TW200422298A

TW200422298A - Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Info

Publication number: TW200422298A
Application number: TW092118514A
Authority: TW
Inventors: Peter Tai Wah Cheng; Sean Chen; Pratik Devasthale; Charles Z Ding; Timothy F Herpin; Shung C Wu; Hao Zhang; Wei Wang; Xiang-Yang Ye
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-07-09
Filing date: 2003-07-07
Publication date: 2004-11-01
Also published as: US20070287713A1; US7951793B2; EP1656368A4; AU2003259131A8; JP4579681B2; NO329938B1; JP2005536494A; WO2004004665A2; AU2003259131A1; US20040063700A1; WO2004004665A3; IS7630A; NO20050077L; EP1656368A2; US7279485B2; PL374860A1

Description

200422298 Π) 玖、發明說明本專利申請案係請求2002年7月9日申請之美國暫時專利申請案6 0 / 3 9 4，5 0 8之優先權，後者乃倂入本文中以供參考。【發明所屬之技術領域】本發明係關於可調節血液葡萄糖濃度，三酸甘袖酯濃度’胰島素濃度及非-酯化脂肪酸（NEFA)濃度，故有用以治療糖尿病及肥胖症之新穎經取代雜環型衍生物，·及單獨使用此經取代酸衍生物或與其它抗糖尿病劑及/或降血脂劑及/或其它醫療劑組合使用以治療糖尿病，尤其是第2 型糖尿病，以及高血糖症，高胰島素血症，高脂血症，肥胖症，動脈粥狀硬化及相關疾病之方法。【發明內容】根據本發明，其乃提供具有下列結構之經取代雜環型衍生物

其中Z】爲（CH2)q或00 ; Z2 爲（CH2)P 或 C = 0 ; 其中D爲_(：Η =或C = 0或（CH2)m，其中m爲〇，1，2 或3 ; -6- (2) ^298 η>0，1 或 2;P=1 或 2;q = 0，；[或2; Q舄C或N ; A爲（CH2)X，其中X爲1至5,或者A爲（CH2)/，其 Ψ X 1 ^ 、舄1至5以及包埋在鏈中任何處之烯基鍵或炔基鍵或鸯A爲（CH2)x2-〇-(CH2)x3’其中X2爲〇至5且X3爲 5 ’惟X2及X3中至少有一者不爲0 ; B舄一個鍵或爲（CHOx4，其中X4爲！至5 ;

X舄CH或N ; 爲 c，N，0 或 S ; Χ3 爲 c，Ν，0 或 S ; 爲 C，Ν，0 或 S ; χ5 爲 C，Ν，0 或 S ; 乂6 爲 C，Ν，0 或 S ; 惟Χ2，Χ3，Χ4，Χ5及Χ6中至少有一者爲Ν ;且χ2 ，χ3，Χ4，Χ5及Χ6中至少有一者爲c。

每一個如上所定義之X至Χ6中，C可包括CH。. R】爲Η或院基， R2爲Η，烷基，烷氧基，鹵素，胺基或經取代胺基； R2a，R2b及R2e可相同或互異且係擇自Η，烷基，院氧基，鹵素，胺基，經取代胺基或氰基；且 R3乃擇自Η ’烷基，芳烷基，芳氧羰基，烷氧羰基，炔氧羰基，烯氧羰基，芳羰基，烷羰基，芳基，雜芳基，環雜烷基，雜芳羰基，雜芳基：雜芳烷基，烷羰胺基，雜芳氧羰基，環雜烷氧羰基，雜芳烷基，胺羰基，經取代胺 -7- (3) (3)200422298 羰基，烷胺羰基，芳胺羰基，雜芳烯基，環雜烷基-雜芳烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷芳氧羰基，芳基雜芳烷基，芳烷基芳烷基，芳氧基芳烷基，鹵烷氧基芳氧羰基，烷氧羰基芳氧羰基，芳氧基芳氧羰基，芳亞磺醯芳羰基，芳硫基芳羰基，烷氧羰基芳氧羰基，芳烯氧羰基，雜芳氧基芳烷基，芳氧基芳羰基，芳羰胺基，雜芳羰胺基，烷氧羰胺基，芳氧羰胺基，雜芳氧羰胺基，雜芳基-雜芳羰基，烷磺醯，烯磺醯，雜芳氧羰基，環雜烷氧羰基，雜芳烷基，胺羰基，經取代胺羰基，烷胺羰基，芳胺羰基，雜芳烯基，環雜烷基-雜芳烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷芳氧羰基，劳基雜芳烷基，芳烷基芳烷基，芳氧基芳烷基，鹵烷氧基芳氧羰基，烷氧羰基芳氧羰基，芳氧基芳氧羰基，芳亞磺醯芳羰基，芳硫基芳羰基，烷氧羰基芳氧羰基，芳烯氧羰基’雜芳氧基芳烷基，芳氧基芳羰基，芳氧基芳烷氧鑛基’方燒氧幾基，芳院簾基，芳氧基院氧類基，芳院擴醯，芳硫羰基，芳烯磺醯，雜芳磺醯，芳磺醯，烷氧基芳烷基’雜芳烷氧羰基，芳基雜芳烷基，烷氧基芳羰基，芳氧基雜芳烷基，雜芳基烷氧基芳烷基，芳基芳烷基，芳烯基芳烷基’芳烷氧基芳烷基，芳羰基芳烷基，烷芳氧基芳烷基’芳烷氧羰基雜芳烷基，雜芳基芳烷基，芳羰基雜芳烷基，雜芳氧基芳烷基，芳烯基雜芳烷基，芳胺基芳烷基，胺羰基芳基芳烷基； E爲CH或N ; -8- (4) 200422298 "、、（2)x ’其中X5爲〇(亦即爲單鍵或雙鍵），1或 2(取好爲〇至1);或者M(CH2)X6，其中X6爲2至5(最好爲2次3)，且其中（CH2)/包括包埋在鏈中之烯= 鍵或者Z爲（CH2)x7_(CH2)x8，其中χ7爲〇至4(最好爲〇至 2)且X爲0至4(最好爲〇至2); (CH2)X，（CH2)x】，（CH2)X2，（CH2)X3，（CH2)X4， (CH2)X ’（CH2)X6，（Ch2)x7，（CH2)x8，（CH2)m，（CH2)n，

(CH2)p，及（CH2)q可任經取代；. Y爲C〇2R4 (其中R4爲H或烷基，或前藥酯）或者Y 爲C-鍵結之1-四唑，結構p(〇)(〇R4a)R5之次膦酸，（其中 R4a爲Η或前藥酯，R5爲烷基或芳基）或結構P(0)(0R4a)2 之膦酸；及其所有立體異構體，其前藥酯，及其製藥學上可接受性鹽類；故本發明化合物包括下列之結構：

la y

-9- (5)200422298 lb

Ic

Id γ

Ie

10- (6)200422298 if

理想之式I化合物爲具有結構1A及1B者 IA

其中X爲CH。 (7)200422298

IB

Y

其中X爲CH。更理想之式I化合物爲具省結構1C及ID者

其中X爲CH，q = 0，且z爲一單鍵。上示化合物1C中，最理想之化合物爲其中R1爲烷基 ’最好CH3; R2a爲院基，院氧基或鹵素’ X2爲1至3; D 爲- CH =或（CH2)ni，其中 m 爲 0 或者（CH2)m 爲（：112或 CH-烷基，X爲CH，X2，X3，X4，X5，及X6代表總計1，2 -12- (8) 200422298 或3個氮；（CH2)n爲一個鍵或CH2 ; p爲1 ; Z爲一個鍵，9爲1;R3爲烷氧羰基，芳基，雜芳基，芳氧羰基或芳烷基；Y爲C02R4 ;且η爲0者。

上示化合物ID中，最理想之化合物爲其中R 1爲烷基，最好CH3 ; R2a爲烷基，烷氧基或鹵素，X2爲1至3 ; D 爲- CH=或（CH2)m，其中m爲0或者（CH2)m爲CH2或CH-烷基，X爲CH，X2，X3，X4，X5，及X6代表總計1，2 或3個氮；（CH2)n爲一個鍵或CH2 ; Z爲一個鍵，q爲0 或1;R3爲烷氧羰基，芳基，雜芳基，芳氧羰基或芳烷基 ;Y爲C02R4 ;且η爲0者。本發明化合物中所存在之

基團實例包括，但不限定於

以及下文所列之雜芳基定義下所涵蓋之彼些五節環，以

(9) 200422298 較爲理想。可於本發明化合物中存在之

實例包括，但不限定於

較爲理想。本發明之理想化合物包括下列者： -14- (10)200422298

-15- (11) 200422298

16- (12)200422298

•17- (13) 200422298

18- (14)200422298

-19- (15) (15) 200422298 -CH3 cKCjx^^ 此外，根據本發明，其乃提供治療糖尿病，尤其是第 2型糖尿病，及相關疾病諸如第I型糖尿病，胰島素抗性，高血糖症，高胰島素血症，血中脂肪酸或甘油濃度增高，高脂血症，肥胖症，高三酸甘油脂血症，炎症，X症候群，糖尿病倂發症，代謝不良症候群，動脈粥狀硬化，及相關疾病之方法，其中有效醫療量之結構I化合物係投服予需此治療之病患。此外’根據本發明，其乃提供治療早期惡性病灶（諸如原位在乳房之導管癌及原位在乳房之小葉癌），惡性前病灶（諸如乳房之纖維腺瘤及攝護腺上皮內贅瘤（PIN)，脂肉瘤及各種不同之其它上皮腫瘤（包括乳房，攝護腺，結腸，卵巢，胃及肺），過敏性腸症候群，克隆氏病，胃潰：瘍，及骨質疏鬆症及增生性疾病諸如牛皮癖之方法，其中有效醫療量之結構I化合物係投服予需此治療之病患。此外，根據本發明，其乃提供治療上文及下文所定義之糖尿病及相關疾病之方法，其中有效醫療量之結構I化合物與其它型式之抗糖尿病劑及/或降血脂劑，及/或脂肪調節劑及或其它型式之醫療劑係投服予需此治療之病患。上示之本發明方法中’所用結構I化合物與抗糖尿病劑（依其作用型式而定）之重量百分比在約0.01 : 1至約 1 0 0 : 1，最好約〇 · 5 : 1至約1 0 : 1之範圍內。 -20- (16) (16)200422298 總稱爲“X症候群”或代謝不良症候群（詳述於 Johanson，J. Clin. Endocrinol. Metab·，1 9 97，82，72 7-73 4 ，及其它公報）之病況，疾病，及病恙包括高血糖症，糖尿病前胰島素抗性症候群，其特徵爲產生高胰島素血症，不良脂血症，及葡萄糖耐性減弱之初始胰島素抗性狀態，進而可進展成以高血糖症爲特徵之第II型糖尿病，後者又可進展成糖尿病倂發症。所謂“糖尿病及相關疾病”乃意指第II型糖尿病，第I 型糖尿病，葡萄糖耐性減弱，肥胖症，高血糖症，X症候群，代謝不良症候群，糖尿病倂發症及高胰島素血症。總稱爲“糖尿病倂發症”之病況，疾病，及病恙包括視網膜病，神經病及腎病，及其它已知之糖尿病倂發症。本文中所用之所謂“其它型式之醫療劑”乃意指一或更多之抗糖尿病劑（非式I化合物），一或更多之抗肥胖劑，及/或一或更多之降脂肪劑，一或更多之脂肪調節劑（包括抗動脈粥狀硬化劑），及/或一或更多之抗血小板劑，一或更多之高血壓治療劑，一或更多之抗癌藥，一或更多之關節炎治療劑，一或更多之抗骨質疏鬆劑，一或更多之抗肥胖劑，一或更多之免疫調節病治療劑，及/或一或更多之神經性厭食症治療劑。本文中所用之所謂“脂肪調節”劑乃意指降低低密度脂蛋白及/或增加高密度脂蛋白及/或降低三酸甘油脂及/或降低總膽固醇及/或供醫療性地治療脂肪病症之其它已知機轉之製劑。 -21 - (17) (17)200422298 發明之詳細說明本發明之式I化合物可根據下列之一般合成反應圖，以及熟知技藝者所用之相關公告文獻製備。供這些反應用之例示試劑及步騾乃呈示於下文及於操作實例中。下列反應圖中之保護及去保護作用可藉技藝中一般已知之步驟進行（例如參見 Greene，T. W. and Wuts，P. G. M·，Protecting

Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley])。供合成本專利化合物所需之一些關鍵中間體之合成乃述於反應圖1中。將醇1 (R5(CH2)x2OH)(其最好爲2-苯基-5-甲基-噁唑-4-乙醇）與經基芳基-或雜芳基·醛2於標準之 M i t s u η 〇 b u 反應狀祝（例如 M i t s u η 〇 b u，0 ·，S y n t h e s i s， 198 1，I )偶合以得關鍵中間體醛3。此外，醇I可於標準狀況下轉換成其甲磺酸酯4 ;甲磺酸酯4可繼而用以將羥基方基-或雜方基-Μ 2予以院基化以得醒3。吡咯啶酸I之合成乃示於反應圖2中。將酸3以霍拿-亞曼斯（Horner-Emmons)試劑（CF3CH2〇)P(〇) CH2CO2CH3 5 (W. G. Still et al.5 Tetrahedron Lett. 1985, 24，44 0 5 - 5 5 0 8 )處理以得Z-烯酯6。而後令此Z-烯酯6與 N -三甲基甲5夕院基甲基N -甲氧基甲基苄胺7於標準之文獻狀況(^l^CIJ.S.Carey,J.Org.Chein.，2001，66，2526- 2 5 2 9 )下起反應以得相關之N -苄基吡咯啶·酯8。將N -苄基團予以去保護（氫化作用）以得關鍵中間體，吡咯啶-酯9 。令吡咯啶9與氯甲酸酯1 0 〇 (R6〇—C - Cl r 其中R爲除了 Η以外之任何R3基團）起反應以得 -22- (18) (18)200422298 吡咯啶-胺基甲酸酯-酯1 1。繼而將酯1 1予以去保護，即得本發明順式-經取代之吡咯啶-胺基甲酸酯-酸I。反應圖3展示由關鍵中間體吡咯啶-酯9中合成其它類似物之方法。令9與芳基或雜芳基溴（例如Buchward et· al.5 J. Am· Chem·，Soc·，200 1，123，7727 之方法）進行鈀-促成性反應以得本發明之N-芳基或N-雜芳基吡咯啶酸 π。將9以適當之醛 Who進行還原性胺化作用（例如 Abdel-Magid et al5 J. Am. Chem.，Soc·，1 996，61，3 849 之步驟）以得本發明之經取代烷基吡咯啶酸III。將9以各種不同之醯基氯R3aCOCl於適當鹼之存在下處理以得本發明之相關醯胺吡咯啶酸IV。將9以各種不同之異氰酸酯 R3aNCO處理以得本發明之相關脲吼咯啶酸v ^將9以磺醯氯R3bS02Cl處理以得本發明之相關磺醯胺吡略啶酸VI 。反應圖3中所示之這些吡咯啶9之代表性反應當然可應用至下述之接續關鍵二級胺中間體上以得相關官能化類似物。本發明同系化順式-經取代吡咯啶酸VII之合成法乃示於反應圖4中。將醛3以經取代炔基金屬劑（由炔<12於適當鹼例如正丁基鋰之存在下產生）處理以得炔曆醇加合物13。將醇13於標準方法下脫氧化（例如Et3SiOH/ CF3C02H ;例如 J· 〇rg· Chem·，200 1，55，5 5 5 )以得炔酸酯1 4。將炔酸酯1 4藉標準方法進行選擇性還原作用（例如氫/林德勒氏（Lindlar ’ s)催化劑）以得Z-烯酯1 5。令此 Z-烯基不飽和酯15與N-三甲基甲矽烷基甲基甲氧基甲 -23- (19) (19)200422298 基苄胺7於標準之文獻狀況（j. s. Carey，J. 〇rg. Chem·， 200 1，66，2526-25 29)下起反應以得相關之N-苄基吡咯啶-酯16。將N-苄基團予以去保護（氫化作用）以得關鍵中間體，吡咯啶-酯1 7。令吡咯啶1 7與氯甲酸酯1 〇起反應以得吡咯啶-胺基甲酸酯-酯1 8。繼而將酯1 8予以去保護，即得本發明順式-經取代之吡咯啶-胺基甲酸酯-酸VII。關鍵中間體吡略啶-酯17 (供其中m = 0之特殊案例用 )之另一合成法乃示於反應圖4A中。將醇13於標準狀況下予以乙醯化以得炔屬乙酸鹽1 3 A，繼而與N-三甲基甲矽烷基甲基N -甲氧基甲基苄胺7於標準之文獻狀況·（例如 J. S. Carey，J· Org. Chem·，200 1，66，2526-2529)下起反應以得相關之N -苄基二氫吡咯1 6 A。而後將苄基性乙酸鹽，二氫吡咯及N-苄基團進行摧毀性氫化/氫解作用以得中間體吡咯啶-酯17 〇反應圖5說B月本發明之相關反式-經取代吡咯啶、胺基甲酸酯酸VIII之合成路徑。令醛3以磷院叉酯1 9進行維提格 (Wittig)反應（例如 “ Preparation of A1 k e n e s , A P r a c t i cal Approach*% J • M. J. Williams, Ed·， Chapter 2, “The Wittig reaction and related method s，， ? N J.

Lawrence, Oxford University Press，1 996)以得 E-烯酯 2 0 。而後將E -烯酯15與N -三甲基甲矽烷基甲基N_甲氧基甲基苄胺7於標準之文獻狀況（J. S· Carey，J. 〇rg. Chem.， 2001，66，2526-2529)下起反應以得相關之N -苄基吡咯啶-酯2 1。將N -苄基團予以去保護（氫化作用）以得關鍵中 -24- (20) (20)200422298 間體，吡咯啶-酯22。令吡咯啶22與氯甲酸酯1 〇起反應以得吡咯啶-胺基甲酸酯-酯23。繼而將酯23予以去保護 ’即得本發明順式-經取代之吡咯啶-胺基甲酸酯-酸V111 〇本發明相關二氫吡咯酸V系列之另兩種合成路徑乃示於反應圖6-8中。第一序列（反應圖6及7)係由羥基炔屬酯13之乙醯化以得炔屬乙酸鹽24開始。再以Ν-三甲基甲矽烷基甲基Ν-甲氧基甲基4-甲氧基苄胺25 (依供化合物7之法製備，惟使用4-甲氧基苄胺取代苄胺；：[· S. Carey，J · 0 r g · C h e m ·，2 0 0 1，6 6，2 5 2 6 · 2 5 2 9)進行兩極環加成作用以得相關之二氫吡咯、酯2 6。將烯丙基性乙酸鹽 26 予以脫氧化（例如（Ph3P)2PdCl2-促成性；Tsuji, et al， Synthesis, 1 9 8 6，623 -72 7)以得兩種異構性烯產物：y?， 7不飽和酯27及二氫吡咯酯28。繼而將4-甲氧基苄胺予以去保護（例如 Y a n g，B · V . 5 S y η 1 e 11，1 9 9 3，1 9 5 - 1 9 6)以分別得相關之關鍵胺-酯中間體29及30。令二氫毗咯29及 3 0與氯甲酸酯1 〇起反應以分別得吡咯啶-胺基甲酸酯-酯 31及3 2。再將醋3 1及3 2予以去保護，即得本發明之D比咯啶-胺基甲酸酯-酸IX及X。另一合成序列（供其中1 3之脫氧化作用輕易發生而得 14之基質方面）包括令14與N·三甲基甲矽院基甲基N-甲氧基甲基4-甲氧基苄胺25(如同供反應圖6所用）起反應以直接獲得相關之二氫吡咯-酯30(示於反應圖8中）。剩餘之合成本發明胺基甲酸酯-酯之路徑則與反應圖5中所 -25- (21) (21)200422298 不者相同。二氫吡咯-胺基甲酸酯-酸類似物XI之合成法乃示於反應圖9中。將鹵化之酚或羥基-雜芳香烴32與甲磺酸酯 4於鹼之存在下起反應以得鹵基芳香烴3 3。將3 3與甲矽院基-炔 3 4 於標準 Sonogashira 狀況（參考資料. Orga nocopper Reagents，a Practical Approach，R. J. K. Taylor， Ed·， Chapter 10， pp2 1 7-23 6， Cambell， I. B.? Oxford University Press, 1 994)下偶合以得芳基炔 35。再將甲矽烷基團移除（例如氟化物）其後以鹼及適當氯甲酸酯36(例如氯甲酸甲酯）處理以得炔酸酯37。以N-三甲基甲矽烷基甲基N-甲氧基甲基4-甲氧基苄胺25進行兩極環加成作用以得相關之二氫吡咯-酯38。N-甲氧基苄胺基團之去保護作用係於標準狀況下進行以得二氫Dtt略酯3 9。而後令此中間體與親電子劑（例如氯甲酸酯1 0於鹼之存在下）起反應以得胺基甲酸酯40。39與其它親電子劑之反應 (類似於反應圖3中之實例）當然亦可類似地達成。繼而將胺基甲酸酯-酯40予以去保護，即得本發明之胺基甲酸酯-酸XI 〇同系化二氫吡咯酸XII之合成乃示於反應圖1 0中。將二氫吡咯酯3 9予以適當保護（例如P G2爲特丁氧基胺基甲酸鹽或爲苄氧基胺基甲酸鹽）以得中間體41。再將二氫吡咯酯4 1藉標準文獻法（例如二異丁基鋁化氫）予以還原以得烯丙基性醇42。藉標準文獻法進行鹵化作用(例如三苯膦/四溴化碳或三溴化磷以得溴化物；三苯膦/四氯化碳 -26- (22) (22)200422298 以得氯化物）以得相關之烯丙基性鹵化物。將4 3以一氧化碳於釕催化劑及甲醇之存在下進行羰基化作用（參考資料.

Kiji，J· et al，Bull. Chem· Soc. Jpn·，1 996，69，1 029- 1 03 1 ) 以得二氫吡咯酯44。將44予以去保護以得二氫吡咯45，繼而與氯甲酸酯10起反應以得胺基甲酸酯-酯46。而後將胺基甲酸酯-酯46予以去保護，即得本發明之二氫吡咯酸 XII。順式-3，4-二經取代吡咯啶酸XIII之合成法乃示於反應圖1 1中。將經保護之二氫吡咯酯41予以氫化以得經保護之順式-3,4-二經取代吡咯啶酯47。將胺予以去保護以得吡咯啶酯48，而後與氯甲酸酯丨〇起反應以得吡咯啶胺基甲酸酯-酯4 9。再將酯4 9予以去保護，即得本發0月之吡咯啶胺基甲酸酯-酸XIII 〇同系化順式-3，4 -二經取代批咯啶酸XI v之合成法乃示於反應圖1 2中。將中間體二氫吡咯酯4 4予以氫化以得順式-3,4-二經取代吡咯啶酯50，而後予以去保護以得吡咯啶-酯5 1。繼而令吡略啶5 1與氯甲酸酯1 〇起反應以得相關之吡咯啶胺基甲酸酯-酯5 2，其後予以去保護，即得本發明之順式-3，4-二經取代吡咯啶酸XIV。同系化吡咯啶酸XIV之另一合成法乃示於反應圖i 3 中。將吡咯啶酯4 7予以去保護以得酸5 3。再將酸5 3於標準 Arndt-Eistert 擬案（參考資料· E. Gordon et al·, J. Med· Chem·，1 998, 3 1，2199)下予以同系化，其首先係於標準狀況（氯甲酸異丁酯其後重氮甲烷）下轉換成重氮酮54 -27- (23) (23)200422298 。將重氮酮54以銀鹽（例如苯甲酸銀）於甲醇之存在下處理以得同系化之吡咯啶酯5 0。將吡咯啶5 0予以去保護其後與氯甲酸酯10起反應以得胺基甲酸酯-酯52 ’繼而予以去保護，即得本發明之同系化吡咯啶酸XIV。含醚之類似物XV及XVI之合成法乃示於反應圖14-15中。反應圖14中，將醛55以霍拿-亞曼斯（Horner· Emmons)試劑 5 (W. C· Still et al·，Tetrahedron Lett. 1 98 5，24，4405 -5 5 08 )處理以得Z-烯酯56。而後令此Z-烯酯6與N-三甲基甲矽烷基甲基N-甲氧基甲基节胺7於標準之文獻狀況（例如 J· S· Carey，J· Org· Chem·，200 1，66, 2526-2529)下起反應以得相關之N-苄基吡略D定-酯57。令鹵基-芳香烴57與適當之金屬化劑（例如異丙基鎂化溴，參考資料：P. Knochel et al.，Synthesis, 2 0 0 2, 565-569) 起反應以得相關之芳基鎂試劑，而後與甲醛起反應以得芳基醇5 8。繼而將醇5 8以甲磺酸酯4於鹼之存在下處理以得相關之醚59，而後予以去保護以得吡咯D定酯60，令吡咯啶60與氯甲酸酯10起反應以得胺基甲酸酯-酯61，再予以去保護，即得本發明之醚-酸XV。反應圖1 5中，將鹵芳基吡咯啶酯5 7與適當之乙烯基錫試劑（例如三丁基乙烯基錫）於史蒂爾（Still e)偶合狀況（參考資料：Farina，V·，Krishnamurthy，V·，and Scott，W. J·，Organic Reactions，1 997，50，1)下處理以得相關之乙烯基中間體，而後進行氫硼化作用（例如甲硼烷-四氫呋喃 )以得醇6 2。繼而將醇6 2以甲磺酸酯於鹼之存在下處理 -28· (24) (24)200422298 以得相關之醚63，而後予以去保護以得吡咯啶64。令吡咯啶64與氯甲酸酯10起反應以得胺基甲酸酯-酯65，再予以去保護，即得本發明之醚-¾咯啶酸XVI。碳-交聯性類似物XVII之合成法乃示於反應圖16中。令鹵基-芳基吡咯啶酯57與適當雜芳基（R5)-經取代乙炔 66於適當鈀催化劑（例如（Ph3P)2PdCl2)及銅（I)鹽（例如 Cul) 之存在下，於 Sonogashira偶合反應（參考資料· Organocopper Re agents ? a Practical Approach，R. J. K. Taylor, Ed·， Chapter 10，pp2 1 7-23 6， Cambell, I. B·， Oxford University Press，1994)下起反應以得芳基乙炔 67。將芳基乙炔酯67予以氫化以得相關之Dtt咯啶酯68。令吡咯啶68與氯甲酸酯1〇起反應以得胺基甲酸.醋-酯69 ，再予以去保護，即得本發明之烷芳基吡咯啶酸XVII。' 哌啶酸類似物XVIII之合成法乃示於反應圖17中。將鹵基-芳香烴70予以金屬化（例如異丙基鎂化溴，參考資料：P. Knochel et a I.， Synthesis， 2002， 5 65-5 6 9 ，或錶/ 蒽）以得相關之有機鎂試劑7 1，再與適當吡啶酯7 2於適當氯甲酸酯10及及銅（I)鹽（例如CuBr· SMe2)之存在下起反應以得相關之二氫吡啶胺基甲酸酯-酯73 (例如，參考資料· D. J. Wallace et al·，Synthesis，200 1，1 7 84- 1 7 89) 。將二氫吡啶酯73予以還原（例如氫化作用）以得哌啶胺基甲酸酯-酯74，而後予以去保護以得酚75。令酚75與甲磺酸酯4於鹼之存在下起反應以得哌啶胺基甲酸酯-酯 7 6，繼而予以去保護，即得本發明之吡咯啶胺基甲酸酯_ -29- (25) (25)200422298 酸 XVIII。四氫吡啶酸XIX之合成法乃示於反應圖1 8中。將經適當保護之哌啶酮77與醛78於鹼（標準醇醛反應）之存在下起反應，其後予以脫氧以得2 -烷基哌啶酮7 9。將7 9以三氟甲磺酸酐於鹼（例如iPr2NMg)之存在下，於熱力狀況（例如 S. K. Thompson et al·， J · Org. Chem·， 1 990， 55, 3004)下處理以得烯醇三氟甲磺酸酯8〇。於標準文獻狀況（例如 S. K. Thompson et al·，J. Org. Chem.，1 990，55, 3 0 04)下以一氧化碳於醇（最好甲醇）之存在下進行鈀_促成性羰基化作甩以得四氫吡啶酯8 Γ。將8 1予以去保護以得酣8 2，再以甲磺酸醋4予以烷基化以得四氫观啶酯8 3。將83予以去保護，其後與氯甲酸醋1()起反應以得四氫D比陡胺基甲酸酯·酯84。再將胺基甲酸酯-酯84予以去保護，即得本發明之四氫吡啶胺基甲酸酯-酸XIX。順式-3，4 -二經取代哌啶酸XX之合成法乃示於反應圖 b中。將四氫吡啶酯83予以還原（氫化作用）以得順式-3，4-二經取代哌啶酯85。將哌啶85予以去保護，而後與氯甲酸醋1 0起反應以得哌啶胺基甲酸酯-酯86。再將胺基甲酸醋-酯86予以去保護，即得本發明之順式-3，4-二經取代哌啶酯-酸XX。哌嗪酸XXI (其中式丨中之q = 1，Z爲一個鍵，p =.2 且E爲氮）之合成法乃示於反應圖20A及20B中。反應圖 2 〇A中’將醛78以可輕易獲得經單保護之哌嗪酯87進行 ®原性胺化作用以得烷基化之哌嗪酯8 8。將8 8予以去保 (26) (26)200422298 護以得酚8 9，再將其以甲磺酸酯4於鹼之存在下烷基化以得烷基化之哌嗪酯90。將胺進行選擇性去保護作用，其後與氯甲酸酯1 〇起反應以得哌嗪胺基甲酸酯-酯9 1。再將胺基甲酸酯-酯9 1予以去保護，即得本發明之哌嗪胺基甲酸酯-酸XXI。此外，哌嗪胺基甲酸酯-酸XXI亦可根據反應圖20B 中所示之合成序列合成。將經單保護之哌嗪酯8 7以醛3 直接進行還原性胺化作用以得關鍵中間體烷基化之哌嗪酯 90。如同供反應圖20A所述，3-步驟序列包括:1):將 90之胺官能基予以選擇性去保護；2)與氯甲酸酯10起反應及3 )將酸予以去保護，即得本發明之哌嗪胺基甲酸酯-酸XXI。此外，可將哌嗪-酯90予以完全去保護以得哌嗪酸92，而後與氯甲酸酯1 0起反應，即得本發朋之哌嗪胺基甲酸酯-酸XXI 〇吖丁啶XXII (其中式I中之Z爲一個鍵，q = .0，p = 1且E = CH)之合成法乃示於反應圖21中。將羥芳基醋 93以甲磺酸酯4於鹼性狀況下烷基化，而後予以去保護以得酸94。將酸94於標準狀況下（草醯氯於催化量之二甲基甲醯胺之存在下）轉換成相關之醯基氯，而後以雙-亞胺諸如95，於史塔丁格（Staudinger)狀況下（參考資料：R. M. Adlington e t. al” J. Med. Chem·，2001，44，14 91)處理以得關鍵中間體/3 -內醯胺醛96。將醛96予以保護（例如以醛縮二甲醇之形式），其後將所得之/5 -內醯胺縮醛還原 (例如 A1H2CI，參考資料：B· Alcaide et· al·，J· Org. -31 - (27) (27)200422298

Chera·，1 999，64，95 9 6)以得相關之吖丁啶縮醛97。將吖丁啶龙標準狀況（例如硝酸銨高鈽）下予以去保護，其後與氣甲酸_ 1 〇起反應以得相關之d丫丁 π定胺基甲酸醋。再將醛於標準狀況（水性酸）下予以去保護，其後將醛進行標準氧化（例如 NaC102/H2NS03H ;參考資料：B. 0· Lindgren et. a 1 Acta Chem. Scand·，1 9 73，27，8 8 8 或 E. Dalcanale et. al·，J. Org. Chem·，1986，51，567)，即得本發明之吖丁啶胺基甲酸酯-酸XXII。將中間體/5 -內醯胺醛 9 6直接氧化（例如林格蘭 (Lind gren)氧化作用），即得本發明之吖丁啶酮-酸XXIII。供合成順式-二經取代/3 -內醯胺酸XXIV及相關反式-二經取代吖丁啶酮-Sf XXV之一般方法乃示於反應圖22 中。將經適當保護之羧酸98(例如PG】=苄基）轉換成醯基氯 99，再以經適當取代之雙-亞胺（例如95)處理而後接> 受史塔丁格（Staudinger)反應（參考資料：R. Μ· Adlington et. al·，J. Med. Chern·，200 1，44，1491)以得關鍵中間體々-內醯胺醛1 00。將醛1 00氧化成相關之羧酸（例如林格蘭 (Lind gren)氧化作用）其後予以保護（酯化作用）以得內醯胺酯101。將N-4-甲氧基苯基團移除以得相關之去保護石-內醯胺酯102，而後與各種不同之芳基硼酸103 ( (HO)2b£^R8 ，其中R8爲Η，烷基，烷氧基，鹵素，胺基或經取代胺基，且XI爲CH或Ν)於銅-促成性催化作用 (Chan, D. Μ. T. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; -32- (28) (28)200422298

Evans，D. A. et a 1. Tetrahedron Lett. 1 99 8，39，293 7)下起反應以得相關之N-芳基酯104。將酚予以去保護，其後將酚以甲磺酸酯4於鹼性狀況下起反應以得烷基化之yg -內醯胺酯1 05。將/3 -內醯胺酯1 05予以適當去保護，即得本發明之順式-二經取代吖丁啶酮-酸XXIV及差向異構化反式-二經取代吖丁啶酮-酸XXV之混合物。吖丁啶酮·酸XXIII之另一合成法乃示於反應圖23中。將吖丁啶酮-酯101之酚部分予以去保護以得酚102, 再使用甲磺酸酯4進行鹼-促成性烷基化作用以得烷基化之酚吖丁啶酮-酯107。將最終保護基團移除即得吖丁啶酮-酸XXIII。合成酸XXIII之尙另一合成路徑乃示於反應圖24中。將/3、內醯胺醛中間體100藉標準方法還原（例如氫硼化鈉），其後將酚予以去保護以得酚-d丫丁 D定酮-醇 108。將108以甲磺酸酯4予以烷基化以得烷基化之酚-D丫丁啶酮-醇109，繼而於標準文獻狀況（例如瓊斯試劑）下氧化，即得本發明之吖丁啶酮-酸XXUI。必需注意的是，於反應圖2]-24中，有一些消旋中間體（例如102及107)以及終產物吖丁啶酮-酸XXIII-XXV 可輕易藉由掌性製備HPLC而分離成其個別之對映體。一種直接不對稱合成關鍵掌性吖丁啶酮中間體1 1 2之方法乃示於反應圖25中。醯基氯99與經適當保護之羧基·甲苯磺醯亞胺諸如1 1 0之掌性配位體-促成性偶合作用 (參考資料：Taggi，A. E· et al_ J. Am· Chem· Soc. 2002, 124，6626)可得具高度對映體選擇性之掌性順式-二經取代 -33- (29) (29)200422298 /3 -內醯胺1 1 1。將甲苯磺醯化之內醯胺Π 1予以N-去保護以得相關之Θ -內醯胺，繼而與各種不同之芳基腦酸 103 於銅·促成性催化作用（Chan, D. Μ· T. et al. Tetrahedron Lett. 1 99 8，39，2 9 3 3; Evans，D. A. e t al.

