TW200524578A

TW200524578A - Protease inhibitors

Info

Publication number: TW200524578A
Application number: TW093141198A
Authority: TW
Inventors: Syau-Lan Yang; Jen-Dar Wu; Feng-Yih Su; Chun-Wei Kuo; Wen-Chang Chen; Yibin Xiang; Ching Cheng Wang; Shao Ying Liao
Original assignee: Taigen Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2003-12-31
Filing date: 2004-12-29
Publication date: 2005-08-01
Also published as: US20050143319A1; US20080125375A1; WO2005066123A1; CN1922137A; EP1704142A4; EP1704142A1; US7304088B2; AU2004312547A1; CA2550515A1

Description

200524578 玫、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發0月係有關於一群新穎之可治療病毒感染的化合物及以該等化合物來治療病毒感染的方法。【先前技術】冠狀病毒（coronavirus)為病毒中的一科，其特點為在顯微鏡下觀察該病毒呈冠狀。冠狀病毒科成員可引起鼠類肝炎、豬類腸胃炎，以及鳥類及人類呼吸道感染。冠狀病毒最早是於1 937年由Beaudette與Hudson從雞的體内分離出來。1965年’ Tyrrell與Bynoe首例以培養的人類纖毛胚胎氣管細胞株在試管内繁殖出冠狀病毒。在目前超過三十系之已分離的冠狀病毒中，有三到四種可以感染人體。例如一種新出現的嚴重急性呼吸道症候群（severe acute respiratory syndrome，SARS)便與一種新的冠狀病毒有關（Ksiazeketal.，New England Journal Medicine，2003 3 48(20) : 1 95 3- 1966)。在2003年，此可危及性命的呼吸道疾病爆發全球性感染。目前各領域專家界正在努力尋找出可對抗嚴重急性呼吸道症候群病毒的疫苗及藥物。然而，因為安全上的考量，尋找進度稍嫌緩慢。因此，研發出可有效治療冠狀病毒傳染病，以及其他病毒的感染疾病之新藥，是有其必要性的。【發明内容】 3 200524578 本發明基於有關於一些類胜肽化合物（PePtide-like compound)可藉著有效抑制病毒蛋白酿（如冠狀病毒3CL蛋白酶（coronaviral 3CL proteases)、小核糖核酸病毒蛋白酶 (picornaviral proteases)或 C 翠肝炎病毒蛋白酶（hepatitis C v i r a 1 p r 〇 t e a s e s ))以治療病毒感染的意外發現。本發明之一目的，其特點在於一種治療病毒感染疾病之方法。該方法包括對亟需治療的患者施用一有效劑·量之化學式（I)之化合物：

化學式（I) 於本化學式中，X係為N(Ral)、Ο或CH2 ;或X及R2 與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2〇雜環烷基；其中Ral係為Η或CpCu烷基；R!係為H、CrCu 烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、C02Rbl、C(0)NRblRb2、C(0)-N(Rbl)-0Rb2、 C(S)Rbl、C(S)NRblRb2、S(0)Rbl、S02Rbl、S(0)NRblRb2、 S(0)-N(Rbl)-0Rb2、S02NRblRb2 或 S03Rbl ;其中每一 Rbi 與Rb2係分別為H、C1-C15院基、C3-C2G環烧基、C3-C2O 雜環院基、雜芳香基或芳香基；每一 R2與R3係分別為Η、 C1-C15烧基、C3-C2O環烧基、C3-C20雜環院基、雜芳香基、芳香基、0RC1、SRC1或NRciRC2 ;或X及r2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基； 4 200524578

Cl-Ci5 烷基、C3-C2g 環烷

環烷基、雜芳香基、芳香基、0Rdl或SRdi ;其中Rdi係為其中每一 Rcl與rc2係分別為Η、基、C：3-C2〇雜環烧基、雜芳香基 R10係分別為Η、鹵素基、 Η與Ci-C15烷基；及每一 R9與 CVC"烧基、C3-C2〇環烷基、c3-c2()雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rei 、 C02Rei 、 C(0)NRelRe2 . C(0)-N(Rel)-〇Re2、C⑻Rel、（:(s)NReiRe2、cn、N02、 S(0)Rei、S02Rei、S(0)NRelRe2、s(0)-N(Rel)-〇Re2、 S02NReiRe2、S03Rel、P〇(〇Rel)(〇Re2)、p〇(Rel)(Re2)、 PO(NRelRe2)(ORe3) 、 P〇(NRelRe2)(NRe3Re4) 、 C(0)-N(Rel)-NRe2Re3 或 C(S)-N(Rel)-NRe2Re3;或 R8 與 R10 一同形成C3-C20環烧基或C3-C20雜環烧基，或R9與Ri〇一同形成C3-C20環烷基或C3-C20雜環烷基；其中每一 Rel、 Re2、Re3與Re4係分別為Η、CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、 C3-C20雜環烷基、雜芳香基或芳香基；或Rel、Re2、Re3 與Re4其中任何兩者，連同與其鍵結之單或多個原子係為 C3-C2〇雜環烷基；及該病毒係為一種冠狀病毒或一種c型肝炎病毒。尤其是，本發明特點為一種藉著對一有需要之 200524578 患者施用一有效劑量之化學式（1)化合物，以治療受到一嚴重急性呼吸道症候群病毒、一人類冠狀病毒229E或C型肝炎病毒感染之方法。例如，可對遭受病毒（例如，嚴重急性坪吸道症候群病毒）感染的患者施用一種化學式⑴之化合物’其中X係為N(Ral)或〇;或X及兩者之一 R2與R3, 連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；R! 係為 Η、C(0)Rbl、C02Rbl、C(0)NRblRb2、C(S)NRblRb2

或s〇2Rbl ;每一 R2與R3係分別為h或CrCu烷基；或X 及R2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為 C3-C20雜環烷基；每一 R4與R5係分別為η或d-C15烷基； IU與汉7兩者之一係為經C3-C2〇雜環烷基取代後的Ci-Cis 烷基’及IU與R?兩者中之另一者係為H; R8係為Η;及每一與R10係分別為Η或C〇2Rel。在此化合物中，R6 與R7兩者之一可為

R2與兩者之一可為H，或選擇性地以彘素基、雜芳香基、芳香基、〇Rci、SRcl、〇C(〇)Rcl C02Rci ' C(0)NRc1rc2 . NRc1RC2 N(Rci)-C02Rc2 ' N(Rc1).C(0)Rc2 ^ N(Rc1)-C(0)-NRc2Rc3 ' N(Rci)-S02Rc2、S02Rcl 或〇-S〇2-Rcl 取代之 Ci-Ci5 烷基；或x及R2與R3兩者之一，連同與其鐽結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；其中rc3係為H、Cl_c15烷基、C3-C20 環跪基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基；及與 R5兩者之一可為Η或選擇性地經鹵素基、芳香基、〇Rfl、 SRfi、C02Rfi、C(0)NRflRf2、S02Rfl、s〇3Rfl 或 NRnRf2 200524578 取代後之Κ15烷基；其中每一 Rfl與Rf2可分別為Η、 CrCM烷基、c3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基。專有名詞「治療（treating)」意指對受到病毒感染，或有類似該病毒感染症狀，或體質易受到該病毒感染的患者施用本發明中一或多種化合物，使其產生如治癒、消除、改變、影響、改善或預防等的療效，或預防感染該病毒及其徵狀，或避免具有易受該病毒感染之傾向。專有名詞「一有效劑量（an effective amount)」意指提供患者一治療效果所需要的本發明中之一或多種化合物的劑量。專有名詞「烷基（alkyl)」意指一種飽和或不飽和、直鏈或支鏈且非芳香性的碳氫部分，例如-C Η 3、- C Η2 -、 -CH2-CH = CH-，或支鍵的-C3H7。專有名詞「環烷基 (eyeloalkyl)」意指一飽和或不飽和、非芳香性之環狀碳氫部分，例如環己基（cyclohexyl)或環己豨-3-基 (cyclohexen-3-yl)。專有名詞「雜環烧基（heterocycloalkyl)」意指一飽和或不飽和、非芳香性的、環狀部分上有至少一個雜原子，例如四氫ττ比喃基（4-tetrahydropyranyl)或4-p比喃基（4-pyranyl)。專有名詞「芳香基（aryl)」意指一碳氫部分上有一或多個芳香環。芳香基部分包括如苯基、苯撐 (phenylene)、審基（naphthyl)、蓁（naphthylene)、芘基 (pyrenyl)、蒽基（anthryl)，以及菲基（phenanthryl)。專有名詞「雜芳香基（he ter 〇 aryl)」意指含有一或多個其上具有至少一異原子之芳香環的部分。雜芳香基部分包括如呋喃 (furyl)、吹喃烯（furyiene)、芴基（fluorenyl)、p比略基 200524578 (pyrrolyl)、吩基（thienyl)、惡 σ坐基（oxazolyl)、喃嗤基 (imidazolyl)、違。坐（thiazolyl)、说唆基（pyridyl)、哺 σ定基 (pyrimidinyl) 、 ντ奎唾琳基（quinazolinyl) 、 ρ奎琳基 (quinolyl)、雜 ρ奎琳基（iSOqUinolyl)及叫嗓基（indolyl)。在此所提之烷基、環烷基、雜環烷基、芳香基及雜芳香基，除非另有說明，包括經取代及未經取代之部分。環烷基、雜環烷基、芳香基與雜芳香基上的取代基包括d-CM烷基、C2-C1G烯基、C2-C1()炔基、（：3-<：8環烷基、C5-C8環烯基、烷氧基、芳香基、芳香氧基、雜芳香基、雜芳香氧基、胺基、CVCw烷胺基、CVCm二烷胺基、芳香胺基、二芳香胺基、羥基酸、函素基、硫基、Cl-C1()烷硫基 (alkylthio)、芳香硫基（aryithi〇)、d-Cio 烷磺胺基 (aklylsulfonyl)、芳香磺胺基（aryl)、氰基（cyan〇)、氮基、醯基（acyl)、醯氧基（acyi〇xy)、羧基與羧酸酯。另一方面，烧基上的取代基包括除了烷基、c2-C1()烯基與 C2-C1G炔基以外的所有上述取代基。環烧基、雜環烷基、方香基與雜方香基也包括稠合官能基（fuse(J gr〇Up)。本發明之又一目的，其特點為一種在細胞中抑制一病毒蛋白酶（例如.冠狀病毒3CL蛋白酶或c型肝炎病毒蛋白酶）之方法。此方法包括使該細胞與一有效劑量之上述化學式（I)之化合物接觸。尤其是，本發明之特點在於一種抑制一嚴重急性呼吸道症候病毒3CL蛋白酶、一人類冠狀病毒22 9E蛋白酶或一 C型肝炎病毒蛋白酶的方法。本發明之又一目的，其特點為一種前述化學式（ι)之化 200524578 合物，除了 Ri係為H'Ci-Cu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbi、C02Rb2、 C(0)NRb3Rb4、C(0)-N(Rb3)-0Rb4、C(S)Rb3、C(S)NRb3Rb4、 S(0)Rb3、S02Rb3、S(0)NRb3Rb4、S(0)-N(Rb3)-0Rb4、 S02NRb3Rb4 或 S03Rb3;其中 Rbl 係為 H、C!-C15 烷基、C3-C20 環烷基、C3-C2〇雜環烷基、六元環雜芳香基、稠合雜芳香基、芳香基或NHC02Rb5; Rb2係為H、C3-C2〇環烷基、C?-C20 雜環烷基、芳香基、雜芳香基或選擇性地經齒素基、C3-C20 環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、ORb5、C02Rb5或 S(0)2Rb5取代後之Ci_C15烷基；及每一 Rb3與Rb4係分別為H、C1-C15烧基、C3-C20環烧基、C3-C20雜環烧基、雜芳香基或芳香基；Rb5為H'CU-Cu烷基、雜芳香基或芳香基。根據前述化學式（1)，上述化合物之子集為該些具有下述條件之化合物：其中X係為N(Ral);或X與R2及r3兩者之一，連同與其鍵結之早或多個原子係為C3-C20雜環院基；R,係為 H、C(0)Rbi、C02Rb2、C(0)NRblRb2、C(S)NRblRb2 或S02Rbi，其中Rbl係為H、芳香基或選擇性地經鹵素基、芳香基或NHCOzRb5取代後之Ci-C!5院基；及Rb2係為芳香基或選擇性地以齒素基取代後之Cl-Cl5烧基、ORbs或 C〇2Rb5 ;每一 R2與R3係分別為Η或選擇性地經ORcl、 C(0)-NRciRc2、NRciRC2、N(Rci)-C02Rc2、N(Rcl)-S02Rc2、〇-S〇2-RCl取代後之Cl-Cl5烧基；或X及尺2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2〇雜環烷基； 9 200524578 每一反4與係分別為Η或Ci_Ci5烧基，R6與R7兩者之一係為經C3-C2〇雜環烷基取代後之Ci-C〗5烷基，以及R6 與R7兩者中之另一者係為h;rs係為Η;及每一 R9與Ri〇係分別為Η或CC^Rei。在這些化合物中’ R6與R7兩者之

'/'dNH 一可為H2 :及R4與R5兩者之一可為Η，或選擇性地經芳香基取代後之C1 - C1 5烧基。本發明之又一目的，其特點為一前述化學式（I)之化合物，除了 Ri係為H、Ci-Ci5烧基、C3-C2〇環烧基、c3-C2〇雜環烧基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、c〇2Rb2、 C(0)NRb2Rb3、C(0)-N(Rb2)-〇Rb3、C(S)Rb2、C(S)NRb2Rb3、 S(0)Rb2、SO2FU2、S(0)NRb2Rb3、S(0)-N(Rb2)-〇Rb3、 S02NRb2Rb3 或 S03Rb2;其中 Rbl 係為烷基、C3-C20 環烧基、C3_C2〇雜環烧基、芳香基、六元環雜芳香基或稠合雜芳香基；以及每一 Rb2與Rb3係分別為Η、CrCis烷基、C3_C2〇環烧基、C3_C2〇雜環烧基、芳香基或雜芳香基；及R2與R3兩者之一係為經鹵素基、ORcl、SRC1、C02Rcl、 0C(0)RC1、C(0)NRciRc2、S02Rcl、0-S02-Rcl、NRciRc2、 N(Rci)-C(0)RC2 、N(Rcl)-C02Rc2 、n(Rc1)-S02Rc2 、 N(Rcl)-C(0)-N(Rc2Rc3)取代後之 Cl-Cl5 烷基；R2 及 r3 兩者中之另一者係為H、C丨-c15烷基、C3-C20環烷基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基、芳香基、0Rcl、SRC1或NReiRc2 ; 其中每一 Rcl、Rc2、與Rc3係分別為H、Ci_Ci5烷基、C3-C2〇環烧基、C3_C2〇雜環烧基、雜芳香基或芳香基。 10 200524578 再次參fl?、則述化學式（I) ’上述化合物之子集合為其中χ 係為N(Rai)或0，或X及與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2g雜環烧基；I係為C02Rb2 , 其中Rb2係為經芳香基取代後之烷基；r2與r3兩者之一係為經 ORcl、SRcl、0C(0)Rcl、C02Rcl、C(0)NRclRc2、S02Rcl、 0-S02-Rcl、NRclRc2、N(Rcl)-C(0)Rc2、N(Rcl)-C〇2Rc2、 N(Rcl)-S02RC2、N(Rci)-C(0)-N(Rc2Rc3)取代後之烷基，以及R2與R3兩者中之另一者係為H;或x及1^2與 R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20 雜環烷基；每一 R4與R5係分別為Η或d-Cu烷基；R6 與R?兩者之一係為經Cs-Cm雜環烷基取代後之Cl-C15烷基，以及R6與R7兩者中之另一者係為Η ; R8係為Η ;以及每一 R9 與 Rio 係分別為 Η、CN、C(0)Rei、C02Rel 或 C(0)NRelRe2 ;或R9與R10 —同形成c3-C20雜環烷基。在〇這些化合物中’R6與R«7兩者之一可為 H2 :及R4與 R5兩者之一可為Η或選擇性地經芳香基、c3-C2〇環烷基、 ORfl、SRn、NRfiRf2 或 C(0)NRflRf2 取代後之 Ci-C15 烷基；其中每一 Rfl與Rf2分別為Η、（：丨-(：15烷基、C3-C2〇環烷基、 C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基。本發明之又一目的，其特點在於一前述化學式（I)之化合物，除了其中Ri係為H、CpCu烷基、c3-C2〇環烷基、 C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、（:〇2Rb2、 C(0)NRb2Rb3、C(〇)-N(Rb2)-〇Rb3、c(S)Rb2、C(S)NRb2Rb3、 200524578 S(0)Rb2、S〇2Rb2、S(0)NRb2Rb3、S(0)-N(Rb2)-〇Rb3、 S〇2NRb2Rb3 或 S03Rb2;其中 Rbl 係為 H、C”Ci5 烧基、C3-C20 環烧基、C3_C2〇雜環烧基、芳香基、六元環雜芳香基或稠合雜芳香基；及每一 Rb2與Rb3分別為H'CVCm烷基、 C3_C2〇環院基、c：3-C2〇雜環烧基、芳香基或雜芳香基；R4 與R5兩者之一係為經鹵素基、〇Rdl、SRdl、C02Rdl、 C(0)NR(iiRd2、S02Rdi、S03Rdl 或 NRdlRd2 取代後之 d-Ci5

烷基；R4與R5兩者中之另一者係為H、鹵素基、（^-<：15 烷基、Cs-Cw環烷基、CrCw雜環烷基、雜芳香基或芳香基；其中每一 Rdi與Rd2分別為Η、C^-Cm烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基；r8係為Η、鹵素基、C1-C15烧基、C3-C20環烧基、C3-C20雜環烧基、雜芳香基、芳香基、ORei或SRel ;其中Rel係為Η與烷基；及每一 ^與尺…分別為Η、鹵素基'Ci-Cu烷基、 C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、 C(0)Rn、C02Rfl、C(0)NRflRf2、C(0)-N(Rfl)-0Rf2、 C(S)Rfl、C(S)NRflRf2、CN、NO2、S(0)Rfi、S02Rfl、 S(0)NRflRf2、S(0)-N(Rfi)-0Rf2、S02NRflRf2、S03Rfl、 PO(ORfi)(ORf2) 、 PO(Rfi)(Rf2) 、 P〇(NRfiRf2)(〇Rf3)、 PO(NRflRf2)(NRf3Rf4) 、 C(0)-N(Rfi )-NRf2Rn 或 C(S)-N(Rn)-NRf2Rf3 ;或 Rs 與 Rio 一同形成 C3-C2〇環烷基或C3-C2〇雜環烷基；或R9與Rio —同形成C3-C20環烧基或C3-C2〇雜環烷基；其中每一 Rfi、Rf2、Rf3與Rf4分別為 Η、Ci-Cu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烧基、雜芳 12 200524578 香基或方香基；或Rn、Rf2、Rn與Rf4其中任何兩者，連同與其鍵結之輩十々认〇 ^ 或夕個原子係為C3_C2〇雜環烧基。

回到前述彳卜風i A 予式（I)，上述化合物之子集合為其中x #

為 N(Ral)或〇 ; 。甘 A 1係為C〇2Rb2，，、中Rb2係為經芳香基取代後之烧基；备—^ . 今一尺2與R3分別為Η或選擇性地經芳香美取代後之 C 。曰土 1 15燒基；R4與R5兩者之一係為經SRdl或 C(0)NRdiRd2 取^ β ^ «. 代後之C1-C15炫基’以及尺4與R5兩者中之另者係為H ; R6與R7兩者之一係為經C3_C2〇雜環烷、 Ci-C!5燒基，以及R0與R7兩者中之另一者係為H, R8係為H;以及每一 R9與Ri〇係分別為η或c〇2Rfi。在這些化合物中，R6與R7兩者之一可為

本發明之再一目的，其特點為一種治療病毒感染之方法。此方法包括對一有需要的患者施用一有效劑量之後述化學式（II)化合物： R1、 N Η R5 r6

化學式（II) 本化學式中，X係為N(Ral)、O或CH2 ;或X及R2與R3 兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；其中Rai係為11或Ci-Cu烷基；R!係為H、CrCu 烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、C02Rbl、C(0)NRblRb2、C(0)-N(Rbl)-0Rb2、 13 200524578 C(S)Rbi、C(S)NRbiRb2、S(0)Rbi、S〇2Rbi、S(0)NRbiRb2、 S(〇)-N(Rbl)-ORb2、S02NRblRb2 或 S03Rbl ;其中每一 Rbl 與Rb2係分別為H、CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基或芳香基；、每一 R2與R3分別為Η、

