ 急驟式層析，使用己烷/醋酸乙酯（1 : 1)、醋酸乙酯（100%) 及醋酸乙酯/甲醇（10%)純化，而得（2S，4R)-N-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉小羰基}-苯基）-醯胺丁 酸曱酯（55 毫克，35%)。iH-NMRCCDC^) 5 : 1.11 (3H，s ;重疊， 1H，t)，2.00 (3H，s)，2·30 (1H，m)，2.60-2.80 (2x2H，m)，3·70 (3H，s)，4.70 (1H，m)，5·55 (1H，m)，6_55 (1H，d)，6.90 (1H，dd)，7.10-7.40 (9H，複雜）， 7.80 (1H，br，s)· ESI-MS m/z : 548 (M+l). 於（2S，4R)-N-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 # -2H_P奎啉-1-魏基}-苯基）-醯胺丁酸甲酯（55毫克，0.100毫莫耳） 在DMF中之溶液内，添加氫化鈉（於油中之60%分散液）。3〇 分鐘後，將碘甲烷（16微升，0.11毫莫耳）添加至反應混合物 中’並於室溫下攪拌過夜。以水使反應淬滅，並以醋酸乙 醋萃取。將合併之有機物質以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使產 物於矽膠上藉急驟式層析純化，使用1〇〇%醋酸乙酯與9〇% 醋酸乙酯/10%甲醇，而得（2S，4R)-N-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_ 胺基]-2-曱基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羰基卜苯基）-N-甲基邊胺丁 100881 - 203 - 200538127 酸甲酯（16毫克，26%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1·11 (3H，s;重疊，1H，t)5 2·00 (3H，s)，2.30 (1H，m， 2H，m)，2.60 (2H，m)，3_18 (3H，s)，3.65 (3H，s)，4.80 (1H，m)，5.60 (1H，m)， 6·55 (1H，d)，6.90 (1H，dd)，7·00-7_40 (10H，複雜）· ESI-MSm/z： 562 (M+l) (2S，4R)_N-(4-氣苯基)-N_{2-甲基-l-[4-(3-吡咯-1-基-丙氧基)-苯甲 醯基】·1，2,3,4-四氩喳啉-4_基}-乙醯胺（B-108) _ 使（2S，4R)_N-(4_氣苯基）-Ν-[1-(4-羥基-苯甲醯基）-2-甲基 _1，2,3,4- 四氫-喳啉-4-基]-乙醯胺（75毫克，0.17毫莫耳）在室溫下，溶 於DMF(1毫升）中。添加K2C03(47毫克，0.34毫莫耳），接著 是1-(3-溴基丙基）-吡咯，並將反應物於70°C下攪拌3小時。於 真空中濃縮反應混合物。使殘留物於醋酸乙g旨與水之間作 分液處理，然後以醋酸乙酯萃取三次。將有機層以鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮乾燥。使粗製殘留物 藉矽膠層析純化（1/1醋酸乙酯/己烷），而得產物。 φ 1H-NMR (CDC13) 5 : 1 · 1 (d，3H)，1.2 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2· 1 (m，2H)， 2.3 (m，1H)，3.8 (t，2H)，4.1 (t，2H)，4.8 (m，1H)，5.6 (m，1H)，6·1 (d，2H)， 6.5 (d，1H)，6·6 (d，2H)，6·65 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.1-7.3 (m，6H)，7.4 (d，2H). MS m/z ： 442/444 (M+l). (2S，4R)_2_(4_{4·[乙醜基_(4-氣苯基)_胺基】·2_甲基_3,4-二氫-2H-p奎 啉小羰基}_苯氧基)_N_異丙基-乙醯胺(B-109) (2S，4R)-2-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺基]-2-甲基-3,4_二氫-2H_ 喳啉-1-羰基}-苯氧基）-N-異丙基-乙醯胺係製自（4-{4-[乙醯基 •(4-氯苯基)-胺基]-2-曱基-3,4-二氫-2H-峻啉小羰基卜苯氧基）_醋 100881 -204- 200538127 酸乙醋（0.050克’ 0.096毫莫耳），其方式是添加異丙胺（〇 68〇 毫升，8毫莫耳）與乙醇中之微量氰化鈉（丨毫升），於HpLC 純化後’獲得43%產率（2S，4R)-2-(4-{4_[乙醯基-(4-氯苯基）-胺 基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉小羰基卜苯氧基）_N-異丙基_乙醯 胺。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.12-1.19 (m5 10H)? 2.02 (s? 3H)5 2.28 (m5 1H)? 4.11 (m，1H)，4·37 (s，2H)，4.73 (m，1H)，5.59 (brs，1H)，6·24 (br，1H)，6.48 (d，1H)， φ 6.70 (d，2H)，6·90 (t，1H)，7.12-7.30 (m，6H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 534 (M+l). (2S，4R)-4-(4-{4_[乙醯基_(4_氣苯基)-胺基】_2·甲基_3,4-二氫_2H-喹 啉_1-羰基卜苯基)-六氩吡畊_1-羧酸第三-丁酯（B-110) (28,411)-4-(4_{4_[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-211- 喳啉-1-羰基}-苯基）-六氫吡啩-1-羧酸第三-丁酯係按照關於 (2S，4R)-l-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹 淋-1-魏基}-苯基）_六氫p比ϋ定-4-魏酸乙酯之程序，以六氫p比ρ井 φ 小羧酸第三-丁酯取代六氫吡啶-4-羧酸乙酯而製成，產生產 物。 1 H-NMR (CDC13) 5 : UO (d，3Η)，1.24 (m，1Η)，1.45 (s，9Η)，2·00 (s， 3Η)，2.27 (m，1Η)，3.12 (t，4Η)，3.52 (t，4Η)，4·71 (m，1Η)，5.56 (brs，1Η)， 6.54(d，lH)，6.62(d，2H)，6.92(t，lH)，7.09-7.28 (m，6H)，7.36(d，2H)· MSm/z： 603.4 (M+l). (2S，4R)-N_(4-氣苯基)-N-(l-{4-[2-(l-曱烷磺醯基·六氫吡啶-4-基)-乙氧基】-苯甲醯基}-2_甲基-1，2,3,4-四氫·喳啉·4-基）-乙醯胺 (Β-111) 100881 -205 - 200538127 使4-(2-經基-乙基）_六氫说σ定小魏酸第三-丁 g旨（ο ι”克，ο % 毫莫耳）在室溫下，與PPh3 (0.136克，0.52毫莫耳）一起溶於曱 苯中，然後添加（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1-(4-經基-苯甲醯基)-2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉斗基]-乙醯胺（0.150克，0.35毫莫耳）， 並攪拌5分鐘。添加DEAD (0.090克，0.52毫莫耳），並將反應 物於室溫下攪拌18小時。使反應物濃縮，並藉矽膠層析純 化（45%CH2Cl2/55%EtOAc)，而得（2S，4RH-[2-(4-{4-[乙醯基-(4-φ 氣苯基）_胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉小羰基卜苯氧基）-乙 基]•六氫吡啶_1_羧酸第三-丁酯（0.2克，90%)。 於室溫下，經由與HC1(4M，在二氧陸圜中）在二氯甲烷中 反應3小時，使酯轉化成（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-N-{2-甲基小[4-(2-六氫吡啶_4·基-乙氧基）_苯曱醯基]-1，2,3+四氫-喹啉斗基}-乙 醯胺。使六氫吡啶在室溫下溶於二氣甲烷中，並添加DIEA。 添加氣化甲烷磺醯，並將反應物於室溫下攪拌4小時。於真 空中濃縮反應混合物。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（10% φ 曱醇/ 90%二氯曱烷），而得產物，76%產率。 ^-NMRCCDC^) δ ： 1.13 (d? 3H)5 1.15 (t? 1H)? 1.22-1.38 (m? 2H)5 1.68-1.87 (m，5H)，2.04 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2_67 (t，2H)，2.76 (s，3H)，3.77 (m， 2H)，3_94 (t5 2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.58 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6.69 (d， 2H)，6.83 (t，2H)，7.08-7.35 (m，6H)，7·38 (d，2H). MSm/z： 624 (M+l) 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基)(丙醯基)胺基】-2_曱基-3,4-二氫喹啉 -1(2H)_基]羰基}苯氧基)-2,2_二甲基丁酸(B_112) 使4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基）(丙醯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫 100881 -206- 200538127 喹琳-1(2H)-基機基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯溶於甲醇/ 四氫呋喃/水（2/1/1)中，然後添加氫氧化鈉p當量），並將反 應混合物在40°C下攪拌過夜。濃縮混合物，以in HC1水溶液 使殘留物酸化，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基）(丙醯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基機基}苯 氧基）·2,2-二甲基丁酸。 φ 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.12-1.16 (m? 6H)? 1.22-1.32 (m? 1H)? 1.25 (s5 6H)5 2.02 (t，2H)，2·13-2·31 (m，3H)，3.95 (t，2H)，4·70-4·77 (m，1H)，5.60 (brs， 1H)，6.52 (d，1H)，6.62 (d，2H)，6.91 (t，1H)，7.11-7.24 (m，6H)，7.37 (d，2H). MS m/z ： 563 (M+l). (2S，4R)-3_(4_{4_[乙酿基_(4-氣苯基)-胺基】-2_甲基-3,4_二氫-2H-峻 啉_1_羰基}_苯氧基甲基)_苯甲睃(B_113) 使（2S，4R)-3-(4-{4-[乙醯基_(4_氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 -2H-喳啉-1-羰基卜苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯（93毫克，0.16毫莫 φ 耳）溶於Me〇H/THF (2 : 1，3毫升）中。於此溶液中，添加LiOH (2M，在Η2 Ο中，2毫升）。將反應物於室溫下授拌18小時。 使反應混合物於真空中濃縮，移除MeOH與THF。然後，添 加6N HC1水溶液，以使反應混合物酸化至pH 2-3。以DCM (5 毫升X 3)萃取反應混合物。將萃液以水（15毫升）、鹽水（15 毫升）洗滌，並以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使粗製殘留物藉由預備之HPLC純化，獲得產物（90毫克， 100%)。 1 H-NMR (CDC13，300MHz) 5 : 1.08-1.09 (d，3H)，1·21-1·26 (s5 1H)，2.03 100881 •207- 200538127 (s，3H)，2.24-2.32 (m，1H)，4.70-4.78 (m，1H)，5.02-5.05 (s，2H)，5.58-5.61 (b，1H)，6.51-6.53 (m，3H)，6.89-7.29 (m，8H)，7.36-7.46 (m，2H)，7.56-7.58 (m，lH)，7.97_8.04(m，2H)· MS m/z ： 570 (M+l). 3- [(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基】-2-甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)-基】羰基}苄基）胺基】丙酸(B_114) 將3-(4-{(2S，4R)-4-[乙醯基-(4_氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 -2H-P奎淋-1-幾基}-卞胺基）-丙酸第三-丁酯（1〇毫克，0.017毫莫 耳，1當量）在二氯甲烷/三氟醋酸（0.8毫升）之1/1混合物中， 於室溫下攪拌2小時。使反應混合物濃縮，而得3-[(4-{[(2S，4R)· 4- [乙醯基(4·氯苯基）胺基]-2-曱基_3,4-二氫喳啉-1(2H)-基機基} 爷基）胺基]丙酸，為三氧醋酸鹽（12毫克，定量）。 1H-NMR (MeOD) 5 ·· 1.05 (d，3H)，2.00 (s，3H)，2.35 (m，1H)，2.65 (t，2H)， 3·15 (t，2H)，4.10 (s，2H)，4.70 (m，1H)，5.50 (m，1H)，6·45 (d，1Η)，6·80 (t， 1H)，7·10 (t，1H)，7.20-7.45 (m，9H). MS m/z ： 575 (M+l). (2S，4R)-N_(4_氯苯基)_N-{1_[4_(3-甲烷磺醯基胺基·丙氧基)_苯甲 醯基卜2_甲基_1，2,3,4_四氩奎啉-4-基}-乙醯胺（B-115) 使（2S，4R)-N-{H4-(3-胺基·丙氧基）-苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氳峻啉-4_基}-N-(4_氯苯基）-乙醯胺（29毫克，0.059毫莫耳） 溶於二氯甲烷（0.5毫升）與三乙胺（1()滴，經由吸量管）中， 並冷卻至-40°C。添加氣化甲烷磺醯（5滴，經由吸量管），並 使混合物溫熱至〇°C，歷經30分鐘。使混合物於二氯曱烧與 水之間作分液處理；使二氣甲烷層以MgS04脫水乾燥，過 100881 -208 - 200538127 濾，及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（50%己烷/50% 醋酸乙酯_ 100%醋酸乙酯梯度液），獲得產物。 1H-NMR (CDC13) 3 : 1 · 1 (d，3H)，1.2 (m，1H)，1 _9 (m，2H)，2.0 (s，3H)， 2.3 (m，1H)，2·9 (s，3H)，3·3 (q，2H)，3_9 (t，2H)，4·6 (t，1H)，4·7 (m，1H)，5·6 (bs，lH)，6.5(d，lH)，6.7(d，2H)，6.9(t，lH)，7.2(m，6H)，7.4(d，2H)· MSm/z： 570 (M+l). 4-[5_{[(2S，4R)-4-[乙酿基(4_氣苯基)胺基】_2_甲基_3,4-二氫p奎淋 φ _1(2Η)_基I羰基}-2-酮基吡啶-1(2Η)-基】-2,2-二甲基丁睃(Β-116) 4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基_3,4_二氫喳啉 -1(2H)-基]羰基}-2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,2-二甲基丁酸係製自 甲基4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4·氣苯基）胺基]-2·曱基-3,4-二氫喳 啉-1(2H)-基]魏基卜2-酮基吡啶-1(2H)-基]-2,2-二甲基丁酸酯。使 4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)-基]罗炭基}-2-_基外匕淀-1(2H)-基]-2,2-二甲基丁酸甲酉旨 (0.010克，0.017毫莫耳）經由溶於四氫吱喃與甲醇中而水解 φ 成酸，並添加氫氧化鈉（1N)。將混合物於室溫下攪拌過夜。 使混合物冷卻至室溫，以IN HC1酸化至pH = 5，形成白色沉 澱物（0.006克，63%)。將固體過濾，而得4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙醯 基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫峻琳-1(2H)·基機基卜2-酮基 口比°定-1(2H)-基]_2,2_二曱基丁酸。 MSm/z： 550 (M+1). (2S，4R)_N-l-[2-(4_{4_[乙醯基 _(4_氣苯基)_胺基】-2-甲基 _3,4_二氫 2ΗΠ1 奎琳·1_戴基}_苯氧基)-乙基】-環丁烧叛酸(B-117) 使(2S，4R)-N_(4-氣苯基)-Ν-[1-(4-經基-苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4- 100881 - 209 - 200538127 四氫4奎p林-4-基]-乙酿胺（0.17克，0.39毫莫耳），在室溫下， 溶於5毫升DMF中，並添加K2C〇3(0.323克，2.34毫莫耳）。添 加根據办wz 1994, 50 (32)，9825-30程序而製成之1-(2-漠-乙 基）-環丁烷羧酸乙酯（0.184克，0.78毫莫耳），並將反應物加 熱至80°C過夜。使反應混合物於真空中濃縮。使殘留物於 醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後，以醋酸乙酯萃取三 次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。使粗製殘留物 修藉矽膠層析純化（50% EtOAc/ 50%己烷），獲得1-[2-(4-{4-[乙醯基 -(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫奎琳-1—幾基苯氧基）_乙 基]-環丁烷羧酸乙酯（0.155克，67%)。 使該酯經由溶於8毫升四氫呋喃/甲醇（1/1)中而水解成 酸，並添加氫氧化鉀（0.08克，在3毫升水中）。將混合物加 熱至40°C，歷經3小時。使混合物冷卻至室溫，酸化，形成 白色沉殿物。將固體過濾，而得產物（0.145克，98%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.13 (d，3H)，1.15 (t，1H)，1.96 (m，4H)，2.04 (s，3H)， φ 2.27 (m，1Η)，2.29 (t，2Η)，2_49 (m，2Η)，3·96 (t5 2Η)，4.72 (六重峰，1Η)， 5.58 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6·67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)， 7.38 (d5 2H). MSm/z： 561 (M+l) (2S，4R)-N-(4-氣苯基)_N-(2-甲基 _l-{4_[3_(2_酮基四氩味嗤-1-基)_ 丙氧基】-苯甲酿基}-l，2,3,4-四氫·〃奎琳-4-基)-乙醜胺（B_118) 使（2S，4R)-N-{H4_(3-胺基-丙氧基）-苯甲醯基]·2_τ 基·ι，2,3,4_ 四氫-峻琳-4-基}-Ν-(4-氯苯基）-乙醯胺（12〇毫克，0.24毫莫 耳），在室溫下，溶於DCM (3毫升）中。添加ΤΕΑ (48毫克， 100881 -210- 200538127 〇·48毫莫耳），接著為異氰酸2_氯乙酯（51毫克，〇·48毫莫耳）， 並將反應物於室溫下攪拌18小時。使混合物於減壓下濃 縮，並溶於醋酸乙酯（15毫升）中。以飽和NaHC〇3水溶液（15 毫升）、水（15毫升）及鹽水（15毫升）洗滌反應混合物。使有 機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘 留物藉矽膠層析純化（5/95醋酸乙酯/己烷-50/50醋酸乙醋/ 己烷梯度液），獲得稍微黃色固體產物（163毫克，1〇〇%)。 使（2S，4R)-N-[l-(4-{3_[3-(2氯-乙基）_脲基]_丙氧基苯甲醯 基）-2·甲基_1，2,3,4_四氫^奎淋_4_基]-N-(4_氯苯基）_乙醯胺（151毫 克，0.25毫莫耳），在室溫下，溶於DMF (3毫升）中。添加 Cs2C〇3(98毫克，0.30毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌18小 時。使混合物在減壓下濃縮，並溶於醋酸乙酯（15毫升）中。 以飽和NaHC〇3水溶液（15毫升）、水（15毫升）及鹽水（15毫升） 洗滌反應混合物。使有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。使粗製殘留物藉由預備之HPLC純化，獲得產 物（0.009 克，6_4%)。 1H-NMR (CDC13 ? 300MHz) δ ： 1.11-1.14 (d? 3H)5 1.88-1.93 (m? 1H)5 1.98-2.01(m，5H)，2.26-2.27(m，lH)，3.27-3.29 (m，lH)，3.43-3_47(l，2H)，3.77-3.83(m，lH)，3.93-3.96 (m，lH)，4_17_4.20(m，lH)，4.51-4.57(m，lH)，4.72-4·74 (m，1H)，4.97-4.10 (寬廣，1H)，5.52-5.65 (b，1H)，6·50_6·93 (m，4H)， 7.12-7.39 (m, 8H). MS m/z ·· 562 (M+l). (2S，4R)-N-(4-氣苯基)-N-{2_甲基_l_[4-(2-嗎福琳-4_基-2-嗣基-乙氧 基)_苯甲醯基】-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}_乙醯胺（Β·119) 100881 -211 - 200538127 (2S，4R)-N~(4-氯苯基甲基-l-[4-(2-嗎福琳-4-基-2-S同基-乙 氧基）-苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫-喳啉-4-基卜乙醯胺係藉由添加 嗎福啉（0.400毫升，4.0毫莫耳），其具有乙醇（1毫升）中之微 量氰化鈉，製自（4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二 氫-2Η-喹啉小羰基卜苯氧基）-醋酸乙酯（0.050克，0.096毫莫 耳），於HPLC純化後，獲得63%產率之（2S，4R)-N_(4·氯笨 基）-N-{2-甲基-l-[4-(2-嗎福p林-4-基-2-酮基-乙氧基）-苯甲酿 基]-1，2,3,4-四氯-口奎琳_4-基}-乙酿胺。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.13 (m5 4H)3 2.01 (s5 3H)? 2.27 (m? 1H)? 3.52-3.63 (m，8H)，4.67 (s，2H)，4_76 (m，1H)，5_57 (brs，1H)，6.49 (d，1H)5 6.70 (d，2H)， 6.90(t，lH)，7.13-7,28(m，6H)，7.36(d，2H). MSm/z： 562 (M+l). N-(4_氣苯基)-N_[(2S，4R)-l-(4j基-3_乙稀基苯甲酿基)_2_甲基 -1，2,3,4_四氩喹啉-4-基】乙醯胺（B_i2〇) N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-氟基-3-乙烯基苯甲醯基）_2_曱基 # ]，2,3,4-四氫喹啉冰基]乙醯胺係按照一般程序B，以氯化4- 氟基-3-乙烯基苯曱醯取代氯化6-三氟曱基菸鹼而製成。（氣 化4-氟基-3-乙稀基苯甲醯係於4個步驟中，製自3-漠基_4•氣 苯甲酸。經由在苯/甲醇（4/1)中，於室溫下以三甲基矽烧基 重氮甲烷（1.5當量）處理，使3-溴基斗氟苯曱酸轉化成3_溴基 -4-氟基笨甲酸曱酯。然後，於催化用之二氯雙（三苯膦）把（工工) (0.1當量）存在下，在80°C及氬大氣下，與三丁基（乙烯基） 錫（1.2當$ )在DMF中反應，接著為水溶液處理與標準層析 (10%醋酸乙酯/己烷），產生本氟基各乙烯基苯曱酸曱酯。使 100881 -212- 200538127 此物質溶於甲醇/四氫呋喃/水（2/1/1)中，然後，添加氫氧化 鋰（5.0當量），並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使混合 物濃縮，使殘留物以1NHC1水溶液酸化，並以醋酸乙酯萃 取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 濃縮’而得4-氟基-3-乙稀基苯甲酸。經由於室溫下，在二氯 甲烧中，以二氣化亞硫醯（2·5當量）處理2小時，接著於真空 中移除揮發性物質，使此物質直接轉化成氯化4_氟基乙稀 φ 基苯甲醯。按照如一般程序B中所指示之其餘程序，獲得 N-(4-亂本基）-N-[(2S，4R)-l-(4-氟基-3-乙稀基苯甲酿基）_2_甲基 -1，2,3,4-四氮？奎琳-4-基]乙酿胺〇 1H-NMR (CDC13) 5 ： 1.16 (d? 3H)? 1.22-1.26 (m5 1H)5 2.03 (s5 3H)? 2.24- 2.31 (m，1H)，4.72-4.82 (m，1H)，5.31 (d，1H) 5.61 (br s，1H)，5·65 (d，1H)， 6.51 (d，1H)，6.71 (dd，1H)，6.80 (dd，1H)，6.91-7.01 (m，2H)，7.15-7.31 (m， 4H)，7.37-7.45 (m，3H). MS m/z ： 463 (M+l). φ N_(4-氣苯基)-N_[(2S，4R)-l_(4-乙氧基苯甲醯基)_2-甲基_1，2,3,4_四 氩喹啉-4-基]乙醯胺（B-121) N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4_乙氧基苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺係按照一般程序C，以溴-乙烷取代4-溴基醋酸乙酯而製成。 1 H-NMR (CDC13) 5 : 1.14 (d，3H)，1.17 (m，1H)，1.33 (t，3H)，2·02 (s，3H)， 2.25 (m，1Η)，3·93 (q5 2Η)，4.69 (m，1Η)，5·58 (bi*，1Η)，6.52 (d，1Η)，6.64 (d， 2H)，6.93 (t，1H)，7.18 (m，6H)，7.36 (d，2H). MS m/z ： 463 (M+l) -213 - 100881 200538127 (2S，4R)-l-(4-{4-【乙醯基-(4-氣苯基)-胺基〗·2_甲基-3,4_二氫_2H_喹 啉-1-羰基}苯基）-六氫吡啶_4_羧酸(B-122) (2S，4R)-l-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4·二氫-2H-4 4 -1-羰基}•苯基）-六氫ϊτ比淀-4-羧酸係製自（2S，4R)-l-(4-{4_|^ 醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H#奎#木-1-羧基}-苯基）-六氫叶b σ定-4-魏酸乙酯，其係經由溶於四氫吱σ南與乙醇中而 被水解成酸，並添加氫氧化鋰（1Ν)，及在50°C下加熱2小 φ 時。使混合物冷卻至室溫，酸化，形成白色沉澱物。將固 體過濾，於HPLC純化後獲得產物。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.10 (d? 3H)5 1.23 (m? 1H), 1.64 (m5 2H)? 2.00 (m, 5H)，2.34 (m，1H)，2·59 (m，1H)，2.84 (m，1H)，3.08 (m，1H)，3.40 (m，1H)， 3.67 (m，1H)，4.71 (m，1H)，5.58 (brs，1H)，6.57 (d，1H)，6.66 (d，2H)，6·93 (t， 1H)，7.07-7.28 (m，6H)，7.37 (d，2H)，9.30 (br，1H)_ MSm/z： 546.3 (M+l). (2S，4R)-N-(4-氣苯基)-N_{2_甲基-1_[4-(3_胺磺醯基丙氧基)-苯甲 φ 酿基丨·1，2,3,4·四氩-峻淋_4_基卜乙醯胺（B_123) 使（2S，4R)-3-(4-{4_[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-曱基-3,4-二氫 -2H-心林-1-幾基卜苯氧基）_丙烧績酸（175毫克，〇·315毫莫 耳）溶於二氯曱烷（3毫升）中，並冷卻至0°C。添加PC15(78毫 克，0.378毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌過夜。使混合 物於二氯曱烷與水之間作分液處理；使有機層以Na2S〇4脫 水乾燥’過慮’及濃縮。使粗製氣化磺醯溶於丙酮（5毫升） 中；添加濃氫氧化銨（3.5毫升）。15分鐘後，使混合物於二 氣曱烷與水之間作分液處理；使有機層以Na2S04脫水乾 100881 •214- 200538127 燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉由預備之HPLC純化， 獲得產物。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1 · 1 (d，3H)，1 · 1 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2·2 (m5 3H)， 3.2 (t，2H)，3.9 (t，2H)，4.8 (d，1Η)，5.6 (bs，1H)，6.5 (d，1H)，6.6 (d，2H)，6·9 (t，1H)，7.2 (m，8H)，7·4 (d，2H). MSm/z： 556 (M+l). 3-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基】_2_甲基_3,4-二氫喹啉 φ -1(2H)_基】羰基}苯甲酸(B_124) 3-{[(2S，4R)-4-[乙酿基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基_3,4_二氮峻p林 -1(2H)-基]Μ基}苯甲酸係按照一般程序B，以3-(氯幾基）苯甲 酸甲酯取代氯化6-三氟曱基菸鹼而製成。（3-(氯羰基）苯甲酸 甲酯係於單步驟中，製自3_(甲氧羰基）苯甲酸。將此羧酸以 氯化草醯與催化用之DMF處理，以適當產率獲得3-(氯羰基） 笨曱酸曱酯）。使3-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_曱基 -3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯曱酸甲酯以氫氧化鋰、水、 φ 甲醇及四氫呋喃水解，產生3-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺 基]-2-甲基-3,4·二氫喳啉-1(2H)_基懷基}苯甲酸。 1 H-NMR (CDC13) δ ： 1.18 (d5 3H), 1.18-1.26 (m5 1H)5 2.05 (s5 3H)5 2.27-2.39 (m，1H)，4.74-4.86 (m，1H)，5.53-5.70 (m，1H)，6.48 (d，1H)，6.88 (t，1H)， 7.13-7.24 (m，5H)，7.32 (d，1H)，7·40 (d，2H)，7.97-8.02 (m，1H)，8.12 (bs， 1H). MSm/z： 463 (M+l). (2S，4R)-N-(4-氣苯基)-N-{l-[4-(3_氰基-丙氧基)_苯曱酿基】-2_甲基 1，2,3,4-四氫喳啉_4_基卜乙醯胺（B-125) 100881 -215- 200538127 使(2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1-(4-羥基-苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氮-p奎琳-4-基]-乙酿胺’在室溫下’溶於DMF中’並添加 K2C03。添加4-溴基丁基腈，並使反應物加熱至80°c過夜。 使反應混合物於真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與水之 間作分液處理，然後，以醋酸乙酯萃取三次，以MgS04脫水 乾燥，過濾，及濃縮下降。使粗製殘留物藉矽膠層析純化 (50% EtOAc/ 50%己烷），獲得產物。 φ 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1.13 (d，3H)，1.15 (m5 1H)，1.90 (m，1H)，2.02 (s， 3H)，2.09 (m，1HX 2.30 (m，1H)，2·54 (t，2H)，3.99 (t5 2H)，4.72 (六重峰， 1H), 5.6 (bs5 1H)5 6.52 (d5 1H)5 6.65 (d? 2H)5 6.93 (t? 1H)5 7.15 (m3 5H), 7.27 (t，1H)，7·37 (d，2H). MS m/z ： 502 (M+l). (2S，4R)-N-(4-氣苯基)_N-(2-甲基-l-{4-[3-(3-甲基-[1，2,4】噚二唑-5-基)-丙氧基】-苯甲醯基}_1，2,3,4-四氩-4:淋-4_基)_乙醯胺（B-126) (2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν·(2-甲基小{4-[3-(3-甲基 _[1，2,4]嘮二唑-5- φ 基 >丙氧基]_苯甲醯基}-1，2,3,4·四氫-4：琳-4_基）-乙醯胺係製自 (2S，4R)-4-(4_{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2·甲基 _3,4_二氫-2H-喳 啉-1-羰基}-苯氧基）-丁酸甲酯。使乙醯胺肟（0.043克，0.58毫 莫耳）’在N2下，懸浮於THF中，並添加NaH (油中之60%分 散液）(0.025克，1.0毫莫耳），接著為4人分子篩，並加熱至6〇 °C ’歷經1小時。添加（2S，4Ry4-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺 基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1·羰基卜苯氧基）-丁酸甲酯，並加 熱至回流，歷經4.5小時。過濾反應物，並濃縮下降，及在 CIi2Cl2與水之間作分液處理。將水層以CH2C12萃取3x，並以 100881 -216- 200538127
