TW200524639A - Memantine oral dosage forms - Google Patents

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200524639 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於美 本發明係關於醫藥劑型。更特定二 金剛胺之口服劑型。 【先前技術】 美金剛胺係一種據信適用於 — 於預防青先眼患者的神經細胞 域之樂物。其亦適用於治療阿兹海默氏癡呆。為了避免 與該藥物相關之不利效應，最初每日投與病患5毫克劑量之 美金剛胺，逐漸將該劑量增加至每曰1〇毫克或2〇毫克之维 持劑量。以雙週增加5毫克直至達到維持劑量。 當前’兩種用於治療阿兹海默氏癡呆之美金剛胺產品在 0 'Η已有銷售。兩種產品Axu_(Merz)及⑧似邊“幻 均係以1G毫克錠劑之包裝鎖售。目前有售之產品要求患者 根據其已服用邊藥物之時間長短來追蹤其需服用的劑量’ 且因此服用％片錠劑，}片錠劑，11/4片錠劑或2片錠劑。因 為需要此藥物之典型患者正用其來減緩失明或癡呆的擴 展，所以服用美金剛胺的患者對於此類型循序漸進劑量進 度之錯誤用藥會特別敏感。詳言之，5毫克及15毫克之劑量 很可能格外對患者造成不便，因為其不僅需要選擇正確錠 劑’且需要將1 〇毫克鍵劑分成兩半。此外，在將錠劑分開 以後’患者必須留意剩餘半片錠劑以便次日服用。最後， 鍵劑分半會導致劑量不一致之可能性。 【發明内容】 吾人已發現不含10毫克或20毫克美金剛胺劑量之美金剛 93928.doc 200524639 胺劑型可助克服上述困難。”劑型所含之美金剛胺在以 克與100毫克之間。與不含10毫克或20毫克劑量之其它美金 剛 胺劑型不同的是’該等口服劑型並非由 金剛胺之劑型分開之患者或將該藥物投 將含有較大劑量 與該患者之人製 美 付。換言之，患者或施以藥物之人不必將該 得適當劑量。在不«以任何方式加以限㈣，本發，日ς 如）提供了 5毫克及15毫克美金剛胺錠劑，該等錠劑可由患 者或將彼等型式之藥物施以患者之人購得，此意謂患者不 必將10毫克錠劑分開來獲得5毫克劑量或服用11/4片1〇毫克 錠劑來獲得15毫克劑量。本發明對於該技術之另一重要貢 獻係其允許施以非10或20毫克之維持劑量。舉例而言，若 一人雖然每日需要超過10毫克之美金剛胺，但2〇毫克之每 曰劑量亦不必要，則此人可接收15毫克維持劑量，而不會 存在克服誤服之困難了。 【實施方式】 本發明之一態樣係關於一種含有美金剛胺介於1毫克與 1〇〇笔克之間之口服劑型，其中該劑型不含1〇毫克美金剛 胺，且其中該劑型並非由將含有較大劑量美金剛胺之劑型 分開之患者或將該藥物投與該患者之人製備。言亥口服劑型 車乂佳合有5耄克、15毫克或20毫克之美金剛胺，其中有關本 發明所用特定劑量之美金剛胺係根據上述劑量進度之患者 所需劑量來加以判定。 在本發明之另一態樣中，該口服劑為固體劑型，較佳為 錠劑。 93928.doc 200524639 本t月之另一貫施例係關於一種向患者施以非丨〇毫克含 里之美孟剛|女之方法，其包括投與患者口服劑型之美金剛 /、中垓Μ型並非由將含有較大劑量美金剛胺之劑型分 開之患者或將該藥物投與該患者之人製備。 本舍明之另-怨樣係關於已封裝之醫藥產品，#包括含 有毫克15毫克或20毫克美金剛胺之個別美金剛胺口服劑 型。 已封裝之醫藥產品較佳包括含5毫克美金剛胺、1〇毫克美 金剛胺、15毫克美金剛胺及2〇毫克美金剛胺之個別口服劑 型二在，月之另一較佳實施例中，已封裝之醫藥產品包 括3 5毫克美金剛胺及1〇毫克美金剛胺之個別口服劑型。 在特疋狀況下，最初投用5毫克美金剛胺或 劑量可超過患者可耐受之程度。本發明之另-態樣 以美金剛胺來治療患者之方法，其包括： a. 投與病患漸增劑量之美金剛胺，直至達到維持劑量； b. 只要需要美金剛胺，根據常規持續投與該維持劑量， 其中丄該維持劑量係在一段足以可顯著減少不良效應之時 間内完成’其中在美金剛胺之劑量以連續劑量增加時，美 金剛胺之增量小於5毫克。術語不利事件指與美金剛胺相關 之任何不良副作用或毒性作用。對於該類型之實施例而 言，最好使美金剛胺之劑量以約0.25至約〇·5毫克每曰之增 量增加，直至達到維持劑量。 曰 以下實例描述了製造及使用本發明之最佳模式。