TW200526204A - 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors - Google Patents

Description

200526204 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於噻吩並-吡唑衍生物、其製備方法、含彼 之藥學組成物，及其作爲治療劑之用途，尤其是在治療癌 症和細胞增生病症上的用途。 【先前技術】 • 蛋白質激酶（PKs)功能不良爲多種疾病之印記。涉及 人類癌症之致癌基因和原始致癌基因所共有的一大部分係 用來編碼PKs。PKs之增強的活性亦涉及許多非-惡性病， 如：良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維 瘤病、牛皮癬、與動脈粥狀硬化相關之血管平滑肌細胞增 生、肺部纖維變性、關節炎、腎絲球腎炎，和術後狹窄及 再狹窄。 P K s亦涉及發炎狀況，及病毒和寄生蟲之繁殖。p K s φ 在神經退化症之病原性和發展亦扮演著主要角色。 關於P K S之功能不良和未受調控的一般參考資料見， 如：Current Opinion in Chemical Biology 1999,3,459-465 〇 在數種本技藝已知的蛋白質激酶之中，涉及癌細胞生 長的爲Aurora激酶，尤其是Aurora-2。

Aurora-2業已被發現可在多種不同的腫瘤類型中過度 表現。其在20ql3(—染色體區）處之基因位圖輿在許多癌 症（包括乳癌[C a n c e r R e s · 1 9 9，5 9 ( 9 )，2 0 4卜4 ]和結腸癌）中 200526204 (2) 常有增數的情形。 20q 1 3增數與結節-陰性之乳癌患者的預後不良呈相 關性，而 A u r 〇 r a - 2之表現增加爲膀胱癌患者預後不良及 存活期減少的指示[J.Natl.Cancer Inst.，20〇2,94(17)， 1320-9]。關於Aurora-2在癌症中之異常中心體功能中所 扮演的角色的一般參考資料亦可參見：Molecular Cancer T h e r a p e u t i c s，2 0 0 3，2，5 8 9 - 5 9 5 a n d C u r r. Ο p i η · G e n e t · & D e v · _ 2004， 14(1),29-36 。 【發明內容】 本發明的目標之一爲提供一些化合物，其可在治療中 作爲對抗由未受調控之蛋白質激酶活性，尤其是Aurora 激酶活性所引起，及/或與此活性相關之疾病的宿主的作 用劑。本發明的另一目標係提供天然具有蛋白質激酶抑制 活性，尤其是A u r 〇 r a激酶抑制活性的化合物。 本發明4業已發現一些嚷吩並-啦哗化合物，及其衍 生物天然具有蛋白質激酶抑制活性，如：Aurora激酶抑 制活性。 更具體地說，本發明之化合物可用來治療多種癌症， 包括’但不限於：癌症，如：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎 臟癌、肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、 卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、攝護腺 癌’及皮膚癌（包括鱗狀細胞癌）；淋巴系之造血腫瘤，包 括：白血病、急性淋巴白血病、急性淋巴母細胞白血病、 -6- 200526204 (3) B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍吉金氏淋巴瘤、非-霍 吉金氏淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤，及伯基特氏淋巴瘤；骨髓 系之造血腫瘤’包括：急性和慢性骨髓性白血病、脊髓發 育不良徵候群和前骨髓細胞性白血病；間葉來源之腫瘤， 包括：纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經系統的腫 瘤，包括：星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤和神經鞘 瘤；其它腫瘤，包括：黑色瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉 Β 瘤、色素沈著性乾皮病、角質黃瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波 西肉瘤。 由於PKs和Aurora激酶在調控細胞增生中扮演著關 鍵角色，這些噻吩並-吡唑衍生物亦可用來治療多種細胞 增生病症，如：良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉 病、神經纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥狀硬化相關之血管 平滑肌細胞增生、肺部纖維變性、關節炎、腎絲球腎炎， 和術後狹窄及再狹窄。 # 因此，在第一種實施態樣中，本發明提供一種用於治 療由蛋白質激酶活性改變所引起，及/或與此相關之細胞 增生病症的方法，此方法包含投給需要此治療方法的哺乳 動物一有效量之式（I)的化合物： 200526204

R爲一經隨意取代的芳基或雜芳基團； R i和R2代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原 子、直鏈型或分支型 烷基，或基團-CONH2或- CH2NR’R”，或者，R】和R2與其所結合之碳原子可一起形 成一 C 3 - C 6環烷基團；其先決條件爲，R】和R2至少有一 個不是氫原子；R’和R”代表相同或相異的，且彼此獨立 地爲，氫原子，或直鏈型或分支型烷基團，或者， R’和R"與其所結合之氮原子可一起形成下列通式所示之 雜環：

其中 R’’’爲氫原子，或直鏈型或分支型 烷基 團； 200526204 (5) R3爲氫原子，或鹵素原子，或選自如下群體之基 團：羥基、氰基、直鏈型或分支型Cj-Cs院基，或 院氧基； 或其異構物、互變異構物、載體、代謝物、前藥，及 藥學上可接受的鹽類。 上述方法可用來治療由 Aurora激酶活性改變所引 起，及/或與其相關之細胞增生病症。

在一種上述方法的較佳實施態樣中，該細胞增生病症 爲癌症。 可被治療之特殊癌症類型包括：癌瘤，鱗狀細胞癌、 骨髓系或淋巴系之造血腫瘤、間葉來源之腫瘤、中樞和周 圍神經系統的腫瘤、黑色瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉 瘤、色素沈著性乾皮病、角質黃瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波 西肉瘤。 本發明亦提供一種式（I)之化合物

其中 R爲一經隨意取代的芳基或雜芳基團 -9 - 200526204 (6) L和h代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原 子、直鍵型或分支型C1-C3烷基，或基團_C〇NH2或― dNR’R” ’或者，Rl和h與其所結合之碳原子可_起形 成一 c^c：6環烷基團；其先決條件爲，Ri和R2至少有— 個不疋氫原子，R ’和R ”代表相同或相異的，且彼此獨立 地爲’氫原子，或直鏈型或分支型Cl-C3烷基，或者，R， 和R與其所結合之氮原子可一起形成下列通式所示之雜

TfiB. · ^N〇> ^nQ ^n〇

其中R’"爲氫原子，或直鏈型或分支型c】-c3烷基 團； R3爲氫原子，或鹵素原子，或選自如下群體之基 團：羥基、氰基、直鏈型或分支型c】-c3烷基，或Cl-C3 院氧基； 或其異構物、互變異構物、載體、代謝物、前藥，及 藥學上可接受的鹽類。 本發明亦包括合成式（I)之噻吩並-吡唑化合物，和其 藥學上可接受的鹽類，以及含彼之藥學組成物的方法。 本發明更完整的評論，及其多項伴隨之優點可在參考 - 10- (7) (7)200526204 下列詳細說明後更容易取得及了解。 發明之詳細說明 本技藝中已知數種雜環化合物爲蛋白質激酶抑制劑。 例如：2 -羧醯胺基-毗唑和2 -脲基-吡唑衍生物業已在國際 專利申請案 WO 01/12189、WO 01/12188、WO 02/48 1 1 4 和WO 0 2/705 15 (這些專利均屬於本申請者）中被揭示爲蛋 白質激酶抑制劑。含有吡唑部分，並擁有激酶抑制活性之 稠合的雙環化合物亦已揭示於 WO 00/69 846、WO 02/12242、WO 03 /028720、WO 03 /09 7 6 1 0，以及 WO 2004007504和 WO 20040 1 3 1 46申請案（其分別主張來自 2002 年 7 月 17 曰之 US 60/3 96,174;和 2002 年 7 月 25 日之 US 60/398,121的優先權）（這些專利均屬於本申請 者）。 另外，如 Monatshefte fur Chemie 128,687-696(1997) 中所報導者，本技藝中亦知5-苯磺醯基-噻吩並[2,3-c]吡 唑衍生物可作爲用於製備更複雜之雜環構造的中間體。 本發明之化合物係在上述WO 20040 13146的通式範 圍內，但該文中並未特別例示這些化合物。本發明之式⑴ 的化合物具有不對稱的碳原子，因此，可以下列數種型式 存在：個別之光學異構物、外消旋混合物，或任何其它含 有該二種光學異構物之一的主要部分的混合物，這些均包 含在本發明之範圍內。 同樣地，所有可能之異構物和其混合物，以及式（1) -11 - 200526204 (8) 化合物之代謝物和藥學上可接受的生物先質（或稱爲前藥） 二者於作爲抗腫瘤劑上的用途亦在本發明之範圍內。 前藥爲任何可在活體內釋出根據式（I)之活性母藥的 經共價結合的化合物。 當化合物可以互變異構物之型式存在時，不論各型式 係均衡存在，或某一型式較多時，其均包括在本發明之範 圍內。 因此，除非另外規定，當僅指出一種下列式（1&)或（11)) 的互變異構型時，剩餘的一種仍係包含在本發明之範圍 內：

在本說明書中，除非另外指出，芳基團一詞係指任何 具有1或2個環部分（其彼此稠合或透過單鍵連接）的芳香 碳環系，如，包括··苯基，-或-萘基或聯苯基團。 雜芳基一詞係指任何可含有一隨意地苯並縮合的5或 6貝雜fe，並帶有1至3個選自^^、〇或3之雜原子的芳 香雜環。 -12 - 200526204 因此’根據本發明之非限制性的雜芳基團實例可包 括，如：吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基、咪 ^ 唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、苯基_吡咯基、呋喃 ，基、苯基_呋喃基、哼唑基、異鳄唑基、吡唑基、曝吩 基、苯並噻吩基、異吲哚基、苯並咪唑基、喹啉基、異嗤 啉基、1，2,3 -二卩坐基、1_苯基-丨，2,3_三卩坐基，等。 直鏈型或分支型CrC3烷基或Cl_C3烷氧基一詞係指 Φ 下列群體中之任一基團’如：甲基、乙基、正-丙基、異 丙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和異丙氧基。 鹵素原子一詞係指氟、氯、溴或碘原子。 C3_C6環烷基一詞係指如下歹U群體中之任何基團：王裏 丙基、環丁基、環戊基，或環己基。 很淸楚地’如同R】和R2與其所附著之碳原子可形成 這些環烷基團般，吾人可藉此取得環形螺化合物。例如： 當R!和R2 —起形成環戊基時，可據此取得具下列通式之 A 衍生物：

當式⑴之衍生物中R!或R2代表基團- CH2NIT Rn，R' -13- (10) (10)200526204 和R ’’與其所附著之氮原子相連接時，可形成如通式所示 之雜環部分。例如：當R〗爲氫，R2爲基團-CH2NR’R’，， 且R’和Rn相連接，以形成吡咯基啶-1 -基時，可由此形成 具下列通式之化合物：