MgS04脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉矽膠層析純化（100% E!tOAc) ’ 獲得（2S，4R)-N_(4_ 氯苯基）_N-(2-甲基-l-{4-[3-(3-甲基 -[l，2,4p咢二唾-5-基）-丙氧基]-苯甲醯基}-1，2,3,4·四氫奎琳-4-基）-乙醯胺，44%產率。 1H-NMR (CDC13) 5 ： 1.12 (d5 3H)5 1.13 (m? 1H)5 2.00 (s5 3H)? 2.23 (m5 2H)，2.38 (s，3H)，3.00 (m，2H)，3.96 (m，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.58 (bs， 1H)，6.49 (d，1H)，6.62 (d，2H)，6.91 (t，1H)，7.31-7.25 (m，7H)，7.34 (d，1H)· • MS m/z ： 559 (M+l). N-(4-氣苯基)-N-{(2S，4R)-l_[4-(二氟甲氧基）苯甲醯基]-2-甲基 _1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺(6-127) N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-l-[4-(二氟甲氧基）苯甲醯基]冬甲基 -1，2,3,4-四氳峻琳-4-基}乙醯胺係按照一般程序C，以氯基二 氟醋酸甲酯取代4-溴基醋酸乙酯而製成。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.16 (d，3H)，1.17 (m，1H)，2.02 (s，3H)，2.29 (m， 1H)，4.75 (m，1H)，5.58 (br*，1H)，6.52 (d，1H)，6·93 (m，3H)，7.19 (m，6H)， • 7.38(m，3H). MS m/z： 485 (M+l) (2S，4R)-N-l-[2-(4-{4-[乙酿基-(4_氣苯基)-胺基】-2-甲基-3,4-二氫 -2H-p奎琳-1_幾基}_苯氧基)_乙基】-ΙΗ-味嗤_2_叛酸酿胺（B-128) (2S，4R)-N-l-[2-(4_{4-[乙醯基 _(4-氯苯基）-胺基]-2-曱基 _3,4_二氫 •2H-峻琳-1-魏基}-苯氧基）-乙基]-ΙΗ-^米σ坐-2-叛酸酿胺係經由 在室溫下，使DMF中之NH4C1、HATU、DIEA、HOBt偶合而 製自（2S，4R)-N-l_[2-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基)-胺基]-2_曱基-3,4-二 氫-2H-喳啉小羰基卜苯氧基）-乙基]-1H-咪唑-2-羧酸，產生 100881 -217- 200538127 (2S，4R)善l-[2-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）_胺基]_2_甲基-3,4-二氫 -2H-喹啉-1_羰基}_苯氧基）_乙基]_见咪唑_2邊酸醯胺。使反應 混合物濃縮下降，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然 後，以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 濃縮下降。使殘留物藉矽膠層析純化（10〇/〇甲醇/9〇%二氯甲 烷），獲得純產物，67%產率。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.15 (d，3H)，1.17 (t，1H)，2.03 (s，3H)，2.27 (m，1H)， φ 4·26 (bs，2Η)，4.72 (六重峰，1Η)，4·78 (bs，2Η)，5.58 (bs, 1Η)，6·48 (d， 1Η)，6.64 (d，2Η)，6.91 (t，1Η)，6.98 (s，1Η)，7.03 (s，1Η)，7.08-7.40 (m，10Η). MSm/z： 572 (M+l). (2S，4R)-N-(l-{4_[3-(4_乙醯基六氩吡畊-1-基丙氧基】·苯甲醢 基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫-峻淋_4-基)_]\-(4-氣苯基)_乙酿胺(8_129) 使（2S，4R)-N-(4-氣苯基）-N-{2-曱基小[4-(3_六氮p比井-1-基-丙氧 基）-苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫^奎啉-4-基卜乙醯胺（168毫克）溶於 CH2C12(2毫升）中。添加氯化乙醯(47毫克）與DIEA (52微升）。 φ 將反應將混合物於室溫下攪拌過夜。將有機相以飽和 NaHC03(2x5毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使殘 留物藉矽膠層析純化（EtOAc)，獲得純（2S，4R)-N-(l-{4-[3-(4-乙醯 基-六氫吡畊小基）·丙氧基]-苯甲醯基}-2-曱基-1，2,3,4-四氫喹 p林-4-基）-N-(4-氣苯基）-乙酿胺（1〇〇毫克，57%)。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.13 (d3 4H)3 1.88-1.94 (m5 2H)? 2.02 (s, 3H)5 2.06 (s，3H)，2.20-2.48 (m，7H)，3.43 (bs，2H)，3.59 (bs，2H)，3.94 (t，2H)，4·74 (六重峰，1H)，5.60 (bs，1H)，6.53 (d，1H)，6.66 (d，2H)，6_91 (t，1H) 7.11-7.38 (m5 8H). 100881 -218- 200538127 MSm/z： 603 (M+l). (2S，4R)_l_(4-{4_[乙醯基-(4-氣苯基)-胺基】-2-甲基-3,4_二氫_2H-喹 啉-1-羰基}-苯基）-六氩吡啶各羧酸乙酯（B_130) (2S，4R)-l-(4-{4-[乙隨基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二鼠-2H_ 喹啉-1-羰基卜苯基）-六氫吡啶-3-羧酸乙酯係按照關於 (2S，4R)-l-(4-{4-[乙酿基-(4-氣本基）-胺基]-2-甲基·3,4-二氮-2H-峻 Ρ林_1_纟炭基卜苯基）-六氯Ρ比σ定_4_竣酸乙g旨之程序’以六氮p比σ定 φ -3-羧酸乙酯取代六氫吡啶-4-羧酸乙酯而製成，產生產物。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : U0 (d，3Η)，1·23 (t，3Η)，L23 (m，1Η)，1.77 (m， 2H)，1.94 (m，2H)，2.01 (s，3H)，2.28 (m，1H)，2.40 (m，1H)，2·77 (t，2H)， 3.62 (m，2H)，4.11 (q，2H)，4.70 (m，1H)，5.58 (brs5 1H)，6.56 (d，1H)，6.64 (d，2H)，6.92(t，lH)，7.07-7.28 (m，6H)，7.35(d，2H). MSm/z： 574.4 (M+l). 5-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4_氣苯基)胺基】_2-甲基_3,4-二氫喹啉 -1(2H)_基】幾基卜2_氟苯基)-2,2-二甲基戊酸(B-131) • 使5_(4][(2S，4RH·[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫4 啉-1(2H)-基]幾基}-2-氟苯基）-2,2-二甲基戊酸甲酯（70毫克， 0.12毫莫耳，1當量）溶於曱醇/四氫呋喃（2/1)(3毫升）中。添 加氫氧化鈉（8毫克，0.20毫莫耳，1.7當量）在水（1毫升）中之 >谷液’並將反應混合物加熱至4〇°C，歷經8小時。使混合物 濃縮，並使殘留物以1NHC1水溶液酸化，及以醋酸乙自旨萃 取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡，及 ί辰縮，而得粗製酸。藉矽膠層析純化（二氣曱烷/甲醇：99/1 至98/2梯度液），獲得純5普{[(2S，4R)_4_[乙醯基（4_氯苯基）胺 100881 -219- 200538127 基]-2_甲基-3,4-二氫喳啉·1(2Η)-基機基苯基）_2,2_二甲基 戊酸（56毫克，84%)。 1H-NMR (CDC13 ) (5 : 1.15 (d，3H)，1.50 (m5 4H)，2.05 (s，3H)，2.30 (m， 1H)，2.55 (m，2H)，4.80 (m，1H)，5.60 (m，1H)，6·55 (d，1H)，6.75 (d，1H)， 6.90 (m，3H)，7·20·7·40 (m，6H). MSm/z： 565 (M+l). (2S，4R)_N_(4_氣苯基）_N_(2·甲基 _l-{4-[3_(2-酮基四氩吡咯 _1_基)_ φ 丙氧基】_苯甲醯基}-1，2,3,4_四氫啉_4_基)·乙醯胺(Β_132) 使Ν-(3-羥丙基）-2-四氫吡咯酮，在室溫下，溶於苯中，伴 隨著 PPh3(0.044 克，0.16 毫莫耳），添加（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-N-0(4-羥基-苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫—奎琳-4-基]-乙醯胺 (0.100克，0.22毫莫耳），並攪拌5分鐘。添加DEAD (0.029克， 〇·16毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌18小時。使反應物 濃縮，並藉矽膠層析純化（4% MeOH/96% CH2 Cl2至5% MeOH/ 95% CH2 Cl2 至 6% MeOH/94% CH2 Cl2)，獲得產物，45% 產率。 φ 1H-NMR (CDC13) : 1·13 (d，3Η)，1.14 (m，1Η)，1·96 (m，4Η)，2.02 (s， 3H)，2.34 (t，3H)，3.39 (q，4H)，3.90 (m，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.59 (bs， 1H)，6.52 (d，1H)，6_63 (d，2H)，7.18 (m，6H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 560 (M+l). (2S，4R)_N-(4-氣本基)_N-{l-[4_(3-乙基-2_網基_四氮v亏峻基甲氧 基)-苯甲酿基】-2-甲基·1，2,3,4-四氫奎淋_4-基}_乙醯胺(B-133) (2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν-{1·[4-(3-乙基-2_嗣基-四氮口号唾-5-基曱 氧基）-苯曱醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫琳-4-基}•乙醯胺係按 照參考資料Ze" 2002, 43 (46)，8327)，製自（2S，4R)-N-(4- 100881 -220- 200538127 氣苯基）-N-{2-甲基-l-[4-(2-酮基-四氫呤唑-5-基甲氧基）-苯甲醯 基]-1，2,3,4-四氮奎琳-4-基}-乙驢胺。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.15 (m，7H)，2.03 (s，3H)，2.27 (m，1H)，3.28 (q， 2H)，3.47 (m，1H)，3.63 (t，1Η)，4.05 (d，2H)，4.73 (m，2H)，5.58 (bs，1H)， 6.47 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). MS m/z ： 563 (M+l) 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4_氣苯基)胺基】_6-氣基_2_甲基_3,4-二氫 φ 喳啉·1(2Η)·基]叛基}苯氧基)_2,2_二甲基丁酸(Β_134) N-[(2S，4R)-6-氯基-1_(4-甲氧苯甲醯基）_2_甲基-l，2,3,4-四氫喹 啉-4-基]-Ν-(4·氣苯基）乙醯胺係按照關於4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯 基（4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯氧 基）-2,2-二甲基丁酸所述之程序，被精巧地製成4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_6·氯基-2·甲基-3,4-二氫4：琳-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸。 1H-NMR (CDC13) (5 : 1.10 (d，3H)，1.13 (t，1H)，1.24 (s，6H)，2.01 (s，3H)， φ 2·03 (t，2H)，2·27 (m，1Η)，3·96 (t，2Η)，4.71 (六重峰，1Η)，5.54 (bs，1Η)， 6.43 (d，1H)，6.65 (d，2H)，6.89 (d，1H)，7_10-7·20 (m，5H)，7.38 (d，2H)· MS m/z： 583 (M+l). (2S，4R)-4-[4-(4-{4-[乙醯基-(4·氣苯基）胺基】-2-甲基-3,4-二氫-2H- 口奎淋-1_羰基}-苯基)-六氩吡畊-1-基]_2,2·二甲基-丁酸甲酯 (Β-135) (2S，4R)-4-[4-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）胺基]·2_ 甲基 _3,4_二氫 -2Η-ρ奎琳-1-幾基}-苯基）-六氫叶{^井小基]_2,2_二甲基_丁酸甲酯 係藉由胺基曱酸酯之移除，製自（2S，4R)斗(4-{4-[乙醯基-(4-氯 100881 -221 - 200538127 苯基）-胺基>2-甲基_3,4·二氫-2H-喹啉-1-羰基卜苯基）_六氫峨命 小羧酸乙酯。使（2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基碎甲基 -3,4-二氫-2H-喹啉小羰基}-苯基）-六氫吡畊·丨_羧酸乙酯溶於乙 月月（2宅升）中。添加埃基二甲基碎烧’並使反應物於室溫下 擾拌過夜。藉由添加甲醇（1毫升）使過量之試劑淬滅，並使 混合物於減壓下濃縮。使粗製殘留物於醋酸乙酯與飽和碳 酸氫鈉水溶液之間作分液處理。將萃液以1 Μ氫氧化納、飽 鲁 和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗條，以硫酸納脫水乾燥，過 渡’濃縮’及藉石夕膠層析純化，產生Ν-(4-氯苯基甲基 -1-(4-六氫外!：_ -1-基·苯甲醯基）-1，2,3,4-四氫奎琳-4-基]-乙醯 胺。 使（2S，4R)-N-(4-氣苯基）_Ν-[2-甲基-1-(4-六氫ρ比啡-1-基-苯甲酸 基）-1，2,3,4-四氫奎淋_4_基]-乙醯胺，在室溫下，溶於DMF中。 添加K2 CO3 ’接者為4->臭基-2,2-二甲基-丁酸曱g旨，並使反應 物於90°C下攪拌過夜。使反應混合物於真空中濃縮。使殘 φ 留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後，以醋酸乙酯 萃取三次，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。使粗製 殘留物藉HPLC純化，獲得產物。 1H-NMR (CDC13) δ : 1.12 (d，3H)，1.18 (s+m，7H)，1.75 (m，2H)，2.01 (s，3H)，2.32 (m，3H)，2·52 (m，4H)，3.16 (m，4H)，3.64 (s，3H)，4.71 (m，1H)， 5.60 (brs，1H)，6.56 (d，1H)，6.62 (d5 2H)，6.93 (t，1H)，7.08-7.29 (m，6H)， 7.36 (d5 2H). MSm/z: 631(M+1). 100881 -222- 200538127 (2S，4R)-4_(4-{4-【乙醯基_(4_氣苯基)_胺基】_2_甲基-3,4-二氫_2H_4 啉小羰基}_苯氧基)_2_甲基-丁酸甲酯（B_136) 使（2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν-[1-(4-羥基苯甲醯基）-2_甲基4,2,3,4、 四氫啉-4-基]-乙醯胺（230毫克，0.531毫莫耳），在室溫下， 溶於DMF(5毫升）中。添加Cs2C03(433毫克，1.33毫莫耳）， 接著為4-氯基-2-甲基-丁酸甲酯（120毫克，0.796毫莫耳），並 使反應物攪拌過夜。使混合物於二氯甲烷與水之間作分液 φ 處理；使有機層以Na] S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 製殘留物藉矽膠層析純化（1/1己烷/醋酸乙酯-醋酸乙酿梯 度液），獲得產物。 1H-NMR (CDC13) 5 : U (d，3H)，1.2 (d，3H)，1.2 (m，1H)，1.8 (m，1H)， 2·0 (s，3H)，2·1 (m，1H)，2.2 (m，1H)，2.7 (m，1HX 3·7 (s，3H)，3·9 (t，2H)， 4.7 (m，1H)，5.6 (bs，1H)，6.5 (d，1H)，6.6 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，6H)， 7.4 (d? 2H). MSm/z： 549 (M+l). φ (2S，4R)-N-l-[2_(4-{4_【乙醯基-(4-氣苯基)-胺基]_2·甲基-3,4_二氫 •2H-喳淋-1-羰基}_苯氧基)_乙基】-1H-咪唑_2_羧酸(B_137) 使（2S，4R)-N_(4-氯苯基）-Ν-[1·(4-經基-苯甲醯基）_2_ 甲基 _1，2,3,4_ 四氫-喹啉-4-基]-乙醯胺（0.165克，0.38毫莫耳），在室溫下， 溶於DMF中，並添加K2CO3(0.315克，2.28毫莫耳）。添加ι<2-漠-乙基）-1Η-σ米嗤-2-叛酸甲g旨（0.304克，1·14毫莫耳），並使反 應物加熱至80°C過夜。使反應混合物於真空中濃縮。使殘 留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後，以醋酸乙酯 萃取三次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。使粗製 100881 -223 - 200538127 殘留物藉石夕膠層析純化（5〇% Et〇Ac/50%己烧），獲得 (2S，4R)-N-l-[2-(4-{4_[乙醯基 _(4_ 氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二氫 -2H-p奎琳小戴基卜苯氧基 > 乙基]味唾叛酸甲酯（〇176 克，83%)。 使遠S旨經由溶於四氫吱喃與乙醇中而被水解成酸，並添 加氫氧化鈉（1N)。將混合物於室溫下攪拌4小時。使混合物 冷卻至室溫，酸化，形成白色沉澱物。將固體過濾，而得 產物，74%產率。 1H-NMR (CDC13 ) 6 ·· 1.13 (d，3H)，1.15 (t，1H)，1.98 (s，3H)，2.27 (m，1H)， 4·29 (bs，2H)，4·72 (六重峰，1H)，5.09 (bs，2H)，5.58 (bs，1H)，6·48 (d，1H)， 6.64 (d，2H)，6.91 (t，1H)，6·98 (s，1H)，7.03 (s，1H)，7.08-7.40 (m，10H)，8.65 (bs，1H). MSm/z： 573 (M+l) 4_(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基】_2_曱基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)·基陳基}苯基)_2,2_二甲基丁酸取138) 使4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_甲基_3,4_二氫喹 啉-1(2H)-基機基}苯基）-2,2-二曱基丁酸甲酯溶於甲醇/四氫 呋喃/水（2/1/1)中，然後，添加氫氧化鈉（3當量），並將反應 混合物於40 C下擾拌過夜。使混合物濃縮，使殘留物以 IN HC1水溶液酸化’及以醋酸乙g旨萃取。將有機層以鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4二氫喹啉_ι(2Η)-基懷基} 苯基）-2,2-二甲基丁酸。 1H-NMR (CDC13) 5 : U4 (d，3H)，1.22 (s，6H)，1.22-1.26 (m，1H)，1.75 100881 -224- 200538127 (ddd，2H)，2.03 (s，3H)，2.24-2.32 (m, 1H)，2.49 (ddd，2H)，4.72-4.80 (m，1H)， 5.60 (br s，1H)，6.49 (d，1H)，6.89 (t，1H)，6·97 (d，2H)，7.08-7.29 (m，6H)， 7.37 (d5 2H). MSm/z： 533 (M+l). 5_(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基)(乙醇醯基)胺基】-2-甲基-3,4-二氫喹 啉-1(2H)·基I羰基}苯基)_2,2_二甲基戊酸(B-139) 使5_(4_{[(2S，4R)-4-[[(乙醯氧基）乙醯基](4-氯苯基）胺基]-2-甲 φ 基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2,2-二甲基戊酸甲酯（100 毫克，0.16毫莫耳，1當量）溶於甲醇/四氫呋喃（2/1)(2毫升） 中。添加氫氧化鈉（32毫克，0.81毫莫耳，5當量）在水（1毫 升）中之溶液，並將反應混合物加熱至45°C，歷經8小時， 及在室溫下20小時。使混合物濃縮，並使殘留物以1NHC1 水溶液酸化，及以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，過遽，及濃縮，而得粗製酸。藉石夕膠 層析純化，獲得純5-(4_{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基）(乙醇醯基）胺 φ 基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基機基}苯基）-2,2-二甲基戊酸 (63毫克，70%)。 1 H_NMR (MeOD) δ : 1 · 10 (d，3H)，1 · 15 (s，6H)，1.45 (m，4H)，2.45 (m， 1H)，2.50 (t，2H)，3.90-4.10 (dd，2H)，4.75 (m，1H)，5·55 (m，1H)，6.55 (d， lH)，6.95(t，lH)，7.00-7.20(m，5H)，7.30-7.55 (m，5H). MS m/z ： 563 (M+l). (2S，4R)-【4-(4-{4-[乙酿基_(4_氣苯基)-胺基】_2_甲基·3,4_二氫_2H-峻 啉小羰基}_苯基)-六氫吡畊-1-基】醋酸(B_140) (2S，4R)-[4-(4_{4-[乙醯基-(4-氯苯基）_胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H- 100881 -225 - 200538127 p奎琳-1-幾基}-苯基）-六虱t?比_ -1-基]_醋酸係按照關於 (2S，4R)-l-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H^奎 啉小羰基}-苯基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯之程序，以六氫吡畊 -1-基-醋酸乙酯取代六氫吡啶-4-羧酸乙酯而製成，產生 (2S，4R)-[4_(4-{4-[乙醢基-(4-氯苯基）-胺基]_2_甲基-3,4-二氫-2H-峻 琳-1-魏基}-苯基）-六氮p比呼-1_基]-醋酸乙g旨。 使該酯經由溶於四氫咬喃與乙醇中而被水解成酸，並添 _ 加氫氧化經（1N)，及加熱50°C，歷經2小時。使混合物冷卻 至室溫，酸化，形成白色沉澱物。將固體過濾，於HPLC純 化後獲得產物。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1.10 (d，3H)，1.20 (m，1H)，2.00 (s，3H)，2.24 (m， 1H)，3.04 (t，4H)，3.50 (m，6H)，4·70 (m，1H)，5.56 (brs，1H)，6.51 (d5 1H)， 6.63(d，2H)，6.89(t，lH)，7.07-7.25 (m，6H)，7.35(d，2H). MSm/z： 561 (M+l). (2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙醯基 _(4-氣苯基)-胺基】-2-曱基 _3,4_二氩-2H- 鲁〃奎琳-1-擬基}-苯氧基甲基)_六氫峨咬_1_叛後爷g旨（B-141) 使(2S，4R)-N-(4-氯苯基）_N-[1_(4-經基·苯甲醯基)-2-曱基 _;ι，2,3，Φ· 四氫啉-4_基]-乙醯胺（0.31克，〇_71毫莫耳），在室溫下， 溶於DMF中，並添加K2C〇3(0.392克，2.84毫莫耳）。添加4_ 溴基甲基-六氫吡啶小羧酸苄酯（0.668克，2_14毫莫耳），並使 反應物加熱至80°C過夜。使反應混合物於真空中濃縮。使 殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後，以酷酸乙 酯萃取二次’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。使粗 製殘留物藉矽膠層析純化（60% EtOAc/ 40%己烧），獲得產物 100881 - 226 - 200538127 (0.25 克，53%)。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1.13 (d，3H)，1·15 (t，1H)，1.24 (m，2H)，1.76 (m， 2H)，1.88 (m，1H)，2_04 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2·75 (m，2H)，3.68 (d，2H)， 4.17 (bs，2H)，4.72 (六重峰，1H)，5.12 (s，2H)，5.58 (bs，1H)，6.52 (d，1H)， 6.67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.38 (m，13H). MS m/z ： 666 (M+l) (2S，4R)-2_(4-{4_[乙醯基-(4-氣苯基)-胺基】-2_甲基_3,4-二氫-2H_喹 _ 林-1-叛基}-苯氧基）-N_(2_經基-乙基)-乙醜胺（B-142) (2S，4R)-2_(4_{4-[乙醯基-(4_氯苯基）-胺基]_2_曱基-3,4-二氫-2H_ p奎p林-1-魏基卜苯氧基）-N-(2-經基_乙基）-乙醯胺係藉由在室溫 下添加2-胺基-乙醇（0.145毫升，2.4毫莫耳），其具有乙醇（1 毫升）中之微量氰化鈉，製自（4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-p奎淋-1-戴基}-苯氧基）-醋酸乙g旨（〇·〇5〇克， 0.096毫莫耳），於HPLC純化後，獲得50%產率之（2S，4R)-2-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉小羰基}-φ 苯氧基）-N-(2·羥基-乙基）-乙醯胺。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.13 (m，4H)，2.02 (s，3H)，2.26 (m，1H)，2.70 (br， 1H)，3·46 (t，2H)，3.68 (t，2H)，4.41 (t，2H)，4.72 (m，1H)，5.58 (brs，1H)，6·50 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.90 (t，1H)，7.02 (br，1H)，7.13-7.28 (m，6H)，7·36 (d， 2H). MS m/z ： 536.2 (M+l). 2-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基]·2-甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)_基】擬基}苯氧基)_2甲基丙酸(B_144) 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酿基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫峻淋 100881 -227 - 200538127 -1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2-甲基丙酸係根據一般程序C，以2-溴基-2-甲基丙酸乙酯取代4-溴基醋酸乙酯而製成，獲得 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酸基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基·3,4-二氫p奎琳 1(2Η)_基機基}苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯。使此物質溶於甲醇 /四氫呋喃/水（2/1/1)中，然後，添加氳氧化鈉（3當量），並將 反應混合物加熱至40°C，歷經2小時。使混合物濃縮，使殘 留物以IN HC1水溶液酸化，及以醋酸乙酯萃取。將有機層 φ 以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉 -1(2H)-基機基}苯氧基）-2-曱基丙酸。 lU^MR(COC\3) δ ： 1.10-1.14 (m?lH)5 1.13 (d53H)5 1.53 (d?6H)5 2.24 (s，3H)，2.27-2.31 (m，1H)，4·72-4·79 (m，1H)，5.60 (br s5 1H)，6·49 (d，1H)， 6.68 (d，2H)，6.87 (t，1H)，7.11 (t，2H)，7.08-7.18 (m，4H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 521 (M+l). (2S，4R)-4-(4-{4-[乙醯基_(4_氣苯基)_胺基卜2_甲基_3,4-二氩-2H_峻 # 啉-1-羰基}-苯氧基)_2甲基-丁酸(B-145) 使（2S，4R)-4-(4-{4_[乙醯基普氯苯基）_胺基峰甲基_3,4_二氫 -2H-和林小幾基卜苯氧基）_2_甲基-丁酸甲酉旨（1〇〇毫克）溶於甲 醇/THF中，並添加氫氧化鋰（1·0Ν，2毫升）。1小時後，使 反應物酸化，並以二氯曱烷萃取。使有機層乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯一 5% MeOH/醋酸乙酯梯度液），獲得產物。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.1 (d5 3H)? 1.2 (d5 3H)5 1.2 (m? 1H)5 1.8 (m5 1H)? 2.0 (s，3H)，2.1 (m，1H)，2.2 (m，1H)，2.7 (m，1H)，3.9 (t，2H)，4·7 (m，1H)， 100881 -228 - 200538127 5.6 (bs，1Η)，6·5 (d，1Η)，6·6 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，6H)，7.4 (d，2H)， 10.6 (bs5 1H). MSm/z： 535 (M+l). 3-【l-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基】·2_甲基-3,4-二氩喹啉 -1(2Η)-基】叛基}苯基）-1Η_吡咯-3_基】丙酸(B_146)(ML00614815-001-A) N-[(2S，4R)小(4_胺基苯甲醯基）_2_甲基-ΐ，2,3,4·四氫4奎#木-4-_ 基]-Ν-(4-氯苯基）-乙醯胺係按照一般程序β，以氯化4-硝基幾 取代氯化6-二氟甲基於驗而製成，接著還原，於回流下使 用乙醇中之過量NH4 C〇2 Η、催化量Pt (硫化），歷經3〇分鐘， 過濾、，及濃縮。 使N_[(2S，4R)-l-(4-胺基-苯曱醯基）·2_甲基_ι，2,3,4-四氫-P奎啉-4-基]-Ν-(4-氯-苯基）-乙醯胺（181毫克，0.433毫莫耳）溶於冰醋酸 (6毫升）中，並加熱至90°C。使2,5-二甲氧基·四氫吱喃叛甲 酸溶於冰醋酸（2宅升）中’並逐滴添加至苯胺混合物内。於 • 90°C下15分鐘後，以水使反應物淬滅，並以二氣曱烷萃取 2X。將有機物質合併，並濃縮，及使帶黃色殘留物接受急 驟式層析（EtOAc)，獲得其相應之醛（15〇毫克，7〇%)。 於圓底燒瓶中，在0°C下，添加醛（87毫克，0175毫莫耳）、 膦酸基醋酸三乙酯（40毫升，0·201毫莫耳）、二氯甲烧（ι·5毫 升）、NaOH/H2〇(50%V/V，1.5毫升）及催化用之碘化銨。丄小 時後，使漿液於二氣甲烷與水之間作分液處理。收集有機 層，並浪細，及使殘留物接受急驟式層析（Et〇Ac)，產生 ⑹卻普卿州-冬[乙醯基伴氯苯基）_胺基]_2_甲基从二氫 100881 -229 - 200538127 -2H-峻琳-l-—基}-本基比略-3-基]-丙烯酸乙g旨（97毫克， 96%)，為白色固體。 使此產物（80毫克，0.16毫莫耳）溶於Et0Ac (3毫升）與醋酸 (1滴）中。使混合物接受ZnBr2 (7毫克，0.032毫莫耳）與i大氣 壓％氣體，歷經4小時。過濾反應混合物，濃縮，且使用 之而無需進一步純化。使粗製殘留物溶於Me〇H (2毫升）與 INNaOH (2毫升）中，並攪拌過夜。混合物係藉TLC監控，中 φ 和（1NHC1)，並於EtOAc與水之間作分液處理。使有機層濃 縮，並使粗製殘留物藉預備之HPLC純化，獲得標題化合物， 為白色固體。 MS m/z ： 556 (M+l) (2S，4R)-N-(4-氣苯基)·Ν-{1-[4-(3-二节基胺磺醯基-丙氧基)苯甲 酿基】-2_甲基-1，2,3,4-四氩-〃奎，林-4-基}_乙酿胺（8-147) 使（2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν_[1-(4-羥基-苯甲醯基）-2-甲基 _;ι，2,3,4- 四氫-喹啉·4-基]-乙醯胺（300毫克，0.693毫莫耳），在室溫下， φ 溶於DMF(10毫升）中。添加Cs2C〇3(U2克，3.46毫莫耳），接 著為3-氯-丙烷-1-磺酸二苄基醯胺（350毫克，1.03毫莫耳），並 使反應物授拌過夜。使混合物於二氣甲烧與水之間作分液 處理；使有機層以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 製殘留物藉石夕膠層析純化（2/1己烧/醋酸乙酯），獲得產物。 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.1 (d，3H)，1 · 1 (m，1H)，2.0 (s，3H)，2.2 (m，3H)， 3.0 (t，2H)，3.9 (t，2H)，4.3 (s，4H)，4·7 (d，1H)，5.6 (bs，1H)，6.5 (d，1H)，6.6 (d，2H)，6.9 (t，1H)，7.2 (m，18H)_ MS m/z ： 736 (M+l). 100881 -230- 200538127 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基)(異丁酿基）胺基】-2-甲基-3,4-二氫，奎 啉-1(2H)-基】羰基}苯氧基)-2,2_二甲基丁酸甲酯（B-148) 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(異丁 醯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯係根據一般 程序C合成，以N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4_甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]-2-甲基丙醯胺置換N-(4-氯苯 基）-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）_2-甲基_1，2,3,4_四氫喳啉-4-φ 基]乙醯胺，並以丁酸4-漠基-2,2·二甲醋取代4-溴基醋酸乙 酯。如所指示者，按照一般程序C之其餘部份，獲得 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(異丁醯基）胺基]—2-甲基_3,4_二氫喹 啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯。 1H-NMR (CDC13) δ ·· 1.12-1.26 (M16H)，2.00 (t，2H)，2.20-2.27 (m，1H)， 2.61 (sp，1H)，3.64 (s，3H)，3.91 (t，2H)，4.68-4.78 (m，1H)，5·60 (br s，1H)， 6·51 (d，1H)，6.61 (d5 2H)，6.92 (t，1H)，7.07-7.31 (m，6H)，7·39 (d，2H). MS m/z ： 592 (M+l). φ (2S，4R)-N-(4_氣苯基)_N_{2-甲基_1-[4·(3-四氩吡咯-1-基·丙氧基)· 苯甲醯基】_1，2,3,4_四氫_峻啉-4-基}-乙醯胺氓-149) 使(2S，4R)-N-(4-氯苯基）-Ν-[1-(4-羥基-苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫‘啉-4-基]-乙醯胺（〇·ι克，0.23毫莫耳），在室溫下，溶 於DMF (5毫升）中。添加k2CO3(0.317克，2.3毫莫耳）。添加 1-(3-溴·丙基）-四氫吡咯队；177克，0.92毫莫耳），並使反應物 加熱至80°C過夜。使反應混合物於真空中濃縮。使殘留物 於醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後，以醋酸乙酯萃取 三次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。使粗製殘留 100881 -231 - 200538127 物藉矽膠層析純化（10%甲醇/ 90%二氯甲烷），獲得產物（〇·〇1 克，8%)。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.13 (d5 3H)5 1.15 (t5 1H)? 1.58-1.76 (m5 2H)5 2.04 (s，3H)，2.05-2.18 (m，2H)，2.27 (m，1H)，2.38 (m，2H)，3.28 (t，2H)，3·33 (m， 4H)，3.96 (t，2H)，4·72 (六重峰，1H)，5.54 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6.67 (d， 2H)，6.88 (t，1HX 7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). MSm/z： 546 (M+l) φ (2S，4R)_N_(4-氣苯基)_N-{2_甲基_l_[4-(2_吡咯-1_基-乙氧基)-苯甲 醯基】_1，2,3,4_四氩峻啉-4-基卜乙醯胺（B-150) 使（2S，4R)-N-(4-氣苯基）-Ν_[1_(4-羥基-苯甲醯基）_2_ 甲基-1，2,3,4_ 四氫-喹啉-4-基]-乙醯胺（0.11克，〇·25毫莫耳）在室溫下，溶 於DMF中，並添加&0)3(0.207克，1·5毫莫耳）。添加1-(2-溴-乙基）-1Η-吡咯（0.088克，0.5毫莫耳），並使反應物加熱至80 °C過夜。使反應混合物於真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙 酯與水之間作分液處理，然後，以醋酸乙酯萃取三次，以 φ MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。使粗製殘留物藉矽膠 層析純化（70% EtOAc/ 30%己烷），獲得產物（〇·ιΐ4克，85%)。 