Cl-Ci5烧基、C3-C2O環烧基、C3-C20雜環烧基、雜芳香基、务香基、ORci、SRci或NRciRC2 ;或X及R2與r3兩者之一’連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；其中每一 Rci與Rc2係分別為Η、烷基、C3-C20環烷基、CrCM雜環烷基、雜芳香基或芳香基；每一尺4與r5 係分別為Η、鹵素基、烷基、C3-C20環烷基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基或芳香基；及尺6、尺7與三者之一係為經CyC：2。雜環烷基、雜芳香基或芳香基取代後之 C1-C15院基；及其他各自獨立的、R7與R8係為Η、鹵素基、Κ15烷基、C3-C2G環烷基、C3-C2Q雜環烷基、雜芳香基、芳香基、〇Rdl、SRdl、c(0)Rdl、C02Rdi、C(0)NRdlRd2 或C(〇)-N(Rdl)_〇Rd2 ;其中各自獨立的Rdi與Rd2係為H、 ci-c15燒基、C3-C2g環烷基、c3-c2()雜環烷基、雜芳香基或芳香基；及該病毒係為一種冠狀病毒或一種C型肝炎病毒。尤其是，本發明其特點在於為一種藉由對一有需要之患者施用一有效劑量之前述化學式（II)化合物，以治療嚴重急性呼吸道症候群病毒、人類冠狀病毒229E或C型肝炎病毒之感染的方法。 14 200524578 例如，可對受到一病毒（例如嚴重急性呼吸道症候群病毒）感染的患者施用一前述化學式（II)化合物，其_此化合物上之X係為N(Ral)或〇 ; R!係為C02Rbl，其中Rbl係為經芳香基取代後之烷基；每一 R2與R3係分別為Η或選擇性地經芳香基、ORcl、C〇2Rci、N(Rcl)-C(0)Rc2 或 0C(0)-NRelRe2取代後之烷基；每一 1^4與r5係分別為Η或C 1 - C 15烧基；R6係為經C3 - C2 〇雜環燒基取代後之C〗-C15烷基；R7係為Η ;與R8係為C(0)Rdi、C02Rdl、 C(0)NRdlRd2或選擇性地經鹵素或〇H取代後之CpC15烧

基。在這些化合物中，與R7兩者之一可為 n2 。本發明再一目的，其特點在於一種藉著使一細胞與一有效劑量之前述化學式（II)化合物接觸，以達到抑制細胞中之病毒蛋白酶（如一冠狀病毒3CL蛋白酶或一 c型肝炎病毒蛋白酶）的方法。本發明其特點尤其是在於一種抑制嚴重急性呼吸道症候群病毒3CL蛋白酶、人類冠狀病毒229E 蛋白酶或C型肝炎病毒蛋白酶之方法。本發明再一目的之特點在於一種前述化學式之化合物。本發明仍再一目的，其特點在於一種治療受到小核糖核酸病毒（例如一腸病毒或一鼻病毒）感染之方法。治療方法包括對一有需要之患者施用一有效劑量之化學式（I)或化學式（II)之化合物。本發明仍再一目的，其特點在於一種抑制細胞中小核 15 200524578 糖核酸病毒蛋白酶（如一腸病毒蛋白酶或一鼻病毒3C蛋白酶）的方法。此方法包括使一細胞與一有效劑量之化學式（I) 或化學式（II)之化合物接觸。再還明發本於在點特其的合合化化 II)類 (II醇式該學將化再列，下物原合還化括類包醇法一方成

此形合以錯啶物（pyridine sulfurtrioxide)存在下與 Ph3P = COOR 反應

PiHN 以生成一化學式（IV)化合物： δ (IV)，其中Pi係為一胺基保護基；P2係為一羰基保護基；及R係為CrC! 5 烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基。在化學式（III)與（IV)中，P!可為第三丁氧羰基 (t-butoxycarbonyl, B0C) 、苯曱氧幾基 (benzyloxycarbonyl)、乙酿基、苯幾基（phenylcarbonyl)或三烷基矽基（trialkylsilyl) ; P2可為Ci-C15烷基；以及R可為Ci-Cu烷基。尤其是，此化學合成法可更包括移除化學式（IV)化合物之胺基保護基P丨，以形成一第一去保護反應中間體，之後以P3HN-CH(R5)-COOH還原該中間體，生成化學式（V)化 16 200524578

合物·· R5 H 0 (V)，其中P3係為一胺基保護基，及 R5係為Η、鹵素基、CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基或芳香基。此方法可更包括移除化學式（V)化合物之胺基保護基P3，以生成一第二去保護反應中間體，之後以RiHN-CH(R2)-COOH還原該中間體，.生成

為H、Ci-Cu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、C02Rbl、C(0)NRblRb2、 C(0)-N(Rbl)-0Rb2、C(S)Rbl、C(S)NRblRb2、S(0)Rbl、 S02Rbi、S(0)NRblRb2、S(0)-N(Rbl)-0Rb2、S02NRblRb2 或 S03Rbl ;其中每一 Rbi與Rb2係分別為H、CrCu烷基、 C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基芳香基；以及 R2係為Η、CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、ORcl、SRcl或NRc1Rc2 ;或X及r2 與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3_C：2〇雜環烷基；其中每一 Rcl與Rc2係分別為Η、Ci-Cu烷基、 C3-C2〇環烷基、c3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基。在化學式（V)與（VI)中，P3可為第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、乙醯基、苯羰基或三烷基；P2可為C1-C15烷基；以及R 可為Ci-C15烷基。 17 200524578 或者，前述之化學合成法可更包括移除化學式（1¥)化。第一去保護反應中間體’ 物之胺基保護基p 1，以形成一及使第一去保護反應中間體與化學式（VII)化合物

_ (VII)發生反應，以生成化學式（VI)化合物·

(VI)，其中 Ri 係為 H、Cl-Cl5 烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C20雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(〇)Rbl C02Rbl、C(〇)NRblRb2、C(0)-N(Rbl)-〇Rb2、C(S)Rbi、 C(S)NRblRb2、S(0)Rbl、S02Rbi、S(〇)NRblRb2、 S(0)-N(Rbi)-〇Rb2、S02NRblRb2 或 SC^Rbi，其中每一 Rbl 與Rb2係分別為H、Ci-Cu烷基、C3-C2〇環烧基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基或芳香基；R2係為H、Cl-C 15燒基、 C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、0Rci、 SRci或NRclRc2 ;或X及R2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；其中每一 Rci與 RC2係分別為Η、CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2G雜環烷基、雜芳香基或芳香基；以及R5係為H、鹵素基、C〗-C15 烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基。此外，此化學合成法可更包括移除化學式（IV)化合物上胺基保護基P 1，以形成第一去保護反應中間體’然後使第 18 200524578 一去保護反應中間體與化學式（VIII)化合物：

(VIII)發生反應，其中η係為1、2或3; P4係為一胺基保護基；以及R5係為Η、鹵素基、C1-C15烧基、C3-C20環烧基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基；之後移除化學

式（IX)化合物 P4。化學式（IX)化合物可更進一步與Ri’COOH或Ri’COCl

反應，以生成化學式（X)化合物中R〗’係為H、Ci-Ci5烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基或〇Rbl; 1^為H、Ci-Ci5烷基、 C3-C2〇環烧基、C3-C2〇雜環烧基、雜芳香基或芳香基。在化學式（VIII)、（IX)與（χ)中，P4可為第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、乙醯基、苯羰基或三烷基；及r可為d-Cu烷基。此外，本發明包含一藥學組合物，其包括至少一有效劑量之前述化合物以及一藥學上可接受的載體。本發明之化合物包括化合物本身及其鹽類型態、前驅藥物及適當的溶劑化物。以鹽類為例，可由一陰離子與本發明化合物上帶正電荷基團（例如胺基）所形成。適合的陰離子包括氣化物、溴化物、硪化物、硫酸鹽、硝酸鹽、填 19 200524578 酉夂鹽、才予檬酸鹽（cirate)、曱基續酸鹽（methanesulfonate)、二氟醋醆鹽（trifluoroacetate)及醋酸鹽。且鹽類亦可由一陽離子與本發明化合物上帶負電荷基團（例如羧酸基）所形成。些適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、舞離子及種如四甲基氣化銨離子（tetramethylammoniumion) 的錄基離子。前驅藥物包括如酯類及其他藥學上可接受的衍生物，其在施用於患者後，可以提供本發明之活性化合物。溶劑化物意指一本發明之活性化合物與一藥學上可接受之溶劑所形成之錯合物。藥學上可接受之溶劑之範例包括如水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯（ethylacetate)、醋酸及乙醇胺（ethanolamine)。一種包含一或多種用來治療病毒感染之前述化合物的組合物以，以及使用該組合物來製造用於上述治療之藥物的應用，亦為本發明所涵蓋。本發明一或多個實施例詳細闡明如下。本發明其他特點、目標及優點清楚顯示於下列說明及申請專利範圍中。【實施方式】本發明中化合物1 · 1 45結構，詳細列舉如下： 20 200524578 Η

Compound 1

Compound 3

H

Compound 7

Compound 6

Compound 8

21 200524578

HN 上CrCH Λ

3

Compound 14 〇丫 NH2

Compound 19

Compound 18 Η

Compound 20 22 200524578

Compound 23

Compound 24

Compound 25

H

Compound 29

Compound 26

Compound 28

23 200524578

Compound 31 Η

Compound 33

Compound 32

Compound 34

〇 0=S-CH^

Compound 35

H

Compound 37 Compound 38

Compound 39 Compound 40 24 200524578

Compound 42

Compound 41 Η

H

Compound 45

H

Compound 49

H

Compound 50 25 200524578

Compound 51 Compound 52

Compound 58

Compound 57

H

26 200524578

ΝΗ〇

Η

Compound 64

Compound 65

Compound 66

Compound 67

Compound 68

27 200524578

〇

Compound 69

Compound 70

H3C

N H 〇

CH3 -CH

NH

〇^CH3 CH3 ch3 Compound 71

N* H 〇〇、人

CH3 ° -CH

H S、,

O./CH,

H

、CH3 Compound 72 NH〇

Compound 74 rCH3

H3C OH 0 Y H 〇〇r〇人 Υ〇η3 ch3

Compound 75

HNT Η 〇 \ Η 〇

CH3 Compound 77

Compound 76

Compound 78 28 200524578

Compound 81

Compound 82

Compound 86

Compound 85 〇3l

ah3h2c^x 人 Compound 87 H 〇 CH3 Compound 88

H

29 200524578

Compound 91

Compound 92 Η

H

Compound 93

Compound 95

H

Compound 97

Compound 96

Compound 98 30 200524578

Compound 101

Compound 100

Compound 102

Compound 103

H

O^CH Compound 104 3

H

Compound 105

Compound 106

H

Compound 107 ch3 h

Compound 108 31 200524578 Η

Η

Compound 109

Compound 110 Η

Η

Compound 112

Compound 111

Compound 113 Η

Compound 114 Η

Compound 115 Η

Η

Ν r ch3 Compound 117

Compound 116

Compound 118 32 200524578 Η

Compound 120

Compound 119

Ο Compound 121

Compound 122

H3C沿 ° ^ Compound 123

H - N

CH3 O

Compound 124

Compound 125

Compound 126

Compound 127 H3VCC&3

Compound 128 33 200524578

Compound 131

Compound 132

Compound 133

H

Compound 135

Compound 136

Compound 137

H

34 200524578

Compound 139 Compound 140 Η

H

Compound 141

Compound 143

H

前述化合物可由所屬領域的技術人員熟知之方法製備。例如，下列製程 I-IV描述例證化合物之基本合成路徑。在這些製程中Ri、Ri’、R2與R5之代表意義，如同前述發明總覽所定義。該化合物的詳細製備方法，詳述於實 35 200524578 施例1 -1 4 5中。製程I :

BrCH2CN intermediate 3 intermediate 4

Ο Ο intermediate 2

intermediate 5 1) DeBoc

2) Peptide coupling BocHN BocHN^COOH

intermediate 6

Rs

製程II :

36 200524578 製程III : Η Η

R，is alkyl 37 200524578 製程IV :

YisO，CH2,orNR Z is F or Cl 如同製程I所示，首先可以第三丁氧羰基與甲基來保護 L -絶氨酸（L-glutamicacid)。受保護的 L -越氨酸（反應中間 38 200524578 體1)隨後可與溴乙腈（1^1*01110&061：01^1*丨1幻反應，進行一閉環作用以形成一含有五元環内醯胺（lactam)之胺基酸衍生物 (反應中間體3)。反應中間體3隨後可被轉換為一個含有一額外雙鍵之反應中間體5。如此形成的反應中間體5可依序與兩胺基酸衍生物結合，以製備出化學式（I)之化合物。亦可使用除製程I所顯示之試劑以外的試劑。例如，前述反應中間體5在與一胺基酸反應以製備出化學式中X 為氧的化學式（I)化合物之前，可先與含有羥基的酸結合。如同製程 II所示，反應中間體 5可與一含有毗咯酮 (p y r r ο 1 i d i η ο n e)部分之胺基酸衍生物結合，以形成特定化學式（IX)之化合物。如此得到的化合物可作更進一步修改，例如藉由與酸或醯氣（acyl chloride)反應，以得到化學式（X)之化合物。如同製程III所示，反應中間體5經水解後形成一種酸，並隨後與〇，〜二曱基經胺（〇，]^-(11111611171-hydroxylamine)反應以形成一種酿胺類。此醯胺類可依序與兩胺基酸衍生物作用，又或是與一種二胜肽衍生物形成特定的化學式（I)之化合物。經此方法所得到的化合物，可更進一步與格林試劑（Grignard reagent)試劑反應，以形成其他的化學式（I)之化合物。如同製程IV所示，前述反應中間體3也可依序與兩胺基酸衍生物（或與一種二胜肽衍生物）反應形成化學式（1)之化合物。所得之化合物可被更進一步還原成醇類化物或被氧化為酸。此醇類化合物可更進一步齒素化而形成齒化物 39 200524578 或被氧化形成醛類。此醛類化合物可隨後進行或威狄格反應（Wittig reaction) 或加成-消去反應 (addition-elimination)，以形成特定的化學式（II)之化合物。上述的酸可進行如S旨化反應（ester fi cation reaction)、格林反應（Grignard reaction)或醯胺化反應（amidation reactions)以形成化學式（II)之化合物。依前述方法合成的化合物，可採用已知如管柱色層分析（column chromatography)、高壓液相色層分析法（High Pressure Liquid Chromatography，HPLC)或再結晶等方法加以純化。本發明中其他化合物可使用其它適合的起始物，隨後以揭露於本文中之合成路徑及/或其他為所屬領域的技術人員熟知的合成方法來製備之。前述方法也可額外地包括不論是在此特別說明之步驟之前或之後的步驟，以增加或移除合適的保護基，以便最大量地合成出本發明之合成物。此外多種合成步驟也可以代替的次序或排列進行，以合成所希望得到的化合物。該些用於合成適當的本發明化合物之合成化學轉換方法及保護基團之方法（保護與去保護）均為習知技藝者所熟悉，如以下文獻例中所序述之方法如：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1 989) ； T.W. Greene and P.G.M. Wuts,

