TW200524599A

TW200524599A - Substituted tricyclic heterocycles and their uses

Info

Publication number: TW200524599A
Application number: TW093130574A
Authority: TW
Inventors: Wei-Min Liu; Charles L Cywin; Roman Wolfgang Fleck; Eugene Richard Hickey; John Robert Proudfoot; Denice Mary Spero; Tina M Morwick
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-10-08
Publication date: 2005-08-01
Also published as: US20050101601A1; CA2542008A1; WO2005035537A3; US20080008720A1; EP1673374A2; WO2005035537A2; JP2007508323A; US7291733B2

Description

200524599 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於經取代之σ比啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶、σ比啶幷[3，，2’：4,5]噻吩幷[3,2-(1][1，2,3]三嗪及'1比啶幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]吡啶化合物，其可作為以6激酶 (IKK)複合物之激酶活性之抑制劑。該等化合物因此適用於治療包含自體免疫疾病、發炎疾病及癌症之IKK介導性疾病。本發明亦關於用於製備該等化合物及包括其之醫藥組合物之方法。【先前技術】 NF-κΒ或原子核因子κΒ為一包含大量前發炎性及抗細胞〉周零基因之表達之轉錄因子。此等包含諸如IL-1、IL-2、 TNF-α:與IL-6之細胞激素、包含IL-8與RANTES之向化性激動素以及包含COX-2之其它前發炎性分子與諸如ICAM-1、 VCAM-1及E-selectin之細胞黏著分子。NF-κΒ族包含由Rel 族（例如見 Ρ·Α· Baeurle及 D. Baltimore之 Cell，1996, 87，13) 之組員所組成之同二聚物及雜二聚物轉錄因子。在靜止條件下，NF_kB作為與ΙκΒ之複合物而存在於細胞胞液中。蛋白質之ΙκΒ族用作NF-κΒ之抑制劑，干擾其原子核定位訊號之功能（例如見 U. Siebenlist等人之 Ann· Rev· Cell Biol·， 1994，1〇，405)。在隨著細胞活化使IkB-NF-kB複合物分裂時，NF-κΒ移位至細胞核且激活基因轉錄。藉由降解ΙκΒ 而引發IkB-NF-kB複合物之分裂及隨後之NF-κΒ之活化。在藉由包含IL-1、TNF-α及LPS(細菌性脂多糖）之各種前 96582.doc 200524599 發炎性刺激進行之細胞活化時，使ΙκΒ之兩種特異絲氨酸殘留物磷酸化。在磷酸化作用時，藉由26S蛋白酶體使ΙκΒ 經受多泛素化作用（polyubiquination)及隨後的降解（例如見 V. J· Palombella 等人之 Cell，1994, 78, 773)，釋放 NF-κΒ 以移位至細胞核。藉由ΙκΒ激酶進行ΙκΒ之磷酸化作用（例如見 Μ. Karin及 Μ· Delhase之評論 Seminars in Immunology， 2000，12，85)。通常的IKK錯合物包含至少三個子單元： IKKce(亦稱為 IKK-1)、IKK]S(或 IKK-2)及 ΙΚΚγ(或 NEMO)，儘管可能存在包含ΙΚΚα及IKKjS之其它相關的錯合物。 ΙΚΚα及IKK/3皆為催化子單元，而ΙΚΚγ據信為一調節子單元。IKKce與ΙΚΚ/3皆可使ΙκΒ磷酸化。出於此文獻之目的，術語IKK或IKK錯合物係指具有得自ΙΚΚα及/或ΙΚΚ/3子單元之激酶活性之任何錯合物。活體内，IKK之活化在其催化子單元之磷酸化作用時而發生。ΙΚΚα與IKK/5皆可在絲氨酸殘留物上被磷酸化，活化之S177及S181在ΙΚΚ/3之狀況下循環，且活化之S176及 S180在ΙΚΚα之狀況下循環。在177及181處具有替代絲氨酸之丙胺酸之ΙΚΚ/5突變體藉由TNFa、IL-1與其它上游活化劑防止了 IKK/5之磷酸化作用及隨後的IKK錯合物之活化。此等結果隨著前消炎刺激在ΙκΒ之磷酸化作用中支持一用於IKK|S之關鍵角色。在細胞與動物中抑制了 NF-kB路徑之研究支持了抑制 ΙκΒ之磷酸化作用為一治療發炎、自體免疫及其它疾病之可行方法之概念。在此等研究中，藉由表達1κΒ蛋白質之 96582.doc 200524599 非可降解型式（version)防止了 NF-kB之活化。此抑制劑在仔自類風濕性關卽炎病人之滑膜細胞中之表達減少了、 IL-6、IL-1/3及 il-8之表達，而消炎分子IL-10、IL_lra 及 IL-11未受到影響。基質金屬蛋白酶亦被降調節（J· B〇nderson 等人之Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.，1999，96, 5668)。ΙκΒ 抑制劑在T細胞中之轉基因表達導致了小鼠體内膠原蛋白誘發之關節炎之嚴重性及發作之顯著減少（R· Seetharaman

寻人之J· Immunol. 1999，163，1577)。此等試驗指示了 nf-kB 在有病關節中之抑制可減少R A之嚴重性及進程。在主要的腸内上皮細胞中，NF-κΒ抑制劑阻礙了在發炎性腸道疾病期間被升調節之IL-1、IL-8、iNOS及COX_2介體之表達 (C· Jubin等人之 J· Immunol·，1998，160, 410)。此抑制劑在某些腫瘤細胞中之表達增強了藉由化學療法試劑對此等細胞之殺死（A. A· Beg 及 D. Baltimore 之 Science，274，782)。總體上，上述研究提供了對經由抑制IKK而抑制NF-κΒ功能可為治療自體免疫與發炎疾病及包含癌症之其它疾病之有用治療方法之支持。藉由IKK/3基因之目標分裂已在小鼠體内確定了此等結果。歸因於肝細胞之細胞凋零，敲除（knockout)IKK/5基因導致了胚胎致死。然而，來自IKK/3敲除之纖維母細胞不會經受在藉由IL-1或TNFce進行之刺激時之IKK與NF-κΒ之活化（Q· Li等人之Science，1999，284，321)，隨著發炎刺激在 NF-κΒ之活化中支持一用於IKKiS之關鍵角色。藉由表達一肝特異可誘發顯性負ΙκΒα轉基因產生有條件 96582.doc 200524599 的敲除（I · La von 等人之 Nature Medicine，2000，6，573)。此等小鼠即使一年後亦可存活而無肝功能紊亂之跡象，但其確實具有削弱之免疫功能。此研究支持了對IKK/3之抑制可導致無肝損傷之免疫抑制的觀念。 ΙΚΚα敲除之小鼠在出生後不久便死亡且顯示出各種骨骼缺陷及皮膚異常。回應於TNFa、IL-1或LPS，來自此等小鼠之纖維母細胞及胸腺細胞展示出正常的IKK活化及ΙκΒ 降解（Υ· Hu等人之 Science，1999, 284, 316 ; Κ· Takeda等人之 Science，1999，284，313)。近來對敲除與敲入（knockin) 小鼠之研究揭露了用於ΙΚΚα在發展與細胞訊號傳輸中之不同角色。與對ΙΚΚα敲除之小鼠的研究對比，具有激酶非活化型式之ΙΚΚα敲入之小鼠可存活且可繁殖，指示出在 ΙΚΚα敲除之小鼠身上所見之產期致死及異常並非由於缺少激酶活性。然而，此等小鼠在次級淋巴器官之發展與Β細胞成熟上確實具有缺陷（U. Senftleben等人之Science，2001， 293，1495)。此表型看來係由於在將NF-kB2/P100蛋白質處理至p52之處理中之缺陷，該p52為轉錄因子之Rel族之此組員之DNA結合形式。以此方式又導致NF-κΒ目標基因子集在B細胞中之活化之缺陷。另外，對此等相同小鼠之其它研究已展示到，在懷孕期間，乳房上皮細胞中之NF-kB 活化需要ΙΚΚα激酶活性（Cao，Y等人之Cell，2001，107, 763)。此路徑藉由TNF受體族組員RANK而被特定地激活，其需要使規範的IKK基質ΙκΒα磷酸化，且在細胞週期調節基因CyclinDl之誘發中達到頂點。 96582.doc 200524599 此等研究指示ΙΚΚα激酶活性之抑制劑適用於治療與不適當之Β細胞活化相關聯的疾病，諸如狼瘡（〇.τ· chan等人之 Immimological Rev.，1999，169，107)及類風濕性關節炎 (A· Gause 與 C· Borek 之 Biodrugs，2001，15，73)。另外，由於NF-κΒ在許多乳房腫瘤中具有活性且許多此等腫瘤依賴於增殖之Cyclin D1 ’因而iKKa之抑制劑可適用於治療乳癌。已報導了一些IKK尽抑制劑。WO 01/5889〇描述了作為參 IKK/?抑制劑之雜芳族（heteoaromatic)綾醒胺衍生物。 WO 01/68648描述了具有IKK/5抑制活性之經取代的心二氮芴。在WO 01/30774中報導了具有IKKj3抑制活性之經取代的吲哚。WO 01/00610描述了具有NF-κΒ抑制活性之經取代的苯幷咪唑。已報導了阿司匹林與水揚酸鹽結合至IKK/3 並抑制 ΙΚΚ/3(Μ· Yin等人之Nature，ι998, 396, 77)。 US 2002/0151544 A1中報導了具有PI3K抑制活性之經取代的吡啶幷[3，，2，:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶。八丄以14以描籲述了一作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合三環系統，其在最廣泛的思義上包含吡啶幷[3，，2，：4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶 (WO 95 i 9970)。類似地，Lp· Daub亦描述了一作為殺真菌劑之稠合％系統，在其廣泛形式上包含吡啶幷[3，，2，:七5]噻吩幷[3,2-d]t定（W0 9314〇8〇)。JM如址等人⑽叫

Med. Chem·，1998，6，1911)報導了某些經取代的吡啶幷 [3’，2’:4,5]嗟吩幷[3,2命密咬可誘發或抑制組織胺自老鼠肥大細胞之釋放。t.s· Shah等人報導了 LM_2616, 2,7,9_三甲 96582.doc -10- 200524599 基-4-(N-甲基-六氫。比嗪）。比啶幷[3，，2，:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧 σ定’其作為/5-1腎上腺受體拮抗劑與心2腎上腺受體促效劑 (Pharm· Comm· 1995, 5, 253)。J.M. Michael 等人（Al-Azhar， Bull· Science，1992, 3, 767)報導了具有此核心結構之化合物之可能的抗菌活性。化學著作中已描述了大量經取代的啦σ定幷[3，，2,: 4，$ ]。塞吩幷[3,2-d]嘧啶。實例包含9-(3-吡啶基>吡啶幷[3，，2，:4,5] 噻吩幷[3,2-d]喷f-2,4-二胺、9_(2.吱嗔基）-7-苯基“比淀幷基）比0疋幷[3，2 :4,5]噻吩幷[3,2_d]嘧啶_2,4-單胺、W4-胺基-7-甲基0比咬幷[3，，2，:4,5]嘆吩幷[3,2__唆_ :基)-乙酮、7_ 丁基，蝴3，，2，:4,5]嘆吩幷氯苯基⑽…咖为幷[3,2-dh、咬冰胺、9_(2_氣苯基）_7_(2“塞吩幷[U:4,5J售吩幷[3,2_㈣咬_4_胺土 4疋 [3，，2，:4,5]嘆吩幷[3:—本基心定幷久比"幷[3,2’:4’5]售吩幷似㈣定.4， 7 基七定幷[3’，2’:4,5[塞吩幷[3,2介^/基-7-本 (一 U 基）士定拜 f3i，2，:4,5 (塞力二胺、7-(41 氧苯基）_9_( H3,2-dj嗔突 _2,4_ 幷[3,2-dJ 嘧啶 _4_胺、9_( 土 ^疋幷 f3’，2,:4,5J噻吩 [3，，2,:4,5h塞吩幷 f3,2_d]tt 咬 ^ 4 2 2 A °塞吩基）1 啶幷嗟吩基Μ彻，，2，'·分幷二疋 _z，4、二胺、7_ 96582.doc -11 . 200524599 (2-噻吩基）-啦啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶_2,4-二胺、 9-苯基-7-(2-噻吩基）-吡啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-2,4-二胺、7-苯基-吼啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-4-胺、1-(2,4-二胺基-7-甲基处啶幷[3’，2':4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-8-基）-乙酮、2,4,7-三胺基^比啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-8-碳腈、7-甲基-9-(三氟甲基）-吡啶幷[3\2’··4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-4-胺、7,9-二-2_噻吩基-吡啶幷[3’，2’:4,5] 嗟吩幷[3,2-(1]^7密17定-2,4-二胺、7-乙基-8-甲基-°比17定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-4-胺、7,8,9-三甲基-吡啶幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-4-胺、7-(2-甲基亞丙基）-吡啶幷[3、2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-4-胺、7-曱基-啦啶幷 [3’，2\4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-4-胺、7-環丙基-9-(4-甲氧苯基）-吡啶幷[3’，2f:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-4-胺、9-(2,4-二氣苯基）-7-(2-噻吩基）-吨啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-4-胺、7-甲基_9-(三氟甲基）^比啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、4,7-二胺基-9-甲基-α比啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷唆-8 -碳猜、2 -胺基-7-乙氧基-9-苯基-σ比σ定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-8-碳腈、2,4,7-三胺基-9-(甲硫基）-°比啶幷[3f，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-8-碳腈、9-(2-呋喃基：)-7-曱基^比啶幷[3f，2\4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、7-丙基-吡啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-4-胺、8-乙基-7-甲基-吡啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-4-胺、 7,9-雙（三氟甲基）^比啶幷[3^2^4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、7-苯基-9-(三氟甲基）-吼啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1] 96582.doc -12- 200524599 _-2,4·二胺、7苯基+ 定幷[3,，2,: 咬-2,4-二胺、7,9·二甲基♦定幷心…吩幷…脅密咬-2,4-二胺、7_甲基比咬幷[3^,:4嗔W塞吩幷[3,2脅密 2,4'二胺、9-(4-氯苯基）-7-(4-甲美笨/吩幷[3,2'd]鳴啶· 。塞吩幷[3,2.d]^_2n':)4M[3，，2，:4,5] 嗟吩幷咖如从二胺、^基本f7 9_笨基，幷[3,，2，:4,5]嗟吩幷[密了基

(4-V^；；I；r^ 丰丞）9-本基-吡啶幷[3·，2, :::二笨⑽基-”幷-、二::: n, 4'； ' ?j9^f 4_胺 9.二甲基⑽幷[3,，2,:4,5]°塞吩幷[3,2♦密咬 J.M. Quintela等人（Eur·】胸 Chem，1998, ％ 887)描籲迷了料抗組織胺劑之某些經取代的W幷[3，，2，:4,5]嘆吩 & [ ’2 d][l，2,3]二嗪。大量此等化合物為抗若干人類與小鼠腫瘤細胞系之細胞毒素。F·等人（Farmac〇， 93’ 48，1725)報導了具有抗菌活性之某些其它經取代的吼嘴幷[3，，2，:4,5hhWH3,2_dJ[1，2,3M，eDYRaym〇nd “述了作為抗過敏劑之某些經取代的吡啶幷[3 ,，2，:4,5】噻吩幷[3,2-dJ[l，2,3J二嘻（US4239887)。著作中報導了大量經取代的呢咬幷[^:切噻吩幷^^狀切三嗪’其包含： 96582.dc -13- 200524599 4-(4-甲基-丨_六氫吡嗪基）_7,9·二苯基_吡啶幷[3，,2，:4,5]噻吩噻吩幷[3,2-d]-l，2,3-三嗪-4-基）-1-六氫吼嗪基]苯基]乙酮、Ν-(4-嗎啉基曱基）_吡啶幷[3，，2，:4,5]噻吩幷 1，2,3-三嗪_4_胺、Ν-甲基-吡啶幷[3，，2，:4,5]噻吩幷[3义d]_ [3’，2’:4,5]噻吩幷[^引-丨二3_三嗪_9_羧醯胺、沁丁基冰 [[(2-氣苯基）曱基]胺基]_7·甲基_ „比啶幷[3，，2,吒5]噻吩幷三嗪_9胃羧醯胺、N_ 丁基·4_[[2<二乙胺^基）乙基]胺基]-7-甲基㈣幷[3，，2，:4,5]嗔吩幷[3,2咖，2^三嗪-9-缓醒胺、Ν_ 丁基_Μ 丁胺基）_7_甲基__ : 噻吩幷[3,2-d]-l，2,3-三嗪-9-羧醯胺、2_[[7 ， #、 l l T 卷 9 - (4 -咐口令基比咬幷[3,，2|:4,5]嗟吩幷[3,2咖，2,3_ 比疋乙醇、2-[「7-甲其〇门 —秦_4_基]胺基]- U7甲基-9-(3-吡啶基）吡啶幷 [3,2-dM 2 ，2·4,5]噻吩幷 J 1，2,3-二嗪基]胺基]_乙醇、nn_ 二 4_基]-1，乙二胺、Ν算二甲基基乂:亡二嗪· 啶幷[3，，2，:4,5]嗟吩幷[3,2 比"疋基V比胺、…苯基)-7_苯基…-基吻 [3，，2，:4,5J噻吩幷[3,2_ 疋基）-吡啶幷基）丙基]“比咬幷 …二嗪、7HN-[3-(4-嗎啉胺、7U ^吩幷[3,2叫23 一遥4 胺Μ基“比咬幷[3，，2,:4，他吩，2,3-二嘻_4_ f基·吡啶幷[3丨2,_4 金，，2,3-二嗪、7_ 。，]噻吩幷[3,2吶]23、 (!_罗基亞乙基）腙、，，一嗪·4(1Ιί)-酮 ( 尹基σ比σ定幷门，9 , · j c Ί I，2·4,5]噻吩幷 f3,2_ 96582.doc