該等實 例僅係為了在如何製造及使用本發明之方面提供指引及導 93928.doc 200524639 引，且不希望以任何方式來限制本發明之範疇。 實例1 除非另外指出，否則此程序中之所有步驟均係在室溫下 進行。下表1顯示了此程序所用各成分之用量。在2立方英 尺PK V-Blender中，將美金剛胺鹽酸（Conti BPC N.V.， Landen，Belgium)與微晶纖維素（Avicel PH 101，FMC Corporation，Philadelphia, PA)混合，且以 105 轉數使其混 合。隨後使用0.024英吋（0.6毫米）篩網及平方葉輪以Quadro Comil來研磨該混合物。再次重複該研磨步驟。隨後將經研 磨混合物填充於内襯聚乙烯之鼓狀物中。 在10立方英尺PK V型掺合器中，將經研磨之美金剛胺鹽 酸/微晶纖維素混合物與乳糖、微晶纖維素（Avicel PH302, FMC Corporation，Philadelphia，PA)、交聯叛甲纖維素納 (FMC Biopolymer， Philadelphia，PA)及二氧化石夕膠 (Cab-O-Sil，Cabot Corporation，Tuscola，IL)混合。以 95轉數 使該混合物混合，且隨後使用具有圓形葉輪之Quadro Comil 使其經過0.039英吋（1毫米）篩網。將該混合物放回V型摻合 器中且以228轉數使其混合。用手使硬脂酸鎂經過30網格 (0.6毫米）篩網，且將其加入V型摻合器中。使該混合物以最 終之57轉數混合。為了確認批次產品，使用具有0.5毫升插 入器之不銹鋼面採樣器於10個不同位置（參見圖5.2.1)取出 摻合物樣品。在壓縮錠劑之前測試摻合物樣品之摻合均衡 性。將該摻合物置入於内襯聚乙烯之鼓狀物中。 用適當的擊打工具架設錠劑壓縮設備，以產生四個劑量 93928.doc -10- 200524639 強度中之每一個。上端擊打器壓印上合適的標識，而下端 擊打器則壓印對分線（錠劑刻痕）。 用手將美金剛胺鹽酸摻合物自内襯聚乙烯之鼓狀物中挖 出置於壓縮機漏斗中。隨後將壓縮機設置為適當的壓縮參 數以製得處理中之所需錠劑規格。以適當的壓縮速率來壓 縮忒摻合物以製得每劑量強度之所需錠劑批量。在壓縮期 間，因為將錠劑收集於内襯聚乙烯之鼓狀物中，所以可週 期監測錠劑重量及硬度。為了確認批次產品，在壓縮運行 的開始、中間及最後之最小頻率處收集錠劑樣品。在薄膜 塗覆步驟之前測試該等樣品之含量均衡性。 以顯示為表2所列出的量之成份來進行塗覆程序。塗覆設 備配備有36英吋盤及3支喷搶。以12%(重量比）之

Colorcon,s(West Point, PA)Opadry Purple 03B10434來製備 第一塗覆懸浮液。此材料含有二氧化鈦、FD&C Blue #2及 Red#40(紫色著色劑）、羥丙基甲基纖維素（HPmc ;聚合物 載劑）及聚乙二醇（PEG)400(增塑劑）。以5%(重量比）之 Opadry Clear YS-1-19025-A材料來製備第二懸浮液。此透 明塗覆材料含有HPMC及PEG。 在塗覆盤充滿50公斤之適當錠劑劑量強度以後，塗覆設 備配備有在塗覆分批記錄中詳述之適當參數。在適當的喷 射速率下將紫色塗覆溶液塗覆於旋劑上，直至達到所需 量。以5毫克劑量之4%核心重量及1 〇_2〇毫克劑量錠劑之3% 核心重量來塗覆薄膜衣。使用相同塗覆參數，以透明塗覆 溶液以0.5%各核心重量來塗覆最終塗層。在將錠劑轉移至 93928.doc •11- 200524639 内襯聚乙烯之鼓狀物中之前，允許錠劑在塗覆盤裏乾燥短 時間。 表1用，17 5今斤批罝美金剛胺鹽酸換合物之成份量 部分 描述 成份 濃度％ (重量比） 用於175公^ 批量之量（公斤、 第一部分 研磨 美金剛胺鹽酸 4.00 ---^ 7.00 Avicel PH 101 4.00 7.00 '^~ 第一部分 -- ----^--- Lactose Fast Flo 69.61 121.8—2 ' 第二部分 摻合 Avicel PH302 16.84 29.47 交聯羧甲纖維 素鈉 5.00 8.75 Cab-0-Sil 0.25 0.44 〜— P更脂酸鎂 0.30 0.52 〜~~ 表2用於50公斤美金剛胺鹽酸錠劑的薄膜衣之成份量 薄膜衣成分 ----里 用於塗覆之5 0公斤錠劑的所需量 (公斤） 5毫克劑量 10、15、20毫克劑量 紫色塗層（Purple Coating) Opadry Purple 03B10434 2.00 1.50 水 Γ 14.67 11.00 Glaze Coating Opadry Clear YS-1-19025-A 0.25 Γ 0.25 水 4.75 4.75 實例2 每曰投與青光眼病患根據實例1所製備之含5毫克美金剛 胺的錠劑，持續兩週。