1H-NMR (CDC13) δ : 1.13 (d，3H)，1.15 (t，1H)，1.98 (s，3H)，2.27 (m，1H)， 4.11 (t，2H)，4·17 (t，2H)，4·72 (六重峰，1H)，5.58 (bs，1H), 6.12 (t，2H)， 6.48 (d，1H)，6.57 (d，2H)，6.68 (t，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H). MS m/z ： 528 (M+l) 4-(4_{[(2S，4R)_4-[(4-氯苯基)(丙醯基)胺基】-2-曱基_3,4-二氫，奎啉 •1(2H)_基凍基}苯氧基)-2,2_二甲基丁睃曱酯（b_151) 100881 -232- 200538127 4-(4-{[(2S，4R)-4_[(4-氯苯基）(丙醯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳 啉-1(2H)-基機基}苯氧基）-2,2-二曱基丁酸甲酯係根據一般程 序C合成，以N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)小(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲 _基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]丙醯胺置換N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)_ 1-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺，並 以丁酸4-溴基-2,2-二曱酯取代4-溴基醋酸乙酯。（N-(4-氣苯 基）-N-[(2S，4R)小(4-甲氧苯甲醯基）-2·甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-φ 基]丙醯胺係按照一般程序A，經由以氯化4-甲氧苯甲醯置 換氣化4-氟苯甲醯，並經由以氯化丙醯取代氯化乙醯而製 成；如所指示者，按照其餘程序，獲得N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-1-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]丙醯胺）。如 所指示者，按照一般程序C之其餘部份，獲得4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(丙醯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉_1(2H)_基機基} 苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯。 lU^MR(COC\3) δ ： 1.12-1.16(m57H)5 1.22 (s56H)3 2.00 (t52H)5 2.13-# 2.31 (m，3H), 3.63 (s，3H)，3.91 (t，2H)，4.69-4.77 (m，1H)，5.60 (br s，1H)， 6.51 (d，1H)，6.61 (d，2H)，6·92 (t，1H)，7.11-7.24 (m，6H)，7.37 (d，2H). MSm/z： 577 (M+l). 3_{[(2S，4R)-4-[乙醢基(4-氣苯基)胺基】-2-甲基-3,4_二氩喹啉 -1(2H)-基】羰基}苯甲醯胺（B-152) 於3-{[(2S，4R)-4_[乙酿基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫p奎琳 •1(2H>基機基}苯甲酸(90·2毫克，0.195毫莫耳）在二曱基甲醯 胺（5毫升）中之溶液内，於室溫下，添加二異丙基乙胺（136 微升，0.780毫莫耳），接著添加六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑小 100881 •233 · 200538127 基）-N，N，N’，N，-四甲基錁（ΗΑΤυ)(110·9毫克，〇·292毫莫耳）與μ羥 基苯并三唑水合物（HOBT)(39.4毫克，〇·292毫莫耳）。使反應 物於室溫下攪拌過夜。使混合物於碳酸氫鈉（飽和）(20毫升） 與醋酸乙酯（20毫升）之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯 (20毫升）再萃取2次。將有機物質收集在一起，並以鹽水溶 液（15毫升）洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮下降，獲得亮白色固體（40毫克，定量）3-{[(2S，4R)-4-[乙 φ 醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯甲 酸。 1H-NMR (CDC13 ) 6 : 1.17 (d，3H)，1.22 (m，1H)，1.89 (bs，2H)，2.03 (s， 3H)，2.25-2.36 (m，1H)，4.78-4.93 (m，1H)，5.56-5.67 (m，1H)，6·52 (d，1H)， 6.62-6.68 (m，1H)，6.93 (m，1H)，7.15-7.27 (m，4H)，7.36-7.41 (m，3H)，7.63 (d，1H)，7.97 (d，1H). MSm/z： 462 (M+l). 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氣苯基）胺基】-2-甲基·3,4-二氫喳啉 φ -1(2Η)-基]羰基}苯基)-2,2_二甲基戊-3_烯酸(Β_153) 於5-(4_{(2S，4R)-4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 -2Η-ρ奎淋-1-羰基}_苯基）-2,2·二甲基-戊酸合成之最後步驟 中，粗製物質之純化亦允許單離5-(4_{[(2S,4R)-4-[乙醯基（4-氣 苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-2>二甲 基戊-3-稀酸，作為合成中之副產物（5毫克）。 1H-NMR (MeOD) 5 ·· 1.10 (d，3H)，1.20 (s，6H)，2.05 (s，3H)，2_45 (m，1H)， 3.20 (d，2H)，4·75 (m，1H)，5·55 (m，1H)，5.55-5.60 (m，2H)，6.55 (d，1Η)， 6·95 (t，1H)，6.90-7.05 (dd，2H)，7.05-7.20 (m，4H)，7.25-7.45 (m，4H). 100881 -234- 200538127 MSm/z： 545 (M+l). 2- {[3-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二氫峻 啉_1(2H)_基】羰基}苯基）丙醯基]胺基}-2_甲基丙酸甲酯（B-154) 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4-二氫4 p林 -1(2H)-基]幾基}苯基）丙酸甲酯係按照一般程序B ，以3-[4-(氣 羰基）苯基]丙酸甲酯取代氯化6-三氟甲基菸鹼而製成。 (3-[4-(氯羰基）苯基]丙酸甲酯係於三個步驟中，製自4-礙苯甲 φ 酸。於4-碘苯甲酸在二曱基甲醯胺中之溶液内，添加丙稀 酸曱S旨、醋酸把及三乙胺。將反應混合物加熱至1⑻。◦，歷 經5小時。而得4_(3_甲氧基-3-酮基丙小稀_1·基）苯甲酸。使此 中間物氫化’獲得4-(3-曱氧基-3-酮基丙基）苯曱酸。接著， 將此竣酸以氣化卓酿與催化用之DMF處理，以適當產率择 得3-[4-(氣魏基）苯基]丙酸甲g旨）。 使3-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_甲基_3,4_二氮峻 琳-1(2H)-基機基}苯基）丙酸甲酯（2〇〇毫克，Q.4毫莫耳，工舍 • 量）溶於甲醇/四氫呋喃（2/1)(1.5毫升）中。添加氫氧化鈉（32 毫克，0.8毫莫耳，2當量）在水(0.5毫升）中之溶液，並將反 應混合物於室溫下攪拌20小時。使混合物濃縮，並使殘留 物以1NHC1水溶液酸化，及以醋酸乙酯萃取。將有機層以 鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得 3- (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_2•曱基_3斗二氫喹啉 -1(2H)-基]魏基}苯基）丙酸（19〇毫克，97%)。 於3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基降甲基·3,4_二氫喹 啉-1(2H)-基]羰基}苯基）丙酸(50毫克，〇 1〇毫莫耳，^當量）在 100881 -235- 200538127 一氯甲烷（0.5毫升）中之懸浮液内，添加氯化草醯在二氯甲 烷中之2M溶液（82微升，〇·ΐ6毫莫耳，ι·6當量）。將反應混 合物於室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮，而得氯化 3-(4-{[(2S，4R)_4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉 -1(2H)-基]羰基}苯基）丙醯。於預先形成之氯化醯在二氯甲烷 (0.5毫升）中之溶液内，添加士胺基_異丁酸甲酯鹽酸鹽（Μ毫 克’ 0.20耄莫耳’ 2當量）與二異丙基乙胺（52微升，0.30毫莫 φ 耳，3當量）。將反應混合物於室溫下攪拌20小時，並濃縮。 使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水、鹽水洗滌，然後，以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層 析純化（醋酸乙酯/己烷：4八至1〇/〇梯度液），獲得 2-{[3-(4-{[(2S，4R>4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹 琳-1(2Η)-基機基}苯基）丙醯基]胺基卜2_甲基丙酸甲酯（1〇5毫 克，46%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : U5 (d，3Η)，1.45 (d，6Η)，2.05 (s，3Η)，2.30 (m， # 1H)，2·40 (t，2Η)，2·9〇 (t，2H)，3·70 (s，3H)，4.80 (m，1H)，5.60 (m，1H)，5.90 (s，lH)，6.55(d，lH)，6.90(t，lH)，6.90-7.15(m，8H)，7.40(d，2H). MSm/z： 590 (M+l). (2S，4R)-[3_(4_{4-[乙酿基_(4-氣苯基)-胺基】_2-甲基-3,4-二氫_2Η·τ»奎 啉小羰基}-苯氧基)-丙基】-乙基-胺甲基酸甲酯（Β-155) 使（2S，4R)-[3-(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 -2Η-ρ奎琳小魏基}-苯氧基）-丙基]胺甲基酸曱酉旨（41毫克，0.074 毫莫耳）溶於THF/DMF (10 : 1，3毫升）中。於此溶液中，添 加氫化鈉（2毫克，0.089毫莫耳），接著為蛾化乙烧（14毫克， 100881 -236 - 200538127 0.089毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌7小時，並藉由添加 1宅升水使反應坪滅。使化合物在減壓下濃縮，並溶於DCM (15毫升）中。以飽和NaHC〇3水溶液（15毫升）、水（15毫升）及 鹽水（15毫升）洗滌反應混合物。使有機相以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（5/95 醋酸乙酯/己烷-50/50醋酸乙酯/己烷梯度液），獲得微黃色 固體產物（15毫克，35%)。 1H-NMR (CDC13，300MHz) 5 : 0.68-0.83 (m，2H)，1.00-U4 (m5 2H)， 1.18-1.26 (m，3H)，1.23 (t，3H)，1.59-1.67 (寬廣，1H)，1.61-1.64 (寬廣， 1H)，1.96-2.02 (m，5H) 2.26-2.31 (m，1H)，3.25-3.37 (m，4H)，3.62-3.64 (m， 3H)，3.89-3.91 (m，2H)，4.73-4.77 (m，1H) 5.5-5.65 (寬廣，1H)，6.50-6.93 (m，4H)，7.12-7.39 (m，8H). MS m/z ： 579 (M+l). (2S，4R)_N-(4_氣苯基)-N-{l_[4-(3-二乙胺基-2-幾基·丙氧基)_苯甲 酿基】-2·甲基-1，2,3,4-四氩-峻，林-4-基}-乙酿胺（B-156) (2S，4R)-N-(4-氣苯基）-N_[2-曱基小(4-環氧乙烧基曱氧基-苯甲 醯基）-1，2,3,4-四氫4木-4-基 > 乙醯胺係按照參考資料 {Tetrahedron Lett 2002, 43 (46), 8327)，進一步被精巧地製成 (2S，4R)-N-{l-[4-(3-胺基-2-經基·丙氧基）-苯甲酿基]-曱基 -1，2,3,4-四氫-p奎淋-4-基}-N-(4-氣苯基）-乙酷胺。於室溫下，使 該胺與二氯曱烷中之乙醛、Na(OAc)3BH反應過夜。然後， 以INNaOH洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。 使粗製殘留物藉HPLC純化，獲得產物，38%產率。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.05-1.23 (m，10H)，2.03 (s，3H)，2.27 (m，1H)， 100881 -237 - 200538127 2.69-2.95 (m，6H)，3.85 (m，1H)，3.98 (m，1H)，4.18 (m，1Η)，4·72 (六重 峰，1H)，5.58 (bs，1Η)，6·58 (d，1Η)，6·67 (d，2H)，6·86 (t，1Η)，7.08-7.35 (m， 6H)，7.38(d，2H)· MSm/z： 564 (M+l) (2S，4R)小[3-(4-{4_[乙醯基-(4-氯苯基)-胺基】-2_甲基-3,4-二氫_2H_ 喳啉-1-羰基}-苯氧基)-丙基】-1Η-咪唑-2-羧酸(B-157) (2S，4R)-l_[3_(4-{4-[乙醯基-(4_氯苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 φ -2H-喳啉-1-羰基}_苯氧基）-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸係製自 (2S，4R)-l_[3_(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2_曱基-3,4-二氫-2H_ 喳啉小羰基}-苯氧基）-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。經由使該 酯（0.100克，0.16毫莫耳）溶於四氫咬喃與乙醇中而水解成 酸，並添加氫氧化鈉（1N)。將混合物於室溫下攪拌4小時。 使混合物冷卻至室溫，酸化，形成白色沉澱物。將固體過 濾，而得（2S，4R)-l_[3_(4-{4-[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2-甲基_3,4_ 二氫-2H-喳啉-1-羰基卜苯氧基）-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸，65%產 φ 率。 MSm/z： 587 (M+1).
[4_(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4_氱苯基)胺基卜2_甲基-3,4-二氫喳啉 _1(2H)_基】擬基}苯基）六氫吡啶小基】酷酸(B_158) [4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4·氣苯基）胺基]_2·甲基-3,4-二氫喹 啉-1(2H)-基機基}苯基）六氫吡啶小基;|醋酸係按照一般程序 B ’以4-(4-(氯戴基）苯基）六氫外定小緩酸第三丁酯取代氯化 6-三氟曱基菸鹼而製成（4-(4-(氣羰基）苯基）六氫毗啶-1_羧酸 第三-丁酯係經由將4-(1-(第三·丁氧羰基）六氫吡啶-4-基）苯甲 100881 - 238 - 200538127 酸以氯化草醯與催化用之DMF處理，接著移除揮發性物質 而製成）。按照如一般程序B中所指示之其餘程序，獲得其 相應Boc-保護之胺。 經由將化合物在4NHC1/二氧陸圜中攪拌3小時，接著濃 縮，移除羧酸第三-丁酯。將所形成之鹽酸鹽（4〇毫克，〇 〇79 宅莫耳）’於65°C下，在乙腈（3毫升）、溴醋酸乙酯（88微升， 〇·79毫莫耳）及碳酸鉀（11〇毫克，〇·79毫莫耳）中加熱2小時。 使粗製漿液接受急驟式層析（5% MeOH，EtOAc)，產生其相 應之乙酯。使該酯以MeOH/THF中之NaOH皂化，然後，使其 接受預備之HPLC ’獲得標題產物，為白色固體。 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.02-1.22 (m, 1H)3 1.13 (s, 3H)5 1.92 (d, 2H)5 2.02 (s，3H)，2.10-2.38(m，3H)，2.57-2.70(m，lH)，2.79(t，2H)，3.49(s，2H)，3.65-3.80 (m, 2H)，4·55 (bs，1H)，4.70-4.82 (m，1H)，5.40-5.75 (m，1H)，6.48 (d， 1H)，6.88 (t，1H)，7.00-7.30 (m，8H)，7.37 (d，2H) MSm/z： 560 (M+l) • (2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙醯基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氩-2H- 喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁醯胺(B-159) (2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙酿基-(4-氣苯基）-胺基]-2-甲基-3,4-二氫 -2H-喹琳_1-羰基卜苯氧基）-丁醯胺係經由在室溫下，使DMF 中之 NH4a、HATU、DIEA、HOBT 偶合，而製自（2S，4R)_4-(4-{4-[乙 醯基-(4-氯苯基）-胺基]-2_甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羰基}-1-亞 乙基-戊-2,4-二烯基氧基）-丁酸，產生（2S，4R)-N-4-(4-{4-[乙醯基 -(4-氣苯基）-胺基]-2-曱基-3,4-二氫_2H-喳啉小羰基}-苯氧基）-丁 醯胺。使反應混合物濃縮下降，並於醋酸乙酯與水之間作 100881 -239 · 200538127 分液處理’然後’以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及濃縮下降。使殘留物藉矽膠層析純化（10%甲 醇/ 90%二氯甲烧），獲得純（2S，4R)-N_4-(4-{4-[乙酸基-(4-氯苯 基）-胺基]-2-甲基_3,4_二氫·2Η_喳琳-1-羰基卜苯氧基）_丁醯胺， 46%產率。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1 · 13 (d, 3Η)，1 _ 15 (t，1Η)，1.68 (bs，2Η)，2.04 (s， 3H)，2.08 (m，2H)，2.27 (m，1H)，2.38 (t，2H)，3.97 (t，2H)，4.72 (六重峰， φ 1H)，5·48 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6.67 (d，2H)，6.86 (t，1H)，7.08-7.35 (m，6H)， 7.38 (d, 2H). MS m/z ： 520 (M+l) 4_(4-{【(2S，4R)_4_[乙醯基(4-氣基_2_甲基苯基）胺基】-2-甲基-3,4-二 氩喳淋_1(2H)_基】擬基}苯氧基)_2,2_二甲基丁睃甲酯（B-160) 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣基-2-甲基苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酯係按照 一般程序C，製自Ν-(4·氣基-2-甲基苯基）-N_[(2S，4R)-l-(4_曱氧苯 φ 甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉_4_基]乙醯胺，以丁酸4-溴基 -2,2-二甲酯取代4-溴基醋酸乙酯，產生4-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基 (4-氯基-2-甲基苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]幾基} 苯氧基）-2,2·二甲基丁酸曱酯。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.10 (d，3H)，1.25 (s，6H)，L95 (s，3H)，2.05 (t，2H)， 2.20 (m，1H)，2_30 (s，3H)，3.70 (s，3H)，3.95 (t，2H)，4.75 (m，1H), 5.60 (m， 1H)，6.50 (d，lH)，6·60 (d，2H)，6.95 (t，1H)，7.15-7.30 (m，6H)，7.40 (s，1H). MS m/z： 577 (M+l). 100881 -240- 200538127 4_(4_{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣基-2-甲基苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)_基]羰基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(B-161) 使4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯基-2-甲基苯基）胺基]_2_甲基 -3,4-二氳p奎琳-1(2H)-基機基}苯氧基）-2,2_二甲基丁酸甲酯（6〇 毫克，0.10毫莫耳，1當量）溶於曱醇/四氫呋喃（2/1)(0.8毫升） 中。添加氫氧化鈉（12毫克，0.30毫莫耳，3當量）在水（〇·3毫 升）中之溶液，並將反應混合物加熱至40°C，歷經2小時。 _ 使混合物濃縮，並使殘留物以IN HC1水溶液酸化，及以醋 酸乙醋萃取。將有機層以鹽水洗務，以硫酸鎂脫水乾燥， 過遽’及?辰細’而得4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙酿基（4-氯基-2-甲基苯 基）胺基]-2-甲基-3,4-二氳喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基)_2,2_二曱 基丁酸（50毫克，89%)。 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.10 (d，3H)，1.25 (s，6H)，1.90 (s，3H)，2·05 (m， 3H)，2·30 (s，3H)，3.95 (t5 2H)，4·75 (m，1H)，5·60 (m，1H)，6.50 (d，1H)，6·60 (d，2H)，6.90 (t，1H)，7.10-7.35 (m，6H)，7.40 (s，1H). • MSm/z： 563 (M+l). 2-(4_{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基)胺基】-2_甲基_3,4_二氩喹啉 _1(2H)·基】幾基}苯基）四氫吡咯小羧酸苄酯（B-162) 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉 -1(2H)-基機基}苯基）四氫吡咯小羧酸芊醋係按照一般程序 B，以2-(4-(氣羰基）苯基）四氫吡咯_1_羧酸芊酯取代氯化孓三 氟曱基菸鹼而製成。（2-(4-(氯羰基）苯基）四氫吡咯小羧酸芊酯 係經由將4-(1-(苄氧羰基）四氫吡咯-2-基）苯甲酸以氯化草醯 與催化用之DMF處理，接著移除揮發性物質而製成）。按照 100881 -241 - 200538127 如一般程序B中所指示之其餘程序，獲得2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙 醯基（4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫峻淋-1(2H)-基]数基}苯 基）四氫卩比洛-1-魏酸；S旨。 1H-NMR (CDC13) 5 ： 1.00-1.20 (m? 1H)? 1.12 (s? 3H)? 1.68-1.90 (m5 3H)? 2.02 (s5 3H)? 2.15-2.40 (m5 2H), 3.48-3.70 (m? 2H), 4.70-5.20 (m5 4H)? 5.42-5.75 (m，1H)，6.40-6.75 (m，2H)，6.90-7.42 (m，15H). MSm/z： 622 (M+l) 鲁 N_(4-氣苯基)-N_[(2S，4R)_l-(4-乙基_3_敗苯甲酿基)_2•甲基_i，2,3,4_ 四氩喳啉-4-基】乙酿胺（B_163) N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4•乙基-3-氣苯甲醯基）—2_甲基 -1，2,3,4-四氫口奎淋-4-基]乙酸胺係按照一般程序β ，以氯化4· 乙基-3-氟本甲酿取代氣化6-二氟1甲基於驗而製成。（氣化4_ 乙基-3-氟苯甲醯係於五個步驟中，製自市購可得之4_溴基各 氟苯甲酸。使4-溴基-3-氟苯甲酸(0.828克，3.8毫莫耳）溶於2〇 毫升苯/曱醇（5 : 1)混合物中。於上述混合物中，添加三曱 _ 基石夕烧基重氮甲烧’直到反應物顯示淡黃色為止。將其攪 拌30分鐘，並濃縮下降，產生4-溴基-3-氟基苯曱酸曱酯。使 4-溴基-3-氟基苯甲酸曱酯溶於2毫升DMF與乙烯基三丁基 錫（0.431毫升，1.5毫莫耳）中，並以氮氣脫氣5分鐘。於上述 混合物中，添加Pd(PPh3)2Cl2(0.086克，0.12毫莫耳），並使用 冷凝器在80°C下加熱16小時。冷卻至室溫，並以醋酸乙酉旨 稀釋’及以KF在水中之10%溶液洗滌。將混合物於室溫下 攪拌〜30分鐘，然後過濾，及以醋酸乙酯（3χ)萃取水溶液。 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。使殘留物濃縮下降， 100881 -242- 200538127 並以100%己烷至10%醋酸乙酯/90%己烷純化，產生0140 克，63% 3-氟基冰苯甲酸乙烯甲酯。於pw碳（1〇%)存在下， 使3-氟基-4-苯甲酸乙稀甲g旨（〇·750克，4.1毫莫耳）在乙醇中還 原，提供4-乙基-3-氟基苯甲酸甲酯（〇·45〇克，59%)。使4-乙基 -3-氟基苯甲酸甲酯經由溶於四氫呋喃與甲醇中而水解成 酸，並添加氫氧化鈉（1N)。將混合物於室溫下攪拌過夜。 使混合物冷卻至室溫’以IN HC1酸化至pH = 5，形成白色沉 φ 澱物（〇.2%克，65%)。將固體過濾，而得4-乙基-3-氟苯甲酸。 使該酸如一般程序B中所述轉化成氯化醯）。 iH-NMRCCDC^：^ : L12(m，lH)，1.13(d，3H)51.18(t，3H)52.02 (s， 3H)，2.27 (m，1H)，3.58 (q，2H)，4.75 (六重峰，1Η)，5·59 (bs，1H)，6.52 (d，1H)，6·72 (d，1H)，6.89-7.00 (m5 3H)，7.14-7.21 (m，3H)，7.28 (d，1H), 7.36 (d5 2H). MSm/z： 465 (M+l). N_(4·氣苯基)-N_[(2S，4R)_l_(4-乙基-3,5_二氟苯甲酿基)_2_甲基 春 _1，2,3,4_四氣这奎淋_4_基]乙酿胺 N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l_(4-乙基_3,5-二氟苯甲醯基片曱基 -1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺係按照一般程序b，以氯化4_ 乙基-3,5-二氟苯甲醯取代氣化6-三氟甲基菸鹼而製成。（氯 化4-乙基-3,5-二氟i苯甲醯係於兩個步驟中，製自3，^_二氣苯甲 酸。於3,5-二氟苯曱酸在四氫味喃中之溶液内，於下， 添加鋰二異丙基胺。將反應混合物於_78。〇下攪拌工小時 後，添加碘化乙烷，並將反應混合物於室溫下攪拌2小時， 而得4-乙基-3,5-二氟苯曱酸。接著，將此羧酸以氯化草醯與 100881 -243 - 200538127 催化用之DMF處理，以適當產率獲得氯化4-乙基-3,5·二氟苯 甲醯）。按照如一般程序Β中所指示之其餘程序，獲得Ν-(4_ 氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-乙基-3,5-二貌苯甲酿基）_2-甲基-ΐ，2,3,4_ 四氫ττ奎琳-4-基]乙醯胺。 1H-NMR (CDC13 : 1.05 (t，3Η)，1.15 (d，3Η)，2.05 (s，3Η)，2.30 (m，1Η)， 2.60 (q，2H)，4.75 (m，1H)，5.55 (m，1H)，6.50 (d，1H)，6·85 (d5 2H)，7·00 (t， 1H)，7.2 (m，3H)，7.25-7.45 (m，3H). • MSm/z： 483 (M+l). 4-【(5_{[(2S，4R)_4·[乙酿基(4_氣苯基)胺基卜2_甲基_3,4_二氩峻淋 _1(2H)_基】叛基}〃比咬_2_基）氧基】_2,2_二甲基丁酸(B-165) 4-[(5-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_曱基·3,4-二氫喹 啉-1(2Η)-基]幾基}峨啶基）氧基]_2,2_二甲基丁酸係製自 4-[(5-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]_2_甲基_3,4_二氫喹啉 -1(2H)-基]幾基卜啶-2-基）氧基]-2,2-二甲基丁酸甲酯。使 4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氯苯基）胺基;]_2_甲基_3,4_二氫喳啉 # -1(2H)-基]幾基卜比啶-2-基）氧基]-2,2-二甲基丁酸甲酯（0.005 克’ 0.0086毫莫耳）’經由溶於四氫吱喃與甲醇中而水解成 酸’並添加氫氧化鈉（1N)。將混合物於室溫下攪拌過夜。 使混合物冷卻至室溫，以1NHC1酸化至ph = 5，形成白色沉 澱物（0.002克’ 42%)。將固體過濾，而得4_.脱s，4Ry4_[乙醯 基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基_3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}吡啶-2-基）氧基]-2,2-二甲基丁酸。 1H-NMR (CDC13) (5 : 〇·86 (m，1H)，1_14 (d，3H)，1.25 (s，6H)，2.01 (s， 3H)，2.04 (t，2H)，2.29 (s5 1H)，4.32 (t，2H)，4.74 (六重峰，1H)，5.53 (bs， 100881 -244- 200538127 1Η)，6·40 (d，1Η)，6·56 (d，1Η)，6·98 (t，1H)，7.16-7.31 (m，5H)，7·37 (d，2H)， 8.12 (s，1H). MS m/z ： 552 (M+l). 5-(4-{(2S，4R)_4_[乙酿基_(4_氣苯基)-胺基】-2-甲基-3,4_二氫-2H-峻 啉-1-羰基卜苯基)-2,2-二甲基·戊酸甲酯（B_166) 5-(4-{(2S，4R)_4_[乙醯基-(4-氯苯基）-胺基]_2_甲基 _3,4_二氫-2H_ 喹啉小羰基卜苯基）-2>二甲基-戊酸甲酯係按照一般程序 鲁 B ’以5_[4_(氣幾基）苯基]-2,2-二甲基戊酸曱酯取代氯化6_三i 甲基於驗而製成。（5-[4-(氯幾基）苯基]-2,2-二甲基戊酸甲醋係 於四個步驟中，製自2,2-二甲基-4_戊酸。使2,2-二甲基斗戊酸 (2克，15.6毫莫耳，1·〇當量）溶於無水甲醇(4〇毫升）中。使 溶液冷卻至0°C ;慢慢添加三曱基矽烷基重氮甲烷在己烧中 之2M溶液（11毫升’ 21.8毫莫耳，L4當量），直到反應混合 物轉變成稍微黃色為止，此表示反應已完成。使反應混合 物》辰細下降’而付2,2-一甲基冰戊酸甲自旨，為無色油（2克， φ 91%)。使2,2·二甲基斗戊酸甲酯（1.0克，7.0毫莫耳，i當量） 溶於無水二甲基甲醯胺中。將溶液以氮滌氣，並相繼添加 4-碘苯曱酸（1.7克，7.0毫莫耳，i當量）、三乙胺（u毫升’ 7.7宅莫耳，1.1當量）及醋酸鈀（79毫克，〇 35毫莫耳，〇 當 量）。然後，於氮氣下，將反應物加熱至8(rc，歷經18小時。 使反應混合物於真空下濃縮，留下黑色油，使其於水與醋 酸乙醋之間作分液處理，及萃取。分離水層，並將有機^ 以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得深 褐色固體。使粗產物藉矽膠層析純化（二氯曱烷/曱醇：98/2 100881 -245 - 200538127 至96/4梯度液），提供4-(4-甲氧羰基冰甲基-戊-1-烯基）_苯甲 酸’為淡褐色固體（915毫克，50%)。使4-(4-甲氧羰基斗甲基 戊-1-烯基）-苯曱酸(9〇〇毫克，3.4毫莫耳，1當量）溶於乙醇（13 愛升）中，然後，添加三乙胺（568微升，4.1毫莫耳，1.2當量） 與妃/碳（90毫克，1〇% pd/Q。將混合物於氫大氣下擾拌2〇 小時。於石夕藻土上過濾反應混合物，並以乙醇洗滌。蒸發 渡液，產生黃色油。使此油溶於醋酸乙酯中，並以1N鹽酸 φ 水溶液洗滌。移除水層，並將有機層以水及鹽水洗滌，然 後，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(4-甲氧羰基 -4-甲基-戊基）-苯甲酸（763毫克，85%)。使4-(4-甲氧羰基斗甲 基-戊基）-苯曱酸（763毫克，2·9毫莫耳，1當量）溶於二氣曱 烷（9毫升）中，並使溶液冷卻至〇°C。添加氣化草醯在二氯 曱烷中之2M溶液（2.9毫升，5.8毫莫耳，2.0當量），接著為 催化量之二甲基甲醯胺。將反應混合物於室溫下攪拌i小 時，然後濃縮，而得5-[4_(氣羰基）苯基]-2,2_二甲基戊酸甲酯， • 為油狀物）。於已製成之5-[4-(氯羰基）苯基]-2,二甲基戊酸曱 酯（2.9毫莫耳，1.0當量）中，添加N-(4-氣苯基）_N-((2S，4R)-2_甲 基-1，2,3,4-四氮p奎琳-4-基）乙酿胺（754宅克，2.4毫莫耳，〇·83當 量）在二氣甲烧（8毫升）中之溶液，接著為二異丙基乙胺（5〇5 微升，2.9毫莫耳，1.0當量），並將反應混合物於室溫下授 拌20小時。使混合物濃縮，並使殘留物溶於醋酸乙g旨中， 及以水、鹽水洗滌，然後，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡，及 濃縮。使粗製殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯/己烷：1/3 至1/2梯度液），獲得5-(4_{(2S，4R)_4-[乙醯基-(4_氯苯基）_胺基] 100881 -246- 200538127 甲基-3,4-二氫-2H-p奎ρ林-1-幾基}-苯基）-2,2-二甲基-戊酸甲酉旨 (675 毫克，50%)。 1H-NMR (CDC13 ) 5 : 1 · 10 (s，6H)，1 · 15 (d，3H)，1.45 (m，4H)，2·05 (s， 3Η)，2.45 (m，1Η)，2.55 (t，2Η)，3.58 (s，3Η)，4.75 (m，1Η)，5.55 (m，1Η)， 6.45 (d，1H)，6.85 (t，1H)，6.95 (d，2H)，7.05-7.35 (m，8H)_ MSm/z： 561 (M+l). (2S，4R)_N-(4-氣苯基)-N-{l_【4-(3_味嗤_1-基-丙氧基)-苯甲醯基】_2_ φ 甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉_4_基}乙醯胺（Β_167) 使(2S，4R)-N-(4-氣苯基)_Ν-[1-(4-經基·苯甲驢基)-2_ 甲基 _1，2,3,4_ 四氫·ρ奎琳-4-基]-乙酿胺（0.1克，0.23毫莫耳），在室溫下，溶 於DMF (5毫升）中。添加K2CO3(0.317克，2.3毫莫耳）。添加 1-(3-溴-丙基）-1Η-咪唾（0.174克，0.92毫莫耳），並使反應物加 熱至80°C過夜。使反應混合物於真空中濃縮。使殘留物於 醋酸乙酯與水之間作分液處理，然後，以醋酸乙酯萃取三 次，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮下降。使粗製殘留物 φ 藉矽膠層析純化（60% EtOAc/40%己烷），獲得產物（〇·〇2〇克， 16%) 〇 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.16 (d，3Η)，1.15 (t，1Η)，2.02 (s，3Η)，2.18 (m， 2H)，2·28 (m，1H)，3.85 (t，2H)，4.17 (t，2H)，4·72 (六重峰，1H)，5.58 (bs， lH)，6.52(d，lH)，6.67(d，2H)，6.84(s，lH)，6.88(t，lH)，7.03(S，lH)，7.08· 7.35 (m，6H)，7.38 (d，2H)，7.43 (s，1H). MSm/z: 543 (M+l) 100881 -247- 200538127
100881 -248 - 200538127
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ClW〇H3 00"ch3 ctx人 00、 〇^e B-97 B-98 CltX/cH3 CQ-CH3 0¾ Η3Λ^α 0Q"ch3 〇^ys iLJ^cooh H〇〇C bH3 B_99 B-100 00、 〇 αχχ 又 CH3 〇χ X 又。 1_1 B-101 B-102 班 〇Cx o^Sr^i Et、fEt ι^Λ〇/^γ〇Η cXu 00、 〇 B-103 B_104 100881 -260- 200538127
100881 -261 - 200538127