Protective Groupsin Organic Synthesis, 2ndEd., JohnWiley and Sons(1991) ; L.Fieser and M.Fieser， Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and 40 200524578 S ο n s (1 9 9 4)，與 l · P a q u e 11 e，e d ·，E n c y c 1 〇 p e d i a 〇 f R e a g e n t s for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1 995)以及之後的版本e 在此所提及之化合物可以包含一非芳香性雙鍵及一或多個的不對稱中心。因此，它們可為消旋化物（racemates) 或消旋混合物（racemic mixture)、單一鏡像異構物 (enantiomer)、個別非鏡像異構物（diastere〇mer)、非鏡像異構物混合物以及順、反式異構物等形式存在。所有前述異構物存在形式皆為可列入考量。也包括在本發明中的一目的是，一藥學組合物包括至少一種有效劑量之上述化合物，以及一藥學上可接受載體°更進一步’本發明涵蓋一種對受到冠狀病毒感染的患者施用一有效劑量之一或多種本發明化合物之方法。所屬領域的技術人員均熟知有效劑量會隨著所欲治療疾病的型態、施藥途徑、賦形劑的使用以及與其它治療方法共同實行之可能性而有所調整。為了要實行本發明中之方法，可採以非口服性、口服、鼻用、直腸’或口腔等方式來施用含有一或多個本發明化合物的一組合物。這裡所用專有名詞「非口服性 (parenteral)」意4曰皮下、皮内、靜脈内、肌肉、關節内、動脈内、滑液内、胸骨内、膜内、病部位内（intralesi〇nal)，或顱腔内等注射，以及任何合適的注入技術。無菌之可/主射組合物可為一溶液或懸浮在無毒性非口服稀釋劑或溶劑之懸浮液，如在1，3 - 丁二醇 41 200524578 (l，3-Butanediol)之溶液。可採用的可接受之多種媒介劑為甘露醇（mannitol)、水、Ringer，s試劑及等滲壓氯溶液。此外固定油常被用來做為溶劑或懸浮介質（例如之甘油或甘油二g旨）。如油酸（〇 1 e丨c a c丨& )及其甘油衍生的醋肪酸對注射劑的製備有助益，且天然的藥學上可油，如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙基化形然。這些油溶液或懸浮液也可包含一長鏈醇類稀釋劑散劑、羧曱基纖維素（carboxymethyl cellul〇se)或類似政劑。其匕常用的介面活性劑，如Tweens或Spans或類似的乳化劑或生物可利用性增強劑，亦常作為製造上可接受之固體、液體或其它可用來製備目標的劑形口服組合物可為任何口服劑型，包括膠囊、片劑化液和含水懸浮液、分散液和溶液。在膠囊劑型中，的載體包括乳糖和玉米粉。通常也可加入如硬酯 (magnesium stearate)等潤滑劑。口服用膠囊常用的稀包括乳糖和乾玉米粉。當含水之懸浮液或乳化劑以口式服用時，其活性成分可懸浮或溶解於一與乳化或懸結合的油相中。如果需要，可以加入一些甜味劑、加或色劑。可由藥物配方熟知的技術製備一鼻用喷霧或吸入合物。例如該種組合物可如同生理食鹽水中的溶液之來製備’並可使用笨甲醇（benZylalc〇hol)或其它可增物可利用性之適合保存劑、吸收促進劑、氟碳化物，或其它為所屬領域所熟知的溶解劑或分散劑。亦可以及溶化鈉合成物等用的態亦或分的分其它藥學〇、乳常用酸鎂釋劑服形浮劑味劑式組形式強生乂及/ 栓劑 42 200524578 方式由直腸施用含有一或多個本發明之化合物的組合物。藥學組合物之載體必須為「可接受（a c c e p t a b 1 e)」係指是與組合物中活性成分相容（更合適的是，可以穩定該活性成分），且不會傷害接受治療之患、者的身心。一或多個溶解劑可被當成藥學賦形劑使用，來傳送本發明之化合物。其它載體包括如膠體氧化矽（colloidal silicon oxide)、硬醋酸鎂、纖維素（cellulose)、硫酸月桂酸鈉（s〇dium laurylsulfate)，以及黃色色素 D&CYellow#10。本發明之化合物其治療病毒感染的有效性，可採用一體外（hv/iro)檢驗（參考下列實施例146)做初步篩檢，之後再由動物實驗及臨床試驗加以確認之。其它方法對所屬技術領域中具有通常知識者來說亦為顯而易見。以下之特定實施例，僅作為解說性實例，並無任何限制本發明其餘披露部分之意。相信在沒有更進一步的詳述下，熟習該技術領域者可根據文中敘述，將本發明做最完全的利用。所有在此引用之參考文獻於此處全文那參考。 f施例1 :化合物1之製備在冰浴條件下，將2,4,6-三甲基苯磺醯氣（TMSC1，190 毫升（mL)，4.4當量）緩慢地加入一攪拌均勻的L-麩氨酸 (50.0克（g)，1當量·）之曱醇懸浮溶液（MeOH，11〇〇毫升， 0.3M)中。待加入完畢後，移除冰浴並讓反應進行一整夜，直到薄膜層析分析（TLC)顯示反應物已完全轉換為止。之後將三乙銨（Et3N，306毫升，6·5當量）與二碳酸二叔丁酯 43 200524578 ((Boc)20，82克，1.1當量）依序加入前述反應混合液中。隨後攪拌該反應混合液直到薄膜層析分析顯示欲保護之基團完全受到保護為止。在減壓條件下移除溶劑，之後殘餘物以矽藻土（c elite)過濾，並以Et20洗滌。合併過濾出之有機層並濃縮之。生成的粗產物以矽膠管柱色層分析法 (silica gel column chromatography)加以純化之，以生成一油性反應中間體 1 ，N-Boc-L-( + )_楚氨酸二曱酯 (N-Boc-L-( + )-glutamic acid dimethyl ester) (8 8 克， 95%)： 1HNMR(CDC13)61.40(s,9H), 1.91(m,lH), 2.14(m,2H), 2.37(m，2H)，3.64(s，3H)，3.70(s, 3H), 4.29(br，s，1H) 〇 ESI-MS (M + H十)=276。在-78QC氮氣環境下，逐滴加入六甲基二矽疊氮鋰 (lithium hexamethyldisilazide)(2.2 當量）之四氫 tr矢 v南（THF， 250毫升）溶液於反應中間體1(20克，1當量）之四氫呋喃 (5 0毫升）溶液中。生成之混合溶液在-7 8。C繼續攪拌1 · 5 小時。以冷浴將溫度維持在-70°C下，將溴乙腈（13克，1.5 當量）在1小時期間内逐滴加入至前述溶液中。在-7 8 ° C下再混合攪拌反應混合液1 -2小時，並以薄膜層析分析法確認起始物已消失。隨後該反應溶液與已預冷之曱醇（1 〇毫升）混合攪拌10分鐘來淬冷之。使用已預冷之醋酸/四氫呋喃溶液（9毫升HOAc/60毫升THF)來淬冷生成的甲氧基化物。再混合攪拌10分鐘後，移除冷浴，改為水浴。使此反應混合液升溫至0 土 5。C後，將其倒入置於含有鹽水（1 〇克 NaCl的1〇〇亳升水溶液）之1公升容積的抽出器（extrac〇〇 44 200524578 中。分離該有機層且濃縮之，以生成一種棕黑色油。將石夕膠（25克）以及一氯曱烧（methylene chloride)(60毫升）力口入到旋轉濃縮瓶中，並在不加熱與非真空條件下進行旋轉濃縮1小時。隨後過濾殘餘之混濁液，並以另一批次的二氣甲烧（1 0 0毫升）加以洗條之。收集淡椋色過渡物，且濃縮並以矽膠管柱色層分析法純化之，以生成反應中間體2 (i 9 克）’ 2-第二丁氧幾基-胺基-4-氰曱基-戍二酸二曱棊g旨 (2-tert-butoxycarbonyl_amino_4_cyanomethyl-pentanedi〇ic acid dimethyl ester)。bNMR (CDC13) δ 1.42 (s，9H)， 2.10-2.17 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s，3H)，4.32-4.49 (m，1H)，5.12 (d，J = 6.0Hz，lH)。ESI-MS (M + H + ) = 315 〇將反應中間體2(10克）溶解於乙酸（即醋酸HOAc，240 毫升）中並與10%鉑/碳（Pd/C，20克）在氫氣（70 psi)條件下搖晃反應兩天。混合液以矽藻土過濾後，使過濾物在減壓下進行蒸發，並使殘餘物在甲基第四丁基醚（methyl tert-butyl ether)中反覆蒸發，最後得到一淡粉紅色固體。將此粗產物溶解在四氫吱喃中，然後將三乙基銨（20毫升）加入於該溶液中。生成之混合液在 60QC下混合攪拌一整夜。在反應中加入額外的水（H20, 50毫升），以達到淬冷之目的。分離出該有機層，並將水溶液層更進一步以二氯曱烷萃取之。合併所得之有機層，經濃縮後，以矽膠管柱色層分析法純化之，以生成反應中間體3，2-第三丁氧羰基-胺基 3-(2- 氧 -ττ比洛 -3 - 基）-丙酸甲酉旨 45 200524578 (3,2-tert-butoxycarbonylamino-3- (2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-propionic acid methyl ester) o iHNMR (CDCI3) δ 1.37 (s，9H)，1.75- 1.80 (m，2H)，2.04-2.09 (m，lH)，2.39-2.42 (m，lH)，3.25-3.29 (m，2H)，3.67 (s，3H)，4.23-4.26(m，lH)， 5.47 (d，J = 8.0Hz，lH)，6.29 (s，lH)。ESI-MS(M + H + ) = 287。將反應中間體3(6.0克，18.4毫莫耳（mmol))溶解於冰浴圍繞之四氫呋喃（200毫升）中，之後再加入2.0M硼氫化鐘/四氫吱喃（LiBHU/THF，46毫升，5.0當量）。移除冰浴並在室溫下混合授掉該混合液2小時。於該混合液中依序加入水（2 00毫升）、乙酸乙酯（200毫升）及MgS04(400克）。在移除MgS04後，以乙酸乙酯萃取水溶液層。合併並濃縮所得之有機層後，生成白色反應中間體4固體[2-羥基 -1-(2-氧-毗咯-3-基甲基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 ([2-hydroxy -1 - (2-oxo-pyrrolidi n-3- ylmethyl)-ethyl]- carbamic acid ter1>butylester)(5.2 克，95%)〇ESI-MS(M + H + ) =259 ° 將三乙基胺（triethylamine，Et3N)(0.7毫升）加入於一反應中間體4(0.59克，2.28毫莫耳，1當量）之甲基亞颯 (methylsulfoxide)(10.5毫升）溶液中。所得溶液以冰浴冷卻到15°C，之後加入三氧化硫-吡啶錯合物（1·8克，5當量）。於周遭溫度下攪拌該反應溶液1小時。隨後於該反應溶液中加入（乙氧羰基亞甲基三苯基卜正膦磷 ((Carboethoxymethylenetriphenyl)-phosphorane) (2.4 克，3 當量·）並在周遭溫度下繼續反應3小時。之後以飽和鹽水 46 200524578 淬冷（150毫升），並以乙酸乙酯萃取（3χ5〇毫升）之。合併所得之有機層’以無水MgSCU乾燥、過濾及濃縮之，產生一種暗紅色油。隨後以管柱色層分析法（5 〇%乙酸乙酯的己烧溶液）來純化該油’以產生白色反應中間體5固體，4 -第二丁氧幾胺基- 5- (2 -氧-〃比嘻-3 -基）-戊晞2酸乙基酯 (4-tert-tert- butoxy carbonyl-amino-5-(2.〇x〇.pyrrolidin- 3-yl)pent-2- enoic acid ethyl ester) (0·34 克，45.7%)。 ^NMR (C D C13) δ 1.21 (t, 3H，J = 7.2), 1.36(s, 9H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.66-1.79 (m,lH), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 3.26-3.29 (m,2H), 4.10 (q, 2H, J = 6.9), 4.27 (s, br, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 7.5), 5.87 (d, 1H, J = 15.6), 6.78 (dd， 1H，J=15.3，J = 5.4)，6.98 (s，br，1H) o ESI-MS(M + H + ) = 577。將反應中間體5(100毫克（mg)，〇·3毫莫耳）加入於含鹽酸（HC1)的 1，4-二氧己烧（l，4-dioxane)(4.0M，3 毫升）溶液中，並在室溫下攪拌此溶液30分鐘。藉著移除ι，4-二氧己烷來濃縮所生成之溶液。之後將二氣甲烷（CH2C12, 3毫升）加入所得殘餘物中，並使溶液冷卻至〇-5°C。隨後加入N-甲基嗎淋（N-Methylmorpholine)(0.13毫升，4當量），並攪拌混合液10分鐘以形成溶液（a)。使Boc-L-Leu-OH(71毫克，〇·3毫莫耳）與1，1-乙基-3-(3-二曱胺丙基）碳化二亞胺 (l，l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide， EDC， 70 亳克，1.2 當量）及含 N-羥基苯並三氮唑 (N-hydroxybenzotriazole，HOBt，50 毫克，1.2 當量）之二氣 47 200524578 甲烧/谷液混合。授拌該混合液2 〇分鐘，以形成溶液。將’谷液（a)加入溶液（b)中，並使此混合液於室溫中攪拌2 小時。在反應殘餘物中加入鹽水（25毫升），並以乙酸乙酯萃取（3x15毫升）之。合併所得之有機層，並以無水MgS〇4 乾燥、過濾並濃縮之。隨後，以瞬間管柱層析法（flash column chromatography)(3%甲醇於二氣甲烷中）純化該殘餘物’以產生白色反應中間體6固體，4-(2-第三丁氧羰胺基-4-曱基-戊醇胺）-5-(2-氧-说咯-3-基）-戊-2-烯酸乙基酯 (4-(2_tert_butoxycarbonylamino_4_methyl_penta no yl amino) -5-(2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-pent-2-enoic acid ethyl ester)。 !HNMR (CDC13) δ 0.94 (d，6H, J = 5.1Hz), 1.26(t, 3H, J = 7.2Hz), 1.43 (s, 9H), 1.66-1.73 (m, 5H), 2.41 (brs, 1H), 3.33 (d52H, J = 8.1Hz), 4.16 (q, 2H, J = 6.9Hz), 4.58 (br, s, 1H)，5.03 (br，s，1H)，5.9 (d，1H，J = 15.6Hz)，6.82 (dd，1H， J=15.3Hz，5·1Ηζ)，7.50 (br，s，1H)。ESI-MS (M + H + )= 440 ° 產率為60%之反應中間體7(化合物6)係由2-苯曱氧基胺-3-第三丁氧-丁酸（2-benzyloxycarbonyl-amino-3-tert- butoxy-butyric acid)與反應中間體6經類似前段所述步驟製備而成。 ^NMR (CDC13) δ 0.94-0.98 (m5 6H), 1.07 (d, 3H, J = 6.3)，1.27 (s，9H)，1.66-1.73 (m，5H)，2.21-2.50 (m，2H)， 3.20-3.30 (m，2H)，4.16 (q，2H，J = 6.9Hz)，4.42 (br，s，1H)， 4.58 (br，s，1H)，5.10 (s，2H)，5.9 (d，1H，J=15.6Hz)，6.82 48 200524578 (dd，1H，J=15.3Hz，5.1Hz)，7.2-7.34 (m，4H)，7·60 (d，1H， J = 7.5Hz)。ESI-MS (M + H + ) = 631。化合物 1 的製備是以反應中間體 7與三氟乙酸 (trifluoroaceticacid)(2 毫升）反應作用而得。1H NMR (CDC13) δ 0.89-0.93 (m， 6H)， 1.13-1.15 (m， 3H)， 1.22-1.27 (m，3H)，1 · 5 5 -1 · 7 6 (m，4H)，1 · 9 5 - 2 (m，1 H)， 2.03-2.46 (m5 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 3H), 4.33 (br s， 1H)，4.54-4.56 (br s，2H)，5.07 (s，2H)， 5.84-5.94 (d, 1H, J=15.9 Hz), 6.03-6.06 (d, J= 7.2 Hz), 6.76-6.83 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 5.4 Hz), 7.31 (br s, 5H), 8.02 (br s，1H). ESI-MS (M + H + ) = 575。實施例2 :化合物2之製備化合物2採用與實施例1中類似之方法製備而成。 ]H NMR (CDC13) δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.24-7.3 8 (m，5H)，6.78 (dd，J = 15，2.7 Hz，1H)，5.98 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.2 Hz，1H)，5.07 (s，2H)，4.60-4.78 (m，1H)，4.43-4.53 (m， 2H)，4.21-4.38 (m， 1H)，4.17 (q，J = 5.1 Hz，2H)， 3.82-3.8 8 (m，1H)，3.40-3.71 (m，2H)，3.29 (m，2H)， 1.40-2.11 (m，5H)，1.25 (t，J = 5.1 Hz)，0.90 (br s，6H)。 ESI-MS (M + H + ) = 561。實施例3 :化合物3之製備 49 200524578 化合物3採用與實施例1中類似之方法製備而成。 lU NMR(CDC13) 5 0.91(s, br, 6H), 1.27(t, 3H, J = 6.0), 1.60-1.66(m, 5H), 1.97-2.44(m, 7H), 3.26(m, 2H), 4.17(q, 2H, J = 6.9), 4.24(m, 1H), 4.60(m, 1H), 5.06(s, 2H), 5.92(d, 1HJ=15.3), 6.12-6.18(m, 2H), 6.62-6.70(m, 1H), 6.83(dd, 1H, J = 15.3, 5.), 7.31(s, br, 5H), 7.56(m, 1H), 8.01(m, 1H) 〇 ESI-MS (M + Na + ) = 623.9。實施例4 :化合物4之製備化合物4採用與實施例1中類似之方法製備而成。 NMR (CDC13) δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 15, 5.4 Hz, 1H), 5.89 (m, 4H), 5.09 (m, 2H), 4.40-4.68 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.03-2.51 (m, 2H), 1.50-2.03 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.69 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (d，J = 6·0 Hz, 3H)。 ESI-MS(M + H + ) = 659。實施例5 :化合物5之製備化合物5採用與實施例1中類似之方法製備而成。 lH NMR (CD3OD) δ 0.86-1.04 (m, 6H), 1.23 (s, br, 3H), 1.60-1.71 (m, 6H), 2.06-2.85 (m, 6H), 3.38 (m, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 50 200524578 5.13 (s，2H)，5.91 (d，1H, J = 15.9), 6.82 (dd，1H，J = 15.9, 4.7)，7.27-7.54 (m，5H)。 ESI-MS (M + H + ) = 5 89。實施例6 :化合物6之製備化合物6採用與製備實施例1中之反應中間體7相同之方法製備而成。 lR NMR (CDC13) δ 0.94-0.98 (m, 6H), 1.07 (d, 3H, J = 6.3), 1.27 (s, 9H), 1.66-1.73 (m, 5H), 2.21-2.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 4.42 (br, s5 1H), 4.58 (br, s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.9 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 15.3 Hz, 5.1 Hz), 7.2-7.34 (m, 4H), 7.60 (d，1H，J = 7.5 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 631。實施例7 :化合物7之製備化合物7採用與實施例1中類似之方法製備而成。 !H NMR (CDCI3) δ 0.86-0.87 (d5 6H, J = 4.2), 1.09 (s, 9H), 1.18-1.22 (t, 3H, J = 7.2), 1.66 (m5 5H), 2.30 (s, br, 2H), 3.21-3.24 (d, 2H, J = 7.2), 3.35-3.40 (t, 1H, J = 6.6), 3.74-3.76 (d5 1H, J = 6.9), 4.10 (q, 2H, J = 7.2), 4.16 (s, br, 1H)，4.51 (s，br，2H)，5.03-5.05 (d，2H，J = 4.8)，5.64-5.65 (d，1H，J=1 5.9), 6.72-6.77 (dd, 1H，J = 4.5), 6.93-6.96 (d， 1H，J = 6.9)，7.28 (s，br，5H)，7.60 (s，br, 1H)。 51 200524578 ESI-MS (M + H + ) = 616。實施例8 :化合物8之製備化合物8採用與實施例1中類似之方法製備而成。 ]H NMR (CDC13 )δ 7.74((1, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 10H), 7.05 (d，J = 8.5 Hz, 1H)，6.80 (dd, J = 15.5，5.5 Hz, 1H)，6.17 (s，1H)，5.90 (d，J = 15.5 Hz, 1H)，5·73 (d， J = 6.5 Hz, 1H)， 5.10 (s， 2H), 4.47-4.62 (m, 4H), 4.27-4.29 (m, 1 H),4.1 8-4.20 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 2H), 2.23-2.48 (m， 2H)， 1.90-2.14 (m， 1H)， 1.89 (s，2H)， 1.47- 1.73 (m，3H)，1.26 (t，J = 3·6 Hz，3H)，1.21 (d，J = 10.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 8.0 Hz 3H)。 ESI-MS (M + H + ) = 665。實施例9 :化合物9之製備化合物9採用與實施例1中類似之方法製備而成。 ESI-MS(M + H + ) = 639。實施例10 :化合物10之製備化合物1 0採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ]H NMR (CDCh) δ 0.88-0.98 (m, 6 Η), 1.19-1.86 (m, 15H), 2.0-2.08 (m, 1H), 2.15-2.39 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.98-4.20 (m, 3H), 4.30-4.36 (m5 1H), 52 200524578 4.60-4.64 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 5.89 (d, J = 15.6,1H), 6.89 (dd, 1H, 1 5 ·6，4· 8)，7·26-7· 3 3 (m，5H)。 ESI-MS (M + H + ) = 639。實施例11 :化合物11之製備化合物11採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR (CDC13) δ 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 5H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.41 9 (br, s, 1H), 5.90 (d, J = 15 Hz，1H)，5.78 (d，J = 7 Hz，1H)，5.07 (s，2H)，4.87 (br，s， 1H)，4.41-4.62 (m，2H)，4.07-4.14 (m，4H)，3.21-3.37 (m， 2H)，2.94-3.18 (m，2H)，2.28-2.48 (m，3H)，1.28-2.13 (m， 10H)，1.39 (s，9H)，1.26 (t，4.5 Hz，3H)，0.92 (d，J = 6.3