述，技術熟習人士可淸楚明白本發明之式（I)化 合物的特徵爲具有—以下簡稱爲苄胺基部分的部分存在， 其中該伸甲基團必定至少被—不爲氫之Rlfn _團的其 中之一所取代。 根據R之思義，任何上述之芳基或雜芳基團還可隨意 地在其任一可用之位置處被—或多個(如：1至6個)選自 如下群體的基團所取代：齒素、硝基、殘基、氰基、院 基夕氟化之k基、稀基、块基、環院基、胃嫌基；芳 基、雜環基、烷基-雜環基、雜環基·烷基、胺基_烷基， 胺基團及其衍生物，如：院胺基、二院胺基1胺基、二 方丨]女基、脲基、賴基，或芳脲基；㈣基團及其衍生 物，如：甲_胺基、院撰胺基、條羰胺基、芳難基、院 - 14 - (11) 200526204 氧羰胺基；羥基團及其衍生物，如：烷氧基、多氟化之烷 氧基、芳氧基、雜環氧基、烷羰氧基、芳羰氧基，環烯氧 基，或亞烷胺氧基；羰基團及其衍生物，如：烷羰基、芳 羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、環烷氧羰基、胺羰基、烷胺 羰基、二烷胺羰基；硫化之衍生物，如：烷硫基、芳硫 基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷亞磺醯基、芳亞磺醯基、芳 磺醯氧基、胺磺醯基、烷胺磺醯基，或二烷胺磺醯基。 B 只要合適時，上述各取代基還可被一或多個前述基團 所取代。 除非另外規定，烷基或烷氧基一詞係指任何直鏈型或 分支型Ci-Cs烷基或烷氧基團，因此，其包含上述之c】-c3烷基或烷氧基，亦包含正-丁基、異-丁基、第二-丁 基、第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-丁氧基、異-丁氧 基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧 基，等。 Φ 除非另外規定，烯基或炔基一詞係指任何不飽和之直 鏈型或分支型c2-c6烯基或炔基團，如：乙烯基、烯丙 基、1-丙烯基、異丙烯基、1-、2-，或3-丁烯基、戊烯 基、己烯基、乙炔基、1-或2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、 己快基’等。 多氟化之烷基或烷氧基一詞係指上述定義之任何直鏈 型或分支型烷基或烷氧基團，其中超過一個氫原子 被氟原子所取代，如：三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三 氟乙基、2,2,2-三氟乙氧基、1,2-二氟乙基、1，1，1，3 5 3,3 - -15- 200526204 (12) 六戴內基_2 -基，等 〇 雜環、雜環基或雜環基團一詞係指經隨意地苯並縮合 之4至7員的雜環，因此，包括帶有1至3個選自N、0 和S之雜原子的飽和或部分未飽和的芳香族雜環基團，亦 稱爲雜芳基團。 這些4至7員之雜環基團的實例有，如：1，3-二哼茂 烷、吡喃、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啶、 p 吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡畊、嗎啉、四氫呋喃、六亞甲 基亞胺、1，4 -六氫二氮雜箪、吖丁啶，等。 環烯基一詞係指另外含有一雙鍵之前述的任何C3-C6 環烷基，如：2 -環戊烯-1 -基、3 -環戊烯-1 -基、1 -環己烯· 1-基、2 -環己稀-1-基、3 -環己傭-1-基，等。 由上述全部內容，本技藝中之技術熟習人士可淸楚了 解任何其名稱被確認爲係一種組合名稱的基團，如：環烷 基烷基、芳烷基、雜環烷基、烷硫基、芳氧基、芳烷氧 φ 基、烷羰氧基，等，所指的意義慣例上必須從其衍生之部 分分析。例如：目前爲止，烷氧基-雜環基-烷基一詞代表 被一雜環所取代之直鏈型或分支型烷基團，而此雜環又進 一步被烷氧基所取代，其中烷基、雜環基和烷氧基之定義 如上。同樣地’烷基-雜環氧基代表被烷基進一步取代的 雜環氧基。 ”藥學上可接受之鹽類”一詞包括通常用來形成鹼金屬 鹽類’及形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽類。此種鹽之 性質並不嚴格要求，只要其爲藥學上可接受的。本發明化 -16- (13) (13)200526204 合物之合適的藥學上可接受的酸加成鹽可從無機酸或有機 酸製備。這類無機酸之實例有：氫氯酸、氫溴酸、氫碘 酸、硝酸、碳酸、硫酸，和磷酸。合適之有機酸可選自如 下群體：有機酸之脂肪類、環形脂肪類、芳香類、芳香脂 肪類、雜環類、羧酸類和磺酸類，這類實例有：甲酸、醋 酸、三氟醋酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡糖酸、乳酸、 蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、醛糖酸、順丁烯二 酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天門冬酸、麩胺酸、苯甲酸、 胺茴酸、甲磺醯酸、水楊酸、對-羥基苯甲酸、苯基醋 酸、杏仁酸、雙羥萘酸（巴諾酸）、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、硬脂酸、 環己胺基擴酸、歐杰尼酸（algenic acid)、趨基丁酸、黏液 酸，和半乳糖醛酸。本發明化合物之合適的藥學上可接受 的鹼加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉，和鋅製備之 金屬鹽類，或從N，N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽 鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺（N -甲基-葡糖胺）和普 魯卡因製備之有機鹽類。所有這些鹽類可藉由習知方法從 本發明相對應之化合物製備，如··將其與適當之酸或鹼反 應。 本發明化合物之較佳類別係由式（I)之衍生物（其中R 爲一選自下列之可隨意經進一步取代的基團：噻吩基、呋 喃基、吡咯基和苯基）代表。 在上述類型中，更合適的爲其中尺爲下列基團之式⑴ 衍生物：噻吩基、呋喃基、吡咯基、N -甲基-吡咯基、苯 -17 - (14) (14)200526204 基，和經鹵素原子、雜環、胺基—院基團、雜環氧基或雜 環院基團所取代的苯基。在上述式（I)化"合物之類型中’ 再更合適的情況爲R係選自如下群體：2 _嚷吩基、2 -咲喃 基、1-甲基-吡咯基_2_基、苯基，4 -氟苯基、4-(卜甲基-六 氫卩比D定基-4-基氧基）苯基、4-(卜甲基-六氫吡畊基-4-基）苯 基、4-(卜甲棊-六氫毗畊基_心基-甲基）苯基4_(卩比咯旋 基）甲基_苯基、4-(六氫吡啶_1-基）甲基-苯基、4-(卜甲基-六氫吡畊-4-棊）甲基-苯基、4_(嗎啉-1 β基）甲基-苯基、4_ (院胺基）甲基-苯基、4 -(二院胺基）甲基-苯基，或4 -(嗎啉- 4-基）苯基。 另一較佳類別之本發明的化合物的代表爲式（1)之衍 生物，宜中Ri和R2的其中之一爲氫原子或甲基’而剩餘 的—個！^和R2爲甲基、乙基或基團- CH2NR’R”’其中R 和R，，如上述所列舉者。 另一較佳類別之本發明化合物的代表爲式（I)之衍生 物，其中Ri和R2與其所連接之碳原子一起形成C3-C6環 烷基，更佳的情況爲環丙基或環戊基。 另一較佳類別之本發明化合物的代表爲式（I)之衍生 物，其中R、R1和R2如上述所列舉者，且R3代表氫、 氟，或氯原子，或一選自羥基、甲氧基，或氰基的基團。 關於本發明式（I)之任何特殊化合物（隨意地爲藥學上 可接受之鹽型）可參考下列實驗部分。 如先前所指出者，本發明之另一目標爲用來製備式（1) 之化合物，及其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包 -18- (15) 200526204 含： a)將式（II)之化合物（其中 Aik代表一較低烷基）與 肼，或肼鹽反應，再將由此取得之中間體化合物在酸性條 件下進行反應，以取得式（III)之化合物

b)將式（III)之化合物與任何合適之吡唑氮原子保護劑 &應’以取得式（IV)之化合物（爲其互變異構型（IVa)或 (I V b )中之任一種）

Q

其中Q代表該保護基； c )以式（V )之化合物（其中R如上述所列舉者，且z代 表〜合適之離基）將式（IV)之化合物醯化，以取得式（VI)之 化合物 -19 - 200526204 (16)

d)將第三-丁基酯基團選擇性地水解，以取得式（VII) 之化合物

e)在任何合適之縮合劑的存在下，將式（VII)之化合物 與式（vm)之化合物（其中Rl ' hh如上述所列舉者）反 應，以取得式（IX)之化合物 -20- 200526204 (17)

f)將式（IX)之化合物從Q吡唑氮原子保護基團去保 護，以取得式（Ο之化合物，且當需要時，將式（I)之化合 物轉化成藥學上可接受的鹽，或將其鹽轉化成游離之式（I) 化合物。 其中R爲經隨意取代之4 ’ -(胺基-甲基）苯基團的式（I) 化合物可任意經由下述步驟製備·· f’）依下列圖表中所顯示者，以氨，或一級胺，或二級 胺處理式IX之衍生物（其中R爲在位置4'處被氯甲基取代 的苯基），以將其去保護，並轉化成式I之化合物（其中R 爲經隨意取代之4f-(胺基-甲基）苯基團）：

只3 -21 (18) (18)200526204 上述方法爲一種類推法，其可根據本技藝中之已知方 法進彳了。 由上述內容，本技藝中之技術熟習人士可淸楚了解若 根據上述方法製備之式（I)化合物係以異構物之混合物型 式取得時，根據習知技藝將其分離成式（IV)之單一異構物 的方法仍在本發明之範圍內。 根據本方法之步驟（a)，介於式（II)之化合物和肼，或 肼鹽（如：二氫氯酸肼，或硫酸肼，或醋酸肼）間的反應可 在催化量之酸（如：氫氯酸、醋酸或硫酸）的存在下，或在 催化量之路易氏酸（如：三氟化硼醚酸二甲酯）的存在下來 進行。或者，亦可在催化量之強鹼（如：甲氧化鈉）的存在 下完成相同的反應。 此反應係在一種合適溶劑（如：N，N ’ -二甲基甲醯胺、 四氫呋喃、1，4 -二噚烷、乙腈、水、甲醇或乙醇）中，於約 室温至回流的温度朝圍內’進仃約3 0分鐘至約1 8小時。 根據一種較佳之實施態樣，在式（II)之化合物中，Aik 代表一直鏈型或分支型的較低烷基團，例如：C ! - C 6烷 基，而以Ci-h烷基更佳。 較合適的爲，步驟（a)係將式（II)之化合物與肼水合物 在室温至回流的温度範圍內，於甲醇、乙醇或四氫呋喃中 進行反應。所得之4-氰基-5-肼基噻吩-2-羧酸第三-丁酯中 間體可依照操作實例從反應介質中分離，並進一步處理， 或者，透過環化作用直接處理，以產生式（111)化合物。環 化作用係在催化量之礦物酸（如：氫氯酸，或硫酸）的存在 -22- 200526204 (19) 下，在約1 5 °C至5 (TC的温度範圍內，於甲醇或乙醇中進 行。 根據本方法之步驟（b)，再將由此所得之式（ΙΠ)的噻 吩並-吡唑衍生物根據已知方法，在吡唑氮原子處加以保 護。例如：上述之保護步驟可在適當之質子淸除劑（如： 三乙胺或二異丙基乙胺）的存在下，在一種合適之溶劑 (如··四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯，或其混 合物）中，於約-5 °C至3 5 °C的温度範圍內，以氯碳酸烷酯 進行約30分鐘至約72小時。 根據本方法之步驟（c )，可經由本技藝中所熟知之用 於製備羧醯胺基衍生物的方法操作，將式（IV)之化合物再 與任何合適之式（V)的醯化劑進行反應，以產生式（VI)之 化合物。通常，在式（V)之化合物中，Z代表一鹵素原 子，而以代表溴或氯原子更佳。 此反應係在適當之質子淸除劑（如：三乙胺、N，N-二 異丙基乙胺，或吡啶）的存在下，在一種合適之溶劑（如： 四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲 苯，或其混合物）中，於從約-1 Ot至回流的温度範圍內， 進行約3 0分鐘至約9 6小時。 由上述內容，本技藝中之技術熟習人士可淸楚了解： 當上述步驟（b)中，吡唑氮原子處之保護作用防止了步驟（c) 中式（V)化合物在吡唑氮原子處之醯化作用時，此步驟（b) 具有特別之益處。根據本方法之步驟（d)，式（VII)之化合 物的羧基酯官能被選擇性地水解，以產生相對應的羧基 -23- 200526204 (20) 團。 本反應係在酸性條件下（較合適的爲，在二鳄烷中之 氫氯酸的存在下），在室温中操作一段合適的時間（如：至 多7 2小時）。 根據本方法之步驟（e)，再將式（VII)之化合物與合適 之式（VIII)的胺基衍生物反應，以產生相對應之式（IX)的 化合物。 由上述內容，本技藝中之技術熟習人士可淸楚了解： 本反應可以本技藝中廣爲人知之多種不同的用於製備羧醯 胺的方式和操作條件來完成。 例如：介於式（VII)和（VIII)之化合物間的反應可在一 種偶合劑，如：2 - (1 Η -苯並三唑-1 -基）· 1，1 5 3，3 -四甲鋸四 氟硼酸酯（TBTU)、1，3-二環己基碳二醯胺、1,3-二異丙基 碳二醯胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯胺、Ν-環己 基碳二醯胺-Ν’-丙氧基甲基聚苯乙烯或N-環己基碳二醯 胺-Ν’-甲基聚苯乙烯的存在下，在一種合適的溶劑（如：二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二乙醚、1，4-二哼烷、乙腈、 甲苯，或Ν，Ν’-二甲基甲醯胺）中，於約-10°C至回流的温 度範圍內，進行一段合適之時間，如··約3 0分鐘至約9 6 小時。該反應可隨意地在一種合適之催化劑（如·· 4·二甲 胺基 Π定）的存在下，或在另一種偶合劑（如：N -經基苯並 三唑）的存在下進行。 或者，此相同反應亦可透過，如：一種混合的酸酐方 法，利用氯甲酸烷酯（如：氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯， -24- 200526204 (21) 或氯甲酸異丙酯），在一種三級鹼（如··三乙胺、N，N，-二異 丙基乙胺，或毗啶）的存在下，在一種合適之溶劑（如：甲 本、一氯甲院、氯仿、四氫呋喃、乙腈、二乙醚、1，4 -二 鳴院’或N，N’-二甲基甲醯胺）中，於約_3(rc至室温的温 度範圍內進行。 根據本方法之步驟（f)，式（IX)之化合物係在鹼性條件 下’根據習知技術之操作，在吡唑氮原子處進行去保護， • 例如：在一種合適之共溶劑（如：甲醇、乙醇、二甲基甲 醯胺、1，4-二Df烷）的存在下，以水溶性氫氧化鈉或鉀處 理之’或者，利用一種醇（如··甲醇或乙醇）作爲溶劑，以 一種三級胺，如：三乙胺或Ν,Ν，-二異丙基乙胺處理之。 去保護反應可在約1 8 °C至溶劑之回流温度的温度範圍內 進行一段從約3 0分鐘至約7 2小時的不同時間。 最後，根據本方法之步驟Γ)，式（IXa)化合物之苄基 氯原子的取代作用可在一種合適之溶劑（如：甲醇、乙 • 醇、四氫呋喃、二甲基甲醯胺）中，於0 °c至溶劑之回流 温度的温度範圍內，以氨，或一級胺，或二級胺處理來進 行。在這些條件下，亦可同時去除在吡唑氮原子處的保護 基。 若需要時，根據本方法之步驟（f)，式（I)化合物之鹽 化反應，或其相對應之鹽轉化成游離之式（I)化合物的反 應可很容易地根據本技藝中爲人熟知的方法來進行。 如本技藝中之技術熟習人士所察知者，當製備本發明 之式（I)化合物時，必須根據習知技術將起始物質或其中 -25- (22) 200526204 間體二者內之可產生不想要的副反應的隨意的官能基加以 適當地保護。同樣地，稍後將其轉化成游離之去保護的化 合物的反應可根據已知的程序來進行。 目前爲止，在本方法之步驟（c )和（e )中，當在吡唑氮 原子處受到保護之本方法的噻吩並-吡唑衍生物透過形成 羧醯胺基而被適當地官能化時，接下去之去保護反應可在 温和之操作條件下發生，以取得所需之式（I)化合物。 φ 當需要時，根據本發明之一種替換的實施態樣，藉由 步驟（0，步驟（〇中所記錄的操作方法，步驟（a)之式（III) 的化合物可與過量之式（V)化合物反應，以在胺基部分處 得到所需之官能化，同時，可在吡唑氮原子處形成保護。 因此，本發明之另一目標爲一種用來製備式（I)之化 合物，及其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包含： 將在本方法之步驟（a)中所取得之式（III)化合物， 與過量之式（V)化合物（其中R如上述所列舉者，且Z代表 # 一合適之離基），以取得式（X)之化合物