Tetrahedron Lett· 1 998，39，293 7)下起反應以得相關之 N-芳基酯1 1 2。掌性中間體1 1 2可如前地處理，即得如同反應圖21-24及26中所述之本發明掌性吖丁 D定酮-酸.XXIII-XXV。合成N-胺基甲酸酯吖丁啶-酸XXII之另一方法乃示於反應圖2 6中。將吖丁 D定酮-醛中間體1 〇〇 (例如.以 chloroalane)還原以得N-芳基吖丁 π定-醇113。將N-芳基吖丁啶予以去保護以得相關之吖丁旋，其後與適當之氯甲酸酯1 〇起反應.以得N -胺基甲酸酯吖丁啶-醇1 1 4。將吖丁 D定-醇1 1 4氧化成酸（例如瓊斯試劑）其後將酸去保護（酯化作用）以得吖丁啶胺基甲酸酯-酯1 1 5。將1 1 5予以去保護以得游離酚1 1 6，再與甲磺酸酯4進行鹼-促成性反應以得院基化之吖丁啶胺基甲酸酯-酯〗1 7。最後，將丨丨7予以去保護，即得本發明之期望胺基甲酸酯-酸XXII。相關N-芳基吖丁啶-酸χΧVI之合成法乃示於反應圖 27中。蔣消旋N·芳基吖丁啶酮-酯1〇4或掌性N_芳基吖了陡酮-酯112還原（例如以chl〇roaiane)以得相關之吖丁 D疋-醇1 1 8。將1 1 8之酚予以去保護，其後以甲磺酸酯* 予以烷基化，最後予以氧化（例如瓊斯試劑），即得本發明之N-芳基吖丁啶-酸χΧνι。 -34 - (30) (30)200422298 吖丁啶酮-酸XXVII及吡咯啶酮-酸XXVIII可遵循反應圖28中所示之一般步驟獲得（文獻前例：Wee，A · G. H·，Liu，B-S·; Zhang，L. J. 〇rg. Chem·，1 992，57(16)， 4404;以及 Wee，A· G. H.，Liu，B. Tetrahedron Lett. 1 996，37(2)，145-148)。中間體苯胺可藉下列方法合成： a)將醛3以適當之苯胺進行還原性胺化作用（例如以三乙醯氧基氫硼化鈉）或者b)可將苯胺胺基甲酸酯1 1 9以烷基鹵1 2 0於鹼（例如氫化鈉）之存在下烷基化，而後將胺基甲酸酯以親核牲鹼（例如氫氧化鉀）移除。將苯胺1 2 1以丙二醯基氯1 2 2於鹼（例如三乙胺或d|± D定或4 -二甲胺基吡啶）之存在下醯化以得丙二醯醯胺1 2 3。將-酮基醯胺1 2 3以適當之重氮化製劑（例如甲磺醯疊氮）於鹼（例如DBU)之存在下處理以得重氮酯1 24。將重氮-酯1 24進行、錢-促成性分子內環化作用（藉由C-H之插入）以得相關吖丁啶酮及吡咯啶酮-酯之混合物。將這些酯予以去保護，即得非對映異構體混合物形式（順式及反式）之本發明吖丁啶酮-酸 XXVII及非對映異構體混合物形式（順式及反式）之本發明吡咯啶酮-酸XXVIII。產物XXVII與XXVIII之比可藉由適當地選擇苯胺部分上之取代基而予以控制。. 合成哌啶胺基甲酸酯-酸XIX及哌啶N-芳基酸XXIX 之另一方法乃示於反應圖29中。將經適當保護之芳基經取代鹵化物70以活化鋅處理以得芳基鋅試劑125(參考資料：1?^1^，11.，以&1”：[.0”.（：1^111.，1991，56，1445- 1 4 5 3 )。將經適當保護之哌啶酮酯〗2 6於標準文獻狀況（參 -35- (31) (31)200422298 考資料：Beilina，F· et al，Tetrahedron，1999，55，SlOS-ail 2)下轉換成相關之烯醇九氟磺酸鹽 127 。將烯醇九氟磺酸鹽127以芳基鋅試劑125於鈀催化劑之存在下處理（參考資料：Beilina，F. et al，Tetrahedron，1999，5 5 ? 2 10 3-21 12)以得偶合之a，冷-不飽和酯81。將81之酚予以去保護，再以甲磺酸酯4(如同供反應圖18所述）烷基化以得哌啶酯83將83予以氫化及N-去保護以得關鍵之.啶酯128 ，而後根據反應圖1 9中之序列即轉換成本發明之哌啶胺基甲酸酯-酸XX。如同反應圖3Ό所示，中間體哌啶酯1 2 8亦可與芳基或雜芳基鹵於鈀催化劑之存在下起反應（例如 Buchwald e ί. a 1. ? J. Am.Chem. Soc·，2001，123，7727)，即得本發明之N-芳基或N-雜芳基·哌啶·酸XXIX。另外，中間體哌啶酯128亦可直接與缺-電子之雜芳基鹵於鹼之存在下起反應，即得本發明之N-雜芳基哌啶-酸XXX。反應圖3 1展示α，/3 -不飽和_啶酸之合成法。將N -經保護哌啶酯81之酚部分予以去保護，再以甲磺酸酯4 予以烷基化以得烷基化之酚83，而後予以去保護以得關鍵游離哌啶中間體1 29。將中間體1 29以適當之氯甲酸酯 1 〇處理並予去保護，即得本發明之哌啶胺基甲酸酯-酸 ΧΙΧ(如同供反應圖18所述）。另外，可將哌啶129以芳基鹵或雜芳基鹵於鈀催化劑之存在下處理（例如Buchwald et. al.，J. Am. Chem. Soc·，2001，123，7727 之方法），其後將酸去保護，即得本發明之N -芳基或N -雜芳基哌啶酸 -36- (32) (32)200422298 XXXI及XXXII。此外，可令缺電子之雜芳基鹵直接與哌啶中間體1 29於鹼之存在下起反應，其後將酸予以去保護，即得本發明之N-雜芳基哌啶酸XXXII。本發明々，7 -不飽和哌啶酸XXXIII-XXXV之合成法乃示於反應圖32中。令呢啶α，冷-不飽和酯中間體129 與氯甲酸酯1 0起反應以得相關之哌啶胺基甲酸酯α，冷-不飽和酯1 3 0。將酸予以鹼促成性去保護（酯水解），即得本發明之哌啶胺基甲酸酯/?，7 -不飽和酸XXXIII。同樣地，令哌啶1 2 9與芳基鹵於鈀催化劑之存在下起反應（如同供反應圖3 1所述）以得相關之Ν ·芳基_ π定α，尽-不飽和酯，其後進行鹼水解，即得本發明之Ν ·芳基哌啶冷，r -不飽和酸XXXIV。令哌啶129與缺7Γ之雜芳基鹵於鹼之存在下起反應以得相關之N -雜芳基哌啶a，yS -不飽和酯，其後進行驗水解，即得本發朋之N ·雜芳基_陡Θ-不飽和酸 XXXV 〇本發明之吡略啶酮酸XXXVI之製法乃示於反應圖33 中。將經適當保護之吡咯啶酮酯1 3 0以適當之鹼（例如二異丙基胺化鋰）予以去保護，再以經保護之芳基鹵70予以烷基化以得烷基化之吡咯啶酮酯1 3 1。將吡咯啶酮酯1 3 1 之酚予以去保護，再以甲磺酸酯4予以烷基化以得D(t咯啶酮酯1 3 2，而後予以N -去保護以得關鍵吡咯啶酮酯1 3 3。以適當之芳基鹏酸進行鈀-促成性醯化作用，其後將酸予以去保護，即得本發明之吡咯啶酮酸XXXVI。吡咯啶酮酸XXXVII及XXXIX之製法乃示於反應圖 -37- (33) (33)200422298 34中。將經適當保護之吡咯啶酮酯134以適當之鹼（例如二異丙基胺化鋰）予以去質子化及以鹵化物7 0予以烷基化以得烷基化之內醯胺酯135(參考資料：Saksena，Α· K·，et al.5 Patent PCT W00208256; August，R. A.，J. C h e m. Soc. Perkin 1，1 996，5 0 7-5 1 4)。將135之酚部分予以去保護，其後以甲擴酸酯4於鹼之存在下予以烷基化以得烷基化之酚內醯胺酯136。將內醯胺予以N-去保護以得關鍵中間體內醯胺1 3 7，令其與適當之芳基腿酸起反應以得相關之N-芳基內醯胺酯，其後將酸去保護，即得本發明之N-芳基吡咯啶酮酸XXXVII。另外，令內醯胺137與芳基綳酸起反應以得相關之N -芳基內醯胺酯後，將內醯胺還原（例如 2 步驟序列：a) LiBHEt3，b)Et3SiH/BF OEt2 ;參考資料： E z q υ e r r a ? J·，J. Org. Chem·，1995，60，2925-2930)以得相關之吡咯啶酯，其後予以去保護，即得本發明之N-芳基吡咯啶酸XXXIX。

N-經取代吡咯啶酸 XXXVIII-XXXX之製法乃示於支應圖35中。將內醯胺酯136還原（例如2步驟序列：a) LiBHEt3，b) Et3SiH/BF ΟEt2)以得相關之观咯啶酯，其後予以N-去保護，以得關鍵中間體吡咯啶酯139。令吡略啶酯1 3 9與氯甲酸酯1 〇起反應以得胺基甲酸醋吡咯啶酯 1 40 ’而後予以去保護以得本發明之胺基甲酸醋吡咯陡酸 XXXVIII。令吼咯D定139與芳基鹵於鈀催化劑之存在下起反應（如同供反應圖3 1所述）以得相關之N-芳基吡咯啶酯 ’將酸去保護後’即得本發明之N-芳基吡咯啶酸XXXIX -38- (34) (34)200422298 。令吡咯啶1 3 9與缺ττ之雜芳基鹵於鹼之存在下或於鈀催化作用下起反應以得相關之Ν -雜芳基吡咯啶酯，將酸去保護後，即得本發明之Ν-雜芳基吡咯啶酸χχχχ。本發明之吡咯啶酸XLI-XLIII之合成法乃示於反應圖 3 6中。將苯醯胺-經保護之α -胺基酯1 4 1以甲磺酸酯4於鹼之存在下起反應以得烷基化之酚142。將苯醯胺及酯還原（例如氫化鋰鋁或氫硼化鈉），其後令所得胺與丙烯腈於鹼之存在下進行麥可反應以得点-胺基-腈143。將醇143 氯化（例如以亞硫醯氯），繼而進行鹼（例如NaN(TMS)2)-促成性分子內環化作用以得氰基-Dtt咯啶1 4 4。此序列先前於文獻中有例可循（R. Achini, 1 Helv. Chim. Acta，1981， 64, 2203 -22 1 8)。將腈於適當醇之存在下進行酸（例如硫酸 )-促成性水解作用以得相關之吡咯啶酯，再予去苄基化（例如氫化作用）以得關鍵观咯啶酯中間體1 4 5。令吡咯啶 1 45與氯甲酸酯1 0起反應以得相關之胺基甲酸酯D[t咯啶酯，.而後予以去保護，即得本發明之胺基甲酸酯吡咯啶酸 XLI。令毗咯啶145與芳基鹵於鈀催化劑之存在下起反應（如同供反應圖3 1所述）以得相關之N-芳基吡咯啶酯，將酸予以去保護後，即得本發明之N-芳基吡硌啶酸XLII。令吡咯啶1 4 5與缺ττ之雜芳基鹵於鹼之存在下或於鈀催化作用下起反應以得相關之N-雜芳基吡咯啶酯，將酸去保護後，即得本發明之N-雜芳基吡咯啶酸XLIII。吡咯啶酸XLIV及XLV之不對稱合成法乃示於反應圖37中。令馬來醯亞胺146與N-三甲基甲矽烷基甲基N- -39- (35) (35)200422298 甲氧基甲基苄胺7於標準文獻狀況下（例如J. S. Carey，J. Org. Chem·，200 1，66，2526-2529)下起反應以得相關之 N-苄基吡咯啶-酯147。而後令醯亞胺147與經適當保護之芳基格利雅試劑1 4 8起反應；將中間體羥基內醯胺還原（例如氫硼化鈉）並進行熱誘導性分子內環化作用以得內酯 149。將內酯149之酚部分予以去保護，其後將酚以甲磺酸酯4進行鹼-促成性烷基化作用以得烷氧基酚內酯150 。將N-苄基團予以去保護（氫化作用）同時伴隨苄基性內酯 C-0鍵之氫解作用以得吡咯啶酸151，將其再度以適當之醇保護以得關鍵中間體吡咯啶酯1 5 2。令1 5 2與適當之氯甲酸酯1 〇起反應，再進行酸之去保護（如同供反應圖4所述），即得本發明之掌性吡咯啶胺基甲酸酯·酸XLIV。令 152與適當之芳基鹵或雜芳基鹵起反應，其後進行酸之去保護（如同供反應圖35所述），即分別得本發明之掌性N-芳基吡咯啶酸XLV及掌性N-雜芳基吡咯啶酸XLVI。本發明之乙內醯脲酸XLVII之合成法乃示於反應圖 38中。將芳基醛3以天冬胺酸酯衍生物153進行還原性胺化作用（例如三乙醯氧基氫硼化鈉或氰基氫硼化·鈉）以得胺基-二酯154。令胺基-二酯154與適當之異氰谮芳酯 155邊加熱邊反應以形成乙內醯脲醋156。將乙內醯脲酯 156予以去保護，即得本發明之乙內醯脲酸XLVII。必需注意的是，L-或S-天冬胺酸二酯之使用可得本發明之乙內醯脲酸XLVII之個別對映體。本發明之_啶酸XLVIII-L之合成法乃示於反應圖39 -40- (36) (36)200422298 中。令α -烷酯基哌啶酮1 5 7與九氟丁磺醯氟於鹼之存在下起反應以得烯醇九氟丁磺酸酯1 5 8。將烯醇九氟丁磺酸酯158與有機鋅試劑125進行鈀促成性偶合作用（如同先 BU供反應圖 2 9所述；參考資料：（B e 1 ] i n a，F . e t a 1， Tetrahedron, 1999，55，2103-2112))以得相關之 a，々-不飽和酯1 5 9。將1 5 9之酚予以去保護並以甲磺酸酯4予以烷基化（如同供反應圖1 8所述）以得哌啶酯1 60。將160予以 N -去保護以得關鍵哌啶酯1 6 1，繼而根據反應圖3 7中之. 序列轉換成本發明之哌啶胺基甲酸酯-酸XLVIII，本發明之N_芳基哌啶酸XLIX及本發明之N-雜芳基哌啶酸L。本發明之.啶酸LI-LIII之合成法乃示於反應圖40中。令a -烷酯基哌啶酮1 5 7以三氟甲磺酸酐於鹼之存在下處理以得烯醇三氟甲磺酸酯1 62。將烯醇三氟甲磺酸酯 1 62鈀促成性偶合至經適當取代之芳基哪酸Γ63上（參考資料·· Wustrow，D.J. and Wise, L.D” Synthesis，1991， 993 -99 5)以得偶合哌啶α，yS -不飽和酯164。將164之酚部分予以去保護並以甲磺酸酯4予以烷基化以得烷氧基酚. 哌啶酯1 65，而後予以N—去保護以得游離哌啶醋1 66。繼而將哌啶酯1 6 6根據反應圖3 7中之序列轉換成本發明之哌啶胺基甲酸酯-酸LI，本發明之N-芳基哌啶酸LII及本發明之N-雜芳基_啶酸LIII。反應圖41說明本發明哌啶酸LIV-LVI之合成法。將不飽和酯166還原（氫化）以得相關之哌啶酯167。而後將哌啶酯1 6 7根據反應圖3 7中之序列轉換成本發明 -41 - (37) (37)200422298 之哌啶胺基甲酸酯-酸LIV，本發明之N-芳基哌啶酸LV 及本發明之N-雜芳基哌啶酸LVI。

3 反應圖1 φ

-42- (38)200422298

反應圖2 -43- (39)200422298

1) R3a-CHO 還原性胺化作用幻去保護 1) R3a-coci 鹼 2)去保護

1) R3a-NCO 鹼 2) 去保護 1) R3b-so2ci 鹼 2) 去保護氓义可爲任何R3基團) (R3b可爲除Η以外之任何R3基團）反應圖3

-44 - (40)200422298

反應圖4 -45- (41)200422298

H2/Pd/C

反應圖4A

-46- (42)200422298

反應圖5 -47- (43)200422298

D2 〇H

C02PG叫卿 χ2 (m爲 1,2或3}13

co2PG

MeO N TMS ^〇c； cf3co2h

(Ph3P)2PdCI2 HC02H/Et3N 二鳄烷

去保護 1) CH3CHC*OCOCI 2) MeOH

-48- (44)200422298

反應圖7

-49- (45)200422298

TFA

R2

co2PG

反應圖8 -50- (46)200422298

去保護 R2 R6ococi 10

1) ch3chciococi 2) MeOH

鹼

反應圖9 -51 - (47)200422298

39

保護作用 (例如 Boc2OJ PG2=特丁氧基胺基甲酸鹽或苄氧基胺基甲酸鹽或苄基

R6ococi 10 去保護 R2

驗 R6

去保護

反應圖10 -52- (48)200422298

NPG2 co2PG 41

胺之去保護

48 R6ococi 10 鹼 r2 rR6 〇

酸之去保護

反應圖11 - 53- (49)200422298

51

52 酸之去保護

反應圖12 -54- (50)200422298

嗜銀鹽 MeOH

Arndt-Eistert 同系化

54

R2

1丨將胺去保護 2)驗_ R6ococi 1〇

co2ch3 52 酸之去保護

反應圖13 -55- (51) 200422298 hJxho

鹼

Hal^r-PG 56 55

去保護 (氫化作用)

鹼 R6ococi 10

反應圖14 -56- (52)200422298

Ph

1) c^^SnBua Sfille偶合作用 2) 氫硼化作用

Ph

1)鹼 R50 oso2ch3 4 x2

去保護 (氫化作用) Η

鹼 R6ococi 10 〇Y〇、R6

反應圖15 -57- (53)200422298

反應圖16 -58- (54)200422298

R2 PG3o

71 σ〇〇ζΡ^_- 銅鹽 R6ococi 10

73 還原

反應圖17 -59- (55)200422298

77 2)脫氧 79 1) 驗 2) 三氟甲磺酸酐

鈀-催化性羰基化作用 co/r7oh (R7= alkyl)

83 R60C0CI 10

將酸去保護

反應圖18 60- 200422298

1)將胺去保護 2)鹼 R6ococi 10

反應圖19

-61 - 200422298 (57) co2PG hn^ k^NPG2 R2 co2PG PG3〇】x^Tt^NPG2 87 還原性胺化作用 88 去保護 R2 co2PG h。上〕貪 ϊ5Ρ(32 R5 作’、ch3 4 驗 89 R2 co2PGR%diPG2 1)將胺去保護 2)驗 R6ococi 10

90

反應圖20A -62- (58)200422298 R2

6PG M fT^>CH〇 R2 co2PG pg2 r5^ Ym 4。微6pG: 87 還原性胺化作用 9〇 1)將胺去保護 2)鹼 R6ococi 10

將酸去保護

反應圖20B -63- (59)200422298

2)去保護 1)(COCI)2/DMF (催化量)

'L^^〇CH3

97

υ將N去保護 3)將醛去保護 -64 - (60)200422298

1) Et3N

2)水性酸

υ氧化 2>酯化 Ο 101 Ν-去保護 PG30

Ο Χι 將酚去保護 2)鹼， R5

R8 (HO)2B^%,R8 PG3O ^ 103 其中Χι爲CH或N R8爲H，烷基，烷氧基，鹵素，胺基或經取代胺基將酸去保護 104 R8 ch3

反應圖22 -65- (61)200422298

將酸去保護 107

反應圖23

反應圖24 -66- (62)200422298 R2

COCI

/Ts Jl 110 PG〇2C 八 H D2 掌性配位體參考資料：丁399丨，八.£.故3/· J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6626 Ts=甲苯磺醯

υ N-去保護 2} Cu(OAc)2,鹼，

PG

(HO)2B

o Xi 112 (掌性） R8 如同反應圖22所述

反應圖25 -67- (63)200422298

XXII 反應圖26 -68- (64)200422298

104 (消旋）或 112 (掌性）悶之去保護

(rOH R8

反應圖27 -69- (65)200422298

1) Rh2(〇Ac)4 2>酸之去保護

反應圖28 -70- (66)200422298 Ρ〇2〇

70 (m > 0) 活化鋅 PG2o^~0! 125 (m > 0) ?〇2PG 1)鹼

2) C4F9S02F 126

co2PG C4Fg〇2SO

125 (m>0) 127 鈀催化劑/dppf

1>氫化2)N-去保護

反應圖29 -71 - (67)200422298 128 2)將酸去保護 (Hal爲 Cl，Br或I) -C02PG T化劑副

反應圖30 -72 (68)200422298

R2 X2

co2PG υ鹼 R6ococi 10 2)將酸去保護

129

R、2 R5|)o^x^ X2

co2PG 2)將酸去保護 129 1)驗；HetAr-Hal

反應圖31 -73 (69)200422298

2)鹼-促成性酯水解 υ鈀催化劑;Ar-Hal

N

co2PG υ鈀催化劑或鹼; HetAr-Hal R'2 r4)〇^x^ 129 2)鹼-促成性酯水解

反應圖32 -74 (70)200422298 co2PG pg2 130

鹼

1)將酚去保護將內醯胺去保護 2)鹼 R5

4 R2

R2 R5

133 1)鈀催化劑; Ar-B(〇H)2 2)將酸去保護

反應圖33

-75- (71)200422298 °^n^co2PGpg2 134

υ將酚去保護 2)鹼 R5

4 R2

將內醯胺去保護

co2PG 137 υ鈀催化劑; Αγ-β(οη)2 2)將酸去保護

1) 鈀催化劑； Αγ-β(οη)2 2) 將內醯胺還原 3) 將酸去保護

反應圖34 -76- (72)200422298

還原 R2

胺之去保護

139 鹼 R6ococi 10

R2

2)將酸去保護 υ鈀催化劑; Ar-Hal

1)鹼或鈀催化劑; HetAr-Hal 2)將酸去保護 139

反應圖35 -77 (73)200422298

1)水解《ROH) R2 R5

1) SOCI2 2>鹼

2)將胺去保護

R2 R5

145 υ鈀催化劑; Ar-Hal 將酸去保護

R5

1)鹼或鈀催化劑; HetAr-Hal 2)將酸去保護 145 反應圖36

-78- (74) 200422298 H3C 事 Η 。亡0

MeO N TMS

Oc：酸 146

o U 1) PG3o

jQ-MgX

HllV-f//|H 147

Bn 2) 還原 3) 加熱 PG3〇t)-^； 149 1)將酚去保護 150 έη

氫化 R5% 151

飞 c〇2hy,,H 將酸保護 Η^Γ„1

co〇PG 如同供反應圖4所述

152 Η 如同供反應圖35所述如同供反應圖35所述

r5%y^ x x XLV (掌性） NAr XLV丨(掌性）NHetAr 反應圖37 -79 - 1 )驗 R5 作’、CH3 4 (75)200422298

3 還原性胺化作用

/C〇2PG V~co2PG PG〇丫丫^oPG 〇 nh2 153 x2 154

將酸去保護

-80- (76)200422298

2) C4F9S02F 157 υ鹼

OSO2C4F9 co2PG

N pg2

158 鈀催化劑/dppf 125 (m>0)

反應圖39 -81 - (77)200422298

鹼 (CF3S〇2)20 OS02CF3

co2PG N pg2

b(oh)2 163 162 鈀催化劑

166 如同供反應圖39所述

反應圖40 -82- (78)200422298

如同供反應圖37所述

反應圖41 上示反應圖中，PG爲供羧酸用之保護基團。PG2爲供胺用之保護基團。PG3爲供酚用之保護基團。除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂”低級烷基”，”烷基”或“alk”乃意指於正鏈中含1至20個碳，最好1至1〇個碳，尤其1至8個碳之直或支鏈烴類，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，特丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4,4-二甲基戊基，辛基，2，2,4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，及其各種不同之支鏈異構體等，以及包括 1至4個取代基諸如鹵基，例如氟基，溴基，氯基或碘基或三氟甲基’烷氧基，芳基，芳氧基，芳基（芳基）或二芳基，芳烷基，芳烷氧基，烯基，環烷基，環烷基烷基，環 -83- (79) 200422298 烷基烷氧基，胺基，羥基，羥烷基，醯基，雜芳基，雜芳氧基，環雜烷基，芳雜芳基，芳烷氧羰基，雜芳烷基，雜芳院氧基，芳氧基院基，芳氧基芳基，院基醯胺基，院醯基胺基，芳羰胺基，硝基，氰基，硫赶，雜鹵烷基，三鹵烷基及/或烷硫基及/或任何R3基團等之此些基團。

除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂”環烷基”乃意指含有1至3個環之飽和或不部分不飽和（含1或2個雙鍵）環型羥基團，包括含有形成環之共3至20個碳，最好3至10個碳之單環型烷基，二環型烷基及三環型烷基且其可稠合至如同供芳基所述之1或2個芳族環上，其包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環癸基及環十二烷基，環己烯基，

任何基團均可任經1至4個取代基諸如鹵素，烷基，烷氧基，羥基，芳基，芳氧基，芳烷基，環烷基，烷基醯胺基，烷醯基胺基，合氧基，醯基，芳羰胺基，胺基，硝基，硫赶及/或烷硫基及/或任何供烷基用之取代基所取代本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂”環烯基”乃意指含3至12個碳，最好5至10個碳，及1或2 個雙鍵之環型烴類。環烯基團之實例包括環戊烯基，環己 -84- (80) 200422298 烯基，環庚烯基，環辛烯基，環己二烯基，及環庚二烯基，彼等可如同供環烷基所定義地任經取代。本文中所用之所謂“環烷撐”乃意指可包括游離鍵