-14- 200524599 、7-甲基-吡啶幷[3，，2\4,5] 、及N，7-二甲基-吡啶幷嗪-4-胺。 d]-l,2,3-二唤-4-基）-肼鲮酸甲酯噻吩幷[3,2-d]-l，2,3-:._4i^ [3，2 ·4,5]σ塞吩幷[3,2-d]_l，2 3.二導著作（Baba等人之Chem· Pharm· Bull，1999, 47, 993)中已報了、工取代的1^幷[3,，2,:4,5]。塞吩幷[^][口，外比唆。【發明内容】口此本务明之一目的係提供根據不式⑴及（π)及（ΠΙ) 之新穎化合物：

其抑制ΙΚΚ，其中變數R!、R2、r3及114於本文中得以描述本卷月之另一目的係提供用於治療由IKK惡化之諸如

(仁不限於）自體免疫疾病、發炎疾病及癌症之疾病及病理病症之方法。本發明之又一目的係提供用於製備上述新穎化合物之新穎方法。【實施方式] 本發明之—第一實施例包括式（I)之化合物

96582.doc -15- 200524599 其中：

Ri為 (a) 苯基或選自吱喃基、嗟吩基、σ比咬基、°比洛基、咪嗤基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個Ra取代， (b) 雜環基，其係選自1 -六氫。比σ定基、1 -六氫°比σ秦基、1 - °比咯啶基及4-嗎啉基，視情況經一至兩個基團取代，此等基團係選自Ci_6 烷基、-COzCu烷基、苯基、苯甲基、-OH及-C(O)雜芳基，其中該雜芳基係選自呋喃基、嗟吩基、吨σ定基及°比洛基， (c) Rb(CH2)mO_， (d) C3_6-環烷基， (e) C3_6-環烧基Ci_3烧基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， (i) Cu6烷基， (j) Cw烷氧基， (lOC^烷硫基， ⑴CN6烷氧基CU6烷氧基， (m)-CF3， ⑻-CHO， (o) -OCH2C02H， (p) -0S02CF3， (q) -N(Rc)(Rd)，或 96582.doc -16- 200524599 (r) -C(0)NRcRd ; R】為 (a) Cb6烷基-OCCCOCu烷氧基， (b) 經基Ci_6烧基-’ (c) 羥基Cw烷氧基-，視情況經/⑴^“烷基取代， (dKRaRJNCw 烷氧基-， (eKRc^RcONCw 烷基-， (f)說基C 1 _ 6烧基胺基 (gKReXRcONCu烷基胺基-， (h)Ci_6烧氧基Ci_6烧基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自丨_六氫吡啶基、卜六氫°比嗪基、4-嗎啉基、：U笨氮酌基（azepanyl)、卜吡咯啶基、苯二氮酌-1-基、1，4_二氮環庚烷-基及2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基，且視情況經一或兩個匕取代， ⑴雜環基（CH2)mO-，其中該雜環基係選自^六氫。比啶基、 1-六氫吡嗪基、4-嗎啉基及丨_吡咯啶基，視情況經cn6 烧基取代， (k)Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)mO-，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (m) 雜芳基Cw烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (n) -SCu烧基，或 (ohSCu 烷基 c(0)N(Re)(Rd); 96582.doc •17- 200524599 R3為-N(Rc)(Rd); R4為氫或-NH2 ;

Ra係選自烧基、C1-6烧氧基、經基Ci_6烧基、鹵素、 -CN、-C02H、-CC^Cu烷基、-SCCOnCu烷基、-N02、 -OH、-CF3、-N(Rc)(Rd)、-NHCCCONHCu 烷基、及視情況經i素、Cu烷基、-CN或Cw烷氧基取代之苯基；

Rb為苯基，視情況經一或兩個選自鹵素、吡啶基、Cu烷基、_CN、-COzCu烷基、-C(0)N(Rc)(Rd)、N02及 Cu烷氧基之基團取代，或Rb為C3-6環烧基、萘基、°比σ定基、啥琳基及異哇琳基；

Rc及Rd係獨立選自Η、Cw烷基、-(:(0)(^6烷基、-SOWw 烷基、苯基、苯甲基、六氫α比啶基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-，且其中若Rc與Rd皆為CN6烷基，則其可視情況與其所附著之氮一起形成4-7組員環；

Re係選自-OH、NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、-CN、氧基-COzCu 烷基、-C02H、-C(0)N(Re)(Rd)、N(Re)(Rd)、 -CH2N(Re)(Rd)、-NHCH2C02H、-NHCH2CON(Re)(Rd)、 -NHCOO苯甲基、Cm烧基、-C02苯甲基、經基CN6烧基、 -C(0)Cb6 烷基 N(Re)(Rd) 、 -NHCC^Cu 烷基、 HOCH(Rg)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-S(0)nC"烷基、 (CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O) 雜環基，其中該雜環基係選自六氫。比啶基、六氫啦嗪基、 96582.doc -18- 200524599 嗎啉基及吡咯啶基；

Rf係選自CN6烷基、-(CH2V4NH2、苯曱基或Rb ;

Rg為Cw烷基、芳基或雜芳基，其係選自苯基、萘基、咪唑基、售吩基、售峻基、η比咬基、嘧唆基、α比嗓基、苯幷噻吩基、苯幷噻唑基、吲哚基、苯幷咪唑基 (benzimidazoyl)、喹啉基、異喹啉基、苯幷[1，3]二氧雜戊烯基、2,3-二氫基-苯幷[1，4]二氧基、1-氧基-1，3-二氫基-異苯幷呋喃基、2,3-二氫基-苯幷呋喃基、3-氧基-3,4-二氫基 -2H-苯幷[1，4]噁嗪基及2-氧基-2,3-二氫基-苯幷呃唑基 (benzooxazoly)，

Rg視情況經一至三個Rh基團取代，此等基團係選自鹵素、羥基、烷基、苯甲基、CN6烷氧基、苯氧基、笨基胺基、羥基 CV6 烷基、-CN、-C02H、-CC^Cu 烷基、 -N(Re)(Rd)、Ci-6烷基 N(Re)(Rd)、-C(0)N(Re)(Rd)、-N02、 -SCCOnCu烧基及-S(0)nN(Re)(Rd) ’或Rh為芳基或雜芳基，其係選自苯基、咪σ坐基、吼σ坐基、σ塞吩基、呃17坐基、嗟σ全基、。比σ定基、嘧σ定基、。比σ秦基、苯幷[1，3 ]二氧雜戊缔基及喹啉基，或Rh為嗎啉基，

Rh視情況經一至三個Ri基團取代，此等基團係選自！|素、經基、Ci.6 貌基、Ci_6 烧氧基、-CN、_C02H、-CC^Ci 6 院基、-N(Rc)(Rd)及 C(0)N(Rc)(Rd); m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 ρ為0、1、2或 3 ; 96582.doc -19- 200524599 或其醫藥學上可接受之鹽、g旨冉般次互芰異構體。本毛明之一第二實施例包括如上每 ,/Τλ ^弟貝施例所描述之式（I)之化合物，其中：

Ri為 ⑷苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個心取代， (b) 雜環基，其係選自^六氫吡啶基、丨_六氫吡嗪基、卜吡咯σ疋基及4-嗎啉基，視情況經一或兩個基團取代，此等基團係選自Cw燒基、_c〇2Cn5烷基、苯基、苯甲基、 -OH及-C(O)雜芳基，其中該雜芳基係選自呋喃基、嘍吩基、吡啶基及吡咯基， (c) Rb(CH2)mO-， (d) C 3-6-¾烧基’ (e) C3_6-環烷基Cw烷基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， ⑴C 1 烧基’ (j) Cw烷氧基， (kKW烷硫基， (l) Cw烷氧基Ci_6烷氧基， (m) -CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， 96582.doc -20- 200524599 (p) -0S02CF3， (q) -N(Re)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ； R2為 (a) CU6烷基-OCCCOCu烷氧基， (b) |% 基 Ci-6 烧基-’ (C)羥基Cu烷氧基-，視情況經-CCCOCw烷基取代， (dKRc^RcONCu 烷氧基-， (eMRcXRcONCu 烷基-， (f) 基C 1 烧基胺基"’ (gKRcKRcONCu烷基胺基-， (h) Ci-6院氧基Ci_6烧基胺基*"， (i) 雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自六氫吼咬基、1·六氫°比σ秦基、4-嗎淋基、1 -苯氮酌基、1 _啦嘻σ定基、苯二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷_1_基及2,5-二氮雙環[2.21] 庚院-2-基，且視情況經一或兩個取代， ⑴雜環基CH2〇-，其中該雜環基係選自丨·六氫吡啶基、卜六氫。比嗓基、4-嗎琳基幻十各唆基，視情況經心6院基取代， (k)Rb(CH2)mO_， 0)雜芳基(CH2)m〇-、其中該雜芳基係選自吱d南基…塞吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， .(m)雜芳基基胺基，其中該雜芳基係選自十南基、嘆 . 吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， 96582.doc -21 · 200524599 (n)-SCi_6烧基，或 (ohSCu 烷基 C(0)N(Rc)(Rd); R3 為-N(Rc)(Rd); R4為氫或-NH2 ;

Ra係選自CN6烷基、CN6烷氧基、羥基Ci-6烷基、鹵素、 -CN、-C02H、-COzCu烷基、-SCCOnCu烷基、-N〇2、 -OH、-CF3、-N(Re)(Rd)、-NHCCCONHCu 烷基、 -C(0)N(Rc)(Rd)及視情況經鹵素、Cu烷基、-CN4 Cu 烧氧基取代之苯基；

Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、吡啶基、Cw 烷基、-CN、-COzCu烷基、-C(0)N(Re)(Rd)、N02&Cb6烷氧基，或Rb為C3«6環烷基、萘基、吼啶基、喹啉基及異喹淋基之基團取代，

Rc及Rd係獨立選自Η、CU6烷基、-CCCOCu烷基、-SOzCu 烧基、苯基、苯甲基、六氫。比σ定基、苯乙基及 (ch3)3coc(o)-;

Re 係選自-OH、NHCHO、-0(CH2)苯基、-CN、氧基、 CC^Cu 烷基、-C02H、-C(0)N(Re)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、 -CH2N(Rc)(Rd)、CN6烷基、_C02苯曱基、羥基Ci-6烷基、 -CHCOCu 烷基 N(Re)(Rd) 、 -NHCC^Cu 烷基、 HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-SCCOnCu烷基、 (CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O) 雜環基，其中該雜環基係選自六氫σ比啶基、六氫°比嗪基、嗎琳基及σ比洛σ定基； 96582.doc -22- 200524599

Rf係選自C"烷基、-(CHduNHa、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 ρ為0、1、2或 3; 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體。本發明之一第三實施例包括如上述實施例所描述之气（I) 之化合物，其中： R1為 (a) C1 _6烧基， (b) C3-6-環统基， (C)C3-6-環烧基Ci_3烧基 (d) CN4烷氧基， (e) CN4烷硫基， (f) -CF3，或 (g) -C(0)NRcRd ; R2為雜環基，其中該雜環係選自丨_六氫吡啶基、丨·六氫吡嗪基、4-嗎啉基、丨·苯氮酌基、丨_吡咯啶基、苯二氮酌-^ 基、二氮環庚烷-1-基及2,5_二氮雙環[2.2.1]庚烷_2_ 基’且視情況經一或兩個Re取代， R3 為-NH2 ; R4為氫；且及Rd係獨立選自η、Cw烷基、/(cocw烷基、-S〇2Cl-6 烷基、笨基、苯甲基、六氫啦啶基、苯乙基及（CH3)3c〇c(〇)_; 96582.doc 200524599

Re 係選自-OH、NHCHO、-0(CH2)苯基、-CN、氧基、 -CC^Cu 烷基、-C02H、-C(0)N(Rc)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、 -CH2N(Rc)(Rd)、Cw烷基、-C02苯甲基、羥基CN6烷基、 -CCCOCu 烷基 N(Rc)(Rd) 、 -NHCC^Cu 烷基、 HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-S(0)nCb6烷基、 (CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O) 雜環基’其中該雜環基係選自六氫。比σ定基、六氫°比σ秦基、嗎啉基及吡咯啶基；

Rf係選自Cu烷基、、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 Ρ為〇、1、2或 3 ; 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體。本發明之一第四實施例包括式（Π)之化合物

其中：

Ri為〇)苯基或選自呋喃基、噻吩基、σ比啶基、吡咯基、咪唑基及笨幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個Ra取代， (b)雜環基，其係選自1-六氫吡啶基、^六氫吡嗪基、丨_吡各疋基及4 -嗎琳基，視情況經一至兩個基團取代，此等 96582.doc -24- 200524599 基團係選自Cw烷基、-C02CN5烷基、苯基、苯甲基、 -OH及-C(O)雜芳基，其中該雜芳基係選自咬喃基、售吩基、吡啶基及吡咯基， (c) Rb(CH2)mO-， (d) C3_6-環烷基， (6)03-6-¾ 烧基 Ci_3 烧基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， (i) Cw烷基， (j) Cw烷氧基， (l^Cw烷硫基， ⑴Cw烷氧基CN6烷氧基， (m) -CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) -0S02CF3， (q) -N(Rc)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ； R2為 (a) CU6 烷基-0(3(0)(^-6 烷氧基， (b) 羥基Cw烷基-， (c) 羥基Cw烷氧基-，視情況經烷基取代’ (dKReKRJNCu 烷氧基-， 96582.doc -25- 200524599 (eKReXRcONCu 烷基-， (f)經基C 1 _6院基胺基-’ (gKReKRcONCu 烷基胺基-， (WCw烷氧基Ci-6烷基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自丨_六氫吡啶基、卜六氫吡嗪基、4-嗎啉基、：U笨氮酌基、丨_吡咯啶基、苯二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷_；μ基及2,5•二氮雙環[2·21] 庚燒-2-基，且視情況經一或兩個Re取代， ⑴雜環基（CH2)mO-，其中該雜環基係選自丨_六氫吡啶基、 1-六氫吡嗪基、4-嗎啉基及1-吡咯啶基，視情況經Cl_6 烧基取代， (k)Rb(CH2)mO_， ⑴雜芳基（CH2)m〇-，其中該雜芳基係選自吱喃基、售吩基、咪嗤基、°比σ定基、吲哚基及η比π各基， (m) 雜芳基CN6烷基胺基，其中該雜芳蓦係選自呋喃基、噻吩基、味♦基、°比σ定基、叫丨α朵基及°比洛基， (n) -SCi.6烧基，或 (c^-SCu 烷基 c(o)n(r4)(r5); R3為-N(Rc)(Rd);

Ra係選自Cu烷基、Cw烷氧基、羥基Cw烷基、鹵素、 -CN、-C02H、-CC^Cu烷基、-SCCOnCu烷基、-N〇2、 OH、-CF3、_N(Rc)(Rd)、-NHC^CONHCu 烷基、 -C(0)N(Rc)(Rd)及視情況經鹵素、Cu烷基、_CN或Cu 烷氧基取代之苯基； 96582.doc -26- 200524599

Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、卜萘基、烷基、-CN、烷基、-C(0)N(Re)(Rd)、N02&C1_6烷氧基之基團取代，或Rb為(：3_6環烷基；

Rc及Rd係獨立選自Η、Ci_6烷基、-CCCOCw烷基、-S02CN6 烧基、苯基、苯甲基、六氫α比σ定基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-，且其中若Rc與Rd皆為Cw烷基，則其可視情況與其所附著之氮一起形成4-7組員環；

Re 係選自-OH、NHCHO、-〇(CH2)苯基、胺基、-CN、氧基-CC^Cu 烷基、-C02H、-C(0)N(Rc)(Rd)、N(Rc)(Rd)、 _CH2N(Rc)(Rd)、-NHCH2C02H、-NHCH2CON(Rc)(Rd)、 -NHCOO苯曱基、Cl_6烷基、_c〇2苯甲基、羥基Cl6烷基、烧基 N(Re)(Rd) 、 -NHC02Cn6 烷基、 HOCH(Rg)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-S(0)nCN6烷基、 (CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O) 雜環基，其中該雜環基係選自六氫呲啶基、六氩吼嗪基、嗎琳基及。比洛咬基；

Rf係選自CN6烷基、_(CH2)N4NH2、苯甲基或Rb;

Rg為Cw烷基、芳基或雜芳基，其係選自苯基、萘基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯幷噻吩基、苯幷噻唑基、吲哚基、苯幷咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯幷[1，3]二氧雜戊烯基、2,3-二氫基-苯幷[1，4]二氧基、1-氧基-1，3-二氫基-異苯幷呋喃基、2,弘二氫基_苯幷呋喃基、3-氧基-3,4-二氫基_2H_苯幷[丨⑷噁嗪基及2-氧基_ 96582.doc 200524599 2,3 -二氫基-苯幷呢σ坐基，

Rg視情況經一至三個Rh基團取代，此等基團係選自自素、羥基、烷基、苯甲基、Cw烷氧基、苯氧基、笨基胺基、沒基 Ci.6烧基、_CN、_C〇2H、_C〇2Ci_6 燒美、 N(Rc)(Rd)、烷基 N(Rc)(Rd)、-C(0)N(Re)(Rd)、·Ν〇2、^ SCCOnCu烷基及-S(0)nN(Rc)(Rd)，或化為芳基或雜芳基，其係選自苯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呃唑基、嗟σ坐基、吼咬基、嘧啶基、啦嗪基、苯幷二氧雜戊烯基及嗤琳基，或Rh為嗎淋基，

Rh視情況經一至三個Ri基團取代，此等基團係選自鹵素、羥基、CK6烷基、Cu烷氧基、_CN、-C02H、基、-N(Re)(Rd)及 CCCON^XRd); m為〇或1 ; η為〇、1或2 ;且 Ρ為〇、1、2或 3 ; 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體。本發明之一第五實施例包括如上述實施例所描述之式 (II)之化合物，其中：其中：