COR R

R-COZ (V) V)依本方法之步驟（0，將式（X)化合物之吡唑氮原子 處去保護，再將所產生之化合物根據剩餘之步驟（d)和（e) -26- 200526204 (23) 進一步反應。 式（II)、（V)，和（VIII)之化合物全部爲已知之化合 物，或可根據已知方法取得。 例如，式（II)之起始物質（其中Aik代表甲基）可依下 述’以市售之4 -氰基- 5- (甲硫基）噻吩-2-羧酸乙酯作爲起 始物質，很容易地取得：

乙氧羰基之水解反應係根據爲人熟知之方法進行，例 如：在鹼性水溶液（如：氫氧化鈉水溶液）之存在下進行。 同樣的，酯化反應係根據爲人熟知之操作條件，在烷 基化試劑（如：第三-丁基溴，或二-第三丁基-二碳酸酯）之 存在下，於一種合適之溶劑（如：二甲基甲醯胺或四氫呋 喃）中進行。

最後，烷硫基團轉化成烷磺醯基之反應可在任何適當 之氧化劑（如：過氧化氫、3-氯過苯甲酸或歐松（〇x〇ne))的 存在下，於一種合適之溶劑（如：二氯甲烷、DMF、丙 酮、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、水、醋酸）中，在約-1 〇 °C 至溶劑之回流温度的温度範圍內進行一段從約30分鐘至 -27- 200526204 (24) 約4天的不同時間。 式（II)化合物之製備方法的一般參考資料可見於， 如：J.Bio〇rg.Med.Chem.Lett.ll(2001)，915-9l8;EP-A- 2 3 4 6 2 2中，以及下列實驗部分。 藥理學 式（I)之化合物爲活性之蛋白質激酶抑制劑，尤其爲 Aurora激酶抑制劑，因此，可用來，如：限制未受調控 之腫瘤細胞增生。 在治療法中，其可用來治療多種不同腫瘤（如：那些 先前所報告者），以及用於治療其它細胞增生疾病，如： 牛皮癖、與動脈粥狀硬化相關之血管平滑肌細胞增生，和 術後狹窄及再狹窄。 所選擇之化合物的抑制活性和效力係透過以使用S P A 技術（艾默森法馬西亞生物技術（A m e r s h a m P h a r m a c i a Biotech))爲基礎的分析方法來測定。 此分析包含：由激酶將經放射活性標示的磷酸化物部 分轉移至生物素化之受質。讓所產生之33P-標示的生物 素化產物結合至經抗生蛋白鏈菌素塗覆之S P A小珠（生物 素容量130微微莫耳/毫克）上，並在閃燦計數器中測量放 射出之光。

Aur〇ra-2活性之抑制分析

激酶反應：將在最終體積爲30微升之緩衝液（HEPES -28- 200526204 (25) 50mM ρΗ7·0，MgCl2 10mM，ImM DTT，0.2 毫克 / 毫升 BS A，3 // M鄰釩酸鹽）中的8μΜ生物素化之肽（4個重複 段之 LRRWSLG)、10 μ M ATP(0.5uCi P 3 3 γ - A T P )、7 · 5 毫 微克Aurora-2抑制劑加入一含96個U底槽之培養盤內的 各槽中。在室温培育60分鐘後，終止反應，再加入100 微升小珠懸浮液，以捕捉生物素化之肽。 分層··在各槽內加入100微升5M之CsCl2，靜置4 • 小時後，再在頂端計數器（Top-Count)中計算放射活性。 IC50之測定方法：在0.0015至10//M之濃度範圍內 測試不同濃度的抑制劑。藉由電腦通式GraphPad Prizm， 利用四變數符號邏輯學通式來分析實驗數據： y =底部 +(頂點-底部）/(1 + 1 〇A(logIC50-x)*斜坡）） 其中X爲抑制劑濃度之對數，y爲反應；y從底部開 始，以S形到達頂端。

Ki之計算方法： Φ 實驗方法：在含有3.7nM酶、組織蛋白和ATP(冷/標 示之 ATP的固定比率爲1 /3 0 00)的緩衝液（10mM Tris， PH7.5，l〇mM MgCl2，0.2 毫克 /毫升 B S A，7.5 m M D T T) 中進行反應。以EDTA終止反應，並將受質捕捉在磷膜 (來自迷你波（Millipore)之多重筛選（Multiscreen )96槽盤） °在大量淸洗後，將多重篩選盤在頂端計數器上讀取結 果°測量各ATP和組織蛋白濃度之對照組（時間〇)。 實驗設計：測量在4種ATP、受質（組織蛋白）和抑制 劑濃度之反應速率。就個別之ATP和受質Km値，及抑制 -29- 200526204 (26) 劑IC50値（0·3、1、3、9倍之Km値或IC5〇値）設計80- 點濃度矩陣。在無抑制劑之存在，及不同之ATP和受質 濃度下進行預備之時間進程實驗可選出在Ki測定實驗 中’反應之線性範圍內的單一終點時間（丨〇分鐘）。 動力學變數之估計方法：藉由非線性最小平方回歸聯 立方通式’使用完整之資料組（80點），以[Eq.i](關於ATP 之競爭性抑制劑，隨機機制）來進行評估： _ Vm· Α·Β V= ----— [Eq.1] Κι 、 β) 其中 Α = [ΑΤΡ]、Β =[受質]、1 =[抑制劑]、vm =最大速 率、Ka、Kb、Ki分別爲ATP、受質，和抑制劑之分解常 數。α和沒分別爲受質和ATP間之結合，及受質和抑制劑 間之結合的協同因子。 φ 將本發明之化合物在玻管中進一步測試，以評估其在 細胞培養上之抗-增生效果。 玻管中細胞增生分析 利用補充有 10°/〇FCS(歐洲選殖（EuroClone)，義大 利）、2mM L-麩醯胺，和1%青黴素/鏈黴素之F12介質（吉 布可（Gibco))，將人類結腸癌細胞株HCT-1 16，以5 0 00細 胞/平方公分之濃度接種在24-槽盤（柯斯塔（Costar))中， 並將其維持在 3 7 °C ，5 % C 0 2和 9 6 %相對濕度中。第二 -30 - 200526204 (27) 天，以5微升之化合物的適當稀釋液（從在dmSO中之 1 OmM貯存液開始）處理培養盤，並複製二份。各盤內包含 一組未處理過之對照槽。處理7 2小時後，吸出介質，並 利用0.5毫升之〇·〇5 %(重量/體積）胰蛋白酶，〇.02 %(重量 /體積）EDTA(吉布可）將細胞從各槽內分離出。以9.5毫升 艾索通（Isoton)(庫特（Coulter))稀釋樣本，並利用多重選 別器3 ( M u 11 i s i z e r 3 )細胞計算器（貝克曼（B e c k m an)庫特）計 算之。以對照槽之百分比估算數據： CTR之％ =(處理過的-空白）/(對照組-空白）。 利用微軟Excel S形曲線配適（Excel sigmoidal curve fitting)，藉由LS W/數據分析來計算IC5Q値。 由上述分析，本發明之式（I)化合物結杲擁有顯著之 蛋白質激酶抑制活性，如：Aurora-2抑制活性。見，如： 下列表1，其記錄本發明一些經測試爲Aurora-2激酶抑制 劑之代表性化合物的實驗數據，及其抗細胞增生作用 (ICsonM) 〇 有趣的是，將相同的這些衍生物與一種構造上非常接 近之化合物（此處定義爲參考化合物，其具體揭示於前述 PCT/EP03/07531專利申請案中，見：實例6之化合物421 號）相比較，以進行測試。 -31 - 200526204 (28)

參考化合物·· N-苄基-3_[(4-嗎啉-4_基苄醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3_c]吡唑羧醯胺； 化合物（l)[R = 4-(嗎啉基-[基）苯基；r1==R2=甲基； R3 = H] : Ν-(1·甲基·ι·苯乙基卜3_[(4_嗎啉_4_基苄醯基）胺 基]-1 Η -噻吩並[2 5 3 - c ]吡唑—5 _羧醯胺； 化合物（2)[R = 4-(嗎啉基-4-基）苯基；R】和R2 —起=_ CH2-CH2- ; R3 = H] ·· 3-[(4-嗎啉-4-基苄醯基）胺基]-N_(l-苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3_c]吡唑-5-羧醯胺； 化合物（3)[R = 4-(嗎啉基-4-基）苯基；R!=甲基；R2 = Η ; R3 = F] : N-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(4-嗎啉-4-基苄 醯基）胺基]· 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 化合物（5)[R = 4-(嗎啉基-4-基）苯基；R1 = (吡咯啶·1-基） 甲基；R2 = R3 = H]: 3-[(4-嗎啉-4-基苄醯基）胺基]-N-[(1S)-1 -苯基-2 -吡咯啶-1 -基乙基）-1 Η -噻吩並[2 5 3 - c ]吡唑-5 -羧醯 胺； 化合物（2 9 )[ R = 4 - (4 -甲基-六氫卩比d井基-1 -基）苯基； Ri=R2=甲基；R3 = H]: N-(l-甲基-1-苯乙基）_3_{[4-(4-甲基 -32- 200526204 (29) 六氫吡畊-1-基）苄醯基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧 醯胺； 化合物（36)[R = 4-(4-甲基-六氫吡畊基-1-基）苯基； 甲基；112=^3=^]:3-{[4-(4-甲基六氫吡11井-1-基）苄醯基]胺 基卜N-[(1R)-卜苯乙基]·1Η_噻吩並[ 2 5 3 -c]吡唑-5 -羧醯 胺；

化合物（1 6) [R = 2-噻吩基；Ri = r2=甲基；R3 = H] : N-(1-甲基-1-苯乙基）_3_ [(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧醯胺。