Hz，3H)，0·90 (d，J = 6.3 Hz, 3H)。 ESI-MS (M + H + ) = 702。實施例12 :化合物12之製備化合物1 2採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS(M + H + ) = 680。實施例13 :化合物13之製備化合物1 3採用與前述實施例1中類似之方法製備。 4 NMR (CDC13) δ 7·94 (d，J = 7.0 Ηζ，1Η)，7.31 (s， 5H)，6·81 (dd，J = 15，5 Hz, 1H)，6.38 (br s，1H)， 5.84-5.93 (m, 2H), 5.31 (br s， 1H)， 5 · 07 (s， 2H)， 53 200524578 4.41-4.64 (m，2H)，4.11-4.16 (m，4H)，3.62-3.64 (m，2H)， 3.60 (s， 3H)， 3.43-3.51 (m，2H)，3.23-3.29 (m，2H)， 3.06-3.20 (m, 2H), 2.28-2.48 (m, 2H), 1.20-1.96 (m, 8H), 1.26 (t，J = 4.5 Hz，3H)，0.92 (d，J = 6.5 Hz，3H)，0.90 (d， J = 6.5 Hz，3H)。 ESI-MS (M + H + ) = 660。實施例14 :化合物14之製備化合物1 4採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.93 (m, 6H), 1.25- 1.30 (m, 3H), 1.47- 1.98 (m，5H)，2 · 2 0 - 2 · 6 0 (m，5 H)，2 · 9 3 (3，3 H)， 3.11-3.45 (m, 4H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 3H), 5.09 (s，2H), 5.86-5.92 (d, 1H，J = 1 5 · 9 Hz)，6.75-6.82 (dd, 1H, J = 15.9 Hz, 5.1 Hz), 7.33-7.36 (m, 5H), 8.12 (br, s, 1H)，8.23 (br，s，1H)。 ESI-MS (M + H.) = 637。實施例15 :化合物15之製備化合物1 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS(M + H + ) = 631。實施例16 :化合物16之製備化合物1 6採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.81-0.86 (m, 6H), 1.11-1.22 (m, 54 200524578 5H)，1.29-1.34 (m, 2H)，1 · 5 5 -1 · 7 7 (m，9 Η)，2.37 (s，br， 3H)，2.93 (s，2H)，3.25 (s，br，2H)，3.62-3.64 (m，1H)， 4.10 (q，2H，J = 6.6)，4 · 2 8 - 4 · 4 8 (m，3 H)，4 · 9 3 - 5.0 7 (m，2 H)， 5.83 (d，1H，J = 15), 5.99 (s, 1H)，6.75 (dd，1H, J=16.5, 6.3)，7.26 (s，br，5H)，7.82 (m，1H)，8.19 (s，1H). 實施例17 :化合物17之製備化合物1 7採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CD3〇D) δ 0.92-1.00 (m, 6H), 1.18-1.33 (m, 15H), 1.58- 1.82 (m, 6H), 2.02-2.35 (m, 4H), 3.20-3.32 (m, 2H), 4.14-4.32 (m, 4H), 4.62-4.66 (m, 1H), 5.07-5.13 (m, 2H)，5.29 (d，1H，J = 5.4)，5.92 (d，1H，J = 15.6), 6.88 (dd， 1H，J=15.6, 5.7)，7.29-7.36 (m，5H)。 ESI-MS (M + H + ) = 632。實施例18 :化合物18之製備化合物1 8採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDCI3) δ 0.90-0.92 (m, 12H), 3.65 (t, 3H, J = 6.9), 1.50-1.61 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 2.01-2.07 (m5 3H), 2.37 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.65 (t, 2H, J = 5.4), 3.96(t, 1H, J = 6.9), 4.15(q, 2H, J = 6.9), 4.30(t, 2H, J = 5.4), 4.60(m, 2H), 5.60(d, 1H, J = 8.4), 5.89(d, 1H, J = 15.6), 6.64(s, 1H), 6.80(dd, 1H, J = 15.6), 7.07(d5 1H, J = 7.8)5 7.76(d, 1H，J = 7.5) ° 55 200524578 ESI-MS (M + H + ) = 545。實施例19 :化合物19之製備化合物1 9採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDC13) δ 0.84-0.89 (m, 12H), 1.15-1.22 (m, 6H)，1.45-1.57 (m，3H)，1.75 (s，br，3H)，1.94-2.09 (m， 2H)，2.32 (s，br，2H)，3.27 (d，2H，J = 7.8)，3.87 (t，1H， J = 6.9)，4.00-4.13 (m，4H)，4.53 (s，br，2H)，5.20 (d，1H， J = 8.4), 5.83 (d，1H, J = 15.3), 6.42 (s，1H), 6.75 (dd，1H， J = 15.6, 5.4), 6.92 (d, 1 H，J = 8 · 1)，7 · 6 7 (d，1H，J = 7_2)。 ESI-MS (M + H + ) = 533。實施例20 :化合物20之製備化合物2 0採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ]H NMR (CDCh) δ 0.90-0.93 (m, 18H), 1.24-1.29 (t, 3H， J = 5.4Hz), 1.52-2.20 (m， 4H)， 2.40 (br， s， 2H)， 3.32-3.3 5 (d, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.91-3.96 (t, 1H, J = 7.8Hz), 4.13-4.20 (q, 2H5 J = 7.5Hz), 4.58 (br s, 2H), 5.25-5.27 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.89 (d, 1H, J=15.3 Hz), 6.32 (br, s, 1H), 6.81 (dd, 1H, J=15.6 Hz, 5.1 Hz), 6.92 (m, 1H), 7.77 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 539。實施例21 ··化合物21之製備 56 200524578 化合物21採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDC13) δ 0.92-0.96 (m, 12H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2), 1.43 (s, 9H), 2.04-2.11 (m, 2H)3 2.3 8 (s, br, 2H), 3.23-3.3 5 (m, 2H), 3.83 (t, 1H, J = 7.2), 4.16 (q, 2H, J = 7.2), 4.61 (m, 2H), 5.00-5.03 (m, 1H,), 5.89 (d, 1H, J=15.3), 6.48 (s, br, 1H), 6.81 (dd5 1H, J=15.6, 5.1), 7.00 (m, 1H), 7.68 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 539。

實施例22 :化合物22之製備化合物22採用與前述實施例1中類似之方法製備。

!H NMR (CDCI3) δ 0.91 (s, br, 12H), 1.21-1.25 (m, 4H), 1.34-1.36 (m, 1H), 1.51-1.75 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 2H)，2.34 (m，2H)，3.26-3.29 (m，2H)，3.64 (s，br，2H)， 3.94-3.96 (m，1H)，4.15 (q，2H，J = 6.9)，4.22 (m，2H)，4.54 (s，2H)，4.59 (s，br，1H)，5.45 (d，1H，J = 7.5)，5.89 (d，1H， J=15.6), 6.61 (s, br, 1H), 6.80 (dd, 1 H，J= 1 5.9，4 · 5)，7.01 (d，1H, J = 7.2), 7.30 (m, 5H), 7.74 (d, 1H，J = 7.2)。 ESI-MS (M + H + ) = 616。實施例2 3 :化合物2 3之製備化合物23採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 545。 57 200524578 實施例24 :化合物24之製備化合物 24採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS(M + H + ) = 5 5 8。實施例2 5 :化合物2 5之製備化合物2 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 4 NMR (CD3OD) δ 0.95-1.00 (m，12 H)，1.26- 1.29 (m， 6H), 1.57- 1.85 (m, 5H), 2.03-2.14 (m, 3H), 2.27-2.32 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 3.93 (s, br, 2H), 4.03-4.04 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 5H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 15.6), 6.89 (dd, 1 H，J= 1 5 · 6，4 · 5)。 ESI-MS (M + H + ) = 568。實施例26 :化合物26之製備化合物2 6採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.86-0.96 (m，12Η), 1.27 (t，3Η， J = 6.9), 1.49-1.82 (m, 10H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.40 (s, br, 2H), 3.32-3.34 (m5 2H), 4.16 (q, 2H, J = 6.9), 4.55-4.67 (m, 3H), 5.89 (d, 1H, J = 15.3), 6.39 (s, br, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 5.4), 6.81 (dd，2H, J = 15.9，5.1)，7.31-7.76 (m，5H)。 ESI-MS (M + H + ) = 5 57。實施例27 :化合物27之製備化合物2 7採用與前述實施例1中類似之方法製備。 58 200524578 ESI-MS(M + H + ) = 690。實施例2 8 :化合物之製備2 8 化合物2 8採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lR NMR (CDC13) δ 0.89-0.94 (m, 6H), 1.22-1.28 (m, 5H), 1.57-2.03 (m, 8H), 2.43 (m, 2H), 3.33 (d, 2H, J = 6.6), 3.65 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.15 (q, 2H, J = 6.9), 4.26 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.91 (d, 1H5 J=1 5.6), 6.24-6.29 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 15.9, 5.4), 7.89 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 542。實施例29 :化合物29之製備化合物29採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lR NMR (CDCI3 ) δ 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 5H)，7.01 (d，J = 7.5 Hz，1H)，6.79 (dd，J = 15.5，5.5 Hz， 1H)，6.50 (s，1H)，5.89 (d，J = 15.5 Hz，1H)，5.38 (d，J = 7.0 Hz，1H)，4.46-4.61 (m，4H)，4.06-4.21 (m，4H)，3.29 (d，J = 9.0 Hz，2H)，2.35 (br，s，2H)，2.03 (s，3H)， 1.47-1.72 (m，3H)，1.44 (s，9H)，1.17-1.28 (m，6H)，0.88 (d，J = 8.4 Hz，3H)，0.86 (d，J = 8.4 Hz 3H)。 ESI-MS (M + H + ) = 631。實施例3 0 :化合物3 0之製備 59 200524578 化合物3 0採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS (Μ + Η + ) = 663。實施例3 1 :化合物3 1之製備化合物3 1採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ]H NMR (CDC13) δ 0.84-0.94 (m, 6H), 1.07 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.66- 1.73 (m, 5H), 2.37 (br, s, 1H), 3.33 (d, 2H, J = 8.1), 4.08-4.19 (m, 5H), 4.42-4.58 (m, 2H), 5.53-5.16 (d, 1H, J = 4.8Hz), 5.87-5.92 (d，1H, J=15.6Hz), 6.77-6.84 (dd, 1H, J=15.3Hz, 5.1Hz), 7.34-7.37 (d, 1H，J = 8.1Hz), 7.650-7.60 (m，1H)。 ESI-MS (M + H.) = 597。實施例3 2 :化合物3 2之製備化合物3 2採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS(M + H + ) = 561。實施例3 3 :化合物3 3之製備化合物3 3採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDCh) δ 0.83 -0.8 8 (m，6Η)，1.10-1.20 (m， 9H), 1.3 0- 1.3 5 (t, 2H, J = 7.5), 1.57- 1.96 (m, 5H), 2.38 (s, br, 2H), 3.02-3.09 (q, 1H, J = 7.8), 3.27-3.39 (m, 4H), 4.10 (q, 2H, J = 6.9), 4.34 (s, br, 2H), 4.50 (m, 1H)5 4.60 (m, 1H)，4.95 (s, br，1H)，5.80-5.85 (d，1H，J = 15.6)，6.25 (s， 60 200524578 br，1H)，6.73 (dd，1H，J = 4.5), 7.31 (s，br，1H)，7.69 (s，br， 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 527。實施例3 4 :化合物3 4之製備化合物34採用與前述實施例1中類似之方法製備。 'H NMR (CDC13) δ 0.93 (s, br, 6H), 1.28 (t, 3H, J = 6.9), 1.60- 2.00 (m, 9H), 2.29 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 3.21-3.34 (m，4H)，3.65-3.69 (m，6H)，4.17 (q，2H，J = 6.6)，4.30 (m， 1H)，4.50 (m，1H)，4.78 (m，1H)，5.14 (m，1H)，5.87 (d， 1H，J = 15)，6.49-6.56 (m，1H)，6.80-6.86 (m，2H)。 ESI-MS (M + H + ) = 570。實施例3 5 :化合物3 5之製備化合物3 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ]H NMR (CDC13) δ 0.94 (dd, 6H, J=12, 4.8), 1.29 (t, 3H, J = 6.9), 1.67-2.04 (m, 9H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.18 (s, br, 2H)，3.35 (s, br，2H)，4.05 (m， 1H)， 4.18 (q， 2H, J = 6.9), 4.49-4.52 (m， 1H)， 4.61- 4.77 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 15.6), 6.25-6.34 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.77 (d, 1H，J = 7.5) 〇 ESI-MS (M + H + ) = 610。 61 200524578 實施例3 6 :化合物3 6之製備化合物3 6採用與前述實施例1中類似之方法製備。1Η NMR (CDC13) δ 0.83 8 (m，12Η)，1.18 (t，3Η，J = 6.3)， 1.44-1.68 (m，5H)，2 · 0 4 - 2 · 1 0 (m，3 H)，2 · 2 8 (m，2 H)， 3.20-3.23 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 2H), 4.54 (s，br，1H)，5.01 (s，2H)，5.52-5.55 (m，1H)，5.84 (d， 1H，J=15.6), 6.63 (s，1H)，6.75 (dd, 1H，J=15.6, J = 4.8)， 7.73 (d，1H，J = 6.9)。 ESI-MS (M + H + ) = 573。實施例3 7 :化合物3 7之製備化合物3 7採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR (CDC13) δ 0.89 (m5 6H), 1.23 (t, 3H, J=10.2), 1.45-1.99 (m，6H)，2.36-2.58 (m，2H)，2.94-3.09 (m，2H)， 3.26-3.34 (m，2H)，4.10-4.20 (m，3H)，4.44-4.54 (m，2H)， 5.04 (s，2H), 5.89 (d, 1H，J = 15.3), 6.79 (dd，1H，J=15.3, 4.8)，7.16-7.30 (m，10H)。 ESI-MS (M + H + ) = 621。實施例3 8 :化合物3 8之製備化合物3 8採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CD3OD) δ 0.79-0.91 (m, 6 Η), 1.20-1.28 (m, 3H)，1.45-1.83 (m，6H)，2.32-2.53 (m，2H)，2.92-3.24 (m， 4H)，4.10-4.20 (m，2H)，4.41-4.58 (m，3H)，5.13 (s，2H), 62 200524578 5.91 (dd, 1H, J = 15.6, 1.5), 6.77-6.91 (m, 3H), 7.18-7.32 (m，7H)。 ESI-MS (M + H + ) = 637。實施例3 9 :化合物3 9之盥備化合物3 9採用與前述實施例1中類似之方法製備。 1H NMR (CD3OD) δ 0.79-0.91 (m，6 H)，1.20- 1.28 (m， 3H), 1.45-1.83 (m, 6H), 2.36-2.57 (m, 2H), 2.92-3.24 (m, 4H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.41-4.58 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.91 (dd, 1H, J=15.6, 1.5), 6.82-6.91 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 7H)。 ESI-MS (M + H + ) = 639。實施例40 :化合物40之製備化合物40採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CD3〇D) δ 0.79-0.90 (m, 6 Η), 1.20-1.29 (m, 3Η), 1.45-1.83 (m, 6H), 2.36-2.57 (m, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.44-4.61 (m5 3H), 5.10 (s, 2H), 5.90 (dd, 1H, J = 15.6, 1.5), 6.83-6.94 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 5H). ESI-MS (M + H + ) = 657。實施例41 :化合物41之製備化合物41採用與前述實施例1中類似之方法製備。 63 200524578 lR NMR (CDC13) δ 0.79 (s? br? 6H), 1.12-1.22 (m, 7H), 1.3 8- 1.96 (m, 3H), 2.32 (s, br, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H)，3.21 (m，2 H)，4 · 1 0 (q，2 H，J = 6 · 9)，4 · 3 7 - 4 · 5 8 (m，3H)， 4.95-5.02 (m，3H)，5.85 (d，1H，J=15‘9)，6.17-6.18 (m， 2H)，6.70-6.77 (m，2H)，7.03 (m，1H)，7.25 (s，br，5H)， 7.54 (s, 1H)，8.16 (d，1H，J = 7.2)。 ESI-MS (M + H十）=610。實施例42 :化合物42之製備化合物42採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 711。實施例43 :化合物43之製備化合物43採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ]H NMR (CDCI3) δ 0.69-0.83 (m，6Η)，1.21 (t，3Η， J = 6.9)5 1.29 (d, 1H,J = 5.1), 1.44 (m, 1H), 1.86-2.23 (m, 6H), 2.97-2.99 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 6.9), 4.43 (m, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.36-5.40 (m, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 15.9), 6.61 (dd, 1H, J=15.3, J = 4.5), 7.08-7.26 (m, 10H), 7.46-7.49 (m, 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 607。實施例44 :化合物44之製備 64 200524578 化合物 4 4採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 579。實施例45 :化合物45之製備化合物45採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDC13) δ 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m,

5H), 6.81 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.91 (d, J =15 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 8, 3.6 Hz, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.29-2.42 (m, 2H), 1.90-2.21 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 〇 ESI-MS (M + H + ) = 591。實施例46 ··化合物46之製化合物4 6採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR (CDCI3) δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.24-7.52 (m, 5H), 6.82 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.89 (dd, J = 15, 1.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 4.60-4.67 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33-2.43 (m5 2H), 1.90-2.14 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 65 200524578 1.46- 1.79 (m，3H)，1.26 (t，J = 7.2 Hz，3H) 0.92 (d，J = 1 ·5 Hz，6H)。 ESI-MS (M + H + ) = 605。實施例47 :化合物47之製備化合物47採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 639。實施例48 :化合物48之製備化合物48採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI_MS (M + H + ) = 546。實施例49 :化合物49之製備化合物49採用與前述實施例1中類似之方法製備。 4 NMR (CDC13) δ 1.26 (t，3H，J = 6.9)，1.55- 1.63 (m，1H)， 1.75- 1.82 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 2H), 4.15 (q, 2H, J = 6.9), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.44-4-50 (m，1H)，4.63 (s，br，1H)，5.10 (s，2H)，5.95 (d， 1H, J=15.6), 6.85 (dd, 1 H，J = 1 5 · 6，4 · 5)，7.2-7.34 (m, 4H), 8.16 (d, 1H，J = 8.7)。 ESI-MS (M + H + ) = 571。 66 200524578 實施例5 0 :化合物5 0之製備化合物5 0採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS (Μ + Η + ) = 594。實施例51 :化合物51之製備化合物5 1採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDC13) δ 0.88 (s5 br, 6H)? 1.18-1.77 (m, 12H), 2.38 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.10 (q, 2H, J = 6.9), 4.49 (m, 2H), 5.15-5.21 (m, 1H), 5.37 (q, 1H, J = 5.7), 5.80-5.85 (m, 2H), 6.07 (s5 br, 1H), 6.73 (dd, 1H, J=15, 5.4), 7.29 (d, 1H, J = 8.7), 7,82 (m, 1H), 8.70 (m, 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 596。實施例5 2 :化合物5 2之製備化合物5 2採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR (CDC13) δ 0.83-0.87 (m, 6H), 1.14 (s, 6H), 1.16-1.20 (m, 6H), 1.42-1.67 (m, 6H), 2.22-2.26 (m, 2H), 3.32-4.10 (m, 4H), 4.47 (br, s, 2H), 5.80-5.85 (d, 1H, J=1 5.3 Hz), 6.70-6.77 (dd, 1H, J=15.3 Hz, 5.1 Hz), 7.79-7.87 (br, s, 2H). ESI-MS (M + H + ) = 497。實施例5 3 :化合物5 3之製備 67 200524578 化合物5 3採用與前述實施例1中類似之方法製備。 XR NMR (CDCI3) δ 0.96 (s, br, 6H), 1.16-1.30 (m, 15H)，1.62-2.02 (m，6H)，2.33-2.46 (m，2H)，2.98 (d，3H， J = 8.7), 3.34 (s，br，2H)，3.88-3.91 (m，1H)，4.14-4.19 (m， 3H)，4.40 (m，1H)，4.60-4.76 (m，1H)，5.76-6.14 (m，3H)， 6.81 (d，1H，J=15)，7.60 (m，1H)。 ESI-MS (M + H.) = 575。實施例5 4 :化合物5 4之製備化合物5 4採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDCI3) δ 0.97 (t, 6H, J = .8), 1.08 (d, 3H, J = 5.7)，1.28 (s，b，12H)，1.5 5- 1.86 (m，6H)，2.05 (m，1H)， 2.42 (m, 2H), 3.31 (d, 2H, J = 8.1), 4.14-4.25 (m, 5H), 4.37-4.45 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.91-6.10 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H, J=15.6, 4.5)，7.26-7.76 (m, 9H)。 ESI-MS (M + H + ) = 719。實施例5 5 :化合物5 5之製備化合物5 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDCI3) δ 0.96-0.99 (m, 6H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6), 1.24 (s, 9H), 1.28 (t, 3H, J = 6.9), 1.39 (t, 3H, J = 6.9), 1.58-2.04 (m, 5H), 2.35-2.40 (m, 2H), 3.05 (q, 2H, J = 7.5), 3.31-3.34 (m, 2H), 3.87-3.89 (m, 1H), 4.09-4.10 (m, 1H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2), 4.41 (m, 1H), 4.59 (m5 1H), 68 200524578 4.74 (m，1H)，5.73 (d，1H，J = 6.0)，5.84-5.96 (m，1H)，6.22 (s，1H), 6.41 (q，1 H，J = 1 5 · 9，4 · 8)，7 · 5 7 - 7 · 6 0 (m，1H), 7.69 (d, 1H，J = 7.2)。 ESI-MS (M + H + ) = 5 89。實施例5 6 :化合物5 6之製備化合物 5 6採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS(M + H + ) = 603。實施例5 7 :化合物5 7之製備化合物5 7採用與前述實施例1中類似之方法製備。 4 NMR (CDC13) δ 0.85-0.90 (m，6H)，1.27 (t，3H， J = 7.2 Hz)，1.60-1.66 (m，5H)，2.33 (m，1H)，2.79 (m，1H)， 2.94 (m，1H)，3.20 (m，2H)，4.17 (q，2H，J = 6.9 Hz)，4.39 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.91 (d, 1H, J=15.9 Hz)，6.40 (m，1H)，6.85 (dd，1H，J = 15.9，5.1 Hz)，7.31 (m， 20H)，7·84 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 637。實施例5 8 :化合物5 8之製備化合物5 8採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDC13) δ 0.88-0.94 (m, 6H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.60-1.66 (m，5H)，2.07 (m，1H)，2.43 (m，2H)， 2.72-2.80 (m，2H)，3.30 (m，2H)，4.17 (q，2H，J = 6.9 Hz)， 69 200524578 4.39 (m，1Η)，4·55 (m，2H)，5.10 (s，2H)，5.91 (d，1H， J = 15.9 Hz)，6.10-6.20 (m，2H)，6.30 (m，2H)，6.85 (dd，1H， J = 15.9，5.1 Hz)，7.3 1 (m，5H)，7.60 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 5 88。實施例5 9 :化合物5 9之製備化合物5 9採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR (CD3〇D) δ 0.86-1.04 (m, 6H), 1.21-1.52 (m, 12H), 1.61-1.71 (m, 6H), 2.06-2.86 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.60-4.72 (m5 1H), 5.13 (s，2H)，5.90 (d，1H，J=15.6), 6.81 (dd，1H, J=15.6, 4.8), 7.27-7.54 (m, 5H). ESI-MS (M + H + ) = 645。實施例60 :化合物60之製備化合物60採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lK NMR (CD3OD) δ 0.92-1.00 (m, 6H), 1.19-1.23 (m, 6H), 1.57- 1.80 (m, 6H), 2.03-2.36 (m, 4H), 3.19-3.31 (m, 2H), 4.16-4.34 (m, 4H), 4.5 8-4.62 (m? 1H), 5.04-5.11 (m, 2H), 5.24 (d, 1H, J = 5.1), 5.91 (d, 1H, J=15.3), 6.89 (dd, 1H，J = 15.3, 5.4)，7.30-7.35 (m，5H)。 ESI-MS (M + H + ) = 576。實施例61 :化合物61之製備 70 200524578 化合物 61採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 576。實施例62 :化合物62之製備化合物 62採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 617。實施例63 :化合物63之製備化合物 6 3採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + Na + ) = 867。實施例64 :化合物64之製備化合物64採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR (CDC13) δ 0.94-0.99 (m, 6H), 1.07 (m, 3H), 1.28 (m，15H)，1.60 (m，3H)，2.10 (br，s，2H)，2.29 (br，s， 2H)，3.32-3.3 5 (d，2H)，4.09 (m，6H)，4·32 (br，s，1H)， 4.60 (br， s， 1H)， 5.76 (m， 1H), 5.84-5.89 (d, 1H， J = 14.7Hz), 5.98 (br, s，1H)，6.81 (dd, 1H，J=15.9 Hz, 5.4