之“環烷基”團，故爲鍵結基團諸如等，且可如同供“環烷基”所定義地任經取代。本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“烷醯基”乃意指鍵結至羰基團上之烷基。除非另有指定，否則本文中本身或作爲另一基團一部分之所謂“低級烯基”或“烯基”乃意指於正鏈中含·2至20 個碳，最好2至12個碳，尤其1至8個碳之直或支鏈基團，其於正鏈中包括一至六個雙鍵，且可於正鏈中任包括氧或氮，其實例諸如乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，4-戊烯基，3-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，3-辛烯基，3-壬烯基，4-癸烯基，3-十一烯基，4-十二烯基，4,8，12-十四碳三烯基等，且其可任經1至4個取代基，意即鹵素，鹵烷基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，環烷基，胺基，羥基，雜芳基，環雜烷基，烷醯基胺基，烷基醯胺基，芳羰胺基，硝基，氰基，硫赶，烷硫基及/或本文提及供烷基所用之任何取代基所取代。除非另有指定，否則本文中本身或作爲另一基團一部分之所謂“低級炔基”或“炔基”乃意指於正鏈中含2至20 個碳，最好2至12個碳，尤其2至8個碳之直或支鏈基 -85- (81) (81)200422298 團，其於正鏈中包括一個三鍵，且可於正鏈中任包括氧或氮，其實例諸如2-丙炔基，3-丁炔基，2-丁炔基，4-戊炔基，3-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，2-庚炔基，3-庚炔基，4-庚炔基，3-辛炔基，3-壬炔基，4-癸炔基，3-十一炔基，4-十二炔基等，且其可任經1至4個取代基，意即鹵素，鹵烷基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，環烷基，胺基，雜芳基，環雜烷基，羥基，烷醯基胺基，烷基醯胺基，芳羰胺基，硝基，氰基，硫赶，及/或烷硫基，及/或本文提及供烷基所用之任何取代基所取代〇本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“芳烯基”或“芳炔基”乃意指具有芳基取代基之上述#基及炔基團。當上述烷基團在兩個不同碳原子處具有接合至其它基團上之單鍵時，則稱之爲“烷撐”基團且可如同供“烷基”所定義地任經取代。當上述烯基團及上述炔基團分別在兩個不同碳原子處具有單鍵以供接合時，則稱之爲“烯撐”基團及“炔撐，，基團且可如同供“烯基”及“炔基，，所定義地任經取代。 (c Η 2 ) X » ( c Η 2 ) X 1 5 (CH2)x2 » (CH2)x3，（CH2)x4， (CH2)m，（CH2)n，（CH2)P及（CH2)q包括如同本文所定義之烷撐，丙二烯基，烯撐或炔撐基團，每一者除了以x!，x2 ’ x3，x4，m，n，p及q所定義之碳原子數外，均可任於正鏈中包括氧或氮且其可任包括1，2或3個取代基包括 -86- (82) (82)200422298 烷基，烯基，鹵素，氰基，羥基，烷氧基，胺基，硫烷基 ’酮基，CpC6環烷基，烷羰胺基或烷羰氧基；烷基取代基可爲含1至4個碳之烷撐部分且其可接合至（CH2)x， (CH2),1，（CH2)x2，（CH2)x3，（CH2)x4，（CH2)x5，（ch2)x6 ，（CH2)x7，（CH2)x8，（CH2)m，（CH2)n，（CH2)p，或（CH2)q 中之一或二個碳上以形成環烷基團。 (CH2)X，（CH2)X】，（ch2)x2，（ch2)x3 ，（CH2)X4， (CH2)X5，（CH2)X6，（CH2)X7，（CH2)X8，（CH2)m，（CH2)n，

(CH2)P， (CH2)q ，烷撐，烯撐及炔撐包括一CH=CH— •ch2—, _ ch2ch=ch— —c=c—ch2- —— — 9 ch2—c— 2 II # o —CH= ch3 —CH2—CH 2一 CH2—C— 2 II 〇 # 一 ch2c: ecch2— # —C=CH—CH2— ^ ?H3 ch3 —(CH2)2— , —(CH2)3— , —(CH2 丨）4— , 一<ch2)2—c-ch2ch2— — -CH— ch3 # c2h5 xr-?3H7 CH2 一 CH: 1 2 =CH2 CH- -C=CH, I 2 C«3 /Η3 —CH— · —CH • —CH一 # # 一CH— ch3 ,—c-, C»2/CH2 一c—, H3C\ 严一c 一 CH: l— # —CH=C=CH一 / 一ch2 「c=c 一、一ch2-ch-^ ^CH— / —ch5ch-l 一 § -- ch2chch5一 2| 2 . —chch2-1 / — -chch2ch2— / ch3 c2h5 1 ch3 c2h5 一CHCHCH- I »』丨―，'~CH: ch3 「〒一 ch2—, —<CH2)5一， —(CH2)2 F 1 —C 一 CH，- 丨ch3 CH- ch3 1 2 # F

Cl ch2—ch-ch2~ # —(CH2)2—CH一 # CH, CH3 1 3 1 3 —ch2—ch_c— ch3 ch3 -87- (83) (83)200422298 CH. I 3 —CH2—CH一CH—CH2 , —CH2一CH-CH2—CH— , —CH - CH2CH2 ch3 ch3 ch3 ch3 , och3 I 3 —ch—ch2ch2— , —ch2och2— , —〇CH2CH2— , —ch2nhch2—, ?H3 一NHCH2CH2—, —(CH2)3_CF2—· 一CH2_N_CH2—或一y_CH2CH2— 〇 ch3 本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“鹵素y 或“鹵基”乃意指氯，溴，氟，及碘以及cf3，以氯及氟較爲理想。所謂“金屬離子”乃意指鹼金屬離子諸如鈉，鉀或鋰等及鹼土金屬離子諸如鎂及鈣等，以及鋅及鋁。除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“芳基”或下式基團

其中Q爲C，乃意指於環部分中含有6至10個碳之單環型及二環型芳族基團（諸如苯基或萘基包括1-萘基及2-萘基）且可任包括一至三個其它之稠合至碳環型環或雜環型環上之環（諸如芳基’環烷基，雜芳基或環雜烷基環例如 -88- (84) (84)200422298

且可經由可利用之碳原子而任經1，2或3個擇自氫，_ 基，鹵院基，院基，鹵院基，院氧基，鹵院氧基，嫌基，三氟甲基’三氟甲氧基，炔基，環烷基-烷基，環雜烷基，環雜烷基烷塞，芳基，雜芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧基烷基，芳基烷氧基，烷氧羰基，芳羰基，芳烯基，胺羰芳基’芳硫基，芳亞磺醯，芳基偶氮，雜芳烷基，雜芳烯基，雜芳基雜芳基，雜芳氧基，羥基，硝基，氰基，胺基，經取代胺基且其中胺基包括1或2個取代基（其爲烷基，芳基或定義中所述之任何其它芳基化合物），硫赶，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳硫基烷基，烷氧基芳硫基，烷羰基，芳羰基，烷胺羰基，芳胺羰基，烷氧羰基，胺羰基，烷羰氧基，芳羰氧基，烷羰胺基，芳羰胺基，芳亞磺醯，芳亞磺醯烷基，芳磺醯胺基或芳磺醯胺羰基及/或本文所提及之供烷基用之任何取代基。除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“低級烷氧基”，“烷氧基”，“芳氧基”或“芳烷氧基”乃意指包括鍵結至氧原子上之任何上述烷基，芳烷基或芳基團。 -89- (85) (85)200422298 除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“經取代胺基”乃意指經一或二個可相同或互異之取代基諸如烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環雜烷基，環雜烷基烷基，環烷基，環烷基烷基，鹵烷基，羥烷基，烷氧基烷基或硫烷基等取代之胺基。這些取代基可更進一步經羧酸及/或上文所提及之供烷基用之取代基所取代。此外，胺基取代基可與彼等所接合之氮原子共同形成1 -吡咯啶基，1 -哌啶基，1 -氮平基，4 -嗎啉基， 4-硫雜嗎啉基，卜哌嗪基，4-烷基-卜哌嗪基，4-芳烷基-1-哌嗪基，4 -二芳烷基-卜哌嗪基，1 -吡咯啶基，1 -哌啶基，或1-氮平基，（任經烷基，烷氧基，烷硫基，鹵基，三氟甲基或羥基取代）。除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“低級烷硫基”，“烷硫基”，“芳硫基”或“芳烷硫基”乃包括鍵結至硫原子上之任何上述烷基，芳烷基或芳基團。除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“低級烷胺基”，“烷胺基”，“芳胺基”或“芳院胺基”乃包括鍵結至氮原子上之任何上述烷基，芳基或芳烷基團。除非另有指定，否則本文中本身或作爲另一基團一部分之所謂“醯基”乃意指鍵結至羰基（c = 0)團上之有機基團 ’諸如烷醯，烯醯，芳醯，芳烷醯，雜芳醯，環烷醯，環雜烷醯等。 -90- (86) 200422298 除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“環雜烷基”乃包括經由碳原子或雜原子而鍵結，如可能的話，任經由鍵結基團諸如（CH2)P(其中p爲1 ，2或3)而鍵結之包括1至2個雜原子諸如氮，氧及/或硫之5 ·，6 -或7 -節飽和或部分不飽和環，諸如

等。上示基團可包括1至4個取代基諸如烷基，鹵基，合氧基及/或本文中所提及之供烷基或芳基所用之任何取代基。此外，任何環雜烷基環均可稠合至環烷基，芳基，雜芳基或環雜烷基環上。除非另有指定，否則本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“雜芳基”乃意指5-或6-節芳族環包活 R2b

其中Q爲N，其包括1，2，3或4個雜原子諸如氮 -91 · (87) 200422298 氧或硫，且此些環乃稠合至芳基，環烷基，雜芳基或環雜烷基環（例如苯並噻吩基，吲哚基）上，且包括可能之N-氧化物。雜芳基團可任包括1至4個取代基諸如上文所提及之供烷基或芳基用之任何取代基。雜芳基團之實例包括下列者：

ifNYx fi 〇' / N^N , ，\==/ / \=J f

本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“環雜烷基烷基”乃意指經由碳原子或雜原子而鍵結至（CH2)p鏈上之如上所定義之環雜院基團。本文中單獨使用或作爲另一基團一部分之所謂“雜芳烷基”或“雜芳烷基”乃意指經由碳原子或雜原子而鍵結至如上所定義之（CH2)P鏈，烷撐或烯撐上之如上所定義之雜芳基團。本文中所用之所謂“聚鹵烷基”乃意指包括2至9個， -92- (88) 200422298 最好2至5個鹵基取代基諸如氟或氯基，最好氟基，之如上所定義之“烷基，，團，諸如CF3CH2 ’ CF3或CF3CF2CH2。本文中所用之所謂“聚鹵烷氧基”乃意指包括2至9個，最好2至5個鹵基取代基諸如氟或氯基，最好氟基，之如上所定義之“烷氧基，，團，諸如 CF3CH20，CF30或 CF3CF2CH20。

本文中所用之所謂“前藥酯”乃包括技藝中已知之供羧酸及磷酸酯用之前藥酯諸如甲酯，乙酯，苄酯等。R4之其它前藥酯實例包括下列之基團： (1-烷醯基氧基）烷基諸如，

或

其中 Ra，Rb及Re爲Η，烷基，芳基或芳烷基；然而， Ra〇不可爲ΗΟ。

前藥酯R4之實例包括 CH3C〇2CH2— # CH3C〇2CH2— # t—C4H9C〇2CH2—，或

CH 〇 (&3)2 c2h5oHoch2—。適當前藥酯R4之其它實例包括 -93- (89) (89)200422298

其中Ra可爲Η，烷基（諸如甲基或特丁基），芳烷基（諸如苄基）或芳基（諸如苯基）；Rd爲Η，烷基，鹵素或烷氧基，Re爲烷基，芳基，芳烷基或烷氧基，且ηι爲0，1或2 當結構I化合物爲酸形式時，則彼等可形成製藥學上可接受性鹽諸如鹼金屬鹽諸如鋰，鈉或鉀等，鹼土金屬鹽諸如鈣或鎂等以及鋅或鋁及其它陽離子諸如銨，膽鹼，二乙醇胺，賴胺酸（D或L)，乙二胺，特丁胺，特辛胺，參-(羥甲基）胺基甲烷（TRIS)，N -甲基葡萄糖胺（NMG)，三乙醇胺及去氫松香胺等。本發明化合物之所有立體異構體，無論是混合物或純或實質純形式均欲涵蓋。本發明化合物可具有於任何碳原子上包括於任一者或R取代基上之不對稱中心。結果，式 I化合物可以對映體或非對映異構體或以其混合物之形式存在。製備過程可使用消旋物，對映體或非對映異構體作爲原材料。當製備非對映異構體或對映體產物時，彼等可藉慣用之方法例如層析或分布結晶法予以分離。如有需要，結構I化合物可與一或更多之降血脂劑或降脂劑及/或一或更多之其它型式之醫療劑包括抗糖尿病 -94- (90) (90)200422298 劑，抗肥胖劑，抗高血壓劑，血小板集結抑制劑，及/或抗骨質疏鬆劑組合使用，其可以同一劑型，以個別之口服劑型或藉注射法投服。可任與本發明之式I化合物組合使用之降血脂劑或降脂劑可包括1，2，3或更多之MTP抑制劑，HMG CoA還原酶抑制劑，鯊烯合成酶抑制劑，纖維酸衍生物，AC AT 抑制劑，脂氧酶抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，迴腸Na + / 膽酸共輸送抑制劑，LD L受體活性向上調節劑，膽酸多價螫合劑，及/或菸鹼酸及其衍生物。本文中所用之MTP抑制劑包括美國專利第5,5 95,8 72 號，美國專利第5,73 9，135號，美國專利第5,7 1 2,2 79號，美國專利第5,760,246號，美國專利第5,827,875號，美國專利第5，8 8 5，9 8 3號及1 9 9 8年1 0月2 0日申請之美國專利申請案序號 09/ 1 75,1 80，如今爲美國專利第 5,962,440號中所揭示之MTP抑制劑。理想者爲上示每一專利及申請案中所揭示之理想MTP抑制劑。上示之所有美國專利及申請案均倂入本文中以供參考〇根據本發明使用之最理想MTP抑制劑包括美國專利第5,739，135及5,712,279號，及美國專利第5,760,246號中所示之理想MTP抑制劑。最理想之MTP抑制劑爲9-[4-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯醯]胺基哌啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基）-9Η· 芴-9-甲醯胺 -95- (91) (91)200422298

降血脂劑可爲HMG CoA還原酶抑制劑，其包括，但不限定於，美國專利第3,983,1 40號中所揭示之美凡斯達丁（mevastatin)及相關化合物，美國專利第4,231，93 8號中所揭示之洛凡斯達丁（lovastatin，mevinolin)及相關化合. 物，美國專利第 4,346,227號中所揭示之普凡斯達丁 (pravastatin)及相關化合物，美國專利第 4,448,784及 4，4 5 051 7 1號中所揭示之辛凡斯達丁（simvastatin)及相擱化合物。其它可於本文中使用之HMG CoA還原酶抑制劑包括，但不限定於，美國專利第5,3 54,772號中所揭示之氟凡斯達丁（fluvastatin)，美國專利第 4,68〗，8 93，552 73,99 5 ，5,3 8 5,92 9及 5,6 8 6，104號中所揭示之阿妥凡斯達丁 (atorvastatin)，美國專利第5,011，9 3 0號中所揭示之伊塔凡斯達丁（itavastatin(Nissan/Sankyo 之尼斯凡斯達丁 (nisvastatin)))，美國專利第 5，2 6 0，4 4 0號中所揭示之

Shinogi-Astra/Zeneca 維沙斯達丁（visastatin)，及美國專利第5,7 5 3，675號中所揭示之相關斯達丁化合物，美國專利第4,613,610號中所揭示之麥沃內酯衍生物之吡唑類似物，PCT專利申請案WO 86/03 4 88中所揭示之麥沃內酯衍生物之茚類似物，美國專利第4,64 7,5 76號中所揭示之6- -96- (92) (92)200422298 [2-(經取代-吡唑-1-基）-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物， Searle之SC-4 5 3 5 5 (—種3-經取代戊二酸衍生物）二氯乙酸鹽，PCT專利申請案WO 86/07054中所揭示之麥沃內酯之咪唑類似物，法國專利第2,5 96,3 9 3所揭示之3-羧基-2-羥基-丙烷膦酸衍生物，歐州專利申請案第022 1 025號所揭示之2，3 -經取代吡唑，呋喃及噻吩衍生物，美國專利第 4，6 8 6，23 7號中所揭示之麥沃內酯衍生物之萘基類似物，諸如美國專利第4,499,289號中所揭示之八氫萘，歐州專利申請案第〇，1 4 2，1 4 6 A 2所揭示之米洛林（m e v i Λ α 1 i η (洛凡斯達丁（lovaststin)))之酮基類似物，及美國專利第 5,5 06,2 1 9及5,6 9 1，3 22號中所揭示之喹啉及吡啶衍生物。此外，適於供本文使用之有用以抑制HMG CoA還原酶之膦酸化合物乃揭示於GB 2205 83 7中。適於供本文使用之鯊烯合成酶抑制劑包括，但不限定於，美國專利第5,7 1 2,3 96號中所揭示α -亞磷羧基磺酸鹽，Biller et a 15 J . Med. C h e m . ? 1988，V o 1. 3 15 No. 10，pp 1 869- 1 8 7 1中所揭示者，包括類異戊二烯（膦甲基）膦酸鹽以及其它已知之鯊烯合成酶抑制劑，例如於美國專利第 4,871，721 及 4,924,024 及於 Biller， S.A·， Neuenschwander, Κ·，Ρ ο n p i ρ o m ? Μ·Μ·，及 Ρ ο u 11 e r， C · D ·， Current Pharmaceuticsl Design, 2，1-40 (199 6)中所揭示者 ο 此外，供本文用之其它鯊烯合成酶抑制劑包括 Ρ. Ortiz de Montellano et al? J. Med. Chem.? 1 97 7, 2 0? 243 - (93) (93)200422298 249所揭不之ifS焦憐酸鹽類，Corey and Volate，J. Am. Chem. Soc.，1 9 76，98，1291- 1 293所揭示之前鯊烯焦磷酸鹽類，McClard，R.W. et al，J.A.C.S·，1 9 8 7，109，5 5 44 所述之膦基膦酸鹽類及 Capson, T.L.，PhD dissertation, June, 1987，Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 165 17，40-43，48-51，Summary 中所述之環丙烷類。供本文用之其它降血脂劑包括，但不限定於，纖維酸衍生物，諸如非諾貝特（fenofibrate)，吉非貝齊 (gemfibrozil)，氯貝特（c 1 o f i b r at e)，苯紮貝特 (bezafibrate)，環两貝特（ciprofibrate)，克林諾貝特 (clhiofibrate)等，美國專利第3,674,8 3 6號中所揭示之苯丁酚（probucol)及相關化合物，以苯丁酚及吉非貝齊較爲理想，膽酸多價螫合劑諸如降膽敏（cholestyramine)，膽提普（cholestipol)及 DEAE-Sephadex (S echo lex® ， Policexide®)及膽太格（cholestagel(Sankyo/Geltex))，以及脂塔比（lipostabil (Rh ο n e · P o u 1 e n c))，E i s a i E - 5 0 5 0 (—種 N-經取代乙醇胺衍生物），伊曼克西（imanixil)(HOE-402) ，四丁脂斯達丁（tetrahydrolipstatin)(THL)，伊斯馬院基憐醯膽驗（istigmastanylphosphorylcholine (SPC，Roche)，胺基環糊精（Tanabe Seiyoku)，Ajinomoto AJ-814 (甘菊藍衍生物），米林醯胺（11161丨113111丨(^(811111丨1〇1110))，8311(1〇2 58-0 3 5，American Cyanamid CL-2 77,0 82 及 CL-2 8 3,5 46 (二取代之脲衍生物），菸鹼酸，阿西匹莫克（acipimox)，阿西 -98- (94) (94)200422298 夫南（acifran)，新黴素，對位-胺基水楊酸，阿斯匹靈，美國專利第4,7 5 9,923號所揭示之多（二烯丙基甲胺）衍生物，四級胺多（二烯基基二甲銨化氯）及諸如美國專利第 4,02 7，0 09號所揭示之紫羅烯類，及其它已知之降血淸膽固醇劑。

降血脂劑可爲AC AT抑制劑諸如揭示於Drugs of the Future 24， 9- 1 5 ( 1 999)， (Avasimibe); ，’The ACAT inhibitor， Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”， Nicolosi e t al, Atherosclerosis (Shannon, I r e1). ( 1 99 8)，

137(1)， 77-8 5; "The pharmacological profile of FCE 2 7 6 7 7: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein”， Ghiselli， Gian carlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 1 6( 1 ), 16-30; ” RP 73 1 63: a bioavailable alkylsulf inyl- diphenylimidazole ACAT inhibitorSmith， C.， e t a 15 Bioorg. Med. Chem. Lett. ( 1 996)，6(1)，4 7- 5 0; ”ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”， Krause e t al， Editor (s) : Ruf folo， Robert R. ， Jr.;

Hollinger， Mannfred A. ? Inflammation: Mediators

Pathways ( 1 995)， 1 73 -9 8，Publisher: CRC，Boca Raton,

Fla.; ” ACAT inhibitors: potential anti- atherosclerotic -99- (95) (95)200422298 agents m5 Sliskovic et al? Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 2 0 4-25; ’’Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol 0-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity . Inhibitors of a c y 1 - C o A : c h o 1 e s t er o 1 acyltransferase (AC AT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l - phenylcyclopentyl)methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al5 Chemtracts: Org. Chem. ( 1 995)， 8 (6) ? 3 59-62,

Pharmaceutical Co. Ltd)中者或 TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)以及 F-1394，CS-50 5，HL-004 ，Κ·10085 及 YIC-C8-434 〇降血脂劑可爲LDL(低密度脂蛋白）受體活性之向上調節劑諸如 MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)及 LY295427 (Eli Lilly)。降血脂劑可爲膽固醇吸收抑制劑最好爲 Schering-Plough之 SCH4846 1 (伊沙米比（ezetimibe))以及揭示於 Atherosclerosis 115，45-63 (1995)及 J. Med. Chem. 41， 973 (1998)中者。降血脂劑可爲迴腸Na + /膽酸共運輸抑制劑諸如揭示於 Drugs of the Future，24，425-430 (1999)中者。脂肪調節劑可爲膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑諸如 Pfizer之CP 529,4 1 4以及揭示於W0/003 8722(亦即塔西布 (torcetrapib))及於 EP 8 1 844 8 (Bayer)及 EP 992496 中者及 -100- (96) (96)200422298

Pharmacia 之 SC-744 及 SC- 795，以及 CETi-1 及 JTT-705 ο 可用於本發明醫藥組合中之ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑可包括，例如，揭示於美國專利第5,477,954中者。其它脂肪劑亦包括諸如揭示於 WO 00/3 0665中之植物雌激素包括離析之大豆蛋白，大豆蛋白濃縮物或大豆粉以及異黃酮諸如金雀異黃酮，大豆黃素，黃豆黃素或伊可 (equol)，或揭示於WO 2000/0 1 520 1中之植物固醇，或植物固烷醇或生育三烯酚；々-內醯胺膽固醇吸收抑制劑諸如揭示於EP 67 5 7 1 4中者；HDL向上調節劑諸如LXR激動劑，PPAR- α激動劑及/或FXR激動劑；PPAR- &激動劑 (例如 G W-50 1 5 1 6，參考資料：Oliver，Jr·，W. R.，et al， Proc· Nat. Acad. Sci . USA，2001，98，5306-5311)，LDL 分解代謝促進劑諸如揭示於EP 1 022272中者；鈉-蛋白質交換抑制劑諸如揭示於DE 1 9622222中者；LDL-受體誘導劑或固醇類糖苷諸如揭示於美國專利第5,6 9 8,5 27及GB 2 3 04 1 06中者；抗氧化劑諸如/3 -胡蘿蔔素，抗壞血酸， α-生育酚或如同WO 94/ 1 5 5 92中所揭示之視黃醇以及維生素C及抗高半胱胺酸劑諸如葉酸，葉酸鹽，維生素Β6 ，維生素Β12及維生素Ε ;如同WO 97/3 5 5 7 6中所揭示之異煙肼；膽固醇吸收抑制劑，HMG-CoA合成酶抑制劑，或如同 WO 97/4870 1中所揭示之羊毛固醇去甲基酶抑制劑；供治療血脂不良之PPAR- ό激動劑；或如同 WO 2000/05 05 74中所揭示固醇調節元素結合蛋白-I(SREBP- -101 - (97) 200422298 υ ’例如神經鞘脂，諸如神經醯胺，或中性神經磷脂酶 (N-SMase)或其片段。上述美國專利乃倂入本文中以供參考。所用之量及劑量乃依醫師桌上手冊或上文所示之專利中之指定給予。所用本發明式I化合物與降血脂劑（如存在時）之重量比乃在約5 00 : 1至約1 : 5 00，最好約100 : 1至約1 : 1 〇〇之範圍內。所投服劑量必需根據病患之年齡，體重及病況，以及投服路徑’劑型及攝服法及期望之結果而予小心調整。供降血脂劑用之劑量及配方乃如同上文所討論之各種病患及應用所揭示。如可應用的話，供其它降血脂劑用之劑量·及配方乃如同醫師桌上手冊最後版本所示。供經口投服方面，使用約0.01毫克至約5 0 0毫克，最好0.1毫克至約100毫克範圍內且每日一至四次之MTP 抑制劑，則可獲得令人滿意之結果。理想之口服劑型，諸如片劑或膠囊，乃含有約1至約 5 00毫克，最好約2至約400毫克，尤其約5至約2 5 0毫克量之MTP抑制劑，且每日投服一至四次。供經口投服方面，使用依照醫師桌上手冊所指定之劑量諸如約1至2000毫克且最好約4至約200毫克範圍內之量之 HMG CoA還原酶抑制劑，例如普凡斯達丁 (pravastatin)，洛凡斯達丁（lovastatin)，辛凡斯達丁 (simvastatin)，阿妥凡斯達丁（atorvastatin)，氟凡斯達丁 -102- (98) (98)200422298 (fluvastatin)或羅斯凡斯達丁（rosuvastatin)，則可獲得令人滿意之結果。所用鯊烯合成酶抑制劑之劑量乃在約1 0毫克至約 2000毫克且最好25毫克至約200毫克之範圍內。理想之口服劑型，諸如片劑或膠囊，乃含有約0.1至約1〇〇毫克，最好約0.5至約80毫克，尤其約1至約40 毫克量之HMG CoA還原酶抑制劑。理想之口服劑型，諸如片劑或膠囊，乃含有約1 0至約5 00毫克，最好約25至約200毫克之鯊烯合成酶抑制劑。降血脂劑亦可爲脂氧酶抑制劑包括15-脂氧酶（15-LO) 抑制劑諸如於 WO 97/ 1 26 1 5中所揭示之苯並咪唑衍生物，WO 97/ 1 26 ] 3 中所揭示之 15·脂氧酶抑制劑，WO 96/3 8 1 44 中所揭示之異噻唑酮類，及 Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 1 5-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”，Brit. J. Pharmacology ( 1 9 9 7) 120， 1 199- 1206, and Cornicelli et a 1 ? M 1 5 -

Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”， Current Pharmaceutical Design, 1 999, 5，11-20.中所揭示之15-脂氧酶抑制劑。式I化合物及降血脂劑可以相同之口服劑型一起使用或以個別之口服劑型同時攝取。上述組成物可以上述之劑型以單一或分劑量之形式每 -103- (99) (99)200422298 曰分一至四次地投服。建議病患由低劑量之醫藥組合開始，再逐漸增至高劑量之醫藥組合。理想之降血脂劑爲普凡斯達丁（pravastatin)，辛凡斯達丁（simvastatin)，洛凡斯達丁（lovastatin)，阿妥凡斯達丁（atorvastatin)，氟凡斯達丁（fluvastatin)或羅斯凡斯達丁（rosuvastatin)以及菸鹼酸及/或膽太格（cholestagel)。可任與式I化合物組合使用之其它抗糖尿病劑可爲1 ，2，3或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑包括胰島素促分泌劑或胰島素致敏劑，或最好具有異於本發明式I化合物作用機轉之其它抗糖尿病劑包括雙縮胍，磺醯脲，葡萄糖苷酶抑制劑，PPAR 7激動劑諸如噻唑啶二酮，PPAR α 激動劑諸如纖維酸衍生物，PPAR 5激動劑或拮抗劑， PPAR a / r雙重激動劑，aP2抑制劑，二肽基肽酶IV (DP4)抑制劑，SGLT2抑制劑，糖原磷酸化.酶抑制劑，類… 高血糖素肽- l(GLP-l)，PTP-1B(蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B) 抑制劑，1 1 -HSG 1 (1 1万-經基·類固醇脫氫酶1)抑制劑及/或美利耐得（1^名1以11丨(165)以及胰島素。其它抗糖尿病劑可爲口服之抗高血糖劑最好爲雙縮胍諸如二甲雙胍，苯乙雙胍或其鹽類，最好爲二甲雙胍氫氯酸鹽。當抗糖尿病劑爲雙縮胍時，所用式I化合物與雙縮胍之重量比乃在約0.001 : 1至約10 : 1，最好約0.01 : 1至約5 : 1之範圍內。其它之抗糖尿病劑最好亦可爲磺醯脲諸如優降糖，瑪 • 104- (100) (100)200422298 爾胰錠（glirnepiride，揭示於美國專利第4,3 79,7 8 5號中），吡啶磺己脲，甲磺雙環脲或氯磺丙脲，作用在/3 -細胞之ATP-依賴性管道上之其它已知磺醯脲或其它抗高血糖劑，以優降糖及吡啶磺己脲較理想，其可以相同或以個別之口服劑型投服。所用結構I化合物與磺醯脲之重量比乃在約〇·: 1 至約1〇〇 : 1，最好約0.02 : 1至約5 : 1之範圍內。口服抗糖尿病劑亦可爲葡萄糖苷酶抑制劑諸如醣祿 (acarbose，揭示於美國專利第4,904，769號中）或米格利妥（miglitol，揭示於美國專利第4,63 9,43 6號中），其可以相同或以個別之口服劑型投服。所用結構I化合物與葡萄糖苷酶抑制劑之重量比乃在約0.01 : 1至約1〇〇 : 1，最好約〇·〇5 : 1至約10 : 1之範圍內。結構I化合物可與PPAR r激動劑諸如噻唑啶二酮口服抗糖尿病劑或其它胰島素致敏劑（其於非胰島素依賴性糖尿病病患體內具有胰島素敏感效應）諸如羅西特隆 (rosiglitazone ， Glaxo SmithKline)，皮格特隆 (pioglitazone，Takeda)，Mitsubishi 之 MCC-555 (揭示於美國專利第 5,594 ，016 號中），Glaxo-Welcome 之 GL- 2625 70，英格特隆（englitazone，CP-6 8 722，Pfizer)或達格特隆（darglitazone ’ CP-86325 ’ Pfizer)，伊沙特隆 (isaglitazone，MIT/JJ) ’ J TT - 5 0 1 (J PN T/P & U)，L-895645 (Merck)，R-11 9702 (Sankyo/WL)，NN-23 44 或貝拉特隆 -105- (101) (101)200422298 (balaglitazone，Dr· Reddy/NN)，或 YM-440(Yamanouchi) 組合使用，最好爲羅西特隆（rosiglitazone)及皮格特隆 (pioglitazone) ° 所用結構I化合物與噻唑啶二酮之重量比乃在約0 · 0 1 :1至約10 0 : 1，最好約0 · 0 5 : 1至約1 0 : 1之範圍內。低於約1 5 0毫克量口服抗糖尿病劑之磺醯脲及噻唑啶二酮可與結構I化合物倂至單一之片劑內。結構I化合物亦可與抗高血糖劑諸如胰島素或與類-高血糖素肽-l(GLP-l)諸如 GLP-1 (1-36)醯胺，GLP-1 (7-36)醯胺，GLP-1 (7-37)(如同 Habener於美國專利第 5，6 1 4，4 92中所揭示，其揭示內容乃倂入本文中以供參考），以及 AC2993 (Amylin)及 LY_3 159O2、(Lilly)組合使用，彼等係經由注射法，鼻內，吸入法或藉經皮或頰部裝置投服。如存在時，二甲雙胍，磺醯脲類諸如優降糖，瑪爾胰錠（glimepiride)，格利吡得（glipyride)，吡啶磺己脲，氯磺丙脲或甲磺雙環脲等，及葡萄糖苷酶抑制劑諸如醣祿 (acarbose)或米格利妥（miglitol)等或胰島素（可注射，肺部，頰部或口服）可以如上所述之配方及醫師桌上手冊（PDR) 所指定之量及劑量使用。如存在時，二甲雙胍或其鹽類之每日使用量可在約 5 0 0至約2 0 0 0毫克之範圍內，其可以單—劑量或以分劑量之形式每日投服一至四次。如存在時，噻唑啶二酮抗糖尿病劑之每日使用量可在 -106- (102) (102)200422298 約0.01至約2000毫克之範圍內，其可以單一劑量或以分劑量之形式每日投服一至四次。如存在時，胰島素可以醫師桌上手冊（PDR)所指定之配方，量及劑量使用。如存在時，GLP-1 肽可如同美國專利第 5,346,70 1 (TheraTeh)，5,6 1 4,492 及 5,631，224 號所述地（其乃倂入本文中以供參考）以經口頰部配方，藉鼻部投服或非經腸部投服。其它抗糖尿病劑亦可爲PPAR a /r雙重激動劑諸如 AZ-242/tesaglitazar (Astra/Zeneca ;如同於 B. Ljung et al.，J. Lipid Res.，2002，43，1855-1863 中所述），GW-409544 (Glaxo-Welcome), KRP-297/MK-76 7 (Kyorin/ Merck ；如同於 Yajima e t. al.， Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab·，2003，284: E966-E971 中所述）以及於 Murakami e t al，”A Novel Insulin Sensitizes Acts Asa Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats' Diabetes 47，184 卜 184 7(1998)中所述者或美國專利64 1 4002中所述之化合物（得自 Bristol-Myers) 〇抗糖尿病劑可爲SGLT2抑制劑諸如於1 999年10月 12日申請之美國暫時專利申請案第 60/1 5 8,773號 (attorney file LA49)中所揭示者，所用之劑量乃如同本文 -107· (103) (103)200422298 中所示。理想化合物爲上示專利申請案中所指出之理想化合物。抗糖尿病劑可爲aP2抑制劑諸如1999年9月7日申請之美國專利申請案編號第0 9/3 91,053號及1999年4月 5日申請之美國暫時專利申請案第60/1 27,7 45號（attorney file LA27*)中所揭示者，所用之劑量乃如同本文中所示。理想化合物爲上示專利申請案中所指出之理想化合物。抗糖尿病劑可爲 DP4(二肽基肽酶IV)抑制劑諸如 2000年 3月 10日申請之美國暫時專利申請案第 60/188,555 號（attorney file LA50) ， WO99/38 5 01， W099/46272，W099/67279(PR0BI0DRUG)，W099/67278 (PROBIODRUG)，W Ο 9 9/6 1 4 3 1 (PR OB I 0 D RU G)中所揭示者，Hughes et al5 Biochemistry, 38(36)，11597- 1 1603, 1 999 所揭示之 NVP-DPP728A (1 - [ [ [ 2 - [ (5 -氰基吡啶-2 -基）胺基]乙基]胺基]乙醯]-2-氰基- (S)-吡咯啶）（Novartis)(理想者），Yamada et al，Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (199 8) 1 5 3 7·] 5 4 0所揭示之TSL-225 (色胺醯-1，2,3,4-四氫-異D奎啉-3-殘酸，Ashworth et al，Bioorg. & Med. Chem. Lett·， Vol. 6，No. 22，pp 1 1 63- 1 1 66 及 pp2 745 -2 74 8 ( 1 996)所揭示之2·氰基吡咯啶化物及4-氰基吡咯啶化物，所用之劑量乃如同本文中所示。可任與本發明式I化合物組合使用之美利耐得 (meglitinide)可爲里帕耐得（repaglinide)，那提耐得 (nateglinide，Novartis)或 KAD 1 229 (PF/Kissei)，以里帕 -108- (104) (104)200422298 耐得（r e p a g 1 i n i d e)較爲理想。所用式I化合物與美利耐得（meglitinide)，PPAR r激動劑，PPAR α / r雙重激動劑，aP2抑制劑，DP4抑制劑或SGLT2抑制劑之重量比乃在約〇.〇1 : 1至約1〇〇 : ，最好約0 · 0 5 : 1至約1 〇 : 1之範圍內。可任與本發明式I化合物組合使用之其它型式之醫療劑可爲1，2，3或更多種之抗肥胖劑包括黑色皮質素受體 (MC4R)激動劑，黑色素-濃縮性激素受體（MCHR)拮抗劑，生長激素促分泌素受體（GHSR)拮抗劑，阿立辛受體拮抗劑，CCK(縮膽囊素）激動劑，GLP-1激動劑，NPY1或 NPY5拮抗劑，促皮質素釋出因子（CRF)捨抗劑，組織胺酸受體-3(H3)調節劑，PPAR r調節劑v PPAR δ調節劑，万3腎上腺素激導性激動劑，脂肪酶抑制劑，血淸素（及多巴胺）再吸收抑制劑，血淸素受體激動劑（例如BVT-93 3 ) ’ aP2抑制劑，甲狀腺受體激動劑及/或減食慾劑。可任與式I化合物組合使用之/5 3腎上腺素激導性激動劑可爲 AJ9677 (Takeda/Dainippon)，L750355 (Merck) ，或CP33 1 64 8 (Pfizei·)或揭示於美國專利第5,54 1,204， 5,770,615，5,491，134，5,776,983 及 5,488,0 64 號中之其它已知石3激動劑，以AJ9677，L750,355及CP331648較理想。可任與式I化合物組合使用之脂肪酶抑制劑可爲歐里斯達特（orlistat)或 ATL-962 (Alizyme)，以歐里斯達特 (orli stat)較理想。 -109- (105) (105)200422298 可任與式I化合物組合使用之血淸素（及多巴胺）再吸收抑制劑可爲諾美婷（sibutramine)，托比美 (top iramate) (Johnson & Johnson)或 CNTF/ 愛索坎 (axokine)(Regeneron)，以諾美婷（sibutramine)及托比美 (topiramate)較理想。可任與式I化合物組合使用之甲狀腺受體激動劑可爲如同 W097/2 1 993 (U. Cal SF)，W099/003 53 (KaroBio)及 BG9 8/284425 (KaroBio)及2000年2月17日申請之美國暫時專利申請案60/ 1 8 3，223中所揭示之甲狀腺受體配位體，以KaroBio專利申請案及上示美國暫時專利申請案之化合物較理想。可任與式I化合物組合使用之減食慾劑可爲氟苯丙胺，右氟苯丙胺，氟克薩明（fluxox amine)，氟克西亭 (fluoxetine)，培洛西亭（paroxetine)，塞 D坐林（sertraline) ，氯苯丁胺，氯非克斯（chlorofex)，氯他明（chlotermine) ，匹西洛斯（picilorex)，諾美婷（sibutramine)，右旋苯丙胺，苯丁胺，苯基丙醇胺或氯苯咪吲哚。可任與式I化合物組合使用之其它減食慾劑可爲CNTF(纖毛神經營養因子 )/愛索坎（axokine)(Regeneron)，BDNF(腦-衍生性神經營養因子），瘦體蛋白或類大麻醇受體拮抗劑，諸如 SR-141716/里末本（r i m ο n a b a n t) ( S a η 〇 f i)或 S L V - 3 1 9 ( S o 1 v ay) o 上述之各種-抗肥胖劑可與式I化合物於相同劑型中使用或以不同之劑型使用，劑量及攝服法乃採用技藝中一 -110- (106) (106)200422298 般己知或醫師桌上手冊中所示。可任與本發明式I化合物組合使用之抗高血壓劑包括 ACE抑制劑，增壓素II受體拮抗劑，NEP/ACE抑制劑，以及鈣管道阻斷劑，Θ -腎上腺素激導性阻斷劑及其它型式之抗高血壓劑包括利尿劑。可於本文中使用之增壓素轉換酶抑制劑包括彼些含有毓基（-S-)部分者諸如經取代脯胺酸衍生物，諸如上述 Ondetti等人於美國專利第4,046,889號中所揭不之任一者，以卡特普里（captopril)，亦即1 - [ (2 S ) - 3 -毓基-2 -甲基丙醯l·!-脯胺酸較爲理想，及經取代脯胺酸之酼基乙.醯衍生物諸如於美國專利第4,3 1 6,906號中所揭示之任一者，以若芬諾普里（zofenopril)較爲理想。. 含毓基之增壓素轉換酶抑制劑之其它實例包括Clin. Exp. Pharmacol· Physiol· 10:131 (1983)所揭示之瑞提普里 (rentipril，fentiapril，Santen);以及匹沃普里（pivopril) 及 YS980 〇可於本文中使用之增壓素轉換酶抑制劑之其它實例包括上述美國專利第4,3 74，82 9號中所揭示之任一者，以 N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙胺醯-L-脯胺酸，亦即伊那拉普里（enalapril)較爲理想，美國專利第4,452,7 90號中所揭示之任何膦酸鹽經取代胺基或亞胺基酸或鹽類，以 (S)-l-[6-胺基-2-[[羥基-(4-苯丁基）膦基]氧基]-卜合氧基己基]-L·脯胺酸或西若那普里（ceronapril)較爲理想，上述美國專利第4，1 68,2 67號中所揭示之膦基烷醯脯胺酸，以法 -111 - (107) (107)200422298 西諾普里（fosinopril)較爲理想，美國專利第4,3 3 7,20 1號中所揭示之膦基烷醯經取代脯胺酸，及上述美國專利第 4,4 3 2,9 7 1號中所揭示之膦酸醯胺化物。可於本文中使用之增壓素轉換酶抑制劑之其它實例包括Beecham於歐州專利申請案第80822及60668號中所揭示之 BRL 3 6,3 78，於 C · A · 1 0 2 : 7 2 5 8 8 v 及 Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)中所揭示之 Chugai 之.MC-838; 於大英聯合王國專利第2 1 03 6 1 4中所揭示之Ciba-Geigy 之 CGS 1 4824 (3 -([1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基]胺基）-2,3,4,5-四氫基-2-合氧基-1-(3 3)-苯並氮平-1乙酸氫氯酸鹽）及於美國專利第4,47 3,5 7 5號中所揭示之CGS 16,617 (3(S)-[[(lS)-5-胺基-1-殘·戊基]胺基]-2,3,4,5,四氫基-2-合氧基-1H-1-苯並氮平-1-乙酸）；於 Eur. Theraip· Res· 3 9:6 7 1 ( 1 9 8 6); 4 0:543 ( 1 986) 中所揭示之西塔普里 (cetapril，alacepril，Dainippon);於歐州專利第 7 9 - 0 2 2 號及Curr. Ther. Res. 40:74 ( 1 98 6)中所揭示之瑞米普里 (ramipril，Hoechsst) ;於 Arzneimittelforschung 34:1 254 ( 1 9 8 5 )中所揭示之 Ru 445 70 (Hoechst);於 J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)中所揭示之西拉普里 (cilazapril，Hoffman-LaRoche)；於 FEBS Lett. 1 65:20 1 (1984)中所揭示之 R 3 1-2201 (Hof fm an-LaRoche);於美國專利第4,3 8 5，051號中所揭示之里西諾普里（lisinopril， Merck)，引達拉普里（indalapril);於 J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643，655 (1983)中所揭示之引朵拉普里 -112- (108) (108)200422298 (indolapril);於 Acta. Pharmacol. Toxicol. 5 9 (Supp· 5):173 (1986)中所揭示之史伯拉普里（spirapril);於Eur. J· clin· Pharmacol· 31:5 1 9 ( 1 98 7)中所揭示之帕引朵普里 (perindopril，Servier);於美國專利第 4,344 ,949 號中所揭示之昆那普里（quinaril ， Warner-Lambert)及於 Pharmacologist 26:243，266 ( 1 984)中所揭示之 CI925 (Warner-Lambert) ([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2]2-[[l-(乙氧羰基）-3-苯丙基]胺基]-1-合氧基丙基]-1，2,3，4-四氫基-6,7-二甲氧基-3-異嗤啉羧酸氫氯酸鹽）；於J. Med. Chem. 26:394 (1983)中所揭示之 WY-44221 (Wyeth)。理想之增壓素轉換酶抑制劑爲卡特普里（captopril)，法西諾普里（fosinopril)，伊那拉普里（enalapril)，里西諾普里（lisinopril)，昆那普里（quinaril)，本那普里 (benazepril)，芬提普里（fentiapril)，瑞米普里（ramipril) 及莫克西普里（m o e x i p r i 1)。具有中性肽鏈內切酶（NEP)抑制活性及增壓素轉換酶 (ACE)抑制活性之NEP/ACE抑制劑亦可用於本文中。適於供本文使用之NEP/ACE抑制劑包括彼些於美國專利第 5,3 62,727，5,3 66,973，5,225,40 1，4,722,8 1 0，5,223,5 1 6 ，4574 9,68 8號，美國專利第5,5 5 2,3 97號，美國專利第 5,5 04,080號，美國專利第5,6 1 2,3 5 9號，美國專利第 5,52 5,723 號，歐州專利申請案 05 99,444，04 8 1，5 22， 0599,444，0595,610，歐州專利申請案 05 343 63 A2， 534,396及534，492及歐州專利申請案062 962 7 A2中所揭 -113- (109) (109)200422298 示者。理想者爲彼些於上述專利/專利申請案中指定爲理想之NEP/ACE抑制劑及其劑量，此美國專利乃倂入本文中以供參考；最理想者爲歐馬列特（omapatrilat)， BMS189,921 ([S-(R*，R*)]-六氫基- 6-[(2-酼基-卜合氧基- 3- 苯丙基）胺基]-2,2-二甲基-7-合氧基氮平-1-乙酸（吉莫歹丨J 特（gemoPatrilat))及 C G S 30440。適於供本文使用之增壓素II受體拮抗劑（本文中亦稱爲增壓素II拮抗劑或All拮抗劑）包括，但不限定於爾比沙登（irbesartan)，洛沙登（losartan)，凡沙登（valsartan)，坎地沙登（candesartan)，提米沙登（telmisartan)，他索沙登（tasosartan)或伊普沙登（eprosart今η) '以爾比沙登 (irbesartan)，洛沙登（losartan)或凡沙登（valsartan)較理想〇理想之口服劑型，諸如片劑或膠囊，乃含有約0.1至約5 0 0毫克，最好約5至約2 0 0毫克且尤其約1 0至約 1 5 0毫克之量之增壓素轉換酶抑制劑或All拮抗劑。供非經腸部投服方面，增壓素轉換酶抑制劑，增壓素 Π拮抗劑或NEP/ACE抑制劑之使用量乃在約0.005毫克/ 公斤至約10毫克/公斤且最好約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤之範圍內。當藥物係由靜脈內投服時，則其係於慣用之載劑諸如蒸餾水，鹽水，林格氏溶液或其它慣用之載體中調配。增壓素轉換酶抑制劑及All拮抗劑以及本文中所揭示 -114- (110) (110)200422298 之其它抗高血壓劑之理想劑量乃示於醫師桌上手冊（PDR) 最後一版中。適於供本文用之理想抗高血壓劑之其它實例包括歐馬列特（omapatrilat，Vanlev®)，安洛狄平（amlodipine)苯磺酸鹽（Norvasc®)，普若辛（prazosin)氫氯酸鹽（Minipress®) ，戊脈安（verapamil)，硝苯卩比D定（nifedipine)，耐得洛 (nadolol)，硫氮平酮（diltiazem)，非洛狄平（felodipinef)，尼索狄平（nisoldipine)，伊沙狄平（isradipine)，尼卡狄平 (nicardipine)，胺醯心安（atenolol)，卡比達洛（carvedilol) ，甲擴醯心錠（sotalol)，提若辛（terazosin)，達可若辛 (doxazosin) ’ 心得安（propranolol)，及可樂亭（clonidine) 氫氯酸鹽（Catapres㊣）。可與式I化合物組合使用之利尿劑包括氫氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)，妥拉西麥（torasemide)，夫洛西麥 (f u r 〇 s e m i d e)，螺旋內酯（s p i r ο η ο 1 a c t ο n e )，及 D引 5黃苯醯胺 (indapamide)。可與本發明式I化合物組合使用之抗血小板劑包括阿斯匹靈，克羅匹多（clopidogrel)，梯可比定（ticlopidine)，雙喃卩定胺醇（dipyridamole)，可西克西馬（abciximab)，提洛夫本（tirofiban)，提夫比泰（eptifibatide)，阿那格來 (anagrelide)，及伊夫卓本（ifetroban)，以克羅匹多 (clopidogrel)及阿斯匹靈較爲理想。抗血小板藥之使用量可依醫師桌上手冊（PDR)所指定。伊夫卓本（ifetroban)之使用量可依美國專利第5，1 00,88 9 -115- (111) (111)200422298 號所示。適用於本文中之與本發明式I化合物組合使用之抗骨質疏鬆劑包括副甲狀腺激素或雙膦酸鹽類，諸如MK-2 1 7 (福善美（alendronate，Fosa max®)。使用劑量乃如同醫師桌上手冊（PDR)所示。本發明法之進行中，製藥學組成物乃含有結構I化合物，含或不含其它醫療劑，並聯合製藥學載劑或稀釋劑。製藥學組成物可使用慣用之固態或液態載劑或稀釋劑及適於期望投服型式之製藥學添加劑加以調配。化合物可以片劑，膠囊，顆粒或粉末形式藉由經口路徑投服予哺乳類包括人類，猴，狗等，或者彼等可以注射製劑形式藉由非經腸部路徑投服。成人劑量最好爲每日界.於5 0至2 5 0 0 0毫克間，其可以單一劑量或以個別劑量之形式每日投服丨_4 次。供經口投服之典型膠囊乃含有結構I化合物（2 5 0毫克 )，乳糖（75毫克）^硬脂酸鎂（15毫克）。令混合物通過60 篩目之篩中，再裝至1號凝膠膠囊中。典型之注射製劑係藉將2 5 0毫克結構I化合物置入管瓶中，無菌凍乾並密封而製得。使用時，將管瓶之內容物與2毫升生理食鹽水混合，即得注射製劑。下列縮寫係用於實例中：

Ph = 苯基

Bn = 丁基 -116- (112)200422298 t - B u = 特丁基 Me = 甲基 Et = 乙基 TMS = 三甲基甲矽烷基 tmsn3 =三甲基甲矽烷基疊氮 tmschn2 =三甲基甲矽烷基重氮I TBS = 特丁基二甲基甲矽烷基 TBDPS =特丁基二苯基甲矽烷基 FMOC =芴基甲氧羰基 B o c = 特丁氧羰基 Cbz = 苯酯基或苄氧羰基 THF = 四氫呋喃 E12 〇 = 乙醚 Hex = 己烷 Et 0 Ac =乙酸乙酯 DMF = 二甲基甲醯胺 MeOH =甲醇 EtOH = :乙醇 i-PrOH =IPA =異丙醇 DMSO =二甲亞硕 DME = 1，2二甲氧基乙烷 DCE = 1，2 二氯乙烷 HMPA =六甲基磷酸三醯胺 HOAC或ACOH = 乙酸 -117- (113) (113)200422298 TFA =三氟乙酸 PTSA = pTSOH =對位-甲苯磺酸 i-Pr2NEt = 二異丙基乙胺

Et3N = TEA = 三乙胺

Et2NH =二乙胺 Ν Μ M = N -甲基嗎啉 DMAP = 4-二甲胺基吡啶

NaBH4 =氫硼化鈉

NaBH(OAc)3 =三乙醯氧基氫硼化鈉 DIBALH = 二異丁基鋁化氫

LiAlH4 =氫化鋰銘 n-BviLi = 正丁基鋰

Pd/C = 鈀/碳

Pt02 =氧化鉑 KOH =氫氧化鉀

NaO Η = 氫氧化鈉

LiOH =氫氧化鋰 K2C〇3 =碳酸鉀

NaHC03 =碳酸氫鈉 Η 2 s Ο 4 =硫酸納 KHS04 =硫酸氫鉀 DBU = 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 EDC (或 EDC · HC1)或 EDCI (或 EDCI · HC1)或 EDAC= 3-乙基- 3’-(二甲胺基）丙基-碳化二亞胺氫氯酸鹽（ -118- (114) (114)200422298 或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽） HOBT或HOBT· H20 =卜羥基苯並三唑水合物 Η Ο AT = 1-羥基-7-氮雜苯並三唑 Β Ο P試劑=苯並三唑-1 -基氧基-參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽

NaN(TMS)2 =六甲基二矽疊氮化納或雙（三甲基甲石夕烷基）胺化鈉

Ph3P = =三苯膦 Pd(OAc)2 -乙酸鈀 (Ph3P)4PdG =肆三苯膦鈀 DEAD =重氮二羧酸二乙酯 DIAD =重氮二羧酸二異丙酯 Cbz-Cl =氯甲酸苄酯 CAN = =硝酸銨高鈽 Si02 : =矽膠 SAX = =強陰離子交換劑 sex = :強陽離子交換劑 Ar = 氬 N2 = 氮 min =分 h或hr = 小時 L =升 niL = 毫升 β L =微升 -119- (115) 200422298 //Μ =微莫耳濃度 g =克 mg = 毫克 mol = 莫耳 mmol = 毫莫耳 meq =毫當量 RT = 室溫 sat或sat’d = 飽和 a q .= 水性 TLC =薄層層析法 HPLC =高效能液相層析法 LC/MS =高效倉g液相®析法/質譜術， MS或Mass Spec = 質譜術 NMR =核磁共振 NMR光譜資料 =s=單峰；d=雙峰；m=多重峰；br = 寬峰；t = 三峰 mp =熔點 ee =掌性超値下列實例代表本發明之理想實施例。 -120- (116) 200422298 實例1

A. 〇ΓΓδ,Μβ3 將爷胺（8 ·9毫升；2毫莫耳）及氯甲基三甲基矽烷（5. 〇克4 1毫莫耳）之乙腈（丨〇〇毫升）溶液於迴流下加熱1 6小時。再將反應冷卻至室溫，過濾，而後將濾液於真空中濃縮成約3 0毫升之量。繼而將水（丨0 〇毫升）加入，再將混合物以己烷萃取（2 X 2 0毫升）。而後將結合之有機萃取液以水 (3 X 2 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第A部化合物（7.70克；49 %)。 B. (0^IpSIMe3 och3 將第A部化合物（7·70克；39.8毫莫耳）逐滴加至0°C 之甲醛（4.6克之37%水性溶液；55.7毫莫耳）與IN水性氫氧化鈉（5滴）之溶液中。待將混合物於Ot下攪拌10分鐘後，將甲醇（4毫升）其後將碳酸鉀（4.0克）加入。而後令混合物加溫至室溫並於室溫下攪拌1小時。繼而將有機相分 -121 - (117) (117)200422298 離出，將另外之碳酸鉀（2.0克）加入，再將反應於室溫下攪拌12小時。而後將乙醚（20毫升）加至混合物中，將其過濾並將濾液於真空中濃縮。繼而將餘留油狀物於減壓下 (0 · 5毫米汞柱；8 0 °C )蒸餾，即得油狀之第B部化合物 (4.67 克；49 %)。 C. 將3-羥基苯基乙醇（4.0毫克；28毫莫耳），甲擴酸鹽實例23第A部化合物（8.0克；28毫莫耳） . o、^ch3

Ph~<N T n^^oso2ch3 及碳酸鉀（15.0克；110毫莫耳）之乙腈（150毫升)混合液於90°C下攪拌5小時。此時點之LC/MS顯示反應已完全。將反應冷卻至室溫，將固狀物濾出，再將濾液以乙酸乙酯（100毫升）稀釋。而後將溶液連續以水性1M氫氯酸 (10毫升），1M氫氧化鈉（10毫升）及水（50毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；2 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第C部化合物 (8.7 克；96%) 〇 -122- (118) (118)200422298 D.

將FlorisilTM(8_0克），氯鉻酸紕啶（4.0克；19毫莫耳 )；!]口至第C部化合物（4.0克；12.3毫莫耳）之二氯甲烷（50 毫升）溶液中，再將反應於室溫下攪拌3小時。而後將混合物以無水乙醚（200毫升）稀釋並予過濾。繼而將鉻固態廢料以另外之乙醚（3 X 1 00毫升）淸洗；再將結合之有機濾液於真空中濃縮以得油狀之極粗製且不純之醛（3 .5克）。將醛（3_5克），PPTS(5 00毫克；0.50毫莫耳）及乙二醇（5·0 毫升；89毫莫耳）之甲苯（50毫升）混合液於丁 -斯達克儀器中加熱至迴流過夜。繼而將反應冷卻至室溫，以水性碳酸鈉及鹽水（各50毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮以得油狀物。再將此物料進行層析（二氧化矽；3 :丨己烷 :乙酸乙酯），即得淸澈油狀之第D部化合物（κ 3 5克；3 0 %)。 Ε. ρηλχ!^〇ΧΧ〇η〇將第D部化合物（1·35克；3·7毫莫耳），冰醋酸（1〇毫升）及水（2毫升）之溶液於80。(：下加熱48小時。再將冰 (100毫升）加入並將混合物以乙酸乙酯（2 X 毫升）萃取。 -123- (119) 200422298 繼而將結合之有機萃取液以水（2 x 1 〇〇毫升），飽和水性碳酸氫鈉（2 X 1 00毫升）淸洗，乾燥及於真空中蒸發，即得棕色油狀之第E部化合物（1 .24克；99 %)。 F.

0〇2tBu 將第E部化合物（500毫克；1.55毫莫耳）及（三苯基磷烷叉）乙酸特丁酯（600毫克；1.59毫莫耳）之甲苯（100毫升 )混合液加熱至迴流1小時。分析.HPLC顯示反應已完全。冷卻後，將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析 (二氧化矽；己烷··乙酸乙酯3 : 1 )，即得油狀之第F部化合物（3 90毫克；60 %)。 ’ G.

將第E部化合物（1〇〇毫克；0.23 8毫莫耳），第B部化合物（85毫克；0.36毫莫耳）及催化量三氟乙酸（1微升）之甲苯（1 .0毫升）混合液於室溫下攪拌3小時。此時點之 TLC顯示反應已完全。將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯1 ·· 1)，即得油狀 -124- (120) 200422298 之第G部化合物（1 1 〇毫克；9 3 %)。 H.

P Ph-<、 N

將第G部化合物（2 2毫克；0.03 6毫莫耳）及= "乂〜氟乙酸 (1毫升）之二氯甲烷（2毫升）溶液於室溫下攪拌6小時。胃將揮發物於真空中移除，而後將餘留物藉製備 Hp]Lc (YMC逆相ODS 20 X 1 00毫米柱·，流速 =20毫升/分鐘· 10分鐘連續梯度由30: 70 B: A至1 0 0 °/〇 B +於丨〇〇 % B 之5分鐘保持時間，其中溶劑A = 90 : 10 : 0· 1水：甲醇 :三氟乙酸且B = 90 : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得消旋之標題化合物（1 7毫克；9 7 %)。[ M + Η ] + = 497.2 實例

CHS

Ο Γ p“:C0iX〇 ^co2h -125- 200422298

將實例1第G部化合物（9 4毫克；〇 · 1 9毫莫耳）及 10%鈀/碳（10毫克）之甲醇（10毫升）混合液於氫氣層下，於室溫下擾泮3小時。此時點之分析η P L C顯示反應已完全^ 。將催化劑於賽力特矽藻土（Celite®)墊上濾出，再將濾液於真空中濃縮，即得粗製之第 A部化合物，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。

將氯甲酸乙酯（5 00微升；5.23毫莫耳）逐滴加至〇°C 之粗製第A部化合物（10毫克；0.022毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（1 5 0毫克；1 · 2 3毫莫耳）之吡啶（1毫升）溶液中。再將反應混合物於60 °C下攪拌2小時。此時點之TLC顯示所有原物料均已耗盡。將揮發物於真空中移除；令餘留物溶於二氯甲烷（1毫升）及三氟乙酸（1.5毫升）中，再將反應於室溫下攪拌1小時。而後將揮發物於真空中移除，令餘留物分界於乙酸乙酯（5毫升）與水（3毫升）間。再將有機相 -126- (122) (122)200422298 以水（2x3毫升）淸洗及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化，即得標題化合物（5.6 毫克，5 3 %)。 [M + H]+ = 4 79.3 實例3

實例3 (6 · 6毫克；5 7 %)係使用實例2中所述之步驟，惟序列中係使用氯甲酸苯酯取代氯甲酸乙酯而合成。 [M + H]+ = 527.2 實例4

將貫例2第A部化合物（20毫克；0.043毫莫耳），漠基苯（10毫克；0.263毫莫耳），！，3_雙（二苯膦基）丙烷 (DPPP; 2毫克；4·8χ10·3毫莫耳），特丁醇钾（2毫克； 0.018毫旲耳）及Pd2(—苄基丙酮）3(ι毫克；ΐχ1〇·3毫莫耳）之甲苯（2毫升）混合液於901下攪拌6小時。此時點 -127- (123) (123)200422298 之HPLC顯示所有原物料均已耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，再令其分界於乙酸乙酯（10毫升）與水性1N氫氯酸 (10毫升）間。而後將有機相以水（2 X 20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉），及於真空中濃縮。令餘留物溶於三氟乙酸：二氯甲烷（1毫升之1 : 1溶液）中，再將反應於室溫下攪拌1 小時。而後將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備 HPLC (如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（7毫克；48 °/〇。 [M + H]+ = 4 83.2 實例5

將六甲基二矽疊氮化鉀（9.2毫升之〇·5Μ甲苯溶液 4.62 毫莫耳）逐滴力[|至於氮下之-78 °C之 (CF3CH2〇)2p(〇)CH2C02CH3(l ·47 克；4.62 毫莫耳）及 18- 冠醚-6 (6.10克；23毫莫耳）之無水四氫呋喃（50毫升）溶液中。再將溶液於_ 7 8 t下攪拌3 0分鐘’其後將醛（實例1 第E部化合物；1.24克；3.86毫莫耳）之四氫呋喃（50毫 -128- (124) (124)200422298 升）溶液逐滴加入。將反應混合物於_78°C下攪拌30分鐘，其後將過量之飽和水性氯化銨（5〇毫升）加入。令混合物加溫至室溫並以乙醚（3 X 3 0毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 ·· 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第a 部化合物（3 43毫克；23 %)。 B.

將第 A部化合物（3 4 3毫克；0 · 9 0 8毫莫耳），實例1 第B部化合物（3 00毫克；1.26毫莫耳）及催化量三氟乙酸 (5微升）之甲苯（5.0毫升）混合液於室溫下擾拌3小B寺。 T L C顯示此時點之反應已完全。再將揮發物於真空中移除，而後將餘留物進行層析（（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯1 :1 )，即得油狀之第B部化合物（4 5 0毫克；9 8 °/〇。 C.