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co,ch3 人灯C, a h3c 00, 〇A〇In^a^ B-129 B-130 c，tXAH3 CltX/〇H3 OO-CHs 00-ch3 ?Hs °^a〇^ B-131 B-132 Clxu hAO^1 cuC0'CH3 人八 YEt f3 ^^°"^cR00H B-133 B-134 hA 灯 Cl 〇X 〇Λα H3c ch3 ch3 C'X^n^ch3 〇X °^x^、CH3 B-135 B-136 100881 -264- 200538127
100881 -265 - 200538127
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B-l 3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）胺基]丙醯胺 B-2 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_2·甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}-2-氟基苯氧基）-2,2·二甲基丁酸 B_3 (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）(氟基）醋酸乙酯 B-4 ^~((28,4以)-1-{4-[4-(2-胺基-2-酮基乙基）六氮峨喷小基] 苯甲醯基卜2-甲基_1，2,3,4_四氫喹啉-4_基）-N-(4-氯苯基） 乙醯胺 100881 -268 - 200538127 B_5 4_(4-{[(2S，4R)-4-[(4_氣苯基）(異丁 醯基）胺基]-2-甲基-3,4- -一氫峻琳基]幾基}苯乳基）-2,2_二甲基丁酸 B-6 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4- 二氫喹啉-1(2H)_基機基}苯氧基）丙基]胺基卜2-甲基 丙酸 B-7 N-[(2S，4R)-l-(4-第三-丁基苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫 p奎琳-4-基]-N-(4-氣苯基）乙酿胺 B-8 N_(4-氣苯基）-N_{(2S，4R)_l-[4-(3-羥基-3-甲基丁 氧基）苯 曱酿基]-2_甲基-1，2,3,4_四氫p奎琳-4-基}乙酿胺 B_9 N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-埃基苯甲醯基）-2•甲基 -1，2,3,4-四氫口奎琳-4-基]乙醯胺 _ B-10 N-((2S，4R)小{4-[3-(乙醯胺基）丙氧基]苯甲醯基}-2_曱基 -1，2,3,4-四氫喳琳-4-基）-N-(4_氣苯基）乙醯胺 B-ll N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-曱基-1_{4·[4,4,4·三氟-3-羥基 -3-(三氟甲基）丁氧基]苯曱醯基卜1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺 B-12 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）環己烷羧醯胺 B-13 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2_ 甲基 _1_{4-[3-(1Η-四唑-5-基）丙 氧基]本甲酿基}-1，2,3,4-四氣p奎琳-4-基）乙酿胺 B-14 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(環丙基魏基）胺基]-2-曱基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二曱基丁酸 # 曱酉g B-15 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2·曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}-2-氟苯基）-2,2-二曱基戊酸曱酯 B-16 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉_1(2H)_基機基}苯氧基）-2,2_二甲基丙酸 B-17 3-(4][(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）丙烷小項酸 B-18 4-(5-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基機基}·2-氟基苯氧基）_2,2_二甲基丁 酸曱酯 Β-19 Ν-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)_l-(4-氟基-3-經苯甲酿基）-2-甲 基-1，2,3,4-四氫峻琳-4-基]乙醢胺 100881 - 269 - 200538127 B-20 4_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉](2H)-基機基}苯氧基）-N，N-二乙基丁醯胺 B-21 N-{(2S，4R)-6-氯基-2-甲基-1_[(3-甲基異噚唑_5_基）羰 基;M，2,3,4-四氫喹啉-4_基}-N-(4-氯苯基）乙醯胺 B-22 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2·甲基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]叛基}苯氧基）環己烷羧酸 B-23 5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙醯氧基）乙醯基](4-氯苯基）胺基]-2· 甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)_基]羰基}苯基）-2,2-二甲基戊 酸甲S旨 B-24 4_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二 氳喹啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基)小甲基四氫吡咯-2-羧酸 B-25 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基丁醯胺 B-26 N-(4-氯苯基）_N-{(2S，4R)_2-甲基小[4-(3-吡啶-3-基丙氧 基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺 B-27 5_[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-曱基·3,4_二 氫喳啉-1(2Η)-基]Μ基}苯氧基）甲基]-2-呋喃醯胺 Β-28 Ν_(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基-1_[4-(3-六氫吡畊小基 丙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基}乙醯胺 B-29 4-(4-{[(2S，4R)斗[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基]羰基}-2,6-二氟苯氧基）-2,2-二甲基丁 酸曱酯 B-30 l-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二 氫ρ奎琳-1(2Η)-基]羰基}苯基）六氫ρ比唆-4-幾醯胺 B-31 N-{(2S，4R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯曱醯基]-2-甲基-1，2,3,4- 四氫喳啉-4_基}_Ν·(4_氣苯基）乙醯胺 B-32 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2_曱基-3,4- 二氫喹啉-1(2Η)-基]幾基}苯基）丙醯基]胺基}-2-曱基 丙酸 B-33 4-[5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2_ 甲基-3,4-二 氫喹啉·1(2Η)-基]羰基酮基吡啶·1(2Η)_基]-2,2-二曱 基丁酸甲酯 B-34 N-{(2S，4R)-l-[4-(胺基曱基）苯甲醯基]_2_甲基-1，2,3,4-四 氫峻p林-4-基}-N-(4-氯苯基）乙酿胺 100881 - 270- 200538127 Β·35 N-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]·2-甲基 _3,4- 二氫喳啉-1(2Η)-基]幾基}苯氧基）丙基]·2,2-二甲基丙 醯胺 B-36 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酿基(4-氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基]幾基}-2-氟基苯氧基）-2,2-二甲基丁 酸甲酯 Β-37 Ν-(4-氣苯基）-N_{(2S，4R)-2-甲基小[4_(2_酮基咪唑啉啶 •1-基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基}乙醯胺 B-38 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2_甲基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基)(曱基）胺基]丁酸 Β-39 Ν-(4·氯苯基）-N-((2S，4R)小{4-[(4-經基_4_甲基戊基）氧基]
苯甲醯基}-2-甲基_1，2,3,4_四氫喳啉-4-基）乙醢胺 B-40 H3-(4_{[(2S，4R)_4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2·甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯氧基）丙基]-1H-咪唑-2-羧 醯胺 B-41 N_(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2_甲基 _1_{4-[(2-酮基 _1，3_四氫哼 唑-5-基）甲氧基]苯甲醯基卜1，2,3,4_四氫喹啉-4-基）乙 醢胺 B-42 5-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-2,2-二曱基戊酸 B-43 4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2_甲基 _3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-2,2-二甲基丁酸曱酯 B-44 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-6-氣基-2-曱基 -3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丙酸 B-45 N-(4-胺基苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4_甲氧苯甲醯基）-2-甲基 -1二3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺 B-46 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,冬二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基-N-(甲磺醯 基）丁醯胺 B-47 l-(4_{[(2S，4R)-4·[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2_曱基 _3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）六氫吡啶-3-羧酸 B-48 N-{(2S，4R)-6-氯基小[(6-乙基吡啶-3-基）羰基]-2-甲基 -1，2,3,4-四氫喳啉斗基卜N-(4-氯苯基）乙醯胺 100881 -271 - 200538127
B-49 B-50 B-51 B-52 B-53 B-54
B-55 B_56 B-57 B-58 B-59 B-60 B-61 B-62 B-63 B-64 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基)(環丙基羰基）胺基]_2_甲基 -3,4-二氫峻琳-1(2H)-基]魏基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l_(3-乙基-4-氟苯甲醯基>2-甲 基-1，2,3,4-四鼠p奎琳-4-基]乙酿胺 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[3-(lH-咪唑-1-基）各甲基丁 氧基]苯甲酿基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫p奎琳-4-基）乙酸胺 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[(l-乙基六氫吡啶冰基）曱 氧基]苯曱醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫峻琳_4_基）乙醯胺 4-[(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基;1-2-甲基 _3,4-二 氫喹啉-1(2H>基]魏基}苯基)(甲基）胺基]丁醯胺 (3S)-4-(4-{[(2S，4R)-4-乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2·甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基Μ基}苯氧基）-3-經基丁酸 5 3- (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]戴基}苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺 N-((2S，4R)-l_{4-[2-(l-乙酿基六氫峨咬_4_基）乙氧基]苯 甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉_4_基）-Ν-(4_氯苯基）乙 醯胺 4- (5-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基機基}-2-氟基苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 Ν_(4-氣苯基）-N-((2S，4R)_2-甲基-1_{4·[(甲續醯基）胺基] 苯甲酿基}-1，2,3,4-四氮ρ奎琳-4-基）乙酿胺 (2S)-N-[3-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4_氣苯基）胺基]_2_曱基 •3,4-二氫喹啉-1(2H)-基機基}苯氧基）丙基]小曱基四 鼠外b洛-2-竣酿胺 4-(4-{[(2R，4S)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基)-2,2_二甲基丁酸 N-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]乙基乙醯胺 N-(4_氯苯基）-N-{(2S，4R)-H4-(4-羥基_4_曱基戊基）苯曱 醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4_基}乙醯胺 Ν·(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)小(3,5-二氟-4-羥苯甲醯基）-2-甲 基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺 [3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）丙基]胺基甲酸曱酯 100881 -272- 200538127 B-65 5-{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2H)-基]羰基}嘍吩-2-羧酸甲酯 B-66 5-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）甲基]-2-呋喃甲酸 B-67 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]魏基}苯氧基）戊醯胺 B-68 N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基小[(2_甲基嘧啶-5-基）羰 基]-1，2,3,4-四鼠0奎淋-4-基}乙酿胺 B-69 N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-l-[4-(l，l-二氧化異噻唑啶-2-基） 苯甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基}乙醯胺 B_70 N-(4-氯苯基）-：^-[(23,411)小(3,5-二氯-4-乙基苯甲醯基）-2- 甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4_基]乙醯胺 B-71 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉_1(2H)_基]羰基}苯氧基）丁酸乙酯 B-72 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）甲基]苯曱酸甲酯 B-73 1_(4_{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4_氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉_1(2H)_基]幾基}苯基）六氫吡啶-4-羧酸乙酯 B-74 N-(4_氯苯基>N-{(2S，4R)-H(6-乙基吡啶-3-基）羰基]-2呷 基-1，2,3,4-四氫p奎淋-4-基}乙酿胺 B-75 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基小[4-(3-{[(三氟甲基）石黃 醯基]胺基}丙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基} 乙醯胺 Β-76 Ν·(4·氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4-[3-(2-酮基 _1，3_四氫 嘮唑-3-基）丙氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉冰基） 乙醯胺 B-77 3-[(4-{[(2S，4R)-4·[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-曱基 _3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基）胺基]丙酸 B-78 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(3,5-二氟-4-曱氧苯甲醯基)-2- 甲基·1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺 B-79 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳 啉-1(2Η)-基機基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸 B-80 (4-{[(2S，4R：HK乙醯基（4·氣苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2Η)_基]魏基}苯氧基)(1基）醋酸 100881 -273 - 200538127 B-81 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_2-甲基 _3Λ二 氳喳啉-1(2Η)-基]Μ基}苯氧基）環己烷羧酸乙酯 B-82 (lR,2R)-2-[(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2-甲基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）甲基]環戊烷羧酸 B-83 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基 _1-{[6-(三氟甲基）吡啶-3· 基]幾基}·1，2,3,4·四氮峻琳-4-基）乙酿胺 Β-84 仏[(23,41〇小(4-{3-[(胺基羰基）胺基]丙氧基}苯甲醯 基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]-Ν-(4-氯苯基）乙醯胺 Β-85 Ν-(4-氯苯基）_N-((2S，4R)-l-{4-[2_(lH-咪唑小基）乙氧基] 苯甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉斗基）乙醯胺 B-86 l-[3-(4-{[(2S,4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]-1H-咪唑-2-羧 酸乙酯 B-87 4_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3+二 氫喹啉-1(2H)-基機基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-88 N-(4-氣苯基）_乂{(23,411)小[4-(1，1-二氟乙基）苯甲醯 基]_2_甲基-1，2,3,4-四氫ρ奎琳-4-基}乙酿胺 B-89 N-[(2S，4R)-l-(3-{[第三丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}_4_氟 苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]-N_(4-氯苯基） 乙醯胺 B-90 l-(4-{[(2S，4R)_4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2_甲基-3,4_二 氫喳啉·1(2Η>基]毅基}苯基）六氫吡啶-3-羧醯胺 B-91 N-((2S，4R)小{4-[(1-乙醯基六氫吡啶斗基）曱氧基]苯曱 醯基卜2-甲基-1，2,3，4-四氫喳啉-4-基）-Ν-(4·氯苯基）乙醯胺 B-92 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氬喳啉-1(2Η)-基懷基}苯氧基）_2,2_二甲基戊酸 Β-93 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基]幾基}苯基）(曱基）胺基]丁酸曱酯 Β-94 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2_甲基 _3,4_二 氫喳啉_1(2H)_基機基}苯氧基)_2,2_二氟丁酸 B-95 {[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）丙基]胺基}醋酸 B-96 4-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二 氫喹琳-1(2H)_基]幾基}苯氧基）-N-乙基丁醯胺 100881 -274- 200538127 B-97 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基-1_{4-[3_(1H_吡唑-1-基）丙 氧基]苯甲醯基}-l，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺 B-98 N-(4-氣苯基）-N_{(2S，4R)-l-[(2_ 乙基嘧啶-5-基）鑛基]-2-甲 基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺 B_99 1_[3-(4][(2S，4R)_4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]-4-甲基-1H-咪 唑-5-羧酸 B-100 5-{[(2S，4R)-4·[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2·曱基-3,4-二氫 喳啉-1(2H>基]羰基}噻吩-2-羧酸 B-101 H2-(4-{[(2S,4R)_4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)_基機基}苯氧基）乙基]環丁烷羧醯胺 B-102 N-(4_氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基小[4-(2-酮基-1，3-四氫哼 唑-3-基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基}乙醯胺 B-103 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2·甲基-3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）-2-(二乙胺基）丁酸 B-104 3-[(4_{[(2S，4R)-4·[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4-二 氫喳啉_1(2Η)_基]幾基}芊基）胺基]丙酸第三-丁酯 B-105 N-{(2S，4R)小[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯基]-6-氯基-2-甲 基-1，2,3,4_四氫喳啉斗基}-N-(4-氯苯基）乙醯胺 B-106 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-2-甲基小(4-四氫吡咯-2-基苯甲 醯基）-1，2,3,4_四氫喹啉-4_基]乙醯胺 B-107 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯基）(甲基）胺基]-4-_基丁酸 曱酯 B-108 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4-[3-(111_吡咯-1-基）丙 氧基]苯甲醯基卜1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺 B-109 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[2-(異丙基胺基）-2-酮乙氧 基]苯曱醯基}·2-曱基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）乙醯胺 B-110 4_(4-{[(2S，4R)-4·[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_甲基·3,4-二 氫喳啉_1(2Η)_基機基}苯基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 Β-111 Ν_(4_氣苯基）-N_[(2S，4R)-2-曱基小(4-{2-[1-(曱磺醯基）六 氫吡啶-4-基]乙氧基}苯曱醯基）-1，2,3,4-四氫喳啉_4· 基]乙醯胺 100881 -275 - 200538127 B-112 4-(4-{[(2S，4R)_4-[(4-氣苯基）(丙醯基）胺基]·2_ 甲基 _3,4-二 氫喳啉_1(2H)_基]幾基}苯氧基）-2,2_二甲基丁酸 B-113 3-[(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)·基]幾基}苯氧基）甲基]苯甲酸 B-114 3-[(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H>基]羰基}芊基）胺基]丙酸 B-115 N-(4-氣苯基）-N_[(2S，4R)-2_ 甲基小(4-{3-[(甲磺醯基）胺 基]丙氧基}苯甲醯基）_1，2,3,4-四氫喳啉冰基]乙醯胺 B-116 4-[5-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]_2_甲基·3,4-二 氫喳啉-1(2Η)·基]羰基}-2_酮基吡啶-1(2Η)-基]-2,2-二甲 基丁酸 B-117 l_[2-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2Η>基]幾基}苯氧基）乙基]環丁烷羧酸 Β-118 Ν_(4-氣苯基）-N-((2S，4R)_2甲基-1-{4-[3-(2-酮基咪唑啉 啶小基）丙氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉_4_基）乙 醯胺 Β-119 Ν-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2_甲基小[4-(2-嗎福啉-4-基-2-酮 乙氧基）苯曱醯基]-1，2,3,4·四氫p奎淋-4-基}乙醯胺 Β_120 Ν_(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-氟基-3-乙烯基苯甲醯 基）_2_甲基_1，2,3,4_四氫峻淋-4_基]乙龜胺 B-121 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-乙氧基苯甲醯基）_2·曱基 -1，2,3,4-四氫峻# -4-基]乙醯胺 B-122 l-(4-{[(2S,4R)_4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯基）六氫吡啶_4_羧酸’ B-123 N-((2S，4R)小{4-[3-(胺基續醯基）丙氧基]苯曱醯基}_2_曱 基-1，2,3,4-四鼠ρ奎淋-4·基）-N_(4-氣苯基）乙酿胺 B_124 3-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基·3,4-二氫 喳啉-1(2Η)-基]羰基}苯曱酸 ’ Β-125 Ν-(4-氣苯基）-N_{(2S，4R)-H4-(3-氰基丙氧基）苯甲醯 基]-2_甲基·1，2,3,4·四氫ρ奎琳-4-基}乙酿胺 Β-126 Ν-(4_氣苯基）-N-((2S，4R)-2-曱基小{4-[3_(3-曱基 _；[，2 扣号 二唑_5_基）丙氧基]苯甲醯基}_1，2,3,4·四氫喳‘丄基） 乙醯胺 100881 -276- 200538127 B-127 N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-l-[4-(二氟甲氧基）苯甲醯基]-2- 甲基-1，2,3,4-四鼠ρ奎琳_4-基}乙酿胺 B-128 l-[2-(4_{[(2S，4R)-4·[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）乙基]-1H-咪唑-2-羧 醯胺 B-129 N-((2S，4R)-l_{4-[3-(4-乙酿基六氮ρ比啡-1-基）丙氧基]苯 甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）-N-(4-氣苯基）乙 醯胺 B-130 1_(4-{[(2S，4R)_4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫p奎琳-1(2H)-基]幾基}苯基）六氫ρ比唆_3_緩酸乙酉旨 B-131 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二
氫喳啉-1(2H)·基]幾基卜2-氟苯基）-2,2-二甲基戊酸 B-132 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4·[3-(2-酮基四氫吡 咯小基）丙氧基]苯甲醯基卜1，2,3,4-四氫喹啉_4_基）乙 醯胺 B-133 N-(4-氣苯基）-N_((2S，4R)-l-{4-[(3-乙基-2-S同基·1，3-四氮口号 唑-5-基）甲氧基]苯曱醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉冬 基）乙醯胺 B-134 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-6-氣基-2-曱基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-135 4-[4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_2_甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）六氫吡畊-1-基]-2,2-二 曱基丁酸曱酯 B-136 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基機基}苯氧基）-2·甲基丁酸甲酯 B-137 l-[2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4_ 二氫喳啉-1(2H)·基]羰基}苯氧基）乙基]-1H-咪唾-2-羧酸 B-138 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-2,2-二甲基丁酸 B-139 5-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基）(乙醇醯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉_1(2H)-基Μ基}苯基)_2,2_二甲基戍酸 B-140 [4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4-二 氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯基）六氫吡畊小基]醋酸 100881 -277· 200538127 B-141 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基懷基}苯氧基）甲基]六氫吡啶小羧酸 苄酯 B-142 N-(4-氯苯基）_N-[(2S，4RH-(4]2-[(2-羥乙基）胺基]_2-g同乙 氧基}苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫4琳-4-基]乙醯胺 B-143 4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]幾基}吡啶-2-基）氧基]-2,2-二甲基丁 酸甲酯 B-144 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2·甲基-3,4-二 氫喳啉_1(2H)_基機基}苯氧基）-2-曱基丙酸 B-145 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙酿基（4_氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4_二