Ri為 ⑷苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個Ra取代， (b)雜ί衣基’其係選自丨_六氫吡啶基、i_六氫吡嗪基、丨_吡各定基及4-嗎琳基，視情況經一至兩個基團取代，此等 96582.doc 200524599 基團係選自C1-0烷基、-COzCu烷基、苯基、苯甲基、 -OH及-C(O)雜芳基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基， (c) Rb(CH2)m〇-， (d) C3.6-環烷基， (e) C3-6-環烧基Cj.3烧基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH= CH)m- ^ (i) Cw烷基， (j) 烷氧基， (l^Cw烷硫基， (l) Cw烷氧基烷氧基， (m) -CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) -0S02CF3， (q) _N(Rc)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ； R2為 (aaw烷基-OCCCOCu烷氧基， (b) 經基Ci_6烧基-， (c) 經基Ci_6烧氧基-，視情況經烧基取代， (dKReXRdNCu烷氧基-， 96582.doc -29- 200524599 (eKRc^RcONCu 烷基-， (f)备基C 1 _6院基胺基-^ (gKReKRJNCu 烷基胺基-， (h)CN6烷氧基Ci_6烷基胺基-，

⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自^六氫吡啶基、丨·六氫吡嗪基、4-嗎啉基、：U苯氮酌基、^吡咯啶基、苯二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷_丨_基及2,5_二氮雙環[2.21] 庚烧-2-基，且視情況經一或兩個以6取代， ⑴雜環基CH2〇-，其中該雜環基係選自丨_六氫吡啶基、^ 六氫吡嗪基、4-嗎啉基及丨_吡咯啶基，視情況經烷基取代， (k)Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)m〇-，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基，

(m)雜芳基Cw烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、呷哚基及吡咯基， (nhSCu烧基，或 (o^SCw 烷基 c(o)n(r4)(r5); R3 為-N(Rc)(Rd);

Ra係選自c!·6烧基、Cw烧氧基、羥基Cn6烷基、鹵素、 -CN、-C02H、-COWu 炫基、_s(〇)nCi 6 烷基、_N〇2、 -OH、-CF3、-N(Rc)(Rd)、·ΝΗ(：(〇)ΝΗ(：：ι 6 烷基、 -c(0)N(Re)(Rd)及視情況經li素、c1-6烷基、_CN或cN6烷氧基取代之苯基； 96582.doc -30- 200524599

Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、丨_萘基、CN6 烷基、-CN、-CC^Cw烷基、-C(0)N(Re)(Rd)、N02及 CN6烷氧基之基團取代，或Rb為(：3_6環烷基；

Rc及Rd係獨立選自Η、Ci_6烷基、-CCCOCw烷基、-S02CN6 烧基、苯基、苯甲基、六氫比tr定基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-，

Re 係選自-OH、-NH2、-NHCHO、-0(CH2)笨基、胺基、 -CN、氧基、-CC^Cu 烷基、-C02H、-C(0)N(Rc)(Rd)、 -N(Rc)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、-CH2OH、Ci.6烷基、<02苯曱基、羥基Cw烷基、-CCCOCu烷基N(Rc)(Rd)、 -NHCC^Cu烷基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、 -S(0)nCi.6 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、吼啶基、 H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O)雜環基，其中該雜環基係選自六氫0比σ定基、六氫°比σ秦基、嗎琳基及°比洛σ定基；

Rf係選自Cu烷基、-(CHOwNHz、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 ρ為0、1、2或 3; 或其醫藥學上可接受之衍生物。本發明之一第六實施例包括如第五實施例中所描述之式 (II)之化合物，其中： R1為 . (a)CN6 烷基， OOCw烷氧基， 96582.doc -31 - 200524599 (C)C3_6環烷基， (d) C3_6環烷基CU3烷基， (e) CN4烷硫基， (f) _CF3，或 (g) -C(0)NRcRd ； R2為雜環基，其中該雜環係選自1-六氫啦啶基、1-六氫批嗪基、4-嗎琳基、1-苯氮酌基、σ比洛σ定基、苯二氮酌-i _ 基、1，4-二氮環庚烷-丨·基及2,5_二氮雙環[2·21]庚烷-2-基’且視情況經一或兩個Re取代； r3 為-nh2 ;且

Rc及Rd係獨立選自Η、CN6烷基、-C(0)C卜6烷基、-SOWu 烧基、苯基、苯甲基、六氫。比啶基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0).；

Re 係選自-OH、-NH2、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、 -CN、氧基、-CC^Cu烷基、-C02H、-C(0)N(Rc)(Rd)、 -N(Rc)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、-CH2OH、Ci_6烷基、-(：02笨曱基、羥基CN6烷基、-CCCOCw烷基N(Rc)(Rd)、_NHC02CK6 烧基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Re)(Rd)、-SCCOnCw烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基…比啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及 -c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫咄啶基、六氫吡 ϋ秦基、嗎琳基及啦σ各咬基；

Rf係選自cN6烧基、-(ch2)N4nh2、笨基或苯甲基； m為0或1 ; 96582.doc -32- 200524599 η為0、1或2 ;且 Ρ為〇、1、2或 3 ; 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體。本發明之一第七實施例包括式（III)之化合物：

(III) 其中：

Ri為 (a) 苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個Ra取代， (b) 雜環基，其係選自丨_六氫吡啶基、丨_六氳吡嗪基、丨_吡咯啶基及4-嗎啉基，視情況經一至兩個基團取代，此等基團係選自Cw烷基、_c〇2Ci·5烷基、苯基、苯甲基、_ OH及-C(O)雜芳基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咄啶基及吼咯基， ⑷Rb(CH2)m〇-， (d) C3-6-環烷基， (e) C3_6-環烷基CK3烷基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， ⑴C烧基， 96582.doc • 33 - 200524599 (j) Cw烷氧基， (lOCw烷硫基， (l) Ci_6烧氧基Ci_6烧氧基， (m) -CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) -0S02CF3， (q) -N(Rc)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ; R2為 (a) CV6 烷基-0(:(0)(^.6 烷氧基， (b) 羥基Cw烷基-， (c) 羥基Cw烷氧基-，視情況經-CCCOCw烷基取代， (dKRWDNCu 烷氧基-， (eUKKRcONCu 烷基-， (f)羥基Cw烷基胺基-， (gKRc^RcONCu 烷基胺基 _， (h)Ci-6烧氧基Cb6烧基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自丨_六氫吡啶基、1-六氫。比喚基、4 -嗎琳基、1 -苯氮酌基、1 - σ比σ各σ定基、苯二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷-1-基及2,5-二氮雙環[2.2.1] 庚烷-2-基，且視情況經一或兩個1取代， ⑴雜環基CH2〇-，其中該雜環基係選自b六氫吡啶基、卜六氫。比嗪基、4-嗎啉基及1-吡咯啶基，視情況經cN6烷 96582.doc -34- 200524599 基取代， (k)Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)mO-，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (m) 雜芳基烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (n) -SCi.6烧基，或 (〇)-SCb6 烷基 C(0)N(Rc)(Rd); R3^-N(Rc)(Rd) ; ·

Ra係選自Cw烷基、Cw烷氧基、羥基Ci 6烷基、鹵素、 -CN、-C02H、-C02CN6烷基、-S(〇)nCi 6 烷基、_N〇2、 -OH、-CF3、-N(Rc)(Rd)、-NHC(〇)NHCi 6 烷基、 -C(0)N(Rc)(Rd)及視情況經鹵素、Cl 6烷基…CN或cK6烷氧基取代之苯基；

Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、^萘基、 * 1 - 6 烷基、-CN、_C02CN6烷基、-C(〇)N(Re)(Rd)、>^02及(^-6烷籲氧基之基團取代，或Rb為C3-6環烷基；

Rc及Rd係獨立選自Η、Ci-6烷基、-C(O) Ci_6烷基、烷基、苯基、苯曱基、六氫。比啶基、苯乙基及 (ch3)3coc(o)_，且其中若1^與Rd皆為Cl_6烷基，則其可視情況與其所附著之氮一起形成4-7組員環；

Re係選自-OH、NHCHO、-〇(CH2)苯基、胺基、-CN、氧基 COzCh 烷基、_c〇2h、-C(〇)N(Rc)(Rd)、N(Rc)(Rd)、 96582.doc -35- 200524599 -CH2N(Re)(Rd)、-NHCH2C02H、-NHCH2CON(Re)(Rd)、 -NHCOO苯甲基、Cu烧基、-C02苯甲基、經基Cu烧基、 -CCCOCu 烷基 N(Rc)(Rd) 、 -NHCC^Cu 烷基、 H〇CH(Rg)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-S(0)nC"烷基、 (CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O) 雜環基，其中該雜環基係選自六氫。比啶基、六氫吼嗪基、嗎琳基及啦洛唆基；

Rf係選自CN6烷基、-(CHduNH:、苯甲基或Rb; 1^為（^_6烧基、芳基或雜芳基，其係選自苯基、萘基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、。比啶基、嘧啶基、^比嗪基、苯幷噻吩基、苯幷噻唑基、吲哚基、苯幷咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯幷[1，3]二氧雜戊烯基、2,3-二氫基-苯幷[1，4]二氧基、1-氧基-1，3-二氫基-異苯幷呋喃基、2,3-二氫基-苯幷吱喃基、3-氧基-3,4-二氫基-2H-苯幷[1，4]嗔嘻基及2-氧基_ 2,3-二氫基-苯幷呃唑基，

Rg視情況經一至三個1^基團取代，此等基團係選自齒素、經基、Cw烧基、苯曱基、C^6烧氧基、苯氧基、苯基胺基、經基 Ci.6 烧基、-CN、-C02H、-CC^Cu 烧基、 N(Rc)(Rd)、Cw 烷基 N(Rc)(Rd)、-C(0)N(Rc)(Rd)、-N〇2、 ACOnCw烷基及-S(0)nN(Re)(Rd)，或以為芳基或雜芳基，其係選自苯基、咪嗤基、吼唑基、嗟吩基、呃σ坐基、嗟唾基、吨啶基、嘧啶基、吸嗪基、苯幷[1，3]二氧雜戊烯基及喹啉基，或Rh為嗎啉基，

Rh視情況經一至三個心基團取代，此等基團係選自鹵素、 96582.doc -36- 200524599 羥基、Ci_6烷基、Cw烷氧基、-CN、-C02H、_C02CN6^ 基、-N(Rc)(Rd)及 C(0)N(Re)(Rd); m為0或1 ; n為0、1或2 ;且 Ρ為0、1、2或 3 ; 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體。本發明之一第八實施例包括如第七實施例中所描述之式 (III)之化合物，其中： R!為 (a) 苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個&取代， (b) 雜環基，其係選自i六氫σ比σ定基、卜六氫啦嗓基、卜比視情況經一至兩個基團取代，此等 ' _C〇2CU5烧基、笨基、苯曱基、- 咯啶基及4-嗎啉基，基團係選自CU6烷基 OH及- C(O)雜芳基，其中古女雜甲。亥雜方基係選自呋喃基、噻吩基、11比σ定基及°比洛基， (c) Rb(CH2)mO-， (d) C3.6-環烷基， (e)C3.6-環烷基Cw烷基， ⑴ RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， ⑴C1 ·6烧基， (j) Cw烷氧基， 96582.doc -37- 200524599 (lOCw烷硫基， ⑴CN6烷氧基Cw烷氧基， (m) _CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) -0S02CF3， (q) -N(Rc)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ; R2為 (a)Ci_6 烷基-OCCCOCu 烷氧基，基 Ci_6烧基-’ (C)羥基Cu烷氧基-，視情況經-CCCOCu烷基取代， (dKReXRJNCu 烷氧基-， (eKRc^RcONCu 烷基-， (f) 沒基C 1 _ 6烧基胺基-’ (g) (Rc)(Rd)NC 1-6 烷基胺基-， (11)(^1_6烧氧基(^1.6烧基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自^六氫吡啶基、；μ六氫吡嗪基、4-嗎啉基、1-苯氮酌基、丨·吡咯啶基、苯二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷_丨·基及2,5-二氮雙環[2·21] 庚烧-2-基，且視情況經一或兩個取代， ⑴雜環基CHzO-，其中該雜環基係選自六氫吡啶基、^ 六氫吡嗪基、4-嗎啉基及丨·吡咯啶基，視情況經6烷基取代， 96582.doc 38· 200524599 (k)Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)m〇-，其中該雜 Λ權方基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (m) 雜芳基Cl_6烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (n) -SCi_6烧基，或 (c^-SCu 烷基 c(o)n(r4)(r5); R3 為 _N(Rc)(Rd);

Ra係選自Cw烧基、Cw燒氧基、羥基Cl 6烷基、鹵素、 -CN、-C02H、-COAu烷基、_s(〇)nCi 6烷基、-N〇2、 -OH 、-CF3 、-N(Rc)(Rd) 、-nhcCCONHCu 烷基、 -C(0)N(Rc)(Rd)及視情況經！I素、Cl_6烷基、-CN或Cu烷氧基取代之苯基；

Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、1 -萘基、c N6 烷基、-CN、-CC^Cu烷基、-C(〇)N(Rc)(Rd)、N02&C1.6烷氧基之基團取代，或Rb為(：3_6環烷基；

Rc及Rd係獨立選自Η、Cu烷基、-C(O) Cw烷基、-SOWu 烷基、苯基、苯甲基、六氫。比啶基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)·;

Re 係選自-OH、-NH2、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、 -CN、氧基、-CC^Cu烷基、-C02H、-C(0)N(Rc)(Rd)、 -N(Rc)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、-CH2OH、Ci_6烷基、-C02 苯曱基、經基Ci.6炫基、-C(0)Ci-6炫基 N(Rc)(Rd)、-NHC02Ci-6 烷基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-SCCOnC" 96582.doc -39- 200524599 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、吼啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫吡啶基、六氫 °比σ秦基、嗎琳基及σ比洛σ定基；

Rf係選自C"烷基、-(CH2)N4NH2、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 Ρ為〇、1、2或 3 ; 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體。本發明之一第九實施例包括如第八實施例中所描述之式 (III)之化合物，其中：

Ri為 (a) C1 _6烧基， (tOCi.4炫氧基， (c) C3_6-環烷基， (d) C3.6-環烷基CN3烷基， (e) CU4烧硫基， (f) -CF3，或 (g) -C(0)NRcRd ; R2為雜環基，其中該雜環係選自1 -六氫吡啶基、1 -六氫吡嗓基、4-嗎啉基、1-苯氮酌基、K吡咯啶基、苯二氮酌、κ 基、1，4-二氮環庚烷-1-基及2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷、2、基，且視情況經一或兩個Re取代； R3 為-NH2 ;且 96582.doc -40- 200524599

Rc&Rd係獨立選自Η、Ci-6烷基、-CCCOCw烷基、-SC^Cu 烷基、苯基、苯甲基、六氳π比啶基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-；

Re 係選自-OH、-NH2、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、 -CN、氧基、-CC^Cu 烷基、-C02H、-C(0)N(Rc)(Rd)、 -N(Re)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、-CH2OH、Cu 烷基、-C02 苯甲基、羥基 Cw 烷基、-qCOCM 烷基 N(Rc)(Rd)、-NHCOzCw 烷基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Re)(Rd)、-SCCOnCu 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、啦啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫吼啶基、六氫 °比σ秦基、嗎淋基及ϋ比洛σ定基；