Hz)，7.38 (m，1H)，7.60 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 569。實施例65 :化合物65之製備化合物6 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 4 NMR (CDC13) δ 0.94-0.99 (m，6H)，1.28 (t，3H， 71 200524578 J = 6.9)，1.75 - 1.82 (m，2H)，2.10-2.33 (m，3H)，3.03-3.15 (m， 2H)， 3.22-3.31 (m， 2H)， 4.16 (q， 2H， J = 7.5), 4.39-4.5 1 (m，2H)，4.80-4.83 (m，1H)，5.77 (d，1H， J = 15.6)，5.96 (s，1H)，6.66-6.74 (m，2H)，7.15-7.62 (m， 10H)，7.7 (d，2H，J = 8.1)。 ESI-MS (M + H + ) = 577。

實施例66 :化合物66之製備化合物 66採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 630。實施例67 :化合物67之製備化合物67採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR (CDC13) δ 0.91 (s，br，6Η)，1.26 (t，3H， J = 6.9), 1.42 (s, 18H), 1.56- 1.63 (m, 5H), 1.80-1.82 (m, 2H)，2.04 (m，1H)，2.35-2.41 (m，3H)，3.12 (s，br，2H)，

3.32 (s，br，2H)，4-16 (m，3H)，4.54 (s，br，2H)，5.89 (d， 1H，J=15.6)，6.81(m，2H)。 ESI-MS (M + H + ) = 654.。實施例68 :化合物68之製備化合物 6 8採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 809。 72 200524578 實施例6 9 :化合物6 9之製備化合物 6 9採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 557。實施例70 :化合物70之製備化合物 7 0採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 547。實施例71 :化合物71之製備化合物 71採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 562。實施例72 :化合物72之製備化合物 72採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 605。實施例73 :化合物73之製備化合物 7 3採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 600。實施例74 :化合物74之製備化合物74採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR (CDC13) δ 0.88-0.98 (m5 6 Η), 1.19-1.86 (m, 15Η), 2.0-2.08 (m, 1H), 2.15-2.39 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 73 200524578 2.94 (m，2H)，3 · 9 8 _ 4 · 2 0 (m，3 Η)，4 · 3 0-4 · 3 6 (m，1 Η)， 4.60-4.64 (m，1H)，5.09 (m，2H)，5.89 (d，1H，J=15.6)， 6.89 (dd，1H，15.6, 4.8)，7.26-7.33 (m，5H)。 ESI-MS (M + H + ) = 602。實施例75 :化合物75之製備化合物7 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.89-0.93(m, 6H), 1.13-1.15(m, 3H), 1.22-1.27(m, 3H), 1.55-1.76 (m, 4H), 1.95-2.-2 (m, 1H)，2.03-2.46(m, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 4.11-4.1 8 (m, 3H), 4.33(br s, 1H), 4.54-4.56(br s, 2H), 5.07(s, 2H), 5.84-5.94(d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.03-6.06(d, J= 7.2 Hz), 6.76-6.83(dd, 1H, J = 15.0 Hz, 5.4 Hz), 7.31(br s, 5H), 8.02(br s, 1H). ESI-MS (M + H + ) = 575 〇實施例76 :化合物76 化合物76製備方法如下：將化合物74(〇〇47克，〇 u 毫莫耳）溶解於二氣曱烷〇·5毫升）中。之後，於該溶液中加入三乙基銨（0.03 7亳升，3〇當量）。隨後，使生成溶液在室溫下混合攪拌30分鐘後，再加入氯甲酸甲酯（methyi chloroformate)(0.013亳升，i」當量）。該反應混合液在室溫下再混合攪拌20小時，經過濃縮之後產生殘餘物。以瞬間管柱層析法（含5 %甲醇的二氣甲烷溶液）純化該殘餘 74 200524578 物，產生白色的化合物76固體（64毫克，85%)。 NMR (CDC13) δ 0.88-0.98 (m, 6 Η), 1.19-1.83 (m, 15Η), 2.0-2.08 (m, 1H), 2.15-2.38 (m5 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 3.07 (m，2H), 3.59 (s，3H)，3.98-4.20 (m, 3H), 4.310-4.36 (m，1H)，4.60-4.64 (m，1H)，5.08 (m，2H)，5·88 (d，1H，J=15.6)，6.89 (dd，1H，15.6，4.8)，7.27-7.32 (m， 5H)。 ESI-MS (M + H + ) = 660。實施例77 :化合物77之製備化合物 7 7採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS(M + H + ) = 523。實施例78 :化合物78之製備化合物 7 8採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 557。實施例79 :化合物79之製備化合物 7 9採用與前述實施例 1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 423。實施例80 :化合物80之製備化合物80製備方法如下：化合物59(0.023克，0.036 毫莫耳）加入於一 HC1的 1，4-二氧己烷（4.0M，2亳升）溶 75 200524578 液。該溶液在室溫下混合攪拌3 0分鐘，之後經過濃縮而白色生成化合物80固體（21毫克，99%)。 lH NMR (CD3〇D) δ 0.86-1.04 (m, 6H), 1.23 (s, br, 3H)，1.60-1.71 (m，6H)，2.06-2.85 (m，6H)，3.38 (m，2H)， 4.10-4.28 (m，2H)，4.34-4.45 (m，1H)，4.60-4.72 (m，1H)， 5.13 (s，2H)，5.91 (d，1H, J = 15.9)，6.82 (dd，1H, J = 15.9, 4.7)，7.27-7.54 (m，5H)。 ESI-MS (M + H + ) = 589。實施例81 :化合物81之製備產率為20%之化合物81可由化合物52，以及氯甲酸甲酯所製備。 ]H NMR(CDC13) δ 0.94-0.99 (m, 6H), 1.07 (m, 3H), 1.28 (m, 12H), 1.60 (m, 3H), 2.10 (br s, 2H), 2.29 (br s, 2H), 3.32-3.3 5 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.18 (m, 4H), 4.39 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 5.59-5.81 (m, 2H), 5.89-5.95 (d, 1H, J=16.2Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 15.3 Hz, 5.7 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.56 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 5 5 5。實施例82 :化合物82之製備化合物82採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR(CDC13) δ 0.95 (m, 6H), 1.02-1.04 (m, 3H), 1.27 (s，12H)，1.56- 1.82 (m，5H)，2.03 (s，3H)，2·18 (m， 76 200524578 1.27 (s, 12H)，1.56-1.82 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 2.18 (m, 1H)，2.40 (m，2H)，3.31-3.34 (m，2H)，4.15-4.18 (m，3H)， 4.36 (m，1H)，4.46 (m，1H)，4.61 (m，1H)，5.92 (d，1H，J = 15 Hz), 6.38 (s，1H)，6.63 (s，1H), 6.8 2 (d，1H, J = 15 Hz), 7.53 (d，1H，J = 6 Hz), 7.65 (d，1H，J = 6 Hz)。 ESI-MS (M + H1) = 539。實施例8 3 :化合物8 3之製備化合物83採用與前述實施例1中類似之方法製備。 4 NMR (CDC13) δ 0.96 (t，6H，J = 6 Ηζ)，1·08 (d，3H， J = 6 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.54-2.42 (m, 8H), 3.35 (d, 2H, J =9 Hz)，3.68 (t，2H，J = 6 Hz)，4.14-4.18 (m，4H)， 4.27-4.38 (m, 2H), 4.45 (br, 1H), 4.60 (br, 1H), 5.92 (d, 2H, J = 15 Hz), 6.32 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 6.0 Hz), 7.39 (d, 1H，J = 6 Hz)，7·66 (d，1 H，J = 6 Hz)。 ESI-MS (M + Na + ) = 625。實施例84 :化合物84之製備化合物84採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.97 (q, 6H, J = 6 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6 Hz)，1.26 (s，12H)， 1.55-2.06 (m, 6H), 2.41 (br, 2H), 3.32 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.18 (q, 2H，J = 6 Hz)，4.41 (br，1H)，4.59 (br，1H)，5.93 (d，1H，J =15 Hz), 6.32 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H5 J = 15.0 Hz, 6.0 Hz), 77 200524578 7.02 (d，1H，J = 6 Hz), 7.58 (d，1H，J = 6 Hz)，7.79 (d, 1H， J = 6 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 629。實施例8 5 :化合物8 5之製備產率為6 8 %的化合物8 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ]H NMR (CDC13) δ 7.83(d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H)，6.81 (dd，J = 16，6 Hz，1H)，6.47 (s，1H)，5.91 (d，J =15 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 2H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 8, 3.6 Hz, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.29-2.42 (m, 2H), 1.90-2.21 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.26 (m，12H), 0.95 (d，J = 6.9 Hz，3H)。 ESI-MS (M + H + ) = 649。實施例8 6 :化合物8 6之製備產率為5 7 %的化合物8 6採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lU NMR (CDCI3) δ 7.83 ( d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H)，6.81 (dd，J = 16，6 Hz, 1H)，6.47 (s，1H)，5·91 (d， J = 15 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 8, 3.6 Hz, 1H)， 3.28-3.31 (m， 2H)， 2.06-2.86 (m， 6H)， 78 200524578 1.90-2.21 (m，6H)，2.06 (s，3H)，1·76 (m，1H)，1.21-1.52 (m， 12H卜 ESI-MS (M + H + ) = 663。實施例8 7 :化合物8 7之製備化合物8 7採用與前述實施例1中類似之方法製備。

4 NMR (CDC13) δ 0.98 (d，6H，J = 6 Hz), 1.09 (s， 12H), 1.27 (t，3H，J = 6 Hz)，1.50-2.49 (m，8H)，3.32 (q， 2H, J = 3 Hz), 3.63 (q, 1H, J = 3 Hz), 3.87-3.90 (m, 1H), 4.16 (q，2H，J = 6 Hz)，4.29-4.45 (m，1H)，4.77 (m，1H)， 5.84 (br, 1H), 5.93 (d，1H, J = 15 Hz), 6.12 (d，1H, J = 6 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 6.0 Hz), 7.33-7.44 (m, 5H), 8.48 (d，1H，J = 9 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 651。實施例8 8 :化合物8 8之製備

化合物8 8採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.91-0.96 (m, 6H), 1.04-1.06 (m, 3H)，1.23 (m，12H)，1.51-2.05 (m，8H)，2·40 (br s，2H)， 3.30 (m，2H)，4.15 (m，4H)，4.39 (m，1H)，4.54 (m，2H)， 5.19-5.32 (m，2H)，5.84-5.97 (m，3H)，6.82 (dd，1H， J = 15.6 Hz，5.4 Hz)，7.35 (m，1H)，7.60(m，1H)。 ESI-MS (M + H.) = 581。 79 200524578 實施例8 9 ··化合物8 9之製備藉著在三乙基銨與DMAP存在下，使化合物1與三甲基乙醯氣（pivaloyl chloride)反應’製備出產率為85%的化合物8 9。

!H NMR (CDC13) δ 0.94-0.98 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.66-1.73 (m, 5H), 2.21-2.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.42 (br, 1H), 4.58 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.9 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=15.3 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.2-7.34 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 659。實施例90 :化合物90之製備將化合物6溶於一 IN氫氧化鈉/乙醇（NaOH/EtOH)溶液

中。該混合物在經過1小時混合攪拌以及濃縮後，產生一殘餘物。該殘餘物以管柱層析法純化，得到產率為20%的化合物90。 !H NMR (CDCI3) δ 0.83-0.93 (m, 6H), 1.02-1.04 (d, 4H, J = 5.7Hz), 1.16-1.31 (m, 11H), 1.52-1.74 (m, 5H), 2.0 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 2H), 3.24-3.26 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.41 (br s, 1H), 4.63 (br s 1H), 5.08 (s, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (m，1H)。 80 200524578 ESI-MS (M + H + ) = 603。實施例91 :化合物91之製備化合物91採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.93 (q, 6H, J = 3 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.21-1.24 (m , 15H), 1.42-2.05 (m, 6H), 2.38 (br，2H)，3.26-3.29 (m，2H)，4.15 (br，2H)，4.39 (m，1H)， 4.57 (m, 1H), 4.97-5.14 (m, 3H), 5.85-5.90 (m, 3H), 6.78 (dd，1H，J = 15.6 Hz，5.4 Hz)，7.34 (m，5H)，7.57 (d，1H， J = 7.2 Hz)。 ESI-MS (M + H.) = 645。實施例92 :化合物92之製備化合物92採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDC13) δ 0.93-0.98 (m，6H)，1.10 (d，3H，/ = 6.3), 1.25 (s, 9H), 1.55- 1.68 (m, 9H), 2.40 (m, 3H), 3.30-3.39 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 4H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.25-4.58 (m, 1H), 5.10 (q, 2H, J = 12), 5.49 (d, 1H, J = 16.5), 5.64 (s, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 5.4), 6.59 (dd, J = 16.5，5_ OH)，7.29-7.34 (m，5 H)，7.96 (d，《/ = 6.0)。 ESI-MS (M + H + ) = 584.1。實施例93 :化合物93之製備 81 200524578 產率為6 6 %之化合物9 3採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.86-095 (m5 6H), 1.22 (m, 4H), 1.41 (m，11H)，1·55-1·90 (m，9H)，2.32 (m，2H)，3.25-3.35 (m，3H)，3.39 (m，1H)，4.11-4.19 (m，2H)，4.34-4.47 (m， 2H)，4.85 (m，1H)，5.08 (s，2H)，5.84 (m，2H)，6.09 (m， 1H)，6.73-6.75 (m，1H)，7.73 (m，1H)。 ESI-MS(M + H + ) = 707。實施例94 :化合物94之製備化合物94之製備如下：將化合物93加入一 HC1的I，4·二氧己烷溶液。把混合液在室溫下攪拌3 0分鐘並濃縮之，以產生一殘餘物。之後將二氣甲烧加入該生成之殘餘物中’ 並將混合物冷卻到 0-5 °C。將 N-曱基嗎啉加入混合物中後，再授拌10分鐘。氣曱酸苄酯（benzochloromate)隨後加入該溶液中，並在室溫下再混合攪拌2小時，而產生粗產物。可用瞬間管柱層析法（flash column chromatography) 純化該粗產物，以產生化合物94。 !H NMR (CDCI3) δ 0.86-095 (m, 6H), 1.22 (m, 4H), 1.41 (m, 11H), 1.55-1.90 (m, 9H), 2.32 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.34-4.47 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.84 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H)，7.73 (m，5H)。 82 200524578 ESI-MS (M + H + ) = 585。實施例95 :化合物95之製備化合物9 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 4 NMR (CDC13) δ 0.93-0.98 (m，6H)，1.07 (d，3H，J = 5.4), 1.27 (s, 9H), 1.52-2.10 (m, 8H), 2.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.44-4.45 (m, 1H), 4.63-4.64 (m, 1H), 5.10 (q, 2H, /= 6), 5.90 (d, 1H, J = 4.5), 6.5 1 (d, 1H, J =15.6), 6.83 (dd, 1H, «/= 5.1，15.3)，7·35 (m，5H), 7.57-7.62 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 646。實施例96 :化合物96之製備產率為3 8 %的化合物9 6係採用與前述實施例1中類似之方法製備而成。 !H NMR (CDC13) δ 0.95 (q, 6H, J = 8.4 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.52- 1.82 (m，5H)，1.99-2.06 (m, 1H), 2.38 (br, 2H), 3.27-3.30 (m，2H)，4.06-4.21 (m，3H)，4.41 (m，1H)，4.61 (m, 1H), 5.11 (q, 2H, J = 3 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 7.8), 5.84-5.89 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H, J = 14.7 Hz, 5.4 Hz), 7.29-7.35 (m，5H)，7.47 (d，1H，J = 7.8 Hz)。 ESI-MS(M + H + ) = 644。 83 200524578 實施例97 :化合物97之製備產率為7 1 %之化合物9 7採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR(CDC13) δ 0.25 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 0.50-0.56 (m，2H)，0.93 (q，6H，J = 2.1 Hz)，1·03-1·18 (m，4H)，1.24 (s, 9H), 1.50-2.07 (m, 7H), 2.36-2.41 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.40-4.45 (m，1H)，4.58 (m，1H)，5.08 (q，2H，J = 6·6 Hz)， 5.87 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.08 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 15.9 Hz, 5.4 Hz), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.63 (d, 1H, J = 7.5 Hz). ESI-MS (M + Na + ) = 679。實施例9 8 :化合物9 8之製備產率為5 9 %的化合物9 8採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.85-098 (m, 6H), 1.06 (m, 4H), 1.26 (s，9H), 1.44-1.63 (m, 9H), 1.75- 1.80 (m, 7H), 2.05-2.34 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.8 8-5.98 (m, 4H), 6.09 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.25 (m，10H)，7.65 (m，1H)。 84 200524578 ESI-MS (M + H + ) = 7〇7 〇實施例99 :化金t99之製備化合物99製備步驟如下·· 將0C之8亳升的χ當量濃度氫氧化鋰水溶液（in， Li〇H)加入到前述實施例1之反應中間體6(0.1 (Π克，〇·243 毫莫耳，1當量）的四氫呋喃（11毫升）溶液中。於該溫度下混合攪拌該混合液5分鐘，之後再於室溫下持續攪拌丨小時。之後將反應混合液分層於H2〇(1〇毫升）與乙酸乙酯 (EtOAc，（10毫升）間。將水溶液層用1〇%硫酸氫鉀（khs〇4) 水溶液酸化使其pH值為2，並以乙酸乙酯（2 x 1〇毫升）萃取之。將有機層合併且以NaaSO4乾燥，並在真空下濃縮，以產生一粗對應羧酸（corresponding carboxylic acid)。在氮氣環境下，該致酸（0.100克，0.243毫莫耳，1當量）緩慢溶解於無水二甲基甲醯胺（DMF，1.2毫升，0.2M)中。在該溶液中依序加入碳酸|色（cesium carbonate)(0.119克，0.365 毫莫耳，1·5當量）及苯甲基漠（benzyl bromide)(0.062克，〇· 040毫升，0.365毫莫耳，1.5當量）後，在周遭溫度與氮氣環境下混合授拌該反應混合液一整夜。之後緩慢地加入 1 〇%硫酸氫鉀水溶液以淬冷該反應混合物。生成的溶液以二氣甲烷（5毫升X4)萃取之。將有機層合併且以鹽水洗滌、以 Na2S〇4乾燥並在真空下濃縮，以產生一粗產物。於矽膠中以瞬間層析法（含2%甲醇的二氣甲烷溶液）純化 85 200524578 所得粗產物，以產生固體之白色反應中間體8(94毫克， 77%) 〇 !H NMR (CDC13) δ 0.85 (d, J = 4.8 Hz, 6H), I.19 (m? 1 H)，1 · 3 2 (s，9 H)，1 · 3 8 -1 · 7 1 ( m，4 H)，1 · 9 5 - 2 _ 0 8 (m，2 H)， 2.25-2.30 (m，2H)，3.19-3.27 (m，2H)，4.15 (m，1H)，4.51 (m，1 H )，5 · 0 8 (s，2 H)，5 · 8 8 (d，J = 1 5 · 3 H z，1 H)，6 · 5 7 (b r s， 1H), 6.79 (dd, J=15.3, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.55(d, J = 7.5 Hz，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 502 〇將4.0M鹽酸之1，4-二氧己烷（1.78毫升）溶液於23〇C 下’加入以相同溶劑（1.8毫升）溶解反應中間體8(〇〇94克，〇 · 1 8 7毫莫耳，1當量）之溶液中。混合攪拌2小時後，在減壓條件下濃縮該反應混合液。將所得之殘餘物溶解於二氯甲院（15亳升）中，並依序加入Z-Thr(i-Bu)-〇H(0.〇58克， 0.187亳莫耳，1·〇當量）、4-甲基嗎啉（〇〇8〇亳升，〇75〇毫莫耳，4·0當量）、羥基苯並三氮唑（〇〇38克，〇281亳莫耳， 15當量），以及ι，ι_乙基二曱胺丙基）碳化二亞胺 (〇·〇54克，0.281毫莫耳，1.5當量）於前述混合液中。生成之溶液在23〇C下混合攪拌一整夜，之後在真空中移除溶劑。殘餘物以1 〇 %硫酸氫鉀水溶液（1毫升）及二氣甲烷（7 亳升）分層。以MgS04乾燥、過濾及濃縮該有機層。以瞬間層析法（70%乙酸乙酯的己烷溶液）純化該所得之粗產物’以產生白色化合物99(0.117克，90%)泡朱。 86 200524578 H NMR (CDCI3) δ 〇>94 (dd? J = 8 4, 6.0 Hz, 6Η), 1.05 (d，J = 6.3 Hz, 3H), I.25 9H)5 1.46- 1.80 (m, 6H), 1.99-2.06 (m，1H)，2.38 (m, 1H)，3 27-3 3〇 (m，2H)，415 (m，2H)，4.40 (m，1H)，4 58 (珥，1H)，5 〇4-5 15 (m，4H)， 5.87 (s，2H)，5.96 (dd，J==15 9，i 2 HZ，1H)，6_86 (dd， J=15.6，5,4 Hz，1H)，7·28、7·33 (m，10H)，7.61(d，j = 7 2 Hz, 1H)。ESI-MS (M + H + ) = 693 〇實施例100 :化合物備化合物1 00採用與前述實施例1中類似之方法製備。 1]H NMR (cdc13) δ 0.90.096 (m, 6Η), 1.02-1.04 (m, 3H)，1·24 (s，9H)，1.49] 69(m，9H)，i 75-1 8〇 (m，7H)， 1.98-2.07 (m，1H)，2·36 (m，2H), 3 25-3 28 (m，2H)，414 (m，1H)，4.41 (m，1H)，4 56 (m，1H)，5 〇8 (s，2H)， 5.14-5.19 (m，1H)，5·8 5,5 9〇 (ιη，2H)，6.73-6.80 (m，1H)， 7 · 3 3 (m，5 H )，7 · 6 2 ( m，1 jj ) 〇 ESI-MS (M + H + ) = 671 〇