氫喳啉-1(2H)-基]獄基}苯氧基）-2-甲基丁酸 B-146 3-[l-(4-{[(2S，4R)-4-乙醯基(4_氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)·基]羰基}苯基）-1Η-吡咯-3-基]丙酸 B-147 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4_{3-[(二苄基胺基）橫醯基] 丙氧基}苯甲醯基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基] 乙醯胺 B-148 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(異丁 醯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉·1(2Η)_基]魏基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯 B-149 N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-曱基小[4-(3-四氫吡咯-1-基 丙氧基）苯曱醯基]_1，2,3,4_四氫喳啉冰基}乙醯胺 B-150 N-(4-氣苯基）-N_((2S，4R)-2-甲基小{4-[2-(1Η-吡咯-1·基）乙 氧基]苯曱醯基}_1，2,3,4_四氫喳啉-4-基）乙醯胺 B-151 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(丙醯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)_基]幾基}苯氧基）_2>二甲基丁酸曱酯 B-152 3-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2H)-基]羰基}苯曱醯胺 B-153 (3E)_5-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4_ 二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基）-2,2-二曱基戊-3-烯酸 B-154 2_{[3-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4_氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基機基}苯基）丙醯基]胺基}-2-曱基 丙酸曱酯 B-155 [3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基)丙基]乙基胺基曱酸甲酯 100881 - 278 - 200538127 B-156 N-(4_氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4_[3-(^ 乙胺基）-2-經基丙氧 基]本甲酿基}-2-甲基-1，2,3,4-四氮峻琳-4-基）乙酸胺 B-157 l-[H4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯氧基）丙基]_ih-咪唑-2-羧酸 B-158 [4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫口奎琳-1(2H)-基]幾基}苯基）六氫P比α定-1-基]醋酸 B-159 4_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫p奎淋-1(2Η)_基]魏基}苯氧基）丁醢胺 B-160 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯基-2-甲基苯基）胺基]-2-曱 基-3,4·二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2_二甲基丁 酸甲酯 B-161 B-162 B-163 B-164 B-165 B-166 B-167 4- (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯基-2-甲基苯基）胺基卜2_甲 基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_甲基·3,4-二 氫峻淋-1(2Η)-基滕基}苯基）四氫吡洛-1-緩酸芊酯 Ν_(4-乳本基）_N-[(2S，4R)-l-(4-乙基_3_氟苯甲酿基）-2·曱 基-1，2,3,4_四氮峻淋-4-基]乙酿胺 N_(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)小(4-乙基-3,5-二氟苯甲醯基）_2_ 甲基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基]乙醯胺 4_[(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_ 甲基 _3,4-二 氫喳啉-1(2H)·基機基}吡啶-2-基）氧基]-2,2-二甲基丁酸 5- (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4·氯苯基）胺基]-2_曱基-3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]魏基}苯基)-2,2-二甲基戊酸甲酯 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[3-(lH-味唑-1-基）丙氧基] 苯曱醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫峻琳-4_基）乙醯胺 所揭示之化合物抑制PGD2之結合至CRTH2 此放射配位體細胞膜結合檢測係使用閃爍親近檢測，評 估化合物抑制pH]前列腺素DdPGD2)結合至安定地表現在 HEK-293細胞（表現之人類CRTH2受體與〇:亞單位或雜三聚 G蛋白質16係由Biosignal公司製成）中之無性繁殖人類 CRTH2受體之能力。 100881 -279 - 200538127 含有 50mM Tris-HCl (pH 7.5)、5mM MgCl2 及 ImM EDTA 之結合 緩衝劑，係於進行檢測之前立即製成。製備兩倍最後檢測 濃度下之珠粒/細胞膜溶液，其包含得自HEK-293細胞之細 胞膜（購自Biosignal之細胞膜），經無性繁殖以表現結合之 CRTH2受體，及在兩倍最後檢測濃度下之[3H]PGD2，並儲存 於冰上，然後添加至井中。製備二十倍最後檢測濃度下之 冷PGD2，並儲存於冰上，然後添加至界定非專一性結合 0 (NSB)之井中，於此項檢測中係使用Coming板# 3653。 製備化合物在100%DMSO中之10mM濃度儲備液，並儲存 於室溫下。然後，對各化合物建構10點濃度回應曲線，於 10 (最後檢測濃度）下開始。於40倍最後檢測濃度下，將 化合物製成具有九次接續3-倍稀釋液。 將0.1微升每一濃度之化合物添加至384板之適當井中， 並將2微升冷PGD2添加至界定NSB之井中。然後，將20微升 [3H] PGD2，接著為20微升2x珠粒/細胞膜溶液添加至各井 • 中。 使板於室溫下培養大約2小時，然後，於Packard Topcount 上，使用SPA氚擬案計數1分鐘/井。 測定PGD2結合（PGD2在KD值或較低之下使用）至HEK-293 細胞膜之抑制百分比，此檢測總是以重複對n=l，歷經總計 n=2進行操作。 化合物人-1至人-34，：81-：8-223-24-35,8-37-8-63,6-65七-89，：6-91-B-106，B-105-B-167 具有 Ki<l /zM。 雖然本發明已關於其較佳具體實施例經特別地說明與描 100881 -280- 200538127 述，但熟諳此藝者應明瞭的是，在未偏離藉由隨文所附請 求項所涵蓋之本發明範圍下，可於其中施行形式與細節上 之各種改變。
100881 -281 -

Claims (1)

  1. 200538127 十、申請專利範圍： L 一種式I化合物··
    或其藥學上 環A為視情況 R 為-X^R1 ; 為 _X2-R4 ; Xl與X2各獨立 R1為：
    Rx 〇9, R2 可接受之鹽，其中·· 經取代之單環狀芳族； 為-S(0)2-、<(〇)，<(〇)
    A)具有5-6個環原子 合至單環狀非芳族 其中非芳族雜環、 代；或 之方族基團或雜方族基團，經稠 雜環或單環狀芳族或雜芳族環， 芳族環或雜芳族環係視情況經取 ，被以 有⑽環原子之芳族基團或雜芳族基團 下取代： ii) 丁1 -V-T-M_RY ;或 m)V-R9 ’其中妒為視情況經取代之非芳族碳釋 或雜環狀基團； 且其中具有5-6個環；f早夕：¾:始；+ 衣；于之方私或雜芳族基團， !〇〇881 200538127 情況進一步被1-2個以Rz表示之獨立經選擇之基團 取代； 各1^係獨立選自鹵素、鹵烷基、R°、-OR°、-〇(鹵 烷基）、-SR。、-N02、-CN、-N(R，)2、-NR；C02 R。、-NR，C(0)R〇、 -NRfNRfC(0)R° ^ ^(^)0(0)^^)2 ' -NR’NR’C(0)N(R’)2、 -NR，NR，C02R0、-C(0)C(0)R0、-C(0)CH2C(0)R0、-C02R0、 -C(0)R° > -C(0)N(R°)2 > -0C(0)R° > -0C(0)N(R°)2 ^ -S(0)2R° ^ _S02N(R，)2、-S(0)R。、-NRfS02N(R，)2、-NRfS02R0、 -C(=S)N(R’)2 及 _C(=NH)-N(R，)2 ; 各Rf係獨立為氫、烷基、-C(0)0R。、S(0)2R。或 -C(0)R° ； 各R°係獨立為氫或烷基、非芳族雜環族基團或芳 族基團，且以R°表示之烷基、非芳族雜環族基團及 芳族基團，係視情況被一或多個以R#表示之獨立經 選擇之基團取代； 妒為 R+、-OR+、-0(i 烷基）、-SR+、-N02、-CN、 -N(R+)2、_NHC02R+、-NHC(0)R+、-NHNHC(0)R+、 -nhc(o)n(r+)2、-nhnhc(o)n(r+)2、-NHNHC02R+、 -C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、-C02R+、-C(0)R+、 -C(0)N(R+)2、-0C(0)R+、-oc(o)n(r+)2、-S(0)2R+、 so2n(r+)2、-S(0)R+、-NHS02N(R+)2、-NHS02R+、 -c(=s)n(r+)2 或-c(=nh)-n(r+)2 ; R+為-H、C! -C3烧基、單環狀雜芳基、非芳族雜環 族基團或苯基，視情況被烷基、鹵烷基、烷氧基 100881 200538127 鹵烷氧基、鹵基、-CN、-N02、胺、烷基胺或二烷基 胺取代；或-N(R+)2為非芳族雜環族基團，其條件是， 以R+與-N(R+)2表示而包含二級環胺之非芳族雜環族 基團，係視情況經醯基化或烷基化； V 為共價鍵、-0_、-C(O)-、-N(R>、-S-、-S(O)-、 -C(0)NR5 -、-NR5 C(O)-、-S(0)2 NR5 -、-NR5 S(0)2 _或4(0)2-; T為Cpa，為直鏈次烷基； T1為共價鍵或CVw直鏈次烷基，其中T與T1 一起 含有不超過10個碳原子，且其中Τ與Τ1係在任一個或 多個可取代之碳原子處，視情況且獨立地被鹵化 物、烷基、孿二烷基、孿二函基、i烷基、烷氧基、 鹵烷氧基、螺環烷基、視情況經N-取代之含氮螺非 芳族雜環族基團、胺、烷基胺、二烷基胺、烷氧基 或羥基取代； Μ為視情況經取代之基團，選自單環狀芳族、雜 芳族、單環狀非芳族碳環狀或雜環狀基團； RY 為-C(0)0R5、-C(0)R5、-0C(0)R5、-C(0)N(R5)2、 -NR5C(0)R5、_NR5C(0)0R5、-S(0)2R5、-S(0)2C0R5、 -S(0)2N(R5)2、-NR5S(0)2R5、-NR5S(0)2R5、S(0)20R5、 -S(0)0R5、-S(0)R5、-SR5、-C(0)NR5S(0)2R5、-CN、 -NR5C(0)N(R5)2、-0C(0)N(R5)2、-N(R5)2、-OR5、視情況 經取代之非芳族雜環族基團或視情況經取代之雜芳 基； 其條件是，當V為共價鍵時，T為C2_i〇，且當V為 100881 200538127 -Ο-、各或-N(R )-，而 ry* _CN、_〇H、观、_n(r5)2 時，丁為c2_1()， 各R係獨立為-Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、羧基 貌基、-C(〇)〇CH2C6H5、S(0)2CH3、-C(0)0H、-C(0)0Me、 C(0)C)Et、C(0)NH2、苄基、四氫吡咯基、嗎福啉基， 或-N(R5)2為含氮非芳族雜環族基團； R為3烧基； • R3為視情況經取代之單環狀或雙環狀基團，選自 芳族、雜芳族、非芳族碳環族及非芳族雜環族；且 以為^·3烷基或〇1-3羥烷基。 2·如請求項1之化合物，其中： 環A為視情況經取代之苯基； R2為甲基或乙基； R3為視情況經取代之苯基； R4為甲基、乙基、羥甲基、環丙基、羥乙基；且 Χι 與 X2 為-C(0)-。 3·如請求項2之化合物，其中： R1為苯環，被V_T-RY取代’且視情況進—步被Μ個以RZ 表示之獨立經選擇之基團取代； V為共價鍵、-0-或-N(R> ;且 T為Cu’為直鍵次烧基，在任一個或客/ 4夕個可取代之碳 原子處，視情況被鹵化物、烷基、孿-栌A ^ —沉基、孿二ii基、 i燒基、螺環烷基、視情況經N_取代 族基團 a虱螺非芳族雜環 胺、烧基胺、二烧基胺、燒羞I斗 机礼基或羥基取代。 100881 200538127 4. 如請求項3之化合物，其中： RY 為-C(0)0R5、_C(0)N(R5)2、厥5C(0)R5、-NR5C(0)0R^ ^ -S(0)2N(R5)2、-NR5S(0)2R5、-OR5、-CN、-NR5C(0)N(R5)2、 -N(R5)2，以R7表示之視情況經取代之非芳族雜環族基團， 或以R8表示之視情況經取代之雜芳基； R7為視情況經取代之基團，選自六氫吡啶酮基、四氫呤 唾基、四氫4唾酮基、p塞峻σ定基、四氫吱喃基、四氫喊喃 基、嘧唑啶基、四氫嘍吩、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四 氫咪唑基、四氫咪唑酮基、二氧陸圜基、二氧伍圜基、二 硫伍圜基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡畊基或六 氫吡啶基；且 R8為視情況經取代之基團，選自呋喃基、四唑基、噚唑 基、異吟U坐基、吟二ϋ坐基、ΪΤ比U各基、Ρ比嗤基、说咬基、嘴 啶基、嘧唑基、邊吩基或咪唑基。 5. 如請求項4之化合物，其中： R3為苯基，視情況被一或多個以R11表示之獨立經選擇 之基團取代；且 各R11係獨立選自鹵素、鹵烷基、R°、-OR。、-0(鹵烷基）、 -SR°、3,4_亞曱基二氧基、3,4-次乙二氧基、-N02、-CN、 -N(Rf)2 、-NR，C02R。、-NRfC(0)R° 、-NRfNRfC(0)R° 、 -N(R’)C(0)N(R’)2 、 -NR’NR’C(0)N(R’)2 、 -NR’NR’C02 R° 、 -C(0)C(0)R° > -C(0)CH2C(0)R° > -C02R° ^ -C(0)R° ^ -C(0)N(R°)2 ^ -0C(0)R°、-0C(0)N(R°)2、-S(0)2RG、-S02N(R〇2、-S(0)R〇、 -NR’S02N(R’)2、-NR’S02R°、-C(=S)N(R’)2 及-C(=NH)-N(R’)2。 100881 200538127 6. 如清求項5之化合物，其中： RY 為-C(0)〇R5、_C(〇)N(R5)2、-NR5C(0)R5、-NR5C(0輝 -S(0)2N(R5)2、-NR5S(0)2R5、-NR5C(0)N(R5)2、_OH，以 R7 表示 之視情況經取代之非芳族雜環族基團，或以R8表示之視情 況經取代之雜芳基； 各R5係獨立為Η或烷基，或N(r5)2為含氮非芳族雜環族 基團； φ r7為視情況經取代之基團，選自六氫吡啶酮基、嗎福啉 基、四氫咪唑酮基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡 畊基或六氫吡啶基； R為視情況經取代之基團，選自四β坐基、p号峻基、p号二 唑基、峨洛基、批ϋ坐基、峨σ定基或咪唾基； ν為共價鍵或;且 丁為(^·5直鏈次烷基，在鄰近]^之碳原子處，視情況被 i化物、烷基、孿二烷基、孿二_基、齒烷基、螺環烷基、 • 視情況經1^-取代之含氮螺非芳族雜環族基團、胺、二烷基 胺、烷氧基或羥基取代。 7. 如請求項5之化合物，其中V為_〇-。 8·如請求項5之化合物，其中V為共價鍵，且丁為。^直鏈次 烷基，在鄰近RY之碳原子處，被烷基、螺環烷基或孿二烷 基取代。 9·如請求項6之化合物，其中： %A為苯基，在六與七位置處，視情況被取代； 各R14係獨立為iS素、鹵烷基、R0、-〇RO、-〇(函烷基）、 100881 200538127 -SR0、-N02、-CN、-N(R，)2、-NR，C02R0、-NR’CCCOR0、 -NR’NR’CCCOR。、 -N(R’)C(0)N(R’)2 、-NR?NRfC(0)N(Rf)2 、 ^R^KC02R° - -C(O)C(O)R0 > -C(0)CH2C(0)R° ^ -C02R° ^ -C(0)R° ^ -C(0)N(R°)2 ^ -0C(0)R° ' -OC(0)N(Ro)2 ' -S(0)2R° ^ -S02N(Rf)2 > S(0)R。 、 -NR，S02N(R，)2 、 -NR，S02R。 、 -C(=S)N(R，)2 與 -C(=NH)-N(R，)2、（CH2)nC02R°、·0(Οί2)ηΟ)2Κ。、-(CH2)nOH、 -(012)11€«、-(012)110：(0)风尺°)2或-0(012)1^(0)风尺。)2; n為整數1-4 ; R1為苯環，在間或對位置處，被V-T-RY取代，且視情況 進一步被1-2個以Rz表示之獨立經選擇之基團取代； 各Rz係獨立選自鹵素、鹵烷基、_R。、-OR。、-〇(鹵烷基）、 -C02R0、-NR，S02R0、-C(0)R0、-C(0)N(R0)2、_0C(0)R0 及 -0C(0)N(R°)2 ; 各R11係獨立為取代基，選自鹵素、鹵烷基、-R。、-OR。、 -0(鹵烷基）、3,4-亞甲基-二氧基、3,4-次乙二氧基、-C02R。、 -C(0)R°、-N(R’)2、_NR’S02R°、_C(0)N(R°)2、-OC(0)R〇 及 -0C(0)N(R°)2 ; 各R’係獨立為H或烷基；且 各R°係獨立為氫、鹵烷基或烷基。 10.如請求項9之化合物，其中： RY為-C(0)0R5、-C(0)NR52、-OH、N-嗎福啉基、2·嗎福啉 基、3-嗎福p林基、N-取代之2-嗎福淋基、N-取代之3-嗎福4木 基、N-四氫咪唑基、2_四氫咪唑基、4_四氫咪唑基、5-四氫 咪嗤基、N-取代之2_四氫咪唾基、取代之N-四氫味唾基、 100881 200538127
    N-取代之4-四氫咪唆基、N-取代之5-四氫咪吐基、N_四氫咪 峻酮基、4-四氮味σ坐目同基、5-四氫味峻嗣基、N_取代之4_ 四氫咪唑酮基、N-取代之5-四氫咪唑酮基、N-四氫吡咯基、 2-四氫吡咯基、3-四氫吡咯基、N-取代之2·四氫吡咯基、N-取代之3_四氫p比洛基、N-四氫峨11 各-2-酮基、3-四氫p比洛-2-酮基、4_四氫p比洛-2-酮基、5-四氫峨洛-2-酮基、N_取代之3_ 四氫卩比111 各-2__基、N-取代之4-四氫卩比洛-2-酮基、N-取代之5-四氫峨洛-2-S同基、N-四氫卩比洛-3-酮基、2-四氫ρ比洛-3-酮基、 4-四氫吡咯-3-酮基、5-四氫吡咯·3-酮基、N-取代之2-四氫吡 口各基Ν-取代之4-四氫卩比洛-3-酮基、Ν-取代之5-四氫卩比略 -3-酮基、Ν-六氫ρ比淀基、2-六氫ρ比σ定基、3-六氫ρ比咬基、4-六氫吡啶基、Ν-取代之2-六氫吡啶基、Ν-取代之3-六氫吡啶 基、Ν-取代之4-六氫吡啶基、Ν-六氫吡啶-2-酮基、3-六氫吡 咬-2-嗣基、4-六鼠说°定-2-嗣基、5-六風被咬-2-嗣基、6-六氫 外匕咬基、Ν-取代之3-六氫ρ比咬_2_酮基、Ν-取代之4-六氫 叶匕咬-2-酮基、Ν-取代之5-六氫ρ比咬-2-酮基、Ν-取代之6-六氫 吡啶-2-酮基、Ν-六氫吡啶-3-酮基、2-六氫吡啶-3-酮基、4-六氫峨°定-3-酮基、5-六氫ρ比咬-3-酮基、6-六氫ρ比唆基、 Ν-取代之2-六氫吡啶-3_酮基、Ν-取代之4-六氫吡啶-3-酮基、 Ν-取代之5-六氫吡啶-3-酮基、Ν-取代之6-六氫吡啶·3-酮基、 六風ρ比π定-4-酮基、2-六氫ρ比咬-4-酮基、3-六氫ρ比π定-4-酮 基、5-六氫？比咬-4-_基、6-六氫ρ比唆-4-_基、Ν-取代之2-六 氫吡啶斗酮基、Ν-取代之3-六氫吡啶-4-酮基、Ν-取代之5-六氫吡啶斗酮基、Ν-取代之6-六氫吡啶斗酮基、Ν-六氫吡 100881 200538127 喷基、2-六氫峨喷基、取代之N-六氫此p井基、N-取代之 2_六氫卩比p井基、嗅喃基、N-四σ坐基、5-四^坐基、N_取代之5-四口坐基、4-(1，2,3)口号二唾基、5-(1，2,3)口号二 17坐基、3-(1，2,4)。号二 唑基、5-(1，2,4)嘮二唑基、3-(1，2,5)崎二唑基、4-(1，2,5)吟二唑 基、2-(1，3,4户号二唑基、5-(1,3,4/号二唑基、N-吡咯基、2_吡咯 基、3-吡咯基、N-取代之2-吡咯基、N-取代之3-吡咯基、N-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、N-取代之3-吡唑 φ 基、N-取代之4-吡唑基、N-取代之5-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-味 唑基；N-取代之2-咪唑基、N-取代之4-咪唑基或N-取代之5-咪唑基； V為;且 丁為。-3直鏈次烷基，在鄰近^之碳處，被氟基、甲基、 孿二曱基、孿二氟氟基甲基、螺環丙基、螺環丁基、視情 況經N-取代之螺一氮四圜基、視情況經N—取代之螺氮丙啶 籲基、視情況經蹄代之螺四氫，比,各基、視情況經取代之 螺六氫吡啶基、胺、甲胺、二曱胺或羥基取代。 11.如請求項10之化合物，其中： ^係獨立選自自素、^烧基、Hqr。及糊烧基广 R3為苯基，視情況在間或對位處，被一或多個以r11表 示之獨立經選擇之基團取代；且 各R"係獨立為取代基選自函素、鹵烷基、_r。、_〇r。、 _n(r’)2、_nr’s〇2R。及 _〇(函烷基）。 I2·如請求項η之化合物，其中·· 100881 200538127 RY 為-C(0)OR5、-C(0)NR52、-OH、N-四唑基、5·四唾基、 Ν-取代之5-四唑基、Ν-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-味 唾基；Ν-取代之2-咪唑基、Ν-取代之4-咪唑基或Ν-取代之5_ 咪嗤基；且 R為-Η、甲基或乙基。 13·如明求項12之化合物，其中： 環Α為苯基，在六與七位置處，視情況被Ri4取代； 各 R14 係獨立為鹵素、R〇、-ORO、_C02R〇、-C(0)R〇、 -C(0)N(R〇)2 , -0C(0)R° > (CH2)nC02R° ^ 〇(CH2)nC02R〇 , NHS〇2R〇、-CN、NHC(0)NR〇2、（CH2)nOH、〇(CH2)n〇H、 (CH2 )n C(〇)N(R。)2 或 〇(CH2 )n C(0)N(R。)2 ; R1為苯環，在對位處被v_t_ry取代，且視情況在間位 處，進一步被Rz取代； RZ為氣化物、氟化物、溴化物、_〇R。或-R〇 ; R3為苯基，在對位處視情況被ri 1取代； r1 1為氣化物、氟化物、溴化物、_0R。、-n(r)2、_nr，so2rq 或-R0 ; RW系獨立為氫或Ci-3烷基；且 R°係獨立為氫、鹵烷基或Ci 3烷基。 从如請求項2之化合物，其中： R為笨環’被V_R9取代，其中R9為視情況經取代之非芳 族碳環狀或雜環狀，且視情況進一步被μ2個以RZ表示之 獨立經選擇之基團取代。 15·如請求項Η之化合物，其中 100881 -10- 200538127 R3為苯基，視情況被一或多個以R11表示之獨立經選擇 之基團取代；且 各R11係獨立為取代基，選自鹵素、鹵烷基、R°、-OR°、 -〇(鹵烷基）、-SR°、3,4-亞甲基-二氧基、3,4-次乙二氧基、 -N02、-CN、-N(Rf)2、-NR，C02R0、-NR，C(0)R0、_NR，NR，C(0)R0、 -N(R,)C(0)N(R,)2 、 -NR’NR’C(0)N(R’)2 、 -NR’NR’C02R° 、 -C(0)C(0)R° > -C(0)CH2C(0)R° > -C02R° > -C(0)R° ' -C(0)N(R°)2 ^ 0C(0)R°、_0C(0)N(R°)2、-S(0)2RQ、-S02N(R〇2、-S(0)R°、 •NR’S02N(R’)2、-NR’S02R。、-C(=S)N(R，)2 及。 16. 如請求項15之化合物，其中·· R9為視情況經取代之環己基、四氫嘮唑基、四氫嘮唑酮 基、嘧唑啶基、四氫吱喃基、四氫旅喃基、p塞唑啶基、四 氫違吩基、嗎福淋基、硫代嗎福p林基、四氫味嗤基、四氬 咪唑酮基、二氧陸圜基、二氧伍圜基、二硫伍圜基、四氫 外匕洛基、四氫p比洛酮基、六氫吡畊基、異碟吐σ定基S，S二 氧化物或六氫吨σ定基。 17. 如請求項14之化合物，其中： 環Α為苯基，在六與七位置處，視情況被R14取代； 各R14係獨立為鹵素、鹵烷基、R。、-OR。、-〇(鹵烷基）、 -SR0、·Ν02、-CN、-N(Rf)2、_NR，C02R0、-NR，C(0)R0、 -NR'NRfC(0)R° 、 -N(Ri)C(0)N(R,)2 、 -NR’NR’C(0)N(R’)2 、 ^R^C02R° ^ -C(0)C(0)R° > -C(0)CH2C(0)R° ^ -C02R° ^ -C(0)R° > -C(0)N(R°)2 > -0C(0)R° > -0C(0)N(R°)2 ^ -S(0)2R° > -S02N(Rf)2 ^ -S(0)R° 、 、 -NR’S02R。 、 -C(=S)N(R，)2 與 -11 - 100881 200538127 -C(=NH)-N(R，)2、（CH2)nC02R。、-0(CH2)nC02R0、-(CH2)nOH、 (CH2 )n Oh-(CH2)n C(0)N(R。)2 或-0(CH2 )n C(0)N(R〇 )2 ; n為整數1-4 ; R1為苯環，在間或對位處，被以V-R9表示之非芳族碳環 狀或雜環狀基團取代，且視情況進一步被1-2個以Rz表示 之獨立經選擇之基團取代； 各1^係獨立選自鹵素、鹵烷基、-R°、-OR°、-0(鹵烷基）、 -C02R0、_NR，S02R0、-C(0)R0、_C(0)N(R0)2、-0C(0)R° 及 -0C(0)N(R°)2 ; V為共價鍵或; R3為苯基，視情況被一或多個以R11表示之獨立經選擇 之基團取代；且 各R11係獨立選自鹵素、鹵烷基、-R°、-OR°、-0(鹵烷基）、 3,4-亞甲基-二氧基、3,4-次乙二氧基、-C02R°、-N(R’)2、 -C(0)R0、-C(0)N(R0)2、麗302尺0、-0C(0)R0 及-0C(0)N(^ 各R1係獨立為H或烷基；且 各R。係獨立為氫、_烷基或烷基。 18.如請求項17之化合物，其中： R9為四氫嘮唑基、嘧唑啶基、四氫呋喃基、嗎福啉基、 四氫咪唑基、四氫咪唑酮基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、 六氫叶1：啡基或六氫外1： °定基，各視情況被烧基、齒化物、鹵 烷基、羥烷基、-C(0)0R12、-C(0)R12、-0C(0)R12、 -R12C(0)0R12 ^ -C(0)NR122 ^ -NR12C(0)R12 ^ -NR12C(0)0R12 > S(0)2 R12、_S(0)2 COR12、-S(0)2 Ν(Ι^ 2 )2、-S(0)2 OR12、-SCCOOR12、 100881 -12- 200538127 -OR12、-SR12、-CN、-NR12C(0)N(R12)2、_0C(0)N(R12)2、 -(CH2 )n C02 H 、-(CH2 )n C(0)NR0、_(CH2 )n C(CH3 )2 C02 H 、 (012)11€(<^13)20(0办11°或召(1112)2取代； n為整數1-4 ;且 各R12係獨立為Η、烷基、鹵烷基或羥烷基。 19. 如請求項18之化合物，其中： 各1^係獨立選自鹵素、鹵烷基、-R。、-OR。及-〇(鹵烷基）； R3為苯基，在間或對位處，視情況被一或多個以R11表 示之獨立經選擇之基團取代；且 各R11係獨立為取代基，選自鹵素、鹵烷基、-R。、-OR。、 N(R’)2、-NRfS02R。及-0(鹵烷基）。 20. 如請求項19之化合物，其中： R9為N-嗎福啉基、2-嗎福啉基、3-嗎福啉基、N-取代之2-嗎福淋基、N_取代之3-嗎福琳基、N-四氫卩比洛基、2-四氳口比 咯基、3-四氫吡咯基、N-取代之2-四氫吡咯基、N-取代之3-四氫吡咯基、N-六氫吡畊基、2-六氫吡畊基、Ν’-取代之N-六氫吡畊基、Ν-取代之2-六氫吡畊基、Ν-六氫吡啶基、2-六氫峨σ定基、3-六氫峨咬基、4-六氫ρ比唆基、Ν-取代之2-六氫说σ定基、Ν·取代之3-六氫说σ定基、Ν-取代之4-六氫ρ比咬 基、各在任何可取代之碳原子處，視情況被烷基、鹵化物、 鹵烷基、羥烷基、-CCOPR12、-(3(0)1112、-OCCCOR12 或-CCC^NR12 2 取代，且其中N-取代基為烷基、烷基、羥烷基、 -C(0)0R12、-C(0)R12、-(CH2)nC02H、_(CH2)nC(0)NR〇、 -(CHAqCHACC^H'XCHOnCXCHACCCONR^^-QCONR1%; 100881 -13- 200538127 且 η為整數1-4。 21·如請求項20之化合物，其中： 環Α為苯基，在六與七位置處，視情況被rh取代； 各R 4係獨立為鹵素R〇、-ORO、_C〇2R〇、、 -C(0)N(R〇)2，.〇C(〇)R〇 . (CH2)nC02R〇 , .〇(CH2)nC02R〇 ^ NHS02R〇 . -CN ^ -NHC(0)N(R〇)2，-(CH2)n〇H . .〇(CH2)nOH ^ φ _(CH2 )n C(0)N(R。)2 或-0(CH2 )n C(0)N(R。)2 ; n為整數1-4 ; R1為苯環，在對位處，被以V-R9表示之非芳族碳環狀或 雜環狀基團取代，且在間位處，視情況進一步被RZ取代； Rz為氣化物、氟化物、溴化物、-0R。或_R0 ; R3為苯基，在對位處，視情況被ri 1取代； R11為氯化物、氟化物、溴化物、_0R。、_n(r，)2、_nr,S(^r。 或-R0 ; 瞻 化係獨立為氫或C卜3烷基；且 R°係獨立為氫、鹵烷基或Ci-3烷基。 22·如睛求項21之化合物，其中： R9為N-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4_ 六氫吡啶基、N-取代之2-六氫吡啶基、N-取代之3·六氫吡啶 基、N-取代之4-六氫吡啶基、N-六氫吡畊基、2-六氫吡畊基、 N·-取代之N-六氫吡畊基或N_取代之2_六氫吡畊基，並在任 何可取代之碳原子處，視情況被氯化物、氟化物、溴化物、 甲基、乙基、-C(0)0R1 2、_0C(0)Rl 2、_c(0)Rl 2 或 c(0)Nh2 取 100881 -14- 200538127 代，且其中N-取代基為甲基、乙基、-C(0)0R12、-C(0)R12、 -(CH2)nC02H 、 -(CH2)nC(0)NR° 、 -(CH2 )n C(CH3 )2 C02 Η 、 _(CH2 )n C(CH3 )2 C(0)NR0 或 _C(0)NH2 ; n為整數1-4 ;且 各R12係獨立為-H、甲基或乙基。 23.如請求項2之化合物，其中： R1為苯基，經稠合至以R1G表示之視情況經取代之單環 狀非芳族雜環，或以R13表示之單環狀芳族環。 24·如請求項23之化合物，其中： 環A為苯基，在六與七位置處，視情況被R14取代； 各R14係獨立為鹵素、鹵烷基、R。、-OR°、-0(鹵烷基）、 -SR0、-N02、-CN、-N(R，)2、-NR，C02R0、-NR，C(0)R0、 -NRfNRfC(0)R° 、 -N(R?)C(0)N(Rf)2 、 -NRfNRfC(0)N(R?)2 、 ^^KC02R° ' -C(0)C(0)R° ^ -C(0)CH2C(0)R° - -C02R° > -C(0)R° --C(0)N(R°)2、-0C(0)R。、-0C(0)N(R°)2、-S(0)2R。、-S02N(R，)2、 -S(0)R° 、-NRfS02N(R’)2 、-NRfS02R° 、-C(=S)N(R')2 與 -C(=NH)-N(R，)2、（CH2)nC02R。、-0(CH2)nC02R。、-(CH2)nOH、 -(CH2)nOH、-(CH2)nC(0)N(R°)2、-0(CH2)nC(0)N(R°)2 ; n為整數1-4 ; R3為苯基，視情況被一或多個以R11表示之獨立經選擇 之基團取代；且 各R11係獨立選自鹵素、鹵烷基、-R°、-〇R°、-0(鹵烷基）、 -SRQ、3,4-亞曱基-二氧基、3,4·次乙二氧基、-N02、-CN、 -N(R，)2 、 -NR，C02R0 、 -NR，C(0)R0 、 -NR，NR’C(0)R0 、 100881 -15- 200538127 -N(R’)C(0)N(R’)2 、 -NR’NR’C(0)N(R’)2 、 -NRfNR’C02 R° 、 -C(0)C(0)R。、-C(0)CH2C(0)R。、-C02R。、-C(0)R。、-c(o)n(r°)2、 -0C(0)R° ^ -0C(0)N(R°)2 > -S(0)2R° ^ -S02N(Rf)2 > -S(0)R° > NR，S02N(Rf)2、_NR，S02R0、-C(=S)N(R，)2 及-C(=_-專 25·如請求項24之化合物，其中： R10為四氫噚唑基、四氳嘮唑酮基、二氧伍圜基、噻唑 口定基、四氫咬喃基、四氫喊喃基、四氫硫代喊喃基、四氫 φ 嘧吩基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四氫咪唑基、四氫咪 唑酮基、二氧陸圜基、二硫伍圜基、四氫吡咯基、六氫吡 口井基、六氫说σ定基、六氫被σ定基、四氫p塞吩基S，S二氧化 物、硫代嗎福啉基s，s二氧化物或四氫硫代哌喃基s，s二氧 化物，其每一個均視情況經取代；且 R13為吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻 吩基、環戊二烯基或嘧吩基S，S二氧化物，其每一個均視 情況經取代。 φ 26_如請求項25之化合物，其中： R3為苯基，視情況被一或多個以R11表示之獨立經選擇 之基團取代； 各R11係獨立為取代基，選自鹵素、鹵烷基、-RQ、-〇R°、 -0(鹵烷基）、3,4-亞曱基-二氧基、3,4-次乙二氧基、-C02R。、 -C(0)R0、-N(R，)2、-C(0)N(R0)2、_〇C(0)R0、-NRSC^R0 及 -0C(0)N(R°)2 ； 各R’係獨立為H或烷基；且 各R°係獨立為氫、鹵烷基或烷基。 100881 -16- 200538127 27. 如請求項26之化合物，其中： R10為四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎福啉基、四氫咪唑 基、四氫咪唑酮基、四氫吡咯基、六氫吡畊或六氫吡啶基， 其每一個係在任何可取代之碳環原子處，視情況被烷基、 鹵化物、鹵烧基、經烧基、-CXOPR12、-(3(0)1112、-OQCOR12、 -R12C(0)0R12- > -C(0)N(R12)2 > -NR12C(0)R12 . -NR12C(0)0R12 ^ -S(0)2 R12、_S(0)2 COR12、-S(0)2 NCR12 )2、-s(0)2 OR12、4(0)01112、 • -OR12、-SR12、-CN、-NR12 CCO^R12 )2、-OCXCONCR12 )2 或-NCR12 )2 取代，且其每一個係在任何可取代之環氮原子處，視情況 被烷基、鹵烷基、羥烷基、-C(P)〇R12、-CXC〇R12、 -r12c(o)or12_、-c(o)n(r12)2取代； R13為三σ坐基、味嗤基、吱喝基、？比u各基、p塞吩基，其 每一個係在任何可取代之環碳原子處，視情況被烷基、_ 化物、齒烧基、羥烧基、-CiPPR12、-0(0)111 2、-00(0)1112、 -r12c(o)or12_、-c(o)n(r12)2、-nr12c(o)r12、-NR12C(0)0R12、 籲 _S(0)2 R12、-S(0)2 COR12、-S(0)2 T^R12 )2、-S(0)2 OR12、-S^OR12、 -OR12、-SR12、-CN、-NR12 CXOMR12 )2、-OqO^R12 )2 或-Ν(γ 2 )2 取代，且其每一個係在任何可取代之環氮原子處，視情況 被烷基 '齒烷基、羥烷基、-C(0)0R12、、 -R12C(0)0R12、-S(0)2R12、、_C(0)N(Rl2)2 取代； 且 各R12係獨立為Η、烷基、鹵烷基或羥烷基。 28. 如請求項27之化合物，其中： R3為本基’在間或對位處’視情況被一或多個以ri 1表 100881 -17- 200538127 示之獨立經選擇之基團取代；且 各R11係獨立為取代基，選自鹵素、鹵烷基、_R〇、·ΟΚ〇、 -N(R’)2、-NR’S02 R。及-〇(鹵烧基）。 29. 如請求項28之化合物，其中： R10為六氫吡啶基、六氫吡啡基、二氧伍圜基、四氫呋 喃基或嗎福啉基，各在任何可取代之碳原子處，視情況被 烷基、鹵化物、鹵烷基、羥烷基、（(OPR12、（(0)1112、 Φ -〇c(〇)Rl2或-c(o)n(r12)2取代，各在任何可取代之氮原子 處，視情況被烷基、li烷基、羥烷基、-C(0)0R12、_C(0)R12 或-c(o)n(r12)2取代；且 R13為三唑基、咪唑基或吡咯基，各在任何可取代之碳 原子處，視情況被烷基、鹵化物、鹵烷基、羥烷基、 -C(0)0R12、_C(0)R12、-〇C(0)R12 或-C(0)N(R12)2取代，且各在 任何可取代之氮原子處，視情況被烷基、齒烷基、羥烷基、 C(0)0R12、-C(0)R12、-R12C(0)0R12、-S(0)2R12、S(0)2N(R12)2、 Φ -c(o)n(r12)2取代。 30. 如請求項29之化合物，其中： 環A為苯基，在六與七位置處，視情況被RH取代； 各R14係獨立為鹵素、R。、_0R。、-C02R〇、-C(0)R0、-CN、 -C(0)N(R〇)2 、 -OC(0)R〇 、 （CH2)nC02R〇 、〇(CH2)nC02R〇 、 NHS02R0 、NHC(0)NR02 、（CH2)n〇H 、0(CH2)n0H 、 (CH2 )n C(0)N(R° )2 或 0(CH2 )n C(0)N(R。)2 ; n為整數1-4 ; R3為苯基，在對位處視情況被R11取代； 100881 -18- 200538127 R為氯化物、氟化物、溴化物、-OR。、-N(R，)2、-NR，S02R。 或-R0 ; Rl係獨立為氳或C13烷基；且 R。係獨立為氫、鹵烷基或C13烷基。 31·如請求項30之化合物，其中： Rl0為六氫峨啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基，且視情況 被甲基、乙基、_QP)0R12、c(〇)Nh2或七⑼Rl2N取代； R13為三唑基，且視情況被甲基、乙基、七(〇)〇Ri2、 C(0)NH24-C(0)R12N-取代；且 各R12係獨立為-H、甲基或乙基。 32·如請求項23之化合物，其中： R為四氫4唑基、四氫$唑酮基、疃唑啶基、嗎福琳 基、硫代嗎福琳基、四氫咪唑基、四氫咪唑酮基、四氫吡 嘻基、六鼠ρ比啡基或六氫峨咬基，其每一個係被丁2 _rY丨N_ 取代，且在任一個或多個環碳原子處，視情況進一步被烷 基、鹵化物、鹵烷基、羥烷基、_q〇)〇Ri2、_c(〇)ri2、 -0C(0)R12 ^ -R12C(0)0R12- . -C(0)N(R12)2 > -NR12C(0)R12 > -NR12C(0)0R12 ^ -S(0)2R^ > -S(0)2C0R12 , -S(0)2N(R12)2 , -S(0)2 ORi2 ^ -SCOPR12 > -ORi 2 , .SR12 -CN ^ -NR12 C^R12 )2 . -oqcoi^R12 )2 或-N^12 )2 取代； 各R12係獨立為H、烧基、鹵烧基或經烧基； R13為吡唑基、三唾基、咪唑基或吡咯基，其每一個係 被T2-RY1N-取代，且在任一個或多個環碳原子處，視情況 進一步被烷基、鹵化物、鹵烷基、羥烷基、-C(〇)〇Rl 2、 100881 -19- 200538127 -0(0)1112、-0(:(0)1112、-R12 c(o)〇RK、-c(〇)N(Rl2 )2、 -NR12C(0)R12 > -NR12C(0)0R12 ^ -S(0)2R12 .，S(0)2C0R12 . -s(o)2n(r12)2、-s(o)2〇R12、-S(0)0R12、_0R12、_SRl2、、 -NR12 ¢:(0)1^(1112 )2、-OQOMR12 )2 或-N(R!2 )2 取代；