沒有發生錯誤劑量現象。兩週以後， 只要需要該藥物’就每日投與含1G毫克美金剛胺之鍵劑。 實例3 每曰投與青光眼病患根據實例1所製備之含5毫克美金剛 胺的鍵劑’持續兩it。沒有發生錯誤劑量現象。力週以後， 每日杈人包a 10毫克美金剛胺之錠劑，持續兩週。在治療 93928.doc -12- 200524639 ，每日投與根據實例1所製備之含15毫 金 持續兩週。沒有發生錯誤劑量現象。在治療 第四週的開始 剛胺的錠劑， 第六週的開始，只要需要該藥物，就每曰投與包含20毫克 美金剛胺之錠劑。 實例4 一週投與青光眼病患含2毫克美金剛胺之錠劑，隨後該患 者投用包含4毫克劑量之錠劑一週。每週增加2毫克劑量， 直至第五週之開始達到10毫克劑量。在用藥的第一個四週 期間，觀察到該藥物具有較優耐受性。只要需要該藥物， 就每日投與包含10毫克美金剛胺之錠劑。 實例5 週投與青光眼病患含2毫克美金剛胺之錠劑，隨後該病 患投用包含4毫克劑量之錠劑一週。每週增加2毫克劑量， 直至第十週之開始達到2〇毫克劑量。在用藥的第一個九週 期間，觀察到該藥物具有之較優耐受性。只要需要該藥物， 就母日投與包含2〇毫克美金剛胺之鍵劑。 實例6 母日}又與青光眼病患根據實例1所製備之含5毫克美金剛 月女的錠劑’持續兩週。沒有發生劑量錯誤現象。兩週以後， 每曰投與包含10毫克美金剛胺之錠劑，持續兩週。在治療 第四週的開始，只要需要該藥物，就每日投與根據實例1所 製備之含1 5毫克美金剛胺的錠劑。沒有發生劑量錯誤現象。 【圖式簡單說明】 圖1顯示了用於美金剛胺鹽酸錠劑之175公斤方法之製造 93928.doc -13- 200524639 方法圖。 圖2顯示了用於美金剛胺鹽酸錠劑之175公斤方法之製造 方法流程圖。 93928.doc 14-

Claims (1)

1. 200524639 十 1. 2. 3· 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 、申請專利範圍·· 種口服劑型，其所含美金剛胺在1毫克與100毫克之 間其中该劑型不含10毫克美金剛胺，且其中該劑型並 非由將含有較大劑量美金剛胺之劑型分開之患者或將該 藥物投與該患者之人製得。 如明求項1之口服劑型，其含有5毫克或15毫克美金剛胺。 如請求項2之口服劑型，其為固體劑型。 如請求項3之口服劑型，其為錠劑。 如睛求項3之口服劑型，其含有5毫克美金剛胺。 如請求項3之口服劑型，其含有15毫克美金剛胺。 如請求項3之口服劑型，其含有2〇毫克美金剛胺。 種投與患者非約1 〇毫克含量之美金剛胺之方法，其包 括技與该患者口服劑型之美金剛胺，其中該劑型並非由 將含有較大劑量美金剛胺之劑型分開之該患者或將該藥 物投與該患者之人製得。 如请求項8之方法，其中該劑型含有5毫克或15毫克美金 剛胺。 如請求項9之方法，其中該劑型為固體劑型。 如請求項1 〇之方法，其中該劑型為錠劑。 如請求項10之方法，其中該錠劑含有5毫克美金剛胺。 如請求項10之方法，其中該錠劑含有15毫克美金剛胺。 一種經封裝之醫藥產品，其包括含有美金剛胺為5毫克、 15耄克或20毫克之個別美金剛胺口服劑型。 如請求項14之經封裝醫藥產品，其包括含有5毫克美金剛 93928.doc 200524639 胺、10毫克美金剛胺、15毫克美金剛胺及20毫克美金剛 胺之個別口服劑型。 16·如請求項14之經封裝醫藥產品，其包括含有5毫克美金剛 胺及10毫克美金剛胺之個別口服劑型。 17· —種以美金剛胺來治療患者之方法，其包括下列步騍： 及 I.投與病患漸增劑量之美金剛胺，直至達到維持劑量， b•只要需要美金剛胺，依據常規持續、 !1該„維持劑量係於一段長到足以可顯著減少不 投與該維持劑量， 良致應 增加 =時間内完成，其中美金剛胺之劑量 時1增量低於5毫克美金剛胺。 ，劍量 18.如凊求項”之方法，其中美金剛胺之劑^ 至約。·5毫克之增量增加，直至達到該維持劑：日約〇·25 93928.doc