Rf係選自CN6烷基、_(CH2V4NH2、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2;且 ρ為0、1、2或 3 ; 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體。本發明之一第十實施例中，提供有如下表1中所列舉之化合物： 96582.doc -41 - 200524599 表1 化合物編號名稱結構具有M+l 實驗值之 LCMS 1. 7-(4-甲基-[1，4]苯二氮酌-1-基)-9-丙基^比啶幷[3’，力4,5] 噻吩幷[3,2-d]嘧啶斗基胺广ΝΗ2 /NJ 357 2. 7-(4-卞氧基-六鼠0比0定-1-基)-9-丙基^比啶幷[3’，2’:4,5] 噻吩幷P，2-d]嘧啶-4-基胺入 N人 S NH2 434 3. N-[l-(4-胺基-9-丙基-吼。定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧唆-7-基)-六氮啦0定-4-基]-甲醯胺 o nh2 H 371 4. [1-(4-胺基-9-丙基-σΛσ定幷 [3’，2f:4,5]噻吩幷 P，2-d]嘧 °定-7-基)-六氮0比0定-4-基]-胺基甲酸苄酯 9 ¢/ 人N人 S NH2 H 477 5. 1 -(4-胺基-9-丙基-σΛσ定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[；3,2^]嘧唆-7_基)-六氮^比。定基-4-醇 X^V<N r^N 人 N人 S NH2 344 6. N-[ 1-(4-胺基-9-丙基-σΛσ定幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-幻嘧 °定-7-基)-六戴^比咬-冬基]-甲石黃酿胺〇人 NH2 421 96582.doc -42- 200524599 化合物編號名稱結構具有M+l 實驗值之 LCMS 7. 7-(4-胺基-六鼠°比°定基-1-基)冬丙基比啶幷[3\2’:4,5] 噻吩幷[3,2_d]嘧啶斗基胺 r^N人N人S NH2 Η》 343 8. 1-(4-胺基-9-丙基-。比。定幷 [3’，2f:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧 0定-7-基)-六鼠0比°定-4-酉同入广 S NH2 342 9. 2-[1-(4-胺基-9-丙基-。比17定幷 [3f，2f:4,5]噻吩幷 P，2-d] ♦^-7-基)-六鼠吼唆-^·-基胺基]小奈冬基-乙酉孚 n xfeN 0CnO N s NH2 OH H 513 10. (S)-2-[l -(4-胺基-9-丙基-α 比啶幷[3'2’:4,5]噻吩幷[3,2-〇1] ♦σ定-7-基)-六鼠^比17定-4-基胺基]-1-苯基-乙酉孚 0u.NO N s " OH H 463 11. 4- {2-[ 1-(4-胺基-9-丙基-°比啶幷[3’，2··4,5]噻吩幷[3,2-d] 0密°定-7-基)-六鼠°比°定·4-基胺基]小經基-乙基}-苯甲酿胺 0 H2nACV》n N OH H 506 12. 7-(4-胺基-六鼠°比。定基-1-基)-9-三氟甲基-吼啶幷。定-4-基胺 FtF N=X iVv<N 广N入N人S NH2 h2N^0 369 96582.doc -43- 200524599 化合物編號名稱結構具有M+l 實驗值之 LCMS 13. N-[l_(4-胺基冬三氟甲基-。比啶幷[3’，2彳4,5]噻吩幷 [3,2-(1]^σ定-7-基)-六鼠口比唆-4-基]·甲驢胺 F+F XxV^N 〇 (^nAn^s nh2 Η 397 14. 1-(2,4-二胺基-9-丙基-°比〇定幷[3’，2’:4,5]噻吩幷 Ρ，醇 ώί 人 Ν人 S ΝΗ2 ΗΟ^ 359 15. 1-(4-胺基-9-丙基-11比17定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d][l，2,3]三嗪-7-基)-六氫口比。定-4-醇 [Ν-Ν /XV<N r^N 人 Ν人 S ΝΗ2 345 16. 1-(8-月安基-4-丙基-9-石荒-1，7-二氣-苐-2-基)-六鼠σΛσ定-4- 酉同 χ^Ν j^N 人 Ν人 S NH2 341 17. (S)-2-[l-(8-胺基-4-丙基-9_硫-1，7-二氣-条-2-基)-六鼠吼淀-4-基胺基]-1-苯基_ 乙醇 ^yQ a^Nj〇 n s NH2 OH H 462 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體。在本發明之一第十一實施例中，提供有如下化合物：斗[1-(4-胺基-9-丙基-吡啶幷[3、2\4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧唆-7 -基）-六鼠0比°定-4 -基]-甲石黃酿胺 7-(4-胺基-六鼠°比°定-1 -基）-9-丙基_ 口比σ定幷[3’，2f:4,5]售吩 96582.doc -44 - 200524599 幷[3,2-d]喷α定-4-基胺 1普胺基冬丙基比咬幷[3,，2,:4,5]嘆吩幷[3,2_d]心7 基）_六氫ϋ比唆-4-酮疋7、 2-Π-(4-胺基冬丙基__幷[3’，2，:4,5]料幷[3〜 7-基）-六氫吡啶-4-基胺基] + 乙醇 *疋~ (S)-2-[l-(4_胺基 _9_ 丙基·# 咬幷[3|，2,:4,5]料嘧。定_7_基）_六氫„比咬_4_基胺基]」_苯基-乙醇，-d] Μ2-Π·(4-胺基·9_ 丙基㈣幷[3，，2:4,5]料啶-7-基）-六氫吡啶·4_基胺基 5 d3^' 經基-乙基卜笨甲醯胺 (膝六氫…-基三氣甲基。比咬幷[3,2，.451 噻吩幷[3,2-d]嘧啶-4-基胺，·，叫 N-[l_(4-胺基-9-三氟甲基-吡啶口^ 7 其、。幷[3，2 ·4,5]售吩幷[3,2-d] 山疋-7-基）-，、虱吡啶-4_基]·甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、醋、異構體或互變異構體。在上文所揭示之所有化合物中，若命名與結構相衝突，則應瞭解到化合物由結構所界定。本發明包含式⑴之化合物之醫藥學上可接受之衍生物。 ”醫藥學上可接受之衍生物”係指本發明之化合物之任何醫樂學上可接受之酸、鹽或醋，或在對病人用藥時能（直接地或間接地）提供本發明之化合物、藥理學上活性之代謝物或其藥理學上活性之殘留物之任何其它化合物。本毛月之化合物之醫藥學上可接受之鹽包含得自醫藥學上可接叉之無機及有機酸與鹼之鹽。適合的酸之實例包含鹽I、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氣酸、反丁烯二酸、馬來 96582.doc -45- 200524599 酸、構酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、丁二酸、甲苯_對_石备酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-績酸及笨績酸。諸如草酸之其它酸，雖然其自身並非係醫藥學上可接受的，但是可用於鹽之製備，該等鹽適用作中間物以獲得本發明之化合物及其醫藥學上可接受之自文加成鹽。付自適當之驗之鹽包含驗金屬（例如鈉）、鹼土金屬（例如鎂）、銨及尽（Ci-Q烷基）/鹽。另外，本發明之化合物包含式（I)之化合物之前藥。前藥包含在簡單轉化時被改質以產生本發明之化合物之彼等化合物。簡單的化學轉化包含酶促地、代謝地或以另外方式發生之水解、氧化及還原。具體言之，當將本發明之前藥施以病人時，該前藥可轉化為式⑴之化合物，藉此給予了所需之藥理學效應。本發明之含有一或多個不對稱碳原子之任何化合物可作為消旋體與外消旋混合物、單一對映異構物、非對映異構混合物及個別非對映異構物而出現。本發明中明確包含此等化合物之所有該等異構形式。各立體基因碳可呈R或s組態或多個組態之組合。本發明之某些化合物可以一個以上之互變異構形式而存在。本發明包含所有該等互變異構體。本發明之化合物僅為熟習此項技術者將會瞭解之涵蓋為化學上穩定’’之彼等化合物。舉例而言，具有，，懸擺原^ 價（danglmg valency)”或，’負碳離子”之化合物不是本發明所涵蓋之化合物。 96582.doc -46· 200524599 如本文所用，使用了以下之縮寫： DMF為二甲基甲醯胺； DMSO為二甲亞砜；

EtOAc為乙酸乙g旨；

EtOH為乙醇； HPLC為鬲效能液相層析法；

MeOH為甲醇； THF為四氫呋喃； T L C為薄層層析法。本文未特定界定之術語應被給予將由熟習此項技術者根據揭示及内容而給予其之含義。舉例而言，”Cu烷氧基，，為具有末端氧之〇^_6烧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基及己氧基。除非另有說明，否則所有烷基、伸烧基或快基應被理解為分枝的或未分枝的。其它更特定之界定如下：除非另有規定，否則術語”烷基”係指含有丨至1〇個碳原子之飽和知肪基或含有2至12個碳原子之單或聚不飽和脂肪烴基。單或聚不飽和脂肪烴基分別含有至少一雙鍵或二鍵。”烷基”係指分枝的與未分枝的烷基。”烷基”之實例包含烧基’其為含有1至8個碳原子之直鏈烧基及含有3至⑺ 個石反原子之分枝的烷基。其它實例包含係含有丨至6個碳原子之直鏈烷基及含有3至6個碳原子之分枝的烷基之低碳數烷基。應瞭解，使用，，alk”或” alkyi”前綴之任何組合術語係指根據上述”alkyl”界定之類似物。舉例而言，諸如，，烧氧 96582.doc -47- 200524599 基烷硫基（alkythio)”之術語係指經由氧或硫原子而連接至第二基團之烷基。”烷醯基”係指連接至羰基（c=〇)之垸基本文所為述之各烧基或烧基類似物應被理解為視情況可被部分地或全部_化。術語”環烷基”係指如上文所界定之烷基之環類似物。環烷基之貫例為含有3至8個碳原子之飽和的或不飽和的非芳香族環烷基，且其它實例包含具有3至6個碳原子之環烷基0

。術語”雜《基，，係指穩定的4_8組員的（但較佳為5或6海員的）單環或8.11組員的雙環雜環基，其可為飽和的或不食和的’且為非芳香族的。各雜環由礙原子及選自氮、氧與 T之1至4個雜原子組成。可藉由環之任何原子附著該_ %，其導致一穩定結構之產±。"雜環烧基"之實例包含詰如。比嘻琳基、料咬基、吼㈣基、対Μ基、六氯咐。定基、嗎淋基、硫嗎琳基、六氫π比嗪基、，絲、氮雜環丁基、四氫旅喃基、四氫硫娘喃基、四氫咳絲、六氫。密咬基、六氫塔嗪基、二氫·呃録、^•対基二氧化物、1’2,6-噻二嗪基-u•二氧化物、異噻唑啶基]小二氧化物及咪唑啶基_2,4-二嗣之基。術語”齒素”係指溴、氯、氟或碘。應瞭解術語”芳基”意謂⑷組員的芳香碳環’其可為單 -％或可為稠合於一起或共價連接之多環。術語"芳基，，包含⑽…苯基及萘基；包括”芳基”之其它術語將具有芳基組份之相同界定，此等部分之實例包含：芳炫基、芳氧基 96582.doc -48· 200524599 或芳硫基。術語"雜芳基”係指穩定的5_8組員的（但較佳為5或6組員的）單環或8-11組員的雙環芳香雜環基。各雜環由碳原子及選自氮、氧與硫之1至4個雜原子組成。可藉由環之任何原子附著該雜環，其導致一穩定結構之產生。”雜芳基π之實例包含諸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、呃唑基、嗟唾基、咪唑基、吡唑基、異呃唑基、異噻唑基、呃二唑基、三唑基、四唾基、嗟二σ坐基、吼σ定基、塔σ秦基、喷咬基、α比嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯幷呋喃基、笨幷噻吩基、吲唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基 (benzthiaz〇lyl)、苯幷呃唑基、嘌呤基、喹啉嗪基、喹啉基、異喹啉基、啐啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘处啶基、喋啶基、_唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基及啡噁嗪基之基。術語”可選的”或”視情況可”意謂著隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且描述包含事件或情形發生之情況及事件或情形不會發生之情況。舉例而言，”視情況可經取代的芳基，’意謂著芳基可能或不會被取代且描述包含經取代的芳基與無取代物之芳基兩者。術語”經取代的”意謂著：在基團或部分之原子上的任何一或多個氫，無論是否被特定地指定，其均會由自經指示之取代基之選擇物所所取代，其限製條件為不超出原子之正#原子仏且取代導致穩定的化合物。若對取代基之鍵結展示為與一環中連接兩個原、？之鍵結交又，則該取代基可 96582.doc -49- 200524599 鍵結主琢環 ^ %八丞而未指示該取代基鍵結至化合物之剩餘部分所經由之原+時，㈣# 代基可經由該取代基内之任何原子而被鍵結。舉例而：，當取代基為六氫❸秦基、六氫㈣基或四越時，除^另有說明，否則此六氫吼嗪基、六氫^定基或四唾基可經由此六氫対基m定基或四絲内之任何原子而鍵结團在任何組份或化合物令出現一次以上時，其在每次出現時之界定獨立於其在每次其它出現時之界定。因此，例如，若基團展示為由〇至2個尺所取代，則該基團視情況可由高達兩個R取代，且每次出現之R係獨立選自經界定之至本發明之化合物之剩餘部分。通常，當任何取代基或基

可能的R清單。然而，取代基及/或變數之該等組合僅在若該等組合導致穩定化合物時係可容許的。如本文上文所用及貫穿此應用，，，氮"與”硫，，包含氮與硫之任何氧化形式及任何驗性氮之季銨化形式。

治療使用方法根據本發明，其提供了使用式⑴之化合物之新穎方法。本發明之化合物有效地抑制ΙΚΚ]3及/或ΙΚΚα之活性。詳言之’此4化合物適用於阻礙由Β細胞活性之ικκ/5介導性 NF-κΒ活化及ικκα活化或細胞週期調節基因Cyclin D1所惡化之疾病過程。在阻礙nf_kB活化時，本發明之化合物有效地阻礙編碼包含IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFce之發炎性細胞激素、包含之向化性激動素以及包含COX-2之其它前發炎性分子與諸如ICam_i、vcAM-1及 96582.doc -50- 200524599 E-selectm之細胞黏著分子之基因轉錄。此等介體在發炎性及自體免疫病症之病源學中扮演著關鍵角色。防止此等介體之產生為一用於治療此等病症之所需手段。因此，提供了用於使用本發明之化合物治療此等病症之方法。該等發炎性及自體免疫病症包含（但不限於）骨關節炎、再灌注損傷、哮％、多發性硬化、袼·巴二氏綜合症（Guillain_Baj^ syndrome)、克羅恩氏症（Cr〇hn，s以化⑸幻潰瘍性結腸、欠乾癬移植物抗佰主疾病、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、阿兹海默症（Alzheimer，s disease)、中毒性休克綜合症、胰島素依賴性糖尿病、急性與慢性疼痛、以及單獨的發炎症狀與心血管疾病、中風、心肌梗塞或隨後之血栓洛解療法、熱損傷、成人呼吸窘迫綜合症 (ARDS)、次於外傷之多發性器官損傷、急性絲球體腎火、伴有急性發炎性組份之皮膚病、急性含膿腦膜炎或其它中樞神經系統病症、格雷氏病（Grave，s disease)、重症肌热力硬皮病及異位性皮膚炎。本發明之化合物亦可用於 /〇療與NF-κΒ之IKK活化相關聯之其它病症，其無關於上文所列舉或在本發明之先前技術中所論述之彼等病症。舉例而s，藉由增強化學療法試劑，本發明之化合物亦可適用於治療癌症。因此，本發明亦提供了治療發炎性與自體免疫疾病及包含癌症之其它疾病之方法，其包括向需要該冶療之病人施以根據本發明之醫藥學上有效量之化合物。藉由抑制ΙΚΚα之激酶活性，本發明之化合物適用於治療發炎性病症（其中Β細胞對疾病之病源學有貢獻），包含 96582.doc -51 - 200524599 (但不限於）狼瘡及類風濕性關節炎。其藉由抑制D1 之誘發亦適用於治療乳癌。本發明之化合物亦可用於治療與不適當之ΙΚΚα活性相關聯之其它病症，其無關於上文所列舉或在本發明之先前技術中所論述之彼等病症。

為了治療用途，可以任何習知方式以任何習知劑型施以本發明之化合物。用藥之路徑包含（但不限於）靜脈内、肌肉内、皮下、滑膜内、藉由灌輸、舌下、經皮、口服、局部或藉由吸入。用藥之較佳模式為口服及靜脈内。熟習此項技術者將明瞭包括本發明之用於每一上述用藥路徑之化合物之組合物。本發明亦供用於包含根據本發明之治療上有效里之化合物之醫藥組合物。該等醫藥組合物將包含如下文進一步描述之醫藥學上可接受之載劑及佐劑。

可單獨或與佐劑組合施以本發明之化合物，該等佐劑增 =抑制劑之穩定性、促進在某些實施例中含有其之醫藥^ 合物、提供增加之溶解或分散、增加抑制活性、提供辅助療法等等，包含其它活性成份。有利地，該等組合療法利用白1知治療劑之較低劑量，因此避免了在彼等試劑用作單錢時所招致之可能的毒性及負面效應。本發明之化合物可與習知治療劑或其它佐劑物理地組合成單一醫藥組合物有利地，可接著以單一劑型一起施以該等化合物。在某些實施例中，包括該等化合物組合之醫藥組合物含有至 '、、、/〇但更佳為至少約20%之本發明之化合物（w/w)戈 /、、、且。。或者，可單獨地（連續地或並行地）施以該等化八物。單獨定量允許在定量療法中具有更大可撓性。 96582.doc -52- 200524599 如上所述，本發明化合物之劑型包含一般技術者已知之醫藥學上可接受之載劑及佐劑。此等載劑及佐劑包含（例如）離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質、緩衝物質、水、鹽或電解質及基於纖維素之物質。較佳劑型包含錠劑、膠囊、囊片、液體、溶液、懸浮液、乳液、口含劑、糖漿、可重構粉末、顆粒、栓劑及經皮藥貼。已知用於製備該等劑型之方法（例如，見H.c· Ansel及 1SLG· ?opovish之 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DWver少办5th ed·，Lea and Febiger(1990))。劑量含量及規範要求在此項技術中業經完全認可，且一般技術者可從適用於特定病人之可用方法及技術中所選擇。在某些實施例中’用於70公斤病人之劑量含量的範圍係約1 ο-ΐ 〇〇〇宅克 / 劑。儘管每天一劑可能已足夠，但是每天可給予南達5劑。對於口服劑量，可能需要2〇〇〇毫克/天。如熟習此項技術者將瞭解，可依據特定因素需要較低或較高的劑量。舉例而言，特定劑量及治療療法將取決於諸如病人之大體健康概況、病人之病症或對其處理之進程及嚴重性及治療醫師之判斷之因素。普通合成方法本發明另外提供了用於製造式I、ΠΙ之化合物之方法。藉由下文所提供之普通方法及實例與一般技術者已知之方法，可製備本發明之化合物。最佳反應條件及反應時間可視所使用之特定反應物而變化。除非另有說明，否則一般技術者可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其它反應條 96582.doc -53- 200524599 件。在合成實例部分中提供有特定程序。可藉由諸如薄層層析法（TLC)之習知方法監控反應進程。可藉由此項技術中包含管柱層析法、HPLC或再結晶之已知之方法純化中間物及產物。藉由如下方案I中所說明之方法A或方法B，可製造本發明之具有&4=;«之式I的化合物。

BrCH2C(0)NH2 鹼 1法A ^

BrCH2CN 鹼 7 法 B ~

Via: R' = -C(0)NH2 Vila: R' = -C(0)NH2 Villa: R' = -C(0)NH Vlb： R' = -CN Vllb: R' = -CN Vlllb: R* = -CN

在諸如嗎啉之適合鹼存在的情況下，諸如上文所示之甲西旨IV之支承Ri之炔酸g旨（alkynoate ester)與2 -氰基硫代乙酿胺反應以提供Μ基°比σ定V。在諸如碳酸鉀之適合鹼存在的 96582.doc -54- 200524599 情況下，中間物v可接著與2_溴乙醯胺反應以產生巯基乙醯胺Via(方法A)。或者，使用方法a中所描述之條件，可使V與2-溴乙腈反應以提供巯基乙腈VIb(方法β)。藉由方法A進行時，在諸如三乙胺之適合鹼存在的情況下，吾人使Via與諸如N_苯基三氟甲烷磺醯亞胺之三氟甲磺醯基化試劑反應以形成三氟甲烷磺酸酯VIIa。在適合鹼存在的情況下，Vila與諸如之胺、醇或硫醇之親核r2H之反應在R2處為醯胺Villa分別提供胺、醚或硫醚。具有VIb 之相同序列提供腈Vlllb(方法B)。使用方法A，在諸如冰醋酸之催化量之酸存在的情況下，在諸如EtOH之適合溶劑中加熱villa與甲酸三乙酯以提供 °比 σ定幷 σ塞吩幷。密 σ定酮（pyrid〇thienopyrimidinone)IXa。 IXa與諸如磷醯氣之適合氯化試劑之反應提供氣代中間物 Xa。Xa與所需的胺-NH(Re)(Rd)之反應（較佳同時在密封容器中加熱）提供式I之所需化合物（R3 = -NH(Rc)(Rd)， R4=H)。使用方法B，較佳藉由在微波輔助反應器加熱，吾人使腈Vlllb與甲醯胺反應，以提供式I之所需化合物（r2 =胺、醚或硫醚，R3=NH2，R4=H)。Villa、Vlllb或I之最初形成的Ri及R2基團可藉由此項技術中已知的方法進一步反應以提供式I之額外化合物。可如方案II所說明來製備式I之具有r3=r4=nh2之化合物。加熱Vlllb與諸如碳酸脈之胍鹽以提供I(R3=R4=NH2)。 96582.doc -55- 200524599

方案II 可如方案III所描述來製備式II之化合物。在諸如EtOH之適合溶劑中，Vlllb與亞硝酸異戊酯及HC1之反應提供XI。 XI與氨之反應（較佳同時在密封管中加熱）提供II(R3=NH2)。

方案III 可如方案IV所說明來製備式III之化合物。

nh9 V〇N S 亞硝酸異戊酯 .Λ ch2i2 r2』n夕 Vlllb XII tms—Ξ

Cul, PdCI2(PPh3)2

方案IV 如上文所說明，對Vlllb之胺基之重氮化作用，例如藉由亞硝酸異戊酯處理，隨後與諸如CH2I2之碘源反應，提供了碘 96582.doc -56- 200524599 代中間物XII。XII與三甲基石夕烧基乙炔（trimethylsilylacetylene) 之交叉耦合反應提供XIII。移除三甲基矽烷基（例如藉由氟化四丁銨處理）提供了乙炔中間物XIV。在諸如二氧雜環乙烷之適合溶劑中用諸如氫氧化銨之銨源處理XIV(同時在密封反應容器中加熱）提供了式III之所需產物。藉由此項技術中已知之方法，可製備本發明之具有在本發明之實施方式中所描述之其它I及R2之化合物。舉例而言，以引文的方式倂入本文中之美國申請案第60/386,312 號描述了具有各種不同R1及R2之Villa之若干合成。此等中間物可接著藉由方法A而進一步反應以製備式I之額外化合物。藉由此項技術中已知之方法，例如藉由用諸如五氧化二磷、磷醯氣或三聚氯化氰之脫水試劑處理，可將式Villa之中間物轉化為腈Vlllb。可接著如方法B、方案II或方案III中所描述使所得Vlllb進一步反應以提供本發明之額外化合物。合成實例實例1 ·· 7-(4-甲基-[1，4】苯二氮酌-1_基）_9_丙基-吡啶幷 [3f，2’：4,5】噻吩幷[3,2_d]嘧啶_4_基胺之合成方法A : 96582.doc • 57- 200524599 、〇

EtOH, 45 °C 〇

Me02C- EtOH, 45 °C

1 在室溫下，將嗎啉（10.5 g，0.120 mol)逐滴添加至EtOH (40 mL)中之甲基 2 -己炔酸（hexynoate)( 15 g，0· 119 mol)之溶液。接著，在氮下將該溶液溫至45 °C歷經4小時。接著，以小份添加固體NCCH2C(S)NH2(12·lg，0.120mol)。在45 °C下攪拌30分鐘之後，在室溫下攪拌該混合物隔夜。藉由過濾來收集黃色的沈澱物，產生10.9 g所需巯基吡啶酮作為與1分子嗎啉之複合物。將上述之在無水DMF(50 mL)中之疏基σ定酮（5.25 g， 1 8.68 mmol)、2 -溴乙醯胺（2.58 g，1 8.68 mmol)及 K2CO3 (2.58 g，18.68 mmol)之混合物在Ar中於70°C下加熱歷經4 小時。接著將該混合物冷卻至〇 °C，且藉由6 N HC1(〜3 mL)將其酸化至pH〜2。將該混合物在0 °C下保持歷經2小 96582.doc -58- 200524599 柃，且藉由過濾來收集所得白色沈澱物。藉由冷水清洗產物以產生5·5 g所需的巯基乙醯胺。以小份將N-苯基三氟甲烷-磺醯亞胺（5.9i g，ι6·54 mmol)添加至上述之無水二氧雜環乙烷（4〇 mL)中之巯基乙隨胺（4.15 g ’ 16·54 mmol)及 iPr2NEt(46 mL，32·82 mmol) 之化合物。在氮下攪拌混合物歷經丨6小時、藉由用5〇_8〇% 之EtOAc•己烷（梯度）進行矽膠管柱層析法溶離而將其濃縮及純化，以產生4.7 g所需之2-(3-氰基_4_正丙基-6·三氟甲石頁驢基σ比唆-2 -基疏基）乙酸胺。在室溫下、在氮下，將i-甲基高哌嗪（0.32 mL，2·5 mm〇1) 添加至上述之在1，4-二氧雜環乙烷中之三氟甲磺酸鹽 (0.200 g，2.08 mmol)之經攪拌的溶液中，隨後添加三乙胺 (1 ·0 ml ’ 7·4 mmol)(形成白色的沈澱物）。將所得懸浮液温至80 C歷經1小時且冷卻至周圍溫度（藉由TLc、Si〇2、 10% MeOH/CH2Cl2 完成反應）。藉由2 M Na2C03(2 mL)處理此反應且溫至1 〇〇 C歷經3小時且接著在7 0 °C下歷經4 8小時（藉由 TLC、Si02、0.5% NH4OH/10% MeOH/CH2Cl2 完成反應）。在冷卻至室溫後，藉由EtOAc稀釋反應且分離層。藉由EtOAc(2x)萃取水相。藉由Si〇2(〜〇·8 g)處理組合的有機物且濃縮所得懸浮液。藉由急驟層析法（35 g si〇2、 0_5% NH4OH/6% MeOH/CH2Cl2、流動速率 30 mL/rnin、以 254 nm之UV偵測）純化所得固體。分離出作為奶白色固體之3 -胺基-6-(4-甲基-[1，4]苯二氮酌-1-基）-4-丙基-η塞吩幷 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺（0.590 g)。 96582.doc -59- 200524599 將冰醋酸（5滴）添加至上述之在扮〇11及甲酸三乙酯（5 〇 mL) 中之醯胺（0.590 g，1·7〇 mm〇i)之經攪拌的懸浮液中。將所得混合物溫至90°C (成為同質）持續一週，在此期間會形成沈澱物。將反應冷卻至室溫且經由過濾來收集固體且藉由 EtOH對其進行清洗，以產生〇·45〇 g作為白色固體之 '(心甲基-[1，4]苯二氮酌_1_基丙基·3H-吡啶幷[3，，2，:4,5]噻吩幷[3,2-d>密嗅-4-酮。在氮下，將上述之在磷醯氯（07 mL)中之嘧啶_4_酮 (0.270 g，0.755 mmol)之懸浮液溫至95t (成為同質/橘紅色溶液）。在0_5小時後，形成了固體且將反應冷卻至周圍溫度。在高真空下移除過量的磷醯氯。藉由己烷將所得棕褐色固體清洗兩次且在高真空下將其乾燥，提供了〇·3〇〇层 4-氯-7-(4-甲基-Π，4]苯二氮酌小基）冬丙基_吼啶幷 [3、2\·4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧 π定。在Parr鋼容器中在-78 下，將上述氣嘧啶（150 mg， 0.334 mmol)懸浮於3 mL二氧雜環乙烷及5 mL液氨中。接著在Pan*壓力容器中在10(rc下加熱此混合物歷經2〇小時。接著將容器冷卻至_ 7 8 〇C且將其打開且允許將其緩慢溫至室溫。藉由水稀釋所得懸浮液，且藉由過濾來收集懸浮的固體且藉由水將其清洗，接著將其風乾。自Me〇H及醚再結晶粗產物以提供標題化合物（30 mg，86%)。方法B : 96582.doc -60- 200524599

使2 -統基-6 -氧基-4 -丙基-1，6 -二氮基-°比°定-3 -碳猜（見上述）之嗎啉鹽與如上文用於2-溴乙醯胺而描述之2-溴乙腈反應，以提供2 -氛基甲基硫基-6-氧基-4-丙基-1，6 -二鼠基-°比啶-3-碳腈。將此腈（19.02 g，81.53 mmol)及N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（29.59 g，82.00 mmol)溶解於100 mL無水二氧雜環乙烧中。添加二異丙基乙胺（19.3 mL，135 mmol)且在室溫下在氬下攪拌混合物歷經4小時。濃縮溶劑。將殘留物溶解於EtOAc及醚中且藉由用醚清洗之矽膠墊過濾所得溶液。將濾液濃縮，且藉由過濾來收集所得黃色固體且在真空下將其乾燥，以提供三氟-甲基磺酸5-氰基-6-氰基甲基硫基-4-丙基-吡啶-2-基酯（18.45 g，62%)。將上述酯（0.548 g，1.50 mmol)、1 -甲基高六氫0比唤 (0· 1 9 mL，1.5 mmol)及三乙胺（0.2 1 mL，1.5 mmol)溶解於 2 mL 二氧雜環乙烧中。在 SmithSynthesizerTM(Personal Chemistry)中在100 °C下將反應混合物加熱歷經2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中，且過濾懸浮的固體且在真空下將其乾燥，以產生作為亮綠色固體之3-胺基-6-(4-曱基-[1，4]苯二氛酌-1-基）-4-丙基-σ塞吩幷[2，3 -b] °比ϋ定- 96582.doc -61 - 200524599 2-碳腈（336 mg，68%)。在 SmithSynthesizerTM(Personal Chemistry)中在 150 °C 下將上述腈（3 16 mg，1.00 mmol)及甲醯胺（3 mL)加熱歷經16 小時。將反應混合物倒入水中，且藉由過濾來收集所得固體。藉由急驟層析法（35 g矽膠管，30分鐘内10 mL己烷 /EtOAc 20-0%，0%歷經30分鐘，0.1%氫氧化銨）進一步純化此固體，以產生作為黃色固體之標題化合物（198 mg， 5 6%)。實例2 : 1-(4-胺基-9-丙基·吡啶幷[3’，2’：4,5】噻吩幷[3,24】，唆-7-基）-六氫啦咬-4_醇之合成

將二氣-甲績酸5 -氣基-6-氛基甲基硫基-4-丙基基酯（1.10 g，3.00 mmol)(見實例1，方法B)及4-羥基六氫叶匕σ定（3 10 mg，3.00 mmol)懸浮於2 mL之二氧雜環乙烧中。添加三乙胺（0.84 mL，6.0 mmol)，且在 Smith Synthesizer™ (Personal Chemistry)中在100°C下將反應混合物加熱歷經2 小時。將此反應混合物倒入水中，且藉由過濾來收集所得固體且將其風乾’以提供3 -胺基-6-(4-經基-六氮0比。定-1_ 基）-4 -丙基塞吩幷[2，3-b]°比σ定-2-碳猜（845 mg , 89%)。在 SmithSynthesizerTM(Personal Chemistry)中在 150 °C 下將上述腈（3 16 mg，1.0 mmol)及甲酸胺（3 mL)加熱歷經16 96582.doc -62- 200524599 小時。將反應混合物倒入水中，且藉由過濾來收集所得固體。藉由 HPLC (Shimadzu, Thermohypersil PEP 100-C18, 254 nM，25分鐘内乙腈/水15-70%、滯留時間=12.61分鐘）進一步純化此固體，以產生作為白色固體之標題化合物 (120 mg，35%)。實例3 · 7-(4•胺基-六氮π比唆-1_基）-9-丙基-σ比唆幷 [3’，2’：4,5】噻吩幷[3,2-d]嘧啶-4-基胺之合成

將三氟-甲磺酸5-氰基_6_氰基甲基硫基-4-丙基-啦啶-2-基酯（1.10 g，3.00 mmol)(見實例 1，方法B)及 4_N-boc-胺基-六氫°比°定（6 1 3 mg，3.00 mmol)懸浮於2 mL二氧雜環乙烧中。添加三乙胺（0.84 mL，6.0 mmol)。在 SmithSynthesizer™ (Personal Chemistry)中在100°C下將反應混合物加熱歷經2 小時。將反應混合物倒入水中，且藉由過濾來收集所得固體且將其風乾，以提供3-胺基- 6- (4-N-boc-胺基-六鼠^比咬-1 -基）-4-丙基-σ塞吩幷[2，3 -b] °比 σ定-2-碳猜（847 mg ’ 69%)。將上述腈（41 5 mg，1 ·0 mmol)懸浮於1 mL甲酸胺中。在 SmithSynthesizerTM (Personal Chemistry)中在 100°C 下將反應混合物加熱歷經1小時。將反應混合物倒入水中，且藉 96582.doc -63- 200524599 由過濾來收集所得固體且將其風乾。藉由急驟層析法（35 g 石夕膠管，50分鐘内在二氯甲烧中5-10% Me〇H ’ Rf=〇·2)純化粗產物，以產生作為黃色固體之N_[l-(4_胺基丙基-吡 σ定幷[3’，2’:4,5]σ塞吩幷[3,2-d]。密淀-7-基）-六氫°比°定-4-基]-甲醯胺（249 mg，67%)。將上述甲酸胺（249 mg，0.672 mmol)溶解於1 mL濃HC1 及 1 mL水中。在 SmithSynthesizerTM (Personal Chemistry) 中在60 °C下將反應混合物加熱歷經1小時。在真空中移除溶劑。自MeOH再結晶殘留物以產生黃色固體。在5 mL 2 Μ碳酸鈉溶液中攪拌此固體歷經6小時。藉由過濾來收集所得黃色固體，用水將其清洗且風乾以提供標題化合物 (98 mg，43%)。實例4 : 1-(4•胺基-9-丙基-吡啶幷[3’，2’：4,5】噻吩幷[3,2-(1】喊咬-7-基）-六氫°比咬之合成

將三氟-甲磺酸5_氰基-6-氰基甲基硫基-4-丙基/比啶-2-基酯（1.83 g，5.00 mmol)(見實例1，方法B)及1，4-二氧雜環乙烷-8-氮-螺[4.5]癸烷（0.66 mL，5.00 mmol)懸浮於 3 mL二氧雜環乙烷中。添加三乙胺（0·84 mL，6.0 mmol)。在 96582.doc -64- 200524599

SmithSynthesizer™ (Personal Chemistry)中在 1〇〇。〇下將反應混合物加熱歷經2小時。將反應混合物倒入水中，且藉由過濾來收集所得固體且自乙腈將其再結晶，以產生作為頁色固體之3-胺基-6-(l，4-二氧雜環乙烷-8-氮-螺[4.5]癸烷_ 8_基丙基-噻吩幷[2,3-b]吡啶-2-碳腈（1.57 g，88%)。在 SmithSynthesizerTM (Personal Chemistry)中在 18〇。〇下將上述之用氨飽和的腈（1：57 g，4·38 mm〇1)及曱醯胺（3瓜乙) 加熱歷經1小時。將此反應混合物倒入水中，且藉由過濾來收集所得固體且自Me〇H將其再結晶，以產生作為標褐色固體之7-(1，4-二氧雜環乙烧_8_氮-螺[45]癸烷_8_基）_9_丙基-吡啶幷[3·，2':4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶_4_基胺（113 g， 6 7 % ) 〇將上述胺（1·13 g，2.93 mmol)溶解於 3 mL 6 M HC1 中。在8〇°C下將溶液加熱歷經2小時。在冷卻至室溫後，藉由 =稀釋反應混合物且藉由碳酸鈉將其中和。藉由過渡來收集所得沈殿物且自E魏將其再結晶，以產生作為黃色固體之標題化合物（0.93 1 g，93%)。實例5 · 2-[1-(4_胺基|丙基·吡啶幷[3，，2，：4,5】噻吩幷 [3,2-d】嘧啶_7_基）_六氩吡啶基胺H•萘_丨_基-乙醇之合成 96582.d〇c -65- 200524599

在〇°C下將氰化三甲基矽烷（2.0 mL，15 mmol)逐滴添加至40 mL無水醚中之1-萘醛（1.0 mL，7.0 mmol)與蒙脫土K 10(0.50 g)之混合物。在室溫下攪拌歷經16小時後，藉由過濾來移除所得固體。在減壓下濃縮濾液以產生2.01 g作為白色固體之氰醇。將上述氰醇（2.01 g，8.00 mmol)溶解於30 mL無水THF 中。在0°C下在THF(1M，10·0 mL，10.0 mmol)中將此溶液添加至硼烷溶液中。在室溫下攪拌反應混合物歷經17小時。在藉由MeOH中止後，在真空中移除溶劑。將殘留物懸浮於醚中，且添加4 mL HCL/二氧雜環乙烷。經由吸力過濾來收集所得白色固體，藉由醚將其清洗，且在真空中將其乾燥以提供1.40 g胺基醇。將上述胺基醇（200 mg，0.586 mmol)及1-(4-胺基-9-丙基-吡啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-7-基）-六氫吡啶-4-酮 (實例 4)(200 mg，0.894 mmol)溶解於 10 mL 無水 DMF中。添加MP-棚氫化氰（375 mg，0.884 mmol)，隨後添加冰醋酸（0.3 mL)。搖晃此混合物歷經16小時。藉由過濾來移除 96582.doc •66- 200524599 树脂且藉由MeOH與一氣甲烧將其清洗。蒸發濾液。藉由2 μ 碳酸鈉溶液處理殘留物。藉由過濾來收集所得固體且自 MeOH/乙腈將其再結晶，以產生作為灰白色固體之標題化合物。產量·· 189 mg，63°/〇。實例6 : (S)-2_[l-(4-胺基-9_丙基比咬幷[3，，2，：4,5】嗟吩幷 [3,2-d】嘧啶-7_基）-六氫吡啶_4_基胺】_1_苯基_乙醇

將1-(4-胺基-9-丙基-吡啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-dh密唆_ 7-基）-六氫吼啶-4_酮（實例 4)(341 mg，1·〇〇 mmol)及（S)_2· 胺基小苯乙醇（142 mg，1.00 mmol)溶解於i〇 mL無水DMF 中。添加ΜΡ·硼氫化氰（〇·534 mg，1.20 mm〇i)，隨後添加 10滴冰醋酸。搖晃此混合物歷經16小時。藉由過濾來移除樹脂且藉由M e Ο Η與二氣甲烧將其清洗。蒸發濾液。藉由2 Μ碳酸鈉溶液處理殘留物。藉由過濾來收集所得固體且自 MeOH/乙腈將其再結晶，以產生作為灰白色固體之標題化合物（0.260 g，56%)。實例7 ·· 4-{2_[1_(4-胺基-9-丙基-吡啶幷[3，，2，：4,5】噻吩幷 [3,2-(1]嘧咬-7-基）-六氫。比咬-4-基胺】-1-經基-乙基}-苯甲醯胺之合成 96582.doc -67- 200524599

在〇°C下經1小時將氰化三甲基矽烷（25.0 mL，184 mmol) 添加至20 ML無水二乙醚中之甲基4-苯甲酸甲醯酯（15.00 g，90.46 mmol)溶液中。藉由過濾來移除所得固體。在真空中濃縮濾液以產生作為白色固體之三甲基矽烷保護之氰醇（24.05 g，100%) ° 將上述氰醇（23.96 g，90.97 mmol)溶解於4 mL無水THF 中。在0°C下將硼烷-THF複合物（100.0 mL，1 Μ，100.0 mmol)添加至此溶液中。在室溫下攪拌反應混合物歷經16 小時，將其冷卻至〇°C且接著藉由MeOH中止。在真空中移除溶劑且將殘留物溶解於最少量之EtOAc中。添加MeOH(6 M) 中的HC1且攪拌歷經15分鐘。藉由200 mL二乙醚稀釋此混合物。藉由過濾來收集所得白色固體，藉由二乙醚將其清洗且在真空中將其乾燥，產生了作為HC1鹽之18.87 g (90%)所需的胺基醇。將上述胺基醇HC1鹽（1.00 g，4.32 mmol)懸浮於氫氧化銨中且在不銹鋼壓力容器中在90 °C下將其加熱歷經3小 96582.doc •68- 200524599

時。在真空中移除溶劑。使用所得之游離鹼而未進一步純化。將1-(4-胺基-9-丙基-吡啶幷[3，，2，:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-7-基）-六氳吡啶-4-酮（實例4)(570 mg，1.67 mmol)及上述醯胺（300 mg，1.67 mmol)溶解於10 mL無水DMF中。添加MP-鄉氫化氰（〇·534 mg，1.20 mmol)，隨後添加〇.5 mL 冰醋酸。搖晃此混合物歷經16小時。藉由過濾來移除樹脂且藉由MeOH與二氣f烷將其清洗。蒸發濾液。藉由2 “碳酸鈉溶液處理殘留物。藉由過濾來收集所得固體且藉由急驟層析法（110 g Si02，10-20% EtOH/CH2Cl2 1% NH4〇H， 50 mL/min，100分鐘，以254 nm之UV偵測）將其純化，以產生作為黃色固體之標題化合物（0.360 g，49%)。實例8 · 1-(2,4-二胺基-9_丙基比咬幷[3’，2’：4,5】嗟吩幷[3,2· d】,咬_7_基）-六氫《比咬_4_醇之合成

在試管中混和3-胺基-6-(4-經基-六氫α比咬-1-基）_4_丙基_ σ塞吩幷[2,3-1>]0比°定-2-碳腈（316 mg ’ 1.00 rnol)(見實例2)與碳酸胍（3 60 mg，2 mmol)。將混合物加熱至熔體歷經15分鐘直至氣體放出停止。在冷卻至室溫後，藉由急驟層析法 (35 g石夕膠管，一氯甲烧中之1〇% MeOH，30 mL/min歷經 15分鐘，Rf=〇.25)純化混合物，以產生作為黃色固體之標題化合物（120 mg，33%)。實例9:1-(4-胺基-9_丙基-峨唆幷【3’，2，：4,5】嘆吩幷[32_ 96582.doc -69- 200524599 d】[l，2,3】三嗪-7-基）-六氫吡啶-4-酵之合成

將3-胺基- 6-(4-經基-六氫σ比σ定-1-基）-4 -丙基-嚷吩幷[2，3_ 13]0比°定-2-碳腈（316 111§，1.0〇111111〇1)(見實例2)溶解於51：〇11 (1.25 Μ)中之3 mL HC1中。在0°C下將亞硝酸異戊酯（0.42 mL， 3.0 mmol)添加至此溶液中。在兩小時内將反應混合物溫至室溫。藉由過濾來收集所得沈澱物且藉由MeOH將其清洗，以產生作為黃色固體之1-(4-氣-9_丙基-吡唆幷 [3，，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1][1，2,3]三嗪-7-基）_六氫。比啶_4_醇 (120 mg，35%)。在Parr鋼容器中在-78°C下，將上述固體（no mg，〇467 mmol)懸浮於3 mL二氧雜環乙烷及5 mL液氨中。接著，在

Pair壓力容器中在loot;下將該混合物加熱歷經2〇小時。在冷卻至-78°C後，打開該容器且允許將其緩慢溫至室溫。在真空中移除溶劑。藉由過濾來收集固體且藉由水將其清洗接著風乾。自EtOH再結晶粗產物以提供標題化合物（89 mg ， 55%)〇實例1〇 : 7-(4-胺基-六氫吡啶小基）_9_三氟甲基·吡啶幷 [3、2’：4,5】嗟吩幷[3,2-d】喊咬-4-基胺之合成 96582.doc -70- 200524599

將3-氣基-2,6_二氯-4-二氣甲基°比°定（482 mg ’ 2.00 mmol)溶解於10 mL無水EtOH中。在0°C下將4-N-boc-胺基六氫°比唆（40 1 mg，2.00 mmol)添加至此溶液中，隨後添加三乙胺（0.30 mL，2·2 mmol)。在0°C下授拌此混合物歷經1 小時。添加吳11基乙腈（1.2 mL，2.4 mmol)儲備溶液，隨後添加三乙胺（0.30 mL，2.2 mmol)。在80°C下將此反應混合物加熱歷經4小時。添加水且藉由過濾來收集所得固體，以產生黃色結晶產物（0.59 g，67%)。將上述黃色固體（500 mg，1.13 mmol)懸浮於用氨飽和的 3 mL甲醯胺中。在1 80°C下將此混合物加熱歷經2小時。在冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物，且藉由過濾來收集所得固體且自MeOH將其再結晶，以產生作為黃色結晶產物之N-[l-(4-胺基-9-三氟甲基比啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷 [3,2-d] σ密淀-7-基）-六氫σ比唆-4-基]-甲醯胺（288 mg， 64%) ° 將上述黃色甲酷胺（268 mg，0.676 mmol)溶解於3 mL 0%HC1中。在80°C下將此溶液力口熱歷經40分鐘。用水稀釋反應混合物且用碳酸鈉將其中和至pH值10。藉由過濾來收 96582.doc -71 - 200524599 以產生作為白色結晶集所得固體且自MeOH將其再結晶產物之標題化合物（171 mg，69%)。實例 11 : (S)-2_[l_(8-胺基 _4_ 丙基 _9_硫-1，7_ 二氮 _第_2 基）-六氫呢啶_4_基胺基】-1-苯基-乙醇之合成

經20分鐘將亞靖酸異戊酯逐滴添加至在油浸泡劑上在 100°C下被加熱之7 mL二碘甲烷中之3-胺基-6-(1,4-二氧雜環乙烷-8-氮-螺[4.5]癸烷-8-基）-4-丙基-噻吩幷[2,3-b]吡啶-2-碳腈（2.00 g，5.58 mmol)之經攪拌的溶液中。歷經額外一小時加熱混合物。冷卻混合物且在由Et〇Ac/己烷（1/99至 1/2梯度）所溶離之矽膠上將其直接分餾，以產生作為結晶固體之蛾代化合物（0.880 g，34%)。在90°C下’將上述之在氮下所攪拌之2 mL DMF及三乙胺（1 mL)中之峨代化合物（0·72 g，h53 mmol)、氣化雙三苯基膦纪（11)(0.019 g)、碘化銅⑴（〇〇i g)及三曱基矽烷基 96582.doc -72- 200524599 乙炔（0.4 mL)之混合物加熱歷經2小時。將混合物冷卻至室溫、藉由EtOAc/己烷將其稀釋、用水清洗、乾燥、過濾且蒸發。在矽膠（EtOAc/己烷5/95至3/1梯度）上分餾殘留物產生了作為油之乙炔產物（0.620 g，92%)。將氟化四丁銨（THF中1M，2.5 mL，2.5 mmol)添加至 THF(2 mL)中之上述石夕烧基化乙快（0.610 mg，1.39 mmol) 溶液中。在30分鐘後，用EtOAc稀釋混合物、用水清洗、乾燥，過濾、蒸發且使其通過由EtOAc/己烷/二氯甲烷 (1/1/2)所溶離之短石夕膠塞（silica gel plug)，以產生作為固體之乙炔產物（0.290 g，57%)。將含水氫氧化銨（28%-30%，4 mL)添加至4 mL二氧雜環乙烧中之上述乙炔化合物（0.210 g，0.57 1 mmol)之溶液中。在密封之螺帽厚的有壁試管中將混合物分為四等份。在100 °C下將混合物加熱歷經24小時。將混合物冷卻至室溫、將其組合且用EtOAc稀釋。用水清洗所得溶液、將其乾燥、過濾且蒸發。用二乙醚濕磨殘留物產生了作為藉由過濾而收集到之固體產物的縮酮（〇· 148 g，67%)。在100°C下在密封試管中在乙酸（1 mL)與濃HC1(0.5 mL) 之混合物中將上述縮酮（71 mg，1 8 mmol)加熱歷經2小時。將此混合物冷卻且接著將其添加至EtOAc與飽和的含水碳酸氫鈉之混合物中。將有機相分離、乾燥、過濾及蒸發以產生固體產物。在由EtOAc(0-3%)中之EtOH所溶離之短管柱矽膠上分餾固體產物，以在用二乙醚濕磨後產生作為固體產物之酮（43 mg，69%)。 96582.doc -73- 200524599 在室溫下攪拌具有硼氫化鈉氰（0.009 g)之0.5 mL EtOH 中之上述酮（18 mg，13 mmol)與（S)-2-胺基小苯基-乙醇之混合物歷經3小時。用氯甲醯稀釋此混合物、用水清洗、乾燥、過濾且蒸發。在用氣甲醯（0-5%)中之EtOH所溶離之鈍化鹼性氧化鋁上分餾殘留物產生了作為在用二乙醚濕磨時之固體的標題化合物（4 mg，48%)。生物特性分析藉由下文之檢定判定本發明之化合物對ΙΚΚα及IKK/3之抑制，該檢定藉由個別激酶量測ΙκΒα基質之磷酸化作用？該檢定中所用之酶為人類ΙΚΚ]3或ΙΚΚα之Ν-末端地旗標標簽的型式，且該基質為具有ΙκΒα之GST融合蛋白質（氨基酸 1-54)。反應混合物（60 /xl)含有 20 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2、100 mM NaCn、100 μΜ Na3V04、20 mM jS-甘油磷酸鹽、1 mM DTT、2% DMSO、250 nM ATP、0.4 nM [33P]ATP(比活性，3000 Ci/mmol)、ΙκΒα基質、IKK酶及測試化合物。反應混合物含有3.6 gg/ml ΙΚΚα 及 245 jug/ml ΙκΒα或 0·9 /ig/ml ΙΚΚ/3及 53 μ8/ιη1 ΙκΒα。藉由將ΙκΒα基質與ATP之溶液添加至含有IKK酶之聚丙稀培養盤而引發反應，該IKK酶已用測試化合物被預先培育了 5分鐘。接著，在25 °c下將反應混合物培育歷經1小時、將其置放於冰上且藉由添加150 μΐ 10%三氣乙酸及 5%磷酸氫二鈉中止。在混和後，將整個含量之中止的反應混合物轉移至預濕的Packard UniFilter過濾培養盤，使 96582.doc -74- 200524599 用 Packard Filtermate Harvester用 250 μΐ ddH2〇抽吸及清洗六次。接著將過濾培養盤風乾，補充40 /d Microscint 20閃燦流體，且使用Packard TopCount閃燦計數器量化”P標記之反應產物。以三倍連續稀釋來測試化合物，且達成酶活性之50%抑制（即IC50)之抑制劑濃度係得自使用SAS軟體（SAS Institute，Cary NC)之劑量回應曲線。將基於Hill方程之非線性回歸分析應用至百分比抑制對濃度數據。在所有狀況下，藉由HPLC核對化合物濃度。在對IKK/3抑制之檢定中評估了本發明之實施方式部分中之表1中之所有化合物且其具有10 μΜ或以下之IC5G。其亦對ΙΚΚα抑制而被評估且具有25 μΜ或以下之IC5〇。表2中之化合物具有用於IKK/3抑制之1 μΜ或以下之IC50。 96582.doc 75-

Claims

200524599 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體，

其中： R1為 (a) 苯基或選自吱喃基、σ塞吩基、°比σ定基、σ比嘻基、味唾基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個1取代， (b) 雜環基，其係選自1-六氫吼啶基、1-六氫吡嗪基、1-吡咯啶基及4-嗎啉基，視情況經一至兩個選自CN6烷基、-CC^Cu烷基、苯基、苯甲基、_OH及-C(O)雜芳基之基團取代，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、°比°定基及吼洛基， (c) Rb(CH2)mO-， (d) C3_6-環烷基， (e) C 3-6" 環烷基Ci_3烷基， (f) RbOCH2·， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， 96582.doc 200524599 ⑴Ci-6烧基， (j) Cw烷氧基， (lOCw烷硫基， ⑴Cw烷氧基匕_6烷氧基， (m) -CF3 5 (n) -CHO， (〇)-OCH2C02H， (p) -OS02CF3， (q) -N(Rc)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ; R2為 (&)01.6烷基_0(：(0)0：1_6烷氧基， (b) 羥基Cw烷基-， (c) 羥基Cu烷氧基-，視情況經-CCCOCu烷基取代’ (dKRc^RcONCu 烷氧基-， (eHRcXRcONCu烷基-， ⑴羥基CN6烷基胺基-， (gKRc^RcONCw 烷基胺基-， OOCw烷氧基(^_6烷基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自^六氫吡啶基、Ια 氫吼喚基、 4- 嗎琳基、 1 _ 苯氮酌基、卜 σ比洛咬基、苯二氮酌-1-基、1，4_二氮環庚烷-丨·基及2,5_二氮雙環 [2·2·1]庚烷_2_基，且視情況經一或兩個&取代， (J)雜環基（CH2)mO-，其中該雜環基係選自卜六氫。比啶 96582.doc 200524599 基、1 -六氫吡嗪基、嗎啉基及1 -吡咯啶基，視情況經Cw烷基取代， (k)Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)m〇-，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、味σ坐基、°比σ定基、σ5Ισ朵基及°比哈基， (m)雜芳基Cw烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、 σ塞吩基、味嗤基、ϋ比σ定基、吲σ朵基及咐洛基， (nhSCw烷基，或籲 (ohSCu 烷基 C(0)N(Re)(Rd); R3 為-N(Rc)(Rd); R4為氫或-NH2 ; Ra係選自Cw烷基、CU6烷氧基、羥基Ci-6烷基、鹵素、 -CN、-C02H、-C02CU烷基、-SCCOnC^烷基、_no2、 -OH、-CF3、-N(Re)(Rd)、-NHCCCONHCu 烷基、 -C(0)N(Rc)(Rd)及視情況經鹵素、CN6烷基、-CN或CN6烷氧基取代之苯基； _ Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、吼啶基、CN 6烷基、-CN、-COAu烷基、-C(0)N(Re)(Rd)、N02及 CN 6烧氧基之基團取代’或Rb為C3-6丨哀烧基、奈基、°比咬基、喹啉基及異喹啉基； Rc及Rd係獨立選自Η、CN6烷基、-CHCOCw烷基、-SC^Cu烷基、苯基、苯甲基、六氫a比啶基、苯乙基及 (ch3)3coc(o)-，且其中若Rc與Rd皆為CN6烷基，則其可視情況與其所連 96582.doc 200524599 結之氮一起形成4-7員環； Re係選自-OH、NHCHO、-〇(CH2)苯基、胺基、-CN、氧基 <02(^.6 烷基、-C02H、-C(0)N(Re)(Rd)、N(Rc)(Rd)、 -CH2N(Rc)(Rd)、-NHCH2C02H、-NHCH2CON(Rc)(Rd)、 -NHCOO苯甲基、CN6烧基、-C02苯甲基、經基Cw烷基、-CCCOCu 烷基 N(Re)(Rd)、-NHCC^Cu 烷基、 HOCH(Rg)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-SCOhCu 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基及吡咯啶基； Rf係選自CN6烷基、-(CHAwNHz、苯甲基或Rb ; 心為Cw烧基、芳基或選自苯基、萘基、咪嗤基、嗟吩基、噻唑基、吼啶基、嘧啶基、。比嗪基、苯幷噻吩基、苯幷噻唑基、吲哚基、苯幷咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯幷[1，3]二氧雜戊烯基、2,3-二氫基-苯幷[1，4]二氧基、1-氧基-1，3 -二氫基-異苯幷吱喃基、2,3 -二氫基-笨幷吱喃基、3_氧基_3,4-二氫基-2H-苯幷[1，4]噁嗪基及2-氧基-2,3-二氫基-苯幷呃嗤基之雜芳基， Rg視情況經一至三個選自鹵素、羥基、Cl_6烷基、苯甲基、Cw烷氧基、笨氧基、苯基胺基、羥基Ci 6烷基、_ CN、_C02H、-C02CN6 烷基、_N(Re)(Rd)、Ci 6 烷基 N(Rc)(Rd)、-CCCONdXRd)、-N〇2、-S(0)nCi 6 烷基及 _S(0)nN(Rc)(Rd)之Rh基團取代，或心為芳基或雜芳基，其係選自苯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呃唑基、噻 96582.doc -4- 200524599 苯幷π，3]二氧雜戊烯唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基基及喹啉基，或Rh為嗎啉基， -6烧基、C〗-6烷 _N(Rc)(Rd)及 Rh視情況經一至三個選自鹵素、羥基、Ci 氧基、-CN、_C〇2h、-C〇2Ci 6 烷基、 C(0)N(Re)(Rd)之&基團取代； m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 ρ為0、1、2或 3。 2 ·如請求項1之化合物，或JL醫蘿興μ ，尺，、面朱學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體，其中= R!為 ⑷苯基或選自吱喃基、嗟吩基、^定基m、㈣基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個1取代， (b)雜％基，其係選自1 _六氫吡啶基、丨_六氫吡嗪基、i _ 吡咯啶基及4-嗎啉基，視情況經一至兩個選自Ci 6烷基、-CC^Cw烷基、苯基、笨甲基、-〇11及-(：(〇)雜芳基之基團取代，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、呢σ定基及。比σ各基， ⑷Rb(CH2)m〇-， (d) C3_6-環烷基， (e) C3_6•環烷基Cw烷基， (f) RbOCH2-， 96582.doc 200524599 (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， (i) Ci.6烷基， ⑴CN8烷氧基， (lOCw烷硫基， (l) 。1_6烧氧基〇1.6烧氧基’

(m) -CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) _0S02CF3， (q) -N(Re)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ; R2為 (aWu烷基-OCCCOCu烷氧基， (b) 羥基CN6烷基-， (c) 羥基CN6烷氧基-，視情況經-CCCOCu烷基取代’ (dKRaRJNCu 烷氧基-， (eHRc^RcONCw 烷基-， ⑴羥基CN6烷基胺基-， (gKReKRcONCw 烷基胺基-， (h)CN6烷氧基Cw烷基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自1-六氫吡啶基、1-六氫吡嗪基、4-嗎啉基、1 -苯氮酌基、1 -吡咯啶基、本二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚院-1-基及2,5-二氮雙環 96582.doc 200524599 [2·2·1]庚烷-2-基，且視情況經一或兩個1取代， ⑴雜環基CH2〇-，其中該雜環基係選自丨_六氫吡啶基、 1-六氫批唤基、4-嗎琳基及卜比口各口定基，視情況經^ 烷基取代， (k)Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)mO-、其中該雜芳基係選自呋喃基、嗟吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (m)雜芳基Cw烷基胺基，其中該雜芳基係選自吱喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (nhSCu烷基，或 (ohSCu 烷基 C(0)N(Rc)(Rd); R3 為-N(Rc)(Rd); R4為氫或-nh2 ; Ra係選自Ci_6烧基、Cl·6烧氧基、經基C!_6烧基' 鹵素、 -CN、-C02H、-COzCu烷基、-SCOhCu烷基、_N02、-OH、-CF3、-N(Re)(Rd)、-NHC^C^NHCu烷基、 - C(0)N(Rc)(Rd)及視情況經鹵素、Cw烷基、-CN或CN6烷氧基取代之苯基； Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、"比啶基、Cw 烷基、-CN、-CC^Cu 烷基、-C(0)N(Re)(Rd)、N02 及 CU6 烷氧基之基團取代，或Rb為C3_6環烷基 '萘基、°比啶基、喹琳基及異啥琳基； Rc及Rd係獨立選自Η、Cu烷基、-0(0)(^6烷基、 -S02CU6烷基、苯基、苯甲基、六氫°比啶基、苯乙基及 96582.doc 200524599 (ch3)3coc(o)-; Re係選自-OH、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、-CN、氧基、-CC^Cu 烷基、-C02H、-C(0)N(Re)(Rd)、 -N(Rc)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、Cu烷基、-C02苯甲基、羥基 Cu烷基、-CCCOCw烷基 N(Re)(Rd)、-NHCC^Cu烷基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-SCCOnCu 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫σ比啶基、六氫 °比喚基、嗎琳基及σ比洛咬基； Rf係選自Cu烷基、、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2;且 Ρ為0、1、2或 3。 3.如請求項1之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體其中： R1為 (a) C1 ·6烧基， (b) C3-6-環烷基， (c) C3_6-環烷基CU3烷基烷氧基， (ejCw烧硫基， (f) -CF3，或 (g) -C(〇)NRcRd ； 96582.doc 200524599 R!為雜環基，其中該雜環係選自1-六氫吡啶基、1-六氫吡嗪基、4 -嗎琳基、1 -苯氮酌基、1 - σ比洛σ定基、苯二氮酌-1 -基、1，4-二氮環庚烷-1·基及2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基，且視情況經一或兩個Re取代， R3 為-NH2 ; R4為氫；且 Rc及Rd係獨立選自Η、Cw烷基、烷基、 -SO2C1-6烧基、苯基、苯甲基、六氫。比。定基、苯乙基及 (ch3)3coc(o)-; Re 係選自-OH、NHCHO、-〇(CH2)苯基、-CN、氧基 -COzCu烷基、-C02H、-C(0)N(Rc)(Rd)、N(Re)(Rd)、 -CH2N(Rc)(Rd)、-NHCOO 苯甲基、Cu 烷基、_C02 苯甲基、羥基 Cw 烷基、-(3(0)(^.6 烷基 N(Rc)(Rd)、-NHCOzCw 烧基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-SCCOnCw 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫啦啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基及吡咯啶基； Rf係選自CN6烷基、-(CHd^Nh、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2;且 ρ為0、1、2或 3。 4· 一種式（II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體， 96582.doc 200524599

其中： R1為 (a) 苯基或選自吱喃基、σ塞吩基、吼唆基、σ比洛基、咪。坐基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個Ra取代， (b) 雜環基，其係選自1 -六氫啦咬基、1 -六氫吨嗓基、1 -吡咯啶基及4-嗎啉基，視情況經一至兩選自CN6烷基、-COzCw烷基、苯基、苯甲基、-OH及-C(O)雜芳基之基團取代，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、。比σ定基及吼各基， (c) Rb(CH2)mO-， (d) C3_6-環烧基， (e) C3-6-i^ 烧基 Ci_3 烧基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， (i) CN6烷基， (j) 烷氧基， (k) CN8烷硫基， ⑴烷氧基CN6烷氧基， 96582.doc -10- 200524599 (m) -CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) -0S02CF3， (q) -N(Rc)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ； R2為 (a) Cu 烧基- 0C(0)Ci_6 烧氧基， (b) 羥基CN6烷基·， (c) 羥基Cw烷氧基-，視情況經-C(0)CN6烷基取代’ (dKRc^RcONCu 烷氧基-， ⑷（Rc)(Rd)NC 1-6 烷基_， σ)羥基cN6烷基胺基-， (gMRc^RcONCu烷基胺基-， (h)CN6烷氧基CN6烷基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自丨_六氫吡啶基、1-六氫吡嗪基、4-嗎啉基、1-苯氮酌基、1β吡咯啶基、笨二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷-丨_基及2,5-二氮雙環 [2·2·1]庚烷-2-基，且視情況經一或兩個取代， ⑴雜環基（CH2)mO-’其中該雜環基係選自卜六氫吡啶基、1-六氫吡嗪基、4-嗎啉基及丨_吡咯啶基，視情況經C 1 _ 6烧基取代， (k)Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)m〇-，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩 96582.doc • 11 - 200524599 基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡洛基， (m)雜芳基C"烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唾基、吼啶基、吲哚基及吡咯基， (W-SCw烷基，或 (〇)-SCb6 烷基 C(0)N(R4)(R5); R3為-N(Rc)(Rd); Ra係選自C"院基、CN6烷氧基、羥基Ci 6烧基、鹵素、 -CN、-C02H、-COWw 烷基、_s(〇)nCi 6 烷基、 -N02、-OH、-CF3、-N(Rc)(Rd)、_NHC(0)NHCl 6烷基、-C(0)N(Rc)(Rd)及視情況經鹵素、Cl_6烧基、-CN 或Ci _6烧氧基取代之苯基； Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、1 -萘基、c 1-6 烷基、_CN、-CC^Cu烷基、_C(0)N(Rc)(Rd)、NOACu 烷氧基之基團取代，或Rb為(：3_6環烷基； Rc及Rd係獨立選自Η、CN6烷基、-CCCOCu烷基、 -SC^Cu烧基、苯基、苯甲基、六氫α比σ定基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-，且其中若Rc與Rd皆為Cw烧基，則其可視情況與其所連結之氣一起形成4-7員環； Re係選自-OH、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、-CN、氧基烷基、-C02H、-C(〇)N(Re)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、 -CH2N(Rc)(Rd)、-NHCH2C02H、-NHCH2CON(Rc)(Rd)、 -NHCOO苯甲基、（^1_6烧基、-C〇2苯甲基、經基Ci-6烧基、-C(0)Cu 烧基 N(Re)(Rd)、-NHCO2C1-6 烧基、 96582.doc -12- 200524599 HOCH(Rg)CH2NH-、-NHC(〇)N(Rc)(Rd)、-SWnCw 烷基、（CH3)3C〇c(o)_、苯基、。比。定基、H2NCH(Rf)c(〇> 及-c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫吡啶基、六氫。比σ秦基、嗎琳基及各咬基； Rf係選自CN6烧基、、苯甲基或Rb ; 心為匸^烷基、芳基或雜芳基，其係選自苯基、萘基、咪峻基、嗟吩基、σ塞唾基、吼σ定基、喊σ定基、吼噪基、苯幷噻吩基、苯幷噻唑基、吲哚基、苯幷咪唑基、啥琳基、異喹啉基、苯幷[1，3]二氧雜戊烯基、2,3_二氫基-苯幷[1，4]二氧基、1-氧基_1，3_二氫基_異苯幷呋喃基、2,3_ 二氫基-苯幷呋喃基、3-氧基-3,4-二氫基-2Η-苯幷[1，4]噁嗪基及2·氧基-2,3-二氫基-苯幷呃唑基， Rg視情況經一至三個選自鹵素、羥基、Cl_6烷基、苯甲基、烷氧基、笨氧基、苯基胺基、羥基烷基、 -CN、-C02H、-CC^Cw烷基、-N(Re)(Rd)、Cl 6烷基 N(Rc)(Rd)、-C(0)N(Rc)(Rd)、-N02、-S(〇)nCi 6烷基及 -S(0)nN(Rc)(Rd)之心基團取代，或Rh為芳基或雜芳基，其係選自苯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呃唾基、嚷唑基、吼啶基、嘧啶基、吼嗪基、苯幷π，3]二氧雜戊烯基及噎琳基，或Rh為嗎琳基， Rh視情況經一至三個選自鹵素、經基、cN6烧基、q 6烧氧基、_CN、-C02H、_C〇2Ci_6 燒基、_N(Re)(Rd)及 _ C(0)N(Rc)(Rd)之氏基團取代； m為0或1 ; 96582.doc -13- 200524599 η為0、1或2 ;且 ρ為 0、1、2 或 3。 5. ’及其醫藥學上可接受之衍生如請求項4之式（II)化合物物，其中： Ri為 (a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個心取代， (b )雜ί衣基’其係選自1 -六氣σ比咬基、1 _六氮σ比0秦基、1 吡咯啶基及4-嗎啉基’視情況經一至兩個選自c 基、ΤΟΚυ烷基、苯基、苯甲基、-ΟΗ及-c(0)雜芳基之基團取代，其中該雜芳基係選自呋喃基、嚷％基、吡啶基及吡咯基， (c) Rb(CH2)mO-， (d) C3-6·環烧基， (e) C3_6-環烷基Cw烷基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， ⑴Cw烷基， ⑴Cw烷氧基， (k) C1.8烧硫基， (l) Ci_6烧氧基Ch6燒氧基， 96582.doc -14- 200524599 (m) -CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) -0S02CF3， (q) -N(Re)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ; R2為 (a) CU6烷基-OCCCOCu烷氧基， (b) 羥基Cw烷基-， (c) 羥基Cw烷氧基-，視情況經-(^(COCu烷基取代’ (dKRc^RcONCu 烷氧基-， (eKRaRJNCu 烷基-， (f)經基C 1.6烧基胺基-^ (gKReXRcONCu 烷基胺基-， (h)Ci-6烧氧基Ci_6院基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自卜六氫α比啶基、卜六氫°比嗪基、4-嗎啉基、苯氮酌基、；μ吡咯啶基、苯二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷-丨_基及2,5-二氮雙環 [2·2·1]庚烷-2-基，且視情況經一或兩個1取代， ⑴雜環基CH2〇-，其中該雜環基係選自卜六氫吡啶基、 1~、氫吡嗪基、4-嗎啉基及丨_吡咯啶基，視情況經ci 6 烷基取代， (k)Rb(CH2)m〇-， ⑴雜芳基(CH2)mO-，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩 965S2.doc 200524599 基、咪唾基、σ比咬基、叫丨ϋ朵基及σ比17各基， (m)雜芳基CN6烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、嗟吩基、咪唾基、σ定基、吲哚基及0比洛基， (W-SCw烷基，或 (o)-SCb6 烷基 C(0)N(R4)(R5); R3為-N(Rc)(Rd); Ra係選自Cw烷基、Cw烷氧基、羥基Cw烷基、鹵素、 -CN、-C02H、-CC^Cu烷基、-SCCOnCu烷基、-N02、 -OH、-CF3、-N(Rc)(Rd)、-NHCCCONHCu 烷基、 -C(0)N(Re)(Rd)及視情況經_素、Cw烷基、-CNSCw烷氧基取代之苯基； Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、卜萘基、Cw 烷基、-CN、-COzCw烷基、-C(0)N(Re)(Rd)、烷氧基之基團取代，或Rb為C3-6環烷基； Rc及Rd係獨立選自Η、C!.6烷基、-C(0)CN6烷基、 -S02CN6烷基、苯基、苯曱基、六氫吼啶基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-， Re係選自-OH、-NH2、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、 -CN、氧基、-C02Cb6烷基、-C02H、-C(0)N(Re)(Rd)、 -N(Re)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、-CH2OH、Cw烷基、-C02 苯曱基、羥基Cu烷基、-CCCOCu烷基N(Rc)(Rd)、-NHC02CU6 烷基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Re)(Rd)、-SCCOnCw烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、吡啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O)雜環基，其中該雜環基係選自六氫。比σ定基、六氫 96582.doc -16- 200524599 11比嗪基、嗎琳基及σ比洛σ定基； Rf係選自Cu烷基、、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 ρ為0、1、2或 3。 6.如請求項4之式（II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體，其中： · Ri為烷基， (b) CU4烷氧基， (c) C3_6-環烷基 (d) C3_6-環烷基(^·3烷基， (e) CN4烷硫基， (f) -CF3，或 (g) -C(0)NRcRd ；癟 R2為雜環基，其中該雜環係選自1-六氫。比啶基、l-六氫°比嗪基、4-嗎啉基、1-苯氮酌基、1-吡咯啶基、苯二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷-1-基及2,5-二氮雙環[2·2·1]庚烷-2-基，且視情況經一或兩個Re取代， R3 為-NH2 ;且 Rc及Rd係獨立選自Η、CN6烷基、-CCCOCu烷基、 -SC^C^烷基、苯基、苯甲基、六氫吡啶基、苯乙基及 96582.doc -17- 200524599 (CH3)3C0C(0).; Re係選自-OH、-NH2、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、 -CN、氧基、-CC^Cu 烷基、-C02H、-C(0)N(Re)(Rd)、 -N(Rc)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、-CH2OH、Cw烷基、-C02 苯甲基、羥基Cb6烷基、-0(0)(^.6烷基N(Rc)(Rd)、 -NHCOzCw烷基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-SCCOnCu 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、吼啶基、 H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O)雜環基，其中該雜環基係選自六氫。比σ定基、六氫17比嘹基、嗎琳基及σ比洛σ定基； Rf係選自Cw烷基、-(CHdwNHz、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 ρ為0、1、2或 3。 7. 一種式（III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體，