    T2為C! -6，為直鏈次烧基，在任一個或多個可取代之碳 原子處，視情況被鹵化物、烷基、孿二烷基、學二齒其、 鹵烷基、螺環烷基、視情況經N-取代之含氮螺非芳族雜環 族基團、胺、烷基胺、二烷基胺或羥基取代； RY^_C(0)0R5、_C(0)N(R5)2、-NR5C(0)R5、 -S(0)2N(R5)2 ^ -NR5S(0)2R5 > -0R5 . .CN , .NR5C(0)N(r5)2 ^ -N(R5)2，以R7表示之視情況經取代之非芳族雜環族基團， 或以R8表示之視情況經取代之雜芳基； R7為視情況經取代之六氫p比π定酮基、四氫吟σ坐基、四氣 嘮唑酮基、嘧唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧唑啶 基、四氫峰吩、嗎福淋基、硫代嗎福琳基、四氫咪唑基、 四氫咪唑酮基、二氧陸圜基、二氧伍圜基、二硫伍圜基、 四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡畊基或六氫吡啶基； 且 R8為視情況經取代之咬喃基、四嗤基、崎唾基、異ρ号嗅 基、吟一唾基、n比α各基、峨唾基、咐咬基、喊σ定基、碟唆 基、遠吩基或咪唾基。 33·如請求項32之化合物，其中·· ί辰Α為苯基’在六與七位置處，視情況被Rl 4取代； 各R14係獨立為鹵素、鹵烷基、R0、_〇RO、函烷基）、 100881 -20- 200538127 -SR。、-N02、-CN、-N(R’)2 ' -NRfC02R°、-NR，C(0)R〇、 -NRfNRfC(0)R° 、 -N(Rf)C(0)N(Rf)2 、 -NRfNRlC(0)N(R,)2 、 -NR'NRfC02R° ' -C(0)C(0)R° > -C(0)CH2 C(0)R° > -C02R° ^ -C(0)R° > -C(0)N(R°)2、-0C(0)R。、-0C(0)N(R0)2、-s(o)2r。、_so2n(r，)2、 -S(0)R° 、 -NRfS02N(R’)2 、-NR!S02R° 、 -C(=S)N(R’)2 與 -C(=NH)-N(R，)2、（CH2)nC02R°、-0(CH2)nC02R。、-(CH2)nOH、 -(CH2)n0H、-(CH2)nC(0)N(R0)24-0(CH2)nC(0)N(R0)2; n為整數1-4 ; R3為苯基，視情況被一或多個以R11表示之獨立經選擇 之基團取代；且 各R11係獨立選自鹵素、鹵烷基、-R°、-OR°、·0(鹵烷基）、 -SR°、3,4·亞甲基-二氧基、3,4-次乙二氧基、-N02、-CN、 -N(R 丨)2 、 -NR'C02R° 、 -NR，C(0)R0 、 -NR，NR，C(0)R0 、 -N(R，)C(0)N(R，)2 、 -NR，NR，C(0)N(R，)2 、 -NR，NR，C02R0 、 -C(0)C(0)R° > -C(0)CH2C(0)R° ^ -C02R° ' -C(0)R° > -C(0)N(R°)2 > -0C(0)R° > -0C(0)N(R°)2 > -S(0)2R° ' -S02N(Rf)2 > -S(0)R° ^ •NR’S02N(Rf)2、-NR’S02R。、-C(=S)N(R’)2 及-C(=NH)-N(R’)2。 34.如請求項33之化合物，其中： R3為苯基，視情況被一或多個以R11表示之獨立經選擇 之基團取代； 各R11係獨立為取代基，選自鹵素、鹵烷基、-R°、-OR°、 -〇(鹵烷基）、3,4-亞甲基-二氧基、3,4-次乙二氧基、-C02R°、 -C(0)R0、-N(R，)2、-C(0)N(R0)2、-0C(0)R0、-NR’SO^ -0C(0)N(R°)2 ； 100881 -21 - 200538127 各R’係獨立為Η或烷基；且 各R°係獨立為氫、ii烷基或烷基。 35·如清求項34之化合物，其中： RY1 為-C(0)〇R5、-C(0)N(R5 )2、-NR5 C(0)R5、-NR5 q0)0R5、 -S(0)2N(R5)2、-NR5S(0)2R5、-NR5C(0)N(R5)2、-0H，以尺7 表示 之視情況經取代之非芳族雜環族基團，或以R8表示之視情 況經取代之雜芳基； • 各^係獨立為Η或烷基，或N(R5)2為含氮非芳族雜環族 基團； R7為六氫吡啶酮基、嗎福啉基、四氫咪唑酮基、四氫吡 咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡畊基或六氫吡啶基； R8為四嗤基、噚唑基、噚二唑基、吡咯基、吡唑基、吡 °定基或咪唾基； 护為心―5直鏈次烷基，在鄰近^之碳原子處，視情況被 齒化物、烷基、孿二烷基、孿二鹵基、鹵烷基、螺環烷基、 鲁視情況經N-取代之含氮螺非芳族雜環族基團、胺、二烷基 胺或經基取代； 以R10表不之基團為嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四氫咪 唑基、四氫咪唑_基、四氫吡咯基、六氫吡畊基或六氫吡 定基，其母一個係被T2 1N-取代，且在任何可取代之碳 袠原子處進步視情況被烧基、_化物、鹵烧基、經炫 基、（(opru、（(〇)Rl2、〇c(〇)Rl2、_r12c(〇)〇r12 、 -C(0)N(R12)2 > -NR12C(0)R12 . -NR12C(0)0R12 > -S(0)2R12 > -S(0)2C0R12 > -S(0)2N(R12)2 . -S(0)20R12 . ^(0)0^2 . .〇r12 . 100881 -22- 200538127 -SR12、-CN、-NR12 CCCONCR12 )2、-OCCCONCR12 )2 或-N^12 )2 取代； 且 以R13表示之基團為三唑基、咪唑基或吡咯基，其每一 個係被T2-RY1N-取代，且在任何可取代之環碳原子處，進 一步視情況被烷基、鹵化物、鹵烷基、羥烷基、（(COOR12、 -C(0)R12 . -0C(0)R12 ^ -R12C(0)0R12- > -C(0)N(R12)2 > -NR12C(0)R12 > -NR12C(0)0R12 ^ -S(0)2R12 ^ -S(0)2C0R12 > -S(0)2N(R12)2、-S(0)20R12、_S(0)0R12、-OR12、-SR12、_CN、 -NR12 (^(Ο)Ν(ΙΙ12 )2、-OqOMR12 )2 或-NCR12 )2 取代。 36·如請求項35之化合物，其中： R3為苯基，視情況在間或對位處，被一或多個以r1 1表 示之獨立經選擇之基團取代；且 各R1 1係獨立為取代基，選自鹵素、鹵烷(基、、_QR〇、 -n(r’)2、-NR，S02R。及-〇(鹵烷基）。 37·如請求項36之化合物，其中： RY1 為-C(0)0R5、_C(0)N(R5 )2、-OH、N_嗎福淋基、2_嗎福 啉基、3-嗎福啉基、N-取代之2_嗎福啉基、取代之3_嗎福 啉基、N-四氫咪唑基、2_四氫咪唑基、4·四氫咪唑基、5-四氫咪唑基、N-取代之2-四氫咪唑基、N，取代之N_四氫咪 唑基、N_取代之4-四氳咪唑基、N-取代之5-四氫咪唑基、N-四氫咪唑酮基、4_四氫咪唑酮基、5-四氫咪唑酮基、N-取代 之4-四氫咪唑酮基、N_取代之5•四氫咪唑_基、N•四氫吡咯 基、2-四氫吡咯基、3_四氫吡咯基、N_取代之孓四氫吡咯基、 N-取代之3_四氫吡咯基、N-四氫吡咯_2_目同基、3_四氫吡咯-2- 100881 •23- 200538127 酮基、4-四氫卩比洛-2-酮基、5-四氫卩比洛-2-_基、N-取代之3-四氣卩比洛-2-酮基、N-取代之4_四氫卩比嘻-2_酮基、N-取代之5_ 四1卩比洛_2-g同基、N-四氫卩比洛-3-酮基、2-四氫p比略_3-酮基、 4-四氫吡咯-3-酮基、5_四氫吡咯-3-酮基、N_取代之2-四氫峨 咯-3-酮基N-取代之4-四氫吡咯-3-酮基、N-取代之5_四氫吡口各 -3-酮基、N-六氫p比咬基、2-六氫说σ定基、3-六氫峨α定基、4-六氫说α定基、Ν-取代之2-六氫ρ比唆基、Ν-取代之3-六氫ρ比咬 基、Ν-取代之4-六氫吡啶基、Ν-六氫吡啶-2-酮基、3-六氫吡 啶-2-酮基、4-六氫吡啶-2-酮基、5-六氫吡啶-2-酮基、6-六氫 吡啶-2-酮基、Ν-取代之3-六氫吡啶_2_酮基、Ν-取代之4-六氫 吡啶_2-酮基、Ν-取代之5-六氫吡啶-2-酮基、Ν-取代之6-六氫 吡啶-2-酮基、Ν-六氫吡啶-3-酮基、2-六氫吡啶-3-酮基、4-六氫吡啶-3-酮基、5-六氫吡啶-3-酮基、6_六氫吡啶-3-酮基、 Ν-取代之2-六氫吡啶-3-酮基、Ν-取代之4-六氫吡啶-3-酮基、 Ν-取代之5-六氫吡啶-3-酮基、Ν-取代之6-六氫吡啶-3-酮基、 Ν-六氫外b咬-4-S同基、2-六氳ρ比咬-4-8¾基、3-六氫咐σ定 基、5-六氫吡啶-4-酮基、6-六氫吡啶_4_酮基、Ν-取代之2_六 氫吡°定·4_酮基、Ν-取代之3-六氫吡咬-4-酮基、Ν-取代之5-六氫吡啶-4-酮基、Ν-取代之6-六氫吡啶-4-酮基、Ν-六氫吡 啡基、2-六氫吡畊基、Ν诹代之Ν·六氫吡畊基、Ν-取代之2-六氫卩比啡基、吱喃基、Ν-四唾基、5-四σ坐基、Ν-取代之5_ 四唑基、4-(1，2,3)呤二唑基、5-(1，2,3)嘮二唑基、3-(1，2,4)噚二 唑基、5-(1，2,4)呤二唑基、3·(1，2,5)嘮二唑基、4-(1，2,5)嘮二唑 基、2-(1，3,4户号二嗤基、5-(1，3,4户号二嗤基、Νβ比洛基、2-ρ比口各 100881 •24· 200538127 基、3-吡咯基、N-取代之2-吡咯基、N-取代之3-吡哈基、N 吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、N-取代之3^比唾 基、N-取代之4-吡唑基、N-取代之5-吡唑基、2-吡咬基、3 吡啶基、4-吡啶基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、&喷 唑基；N-取代之2-咪唑基、N-取代之4-咪唑基或N-取代之5 味σ坐基； 丁2為(^_3直鏈次烧基，被氟基、甲基、孿二甲基、孿二 氟氟基甲基、螺環丙基、螺環丁基、視情況經Ν-取代之螺 一氮四圜基、視情況經Ν-取代之螺氮丙啶基、視情況經Ν_ 取代之螺四氫吡咯基、視情況經Ν-取代之螺六氫吡啶基、 胺、甲胺、二甲胺或羥基取代； 以R10表示之基團為嗎福淋基、四氫ρ比嘻基、六氫峨_ 基或六氫吡啶基，其每一個係被T2-RYiN-取代，且在任何 可取代之碳原子處，進一步視情況被烷基、_化物、鹵烷 基、羥烷基、-C^OPR12、-C^R12、_〇C(〇)Ri 2 取代；且 以R13表示之基團為咪唑基或峨n各基，其每一個係被 T2-RY1N_取代，且在任何可取代之碳原子處，進一步視情 況被烧基、鹵化物、鹵烧基、經烧基、_C(0)0R12、_C(〇)Rl 2、 -OCXCOR12或（(Ο)Ν(ΙΙ1 2)2取代，且各在任何可取代之氮原子 處’視情況被烷基、鹵烷基、羥烷基、C(〇)〇Ri2、_c(0)R12、 -R C(〇)〇Rl2、_S(〇)2R12、S(〇)2N(Rl2)2、_c(〇)n(r12)2取代。 38_如請求項37之化合物，其中： % A為苯基，在六與七位置處，視情況被Rl 4取代； 各 R 4 係獨立為 _ 素、R。、-Or。、_C〇2 R。、_c(0)R。、-CN、 100881 -25- 200538127 -C(0)N(R°)2 λ -〇C(0)R° ^ (CH2)nC02R° ^ 0(CH2)nC02R° > NHS02R° . NHC(0)N(R°)2 ^ (CH2)n〇H ^ 0(CH2)n0H - (CH2 )n C(0)N(R。)2 或 〇(CH2 )n C(0)N(R。)2 ; n為整數M; R3為苯基，在對位處視情況被Rii取代； R11為氣化物、氟化物、溴化物、-OR。、-N(R，)2、-NR，S02R0 或-R0 ; R1係獨立為氫或烷基；且 R°係獨立為氫、鹵烷基或Cl3烷基。 39_如請求項38之化合物，其中： RY1 為-C(0)〇R5、-C(0)N(R5)2、_OH、N-四唑基、5-四唑基、 N-取代之5-四η坐基、N-咪峻基、2·咪吐基、4-咪唾基、5-咪 峻基；Ν-取代之2-咪唑基、Ν-取代之4-咪唑基或Ν_取代之5-咪唑基； 以R1G表示之基團為六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉 基’被T2-RY1N-取代，且在對氮原子為α位之碳處，進一 步視情況被甲基或孿二甲基取代；且 以R13表示之基團為三唑基，被T2-rY1n•取代，且在對氮 原子為α位之碳處，進一步視情況被甲基取代。 40·種以下列結構式表示之化合物： 100881 -26- 200538127
    v為共價鍵或-ο-; Τ為未經取代之直鏈C^o次烷基； RY 為 RY，為-C(0)0R5、-C(0)R5、-0C(0)R5、-C(0)N(R5)2、 -NR5C(0)R5、-NR5C(0)0R5、-S(0)2R5、-S(0)2C0R5、-S(0)2N(R5)2、 -NR5S(0)2、-NR5S(0)2R5、S(0)20R5、-S(0)OR5、-SR5、 -C(0)NR5 S(0)2 R5 > -CN ^ -NR5 C(0)N(R5 )2 > -0C(0)N(R5 )2 ^ -N(R5 )2 > -OR5、視情況經取代之非芳族雜環族基團或視情況經取代 之雜芳基； 各R5係獨立為-H、烷基、_烷基、羥烷基、羧基烷基、 -C(0)0CH2C6H5、S(0)2CH3、-C(0)0H、-C(0)0Me、-C(0)0Et、 C(0)NH2、苄基、四氫吡咯基、嗎福啉基，或-N(R5)2為含氮 非芳族雜環族基團； 其條件是，T-RY不為-CH2R20、-CH2CH2R21 或-(CH2)3R22， 其中= R20 為-COOH、<(0)ΝΗ2、-C(0)NHCH3、C(0)N(CH3)2、5· 四ϋ坐基、4-p比ϋ定基、N-乙基-4-六氫p比咬基或C(0)N-嗎福淋基； R21為-COOH、N-嗎福啉基、C(0)NH2、N-四氫吡咯-2_酮基、 100881 -27- 200538127 Ν·咪唾基或N-四氫被嘻基；且 R22 為-COOH、C(0)N(CH2CH3)2、C(0)NH(CH2 CH3)、 C(0)NH2、C(0)NHS(0)2CH3、C(0)NH0H、C(0)0CH2CH3、NH2、 C(0)CH3、CN、NHS(0)2CF3、C(0)N-四氫吡咯基、N-四氫吡 咯基、5-四唑基、5_(1，2,4)吟二唑基、N-嗎福啉基或N_咪唑基。 41· 一種以下列結構式表示之化合物：
    V為共價鍵或·〇 ; T為直鏈CVw次烷基，被烷基、孿二甲基或螺環丙基取 代； RY 為-C(0)0R5、-C(0)R5、-0C(0)R5、-C(0)N(R5)2、 -NR5C(0)R5 > -NR5C(0)0R5 ^ -S(0)2R5 ^ -S(0)2C0R5 - -S(0)2N(R5)2 > -NR5S(0)2、-NR5S(0)2R5、S(0)20R5、-S(0)0R5、-SR5、 -C(0)NR5 S(0)2 R5 > -CN > -NR5 C(0)N(R5 )2 > -0C(0)N(R5 )2 ^ -N(R5 )2 > -OR5、視情況經取代之非芳族雜環族基團或視情況經取代 之雜芳基；且 各R5係獨立為-H、烷基、i烷基、羥烷基、羧基烷基、 -C(0)0CH2C6H5、S(0)2CH3、-C(0)0H、-C(〇)OMe、-C(0)〇a、 -28- 100881 200538127 C(0)NH2、爷基、四氫吡咯基、嗎福啉基，或-N(R5)2為視情 況經取代之含氮非芳族雜環族基團。 42· —種以下列結構式表示之化合物··
    或其藥學上可接受之鹽，其中： V 為-0-; T為直鍵i 〇次烧基，在任一個或多個可取代之碳原子 處，視情況被iS化物、烧基、孿二烧基、孿二函基、鹵烧 基、烷氧基、_烷氧基、螺環烷基、視情況經N-取代之含 氮螺非芳族雜環族基團、胺、烷基胺、二烷基胺或羥基取 代； RY 為 _C(0)0R5、_C(0)R5、-0C(0)R5、_C(0)N(R5)2、 NR5C(0)R5、-NR5C(0)0R5、-S(0)2R5、-S(0)2C0R5、-S(0)2N(R5)2、 -NR5S(0)2、-NR5S(0)2R5、S(0)20R5、-S(0)0R5、-SR5、 -C(0)NR5 S(0)2 R5 ^ -CN ^ -NR5 C(0)N(R5 )2 - -0C(0)N(R5 )2 ' -N(R5 )2 --OR5、視情況經取代之非芳族雜環族基團或視情況經取代 之雜芳基；且 各R5係獨立為-H、烷基、鹵烷基、羥烷基、羧基烷基、 -C(0)0CH2C6H5、S(0)2CH3、-C(0)0H、-C(0)0Me、-C(0)0Et、 100881 -29- 200538127 C(0)NH2、苄基、四氫吡咯基、嗎福啉基，或-n(r5)2為視情 況經取代之含氮非芳族雜環族基團。 43. —種化合物，其係選自： A-1 4-(4:{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4- 一氫0奎淋基滕基}苯基）六氫叶b _小鼓酸乙酉旨 Α-2 =·{3-[(乙醇醯基胺基）甲基]苯基}—n_[(2S，4RH_(4-甲 乳本甲醯基）-2-甲基·1，2,3,4_四氫ρ奎琳-4-基]乙醢胺 Α-3 Ν-(4_氣基-2_氟苯基）-N_[(2S，4R)小(4-甲氧苯甲醯基 2-甲基-1，2,3,4·四氫喹啉_4_基]乙醯胺 A_4 4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基機基}苯甲醯胺 A-5 4-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4- 二氫喳啉_1(2Η)-基]幾基卜2-氟基苯氧基)-2,2-二甲 基丁酸甲酯 Α-6 Ν-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)_l-(3,4-二氫-2Η-1，4-苯并嘮畊 -6_基羰基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺 Α-7 Ν-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4-[3-(三氟曱基)- 1H-吡唑-1-基]苯甲醯基}·1，2,3,4_四氫喹啉斗基） 乙醯胺 Α-8 Ν-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基小[(4-曱基-3,4-二氫 -2Η-1，4-苯并吟畊-7-基）羰基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基} 乙醯胺 Α-9 Ν-(4-氣苯基)-N_{(2S，4R)-l-[(2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍 圜烯-5_基）羰基]·2_曱基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基} 乙醯胺 A-10 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2·曱基-3,4_ 二氫喳啉-1(2H)-基]Μ基}苯基）戊醯胺 A-ll Ν-(4-氯苯基)-N-[(2S，4R)-l-(2,3-二氫-1-苯弁咬喃-5-基 羰基）_2_甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺 A-12 N-(4-氣苯基)-N_[(2S，4R)-2-甲基小(吡啶-3-基羰基)- 1，2,3,4-四氫峻？林-4-基]乙酿月安 A-13 N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1,2,3,4-四氫喳 啉-4-基]-N-苯基乙醯胺 100881 -30- 200538127 Α·14 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4- 二氫ρ奎琳-1(2Η)-基]幾基}-2-氟基苯氧基)-2,2-二甲基 丁酸 Α-15 Ν-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-l_[(l-異丙基-1Η_ρ5丨唾-5-基） 羰基]-2-甲基-1，2,3,4_四氫喹啉-4-基}乙醯胺 Α-16 Ν-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）·2-甲基 ·1，2,3,4-四氫峻ρ林-4-基]-2-甲基丙酿胺 Α-17 斗(4-氣苯基）_：^-{(28,41〇小[(1，3-二甲基-111_嘧吩并 [2,3-c]峨σ坐-5-基）幾基]-2-甲基-1，2,3,4_四氫ρ奎ρ林_4-基} 乙醯胺
    Α-18 ^^-(4-亂苯基）-1^-{(28,41^)-1-[(1-異丙基-111-??比嗤_4-基） 幸炭基]-2_甲基-1，2,3,4_四氮峻琳-4-基}乙酿胺 Α-19 Ν-1Η4丨哚-4-基 _N-[(2S，4R)-l-(4·甲氧苯甲醯基）_2_甲 基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺 A-20 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基 _3,4_ 二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基)(甲基）胺基]-2,2_二5甲 基丁酸 Α_21 Ν-(4·氯苯基）-2-羥基-N-[(2S，4R)-l-(4_甲氧苯甲醯基）_ 2_甲基-1，2,3,4_四氫4： 4木-4-基]乙醯胺 A-22 6-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4_氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4-二 氫峻p林-1(2H)-基]幾基}-2,3-二氣-4H-1，4-苯并$ p井冬 羧酸乙酯 A-23 N_[(2S，4R)-6_氣基 _1_(4_ 甲氧苯曱醯基）-2-曱基·1，2,3,4_ 四氫喹啉-4_基]-Ν-(4_氯苯基）乙醯胺 ’ A-24 [(5_{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4·二 氫喳啉-1(2Η>基機基}異哼唑-3-基）氧基]醋酸 Α-25 Ν·(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-氰基苯曱醯基）-2-曱基 -1，2,3,4-四氮ρ奎口林_4_基]乙酿胺 A-26 4-[(5-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基機基}異哼唑各基）氧基]-2,2-二 甲基丁酸乙酯 A-27 4-{[(2S，4R)冰[乙醯基(4-氯苯基）胺基]·2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)·基機基}苯曱酸 100881 -31 · 200538127 A-28 N-(4-氯苯基）-N-[(2S,4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基)-2-甲基 -1，2,3,4-四氫ττ奎淋-4-基]環丙烧緩醯胺 A_29 N-[(2S，4R)-l-(4_甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳 啉-4_基]_Ν-[4-(1Η-吡咯小基）苯基]乙醯胺 A-30 4_[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2Η)-基懷基}苯基)(甲基）胺基]-2,2·二甲 基丁酸甲酯 Α-31 Ν-[3-(乙醯胺基）苯基]-N-[(：2S，4R)小(4_曱氧苯甲醯 基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫口奎淋-4-基]乙醯胺 A-32 N_[(2S，4R)_l-(4-甲氧苯曱醯基）-2-甲基_1，2,3,4·四氫喹 啉-4-基]-N-{4-[(甲磺醢基）胺基]苯基}乙醯胺 A_33 N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3+四氫喳 ν林-4-基]-Ν-ρ比σ定-4-基乙酿胺 Α-34 Ν-(4-氣基-2-甲基苯基）_N-[(2S，4R)_l-(4-甲氧苯甲醯 基）-2·甲基-1，2,3,4-四氫喳啉4-基]乙醯胺 Β·1 3_[(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_甲基 _3,4_二 鼠峻琳-1(2H)-基]幾基}苯基）胺基]丙醯胺 B-2 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η)-基]裁基}-2-氟基苯氧基）-2,2·二曱基丁酸 B-3 (4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二氫 ρ奎琳-1(2Η)-基機基}苯氧基）(氟基）醋酸乙g旨 B_4 N-((2S，4R)-l-{4_[4-(2_胺基-2-酮基乙基）六氫吡畊小基] 苯曱醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基）-N-(4-氣苯基） 乙醯胺 B_5 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(異丁 醯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉_1(2H)-基機基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-6 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）丙基]胺基}-2-曱基 丙酸 B-7 N-[(2S，4R)-1_(4_第三-丁基苯甲醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四 氫喳啉—4-基]-N-(4-氯苯基）乙醯胺 B_8 N-(4-氣苯基）_N-{(2S，4R)-H4-(3_羥基-3-甲基丁 氧基）苯 曱酿基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫峻淋-4-基}乙酿胺 100881 - 32- 200538127 B-9 N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)_ 1-(4-蛾基苯甲酿基）-2-甲基 -1，2,3,4-四鼠峻琳-4-基]乙醯胺 B_10 N-((2S，4R)-l-{4-[3-(乙醯胺基）丙氧基]苯甲醯基}-2-甲 基-1，2,3,4-四鼠ρ奎琳-4-基）-N-(4-氯苯基）乙酿胺 B-ll N-(4-氣苯基）_N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4_[4,4,4_三氟-3-經基 -3-(三氟甲基）丁氧基]苯甲醯基卜1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺 B-12 4-(4-{[(2S，4R)_4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]—2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H>基]羰基}苯氧基）環己烷羧醯胺 B-13 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基·1-{4-[3_(1Η_四唑-5_基）丙
    氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）乙醯胺 B-14 4-(4-{[(2S，4R)-4_[(4-氯苯基）(環丙基羰基）胺基]_2_甲基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二曱基丁酸 甲酯 B-15 5-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]幾基}·2-氟苯基)-2,2-二甲基戊酸甲酯 B-16 3_(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4_氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氳喹啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丙酸 B-17 3_(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η>基]羰基}苯氧基）丙烷小績酸 B-18 4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3+二 氫喹啉·1(2Η)_基Μ基}-2·氟基苯氧基）-2,2-二甲基丁 酸甲酯 Β-19 Ν-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)小(4-氟基-3-羥苯甲醯基）-2-甲 基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺 B-20 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3Λ二 氫喹啉·1(2Η)_基機基}苯氧基）-N，N-二乙基丁醯胺 B-21 N-{(2S，4R)_6-氣基-2-曱基小[(3-甲基異嘮唑-5-基）羰 基]_1，2,3,4_四氫喳啉-4-基卜N-(4-氯苯基）乙醯胺 B-22 4_(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）環己烷羧酸 B-23 5-(4-{[(2S，4R)-4_[[(乙醯氧基）乙醯基](4-氯苯基）胺基]-2- 甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯基)-2,2-二甲基戊 酸甲酯 100881 -33- 200538127 B-24 4-(4-{[(2S，4R)_4·[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫峻琳_1(2H)-基]幾基}苯氧基）小甲基四氫批17各·2·竣酸 Β-25 4-(4-{[(2S，4R>4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二 氫喹啉-1(2H)_基]幾基}苯氧基）·2,2_二甲基丁醯胺 Β-26 Ν-(4-氯苯基）-N_{(2S，4R)_2-甲基小[冬(3-吡啶-3·基丙氧 基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫峻琳-4-基}乙醯胺 B-27 5-[(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）甲基]-2-咬喃醯胺 B-28 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基-l-[4-(3-六氫吡畊-1-基 丙氧基）苯曱醯基]-1，2,3,4-四氫峻琳-4-基}乙醢胺
    B-29 4-(4-{[(2S，4R)_4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]幾基}-2,6-二氟苯氧基)-2,2-二甲基丁 酸甲酯 B-30 l-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯基）六氫吡啶-4-羧醯胺 B-31 N-{(2S，4R)-1_[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯基]_2_甲基 -1，2,3,4_四氫喳啉斗基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺 B-32 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基Μ基}苯基）丙醯基]胺基}_2_甲基 丙酸 B-33 4-[5-{[(2S,4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基]羰基}-2-酮基吡啶-1(2Η)-基]-2,2-二曱 基丁酸甲酯 B-34 N-{(2S，4R)-l-[4-(胺基曱基）苯甲醯基]-2_ 甲基-1，2,3,4-四 氫喹啉-4-基卜Ν-(4-氣苯基）乙醯胺 B-35 N-[3-(4_{[(2S，4R>4_[乙醯基(4_氣苯基）胺基]_2_甲基 _3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）丙基]-2,2-二曱基丙 醢胺 B-36 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]幾基卜2-氟基苯氧基）-2,2-二甲基丁 酸曱酯 B-37 N-(4-氣苯基>N-{(2S，4R)-2-甲基小[4-(2-酮基咪唑啉啶 -1-基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4_基}乙醯胺 100881 -34- 200538127 B-38 B-39 B-40 B-41 B-42
    B-43 B-44 B-45 B-46 B-47