表I 化合物 A u r 〇 r a - 2之抑制 細胞抗增殖性 I C 5 〇 ( nM) IC50 ( nM) 參考化合物 18 1 84 (1) 5 6 (2 ) 3 23 (3 ) 6 35 (5 ) 9 3 0 (29 ) 1 2 (36 ) 1 5 (16) 3 56 令人驚ΐ牙地，本發明化合物顯示出持續且顯著優於參 考化合物之Α ιπ· 〇 r a - 2抑制活性。 另外’那些相同化合物顯示出擁有顯著優於以相同條 -33- 200526204 (30) 件測試之參考化合物所具有者的細胞抗增生效果。 從上述，本發明之式（I)的新穎化合物顯示出其所具 有之生物略圖令人意外地優於與其最相近之 wo 2 0 0 4 0 1 3 1 4 6的化合物所具有者，因此，特別利於用在對 抗與Aurora-2激酶活性改變相關的增生疾病的治療中。 本發明之化合物可以單一作用劑之型式投服，或以與 已知之抗癌治療劑組合投服，這類組合型式有，如：加上 下列作用劑之放射治療或化學治療攝生法：細胞生長抑制 劑或細胞毒性劑、抗生素-型作用劑、烷基化作用劑、抗 代謝作用劑、荷爾蒙作用劑、免疫作用劑、干擾素-型作 用劑、環氧合酶抑制劑（如：C Ο X - 2抑制劑）、基質金屬蛋 白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗-生 長因子受體作用劑、抗-HER作用劑、抗-EGFR作用劑、 抗-血管生成作用劑（如：血管生成抑制劑）、法呢基轉移 酶抑制劑、ras-raf訊號轉導途徑抑制劑、細胞週期抑制 劑’其它cdks抑制劑、微管蛋白結合劑、局部異構酶I 抑制劑、局部異構酶11抑制劑，等。 若調配成一種固定之劑量’這類組合產物係使用在下 述劑量範圍內之本發明化合物，及其它在可允許之劑量範 圍內的藥學活性劑。 S組合調和物不適當時，式（丨）之化合物可與已知之 抗癌劑依序使用。 適㈡用來k給哺乳動物（如：人類）之本發明式（U化合 物可經由可使用之途徑投服，而劑量水準係根據患者之年 -34 ~ 200526204 (31) 齡、體重、情況和投服途徑而定。例如 服式（I)化合物時所採用的合適劑量可在 5 〇 〇毫克的範圍內，每日投服1至5次， 用非經腸胃道的途徑投服時，所投服之舞 例如：經由靜脈內途徑投服時，所使用；^ 每公斤體重0.5毫克至30毫克。本發尽 種不同劑型投服，如：經口服途徑投服 囊、以糖或膜塗覆之錠劑、液體溶液或 服；經直腸途徑投服時，以栓劑型式投 (如：肌肉內）途徑投服，可透過靜脈內， 注入。 本發明亦包括含有式（I)之化合物， 受的鹽’加上藥學上可接受的賦形劑（其 稀釋劑）的藥學組成物。 t W本發明之化合物的藥學組成物通 法製備’且以合適之藥學型式投服。 例如··固體口服型式除了活性化合物 劑，如：乳糠、右旋糖、蔗糖、纖維素、 粉；潤滑劑，如：矽土、滑石粉、硬脂酸 硬脂酸釣’及/或聚乙二醇；結合劑，如 膠 '明膠 '甲基纖維素、羧甲基纖維素或 崩散劑，如··澱粉、藻酸、藻酸鹽，或澱 泡混合物；染料；甜味劑；濕潤劑，如： _酯、硫酸月桂酯；及，一般而言，用於 經由口服途徑投 每劑量約 3 0至 ——般而言，當使 !1量較低。因此， :劑量範圍一般爲 3之化合物可以多 時係以錠劑、膠 懸浮液之型式投 服；經腸胃道外 及/或鞘內注射或 或其藥學上可接 可爲一種載體或 常係根據習知方 外可含有：稀釋 玉米粉或馬鈴薯 、硬脂酸鎂，或 ·_澱粉、阿拉伯 聚乙烯吡咯酮； 粉乙醇酸鈉；起 卵磷脂、聚山梨 藥學調和物中的 -35 - 200526204 (32) 非毒性和藥學上無活性的物質。這些藥學製品可藉己知方 法製造，例如：藉由混合、粒化、製錠、糖-塗覆，或膜-塗覆之方法。 用於口服投藥之液態分散劑可爲，如：糖漿、乳劑和 懸浮液。 例如：糖漿可含有蔗糖，或蔗糖加甘油，及/或甘露 醇和山梨醇來作爲載體。 • 懸浮液和乳劑可含有之載體實例有：天然膠、瓊脂、 藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯 酮。 用於肌肉內注射之懸浮液和乳劑除了活性化合物外可 含有一藥學上可接受的載體，如：無菌水、橄欖油、油酸 乙酯、甘醇類，如：聚乙二醇，及，若需要時，合適量之 利多卡因氫氯化物。 用於靜脈內注射或注入之溶液可含有無菌水作爲載 # 體，或者，較合適的爲，其可爲無菌、水性、等張的生理 食鹽水溶液型式，或者，其可含有聚乙二醇作爲載體。 栓劑可含有活性化合物，加上藥學上可接受之載體， 如：椰子油、聚乙二醇、聚氧化乙烯山梨醇酐脂肪酸醋表 面活性劑，或卵碟脂。 【實施方式】 實驗部分 如下述列舉之合成實例中所指明之下列Η P L C方丨去g -36- 200526204 (33) 用於化合物之分析中。此文中所使用之”Rt”一詞係指化合 物利用下列所指明HP LC方法時之留存時間（分鐘）。 LC-MS方法 HPLC/MS 係在瓦特士（Waters)X Terra RP 18(4.6x50 毫米，3·5公尺）管柱上，利用配備有996瓦特士 PDA偵 測器之瓦特士 2790 HPLC系統，及配備有電噴霧（ESi)離 • 子來源之微量（Micromass) ZQ型單一四極質譜儀來進行。 流動相A爲醋酸銨5mM緩衝液（ΡΗ5·5，醋酸/乙腈95 : 5)，而流動相Β爲水/乙腈（5: 95)。梯度爲在8分鐘內從 10至90%Β，在90%Β維持2分鐘。在220nm和254nm進 行U V偵測。流速爲1毫升/分鐘。注射體積爲1 〇微升。 全掃描，質量範圍爲從100至800原子量。毛細電壓爲 2.5KV ;來源温度爲120°C ;錐體爲10V。留存時間（1^-M S R t)之記錄係在2 2 0 n m或2 5 4 n m處，以分鐘計。質量 φ 以m/z比記錄。 實例1 4·氰基- 5- (甲硫基）噻吩-2-殘酸 將水性氫氧化鈉（20%重量/重量溶液，9毫升）加入5 °C，在二鳄烷（1〇〇毫升）中之心氰基_5气甲硫基）噻吩· 2 -羧酸乙酯（1〇克，44毫莫耳）的溶液中。 在室温中攪拌4小時後，將水（5 〇 0毫升）加入該反應 混合物中，並經由加入2N氫氯酸水溶液將pH調整至約 -37- (34) 200526204 2.5。經由過濾將白色固體分開，以水淸洗後，在真空下 乾燥之，以產生8 . 5克之標題化合物。 LC-MS : Rt 2.4 ； [M + H] + 200 〇 實例2 4 -氰基- 5- (甲硫基）噻吩-2-羧酸第三-丁酯 將在一甲基乙酿胺（〗〇〇毫升）中之4 -氰基- 5- (甲硫基） • 噻吩-2 -羧酸（2.0克，10毫莫耳）、苄三甲銨化氯（225 克’ 10毫莫耳）、第三-丁基溴（54毫升，480毫莫耳）和無 水碳酸鉀（3 6克’ 2 6 0毫莫耳）的混合物在6 0 °C攪拌6小 時。冷卻後，以醋酸乙酯（400毫升）稀釋混合物，並以水 淸洗之。將有機層乾燥，並在減低之壓力下蒸發，以產生 一殘質，再將此殘質經由色層分析法（洗提液醋酸乙醋/正_ 己烷3 : 1 )進行純化，以產生1 · 5克之標題化合物。 LC-MS : Rt 7·4 ; [M + H] + 2 5 6。 實例3 4 -氰基- 5- (甲擴醯基）噻吩-2-竣酸第三-丁酉旨 將在二甲基甲酸胺（1〇〇毫升）中之4 -氰基_5-(甲硫基） 噻吩-2-羧酸第三-丁酯（1.4克，5.5毫莫耳）和歐松（144 克，2 1 · 5毫莫耳）的混合物在室温攪拌1 6小時。然後，將； 反應混合物倒入冰/水（4 0 0毫升）中，並以醋酸乙醋萃耳又 之。以水淸洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥後，蒸胃g 乾，以產生1 . 5克之標題化合物。 -38- 200526204 (35) LC-MS : Rt 6.2 ； [M + H] + 2 8 8。 實例4 4-氰基-5-肼噻吩-2-羧酸第三-丁酯 將在甲醇（30毫升）中之4 -氰基-5气甲磺醯基）噻吩-2-羧酸第三-丁酯（2.0克，7.0毫莫耳）和肼水合物（17毫升） 的混合物在6 0 °C攪拌2小時。以醋酸乙酯（丨〇 〇毫升）稀釋 B 反應混合物，並以水淸洗之。將有機層分開，在無水硫酸 鈉上乾燥並蒸發之。經由色層分析法進行純化（正-己烷/醋 酸乙酯 3 : 2)，以產生1克之標題化合物。 LC-MS ·· Rt 5.6 ； [M + H] + 240。 實例5 3-胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸第三-丁酯 將在甲醇（15毫升）中之4 -氰基-5-肼噻吩-2-羧酸第三- 丁酯 (1.0克，4.2毫莫耳）和氫氯酸（〇.7毫升之37 %彳谷、液） 的混合物在室温攪拌1 4小時。以醋酸乙酯（5 0毫升）稀釋 反應混合物，並以碳酸氫鈉水溶液淸洗之。將有機層分 開，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發之，以產生0.9克之標邊 化合物。 LC-MS : Rt 4.5 ; [M + H] + 240。 實例6 -39 - 200526204 (36) 5 -第三-丁基 1-乙基 3 -胺基· 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑- 1，5 -二羧酸酯 將在四氫呋喃（THF，60毫升）中之氯碳酸乙酯（4.90 毫升，5 1 .7毫莫耳）的溶液慢慢加入在THF (3 00毫升）中之 3 -胺基-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸第三-丁酯（12.0克， 50.2毫莫耳）和二異丙基乙胺（DIEA，51.5毫升，301毫莫 耳）的混合物中，將温度維持在-5和-1 0 °C之間。將反應物 ϋ 保持在相同温度下5分鐘，再使其達到室温。將所得混合 物在真空下蒸發至乾燥，並以醋酸乙酯（Ac OEt)和水萃取 殘質。將有機層分開，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發至乾。以 二乙醚碾製所產生之粗物質，以產生1 3.7克之標題化合 物，此爲一種白色固體。 LC-MS : Rt 5.6 ; [M + H] + 3 12。 實例7 5-第三-丁基 1-乙基 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺 基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1 ,5-二羧酸酯 將草醯氯（20.2毫升，231毫莫耳）加入在乾二氯甲烷 (DCM，210毫升）和二甲基甲醯胺（DMF，0.04毫升）中之 4-嗎啉-4 _基苯甲酸（7.98克，38.5毫莫耳）的懸浮液中。將 混合物回流6.5小時，將揮發物在減低之壓力下小心去除 (以甲苯提取殘質三次）。將所產生之4 -嗎啉-4 -基苯甲醯 氯氫氯化物一部分一部分（在約1 · 5小時內）加入在5 °C攪 拌之在乾DCM(200毫升）和吡啶（23.2毫升，2 8 9毫莫耳） -40 - 200526204 (37) 中的 5-第三-丁基 1-乙基 3-胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1 ,5-二羧酸酯的懸浮液中。將所產生之懸浮液在室温中攪 拌20小時。然後，將300毫升之DCM和300毫升之碳酸 氫鈉水溶液加入此反應混合物中；將有機層分開，以鹽水 淸洗之，在無水硫酸鈉上乾燥，並蒸發之。經由色層分析 法（DCM/醋酸乙酯 7 : 3)進行純化，以產生4.05克之標 題化合物。LC-MS ·· Rt 7.2 ; [M + H] + 501。 以類似方法操作，將5 -第三-丁基卜乙基 3 ·胺基-噻吩並[2,3-c]吡唑-1，5-二羧酸酯與合適之醯基氯衍生 物反應，以製備下列化合物： 5 -弟二-丁基 1-乙基 3-{[4-(4 -甲基六氣卩比D井-1-基）苯 甲醯基]胺基}-1Η-噻吩並[ 253 -c]吡唑-1，5-二羧酸酯； 5_第三-丁基 1 -乙基 3- [ (4-氟苯甲醯基）胺基]-1 H-噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1 5 5 -二羧酸酯； 5-第三-丁基1-乙基 3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1 5 5 -二羧酸酯； 5 -第三-丁基 1-乙基 3-{[(1-甲基-1H -吡咯-2-基）羰 基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1 ,5-二羧酸酯； 5-第三-丁基1-乙基3-(2-糠醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-C ]吡π坐—1 , 5 ·二羧酸酯； 5-第三-丁基 1-乙基 3-({4-[(1-甲基六氫吡啶-4-基） 氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1,5-二羧酸 酯； 5-第三-丁基I-乙基 3-({4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基） -41 - 200526204 (38) 甲基]苯甲醯基}胺基）-11^噻吩並[2 5 3 -(：]吡唑-1，5-二羧酸 酯。 實例8 1 -(乙氧羰基）-3-[(4-嗎啉_4_基苯甲醯基）胺基μ1Η•噻 吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸氫氯化物 將5 -第三-丁基 1-乙基 3-[(4 -嗎啉-4 -基苯甲醯基）胺 藝基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1，5-二羧酸酯（4.05克）加入在 二哼烷中之氫氯酸的溶液（8 8毫升，4N溶液）中。將所產 生之混合物在室温攪拌72小時。然後，經由在減低之壓 力下蒸發來去除揮發物，並以二乙醚碾製殘質，過濾後， 以二乙醚大量淸洗後，再在4 0 °C，真空下乾燥之，以產 生3.4克之標題化合物，其可直接用於下一步驟中，不需 進一步純化。 LC-MS : Rt 3 . 1 ; [M + H] + 445。 • 依上述之操作方法，從合適之中間化合物開始，可以 類似方式製備下列衍生物： 1-(乙氧羰基）-3·{[4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基] 胺基} - 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧酸氫氯化物； 1 -（乙氧羰基）-3-[(4-氟苯甲醯）胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c ]吡唑-5 -羧酸； 1-(乙氧羰基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸； 1 -(乙氧羰基）-3 - {[(卜甲基d Η -吡咯-2 -基）羰基]胺 -42 - 200526204 (39) 基}-111-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸； 1-(乙氧羰基）-3- (2-糠醯胺基）-lH-噻吩並[2,3乂]吡 唑-5 -羧酸； 1-(乙氧羰基）-3-({4-[(1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯 甲醯基}胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]啦11坐-5 -竣酸氫氯化物； 1-(乙氧羰基）-3-({4_[(4-甲基六氫吡畊-卜基）甲基]苯 甲醯基}胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸氫氯化物。 實例9 5-{[(1-甲基-1-苯乙基）胺基]羰基卜-嗎啉-4-基苯 甲醯基）胺基]-1 Η ·噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1-羧酸乙醋 將在80毫升二甲基甲醯胺中之枯基胺（1.43克，][〇6 毫莫耳）、2-(111-苯並三唑-1-基）_1，1，3,3-四甲鋸四氟硼酸 酯（TBTU，3.40 克，1〇·6 毫莫耳）、1_(乙氧羰基）_ 3-[(4-嗎啉-4 -基苯甲醯基）胺基]_ 1 η -噻吩並[2 5 3 - c ] D比哗-5 -殘酸 氫氯化物（3.40毫克，7.07毫莫耳）和Ν，Ν，-二異丙基乙胺 (1 2 · 1毫升，7 · 0 7毫莫耳）的混合物在室温攪拌2 〇小時。 然後，以水稀釋反應混合物，並以二氯甲烷萃取之。經由 在減低之壓力下蒸發來去除揮發物，並以醋酸乙酯碾製殘 質，過濾後’以二乙醚大量淸洗之，再在4 0 °C，真空下 乾燥之’以產生3 · 7克之標題化合物，其可直接用於下一 步驟中，不需進一步純化。 LC-MS : Rt 6.8 ; [M + H] + 5 62 〇 依上述之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以 -43 - 200526204 (40) 類似方式製備下列化合物： 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-5-{[(1-苯基環丙基） 胺基]羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-({[(111)-1-(4-氟苯基）乙基]胺基}羰基）-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-51-羧酸乙 酯； 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-5-({[(1以-1-苯丙基] 胺基}羰基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]毗唑-1 -羧酸乙酯； 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]· 5-({[(lS)-l-苯基- 2-批咯卩疋-1-基乙基]胺基}鑛基）-1Η-嚷吩並[2,3-c]卩比卩坐-1-殘 酸乙酯； 3 - [ (4 -嗎啉-4 -基苯甲醯基）胺基]-5 - ({ [ ( 1 S ) - 2 -嗎啉-4 -基-1-苯乙基]胺基}線基）-1Η-噻吩並[2,3-c][]J：t哗-1-殘酸 乙酯； 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-5-{[(1-苯基環丙基）胺基]羰 基}-111-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-5-{[(1_甲基-丨_苯乙基）胺基;| 羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-5-({[(ir)-1_苯丙基]胺基} 羰基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-卜羧酸乙酯； 3-[(4 -氟苯甲釀基）fee基]-5-({[(】s)-l -苯基- 2-D比略Β定_ 1 -基乙基]胺基}羰基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]毗唑-1 -羧酸乙 酯； 3-[(4 -氟苯甲醯基）胺基l· 5-({[(]r)_i_(4-氟苯基）乙基] -44 - 200526204 (41) 胺基}羰基）-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3-[(4 -氟苯甲醯基）胺基]-5-({[(lS)- 2 -嗎啉-4 -基-1-苯乙基]胺基}羰基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1 -羧酸乙酯； 5-{[(1-乙基-1-苯丙基）胺基]羰基卜3-[(4-氟苯甲醯基） 胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-5-{[(1-苯基環戊基）胺基]羰 基}-111-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-({[(lS)-2 -嗎啉-4-基-1-苯乙基]胺基}_基）_ 3-[(噻 吩-2基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-{[(1_甲基-1-苯乙基）胺基]羰基卜3-[(噻吩-2基羰基） 胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-({[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]胺基}羰基）-3-[(噻吩·2 基羰基）胺基]-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-{[(卜苯基環丙基）胺基]羰基}- 3-[(噻吩-2基羰基） 胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 1-(乙氧羰基）-3-({4-[(4 -甲基六氫吡D井-1-基）甲基]苯 甲醯基}胺基）_ 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑· 5 -羧酸氫氯化物； 5-({[(lR)-卜苯丙基]胺基}羰基）-3-[(噻吩-2基羰基） 胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-{[(1-甲基-1-苯乙基）胺基]幾基}- 3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2 -基）羰基]胺基} - 1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-1 -羧酸乙 酯； 3-{[(1-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基}- 5-{[(1-苯基 環丙基）胺基]羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； -45- (42) (42)200526204 3- (2-糠醯胺基）-5·{[(卜苯基環丙基）胺基]羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-卜羧酸乙酯； 3- (2-糠醯胺基）-5-{[(卜甲基-卜苯乙基）胺基]羰基}· 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 5-{[(卜甲基-卜苯乙基]胺基}羰基）-3- ({4·[(1·甲基六 氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡 唑-1-羧酸乙酯； 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-5-{[(1-苯基環丙基）胺基]羰基卜1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯； 甲基-1-苯乙基]胺基}羰基）-3· ({4-[(4-甲基六 氫吡畊-卜基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡 唑-卜羧酸乙酯； 3- ({4-[(4-甲基六氫吡畊-卜基）氧基]苯甲醯基}胺基）-5 - { [ ( 1 - 苯基環 丙基） 胺基] 羰基 } - 1 Η - 噻吩並 [ 2 ， 3 - c ] 吡唑- 卜 羧酸乙酯。 實例1 0 N-(l -甲基-卜苯乙基）-3-[(4 -嗎啉-4-基苯甲醯基）胺 基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] [!比D坐-5 -竣醯胺（1 ) 將在甲醇（MeOH，70毫升）和三乙胺（tea，7毫升）中 之5-{[(1-甲基-丨_苯乙基]胺基}羰基）_ 3· [(4_嗎啉-4_基苯 甲醯基）胺基]_ 1 Η -噻吩並[2 5 3 - c ]吡哗-1 -殘酸醋（3 · 7 1克， 6.6毫莫耳）的懸浮液在7 〇 °C攪拌5小時。在減低之壓力 -46- 200526204 (43) 下將溶劑蒸發，以DCM提取殘質，並以水淸洗之。將有 機層分開，在無水硫酸鈉上乾燥，並蒸發之。經由色層分 析法（DC M/甲醇 47 : 3)進行純化，以產生 2.8克之標題 化合物。 LC-MS : Rt 5.70 ; [M + H] + 490。 依上述記錄之操作方法，從合適之中間衍生物開始， 可以類似方式製備下列化合物：