實施例1 0 1 :化合物1 0^^^ I 化合物1 01採用與前迷實施例1中類似之方法製備。 lR NMR (CDCl3) δ 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.66-1.73 (m, 4H)5 2.21-2.50 (m5 8H), 2.88 (m5 2H), 3.20-3.3G (m, 2H)，4.16 (q，㈣ 9 Hz，2H)，4 42 (br，1H)， 87 200524578 4.58 (br，1H)，5.01-5.10 (m，3H)，5.91 (d，J=15.6 Hz，1H)， 6.82 (dd，J=15.3 Hz，5.1 Hz，1H)，7.2-7.34 (m，4H)，7.60 (d，J = 7.5 Hz，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 632。實施例102 :化合物102之製備產率為 66 %的化合物 102是由化合物 112與

〇 (1.5當量）經過24小時的威狄格反應而成。 !H NMR(CDC13) δ 0.93-0.98(m，6Η)，1.26(S，9Η)， 1.66- 1.73(m, 5H), 2.22-2.51(m, 4H), 3.19-3.30(m, 2H), 4.26(t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.44(br, 1H), 4.57(br, 1H), 5.12(s, 2H), 6.82(d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.22-7.34(m, 4H), 7.60(d, J = 7.5 Hz, 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 629。實施例103 :化合物103之製備產率為63%的化合物1 03採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lH NMR(CDC13) δ 0.94-0.98 (m, 6H), l.〇6 (d, 3H, J = 5.7 Hz), 1.27 (s5 9H), 1.53-2.10 (m, 6H), 2.38-2.43 (m, 2H), 3.28-3.3 0 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.16 (br, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.11 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 5.93 (d5 88 200524578 2H，J = 15.9 Hz)，6.12 (br，1H)，6.84 (dd，1H，J = 15.6 Hz， 5.1 Hz)，7.3 5-7.39 (m，5H)，7.65 (d，1H，J = 6.9 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 617。實施例104 :化合物104之製備產率為3 5 %的化合物1 04採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR(CDC13) δ 0.93-0.98 (m, 12H), 1.06 (d, 4H, J = 5.7 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.53-2.16 (m, 7H), 2.39-2.43 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 4.16-4.18 (m, 2H)5 4.47-4.49 (m, 1H), 4.60 (br, 1H), 5.11(q, 2H, J = 6.9 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.08 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H, J = 15.6 Hz, 5.1 Hz), 7.31-7.40 (m，5H)，7.63 (d，1H, J = 7.5 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 659。實施例105 :化合物105之製備產率為7 9 %的化合物1 0 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 lU NMR (CDC13) δ 0.93-0.98 (m, 6H), 1.05 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.53-2.11 (m, 7H), 2.37 (br, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 4.16 (br, 2H), 4.50-4.52 (m, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.10 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 5.23 (d, 1H, 89 200524578 J = 10.2 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.85-5.9 8 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz), 7.35-7.41 (m, 5H), 7.69-7.74 (m，1H) 〇 ESI-MS (M + H + ) = 643。實施例106 :化合物106之製備產率為92%化合物1 06採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.92-0.97 (m, 6H), 1.1 (d, 3H, J = 6 Hz)，1.28 (s，9H)，1.52-2.19 (m，6H)，2.43 (br，2H)， 3.19 (s, 3H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.17-4.19 (m，2H)，4.38 (br，1H)，4.90-4.95 (m，1H)，5.10 (q，2H，J =8.7 Hz), 5.96 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.44 (d, 1H, J =7.8 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 620。實施例107 :化合物107之製備以LiBH4 (1 .5當量）還原化合物103(1.5當量），製備產率為88%的化合物107。 !H NMR(CDC13) δ 0.92-0.99(m, 6H), 1.26(s, 9H), 1.66- 1.73(m, 5H), 2.21-2.50(m, 2H), 3.20-3.32(m, 2H), 3.62(m, 1H), 3.75(d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.42(br, 1H), 4.58(br, 1H), 5.10(s, 2H), 7.21-7.34(m, 4H), 7.61(d, J = 7.5 Hz, 90 200524578 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 563。實施例108 :化合物108之製備、化合物1 0 8採用與前述實施例1中類似之方法製備。 ESI-MS (M + H + ) = 612。實施例109 :化合物109之製備化合物109製備方法如下：將無水四氫呋喃（dry THF，5毫升）以及1-曱基-1-丙烯基漠化鎖（l-methyl-1-propenyl magnesium bromide, 0.5 Μ in THF，22毫升）在氮氣環境下，加入化合物106(0.124克，〇. 2毫莫耳）中。該混合液在氮氣環境中，於室溫下混合攪拌3 0分鐘，再加入1 0%鹽酸溶液緩慢地冷淬該混合液，直到pH值約為7為止。隨後以鹽水洗滌該混合液，並以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取三次。將有機層合併，並以Na2S04 乾燥之。以2 %甲醇/二氣曱烷為洗滌劑，利用矽膠層析法純化該粗產物，產生白色化合物 109固體（0.085毫克， 69%) 〇 ]H NMR (CDC13) δ 0.91-0.96 (m，6Η)，1.09 (d，3Η，J =6 Hz), 1.28 (s，9H)，1 ·49-1 · 8 3 (m，5Η)，1 · 79 (s，3H)， 1.89 (d，3H，J = 6.9 Hz), 2.03-2.13 (m，1H)，2.30-2.41 (m， 1H)，2.48 (m，1H)，3.25-3.30 (m，2H)，4.17-4.19 (m，2H)， 91 200524578 4.3 8-4.3 9 (m, 1H), 5.11 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 5.3 3-5.3 8 (m, 1H)， 5.92-5.97 (m， 2H)， 6.85 (q， 1H，J = 6.3 Hz)， 7.13-7.15 (m，1H)，7.30-7.35 (m，5H)，7.42 (d，1H，J = 7.8 Hz卜 ESI-MS (M + H1) = 615。實施例11 0 :化合物11 0之製備產率為44%的化合物110採用與前述化合物109中類似之方法製備。 lU NMR (CDC13) δ 0.95 (m, 6H), 1.09 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.52- 1.85 (m, 5H), 2.05-2.14 (m, 1H)? 2.38-2.42 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 4.17-4.19 (m5 2H)? 4.40-4.42 (m, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 5.11 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 5.84-5.92 (m, 3H), 6.36-6.56 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.42 (d，1H，J = 7·8 Hz), 7.61 (d，1H, J = 7.2 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 587 〇實施例111 :化合物111之製備化合物111採用與前述化合物1 09中類似之方法製備。 !H NMR (CDCI3) δ 0.96 (m, 6H), 1.08 (d, 3H, J = 5.7 Hz), 1.27 (s，9H)，1.54- 1.78 (m，5H)，2.03-2.07 (m，1H)，2.25 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 2H)，4.60-4.61 (m，1H)，5.11 (q，2H，J = 6.3 Hz)，5.88 (d， 92 200524578 1H，J = 4.8 Hz)，6.02 (s，1H)，6.16 (d，1H，J = 16.2 Hz)， 6.66 (dd，1H，J = 15.9 Hz，5.1 Hz)，7.35 (m，5H)，7.73 (d， 1H，J = 7.5 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 601。實施例11 2 :化合物11 2之盤備產率為99%的化合物112係由化合物107與S03Py(2.5 當量）混合後，經1小時的Swern氧化反應所製備而成。 !H NMR (CDC13) δ 0.92-0.98 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.66- 1.73 (m, 5H), 2.21-2.50 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 4.42 (br, 2H), 4.59 (br, 1H), 5.11 (s, 2H)5 7.2 1 -7.34 (m, 4H)，7.61 (d，J = 7.5 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 561。實施例1 1 3 :化合物11 3之製備產率為6 8 %的化合物1 1 3以化合物1 02為起始物，採用與前述化合物8 9中類似之方法製備。 lR NMR (CDCI3) δ 0.94-0.99 (m, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.66-1.73 (m，5H)，2.22-2.51 (m，4H)，3.19-3.30 (m，2H)， 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.44 (br, 1H), 4.57 (br, 1H), 5.12 (s，2H)，6.82 (d，J= 5·1 Hz，1H)，7.22-7.34 (m，4H)，7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H). ESI-MS (M + H + ) = 657。 93 200524578 實施例11 4 :化合物11 4之製備將曱基亞颯與三乙胺加入化合物1 07的溶液中。該溶液以冰水浴冷卻至 0 - 5 ° C，隨後加入三氧化硫毗啶錯合物。

將反應混合液於該溫下混合攪拌1小時後，加入，使反應混合液於週遭環境之溫度下再攪拌3小時。之後加入飽和鹽水以冷淬該反應混合液，並隨後再用乙酸乙酯萃取之。合併所得之有機層，且以MgS04乾燥、過濾，並濃縮該有機層以產生一種暗紅色的油。以層析法（50% EA的己烷溶液）純化該油後，產生白色化合物11 4固體。 ESI-MS (M + H + ) = 627。實施例1 1 5 :化合物11 5之製備產率為6 5 %的化合物11 5採用與前述實施例1中類似之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ 0.90-095 (m, 6H), 1.03- 1.05 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.44-1.88 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.88-5.91 (m, 1H), 6.23 (m，1H)，7.33 (m，5H), 7·45 (m，1H), 7.77 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 591。 94 200524578 實施例1 1 6 :化合物11 6之製備^ 產率為7 7 %的化合物1 1 6係以化合物1 0 6為起始物’並採用與前述化合物1 09中類似之方法製備而成。 !H NMR (CDC13) δ 0.94-0.99 (m, 6H), 1.09 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.53- 1.84 (m, 5H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.43 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 2H), 5.11 (q, 2H, J = 6 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.98 (m, 1H),

7.32-7.36 (m, 5H), 7.42 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.83 (d, 1H, J =9 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 575。實施例1 1 7 :化合物11 7之製備· 化合物11 7製備步驟如下：將三乙胺（0.25毫升，1.757毫莫耳，4.53當量）加入含有於實施例1中所敘述之反應中間體4(0.1 00克，0·3 87毫莫耳，1當量）的DMSO(l.l毫升）溶液中。將該溶液以冰浴冷卻至0°C，隨後加入三氧化硫毗啶錯合物（0· 568克，1.742 毫莫耳，4.5當量）。在加入錯合物後移除冰浴，並將反應混合液於室溫下攪拌1小時。之後將1 -乙醯基-3-(三苯基 -15-填烧基）-p比咯-2- S同（l-Acetyl-3-(triphenyl-l5-phosphanylidene)-pyrrolidin- 2-one)(〇·6〇〇克，1.548 毫莫耳，4當量）加入混合液中。室溫下在混合攪拌混合液一整夜後，以飽和鹽水（7毫升）冷淬該液，並以乙酸乙酯萃取 95 200524578 該混合液三次（3 x 1 0毫升）。將有機層合併且以飽和鹽水洗滌（3x15毫升）之，隨後以MgS〇4乾燥、過濾並濃縮後產生暗紅色油。以管柱層析法（含2 %曱醇的二氯甲烷溶液）純化此油，產生固體之白色反應中間體9 (75毫克，53%)。 ESI-MS (M + H + ) = 366。使反應中間體9(0.446克，1.220毫莫耳，！當量）溶解於一個加入I4**二氧己院（4.0M，1〇毫升）之鹽酸（HCi)溶液中。將溶液於室溫下混合攪拌30分鐘，並在真空下移除 1，4 -二氧己烧。隨後加入二氣甲烷（15毫升）到殘餘物中，再加入…曱基嗎啉（0.540毫升，4·880毫莫耳，4當量）、 Z-Thr(卜BU)-LeU-〇H(0.5l5 克，1220 毫莫耳，L〇當量）、經基苯並二氮唾（0.250克，1.830毫莫耳，ι5當量），與乙基_3_(3-二曱胺丙基）碳化二亞胺（0 3^克，183〇毫莫耳 1.5當量）。在室溫下混合攪拌該反應混合液一整夜，之後

機層且以MgS〇4乾燥、過濾以及濃縮之。以瞬間層析法純化該粗產物（含2〇/〇曱醇的二氣甲烷溶液），以產生固體之白色化合物1 1 7(0.572克，70〇/〇) 'H NMR (CDC13) δ 0.88-0.98 (m, 6H)j 1 〇? (d> j = 6 〇 m，3H)，1.74-1.90 (m， (m，3H)，2.54 (s，3H)，

Hz，3H)，1.25(s，9H)，1.48-1.62 (m， 3H)，2.06-2.16 (m，3H)，2.32-2.47 (rr 2.71 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.27-3.30 (m> 2H)> 3.7? ((Jd 96 200524578 J = 7.5, 7.5 Hz5 2H)? 4.14-4.18 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), (m，1H)，5.00-5.18 (m，2H)，5.87 (d，J = 5.1 Hz，1H)， (br s，1H)，6.43 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.27-7.34 (m， 7.76(d，J = 6.9 Hz，1H)。 ESI-M'S (M + H + ) = 670。實施例11 8 :化合物11 8之製備化合物11 8採用與前述實施例1中類似之方法製備 !H NMR (CDC13) δ 0.9 (m, 6H), 1.16 (s, 1.49- 2.17 (m, 8H), 2.38-2.41 (m, 2H), 3.32-3.3 5 (m, 3.58-3.70 (m, 2H), 4.27-4.28 (m, 1H), 4.37 (t, 3H, J = Hz), 4.57 (br, 1H), 5.10 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 6.30 (s, 6.49- 6.52 (m, 2H), 6.63-6.65 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J = Hz)，7·34 (br，5H)，8.17 (d，1H，J = 6.3 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 642.。實施例11 9 :化合物11 9之製備化合物1 1 9採用與前述實施例1中類似之方法製 ESI-MS (M + H + ) = 657。實施例120 :化合物120之製備化合物1 2 0採用與前述實施例1中類似之方法製備 ]H NMR (CDCI3) δ 0.85-0.90 (m, 6H), 1.39 (s, 1.56-1.81 (m，5H)，2.01-2.09 (m，4H)，2.41 (m，1H)， 4.60 6.02 5H)， 9H)， 2H), =7.5 1H), =8.4 備。 9H), 3.16 97 200524578 (s，3H)，3.28-3.30 (m，2H)，3.44-3.48 (m，2H)，3.78 (s， 3H)，4.30-4.40 (m，2H)，4.83-4.88 (m，1H)，5.09 (s，2H)， 5.64 (br s，1H)，6.32 (br s，1H)，7.26-7.33 (m，5H)， 7.77-7.79 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 645。實施例1 2 1 :化合物1 2 1之製備產率為1 0%的化合物1 2 1採用與前述實施例1中類似之方法製備。 [H NMR (CDC13) δ 0.87 (m，6H)，1.26 (s，9H)， 1.53- 1.76 (m，5H)，1.99 (m，6H)，2.38 (m，2H)，2·88 (m， 1H)，3.14-3.48 (m，4H)，4.14 (m，1H)，4·35 (m，2H)，4.56 (m，1H)，5.07 (s，2H)，6.40-6.46 (m，1H)，7.04 (m，1H)， 7.31 (m, 5H), 8.08 (m, 1H). ESI-MS (M + H + ) = 657。實施例122 :化合物122之製備產率為6 0 %之化合物1 2 2採用與前述實施例1中類似之方法製備。 NMR (CDCI3) δ 0.93 (m，6H)，1.16 (s，9H)， 1.45- 1.82 (m，5H)，2 · 0 0 - 2 · 0 9 (m，1 H)，2 · 4 5 ( s，3 H)， 2.37-2.46 (m，2H)，3.31-3.34 (m，2H)，3.64-3.68 (m，2H)， 4.27-4.29 (m，1H)，4.44-4.50 (m，1H)，4.59-4.60 (m，1H)， 98 200524578 5.10 (q，2H，J = 5·1 Hz)，6.10 (s，1H)，6.17 (d，1H，J = 1.2 Hz), 6.48 (br, 1H), 6.68 (dd, 2H, J = 15.6 Hz, 5.7 Hz), 7.13 (d，1H，J = 8.1 Hz)，7·34 (br，5H)，8.01 (d，1H，J = 6.9 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 614。實施例123 :化合物123之製備產率為32%的化合物123採用與前述化合物109中類似之方法製備而成。 NMR (CDC13) δ 0.92-0.98 (m, 6H), 1.06-1.11 (m, 6H)，1.26 (s，9H)，1.53-2.10 (m，6H)，2.39 (m，2H)，2.56 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.28-3.31 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 2H), 4.44-4.45 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.11 (q, 2H, J = 6.3 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.04 (s, 1H), 6.19 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 15.9 Hz, 5.4 Hz), 7.35 (m, 5H), 7.71 (d，1H，J = 7.5 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 615。實施例124 :化合物124之製備化合物1 24採用與實施例1中類似之方法製備而成。 ESI-MS(M + H + ) = 615。實施例125 :化合物125之製備 99 200524578 產率為55%的化合物125採用與前述化合物109中類似之方法製備而成。 ]H NMR (CDC13) δ 0.91(q，6Η，J = 6 Ηζ)，1.41 (s， 9H)，1.55-1.81 (m，5H)，2.10-(m，1H)，2.23 (s，3H)， 2.36-2.40 (m，2H)，2.78 (m，2H)，3.30-3.33 (m，2H)，