    B-48 B-49 B-50 B-51 B-52 4- [(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基)(曱基）胺基]丁酸 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[(4_羥基斗甲基戊基）氧 基]苯甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺 H3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氣苯基）胺基]·2_甲基·3,4-二氫喹啉-1(2Η>基]羰基}苯氧基）丙基]-1Η-咪唑-2-羧 酿胺 Ν-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)冬曱基·1-{4-[(2_酮基-1，3-四氳 噚唑-5-基）甲氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基） 乙醯胺 5- (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2·甲基·3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基機基}苯基)-2,2-二甲基戊酸 4-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)_基]戴基}苯基）-2,2-二甲基丁酸甲酯 3_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-6·氯基-2-甲基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二曱基丙酸 N-(4-胺基苯基）-N_[(2S，4R)-l-(4·甲氧苯甲醯基）_2·甲基 _1，2,3,4_四氫口奎淋-4-基]乙醢胺 4-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2,2-二曱基-N-(甲磺醯 基）丁醯胺 l-(4_{[(2S，4R)-4·[乙醯基(4·氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喹啉-1(2H>基]羰基}苯基）六氫吡啶-3-羧酸 N-{(2S，4R)-6-氣基-l-[(6-乙基外匕变-3-基）幾基]-2-甲基 -1，2,3,4-四氫喹啉-4_基}-N-(4-氣苯基）乙醯胺 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4_氣苯基）(環丙基羰基）胺基]-2-曱基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}笨氧基)-2,2-二曱基丁酸 N-(4-氣苯基）-N_[(2S，4R)_l-(3-乙基-4-氟苯曱醯基）-2•甲 基-1，2,3,4·四氫喳啉·4_基]乙醯胺 Ν-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[3-(lH-咪唑 _1_基）-3·甲基丁 氧基]本甲酿基}-2-甲基-1，2,3,4_四氮p奎琳·4-基）乙酿胺 Ν-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-l_{4-[(l-乙基六氫吡啶-4-基)甲 氧基]苯甲醯基}-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基）乙醯胺 100881 -35- 200538127 B-53 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4·氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基）(甲基）胺基]丁醯胺 B_54 (3S)-4-(4-{[(2S，4R)-4-乙醯基（4-氣苯基）胺基]甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2H)·基機基}苯氧基）-3_羥基丁酸 ’ B-55 3-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丙醯胺 B-56 N-((2S，4R)-l-{4-[2_(l-乙醯基六氫吡啶-4-基）乙氧基]苯 甲基}-2-甲基-1，2,3,4-四鼠峻琳-4-基）-N-(4_氯苯基）乙 醯胺 B_57 4-(5_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫峻4 _1(2H)_基]幾基}-2-氟基苯氧基）_2,2·二甲基丁酸 B-58 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4-[(曱磺醯基）胺基] 苯甲醯基}-1，2,3,4_四氫喳啉_4_基）乙醯胺 B-59 (2S)-N-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氣苯基）胺基]_2_甲基 -3,4·二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]_1_甲基四 氫吡咯-2-羧醯胺 B-60 4-(4-{[(2R，4S)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉_1(2H)_基織基}苯氧基）_2,2-二甲基丁酸 B-61 N-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2_甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）丙基]_N-乙基乙醯胺 B-62 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-l-[4-(4_羥基-4-甲基戊基）苯甲 醯基]-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺 Β-63 Ν-(4·氣苯基）-：^[(28,411)小(3,5-二氟-4-羥苯甲醯基）-2-甲 基-1，2,3,4-四氮峻琳-4-基]乙酿胺 B-64 [3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）丙基]胺基甲酸曱酯 B-65 5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2Η)-基]羰基}嶁吩-2-羧酸甲酯 B-66 5-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基機基}苯氧基）曱基]-2-吱喃曱酸 B-67 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基]戴基}苯氧基）戊醯胺 Β-68 Ν-(4-氣苯基>N-{(2S，4R)-2-甲基小[(2_曱基嘧啶-5-基）羰 基]-1，2,3,4_四氫喳啉-4-基}乙醯胺 100881 -36- 200538127 B-69 1^-(4-氯苯基）-1^-{(28,411)-1-[4-(1，1-二氧化異12塞嗤咬_2_ 基）苯甲醯基]-2-曱基-1，2,3,4-四氫p奎琳冰基}乙醯胺 B-70 化(4-氯苯基）-!^[(23,411)-1-(3,5-二氯-4_乙基苯甲醯基)_2· 甲基-1，2,3,4_四氫喹啉·4_基]乙醯胺 B-71 4_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氣苯基）胺基]·2_甲基 _3,4_二 氫喹啉-1(2Η)_基機基}苯氧基）丁酸乙酯 B-72 3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_甲基 _3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基機基}苯氧基）甲基]苯甲酸甲酯 B-73 l-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫4淋-1(2H)-基]幾基}苯基）六氫p比。定-4-緩酸乙酯 B-74 N-(4_氯苯基）-N-{(2S，4R)_l_[(6-乙基吡啶-3-基）幾基]-2- 甲基-1，2,3,4-四氮ρ奎17林-4-基}乙隨胺 B-75 N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2_ 甲基 _1-[4_(3-{[(三氟甲基)續 醯基]胺基}丙氧基）苯曱醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基} 乙醯胺 Β-76 Ν-(4·氯苯基）-N-((2S，4R)_2_ 曱基小{4-[3_(2_酮基-1，3-四氫 哼唑-3-基）丙氧基]苯曱醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基） 乙醯胺 B-77 3-[(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基）胺基]丙酸 B-78 Ν-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(3,5-二氟-4-甲氧苯曱醯基)-2- 甲基-1，2,3,4-四氣峻琳-4-基]乙酿胺 B-79 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（苯基）胺基]_2_ 甲基·3,4-二氳喹 啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-80 (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2Η)-基機基}苯氧基）(氟基）醋酸 B-81 4_(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4_二 氫喳啉-1(2Η)-基]敷基}苯氧基）環己烷羧酸乙酯 B-82 (lR，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）甲基]環戊烷羧酸 B-83 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基_1-{[6-(三氟甲基）吡啶 -3-基]裁基}_1，2,3,4_四氮峻p林-4-基）乙酿胺 B-84 N-[(2S，4R)-l-(4-{3-[(胺基羰基）胺基]丙氧基}苯曱醯 基）-2-曱基-1，2,3,4_四氫喹啉-4-基]_N-(4-氣苯基）乙醯胺 100881 -37- 200538127 B-85 义(4_氯苯基）-1^_((28,411)_1-{4-[2-(111-味哇-1-基）乙氧基] 苯甲醯基}_2-甲基-1，2,3,4-四氫4琳-4-基）乙醯胺 B-86 l-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_2_甲基 _3,4_ 二氫4琳-1(2H)-基]幾基}苯氧基）丙基]_ih-味嗤·2·竣 酸乙S旨 B-87 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_2_ 甲基-3,4-二 氫p奎p林-1(2H)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-88 N_(4-氣苯基）_N-{(2S，4R)-l-[4-(l，l-二氟乙基）苯曱醯 基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫p奎琳-4-基}乙醯胺 B-89 N_[(2S，4R)_H3-{[第三丁基（二甲基）石夕烧基]氧基}-4_氟
    苯甲醢基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉冰基]-N-(4-氯苯基） 乙醯胺 B-90 l-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]—2-曱基-3,4-二 氫p奎淋-1(2H)-基]羰基}苯基）六氫ϋ比n定_3_叛醯胺 B-91 N-((2S，4R)-l-{4-[(l-乙醯基六氫υ比咬_4_基）甲氧基]苯甲 醯基卜2-甲基-1，2,3,4-四氳p奎琳-4-基）_N-(4-氣苯基)乙醯胺 B-92 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉_1(2H)_基機基}苯氧基）-2,2-二甲基戊酸 B-93 4_[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]_2_ 甲基-3,4-二 氫峻淋-1(2H)-基機基}苯基)(甲基）胺基]丁酸曱醋 B-94 4-(4-{[(2S，4R)_4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基機基}苯氧基)_2,2-二I 丁酸 B_95 {[>(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]毅基}苯氧基）丙基]胺基}醋酸 B-96 4_(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喳啉·1(2Η)-基]戴基}苯氧基)-Ν·乙基丁醯胺 Β-97 Ν-(4_氣苯基）-N_((2S，4R)_2-曱基·1-{4-[3-(1Η_吡唑小基）丙 氧基]苯曱醯基卜1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）乙醯胺 Β·98 Ν-(4_氣苯基）-N-{(2S，4R)-l-[(2-乙基嘧啶-5-基）羰基]-2- 甲基-1，2,3,4-四氣峻淋-4-基}乙酿胺 B-99 H3-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]冬甲基-1H-咪 唑-5-羧酸 100881 -38- 200538127 B-100 5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3+二氫 喳啉-1(2H>基]魏基}噻吩-2·羧酸 B-101 l-[2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）乙基]環丁烷羧醯胺 B-102 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基小[4-(2•酮基-1，3-四氫吟 唑-3-基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉_4-基}乙醯胺 B-103 4-(4-{[(2S，4R)_4·[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2-(二乙胺基）丁酸 B-104 3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}芊基）胺基]丙酸第三·丁酯 B-105 N-{(2S，4R)_l-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯基]-6-氣基-2-甲 基-1，2,3+四氫喳啉-4-基}_N-(4-氣苯基）乙醯胺 B-106 N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-2-甲基-1-(4-四氫吡咯-2-基苯 甲酿基）-1，2,3,4-四氮峻琳-4_基]乙酿胺 B-107 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）(曱基）胺基]-4-酮基丁酸 甲酯 B-108 N_(4-氯苯基）-N_((2S，4R)-2_ 甲基-1·{4-[3-(1Η-吡咯小基）丙 氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）乙醯胺 Β-109 Ν-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[2-(異丙基胺基）-2-酮乙氧 基]苯甲醯基卜2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基）乙醯胺 B-110 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 B-lll N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-2_ 曱基·1_(4-{2-[1-(曱磺醯基）六 氫吡啶斗基]乙氧基}苯甲醯基）-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺 B-112 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(丙醯基）胺基]-2-曱基-3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]魏基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-113 3-[(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2·曱基·3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）甲基]苯曱酸 B-114 3_[(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基]羰基}芊基）胺基]丙酸 Β-115 Ν-(4-氣苯基）-N_[(2S，4R)-2-甲基小(4-{3_[(甲磺醯基）胺 基]丙氧基}苯曱醯基）-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙醯胺 100881 -39- 200538127 B-116 4-[5_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基·3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基]幾基}-2-酮基吡啶-1(2Η)-基]-2,2-二甲 基丁酸 B-117 H2_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4- 二氫喳啉-1(2Η)-基機基}苯氧基）乙基]環丁烷羧酸 Β-118 Ν-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基 _1-{4-[3-(2-酮基咪唑啉 啶-1-基）丙氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙 醯胺 B-119 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2·甲基-1-[4-(2_嗎福啉-4-基-2- 酮乙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉_4-基}乙醯胺 B-120 N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-氟基-3-乙烯基苯甲醯 基）-2-甲基_1，2,3,4_四氫ρ奎琳-4-基]乙醯胺 B-121 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-乙氧基苯甲醯基）-2-甲基 -1，2,3,4-四氫喹淋_4_基]乙醯胺 B-122 1_(4_{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_曱基-3,4-二 氫峻琳·1(2Η)_基機基}苯基）六氫p比咬-4-叛酸 8_123 1^-((28,4化)-1-{4-[3-(胺基石黃醢基）丙氧基]苯曱醢基卜2_ 甲基-1，2,3,4·四氫ρ奎淋-4-基）-Ν-(4_氣苯基）乙酿胺 B-124 3-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4_氣苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二氫 喹啉-1(2Η)-基]羰基}苯曱酸 Β_125 Ν-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-l-[4-(3-氰基丙氧基）苯甲醯 基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳琳-4-基}乙醯胺 B-126 N_(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基-l-{4-[3-(3-甲基-1，2,4-口号 二唑-5-基）丙氧基]苯甲醯基}_1，2,3,4-四氫喳啉-4-基） 乙醯胺 B-127 N-(4_氣苯基）-N-{(2S，4R)-l_[4-(二氟甲氧基）苯甲醯 基]-2-甲基_1，2,3,4_四氫口奎?林_4_基}乙醯胺 B-128 l-[2-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_甲基 _3,4· 二氫喳啉·1(2Η)-基]魏基}苯氧基）乙基]-1H-咪唑·2_^ 醯胺 B_129 N-((2S，4R)-l-{4-[3-(4-乙醯基六氫峨畊-1-基）丙氧基]笨 甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）善(4_氯苯基)乙 醯胺 100881 -40- 200538127 B-130 l-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉·1(2Η)_基]羰基}苯基）六氫吡啶-3·羧酸乙酯 B-131 5_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基]羰基}-2-氟苯基）-2,2-二甲基戊酸 Β-132 Ν_(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4_[3-(2-酮基四氫吡 咯-1·基）丙氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）乙 醯胺 B-133 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4_[(3_乙基-2·酮基-1，3-四氫 噚唑-5-基）曱氧基]苯甲醯基}-2_甲基-1，2,3,4-四氫喳啉 -4-基）乙醯胺 B-134 4_(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-6_氯基-2-曱基
    -3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-135 4-[4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4_氣苯基）胺基]_2·甲基·3,4- 二氫喹啉-1(2Η)_基]羰基}苯基）六氫吡畊_1_基]-2,2-二 甲基丁酸甲酯 B-136 4-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基)-2_曱基丁酸曱酯 B-137 1_[2_(4-{[(2S，4R)_4·[乙醯基（4_氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4- 二氫喳啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）乙基]-1Η-咪唑-2-羧酸 B-138 4-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醢基(4-氯苯基）胺基]-2·甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基]幾基}苯基)-2,2·二甲基丁酸 B-139 5-(4-{[(2S，4R)_4-[(4-氯苯基）(乙醇醢基）胺基]_2_甲基 _3,4· 二氫喹啉-1(2H)-基豫基}苯基）-2,2-二曱基戊酸 B-140 [4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]·2_甲基·3,4·二 氫喳啉-1(2Η)-基]幾基}苯基）六氫吡畊小基]醋酸 8-1414-[(4-{[(28,411)-4_[乙醢基(4_氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基機基}苯氧基）甲基]六氫吡啶-1-羧酸 芊酯 Β-142 Ν-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)_ 1-(4-{2-[(2-經乙基）胺基]·2_酮乙 氧基}苯甲酿基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫p奎琳-4-基]乙酿胺 B-143 4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4·氣苯基）胺基]-2·甲基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η)-基]幾基}吡啶-2-基）氧基]-2,2-二甲基丁 酸曱酯 100881 -41 - 200538127 B-144 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉·1(2Η)_基]幾基}苯氧基）-2-甲基丙酸 B-145 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酿基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基>2-甲基丁酸 B-146 3-[l_(4-{[(2S，4R)-4-乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2_曱基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-1Η-吡咯-3-基]丙酸 B-147 N-(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-{3-[(二苄基胺基)石黃醯基] 丙氧基}苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4·四氫喳啉斗基]乙醯胺 B-148 4-(4-{[(2S，4R)-4_[(4-氣苯基）(異丁 醯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸曱酯 Β-149 Ν-(4-氣苯基）_N-{(2S，4R)-2-甲基小[4-(3-四氫吡咯-1-基 丙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉斗基}乙醯胺 B-150 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基·1_{4-[2·(1Η-吡咯·1-基）乙 氧基]苯曱醯基}-1，2,3+四氫喳啉斗基）乙醯胺 Β-151 4-(4_{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(丙醯基）胺基]-2-甲基-3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸甲酯 B-152 3-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氯苯基）胺基]_2·甲基-3,4-二氫 喳啉-1(2H)-基]羰基}苯甲醯胺 B-153 (3E)-5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2·甲基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯基)-2,2-二曱基戊-3-烯 酸 B-154 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]戴基}苯基）丙醯基]胺基}-2-甲基 丙酸甲酉旨 B-155 [3-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_甲基-3,4-二 氫喳啉-1 (2H)-基憐基}苯氧基）丙基]乙基胺基甲酸甲酯 B-156 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[3_(二乙胺基）-2-羥基丙氧 基]苯甲酿基}-2-甲基-1，2,3,4-四氮峻淋-4-基）乙酿胺 B-157 l-[3_(4-{[(2S，4R)_4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]-1H-咪唑-2_ 羧酸 B-158 [4_(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯基）六氳吡啶-1-基]醋酸 100881 -42- 200538127 B-159 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H>基]幾基}苯氧基）丁醯胺 B-160 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯基-2-甲基苯基）胺基]-2-甲 基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基)-2,2-二甲基丁 酸甲酉旨 B-161 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯基-2-甲基苯基）胺基]_2·甲 基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸 B-162 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4-二 氫4淋-1(2H)-基]羰基}苯基）四氫吡洛-1-羧酸芊酯 B-163 N_(4-氯苯基）-N-[(2S，4R)-l-(4-乙基-3-氟苯甲醯基）_2_ 甲 基-1，2,3,4-四氫喳啉-4_基]乙醯胺 • Β-164 Ν·(4_氯苯基）-N_[(2S，4R)小(4-乙基·3,5·二氟苯甲醯基）_2_ 甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4_基]乙醯胺 Β-165 4-[(5-{[(28,4幻_4-[乙酿基(4-氣苯基）胺基]_2-甲基-3,4_ 二氫喹啉-1(2Η)-基]羰基}吡啶-2-基）氧基]_2,2_二甲基 丁酸 B-166 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酿基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4·二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基）-2,2-二甲基戊酸甲酯 或 B-167 N-(4-氯苯基）_N_((2S，4R)_l-{4-[3-(lH-咪唑-1_基）丙氧基] 苯甲酿基}_2-甲基-1，2,3,4-四氮峻琳-4·基）乙酿胺。 春44. 一種化合物，其係選自： A-1 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酿基(4_氯苯基）胺基]-2_甲基 _3,4_ 二氫峻琳-1(2H)-基]幾基}苯基）六氫峨畊-1-羧酸乙酉旨 A-5 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2_甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]獄基}-2-氟基苯氧基)-2,2-二+ 基丁酸甲酯 A-6 1^-(4_氯苯基）~^[(28,4幻-1-(3,4-二氮-211-1，4-苯并0号哨* -6-基藏基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫峻淋-4-基]乙醯胺 A-7 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2_甲基 _1-{4-[3-(三氟曱 基）-1Η-吡唑-1-基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉冰基） 乙醯胺 100881 -43 - 200538127 A-8 A-9 A-10 A_ll A-14
    A_15 A-17 A-19 A-20
    A-22 A_24 A-26 A-30 100881 N-(4-氣苯基）-N_{(2S，4R)-2-甲基-l-[(4-甲基-3,4-二氫 苯并呤畊-7-基）羰基]-1，2,3,4-四氫喳啉—4-基} 乙醯胺 N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-l-[(2,2_二氟-1，3-苯并二氧伍 圜烯-5-基）叛基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4_基} 乙醯胺 5- (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二氫喳啉-1(2H)_基機基}苯基）戊醯胺 N-(4-氣苯基)-N-[(2S，4R)-l-(2,3_二氫·1·苯并呋喃·5-基 羰基）-2-曱基-1，2,3,4-四氫喳啉冬基]乙醯胺 4_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣笨基）胺基]-2-曱基-3,4· 二氫喳啉-1(2Η)·基]羰基}_2-氟基苯氧基)-2,2-二甲 基丁酸 Ν-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)_l-[(l-異丙基-1Η-Θ卜坐 _5_基） 罗炭基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫口奎琳冰基}乙醯胺 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)小[(1，3_二曱基 _1Η·嘧吩并 [2,3-c]吡唑·5-基）羰基]-2·曱基-1，2,3,4-四氫喳啉斗 基}乙醯胺 Ν-1Η-吲哚-4_基-N-[(2S，4R)-l-(4-甲氧苯甲醯基）-2-甲 基-1，2,3,4-四氫喳啉_4_基]乙醯胺 4-[(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氣苯基）胺基]曱基-3,4-二氫峻淋-1(2H)-基機基}苯基）(甲基)胺基]_2,2_二甲 基丁酸 6- {[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]·2_甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H>基]羰基}-2,3·二氫-4H-M-苯并呤畊-4-羧酸乙酯 [(5-{[(2S，4R)_4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2_甲基_3，冬 二氫喹啉_1(2H)·基]幾基}異呤唑各基）氧基]醋酸 4-[(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4·氯苯基）胺基]_2_曱基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]幾基}異噚唑各基）氧基]_2,2-二 甲基丁酸乙酯 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_曱基-3,4-二氫峻琳-1(2H)-基機基}苯基）(甲基）胺基]_2,2-二 甲基丁酸曱酯 -44- 200538127 B-l 3-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯基）胺基]丙醯胺 B-2 4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4_ 二氫喳啉-1(2H)-基]叛基}-2-氟基苯氧基）-2,2-二甲基 丁酸 B-3 (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）(氟基）醋酸乙酯 B-4 N-((2S，4R)_l-{4-[4-(2-胺基-2-酮基乙基）六氫吡畊-1-基] 苯甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）-N-(4-氯苯 基）乙醯胺 B-5 4-(4-{[(2S，4R)-4_[(4-氣苯基）(異丁 醯基）胺基]-2·甲基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-6 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)_基機基}苯氧基）丙基]胺基}-2-甲基 丙酸 B-8 N-(4-氣苯基)-N-{(2S，4R)-l-[4-(3-羥基-3-甲基丁 氧基）苯 甲醯基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基}乙醯胺 B-10 N-((2S，4R)_l_{4-[3_(乙醯胺基）丙氧基]苯甲醯基}-2_甲 基_1，2,3,4_四氫喳啉-4·基）-N-(4-氣苯基）乙醯胺 B-ll N_(4_氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4_[4,4,4-三氟 _3_羥基 -3-(三氟甲基）丁氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4·四氫喳啉斗 基）乙醯胺 B-12 4_(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H>基]幾基}苯氧基）環己烷羧醯胺 Β-13 Ν-(4·氣苯基）-N-((2S，4R)_2-曱基·1·{4-[3-(1Η-四唑-5_基） 丙氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺 B-14 4-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氯苯基）(環丙基羰基）胺基]-2-甲基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二曱基丁 酸甲酯 B-15 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉4(2H)-基機基}-2-氟苯基)-2,2-二曱基戊酸曱酯 B-16 3-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氳喳啉-1(2H)_基機基}苯氧基)_2,2_二曱基丙酸 100881 -45- 200538127 B-17 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基機基}苯氧基）丙烷小磺酸 B-18 4-(5-{[(2S，4RH-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基機基}·2-氟基苯氧基）-2,2-二甲基丁 酸甲酯 B-20 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）-Ν，Ν-二乙基丁醯胺 Β-22 4-(4-{[(2S，4R)-4·[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基]魏基}苯氧基）環己烷羧酸 B-23 5-(4-{[(2S，4R)-4-[[(乙醯氧基）乙醯基](4-氯苯基）胺
    基]-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)_基機基}苯基）-2,2-二 甲基戊酸甲酯 B-24 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）_μ曱基四氫吡咯·2- 羧酸 B-25 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_ 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二曱基丁醯胺 B-26 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-甲基-l-[4_(3-吡啶 _3_基丙氧 基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺 B-27 5-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）甲基]-2-呋喃醯胺 B-28 N-(4-氣苯基）-N_{(2S，4R)_2-甲基小[4_(3-六氫吡畊小基 丙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺 B-29 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基]魏基}-2,6-二氟苯氧基)-2,2-二甲基 丁酸甲酯 B-30 1_(4-{[(2S，4R)斗[乙醯基（4_氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫π奎琳-1(2H)-基]魏基}苯基）六氫π比咬-4·叛醯胺 B-32 2-{[3_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-曱基-3,4- 二氫喳啉-1(2Η)-基]羰基}苯基）丙醯基]胺基卜2-曱基 丙酸 B-33 4-[5_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4_二 氫喳啉-1(2H)·基懷基}-2-酮基吡啶-1(2H)·基]-2,2-二 曱基丁酸曱酯 100881 -46- 200538127 B-34 N-{(2S，4R)小[4-(胺基甲基）苯甲醯基]-2-甲基_1，2,3,4-四 氮π奎琳-4-基}-N-(4-氣苯基）乙隨胺 B-35 N-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4- 二氫喹啉-1(2Η)-基]魏基}苯氧基）丙基]-2,2_二甲基丙 醯胺 B-36 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基·3,4·二 氫嗤啉-1(2Η)-基機基}-2-氟基苯氧基）-2,2-二曱基丁 酸甲酉旨 Β-37 Ν-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)-2-曱基-1_[4-(2_酮基咪唑啉啶 -1-基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喹啉斗基}乙醯胺 B-38 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_曱基·3,4-二