2) 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-(卜苯基環丙 基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5·5 ; [Μ + Η] + 4 8 8 ; 3) N[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯 基）胺基：I- 1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.6 ； [M + H] + 494 ； 4) 3 - [(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[(1 R)-l-苯丙 基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.8 ; [M + H]+49〇 ; 5) 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[(1S)-1-苯基- 2-吡咯啶-卜基乙基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；！^-MS * Rt 4.3 1 [M + H] + 545 ； 6) 3 - [(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[( IS )-2-嗎啉- 4-基-1-苯乙基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS: Rt 5 ; [M + H] + 561 ; 7) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-Ν-(卜苯基環丙基）-1Η-噻 吩並[2,3<]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS ： Rt 5.7 ; -47- (44) 200526204 [M + H] + 42 1 ; 8) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N-(l-甲基-苯乙基）-1Η-噻 吩並[2,3-c]毗唑-5-羧醯胺；LC-MS ： Rt 6.1 ； [M + H]+423 ; 9) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (1R)-1-苯丙基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧醯胺；LC-MS : Rt 6.1 ; [M + H]+423 ;

10) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (IS)- 1-苯基-2-吡 咯啶-卜基乙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；！^-MS ： Rt 4.4 ； [M + H] + 4 7 8 ； 11) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (lR)-l-(4-氟苯基） 乙基]-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS: Rt 5 ·9; [Μ + Η]+427 ; 12) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]_1^[(13)-2-嗎啉-4-基-1-苯乙基]-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧醯胺；LC-MS : Rt 5.3 ; [M + H] + 494 ; 13) N- (1-乙基-卜苯丙基）-3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧醯胺；LC-MS: Rt 6.7; [M + H]+451 ； 14) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N-(l-苯基環戊基）-1Η-噻 吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS ： Rt 6.5 ； [M + H]+449 ; 15) N-[(lS)-2-嗎啉·4-基-1-苯乙基]-3-[(噻吩-2-基羰 基）胺基]噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt -48- (45) 200526204 4.55 ； [Μ + Η] + 482 ； 16) Ν_(卜甲基-卜苯乙基）_3_[(噻吩-2_基羰基）胺基]_ 1 Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧醯胺；LC-MS : Rt 5.64 ; [M + H]+4 1 1 ； 17) N-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺 基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.63 ; [M + H]+415 ;

18) N-(卜苯基環丙基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.43 ; [M + H]+409 ; 19) N-[(1S)- 1-苯基-2-吡咯啶-1-基乙基]-3-[(噻吩- 2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS ： Rt 3.83 ； [M + H] + 4 6 6 ； 20) N-[(1R)-1-苯丙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5·81 ; [Μ + Η] + 4 1 1 ; 21) N-(l -甲基-1-苯乙基）-3-{[(卜甲基-1Η -吡咯-2-基） 羰基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.84 ； [M + H] + 40 8 ; 22) 3-{[(l-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基卜N-(l-苯基 環丙基）-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺；LC-MS : Rt 5.5 7; [M + H] + 406; 23) 3-(2-糠醯胺基）苯基環丙基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5·羧醯胺；LC-MS : Rt 5.04 ; [Μ + Η] + 393 ; -49- 200526204 (46) 2 4) 3-(2-糠醯胺基）-N-U-甲基-1-苯乙基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5.羧醯胺；LC-MS : Rt 5·35 ; [Μ + Η] + 3 9 5 ; 25) N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-({4-[(1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯 胺；LC-MS : Rt 3.76 ; [M + H] + 5 1 8 ;

26) 3-({4-[(l-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺 基）苯基環丙基）-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； LC-MS ·· Rt 3.75 ; [M + H] + 516 ; 27) N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-({4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯 胺；LC-MS: Rt3.8; [M + H] + 517; 28) 3-({4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]苯甲醯基}胺 基）-N-(卜苯基環丙基）-1H -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； LC-MS : Rt 3 .58 ; [M + H] + 5 1 5 〇 實例1 1 卜[4-(4-甲基六氫吡畊-卜基）苯甲醯基]_3_{[4_(4_甲基 六氫卩比畊-1 -基）苯甲醯基]胺基} -1 Η -噻吩並[2，3 - C ]吡Π坐-羧 酸第三-丁酯 將草醯氯（Π毫升，127毫莫耳）加入在dCM(150毫 升）和DMF(0.15毫升）中之4-(4-甲基六氫吡畊-卜基）苯甲 酸（4 · 6 2克，2 1毫旲耳）的懸浮液中。將混合物回流6.5小 時後，將揮發物在減低之壓力下小心去除（以甲苯提取殘 質三次）。 -50- 200526204 (47) 將所產生之4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯氯氫氯化 物一部分一部分（在約6小時內）加入在5 t攪拌之在乾 D C Μ ( 8 0毫升）和吡啶（3 · 1毫升，3 9毫莫耳）中的3 -胺基-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸第三-丁酯（0.62克，2.6毫 莫耳）的懸浮液中。將所產生之懸浮液在室温中攪拌72小 時。然後，將3 0 0毫升之碳酸氫鈉水溶液加入此反應混合 物中，並將有機層分開，以鹽水淸洗之，在硫酸鈉上乾 B 燥，並蒸發之。此殘質（標題化合物 4-(4-甲基六氫吡畊-1 -基）苯甲酸和4 - ( 4 -甲基六氫吡畊-1 ·基）苯甲酸酐之的混 合物）（6.2克）可直接用於下列實例中，不需純化。 實例12 3-{[4-(4 -甲基六氫吡哄·；!·基）苯甲醯基]胺基噻 吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸第三-丁酯 以甲醇（45毫升）和TEA (5毫升）處理依實例；[丨中之 描述所得之混合物（6.2克），並在室温中攪拌16小時。然 後，將溶液蒸發，並在矽膠上經由色層分析法 (〇0^^%6〇]^/氨（在甲醇中之7>^溶液）94:5:1)進行純 化，以產生爲固體之標題化合物（0.5 00克）。 LC-MS : Rt 4.72 ; [M + H] + 442。 實例13 3-{[4-(4 -甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基噻 吩並[2 c]吡唑-5-羧酸氫氯化物 -51 - 200526204 (48) 將在二nf烷（15毫升）中之在4M氫氯酸中的3-{[心（4 -甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基噻吩並[2,3_c]吡 唑-5-殘酸第三-丁酯（0.50克，1.1毫莫耳）的混合物在室温 攪拌1 6小時。然後，將揮發物在減低之壓力下蒸發去 除，並以二乙醚碾製殘質，以產生0·496克之爲白色固體 的標題化合物。 LC-MS : Rt(m) 1.85 ; [M + H] + 3 8 6。 實例1 4 N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯 甲醯基]胺基}-1Η·噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺（29) 將0 . 1 5 4毫升氯甲酸乙酯（1 . 6毫莫耳）一滴滴地加入 在3毫升N，N-二甲基甲醯胺中之3-{[4·(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1 13 毫克，0.27毫莫耳）和Ν，Ν’-二異丙基乙胺（2.1毫莫耳， 0 · 3 8毫升）的冰冷的懸浮液中。2 0分鐘後，將1 -甲基-1-苯 基-乙胺（0.3 02毫升，2.1毫莫耳）加入所取得之溶液中， 並讓反應混合物回暖至室温。1 6小時後，以二氯甲烷稀 釋反應混合物，並以碳酸氫鈉水溶液淸洗之。 將溶劑蒸發後，以甲醇（9毫升）和三乙胺（1毫升）提取 殘質’並將其在4 〇 °C攪拌2小時。然後，將反應混合物 蒸發至乾燥，以產生一種油，再在矽膠上，利用二氯甲烷 /甲醇/氨（在甲醇中之7N溶液）（93 : 6 : 1)作爲洗提液， 經由閃蒸色層分析法進行純化，以產生爲白色固體之標題 -52- (49) 200526204 化合物（6 1毫克）。 LC-MS : Rt 4.14 ; [M + H] + 489 〇 依上述之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以 類似方式製備下列化合物： 30) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}· N_ [(1R)-1-苯丙基]-1H-噻吩並[2,3-c]卩比卩坐-5-殘醯胺 LC-MS : Rt 4.54 ； [M + H] + 5 0 3 ;

31) 3-{[4-(4 -甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基}· N_ [(1 S ) - 2 -嗎啉-4 -基-1 -苯乙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧 醯胺 LC-MS : Rt 3.14 ; [Μ + Η] + 5 74 ; 3 2) 3-{ [4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基卜Ν-[(18)-1-苯基-2-吡咯啶-1-基乙基]-1]^噻吩並[2,3-(：]吡唑-5-羧醯胺 LC-MS : Rt 2.56 ; [Μ + Η] + 5 5 8 ; 33) N-(l-乙基-1-苯丙基]-3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基卜1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺1^-MS ： Rt 4.4 ； [Μ + Η] + 53 1 ； 34) 3-{[4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基卜Ν-Π-苯基環戊基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺 LC-MS ： Rt 5.75 ； [M + H] + 5 2 9 ； 3 5) 3-{ [4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基}- N-(1-苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧醯胺 LC-MS : Rt 3·4 7 ; [M + H] + 501 ; 3 6) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}-1 [(1 R Μ -苯乙基]-1 Η -噻吩並[2 ; 3 - C ]吡唑-5 -羧醯胺 L C - -53- 200526204 (50) MS ： Rt 4.54 ； [M + H]+48 9。 實例1 5 5-第三-丁基卜乙基 3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1，5-二羧酸酯 將4-氯甲基苯甲醯氯（5.42克，28·7毫莫耳）加入在 2〇°C攪拌之在乾DCM(150毫升）和2,4,6-可力丁（coliidin) • (6·94克，57.3毫莫耳）中之3-胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸第三·丁酯（5.94克，19.1毫莫耳）的懸浮液中。 將所產生之懸浮液在室温攪拌3小時。然後，將3 00毫升 之碳酸氫鈉水溶液加入此反應混合物中，再將有機層分 開，以鹽水淸洗之，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發之。以己烷 碾製殘質，過濾後，在40 °C，真空中乾燥之，以產生8.3 克之標題化合物。 LC-MS : Rt，[M + H] + 464。 φ 依上述之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以 類似方式製備下列化合物： 3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基]-5-{[(l-苯基環丙基）胺 基]羰基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-1 -羧酸乙酯 實例1 6 1-(乙氧羰基）-3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩 並[2,3-c]吡唑-5-羧酸 將5-第三-丁基卜乙基 3-[(4-氯甲基-苯甲醯基）胺基] -54 - 200526204 (51) -1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-1，5-二羧酸酯（8.2克）加入在二吗 烷（8 8毫升，4N溶液）中之氫氯酸的溶液中。將所產生之 反應混合物在5 0 °C攪拌2小時。然後，將揮發物在減低 之壓力下蒸發去除，並以二乙醚碾製殘質’過濾後’以二 乙醚大量淸洗之，再在40 °C，真空中乾燥之’以產生5·7 克之標題化合物，其可直接用於下一步驟中’不需進一步 純化。 LC-MS : Rt ; [M + H]+40 8。 實例1 7 5{[(1-甲基-b苯乙基）胺基]羰基卜3-[(4 -氯甲基-苯甲 醯基）胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-卜羧酸乙酯 將在150毫升二氯甲烷中之枯基胺（1.43克，10.6毫 莫耳）、2-(1Η-苯並三唑·；!-基）-1，1，3,3-四甲鋦四氟硼酸酯 (TBTU，3·40 克，10.6 毫莫耳）、1-(乙氧羰基）-3-[(4-氯 甲基-苯甲醯基）胺基；Μ Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（2.88 毫克，7.07毫莫耳）和Ν，Ν’-二異丙基乙胺（18.2毫升， 10.6毫莫耳）的混合物在室温攪拌20小時。然後，以2Ν 氫氯酸水溶液和鹽水淸洗反應混合物，再在硫酸鈉上乾燥 之。在減低之壓力下蒸發去除揮發物，並以二乙醚碾製殘 質，過濾、後，以二乙醚大量淸洗之，再在4 0 °C，真空下 乾燥之，以產生3 · 3克之標題化合物，其可直接用於下一 步驟中，不需進一步純化。 LC-MS : Rt ； [M + H] + 408。 -55- (52)200526204 實例1 8

基-苯甲醯基）胺基]-1H- ‘ ’ 21·8毫莫耳）加入在100毫升乾 b苯乙基）胺基]羰基卜3-[(4-氯甲 H_噻吩並[2,3-c]吡唑-1-羧酸乙酯 φ (3.80毫克，7.25毫莫耳）的懸浮液中。將所產生之混合物 在7 9 C擾伴1小時。然後，在減低之壓力下蒸發去除揮 發物’再將殘質在矽膠上，經由色層分析法（洗提液二 氯甲烷/甲醇/水溶性氨9 2 : 8 : 0.1)進行純化，以產生 1 · 2克之標題化合物。 LC-MS ·· Rt 3.8 ; [M + H] + 4 8 8。 依上述之操作方法，從合適之中間衍生物開始，可以 類似方式製備下列化合物： • 38) 3-(4-嗎啉-4_基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3- c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；LC-MS : Rt 4.4 ; [M + H] + 5 04。 39) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；LC-MS : Rt 4.9 ; [M + H] + 5 02 〇 40) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.7 ; [M + H] + 476 〇 -56 - 200526204 (53) 4 1) 3-[4-(1,1-二酮基-1-硫代嗎啉-4-基甲基）-苯甲醯 胺基：I-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙 基）-醯胺；Rt 5·1 ; [M + H] + 5 5 2。 42) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2, c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1 -甲基-乙基]-醯胺；Rt 5.4 ; [M + H] + 5 22。

43) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸[1-(2 -氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 22。 44) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5·羧酸[1-(4 -氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 2 2。 45) 4-{4-[5-(1-甲基-卜苯基-乙基胺甲醯基）-1Η-噻吩 並[2,3-c]吡唑-3-基胺甲醯基]-苄基}-六氫吡D井-1-羧酸第 三·丁酯；

Rt 6.67 ； [M + H] + 603。 46) 3-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基）-苯甲醯胺基；ΜΗ-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.5; [M + H] + 520。 47) 3- (4-六氫吡畊-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩 並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.6; [M + H] + 503。 48) 3-(4-咪唑-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.9 ; -57 - (54) 200526204 [M + H] + 4 8 5。 49) 3-(4-噻唑啶-3-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑羧酸 （1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 6·3 ; [M + H] + 5 06。 5 0) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.3 ; [M + H] + 5 06。

5 1) 3-(4-六氫吡啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1_(3_氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.5; [M + H] + 520。 5 2) 3-(4-六氫吡啶-1_基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2，3-c]毗唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基·乙基]-醯胺； [M + H] + 5 20。 53) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η·噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；Rt 3.7 ; [M + H] + 474。 5 4) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(2-氟-苯基卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H]+492。 55) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]毗唑-5-羧酸 [1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 492。 5 6) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； -58- 200526204 (55) [M + H] + 492 〇 57) 3-[4-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯甲醯胺 基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.4 ; [M + H] + 5 5 9。 58) 3-(4-吡咯啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）·1 Η-噻吩並 [2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.4 ; [M + H] + 5 06。 59) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）·1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.6; [M + H] + 520。 60) 3-苯乙醯胺基-1 Η-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸（卜甲 基苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 44 8。 61) 3-(4-二甲胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 462。 62) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.1 ; [M + H] + 474。 63) 3-(4-環丁胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c ]吡唑-5 -羧酸（1 ·甲基-1 -苯基-乙基）-醯胺；R t 4 · 3 ; [M + H] + 4 8 8。 64) 3-{4-[(異丙基-甲基-胺基）-甲基]-苯甲醯胺基卜 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯 胺；Rt 4·3 ; [M + H] + 4 8 8。 65) 3-(4-環戊胺基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3 - -59-

200526204 (56) c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯 [M + H] + 502。 66) 3-{4-[(二異丙胺基）-甲基]-苯甲醯 並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙 5 · 1 ; [M + H] + 5 1 8。 67) 3-(4-胺甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩 5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）·醯胺；[M + H]4 68) 3-(4-毗咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]呲唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基 [M + H] + 5 06。 69) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2 -甲氧基-苯基）-]-胺；[M + H] + 518。 70) 3-(4-吡咯啶-卜基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-卜 胺；[M + H] + 5 1 8。 71) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-卜 胺；[M + H] + 5 1 8。 72) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-胺；[M + H] + 5 3 2。 73) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺 [2,3-(：]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1- 胺；Rt 4.5 ; 胺基}-1Η-噻吩 基）-醯胺；Rt 並[2,3-c]吡唑-43 4 〇 基）-1Η-噻吩並 -乙基]-醯胺； 基）-1Η-噻吩並 甲基-乙基]-醯 基）-1Η-噻吩並 甲基-乙基]-醯 基）-1 Η -噻吩並 甲基-乙基]-醯 基）-1 Η-噻吩並 甲基-乙基]-醯 基）-1 Η -噻吩並 甲基-乙基]-醯 -60- 200526204 (57) 胺；[M + H] + 532。 7 4) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基·乙基]-醯 胺；[M + H] + 532。 75) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；[M + H] + 504。 7 6) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]•醯 胺；[M + H] + 5 04。 7 7) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；[M + H] + 504。 78) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]•醯胺； [M + H] + 5 3 4。 7 9)3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1]^噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 3 4。 80) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 3 4。 81) 3_ [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基：ΜΗ- 噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[卜甲基-1-(2-甲氧基-苯基）-乙 -61 - 200526204 (58) 基:1-醯胺；[M + H] + 5 4 7。 82) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-甲氧基-苯基）-乙 基]-醯胺；[M + H] + 5 4 7。 83) 3- [4-(4_甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸[卜甲基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-醯胺；[M + H] + 5 47。 84) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-氟-苯基）-乙基]-醯 胺；[M + H] + 535。 85) 3- [4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-氟-苯基）-乙基]-醯 胺；[M + H] + 535。 86) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-氟-苯基）-乙基]-醯 胺；[M + H] + 535。 87) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-氟-苯 基）-乙基：I-醯胺；[M + H] + 5 3 6。 88) 3- ({4·[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-氟-苯 基）-乙基：l·醯胺；[M + H] + 5 3 6。 89) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-氟-苯 -62- 200526204 (59) 基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 3 6。 90) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 4 8。 91) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺；[M + H] + 5 4 8。 92) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-甲氧基-苯基）-乙基；1-醯胺；[M + H] + 5 4 8。 93) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸[1-(2 -氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 492。 94) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 04。 95) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並 [2,3-〇]毗唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 494。 9 6) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並 [2，3-c]毗唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；[M + H] + 506 〇 97) 3-(4-吖泮-1-基甲基-苯甲醯胺基Η-噻吩並[2，3-c] 吡唑-5 -羧酸（1 -甲基-1 -苯基-乙基）-醯胺；Rt 4.6 ; -63- 200526204 (60) [M + H] + 5 1 6。 98) 3-(4-吖晔-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 H-噻吩並[2，3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基·乙基]-醯胺； [M + H] + 5 3 4。 99) 3-(4-吡唑-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.0 ; [M + H] + 4 8 5。 實例19 依上述實例1 〇中所記錄之操作方法，從合適之中間 衍生物開始，可以類似方式製備下列化合物： 1〇0) 3-(4 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5·羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 4 3 5。 101) 3-(3 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 4 3 5。 • 102) 3-(2 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 4 3 5。 1 0 3 ) 3 - ( 3 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η] + 490。 1〇4) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]- 1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯 胺；[M + H] + 5 0 3。 105) 3-(4-二甲胺基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η] + 44 8。 -64 - 200526204 (61) 106) 3-[(呋喃-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 3 9 5。 107) 3-[(噻吩-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]毗 唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 411。 108) 3- [ (1-甲基-1H-吡咯-3-羰基）-胺基]-1Η·噻吩並 [2 5 3 -c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1·苯基-乙基）-醯胺； [Μ + Η] + 408。

1〇9) 3-[(卜甲基-1Η-吡唑-3-羰基）-胺基]-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； [Μ + Η] + 409。 1 10) 3- [ (1-甲基-1Η-吡唑-5-羰基）-胺基]-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； [M + H] + 409。 111) 3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 406。 112) 3-[(吡啶-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5·羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 406。 113) 3-[(吡啶-4-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 40 6。 1 14) 3-(4-氯-苯甲醯胺基）·1Η_噻吩並[2,3-c]吡唑- 5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η] + 4 3 9。 115)3-(4-苯氧基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2,3-(：]吡 唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η] + 49 7。 1]6)3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-11^-噻吩並[2,3-(：] -65- 200526204 (62) 吡唑-5-羧酸[1-(2 -甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 2 0。 1 17) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(4 -甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； [M + H] + 5 2 0。

i 18) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙 基]-醯胺；[M + H] + 5 3 3。 1 19) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙 基]-醯胺；[M + H] + 5 3 3。 12〇) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙 基]-醯胺；[M + H] + 5 3 3。 121) 3-[(噻吩-2_羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5·羧酸（1-乙基-卜苯基-丙基）-醯胺；Rt 6.5 ; [M + H] + 4 3 9。 122) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1 -苯基-環戊基）·醯胺；Rt 6·3 ; [M + H] + 43 7。 123) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 5.7; [M + H] + 42 9。 124) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 5.6; -66- 200526204 (63) [M + H] + 429。 125) 3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（（S)-2-嗎啉-4-基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.61; [M + H] + 5 60。 126) 3- [ 4-(2-二甲胺基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-1H-噻 吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；[M + H] + 510。 127) 3- [ 4·(2-二甲胺基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-1H-噻 吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸 （1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； [M + H] + 492。 12 8)3-(4-氟-苯甲醯胺基）-：^-噻吩並[2,3-(：]吡唑-5-羧酸（（S)-l-苯基-2-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺；Rt 4.7; [M + H]+492。 129) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5 -羧酸（1-乙基-1-苯基-丙基）-醯胺；Rt 6.4 ; [M + H] + 5 1 8。 130) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（（S)-l-苯基-六氫吡啶-卜基-乙基）-醯胺；Rt 4·4 ; [M + H] + 4 8 0。 13 1) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（1-苯基-環戊基）-醯胺；Rt 6·1 ; [M + H] + 516。 132) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2 吡唑-5-羧酸[1-(3-氯-苯基）-卜甲基-乙基]-醯 胺；Rt 4.8 ; [M + H] + 5 3 7。 -67 - (64) 200526204 13 3) 3-(4-氟-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 · 羧酸Π-(3 -氯-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 6.3; [M + H] + 45 7。 134) 3-(4 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（卜苯基-環丙基）-醯胺；Rt 5·5 ; [M + H] + 4 3 3。 135) 3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（1-苯基-環丙基）-醯胺；Rt 6·5 ; [M + H] + 4 8 7。

136) 3- [ (6-嗎啉-4-基-吡啶-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩 並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.2; [M + H] + 491。 1 3 7) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1H-噻吩並[2,3-c] 砒唑-5-羧酸（（S)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-1-苯基-乙基）-醯 胺；Rt 5·5 ; [M + H] + 5 75。 138) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜吡啶-4-基-乙基）-醯胺；Rt 4.4 ; [M + H] + 491。 i 3 9) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-卜基）-苯甲醯胺基]-1 Η-噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；Rt 4.3 ; [M + H] + 521。 140) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）_1H-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt [M + H] + 5 2 0。 ]41 ) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1 Η- -68- 200526204 (65) 噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；Rt 4.4 ; [M + H] + 521。 142) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；Rt 4.5 ; [M + H] + 521。

143) 3-(4-甲磺醯基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5 -羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 5.4; [M + H] + 483。 144) 3- [4_ (1,1-二酮基-硫代嗎啉-4-基）-苯甲醯胺 基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；Rt 4·9 ; [M + H] + 5 3 8。 145) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2 5 3 -(：] 吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-吡咯啶-1-基-苯基）-乙基]-醯 胺；Rt 6·7 ; [M + H] + 5 5 9。 146) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-卜基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-吡咯啶-1-基-苯 基）-乙基]-醯胺；Rt5.2; [M + H] + 572。 147) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(3-甲磺醯基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 4.6 ； [M + H] + 5 6 8 ° 1 4 8 ) 3 - ( 4 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺；Rt 5.8; [M + H] + 5 0 8。 1 49) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c] -69- (66) (66)

200526204 吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺 [M + H] + 5 0 8。 1 5 0 ) 3 - ( 4 ·嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻巧 吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺 [M + H] + 5 0 8。 151) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩立 唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）·：!-甲基-乙基]-醯胺； [M + H]+429。 152) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩立 唑-5 -羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-卜甲基-乙基 [M + H] + 441。 153) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩立 唑-5 -羧酸[1-(3 -甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基 [M + H] + 44 1。 154) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 唑-5 -羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基 [M + H]+441。 155) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基 [M + H] + 4 1 3。 156) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩远 唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基： [M + H] + 4 1 3。 1 5 7 ) 3 -[(呋喃-2 -羰基）-胺基]-1 Η -噻吩並 ;Rt 5.9； }並[2,3-c] ；Rt 5.9； Π2,3-。]吡 Rt 5.7 ； & [2,3-c]吡 L·醯胺； H2,3-c]吡 ]-醯胺； U2,3-c]吡 ]-醯胺； Π2,3-ε]吡 ]-醯胺； [2,3-c]吡 •醯胺； [2,3-c]吡 -70- (67) 200526204 唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基 [M + H] + 413。 158) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H -噻吩 唑-5 -羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙3 [M + H] + 413。 159) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-胺基]-[2,3-c]吡唑-5·羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙 [M + H] + 427。 160) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）·胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲3 胺；[M + H] + 43 9。 161) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-5-羰基）·胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1·(4·氟-苯基）-1-甲基-乙 [Μ + Η] + 427。 162) 3·[(卜甲基-1Η-吡唑-2-羰基）-胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙 [M + H] + 426。 163) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-2-羰基）-胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙 [M + H] + 426。 164) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-2-羰基）-胺基]-[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲3 胺；[M + H] + 4 3 8。 1 6 5 ) 3 - ( 4 _嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻q 卜醯胺； 並[2,3-c]吡 _ l·醯胺； 1H-噻吩並 基l·醯胺； 1 Η -噻吩並 S -乙基]-醯 1Η-噻吩並 基]-醯胺； 1 Η -噻吩並 基]-醯胺； 1 Η -噻吩並 基]-醯胺； 1Η-噻吩並 I -乙基]-醯 分並[2,3-c] -71 - 200526204 (68) 吡唑-5-殘酸（（R)-l-苯基-乙基）-醯胺；[m + H] + 476。 166) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（（S)-l-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 476。 167) 3 -苯甲醯胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H] + 405。 168) 3-(3 -氟(-苯甲醯胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]D比Π坐_5· 羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺；[Μ + Η]+423。

169) 3-(2-氟-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2，3-c]吡唑- 5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；[M + H]+423。 生物測試實例 根據上述藥理學部分中所描述之方法所篩選出之下列 化合物均顯示出對Aurora-2之抑制作用具有低於20ηΜ之 I C 5 0 : 化合物：1 ; 2 ; 3 ; 4 ; 5 ; 6 ; 7 ; 8 ; 9 ; 1 1 ; 1 5 ; 1 6 ; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 27; 29; 30; 31 ； 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40; 41 ； 42; 4 6 ； 47 ; 48 ; 49 ； 5 0 ； 51 ； 53 ； 5 7 ； 5 8 ； 59 ; 62 ; 6 3 ； 64; 65; 122 ； 123; 124; 126; 131 ； 132; 134; 136; 137； 138 ； 139 ； 140 ； 141 ； 142 ； 143 ； 144 ； 147; 148 ； 149； 150 及 151° - 72-

Claims (1)

1. 200526204 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種用於治療哺乳動物體內由改變之蛋白質激酶 活性所引起及/或與此相關之細胞增生病症的藥擧組成 物，其包含一有效量之式（I)所示的化合物：

   其中 R爲一經隨意取代的芳基或雜芳基團； R!和R2代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原 子、直鏈型或分支型 CkC3烷基，或基團-conh2或-CH2NR’R”，或者，Ri和R2與其所結合之碳原子可〜起形 成一 CrC6環烷基團；其先決條件爲，Rl和R2至少有一 個不是氫原子；R’和R”代表相同或相異的，且彼此獨立 地爲，氫原子’或直鏈型或分支型c】-c3烷基團，或考， R’和R”與其所結合之氮原子可一起形成下列通式所示之 雜環： -73- 200526204

   其中R’"爲氣原子’或直鍵型或分支型C1-C3院基 團； R3爲氫原子，或鹵素原子，或選自如下群體之基 團：羥基、氰基、直鏈型或分支型C】-C3烷基，或Cl-C3 院氧基； 或其異構物、互變異構物、載體、代謝物、前藥，及 藥學上可接受的鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於 治療由改變之Aurora激酶活性所引起及/或與此相關之細 胞增生病症。 3. 如申請專利範圍第 2項之藥學組成物，其中該 Aurora 激酶爲 Aurora2。 4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該細 胞增生病症係選自癌症、阿玆海默氏症、病毒感染、自體 免疫疾病和神經退化症。 5 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該癌 症係選自癌瘤、鱗狀細胞癌、骨髓系或淋巴系之造血腫 瘤、間葉來源之腫瘤、中樞和周圍神經系統的腫瘤、黑色 瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、色素沈著性乾皮病、角 質黃瘤、甲狀腺濾泡癌，和卡波西肉瘤（Kaposi’s - 74- 200526204 (3) sarcoma ) ° 6 *如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該細 胞增生病症係選自良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉 病、神經纖維瘤病、牛皮癖、與動脈粥狀硬化相關之血管 平滑肌細胞增生、肺部纖維變性、關節炎、腎絲球腎炎， 和術後狹窄及再狹窄。

   7 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該哺 乳動物還接受與至少一種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑組 合之放射治療或化學治療攝生法。 8 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該哺 乳動物爲人類。 9. 一種用於抑制 Aur〇ra2激酶活性的藥學組成物， 其包含一有效量之如申請專利範圍第1項中所定義之化合 物。 1 0 . 一種式（I)所示的化合物：

   Η

   其中 -75- 200526204 (4) R爲一經隨意取代的芳基或雜芳基團； R】和R2代表相同或相異的，且彼此獨立地爲，氫原 子、直鏈型或分支型Ci-Cs烷基，或基團-CONH2或-dNR’R”，或者，R】和r2與其所結合之碳原子可一起形 成一 C；3-C6環院基團；其先決條件爲，Ri和至少有一 個不是氫原子；R’和R”代表相同或相異的，且彼此獨立 地爲，氫原子，或直鏈型或分支型Cl-C3烷基團，或者， R ’和R ”與其所結合之氮原子可一起形成下列通式所示之 雜環：

   其中 R’"爲氫原子，或直鏈型或分支型烷基 團； R3爲氫原子，或鹵素原子，或選自如下群體之基 團：羥基、氰基、直鏈型或分支型C】-C3烷基，或C1-C3 烷氧基； 或其異構物、互變異構物、載體、代謝物、前藥，及 藥學上可接受的鹽類。 11.如申請專利範圍第10項之式（I)的化合物，其中 R爲選自下列之可隨蒽經進一步取代的基團：噻吩基、咲 喃基、吡咯棊，和苯基。 -76- 200526204 (5) 12. 如申請專利範圍第 U項之式（I)的化合物，其中 R爲噻吩基、呋喃基、吡咯基、N -甲基-吡咯基、苯基和 經鹵素原子、雜環、雜環氧基，或雜環烷基團所取代之苯 基。 13. 如申請專利範圍第12項之式（I)化合物，其中R 係自 2 -噻吩基、2 -呋喃基、卜甲基-吡咯基-2-基、苯基， 4-氟苯基、4-(1-甲基-六氫吡啶基-4-基氧基）苯基、4-(卜 甲基-六氫吡畊基-4-基）苯基、4-(卜甲基-六氫吡哄基-4基-甲基）苯基、4-(吡咯啶-1-基）甲基·苯基、4-(六氫吡啶-1-基）甲基-苯基、4-(1-甲基-六氫吡畊-4 -基）甲基-苯基、4-(嗎啉基-1 -基）甲基-苯基、4 -(烷胺基）甲基-苯基、4 -(二烷 胺基）甲基-苯基，或4-(嗎啉基-4-基）苯基。 1 4 .如申請專利範圍第1 0項之式（1)的化合物，其中 R 1和R2的其中之一爲氫原子或甲基，而剩餘的一個RI和 R2爲甲基、乙基或基團-CH2NR，R"，其中R’和R”如前述 定義者。 15·如申請專利範圍第1〇項之式（1)的化合物，其中 Ri和：R2與其所連接之碳原子一起形成一 Cs-C6環烷基 團。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之式（1)的化合物’其中 Ri和R2與其所連接之碳原子一起形成一環丙基或環戊基 團。 17* 一種式（Ο所示之化合物，其中R、Rl和R2如申 請專利範圍第i 〇項中所定義者，且Rs代表氫、氟，或氯 -77- 200526204 (6) 原子，或一選自羥基、甲氧基，或氰基的基團。 18·如申請專利範圍第10項之式（I)的化合物，其中 R可在其任一可用之位置處隨意地被一至六個選自如下群 體的基團所取代··鹵素、硝基、羧基、氰基、烷基、多氟 化之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基；芳基、雜環 基、烷基-雜環基、雜環基-烷基、胺基-烷基，胺基團及 其衍生物，如··烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、 脲基、烷脲基，或芳脲基；羰胺基團及其衍生物，如：甲 醯胺基、烷羰胺基、烯羰胺基、芳羰胺基、烷氧羰胺基； 羥基團及其衍生物，如：烷氧基、多氟化之烷氧基、芳氧 基、雜環氧基、烷羰氧基、芳羰氧基，環烯氧基’或亞烷 胺氧基；羰基團及其衍生物，如：烷羰基、芳羰基、烷氧 羰基、芳氧羰基、環烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰基、二烷 胺羰基；硫化之衍生物，如：烷硫基、芳硫基、烷磺醯 基、芳磺醯基、烷亞磺醯基、芳亞磺醯基、芳磺醯氧基、 胺磺醯基、烷胺磺醯基，或二烷胺磺醯基。 19.如申請專利範圍第10項之式（I)的化合物（可隨意 爲其藥學上可接受之鹽的型式）係選自如下群體： 1) Ν-(卜甲基·卜苯乙基）-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺 基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 2) 3 - [(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-(卜苯基環丙 基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 3) N[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯 基）胺基]-I Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； -78- 200526204 (7) 4) 3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[(1R)-1-苯丙 基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 5) 3-[(4 -嗎琳-4-基苯甲釀基）胺基]-N-[(1S)-1-苯基- 2-D比咯卩定-1 -基乙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]卩比 - 5 -竣醯胺； 6) 3-[(4·嗎啉-4-基苯甲醯基）胺基]-N-[(l S)-2-嗎啉- 4-基-1-苯乙基]-1H·噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 7) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N-(l-苯基環丙基）-1Η-噻 吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 8) 3·[(4-氟苯甲醯基）胺基]·Ν-(1-甲基-苯乙基）-lH-噻 吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 9) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (1R)-1·苯丙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 1〇) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (IS)- 1-苯基-2-吡 咯啶-1·基乙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 11) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-N- [ (lR)-l-(4-氟苯基） 乙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑· 5 -羧醯胺； 12) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-1[(13)-2-嗎啉-4-基· 卜苯乙基]-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 13) Ν- (1-乙基-卜苯丙基）-3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]· 1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 14) 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-^(1-苯基環戊基）-11^噻 吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 15) N-[(lS)-2 -嗎啉-4-基-1-苯乙基]-3-[(噻吩-2-基羰 基）胺基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]毗唑-5 -羧醯胺； -79- 200526204 (8) 16) N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 ·羧醯胺； 17) N-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺 基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 18) N_(l-苯基環丙基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H· 噻吩並[2 5 3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 19) N-[(1S)- 1-苯基-2-吡咯啶-1-基乙基]-3-[(噻吩- 2-基羰基）胺基]-1 Η -噻吩並[2，3 _ c ]吡唑· 5 -羧醯胺； 20) N-[(1R)-1-苯丙基]-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 21) N-(l-甲基-1-苯乙基）-3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基） 羰基]胺基}-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-,5-羧醯胺； 22) 3-{[(1-甲基-1H·吡咯-2-基）羰基]胺基}-Ν-(1-苯基 環丙基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 23) 3-(2-糠醯胺基）·Ν-(1-苯基環丙基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 24) 3-(2-糠醯胺基）甲基-1-苯乙基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧醯胺·， 25) N-(卜甲基-1-苯乙基）-3-({4-[(1·甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基}胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]DJt D坐-5-殘酿 胺； 26) 3-({4·[(1-甲基六氣吡卩定-4-基）氧基]苯甲醯基}胺 基）·Ν-(1·本基環丙基）-1Η -噻吩並[2,3-c]Pj：|：卩坐-5-殘釀胺； 27) N-(l-甲基-卜苯乙基）-3-({4-[(4-甲基六氫吡畊- -80- 200526204 Ο) 基）甲基]苯甲醯基}胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5 -羧醯 胺； 28) 3-({4·[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]苯甲醯基}胺 基）苯基環丙基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 29) N-U-甲基-1-苯乙基）-3-{[4-(4-甲基六氫吡哄-1-基） 苯甲醯基]胺基} -1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 3〇) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基卜Ν-[(1R)-1-苯丙基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 3 1) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}· N-[(lS)-2 -嗎琳-4-基-1-苯乙基]-1H -噻吩並[2,3-c]卩比D坐-5-竣 醯胺； 3 2) 3-{[4-(4-甲基六氫吡哄-1-基）苯甲醯基]胺基丨-N-[(1 S ) - 1 -苯基-2 -吡咯啶-1 -基乙基]-1 Η -噻吩並[2，3 - c ]吡唑-5-羧醯胺； 33) N-(l -乙基-1-苯丙基]-3-{[4-(4 -甲基六氫啦哄-1-基）苯甲醯基]胺基}- 1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 3 4) 3-{[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}· N-(1-苯基環戊基）-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 35) 3-{ [4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯基]胺基}- N-(1 -苯基環丙基）· 1 Η -噻吩並[2，3 _ c ]吡唑-5 -羧醯胺； 36) 3-{[4-(4-甲基六氫吡哄-卜基）苯甲醯基]胺基}- Ν-[(1R)-1-苯乙基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧醯胺； 3 7 ) 3 - ( 4 -吡咯啶-1 -基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； -81 - 200526204 (10) 38) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 39) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 40) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基·乙基）-醯胺； 41) 3-[4-(1，1-二酮基-卜硫代嗎啉-4-基甲基）-苯甲醯 胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙 基）-醯胺； 42) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟·苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 43) 3-(4 -嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 44) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 45) 4-{4-[5-(卜甲基-1-苯基-乙基胺甲醯基）-1Η-噻吩 並[2,3-c]吡唑-3-基胺甲醯基]-苄基}-六氫吡畊-1-羧酸第 三-丁酯； 46) 3-[4-(心氟-六氫吡啶-1-基甲基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 47) 3- (4-六氫吡畊-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩 並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 48) 3-(4-咪唑-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； -82 - 200526204 (11) 4 9) 3-(4-噻唑啶-3-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-曝吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 （1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 50) 3-(4-吡咯啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]毗唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 5 1) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 52) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 53) 3-(4-吖丁啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 5 4 ) 3 - (4 -吖丁啶-1 -基甲基·苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 5 5) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 5 6) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸 [1-(4-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 57) 3-[4-(4-第三-丁基-六氫吡哄-1-基甲基苯甲醯胺 基；MH-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 58) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 5 9) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 6 0) 3-苯乙醯胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲 -83 - 200526204 (12) 基-1 ·苯基-乙基）-醯胺； 61) 3-(4-二甲胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 62) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 63) 3-(4-環丁胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 64) 3-{4-[(異丙基-甲基-胺基）-甲基]-苯甲醯胺基}-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯 胺； 65) 3-(4-環戊胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 66) 3-{4-[(二異丙胺基）-甲基]-苯甲醯胺基}-1Η_噻吩 並[2,3-c]吡唑-5·羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 6 7)3-(4-胺甲基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2,3-(：]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基·乙基）-醯胺； 68) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 69) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5·羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； 70) 3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； -84 - (13) 200526204 71) 3-(4-毗咯啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； 72) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；