其中： Ri為 (a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、_峻基及苯幷呋喃基之雜芳基，視情況經一至兩個1取代， 96582.doc -18- 200524599 (b) 雜環基，其係選自1-六氫吡啶基、1-六氫吡嗪基、1-吡咯啶基及4-嗎啉基，視情況經一至兩個選自C!_6烷基、烷基、苯基、苯甲基、-OH及-C(O)雜芳基之基團取代，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基， (c) Rb(CH2)mO-， (d) C3_6-環烷基， (e) C3.6-環烷基C!.3烷基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， ⑴Cw烷基， (j) Cw烷氧基， (k) CN8烷硫基， ⑴CU6烷氧基Cw烷氧基， (m) -CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) -0S02CF3， (q) -N(Rc)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ； R2為 (a) Ci_6 烷基-OCCCOCu 烷氧基， (b) 羥基CN6烷基-， 96582.doc -19- 200524599 (C)羥基Cw烷氧基-，視情況烷基取代， (dKReXRJNCu 烷氧基-， (eKRaRdNCu 烷基-， (f) 基C 1 _ 6烧基胺基-， (gKRcOCRcONCu烷基胺基-， (WCw烷氧基cN6烷基胺基-, ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自丨_六氫峨啶基、卜六氲°比σ秦基、4 -嗎琳基、1 -苯氮酌基、a比τι各σ定基、笨二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷-丨_基及2,5-二氮雙環 [2·2·1]庚烧-2-基’且視情況經一或兩個Re取代， (j) 雜環基CH2〇-，其中該雜環基係選自ι_六氫吼σ定基、 1 -六氫吼σ秦基、4-嗎琳基及1 -σ比嘻σ定基，視情況經c丨_6 烷基取代， (k) Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)mO-，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唾基、°比σ定基、吲哚基及。比洛基， (m) 雜芳基c i -6烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (n) -SCu6烷基，或 (ohSC^ 烷基 C(0)N(Rc)(Rd); I為-N(Rc)(Rd); Ra係選自Cw烷基、cN6烷氧基、羥基Cw烷基、鹵素、 -CN、-C02H、-C02 Cw 烷基、-SCCOnCw 烷基、-N02、 -OH、-CF3、-N(Rc)(Rd)、-NHC(0)NHCb6 烷基、 96582.doc • 20- 200524599 -C(0)N(Rc)(Rd)及視情況經鹵素、Cw烷基、-CN或Cu烷氧基取代之苯基； Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、1-萘基、CN6 烷基、-CN、-COzCu烷基、-C(0)N(Re)(Rd)、N〇2&C1_6 烷氧基之基團取代，或Rb為C3_6環烷基； Rc及Rd係獨立選自Η、Ci_6烷基、-CCCOCu烷基、 -SOzCu烷基、苯基、苯甲基、六氫吡啶基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-，且其中若Rc與Rd皆為CN6烷基，則其可視情況與其所連結之氮一起形成4-7員環； Re係選自-OH、NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、-CN、氧基-COzCu 烷基、-C02H、-C(0)N(Rc)(Rd)、N(Rc)(Rd)、 -CH2N(Rc)(Rd)、_NHCH2C02H、-NHCH2CON(Rc)(Rd)、 -NHCOO苯甲基、C!-6烧基、-C02苯甲基、經基Cm烧基、-C(0)Ci-6 烧基 N(Re)(Rd)、-NHCO2C1-6 烧基、 HOCH(Rg)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-SCCOnCu 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、。比啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫°比啶基、六氫 °比σ秦基、嗎淋基及°比洛α定基； Rf係選自Ci-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯甲基或Rb ; Rg為Cw烷基、芳基或雜芳基，其係選自苯基、萘基、咪吐基、嘆吩基、σ塞唾基、°比σ定基、喊σ定基、°比嗓基、苯幷σ塞吩基、苯幷嗟σ坐基、H ϋ朵基、苯幷味唾基、啥淋基、異喹啉基、苯幷Π，3]二氧雜戊烯基、2,3-二氫基-苯 96582.doc -21 - 200524599 幷Π，4]一氧基、1-氧基-1，3-二氫基-異苯幷咬喃基、2,3-一氣基-本幷咬喃基、3 -氧基-3,4-二氮基-211-苯幷[1，4]。惡 σ秦基及2-氧基-2,3 -二氫基-苯幷呃σ坐基， Rg視情況經一至三個選自鹵素、羥基、C"烷基、苯甲基、Cw烷氧基、苯氧基、笨基胺基、羥基cN6烷基、 -CN、-C02H 烷基、-N(Re)(Rd)、Cl.6 烷基 N(Re)(Rd)、-C(0)N(Rc)(Rd)、_N〇2、-S(〇)nCi 6烷基及 -S(0)nN(Rc)(Rd)之心基團取代，或Rh為芳基或雜芳基，其係選自苯基、咪唑基、处唾基、售吩基、呃唑基、嗟唑基、吼啶基、嘧啶基、吨嗪基、苯幷二氧雜戊烯基及啥琳基，或Rh為嗎琳基， Rh視情況經一至三個選自！s素、羥基、CN6烷基、Cl_6烷氧基、-CN、-C02H、-C〇2ci 6 烷基、_N(Rc)(Rd)及 C(0)N(Rc)(Rd)之Ri基團取代； m為0或1 ; η為0、1或2 ;且 ρ為0、1、2或 3。 8·如請求項7之式（III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體，其中： R!為 (a) 笨基或選自吱喃基、嗟吩基、处σ定基、σ比洛基、咪唾基及苯幷咬喃基之雜芳基，視情況經一至兩個1取代， (b) 雜環基，其係選自1-六氫吡啶基、丨_六氫吡嗪基、 1- 96582.doc -22· 200524599 l兩個選自Ci_6烷 -OH及·(：（0)雜芳自咬喃基、σ塞吩吡咯啶基及4-嗎啉基，視情況經一；基、-CO2C1-5烧基、苯基、笨甲基、基之基團取代，其中該雜芳基係選基、吼σ定基及啦洛基， ⑷ Rb(CH2)mO-， (d) C3_6-環烷基， (e) C3.6-環烷基CN3烷基， (f) RbOCH2-， (g) Rb(CH2)mNH-， (h) Rb(CH2)p(CH=CH)m-， (i) Cw烷基， (j) 氧基， (l^Cw烷硫基， ⑴Cw烷氧基CN6烷氧基， (m) _CF3， (n) -CHO， (o) -OCH2C02H， (p) _0S02CF3， (q) -N(Rc)(Rd)，或 (r) -C(0)NRcRd ; R2為 (a) Ci_6 烷基-OCCCOCu 烷氧基， (b) 羥基Ci_6烷基-，烧基取代， (c) 羥基CN6烷氧基_，視情況經 96582.doc -23- 200524599 (dKRaRdNCu 烷氧基-， (eKRaRJNCw 烷基-， (f)羥基烷基胺基-， (gKReXRcONCu 烷基胺基-， (WCw烷氧基Ci_6烷基胺基-， ⑴雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自丨_六氫吨。定基、工六氫吡嗪基、4-嗎啉基、1 -苯氮酌基、^吡略。定烏苯二氮酌_1_基、Μ-二氮環庚烷基及2，弘二氮雙琴 [2.2.1]庚烧-2-基’且視情況經一或兩個&取代， ⑴雜環基CH2〇-，其中該雜環基係選自^六氫。比。定基、 1·六氫吸嗪基、4-嗎琳基及1-吡咯啶基，視情況經c 烧基取代， (k)Rb(CH2)mO-， ⑴雜芳基（CH2)mO-，其中該雜芳基係選自呋喃基、嘍吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (m)雜芳基Cw烷基胺基，其中該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基， (rO-SCu烧基，或 (ohsc^烧基c(o)n(r4)(r5); R3a_N(Rc)(Rd); Ra係選自Cl·6烧基、Ci_6烧氣基、經基ci6烧基、鹵素、 -CN、-C02H、-COzCu 烧基、.s(〇)nCi 6 烷基、-N〇2、 ^ OH、-CF3、-N(Rc)(Rd)、-NHC(〇)NHCl 6 烷基、 -C(〇)N(Re)(Rd)及視情況經 _ 素、c1-6烷基、-ClS^Cu烷 96582.doc -24- 200524599 氧基取代之苯基； Rb為苯基，其視情況經一或兩個選自鹵素、1-萘基、Cu 烷基、-CN、-C02Ci_6 烷基、_C(0)N(Rc)(Rd)、N02 及 Cw 烷氧基之基團取代，或Rb為C3_6環烷基； Rc及Rd係獨立選自Η、Ci_6烷基、-CCCOCu烷基、 -SOzCw烷基、苯基、苯甲基、六氫吡啶基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-; Re係選自-OH、-NH2、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、 -CN、氧基、-CC^C^烷基、-C02H、-C(0)N(Re)(Rd)、 -N(Rc)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、-CH2OH、CN6烷基、-C02 苯甲基、羥基Ci.6烷基、-qCOCu烷基N(Rc)(Rd)、 -NHCOzCw烷基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、 -SCCOnCu烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、吼啶基、 H2NCH(Rf)C(0)-及-C(O)雜環基，其中該雜環基係選自六氫σΛ σ定基、六氫σ比嗓基、嗎琳基及π比洛σ定基； Rf係選自CN6烷基、、苯基或苯甲基； m為0或1 ; η為0、1或2;且 ρ為0、1、2或 3。 9.如請求項8之式（III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體或互變異構體，其中： R1為 (a)C^6 烷基， (WCw烷氧基， 96582.doc -25- 200524599 (C)C3_6-環烧基， (d)C3-6_環烧基Ci_3燒基， (e^lCw烷硫基， (f) -CF3，或 (g) -C(0)NRcRd ； R2為雜環基，其中該雜環係選自1 -六氫啦啶基、1 -六氫处嗪基、4-嗎琳基、1-苯氮酌基、l-ϋ比T7各σ定基、苯二氮酌-1-基、1，4-二氮環庚烷-1-基及2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基’且視情況經一或兩個Re取代； R3 為-NH2 ;且 Rc及Rd係獨立選自Η、Ci.6烷基、-qCOCu烷基、 -8〇2〇1-6烧基、苯基、苯甲基、六氫11比。定基、苯乙基及 (CH3)3C0C(0)-； Re係選自-OH、-NH2、-NHCHO、-0(CH2)苯基、胺基、_CN、氧基、-C02CN6烷基、-C02H、-C(0)N(Re)(Rd)、 -N(Re)(Rd)、-CH2N(Rc)(Rd)、CH2OH、C!_6烷基、-C02苯甲基、羥基C!-6烷基、烷基N(Rc)(Rd)、-NHCOzCu 烷基、HOCH(Rb)CH2NH-、-NHC(0)N(Rc)(Rd)、-S(0)nCb6 烷基、（CH3)3C0C(0)-、苯基、u比啶基、H2NCH(Rf)C(0)-及-c(o)雜環基，其中該雜環基係選自六氫吼啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基及吡咯啶基； Rf係選自CN6烷基、-(CHOwNHz、苯基或苯甲基； m為0或1 ; 96582.doc -26- 200524599 η為0、1或2;且 ρ為0、1、2或3。 ίο. 一種化合物，其係選自：化合物編號名稱結構 1. 7-(4_甲基-[1，4]苯二氮酌小基)-9-丙基j比啶幷[3’，2’:4,5] 噻吩幷P，2-d]嘧啶-4-基胺广人工S NH2 /NJ 2. 7-(4-节氧基-六鼠atba定-1-基)-9-丙基-吼啶幷[3’，2，:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-4-基胺 (T0^ 3. N-[l-(4-胺基-9-丙基-σιίι*σ定幷 [3f，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-7-基)-六氫啦啶-4-基]-甲醯胺 0 r^N^N^S NH2 H 4. [1-(4-胺基-9-丙基-°比。定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-7-基)-六鼠啦唆-斗-基]-胺基甲酸节酉旨 9 xfeN 0〉广 N 人nAs NH2 H 5. 1-(4-胺基-9-丙基定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧啶-7-基)-六鼠°比°定-4-酉孚 xteN 人 M人 S NH2 96582.doc -27· 200524599 化合物編號名稱結構 6. N-[ 1-(4-胺基-9-丙基-α比σ定幷 [3’，2f:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-7-基)-六氮atb^-4-基]-甲石黃酿胺， 0 NH2 7 7_(4_胺基-六鼠°比°定-1-基)-9-丙基比啶幷[3’，2’··4,5]噻吩幷 [3,2-d]嘧啶-4-基胺 xfeN |^N人N人S NH2 h2n^^ 8 1-(4-胺基-9-丙基-°比11定幷 [3f，2f:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-7-基)-六氫0比淀-4-酮 p 人 Zs NH2 9 2-[1-(4-胺基-9·丙基-。比17定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-d] °密。定-7-基)-六鼠°比°定-4-基胺基]-1-奈_1-基-乙if· n j^V<N ό^α n s NH2 OH H 10. (S)-2-[ 1 -(4-胺基-9-丙基-吡啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1]嘧 °定-7-基)-六鼠啦淀-冬基胺基]小苯基-乙醇〇w〇人s" OH H 96582.doc 28- 200524599 化合物編號名稱結構 11. 4- {2-[ 1-(4-胺基_9-丙基-外匕口定幷[3’，2··4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧 °定-7-基)-六氮基胺基]-1-經基-乙基]苯甲酸胺〇 H2nA<Vnd，s OH H 12. 7-(4-胺基-六鼠°比°定-1-基)-9_ 三氟甲基-σ比啶幷[3'2’:4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶-4-基胺 χχ^Ν |^N 人 N人 S NH2 h2n^ 13. N-[l-(4-胺基-9-三氟甲基。比啶幷[3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1] 口密口定-了-基卜六氣啦咬^-基]- 甲醯胺十A XX^N 〇NH2 H 14. 1-(2,4_二胺基-9-丙基-^比。定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3，醇 xii nh2 15. 1-(4-胺基-9-丙基-11比11定幷 [3’，2’:4,5]噻吩幷[3,2-(1][1，2,3] 二嘻-7-基)_六氮吨唆-^-醉 [N=N jM^n 人 N人 S NH2 HO^ 96582.doc -29- 200524599 化合物編號 ~~--- 16. ΐ(8-胺基-4-丙二 ~~ 鼠-苐_2_基)-六氫σ比σ定_4_酮 0〇νΧ^Ννη2 17. (S)-2-[l-(8-5$^-4-1¾¾. 9-硫-1，7_二氮，g-2_基)—六氫吡啶斗基胺基Η _笨基-乙醇 —-—---1 及其醫藥學上可接受之衍生物。如請求項1 〇之化合物，其係選自： OH H ^^^J N-[l-(4-胺基-9-丙基-吡啶幷[3|，2，:4,5]噻吩幷 7·基）-六氫吡啶-4-基]-甲磺醯胺 ~d]嘧。定、 7-(4-胺基-六氫吡啶-1-基）-9-丙基·σ比啶幷 2,· 幷[3，2-dp密咬-4-基胺 ’5]塞吩 H4-胺基_9_丙基·吼咬幷[3，，2，:4,5]„塞吩幷[3,2__咬基）·六氫σ比咬-4-酮 2-[1-(4-胺基-9-丙基-°比口定幷[3’，2’:4,5]嘆吩幷[324]六 7_基）-六鼠。比17定-4-基胺基]-1-蔡-1-基-乙醇 ' (S)_2-[l-(4-胺基-9·丙基-。比 σ定幷[3’，2’:4,5]嗟吩幷[3 2 °定-7·基）-六氫。比咬-4-基胺基]-1-苯基-乙醇 ' 4 - {2-[1-(4 -胺基-9-丙基-°比 σ定幷[3’，2:4,5]嗟吩幷[3 2 q °定-7-基）-六氫σ比η定-4-基胺基]-1-經基-乙基}•苯甲酿月a 7-(4-胺基-六氫。比咬-1-基）-9-三氟甲基-。比σ定幷[3,之,· ，·4,5] 96582.doc -30- 200524599 σ塞吩幷[3,2-d]喷咬基胺 N-[l-(4-胺基·、二籲甲其终7 Α卜Γ 比°疋幷[3’，2’··4,5】售吩幷[3,2-dJ *疋7-基）、、虱吡啶_4_基]_甲醯胺，· 或其醫藥學上可接受之 9 共構體或互變里構艚。 12· —種醫藥組合物，豆八構體，、包括一醫樂有效量之如請求们至之化β物與一種或多種劑。予上了接文之載劑及/或佐其係用於製造用其用於製造用以 13. 一種如請求項1至η之化合物之用途以治療免疫失調症之藥物。 14· 一種如請求項1至u之化合物之用途治療發炎性病症之藥物。 15. 一種如請求項1至之化合物之用途，治療過敏性失調症之藥物。其用於製造用以 16. 17. 18. 19. 一種如請求項1至11之化合物之料，其用於製造用以 =疾病之_，該疾病係選自：慢性炎症、接觸性皮膚炎、乾癬、類風濕性關節炎、多發性硬化、丨型糖尿 :、:發炎性腸道疾病、格巴二氏綜合症、克羅恩氏症、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主疾病、全身性紅斑性狼瘡症、哮喘、慢性障礙性肺病（C〇PD)、成人呼吸窘迫綜合症（ARDS)、支氣管炎、結膜炎、皮膚炎及過敏性鼻炎。種如睛求項1至丨丨之化合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥物。種如請求項1至11之化合物之用途，其用於疫苗。種醫藥纟且合物，其包括一醫藥有效量之如請求項10之 96582.doc -31 - 200524599 化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 20· —種如請求項1〇之化合物之用途，其用於製造用以治療免疫失調症之藥物。 21. —種如請求項1〇之化合物之用途，其用於製造用以治療發炎性病症之藥物。 22. —種如睛求項丨〇之化合物之用途，其用於製造用以治療過敏性病症之藥物。 23. —種如請求項1〇之化合物之用途，其用於製造用以治療疾病之藥物，該疾病係選自：慢性炎症、接觸性皮膚炎、乾癖、類風濕性關節炎、多發性硬化、1型糖尿病、發炎性腸道疾病、格-巴二氏綜合症、克羅恩氏症、潰瘍性結腸炎症、哮喘、愣尤、移植物抗伯主疾病、全身性紅斑性狼瘡慢性障礙性肺病（COPD)、成人呼吸窘迫綜合症（ARDS)、支氣管炎、結膜炎、皮膚炎及過敏性鼻炎。其用於製造用以治療種如請求項10之化合物之用途癌症之藥物。

貝之化合物之用途，其用於疫苗。其係製造下列式（I)化合物，其中Ri、r2、R3 項1中所界定，該方法包括： 96582.doc -32- 200524599

在適當鹼（諸如嗎啉）之存在情況下，將帶有心之炔酸酯（諸如上文所示之甲酯IV)與2-氰基硫代乙醯胺反應，以提供疏基°比°定V ; 在適當鹼（諸如碳酸鉀）之存在情況下，將中間物V與2-溴乙醯胺反應，以產生酼基乙醯胺Via ; 在適當驗（諸如三乙胺）之存在情況下，將中間物Via與三氟曱磺醯基化試劑（諸如N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺）反應，以形成三氟甲烷磺酸酯Vila; 在適當鹼存在情況下，將中間物Vila與親核r2h反應’以提供中間物Villa ; 在催化量之酸（諸如冰醋酸）之存在情況下，於適當溶劑（諸如EtOH)中加熱中間物Villa與甲酸三乙酯，以提供比疋幷σ塞吩幷。密σ定S同IXa， 96582.doc -33- 200524599 將中間物IXa與適當氯化試劑（諸如磷醯氯）反應，以提供氯代中間物Xa ; 將中間物Xa與所需的胺-NH(Rc)(Rd)反應，較佳同時在一密封容器中加熱，以提供式（I)化合物（R3 = -NH(Rc) (Rd)，R4=H) 〇 96582.doc -34- 200524599 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(I) (Π)

Rr N (III) 96582.doc