    氫喳啉-1(2Η)-基]幾基}苯基)(甲基）胺基]丁酸 Β-39 Ν-(4-氣苯基)-N-((2S，4R)-l-{4-[(4-羥基-4-甲基戊基）氧 基]苯曱醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉斗基）乙醯胺 B-40 l_[3-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]-1H-咪唑-2-羧 醯胺 B-41 N-(4_氣苯基）-N-((2S，4R)_2-甲基小{4-[(2_酮基 _1，3_四氫 嘮唑-5-基）曱氧基]苯甲醯基}-1，2,3,4·四氫喳啉-4-基） 乙醯胺 B-42 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氯苯基）胺基 >2-甲基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η)-基]幾基}苯基）-2,2-二甲基戊酸 B-43 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_曱基·3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基懷基}苯基)-2,2-二甲基丁酸甲酯 B-44 3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-6-氣基·2-甲 基-3,4-二氫喹啉-1(2Η)·基機基}苯氧基）-2,2-二甲基 丙酸 B-46 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基-Ν-(甲磺 醯基）丁醯胺 B-47 l-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4·二 氫喹啉-1(2H)-基懷基}苯基）六氫吡啶-3·羧酸 B-49 4-(4-{[(2S，4R)-4_[(4-氯苯基）(環丙基羰基）胺基]-2-甲基 -3,4-二氫喳啉_1(2H)_基機基}苯氧基）·2,2-二曱基丁酸 100881 -47- 200538127 B-51 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[3_(lH-味唑-1-基）-3-甲基 丁氧基]苯甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉冰基）乙 醯胺 B-52 N_(4-氣苯基）-N_((2S，4R)-l-{4-[(l-乙基六氫吡啶 _4-基） 甲氧基]苯甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4_四氫喹啉-4-基）乙 醯胺 B-53 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基·3,4- 二氫喳啉-1(2Η)-基機基}苯基）(甲基）胺基]丁醯胺 B-54 (3S)-4-(4-{[(2S，4R)-4-乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基 -3,4-二氫喹啉-1(2H)·基]羰基}苯氧基>3-羥基丁酸 B-55 3_(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2·甲基-3,4-
    二氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基丙醯胺 B-56 N-((2S，4R)小{4_[2-(1·乙醯基六氳吡啶-4-基）乙氧基]苯 甲醯基}-2-甲基·1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）-N-(4-氣苯基） 乙醯胺 B-57 4-(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基]m基}-2-氟基苯氧基）-2,2-二甲基 丁酸 B-60 4_(4-{[(2R，4S)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基课基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B-61 N-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2_甲基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）丙基]-N-乙基乙醯 胺 B-62 N-(4-氣苯基）-N_{(2S，4R)-l-[4-(4•羥基-4-甲基戊基）笨甲 酿基]-2_甲基-1，2,3,4-四氣p奎淋-4-基}乙酿胺 B-64 [3-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]胺基甲酸曱酯 B-66 5-[(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）甲基]-2-呋喃甲酸 B-67 5-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4·二 氫喳啉-1(2Η)-基]魏基}苯氧基）戊醯胺 B-71 4-(4-{[(2S,4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉·1(2Η)_基機基}苯氧基）丁酸乙酯 100881 -48- 200538127 B-72 3_[(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2_曱基-3,4-二 氫峻p林-1(2H)-基]幾基}苯氧基）甲基]苯甲酸甲酉旨 B-73 l-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4_氯苯基）胺基]-2-甲基·3,4-二 氫ρ奎淋-1(2Η)-基]羰基}苯基）六氫吡啶-4-羧酸乙酯 Β-75 Ν-(4-氯苯基）-N_{(2S，4R)-2-曱基小[4_(3-{[(三氟甲基)石黃 醯基]胺基}丙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喹啉_4-基} 乙醯胺 B-76 N-(4-氣苯基）-N_((2S，4R)-2-曱基-1-{4_[3-(2·酮基-1，3·四氫 嘮唑-3_基）丙氧基]苯甲醯基卜1，2,3,4-四氫喳啉-4-基） 乙醯胺 Β-77 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）胺基]丙酸 B-79 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（苯基）胺基]-2_甲基 _3,4_二氫喳 啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 B_80 (4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二氫 喹啉_1(2H)_基]Μ基}苯氧基)(氟基）醋酸 B-81 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]_2_甲基 _3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]綠基}苯氧基）環己烷羧酸乙酯 B-82 (lR，2R)-2-[(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_ 甲 基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯氧基）甲基]環戊烷 羧酸 B-84 化[(28,41〇-1-(4-{3-[(胺基羰基)胺基]丙氧基}苯曱醯基)-2- 甲基_1，2,3,4_四氫喳啉-4-基]-N-(4-氣苯基）乙醯胺 B-85 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4-[2-(lH-咪唑-1-基）乙氧基] 苯曱醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺 B-86 H3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氯苯基）胺基]-2-曱基 _3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯 B-87 4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]裁基}苯氧基)-2,2_二曱基丁酸 B-90 l-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H>基]羰基}苯基）六氫吡啶-3-羧醯胺 100881 -49- 200538127 B_91 N-((2S，4R)-l-{4-[(l-乙酿基六氮u比。定-4-基）甲氧基]苯 甲醯基}-2·曱基-1，2,3,4-四氫峻淋-4-基）_Ν_(4-氣苯基）乙 醯胺 B-92 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]_2-曱基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基戊酸 B-93 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氯苯基）胺基]_2_ 甲基 _3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]Μ基}苯基）(甲基）胺基]丁酸曱醋 Β·94 4-(4-{[(2S，4R)-4·[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基]毅基}苯氧基)-2,2-二氟丁酸 B-95 {|>(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3+ 二氫喳啉-1(2H>基機基}苯氧基）丙基]胺基}醋酸 B-96 4-(4-{[(2S，4R)-4_[乙醯基（4·氯苯基）胺基]-2_曱基-3,4·二 氫喹啉-1(2Η)-基]幾基}苯氧基）-Ν-乙基丁醯胺 Β-97 Ν-(4-氣苯基）-N_((2S，4R)_2_ 甲基-1·{4-[3_(1Η-吡唑小基） 丙氧基]苯甲醯基Η，2,3,4-四氩喹啉_4_基）乙醯胺 B-99 l-[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4_氯苯基）胺基]_2_甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2Η)-基]羰基}苯氧基）丙基]-4-甲基-1Η-咪 ϋ坐-5-竣酸 B-101 l-[2-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]_2_甲基· 3,4-二氫喳啉·1(2Η)_基]幾基}苯氧基）乙基]環丁烷羧 醯胺 B-102
    Ν-(4-氣苯基）-N_{(2S，4R)_2-甲基小[4-(2-酮基-1，3_四氫 嘮唑-3-基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉斗基}乙醯胺 B-103 B-104 B-106 B-107 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2-(二乙胺基）丁酸 3_[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苄基）胺基]丙酸第三-丁酯 N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-2_甲基-1_(4-四氫吡咯-2-基苯 曱醯基）-1，2,3,4-四氫喳啉冰基]乙醯胺 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基）(甲基）胺基]-4-酮基丁酸 曱酯 B-108 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-曱基-1-{4-[3-(1Η-吡咯-1•基） 丙氧基]苯曱醯基}-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基）乙醯胺 100881 -50- 200538127 Β-109 Ν·(4-氯苯基）-N-((2S，4R)小{4-[2_(異丙基胺基）-2- 酮乙氧基]苯甲醯基卜2-甲基-1，2,3Λ·四氫喳啉冰基） 乙醯胺 B_ll〇 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苯基)六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 B-lll N-(4-氣苯基）-N-[(2S，4R)-2-甲基小(4-{2-[1-(甲磺醯基）六 氫吡啶-4-基]乙氧基}苯甲醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基]乙醯胺 B-112 4-(4_{[(2S，4R)-4_[(4-氣苯基）(丙醯基）胺基]-2-曱基·3,4· 二氫喳啉-1(2Η)-基]幾基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 Β-113 3-[(4-{[(2S，4R)斗[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2Η)-基]幾基}苯氧基）甲基]苯曱酸 B-114 3-[(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基 _3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]幾基}苄基）胺基]丙酸 B-115 N-(4-氣苯基）_N-[(2S，4R)_2-甲基小(4-{3_[(曱磺醯基）胺 基]丙氧基}苯甲醯基）-1，2,3,4·四氫喹啉-4_基]乙醯胺 B-116 4-[5-{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫峻淋·1(2Η)_基]幾基}-2-_基ρ比咬-1(2H)-基]-2,2_二 甲基丁酸 B-117 l-[2_(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基）乙基]環丁烷羧酸 B-118 N-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基-1-{4-[3-(2-酮基咪唑啉 啶小基）丙氧基]苯甲醯基}_1，2,3,4_四氫喹啉-4-基）乙 醯胺 B-119 N_(4-氣苯基）-N_{(2S，4R>2-甲基·1-[4-(2-嗎福啉-4-基-2- 酮乙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺 B-122 l-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2Η)-基機基}苯基）六氫吡啶-4-羧酸 Β-123 N-((2S，4R)-H4-[3-(胺基磺醯基）丙氧基]苯甲醯基}-2· 甲基_1，2,3,4_四氫喳啉-4-基）-N-(4-氯苯基）乙醯胺 B-125 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-l_[4-(3_氰基丙氧基）苯甲醯 基]-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺 100881 -51 - 200538127 B-126 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基小{4·[3-(3_ 甲基-1，2,4』号 二唑-5-基）丙氧基]苯甲醯基}-l，2,3,4-四氫喹啉-4-基） 乙醯胺 B-127 N-(4-氯苯基）-N-{(2S，4R)_l-[4·(二氟甲氧基）苯甲醯 基]_2·甲基-1，2,3,4_四氫喳啉-4-基}乙醯胺 B-128 l-[2-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基 >2-甲基 _3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）乙基;μΐΗ-咪唑_2_綾 醯胺 B-129 N-((2S，4R)-H4-[3-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）丙氧基]苯 甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4-基）-Ν-(4·氣苯基） 乙醯胺 B-130 l-(4_{[(2S，4R)-4_[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4·二 氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯 B-131 5-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4_氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喳啉_1(2H)_基]幾基}-2-氟苯基)_2,2·二曱基戊酸 B-132 N_(4-氣苯基）-N-((2S，4R)-2-甲基-l_{4-[3-(2-酮基四氳吡 洛_1_基）丙氧基]苯甲酿基}-1，2,3,4_四氮峻琳-4-基）乙 醯胺 B-133 N_(4_氣苯基）-N-((2S，4R)-l-{4_[(3·乙基-2-酮基-1，3·四氫 嘮唑-5-基）甲氧基]苯甲醯基}-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳 p林-4-基）乙酿胺 B-134 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-6-氯基-2-甲 基-3,4-二氫喳啉-1(2H)-基课基}苯氧基）-2,2-二甲基 丁酸 B-135 4-[4_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯基）六氫吡畊小基]-2,2-二 甲基丁酸甲酯 B-136 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H)-基機基}苯氧基)-2-曱基丁酸甲酯 B-137 l-[2-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4- 二氫喹啉·1(2Η)_基]魏基}苯氧基）乙基]-1Η-咪唑-2-羧 酸 B-138 4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-2,2_二甲基丁酸 100881 -52- 200538127 B-139 5-(4-{[(2S，4R)-4-[(4-氣苯基）(乙醇醯基）胺基]_2-甲基 -3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基）-2,2-二曱基戊酸 B-140 [4-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二 氫p奎琳-1(2H)-基]毅基}苯基）六氫p比p井小基]醋酸 B-141 4-[(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫峻淋-1(2H)-基機基}苯氧基）甲基]六氫p比σ定-1-叛 酸芊酯 Β_142 Ν_(4-氣苯基）-N_[(2S，4R)_l-(4-{2_[(2-經乙基）胺基]冬酮 乙氧基}苯曱醯基）-2-甲基-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基]乙 醢胺 B-143 4-[(5_{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喹啉-1(2H)_基]幾基}吡啶_2_基）氧基]_2,2_二曱基丁 酸甲酯 B-144 2-(4-{[(2S，4R)_4-[乙醯基（4_氣苯基）胺基]-2-甲基·3,4·二 鼠ρ奎淋·1(2Η)_基]幾基}苯氧基）_2·甲基丙酸 B-145 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-曱基-3,4-二 氫喳啉_1(2Η)_基]幾基}苯氧基)_2_甲基丁酸 Β-146 3-[l-(4-{[(2S，4R)-4-乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喳啉-1(2Η>基]羰基}苯基>1Η-吡咯-3-基]丙酸 »_147化(4-氣苯基）4[(23,411)-1-(4-{3-[(二苄基胺基)續醯基] 丙氧基}苯甲醯基)-2-甲基-1，2,3,4_四氫喹啉_4_基] 乙醯胺 B_148 4-(4-{[(2S，4R)-4_[(4-氣苯基）(異丁 醯基）胺基]-2-甲基 -3,4-二氫喳啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）-2,2-二甲基丁酸 甲酯 B-149 N-(4-氣苯基）-N-{(2S，4R)-2-曱基-1-[4-(3·四氫吡咯小基 丙氧基）苯甲醯基]-1，2,3,4-四氫喳啉-4-基}乙醯胺 Β·150 Ν-(4-氣苯基）-N-((2S，4R)_2_ 甲基小{4-[2-(1Η-吡咯-1-基） 乙乳基]本甲酿基}-1，2,3,4-四氮峻琳-4-基）乙酿胺 B_151 4_(4-{[(2S，4R)-4_[(4-氣苯基）(丙醯基）胺基]-2-甲基-3,4- 一氫峻琳-1(2Η)-基]魏基}苯氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酉旨 B_153 (3E)-5_(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2-甲基 _3,4_二氫喳啉-1(2H)-基機基}苯基）-2,2-二甲基戊各 烯酸 100881 -53- 200538127 B-154 2-{[3-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4- 二氫喹啉-1(2H)-基课基}苯基）丙醯基]胺基}-2-甲基 丙酸甲酯 B-155 [3_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2_甲基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基機基}苯氧基）丙基]乙基胺基甲 酸甲酯 B-156 N-(4-氯苯基）-N-((2S，4R)小{4-[3-(二乙胺基）-2-羥基丙 氧基]苯曱醯基}-2-甲基-1，2,3,4_四氫喳啉-4-基） 乙醯胺 B-157 l-[3-(4_{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]-2_曱基-3,4_ 二氫喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基）丙基]-1H-咪唑-2_ 羧酸 B-158 [4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氯苯基）胺基]-2_曱基 _3,4_二 氫喳啉-1(2H>基]羰基}苯基）六氫吡啶-1-基]醋酸 B-159 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基（4-氣苯基）胺基]-2-甲基-3,4-二 氫喳啉-1(2H>基機基}苯氧基）丁醯胺 B-160 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣基 _2_曱基苯基）胺基]·2_ 曱基-3,4-二氫喳啉-1(2Η)-基]幾基}苯氧基)_2,2·二甲 基丁酸甲酯 B-161 4-(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣基-2-甲基苯基）胺基]-2- 甲基_3,4_二氫p奎淋-1(2H)_基機基}苯氧基)-2,2·二甲基 丁酸 B-162 2-(4-{[(2S，4R)-4-[乙酿基(4-氣苯基)胺基]一2-甲基 _3,4_二 氫峻4 基]緣基}苯基）四氫p比洛-1-緩酸；酉旨 B-165 4_[(5-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氯苯基）胺基]-2_甲基 _3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基豫基}峨啶_2_基）氧基]-2,2·二甲基丁 酸 Β-166 5_(4-{[(2S，4R)-4-[乙醯基(4-氣苯基）胺基]_2_甲基 _3,4·二 氫ττ奎琳-1(2Η)-基]魏基}苯基）-2,2-二甲基戊酸甲酯 或 Β-167 Ν-(4-氣苯基）_N_((2S，4R)_l-{4-[3-(lH』米唾-1-基）丙氧基] 苯甲醢基}_2·甲基_1，2,3,4_四氫峻琳-4-基）乙醯胺。 45. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑或稀釋劑， 100881 -54- 200538127 及如請求項1之化合物。 46. 疾病、病症或徵候之方 以請求項1化合物表示 種在需要治療之病患中治療炎性 法’其包括對該病患投予有效量之 之化合物之步驟。 47. 如請求項46之方法，其中炎性疾病、病症或徵候為過㈣ 鼻炎、風濕性關節炎、慢性阻塞肺病或過敏性氣喘。 48. 如請求項46之方法，其巾炎m病症或徵候為過敏性
    鼻炎或過敏性氣喘。 49. 一種製備以下列結構式表示之化合物之方法： A、h / R2 入V/COOH 、rf° 其包括使Ar-NH2與R2 反應之步驟； 其中Ar為視情況經取代之單環狀芳族基團，且R2為 CVC3烷基。 50·如請求項49之方法，其中Ar為視情況經取代之苯基，且R2 為甲基或乙基。 51·如請求項5〇之方法，其中Ar為苯基，視情況被r1 4間或對 位取代； 各 R14 係獨立為鹵基、氰基、R0、-OR3 0、-C02R3 1、-C(；0)R0、 -C(0)N(RX)2、-0C(0)R。、（CH2)nC02R31 ' 〇(CH2)nC02R31、 NHS02R〇、NHC(0)NRx2、（CH2)nOR30、〇(CH2)nOR30、 (CH2)nC(0)NR°2、0(CH2)nC(0)NRx2 ; n為整數1-4 ; 100881 -55- 200538127 R°係獨立為氫、ci_c3i烧基或Cl_3燒基； 個R為_H或Cl七3烷基，而另一個為胺保護基 R3G為醇保護基；且 R31為羧酸保護基。 52.如請求項51之方法，其中心為苯基。 53·—種製備以下列結構式表示之產物化合物之方法 HN^^O’R
    其係製自以下列結構式表示之起始化合物： 該方法包括以下步驟，使該起始化合物之醯胺羰基還 原，以形成中間物，然後使該中間物環化，以形成產物化 _ 合物，其中-C(0)0RZ為醯胺保護基。 54·如請求項53之方法，其中RZ為經取代或未經取代之烷基、 烯丙基或芳族基團。 55·如請求項54之方法，其中係使該起始化合物之醢胺羰基還 原，其方式是使該起始化合物與硼氳化鈉及路易士酸反 應’並於酸存在下，使該中間物環化。 56·如請求項55之方法，其中Ar為視情況經取代之苯基，且R2 為甲基或乙基。 57·如請求項55之方法，其中RZ為苄基、甲基、乙基、烯丙基、 100881 -56- 200538127 ’ ’ 氣甲基、2,2,2-三氣-第三·丁基、第三-丁基或苐基甲 基。 58·如請求項53之方法， 其中起始化合物係經由以H2 NC(0)〇rz 使胺基&酿胺化而製成，其中該胺基酸係以下列結構式表
    59·如明求項58之方法，其中該醯胺化作用係以下述方式進 行使胺基酸與羧酸活化試劑反應，以形成經活化之中間 物，然後使該經活化之中間物與H2NC(〇)〇RZ反應。 60.如睛求項59之方法，其中羧酸活化劑為羰基二咪唑。 61·如清求項58之方法，其中該醯胺化作用係以下述方式進 行’使胺基酸與羧酸活化試劑反應，以形成經活化之中間 物’然後，使該經活化之中間物與nh3或其官能基相當物 反應’以形成以下列結構式表示之羧醯胺中間物：
    使該羧醯胺中間物與X-C(0)0Rz反應，其中X為脫離基。
    62·如請求項58之方法，其中胺基酸係經由使Ar-NH2與R2、' 反應而製成。 63·如請求項62之方法，其中Ar為視情況經取代之苯基，且R2 為甲基或乙基。 100881 -57- 200538127 64.如請求項63之方法，其中Ar為苯基，在六與七位置處，視 情況被R14取代； 各 R14係獨立為鹵基、氰基、R。、-OR30、-C02R31、-C(0)R。、 -C(0)N(Rx)2 、_OC(0)R。、（CH2)nC02R3i 、0(CH2)nC02R3i 、 NHS02R0、NHC(0)N(Rx)2、（CH2)nOR30、0(CH2)nOR30、 (CH2)nC(0)N(Rx)2、0(CH2)nC(0)N(Rx)2 ; n為整數1·4 ;
    R°係獨立為氫、Cid鹵烷基或C卜3烷基； 一個Rx為-Η或CrC3烷基，而另一個為胺保護基； R3G為醇保護基；且 R31為羧酸保護基。 65.如請求項64之方法，其中Ar為苯基。
    100881 -58- 200538127 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    rVrX
    R2 100881
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1861372A1 (en) 2005-02-24 2007-12-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
CA2616937A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffman-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
DK2037967T3 (en) 2006-06-16 2017-03-13 Univ Pennsylvania PROSTAGLANDIN-D2 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF ANDROGENETIC ALOPECI
CN101506203B (zh) 2006-08-24 2013-10-16 诺瓦提斯公司 治疗代谢病、心血管病和其他病症的作为硬脂酰辅酶a脱饱和酶(scd)抑制剂的2-(吡嗪-2-基)-噻唑和2-(1h-吡唑-3-基)-噻唑衍生物及相关化合物
US20100179118A1 (en) 2006-09-08 2010-07-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic aminoalkylcarboxamide derivative
JP5351025B2 (ja) 2006-09-22 2013-11-27 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式有機化合物
JP2010513403A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 ノバルティス アーゲー Ｓｃｄ阻害剤としての２−置換５員ヘテロ環
JP5466507B2 (ja) 2007-09-27 2014-04-09 興和株式会社 テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
DK2327693T3 (da) 2007-12-14 2012-08-13 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoler og terapeutisk anvendelse deraf
JP2011102241A (ja) * 2008-03-04 2011-05-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規１−アミノカルボニルピペリジン誘導体
US8653131B2 (en) 2008-08-22 2014-02-18 Baxter Healthcare S.A. Polymeric benzyl carbonate-derivatives
JP2011256110A (ja) * 2008-09-30 2011-12-22 Takeda Chem Ind Ltd ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法
US8791090B2 (en) 2009-03-31 2014-07-29 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for anemia comprising tetrahydroquinoline compound as active ingredient
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2011054851A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
EP2590944B1 (en) 2010-07-05 2015-09-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
AR086931A1 (es) 2011-06-17 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de receptores de crth
CN104114169A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 阿托佩斯治疗有限公司 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物
US9255090B2 (en) 2011-12-21 2016-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
US9169270B2 (en) 2012-07-05 2015-10-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
EP3256121B1 (en) 2015-02-13 2024-08-07 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus
US12201625B2 (en) 2015-07-30 2025-01-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Single nucleotide polymorphic alleles of human DP-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by PGD2
JOP20190105A1 (ar) * 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CN119954787A (zh) 2018-04-18 2025-05-09 星座制药公司 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN113201316B (zh) * 2021-04-25 2022-08-26 西南石油大学 温度/CO2/pH多重响应性乳化剂和乳状液及其应用
CN116425623B (zh) * 2023-04-10 2024-02-13 大连凯飞化学股份有限公司 一锅法合成3,5-二氯-4-甲基苯甲酸的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0101728A3 (en) * 1998-03-31 2002-04-29 Shionogi & Co 5-hydroxybenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid and their derivatives and methods for producing them
BR0209238A (pt) * 2001-04-30 2004-06-15 Pfizer Prod Inc Compostos úteis como intermediários
JP2003321471A (ja) * 2002-04-30 2003-11-11 Fuji Photo Film Co Ltd ラクタム化合物及びその製造方法
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
EA011385B1 (ru) * 2002-10-04 2009-02-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
WO2004035543A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003289207A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-inflammatory agent
EP1435356A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists

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Publication number Publication date
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