4.46-4.52 (m，1H)，4.56-4.59 (m，2H)，5.11 (q，2H，J = 6.6 Hz)，6.01 (d，1H，J = 8.4 Hz)，6.15 (d，1H，J = 15.6 Hz)， 6.30 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H, J = 16.2 Hz, 5.4 Hz), 7.17 (d, 1H，J = 8.4 Hz)，7.34 (m，5H)，7.89 (d，1H，J = 7.8 Hz)。 ESI-MS (M + Na + ) = 637。實施例126 :化合物126之製備產率82%的化合物126採用與前述化合物109中類似之方法製備而成。

!H NMR (CDCI3) δ 0.86-0.97 (m, 6H), 1.14-1.38 (m, 6H)，1.49-1.66 (m，1H)，1.98-2.08 (m，2H)，2.23 (s，3H)， 2.34-2.45 (m, 2H), 3.29-3.3 3 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 4.26 (dd，J = 9.9，5·4 Hz，1H)，4.43 (m，1H)，4.59 (m，1H)， 5.04-5.14 (m，2H)，6.08-6.18 (m，2H)，6.37 (br s，1H)， 6.64-6.71 (dd，J=16.2，5.4 Hz，2H)，7.13 (d，J = 8.4 Hz， 1H)，7.28-7.34 (m，5H)，7.98 ( d，J = 6.9 Hz, 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 640。 100 200524578 實施例127 :化合物127之製備產率78%的化合物127採用與前述化合物109中類似之方法製備而成。

lR NMR (CDC13) δ 0.85-0.93 (m5 6H), 0.98 (s, 9H)5 1.48- 1.64 (m，4H)， 1 · 7 5 -1 · 8 5 (m， 1 Η)， 1 · 9 1 (m， 1 H)， 1.98-2.08 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.54-3.72 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H)5 4.58 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 6.15 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.55-6.78 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 5H), 7.97 ( d，J = 6.6 Hz, 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 628。實施例1 2 8 :化合物1 2 8之製備產率2 5 %的化合物1 2 8採用與前述化合物1 09中類似之方法製備而成。

lH NMR (CDCI3) δ 0.89 (m，6H)，1.39 (s，9H)， 1.53-2.14 (m, 7H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 3.29-3.30 (m，2H)，3.46 (m，2H)，4.21 (m，2H)，4.43 (m，1H)，4.58 (m，1H)，5.09 (s, 2H)，6.18 (m，2H)，6.46 (m，1H)， 6.62-6.69 (m，1H)，7.32 (m，5H)，7.93 (m，1H) 〇 ESI-MS (M + H + ) = 630。實施例129 :化合物129之製借 101 200524578 產率38%的化合物129採用與前述化合物112中類似之方法製備而成。 XK NMR(CDCh) δ 0.92-0.98(m，6Η)，1.27(s, 9H)， 1.65- 1.72(m, 5H)，2.22-2.5 1 (m、，2H)，3.20-3 · 3 2(m，2H)， 4.43(br，2H)，4.59(br，1H)，5.12(s，2H)，7.21-7.35(m，4H)， 7.60(d，J = 7.5 Hz，1H)，9.82(s，1H) 〇 ESI-MS (M + H + ) = 604.3。實施例1 3 0 :化合物1 3 0之赞靖化合物1 3 0採用與後述化合物1 3 1中類似之方法製備。 NMR(CDC13) δ 0.93-0.98(m, 6Η), 1.26(s，9Η)， 1.65- 1.72(m, 5H), 2.2 2-2.5 1 (m, 2H), 3.20-3.32(m, 2H), 3.58(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86(m, 1H), 4.44(br, 2H), 5.12(s, 2H)，7.21-7.35(m，4H)，7.60(d, J = 7.5 Hz，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 624.3。實施例 1 3 1 :化合物1 3 1之製備產率為5 1 %的化合物1 3 1係由化合物1 0 7與亞硫醮氣 (thionylchloride)之二氣甲烷溶液在室溫下反應 6小時而成。 !H NMR(CDC13) δ 0.93-0.98(m，6Η)，1.28(s, 9H), 1.65- 1.72(m，5H)，2.22-2.50(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)， 3.58(d，J = 7.2 Hz，2H)，3.86(m，1H)，4.42(br，2H)，5.11(s， 102 200524578 2H)，7.21-7.35(m，4H)，7.60(d，J = 7.5 Hz，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 581.3。實施例132 :化合物132之盤備、以三氟曱基曱基酮（methyltrifluoromethylketone)與口比咯烷（pyrrolidine)在0°C下反應，以產生1-(2,2,2·三氟-1-曱基-亞乙基）-4 口各烧鹽（l-PJJ-Trifluoro-l-methyl-ethylidenePpyrrolidinium) (1.5 當量）。隨後就地加入化合物112(1.0當量），以生成產率為43%化合物132。 ]H NMR(CDC13) δ 0.94-0.98(1X1, 6Η), 1.27(s, 9H), 1.66-1.73(m, 5H), 2.25-2.53(m, 2H), 3.22-3.31(m5 2H), 4.44(m, 1H), 4.63(m, 1H), 5.10(s, 2H), 6.21(d, J = 18.1 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 18.1 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.22-7.35(m, 4H), 7.62(d, J = 7.5 Hz, 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 655。實施例1 3 3 :化合物1 3 3之盤備產率為3 5 %之化合物1 3 3採用與前述化合物1 1 2中類似之方法製備而成。 NMR(CDC13) δ 0.89-0.95 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.55-2.06 (m, 6H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.64-2.94 (m, 2H), 3.32-3.34 (m5 2H), 4.45-4.58 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.00-6.16 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 9.49 (d, 1H, J = 16.5 103 200524578

Hz) 〇 ESI-MS (M + H1) = 575。實施例1 3 4 :化合物1 3 4之盥備產率為3 5 %之化合物1 3 4採用與前述化合物1 1 2中類似之方法製備而成。

]H NMR (CDC13) δ 0.87-1.26 (m, 20H), 1.69-1.97 (m, 14H), 2.43 (m, 1H), 3.64 (m, 1H)5 4.18 (m5 2H), 4.40 (m, 1H)，5.09 (s，2H)，5.90 (m，1H)，7.36 (m，5H)，9.50 (s， 1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 601。實施例1 3 5 :化合物1 3 5之製備化合物1 3 5採用與化合物1 09中類似之方法製備而成。

!H NMR (CDCI3) δ 0.93 (q, 6H, J = 5.7 Hz), 1.03-1.08 (m，9H)，1.23 (s，9H)，1.49-1.83 (m，5H)，2.00-2.03 (m， 1H)，2.36 (m，2H)，2.70-2.79 (m，1H)，3·26·3·29 (m，2H)， 4.13-4.17 (m, 2H), 4.43-4.44 (m, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 5.09 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.01 (s5 1H)，6.26 (d，1H，J = 15.6 Hz)，6.71 (dd，1H，J = 15.6 Hz， 5.4 Hz)，7.30-7.34 (m，5H)，7.60 (d，1H，J = 7.8 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 629。 104 200524578 實施例1 3 6 :化合物1 3 6之製備產率為36%之化合物136採用與前述化合物109中類似之方法製備而成。 1H NMR (CDC13) δ 0.93 (q，6H，J = 5.7 Hz)，1.06 (d， 3H, J = 6.3 Hz), 1.23 (s, 9H)， 1.44-1.77 (m，5H)， 1.99-2.07 (m, 1 H)，2 · 3 9 (m，2 H)，3 · 2 7 - 3 · 3 0 (m，2 H)，

4.15-4.18 (m, 2H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.10 (q, 2H, J = 6 Hz), 5.82-5.87 (m, 3H), 6.28 (d, 1H, J = 16.5 Hz). 6.47-6.56 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H, J = 15.3 Hz, 4.8 Hz)，7.29-7.34 (m，5H)，7.66 (d，1H，J = 7.5 Hz)。 ESI-MS (M + Na + ) = 635。實施例1 3 7 :化合物1 3 7之製備化合物1 3 7採用與前述化合物1 09中類似之方法製備而成。

!H NMR (CDC13) δ 0.94-0.97 (m，6Η)，1.08 (d，3Η，J =6.3 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.52-1.86 (m, 11H), 2.02-2.09 (m, 1H)，2.40 (m，2H)，3.29-3.32 (m，2H)，4.16 (m，2H)，4.41 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.11 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 5.81-5.89 (m, 2H), 6.61-6.79 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J =7.2 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 641。 105 200524578 實施例1 3 8 :化合物1 3 8之製備產率為2 6 %之化合物1 3 8採用與前述化合方法製備而成。 NMR (CDC13) δ 0.87-1.26 (m, 20H), 9H), 2.21-2.22 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 3.27-4.15 (m，2H)，4.39 (m，1H)，4.58 (m，1H)， 5.86 (m, 2H), 6.12-6.22 (m, 1H), 6.61-6.68 (m，5H)，7.65 (m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 641。實施例1 3 9 :化合物1 3 9之製備產率為2 8 %之化合物1 3 9採用與前述化合方法製備而成。 !H NMR (CDC13) δ 0.62-0.70 (m, 8H), 6H)，0.99 (s，9H)，1.26- 1.85 (m, 6H), 2 3.00-3.03 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.10 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 15. 7.36 (m，5H), 7·69 (m，1H)。 ESI-MS (M + Na + ) = 649。實施例140 :化合物140之製備產率為37%之化合物140採用與前述化合物1 0 9類似之 1.52-1.72 (m， 3.30 (m，2H)， 5.09 (s，2H)， (m，1H)，7·33 物1 0 9類似之 0.79-0.80 (m, .12 (m，2H)， 1H)，4.62 (m， (s，1H)，6.32 1 Hz, 5.1 Hz), 物1 0 9類似之 106 200524578 方法製備而成。 lU NMR (CDCls) δ 0.93 (q5 6H, J = 6 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6 Hz)，1.23 (s，9H)，1.49- 1.83 (m，5H)，1.89 (s，3H)， 1.99-2.09 (m5 1H), 2.37-2.42 (m, 2H), 3.27 (d3 2H, J = 9 Hz), 4.12-4.17 (m, 2H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.5 8-4.63 (m, 1H), 5.09 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 5.78 (s, 1H), 5.86 (d, 1H, J =5.1 Hz), 5.94 (s, 1H), 6.00 (m, 2H), 6.72-6.74 (m, 2H), 7.30- 7.34 (m，5H), 7.63 (d, 1H，J = 7.5 Hz)。 ESI-MS (M + H + ) = 627。實施例1 4 1 :化合物1 41之製備產率為82%之化合物141採用與前述化合物109中類似之方法製備而成。 !H NMR (CDCh) δ 0.86-1.02 (m, 15H), 1.09-1.31 (m, 9H), 1.45- 1.85 (m, 6H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.30- 2.41 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 8.1, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.99-5.14 (m, 2H), 5.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.88 (br s，lH)，6.69 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H)，7.14 (d, J = 6.0 Hz，1H)，7.32-7.37 (m，5H)，7.43 ( m，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 700。實施例142 :化合物142之製備 107 200524578 化合物1 42採用與實施例1中類似之方法製備而成。

4 NMR (CDC13) δ 0.73-0.87 (m，5H)，1_03 (d，6.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.22-1.28 (m，18H)，1.77- 1.82 (m5 1H), 2.Q4-2.12 (m, 1H)，2.32-2.48 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 6H), 4.32-4.35 (m, 1H)5 4.69-4.78 (m, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H), 5.50 (br s, 1H), 5.89 (d, J = 18, 1H), 6.13 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (m，5H), 7.63 (d，= 6.0 Hz，1H)。 ESI-MS (M + Na + ) = 675。實施例143 :化合物143之製備產率為82%之化合物143採用與前述化合物109中類似之方法製備而成。

NMR (CDC13) δ 0.84-0.94 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15-1.24 (m, 5H), 1.49-1.79 (m, 10H), 2.03 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.45-4.5 8 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.90 (br s,lH), 6.15 (d5 J=15.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m，5H), 7.75 ( d, J = 7.5 Hz，1H)。 ESI-MS (M + H + ) = 627。 108 200524578 實施例144 :彳h会物144之製備化合物1 44採用與實施例1中類似之方法製備而成。 lR NMR (CDCla) δ 0.86-1.27 (m, 17H), 1.47-1.76 (m, 14H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.38 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.38 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.79-5.93 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H, J = 15.9 Hz, 5.7 Hz), 7_34 (m，5H)，7.60 (m，1H)。

ESI-MS (M + H + ) = 671。實施例145 :化合物145之製備產率為25 %之化合物145採用與前述化合物1〇9中類似之方法製備而成。

!H NMR (CDC13) δ 0.73-0.87 (m, 5H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.47-1.69 (m, 13H), 1.90-1.99 (m, 3H), 2.00-2.36 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.94-5.04 (m, 2H), 5.77-5.81 (m, 2H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz 1H), 6.62 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H). ESI-MS (M + Na+) = 667。實施例146 :體外試驗將一嚴重急性呼吸道症候群3 C L蛋白酶與大腸桿菌麥芽糖結合蛋白（maltose-bindingprotein，MBP)融合且在 109 200524578

£rco//BL2 1(DE3)pLysS 細胞（Novagen，Oakland，CA)中表現’以製備出一融合蛋白。所得之融合蛋白以直鏈澱粉親和層析法（amylose-affinity chromatography)加以純化，並以第十凝血因子（factor Xa)(a代表活性）切割該融合蛋白以分離出嚴重急性呼吸道症候群3 CL蛋白酶。隨後以苯基瓊脂糖凝膠（phenyl Sepharose)CL-4B 管柱層析法 (Pharmacia, Uppsala，Sweden)純化該蛋白酶，使該重組蛋白酶均質化，並將之濃縮成濃度為25 μΜ之溶液。

而嚴重急性呼吸道症候群3CL蛋白酶（75ηΜ)之酵素活性的判定步驟如下：將該蛋白酶與含有1 5 μΜ的受質胜肽 (substrate peptide)(SITSAVLQSGFRKMA, SEQ ID No. ： 1) 溶液一同在一含有 20mMTris-HCl(pH7.5)、200mMNaCl、 ImMEDTA、ImM 二硫蘇糖醇（dithiothretol，DTI)與 1 毫克 /毫升牛類血清蛋白（bovine serum albumin，BSA)的培養液中，於25。（：下反應30分鐘後，加入等體積的0.2%三氟乙酸以終止該反應。使用C 1 8管柱採反相高效液相色層分析儀（reverse-phase HPLC)分析該反應混合液。採用於 0.9% 三氟乙酸中乙腈濃度為5-9 5 %線性梯度之溶液來分析該分解後的產物。量化峰積分面積（peakarea)以便決定受質的轉換率（substrate conversion)。測試化合物1 -1 45抑制嚴重急性呼吸道症候群3 CL蛋白酶之效力。更具體而言，係先使一待測化合物與嚴重急性呼吸道症候群3CL蛋白酶在25。C下預先反應20分鐘後， 110 200524578 再使其與受質胜肽進行反應。出乎意料地，其中有77種化合物的IC5〇值低於ΙμΜ，另有32種化合物的IC5〇值介於 ΙμΜ與ΙΟμΜ之間，還有12種化合物的IC50值高於ΙΟμΜ。其它實施例

所有揭露於本專利說明書的特點，可採用任何方式組合。每一揭露之特點可用他種提供相同、相等或是類似目的之特點加以替代。因此，除非另有說明，每一揭露之特點僅為所有相等或相似特點之一般通例。從前述内容，本發明重要特點，可輕易地被熟知所屬領域技術之人員確認，並在不背離發明精神及目的情形下，可依使用及條件因素，對發明進行多種改變與修正。因此，其它實施例，也為後附申請專利範圍範疇所涵蓋。

【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 111

Claims

200524578 拾、申請專利範圍： 1· 一種治療病毒感染之方法，其包括訝一需要治療之患者施用一有效劑量之化學式（I)之化合物：

其中X係為N(Rai)、〇或CH2’或X及R2與兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子，係為C3-C20雜環炫基；其中Rai係為Η或C1-C15烷基； Ri係為H、C1-C15烧基、C3-C2G環烧基、C3-C20雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、C02Rbl、C(0)NRblRb2、 C(0)-N(Rbl)-0Rb2、C(S)Rbl、C(S)NRblRb2、S(0)Rbl、 S02Rbl、S(0)NRblRb2、S(0)-N(Rbl)-0Rb2、S02NRblRb2 或 S03Rbl ;其中每一 Rbl與Rb2，係分別為H、CrCu烷基、 C3-C20環烧基、C3-C20雜環烧基、雜芳香基或芳香基；

每一與R3係分別為Η、烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、〇Rcl、SRci或 NRclRc2;或X和r2與R3兩者其中之一及連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；其中每一 Rcl與Rc2 係分別為H、C1-C15烧基、C3-C20環炫基、C3-C20雜環烧基、雜芳香基或芳香基；每一 R4與r5，係分別為Η、鹵素基、Ci-Cu烷基、環烷基、c3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基； 112 200524578 R6與R7兩者之一，係為經C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基取代後之C^-Ch烷基；以及R6與R?兩者中之另一者，係為Η、烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基； R8係為H、鹵素基、CVC15烷基、C3-C20環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、〇Rdl或SRdi ;其中Rdi係為Η或Ci-Ci5烧基；及

每一 R9與Rio，係分別為Η、鹵素基、Ci-Ci5烷基、 C3-C20環烧基、C3-C20雜環燒基、雜芳香基、芳香基、 C(0)Rel、C02Rel、C(0)NRelRe2、C(0)-N(Rei )_〇Re2、 C(S)Rel、C(S)NRelRe2、CN、NO2、S(0)Rei、S02Rei、 S(0)NRelRe2、S(0)-N(Rel)-〇Re2、S02NRelRe2、S03Rel、 PO(ORel)(ORe2)、PO(Rel)(Re2)、PO(NRelRe2)(〇Re3)、 PO(NRelRe2)(NRe3Re4) 、 C(0)-N(Re! )-NRe2Re3 或

C(S)-N(Rei)-NRe2Re3 ;或 R8 與 Ri〇兩者一同形成 C3-C20 環烷基或C3-C2〇雜環烷基；或R9與R10兩者一同形成 C3-C20環烷基或C3-C20雜環烷基；其中每一 Rel、Re2、Re3 與Re4，係分別為H、C1-C15院基、C3-C20環烧基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基或芳香基；或Rel、Re2、Re3、與Re4 之中任兩者，連同與其鍵結之單或多個原子為C 3-C20雜環烷基；以及該病毒係為一種冠狀病毒，或一種C型肝炎病毒。 113 200524578 2如申請專利範圍第】項所述方法’其中x係為N(Ral) 或0;或X及者之-，速同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2〇雜環烷基；R1係為H C( ) bl C〇2Rbl C(0)NRblRb2、C(S)NRblRb2 或 S.〇2Rbi ;母一 R2 與 R3 係分別為H或CrCu烧基；或X及、與尺3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子，係為C3-C：20雜衣烧基每R4 與R5係分別為H或CrC"烷基；R6與R7兩者之一，係為

經C3-C2〇雜環烷基取代後之CpCi5炫基’以及R6與R7 兩者中之另一者係為Η ; R8係為Η ;及每一 R9與Rl0係分別為Η或C〇2Rei。 3 ·如申請專利範圍第2項所述之方法’其中R6與R7 4NH 兩者之一為 H2 。

4·如申請專利範圍第3項所述之方法，其中R2與R3 兩者之一，係為Η或選擇性地經i素基、雜芳香基、芳香基、〇Rcl、SRcl、〇C(0)Rcl、C02Rc1、C(0)NRc1Rc2、NRc1Rc2、 N(Rci)-C〇2Rc2 . N(Rc1).C(0)Rc2 > N(Rci)-C(0)-NRc2Rc3 ' N(Hcl)-S〇2Rc2、S02RC1 或 0-S02-Rcl 取代後之 CrCH 烷基；或X及R2與r3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；其中rc3係為Η、Ci-Cu烷基、 114 200524578 c3-c2G環烷基、c3-c2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基。 5.如申請專利範圍第4項所述之方法，其中R4與R5 兩者之一，係為Η或選擇性地經鹵素基、芳香基、ORfl、 S R f 1、C Ο 2 R f 1、C (Ο) N R f 1 R f 2、S Ο 2 R f 1、S Ο 3 R f 1 或 NRnRf2 取代後之Ci-Cu烷基；其中每一 Rfl與Rf2，係分別為H、 CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基。 6 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該冠狀病毒係為一嚴重急性呼吸道症候群病毒，或一人類冠狀病毒 229E。 7 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該病毒係為一 C型肝炎病毒。 8. —種抑制病毒蛋白酶之方法，其包括使該蛋白酶與一有效劑量之化學式（I)化合物接觸：