   73) 3-(4-六氫吡啶-卜基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [253-c]吡唑-5_羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； 74) 3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； 75) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； 76) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）·1-甲基-乙基]-醯 胺； 77) 3-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 [2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）·1-甲基-乙基]-醯 胺； 7 8) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 79) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3- -85- (14) (14)200526204 c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 80) 3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 81) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-甲氧基-苯基）-乙 基]-醯胺； 82) 3- [4·(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-甲氧基-苯基）-乙 基]-醯胺； 83) 3- [4-(4-甲基-六氫吡D井-1·基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-醯胺； 84) 3- [4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-氟-苯基）-乙基]-醯 胺； 85) 3- [4-(4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H- 噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-氟-苯基）-乙基]-醯 胺； 86) 3- [4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-氟-苯基）-乙基]-醯 胺； 87) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲醯基} 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(2-氟-苯 基）-乙基]-醯胺； -86-

   200526204 (15) 88) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(3-基）-乙基]-醯胺； 89) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲 胺基）-1Η·噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-基）-乙基]-釀胺； 90) 3- ({4·[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-甲基-1-(4-甲 苯基）-乙基]-醯胺； 91) 3- ({4-[(卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲 胺基）-11^-噻吩並[2 5 3 -(：]吡唑-5-羧酸[1_甲基-1-(3-甲 苯基）-乙基：l·醯胺； 92) 3- ({4-[ (1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基]苯甲 胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[卜甲基-1-(2-甲 苯基）-乙基]-醯胺； 93) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 94) 3-(4-環丙胺基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並 c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺 95) 3-[4-(異丙胺基-甲基卜苯甲醯胺基] [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺 96) 3-[4-(異丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-1Η-_ [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-卜甲基-乙| 胺； 醯基} 氟-苯 醯基} 氟·苯 醯基} 氧基- 醯基} 氧基- 醯基} 氧基- :[2,3- :[2,3- :吩並 :吩並 I ]-醯 -87 - 200526204 (16) 9 7) 3-(4-吖晔-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基·乙基）-醯胺； 9 8) 3-(4-吖咩-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 99) 3-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 100) 3-(4-甲氧基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2,3^]吡 唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 101) 3-(3 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 口比 唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 1 02) 3-(2 -甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）·醯胺； 103) 3-(3-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 104) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]- 1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯 胺； 105) 3-(4-二甲胺基-苯甲醯胺基）-1?1-噻吩並[2,3-(：]吡 唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 106) 3-[(呋喃-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 10 7) 3·[(噻吩-3·羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）·醯胺； 108) 3- [ (1-甲基-ΙΗ-啦略- 3-#灰基）-胺基]-1H-嚷吩並 -88 - (17) (17)200526204 [2，3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 1〇9) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 1 10) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-5-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 111) 3-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-甲基·卜苯基-乙基）-醯胺； 112) 3-[(吡啶-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5·羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）·醯胺； 113) 3-[(吡啶-4-羰基）-胺基]· 1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 114) 3-(4-氯-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑- 5-殘酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-釀胺； 115) 3-(4-苯氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺；。 1 16) 3_(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 1 1 7 ) 3 - ( 4 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 1 18) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5 ·羧酸[1· (2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙 基l·醯胺； ]19) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2J-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙 -89- 200526204 (18) 基]-釀胺； 12 0) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1 Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-l-甲基-乙 基]-醯胺； 121) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-乙基-1-苯基-丙基）-醯胺； 122) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1·苯基-環戊基）-醯胺； 123) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]_醯胺； 124) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]· 1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基;l·醯胺； 125) 3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯胺基）_1Η·噻吩並[2,3-c] 毗唑-5 -羧酸（（S ) - 2 -嗎啉-4 -基-卜苯基-乙基）-醯胺； 126) 3- [ 4-(2-二甲胺基-乙氧基）-苯甲醯胺基；I- 1H-噻 吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基-乙基；I-醯 胺； 127) 3- [ 4-(2-二甲胺基-乙氧基）-苯甲醯胺基]· 1H-噻 吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 128) 3-(4-氟-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑- 5-羧酸（（S)-l-苯基-2-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺； 129) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（卜乙基-1-苯基-丙基）·醯胺； 130) 3-[(噻吩-2-羰基胺基卜1H-噻吩並[2,3-c]吡 200526204 (19) 唑-5-羧酸（（S )-1-苯基-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺； 131) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5 -羧酸（1 -苯基-環戊基）-醯胺； 132) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氯-苯基）-卜甲基-乙基]-醯 胺；

   133) 3-(4-氟-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑- 5-羧酸[1-(3-氯-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 134) 3-(4-甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸（1-苯基-環丙基）-醯胺； 135) 3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（卜苯基-環丙基）-醯胺； " 136) 3- [ (6-嗎啉-4-基-毗啶-3-羰基）-胺基]-1H-噻吩 並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜苯基-乙基）-醯胺； 1 3 7) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]

   吡唑-5-羧酸（（S)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-1-苯基-乙基）-醯 胺； 1 3 8 ) 3 - ( 4 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸（卜甲基-卜吡啶-4-基-乙基）-醯胺； 139) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醯胺基]-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基·乙基]-醯 胺； 1 40) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[]- (3-甲氧基-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； -9卜 200526204 (20) ! 41) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； 142) 3- [4- (4-甲基-六氫吡哄-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺；

   143) 3-(4-甲磺醯基-苯甲醯胺基）-111-噻吩並[2,3-叫吡 唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 144) 3- [4- (1，1-二酮基-硫代嗎啉-4-基）-苯甲醯胺 基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）- 醯胺； 145) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[卜甲基-1-(3-吡咯啶-1-基-苯基）-乙基]-醯 胺；

   i 46) 3- [4- (4-甲基-六氫吡畊-卜基）-苯甲醯胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸[卜甲基-1-(3-吡咯啶-1-基-苯 基）-乙基]-醯胺； 147) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(3-甲磺醯基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 1 4 8 ) 3 - ( 4 -嗎啉-4 -基-苯甲醯胺基）-1 Η -噻吩並[2，3 - c ] 吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 1 49) 3-(4-嗎啉-4-基·苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； ]5 0) 3-(4_嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-Π-Ι-噻吩並[2,3-c] -92- 200526204 (21) 吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 151) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 152) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 153) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 154) 3-[(噻吩-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 155) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 156) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 157) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 158) 3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並[2,3-c]吡 唑-5-羧酸[1-(2 -甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 159) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-5-羰基）-胺基]· 1H-噻吩並 [2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-1-甲基-乙基]-醯胺； 16 0) 3- [ (1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； 161) 3- [ (1-甲基吡唑-5-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基）-〗-甲基-乙基]-醯胺； -93- 200526204 (22) 162) 3-[(卜甲基-1H-毗唑-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]毗唑-5-羧酸[1-(2·氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 163) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基）-卜甲基-乙基]-醯胺； 164) 3-[(卜甲基-1H-吡唑-2-羰基）-胺基]-1H-噻吩並 [2,3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-醯 胺； • 165) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（（R)-l-苯基-乙基）-醯胺； 166) 3-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-羧酸（（S)-卜苯基-乙基）-醯胺； 167) 3 -苯甲醯胺基-1H-噻吩並[2,3-c]吡唑-5-羧酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； 168) 3-(3 -氟-苯甲酿胺基）-1Η -噻吩並[2,3-c]B比卩坐- 5-羧酸（卜甲基-1-苯基-乙基）-醯胺； # 169) 3-(2-氟-苯甲醯胺基）-1Η-噻吩並[2,3-c]吡唑-5- 殘酸（1-甲基-1-苯基-乙基）-釀胺。 2〇· —種製備申請專利範圍第10項之式（I)化合物及 其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包含·· a)將式（II)之化合物（其中 Aik代表一較低烷基團）與 肼，或肼鹽反應，再將由此獲得之中間體化合物在酸性條 件下進行反應，而得式（III)之化合物 -94- 200526204 (23)

   b)將式（I II)之化合物與任何合適之毗唑氮原子保護劑 反應’而得式（IV)之化合物（爲其互變異構型（iVa)或（IVb) 中之任一種）

   其中Q代表該保護基； C)以式（V)之化合物（其中R如申請專利範圍第10項 中所定義者，且Z代表一合適之離基）將式（IV)之化合物 醯化，而得式（VI)之化合物

   R-COZ (V) -95- (24) 200526204 d)將第三-丁基羧基酯基團選擇性地水解，而得式（νπ) 之化合物 R

   (VII) O^^OH e)在任何合適之縮合劑的存在下，將式（νπ)之化合物 與式（V Π I)之化合物（其中R1、R 2，R 3如申請專利範圍第 10項中所定義者）反應，而得式（IX)之化合物

   f)將式（IX)化合物之Q毗唑氮原子保護基去保護，而 得式（I)之化合物，且可隨意將式（I)之化合物轉化成藥學 上可接受的鹽，或將式（I)化合物之鹽轉化成游離之式（I) 化合物。 -96- 200526204 (25) 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在式（II)之 化合物中5 Aik代表乙基。 22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在式（IV) 之化合物中，Q代表乙氧羰基（-COOEt)。 2 3 . —種製備申請專利範圍第1 〇項之式（I)化合物及 其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包含·· a·)將在申請專利範圍第20項中之步驟（a)中所得之式 (III)化合物，與過量之式（V)化合物（其中R如申請專利範 圍第10項中所定義者，且Z代表一合適之離基）反應，而 得式（X)之化合物

   R-COZ (V) b f)根據申|靑專利範圍第2 0項，依該方法之步驟（f) ’ 將式（X)化合物在吡唑氮原子處去保護，再將所產生之化 合物根據剩餘之步驟（d)和（e)進一步反應。 24. 如申請專利範圍第2 0或2 3項的方法，其中在式 (V)之化合物中，Z代表氯或溴原子。 25. —種製備申請專利範圍第1〇項之式（I)化合物及 其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包含： a)將式（II)之化合物（其中A]k代表一較低烷基團）與 -97- 200526204 (26) 肼’或肼鹽反應，再將由此取得之中間體化合物在酸性條 件下進行反應，而得式（111)之化合物

   b)將式（III)之化合物與任何合適之吡唑氮原子保護劑 反應，而得式（IV)之化合物（爲其互變異構型（IVa)_ (IVb) 中之任一種）

   其中Q代表該保護基； c)以式（V)之化合物（其中R如申請專利範圍第10項 中所定義者，且Z代表一合適之離基）將式（IV)之化合物 醯化，而得式（VI)之化合物 -98- 200526204 (27)

   R-COZ (V) d)將第三·丁基羧基酯基團選擇性地水解，而得式（VII) 之化合物

   O^^OH e )在任何合適之縮合劑的存在下，將式（V 11 )之化合物 與式（VIII)之化合物（其中 R!、R2，R3如申請專利範圍第 1 〇項中所定義者）反應，而得式（Ιχ)之化合物

   -99- 200526204 (28) Γ )以氨，或一級胺，或二級胺 中R爲在位置1 2 3’處被氯甲基團所耳 保護，並轉化成式I之化合物（其中 (胺基-甲基）苯基團） 〖理式IX之衍生物（其 代的苯基），以將其去 R爲經隨意取代之4’-

   ί之藥學組成物，其還 請專利範圍第1 0項 上可接受的鹽，或如 其藥學組成物，及一 同時、分開或依序使 所定義之式（I)的化合 爲醫藥品。 項中所定義之式⑴化 造具抗腫瘤活性之醫 -100- 1 6.如申請專利範圍第1或9 包含一或多種化療劑。 2 2 7 ·—種產品或套組，其含有申 中所定義之式（I)化合物，或其藥學 申請專利範圍第1或9項中所定義；$ 或多種化療劑來作爲抗癌治療中用於 用的組合製劑。 3 2 8 ·如申請專利範圍第1 0項中 物，或其藥學上可接受的鹽，其係作 29, 一種如申請專利範圍第10 合物’或其藥學上可接受之鹽用於製 藥品上的用途。 200526204 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明··無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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