TW200528102A - Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity - Google Patents

Description

200528102 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種藉由合併給予一具有CBr拮抗活性之 4,5-二氬-1H-毗唑衍生物之全新肥胖症治療及/或預防，及另外 一種主成分，且尚關於一至少含有一種該等CBr拮抗化合物之 醫藥組成物，加上所言之另一主成分，作為肥胖症之治療及/ 或預防。由本發明所提供之合併使用一 4,5-二氫-1Η<比唑顯現 出具強力大麻素-KCBJ受體拮抗活性，及所言之另一主成分， 對肥胖症之治療特別具有用處。 【先前技術】 大麻素(Cannabinoids)存在於印度大麻Cannabis Sativa L. 中，且於數世紀以來已被當作藥劑使用（Mechoulam，R.;

Feigenbaum，J· J· Prog· Med· Chem· 1987, 24, 159)。然而僅僅於 過去十年内，於大麻素領域中之研究已揭露大麻素受體及其等 (内生性)促效劑(agonist)及拮抗劑(antagonist)重要之訊息。發現 並接著選殖兩種不同亞型之大麻素受體(CBi及CB2)刺激了找 尋全新之大麻素受體拮抗劑（Munro，S.; Thomas， K.L.;Abu-Shaar，Μ· Nature 1993, 365, 61 · Matsuda，L.A·; Bonner， Τ·Ι· Cannabinoid Receptors，Pertwee，R.G. Ed· 1995 117

Academic Press，London)。此外，製藥公司對於發展大麻素藥物 作為治療與大麻素系統障礙有關之疾病產生興趣。CBi受體於 大腦中廣泛之分佈，加上CB2受體全然地位於末稍處，使CBi 受體成為一非常令人感興趣之分子標的物，用以作為發現例如 於令人感興趣之現況中所述之精神及神經方面藥物指示之多種 領域中，以中樞神經系統為導向之藥物（C〇nsr〇e，P. 200528102

Neurobiology of Disease 1998, 5? 534 Pop, E? Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 15 587. Greenberg，D· A· Drug News Perspect· 1999, 12, 458)。 由國際專利申請案WO 01/70700得知4,5-二氫_lH-u比唑化 合物，其表現出強力及選擇大麻CBr受體拮抗之活性。該等化 合物具有以下所定義之通式(I)結構，且已被建議使用作為治療 精神科方面之疾病，如精神病、焦慮症、憂鬱症、注意力不足、 記憶障礙以及食慾障礙、肥胖、神經學上之疾病，如痴呆症、 肌肉緊張度異常、巴金森氏症、阿茲海默症、癲癇、杭亭頓氏 症、拖雷特氏症候群、大腦缺血症，還有使用作為治療疼痛疾 病及其他與大麻素神經傳導有關之中樞神經疾病，及使用於治 療腸胃疾病與心臟血管疾病。 目前已令人驚訝地被發現CB!拮抗化合物(CBl拮抗劑），尤 其是4, 5-二氫_lH-u比唑衍生物，其為大麻CBi•受體強力且具有 選擇性之拮抗劑，以及其等之前趨藥物、互變異構物(taut〇mers) 以及鹽類，由於其等獨特之藥理特性，特別適合與至少一種抑 制脂肪酶之化合物(脂肪酶抑制劑)合併使用於製造一種用以治 療及/或預防肥胖症，包括尤其是治療及/或預防幼年期患者之肥 胖症，及/或幼年期及青少年期患者因藥物引起之肥胖症之藥 物。有鑑於此，合併使用至少一種CBi拮抗化合物及至少一種 抑制脂肪酶之化合物於提供藥品做為治療及防—般性肥 胖症’例如任何年齡之青少年患者，尤其亦於小兒科或幼年期 之肥胖症，還麵青少年期及幼年期患者因藥物引起之肥胖症 極具有價值。 【發明内容】 因此，本發明關係到合併使用一種d插抗化合物，尤其 200528102 是一種4, 5-二氫-ΐΗ_ρ比唑衍生物，其為大麻cBi_受 鹽類，及至 具選擇性之拮抗劑，或一前趨藥物、互變異構物戈 少一種抑制脂肪酶之化合物。 本發明尤其以令人驚訝之發現為基礎，即通式(I)之4 5 一 氫-1H-毗唑衍生物為大麻CBl_受體之強力且具選擇=之指= 劑，其等之前趨藥物、互變異構物及鹽類 。几 个a (i)

Bb

I r3 其中 —R及Ri為相同或相異，且代表苯基、p塞嗯基(thienyl)或 是口比淀基，該等官能基可能被一個、兩個或三個可以為 相同或相異，源自含有1至3個碳原子之烷基或烷氧基、 羥基、齒素、三氟甲基、三氟甲基硫代基 (trifluoromethylthio)、二氟甲基甲氧基、硝基、氨基、果 或雙烷基(含有1至2個碳原子)-氨基、單或雙烷基(含有 1至2個破原子之)-酸胺基、（含有1至3個碳原子之)炫 基磺醯基、二甲基續醯胺基、含有1至3個破原子之 烷氧基-碳醯基、碳醯基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨基 甲醯基(carbamoyl)、氨磺醯基(sulfamoyl)以及乙醯基該組 之取代基γ所取代’或R及/或Ri代表茶基’ —r：2代表％原子、幾基、含有1至3個碳原子之挽乳基 乙酿氧基或两酿乳基’ —Aa代表下列(i)、（ii)、（m)、（iv)或(v)官能基中其中之/ 200528102

其中 -及R5彼此獨立地代表氫原子或含有1至8個碳原子之 分又或未分叉之烷基，或含有3至8個碳原子之環烷基’ 或I代表乙醯胺基或二甲基氨基或2, 2, 2-三氟乙基或苯 基或吡啶基，其條件為R5代表氫原子 一 R6代表氫原子或含有1至3個碳原子之未分叉烷基 一 Bb代表磺醯基或碳醯基， R3代表苯甲基、苯基、p塞嗯基(thienyl)*^淀基，其可能 被一個、兩個或三個可以為相同或相異之取代基γ所取 代’或R3代表含有1至8個碳原子之分叉或未分叉之烷 基’或含有3至8個碳原子之環烷基或化3代表萘基 由於其等獨特之藥理特性，因此特別適合與至少一種抑制 脂肪酶之化合物合併被使用作為製造藥品用以治療及/或預防 二般性乏肥胖症’例如治療及/或預防任何年齡之青少年患者肥 胖症，而且也特別適合於治療及/或預防幼年期患者之肥胖症， 及/或幼年期及青少年期患者因藥物引起之肥胖症。所以在此方 合併使用具通式⑴之化合物及抑制麟酶之化合物於提供 藥品做為治療及/或爾—般性之肥胖症，例如於任何年齡之青 少年患者肥胖症，尤其亦於小兒科或幼年期之肥胖症，及因藥 200528102 物而引起之肥胖症極具價值。 CBi拮抗化合物(CBi拮抗劑)優越且獨特之藥理特性，尤其 如通式⑴中所定義之4, 5_二氫比唑衍生物，其為大麻cBi_ 受體之強力且具有選擇性之拮抗劑，及其等之前趨藥物、互變 異構物及鹽類與其他之藥物合併使用時，具有特別高度之安全 •性及耐受性，尤其與根據本發明之抑制脂肪酶化合物合併使用 時。因此，合併使用抗化合物及抑制脂肪酶化合物亦特 別適合用於安全性及耐受性上有更高需求之病患族群，尤其如 幼年期患者及/或接受長期治療之患者，例如因藥物引起之肥胖 症。 該種合併使用CBi拮抗化合物及抑制脂肪酶化合物之安全 性及耐受性具有於治療及/或預防該類病患族群之肥胖症之優 點，於其中單一治療之效果不足，且涉及不同醫藥及代謝機制 之合併治療及/或預防被要求或需要達到及穩定定義明確之減 重程度。 因此’合併使用CBj#抗化合物及根據本發明之抑制脂肪 酶化合物被期待非常有利於治療及/或預防一般性之肥胖症，例 如任何年齡之青少年患者肥胖症，而且也特別適用於小兒科或 幼年期患者之肥胖症，及因藥物引起之肥胖症。 CBi焚體調節本發明化合物之活性，當與脂肪酶抑制劑合 併使用時，使其等於治療肥胖症、幼年期肥胖症及因藥物引起 之肥胖症上特別有效。可被使用於該種合併製劑中之抑制脂肪 酶化合物之特殊範例為(但不偈限於)人工合成之脂肪酶抑制劑 oriistat、panclicins，由微生物中所分離出之脂肪酶抑制劑如 lipstatin(由 Streptomyces toxytricini)、ebelactone B(由 Streptomyces aburaviensis)，該等化合物人工合成之衍生物、2- 11 200528102 氧-4H_3, 1-苯並噁漆·4-酮之衍生物如ATL_962及於結構上相關 之化合物’ 2-氨基-4H-3，1_苯並鳴^秦《4-酮之衍生物，及已知具 有抑制〗曰脉酶活性之植物萃取物’例如Alpinia officinarum Hance之萃取物，或由如 3_甲基醚高良姜精 (3-methylethergalangin)(由 A· officinarum)萃取物所分離之化合 物。抑制脂肪酶之化合物也可係一種抑制脂肪酶之聚合物。該 等抑制脂肪酶之化合物及其等之製造方法已習知於目前最新 技術水準中。 於WO 01/70700中亦敘述到通式⑴化合物對大麻素cBr 受體之親合性，例如其透過中國倉鼠卵細胞(CH〇)之細胞膜製 備樣本來做測定，於其中人類大麻素CBr受體與作為放射性配 位基之[3H]CP-55,940 —起被穩定地轉移感染。在將新鮮製備之 細胞膜樣本與[3H]-配位基以及有/無加入本發明之化合物經過 培育之後，藉由玻璃纖維濾紙之過濾將被結合以及自由未結合 之配位基分開。濾紙上之放射性利用液體閃燦計數器加以測量。 在WO 01/70700中也敘述到通式(X)化合物之大麻素CBi拮 抗活性，且其藉由利用中國倉鼠卵巢細胞之功能來測定，於其 中人邊大麻素CBi受體被穩定地表現出來。利用f〇rsk〇iin來刺 激腺核苷酸環化酶，並藉由定量所累積之環狀AMp來測量。 同時使用CBi受體促效劑(例如cp_55,940或⑻-WIN-55,212-2) 來共同活化CBi受體可以濃度相依之方式減弱因f〇rsk〇Un而引 起之cAMP之累積。由CBi受體所促成之反應可以被CBl受體 之拮抗劑如本發明中所使用之化合物中和。 國際專利申請案WO 01/70700之全文被依參考性納入本申 請案關於揭露根據本發明所使用對c B拮抗作用之化合物合併 使用脂肪酶抑制劑之部分。 12 200528102 於通式(I)之化合物中至少具有一不對稱中心(於4,5-二气 -ΙΗ-毗唑部分之第四個碳原子上）。本發明關係到具有通式⑴之 化合物之消旋異構物、順反異構物混合物及個別立體異構物全 新之使用。本發明亦關係到具有通式(I)之化合物E異構物、z • 異構物及E/Z混合物全新之使用，其中Aa具上述(i)或(ϋ)之代 • 表性。 根據本發明一實施例，使用具有通式(I)之化合物，其中R 為官能基4-氯苯基、^為苯基、&為氫原子、Aa為⑴官能基， 其中R4為氫原子且&為甲基，Bb為磺醯基，及R3代表4_氣 苯基，及其等之鹽類。根據本發明所使用具有通式⑴之化合物 可以為一種左旋之鏡像異構物。 於本發明中所使用具有通式⑴之化合物可依習知方法製備 而得。根據本發明所使用適合人工合成之化合物於國際專利申 言月案WO 01/70700之通式(I)中被敛述。例如，具有通式(〖η)之 化合物(vide infra)，其中私代表氫原子，也可根據習知方法製 備而得，例如：a) EP 0021506 ; b) 〇Ε 2529689。 根據W〇01/7〇7〇0已製備完成，且被研究具有通式⑴之範 例化合物含有如下列之化合物： 1) 3_(4_氣苯基)_4,5_二氫_4_經基_4_苯基]Η_σ比唑 2) 3-(4-氣苯基）-七5-二氬-Ν-((4-氟苯基）磺醯基）冰苯基 -lH-u比唑_1_碳醯脉 3) 七5 一氣氟本基)磺醯基)_3_(4_甲氧苯基)_冬(4_甲氧 基-苯基)-1Η-υ比唑-1-碳醯脒 4) 二氳_3-(4-曱氧苯基)-4-(4-甲氧苯基)_N_((4_甲氧苯基） —酿基）-IH-u比峻小碳醯肺 5) 3 (4·氯苯基)_4,5-二氫-4-苯基·Ν-((2,4,6-三甲基苯基)續醯 200528102 基)-1Η-σ比唑-1-碳醯脒 6) 3-(4-氯苯基)-4,5-二氮-1^-((4-氣苯基)續酸基)-4-經基-4-本 基-1 Η·υ比峻-1-碳酿脉 7) 3-(4_氯苯基)_4,5_二氳-N-(l-奈醯基)-4-苯基-lH-α比唑-1-碳 醯脒 8) 3-(4-乳冬基)-4,5-二氮-4-丰基-Ν-(2-π比淀酸基）-ΙΗ-υ比峻-1- 碳醯脉 9) N1，N1-二甲基-N2_((4-氯苯基)磺醯基)-3_(4-氯苯基)-4,5-二 氫-4-苯基-lH-cr比唑-1_碳醯脒 10) N_甲基-N‘-((4-氯苯基）磺醯基)-3-(4-氯苯基）-4,5-二氫 -4-(3·α比淀基）-ΙΗ-ϊΓ比吐-1·竣酿脉 11) N-甲基-N‘-((4_氣苯基）磺醯基)-3-(4-氯苯基）-4,5-二氫 -4-(4-17比淀基）-lH_ui；b吐-1-碳酸脉 12) N1，N1·二甲基-N2_((4_氯苯基)磺醯基)-3_(4-氯苯基)-4,5_二 氫-4-羥基_4_苯基-1H-毗唑-1-碳醯脒 13) N-乙基-N’-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4,5_二氫-4-羥 基-4-+ 基 _ 1 H_a 比1^ _ 1 -碳酿 14) N-甲基_Ν’-(3·(三氟甲基)苯甲醯)-3-(4-氯苯基)_4,5_二氫-4-苯基-lH-u比峻-l-碳酸脉 15) Ν-甲基_Ν‘-((4-氯苯基)續縫基)-3_(4_乳束基)-4,5- —^風-4-冬 基_ 1 H-u比峻-1 -破酿脉 16) N-甲基_N‘-((3-乳本基)續酸基)_3-(4-鼠冬基)-4,5_* —氮_4_冬 基-1Η-α比17坐-1-碳酿脉 17) N-甲基-N6-((4-氯苯基)續酿基)-3-(5 -鼠-2-口塞嗯基)-4,5-«—鼠 -4-苯基-1 H-tr比唑-1 -碳醯脒 18) N-丙基-N‘-((4-氣苯基)續酿基)-3-(4-乳本基)-4,5-二氮-4-冬 200528102 基-ΙΗ-ϊτ比峻_1_碳驗脉 19) N-(2-丙基)_N‘-((4_氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)_4,5_二氫 -4-苯基_1H_ 口比唑_1_碳醯脒 20) N-甲基_N‘-((2_丙基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4,5_二氫-4-苯基 -1 H-u比峻_ 1 -碳酸脉 21) Ν-(2·丙基)-N‘-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-α比啶基)-4,5_二氫 -4-丰基_ 1Η-口比嗅 1 -瑞^酸胡^ 22) Ν1-乙基-Ν1-甲基-Ν2-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)_4,5_ 二鼠-4-本基-lH-u比碳酸脉 23) N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4,5_ 二氣-4-本基-lH-σ比^^-1-碳酿 24) N^N1-二甲基-N2_((4-(三氟甲基）苯基）磺醯基)-3-(4-氯苯 基)-4,5-二氬-4-苯基-lH-σ比唑-1-碳醯脒 25) NW-二甲基-N2_((3-甲基苯基)磺醯基)-3_(4_氯苯基)-4,5_ 二氮-4-苯基-lH-rr比峻-1-碳酸脉 26) N1，N1-二甲基_N2_((3_甲氧基苯基）續酿基）_3-(4_氣本 基)-4,5-二氫_4苯基-1Η-σ比唑-1-碳醯脉 27) Ν-乙基-Ν‘-((4-氯苯基)續酸基)-3-(4-乳本基)-4,5_二鼠-4·冬 基-1 H-cr比峻-1 -竣酸脉 28) N-二甲基氨基-N‘-((4-氯苯基)磺醯基)各(4_氯苯基)_4,5_二 氫_4_苯基-1Η-σ比唑-1_碳醯脒 29) Ν-曱基_Ν‘-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4,5_ 二風ι·4-冬基-lH-σ比^^-1_碳酿脉 30) Ν1，Ν1-二甲基-Ν2-((2_甲基苯基)磺醯基)-3_(4-氯苯基)-4,5-二氮-4-苯基-1Η-ΙΙ比嗤-1-碳酸膝 31) Ν-甲基-Ν‘-((2，4-二鼠苯基)續酿基)-3-(4-乳本基)_4,5->一鼠 200528102 -4-苯基-lH_u比唑-1-碳醯脒 32) N-乙醯胺基-N‘-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4,5_二氫 -4-苯基_1Η-υ比唑_1-碳醯脒 33) N-(2,2,2_三氟乙基）-N‘-((4-氯苯基）磺醯基）-3-(4-氯苯 基)_4,5-二鼠-4-本基-ΙΗ-σ比。坐-1 -碳酸脉 34) Ν-(2-口比啶基)_Ν‘-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4,5-二 氫-4-苯基-lH-σ比唑-1-碳醯脒 35) Ν-(4-σ比淀基)-Ν‘_((4-乳本基）績酿基)-3-(4-乳丰基)-4,5-*— 氫_4_苯基比唑-1-碳醯脒 36) Ν-苯基-Ν‘-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氫-4-苯 基-1 Η-σ比峻-1 -碳酸脉 37) 3-(4-氯苯基)-1_[3-((4-氣苯基)磺醯基)丁醯基]-4,5-二氫-4-苯基-1H-毗唑 38) 3_(4_氯苯基)-1-[3·(苯基磺醯基）丙醯基]-4,5-二氫-4-苯基 -ΙΗ-σ比吐 39) 3-(4-氯苯基)-1-[3-((4_氯苯基)磺醯基）丙醯基]_4,5_二氫-4-苯基_lH-u比唑 40) 3-(4-氯苯基)-4,5-二氫_4_苯基小[2-((3_(三氟曱基)苯基)磺 醯基）乙基]_lH-u比唑 41) 3-(4-氯苯基)-1_[2-(苯甲基磺醯基）乙基]-4,5-二氫_4_苯基 -1H-口比口坐 42) 3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺醯基）乙基]-4,5-二氳-4-苯 基-1Η-π比唑 43) 3-(4-氯苯基)-1-[2-((4_氯苯基)磺醯基）乙基]-4,5-二氫-4_羥 基-4-苯基-1Η-π比唑 44) N-[2-(3-(4-氯苯基）-4,5_ 二氫 _4_ 苯基-1H_ 口比唑-1-基）乙 200528102 基]-3-(三氟甲基)苯績酸胺

根據本發明被合併使用之抑制脂肪酶之化人物可以為任 何適用於製藥上之抑制脂肪酶化合物，例如特別^騰脂肪酶之 抑制劑。脂肪酶為消化系統中之主要酵素，其能將過大而無法 被小腸吸收之三酸甘刻旨及二酸甘油g旨蝴成能被吸收之脂肪 酸。由於脂肪酶負責水解脂肪，所以抑制脂肪酶之結果即是脂 肪之水解及吸收減少。因此，抑伽肪酶會造成斷之吸收^ 少。抑㈣肪酶之化合物較偏好人工合成之贿酶抑制劑 〇翻at及於結構上相關之化合物，2_氧_犯_3, κ並噪嗓冰酉同 之衍生物，如ATL-962及於結構上相關之化合物，2_氨基_4H_3, 1-苯並噁嗓-4-酮之衍生物，由微生物中分離出之脂肪酶抑制劑 如lipstatin、ebelactone B，或該等化合物之人工合成衍生物， 但也可為一種抑制脂肪酶之聚合物。最受偏好者為〇出8加、 panclicins、ATL-962 及 lipstatin。

Orlistat (tetrahydrolipstatin)及 lipstatin 於美國專利 us 4,598,089及其歐洲之專利EP 〇 129 748 B1有更詳盡之描述。

該化合物為2-己基-3-經基-十六(燒)酸内酯衍生物之化學名稱 為(2S，3S，5S，7Z，10Z)_5-((S)-2·甲醯胺冰甲基戊醯氧基)_2_己基 -3·羥基-7，10_ 十六（燒）酸内酯（iipstatin)及(2S，3S，5S)_5_((s)h 甲基戊酿乳基）-2-己基-3-幾基-十六（燒）酸内酉旨 (tetrahydrolipstatin)。該等化合物已知為胰脂肪酶之抑制劑，其 可被用作肥胖症及血脂過高之預防治療，為此其等可被依處方 製成藥品或攙入工業製備之食品中。抑制胰脂肪酶可預防膳食 脂肪之水解產生可吸收之自由脂肪酸及單酸甘油酯，所以脂肪 原封不動地被排泄出來。lipstatin及tetrahydrolipstatin抑制由豬 胰脂肪酶水解甘油三油酸酯(triolein)之IC50數值分別為〇.〇7 17 200528102 及0.18微克/亳升。 再者，有些適用之胰脂肪酶抑制劑於構造上與〇rlistat及/ 或lipstatin相關，且其已知為panciicins。該等卩⑽⑷咖⑵乃源 自於orlistat，且含有一個四環之内酯（Mut〇h M; Nakada N; • Matsukima S; Ohshima S; Y〇shinari K; Watanabe J Location: ，Kanagawa，Japan Issue Date:19_JAN-1995 Journal: J.Antibiot·，47,

No· 12, 1369-75, 1994)。該等panciicins生物學上之數據可歸納 如下：Panciicins A、B、C、D 及 E，為 tetrahydrolipstatin (THL) 結構上之類似物’依劑量抑制由豬胰脂肪酶水解脂肪酸之甘油 三油酸酿，其IC50數值分別為2 9、2·6、〇·62、0.66及0.89 micro Μ。panciicins A及B(THL中之白胺酸被部份丙胺酸所取代)之 抑制活性比THL之抑制活性弱二至三倍；相反地，panclicins C、D及E(THL中之白胺酸被部份甘胺酸所取代)之抑制活性比 THL之抑制活性強兩倍。paneHcins a、b、C、D及E亦能強 力地抑制血漿脂肪酶，其IC5〇數值分別為1〇、12、〇·29、〇·25 及0·15 micro Μ。Panciicins Α及Β抑制血漿脂肪酶與THL具 相同效力，而panciicins C、D及E則比THL強三至六倍。 Panciicins A、B、C、D及E抑制細菌及黴菌脂肪酶之特性類 似於其等對豬胰脂肪酶之抑制作用。panelicins以不可逆之方 式抑制姨脂肪酶，但其不可逆性卻比THL低。Panclicins A、β、 C、D及E以不可逆之方式抑制胰脂肪酶。 於美國專利US 4,358,602及其德國專利DE 3 109 335 C1 中敘述了 Ebelactone B。Ebelactone A 及 Ebelactone B 屬於一組 化合物’其於活體動物内表現增強細胞傳達免疫反應之活性， 且其等亦能抑制活體動物内之發炎反應。因此其等可使用於免 疫學上腫瘤之治療及做為如bleomycins之抗腫瘤強化劑。該等 18 200528102 化合物具抗醋酶之活性及抗甲醯甲硫胺酸胺基胜肽酶之活 性。施給小鼠該等化合物，劑量在〇·781_5〇毫克/公斤(靜脈注 射)或〇·5毫克/公斤(經口），結果增強DTH反應之發生，且該 等化合物對細胞傳達之免疫表現出增強之效果。Ebdact〇ne b 會減低小鼠體内因carragheenin而發生之腫大現象。 根據本發明，與CBl拮抗化合物合併給予一患者作為治療 肥胖症之脂肪酶抑制劑亦可為一種聚合物，其已被一個或多個 ^能基取代或包含，其可抑制一種脂肪酶。該種抑制脂肪酶之 聚合物於美國專利 US 6,572,85〇，us 6,558,657，US 6,352,692， US 6,267,952中及國際專利申請案w〇 99/34786中皆有所描 述。於一實施例中，抑制脂肪酶之官能基可為一種“自殺性之 受酶質” ’其藉由與脂肪酶之活性位置或其他位置形成共價键 來抑制該酵素之活性。於另一實施例中，該抑制脂肪酶之官能 基為該酵素之一種等配抑制劑(isosteric inhibitor)。 於本發明第一個層面中，當使用CBi拮抗化合物以外之抑 制脂肪酶之聚合物時，該抑制脂肪酶之官能基會使一如胃脂肪 酶、胰脂肪酶及舌脂肪酶等失去活性。藉由形成共價键可造成 去活性反應’使該酵素呈現無活性狀態。而該共價鍵可與一個 位於該酵素活性位置上或附近之氨基酸殘留物來形成，或與一 遠離活性位置之殘留物形成，但先決條件是，形成之共價鍵導 致酵素活性受抑制。脂肪酶含有一催化作用之三氨基酸單元 (triad) ’其負責將脂肪水解成脂肪酸。而該具有催化作用之三氨 基酸單元乃由絲氨酸、天門冬胺酸及組織胺酸等氨基酸殘留物 所組成。該三氨基酸單元亦負責絲胺酸蛋白酶中醯胺鍵之水 免1 ’所以預期化合物為絲胺酸蛋白酶抑制劑，亦能抑制脂肪 酶。因此’能以共價方式連結一聚合物絲胺酸蛋白酶抑制劑為 19 200528102 車父艾偏好之抑制脂防酶之官能基。例如，可於抑制脂肪酶官能 基與該酵素附近之經基間或具有催化作用位置上形成一共價 鍵。例如，可與絲胺酸形成一共價鍵。去活性反應也可由一抑 制月曰肪酶官能基與一氨基酸，例如與活性位置有一段距離之半 胱胺紅’形成共價键來促成。於本發明第二個層面中，當使用 ♦ CBl拮抗化合物以外之抑制脂肪酶之聚合物時，於抑制脂肪酶 官能基與該酵素之間之非共價性交互作用也會使該酵素失去活 性。例如，該抑制脂肪酶官能基可以是一種脂肪酸之等配物 (isostere) ’其可以非共價方式與脂肪酶具催化作用之位置相互 作用。此外，抑制脂肪酶官能基可與天然之三酸甘油脂競爭脂 肪酶之水解反應。 許多各種之聚合物可被使用於此所述之發明中。該等聚合 物可以是脂肪直鏈、脂環族之或芳香烴、或人工合成、或自然 存在的。然而較受偏好者為人工合成之脂肪直鏈或脂環族之聚 合物。再者，該聚合物可為忌水性、親水性，或忌水性及/或親 水性單體之異分子聚合物。該聚合物可以全部或部份為非離子 性(例如中性）、陰離子性或陽離子性。再者，該等聚合物可由 烯烴類或乙烯類單體(例如乙烯醇)或縮合聚合物製造。例如， 該等聚合物可為一種聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚_N_烷基乙烯胺、 聚丙烯胺、聚-N_烷基丙埽胺、聚烷環亞胺(p〇lyalkylenimine)、 聚乙烯、聚丙婦、聚_類、聚環氧乙燒、聚醯胺、聚丙缔酸、 聚烷基丙烯酸酯、聚丙缔醯胺、聚甲基丙烯酸、聚烷基甲基丙 烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚—N—烷基丙烯酸胺、聚_N_烷基甲基 丙烯酸酯、聚苯乙烯、乙烯萘、乙基乙烯苯、氨基苯乙烯、乙 烯聯苯、乙婦茴香醚、乙烯咪唑、乙婦u比啶、二甲基氨基甲苯 乙烯、三甲基銨乙基甲基丙烯酸、三甲基銨乙基丙婦酸、碳水 20 200528102 化合物、蛋白質及以上被取代物質之衍生物(例如其等被氟化之 單體)及其等之異分子聚合物。而較受偏好之聚合物包括有聚醚 類，如聚烷乙二醇類。 於本文敘述之方法中所使用到之聚合物及中間產物，及製

備該等聚合物之方法，於美國專利US 6,572,850，US 6,558,657，US 6,352,692，US 6,267,952 中及國際專利申請案 WO 99/34786中皆有詳盡之描述，其皆因參考辦入本發明中。 最近，於國際專利申請案WO 03/072555中描述一種全新 具有通式(A)之5-氫破基氧基-3-苯基-1，3,4-氧二氮茂-2-酮，其為 胰脂肪酶之抑制劑，對於治療新陳代謝疾病、心血管疾病或特 別是肥胖症具有成效。

該等具有通式(A)之氧二氮茂酮類(oxadiazolones)、其等之鹽類 及酸加成鹽類亦適合與根據本發明所使用之CBi拮抗化合物合 併使用。於通式(A)中’取代基可以如下·· R1可以是含有7至22個碳原子之燒基；含有2至4個碳原 子之烷基被含有4至20個碳原子之烷氧基、含有6至 10個破原子之芳香烴基、含有6至個碳原予之芳香 烴氧基、或(含有4至12個碳原子之氧基_(含有2至 4個碳原子之)燒氧基所取代(其中該芳香烴基可被一個 21 200528102 或多個鹵素、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4 個礙原子之燒氧基、N〇2或CF3所取代）；含有7至2〇 個碳原子之烯基；或苯基被含有6至12個碳原子之烷基 或被苯氧基取代；而且 R2至R5每一個皆可以是氫原子、鹵素、N02、含有1至4 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之抗氧基' CF3 或OCF3 ;或(含有6至10個碳原子之)芳香煙基-(含有1 至4個碳原子之)燒氧基、含有6至1〇個破原子之芳香 烴氧基、含有6至10個碳原子之芳香烴基、含有3至8 個碳原子之環烷基或含有3至8個碳原子之環燒氧基(可 選擇性地被鹵素、CF3、含有1至4個碳原子之烷氧基 或含有1至4個碳原子之烷基所取代）。 該等5-氫碳基氧基-3-苯基-1，3,4-氧二氮茂-2-酬類被描述為 具有如減低食慾、抗糖尿病、降低血壓或強心劑等藥理性質， 其作用之機制為胰脂肪酶抑制劑。例如5-十二烷氧基-3-(4-三 氟甲氧基-苯基)-311-(1，3,4)_氧二氮茂_2_酮抑制豬胰脂肪酶之 IC50數值為0.03 mictO M。因此，該等5-氫碳基氧基-3-苯基 _1，3,4-氧二氮茂-2-酮類尤其被作為治療肥胖症之藥物。做為胰 脂肪酶抑制劑，5-氫碳基氧基-3-苯基-1，3,4-氧二氮茂-2_酮類抑 制食物之脂肪成分被吸收，因此脂肪之攝取及減低體重（或預 防體重之增加）。再者，5-氫碳基氧基_3_苯基4,3,4-氧二氮茂_2-酮類亦被敘述為對於新陳代謝疾病（例如糖尿病），或心血管疾 病（例如高血壓及心肌栓塞)之治療具有良好效果。具有通式(A) 抑制脂肪酶之化合物於文案w〇 〇3/〇72555中有更詳盡之描 述，而且可根據習知之方法製備而得。具有通式抑制脂肪酶 化合物適當之合成於國際專利申請案w〇 〇3/〇72555中也描述 22 200528102 到。此國際專利申請案WO 03/072555之全文内容依參考納入 本發明有關於揭露具有通式(A)脂肪酶抑制劑中。 此外，於國際專利申請案WO 03/072098中進一步描述具 有通式(A)之5-氫碳基氧基-3-苯基-1，3,4-氧二氮茂類為胰 脂肪酶抑制劑，其對於肥胖症或糖尿病第一型及第二型之治療 具有成效。如於文案WO 03/072098中所述通式(A)之氧二氮茂 酮類及其等之鹽類及酸加成鹽類亦適合作為根據本發明所使用

之CBj#抗化合物之合併使用。於通式(A)中，取代基可以如下: R1可以是含有1至6個碳原子之烷基；含有3至9個碳原 子之環烷基，兩者官能基可以選擇性地被苯基、含有1 至4個碳原子之烷氧基、S-含有1至4個碳原子之烷基、

N(含有1至4個碳原子之-燒基)2所取代；及苯基’其也 可以選擇性地被鹵素、含有1至4個碳原子之烷基、含 有1至4個碳原子之燒氧基、硝基或CF3所取代；而且 R2至每一個皆可以獨立地代表氫原子、鹵素、N02、 含有1至4個破原子之燒基、含有1至9個碳原子之k 氧基，其被氟原子、含有6至10個碳原子之芳香炫基、 氨基或本有1至4個碳原子之烷基氨基所取代；含有6 舰原子之-芳《基·含有1至4健原子之-燒 氧基、含有6至10個碳原子之-芳香烴氧基、含有6至 10個破原子之·芳香减、含有6至1G個碳原子之’方t 烴氧基-含有1至4個破原子之-燒基、含有3至8個^ 原子之環燒基或〇(含有3至8個碳原子之環燒基）、’、：： 可以選擇性地被函素、CF3、含有1至4個敌原子之 氧基或含有【至4個碳原子之燒基所取代；、，祕性 S02-NH-(含有1至6個碳原子之心基）’其可以、 23 200528102 地被N(含有1至6個碳原子之烷基)2，S02>NH-(2,2,6,6-四 甲基毗啶 _4_基）， S02-NH-(含有 3 至 8 個碳原 子之環 燒基），其可選擇性地被含有1至4個碳原子之烷基、 S02_N-(含有1至6個碳原子之烷基)2或COX ; # 2_氧代·毗咯烷小基，2,5-二甲基毗咯小基或 • NR6_A-R7，其先決條件是，R2、R3、R4及R5於同一 時間不為氫原子，當 X代表0(含有1至6個碳原子之烷基）、NH(含有1至 6個碳原子之烷基）、NH(含有3至8個碳原子之環 鲁 烷基)或N(含有1至6個碳原子之烷基)2，且N(含 有1至6個碳原子之烷基)2也可以代表σ比咯啶、口比 淀、嗎ν林、硫代嗎ν林或喊j2秦基，其可選擇性地被含 有1至4個碳原子之烷基、苯甲基、含有6至10 個碳原子之芳香烴基、CO-(含有1至4個碳原子之 燒基）、CO-(含有6至10個碳原子之芳香烴基）、 C0-0-(含有1至4個碳原子之烷基）、S02-(含有1 至4個碳原子之烷基)或S02-(含有6至10個碳原子 春 之芳香烴基)所取代； R6代表氫原子、含有1至4個碳原子之健基或含有6 至10個碳原子之-芳香烴基-含有1至4個碳原子之 -燒基，於其中芳香烴基可以被鹵素、CF3、含有1 至8個碳原子之烷氧基或含有1至4個碳原子之垸 基所取代； A 代表單键、COn、SOn或CONH ; η 代表1或2 : R7代表氫原子；含有1至18個碳原子之烷基或含有2 24 200528102 至18個碳原子之烯基’其可以被含有1至4個碳原 子之燒基、鹵素、CF3、含有1至4個碳原子之烷 氧基、N(含有1至4個碳原子之烷基)2、-COOH、 含有1至4個碳原子之燒氧礙癌基、含有6至12 個碳原子之芳香烴基、含有6至12個碳原子之芳香 烴氧基、含有6至12個碳原子之芳香烴碳醯基、含 有6至1〇個碳原子之-芳香烴基-含有1至4個碳原 子之烷氧基或氧代基取代達到三次，其中芳香烴本 身可以選擇性地被自素、含有1至4個礙原子之说 基、氨基磺醯基或甲硫醇所取代； .代表含有6至10個碳原子之-芳香烴基-含有1至4 個碳原子之烷基、代表含有5至8個碳原子之-環烷 基-含有1至4個碳原子之烷基、代表含有5至8個 碳原子之環烷基、代表含有6至1〇個碳原子之-芳 香烴基_含有2至6個碳原子之烯基、代表含有6至 10個碳原子之芳香烴基、代表二苯基、代表二苯基 -(含有1至4個碳原子之燒基）、代表莽滿基’其可 以選擇性地被含有1至18個碳原子之烷基、含有1 至18個碳原子之烷氧基、含有3至8個碳原子之環 燒基、COOH、羥基、含有1至4個碳原子之烷基 碳醯基、含有6至10個碳原子之-芳香烴基-含有1 至4個碳原子之烷基、含有6至1〇個碳原子之-芳 香烴基-含有1至4個碳原子之烷氧基、含有6至10 個碳原子之芳香烴氧基、硝基、氰基、含有6至10 個碳原子之芳香烴基、氟磺醯基、含有1至6個石反 原子之燒氧碳醯基、含有6至1〇個碳原子之芳香經 200528102 磺醯氧基、妣啶基、NHS02-(含有6至10個碳原子 之芳香烴基）、鹵素、CF3或0CF3所取代，其中垸 基還可以被含有1至4個碳原子之烷氧碳醯基、CF3 或複基取代，而且芳香烴基可以被自素、CF3或含 有1至4個碳原子之烷氧基所取代； 或代表官能基Het-(CH2)r，其中r等於0、：1、2或3 且Het為飽和或不飽和之五至七環之雜環化合物， 其可以選擇性地被形成苯環(benzoanellated)而且可 以被含有1至4個碳原子之烷基、含有6至10個碳 原子之芳香煙基、函素、含有1至4個破原子之燒 氧基、含有1至4個碳原子之燒氧碳醯基、含有6 至10個碳原子之-芳香烴基-含有1至4個碳原子之 烷基、含有6至10個碳原子之-芳香烴基-含有1至 4個碳原子之烷基氫硫基或硝基所取代，其中被形 成苯環之芳香烴基可以被鹵素、含有1至4個碳原 子之烷氧基或CF3，而且在芳香烴基烷基中之烷基 可以被甲氧基或CF3所取代。 具有通式(A)抑制脂肪酶之化合物於文案WO 03/072098中 有更詳盡之描述，且可根據已知之方法製備而得。合成具有通 式(A)抑制脂肪酶化合物之適當方法於國際專利申請案WO 03/072098中也所描述。該國際專利申請案WO 03/072098之全 文内容因參考引用被納入本發明有關於揭露具有通式(A)脂肪 酶抑制劑中。 此外，於美國專利案US 6,624，161及其相應之國際專利申 請案WO 00/040569及WO 00/40247中進一步描述到抑制脂肪 酶之化合物，其就本發明而言亦適合與本文所述之CBi拮抗化 26 200528102 合物合併使用。該等專利文案US 6,624，161及W〇 〇〇/〇4〇569 描述一系列之化合物，其為2-氧化-4H-3, 1-苯並噁嗉-4-酮之衍 生物’包含ATL-962，及其等於肥胖症及肥胖症相關疾病上之 用途，包括第一型糖尿病。2-氧化-4H-3，1-苯並嗔嗓-4-酮之衍生 物具有通式(B)，或其等於製藥上尚可被接受之鹽類、酯類、醯 胺類或前驅藥物：

其中

Wa代表

(0 個含有10至30個礙原子之分叉或未分叉之烷基， 其可以選擇性地被一個或多個獨立地含有3至6個碳 原子<環烷基、含有3至6個碳原子之環烯基、芳香 烴基、雜芳香烴基、被還原之雜芳香烴基、 —C(0)R13、—C02R13、—SOR13、—S02R13、 -NR13R14、__〇Rl3、__SR13、__c(〇)NR13R14、 -H4q〇)R13、鹵素、氰基及硝基所取代 ，及/或可 ^擇性地被-個或乡個氧原子所插人，但其先決條件 疋’任何於Rla巾之雜原子必須與位於環外之氧原子 ··(或與任何其他雜原予)分隔至少兩個碳原子； ⑼含有2至25個碳原予之晞基、含有2至25個碳原子 之炔基、含有3至6個碳原子之環烯基、芳香烴基_ 27 200528102 含有2至25個碳原子之婦基、雜芳香烴基-含有2至 25個碳原子之稀基、被還原之雜芳香烴基、被還原之 雜芳香烴基-含有1至25個碳原子之烷基或任何上述 官能基被取代之衍生物，其中該等取代基為一個或多 個獨立地含有1至6個碳原子之烷基、被卣素取代含 有1至6個碳原子之烷基、芳香烴基、芳香烴基-含有 1至6個碳原子之烷基、雜芳香烴基、被還原之雜芳 香烴基、被還原之雜芳香烴基-含有1至6個碳原子之 烷基、含有1至6個碳原子之烷氧基、芳香烴基-含有 暴 1至6個碳原子之烷氧基、—C(0)R13 ' —C02R13、 --SOR13、—S02R13、—NR13R14、—OR13、—SR13、 —C(0)NR13R14、__NR14C(0)R13、鹵素、氰基及硝 基，但其先決條件是，任何於Rla中之雜原子必須與 環外之氧原子(或與任何其他雜原子)分隔至少兩個碳 原子； (iii) 一個含有2至9個碳原子之烷基，其被一個或多個氧 原子插入，且可以選擇性地被一個或多個獨立地含有 3至6個碳原子之環烷基、含有3至6個碳原子之環 烯基、芳香烴基、雜芳香烴基、被還原之雜芳香烴基、 —C(0)R13、-C02R13、-SOR13、—S02R13、 NR13R14、〇Rl3、SR13、—C(0)NR13R14、 —NR14C(0)R13、鹵素、氰基及硝基所取代，但其先 決條件是，任何於Rla中之雜原子必須與環外之氧原 子(或於任何其他雜原子)分隔至少兩個碳原子；或 (iv) —個含有1至9個碳原子之烷基，其被一選自於 -C(0)R13、—C02R13、SOR13、S02R13、NR13R14、 28 200528102 OR13、SR13、C(0)NR13R14、NR14C(0)R13 該組所 取代；四氫萘基、σ比咬基、u比洛基、σ比咬基、商素、 氰基、硝基、二環芳香烴基、二環雜芳香烴基、單環 或二環被還原之雜芳香烴基、除咪峻基外之單環雜芳 香烴基； (γ) 一個苯基，其被一選自於OR17、—COR13、 --C02R13、SOR13、S02R13、CONR13R14、 NR14C(0)R13該組所取代、被鹵素取代含有1至6 個碳原子之烷基、芳香烴基、芳香烴基含有1至6個 碳原子之烷基、雜芳香烴基及雜芳香烴基含有1至6 個碳原子之烷基該組所取代；或 (vi) —個二環之芳香烴基、二環之雜芳香烴基、單環或二 環被還原之雜芳香烴基，或除咪唑基外之單環雜芳香 烴基，其可選擇性地被一選自於OR17、—COR13、 C02R13、SOR13、S02R13、CONR13R14、 NR14C(0)R13該組所取代、被鹵素取代含有1至6 個碳原子之燒基、芳香烴基、芳香烴基含有1至6個 碳原子之烷基、雜芳香烴基及雜芳香烴基含有1至6 個碳原子之坑基該組所取代； 其中R13及R14每一個皆獨立地地代表氬原子、含有 1至10個碳原子之烷基、含有2至10個碳原子之烯 基、含有2至10個碳原子之炔基、含有3至6個碳 原子之環烷基、含有3至6個碳原子之環烯基、芳香 烴基、芳香烴基含有1至10個碳原子之烷基、雜芳 香烴基、雜芳香烴基含有1至10個碳原子之烷基、 被還原之芳香烴基或被還原之雜芳香烴基， 29 200528102 含有1至1〇個碳原子之坑基’及R17代表氫原子或 含有2至1〇個碳原子之烯基、含有2至10個碳原子 之块基、含有3至6個碳原子之環燒基、含有3至6 個碳原子之環晞基、芳香烴基、芳香烴基含有1至10 個碳原子之烷基、雜芳香煙基 '雜芳香烴基含有1直 10個碳原子之烷基、被還原之芳香烴基或被還原之芳 香煙基含有1至10個碳原子之fe基 及 R8a、R9a、R10a 及 R1 la 皆獨立地地代表氫原子、齒素、幾基、氨基、硝>基、氰甚、 硫醇、含有1至10個碳原子之烷基、含有1至10個碳原子之 烷氧基、含有1至10個碳原子之環烷氧基、含有1至10個碳 原子之環烷氧基、C(0)R15、C(0)NR15R16、S(0)R15或鹵素 含有1至10個碳原子之烷基； 其中R15及R16皆獨立地代表氫原子，或代表含有1至10個 碳原子之燒基，但其先決條件是，當R8a、R9a、RlOa及Rlla 為氫原子，且Rla不為CH2CH2C1或含有三個碳原子之烯基時。 再者，於國際專利申請案WO 00/40247中，相關之2-氨基 -4H_3，1-苯並噁嗪冬酮之衍生物被敘述作用為用以治療肥胖症 之抑制脂肪酶之化合物。於通式(B)中，_〇Rla取代基被一官能 基-NR1R2所取代，R1及R2之定義如WO 00/40247所敘述。 以上該組於結構上相關之化合物包括ATL_962，其為一種 口服不被吸收之人工合成脂肪酶抑制劑，其源自於Alizyme，s 姨脂肪酶抑麵之研料晝，正於研發具有潛力之肥胖症治療 方去，及具有潛力之第二型糖尿病處理方法。ΛΊΧ-962所具有 之化學名稱為2_十六_基_6_甲基_4H_3, 1HI冬4_酮。臨 床前之研究指出ATL_962與G翻at具有相似之療效，而且並 200528102 未，察到毒性。該等化合物之臨絲據亦可以於專利權利無效 狀怨下取得，例如得自ATL_962於肥胖症上之驗床研竞。 因此，該等由机-962研究計畫第lb：^果於 巴西聖保羅國際肥胖症學術會議中被報告。三個第㈣月試驗包 含總共"名健康男性自願者分成七或九個編組，（Μ名研究對 象)接受數種ATL-962研究劑量其中之一種，或(24名研究對象） 接受安慰劑，每天三次與膳食一起施予，共進行五日。於其中 一組中，9名研究對象每天被給予12〇毫克之沉他加（qv)三次。 整體而言，ATL-962具安全性，且耐受性良好，並顯示出如所 馨 指示療效上之證據，即從膳食中排除增加之脂肪。每天兩次與 膳食一起被施予介於50毫克及300毫克ATL_962間劑量之研 究對象，排泄脂肪之平均值介於4.9 (+Μ·3)及11.2 (+/_6·9)公克 /天，相較於接受安慰劑者為Μ (+/_!·〇)公克/天及接受沉以加 之者為5·6(+Λ3·8)公克/天。相較於安慰劑，接受5〇毫克及3〇〇 笔克ATL_962之研究對象中有55%顯示出脂肪之排泄增加三倍 或更高，且其中更有27%之研究對象顯示出七倍或更高之增 加。此結果具有劑量相依性之證據。不良反應及其等發生之頻 率於接受ATL·%2及安綱之間皆很類似，且主要於腸胃方 籲 面，其最明顯之症狀為油質糞便。 一項多中心、隨機分配、雙盲、平行分組之試驗(第IIb期 研先）’包含370名臨床上之肥胖症患者，於五個歐洲國家之專 科醫院中執行，並於2003年九月發表初步結果。對所有之治療 組而言’所有ATL-962之劑量水準(6〇、120及240毫克)相較 於安慰劑皆顯示出體重之明顯降低。在各治療組間，體重減少 之程度並無差異性。於各治療組中，LDL-膽固醇有減少之情 形，而於安慰劑組卻無此現象。於各治療組中固醇無 31 200528102 差異性存在’而於以安慰劑治療之病患組中其卻有增加之現 象。在各治療組中，總膽固醇呈現下降之現象，而安慰劑組反 而呈現增加之現象。因此，ATL-962具有安全性，且大致上耐 受性良好。 具有通式(B)且抑制脂肪酶之化合物如ATL-962及於結構 上相關之化合物於美國專利US 6,624，161及其相應之國際專利 申請案WO 00/040569中有更詳盡之描述，且可根據習知之方 法製備而得。合成具有通式(B)抑制脂肪酶化合物之適當方法於 US 6,624，161及國際專利申請案w〇 00/040569中也有描述。該 US 6,624，161及國際專利申請案w〇 00/040569之全文内容因參 考引用被納入本發明有關於揭露具有通式(B)脂肪酶抑制劑 中。國際專利申請案WO 00/040247之全文内容因參考引用被 納入本發明有關於揭露敘述於本文中之脂肪酶抑制劑，其具有 與2_氨基_4H_3, 1_苯並噁嗪_4_酮化合物相關之結構。 所有上述抑制脂肪酶化合物於製藥上可被接受之鹽類、水 合物及溶媒合物’及前趨藥物皆可以被使用於本發明中。 CB!拮抗化合物，尤其是一種4,孓二氫-1Η-σ比唑衍生物， 其為大麻CBr受體之強力且具有選擇性之拮抗劑，較偏好為具 有通式(I)，或其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，及根據本 發明所使用之抑制脂肪酶化合物可被製成各種劑型，適合於肥 胖症之治療及/或預防，例如做為音少年或小兒科之用藥，及做 為治療因藥物引起之肥胖症之用藥，其方法為常用之製程利用 製藥上之賦形劑、輔助物質及/或液體或固體之載體材料。做為 治療用之藥劑，CBj#抗性化合物及/或抑制脂肪酶化合物可與 (傳統上之)製藥用賦形劑、佐劑及/或輔助劑一同被包含於如錠 劑、膠囊、栓劑或溶液之藥品中。該等藥品可根據習知方法製 32 200528102 備而得，使用傳統上之固體或液體之賦形劑如乳糖、澱粉或滑 石粉，或液體石螺及/或使用（傳統上之)製藥用賦形劑、佐劑及/ 或輔助劑，如錠劑崩散劑、助溶劑及防腐劑。 因此於另外一面向中，本發明亦關係到一種醫藥組成物， 其至少含有一種CBi拮抗化合物，尤其是一種4,5_二氫」H_口比 唑衍生物，其為大麻CBr受體之強力且具選擇性之拮抗劑，或 其等之别趨藥物、互變異構物或鹽類，而且至少與一種抑制脂 肪酶化合物合併使用。一種較受偏好之醫藥組成物含有至少一 種具有如上定義之通式(I)之化合物，且至少與一種抑制脂肪酶 化合物合併使用做為複方之主成分。另外一種根據本發明之醫 藥組成物其主成分為含有至少一種CBi拮抗化合物，較偏好於 具有如上定義之通式⑴之CBl拮抗化合物，或一種其等之前趨 藥物、互變異構物或鹽類，及至少一種抑制脂肪酶化合物用以 做為治療及/或預防青少年期或幼年期患者之肥胖症，及/或做為 治療及/或預防幼年期及青少年期患者因藥物而引起之肥胖 症。根據本發明特殊之醫藥組成物，其特徵為，至少一種cBl 结抗化合物，較偏好於具有如上定義之通式⑴之CBl拮抗性化 合物，或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，及至少一 種抑制脂肪酶化合物，其每一種皆以一種劑量存在，其具有療 政且適用於治療及/或預防需要該種治療之幼年期患者肥胖 症。於本發明另一項實施例中，CBl拮抗性化合物，尤其是具 有通式(I)之CBi拮抗性化合物及抑制脂肪酶化合物每一種皆以 一種劑量存在於該醫藥組成物中，其具有療效且適用於治療及/ 或預防需要該種治療之幼年期及青少年期患者因藥物引起之肥 胖症。在該根據本發明之醫藥組成物中，CBl拮抗性化合物， 較偏好於具有通式⑴結構之CBi拮抗性化合物、其等之前趨藥 33 200528102 物、互變異構物或鹽類，較偏好與至少一種選自於抑制脂肪酶 聚合物、orlistat、panclicins、ATL-962 及 lipstatin 該組之抑制 脂肪酶化合物合併使用。 本發明亦關係到一種藥物商品，其含有之藥物為一種CBi 拮抗性化合物，較偏好於具有如申請專利範圍第2項定義之通 式⑴之CBi拮抗性化合物、或一種其等之前趨藥物、互變異構 物或鹽類及一份說明書，其指明所言之CBi拮抗性化合物可與 一種抑制脂肪酶化合物以同時、分開或分階段之方式合併一起 給樂’以做為肥胖症之治療及/或預防。 最後，本發明亦包括一種方法，其用於治療及/或預防例如 於青少年期或於幼年期患者之肥胖症及/或用於治療及/或預防 青少年期及幼年期患者因藥物引起之肥胖症，其特徵為，一種 CBi拮抗性化合物，尤其是一種4，孓二氫_1Η-σ比唑衍生物，其 為大麻CBr受體之強力且具有選擇性之拮抗劑，或其前趨藥 物、互變異構物及鹽類，與至少一種抑制脂肪酶化合物合併給 予需要該種治療之病患。於一項根據本發明治療及/或預防肥胖 症之方法中，一種CBi拮抗性化合物，其為一種具有如上定義 <通式(1)4 4, 5-二氫-lH-α比唑衍生物，或一種其等之前趨藥 鲁 =、互變異構物及鹽類與至少一種抑制脂肪酶化合物被合併給 予。該根據本發明治療及/或預防肥胖症之方法可以針對於青少 年期或於幼年期患者之肥胖症及/或針對於青少年期及幼年期 患者因藥物引起之肥胖症。在本發明之—項方案中，該 或預防之方法’其特徵為，該治療乃是針對於幼年期患^之肥 胖症。而於本發明之另-方案中，該治療及/或獅之方法，其 特徵為’前療乃是針對於幼年期或青少年期患者因藥物 <肥胖症。根據本發明之治療及/或預防方法中，該阳插抗性 34 200528102 化合物，較偏好為具有如上定義之通式(I)之CBi拮抗性化合 物、或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，與一種選自 於抑制脂脉酶聚合物、orlistat、panclicins、ATL_962 及 lipstatin 該組之抑制脂肪酶化合物合併使用。 根據本發明，該CBi拮抗性化合物，較偏好為具有如上定 義之通式⑴之CBi拮抗性化合物，或一種其等之前趨藥物、互 變異構物或鹽類，與一種抑制脂肪酶化合物以同時、分開或分 階段之方式被合併一起給藥。 被用於根據本發明之合併藥物或組成藥物中之化合物其每 一種較偏好施給有該種需求之病患，且施給一種劑量，其足以 預防及/或治療該症狀，病症或疾病，例如肥胖症。對於本發明 之所有層面而言，尤其是在藥品方面，一種化合物或組成物之 給予有其劑量上之療法，其將最終由診治醫師來做決定，並且 考慮如下之因素如所使用之化合物、動物類型、年齡、體重、 症狀之嚴重程度、給藥之方法、不良反應及/或其他禁忌症狀。 特別被定義之劑量範圍可由標準設計之臨床試驗來決定，其病 人之進展及康復情形完全受到監控。該等試驗可使用一種逐漸 升高劑量之設計，其使用在動物身上最大容忍劑量之低百分比 做為人體上之起始劑量。 根據本發明之合併藥物或組成藥物中所使用於生理學上可 被接受之化合物其每一種於正常情況下將以每日劑量療法施 予，（就成年患者而言），例如口服之一次用量介於1毫克及2〇〇〇 毫克之間，較偏好介於30毫克及1〇〇〇毫克之間，例如介於1〇 毫克及250毫克之間，或靜脈内、皮下或肌肉内注射之一次用 量介於0·1毫克及100毫克之間，較偏好介於0.1毫克及50毫 克之間，例如介於1毫克及25毫克之間之具有通式⑴之化合物 200528102 或一種於生理學上可被接受之鹽類（以自由之鹼基計算），該化 &物每天被施予一至四次。較適當之作法為該化合物被施予在 一段時期之連續性治療，例如一週或更久之時間。就幼年期之 患者而言，通常被施予成年患者一次口服用量之一部份，例如 施丁成年患者一次口服用量之五分之一至二分之一。 較為偏好者，於本發明之一項實施例中，該治療及/或預防 之方法乃是針對於治療幼年期患者之肥胖症。而於本發明之另 項較爻偏好之實施例中，該治療及/或預防之方法乃是針對於 治療幼年期或青少年期患者因藥物引起之肥胖症。該種因藥物 引起之肥胖症可能尤其由諸如非典型之精神抑制藥物所引起。 於本發明一實施例中，該治療及/或預防之方法乃是針對於 治療幼年期患者之肥胖症。因此，其優點為大麻素之拮抗劑合 併使用脂肪酶抑制劑特別適合於做為於治療孩童期肥胖症及 相關共通之疾病，例如第二型之糖尿病。醫療上對療法做改善 有一種明顯之需求，因為肥胖症已經不僅在成年族群，而是在 孩童及(年輕或較年長)之青少年中成為重要性愈來愈高之醫療 問題。從I960年代至1990年代在美國之全國性調查當中，孩 童體重超重之盛行率由5%成長至11% (s〇r〇f及Daniels 2002)。另外一個例子，在加拿大孩童之肥胖症在過去之二十年 中已經增加三倍(Spurgeon 2002)。孩童期之肥胖症會引起大範 圍嚴重之併發症，及會增加生命中後期之疾病及死亡提早出現 之危險性’所以引起公共衛生上之關注(Ebbeling，Pawlak等人 2002)。在過去之數十載當中，被觀察到第二型之糖尿病之病例 大量地增加，尤其也在孩童身上被觀察到。此種流行病學上之 趨勢清楚地反映出增加中之肥胖症比率。第二型之糖尿病在過 去被認為是一種成年人及更年長者之疾病，而不是一種小兒科 36 200528102 之病症(Arslanian 2002)。孩童第二型之糖尿病主要危險因子之 一即為肥胖症。 孩重第二型之糖尿病(如同於成年人)有部分為胰島素抗拒 症候群(Rosenbloom 2002)，其包含有高血壓、異常脂血症及其 他動脈硬化危險因子，及被視為早熟性腎上腺皮質功能初昇之 雄性素過多症及多囊性卵巢症候群。其他與孩童期肥胖症有關 之後果還包含左心室肥大、非酒精性之脂肪肝、阻塞性睡眠窒 息、骨科整形上之問題，及嚴重之精神與社會之問題。 此外，原發性高血壓已於孩童當中愈來愈常見，其又再度 以肥胖為相關之主要獨立危險因子。肥胖孩童罹患高血壓之危 險性比非肥胖之孩童高出大約三倍(s〇r〇f& Daniei 2002)。於觀 察性及干涉性兩項研究當中都已經被證明減重有益於降低孩童 血壓。 由於遺傳基因上穩定之族群中流行之孩童肥胖症迅速之發 展，所以正引起大眾之關切。驅動之因素被假設為主要是不良 之環境因素，針對於此有改變生活方式等率直之建言。肥胖症 及其相關之共通疾病是醫療上非常嚴重之問題，而且肥胖症， 尤其疋孩里肥胖症最新之措施及治療大部分暫時還是沒有效率 的(Ebbeling，pawiak等人2〇〇2)。處理第二型之糖尿病在孩童及 青少年年齡組別中亦是特別困難的(silink 2〇〇2)。渴求享用美食 乃疋人類’尤其是孩童及青少年與生活方式有關肥胖症重要之 因素之一。依新陳代謝混亂及症狀之程度治療第二型之糖尿病 及其他共通之病症：罹患第二型糖尿病之孩童使用口服低血糖 劑之唯數據一直為使用 metf〇rmin (R〇senbi〇〇ln 2002)。 因此’根據本發明所使用之CB!拮抗劑加上脂肪酶抑制劑 藉由與該等”驅動力量，，相互作用而提供一種獨特之機會於治療 37 200528102 肥胖症。其等優於目前醫療上之治療方法，尤其適合於青少年 及小兒科方面之治療，因其等優異之安全特性及/或耐受性，及 令人驚訝之良好合併效果。治療肥胖症，尤其是孩童肥胖症， 除療效之外還要加上安全性。 _ 孩童肥胖症為一種可能需要長期處理之醫療問題。根據本 ，發明之CBj#抗劑加上脂肪酶抑制劑於安全上之特性被認為優 於目前標準之用藥，且該等CBj#抗劑加上脂肪酶抑制劑特別 適合於青少年及孩童肥胖症及相關共通疾病之治療及預防。 文獻:

Arslanian, S. (2002). Type 2 diabetes in children: clinical aspects and risk factors·” Horm Res 57 Suppl 1.:19-28.

Ebbeling，C· B·，D· B· Pawlak，et al· (2002)· “Childhood obesity: public-health crisis，common sense cure·” Lancet 360 (9331): 473-82.

Rosenbloom，A· L· (2002)· “Increasing incidence of type 2 diabetes in children and adolescents: treatment considerations·，， Paediatr Drugs 4 (4): 209-21.

Silink，M· (2002)· “Childhood diabetes: a global perspective·，， Horm Res 57 Suppl 1: 1-5.

Sorof? J. and S. Daniels (2002). ^Obesity hypertension in children: a problem of epidemic proportions” Hypertension 40 (4): 441-7. Spurgeon，D· (2002). “Childhood obesity in Canada has tripled in past 20 years.” Bmi 324 (7351): 1416. 於本發明之另一實施例中，該治療及/或預防之方法乃是針 對治療幼年期或青少年期患者因藥物引起之肥胖症。因藥物引 起之體重增加亦是主要受關注之焦點，且於醫療上對療法做改 38 200528102 善有著高度需求。再者，就此而言，CBi拮抗劑合併根據本發 明之脂肪酶抑制劑被認為優於目前標準之用藥，且該等CBi插 抗劑加上脂肪酶抑制劑特別適合於幼年期或青少年期患者因 藥物引起之肥胖症之治療及預防。 有關因藥物引起之f豆重增加’ Zimmennam^ U” T\ Kmus 等人（2003，“Epidemiology，implieati〇ns and meehanisms underlying drug-induced weight gain in psychiatric patients.^ J. Psychiatr Res 37 (3): 193-220)論述到體重增加頻繁地發生於精 神性病症之治療期間，而且時常伴隨著食慾增加或對食物之渴 求。由於此種副作用之發生及時程皆難以預測，因此最後於相 當大部分之患者中會導致肥胖症及其相關疾病，故常常造成其 等不繼續接受治療，即使是該治療有效。體重增加似乎是接受 一些第二代精神抑制藥及一些情緒安定藥物治療之患者最為凸 顯之現象。而於接受大多數三環形之抗憂鬱症藥物治療之其間 亦時常會發生體重明顯增加。 體重非常大幅度之增加與例如非典型之精神抑制藥物 clozapine及olanzapine之藥物有關。然而，有些非典型之精神 抑制藥物傾向於造成明顯之體重增加，其可能導致順從性不佳 及其他健康上之不良影響(Nasrallah，H (2〇〇3) “ A review of the effect of atypical antipsychotics on weight·”

Psychoneuroendocrinology 28 Suppl. 1: 83_96)。雖然對血清素激 導性（serotoninergic)、組織胺、及腎上腺素激導性(adrenergic) 之親和性都指出有其他新陳代謝之機制，然而與精神抑制藥物 有關之體重增加其所涉及之機制到目前為止尚不清楚。於長期 、冶療下’非典型精神抑制藥物改變其等之習性而造成體重變 化由追縱研先指出體重最大幅度之增加是與ci〇Zapine及 39 200528102 olanzapine有關，而最小幅度之增加則與quetiapine及 ziprasidone有關。Risperidone則是與劑量無關之體重輕微改變 有關。倘若非典型之精神抑制藥物有同等之療效，則當建立一 作為因肥胖症嚴重醫學上後果之治療用互除法(alg〇rithm)時， 體重增加之特性為一符合正當性考慮之因素。有鑑於此，同時 給予根據本發明之CBi拮抗劑加上脂肪酶抑制劑被認為有益於 發揮效果。 【實施方式】 CBi拮抗化合物加上脂肪酶抑制劑對肥胖症療效之研究實驗報 告書 合併使用〇61拮抗劑及根據本發明之脂肪酶抑制劑，其具 有好處之藥理作用可由標準實驗動物模型顯現出來，其中乃是 藉由測量合併施予CBi结抗劑及脂肪酶抑制劑對於與肥胖症相 關之驅動及具特徵之參數之影響性。 為研究合併使用CB1结抗劑及根據本發明之脂肪酶抑制劑 對於肥胖症之影響性，測量大鼠體重之增加以做為藥理學上之 指標。因此，可應用下列用於大鼠之實驗方法： 大鼠每天有兩次每次為時2.5小時不受限制地獲取詞料， 於一個被顛倒之12小時/12小時光循環之黑暗期間，例如光照 於21點15分打開，09點15分關掉。該等大鼠被提供高脂肪、 高蔗糖之食物（西方膳食）。就在大鼠開始被锻食前即刻給予一 定劑量之脂肪酶抑制劑。施予脂肪酶抑制劑前一小時先給予一 定劑量之CBi拮抗劑。 例如，以下之每日劑量表可被應用於特定時間，如數天、 數週或數月。CBi拮抗劑，尤其是具有如上定義之通式⑴之CBl 拮抗性化合物，或一種賦形劑劑量以經口之方式於早上大約7 200528102 點45分至8點00分被施予。而脂肪酶抑制劑，例如尤其是 orlistat，或一種賦形劑劑量則於大約8點45分至9點00分以 經口之方式被施予。給藥後，大鼠由9點15分至11點45分被 放任不受限制地進食，緊接著大約由11點45分至14點45分 移走食物。另一次劑量之脂肪酶抑制劑，例如尤其是orlistat， 或一種賦形劑(Labrasol)劑量於下午大約14點15分至14點30 分以經口之方式被施予，緊接著大約14點45分至17點15分 為自由進食。隨後，大鼠由17點15分至09點15分被禁食。 實驗報告之結果將比較每日食物攝取與體重增加以做為合 併療法於實驗期間對於肥胖症療效之指標。除前述之參數外， 還可收集排泄物以評估脂肪之可消化性。最後，也可做大鼠屍 體之解析。 再者，於完成實驗之餵食及給藥期後，於殺死大鼠後可以 測量其生化上之參數。 於研究療效部分而言，做為實驗報告之大鼠數目被分為下 列數組，每組約有相同數目之大鼠·· 1) 對照組：大鼠僅接受根據本實驗報告書之賦形劑， 其目的在模擬給藥(安慰劑組）。 2) CBi組：大鼠接受一種CBi拮抗劑於一種賦形劑中。 3) LI組：大鼠接受例如化合物orlistat為脂脉酶抑制 劑(“LI”)於一種賦形劑中。 4) CBi+LI組(合併使用組）：大鼠接受一種CBi拮抗劑 於一種賦形劑中，且接受例如化合物orlistat為脂 肪酶抑制劑(“LI”)於一種賦形劑中。 該報告書及個別研究之結果顯現出合併使用一種CB1拮抗 劑及一種脂肪酶抑制劑於肥胖症之治療及/或預防上具有極佳 41 200528102 之適用性。

Claims (1)

1. 200528102 十、申請專利範圍： L 使拮抗化合物，尤其是-種4,5_二氫·1Η‘ 切生物，其為大麻CBr受體之強力且 劑，或-種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類擇= 種^制脂肪酶化合物於藥品之製造，其用於治療及/或預防 肥胖症’包括尤其是用於治療及/或預防幼年期患者之肥胖 症及/或用於々療及/或預防幼年期及青少年期患者因藥物 引起之肥胖症。 2·，據申請專利範圍第丨項所述之使用—種具有通式⑴之现 文體拮抗化合物，或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽 類，及至少一種抑制脂肪酶化合物於藥品之製造，其用於 治療及/或預防青少年期或幼年期患者之肥胖症，及/或用於 治療及/或預防幼年期及青少年期患者因藥物引起之肥胖 症0

   其中 —尺及艮為相同或相異，且代表苯基、嘧嗯基伸化1^1) 或口比淀基，該等官能基可能被一個、兩個或二個可以 為相同或相異，源自（含有1至3個碳原子之)彡克基或# 氧基、羥基、由素、三氟甲基、三氟肀基硫代基 (trifluoromethylthio)、三氟甲基甲氧基、硝基、氣基、 43 200528102 單或雙烷基(含有1至2個碳原子)_氨基、單或雙烷基 (含有1至2個碳原子縫氨基、（含有1至3個碳原子) 烷基磺醯基、二甲基磺醯胺基、含有1至3個碳原子-烷氧基碳醯基、碳醯基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨 基甲醯基(carbamoyl)、氨磺酸基(sulfam〇yl)及乙醯基該 組之取代基γ所取代，或R及/或Ri代表萘基， —R2代表氫原子、羥基、含有1至3個碳#子之烷氧基、 乙酿氧基或丙龜氧基’ —Aa代表下列⑴、（ii)、（iii)、（iv)或(v)官能基中其中之

   « ⑻ （Π·〇 (iv) (v) 於其中 一 R4及R5彼此獨立地代表氫原子或含有1至8個碳原子 之分又或未分叉之烷基，或含有3至8個碳原予之環 燒基，或R4代表乙醯胺基或二甲基氨基或2,2,2-三氟 乙基或苯基或毗啶基，其條件為r5代表氫原子。 —R6代表氫原子或含有1至3個碳原子之未分叉烷基， Bb代表續酿基或碳酿基， —Rs代表笨甲基、苯基、嘧嗯基伸&州或^比啶基，其可 能被一個、兩個或三個可以為相同或相異之取代基Y 所取代，或R3代表含有1至8個碳原子之分叉或未分 44 200528102 叉之烷基，或含有3至8個碳原子之環烷基及/或r3 代表萘基。 3·根據巾請專利範®第2項所述之具有通式⑴之化合物之使 用，其中R為官能基氯苯基、苯基、1滅原子、 Aa為(1)官能基，其中&為氫原子且&為甲基、Bb為磺醯 基，及R3代表4-氯苯基，及其等之鹽類。 4·根據申請專利範圍第2項所述之具有通式⑴之化合物之使 用，其中該化合物為一種左旋之鏡像異構物。 5·根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之具有通式 (I)之化合物之使用，於其中該CBi拮抗化合物與至少一種抑 制脂肪酶之化合物，其選自於抑制脂肪酶聚合物、〇rlistat、 panclicins、ATL-962 及 lipstatin 該組，被合併使用。 6· —種醫藥組成物，其含有至少一 cBi拮抗化合物，尤其是一 種4, 5_二氫-1Η·σ比唑衍生物，其為大麻CB]r受體之強力且 具有選擇性之拮抗劑，或一種其等之前趨藥物、互變異構物 或鹽類，加上至少一種抑制脂肪酶之化合物。 7·根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其含有至少一種如 申請專利範圍第2項中所定義通式(I)之cBi拮抗化合物，或 一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，加上至少一種抑 制脂肪酶之化合物。 8·根據申請專利範圍第6項至第7項中任一項所述之醫藥組成 物，其含有之主成分為至少一種CBi拮抗化合物，較偏好為 具有如申請專利範圍第2項中所定義通式⑴之拮抗 劑，或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，及至少一 種抑制脂肪酶之化合物做為治療及/或預防青少年期或幼年 期患者之肥胖症，及/或用於治療及/或預防幼年期及青少年 45 200528102 期患者因藥物引起之肥胖症。 9.根據申請專利範圍第6項至第8項中任一項所述之醫藥組成 物，於其中至少一種CBi拮抗化合物，較偏好為具有如申請 專利範圍第2項中所定義通式⑴之CBi拮抗劑，或一種並等 之前趨藥物、互變異構物或，及至少_種_脂肪酶之 化合物，每個皆以-種用量存在，其具有療效且適用於治療 及/或預防需要該種治療之幼年期患者之肥胖症。 10·根據申請專利範圍第6項至第8項中任一項所述之醫藥組成 物，於其中至少一種CB1拮抗化合物，較偏好為具有如申請 專利範圍第2項中所定義通式⑴之CBi拮抗劑，或一種其等 之前趨藥物、互變異構物或鹽類，及至少一種抑制脂肪酶之 化合物，每個皆以一種用量存在，其具有療效且適用於治療 及/或預防需要該種治療之幼年期及青少年期患者因藥物引 起之肥胖症。 11·根據申請專利範圍第6項至第10項中任一項所述之醫藥組 成物’於其中CB!拮抗化合物，較偏好為具有如申請專利範 圍第2項中所定義通式⑴之CBi拮抗劑，或一種其等之前趨 藥物、互變異構物或鹽類，與至少一種抑制脂肪酶之化合 物，其選自於抑制脂肪酶聚合物、〇rlistat、pandidns : ATL_%2及lipstatin該組，被合併使用。 12· —種方法，用於治療及/或預防肥胖症，其特徵為，一 cl 拮抗化合物，尤其是一 4, 5-二氫-lH-u比唑衍生物，其為大麻 CBr^：體之強力且具有選擇性之拮抗劑，或一種其等之前趨 藥物、互、交異構物或鹽類，與至少一種抑制脂肪酶之化合 物’被合併施給需要該種治療之病患。 13·根據申請專利範圍第12項所述之方法，用於治療及/或預防 46 200528102 肥胖症’其特徵為，一如申請專利範圍第2項中所定義之 CBi拮抗劑，或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類， 與至少一種抑制脂肪酶之化合物，被合併施給。 ^ 14·根據申請專利範圍帛項至帛η項中任-項所述之方法， 用於治療及/或獅肥胖症，其特徵為，該治療及/或預防乃 疋針對於青少年期或幼年期患者之肥胖症及/或針對於幼年 期及青少年期患者因藥物引起之肥胖症。 、 15. 根據申請專利範圍第12項至第14項中任一項所述之，用於 治療及/或預防之方法，其特徵為，該治療乃是針對於幼年 期患者之肥胖症。 16. 根據申請專利範圍第12項至第14項中任一項所述之，用於 治療及/或預防之方法，其特徵為，該治療乃是針對於幼年 期或青少年期患者因藥物引起之肥胖症。 17·根據申請專利範圍第12項至第16項中任一項所述之，用於 治療及/或預防之方法，其特徵為，該種CBi拮抗化合物，、 較偏好為具有如申請專利範圍第2項中所定義通式⑴之 拮抗化合物，或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，1 與至少一種抑制脂肪酶之化合物，其選自於抑制脂聚 合物、orlistat、panclicins、ATX·%2 及 iipstatin 該组人 併使用。 α 18·根據申請專利範圍第12項至第17項中任一項所述之，用於 治療及/或預防之方法，其特徵為，該種CBi拮抗化合物，、 較偏好為具有如申請專利範圍第2項中所定義通式⑺之 拮抗化合物，或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，1 可以與一種抑制脂肪酶之化合物，以同時、分開或^丨^段 之給藥方式合併施予。 又 47 200528102 19· 一種藥物商品，其含有之藥物為一種cBi拮抗化合物，較偏 好為具有如申請專利範圍第2項中所定義通式(I)之 抗化合物，或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，與 一種抑制脂肪酶化合物做為合併藥品用於同時、分開或分 階段給藥以治療及/或預防肥胖症。 20· —種藥物商品，其含有之藥物為一種CBi拮抗化合物，較偏 好為具有如申請專利範圍第2項中所定義通式⑴之CB!拮 抗化合物，或一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，及 一份說明書’其指明該CB!拮抗化合物可以和一種抑制脂肪 酶化合物合併施予用於同時、分開或分階段給藥以治療及/ 或預防肥胖症。 21·—種CBi拮抗化合物，尤其是一種4, 5-二氫_ih_u比唑衍生 物，其為大麻CBr受體之強力且具有選擇性之拮抗劑，或 一種其等之前趨藥物、互變異構物或鹽類，與一種抑制脂肪 酶化合物合併使用。 22·根據申請專利範圍第21項所述之合併使用—種具有通式⑴ 之CBi受體拮抗化合物，一種其等之前趨藥物、互變異構物 或鹽類，及至少一種抑制脂肪酶化合物，

   〇) 其中 48 200528102 —尺及心為相同或相異，且代表苯基、遽嗯基(thienyl) 或口比淀基，該等官能基可能被一個、雨個或一個了以 為相同或相異，源自（含有1至3個碳原子之)坑基或健 氧基、羥基、自素、三氟甲基、三氟甲基疏代基 (trifluoromethylthio)、三氟甲基甲氧基、硝基、氨基、 單或雙烷基(含有1至2個碳原子)-氨基、單或雙燒基 (含有1至2個碳原子)_醯氨基、（含有1;至3個碳原子) 烷基磺醯基、二甲基磺醯胺基、含有1至3個碳原子― 烷氧基碳醯基、碳醯基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨 基甲醯基(carbamoyl)、氨續酸基(sulfamoyl)及乙酸基該 組之取代基Y所取代，或R及/或&代表萘基’ —R2代表氫原子、經基、含有1至3個礙原子之挺乳基、 乙醯氧基或丙醯氧基， —Aa代表下列(i)、（ii)、（iii)、（iv)或(v)官能基其中之一

   ① （ii) (iii) (iv) (v) 於其中 一 R4及R5彼此獨立地代表氫原子或含有1至8個碳原子 之分叉或未分叉之烷基，或含有3至8個碳原子之環 烷基，或R4代表乙醯胺基或二曱基氨基或2,2,2-三氟 乙基或苯基或u比啶基，其條件為R5代表氫原子。 —R6代表氫原子或含有1至3個碳原子之未分叉燒基， 49 200528102 一 Bb代表確醯基或碳醯基， —私代表苯甲基、苯基、ρ塞嗯基比啶基，其可 能被一個、兩個或三個可以為相同或相異之取代基γ 所取代’或R3代表含有1至8個碳原子之分叉或未分 叉之烷基，或含有3至8個碳原子之環烷基，R3代表萘 基。 23·根據申請專利範圍第21項所述之合併使用，於其中在具有 通式⑴之化合物中，R為官能基4-氯苯基、&為苯基、R2 為氫原子、Aa為(i)官能基，於其中^為氫原子且r5為甲 基、Bb為續疏基’及r3代表4-氯苯基，及其等之鹽類。 24.根據申请專利範圍第21項所述之合併使用，於其中該具有 通式⑴之化合物為一種左旋之鏡像異構物。 25·根據申請專利範圍第21項至第24項中任一項所述之合併使 用’於其中該CBi结抗化合物’與至少一種抑制脂肪酶之 化合物’其選自於抑制脂肪酶聚合物、orlistat、panciieins、 ATL-962及lipstatin該組合併使用。 50 200528102 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：