其中 X係為N(Ral)、Ο或CH2;或X及R2與R3兩者之一， 200524578 連同與其鍵結之單或多個原子係為C 3 - C 2 〇雜環烷基；其中 Rai係為Η或CrCu烷基； Ri係為H、Ci-Cb烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、C02Rbi、C(0)NRbiRb2、 C(0)-N(Rbl)-〇Rb2、c(S)Rbl、C(S)NRblRb2、S(0)Rbi、 S〇2Rbi、S(0)NRblRb2、S(0)-N(Rbl)-0Rb2、S02NRblRb2 或 S〇3Rbi ;其中每一 Rbl與Rb2係分別為H、C广C15烷基、 C3_C2〇環烷基、c3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基；每一 R2與R3係分別為Η、烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、0Rcl、SRcl或 NRclRc2 ;或X及r2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2〇雜環烷基；其中每一 Rci與Rc2係分別為Η、（：丨-(：15烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基；每一 R4與R5，係分別為H、鹵素基、C1-C15院基、 C3-C2〇環燒基、C3-C20雜環燒基、雜芳香基或芳香基； R6與R7兩者之一係為經C3_C2〇雜環烷基、雜芳香基或方香基取代後之Ci-Ci5烧基，以及與R7兩者中之另一者係為H、Ci-C15烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基； R8係為H、鹵素基、C^-Cu烷基、C3-C20環烷基、C3-C20 雜環烧基、雜芳香基、芳香基、ORdi或SRdi ;其中Rdi係為Η或Κ15烷基；以及 116 200524578 每一 R9與R10係分別為Η、鹵素基、CrCu烷基、C3-C20 環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rel、 C〇2Rei、C(0)NRelRe2、C(0)-N(Rel)-〇Re2、C(S)Rel、 C(S)NRelRe2、CN、NO2、S(0)Rei、S02Rel、S(0)NRelRe2、 S(0)-N(Rel)-0Re2、S〇2NRelRe2、S03Rel、P〇(〇Rel)(〇Re2)、 P〇(Rei)(Re2) 、 PO(NRelRe2)(ORe3) 、 P〇(NRelRe2)(NRe3Re4) 、 C(0)-N(Rei)-NRe2Re3 或 C(S)-N(Rel)-NRe2Re3 ;或 R8 與 Rio 兩者一同形成為 C3-C20 環烷基或C3-C2〇雜環烷基；或R9與Rio兩者一同形成為 C3-C20環烷基或C3-C20雜環烷基；其中每一 Rel、Re2、Re3 與Re4係分別為Η、Ci-CB烷基、C3-C20環烷基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基或芳香基；Rel、Re2、Re3與Re4其中任兩者，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2〇雜環烧基；以及該蛋白酶係為一冠狀病毒3CL蛋白酶或一 C型肝炎病毒蛋白酶。 9 ·如申請專利範圍第8項所述之方法，其中X係為 N(Ral：^ 〇;或X及R2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2〇雜環烷基；R1係為H、c(〇)Rbl、 C02Rbl、c(〇)NRbiRb2、C(S)NRbiRb2 或 S02Rbi，母一 r2 與R3係分別為h或Ci-Cu烷基；或x&R2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基， 117 200524578 每一 R4與R5分別為Η或Ci-Cu烷基；R6與R7兩者之一係為經C3-C2〇雜環烷基取代後之Ci-Cu烷基，以及116與 R7兩者中之另一者係為Η ; R8係為Η ;及每一 R9與R10 分別為Η或C02Rel。 10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中R6與 R7兩者之一係為 H2 。

11. 如申請專利範圍第1 0項所述之方法，其中R2與 R3兩者之一係為Η或選擇性地經鹵素基、雜芳香基、芳香基、ORci、SRci、0C(0)Rci、C〇2Rci、C(0)NRciRC2、NRciRC2、 N(Rc1)-C02Rc2、N(Rc1)-C(0)Rc2、N(Rc1)-C(0)-NRc2Rc3、 N(Rcl)-S02Rc2、S02Rcl 或 0-S02-Rcl 取代後之 CrCu 烷基；或X及R2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；其中Rc3係為Η、C!-C15烷基、 C3-C20環烧基、C3-C20雜環烧基、雜芳香基或芳香基。 12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中R4與 R5兩者之一係為Η，或選擇性地以鹵素基、芳香基、ORfl、 SRfl、C02Rfl、C(0)NRflRf2、S02Rfl、S03Rfl 或 NRflRf2 取代後之Ci-Cu烷基；其中每一 Rfl與Rf2係分別為H、 118 200524578 C1-C15烧基、c3-C2〇環烧基、C3-C2〇雜環燒基、雜芳香基或芳香基。 13·如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該冠狀病毒3 C L蛋白酶係為一嚴重急性呼吸道症候群病毒3匚L蛋白酶，或一人類冠狀病毒229E蛋白酶。

14.如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該病毒蛋白酶係為一 C型肝炎病毒蛋白酶。 15. 一化學式（I)之化合物：

其中

X係為N(Rai)、0或CH2;或X及R2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為c3-c20雜環烷基；其中 Rai係為Η或Ci-Cu烷基； Ri係為H、Ci-C15烷基、C3-C2〇環烷基' C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、C02Rb2、C(0)NRb3Rb4、 C(0)-N(Rb3)-0Rb4、C(S)Rb3、C(S)NRb3Rb4、S(0)Rb3、 S02Rb3、S(0)NRb3Rb4、S(0)-N(Rb3)-0Rb4、S02NRb3Rb4 或 S03Rb3 ;其中Rbi係為H、（：丨-<：15烷基、C3-C20環烷基、 119 200524578

C3-C20雜環烧基、六元環雜芳香基、稠合雜芳香基、芳香基或NHC〇2Rb5 ; Rb2係為Η、C3-C20環烧基、C3-C20雜環烷基、芳香基、雜芳香基，或選擇性地經齒素基取代後之 CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、c3-c20雜環烷基、雜芳香基、〇Rb5、C〇2Rb5 或 S(0)2Rb5’ 及每一 Rb3 與 Rb4，係分別為 H、 C1-C15烧基、C3-C2〇環烧基、C3-C20雜環烧基、雜芳香基或方香基取代之C 1 - C 1 5烧基，為H、Ci_Ci5烧基、雜芳香基或芳香基；每一 R2與R3係为別為H、C1-C15烧基、C3-C2O環烧基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、〇Rcl、SRcl或 NRclRc2 ;或X及R2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為CpCzo雜環烷基；其中每一 rc1與rc2係分別為Η、烷基、C3-C2()環烷基、c3-C2Q雜環烷基、雜芳香基或芳香基；

每一 R4與R5係分別為H、鹵素基、（VCm烷基、C3-C20 環燒基、Cs-Cio雜環烷基、雜芳香基或芳香基； IU與R7兩者之一係為經C3-C2Q雜環烷基、雜芳香基或芳香基取代後之CrCi5烷基；以及r6與兩者中之另一者係為H、烷基、C3-C2Q環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基； R8係為H、鹵素基、C卜C15烷基、C3-C20環烷基、C3-C20 雜環烧基、雜芳香基、芳香基、〇Rdi或SRdl ;其中Rdl係為Η或Ci-Ci5烷基；以及 120 200524578 每一 R9與R10係分別為Η、鹵素基'Ci-Cu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rei、 C02Rel、C(0)NRelRe2、C(0)-N(Rel)-0Re2、C(S)Rel、 C(S)NRelRe2、CN、NO2、S(0)Rd、S02Rel、S(0)NRelRe2、 S(0)-N(Rel)-0Re2、S〇2NRelRe2、S03Rel、P0(0Rel)(0Re2)、 PO(Rei)(Re2) 、 P〇(NRelRe2)(ORe3) 、

PO(NRelRe2)(NRe3Re4) 、 C(0)-N(Rel)-NRe2Re3 或 C(S)-N(Rei)-NRe2Re3 ;或 R8 與 R10 兩者一同形成為 C3-C2〇環烷基或C3-C2〇雜環烷基；或R9與Rio兩者一同形成為 C3-C20環烷基或C3-C2〇雜環烷基；其中每一 Rel、Re2、Re3 與Re4係分別為Η、CpCu烷基、C3-C2G環烷基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基或芳香基；或Rel、Re2、Re3與Re4 其中任二者，連同與其鍵結之單或多個原子一同形成 C3_C20雜環烷基。

16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中X 係為N(Ral);或X及尺2與113兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；Ri係為Η、C(0)Rbl、 C02Rb2、C(0)NRblRb2、C(S)NRbiRb2 或 S02Rbl，其中 Rbl 係為H、芳香基或選擇性地經鹵素基、芳香基或NHC〇2Rb5 取代後之CrCu烷基；以及Rb2係為芳香基或選擇性地經鹵素基、〇Rb5或C02Rb5取代後之C1-C15烧基；每一 R2 與R3係分別為Η或選擇性地經〇Rci、c(〇)-NRciRc2、 121 200524578 NRclRc2、N(Rc1)-C02Rc2、N(Rcl)-S02RC2 或 0-S〇2-Rci 取代後之Ci-Cu烷基；或X及R2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為c3-c2G雜環烷基；每一 r4與r5 係分別為Η或Ci-Cu烷基；R6與R7兩者之一係為經C3-C20 雜環烷基取代後之Ci-Cu烷基，以及R6與R7兩者中之另一者係為Η ; R 8係為Η ;以及每一 R 9與R1 〇係分別為Η或 C02Rel。

17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中R6 與 R7兩者之一為

18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中R4 與 R5兩者之一係為 Η或選擇性地經芳香基取代後之

19. 如申請專利範圍第1 8項所述之化合物，其中該 4匕合物 4系為 4匕合物 1 8-26、 28-3 5、 5 0-5 3、 55、 56、 64-69 、 77、 79、 81-84、 87、 88、 93 與 141 其中之一。 20. 一種藥學組合物，其包括一種如申請專利範圍第 15項所述之化合物與一藥學上可接受之載體。 122 200524578 21 · —化學式（I)之化合物：

其中 X係為N(Ral)、〇或CH2;或X及尺2與r3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C20雜環烷基；其中 Ral係為Η或CrCu烷基； R!係為Η、Ci-Cu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、（：（0)111)1、（：02111)2、（：（0”111)21^、 C(0)-N(Rb2)-ORb3、C(S)Rb2、C(S)NRb2Rb3、S(0)Rb2、 S02Rb2、S(0)NRb2Rb3、S(O)-N(Rb2)-〇Rb3、S〇2NRb2Rb3 或 S03Rb2;其中Rbi係為烷基、c3-C20環烷基、 Cs-Cn雜環烧基、芳香基、六元環雜芳香基或稠合雜芳香基；及每一 Rb2與Rb3係分別為Η、cVCis烷基、C3-C2〇環烧基、C3-C2〇雜環烧基、芳香基或雜芳香基； R2與R3兩者之一係為經齒素基、〇Rci、src1、C02Rcl、 0C(0)RC1、C(0)NRclRc2、S02Rcl、〇_s〇2_Rc1、nrc1rc2、 N(Rci)-C(0)Rc2 ' N(Rci)-C02Rc2 , N(Rci)-S02Rc2 ' N(Rci)-C(0)-N(Rc2Rc3)取代後之 c 卜 c15 烷基；R2 與 R3 兩者中之另一者係為H、CrCu燒基、c3-c20環烷基、C3-C20 雜環烧基、雜芳香基、芳香基、ORcl、SRcl或NRclRc2 ; 123 200524578 或X及汉2與R3兩者之一，連同與其鍵結之單或多個原子’ 係為c：3-c20雜環烷基；其中每一與Rc3係分別為 Η、Ci-Cu烷基、c3-C2〇環烷基、C3-C20雜環烧基、雜芳香基或芳香基；每一 R4與R5係分別為H、鹵素基、Ci-Ci5烧基、C3-C2〇環烷基、C3-C2G雜環烷基、雜芳香基或芳香基；

R6與R7兩者之一係為經C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基取代後之Cl-Cl 5烷基；R6與R7兩者中之另一者係為H、CrCu烷基、C3-C2G環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基； Rs係為H、齒素基、C1-C15烧基、C3-C20 $衣烧基、C3-C20 雜環烷基、雜芳香基、芳香基、0Rdi或SRdl ;其中Rdl係為Η或Ci-Cu烷基；及

每一 R9與Ri〇係分別為H、鹵素基、C1-C15烧基、C3-C20 環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rel、 C02Rel、C(0)NRelRe2、C(〇)-N(Rel)-ORe2、C(S)Rel、 C(S)NRelRe2、CN、NO2、S(0)Rei、S02Rel、S(0)NReiRe2、 S(0)-N(Rel)-0Re2、S02NRelRe2、S03Rel、PO(ORel)(ORe2)、 PO(Rel)(Re2) 、 PO(NRelRe2)(ORe3) 、 PO(NRelRe2)(NRe3Re4) 、 C(0)-N(Rel)-NRe2Re3 或 C(S)-N(Rei)-NRe2Re3 ;或 R8 與 Rio — 同形成 C3-C20 環烷基或C3-C2〇雜環烷基；或R9與Ri〇一同形成C3-C20環烷基或C3-C20雜環烷基；其中每一 Rel、Re2、Re3與Re4係分 124 200524578 別為Η、CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基；或Rel、Re2、Re3與Re4其中任兩者，連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2〇雜環烷基。

22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物，其中X 為N(Ral)或0;或X和R2與R3兩者其中之一相鍵結之單個或多個原子係為C3-C20雜環烷基；h為C02Rb2，其中 Rb2係為以芳香基取代之烷基；尺2與R3兩者其中之一為以 ORcl、SRcl、0C(0)Rcl、C02Rcl、C(0)NRclRc2、S02Rcl、 0-S02-Rcl、NRclRc2、N(Rcl)-C(0)Rc2、N(Rcl)-C02RC2、 N(Rcl)-S02Re2、N(Rel)-C(0)-N(Rc2Re3)取代之烷

基，以及R2與R3兩者中之另一者係為H ;或X和R2與 R3兩者其中之一連同與其相鍵結之單或多個原子一起形成C3-C2〇雜環烷基；每一 R4與R5係分別為Η或CrCu 烷基；R6與R7兩者之一係為經C3-C2〇雜環烷基取代後之 CkCh烧基，以及R6與R7兩者中之另一者係為Η ; R8為 Η ;以及每一 R9 與 R10 係分別為 Η、CN、C(0)Rel、C02Rei 或C(0)NRelRe2 ;或R9與R10兩者一同形成C3-C20雜環烷基。 23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物，其中R6 125 200524578

與R7兩者其中之一係為 H2 。 24. 如申請專利範圍第23項所述之化合物，其中R4 與R5兩者其中之一為Η或選擇性地經C3-C2〇環烷基、 ORfl、SRfl、NRflRf2 或 C(0)NRflRf2 取代後之 CrCu 烷基；其中每一 Rn與Rf2分別為H、CrC丨5烷基、C3-C20環烷基、 C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基。 25. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其中該化合物係為化合物 1-17、27、49、54、57-63、74、78、 80、85、86、89-92、94-105、108、109、110、113、114、 117-119、 121-128、 132 與 135-145 的其中之一。 26. —種藥學組合物，其包括一種如申請專利範圍第 21項所述之化合物與一藥學上可接受載體。 27. 一化學式（I)之化合物：

其中 X係為N(Ral)、Ο或CH2;或X和R2與R3兩者之一， 126 200524578 連同與其鍵結之單或多個原子為c3-c20雜環烷基；其中 Rai為11或C1-C15烧基； Ri係為H、C1-C15烧基、C3-C20環烧基、C3-C20雜環烷基、雜芳香基、芳香基、C(0)Rbl、C02Rb2、C(0)NRb2Rb3、 C(0)-N(Rb2)-0Rb3、C(S)Rb2、C(S)NRb2Rb3、S(0)Rb2、 S02Rb2、S(0)NRb2Rb3、S(0)-N(Rb2)-0Rb3、S02NRb2Rb3，或S〇3Rb2;其中Rbl係為H、Ci-Ci5烧基、C3-C20環烧基、 c3-c2〇雜環烧基、芳香基、六元環雜芳香基或稠合雜芳香基；以及每一 Rb2與Rb3係分別為Η、Ci-Cu烷基、C3-C20 環烷基、C3-C2〇雜環烷基、芳香基或雜芳香基；每一 R2與R3係分別為Η、CVCu烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2()雜環烷基、雜芳香基、芳香基、〇Rci、SRcl或 NRclRc2;或X和R2與R3兩者其中之一連同與其鍵結之單或多個原子係為C3-C2〇雜環烷基；其中每一 Rcl與Rc2係分別為Η、C丨-C15烷基、C3-C2〇環烷基、c3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或方香基’ R4與R5兩者其中之一為以鹵素基、ORdl、SRdl、C〇2Rdl、 C(0)NRdiRd2、s〇2Rdi、S03Rdi 或 NRdlRd2 取代之 Ci-Cis 烷基；R4與Rs兩者中之另一者係為H、鹵素基、Ci-Ch 院基、C3-C2O環烧基、C：3-C2〇雜環烧基、雜芳香基或芳香基；其中每一 Rdi與Rd2係分別為Η、CVC15烷基、C3-C2〇環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基； r6與R7兩者其中之一係為以C3-C2〇雜環烷基、雜芳 127 200524578 香基或芳香基取代之Ci-Cu烷基；以及R6與R7兩者中之另一者為H、CrCu烷基、C3-C2〇環烷基、C3_C20雜環烧基、雜芳香基或芳香基； R8係為H、鹵素基、CrC"嫁基、C3-C20環烷基、c3-c20 雜環烷基、雜芳香基、芳香基、ORel或SRel ;其中Rei係為Η與CrCu烷基；以及每一 R9與R10係分別為Η、鹵素基、Ci-C15烷基、 C3-C2〇環烷基、C3-C2q雜環烷基、雜芳香基、芳香基、 C(0)Rfl、C02Rfl、C(0)NRflRf2、C(0)-N(Rfl)-0Rf2、 C(S)Rn、C(S)NRnRf2、CN、NO2、S(0)Rn、S02Rn、 S(0)NRfiRf2 - S(0)-N(Rfi)-0Rf2 ' S02NRfiRf2 - S03Rfl -P〇(〇Rfi)(〇Rf2) 、 P〇(Rfi)(Rf2) 、 P〇(NRflRf2)(ORf3)、 PO(NRflRf2)(NRf3Rf4) 、 C(0)-N(Rfl )-NRf2Rf3 或 C (S)-N(Rf i )-NRf2Rf3 ;或 R8 與 Rl o，一同形成 C3 -C20 環烧基或C3-C20雜環烷基；或R9與R10 —同形成C3-C20環烷基或C3-C20雜環烧基；其中每一 Rfl、Rf2、Rf3與Rf4係分別為Η、Ci-Cu烷基、C3-C20環烷基、C3-C2〇雜環烷基、雜芳香基或芳香基；或Rfl、Rn、Rn與Rf4其中任兩者連同與其鍵結之單或多個原子為C3-C20雜環烷基。 28·如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中χ 為N(Rai)或O’ Ri為c〇2Ri>2’其中Rb2係為以芳香基取代之烷基；每一 R2與I係分別為Η或是選擇性地經芳香基 128 200524578 取代後之Ci-Cu烷基；R4與R5兩者之一係為經SRdl或 C(0)NRdlRd2取代後之Ci-Cu烷基，以及R4與R5兩者中另一者係為Η ; R6與R7兩者之一係為經C3-C2〇雜環烷基取代後之CrCu烷基，以及R6與R7兩者中之另一者為H; R8係為Η ;及每一 R9與R1()係分別為Η或C02Rfl。 29. 如申請專利範圍第28項所述之化合物，其中R6 與R7兩者之一為 H2 。 30. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該化合物係為該些化合物45-48其中之一。 31. 一種藥學組合物，其包括一種申請專利範圍第27 項所述之化合物與一藥學上可接受之載體。 129 200524578 柒、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：第圖。 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: