TW200528459A - Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication - Google Patents

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200528459 ⑴ 九、發明說明 本申請案主張在2003年1月6日提出申請之美國臨 時申請案6〇/5 3 4,8 3 9之優先權，將其全文倂入本文以供參 考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供作爲抗病毒劑之經氮雜苯並呋喃取代的 硫脲化合物，特別係經呋喃吡啶基取代的硫脲衍生物及相 關化合物。在本文所揭示之特定的經氮雜苯並呋喃取代的 硫脲化合物，包括經呋喃吡啶基取代的硫脲化合物係有效 及/或具選擇性病毒複製抑制劑，特別係肝炎c病毒複製 抑制劑。本發明也提供包括一或多種經氮雜苯並呋喃取代 的硫脲化合物及一或多種在醫藥上可接受之載體、賦形劑 或稀釋劑之醫藥組成物。這些醫藥組成物可以包括作爲唯 一的活性劑的經氮雜苯並呋喃取代的硫脲化合物，或可以 包括經氮雜苯並呋喃取代的硫脲化合物與一或多種其它的 醫藥活性劑的組合物。本發明也提供治療在哺乳類中的肝 炎C病毒感染的方法。 【先前技術】 在194〇年代，將原稱爲病毒肝炎的疾病區分成兩種 所謂的感染性肝炎（肝炎A，HAV )及同源性血淸肝炎 (肝炎B，HBV )的各自疾病。已證明血製品的輸送係病 每肝炎傳遞的常見途徑。初期臆測Η B V係輸血後肝炎的 200528459 (2) 致病原，因爲該異常的流行學及臨床特徵不符合那些hav 的特徵。 旋即在肝炎B表面抗原（BHsAg)之放射免疫檢定法 成爲證實以感染之病患的適用工具之後，顯然大部 份具有輸血後肝炎之病患係負性H b s A g。因此，在輸血之 後的肝炎不是由肝炎A或肝炎jb所引起的，並在之後稱爲 非A，非B肝炎。 在1 9 8 9年經由篩選來自以具有輸血後非a，非B肝 炎之病患的血淸感染之黑猩猩的RNA及DNA建構的 cDNA表現基因庫發現非a，非B肝炎的致病原（肝炎C 病毒，HCV )。爲了證實編碼病毒蛋白質的基因組部位， 故以來自具有非A，非B肝炎之病患的抗原篩選基因庫。 這些硏究員繼續證明彼等證實的病毒成爲絕大部份的非 A ’非B肝炎病例的原因。 肝炎C病毒係美國的慢性肝病最普遍的原因之一。總 計約1 5 %急性病毒肝炎，6 0至7 〇 %慢性肝炎及多達5 0 %肝 硬化、末期肝病及肝癌。約四百萬美國人或1 . 8 %美國民 眾具有HCV抗體（抗-HCV )，顯示以病毒持續或先前的 感染。肝炎C在美國造成每年約8,000至105000人死亡。 肝炎C病毒（HCV )感染發生於全世界，並在其證實之 前’成爲與輸血有關連的肝炎主因。已證明來自全世界的 捐血者的抗HCV的普遍率係在介於0.02%至1.2 3%之間改 變。HCV也係在曝露於血製品的個體中最常見的肝炎原 因。在過去10年單單在美國每年曾有約]50,000個新的 200528459 (3) HCV感染病例。 HCV感染的急性期經常與輕度症候有關連。但是，證 據暗示只有15%-20%感染的人會淸除HCV。在慢性感染的 人群之中，10-20%會進展成已知爲肝硬化的生命受威脅的 症狀及另外1 - 5 %會發生所謂的肝細胞癌的肝癌。不幸地 是全部感染的民眾具有這些生命受威脅的症狀風險，因爲 沒有任何人可以預測個體最終會進展成任何情況。 HCV係黃病毒家族中的小套膜單股正性RNA病毒。 基因組具有約1 050 0 0個核苷酸及編碼約3,000個胺基酸的 單一多蛋白質。將多蛋白質以宿主細胞及病毒蛋白酶轉化 成病毒複製必要的三種主要結構性蛋白質及許多非結構性 蛋白質。從此證實具有基因組序列略有差異的許多不同的 H C V基因型與回應以α干擾素治療的差異之間的相互關 係。 HCV複製在與內質網膜緊密聯結的細胞質中的感染細 胞。釋放自然累積的正義RNA，並經由內部啓始機制開始 < 轉譯。以基因組5 ’末端的順式作用RN Α元件引導內部啓 始作用；一些報告提出以跨越5 5未轉譯區（UTR )的首批 700個核苷酸及開放讀架（ORF)的首批123個胺基酸發 現該內部核糖體進入位置或IRES的全活性。以三種蛋白 " 酶的其中之一：宿主信號肽酶、病毒自行裂解金屬蛋白酶 * NS2或病毒絲胺酸蛋白酶NS3/4A進行大的多蛋白質（約 3〇〇〇個胺基酸）的蛋白分解裂解，產生HCV的所有蛋白 質產物。這些酵素的組合作用產生結構性蛋白質（C、E 1 -8- 200528459 (4) 和E2 )及複製和包裝病毒基因組rNa所需要的非結構性 蛋白質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B)。 NS5B係病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RDRP )，其成爲 輸入基因組RNA轉換成負股複製（互補）RNA或cRNa 的原因，接著將cRNA當作以更多正義基因組/信使RNa 的N S 5 B之轉錄模板。 非常需要有效的疫苗，而在近期還不可能發展，因 爲：i )缺乏有效率的細胞培養系統及小動物模型；i i )弱 的中和體液及保護性細胞免疫反應；iii )明顯的病毒遺傳 變異性；及i v )缺乏病毒校對機制。 許多硏究所及實驗室想要證實及發展抗HCV藥物。 目前唯一有效對抗HCV的醫療法係^ -千擾素，其只在小 比例的感染病患中減少在肝及血液中的病毒量（病毒 量）。在超過10年以前首先認可以α干擾素用於HCV治 療。α干擾素係回應病毒感染所形成的宿主蛋白質及具有 天然的抗病毒活性。但是，這些標準型式的干擾素目前被 聚乙烯二醇化干擾素（聚乙二醇干擾素 (peginterferons ))取代。聚乙二醇干擾素係以加入大的 聚乙二醇惰性分子的化學方式改良的α干擾素。目前最佳 的攝取方式顯然是24-或48週期的聚乙烯二醇化α干擾素 與核苷瑞巴韋林（ribavarin ) ( 口服抗病毒劑，具有對 抗廣泛病毒的活性）之組合物。瑞巴韋林本身對HCV具 有小的效果，但是加入干擾素會使持續性反應率增加2 -至 3 -倍。雖然選擇性基因型HCV (特別係基因型2和3 )具 -9- 200528459 (5) 有典型更高的回應率，但是，干擾素/瑞巴韋林組合醫療 法具有在 5 0 - 6 0 %範圍內的適度回應率。在治療期間變成 HCV RNA負股的病患之中，在醫療時終止高比例復發現 象。 此外’時常有與每一種這些試劑明顯有關連的副作 用。接受干擾素的病患時常出現輕微感冒症候。聚乙烯二 醇化干擾素與骨髓抑制效應有關連。重要地是α干擾素具 有多重神經精神效應。長期醫療法可以引起明顯的易怒、

I 焦慮、人格改變、抑鬱及甚至自殺或急性精神病。干擾素 醫療法也與具有藥物或酒精成癮的先前病史的人的復發現 象有關連。 瑞巴韋利治療的副作用包括似組胺副作用（搔癢和鼻 塞）及貧血’由於與紅細胞及似組胺副作用的溶血作用有 關的劑量。 集結上述的事實顯示非常需要有效的小分子肝炎C複 製抑制劑，不經歷上述的缺點。

I 【發明內容】 本發明提供式（I )化合物（以下所示）及包括特定 的經氮雜苯並呋喃取代的硫脲類及相關化合物，其具有抗 · 病毒活性。本發明提供有效及/或具選擇性肝炎C病毒複 、 製抑制劑的式1化合物。本發明也提供包括一或多種式I 化合物或這些化合物的鹽、溶劑化物或丙烯酸化前體藥物 及一或多種在醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑之醫 -10- 200528459 (6) 藥組成物。 本發明進一步包含治療受特定的感染性疾病所 患的方法’其係藉由將有效減低疾病或異常徵兆或 式1化合物量投予這些病患。這些感染性疾病包括 染’特別係H C V感染。本發明特別包括治療受感 病所苦之人類病患的方法，但是也包含治療受感染 所苦之其它動物的方法，包括家畜及馴養的伴侶動 治療方法包括投予成爲單一活性劑之式1化合 予與一或多種其它醫療劑組合的式1化合物。 在本文也揭示在活體內抑制H C V複製的方法 藉由以在活體外充份抑制H C V複製子複製之式1 或鹽濃度投予以HCV感染之病患。 因此，在本發明的第一個觀點中，其包括式 物： 苦之病 症候的 病毒感 染性疾 性疾病 ^ ° 物或投 ，其係 化合物 1化合

及其在醫藥上可接受之鹽。 變異物 Ai*、A,、A2、A3、A4、R5、R6、R7、ν X及Y具有以下所述之定義。 X及W係獨立爲0、s、NR或不存在，其中R 隨意取代的C「C6烷基或隨意取代的（芳基）c〇 、W、 係氫， -C 4院 (7) (7)200528459 基。 V係c】-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c7瓖烷基或不存 在。 Y係C ! - C 6烷基、以C 3 - C 7環烷基取代的C】-C 6烷 基、CrC6烯基、CpC?環烷基或不存在；其中當V不存 在時，則W不存在。 A】係氮或CR】；A2係氮或cr2 ; a3係氮或CR3 ; A4 係氮或CR4 ;其中a】、A2、A3、a4中i或2者係氮。 當有Ri-R4的存在時’則彼等係獨立選自：氫、鹵 素、羥基、氰基、硝基、胺基、乙醯基、-NHC02-、-NHS〇2、C】-C2鹵院基和C!-C2鹵院氧基；及Cl-C6院基、 C2-C6締基、C2-C6炔基、C】-C6院氧基、單-和二-(C]-C6 院基）胺基、C 2 - C 6烷醯基、C丨-c 4烷硫基、c ] - c4烷基亞 石黃酸基、C1-C4院擴醯基、C]、C4 j：完基甲醯胺、單-和 二-(c「c6烷基）甲醯胺、（c3-c8環烷基）Cg-C2烷基、 C 2 - C 7單環系雜環院基、苯基、[I比卩定基及嘧|淀基；其每一 者以0至5個獨立選自鹵素、羥基、烷基、（^(^烷 氧基、單-和二-(C^c4烷基）胺基、C】-C2鹵烷基及C】-C 2鹵院氧基之取代基取代。 R5係氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C广C 4烷 基、C】-C4烷氧基、C】-C2虐烷基或CVc2鹵院氧基。 R6及R7係獨立爲氫，或 R6及R 7係獨立爲C】-C 6烷基、C r c 6烯基或C 2 - C 6炔 基；其每一者以0至3個獨立選自鹵素、經基、胺基、 -12- (8) (8)200528459

CrC4烷氧基、C「C2鹵烷基或c】-c2_烷氧基之取代基取 R6及R7接合形成隨意包括〜個另外選自N、S及0 之雜原子的5 -至7 -員飽和或單不飽和雜環系環，5 -至7 -員飽和或單不飽和雜環系環以〇至3個獨立選自鹵素、羥 基、胺基、C]-C4烷基、C]-C4烷氧基、單-和二- (c]-C4 烷基）胺基、Ci-C2鹵烷基及C】-C2鹵烷氧基之取代基取 代。

Ar係隨意取代的芳基或隨意取代的雜芳基。 在本文所揭示特定的式1化合物在HCV複製檢定法 中展現好的活性，如在隨後的實例5所述之HCV複製子 檢定法。較佳的式1化合物在HCV複製檢定法中展現約 10毫莫耳或更小的EC5G，以約1毫莫耳或更小的EC5q更 佳，或還以約500毫微莫耳或更小的EC 5〇更佳。 【實施方式】 化學說明及術語學 在詳細陳述本發明之前，適合先提供在本文所使用的 特定術語之定義。使用標準命名法說明本發明的化合物。 除非有其它另外的定義，否則在本文所使用的所有技術及 科學術語具有與熟悉屬於本發明的技藝的人共同瞭解的相 同意義。 式1包括其所有的副化學式。例如’式1包括式2 -12 化合物。將一種特定必要的式1化合在本文稱爲經氮雑# -13- 200528459 (9) 並呋喃取代的硫脲類。”氮雜苯並呋喃”術語代表苯並類似 物’與呋喃基環稠合的6員芳族環，包括一或多個氮原 子。 在特定的情況中，式1化合物可以包括一或多個不對 稱元素，如立體中心、立體軸及類似物，例如，不對稱碳 原子，所以化合物可以不同的立體異構物型式存在。這些 化合物可以係例如外消旋物或光學活性型式。關於具有二 或多個不對稱元素的化合物，這些化合物可以另外係非對 映異構物之混合物。關於具有不對稱中心的化合物，當然 應包含所有的光學異構物及其混合物。此外，具有碳-碳 雙鍵之化合物可以出現Z -及E -型式，在本發明包括化合 物的所有異構物型式。在些情況中，以不對稱合成作用、 以旋光型純前驅體之合成作用或以外消旋物的解析作用可 以獲得單一對映異構物，例如，旋光活性型式。以例如慣 用的方法也可以完成外消旋物的解析作用，如在解析劑存 在下的結晶作用或使用例如對掌性Η P L C管柱的層析法。 在此化合物以各種互變體型式存在，本發明不限於任 何其中一種特殊的互變體，但是反而包括所有的互變體型 式。 本發明包括具有發生在化合物的所有可能的原子同位 素之式1化合物。同位素包括那些具有相同的原子數，但 是不同質量的原子。以通用實例說明的氫同位素包括（但 不限於此）氚和氘及碳同位素包括]]C、】3 C和M C。 在本文使用包括變異物（例如，AI·、V、W、X、Υ、 -14 ~ 200528459 (10)

Al_A4及r5-r7 )的通式說明特定的化合物。除非有其它 另外的指定，否則以無關於其它變異物的方式定義在這種 式1化合物內的每一個變異物。因此，如果基係所謂經取 代時，例如，以〇 -2 R *，則可將該基以多達2個R *基取代 及在每一種情況的R*係獨立選自R*之定義。也容許取代 基及/或變異物的組合物，只在如果這些組合物會生成安 定的化合物時。 如本文所使用的”經取代”術語代表將在指定的原子或 基上的任何一或多個原子以選自指定的基置換，其先決條 件係不超過指定之原子的正常價位。當取代基係側氧基時 (即=〇 )，則將在原子上的2個氫置換。當以側氧基取代 芳族部份時，則以對應的部份不飽和環置換芳族環。例 如，以側氧基置換之吡啶基係毗啶酮。容許取代基及/或 變異物的組合物，只在如果這些組合物會生成安定％彳七# 物或有用的合成中間物時。安定的化合物或安定的,結_ & 表含有使化合物充份健全幸存於反應混合物的分離作—$ & 接著被調配爲有效的醫療劑之意。 以”隨意經取代”用辭表示這些基可以或未終5 似1X或可 在一或多個任何有效位置上（典型係1、2、3 Bt" 或4個位 置）以一或多個如那些本文所揭示的適合的基取代。 可以出現在”經取代”位置上的適合的基包柱 土已括（但不限 於此）例如鹵素、氰基、羥基、硝基、疊氮基 逆、院醯基 (如C2-C6烷醯基，如醯基或類似物）、甲醯日 β女基、烷基 (包括環烷基，具有I至約8個碳原子或]辛％/ 王杞6個碳原 -15- 200528459 (11 ) 子）、燃基和炔基（包括具有一或多個不飽和鍵合及從2 至約8個或2至約6個碳原子之基）、烷氧基（具有一或 多個氧鍵合及從1至8個或從1至約6個碳原子）、芳氧 基（如苯氧基、萘氧基和、657,8 -四氫萘氧基）、院硫基 (包括那些具有一或多個硫醚鍵合及從]至約8個碳原子 或從1至約6個碳原子之基）、烷基亞磺醯基（包括那些 具有一或多個亞搞醯基鍵合及從1至約8個碳原子或從1 至約6個碳原子之基）、烷磺醯基（包括那些具有一或多 個磺醯基鍵合及從1至約8個碳原子或從1至約6個碳原 子之基）、胺烷基（其可以具有單一氮原子或〜個以上的 氣原子及從1至約8個或從1至約6個碳原子）、具有6 個或更多碳及一或多個環之芳基（例如，苯基、聯苯、萘 基或類似物，每一個環或經取代或係未經取代芳族）、芳 h基（具有1至3個單獨或稠合環及從6至約1 $個環碳 原子，以苯甲基爲芳烷基實例）、芳烷氧基（具有至3 们單獨或稠合環及從6至約1 8個環碳原子，以苯甲氧基 爲芳烷氧基實例）或飽和、不飽和或芳族雜環系基（具有 1至3個單獨或稠合環，每一個環具有3至約8員及至少 一個環具有一或多個N、〇或S原子）。 使用不在介於兩個字母與符號之間的橫線（“_“）表 不取代基之附接點。例如，將_ ( Cl ) c”Cs環烷基經由 亞甲基（CH2 )的碳附接。 如本文所使用的”乙醯基”係式-(c = 0 ) CH3之基。 如本文所使用的”烷基”包括雨種支鏈及直鏈飽和脂肪 -16- 200528459 (12) 族烴基’具有指定的碳原子數，通常係從1至約12個碳 原子。如本文所使用的C 1 -C8烷基術語表示具有從！至約 8個碳原子之烷基。當在本文使用連同另一個基的C()-Cn 烷基時，例如，（芳基）C〇-C4烷基，則將在該指定基的 情況中的芳基或直接以單共價鍵（Cg )束縛或以具有指定 的碳原子數之烷基鏈附接，在該情況中係以從丨至約4個 碳原子之烷基。烷基的實例包括（但不限於此）甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、3-甲丁基、特丁基、正戊 基及第二戊基。在本文所述之烷基典型具有從1至約12 個碳原子。較佳的烷基係低碳烷基，那些烷基具有從丨至 約8個碳原子，從丨至約6個碳原子或從1至約4個碳原 子，例如，C】，C8、（:广匕及CrC4院基。 如本文所使用的”烯基”表示包含一或多個可以發生在 沿著鏈的任何安定點的不飽和碳-碳鍵之直鏈或支鏈烴 _°在本文所述之烯基典型具有從2至約12個碳原子。 較佳的烯基係低碳烯基，那些烯基具有從2至約8個碳原 子’例如，C2-C8、C2-C6及C2-C4烯基。烯基的實例包括 乙條基、丙烯基及丁烯基。 如本文所使用的”炔基”表示包含一或多個可以發生在 沿著鏈的任何安定點的碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴鏈，如 乙炔基及丙炔基。在本文所述之炔基典型具有從2至約]2 個碳原子。較佳的炔基係低碳炔基，那些炔基具有從2至 約8個碳原子，例如，C2-Cs、C2-C6及C2-C4炔基。 ”烷氧基”表示經由氧橋（-〇 -)附接之具有指定的碳 200528459 (13) 原子數的如以上定義之烷基。烷氧基的實例包括（但不限 於此）甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、2 -丁氧基、特丁氧基、正戊氧基、2_戊氧基、3-戊氧 基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2 -己氧基、3 -己氧 基及3-甲基戊氧基。 ”烯氧基”表示經由氧橋（-Ο -)附接之具有指定的碳 原子數的如以上定義之烯基。烯氧基的實例包括（但不限 於此）丙-1-烯氧基及丁 -1-烯氧基。 ”烷醯基”表示經由酮基（-C = 〇 -)橋附接之如以上定 義之烷基。烷醯基具有指定的碳原子數，酮基的碳包括在 計算的碳原子內。例如，C2烷醯基係具有Ch3 ( C = 0 )-之乙艦基。 如本文所使用的”烷醯氧基”表示經由氧（-〇 -)橋附 接之具有指定的碳原子數的如以上定義之烷醯基。烷醯氧 基的貫例包括式C Η 3 ( C Η 2 ) ( C = 0 ) - 〇 -之基及類似物。 如本文所使用的”單-及/或二-烷基甲醯胺，，術語係指式 (烷基-NH-(C = 0) ·及（烷基】）（烷基2) (c = o) _之基，其中烷基】及烷基2係獨立選自具有指定 的碳原子數的如以上定義之烷基。單-及/或二-烷基甲醯胺 也係指式-NH ( C = 〇 )(烷基])及-N (烷基2 ) ( C = 〇 ) (院基])之基，其中附接點係氮原子之甲醯胺，其中院 基1及烷基2係獨1選自具有指定的碳原子數的如以上定 義之烷基。 如本文所使用的”單-及/或二-烷基磺醯胺，，術語係指 -18 - 200528459 (14) 式- NHS02 (烷基])及-N (烷基2 ) s〇2 (烷基 其中烷基！及烷基2係獨立選自具有指定的碳原 以上定義之烷基。 如本文所使用的”烷基亞磺醯基”代表烷基-其中烷基係具有指定的碳原子數的如以上定義之 基亞磺醯基的實例係乙基亞磺醯基。 如本文所使用的”烷磺醯基”代表烷基-(s〇2 烷基係具有指定的碳原子數的如以上定義之烷基 基的實例係甲基磺醯基。 如本文所使用的”烷硫基”代表烷基，其中 有指定的碳原子數的如以上定義之烷基。烷硫基 甲硫基。 如本文所使用的”烷氧基羰基”術語表示經白 (C == Ο )-)橋附接之具有指定的碳原子數的如以 烷氧基。烷氧基羰基的烷氧基部份具有指定的碳 酮基橋的碳不包括在該數量中。c3烷氧基羯基表 CH3 ( ch2) 2-〇- ( c = 0)-或（ch3) 2 ( CH) -0- 之基。 如本文所使用的”胺烷基，，係具有指定的碳原 至少一個胺基取代基（-NH2 )取代的如本文定義 在表示胺烷基時，如本文所述的其它的基一樣， 外取代。 如本文所使用的”單-及/或二-烷胺基”術語表 第三烷胺基，其中烷基係如以上之定義及具有指 】）之基， 子數的如 (SO)-， 烷基。烷 )-，其中 。烷磺醯 烷基係具 的實例係 &酮基（-上定義之 原子數， 示例如式 (C = 0 )- 子數及以 之烷基。 可將其另 示第二或 定的碳原 -19- 200528459 (15) 子數。院胺基的附接點保；^ L a 又空」m伎係在氮上。烷基係獨立選擇的烷 基。單-及/或二-院胺基的實例包括乙胺基、二甲胺基及甲 基丙胺基。”單-及/或二·烷胺基，，係經由具有指定的碳原子 數之烷基鍵合附接之單-及/或二-烷胺基，例如，二甲基胺 乙基。可將三級胺基取代基以n_r_n_r，形式命名，表示 將R及R’基兩者附接於單一氮原子。 如本文所使用的，，單-及/或二-院胺基院基”術語表示經

由具有指定的碳原子數之丨完基鍵合附接之如上述的單及/ 或二-烷胺基。

如本文所使用的”芳基”術語表示在芳族環或環類中只 包括碳之芳族基。可將這些芳族基進—步以碳或非碳原子 或基取代。貞型的芳基包括！或2個單獨、稠合或側接環 及從6至約1 2個環原子，沒有當作環成員的雜原子。其 中可將指定的芳基取代。這些取代作用可以包括稠合隨意 包括1或2個獨立選自N、〇及s之雜原子的5至7_員飽 和環系基，形成例如3,4-甲二氧基苯基。芳基包括例如苯 基、萘基（包括1-萘基和2-萘基）及聯苯。 在（方基）院基”術語中，芳基及烷基係如以上之定 我及附接點係在烷基上。，，（芳基）c g - c 4烷基，，表示直接 禮由單一共價鍵（芳基）c Q烷基附接或經由具有從1至約 4個碳原子之烷基附接之芳基。（芳基）烷基術語包含 (但不限於此）苯甲基、苯乙基及胡椒基. 如本文所使用的”環烷基”表示具有指定的碳原子數的 單環系或多環系飽和烴環基，經常具有從3至約 -20 - 200528459 (16) 碳原子。單環系環烷基典型具有從3至約8個碳環原子或 從3至約7個碳環原子。多環系環烷基可以具有2至3個 稠合之環烷基環或包括架橋或架籠環烷基。可將環烷基取 代基側接於經取代氮或碳原子，或當束縛於可以具有兩個 取代基的經取代碳原子時，則可將環烷基附接成螺旋基。 環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基，與 架橋或架籠飽和環基，如降冰片烷或金鋼烷。 在”（環烷基）烷基”術語中，環烷基及烷基係如以上 之定義及附接點係在烷基上。該術語包含（但不限於此） 環丙基甲基、環己基甲基及環己基甲基。”（環己基）C〇-c2烷基”表示經由單一共價鍵（環烷基）CG烷基附接或經 由具有從1至約2個碳原子之烷基直接附接之環烷基。 如本文所使用的”環烷基甲醯胺”術語係指經由-NH-(C = 〇 )-鍵合附接的如以上定義之環烷基，其中將環烷基 以共價束縛於氮原子。 ”9-至10-員雙環碳環系基”係指具有總共9至10個環 原子的2個環的飽和、部份不飽和及芳族環，以所有的環 成員係碳。實例包括萘基、茚滿基及四氫萘基。在本文所 述特定的具體實施例中，9 ·至1 0 ·員雙環碳環系基係其中 兩個環的其中一個環以上係芳族之基。 如本文所使用的”鹵烷基”表示具有指定的碳原子數及 以1或多個鹵素原子取代（通常多達可允許的最多數鹵素 原子）的兩種支鏈及直鏈烷基。鹵烷基的實例包括（但不 限於此）三氟甲基、二氟甲基、2 -氟乙基及五氟乙基。 -21 - 200528459 (17) ”幽烷氧基”表示經由氧橋附接的如以上定義之鹵烷 基。 如本文所使用的”鹵基”或”鹵素”係指氟基、氯基、溴 基或碘基。 如本文所使用的”雜芳基”表示包括從1至3個選自 N、〇及S之雜原子（或以從1至2個較佳）及其餘環原 子係碳之安定的5 -或7 -員單環系芳族環，或包括至少一個 包括從1至3個選自N、0及S之雜原子（或以從1至2 個較佳）及其餘環原子係碳之5-或7 -員芳族環之安定的雙 環或三環系統。當在雜芳基中的S與〇原子的總數超過1 時，則這些雜原子彼此不鄰接。在雜芳基中的S與Ο原子 的總數最好不超過2。在芳族雜環中的S與Ο原子的總數 最好特別不超過1。雜芳基的實例包括（但不限於此）噁 唑基 '毗喃基、吡畊基、吡唑並嘧啶基、毗唑基、噠哄 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基 '喹啉基、四唑基、噻唑 基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯並[d ]噁唑基 '苯 並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、二 氫苯並二氧環己二烯基（dihydr〇benz〇di〇xynyl )、呋喃 基、咪唑基、吲哚基及異噁唑基。 ”雜環烷基”術語表示包括從1至約3個選自N、0及 S之雜原子及其餘環原子係碳之飽和單環系基，或具有至 少一個N、〇及S環原子及其餘原子係碳之飽和雙環系環 系統。單環系雜環烷基具有從4至約8個環原子，更典型 係具有從5至7個環原子。雙環系雜環烷基典型係具有從 -22 - 200528459 (18) 約5至約1 2個環原子。以基包括的環碳原子數表現雜環 烷基的尺寸。例如，C2-C7雜環烷基包括從2至約7個環 碳原子及其餘環原子（每一個環多達約3個）係選自N、 0及S。較佳的雜環烷基包括c2-C7單環系雜環烷基及C5-C ] 〇雙環系雜環烷基。雜環烷基的實例嗎啉基、六氫吡畊 基、六氫吡啶基及吡咯啶基。 ”5-或7-員飽和或單不飽和雜環系環”術語表示具有從 5至7個隨意包括一個不飽和鍵（如烯基或炔基鍵）的環 原子之環系基。5 -或7 -員飽和或單不飽和雜環系環包括從 1至3個獨立選自N、〇及s之雜環子。這些飽和環的實 例包括六氫吡畊、六氫吡啶、嗎啉及吡咯啶。這些單不飽 和環的實例包括1，2，3 5 6 ·四氫吡啶及2 5 3 -二氫噁唑。 ”9-至10-員雙環雜環系基，，術語係指具有總共9至1〇 個環原子的2個環，具有丨至約4個獨立選自n、S及Ο 之環原子及其餘環原子係碳的飽和、部份不飽和及芳族環 基。實例包括Π奎啉基、二氫D|啉基及吲哚基。在本文所述 的特定具體實施例中，9 -至]0 -員雙環雜環系基包括一個 環氮原子及其餘環原子係碳。 如本文所使用的”羰基，，係式C：=0之基，其中碳原子另 外包括兩個單鍵。 如本文所使用的”亞胺基”係式C = N之基，其中碳原子 另外包括兩個單鍵。，，烷基亞胺基”包括以共價束縛於亞胺 基的氮原子的如以上定義之烷基。在指定時，可將烷基亞 胺基的烷基部份隨意取代。 -23- 200528459 (19) 如本文所使用的”硫代羰基，，係式C = S之基，其中碳原 子另外包括兩個單鍵。 ”在醫藥上可接受之鹽類”包括所揭示之化合物的衍生 物’其中以製得其無毒性酸或鹼鹽的方式改良母體化合 物，並進一步係指這些化合物及這些鹽類的醫藥上可接受 之溶劑化物。在醫藥上可接受之鹽類的實例包括（但不限 於此）鹼性殘基（如胺）的無機或有機酸鹽類、酸性殘基 (如羧酸）的鹼性或有機鹽類及類似物。在醫藥上可接受 參 之鹽類包括以例如無毒性無機或有機酸所形成的母體化合 物的慣用的無毒性鹽類及四級銨鹽類。例如，慣用的無毒 性酸鹽類包括那些衍生自無機酸的鹽類，如氫氯酸、氫溴 酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及類似物；以及自無機 酸所製備的鹽類，如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂 酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘 酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基醋酸' 谷胺酸、苯甲酸' 水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2 _乙醯氧基 鲁 苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草 酸、羥乙酸' HO〇C-(CH2) n-COOH (其中n係0-4)及 類似物。可自母體化合物的鹼性或酸性部份以慣用的化學 方法合成本發明在醫藥上可接受之鹽類。通常以這些化合 · 物的自由酸形式與化學計量之適當的鹼（如Na、Ca、Mg · 或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似物）反應，或以 @ j化合物的自由驗形式與化學計量之適當的酸反應，可 以製備這些鹽類。典型係在水中，或有機溶劑中，或在兩 -24- 200528459 (20) 種的混合物中進行這些反應。在實地應用時，通常以非 性介質較佳，如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。 在仿0 如 Remington’s Pharmaceutical Sciences， 17th e Mack Publishing Company, Easton, Pa·，p.1418 ( 1985) 發現另外適合的鹽類名單。 ”前體藥物”術語包括在投予哺乳類病人時成爲式] 合物的任何化合物，例如在一經代謝處理前體藥物時。 體藥物的實例包括（但不限於此）醋酸鹽、甲酸鹽和苯 酸鹽及在式1化合物中的官能基（如醇或胺基）的類似 生物。 本發明化合物的”醫療有效量”術語代表在投予人類 非人類病患時有效提供醫療利益的量，如症候的改善， 如’有效降低病毒感染症候的量，並以充份減低H C V 染症候的量較佳。在特定的環境中，受病毒感染所苦之 患可能不出現感染症候。因此，化合物的醫療有效量也 充份預防明顯增加或明顯減低在病患血液、血淸或組織 可偵測之病毒或病毒抗體値的量。明顯增加或減低的可 測之病毒或病毒抗體値係任何可偵測之變化，其在統計 著性的標準參數試驗中具有統計學上的重要性，即史圖 氏（Student、） T-試驗，其中 ρ<〇·〇5。 如本文所使用的”複製子，，包括任何遺傳元素，例如 質粒*、黏粒、桿粒、噬菌體或病毒，其能夠在其自身的 制下大量複製。複製子可以係或rNT Α或DN A，並可以 單股或雙股。 水 可 d.， 中 化 前 甲 衍 或 例 感 病 係 中 偵 顯 登 控 係 ~25> 200528459 (21) 如本文所使用的”核酸”或，，核酸分子，，係指或單股或雙 股的任何DNA或RNA分子，如果係單股時，則其互補序 列分子係或線形或環形。在討論核酸分子時，則在本文可 以根據提供5 ’至3 ’方向序列的一般慣例說明特殊的核酸分 子序列或結構。 病毒抑制劑 本發明提供也在以上所揭示的式1化合物及鹽類，

式1 但是’其中將變異物A r定義如下： 係以0至5個獨立選自以下的取代基取代的芳基 或雜芳基： (ΠΟ齒素、羥基、氰基、硝基、側氧基、C]_C2齒 火兀基及Ci_C2齒院氧基，及 (Cl-C8院基、C2-C8燃基、c2、C8炔基、烷 氧基、C2-Cg燒氧基、單-和一 -( 燒基）胺基、 單-和二-(c】-c4烷基）胺基c】-c4烷基、r r々护货 · C 8烷醯基、 C2-Cs烷醯氧基、c]-c8烷氧基羰基、單—禾门— lu 一 - v L 1 - C g ^ 基）甲醯胺、（CrC7環烷基）甲醯胺及 户球甘 LL 8 j:兀硫基， 及 -26- 200528459 (22) (V ) - G R a 〇 n …C 2 - C 4 _ 基、C 2 - C 4 炔基、 n〇 ( CH2 ) ηι·、 ’其中n及m係獨立爲〇、i G係選自_ ( CH2 ) -O ( C = 0 ) ·及-(c H 2 ) -(CH2) nN ( CH2 ) J m - 或4 ;及

Ra 係選自 p a # 孩k基、C2-C7單環系雜環烷基、單 不飽和5-至7-員雜摄^ 雑環系環、9-至10-員雙環碳環系基、包 括1個氮原子之9¾ 10-員雙環雜環系基、芳基及雜 基； (^)及（ν)中每—者以〇至5個獨立選自鹵素、 羥基、c】-c4烷基、κ4烷氧基、單-和二_ ( c]-c4烷 基）胺基、c^c：2鹵烷基、Ci_C2鹵烷氧基及苯基之取代基 取代。 變異物V、w、x及γ 本發明包括其中X係氧及γ係-CH2-之式1化合物及 鹽類。 本發明包括其中X係氧及Y係-CH2CH2-之式1化合 物及鹽類。 本發明也包括其中X及Y不存在的式1化合物及鹽 類。 本發明包括其中 V及W不存在的式1化合物及鹽 類。 本發明包括其中V係烷基及W不存在的式]化 -27 - 200528459 (23) 合物及鹽類。 變異物A I - A 4 本發明包括其中A】係氮；A2係CR2 ; A3係CR3及A4 係CR4之式1化合物及鹽類，例如，式卜A化合物及鹽 類：

式1-A 本發明也包括其中A】係CR!; A2係氮；A3係CR3及 A4係CR4之式1化合物及鹽類，例如，式卜B化合物及 鹽類：

式1-B

本發明包括其中A!係CR】；A2係CR2 ; A3係氮及A4 係CR4之式1化合物及鹽類，例如，式卜C化合物及鹽 類： -28- (24)200528459

式1-C 本發明包括其中A!係CR! ; A2係CR2 ; A3係CR3及 A4係氮之式1化合物及鹽類，例如，式1-D化合物及鹽 類：

式1-D 本發明包括其中AI係氮；A 2係C R 2 ; A 3係氮及A 4 係CR4之式1化合物及鹽類，例如，式1-E化合物及鹽 類：

式1-E 本發明包括其中A】係C R ! ; A r 2係氮；A 3係C R 3及 A4係氮之式1化合物及鹽類，例如，式]-F化合物及鹽 -29- 200528459 (25) 類：

式1-F 本發明包括其中A】係氮；A2係CR2 ; A3係CR3及A4 係氮之式1化合物及鹽類，例如，式1 - G化合物及鹽類··

式1-G 自以下的式1化合物及鹽類 (i) 氣、齒素、經基、氣基、硝基、胺基、乙 基 C】-C2鹵院基及C1-C2鹵院氧基，及 (ii) C】-C4烷基、C】-C4院氧基、單-和二-(c].^ 基）胺基、C2-C4烷醯基、Cl-C4烷硫基、C3_C7環烷基 六氮吡啶基、六氫吡哄基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基、 陡基及嚼陡基；其每一者以0至5個獨立選自_素' 基、q-c4院基、院氧基 '單-和二_ 甲基及三氟甲氧基之取代基取代。 氟 胺_、 兀 -30 — (26) (26)200528459 本發明也包括其中當有R ϊ - R4存在時，則彼等係獨立 選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、乙醯基、三氣 甲基、三氟甲氧基、C】-C4烷基、C】-C4烷氧基、單·和 二-(C]-C4烷基）胺基、C2-C4烷醯基、c]_c4烷硫基、 C3 · C7環烷基、六氫毗啶基、六氫吡哄基、嗎啉基、卩比略 啶基、苯基、吡啶基及嘧啶基之式1化合物及鹽類。 1 本發明也包括其中當有R^R4存在時，則彼等係獨立 · 選自氫 '鹵素、氰基 '硝基、胺基 '乙醯基、三氟甲基、 4 三氟甲氧基、c】-c2烷基、c】-c2烷氧基、c3-c7環烷基、 六氫吡啶基、吡咯啶基、苯基及吡啶基之式1化合物及鹽 類。 變異物R 5 本發明包括其中R5係氫或甲基之式I化合物及鹽 類。

I 變異物r6及r7 本發明包括其中1^6及R7係獨立爲氫或C^C4烷基、 C 2 - C 4條基或C 2 · C 4炔基之式1化合物及鹽類，其中每一 者以〇至3個獨立選自鹵素、羥基、胺基、C】-C4烷氧 · 基、C^C2鹵烷基及CrC2鹵烷氧基之取代基取代。 、 本發明也包括其中R6及R7係獨立爲氫、甲基或乙基 之式1化合物及鹽類。 -31 - 200528459 (27) 變異物Ar 本發明包括其中Ar係苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩 基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑 基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻 唑基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、苯並[d ]噁唑基、二氫 苯並二氧環己二烯基、吲哚基、吡唑並嘧啶基、噻吩基吡 唑基或苯並吡喃基之式1化合物及鹽類，其每一者以〇至 5個獨立選自（iii ) 、（ iv )及（v )之取代基取代。 本發明也包括其中Ar係苯基或吡啶基之式1化合物 及鹽類，其每一者以0至5個獨立選自（iii) ' (iv)及 (v )之取代基取代， 其中： (i Π )代表鹵素、羥基、氰基、硝基、側氧基、C】-C2鹵烷基及鹵烷氧基，及 (iv)代表C]-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C】· Cs院氧基、C2-Cg燒氧基、單-和—-(C】-Cs院基）胺基、 單-和二-(c]-c4烷基）胺基c】-c4烷基、c2-c8烷醯基、 c2-c8烷醯氧基、C]-C8烷氧基羰基、單-和二-(c】-c8烷 基）甲醯胺、（c3-c7環烷基）甲醯胺及c^c8烷硫基， 及 (V )代表- GRa，其中G係選自-(CH2 ) n-、C2-C4烯 基、C2-C4 炔基、-O ( C = 0 )-及-(CH2 ) no ( ch2 ) 、 -(CH2 ) nN ( CH2 ) ，其中 n 及 m 係獨立爲 0、1、2、3 或4 ;及Ra係選自C3-C8環烷基' C2-C7單環系雜環烷 •32 - 200528459 (28) 基、未經單取代的5 -至7 -員雜環系環、9 ·至1 0 -員雙環碳 環系基、包括1個氮原子之^至10-員雙環雜環系基、芳 基及雜芳基。（iv)及（v)中每一者以0至5個獨立選 自鹵素、羥基、C】-C4烷基、CrCd烷氧基、單-和 二-(CKC4烷基）胺基、（^π2_烷基、C】-C2鹵烷氧基及 苯基之取代基取代。 在特定的具體實施例中，本發明包含以下所示之式2-1 2化合物及鹽類。

-33 - 200528459 (29)

-34 - 200528459 (30)

- 35 - 200528459 (31) 其中： A]-A4具有以上所述之定義。 A8、A8’、A9及 A9’係獨立爲氮或 CH，其中 A8、 A 8 ’、A 9及A 9 ’中〇 ']或2者係氮。 R5係氫或甲基。 R6及R7係氫或甲基。

Rio係C】-C6院基。

Rh代表0至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、CrCd 烷基、C】-C4烷氧基、單-和二-(C]-C4烷基）胺基、C]-C2鹵烷基及C^C2鹵烷氧基之取代基。可以這些取代基置 換在環上與其附接的任何氫原子。例如，當AS係CH時， 則可以Ru置換氫原子，所以AS係CRh。 R12代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、Ci-C4 烷基、C】-C4烷氧基、單·和二-(C】-C4烷基）胺基、C]-C2鹵烷基及C^C2鹵烷氧基之取代基，或在式4至7及9 至10化合物中，R]2也可以代表包括]或2個氧原子及與 其附接之苯基稠合的5-至7-員含氧環。在特定的具體實施 例中，5-至7-員含氧環係雜環烷基環。 R13及R14係獨立爲氫或甲基，及m係0、]或2。 RI5代表（：3-06烷氧基或C3-C6烷基，其每一者以0至 3個獨立選自鹵素、羥基、烷氧基及單-和二-(C^ C 5院基）胺基之取代基取代。 R 1 6係氫或C Ϊ - C 4烷基。 在式8中，.T係氮或c Η ;及Q係0、N R】6或c Η 2。 -36- 200528459 (32) 在式11及12中，Q不存在或係 0、-CR】3RI4-或 NR】6，以及Ra係9 -至10 -員雙環碳環系基或包括1個氮原 子的9 -至10 -員雙環雜環系基，其每一者以〇至3個獨立 選自鹵素、羥基、氰基、C】-C2烷基' C】-C2烷氧基、三氟 甲基及三氟甲氧基之取代基取代。在特定的具體實施例 中，Ra係茚滿基或喹啉基，其每一者以0至3個獨立選自 鹵素、羥基、氰基、C!-C2烷基、C】-C2烷氧基、三氟甲基 及三氟甲氧基之取代基取代。 式4至7及9至1〇化合物的實例包括下面，其中r]2 係包括1或2個氧原子及與其附接之苯基稠合的5_至7-員 qras ·

(式4化合物，其中Ri2係包括]個氧及與其附接之 苯基稠合的5員環） -37- (33) 200528459

Rs Ο S X、 Re

(式5化合物，其中R12代表甲基及包括2個氧原子 及與其附接之苯基稠合的5員環）

(式6化合物，其中R! 2代表甲氧基及包括2個氧原 子及與其附接之苯基稠合的6員環）

- 38- 200528459 (34) (式7化合物，其中R!2代表包括〗個氧原子及與其 附接之苯基稠合的6員環） 本發明包括其中當有r I的存在時，則彼等係獨立 選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、乙醯基、三氟 甲基、二氟甲氧基、Κ4烷基、烷氧基、單-和 一 -（烷基）胺基、c2-C4烷醯基、烷硫基、 C3-C7環烷基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎啉基、吡咯 D定基、本基、批d定基及嘧啶基之以上的式2 - i 2化合物及 鹽類。 本發明進一步包括其中當有Ri_R4的存在時，則彼等 係獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、乙醯基、三氟 甲基、二氟甲氧基、烷基、C】-C2烷氧基、C3-C7環 ；!：兀基、六氯啦D定基、吡咯啶基、苯基及吡啶基之上面的式 2 - 1 2化合物及鹽類。 本發明包括其中X及Y兩者不存在的上面的式2-]2 化合物及鹽類。 本發明也包括其中R5、R6及反7全是氫的上面的式2_ ]2化合物及鹽類。 具有任何變異物（例如，本文所述的A^A4、R5、 6 7 V ' X、Y及A r )定義之組合的式1化合物 包括在本發明的範圍內。例如，其中係氮，Μ係 2八3彳’卞CR。及Α4係CR4，其中R2-R4係獨立選自氫、 齒素、氯基、硝^、胺基、乙醯基、三氟甲基、三氟甲氧 基、C「C2院基、C】、C2烷氧基、CrC7環烷基、六氫吡啶 -39- 200528459 (35) 基、吡咯啶基、苯基及毗啶基之式1化合物。以 苯基或毗啶基，其每一者可以〇至5個獨立選自 (i v )及（v )之取代基取代。 不想受到任何特殊理論的限制，咸信式！化 H C V活性係由於彼等抑制H C V複製子複製的能 的式1化合物在以HCV複製子爲基準之HCV複 中（如實例5所提供的檢定法）展現約1 〇微莫 的E C 5 〇，或以約1微莫耳或更小的E c 5 G更佳， 毫微莫耳或更小的EC50。 較佳的式1化合物具有特定的藥理特性。這 括（但不限於此）口服生物利用率、低毒性、低 質結合及在活體外和活體內希望的半衰期。 本發明包括經包裝醫藥調配物。這些經包裝 括內含在谷器中的一或多個式1化合物或鹽類之 物及使用組成物治療受肝炎c感染（HCV感染） 患的指示。 醫藥製劑 可將式I及式11化合物及鹽類以純化學品投 以醫藥組成物或調配物投藥較佳。因此，本發明 式Ϊ或式II化合物或其在醫藥上可接受之鹽與_ 醫藥上可接受之載體、賦形劑、佐劑、稀釋劑或 一起的醫藥調配物。 可將通式】及通式]I化合物以口服、局部、 、及Αι·係 (i i i )、 合物的抗 力。較佳 製檢定法 耳或更小 或約5 0 0 些特性包 血淸蛋白 調配物包 醫藥組成 所苦之病 藥，但是 提供含有 或多種在 其它成份 非經腸、 -40- 200528459 (36) 以吸入或噴霧、舌下、皮膚 '經由含片投藥、直腸 '成爲 眼用溶液或以其它方式投藥’以包括在醫藥上可接受之慣 用的無毒性載體、賦形劑、佐劑及媒劑之單位劑型調配物 投藥。 除了本發明的化合物之外，本發明的組成物可以包括 適合投予動物的醫藥上可接受之載體、一或多種相容性固 體或液體塡充稀釋劑或包膠物質。載體必須具有充份的高 純度及充份的低毒性，使得彼等適合投予欲治療之動物。 載體可以具有惰性或可以具有其本身的醫藥利益。連同化 合物所使用的載體量充份提供以每單位劑量化合物投藥的 物質實用量。 在醫藥上可接受之載體或其組份的實例係糖，如乳糖 (葡萄糖和蔗糖）、澱粉（如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉）、 纖維素和其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲 基纖維素）、粉末黃耆膠、麥芽、白明膠、滑石粉、固體 潤滑劑（如硬脂酸和硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油（如花 生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油）、多元醇（如 丙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇和聚乙二醇）、藻酸、乳 化劑（如TWEENS )、濕潤劑（如月桂基硫酸鈉）、著色 劑、調味劑、製銳劑、安定劑、抗氧化劑、保存劑、無熱 源水、滲透性食鹽水及磷酸鹽緩衝溶液。 特定言之，以全身投藥的醫藥上可接受之載體包括 糖、澱粉、纖維素和其衍生物 '麥芽、白明膠、滑石粉、 硫酸鈣、植物油 '合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩衝溶 -41 - 200528459 (37) 液、乳化劑、滲透性食鹽水及無熱源水。較佳的非經腸投 藥用載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯酮、乙醇及芝麻 油。 隨意選用之活性劑可以包括在醫藥組成物中，其實質 上不會干擾本發明化合物的活性。 將有效濃度的一或多種本發明化合物（包括其在醫藥 上可接受之鹽類、酯類或其它衍生物）與在醫藥上可接受 之載體、賦形劑、佐劑或媒劑混合。在其中化合物展現不 夠的溶解度的實例中，可以使用溶解化合物的方法。那些 熟悉本技藝的人已知這些方法，並包括（但不限於此）使 用共溶劑（如二甲亞硕（DMSO ))、使用界面活性劑 (如Tween )或溶解在水性碳酸氫鈉中。也可以使用化合 物的衍生物調配有效的醫藥組成物，如以化合物的鹽類或 化合物的前體藥物。 在一經混合或加入式I及/或式II化合物（類）時， 則所得混合物可以係溶液、懸浮液、乳液或類似物。所得 混合物的形式係依據數種因素而定，包括希望的投藥模式 及化合物在所選擇之載體或媒劑中的溶解度。可以實驗測 定充份改善欲治療之疾病、異常或症狀症候的有效濃度。 包括通式I及/或通式Π化合物的醫藥組成物可以具 有適合於口服使用的形式，例如，成爲藥片、片劑、錠 劑、水性或油性懸浮液、可分散藥粉或顆粒、乳液、硬或 軟膠囊或糖漿或酏劑。可以根據製造醫藥組成物技藝所熟 知的任何方法製備希望以口服使用的組成物，以及這些組 -42- 200528459 (38) 成物可以包括一或多種試劑，如甜味劑、調味劑、著色劑 及保存劑，以便於提供在醫藥上極好且可口之製劑。 口服調配物包括介於0 . 1至9 9 %之本發明化合物，並 經常係至少約5 % (重量％ )之本發明化合物。一些具體實 施例包括從約25%至約50%或從5%至75%之本發明化合 物。 液體調配物 可將本發明化合物倂入液體製劑中，例如如水性或油 性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑。而且，可將包括這 些化合物的調配物以乾燥產物呈現，在使用之前與水或其 它適合的媒劑重組。這些液體製劑可以包括慣用的添加 劑’如懸浮劑（例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖 /糖、糖漿、白明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬 脂酸鋁凝膠及氫化之可食用脂肪）、乳化劑（例如，卵磷 脂、花椒聚糖單油酸酯或阿拉伯膠）、非水性媒劑，其可 以包括可食用油（例如，杏仁油、分餾椰子油、甲矽酯、 丙二醇和乙醇）及保存劑（例如，對_羥基苯甲酸甲酯或 乙酯和山梨酸）。 以口服投予之組成物也包括液體溶液、乳液、懸浮 液、藥粉、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿及類似物。在本技藝 中熟知適合於製備這些組成物的醫藥上可接受之載體。口 服調配物可以包括保存劑、調味劑、甜味劑（如蔗糖或糖 精）、氣味遮蔽劑及著色劑。 -43 - 200528459 (39) 糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之載體的典型組份包括乙 醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇及水。 可將糖漿及酏劑與甜味劑調配’例如’甘油、丙二醇、乙 二醇、山梨醇或蔗糖。這些調配物也可以包括緩和劑。 懸浮液 關於懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基 纖維素納、AVI CEL RC-591、黃耆膠及藻酸鈉；典型的濕 潤劑包括卵磷脂及聚山梨酸酯8 0 ;及典型的保存劑包括苯 甲酸甲酯及苯甲酸鈉。 水性懸浮液包括與適合於製造水性懸浮液之賦形劑摻 合的活性物質（類）。這些賦形劑係懸浮劑（例如，羧甲 基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、 聚乙烯基環吡啶酮、黃耆膠和阿拉伯膠）、分散或濕潤 劑；可以係天然生成的磷脂（例如，卵磷脂），或烯化氧 與脂肪酸之濃縮產物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯），或嫌 化氧與長鏈脂肪族醇之濃縮產物（例如，十七乙烯氧基鱗 虫鼠醇）’或烯化氧與衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯之濃 縮產物（如聚氧乙烯山梨醇取代物），或烯化氧與衍生自 脂肪酸及己糖醇酐的部份酯之濃縮產物（例如，聚乙條花 椒聚糖取代物）。水性懸浮液也可以包括一或多種保劑， 例如.，對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯。 以活性成份懸浮在植物油中（例如，花生油、橄欖 油 '芝麻油或椰子油）或礦物油中（如液體石蠟），可以 -44 - 200528459 (40) 調配油性懸浮液。油性懸浮液可以包括增稠劑’例如’蜂 蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入如那些上述的甜味劑及調 味劑，提供可口的口服製劑。加入抗氧化劑可以保存這些 組成物，如抗壞血酸。 乳液 本發明的醫藥組成物也可以具有水包油型乳液形式。 油相可以係植物油（例如，橄欖油或花生油）或礦物油 (例如，液體石蠟）或這些混合物。適合的乳化劑可以係 天然生成的膠（例如，阿拉伯膠或黃耆膠），天然生成的 磷脂（例如，黃豆、卵磷脂），及衍生自脂肪酸及己糖醇 酐的酯或部份酯（例如，花椒聚糖單油酸酯）及該部份酯 與烯化氧之濃縮產物（例如，聚氧乙烯花椒聚糖單油酸 酯）。 可分散藥粉 適合以加入水製備水性懸浮液的可分散藥粉及顆粒提 供與分散或濕潤劑、懸浮劑或一或多種保存劑摻合之活性 成份。適合的分散或濕潤劑及懸浮劑係以那些以上已說明 之試劑爲實例。 藥片及膠囊 藥片典型係包含慣用的醫藥上相容之佐劑，作爲惰性 稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、木糖醇、乳糖和纖維素；結 -45 - 200528459 (41) 合劑，如澱粉、白明膠和蔗糖；崩散劑，如澱粉、藻酸和 交聯羧甲基纖維素；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石 粉。可以使用助滑劑改進藥粉混合物的流動特徵，如二氧 化矽。可加入爲了外觀的著色劑，如F D & C染料。甜味劑 及調味液係可咀嚼藥片有用的佐劑，如阿斯巴甜、糖精、 薄荷醇、薄荷及水果香料。膠囊（包括依時間釋放及持續 釋放型調配物）典型係包含一或多種以上所揭示之固體稀 釋劑。載體組份的選擇時常係依據第二考量而定，如氣 味、成本及半衰期安定性。 也可將這些組成物以慣用的方法塗佈，典型係pH或 時間依賴性塗料，使得本發明的化合物在胃腸道中、在希 望的局部應用附近或在不同的時間釋放，以延長希望的作 用。這些劑型典型係包括（但不限於此）一或多種纖維素 醋酸酯酞酸酯、聚乙烯基醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維 素酞酸酯、乙基纖維素、優兌吉特（Eu dr agit )塗料、蠟 及紫膠。 也可將口服使用的調配物以硬膠囊呈現，其中將活性 成份與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 ± )丨昆合，或以軟膠囊呈現，其中將活性成份與水或油介 Μ (例j如，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。 可注射及非經腸調配物 —醫藥組成物可以具有無菌的可注射水性或油性懸浮液 形式°根據已知的技藝，使用那些上述適合的分散或濕潤 -46- (42) (42)200528459 劑及懸浮劑調配該懸浮液。無菌的可注射製劑也可以係在 非經腸可接受之無毒性稀釋劑或溶劑中無菌的可注射溶液 或懸浮液，例如，成爲在1，3 - 丁二醇中的溶液。在可以使 用的可接受之媒劑及溶劑之中，彼等係水、瑞格氏 (Ringer’s ).溶液及滲透性氯化鈉溶液。此外，依慣例使 用無菌的固定油作爲溶劑或懸浮介質。就該目的而言，脂 肪酸（如油酸）有用於可注射液之製備作用。 可將式Ϊ及式II化合物以無菌介質非經腸投藥。非經 腸投藥包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、椎管內注射或灌 入技術。可將依據所使用的媒劑及濃度而定的藥物或懸浮 或分散在媒劑中。可將佐劑（如區域麻醉）、保存劑及緩 衝劑最好溶解在媒劑中。在非經腸投藥用之組成物中，載 體包含至少約9 0重量％之總組成物。 栓劑 也可將式Ϊ及式II化合物以藥物直腸投藥的栓劑形式 投藥。以藥物與在一般溫度下係固體，但是在直腸溫度下 係液體的適合的無刺激性賦形劑混合，可以製備這些組成 物，並因此在直腸中熔解，釋放藥物。這些物質係椰子油 及聚乙二醇。 局部用調配物 可將本發明的化合物調配爲區域或局部應用的凝膠、 乳骨及水劑形式，如局部應用於皮膚和如在眼中的黏膜， -47 - (43) 200528459 及應用於眼睛或經腦池內或脊髓內應用。 成物可以具有包括例如溶液、乳膏、軟膏 奶劑、淸潔劑、保濕劑、噴霧、皮膚貼片 可將這些溶液以適當的鹽調配爲 0.0 溶液，約 5 - 7之PH。也可將本發明的化 投藥的皮膚貼片。 可將包括活性化合物的局部用組成物 各種載體物質摻合，如例如水、醇、蘆薈 油、維它命A和E油、礦物油、丙二醇、 醯酯及類似物。 其它適合在局部用載體中使用的物： 劑、溶劑、含水劑、增稠劑及粉.末.、:。可以 一或多種物質之混合物的每一種這些物質 下： 潤膚劑，如硬脂醇、單篦麻油酸甘油 油酯、丙烷-1 ; 2 -二醇、丁烷-1，3 -二醇、貂 硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯 酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、 烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲 二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸 異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二 麻油、椰子油、花生油、篦麻油、乙醯化 林、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、 異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油 本發明的局部組 、凝膠、水劑、 及類似物形式。 1%-10%之滲透性 合物調配爲皮膚 與本技藝熟知的 膠、尿囊素、甘 PPG-2丙酸棕櫚 質包括例如潤膚 單獨使用或成爲 型式的實例係如 酯、單硬脂酸甘 油、鯨蠟醇、異 、硬脂酸異鯨蠟 油酸癸酯、十八 基聚矽氧烷、癸 異丙酯、硬脂酸 醇、羊毛脂、芝 羊毛脂醇、凡士 掠櫚酸、亞麻酸 酸癸酯和肉豆蔻 -48- 200528459 (44) 酸肉豆蔻酯；推進劑，如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、 二氧化碳和氧化亞氮；溶劑，如乙醇、二氯甲烷、異丙 醇、篦麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙 醚、二甲胩、二甲基甲醯胺、四氫呋喃；含水劑，如甘 油 '山梨醇、2 -吡咯啶酮-5 -羧酸鈉、可溶性膠原蛋白、酞 酸二丁酯和白明膠；及粉末，如白堊粉、滑石粉、漂白 土、高嶺土、澱粉、膠、膠態二氧化矽、聚丙烯酸鈉、四 烷基銨膨潤石、三烷芳基銨膨潤石、化學改良型矽酸鎂 鋁、有機改良型蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、發烟二氧化 矽、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂 酸酯。 本發明的化合物也可以脂質體輸送系統.經局部投藥， 如以單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。可自各 種磷脂形成脂質體，如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。 其它調配物 其它有用於達成本發明化合物的全身輸送的組成物包 括舌下、含片及鼻用劑型。這些組成物典型係包含一或多 種可溶性塡充物質（如蔗糖、山梨醇和木糖醇）及結合劑 (如阿拉伯膠、微結晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲 基纖維素）。也可以包括以上所揭示的助滑劑、潤滑劑、 甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。 典型係以乾燥藥粉投藥的溶液、懸浮液或乳液形式， 或以使用慣用的推進劑（例如，二氯二氟基甲烷或三氯氟 -49- 200528459 (45) 基曱烷）的氣霧形式可以提供吸入用組成物。 另外的組份 本發明的組成物也可以隨意包含活性增強劑。活性增 強劑可以選自具有以不同的方式增強本發明化合物的抗微 生物效應之功能的各種廣泛分子。活性增強劑的特殊類別 包括皮膚穿透增強劑及吸收增強劑。 本發明的醫藥組成物也可以包括另外的活性劑，其係 選自可以具有以不同的方式增強本發明化合物的抗微生物 效應之功能的各種廣泛分子。當有這些隨意選用的其它活 性劑存在時’則典型係以從約0 · 0 1 %至約1 5 %爲範圍之該 活性値用於本發明的組成物中。一些具體實施例包括從約 0·1至約10重量％之組成物。其它的具體實施例包括從約 〇 . 5至約5重量％之組成物。 經包裝調配物 本發明包括經包裝調配物。這些經包裝調配物包括內 含在容器中的一或多個式ί化合物或鹽類之醫藥組成物及 使用組成物治療受微生物感染所苦之動物（典型係人類病 患）或預防在動物中的微生物感染的指示。 在所有的上述之中，可將本發明的化合物單獨或以混 合物投藥，以及組成物可以進一步包括若適當時依指示的 另外藥物或賦形劑。 - 50- 200528459 (46) 治療方法 本發明包括治療病毒感染（特別係H C V感染）的方 法，其係以有效量的一或多種式1化合物投予受病毒感染 所苦之病患。有效量的式]化合物可以係充份減低病毒感 染症候的量。另一選擇係有效量的式1化合物可以係充份 明顯減低在病患組織或體液中可偵測的病毒量或病毒抗體 量的量。 治療法包括以充份減低或消除與H C V感染有關連的 黃疸、疲勞、暗色尿、腹部疼痛、食慾不振及反胃的式1 化合物量投藥。 式1化合物被視爲係以其抑制肝炎C病毒複製的功效 而改善H C V疾病過程。本文所提供的化合物可以係殺病 毒劑，除了獨立抑制病毒複製之外，其實際係殺死活性病 毒。所提供的化合物也可經由包含組合殺病毒劑活性與抑 制複製之機制起作用。 以本發明所涵蓋的治療法包括以作爲唯一活性物的式 1化合物投藥或以式1化合物與一或多種其它的活性劑一 起投藥’如與另一種抗病毒劑，特別係有效對抗HCV感 染的抗病毒劑。本發明包括以一或多種式1化合物與Peg-干擾素、Peg-千擾素a 2b、瑞巴韋林、天然干擾素、阿布 菲若（A 1 b u f e r ο η ) ' 干擾素 /3 - ] a、I L - 1 0、干擾素 τ- ΐΙ^、 AMANTADINE 或 ZADAXIIV[—起 投藥。 治療法也包括在以 H C V感染之病患中抑制活體內的 HCV複製，其係以充份濃度的式1化合物投藥，抑制活體 -51 - 200528459 (47) 內的H CV複製子複製。以”充份濃度”的化合物投予病患 代表在病患系統中有效襲擊感染的化合物濃度。以實驗方 式確定這種濃度，例如，以檢定血液的化合物濃度或在理 論上以計算生物利用率。 以每公斤體重計每天等於從約0 · 1毫克至約1 4 0毫克 之劑量値有用於治療上面需要治療的症狀（每位病患每天 約〇 · 5毫克至約7公克）。可與載體物質組合提供單一劑 型的活性成份量將依據欲治療之宿主及特殊的投藥模式而 改變。單位劑型通常包括從約1毫克至約5 00毫克活性成 份。 劑量頻率也可以依據所使用的化合物及欲治療的特殊 疾病而改變。但是，爲了治療大部份的感染異常，故以每 天4次或更少次的劑量攝取較佳，以每天1或2次的劑量 攝取特別佳。 但是，當然對任何特殊病患的特殊劑量値將依據不同 的因素而定，包括所使用的特殊化合物的活性、年齡、體 重、一般的健康狀況、性別、飮食、投藥時間、投藥途徑 和分泌速度、藥物組合物及進行醫療的特殊疾病的嚴重 性。 化合物的合成作用 在下面的實例1中提供製備本發明化合物的例證。那 些熟悉本技_的人認知可以改變原料及使用另外的步騾生 產以本發明涵蓋的化合物。 -52- 200528459 (48) 實例 合成流程

在流程1展示用於製備本發明化合物的通用方法，並 由下面的合成實例進一步例證。如所示，將醯基氯1 (或 醯基溴）與金屬硫代氰酸鹽或硫代氰酸鋁在適當的溶劑中 反應，提供對應的醯基異硫代氰酸鹽2。以2與適當的一 級（R6 = H )或三級胺3反應，得到醯基硫脲4。在必要 - 53 - 200528459 (49) 時’可以4進行進一步的烷基化作用，提供: 物。另一選擇係通式1化合物的製備可藉由以 (R6 = H )或二級醯胺5及接著以所得陰離子與 的異硫代氰酸鹽6反應，提供醯基硫脲7。在 以7進行進一步的烷基化作用，提供通式1化 通常在溶劑中進行形成醯基氯的反應。在 適合溶劑係在反應條件下不會改變的惰性有機 溶劑以包括醚（如二乙醚或四氫呋喃或特丁基 鹵烴（如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、 烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1 5 2 -二氯乙烷或三 烴（如苯、二甲苯、甲苯、己烷、庚烷、環己 餾份）、硝基甲烷或乙腈較佳。也有可能使用 混合物。 典型係在使無機硫代氰酸鹽適度溶解的溶 基氯與硫代氰酸銨或鉀的反應。在一些情況中 水增加溶解度。所加入的水百分比可從1 %改 典型係以50% (體積/體積）最佳。

可以使用其它的鹼金屬硫代氰酸鹽，如硫 以硫代氰酸鋰增加在四氫呋喃中的溶解度及因 使用較少量的水性組份。也可以使用鉋、鉚、 硫代氰酸鹽之抗衡離子，如一般熟悉本技藝所I •^例 ].4-[3-(咲喃並[3^2-C]卩比卩疋-2 -基每基） 甲酸丁酯（化合物1 )之製備作用 通式】化合 :鹼處理〜級 丨經適當取# :必要時， 合物。 該情況中白勺 溶劑。這些 甲醚）、含 1，2-二氯乙 氯乙烯）、 烷或礦物油 這些溶劑的 劑中進行醯 ，可以加入 變至 90%， 代氰酸鋰。 此可以允許 緦及鋇作爲 熟知的。 硫脲基l·苯 - 54 - 200528459 (50)

將呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基氯（161毫克，1毫莫 耳）加入在丙酮（5毫升）中的硫代氰酸銨（2 00毫克， 約3毫莫耳）之溶液中及在室溫下攪拌1小時。將4-胺基 苯甲酸丁酯（1 8 0毫克，0.9 3毫莫耳）加入反應混合物 中。在室溫下持續攪拌隔夜。將溶劑蒸發至乾燥及將殘餘 物以10%水性NaHC03稀釋。將產物過濾，以水及甲醇淸 洗，並乾燥。 實例2· 3-氟基-4-(戊氧基）苯胺（化合物2 )之製備作 用 o2n

實例 3.卜（（2-甲基呋喃並[3,2-C]毗啶基羰基）-3- ( 3-氟基-4-戊氧基）苯基）硫脲（化合物3 )之製備作用 -55- 200528459 (51) 〇

9 10

由上面圖示所列之合成途徑製備化合物 3，：[_(( 2 -甲基咲喃並[352-c]tl比Π疋基羯基）-3- ( 3 -氟基戊氧基） 本基）硫脈。化學品係購自A 1 d 1· i c h C h e m i c a 1 C 〇 m p a n y及 i谷劑係購自F i s h e r S c i e n t i f i c。在氮氣或氧氣下以指定的 馨 溫度進行所有的反應。 如上面所示，將呋喃基丙烯酸（4，5.0公克，3 6.2 3 毫莫耳）在三乙胺（6.05毫升，43.5毫莫耳）的存在下以 在無水丙酮（50毫升）中的氯基甲酸乙酯（4.83毫升， 0 5 0 · 7 2毫莫耳）處理。在室溫下攪拌1小時之後，在〇 °C 下加入在水（1 〇毫升）中的疊氮鈉（3 · 5 3公克’ 5 3 0 3 5毫 莫耳），並將懸浮液攪拌1小時。將反應混合物以冰水 (1 5 0毫升）稀釋及以苯（7 0毫升X 3 )萃取。將有機層 -56- 200528459 (52) 以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮成小體積（〜6 0毫升 將在苯中的所得疊氮化合物（5 )加入預加熱至1 8 0 °C 苯基甲烷（40毫升）及三丁胺（7毫升）溶液中。應 制加料，所以溫度不會降到1 7 (TC以下。在加完 (〜2 · 5小時），將反應混合物冷卻至室溫及允許放 夜。以過濾收集所得黃色沉澱物，並以己烷淸洗，得 喃並吡啶酮（6，3 · 2 6公克，6 7 % )。 將呋喃並吡啶酮（6，3.26公克，24.15毫莫耳） 流溫度下以磷醯氯（1 0毫升）處理3小時。在冷卻之 將深色溶液倒入冰中及以水性氫氧化鈉鹼化成pH〜9 混合物以氯仿萃取。在將氯仿蒸發之後，將棕色油在 上進行閃蒸管柱層析法，得到成爲黃色結晶固體的氯 喃並吡啶（7，3 · 6 5公克，9 8 % )。 將氯基呋喃並吡啶（7，1 . 2 7公克，8 · 2 7毫莫耳 回流的溫度下以在醋酸（2 0毫升）中的鋅（3.2 3公 4 9 · 6毫莫耳）處理，直到原料消失爲止（〜4小時） 反應過濾，移除固體。將過濾物濃縮及將殘餘物溶解 中。在以1 N氫氧化鈉鹼化之後，將混合物以二氯甲 取。以蒸發作用留下黃色油，將其在矽膠上以閃蒸管 析法純化，得到成爲黃色油的呋喃並吡啶（8，0.7 克，7 2 % )。 將呋喃並吡啶（8，〇 · 7 1公克，5 · 9 6毫莫耳）在-下以在無水TH F ( 3 0毫升）中的正丁基鋰（在己烷 2 · 5 Μ，2.8 6毫升，7 · 1 5毫莫耳）處理。在3 0分鐘之 )° 之二 該控 之後 置隔 到呋 在回 後， 。將 矽膠 基呋 )在 克， 。將 在水 烷萃 柱層 1公 7 8cC 中的 後， -57- (53) (53)200528459 將無水二氧化碳通過反應混合物，並允許溫度以3小時逐 漸上升至室溫。將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解在水 (〜1 〇毫升）中及以醋酸乙酯萃取。將水層以1N H C1酸 化成pH〜3及在冰箱中保持隔夜。將所得沉澱物過濾及乾 燥，得到成爲白色粉末的氮雜苯並呋喃羧酸（9，0.6 3公 克，65%)。 將氮雜苯並呋喃羧酸（9，0.054公克，0.33毫莫耳） 懸浮在DCM ( 2毫升）中，並在DMF ( 1滴）的存在下以 草醯氯（0.0 5 8毫升，0.6 6毫莫耳）處理。將反應在0 t： 下攪拌2小時，直到不再放出氣泡爲止。將反應混合物濃 縮至乾燥，得到醯基氯1 〇，將其在室溫下以在無水丙酮 (3毫升）中的硫代氰酸鋁（0.05公克，0.66毫莫耳）處 理1小時。將如流程2所示單獨合成的3-氟基-4-戊氧基 .苯胺（0.0591公克，0.30毫莫耳）加入在丙酮中的醯基異 硫代氰酸鹽之該反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌 2小時。將丙酮在旋轉蒸發器上蒸發及將殘餘物以]0%碳 酸氫鈉（]毫升）稀釋。將固體過濾，以水及甲醇淸洗， 並乾燥，得到成爲黃色粉末的化合物1 2 ( 〇 . 0 9 5 8公克， 8 0%)。 將化合物1 2 ( 0 · 0 8 6 3公克，〇 . 2 1 5毫莫耳）溶解在二 氯甲烷（5毫升）中，並在〇 °C下加入H C ] /醚（2 · 0 Μ， 0.21 5毫升，0.43毫莫耳）。在攪拌30分鐘之後，將溶劑 蒸發，得到成爲黃色粉末的最終產物]_ ( ( 2 -甲基呋喃並 [3: 2-c]吡啶基羰基）( 3-氟基-心戊氧基）苯基）硫脲 -58 - (54) 200528459 (3，0.0963 公克，98%)。 將 產物 以 NMR ( B r υ k e r 5 3 0 0 Μ H z )及 M S 特 徵化。 NMR ( ]H? CDC13 ) ： 〇 • 99 ( 3H )，1.40-1.31 (m5 4H )， 1.79-1.74 ( m5 2H )，3. 98 ( t ，2H )，6·91 ( t5 1H ) 5 7.22 (m 5 1 Η ) ，7 .57-7.50 (ni5 2H )，7.74 ( s? 1H ) 3 8.64 (1H) ，9.06 ( s，1H ) 5 9.33 (s5 1 H，NH ) ，1 2 .03 ( :s，1H5 NH ) ； MS: APCI ( Finnigan MSQ 單四極）：402 (M+1)

44 3 ( M + + 1 +ACN )。 實例4.另外的式1化合物的製備作用 以流程1及實例1 - 3所揭示之方法製備表1所示之化 合物。

- 59- 200528459

M+1 404 QL 0.62 名稱 ii cn |g 扭·一 c| si 1 si蝴 ®扭· 一 m * li 6 Si II w rn 二 i· ϊ!ΐ |1 |1 二 結構 ZX CO Z工 :¾ V °°、 /z rx 〇丫 X 8 0 V 7。 工 έ: / / Φ g CO ιο CD -60- 200528459 (56) Ι6ΓΊ lD: ε卜· i

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Μ +1 430 418 452 ΓΟ 1.66 1.64 i 1.81 名稱 «1 二 t 1 〇 u mw 货 ϊ| s氧 4uj o fii <N όϊ^ ^mm rn W Bk ：±5^ IS 1£ 一 cA 1 cn 1| s" 〇3 ^~n 13霞 歩一 一 結構 « 0 z工 2工 〇\) 〇 0 2X 2X \ .α->Λ Μ 2工 CO =3^ z工 ^ M Z工 ω==< 2X § s s -70- 200528459 (66)

Μ +1 370 480 oo 424 1.60 2.03 卜 Ψ "H 1.78 i 名稱 1 1! SI 1 1—i 5a «* 31¾ 5r r〇 ir PI 二y w cA ^ A* «擀 Sg wf ss mw p :ό| *i Sa IS ffi- V S| l <N Ιϊ 8* |S 1» 必， m 二/^ 結構 ] | z工 21 \ p 2：X zx ? z工 zx P ⑺=( 2工 工:z )=⑺ s CD s CD -71 - 200528459 (67)

實例5 .證實抑制HCV複製之化合物的檢定法 測試在本文所申請的化合物抑制在其中已倂入H C V 複製子建構物之培育細胞中的肝炎C複製子的病毒複製能 -72- 200528459 (68) 力。以 Bartenschlager等人說明 HCV 複製子系統 (Science，2 8 5，PP. I] 〇-1 ] 3 ( 1 9 9 9 ))。複製子系統斷定 爲活體內抗HCV活性的屬性；在人類中具有活性的化合 物始終證明在複製子檢定法中的活性。 在該檢定法中，將包括細胞的H C V複製子以不同濃 度的試驗化合物處理，以確定試驗化合物抑制HCV複製 子複製的能力。將包括細胞的H C V複製子以不同濃度的 干擾素α (已知的 HCV複製抑制劑）處理，作爲正控 制。複製子檢定系統包括作爲複製子本身的組份之新霉素 磷酸轉移酶（ΝΡΤ )，以便於偵測複製子基因產物在宿主 細胞中的轉錄作用。其中HCV複製子以活性複製之細胞 具有高ΝΡΤ値，ΝΡΤ値與HCV複製成比例。其中HCV複 製子未複製之細胞也具有低ΝΡΤ値，因此，在以新霉素處 理時，細胞不會存活。使用陷捕ELISA測量每一個樣品的 NPT 値。 接著爲測試化合物抑制在其中已倂入 HCV複製子建 構物之培育細胞中的肝炎 C複製子的病毒複製能力之模 工、° 5A· HCV複製子及複製子表現 HCV基因組係由編碼3 0 0 0個胺基酸多蛋白質之單一 ORF所組成的。將 ORF以當作內部核糖體進入位置 (1 R E S )之未轉譯區側接在5 ’位置及以病毒複製必要的高 度保留序列側接在3’位置（3’-NTR )。將病毒複製必要的 -73- 200528459 (69) 結構性蛋白質安置在靠近〇 R F之5，末端。選定的N S 2至 N S 5 B之非結構性蛋白質包含〇 r F的其餘部份。 HCV複製子包括5、3，，HCV-IRES，新霉素磷酸轉移 酶（新）基因，腦心肌炎病毒之IRES (其引導HCV序列 NS3至NS5B之轉譯作用）及3，_ntR。已將HCV序列寄 存在GenBank (登錄第AJ242 652號）。 將複製子使用標準法（如電穿孔法）轉染成H u h - 7細 胞。 5 B .細胞保存 設備及材料包括（但不限於此）含Huh-7 HCV複製子 細胞’保存介質（以10%FBS、L-谷胺醯胺、非必需胺基 酸、青霉素（100單元/毫升）、鏈霉素（1〇〇微克/毫升） 及500微克/毫升之遺傳霉素（G418)補充之DMEM (Du]becco’s改良型依格（Eagle)介質）），篩選介質 (以1 0 % F B S、L -谷胺醢胺、非必需胺基酸、青霉素㈠〇 〇 φ 單元/毫升）及鏈霉素（10〇微克/毫升）補充之 DMEM ) ，96井組織培育平盤（平底），96井平盤（用於 藥物稀釋的U形底），用於正控制之干擾素α ，固定試劑 (如甲_ :丙酮），一級抗體（兔抗-ΝΡΤΙΙ )，二級抗 體·Ευ-Ν11及增強溶液。 · 當含H C V複製子之細胞密度適合時，則其支持高度 的病毒RNΑ複製子複製作用。過度匯合造成降低的病毒 RNA複製作用。因此，細胞必須在5〇〇微克/毫升之G4 18 一 74- 200528459 (70) 存在下的增殖期維持生長。通常細胞應該經過每週以1 : 4-6稀釋兩次。如以下進行細胞保存： 在顯微鏡下檢查含HCV複製子之細胞，以確定細胞 生長完好。將細胞以PBS沖洗及加入2毫升胰蛋白酶。將 細胞/胰蛋白酶混合物在37°C之C02培育室中培育3-5分 鐘。在培育之後，加入1 0毫升完成培養基，以終止消化 反應。使細胞緩慢生長，放入1 5毫升試管中及以1 200轉 /分鐘旋轉4分鐘。移除胰蛋白酶/培養基溶液。加入培養 基（5毫升）及將細胞小心混合。計數細胞。 接著將細胞以6000-75 00細胞/100微升/井之密度接 種在96井平盤中（6-7.5xl01細胞/10毫升/平盤）。接著 將平盤在3 7 °C之5 % C 0 2培育室中培育。 在接種之後及在加入藥物之前，在顯微鏡下以約24 小時檢查細胞。如果正確地進行計數及稀釋時，則細胞係 6 〇 - 7 0 %匯合液，並且幾乎所有的細胞到達及均勻地擴散在 井中。 1 C ·以試驗化合物處理含H C V複製子之細胞 將含H C V複製卞之細胞以P B S沖洗一次，接著加入 2毫升胰蛋白酶。將細胞在3 7 °C之5 % C Ο 2培育室中培育 3 - 5分鐘。加入1 0毫升完成培養基，以終止反應。使細胞 緩慢生長，放入15毫升試管中及以1 2 0 0轉/分鐘旋轉4 分鐘。移除胰蛋白酶/培養基溶液，並加入來自B R L目錄 # 1 243 0 - 0 5 4之5毫升培養基（5 0 0毫升DMEM (高葡萄 200528459 (71) 糖））、50毫升之〗〇%FBS、5%遺傳霉素G418 ( 40毫克/ 毫升，BRL目錄#1〇]3 1 - 0 3 5 ) 、5毫升MEM非必需胺基 酸（100xBRL#11140-050 )及 5 晕升 pen- strep (BRL# 1 5 1 4 0 - 1 4 8 )。將細胞與培養基小心混合。 以篩選培養基 （ 500 毫升 DMEM (BRL #21063-029 ) 、50 毫升 FBS ( BRL# 1 008 2 - 1 4 7 )及 5 毫升 MEM 非 必需胺基酸（1〇〇xBRL# 1 1 1 4 0 - 0 5 0 ))以 6000- 7 5 0 0 細胞 /100微升/每一個96井平盤（6-7· 5xl05細胞/10毫升/平 盤）覆蓋細胞。將平盤放入37°C之5%C02培育室中隔 夜。 5E).檢定法 在隔天早上，將藥物在96井U底平盤中以培養基或 DM SO/培養基依據用於篩選所選擇的最終濃度稀釋。通常 使用6種從1 0微莫耳至〇 . 〇 3微莫耳爲範圍的每一種試驗 化合物濃度。將]〇〇微升試驗化合物稀釋液放入包括HCV 複製子細胞的 9 6井平盤的井中。將沒有培養基的藥物加 入一些井中，作爲負控制。已知D M S 0會影響細胞生長。 因此，如果使用在D M S 0中稀釋的藥物’就單一劑量篩選 而言，則包括負控制（只有培養基）及正控制（千擾素 α )井的所有井必須包括相同的D M S 0濃度。將平盤在保 濕的5 % C 0 2環境中以3 7 °C培育3天。 在第四天時，定量N TPII °自平盤倒出培養基及將平 盤以2 0 0微升P B S淸洗。接著將P B S傾析及接著將平盤 -76- 200528459 (72) 以紙巾輕拍，移除任何剩餘的P B S。將細胞以1 0毫升預 冷卻（-20°C )甲醇：丙酮（1 : 1 ) /井固定在定位及將平 盤放在-20°C下30分鐘。 自平盤倒出固定溶液及允許平盤以空氣完全乾燥（約 1小時）。記錄乾燥的井層外觀及以肉眼評分在毒性井中 的細胞密度。另一選擇係可以使用以下所述的MTS檢定 法評定細胞存活率。 將井在室溫下以 200微升封鎖溶液（1 〇%FBS，在 PBS中的3%NGS )經30分鐘封鎖。移除封鎖溶液，並將 在封鎖溶液中以1 : 1〇〇〇稀釋的1〇〇微升兔抗-NPYII加入 每一個井中。接著將平盤在室溫下培育4 5 - 6 0分鐘。在培 育之後，將井以PBS-0.05%Tween-20溶液淸洗6次。將在 封鎖溶液中以1 : 1 5,000稀釋的100微升以銪（Eu)共軛 之羊抗兔抗體加入每一個井中及在室溫下培育30-45分 鐘。將平盤再淸洗及將1〇〇微升增強溶液（Perkin Elmer #4〇0 1-0010)加入每一種井中。將每一個平盤在平盤搖動 器中搖動（約3 0轉/分鐘）3分鐘。將9 5微升自每一個井 轉移至黑平盤中，在Perkin-E】mer VICT0R平盤讀數機中 定定U L信號。 試驗結果： 在以上的檢定法中測試在表]所示之化合物，並發現 以小於]〇微莫耳之E c 5 Q値抑制H C V複製子的複製作 用。 -77 - 200528459 (73) 實例6 .胞毒檢定法 爲了確定降低的複製子複製作用係由於化合物 HCV複製子之活性，故寧可使用非特異性胞毒檢定法 化合物胞毒性。 實例6A.胞毒性之細胞蛋白質白蛋白檢定法 以細胞蛋白質白蛋白測量提供一種胞毒性標記。 以使用以細胞白蛋白檢定法所獲得的蛋白質値提供化 的抗病毒活性的正規參考。在蛋白質白蛋白檢定法中 含HCV複製子之細胞以不同濃度的木酚素（已知在 度下具有胞毒性之化合物）。將細胞溶胞，並使用細 胞液在室溫下（2 5 °C至2 8 °C )與以平盤束縛之羊抗白 抗體經3小時結合。接著將平盤以1 X P B S淸洗6次 淸洗掉未束縛之蛋白質之後，使用鼷鼠單株抗人類血 蛋白與在平盤上的白蛋白結合。接著使用作爲第二抗 以磷酸酶標記之抗鼷鼠IgG偵測複合物。 實例6B.胞毒性之MTS檢定法 也可以 CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Solution Ρ ι· ο 1 i f e r a t i ο η檢定法（威斯康辛州M a d i s ο η之P r o m e (一種測定存活的細胞數之色度檢定法）測定細胞 率。在該方法中，在固定細胞之前，先將]0 - 2 0微升 根據製造商指示加入每一個井中，將平盤在3 7 °C下培 的抗 定量 也可 合物 ，將 高濃 胞溶 蛋白 。將 淸白 體的

Cell ga ) 存活 MTS 育及 -78- 200528459 (74) 在OD 490奈米下讀取。在培育期間’以活的細胞將MTS 試劑轉換成藍紫色的甲（formazan )產物，其在490奈米 下吸收。因此，4 9 0奈米吸收値與在培養物中的活細胞數 成比例。 如以下可以獲得直用於測定胞毒性的細胞白蛋白與 M TS法的直接比較：將細胞以不同濃度的試驗化合物或木 酚素處理3天。在如以上所述偵測白蛋白之溶胞作用之 前，先將MTS根據製造商指示加入每一個井中，並在37 °C下培育及在〇D 4 9 0奈米下讀取。接著如以上所述執行 細胞白蛋白定量。 實例7 .醫藥調配物 實例7 A至實例7 G係包括式1化合物之醫藥組成物 的實例。以縮寫” V . I. ”代表本發明的式1化合物病毒抑制 劑。

I 實例7A. 口服滴劑 將5公克V . 1 ·溶解在約6 (pc至約8 〇它下的5毫升2 · 經基丙酸及1 5毫升聚乙二醇中。在冷卻至約3 〇 · 4 〇艽之 後，加入3 5 0鼋升聚乙二醇及將混合物完全混合。接著加 入在2 5毫升純水中的丨7.5公克糖精鈉。加入足夠達到· 5 ◦ 0耄升體積的調味劑及聚乙二醇量，同時攪拌，提供包 含]〇毫克/毫升之V · I.的口服滴劑溶液。 -79- 200528459 (75) 實例7B.膠囊 將20公克V.I.、6公克月桂基硫酸鈉、56公克源 粉、5 6公克乳糖、0.8公克膠態二氧化矽與I . 2公克硬脂 酸鎂一起劇烈攪伴。接著將所得混合物塡充至1 〇 0 0個適 合的硬質膠囊中，每一個包含2 0毫克活性成份。 實例7 C .以膜塗佈之藥片 藥片核心的製備作用：將1 〇公克V · I .、5 7公克乳糖 與 2 0公克澱粉完全混合，並接著以在約20毫升水中的 〇 · 5公克十二烷基硫酸鈉與1 · 〇公克聚乙烯基環吡啶酮 (KOLLIDON-K 90 )之溶液濕化。將濕粉末混合物過篩、 乾燥及再過篩。接著加入1 〇〇公克微結晶纖維素 (AVICEL)及15公克氫化植物油（STEROTEX)。將全 部完全混合及壓製成藥片，得到1 00個藥片，每一個包括 ]〇毫克活性成份。 塗料：將在1 5毫升二氯甲烷中的乙基纖維素（0.5公 克，ETHOCEL 22 CPS )加入在7.5毫升變性酒精中的1 ·0 公克甲基纖維素（Methocel 60 HG.RTM )之溶液中。接著 加入7.5毫升二氯甲烷及0.25毫升1,2,3-丙三醇。將聚乙 二醇（1.0公克）熔解及溶解在7.5毫升二氯甲烷中，並 加入包括纖維素之溶液中。加入十八烷酸鎂（0.2 5公 克）、0.5公克聚乙烯基環吡啶酮及3.0毫升濃縮色.彩懸 浮液（OPASPRAY K-b2 109 )，並將整個混合物均化。將 藥片核心在塗佈裝置中以該混合物塗佈。 -80- 200528459 (76) 實例7D.可注射溶液

(i) 將1.8公克4-羥基苯甲酸甲酯及0.2公克4_羥基 苯甲酸丙酯溶解在約0.5公升沸水中。在冷卻至約5 0 °C之 後，加入4公克乳酸、0.0 5公克丙二醇及4公克病毒抑制 劑，同時攪拌。將溶液冷卻至室溫及補充注射用的水5以 充份的水量得到包括4毫克/毫升之 V · I.的溶液。將溶液 以過濾殺菌及塡充在無菌容器中。 (ii) 將100.0公克本發明 V.I.之酸性鹽溶解在沸水 中。在冷卻至約5 0 °C之後，加入3 7.5公克乳酸（9 0重量 % )，同時攪拌。將溶液冷卻至室溫及以水加成1公升。 將溶液以過濾.殺菌及塡充在無菌容器中。·

(i i i )將 5.0公克本發明 V . I.之酸性鹽溶解在沸水 中。在冷卻至約5 0 °C之後，加入2.2 0公克乳酸（9 0重量 % )，同時攪拌。將溶液冷卻至室溫及以水加成1 0 〇毫 升。 實例7 E ·凝膠 可將本發明的化合物或鹽形成局部應用的凝膠。 以 V.I· ( 0.2公克- 5.0公克）在室溫下懸浮在苯甲醇 中’以製備凝膠。將羥丙基纖維素（2.5公克）與去離子 水（加至1 〇〇公克的足夠量）之混合物加入攪拌的懸浮液 中。 -81 - 200528459 (77) 實例7 F .乳膏 相1包括花椒聚糖單硬脂酸酯（2. 〇公克）、聚氧乙 烯（2 0 )花椒聚糖單硬脂酸酯（〗.5公克）、合成 s u p e r m a c e t i ( 3 · 0公克）、鯨蠟基硬脂醇（1 〇 . 〇公克）及 2-辛基十二烷醇（13.5公克）。將相ϊ混合物加熱至75 °C，攪拌及混合。 相π包括V · I. ( 1 · 0公克）。將相][1加入相I中，攪 祥及懸浮。 相ΠΙ包括苯甲醇（1.0公克）及去離子水（加至1〇〇 公克的足夠量）。將相II〗加熱至75¾及加入相n中。將 乳霄徹底混合及進一步以攪泮緩慢冷卻至室溫。在冷卻至 室溫之後，使乳膏均化。 實例7 G ·噴霧 也可將根據實例7D所製備的活性化合物溶液或懸浮 液處理成噴霧。就該目的而言，例如，將6 0至9 0 %之活 性化合物溶液與20至40%之常用推進劑混合，例如， N2、N20、C〇2、丙烷、丁烷、含鹵烴及類似物。 -82-

Claims (1)

1. 200528459 (1) 十、申請專利範圍 1 . 一種式1化合物

   式1 或其在醫藥上可接受之鹽，其中 X及W係獨立爲Ο、S、NR或不存在，其中R係氫， 隨意取代的 C^C6烷基或隨意取代的（芳基）CG-C4烷 基； V係 CPC6烷基、c2-c6烯基、c3-c7環烷基或不存 在； Y係 C!-C6烷基、以 C3-C7環烷基取代的 CKC6烷 基、c2-c6烯基、c3-c7環烷基或不存在； 其中當V不存在時，則W不存在； A 1係氮或C R I ; A 2係氮或C R 2 ; A3係氮或CR3 ; A4係氮或CR4 ; 其中A]、A2、A3、六4中1或2者係氮； 當有R】-R 4的存在時’則彼等係獨ϋ選自： (i )氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、乙醯 基、-N H C 0 2 -、- N H S ◦ 2、C ] - C 2鹵烷基和 C】· C 2鹵烷氧 200528459 (2)

   H) C 卜 C6 院基、C2-C6_ 基、C2-C6 炔基、C]-C6 院 氧基、單·和二-(c]-c6烷基）胺基、C2-C6烷醯基、Ck C4院硫基、c]-c4烷基亞磺醯基、c]-c4烷磺醯基、Ci-C4 火兀基甲ϋ胺、單-和二，（Cl-c6烷基）甲醯胺、（c3-c8環 % j e”C2烷基、c2-c7單環系雜環烷基、苯基、吡啶基 及㈣、D定基；其每一者以〇至5個獨立選自鹵素、羥基、 Cl_C4丈完基、C〗-C4烷氧基、單-和二-(c]-c4烷基）胺 > C〃C2鹵烷基及CrC2鹵烷氧基之取代基取代； R5係氫 '鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、c]-c4烷 ' C]'C4燒氧基、c]-c2鹵烷基或c】-c2鹵烷氧基； R6及R7係獨立爲氫，或 R6及117係獨立爲C】_C6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔 基’其每一者以〇至3個獨立選自鹵素、羥基、胺基、 C]-C4j：完氧基' c】_c2_烷基或Cl-c2鹵烷氧基之取代基取 代； R6及R7接合形成隨意包括一個另外選自N、S及0 之雜原子的5 -至7 -員飽和或單不飽和雜環系環，該5 -至 7 ·員飽和或單不飽和雜環系環以〇至3個獨立選自鹵素、 羥基、胺基、CrO烷基、C】-C4烷氧基、單-和二-(C】-C4烷基）胺基、C】-C2鹵烷基及鹵烷氧基之取代基 取代；及Ar係隨意取代的芳基或隨取代的雜芳基。 2 ·如申請專利範圍第]項之化合物或鹽，其中 Ar係芳基或雜芳基，其每一者以〇至5個獨立選自 -84- 200528459 (3) 以下的取代基取代： (iii )鹵素、羥基、氰基、硝基、側氧基、C]-C2鹵 院基及Ci-C：2_院氧基’及 (iv) Ci-C8 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、0】-08烷 氧基、C2-Cg燒氧基、阜-和—-(C]-Cs院基）胺基、 單-和二-(c]-c4烷基）胺基c]-c4烷基、c2-c8烷醯基、 C2-C8院醯氧基、Ci-Cg院氧基羯基、單-和二-(Ci-Cs院 基）甲醯胺、（c3-c7環烷基）甲醯胺及 c】-c8烷硫基， 及 (V ) -GRa，其中 G 係選自-(CH2 ) n-、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、 - 0(C = 0)-及- (CH2) n〇 ( CH2 ) m-、 -(CH2 ) nN ( CH2 ) m-，其中 n 及 m 係獨立爲 0、1、2、3 或4 ;及 Ra係選自 C3-C8環烷基、C2-C7單環系雜環烷基、單 不飽和5 ·至7 -員雜環系環、9 -至1 0 -員雙環碳環系基、包 括1個氮原子之9-至]0-員雙環雜環系基、芳基及雜芳 基； 將（W)及（v)中每一者以 0至 5個獨立選自鹵 素、經基、C]-C4院基、C]-C4院氧基、單-和二-(C】-C4 烷基）胺基、鹵烷基、Crq鹵烷氧基及苯基之取代 基取代。 3 .如申請專利範圍第1或2項中任一項之化合物或 鹽，其中X係氧及Y係-C Η 2… -85- 200528459 (4) 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中X 係氧及Y係-CH2CH2-。 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中X 及γ不存在。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中V 及W不存在。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中V 係烷基及W不存在。 8 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中R6 及R7係獨立爲氫，或烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔 基，其每一者以〇至3個獨立選自鹵素、羥基、胺基、 烷氧基、C「C2鹵烷基及鹵烷氧基之取代基取 代。 9.如申請專利範圍第8項之化合物或鹽，其中R6及 R7係獨立爲氫、甲基或乙基。 1 0 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中 A ]係氮，A 2 係 C R 2，A 3 係 C R 3 及 A 4 係 C R 4。 1 1 .如申請專利範圍第]或2項之化合物或鹽，其中 Αι 係 CR]，A〕係氮 ’ A3 係 CR3 及 A4 係 CR4。 1 2 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中 A]係 CR]，A2 係 CR2，A3 係氣及 A4 係 CR4。 1 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中 Αι 係 CRi，A2 係 CR2，A3 係 CR3 及 A4 係氮。 ]4 .如申請專利範圍第]或2項之化合物或鹽，其中 - 86- 200528459 (5) A]係氮’ A2係CR2’ A3係氣及A4係CRzj。 1 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中 A ]係CR]，A2係氮，A3係CR3及A4係氮。 1 6.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中 A ]係氮，A 2係C R 2，A 3係C R 3及A 4係氮。 1 7.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中 當有R】-R4存在時，則彼等係獨立選自 (i )氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、乙醯 基、C1-C2鹵院基及C1-C2鹵院氧基’及 (ii) c]-c4烷基、c]-c4烷氧基、單-和二-(c】-c4烷 基）胺基、c2-c4烷醯基'CKC4烷硫基、c3-c7環烷基、 六氫吡啶基、六氫吡哄基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基、吡 啶基及嘧啶基；其每一者以 〇至5個獨立選自鹵素、羥 基、c]-c4烷基、c〗-c4烷氧基、單-和二-(c】-c4烷基） 胺基、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基取代。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物或鹽，其中當有 R!-R4存在時，則彼等係獨立選自氫、鹵素、羥基、氰 基、硝基、胺基、乙醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、C]-C4烷基、c】-c4烷氧基、單-和二-(c】-c4烷基）胺基、 c2-c4烷醯基、烷硫基、C3-C7環烷基、六氫吡啶 基、六氫吡哄基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基、吡啶基及嘧 啶基。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之化合物或鹽，其中當有 存在時，則彼等係獨立選自氫、鹵素、氰基、硝 -87 - 200528459 (6) 基、胺基、乙醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、 基、烷氧基、c3-c7環烷基、六氫吡啶基 基、苯基及吡啶基。 2 0 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或 R5係氫或甲基。 2 1 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或 Ar係苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯 基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑 基、異噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並 苯並噁二唑基、苯並[d ]噁唑基、二氫苯並二氧環 (dihydrobenzodioxynyl) 、B引哄基、卩比哇並嚼 .吩並吡唑基或苯並吡喃基，其每一者以〇至5個 的取代基取代： (iii ) 鹵素、羥基、氰基、硝基、側氧基、 烷基及C^C2鹵烷氧基，及 (iv) C】-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、 氧基、C2-C8烯氧基、單-和二-(C】-Cs烷基： 單-和二-(C]-C4烷基）胺基C】-C4烷基、C2-C8 C2-C8院醯氧基、C】-C8院氧基線基、單-和二-( 基）甲醯胺、（c3-c7環烷基）甲醯胺及c】-c8 及 (V ) -GRa，其中 G 係選自-(CH2 ) „-、C2-C4 烯基、C2-C4 炔 3 -〇（〇0)-及-（CH2 ) n〇 ( CH2 ) 、 C】-C2烷 、吡咯啶 鹽，其中 鹽，其中 基、呋喃 基、噁唑 噻吩基、 己二烯基 D定基、噻 獨立以下 Ci -C2 鹵 C ] - C 8 烷 )胺基、 烷醯基、 c】-cs少完 烷硫基， -88- 200528459 (7) -(CH2 ) nN ( CH2 ) m-，其中 η 及 m 係獨立爲 0、I、2、3 或4 ;及 Ra係選自C3-C8環烷基、C2-C7單環系雜環烷基、單 不飽和5-至7-員雜環系環、9-至10-員雙環碳環系基、包 括1個氮原子之9-至10-員雙環雜環系基、芳基及雜芳 基； (iv)及（v)中每一者以0至5個獨立選自鹵素、 羥基、C]-C4烷基、C]-C4烷氧基、單-和二-(C】-C4烷 基）胺基、C1-C2鹵院基、C1-C2鹵院氧基及苯基之取代基 取代。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之化合物或鹽，其中 Ar 係苯基或啦啶基；其每一者以〇至5個獨立'選自（iii )、 (iv )及（v )之取代基取代。 2 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其爲 式2

   其中· Ag、Ag 、A9及A〆係4蜀Ji*爲氣或C Η， A s、Α 8 ’、Α 9及A 9 ’中〇、1或2者係氮 -89- 200528459 (8) R5係氫或甲基； R6及R7係獨立爲氫或甲基； Rio係C】-C8院基；及 Ru代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、CrQ 院基、C】-C4院氧基、單-和一 -(C]-C4院基）胺基、C】-c2鹵烷基及CrG鹵烷氧基之取代基。 24„如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其爲

   式

   式3 其中： A8、A8’、A9及A9’係獨立爲氮或CH; A8、A8’、A9及A〆中〇、1或2者係氮； 係氫或甲基； R6及R7係獨立爲氫或甲基； R]】代表0至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、C】-C4 烷基、C】-C4烷氧基、單-和二-(C】-C4烷基）胺基、C】-C2歯院基及C1-C2鹵院氧基之取代基；及 Rh代表c3-c8環烷基或C3-C8烷基；其每一者以0至 3個獨立選自鹵素、羥基、C】-C3烷氧基及單-和二-(C〗- - 90 - 200528459 (9) C 5烷基）胺基之取代基取代；或 R]5代表（c3-c8環烷基）CG-C2烷基或（c3-c8環烷 基）CG-C2烷氧基。 25.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其爲 式4

   式4 其中： As、As’、A9及A9’係獨爲氣或CH， A8、A8’、A9及A9’中〇、]或2者係氮； R5係氫或甲基； R6及R7係獨立爲氫或甲基； Rn代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、CrQ 烷基、C,-C4烷氧基、單-和二-(烷基）胺基、C]-C2鹵院基及C1-C2鹵院氧基之取代基；及 R】2代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、C]-C4 院基、C]-C4院氧基、單-和一 -(Ci-C4院基）胺基、C]-C2鹵院基、C1-C2鹵院氧基及苯基之取代基；或 R; 2代表包括1或2個氧原子及與其附接之苯基稠合 的5 -至7 -員環。 2 6.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其爲 -91 - 200528459 (10) 式

   式5 其中： As、A8’、a9及a9’係獨立爲氮或CH ; A8、As’、A9及A9’中0、1或2者係氮； Rs係氫或甲基； R6及R7係獨立爲氫或甲基； Rn代表0至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、CrC4 烷基、C】-C4烷氧基、單-和二-(C】-C4烷基）胺基、C】-C2鹵烷基及C】-C2鹵烷氧基之取代基；及 R]2代表0至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、C^C4 烷基、C】-C4烷氧基、單-和二-(c】_c4烷基）胺基、C】-C2鹵烷基、鹵烷氧基及苯基之取代基；或 R!2代表包括1或2個氧原子及與其附接之苯基稠合 的5 -至7 -員環；及 R】3及R】4係獨立選自氫及甲基，以及m係]或2。 27.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽， ^331 具爲 式6 -92- 200528459 (11)

   式6 S ψ : Α8' Α〆、Α9及Α〆係獨立爲氮或CH;

   A8 ' A^、A9及A9’中〇、1或2者係氮； R5係氫或甲基； R6及R7係獨立爲氫或甲基； Rii代表0 g 3個獨立選自鹵素、羥基、氰基.、 烷基、c】-c4烷氧基、單-和二-(c”c4烷基）胺基、c]· Giij：完基及c^c：2鹵烷氧基之取代基；及 R!2代表0至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、c]-c4 ；c兀基、c】-c4烷氧基、單_和二_ ( c]‘c4烷基）胺基、c】·

   C2鹵烷基、Cl-C：2鹵烷氧基及苯基之取代基；或 R】2代表包括1或2個氧原子及與其附接之苯基掘合 的5 -至7 -員環。 28·如申請專利範圍第】或2項之 式7 4鹽，其爲 -93- 200528459

   。人 Y

   R1 式 其中： As、A，、A9及A9’係獨立爲氮或CH; A8、A85、A9及A9’中0、1或2者係氮； Rs係氫或甲基； R6及R7係獨立爲氫或甲基； Ru代表0至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、CI-C4 院基、CrCi烷氧基、單-和二-(Κ4 ,烷基）胺基、C】-C2鹵烷基及鹵烷氧基之取代基；及 R!2代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、 院基、C】-C4院氧基、單-和—-(C1-C4院基）胺基、C]-c2鹵烷基、鹵烷氧基及苯基之取代基；或 R』2代表包括1或2個氧原子及與其附接之苯基稠合 的5-至7-員環；及 R! 3及Rm係獨立選自氫及甲基，以及m係1或2。 2 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其爲 式8 -94 - 200528459 (13)

   式8 其中： A8、A85、A9及A95係獨立爲氮或CH; A8、A8’、A9及A9’中〇、1或2者係氮； J係氮或CH ; Q 係 Ο、NR]6 或 CH2 ; r5係氫或甲基； R6及R7係獨立爲氫或甲基； 羥基 及R12各自代表〇至3個獨立選自鹵素 氰基、c】-c4烷基、c】-c4烷氧基、單-和二-(c]-c4烷 基）胺基、CrGii烷基及c^c2_烷氧基之取代基；及 Rl6係氯或C1-C4院基。 3 0 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其爲 式9

   -95- 200528459 (14) 其中： A8、A8’、A9及A9’係獨立爲氮或CH; A8、A8’、A9及A9’中0、1或2者係氮； R5係氫或甲基； R6及R7係獨立爲氫或甲基； Ri]代表0至3個獨立選自鹵素、羥基 '氰基、Cl-C4 烷基、C】-C4烷氧基、單-和二-(C】-C4烷基）胺基、C】- C2鹵烷基及CrC2鹵烷氧基之取代基·，及 R1S代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基' CVC4 烷基、C ] - C 4烷氧基、單-和二-(c】-C 4烷基）胺基、C】· C2齒院基、C^C：2鹵烷氧基及苯基之取代基；或 R】2代表包括1或2個氧原子及與其附接之苯基稠合 的5 -至7 ·員環；及 R]3及Rh係獨立選自氫及甲基，以及m係丨或2。 3 1·如申請專利範圍帛]或2項之化合物或鹽，其爲

   其中： A9及A97係獨立爲氮或CH ; -96- As、As: 200528459 (15) Α8、ΑΓ、A9及A9’中0、1或2者係氮； R5係氫或甲基； FU及R7係獨立爲氫或甲基； Rh代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基' C^C4 烷基、Κ4烷氧基、單-和二-(C】-C4烷基）胺基、C】-C2鹵院基及C1-C2鹵院氧基之取代基；及 R]2代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、κ4 院基、C1-C4院氧基、阜-和—-(C〗-C4院基）胺基、C】-C2鹵院基、C1-C2鹵院氧基及苯基β取代基；或 Ri 2代表包括1或2個氧原子及與其附接之苯基稠合 的5-至7-員環；及 R13及Rm係獨立選自氫及甲基，以及m係1或2。 3 2.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其爲 式1 1

   其中： A s、A 8 5、A 9及A 9 ’係獨立爲氮或C Η ; A8、As’、Α9及Α9’中〇、1或2者係氮； R 5係氫或甲基 R6及R7係獨立爲氫或甲基 200528459 (16) Ru代表〇至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、C}-C4 烷基、烷氧基、單-和二-(烷基）胺基、C】-C2鹵烷基及鹵烷氧基之取代基； Q不存在，或係〇、-CRi3R】4-或NR】6; R13& Rm係獨立選自氫或甲基；

   Ra係9-至10-員雙環碳環系基或包括1個氮原子之9-至10 -員雙環雜環系基，其每一者以〇至3個獨立選自鹵 素、羥基、氰基、CrG烷基、CkC2烷氧基、三氟甲基及 三氟甲氧基之取代基取代。 3 3 .如申請專利範圍第3 2項之化合物或鹽，其中 R a係節滿基或鸣琳基’其每一者以〇至3個獨立選自 鹵素、羥基、氰基、c]-c2烷基、Ci-C2烷氧基、三氟甲基 及三氟甲氧基之取代基取代。 3 4 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其爲 式1 2

   其中： A 8、A s ’、A 9及A 9 ’係獨立爲氮或〇>1; A s、A s ’、A 9及A 9 ’中〇、1或2者係氮 R 5係氣或甲基； -98- 200528459 (17) R6及R7係獨立爲氫或甲基； Ru代表0至3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、Ci-C4 烷基、C】-C4烷氧基、單-和二-(Cl-C4烷基）胺基、c】-C2鹵烷基及C^C2鹵烷氧基之取代基； Q不存在，或係〇、-CR]3R】4-或nr】6; R]3及RI4係獨立選自氫或甲基； R】6係氫或C , · c 4烷基；及 Ra係9-至1〇-員雙環碳環系基或包括1個氮原子之9-至10 -員雙環雜環系基，其每一者以〇至3個獨立選自鹵 素、淫基、氰基、C「C2烷基、烷氧基、三氟甲基及 三氟甲氧基之取代基取代。 3 5 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中χ 及Υ兩者皆不存在。 其中 其中 、羥 甲氧 基、 吡啶 鸷有 36.如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽， R5、R6及R7皆是氫。 3 7 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽， 當有的存在時，則彼等係獨立選自氣、 _素 基、氰基、硝基、胺基、乙醯基、三氟甲 〜 基、C】-C4烷基、c]-c4烷氧基、二_ ( Ci_c4烷基）〜 c2-c4烷醯基、ϋ4烷硫基、c3_c7環烷知 基、六氫_哄基、嗎啉基、吡咯啶基、苯 吡唆1 啶基。 戔 3 8 ·如申請專利範圍第3 7項之化合物或鹽， R】-R4的存在時，則彼等係獨立選自氫、鹵素、 -99- 200528459 (18) 基、胺基、乙醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、c]-c2烷 基、烷氧基、c3-c7環烷基、六氫吡啶基、吡咯啶 基、苯基及卩比D定基。 3 9 .如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中化合 物係 4-[3-(呋喃並[ 3 5 2 -c]吡啶-2-基羰基）-硫脲基]-苯甲 酸丁酯； 1- ( ( 3-甲氧基呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基羰基）-3- ( 4- 戊基）苯基硫脲； 1-((呋喃並[2,3-b]吡啶-2-基羰基）-3- ( 3-苯甲氧 基）苯基）-硫脲； 1-((呋喃並[2,3_b]吡啶基羰基）-3 - ( %苯氧 基）苯基）-硫脲； 卜（（呋喃並[2,3-b]吡啶-2-基羰基）-3- ( 4-戊氧 基）苯基硫脲； 1-(呋喃並[2;3-b]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 4-戊基） 苯基）·硫脲； 1-(呋喃並[3;2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 3-苯氧基） 苯基）-硫脲； 卜（呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 4-戊氧基） 苯基）-硫脲； 卜（呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 3-氟基- 4- 六氯啦D定-卜基）苯基）-硫脈， ]-(呋喃並[3:2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 3-苯甲氧 -100- 200528459 (19) 基）苯基）-硫脲； 1-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 4-戊基）苯 基）-硫脲； 1-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 3-氟基- 4- 戊氧基）苯基）-硫脲； 卜（呋喃並[2,3-c]毗啶-2-基羰基）-3- ( ( 4-戊氧基） 苯基）-硫脈； 1-(呋喃並[2,3-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 4-戊基）苯 基）-硫脈， 卜（7-氯基呋喃並[2,3-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 3-苯 甲氧基）苯基）-硫脲； 1 -(呋喃並[3，2 - c ]吡啶-2 -基羰基）-3 - ( ( 3 -苯氧基） 苯基）硫脲氫氯酸鹽； 卜（呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 3-氟基- 4- 戊氧基）苯基）硫脲氫氯酸鹽； 1-(映喃並[3,2-c]Dj：tll定-2-基鎖基）-3- ( ( 4 -戊氧基） 苯基）硫脲氫氯酸鹽； 卜（4-氯基呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 3-苯 氧基）苯基）-硫脲； 1-(3-(苯甲氧基）苯基）-3-(4-氯基呋喃並[3,2-c] 吡啶-2-羰基）硫脲； 卜（4-氯基呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 4-戊 氧基）苯基）-硫脲； 卜C 4-氯基呋喃並[3:2-c]吡啶-2-基羰基）-3- ( ( 3-氟 -101 - 200528459 (20) 基-4 -戊氧基）苯基）硫脲； 卜（4-氯基呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）-3-((心戊 基）苯基）-硫脲； 1- ( 4 -甲氧基呋喃並[3，2 - c ]吡啶-2 -基羰基）-3 - ( ( 3 - 苯氧基）苯基）-硫脲； 1- ( 4-甲氧基呋喃並[3,2-c]吡啶-2-基羰基）·3- ( ( 3- 苯甲氧基）苯基）-硫脲； 1- ( 4-甲氧基呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( ( 4-戊 氧基）苯基）硫脲； 1 - ( 4 -甲氧基呋喃並[3，2 - c ]吡啶-2 -羰基）-3 - ( 4 -戊基 苯基）硫脲； ( 4 -甲氧基呋喃並[3 5 2 - c ]吡啶-2 -基羰基）-3 - ( ( 3 - 氣基-4-戊氧基）苯基硫脈， 1- ( 4-羥基呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( ( 4-戊氧 基）苯基）硫脲； ]-(3-苯甲氧基）苯基）-3- ( 4_ (二甲基胺基）呋喃 並[3,2-c]吡啶-2-羰基）硫脲； 卜（4-(二甲基胺基）呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3-((4 -戊氧基）苯基）硫脲； 卜（4-(二甲基胺基）呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3-(4 -戊基苯基）硫脲； 卜（4-(二甲基胺基）呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3- (3 -氟基· 4 ·(戊氧基）苯基）硫脲； I -(呋喃並[3:2<]吡啶-2·羰基）-3- ( 4-(辛氧基）苯 -102 - 200528459 (21) 基）硫脈， 1-(呋喃並[3;2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( 4-辛基苯基）硫 脲； 1-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( 4-(己氧基）苯 基）硫脲； 1-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( 4-己基苯基）硫 脲； 1- ( 4-環己基苯基）-3-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基） 硫脈； 1- ( 3-苯甲基苯基）-3-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基） 硫脲； 卜（3-苯氧基苯乙基）-3·(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰 基）硫脈； 1- ( 4-苯基苯甲基）-3-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基） 硫脈； 1 - ( 3 -苯基苯基）-3 -(呋喃並[3 5 2 - c ]吡啶-2 -羰基）硫 脲； 1- ( 4-苯甲基苯基）-3-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基） 硫臓； 1- ( 4-苯基苯基）-3-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）硫 0尿； 1-（呋喃並[ 3 5 2 -c]吡啶-2-羰基）-3- ( 4-苯氧基苯基） 硫脲； 1- ( 3- ( 4-苯基苯甲氧基）苯基）-3-(呋喃並[3;2-c] -103- 200528459 (22) 吡啶-2-羰基）硫脲； 1-(3-(3，4-二氟基苯甲基）苯基）-3·(呋喃並[3,2-c ]卩比D定-2 -羰基）硫脲； 1-(4-(3,4-二氫異]奎啉-2(以）-基）苯基）-3-(呋 喃並[3 5 2 - c ]吡啶-2 -羰基）硫脲； 1-(3-(2,3-二氫-1：9-節-2-氧基）苯基）-3-(呋喃並 [3,2-c]吡啶-2-羰基）硫脲； 1-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( 3-苯乙氧基苯 基）硫脲； 1-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( 4-(戊氧基）-3 ·(三氟甲基）苯基）硫脲； 1- ( 4-丁.氧基苯基）-3-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰基） 硫脈； 卜（呋喃並[3;2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( 4·(庚氧基）-3 -(三氟甲基）苯基）硫脲； 1 -(呋喃並[3 : 2 - c ]吡啶-2 -羰基）-3 - ( 3 -(異鸣啉-3 -基甲氧基）苯基）硫脲； 1- ( 4-(環己基甲氧基）-3-氟苯基）-3-(呋喃並 [3,2-c]吡啶-2-羰基）硫脲； 1- ( 7-氯基呋喃並[2,3-c]吡啶-2-羰基）-3- ( 3-苯氧基 苯基）硫脲； 1-(呋喃並[3;2-c]吡啶-2-羰基）-3- ( 3-甲氧基-心苯 基苯基）硫脈； ]-(3-特丁氧基苯基）-3-(呋喃並[3,2-c]吡啶-2-羰 -104- 200528459 (23) 基）硫脲； 4 0 . —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項 之化合物或鹽與在醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形 劑。 4 1 .如申請專利範圍第4 0項之醫藥組.成物，其中組成 物被調配爲可注射流體、氣霧、乳膏、凝膠、藥片、藥 九、膠囊、糖漿、眼用溶液或皮膚貼片。 4 2 . —種包裝，其包含在容器中的如申請專利範圍第 4 〇或4 1項之醫藥組成物及另外包含使用組成物治療受肝 炎C感染所苦之病患的指示。 4 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其在 HCV複製之複製子檢定法中'展現小於10微莫耳之EC5〇。 4 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其在 HCV複製之複製子檢定法中展現小於1微莫耳之EC5〇。 45·—種用於治療肝炎C感染之醫藥組成物，其包含 醫療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或鹽。 46.如申請專利範圍第45項之醫藥組成物，其係用於 人類病患。 4 7 ·如申請專利範圍第4 5或4 6項之醫藥組成物，其 中醫療有效量係充份降低在病患血液或血淸中的H C V抗 體數的量。 4 8 · —種抑制活體內H C V複製之醫藥組成物，其包含 充份抑制活體外H CV複製子複製的如申請專利範圍第！ 項之化合物或鹽。 > 105- 200528459 七 明說 PIUL 圖。-f }簡 i^L人符表為代 圖件表元代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表：定一二 匕日 第 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 〇 s r5

   X、人人 /▽、 Y N N W I I r6 式I >5-