將第B部化合物（27毫克；0.05 3毫莫耳），水性氫氧 -129- (125) 200422298 化鋰（1毫升之1M溶液）及四氫呋喃（2毫升）溶液於室溫下攪拌5小時。此時點之LC/MS顯示反應已完全。將混合物以水性氫氯酸（5毫升之1M溶液）酸化並以乙酸乙酯（10 毫升）萃取。再將有機相以水（2x5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化，即得白色低壓凍乾狀之標題化合物 (24 毫克；91 %)。 [M + H]+ = 497.3 實例6

co2h ch3 A. Η COoCHo 將實例5第B部化合物（5 8 0毫克；1·17毫莫耳）及 10%鈀/碳（50毫克）之甲醇（2毫升）混合液於氫氣層下，於室溫下攪拌18小時。此時點之分析HPLC顯示反應已完全。將催化劑濾出（使用賽力特矽藻土（Celite®)墊），再將濾液於真空中蒸發，即得油狀之粗製第A部化合物（400 毫克；8 1 %)，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 -130- 200422298

將氯甲酸乙酯（5 00微升；5.23毫莫耳）逐滴加至〇〇c 之粗製第A部化合物（10毫克；0.022毫莫耳）及二甲胺基吡啶（1 50毫克；1 _23毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升)溶液中。而後將反應混合物於室溫下攪拌5小時。此時點之TLC 顯示所有之原物料均已耗盡。將揮發物於真空中移除，令餘留物溶於四氫呋喃（1毫升）及水性1N氫氧化鋰（1毫升之1 Μ溶液）之溶液中，再將反應於室溫下攪拌1 2小時。而後將反應混合物以水性氫氯酸（2毫升之1Μ溶液）酸化並以乙酸乙酯（1 〇毫升）萃取。繼而將有機相以水（2 X 5 ,毫升）淸洗’乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (如同實例1所述）予以純化，即得白色低壓凍乾狀之標題化合物（6 . 〇毫克；5 6 %)。 [M + H]+ = 479.3 實例7

C02H 131 - (127) (127)200422298 實例7化合物（6 ·2毫克；53 %)係使用實例6所述之步驟’惟序列中係使用氯甲酸苯酯取代氯甲酸乙酯而合成〇 [Μ + Η]+ = 479.3 實例

將實例6第A部化合物（30毫克；0.071毫莫耳），苯基硼酸（15毫克；0.123毫莫耳），乙酸銅（4毫克；〇·〇22 毫莫耳），肉豆蔻酸（3毫克；0 · 〇 1 3毫莫耳）及2，6盧剔η定 (10微升；0·05 6毫莫耳）之甲苯（2毫升）混合液於室溫下，於空氣中攪拌24小時。此時點之HPLC顯示產物已形成。令反應通過二氧化矽筒中以1 : 1己烷：乙酸乙酯洗提。再將結合之洗提溶離份於真空中濃縮，將餘留物置於水性氫氣化鋰（0.5毫升之1 Μ溶液）及四氫呋喃（1毫升）中。繼而將反應於室溫下攪拌2小時；TLC顯示反應於此時點時已完全。將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備 HPLC(如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（6毫克；1 7 %)。 [Μ + Η]+ = 4 8 3.2 -132- (128)200422298

Ph—< 實例9

Ph-i

將六甲基二矽疊氮化鉀（2.34毫升之0·5Μ甲苯溶液； 1.17毫莫耳）逐滴加至於氮下之- 78°C之（CF3CH20)2P(0) CH2C02CH3 ( 3 7 2 毫克；1.17 毫莫耳）及 18-冠醚-6 (1.55 克 ;5.85毫莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）溶液中。再將溶液於-78 °C下攪拌30分鐘，其後將醛（實例47第B部化合物 ;300毫克；0.977毫莫耳）

之四氫呋喃（5.5毫升）溶液逐滴加入。將反應混合物於-7 8 t下攪拌3 0分鐘，其後將過量之飽和水性氯化銨 (50毫升）加入。令混合物加溫至室溫並以乙醚（3 X30毫升 )萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第A部化合物（317毫克；89%)。 -133- (129) (129)200422298 B.

將第A部化合物（3 17毫克；0.87毫莫耳），實例1第 B部化合物（3 00毫克；1.26毫莫耳）及催化量三氟乙酸（5 微升）之甲苯（5.0毫升）混合液於室溫下攪拌3小時。TLC 顯示此時點之反應已完全。再將揮發物於真空中移除，而後將餘留物進行層析（（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯1:1) ，即得油狀之第B部化合物（4〇〇毫克；92 %)。 C.

將第B部化合物（13毫克；0.026毫莫耳）之水性氫氧化鋰（0.5毫升之1M溶液）及四氫呋喃（1毫升）溶液於室溫下攪拌2小時。TLC顯示此時點之反應已完全。將反應混合物以水性氫氯酸（2毫升之1 Μ溶液）酸化並以乙酸乙酯 (10毫升）萃取。再將有機相以水（2 χ5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HP LC (如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（6毫克；48%)。 -134- (130) (130)200422298 [M + H]+ = 4 83.2 實例10

A. Η 將實例9第Β部化合物（4〇〇毫克；0.8 05毫莫耳）及 10 %鈀/碳（50毫克）之甲醇（15毫升）混合液於氫氣層下，於室溫下攪拌^ 5小時。此時點之分析HP LC顯示反應已完全。將催化劑濾出（使用賽力特矽藻土（Celite®)墊），再將濾液於真空中濃縮，即得油狀之粗製第A部化合物（2 8 0 毫克；8 5 % )，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化

將氯甲酸乙酯（7微升；0·06毫莫耳）逐滴加至0°C之 • 135- (131) (131)200422298 粗製第A部化合物（15毫克；0.037毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（13毫克；〇·ι毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時。此時點之HPLC顯示所有原物料均已耗盡。將三氟乙酸之二氯甲酸液加入（j 毫升之1 : 1溶液）並將反應於室溫下攪拌1小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備HPLC (如同實例 1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（6.4毫$ . 3 6%) ° [M + H]+ = 46 5.3 實例1 1

消旋之標題化合物（2·7毫克；14 %)係使用實例1〇中所述之步驟，惟序列中係使用氯甲酸苯醋（8微升· 〇毫莫耳）取代氯甲酸乙酯而合成。 [M + H]+ = 513.4 實例13

-136- (132) (132)200422298 A. ^C〇2tBu 將Ph3P = CHC02tBu (200毫克；〇·53毫莫耳）及醒（實例47第B部化合物；150毫克；0·49毫莫耳）

〇 CH3 ^^CHO 之甲苯（20毫升）混合液於100 °c下加熱2小時。此時點之 LC/MS顯示所有之原物料醛均已耗盡。將反應混合物於冷卻至室溫，再將揮發物於真空中移除。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；3 ·· 1己烷：乙酸乙酯），即得淸澈油狀之第A部化合物（12G毫克；60%)。 B.

將第A部化合物（120毫克；0.30毫莫耳），實例1第 B部化合物（1〇〇毫克；0.421毫莫耳）及催化量三氟乙酸（5 微升）之二氯甲烷（5.0毫升）混合液於室溫下攪拌24小時 ^ HP LC顯示此時點之反應已完全。再將揮發物於真空中移除，而後將餘留物進行層析（（二氧化矽；己烷：乙酸乙醋3 : 1)，即得油狀之第B部化合物（143毫克；88%)。 -137- (133)200422298 C.

將第B部化合物（20毫克；0.03 7毫莫耳）之水性氫氧化鋰（0.5毫升之1M溶液）及四氫呋喃（1毫升）溶液於室溫下攪拌2小時；TLC顯示此時點之反應已完全。將反應混合物以水性氫氯酸（2毫升之1 Μ溶液）酸化並以乙酸乙酯 (10毫升）萃取。再將·有機相以水（2 χ5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（6毫克；3 3%) 〇 [Μ + Η]+ = 4 8 3.2 實例14

Η κι

將實例10第Β部化合物（M3毫克；0.265毫莫耳）及 -138- (134) (134)200422298 10%鈀/碳（30毫克）之甲醇（10毫升）混合液於氫氣層下，於室溫下攪拌3小時。此時點之分析HPLC顯示反應已完全。將催化劑濾出（使用賽力特矽藻土（Celite®)墊），再將濾液於真空中濃縮，即得油狀之粗製第A部化合物（82毫克 ;69 %)，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 B.

將氯甲酸乙酯（7微升；0·06毫莫耳）逐滴加至之粗製第A部化合物（15毫克；0.03 3毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（1 5毫克；〇 . 1 2 2毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升)溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時。此時點之HPLC顯示所有原物料均已耗盡。將三氟乙酸之二氯甲酸液加入（1 毫升之1 : 1溶液）並將反應於室溫下攪拌1小時。，再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備HP LC(如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（]6毫克； 5 7%) 〇 [M + H]+ = 465.3 -139- (135)200422298 實例15 V〇

實例15化合物（19毫克；62 %)係使用實例n中所述之步驟，惟序列中係使用氯甲酸苯酯（8微升；〇〇4毫莫耳:）取代氯甲酸乙酯而合成。 [Μ + Η]+ = 513.4 實例16 Ρ

實質上係遵循實例8之步驟以製備標題化合物。將實例1 4第Α部化合物（4 0毫克；〇 · 〇 8 9毫莫耳），苯基酸（12毫克；0.10毫莫耳），乙酸銅（1:毫克；5.5 X 1(^3毫莫耳），肉豆蔻酸（1毫克；4·3χ1(Γ3毫莫耳）及2,6 盧剔陡（1 8微升；0 . 1 6毫莫耳）之甲苯（1毫升）混合液於室溫下，於空氣中攪拌24小時。此時點之HP LC顯示產物已形成。將反應混合物過濾，再將濾液於真空中濃縮。令餘留物溶於三氟乙酸/二氯甲烷（1毫升之1 : 1混合液）中。繼而將反應於室溫下攪拌1小時；TLC顯示反應於此時點時已完全。將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備 -140- (136) (136)200422298 HP LC (如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（4毫克；9 %)。 [M + H]+ = 469.2 實例17

A. p“:C0j〇^c〇2tBu

OH 將正丁基鋰（2.60毫升之2.5M己烷溶液）逐滴加至_74 C之丙炔酸特丁酯（0.808克；6.4毫莫耳）之無水四氫咲喃 (1 〇毫升）溶液中。再將反應混合物於-7 4 °C下攪拌3 0分鐘 ’其後將醛實例43 6第A部化合物（1.79克；5.83毫莫耳） p“〇XCH3 jCl 之無水四氫呋喃（10毫升）溶液於-74 °c下逐滴加入（添加期間溫度達到-6 8 °C )。繼而將反應混合物於_ 7 0 °C下攪拌1 小時，其後藉將飽和水性氯化銨（1 0毫升）逐滴加入以令反應中止。再令混合物加溫至室溫，而後以乙酸乙酯（2 X 2 0 毫升）萃取。再將結合之有機萃取液以水淸洗，乾燥（硫酸 -141 - (137) 200422298 鈉）及於真空中濃縮，即得粗製之第A部化合物，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 B.

〇 Ph~<N N

C02tBu OAc 將乙酸酐（0.75克；8.2毫莫耳），卩比卩定（1.16克；16.3 毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（10毫克）連續加至第a部化合物（1.75克；4.08毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌2小時，其後LC/MS顯示反應已完全。將乙酸乙酯（1 50毫升）加入，再將溶液以水性1M氫氯酸（2次）及水淸洗，而後於真空中濃縮。繼而將餘留之油狀物進行層析（二氯化矽；3 : 1己烷：乙gf乙酯），即得油狀之第B部化合物（1 . 7 9克；9 2 %)。 C. rr^Y^N^SiMe3 H3CO^n^ h 將4-甲氧基苄胺（1 12克；82毫莫耳）及三甲基甲矽院基氯.（5.0克；41毫莫耳）之乙腈（5〇毫升）溶液於氮氣層下迴流1 6小時。再將反應混合物冷卻至室溫並予過濾。而後將濾液於真空中濃縮至約3 〇毫升之量。繼而將水 (100毫升）加入，再將混合物以己烷萃取（2 χ 2 〇毫升）。而 -142- (138) (138)200422298 後將結合之有機萃取液以水（3 x 2 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮’即得油狀之第C部化合物（7 ·6克； 4 1 %)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將粗製之第C部化合物（7.6克；34毫莫耳）逐滴加至 0°C之37 %水性甲醛（2.8克；34毫莫耳）溶液中，其後將 5滴水性1 N氫氧化鈉加入（以使甲酸於甲醛中中和）。再將反應混合物於〇°C下攪拌1 0分鐘，其後將甲醇(5毫升）一次地加入。繼而將碳酸鉀（4克）加入以吸收水性相，其後將混合物於室溫下攪拌1小時，繼而過濾。再將另外之碳酸鉀（2克）加至濾液中並將混合物於室溫下攪拌另1 2小時。而後將乙醚（20毫升）加入，再將混合物過濾；繼而將濾液於真空中濃縮，再將餘留之油狀物於減壓下（於〇·5 毫米汞柱下之沸點=80t)蒸餾，即得淸澈油狀之第D部化合物（4 · 2克；4 6 %)。

(139) (139)200422298 將第B部化合物（13 0毫克；〇·273毫莫耳），第〇部化合物（73毫克；0.273毫莫耳）及三氟乙酸（催化量；數滴 )之二氯甲烷（2毫升）混合液於室溫下攪拌2小時。此時點藉TL C得知反應已完全。將揮發物於真空中移除，再將混合物進行層析（二氯化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第E部化合物（171毫克；98%)。 F.

將第E部化合物（3 60毫克；0.5 64毫莫耳），雙（三苯膦）鈀化氯（4毫克；0.006毫莫耳）及甲酸/三乙胺（0.50毫升之1: 1之二噁烷溶液；1.69毫莫耳）之二噁烷（5毫升）溶液於氮下迴流30分鐘。此時點之LC-MS顯示所有之原物料均已耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（5毫升）稀釋及以水（2 X 1 0毫升）淸洗。繼而將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（I SCO 層析儀器；2 5克二氧化矽柱；連續梯度由己烷-> 7 〇 : 3 0 己烷：乙酸乙酯），即得第F部化合物（1 14毫克；35%)以及副產物吡咯（第G部化合物；8 0毫克；2 5 °/〇) • 144- (140) 200422298

及吡咯啶（第Η部化合物；25毫克；8%) OCH3 (第H部化合物)

rCT ρη^νΧ^〇-0^ C02tBu

將 CH3CHC10C0C1 (45 微升；0.40 毫莫耳）加至-78°C 之第F部化合物（1 14毫克；0.1 969毫莫耳)之二氯甲烷（1 毫升）溶液中。再將反應混合物於-7 8 °C下攪拌30分鐘，而後令其加溫至室溫及於室溫下攪拌1小時。此時點之 HPLC顯示所有之原物料均已耗盡。將揮發物於真空中移除，再將甲醇（5毫升）加入；而後將溶液於室溫下攪拌8 小時。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備 HPLC (YMC逆相ODS 30x250毫米柱；流速 =25毫升/ 分鐘；30分鐘連續梯度由30: 70 B: A至100% B +於 100% B之10分鐘保持時間，其中溶劑A = 90 : 1〇 : 0.1 水：甲醇：三氟乙酸且溶劑B = 9 0 : 1 0 : 〇 · 1甲醇：水： -145- (141) (141)200422298 三氟乙酸）予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之第I部化合物（81毫克；89%)。

將第Ϊ部化合物（1 8毫克；〇 · 〇 3 2毫莫耳），氯甲酸苯酯（6.3微升；0.05毫莫耳）及二甲胺基吡啶（11毫克； 0.09毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液於室溫下攪拌30分鐘。而後將乙酸乙_(1 〇毫升）加入，再將混合物連續以水 (2 X 20毫升）及水性1N氫氯酸（10毫升）淸洗，而後乾燥（硫酸鈉）。繼而將揮發物於真空中移除，令餘留之油狀物溶於三氟乙酸/二氯甲院（1毫升之1 : 1混合液）中，再將反應於室溫下攪拌1小時，其後將揮發物於真空中移除。繼而將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（1 3毫克；7 8 %)。 [M + H]+ = 5 25.1 實例1 8

-146- (142) (142)200422298 將實例17第J部化合物（25毫克；0.054毫莫耳），氯甲酸乙酯（11毫克；0·10毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（61毫克；0.50毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液於室溫下攪拌 3 〇分鐘。而後將乙酸乙酯（1 0毫升）加入，再將混合物連續以水（2 X 20毫升）及水性1Ν氫氯酸（10毫升）淸洗，而後乾燥（硫酸鈉）。繼而將揮發物於真空中移除，令餘留之油狀物溶於三氟乙酸/二氯甲烷（1毫升之1 : 1混合液）中，再將反應於室溫下攪拌1小時，其後將揮發物於真空中移除。繼而將餘留物藉製備Η P L C (使用與實例1所述相同之狀況）予以純化，即得油狀之實例1 6化合物（1 7毫克； 6 6 %) 〇 [M4-H]+ =477.1 實例1 9

實例19係由實例17第G部化合物（16毫克；0.035 毫莫耳）與氯甲酸苯酯（13微升；0·1〇毫莫耳）中，使用與由實例1 7第J部化合物中合成實例1 7所用之2 -步驟式序列而製得。經過製備HPLC (使用與實例1所述相同之狀況 )予以純化後，即得白色固狀物（9毫克；49 %)。 [M + H]+ =5 2 5.1 -147- (143) (143)200422298

實例19A

A.

將三甲基鋁（2.3毫升之2.0M甲苯溶液；4.6毫莫耳）加至室溫之D-(lS)-(-)-2，10-樟腦萘迫磺內醯胺（1.0克； 4.64毫莫耳）之無水甲苯（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌 1 小時，其後將（CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3(1.50 克；4.71毫莫耳）加入。繼而將反應於75 °C下攪拌3天，冷卻至室溫，再分界於飽和水性氯化銨（50毫升）與乙醚 (25毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙醋3 : 1 ) ，並藉製備HPLC (YMC ODS逆相30 χ 2 5 0毫米柱；流速 =25毫升/分鐘；30分鐘連續梯度由80:20 A:B至 100% B，其中溶劑A = 90 : 10 : 0.1水：甲醇：三氟乙酸 ;B = 9 0 : 1 0 : 〇 · 1甲醇：水：三氟乙酸，而後於1 0 0 % B 下保持1 5分鐘）予以更進一步純化，即得油狀之第A部化合物（491毫克；21%)。 -148- (144) 200422298

將KN(TMS)2 (2.35毫升之0.5M甲苯溶液；1·18毫莫耳）於氮氣層下逐滴加至-78 °C之第Α部化合物（491毫克； 0·98毫莫耳）及18-冠醚-6 (2·1克；8毫莫耳）之四氫呋喃 (20毫升）溶液中。再將反應於-78 °C下攪拌30分鐘，其後將醛（實例1第E部化合物；377毫克；1.18毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液加入，再將反應於-78 °C下攪拌另30 分鐘。繼而將飽和水性氯化銨（5毫升）徐緩加入：，再令反應加溫至室溫。而後將混合物以乙醚（3 X 3 0毫升）萃取，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將粗製產物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，即得油狀之第B部化合物（Z-異構體；1 00毫克；]8%)。此外亦得異構性第 c 部化合物（E-異構體；50毫克；9 %)。

(第C部化合物) (145) (145)200422298 C.

將第B部化合物（100毫克；0.178毫莫耳），實例1 第B部化合物（1〇〇毫克；0.421毫莫耳）及催化量三氟乙酸（5微升）之甲苯（2.0毫莫耳）混合液於室溫下攪拌3小時。TLC顯示反應已完全。令反應混合物分界於乙酸乙酯 (1〇毫升）與飽和水性碳酸氫鈉（20毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷··乙酸乙酯3 ·· 1 )，即得油狀之第C部化合物（56毫克；45 %)。 D.

將第C部化合物（56毫克；〇·〇81毫莫耳）及1〇%鈀/碳 (30毫克）之甲醇（5毫升 + 1滴乙酸）混合液於氫氣層下，於室溫下攪拌5小時。而後將混合物過濾，再將濾液於真空中濃縮，即得油狀之第D部化合物（42毫克；85%)。 -150- (146) (146)200422298 E.

將第D部化合物（20毫克；0.03 3毫莫耳）？ 4-二甲胺基吡啶（12毫克；0.1毫莫耳）及氯甲酸乙酯（5毫克；〇·〇5 毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）混合液於室溫下攪拌30分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯（10毫升）與水（20毫升）間。再將有機相以水及水性1M氫氯酸（各10毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽 :於2 5分鐘期間由1 0 0 %己烷至3 0 : 7 0己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第E部化合物（4毫克；18%)。

將第E部化合物（4毫克；5·9 X 1 0_3毫莫耳）之水性氫氧化鋰（1毫升之1N溶液）及四氫呋喃（2毫升）溶液於室溫下攪拌3小時，而後令其分界於過量之水性1 Μ氫氯酸與乙酸乙酯間。再將有機相以水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1之合 -151 - (147) (147)200422298 成所述）予以純化，即得標題化合物（0.9毫克；32%)。 [Μ + Η]+ =479.2 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel OJ-H 4.6x250 毫米柱） :流速 =1毫升/分鐘；等效狀況=8 0 : 2 0 A : B，其中A =庚烷+0.1 %三氟乙酸且B = 5 0 : 5 0 : 〇·ι甲醇··乙醇：三氟乙酸：檢測器波長=220 nm ;滯留時間=20.0分鐘；ee =95% 其餘之物料爲掌性差向化反式異構體：實例19B化合物

實例20

實例20化合物（0.5毫克；16%)係由實例19A第D部化合物中（使用與由實例1 9 A第D部化合物中合成實例 19A所用相同之序列）製得。[m + H]+ =527.2 -152- (148) (148)200422298 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel OJ-H 4.6x 2 5 0 毫米柱）：流速=1毫升/分鐘；等效狀況=8 5 : 1 5 A : B，其中 A =庚烷+ 0.1 %三氟乙酸且B = 5 0 : 5 0 : 0.1甲醇··乙醇·· 三氟乙酸；檢測器波長=2 2 0 n m ;滯留時間=2.1 . 3分；e e =93% 實例21

A.

第A部化合物（63 0毫克；27%)係依與實例19第A部化合物確切相同之方法合成，惟係使用 D-(1S)-(〇-2，10-樟腦萘迫磺內醯胺（1.0克）取代D-(lR)-( + )-2510-樟腦萘迫磺內醯胺。 -153- (149)200422298 B. \/

將KN(TMS)2 (2.51毫升之0.5M甲苯溶液；1·26毫莫耳）於氮下逐滴加至-78 °C之第Α部化合物（630毫克；1.26 毫莫耳）及18-冠醚-6 (2.66克；10.1毫莫耳）之無水四氫呋喃（25毫升）溶液中。再將反應於- 78〇c下攪拌！ 5分鐘，其後將實例1第E部化合物（6 1 0毫克；1 . 9 0毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液逐滴加入。再將反應於_ 7 8 °C下攪拌另 3〇分鐘，而後藉將過量之水小心加入以令反應中止。再令反應加溫至室溫並分界於飽和水性氯化銨與乙酸乙酯間。而後將有機相以水及鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；於50分鐘期間由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之 Z-鏈烯烴第B部化合物（293毫克；28%)。此外亦得相關之E-鏈烯烴第c部化合物（149毫克；14%)。

將實例1第B部化合物（270毫克；1.14毫莫耳）及催 -154- (150) 200422298 化量三氟乙酸（1微升）連續加至第B部化合物（290毫克； 0.517毫莫耳）之甲苯（1.3毫莫耳）溶液中。再將反應於室溫下攪拌3小時，而後分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；於4 0分鐘期間由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得第D部化合物（176毫克；49%)以及非對映異構體產物（41毫克；

1 1 %)，其相當於實例1 9第C部化合物。 E.

°^CH

將第D部化合物（87毫克；0.126毫莫耳）及1〇%鈀/碳 (42毫克）之甲醇：乙酸乙酯（2·5毫升之4 : 1溶液）混合液於氫氣層下，於室溫下攪拌24小時。而後將混合物過濾 ’再將濾液於真空中濃縮，即得油狀之第Ε部化合物（7 〇毫克；9 2 %)。 -155- (151) (151)200422298 F.

將第E部化合物（35毫克；〇·〇58毫莫耳），三乙胺（16 微升；0.12毫莫耳），4-二甲胺基吡啶（一個結晶）及氯甲酸本酯（15微升；0.12毫莫耳）之二氯甲院（1毫升）混合液於室溫下攪拌2小時，而後令其分界於水性1 n氫氯酸與乙酸乙酯間。再將有機相以水及鹽水淸洗，乾燥(硫酸鎂）及方々真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化砍；於3 5分鐘期間由100 %己烷至100 %乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第F部化合物（30毫克；72%)。 G.

將第F部化合物（15毫克；0.021毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（40毫克；0.95毫莫耳）之四氫呋喃/水（4毫升之 2 : 1溶液）混合液於室溫下攪拌1 8小時。再將乙酸乙醋加入，而後以水性1N氫氯酸將反應酸化至約pH2。再將 -156- (152) 200422298 有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮將餘留物進行層析（二氧化矽；逐步梯度由i : 1己酸乙酯至1 0 : 1 〇 : 1己烷：乙酸乙酯：乙酸），即固狀之標題化合物（6.5毫克；60%)。 [M + H]+ =527.6 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel OJ-H 4.6x250 2 :流速=1毫升/分鐘；等效狀況=85 : 15 A : B，其庚院+ 0 · 1 %三氟乙酸且 B = 5 0 : 5 0 : 〇 · 1甲醇：乙集乙酸；檢測器波長=2 2 0 n m ;滯留時間 =15.6 =99% 實例2 1 (另一種合成法）。而後烷：乙得白色 I米柱）中A = 醇：三分；ee A.

OAc

C02CH〇CHq 將氟化鉀（910毫克；15·6毫莫耳）及18-冠醚-( 克；4.7毫莫耳）連續加至室溫下之三甲基甲矽烷丙酯（2.65克；15·6毫莫耳）及醛實例43 6第a部化合 (1.26 希酸乙物（4 · 0 -157- (153) (153)200422298 克；13.0毫莫耳）

之二氯甲烷（100毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌18小時，其後將濃氫氯酸（5毫升）之甲醇（20毫升）溶液徐緩加入。繼而將溶液於室溫下攪拌3小時，而後以水性1 N氫氯酸及鹽水淸洗。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。令餘留物溶於二氯甲烷（4 0毫升）中，再將乙醯氯（1.20克；15.6毫莫耳）及三乙胺（2.2毫升；15.6毫莫耳）連續地徐緩加至此溶液中。繼而將反應於室溫下攪拌 3 0分鐘，而後以鹽水及飽和水性碳酸氫鈉淸洗。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。繼而將粗製產物進行層析（二氧化矽；庚烷：乙酸乙酯7 : 3 )，即得淺黃色油狀之第A部化合物（3.26克；56%)。 B.

將實例1第B部化合物（1.70克；7·2毫莫耳）之二氯乙烷（40毫升）溶液加至於室溫下之第A部化合物（2.50克 ;5.60毫莫耳）之二氯甲烷（4〇毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌分鐘，其後將三氟乙酸（〇·50毫升）逐滴加 -158· (154) (154)200422298 入。繼而將反應於室溫下攪拌1小時，其後HPLC顯示尙有3 0 %之第A部化合物仍留下。將另外之實例1第A部化合物（0.57克；2.4毫莫耳）加入，再將反應攪拌30分鐘以上。繼而將溶液以飽和水性碳酸氫鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。將粗製產物進行層析（二氧化矽；庚烷：乙酸乙酯6 : 4)，即得淺黃色油狀之粗製第B部化合物（2.3克）。 C.

將粗製第B部化合物（2.3克），10%鈀/碳（600毫克）及濃氫氯酸（5滴）之甲醇（40毫升）混合液於氫氣層（60psi)下攪拌96小時。再將催化劑濾出（賽力特矽藻土（Celite®)) ，而後將濾液於真空中濃縮；令餘留物分界於乙酸乙酯與水性1N氫氧化鈉間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；二氯甲烷：甲醇10 : 1)，即得淺黃色油狀之消旋第C部化合物（1.70 毫克；2步驟得7 0 %)。將個別之對映體於此時點藉製備 HPLC，於下列狀況下予以純化：Chiralcel OD掌性柱，5 公分x50公分；20//M;流速=45毫升/分鐘；等效溶劑系統=80%庚烷+0.1% MM二乙胺及20%異丙醇+0.1%二乙胺。將第C部化合物（1.72克）層析三回合。第一溶離份於 • 159- (155) 200422298 這些狀況下係於45分-1小時期間洗提出，繼而經測定爲 (3R，4S)對映體（參見下文）（第0部化合物）

co2ch2ch3 (第D部化合物) 第二溶離份於這些狀況下係於1小時-1小時1 5分鐘期間洗提出，繼而經測定爲（3S，4R)對映體（參見下文）（第 E部化合物） co2ch2ch3 3 Η 3S，4R對映體（第E部化合物) 實例22

0 co2h 標題化合物（4.3毫克；2步驟得16 %)係由實例21第 E部化合物中，使用與供合成實例2 1相同之2-步驟式序列而製得。 [M + H]+ =479.5 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel 0D 4.6 x 2 5 0 毫米柱）·· 流速=1毫升/分鐘；等效狀況=80: 20 A: B，其中A = -160- (156) 200422298 庚烷+ 0 . 1 %三氟乙酸且 B = 5 0 : 5 0 : 0 · 1甲醇：乙醇：三氟乙酸；檢測器波長=220 nm ;滯留時間=14.6分鐘；ee =9 9% 實例23

將甲磺醯氯（12.40克，0.108毫莫耳）一次地加至、5 〇c 之5-苯基_2-甲基-噁唑-4-乙醇（20.00克，0.09 8莫耳）之二氯甲烷（100毫升）溶液中（放熱反應）。再冷卻至-5 °C後，將三乙胺（1 1.1克，0.1 10莫耳）於30分鐘期間徐緩加入（內溫<3 °C )。令反應徐緩加溫至室溫並攪拌1小時（藉分析 HPLC監測反應），此時點之原物料已耗盡。將反應以水性氫氯酸（2 X 5 0毫升之3N溶液）淸洗。再將結合之水性層以二氯甲烷（5 0毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液連續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水（各50毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及濃縮至約3 0毫升之量。繼而將甲基特丁基醚（1 2 0毫升）加入並將混合物攪拌；由此形成白色固狀物。將混合物冷卻至-2(TC以完成結晶作用。再將產物過濾及真空乾燥， -161 - (157) (157)200422298 即得白色固狀之第A部化合物（2 3 · 3克，8 5 %)。將母液於真空中濃縮並由甲基特丁基醚/庚烷中予以再結晶，即得第二次收成之第 A部化合物（3.3克，12% ;總產率 = 9 7%) 〇

將正丁基鋰（40毫升之2·5Μ己烷溶液；100毫莫耳）於3 0分鐘期間逐滴加至- 78°C之丙烯酸乙酯（10.0克；100 毫莫耳）之無水四氫呋喃（200毫升）溶液中。再將反應於-78°C下攪拌30分鐘，其後將4-苄氧基苯甲醛（21.0克； 1〇〇毫莫耳）之四氫呋喃（100毫升）溶液逐滴加入。再將反應於-7 8 °C下攪拌1小時，繼而將過量之飽和水性氯化銨小心加入以令反應中止，再令混合物加溫至室溫。而後將揮發物於真空中移除並令餘留物分界於乙酸乙酯與飽和水性氯化銨間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；於5 0分鐘期間由 100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第B 部化合物（7.0克，23%)。 [M + H] + = 311； ]H NMR(CDC13) δ 7.35 (m^ 7H)， 6·95 ( d，J = 8.4Hz，2H ) ，5.47 ( d，J = 6Hz，1H ) ，5.05 (s，2H) ，4.20 ( q，J = 7.2Hz，2H ) ，1.27 ( t，J = 7.2Hz -162- (158) (158)200422298 ，3H )。】3C NMR ( CDC13 ) (5 1 59.6， 1 3 7.4， 1 3 1 ·6， 129.0，128.6，128.4，127.8，115.6，87.3，78.2，70·5 ，64.3， 62.6， 14·4〇 C.

將毗啶（1.80毫升；22.3毫莫耳）及乙醯氯（1.30毫升 ;18.1毫莫耳）連續加至0°C之第Β部化合物（4.50克； 14.5毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液中。再將反應於0 °C下攪拌2小時，而後分界於二氯甲烷與5 %水性氫氯酸間。繼而將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第C部化合物（5.0克；9 5 %)。〔M + H〕+ = 353;】H NMR(CDC13) δ 7.40( m，7H) ， 6.98(d，2H) ，6.47(s，lH) ，5.07(s，2H) ，4.24( q，J = 7‘2Hz，2H ) ，2.08 ( s，3H ) ，1.30 ( t，J = 7.2Hz， 3H ) 。13C NMR ( CDCI3 ) δ 169.8，160.1，153.4，137.0 ，1 2 9 · 8，1 2 9 · 0，1 2 8 · 5，1 2 8 · 0，1 2 7.8，1 1 5 · 6，8 3.4， 78.5 ， 70.5 ， 64.9 ， 62.6 ， 21.2 ， 14.5 。 -163- (159) 200422298 OAc C02CH2CH3

將實例1第B部化合物（900毫克；3.8毫莫耳）及^ 氟乙酸（100微升）連續加至於室溫下之第C部化合物（1.〇克；2.84毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液中；此時乃發生高度之放熱反應。將反應於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；於50分鐘期間由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得淡黃色油狀之第D部化合物（700毫克，72%)。〔M + H〕+ = 4 8 6 ;NMR ( CDC13 ) δ 7·32 ( m，12Ή) ，6.88(d，J = 8.4Hz，2H) ，4.98(s，2H) ’4.15(q， J = 7.2 H z 5 2 H ) ，3.66(m，6H) ，2.01 (s’ 3 H ) ’1.19 (t，3H) 〇】3CNMR(CDC13) δ 169.5，163.3，158.6 ，]50.8，138.8，136.8，130.4，128.5，128.5，128.4， 127.9，12 7.8，127.4，127.1，114.8，70.8，70.0，60.5 ，60.3，60.0，2 1 .0，14.2。 co2ch2ch3

-164- (160) (160)200422298 將第D部化合物（700毫克；1.44毫莫耳）及10%鈀/碳 (100毫克）之乙酸乙酯（5毫升）及三氟乙酸（1毫升）混合液於氫氣層（氣球）下攪拌48小時。將催化劑於賽力特矽藻土（C elite®)墊上濾出，再將濾液於真空中濃縮。而後令粗製產物溶於四氫呋喃（20毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（PH = 9)中；再將二碳酸二特丁酯（320毫克；145毫莫耳）加入。繼而將反應於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮；再令餘留物分界於乙酸乙酯與飽和水性碳氫鈉間。繼而將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；於50分鐘期間由1〇〇%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第E部化合物 (3 0 0 毫克；6 0 %)。

將第E部化合物（50毫克；0.14毫莫耳），第A部化合物（50毫克；0.17毫莫耳）及碳酸鉀（2 3毫克；0.17毫莫耳）之乙腈（5毫升）混合液於85 °C下攪拌18小時。再將反應冷卻至室溫，而後將揮發物於真空中移除並令其分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氯化銨間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽 •，於50分鐘期間由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯 -165- (161) (161)200422298 度），即得粗製之第F部化合物。供合成第F部化合物之另一步驟如下：將氰基甲撐三丁膦（5 00微升；2.0毫莫耳）逐滴加至於室溫下之第E部化合物（700毫克；2.0毫莫耳）及5-苯基-2-甲基-噁唑-4-乙醇（5 00毫克；2.46毫莫耳）之甲苯（15毫升）溶液中。再將混合物於88°C下，於油浴中加熱2小時，冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；於5 0分鐘期間由1 0 0 %己烷至1 〇〇 %乙酸乙酯之連續梯度），即得第 F部化合物（ 8 00 ·毫克；75%)。 [M + H]+ = 5 3 6.6 G.

將粗製第F部化合物及氫氧化鋰單水合物（25毫克；〇·61毫莫耳）之四氫咲喃（2毫升），甲醇（1毫升）及水（0.3 毫升）溶液於〇°C下攪拌2小時，而後以飽和水性氯化銨令反應中止，再於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於飽和水性氯化銨與乙酸乙酯間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述 )予以純化並予低壓凍乾，即得固狀之標題化合物（5.0毫克；7%)。 -166- (162)200422298 〔M + H〕+ ]H NMR ( ，6.99 ( d 2 H ) ，3 · )，3.00 ，1 H )， )，：l ·3 5 I 此外稍後洗提；實例24化 = 5 07.4 CD3〇D ) δ 7·85 (m，2H) ，7.37 (m，3H) ，H ; J = 8.4Hz) ，6.77 ( m，2H) ，4.13 ( m，

1 ( m，1 H ) ，3 · 3 5 ( m，】H ) ，3 . I 5 ( m，2 H m，1 H ) ，2.87 ( t，2H ； J = 8.4Hz ) ，2.70 ( m

• 55(m，lH) ，2.32(m，lH) ，2.27(s，2H :2s，9H )。，由上述粗製產物之製備HP LC中所得之第二份 ±1之溶離份經鑑定爲差向異構化之反式·異構體合物（5.0毫克；7%):

〔M + H〕+ NMR ( 7.09 ( d， 4.22 ( m， (m，1 Η ) ，1 · 8 0 ( m (s，9H ) = 50 7.4 CD3〇D ) (5 7.94(ιώ，2Η) ，7.4(m，3H)， 2H ； J = 6.4Hz ) ，6.84 ( d，J = 8.0Hz，2H )， 2H ) ，3.60(m，lH) ，3.45(m，lH) ^ 3.35 ，3.05 ( m，1 H ) ，2.95 ( t，2H ； J = 6.4Hz ) ，2H) ，2.60( m，2H) ，2.37(s，3H) ，：1.4 -167 (163)200422298 實例25

A.

Cl rr

OH NH2

邊保持溫度S 3 0 °C，邊將碳酸鈉（5.3克；〇 · 〇 5毫莫耳 )小心加至已強烈攪拌之氯基乙腈（7 _ 5克；〇 ·丨〇毫莫耳）及氨氯酸經胺（6.95克；〇.1〇毫莫耳）之水（25毫升）混合液中。而後將混合物於30°C下攪拌is分鐘，繼而以乙醚（2χ 80毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得白色固狀之第Α部化合物（6 · 9克； 6 4%) ° B.

將苯醯氯（1_〇毫升；9.0毫莫耳）之丙酮（5毫升)溶液逐滴加至〇°C之第A部化合物（1.0克；9.0毫莫耳）及碳酸鉀（870毫克；6.3毫莫耳）之丙酮（4 5毫升）混合液中。再令反應加溫至室溫，而後於室溫下攪拌3 0分鐘。繼而將揮 -168- (164) (164)200422298 發物於真空中移除，再令餘留物分界於水與乙酸乙醋間。而後將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得白色固狀之粗製第B部化合物（1.50克；76%)。

將粗製第B部化合物（1.50克）之乙酸（25毫升）溶液加熱至迴流1 · 5小時，其後將揮發物於真空中移除。再令餘留物分界於水（40毫升）與乙酸乙酯（50毫升）間；而後將有機相以水（2 X40毫升），飽和水性碳酸氫鈉（2 X 40毫升）及鹽水（40毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；連續梯度由4 : 1至·· 7 ·· 3 己烷：乙酸乙酯），即得白色固狀之第C部化合物（840毫克；6 1 %)。

將粗製第C部化合物（120毫克；0.6G毫莫耳）’實例 23第E部化合物（1〇〇毫克；〇·30毫莫耳）及碳酸鉀（83毫克；0.60毫莫耳）之乙腈（3毫升）混合液於90°C下加熱8 (165) (165)200422298 小時。冷卻室溫後，將混合物過濾。再將濾液於真空中濃縮，而後將餘留物進行層析（二氧化矽；連續梯度由9 : 1 至：3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得漿狀之第d部化合物 (140 毫克；96%)。[M + H] + = 5 0 8.3; [M + Na] + = 5 3 0.3 E.

將第D部化合物（140毫克；0.28毫莫耳）及氫氯酸 (7〇〇微升之4M二噁烷溶液）之二氯甲烷（5毫升）溶液於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮，即得白色固狀之粗製第E部化合物（1 0 0毫克；8 2 % )。 F.

將粗製第E部化合物（25毫克；0.05 6毫莫耳），氯甲酸苯酯（9微升·，〇·〇67毫莫耳）及碳酸氫鈉（24毫克；0.28 毫莫耳）之水及四氫呋喃（各2毫升）溶液於室溫下攪拌1 小時’而後令其分界於水與乙酸乙酯（各3毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行 ^ 170- (166) (166)200422298 層析（二氧化矽；連續梯度由9 : 1至：3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得白色固狀之第F部化合物（27毫克；91%)。 [Μ + Η]+ = 5 2 8·2

將第F部化合物（27毫克；0.05毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（1 1毫克；0.25毫莫耳）之四氫呋喃及水（各1毫升）溶液於室溫下攪拌過夜，而後以水性1Ν氫氯酸將pH 調整至約3。繼而令混合物分界於水與乙酸乙酯間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備HP LC (如同實例1所述，惟使用於10分鐘期間由1 : 1 溶劑 A :溶劑B至〗〇 0 % B之連續梯度，其後保持於 100% B下5分鐘）予以純化以得兩種化合物。將較短滯留時間之化合物由1，4二噁烷中予以低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（1 1毫克；4 1 °/。）。〔M + H〕+ = 50〇.〇

】H NMR(CD3〇D) ： δ 8.14 (m，2Η) ，7.65(m，1H )J 7.58 ( m , 2H ) ，7.35(m，2H) ，7.20(m，3H)， 7.〇8(m，2H) ，7.03(m，2H) ，5.24(s，2H) > 3.90 (m，0.5H) ，3.75(m，lH) ，3.56(m，lH) ，3·29· -171 - (167) 200422298 3.50(m，2.5H) ，2.75-2.92 (m，2H) ，2.54(m，lH) o 第二種化合物（較長滯留時間）經測定爲相關之差向異構化反式-異構體。將此化合物由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之實例26化合物（6毫克；23%)。實例26

〔M + H〕+ = 5 00.0

】H NMR ( CD3OD) ： ^ 8.14 ( m，2H) ，7·65 ( m，1H )，7.58(m，2H) ，7.35( m，2H) ，7.20( m，3H)， 7.08 ( m，2H ) ，7.03 ( m，2H ) ，5.24 ( s，2H ) ，3.90 (m，0.5H) ，3.75(m，lH) ，3.65(m，lH) ，3.50( m，0.5H) ，3.32(m，0.5H) ，3·22(ηι，0.5Η) ，2·85- 2.97(m，2H) ，2.78( m，lH) ，2.65(m，lH) 實例27 co2h

V-CH

(XT -172- 3 (168) (168)200422298 A.

令實例25第E部化合物（25毫克；0.05 6毫莫耳）與氯甲酸乙酯（7微升；0.067毫莫耳）起反應（使用與供製備實例2 5第F部化合物相同之實驗步驟），即得白色固狀之第 A 部化合物（20 毫克；74%)。[Μ + Η] + = 480·21 Β.

將第Α部化合物（20毫克；0.042毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（9毫克；0.21毫莫耳）之四氫呋喃及水（各1毫升 )溶液於室溫下攪拌過夜，而後以水性1 N氫氯酸將PH調整至約3。繼而令混合物分界於水與乙酸乙酯間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備 HPLC(如同實例25所述）予以純化以得兩種化合物。將較短滞留時間之化合物由1，4二噁烷中予以低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（9.3毫克；49%)。 [Μ + Η] + = 452· 1 分析 HPLC:滯留時間=4.91 分（YMC S5 ODS 4.6x50 -173- (169) 200422298 毫米柱；於8分鐘期間由50 : 50 A : B至100% B之連續梯度；A = 90: 10: 0.1水：甲醇：三氟乙酸；B = 90: 10: 〇·1甲醇：水：三氟乙酸；流速=2.5毫升/分鐘）

^ NMR ( CD3〇D ) ： 5 8.14 (m，2H) ，7.65(m，lH )，7.60(m，2H) ，7.14(m，2H) ，7.01(m，2H)， 5.24 (s，2H) ，4·10(πα，2Η) ，3.68(m，lH) » 3.50 (m，1H) ，3.20-3.33 (m，2H) ，3.15(m，1H)，

2.85 (m，lH) ，2.70(m，lH) ，2_45(m，lH) » 1.22 (m，3H ) 第二種化合物（較長滯留時間）經測定爲相關之差向異構化反式-異構體。將此化合物由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之實例28化合物（3.2毫克；17%)。實例2 8 ^o2h

[M + H] + = 452.0 滯留時間=5.14分（YMC S5 ODS 4.6 x50毫米柱·’於8分鐘期間由5 0 : 5 0 A : B至100% B之連續梯度；A==9〇 : :〇·1水：甲醇：三氟乙酸；B = 9 0:10:0.1甲醇：水· 三氟乙酸；流速=2.5毫升/分鐘）

]H NMR ( CD3OD) ： 5 8.14 ( m，2H)，7·67 ( m ’ 1H )，7.59(m，2H) ，7.16(m，2H) ，7.01(m，2H) ’ -174- (170) 200422298 5.24(s，2H) ，4.08(m，2H) ，3.67(m，lH) ，3·55 (m，lH) ，3.42(m，lH) ，3.10(m，lH) ^ 2.90 ( m ，1H) ，2.82(m，lH) ，2.68(m，lH) ，2.60(m， 1 H ) ，1.22 ( m，3H ) 實例29

0¾ 將三甲基鋁（3.0毫升之2.0M甲苯溶液；6.0毫莫耳）加至於氮氣層下之於室溫之1^-(111)-( + )-2，10-樟腦萘迫磺內醯胺（1.0克；4.64毫莫耳）之無水甲苯（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌2小時，其後將Ph3P = CHC02CH3 (1·7〇克；5.0毫莫耳）加入。繼而將反應於150°C下，於密封管中攪拌2小時，冷卻至室溫，再分界於水與乙酸乙酯（各50毫升）間。繼而將有機相以水（2x50毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，即得油狀之第A部化合物（1 · 0 克；3 9 %)。 -175- (171) 200422298 Β· \κ

將第Α部化合物（2 00毫克；0.39毫莫耳）及醒（實例ι 第E部化合物；110毫克；0.35毫莫耳）之甲苯（2()毫升）溶液於迴流下加熱2小時，而後於真空中濃縮。再將#胃物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，即得油狀之第B部化合物（51毫克；23%)。 C.

將貫例1弟B部化合物（36晕克；0.15毫莫耳）及催化量二氟乙酸（1微升）連續加至第B部化合物（5 1毫克； 0.090毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌3小時，而後令其分界於乙酸乙酯（丨〇毫升）與飽和水性碳酸氫鈉（20毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽，·己烷··乙酸乙酯3 : 1)，即得油狀之第c部化合物（35毫克；56%) -176- (172) (172)200422298 D.

將第C部化合物（35毫克；0·05 8毫莫耳）及1〇%銷/碳 (5毫克）之甲醇（5毫升）及乙酸（2 00微升）混合液於氫氣層（氣球）下攪拌5小時。再藉通過賽力特矽藻土（CeHte®)4] 以將固狀物移除，而後將爐液於真空中濃縮，即得油狀之第D部化合物（25毫克；71%)。

將第D部化合物（25毫克；0.033毫莫耳），4 -二甲胺基吡啶（13毫克；0.1毫莫耳）及氯甲酸苯酯（78毫克·；〇.5 毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）混合液於室溫下攪拌30分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各20毫升）間。繼而將有機相以水及水性1M氫氯酸（各1〇毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化砂；於2 5分鐘期間由1 0 0 °/〇己烷至3 0 : 7 〇己院：乙酸乙酯之連續梯度）’即得油狀之第E部化合物（1 7毫克；5 7 %)。 -177- (173) 200422298 F. c/^〇昍，犯異構體 b 將第A部化合物（17毫克；〇·〇24毫莫耳）之水性⑶ 氫氧化鋰（0·5毫升·，0.5 0毫莫耳）及四氫呋喃（1·5毫升）溶液於室溫下攪拌6小時’而後令其分界於水性1 ν氫氯酸 (1毫升）與乙酸乙酯（2毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備HP LC (如同供實例 2 5所述）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（6毫克； 47%)。 [Μ + Η] + = 5 2 7·0 實例30 A. co2h 少0 5 3S，4S異構體

-178- (174) 200422298 依與實例29第A部確切相同之方法，令D-(lS)-(-)-2，10·樟腦萘迫磺內醯胺（1.〇克；4.64毫莫耳）與Ph3P = CHCO2CH3(1.70克；5.0毫莫耳）及三甲基鋁（3毫升之2M 甲苯溶液）起反應即得油狀之第A部化合物（1 . 〇克；3 9 °/〇) 办。 · 依與實例29第B部相同之方法，令第A部化合物 (2 00毫克；0.39毫莫耳）與醛實例1第E部化合物（110毫克；〇·35毫莫耳）起反應，即得油狀之第c部化合物（45 毫克；20%)〇

依與實例29第C部相同之方法，令第Β部化合物（45 毫克；0.08毫莫耳）與實例1第β部化合物（36毫克；〇15 毫莫耳）起反應，即得油狀之第C部化合物（2 8毫克； 5 1%)。 -179· (175)200422298 D.

使用第C部化合物（28毫克；0.046毫莫耳）並遵循與實例29第D部所述相同之步驟，即製得油狀之第D部化合物（20毫克；72%)。 E.

依與實例29第E部相同之方法，令第D部化合物（2〇毫克；0.033毫莫耳）與氯甲酸苯酯（78毫克；0.50毫莫耳）起反應，即得油狀之第E部化合物（1 8毫克；7 5 %)。 F. co2h 3S，4S異構體依與實例2 9第F部相同之方法，令第E部化合物（1 8 -180- (176) (176)200422298 毫克；0.0 2 5毫莫耳）以水性氫氧化鋰（0 · 5毫升之1 M溶液）處理，即得固狀之標題化合物（7毫克；53 %) [Μ + Η] + = 527·0 實例31 co2h o^xXjOA。

A.

將氫氯酸（20微升之4M二噁烷溶液）加至於室溫之實例23第F部化合物（30毫克；〇·〇56毫莫耳）之二氯甲烷（1 毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌30分鐘，而後於真空中濃縮，即得粗製第A部化合物。 ® B.

co2ch2ch3 -N 將粗製第A部化合物，氯甲酸乙酯（5 0微升；0.52毫莫耳）’四氫呋喃（5毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（足以調整 PH至約9)之混合物於室溫下攪拌30分鐘，而後於真空中 -181 - (177) 200422298 濃縮。令餘留物分界於水與乙醚間。再將水性相以乙醚萃取；繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之粗製第B部化合物（25毫克；76%)。 C.

-- · 將第B部化合物（5毫克；0.01毫莫耳）之乙酸（500微升）及水性氫氯酸（150微升之20 %溶液）混合液於80°C下攪拌1 8小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與飽和水性氯化銨間。再將有機相乾燥 (硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物由二噁烷中予以低壓凍乾，即得油狀之標題化合物（5毫克；100%)。 [Μ + Η] + = 4 7 8·2 實例32

、Ν c〇2h

•182- (178)200422298 A.

°xr^

OH 將3-羥苯基乙醇（3 0.0克；0.217莫耳），苄基溴（284 毫升；0.239莫耳）及碳酸鉀（45克；0.326莫耳）之乙腈 (5 00毫升）混合液於室溫下攪拌48小時，而後過濾。再將爐液於真空中濃縮；繼而將餘留物由己院中予以再結晶，即得白色固狀之第A部化合物（49克；99%)。 B.

^^〇NS〇^CHO 將氯鉻酸紕啶（40克，· 186毫莫耳）分次地加至第A部化合物（40克；175毫莫耳）及矽酸鎂（F1〇risil)(18〇克）之二氯甲烷（1升）混合液中。再將反應於室溫下攪拌3.5小時，而後通過矽酸鎂（FI 0ris u)中過濾。繼而將另外之氯鉻酸紕啶（20克；93毫莫耳）及矽酸鎂（F1〇risil)(7〇克）加入。再將反應於室溫下擅拌另2小時。而後將濾液於真空中 k縮，即得油狀之粗製第B部化合物（3 4克；8 6 %)。 C.

co2ch3 -183- (179) (179)200422298 將KN(TMS)2 (186毫升之1M甲苯溶液）於氬下逐滴加至-78°C 之（CF3CH20)2P(〇)CH2C02CH3(29.1 克；91.5 毫莫耳）及18-冠醚-6 (25克；95.4毫莫耳）之無水四氫呋喃 (600毫升）溶液中。再將反應於-78 °C下攪拌10分鐘，其後將第B部化合物（17.3克；76.5毫莫耳）之四氫呋喃（100 毫升）溶液於1 5分鐘期間藉由套管逐滴加入。再將反應於-78°C下攪拌2小時，繼而將飽和水性氯化銨（150毫升）小心地徐緩加入以令反應中止。再令混合物加溫至室溫，而後以乙酸乙酯萃取。再將有機相以水（1 5 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 0 : 1至4 : 1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度）以移除冠醚。繼而將粗製產物進行層析（二氧化矽；由10: 1至5 : 1己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得淺黃色油狀之第C部化合物（6.5克；30 %)。 D. 將三氟乙酸（200微升）逐滴加至0°C之第C部化合物 (3.90克；13.8毫莫耳）及實例1第B部化合物（5.0克； 20.7毫莫耳）之甲苯（40毫升）溶液中。再將反應於0°C下攪拌30分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯（150毫升）與飽和水性碳酸氫鈉（1 00毫升）間。繼而將有機相以鹽水（1 00毫 -184- (180) (180)200422298 升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由4 : 1至1 : 1己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第D部化合物（5.50克；96%)。

將第D部化合物（5.50克；13.3毫莫耳），1〇 %鈀/碳 (300毫克）及乙酸（1· 13毫升；20毫莫耳）之乙醇（10〇毫升 )混合液於氫氣層（氣球）下攪拌26小時。再將催化劑濾出（賽力特砂藻土（Celite®))，而後將濾液於真空中濃縮，即得油狀之第E部化合物（3.60克；92%)。

將第E部化合物（3.60克；12.2毫莫耳），二碳酸二特丁酯（2.66克；24·4毫莫耳）及碳酸氫鈉（2.05克；24.4毫莫耳）之四氫呋喃及水（各100毫升）混合液於室溫下攪拌1 小時，而後令其界於乙酸乙酯（1 5 0毫升）與水（1 〇〇毫升）間。再將有機相以鹽水（100毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由4 : 1 -185- (181) (181)200422298 至3 : 2己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得漿狀之第F部化合物（3·70克；91%)。

將第F部化合物（150毫克；〇·43毫莫耳），實例25 -^_ · 第C部化合物（120毫克；0.62毫莫耳），及碳酸鉀（118毫克；0.86毫莫耳）之乙腈（6毫升）混合液於8(TC下加熱16 小時，而後冷卻至室溫並予過濾。再將濾液於真空中濃縮，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由9 ·· 1至7 : 3己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得漿狀之第G部化合物 (200 毫克；94%)。

Η 將第G部化合物（2 00毫克；0.41毫莫耳）之氫氯酸/二噁烷（1.0毫升4Μ溶液）及二氯甲烷（4毫升）混合液於室溫下攪拌1小時，而後於真空中濃縮，即得白色固狀之第Η 部化合物（1 6 5毫克；9 2 % )，其乃用於下一步驟中而不必 -186- (182) 200422298 更進一步純化。

將第Η部化合物（2 3毫克；0.052毫莫耳），氯甲酸苯醋（8微升；0.062毫莫耳）及碳酸氫鈉（22毫克；0.26毫莫耳）之四氫呋喃及水（各1毫升）混合液於室溫下攪拌1小時’而後令其分界於水（5毫升）與乙酸乙酯（1〇毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HP LC (如同實例25所述）予以純化，即得無色漿狀之第I部化合物（2 0毫克；7 5 % )。

co2h

將第I部化合物（2 0毫克；0.39毫莫耳）之濃氫氯酸 (〇·2毫升）及乙酸（1毫升）混合液於7(rc下加熱18小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC(如同實例25所述）予以純化，繼而由二噁烷中低壓 -187- (183) (183)200422298 凍乾，即得白色固狀之標題化合物（10毫克；51%)。 [Μ + Η] + = 5 00·0 實例33

令實例32第Η部化合物（23毫克；〇·〇52毫莫耳）與氯甲酸乙酯（6微升；〇· 062毫莫耳）起反應（使用與供合成實例3 2所述相同之2 -步驟式序列）’即得白色固狀之標題化合物（7·7毫克；2步驟得33%) ° [Μ + Η] + = 452.0 實例3 4

將心碘基酚（3·27克；】4.9毫莫耳），碳酸鉀（3克 2 1.7毫莫耳）及甲磺酸鹽實例47第Α部化合物（3·0克 -188- (184) (184)200422298 10.7毫莫耳）之乙腈（5〇毫升）混合液於迴流下，於氮下加熱過夜。再將反應冷卻至室溫，而後令其分界於乙酸乙醋與水（各2 00毫升）間。再將有機相以水性氫氧化鈉（2 χ2〇毫升之1Μ溶液）及水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；於20分鐘期間由 1〇〇 %己烷至7 : 3己烷··乙酸乙酯之連續梯度，而後於7 :3己烷：乙酸乙酯下15分鐘），即得白色固狀之第a部化合物（2.50克；57%)。 B.

將第A部化合物（2.24克；5.53毫莫耳），碘化亞銅 (Cn(I)I)(42毫克；0.221毫莫耳），雙（三苯膦）鈀化氯（78 毫克；〇·11毫莫耳），碳酸鉀（3.05克；22.1毫莫耳）及三甲基甲矽烷基乙炔（3.9毫升；27.7毫莫耳）之四氫呋喃（20 毫升）混合液於室溫下，於密封管中攪拌60小時。再將暗色混合物過濾，而後將濾液於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；於25分鐘期間由1〇〇%己烷至4 : 1 己烷：乙酸乙酯之連續梯度，而後於4: 1己烷：乙酸乙酯下〗〇分鐘），即得棕色固狀之第B部化合物（2·04克； 9 8%) 〇 -189· (185)200422298 C.

Η 將第B部化合物（2·04克；5·44毫莫耳）及四丁銨化氟 (5.44毫升之1M四氫呋喃溶液）之四氫呋喃（6〇毫升）溶液於室溫下攪拌30分鐘，而後於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；100%己烷至3 : 1己烷：乙酸乙醋），即得微黃色固狀之第C部化合物（1.50克；91%)。 D.

將甲基鋰（3.0毫升之1.4M乙醚溶液；4.2毫莫耳）逐滴加至-78 °C下之第C部化合物（875毫克；2.89毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液中。再將反應於-78 °C下攪拌30分鐘，其後將碳酸二甲酯（900微升；1〇·6毫莫耳）逐滴加入。再於-7 8°C下連續攪拌30分鐘，其後令反應加溫至室溫 (3 0分鐘），再於室溫下攪拌3 0分鐘。將過量之飽和水性氯化銨加入以令反應中止，繼而令混合物以乙酸乙酯（150 毫升）分界。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（一氧化砂；於1 〇分鐘期間由 100%己烷至3 : 1己烷：乙酸乙酯之梯度，而後於3 : 1 己烷：乙酸乙酯下5分鐘，於5分鐘期間由3 : 1至2 : 1 己烷：乙酸乙酯之梯度，而後於2 ·· 1己烷：乙酸乙酯下 -190- (186) (186)200422298 10分鐘），即得第D部化合物（8 00毫克；77%之白色固狀物）。 E.

將三氟乙酸（100微升）及實例1第B部化合物（67 8毫克；2.86毫莫耳）於2分鐘期間連續加至室溫之第D部化合物（7 00毫克；2.2毫莫耳）之甲苯（5毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 0分鐘，其後將另外之實例1第B部化合物（290毫克；1.23毫莫耳）於1 5分鐘期間加入。再將最後整除份之實例1第B部化合物（2 9 0毫克；1.2 3毫莫耳）於3 0分鐘期間加入。此時點藉分析HPLC得知有53% 之期望產物，15%雙-加成加合物及12%未反應之原物料。令混合物分界於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉（各20毫升）間。再將有機相於真空中濃縮，而後進行層析（二氧化矽；於15分鐘期間由100 %己烷至85 : 15己烷：乙酸乙酯之連續梯度，於8 5 : 1 5己烷：乙酸乙酯下3分鐘，而後於 5分鐘期間由85: 15至3: 2己烷：乙酸乙酯之梯度，而後於3 : 2己烷：乙酸乙酯下5分鐘），即得黏滯油狀之第 E部化合物（5 9 6毫克；6 2 %)。 -191 - (187) (187) 200422298 F.

將CH3CHC10C0C1 (53微升；0·49毫莫耳）逐滴加至於-78 °C之第E部化合物（122毫克；0.247毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液中。再將混合物於-7 8°C下攪拌30分鐘，而後加溫至室溫及於室溫下攪拌3小時，繼而於真空中濃縮。令餘留物溶於甲醇（3毫升）中，再將混合物於室溫下攪拌7 2小時，而後於真空中濃縮，即得泡沬狀之粗製第F部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化 G.

將粗製第F部化合物，碳氫氫鈉（8 4毫克；1 · 0毫莫耳）及二碳酸二特丁酯（84毫克；0.38毫莫耳）之四氫呋喃/ 水（3毫升之1 ·· 1溶液）混合液於室溫下攪拌2小時’而後令其分界於乙酸乙酯與水（2 0毫升）間。繼而將有機相於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；於1 〇分鐘期間由100 %己烷至85 ·· 15己烷：乙酸乙酯之連續梯度’ -192· (188) (188)200422298 於8 5 : 1 5己烷：乙酸乙酯下3分鐘，而後於1 0分鐘期間由8 5 : 1 5至3 ·· 2己烷··乙酸乙酯，再於3 ·· 2己烷··乙酸乙酯下5分鐘），即得油狀之第G部化合物（55毫克；2 步驟得44%)。此外亦復收第E部化合物（30毫克；25%) H.

將第G部化合物（5 5毫克；0 · 1 1毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（10毫克；0.23毫莫耳）之四氫呋喃/水（1.6毫升之1 : 1溶液）混合液於室溫下攪拌1 6小時，其後藉加入水性1Μ氫氯酸將ρΗ調整至約5。再將混合物以乙酸乙酯（1 0毫升）萃取。繼而將有機相於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯，而後！〇〇 % 乙酸乙酯，而後1 〇 ·· 1乙酸乙酯：甲醇），即得泡沫狀之標題化合物（45毫克；80%)。 [Μ + Η] + = 49 1 -193- (189)200422298 實例3 5

氫氯酸鹽將貫例34第E部化合物（20毫克；〇·〇4〇毫莫耳）及氨氧化麵單水合物（8毫克；0.19毫莫耳）之四氫呋喃/水 (1.6毫升之1 ·· 1溶液）混合液於室溫下攪拌20小時，其後以水性1 Μ氫氯酸將ρΗ調整至約5。繼而將四氫呋喃於真空中移除，再將混合物以乙酸乙酯（1 〇毫升）萃取。繼而將有機相於真空中濃縮以得白色固狀物，再更進一步藉由甲醇中結晶而予以純化。而後令此物料溶於二氯甲烷（1 毫升）中，再將氫氯酸之二噁烷液（4滴之4N溶液）加入。繼而將揮發物於真空中移除，即得白色固狀之標題化合物 (1 0 毫克；48%)。 [M + H] + = 48 1 實例36

-194- (190) (190)200422298

將3-羥基苯基乙炔（1.0克；8.46毫莫耳），碳酸鉀 (4.0克·，30毫莫耳）及甲磺酸鹽實例47第A部化合物（3.0 克；10.7毫莫耳）之乙腈（10毫升）混合液於90 °C下，於氮下加熱5小時。再將反應冷卻至室溫，將固狀物濾出；再將濾液分界於乙酸乙酯與水（各1〇〇毫升）間。繼而將有機相以水性氫氯酸及氫氧化鈉（各1 〇毫升之1 Μ溶液）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得白色晶狀之第Α部化合物（1 · 2 5克；4 9 %)。 B.

將甲基鋰（3.2毫升之I.4M乙醚溶液）逐滴加至於-78 °C之第A部化合物（1.09克；3.59毫莫耳）之無水四氫呋喃 (10毫升）溶液中。再將反應於-78 °C下攪拌2小時，其後將無水碳酸二甲酯（1毫升；12毫莫耳）一次地加入。再令反應加溫至室溫並於室溫下攪拌3 0分鐘，其後將飽和水性氯化銨（5毫升）加入。令混合物分界於乙酸乙酯與水（各 50毫升）間。再將有機相以水（2χ 5 0毫升）淸洗，乾燥（硫 -195- (191) 200422298 酸鈉）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化砂 ;3 ·· 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第b部化合物（} . 〇 7 克；8 3%)。 C.

och3 將第B部化合物（1 · 0 7克；3 · 0毫莫耳），實例1 7第D 部化合物（〇·79克；3.0毫莫耳）及三氟乙酸（1滴）之甲苯 (1 〇毫升）混合液於室溫下攪拌3小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯1 :），即得白色晶狀之第C部化合物（1 · 〇 1克；6 4 %)。 D.

och3 將第C部化合物（5 00毫克；0.953毫莫耳）之乙酸/濃氫氯酸（5毫升之4 : 1溶液）溶液於66 °C下攪拌30小時。再將反應冷卻至室溫，而後令其分界於冰水（1 〇 0毫升）與乙酸乙酯（20毫升）間。繼而將水性相以乙酸乙酯（2 x20毫 -196- (192) (192)200422298 升）萃取；再將結合之有機萃取液以水（2 x 5 0毫升），ρ Η 4 水性緩衝液（5 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉），及於真空中濃縮至約5毫升之量。而後將沉澱物濾出及於真空中乾燥，即得白色固狀之標題化合物（3 10毫克；63%)。 [M + H] + = 5 1 1.2

將 CH3CHC10C0C1 (140 微升；1.8 毫莫耳）加至·78°〇之實例36第C部化合物（474毫克；0.90毫莫耳）之無水二氯甲烷（0.5毫升）溶液中。再將反應混合物於-78 °C下攪拌30分鐘，而後加溫至-20 °C及於-20°C下攪拌1小時。將揮發物於真空中移除，再將甲醇（1 0毫升）加入；而後將溶液於室溫下攪拌8小時。再將揮發物於真空中移除，即得油狀之粗製第A部化合物（45 0毫克；99%)，其乃予使用而不必更進一步純化。 - 197- (193)200422298 B.

Ο 將飽和水性碳酸氫鈉（1毫升），其後氯甲酸乙酯（22 毫克；0.20毫莫耳）加至於之第A部化合物（50毫克； 0.123毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶液中。再將反應於〇 °C下攪拌15分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各5毫升）間。再將有機相以水（5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於· 真空中濃縮。繼而將此粗製胺基甲酸酯與乙酸/濃氫氯酸 (4 : 1 )之混合物於8 0 °C下加熱1 8小時；而後將反應冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將混合物以乙酸乙酯（丨〇毫升）萃取。繼而將有機相於真空中濃縮，再將餘留物藉製備 HPLC (如同實例1所述）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（10毫克；17%)。 [Μ + Η] + = 463.2 實例3 8

標題化合物（16毫克；26%)係由實例37第a部化合物（50毫克·’ 〇」23毫莫耳）中使用與供實例37相同之序列 -198- (194) (194)200422298 ，惟係使用氯甲酸苯酯（3 1毫克；0·20毫莫耳）取代氯甲酸乙酯而製得。實例3 9

將實例3 7化合物（5毫克；0 · 0 1 1毫莫耳）及1 〇 %鈀/碳 (5毫克）之甲醇（2毫升）懸浮液於室溫下’於氫氣層（氣球）下攪拌2小時。再將催化劑使用賽力特矽藻土（Celite®)濾出，而後將濾液於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備 HPLC(如同供實例1之純化作用所述）予以純化’即得白色固狀之標題化合物（1.0毫克；20%)。 [M + H] + = 465.2

標題化合物（3.0毫克；60%)係由實例38化合物（5毫克；0.0 098毫莫耳）中，根據供合成實例39所述之步驟而製得。 -199- (195) (195)200422298 [M + H] + = 513.2

A.

將二異丁基鋁化氫（2 ·4毫升之1M己烷溶液；2.4毫莫耳）逐滴加至-7 (TC之實例36化合物（5 00毫克；0.9 5 2毫莫耳）之無水四氫呋喃（10毫升）溶液中。再將反應於- 70°C 下攪拌20分鐘，而後加溫至室溫及於室溫下攪拌2小時 ’繼而冷卻至-7 0°C，最後藉逐滴加入甲醇（1毫升）以令反應中止。再令混合物加溫至室溫，而後將羅謝爾鹽（1 〇毫升之1Μ溶液）加入，再連續攪拌1小時。繼而令混合物分界於水與乙醚（各20毫升）間。再將水性相以另外之乙醚（2〇毫升）萃取；而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；乙酸乙酯：己烷：三乙胺3 : 1 : 0.08)，即得油狀之第Α部化合物（3 74毫克；79%)。 -200- (196)200422298 B.

將 CH3CHC10C0C1 (143 毫克；1·〇毫莫耳）加至-78°C 之第A部化合物（261毫克；0.53毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中。再將反應混合物於-7 8 °C下攪拌3 0分鐘，而後令其加溫至室溫及於室溫下攪拌1小時。此時點之 HPLC顯示所有之原物料均已耗盡。將揮發物於真空中移除’再將甲醇（10毫升）加入；而後將溶液於室溫下攪拌8 小時。繼而將揮發物於真空中移除，即得油狀之粗製第B 部化合物（100毫克；51%)，其乃予使用而不必更進一步純化。 C.

0 將粗製第B部化合物（100毫克；〇·27毫莫耳）及氯甲酸乙酯（47微升；0· 50毫莫耳）之飽和水性碳酸氫鈉（2毫升）及四氫呋喃（1毫升）溶液於0°C下攪拌15分鐘，而後令其分界於水與乙酸乙酯（各5毫升）間。繼而將有機相以水（5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘 -201 - (197) (197)200422298 留物藉製備HPLC(如同供實例！之純化作用所述）予以純化，即得油狀之第C部化合物（3 〇毫克；2 5 %)。 D.

將二漠化磷（134微升之1M二氯甲院溶液；0.134毫莫耳）於5分鐘期間逐滴加至〇°C之第C部化合物（3〇毫克，0.067笔旲耳）及聚乙嫌基卩比卩定（3〇〇毫克）之二氯甲院（1 毫升）混合液中。再令反應加溫至室溫及於.室溫下攪拌3 0 分鐘，而後過濾。繼而令濾液分界於二氯甲烷（20毫升）與水（5 0毫升）間。再將有機相以飽和碳酸氫鈉（2 X 2 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，即得油狀之第D 部化合物（13毫克；38%)。

將第D部化合物（13毫克；0.025毫莫耳），肆（三苯膦）鈀（5毫克；4·3 X 1 0·3毫莫耳）及碳酸氫鉀（1〇〇毫克； -202- (198) (198)200422298 1·0毫莫耳）之無水甲醇（5毫升）混合液於壓熱器中以一氧化碳（以一氧化碳沖洗3次）加壓至1 〇〇psi。再將反應混合物於室溫下攪拌3天，其後將一氧化碳氣體釋出，再將混合物過濾。繼而將濾液於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第e部化合物（9.3毫克；76%)。

將第E部化合物（9.3毫克；0.019毫莫耳）及水性氫氧化鋰（〇 · 5毫升之1 N溶液）之四氫P夫喃（1毫升）混合液於室溫下攪拌2小時，其後令反應分界於乙酸乙酯（丨〇毫升）與水性1 Μ氫氯酸（5毫升）間。繼而將有機相以水（3 X 1 〇毫升）淸洗及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（8 · 3毫克；92%)。 [Μ + Η] + = 477.2 -203- (199)200422298 實例42

厂CH3 將實例41化合物（4毫克；0.01毫莫耳）及10 %鈀/碳 (2毫克）之甲醇（1毫升）懸浮液於室溫下’於氯氣層（氣球）下攪拌2小時。再將催化劑於賽力特矽藻土（Celite”上濾出，而後將濾液於真空中濃縮’即得白色固狀之標題化合物（3 毫克；60°/。）。 [Μ + Η] + = 479·2 實例43

〇 \~CH

將二異丁基鋁化氫（I·8毫升之己烷溶液；1·8毫莫耳）逐滴加至於急下之_78°C之實例34第G部化合物 -204- (200) (200)200422298 (420毫克；0.8 3 3毫莫耳）之無水四氫呋喃（8毫升）溶液中。再將反應於-7 8 °C下攪拌5分鐘，而後令其加溫至室溫及於室溫下攪拌3 0分鐘。既然原物料仍留下，故將反應冷卻至-78 °C，再將另外之二異丁基鋁化氫（0.4毫升之1M 己烷溶液；0.4毫莫耳）加入，其後將反應加溫至室溫，而後於室溫下攪拌1.5小時。繼而將反應冷卻至-78 °C，並將甲醇（0.5毫升）逐滴加入，其後將羅謝爾鹽（2.35克之10 毫升水液）加入。再令混合物加溫至室溫及於室溫下攪拌 1 .5小時，其後將乙酸乙酯（20毫升）加入，再連續攪拌1〇分鐘。而後將有機相於真空中濃縮，再進行層析（二氧化矽；2:1至1:2己烷：乙酸乙酯，而後100 %乙酸乙酯），即得固體泡沫狀之第A部化合物（3 52毫克；88%)。

將四氯化碳（35毫克；0.228毫莫耳）及三苯膦（24毫克0.092毫莫耳）加至於室溫下之第A部化合物（25毫克； 0.053毫莫耳）之二氯甲烷（〇.5毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌過夜，而後於真空中濃縮；繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷至2 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第B部化合物（1 〇毫克；3 8 %)。 -205- (201)200422298 C.

將第C部化合物（10毫克；0.020毫莫耳）之乙酸乙酯 (0.8毫升）溶液加至肆（三苯膦）鈀（9毫克；0.0078毫莫耳）及碳酸氫鉀（50毫克；0.50毫莫耳）之無水甲醇（1毫升）混合液中。再將反應混合物置於壓熱器中，而後以一氧化碳加壓至10 Opsi。再將反應混合物於室溫下攪拌2小時，其後將一氧化碳氣體釋出並將混合物過濾。繼而將濾液於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；2 ·· 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第C部化合物（8毫克；76%)。

將第C部化合物（12毫克；0.023毫莫耳）之三氟乙酸 (0.2毫升）及二氯甲烷（1毫升）溶液於室溫下攪拌2.5小時，而後於真空中濃縮，即得油狀之第D部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -206- (202) (202)200422298 E.

將碳酸氫鈉（8毫克；0.095毫莫耳）之水（〇.7毫升）溶液，其後將氯甲酸乙酯（3微升；0.03 0毫莫耳）加至第d 部化合物之四氫呋喃（〇 . 7毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌2 · 5小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各丨〇毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；2 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第E部化合物（9」毫克；2步驟得84%)。 F. 上0\ ° V-CH3 將第E部化合物（9·5毫克；0.019毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（7毫克；0.17毫莫耳）之四氫呋喃/水（1.4毫升之 1 : 1溶液）混合液於室溫下攪拌2小時，其後以水性1 μ 氫氯酸將pH調整至約5。而後將混合物以乙酸乙酯（1 〇毫升）萃取。再將有機相於真空中濃縮，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；1 : 1己烷：乙酸乙酯，100%乙酸乙酯，而後1〇 : 1乙酸乙酯：甲醇），而後藉製備HPLC(如同供 -207- (203) (203)200422298 實例1化合物所述之狀況，惟使用於1 〇分鐘期間由3 0 : 70 A : B至100% B之連續梯度），即得白色泡沬狀之標題化合物（4.2毫克；46%)。 [M + H] + = 477 實例44

將實例43第C部化合物（10毫克；0.019毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（2毫克；0.048毫莫耳）之四氫呋喃/水 (1·4毫升之1 : 1溶液）混合液於室溫下攪拌16小時，，其後以水性1 Μ氫氯酸將pH調整至約5。而後將混合物以乙酸乙酯（1 〇毫升）萃取。再將有機相於真空中濃縮，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯，而後1 00 %乙酸乙酯，而後1 〇 ·· 1乙酸乙酯··甲醇），即得泡沬狀之標題化合物（6毫克；62%)。 [M + H] + = 5 04.2 -208 - (204) (204)200422298 實例45

A.

將實例32第F部化合物（1.2〇克；3.6毫莫耳），碳酸鉀（1·〇克；7·2毫莫耳）及1，2二溴乙烷（3·1毫升；36毫莫耳）之乙腈（5 0毫升）混合液於迴流下加熱4 6小時。再將另兩份碳酸鉀（於1 2及3 6小時各0 · 5克）於此時間內加入。再將反應冷卻至室溫，而後過濾；繼而將濾液於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至3 : 7 己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得漿狀之第Α部化合物 (1 · 1 〇克；7 〇 %)。 B.

-209- (205) 200422298 將第A部化合物（1 〇 $古· n j __ _ 1 ·〇5克，2.4耄莫耳）及四丁銨化氰 ( 克，4·8笔旲耳）之一氯甲烷（25毫升）混合液於室溫下攪伴1 8小時’而後於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由4 :：[至3 : 2己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得漿狀之第B部化合物（9〇〇毫克；98%)。 [M + Na] + = 4 1 1 .2 C.

HOHN

02CH3

將第 B部化合物（2 〇〇毫克；0 · 5 2毫莫耳），水性 NH2OH(136毫克之50%溶液）之甲醇（6毫升）及水（3毫升）混合液於95 t下攪拌3小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於水與乙酸乙酯間；再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得白色固狀之粗製第C部化合物（200毫克；92%)，其乃予使用而不必更進一步純化。 [Μ + Η] + = 422·3 -210- (206)200422298 D.

將第C部化合物（90毫克；0.22毫莫耳）及苯醯氯（3〇微升；0 · 2 6毫莫耳）之吡啶（5毫升）混合液於迴流下攪拌4 小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯（10毫升）與水（5毫升）間；再將有機相以鹽水（5 毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由9 : 1至5 : 1己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得漿狀之第D部化合物（70毫克；65%) 〇 [Μ + Η] + = 5 0 8·3 Ε. co2ch3 Η

氫氯酸鹽將第D部化合物（70鼋克；0.14毫莫耳）之氫氣酸/二 D惡院（1毫升之4Μ溶液；4.0毫莫耳）及二氯甲烷（3毫升）混合液於室溫下攪拌2 · 5小時’而後於真空中濃縮，即得第Ε部化合物（50毫克；79%)，其乃使用於下—步驟中而不必更進一步純化。 -211 - (207) (207) 200422298 F.

將第E部化合物（2 5毫克；0.055毫莫耳），氯甲酸苯酯（8微升；0.11毫莫耳）及碳酸氫鈉（23毫克；0.28毫莫耳）之四氫呋喃/水（2毫升之1 : 1溶液）混合液於室溫下攪拌1小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各5毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例26之純化作用所述）予以純化，即得漿狀之第 F部化合物（19毫克；66%)。[Μ + ΗΓ =528.2 G.

將第F部化合物（19毫克；0.03 6毫莫耳）之濃氫氯酸/ 冰醋酸（2毫升之1 : 4溶液）混合液於70 °C下攪拌16小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC(如同供第F部化合物之純化作用所述）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（1 7毫 -212- (208) (208)200422298 克；92%)。[M + H] + = 5 1 4.2 實例46

將實例45第E部化合物（25毫克；〇·〇55毫莫耳），氯甲酸苯酯（6微升；0.11毫莫耳）及碳酸氫鈉（2 3毫克； 0.28毫莫耳）之四氫呋喃/水（2毫升之1 ·· 1溶液）混合液於室溫下攪拌1小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各5 毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例26之純化作用所述）予以純化，即得漿狀之第Α部化合物（1 8毫克；6 9 %)。 [Μ + Η] + = 480·2 -213- (209) (209)200422298 B.

將第A部化合物（18毫克；0·03 8毫莫耳）之濃氫氯酸/ 冰醋酸（2毫升之1 : 4溶液）混合液於70 °C下攪拌16小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC(如同供第F部化合物之純化作用所述）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（1 7毫克；97%)。[Μ + Η] + = 466·2 實例4 7

Α. oso2ch3 將甲磺醯氯（12.40克，0.108毫莫耳）一次地加至-5°C 之5-苯基-2-甲基-噁唑-4-乙醇（20.00克，0·098莫耳）之二氯甲烷（1 0 0毫升）溶液中（放熱反應）。再冷卻至-5 °C後，將三乙胺（1 1.1克，〇·1 莫耳）於30分鐘期間徐緩加入（ -214- (210) 200422298 內溫<3 °C )。令反應徐緩加溫至室溫並攪拌1小時（藉分析 HP LC監測反應），此時點之原物料已耗盡。將反應以水性氫氯酸（2 X 50毫升之3N溶液）淸洗。再將結合之水性層以二氯甲烷（50毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液連續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水（各5 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及濃縮至約30毫升之量。繼而將甲基特丁基醚（120毫升）加入並將混合物攪拌；由此形成白色固狀物。將混合物冷卻至-2 0 °C以完成結晶作用。再將產物過濾及真空乾燥，即得白色固狀之產物甲磺酸鹽（2 3 . 3克，8 5 %)。將母液於真空中濃縮並由甲基特丁基醚/庚烷中予以再結晶，即得第二次收成之產物甲磺酸鹽（3 · 3克，1 2 % ;總產率=9 7 %) B.

CHO 將第A部化合物（13.6克，0.048莫耳），4 -羥基苯甲醛（7.09克，0.058莫耳）及碳酸鉀（9.95克，0.072莫耳）之二甲基甲醯胺（no毫升）混合液於l〇〇°C下加熱2小時（藉分析Η P L C得知反應已完全）。再令混合物冷卻至室溫，而後倒至冰水（400毫升）中，再攪拌30分鐘。繼而將固狀產物過濾，以冷水（3 X 2 5毫升）淸洗及於真空中，於5 0 - 6 0 °C下乾燥過夜。再將粗製產物由甲基特丁基醚中予以結晶，即得白色固狀之第B部化合物（12.2克，82% ; 2次收成 -215- (211)

將氟化鉀（5 70毫克；9.8毫莫耳）及催化性ι8_冠醚 (50毫克；0.20毫莫耳）加至室溫下之第B部化合物（2.70 克；8.80毫莫耳）’三甲基甲矽烷丙烯酸乙酯（2 ·0毫升； 10.5毫莫耳）之二氯甲烷（40毫升）溶液中。再將反應混合物於45 °C下攪拌18小時，此時點之反應藉分析HP LC得知已完全。而後將反應以水性1 N氫氯酸萃取，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將甲醇（50毫升）及三氟乙酸（2毫升）加入，而後將混合物於室溫下攪拌4小時及於真空中濃縮，繼而令其分界於乙醚與飽和水性碳酸氫鈉間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得第C部化合物 (3.50克；90%)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將吡啶（1 ·0毫升；12.3毫莫耳）及乙醯氯（〇·8毫升； 1 1.2毫莫耳）連續加至於〇°C下之第C部化合物（3.50克； (212) (212)200422298 8·6毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液中。再將溶液於下攪拌30分鐘，而後以水性1 〇 %氫氯酸及飽和水性碳酸氫鈉萃取。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀第D部化合物（4.0克；98%)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 E.

將三氟乙酸（1 00微升）徐緩加至於室溫下之第D部化合物（4.0克；8.9毫莫耳）及實例1第B部化合物（3.0克；】2.6毫莫耳）之甲苯（15毫升）溶液中。因而產生放熱反應，再將反應於室溫下攪拌3小時，繼而於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己院至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第E部化合物（2.5克； 4 8%) 〇 F.

將第E部化合物（2.50克；4.3毫莫耳）及1〇%鈀/碳 (5〇〇毫克）之冰醋酸（20毫升）混合液於氫氣層（65psi)下， -217- (213) (213)200422298 於加壓容器中攪拌48小時。再將催化劑濾出，而後將濾液於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得油狀之第F部化合物（1 · 7 0克；9 0 % ;乙酸鹽）。 G.

將第F部化合物（25毫克；0.057毫莫耳），2-氯基苯並噁唑（10毫克；0.065毫莫耳）及三乙胺（2〇微升；0.14 毫莫耳）之甲苯（1毫升）混合液於1 2 0 °C下，於密封管中攪拌3小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於乙醚與飽和水性碳酸氯鈉間；再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第G部化合物（20毫克；63%)。

-218- (214) (214)200422298 將第G部化合物（10毫克；0.018毫莫耳）之冰醋酸（1 毫升）及20%水性氫氯酸（0.25毫升）混合液於80°C下加熱 1 8小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於二氯甲烷與飽和水性氯化銨間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備HPLC(如同供實例26之純化作用所述）予以純化，再由水中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（5毫克；55%)。〔M + H〕+ = 524.6 JH NMR ( CD3〇D ) δ 7·85 ( m，2Η) ，7.37 ( m，4H) ，7.20(m，2H) ，7.07(m，3H) ，6.79(d，J = 8.8Hz， 2H) ，4.12 ( t，J = 6.4Hz，2H ) ，3.95 ( m，1H ) ，3.80 (m，lH) ，3.55(m，lH) ，3.45(m，lH) ，3.30(m ，1H) ，2.87(m，4H) ，2·45(πι，1Η)。實例4 8

將實例47第F部化合物（17毫克；0.03 9毫莫耳）及 -219- (215) (215)200422298 2-氯基-嘧啶（25毫克；0.22毫莫耳）及三乙胺（30微升； 0.22毫莫耳）之混合物於密封管中，於13(TC下加熱3小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於乙醚與飽和水性碳酸氫鈉（各20毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得粗製之第A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 B.

將粗製第A部化合物之冰醋酸（〗毫升）及2 0 %水性氫氯酸（0.25毫升）混合液於85 °C下攪拌ι8小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於二氯甲烷與飽和水性氯化銨間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮 •’而後將餘留物藉製備HP LC (如同供實例1之純化作用所述，惟使用8分鐘梯度取代1 〇分鐘梯度）予以純化，再由水中低壓凍乾，即得棕色固狀之標題化合物（i 〇毫克； 5 0〇/〇卜 [M + H]+ = 4 8 5.2 -220- (216)200422298 實例49 co2h

標題化合物（1.2毫克；4%)係由實例47第F部化合物 (25毫克；0.05 8毫莫耳）及2,4-二氯基-嘧啶（10毫克； 0.067毫莫耳）中，使用與供製備實例48相同之步驟製得〇 [M + H]+ = 50 1 .2 亦復收0.8毫克（3 %)特定選擇異構產物實例49A化合物

[M + H]+ = 501.2 實例50

標題化合物（1 5毫克；5 〇 %)係由實例4 7第F部化物（2 5毫克； 057莫耳）及2-氯基-4-三氟甲基-嘧啶（10毫 -221 · (217) (217)200422298 克；0.054毫莫耳）中，使用與供製備實例48相同之步驟製得。 [M + H] + = 5 5 3.2 實例5 1

A.

將實例23第E部化合物（1.05克；3.0毫莫耳），碳酸鉀（1.66克；12毫莫耳）及1，2二溴乙烷（2.6毫升；30毫莫耳）之乙腈（25毫升）混合液於迴流下加熱40小時。再將另兩份碳酸鉀（於12及36小時各0.5克）於此時間內加入。再將反應冷卻至室溫，而後過濾；繼而將濾液於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由9 : 1至3 : 1 己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得漿狀之第A部化合物 (1 · 〇 5 克；7 6 %)。 -222- (218)200422298 B.

NC

將第A部化合物（ι·〇4克；2.3毫莫耳）及四丁銨化氰 (1·23克；4.6耄莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）混合液於室溫下攪拌6 4小時’而後於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由9 : 1至7 : 3己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得獎狀之第Β部化合物（8 6 〇毫克；9 4 %)。[ μ + Η ]+ =403.4 C. ΗΟΗΝ

將第 Β部化合物（160毫克；0.40毫莫耳），水性 ΝΗ2ΟΗ( 105毫克之50%溶液）之甲醇（4毫升)及水（2毫升）混合液於95 °C下攪拌3小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於水與乙酸乙酯間；再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得白色固狀之粗製第C部化合物（1 6 5毫克；9 5 % )，其乃予使用而不必更進一步純化。[Μ + Η] + = 43 6·4 · -223 - (219) (219)200422298 D.

將第C部化合物（95毫克，· 〇·22毫莫耳）及苯醯氯（3〇微升；〇·26毫莫耳）之吡啶（5毫升）混合液於13〇〇c下攪拌 4小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與水性1 Μ氫氯酸（各4毫升）間；再將有機相以鹽水（4毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由9 : 1至4 : 1己院：乙酸乙醋之逐步梯度），即得獎狀之第〇部化合物（8 5毫克；7 5%) 〇 [Μ + Η] + = 5 22.4 Ε.

將第D部化合物（85毫克；0.16毫莫耳）之氫氯酸/二噁烷（0.6毫升之4Μ溶液；2.4毫莫耳）及二氯甲烷（3毫升 )混合液於室溫下攪拌2小時’而後於真空中濃縮，即得白色固狀之第Ε部化合物（7 5毫克；1 〇〇 % )，其乃使用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -224- (220)200422298 F.

將第E部化合物（25毫克；0.05 5毫莫耳），氯甲酸苯酯（8微升；0.11毫莫耳）及碳酸氫鈉（23毫克；0.28毫莫耳）之四氫呋喃/水（2毫升之1 : 1溶液）混合液於室溫下攪拌1小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各4毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例26之純化作用所述）予以純化，即得固狀之第F部化合物（2 1毫克；7 1 %)。 G.

將第F部化合物（2 1毫克；0.039毫莫耳）之濃氫氯酸/ 冰醋酸（2.4毫升之1 : 5溶液）混合液於70 °C下攪拌16小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC(如同供第F部化合物之純化作用所述）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（1 4毫克；70%卜 -225- (221) (221)200422298 [M + H] + = 5 14.2 實例52

用以由實例5 1第E部化合物中合成實例5 1所用之 2-步驟式序列亦用以由實例51第E部化合物（25毫克； 0.055毫莫耳）與氯甲酸苯酯（6微升；0.066毫莫耳）中製備標題化合物（1 5毫克；2步驟得59%)。 [Μ + Η] + = 466·2 實例53

用以由實例5 1第Ε部化合物中合成實例5 1所用之 2-步驟式序列亦用以由實例51第Ε部化合物（25毫克； 0.055毫莫耳）與氯甲酸異丁酯（9微升；0.066毫莫耳）中製備標題化合物（15毫克；2步驟得52%)。 [Μ + Η] + = 494·2 (222)200422298 實例54

A. n3

och3 將4-氯基乙醯乙酸甲酯（400毫克；2·6毫莫耳）及疊氮化鈉（136毫克；2·1毫莫耳）之丙酮（6毫升）混合液以水（約1毫升）稀釋直至疊氮化物溶解爲止。而後將混合物於 5〇°C下加熱1小時’於室溫下攪拌過夜，繼而於50t下加熱2小時。再將反應冷卻至室溫，而後將丙酮於真空中移除。繼而將水性相以二氯甲院萃取；再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（—氧化砂；由1 〇〇 %己烷至3 ·· 2己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得第A部化合物（2 3 7毫克；7 2 °/〇)。 B. 將第A部化合物（23 7毫克；1 5 1臺草甘、^此叱笔旲耳）及樹脂結合性三苯膦（1.56克之3毫莫耳/克樹脂；4.68 -227- (223) 200422298 噁烷（5毫升）混合液於室溫下搖動〗〇分鐘。而後將苯醯氯 (263毫克；1.87毫莫耳）加入，再將反應於75。(：下加熱2 小時，繼而冷卻至室溫並予過濾。而後將濾液於真空中濃縮’再將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 〇〇 %己烷至1 : 1 己烷：乙酸乙酯之連續梯度；化合物乃預裝載於含賽力特矽藻土（Celite®)之柱上），即得淺黃色油狀之第β部化合物（95毫克；28%)。 C.

0H 將氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（2 · 0毫升之1 Μ溶液；2 · 0 毫莫耳）逐滴加至於室溫下之第Β部化合物（95毫克；0.44 莫耳）中。再將反應於室溫下攪拌過夜，而後冷卻至〇 °C 並以水小心令反應中止。再將水性3 N氫氧化鈉加入並將混合物於真空中濃縮。令餘留物分界於二氯甲烷與水間。而後將水性相以二氯甲烷萃取；將結合之有機萃取液乾燥 (硫酸鈉）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度；化合物乃預裝載於含二氯甲烷之柱上），即得無色油狀之第C部化合物（1 〇〇毫克；1 〇 0 %)。 -228· (224)200422298 D. CO2CH3

HOmj 將於室溫下之實例3 2第F部化合物（1 0 0毫克；0.2 9 8 毫莫耳）及4M氫氯酸/二噁烷（1毫升；4毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）混合液於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物（粗製吡咯啶-酚）及氯甲酸苯酯（60微升Γ 0.461毫莫耳）之飽和水性碳酸氯納（1.5毫升）及四氯d夫喃 (1毫升）混合液於室溫下攪拌過夜，其後將四氫呋喃於真空中移除。再將水性相以二氯甲烷萃取三次。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮；再將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 〇〇 %己烷至1 0 0 %乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第 D部化合物（1 1 〇毫克； 100%) 〇

將第C部化合物（25毫克；0.132毫莫耳），第D部化合物（35毫克；〇·〇98毫莫耳）及氰基甲撐三丁磷烷（6〇微 -229- (225) (225)200422298 升；〇·25毫莫耳）之甲苯（5 00微升）混合液於70°C下搖動過夜，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由100 %己烷至2 ·· 3己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得黃色油狀之第E部化合物（9毫克；受5 0 %第D部化合物污染；1 3%)。 [Μ + Η] + = 527·3 F.

將第Ε部化合物（4.5毫克；〇·〇〇8毫莫耳）之濃氫氯酸 (1〇〇微升）及乙酸（4 00微升）混合液於70 °C下加熱24小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備 HPLC (如同供實例26之純化作用所述）予以純化，即得固狀之標題化合物（2毫克；40%) [M + H]+ =513.1

-230- (226)200422298 A.

HO

將於室溫下之實例2 3第E部化合物（1 0 0毫克；0.2 7 1 毫莫耳）及4M氫氯酸/二噁烷（1毫升；4毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）混合液於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物（粗製D[±咯啶-酚）及氯甲酸苯酯（60微升）之飽和水性碳酸氫鈉（1 · 5毫升）及四氫呋喃（1毫升）混合液於室溫下攪拌過夜，其後將四氫D夫喃於真空中移除。再將水性相以二氯甲烷萃取三次。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮；再將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 0 0 %己烷至1 0 0 %乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第A部化合物（65毫克；62%)。 B.

將實例54第C部化合物（25毫克；〇132毫莫耳、第A部化合物（35毫克；〇·〇95毫莫耳）及氰基甲撐三丁烷（60微升；0.248毫莫耳）之甲苯（5〇〇微升）混合液於 -231 - (227) (227)200422298 。(：下搖動過夜，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 〇〇 %己烷至2 : 3己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得黃色油狀之第B部化合物（30毫克；受50% 第A部化合物污染；43%)。 [M + H]+ = 54 1.4 C·

將第B部化合物（15毫克；0.027毫莫耳）之濃氫氯酸 (100微升）及乙酸（400微升）混合液於70°C下加熱24小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備 HPLC (如同供實例26之純化作用所述）予以純化，即得周狀之標題化合物（3毫克；20%) [M + H] + = 5 13.1 實例56

-232- (228)200422298 A.

〇ch2ch3 將溴（3.6毫升；69.4毫莫耳）之氯仿（20毫升）溶液逐滴加至於〇°C下之丙醯乙酸乙醋（10.0克，69.4毫莫耳）之氯仿（6 0毫升）溶液中，再將所得混合物於〇 °c下攪拌〇 . 5 小時。而後令反應加溫至室溫並於室溫下攪拌0.5小時。繼而令氣體成泡吹入混合物中1小時。再將揮發物於真空中移除以得油狀餘留物，由此可得油狀之粗製第A部化合物（1 5 · 3克，> 9 5 %產率），其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 B. 〇〇 n3 將第A部化合物（4 0 0毫克；1 .79毫莫耳）及疊氮化鈉 (136毫克；2.09毫莫耳）之丙酮（6毫升）及水（1毫升）混合液於室溫下攪拌1小時，而後於5 0 °C下攪拌1小時。分析Η P L C顯示此時點之原物料均已耗盡。將丙酮於真空中移除，再將水性相以二氯甲烷萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮；繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 〇〇 %己烷至1 : 1己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得淺黃色油狀之第Β部化合物（2 8 0毫克； -233- 200422298 (229) 8 5%) ° C.

co2ch2ch3 將第B部化合物（100毫克；0.54毫莫耳）及樹脂結合性三苯膦（5 40毫克之3毫莫耳/克樹脂；1.62毫莫耳）之二 H惡院（4毫升）混合液於室溫下搖動1 〇分鐘。而後將苯醯氯 (84毫克；0.60毫莫耳）加入，再將反應於75°C下加熱2 小時，繼而冷卻至室溫並予過濾。而後將濾液於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 0 0 %己烷至1 : 1 己烷：乙酸乙酯之連續梯度；化合物乃預裝載於含賽力特矽藻土（Celite®)之柱上），即得淺黃色油狀之第C部化合物（280 毫克；85%)。 D.

OH 將氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（1毫升之1 Μ溶液；1毫莫耳）逐滴加至於〇°C下之第C部化合物（75毫克；0.30莫耳）中。再將反應加溫至室溫及於室溫下攪拌過夜，而後冷卻至〇°C並以水小心令反應中止。再將水性3N氫氧化鈉加入並將混合物於真空中濃縮。令餘留物分界於二氯甲 -234 - (230) 200422298 烷與水間。而後將水性相以二氯甲烷萃取；將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度；化合物乃預裝載於含二氯甲烷之柱上），即得無色油狀之第D部化合物（55毫克；89%)。 E. co2ch3

〇~OCT〇^ 少0 6

將第D部化合物（25毫克；0.123毫莫耳），實例54 第D部化合物（3 5毫克；0.098毫莫耳）及氰基甲撐三丁磷烷（60微升；0.24 8毫莫耳）之甲苯（5 00微升）混合液於7〇 °C下搖動過夜，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 〇〇%己烷至2:3己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得黃色油狀之第E部化合物（33毫克；受1〇% 實例54第D部化合物污染；60%)。 [M + H] + = 541.4 -235- (231) (231)200422298 F.

將第E部化合物（16毫克；0.031毫莫耳）之濃氫氯酸 (100微升）及乙酸（4〇〇微升）混合液於70 °C下加熱24小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備 HPLC (如同供實例26之純化作用所述）予以純化，即得固狀之標題化合物（7.5毫克；45%) [M + H] + = 527.1 實例57

A.

將實例56第D部化合物（25毫克；0.123毫莫耳），實例55第A部化合物（35毫克；〇·〇95毫莫耳）及氯基甲 -236- (232) (232)200422298 撐三丁磷烷（60微升；0·248毫莫耳）之甲苯（5 00微升）混合液於7 0 °C下搖動過夜，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至2 ·· 3己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得黃色油狀之第A部化合物（27毫克；受12%實例56第D部化合物污染；43%)。 [Μ + Η]+ = 5 5 5·4 Β.

將第Α部化合物（1 3毫克；0.024毫莫耳）之濃氫氯酸 (1〇〇微升）及乙酸（4 00微升）混合液於70°C下加熱24小時 ’而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備 HP LC (如同供實例26之純化作用所述）予以純化，即得固狀之標題化合物（7.5毫克；60%) [Μ + Η]+ = 5 27· 1 實例58

-237- (233)200422298 A. h3c 將水性氫氧化鉀（2毫升之30%溶液），其後將硫酸二甲酯（66微升，0.70毫莫耳）及四丁銨化溴（1〇毫克；0.039 毫莫耳）加至4-甲醯-2-苯基咪唑（100毫克，0.58毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌過夜，而後令其分界於乙酸乙酯與水間；繼而將有機相以鹽水淸洗，而後於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由1:1己烷：乙酸乙酯至100 %乙酸乙酯之連續梯度），即得固狀之1-甲基-2-苯基-咪唑-5-羧醛（35毫克；3 2 % ;第一份洗提出之溶離份；第A部化合物）及固狀之第B部化合物

(4 5毫克；4 2 % ;第二份洗提出之溶離份） C.

OH 將氫硼化鈉（30毫克；〇·79毫莫耳）加至第A部化合物（50毫克，0.27毫莫耳）之甲醇（2毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1小時，其後以過量飽和水性氯化銨（1 • 238- (234) 200422298 毫升）令反應中止。繼而將揮發物於真空中移除，令餘留物分界於飽和水性碳酸氫鈉與乙酸乙酯間。再將有機相以鹽水淸洗’乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得白色固狀之第C部化合物（3 7毫克，7 5 % )。 D.

將實例23第E部化合物（5〇毫克；〇14毫莫耳），第 C部化合物（4 0毫克；〇·2ΐ毫莫耳）及氰基甲撐三丁磷烷 (50毫克；0.21毫莫耳）之甲苯（1·5毫升）混合液於88。〇下攪拌3小時，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析 (一氧化矽；由3 : 2至1 : 4己烷：乙酸乙酯之連續梯度） ’即得油狀之第D部化合物（3 〇毫克；4 〇 %)。 Ε.

將第D部化合物（30毫克；0.057毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（30毫克；0.71毫莫耳）之甲醇（〇.3毫升），四氫咲喃（1毫升）及水（0·5毫升）混合液於室溫下隱1小時， -239· 200422298 其後將飽和水性氯化銨（1毫升）加入。再將揮發物於真空中移除並令餘留物分界於乙酸乙酯與水間。繼而將水性相以乙酸乙酯萃取並將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HPLC(如同實例26之純化作用所述，惟使用4 〇 : 6 0 A : B至1 〇〇 % b之連續梯度）予以純化，即得固狀之標題化合物（5毫克；17%)。 [Μ + Η] + = 5 2 7· 1 此外，亦得差向化化合物，實例5 9，（ 5毫克；1 7 %) 實例59

[Μ + Η] + = 52 7.1 實例60

-240- (236) 200422298

將氯化氫氣成泡吹入於室溫下之N-leBoc-N-4-Fmoc-2-哌嗪羧酸（5.0克；1 1毫莫耳）之甲醇（25 0毫升）溶液中5 分鐘。再將反應於室溫下攪拌5小時，而後於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與1 N水性氫氧化鈉間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於.真空中濃縮，即得油狀之第A部化合物（3.8克；95%)。

將乙酸（1毫升）及三乙醯氧基氫硼化鈉（93.0毫克；4.7 毫莫耳）連續加至於室溫下之第A部化合物（1.0克；2.7毫莫耳）及醛實例47第B部化合物（8 40毫克；2.7毫莫耳）

之二氯甲烷（1 5 0毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 小時，而後以飽和水性碳酸氫鈉淸洗。繼而將有機相乾燥 (硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第B部化合物（1.74 克；97%)。 -241 - (237) (237)200422298 C. m〇x5: 將第B部化合物（1.74克；2.65毫莫耳）及氫氧化鉀 (740毫克；13.2毫莫耳）之甲醇/水（4〇毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌1 8小時。再將揮發物於真空中移除’ 繼而將餘留物藉製備HPLC(YMC逆相ODS 30X250毫米柱；於2 2 0 n m下檢測；流速=2 5毫升/分鐘；3 0分鐘連續梯度由100% A至100% B +於1〇〇°/。B之10分鐘保持時間，其中 A = 90 :10:0.1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90:10 :〇· 1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得油狀之第C部化合物（510毫克；40%)。 D.

將三乙胺（70微升；0.52毫莫耳）加至於室溫下之第C 部化合物（50毫克；0.11毫莫耳）及氯甲酸4-氯苯酯（28毫克；0.14毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 6小時，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20x100毫米柱；於220 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；30分鐘連續梯度由 -242- (238) (238)200422298 100% A至100% B +於100% B之10分鐘保持時間，其中 A = 90: 10:0.1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90: 10:0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得固狀之標題化合物（28 毫克；44%)。 [M + H] + = 5 77.2 實例61-71 實例61至71係以類似於實例60之方式，使用各種不同之氯甲酸酯而製得。 -243 - (239)200422298 C02

co2h R 實働 R [Μ + ΗΓ 61 542.1 62 ΛΧΓΗ3 572.3 63 577.4 64 618.1; 620.1 65 备人j〇tf 560.2 66 ΛΧΤ3 556.2 67 〇 j^jpC02CH3 600.2 68 |Λ〇Χ^ΟΡ3 610.2 -244- (240)200422298 實例# R [M + H]+ 69 丨人9 CI 577.4 70 och3 572.2 71 !又^00 592.2

實例7 2 - 7 3

實例72及73係使用類似於供合成實例60所用之合成序列製得。僅有之差異爲使用實例43 6第A部化合物作爲醛以取代實例60中之醛。 -245- (241)200422298 co2h

^c°tr0.R 實例# R [Μ + H]+ 72 542.4 73 λ^ΟΟΗ3 572.2 實例7 4 - 8 8 遵循供製備實例4 5化合物之一般序列（使用經適當取代之苯醯氯取代苯醯氯），即可由實例4 5第C部化合物中製得下列之本發明化合物。

實例號碼 R [M+H] + 74 ch3 ir1 528.4 -246- (242)200422298 實例號碼 R [M+H] + 75 cf3 582.4 76 och3 544.4 77 ςτ1 ch3 528.5 78 ςτ丨 cf3 582.4 79 ςτ1 〇cf3 598.4 80 ςτ1 och3 544.4 81 o^1 558.4 82 Frrf 550.4 V 83 528.5 -247- (243) 200422298 實例號碼 R [M+H] + 84 570.5 85 A 582.4 86 598.4 87 544.4 88 A 548.4

實例89 co2h

Ο-<Χη03 κ< A.

3 3 將2,3-丁二酮單-月亏（25 ·0克，2 3 4毫莫耳）一次地加至 -248- (244) 200422298 苯甲醛（2 3·8克，234毫莫耳）之乙酸乙酯（150毫升；以氫氯酸氣預飽和）溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌1 2小時。分析HPLC顯示所有原物料均已耗盡。將反應混合物於真空中濃縮，即得白色固狀之第A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 B.

將磷醯氯（30毫升，320毫莫耳）逐滴加至第A部化合物之氯仿（200毫升）溶液中。再將反應於50t下攪拌12 小時，而後於真空中濃縮。繼而令棕色餘留物分界於乙酸乙酯（3 00毫升）與1N水性氫氧化鈉間。再將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；乙醚），即得淡棕色固狀之第B部化合物（41.5克；86°/。）（藉分析 HPLC及1H-NMR測得純度 >95%)。 C.

co2h > Boc mx：H：將實例2 3第E部化合物（1 4 0毫克；〇 · 4毫莫耳） -249- (245) (245)200422298

第B部化合物（124毫克；G.6毫莫耳）及碳酸鉀（83毫克，0.6晕旲耳）之乙臆（10笔升）混合液於95 下擾泮2 小時。再將固狀物濾出，而後將濾液於真空中濃縮。胃_ 餘留物進行層析（二氧化矽；9 : 1至4 : 1己院··乙酸乙酯），即得油狀之第C部化合物（180毫克；86%)。

將氫氯酸之二噁烷液（0 · 5毫升之4 Μ溶液；2毫莫耳）加至第C部化合物（180毫克；0.35毫莫耳）之二氯甲烷（5 毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮，即得白色固狀之粗製第D部化合物（1 5 2毫克 ;9 6%)，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。

-250- (246) 200422298 將第D部化合物（2 5毫克；0.055毫莫耳）’氯甲酸異丁酯（11微升；0.083毫莫耳）及碳酸氫鈉（18毫克；0.22 毫莫耳）之1 : 1四氫呋喃：水（3毫升）溶液於室溫下攪拌 3 0分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (YMC逆相ODS 2 0 x 1 0 0毫米柱；於22 0 nm下檢測 ;流速=20毫升/分鐘；1〇分鐘期間連續梯度由50°/。A至 100% B +於10 0% B下之3分鐘保持時間，其中A = 90 : 10 :0.1水：甲醇：三氟乙酸且B = 9 0:10:0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得油狀之第E部化合物（20毫克； 70%) 〇 F.

將第E部化合物（2 0毫克；〇.〇4毫莫耳）及氫氧化鋰（6 毫克；0.16毫莫耳）之四氫呋喃/水（2毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌1 8小時。再將反應以1 μ水性氫氯酸酸化至ΡΗ3並以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之萃取液

乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HP LC (YMC逆相ODS 20 x 1 0 0毫米柱；於220 nm下檢測；流速=2 0毫升/分鐘；1 〇分鐘期間連續梯度由5 0 % A至1 0 0 % B +於1 0 0 % B下之3分鐘保持時間，其中a = 9 0 : 1 0 : 0 · 1 -251 - (247) 200422298 水：甲醇：三氟乙酸且B = 90: 1〇: 〇·1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（7·3毫克； 39%)。[Μ + Η] + = 493.5 此外，由上示粗製產物之製備HPLC中所得之第二溶離份經鑑定爲差向化之反式-異構體實例90化合物（白色固狀物；3.6毫克；19%)。 [M + H]+ =493.5

實例91-94 遵循供合成實例89及9〇之一般步驟’即製得下列之本發明化合物（實例91-94): -252- (248) 200422298 實例號碼結構【M+H3 + 91 co2h €HC3 〇^°-c„3 消旋順式 465.5 92 ^02H ^=^^O^CH3 C^~〇n-CH3 消旋反式 465.5 93 co2h O^oC：〇^°W 消旋順式 W 513.5 94 Χ：ο2η CHXh3 o^'w 消旋反式 y 513.5

實例9 5 · 9 7 遵循供合成實例8 9之一般步驟，惟使用實例3 2第F 部化合物（甲酯）

Boc

HO 取代實例23第E部化合物（乙酯），即製得下列之本 -253 - (249) (249)200422298 發明化合物：實例號碼結構 [M+H] + 95 O^CHg 順式消旋物G °、h3 465.5 96 順式消旋物 493.5 97 O^CH3 “x°mT 〇^〇順式消旋物 b 513.5 實例98

-254 - (250)200422298 A.

NC

Boc 將實例32第F部化合物（600毫克；1.8毫莫耳），碳酸鉀（1.2; 9.0毫莫耳）

NBoc co2ch3

及氯基乙腈（〇6毫升；9〇毫莫耳）之乙腈（1〇毫升 )混合液於95 °C下加熱3小時。再將固狀物濾出，而後將濾、液於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；4 :1至7 : 3己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第a部化合物 (5 5 4 毫克；8 3 °/〇)。 B. NCv

將氫氯酸之二噁烷液（1毫升之4M溶液；4毫莫耳）加至第A部化合物（554毫克；I」毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時，而後將揮發物於真空中移除，即得白色固狀之粗製第B部化合物（425毫克；92%)，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 -255- (251) 200422298 C.

將第B部化合物（425毫克；1 ·4毫莫耳），氯甲酸苯酯（2 05微升；1.7毫莫耳）及碳酸氫鈉（4 70毫克；5.6毫莫耳）之四氫呋喃/水（1〇毫升之1: 1溶液）溶液於室溫下攪拌1小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1至7 : 3己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第C部化合物（5 00毫克；93%)。 D.

將第C部化合物（500毫克；1.3毫莫耳），及NH2OH (420毫克；3.3毫莫耳）之甲醇（1〇毫升）及水（5毫升）混合液於9 5 °C下攪拌3小時，而後將揮發物於真空中移除’ 再將餘留物由二噁烷中低壓凍乾’即得固狀之粗製第D 部化合物（493毫克；91%)，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 -256- (252) (252)200422298 E.

將對位-甲基苯醯氯（9微升；0.07毫莫耳）加至第D 部化合物（25毫克；〇·〇6毫莫耳）之吡啶（1毫升）溶液中。再將反應於U 5 °C下攪拌4小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮，即得粗製之第E部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 F.

將第E部化合物及氫氧化鋰（9毫克；0.2毫莫耳）之四氫呋喃/水（2毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌1 8小時。再將反應以過量1 Μ水性氫氯酸酸化至PH3並將水性相以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相 0 D S 2 0 X 1 0 0毫米柱；於2 2 0 n m下檢測；流速=2 0毫升/ 分鐘；1 〇分鐘期間連續梯度由50% A至1 00% B +於1 〇〇% B下之3分鐘保持時間，其中A==90 ·· 10 ·· 0.】水：甲醇： -257- (253) 200422298 三氟乙酸且B = 90 : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（8.5毫克；2步驟得28%) [M + H]+ = 5 1 4.6 實例9 9 -1 0 5

遵循供合成實例98之一般步驟，即製得下列之本發明化合物。

-258 - (254)200422298

實例號碼 R [M+H] + 99 ςτ1 och3 530.6 100 544.5 101 556.6 102 558.6 103 584.5 104 ςτ1 〇CF3 584.5 105 .oXX1 530.6 -259- (255)200422298 實例106

A.

C〇2Me

BnO 將氫化鈉（141毫克之60 %礦油分散液；3.6毫莫耳）一次地加至於氬下之-78 °C之雙（三氟乙基）二氧磷基乙酸甲酯（1.3克；4.1毫莫耳）之無水四氫呋喃（1〇毫升）溶液中，再將混合物於-7 8 °C下攪拌3 0分鐘。而後將3 -;氧基-苯甲醛（500毫克；2.4毫莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）溶液逐滴加入，再將反應於-78 °C下攪拌3小時。繼而藉將飽和水性氯化銨加入以令反應中止，加溫至室溫再令其分界於乙酸乙酯與水間。而後將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽 ;100°/。己烷至85 ·· 15己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第A 部化合物（期望之順式異構體；470毫克）。此外亦得油狀之第B部化合物，反式異構體（60毫克

C〇2CH3 第職化合物 -260- (256)200422298 C.

將三氟乙酸（50微升）逐滴加至第A部化合物（4 70毫克；1.8毫莫耳），及實例1第B部化合物（622毫莫耳； 2.7毫莫耳）之甲苯（15毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1小時，而後令其分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；1 〇 0 %己烷至7 ·· 3己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第C部化合物（65 0毫克；92%)。 D.

BnO ΧΧΤ2" ^ΝΗ

將氯基甲酸卜氯乙酯（321微升；3.0毫莫耳）逐滴加至〇°C下之第C部化合物（600毫克；1.5毫莫耳）之1，2 二氯乙烷（5毫升）溶液中，再將反應混合物於6 0。(：下加熱 2小時。而後將揮發物於真空中移除，再令餘留物溶於甲醇（5毫升）中，繼而於60 °C下加熱1小時。再將揮發物於真空中移除，而後將餘留物低壓凍乾（二噁烷），即得白色固狀之粗製第D部化合物（5 90毫克），其乃用於下一步驟 -261 - 200422298 (257) 中而不必更進一步純化。 E.

將第D部化合物（5 90毫克；1.7毫莫耳），二碳酸二特丁酯（327毫克；1·5毫莫耳），及碳酸氫鈉（252毫克； 3 · 0毫莫耳）之四氫呋喃/水（1 0毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌1小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂），及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；9 : 1至，4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第Ε部化合物（5 3 0毫克；2步驟得 8 6%) ° F.

將氫化鋰鋁之四氫呋喃液（1 . 3毫升之1 Μ溶液；i . 3 毫莫耳）逐滴加至於-78 °C下之第E部化合物（5 3 0毫克； 1·3毫莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）溶液中。再將混合物加溫〇 t並於0 °C下攪拌3 0分鐘，而後藉將乙酸乙酯及飽和水性酒石酸鉀鈉逐滴加入以小心令反應中止，最後令其 -262- (258) 200422298 分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂），及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1至 3 : 2己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第F部化合物（3 90毫克；79%)。 G ·

將四溴化碳（3 23毫克；1.0毫莫耳）之二氯甲院（1毫升）溶液逐滴加至於0°C下之第F部化合物（250毫克；0.7 毫莫耳），及三苯膦（206毫克；0.8毫莫耳）之二氯甲烷（4 毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌2小時，而後於迴流下加熱2小時。冷卻至室溫後，將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽；9 : 1至7 : 3己烷 :乙酸乙酯），即得第G部化合物（1 69毫克；70%)。 H.

將第G部化合物（169毫克；0.4毫莫耳）及四丁銨化氰（406毫克；ι·6毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液於室溫下攪拌1 8小時，而後加熱至迴流2小時。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽；9 : 1至 -263- (259) (259)200422298 7 : 3己烷：乙酸乙酯），即得第η部化合物（45毫克； 6 5%) 〇

將第Η部化合物（2.9克；7.4毫莫耳）及30 %水性氫氧化鉀（1〇毫升）之甲醇（20毫升）溶液於1〇〇 °c下加熱5小時，而後冷卻至室溫，以水性1Μ氫氯酸酸化至ρ η 5，而後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得粗製之第I部化合物（2.8克；93%)，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。

將三甲基甲矽烷基重氮甲烷之己烷溶液（17.1毫升之 2Μ溶液；34.2毫莫耳）逐滴加至-78 °C下之第I部化合物 (2.8克；6.9毫莫耳）之甲醇（30毫升）溶液中，而後令其加溫至室溫及於室溫下攪拌5小時。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽；100 %己烷至3 : -264 - (260) 200422298 7己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第J部化合物（2.5克； 86%) 〇

將第J部化合物（1.0克；2.4毫莫耳），及10%鈀/碳 (80毫克）之甲醇（30毫升）及冰醋酸（5滴）混合液於室溫下，於氫氣層下（氣球）攪拌4小時，而後以過量碳酸氫鈉中和並予過濾。繼而將濾液於真空中濃縮，即得油狀之第K 部化合物（7 3 0毫克；9 3 %)。

將第K部化合物（120毫克；〇·4毫莫耳），實例25第 C部化合物（116毫克；0.6晕莫耳）

及碳酸鉀（10 0毫克；0.8毫莫耳）之乙腈（6毫升）混合液於95 °C下加熱2小時，而後冷卻至室溫。繼而將固狀物濾出，再將濾液於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析 -265- (261) 200422298 (二氧化矽；95 : 5至85 : 15己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第L部化合物（160毫克；91 %)。

將第L部化合物（145毫克；0.3毫莫耳）及氫氯酸之二噁烷液（0.5毫升之4M溶液；2.0毫莫耳）之二氯甲烷（4 毫升）溶液於室溫下攪拌2小時。再將揮發物於真空中移除，即得白色固狀之第Μ部化合物（1 2 6毫克；1 0 0 %)。.

將第Μ部化合物（20毫克；〇.〇5毫莫耳），氯甲酸乙酯（6微升，0.07毫莫耳）及碳酸氫鈉（16毫克；0.2毫莫耳 )之四氫呋喃/水（2毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌1 小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得第Ν部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -266- (262) 200422298 Ο.

將第Ν部化合物及氫氧化鋰（ι〇毫克；0.24毫莫耳）之四氫呋喃/水（2毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌2 小時，而後以水性1 Μ氫氯酸酸化至PH2，最後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20x 100毫米柱；於220 nm下檢測；流速 =20毫升/分鐘； 1 〇分鐘期間連續梯度由5 0 % A至1 0 0 % B +於1 00 % B下之4分鐘保持時間，其中A = 90: 10: 〇·1水：甲醇：三氟乙酸且Β = 90 : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（1 5毫克 ’· 71%)。 [Μ + Η] + = 4 5 2.5 實例 1 0 7 -1 1 1 遵循供合成實例1 06之步驟，即製得下列之本發明化合物。 -267- (263)200422298 實例號碼 R [Μ+Η] + 107 消旋順式 466.5 108 消旋順式/^。GH3 480.5 109 消旋順式 500.5 110 消旋順式〆。 530.6 111 -：r^；消旋順式 480.5

實例11 2 <y<r°

co2h -268- (264)200422298 A.

將實例106第M部化合物（26毫克；0.06毫莫耳），

c〇2ch3 2-氯基- 4-(三氟甲基）嘧啶（1〇微升，〇·〇7毫莫耳）及三乙胺（21微升；0.15毫莫耳）之甲苯（5毫升）溶液於80°C下加熱3 0分鐘。再將揮發物於真空中移除，而後令餘留物分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得粗製之第· A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將第A部化合物及氫氧化鋰（10毫克；0.24毫莫耳）之四氫呋喃/水（2毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌2 小時，而後以水性1Μ氫氯酸酸化至pH2，最後令其分界 -269- (265) 200422298 於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20x 100毫米柱；於220 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；10 分鐘期間連續梯度由50% A至100% B +於100% B下之4 分鐘保持時間，其中A = 90: 10: 0.1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90: 10: 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（3 1毫克； 9 7 %)。 φ [Μ + Η]+ = 526·0 實例1 1 3 rco2n 汝〇广3 A.

rf^i rco2cH3 end

Boc 將實例106第K部化合物（120毫克；0.4毫莫耳），

實例89第B部化合物（1 12毫克；0.6毫莫耳）， -270- 200422298

及碳酸鉀（100毫克；0.8毫莫耳）之乙腈（6毫升）混合液於 9 5 °C下加熱2小時，而後冷卻至室溫。繼而將固狀物過濾，再將濾液於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；95 : 5至85 : 15己烷··乙酸乙酯），即得油狀之第 A部化合物（1 4 5毫克；8 0 %)。

將第A部化合物（133毫克；〇.3毫莫耳）及氫氯酸之二噁烷液（〇·5毫升之4M溶液；2.0毫莫耳）之二氯甲烷（4 毫升）溶液於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮，即得白色固狀之第B部化合物（1 1〇毫克；95%)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將第B部化合物（16毫克；〇.〇4毫莫耳），氯甲酸2- -271 - (267) 200422298 乙酯（5微升，0.06毫莫耳）及碳酸氫鈉（15毫克；0.2毫莫耳）之四氫呋喃/水（2毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌 1小時。再將揮發物於真空中移除，而後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得第C部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 D. ^〇ο2η 〇y〇^CH3 將第C部化合物及氫氧化鋰單水合物（10毫克；0.24 毫莫耳）之1 : 1四氫呋喃/水（2毫升）溶液於室溫下攪拌2 小時’而後以水性1 Μ氫氯酸酸化至PH2，最後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20x 1〇〇毫米柱；於220 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；10 分鐘期間連續梯度由50% A至100% B +於100% B下之4 分鐘保持時間，其中A = 90 : 1 0 : 0· 1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90 : 1〇 : 〇·ΐ甲醇：水：三氟乙酸）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（i丨毫克； 660/〇)。[Μ + Η] + = 465·5 -272- (268) 200422298 實例 1 1 4 -1 1 8 遵循供合成實例1 1 3之步驟，即製得下列之本發明化合物。

實例號碼 R [Μ+Η]4· 114 消旋順式疒。 479.6 115 消旋順式。^。⑶3 493.6 116 -X：^p 消旋順式 513.6 117 消旋順式 543.6 118 消旋順式〆。 493.6 -273- (269) (269)200422298 實例1 1 9

將實例106第K部化合物（150毫克；〇·5毫莫耳），

α -氯基乙腈（1 40微弁；2.5毫莫耳）及碳酸鉀（3 1〇毫克； 2.5毫莫耳）之乙腈（1 5毫升）溶液於9 0 °C下加熱2小時。繼而將固狀物濾出，再將濾液於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；8 5 : 1 5己烷··乙酸乙酯），即得油狀之第A部化合物（90毫克；54%)。

將第A部化合物（9 0毫克；0.2毫莫耳）及氫氯酸之二噁烷液（0.5毫升之4M溶液；2.0毫莫耳）之二氯甲院（4毫 -274- (270) (270)200422298 升）溶液於室溫下攪拌3小時。而後將揮發物於真空中移除，即得第B部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將第C部化合物，氯甲酸異丁酯（37微升，0.3毫莫耳）及碳酸氫鈉（80毫克；1 ·0毫莫耳）之1 : 1四氫咲喃/水 (4毫升）混合液於室溫下攪拌30分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第C部化合物（30毫克；33%)。

將第C部化合物（90毫克；0·2毫莫耳），及50 %ΝΗ2ΟΗ/水（75毫克）之甲醇（6毫升）及水（3毫升）溶液於 9 〇 °C下加熱3小時。再將揮發物於真空中移除，而後將餘留物由二噁烷中予以低壓凍乾，即得粉紅色固狀之第D -275- (271) 200422298 部化合物（7 5毫克），其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 E.

co2ch3 Ή ch3 ch3

將第c部化合物（15毫克；0.04毫莫耳）及4-特丁基-苯醯氯（8微升；0· 04毫莫耳）之吡啶（1毫升）溶液於1 15°C 下加熱4小時，而後冷卻至室溫。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20x100 毫米柱；於220 nm下檢測；流速 =20毫升/分鐘；10分鐘期間連續梯度由5 0 % A至1 0 0 °/〇 B +於1 0 〇 ◦/〇 B下之5 分鐘保持時間，其中A = 90 : 1 0 : 0· 1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90 : 10 : 0.1甲醇··水：三氟乙酸）予以純化，即得第E部化合物。

將第E部化合物及氫氧化鋰單水合物（1 5毫克）之1 : 1四氫呋喃：水（2毫升）溶液於室溫下攪拌4小時，而後 -276· (272) (272)200422298 以水性1 Μ氫氯酸酸化。繼而將揮發物於真空中移除’再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20 X 1 00毫米柱；於22 0 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；10分鐘期間連續梯度由5 0 % A至1 0 0 % B +於1 0 0 % B下之5分鐘保持時間，其中A = 90 ·· 10 : 0.1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90: 1 0 : 0· 1甲醇··水··三氟乙酸）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色低壓凍乾狀之標題化合物（2.0毫克；2步驟得1 0 %)。 [Μ + Η]+ = 5 3 6·6 實例 1 2 0 -1 2 2 遵循供合成實例1 1 9之步驟，即製得下列之本發明化物0 實例號碼 R [Μ+Η] + 120 消旋順式% 524.6 121 -^：r〇^5c〇^ 消旋順式CH， 564.5 122 消旋順式。^° % 556.6 -277- (273) 200422298 實例1 2 3

A.

co2ch3

Boc 15毫莫耳），將實例1 0 6第K部化合物（5 0毫克；〇.

及5-氯甲基-3-苯基-[1,2,4]噁二卩坐（58毫 ;〇·3毫莫耳）

及碳酸钟（41笔克；0.3毫莫耳）之乙腈（]〇 90 °C下加熱2小時，而後冷卻至室溫。繼丨 ’再將濾液於真空中濃縮。而後將餘留物化矽；9 : 1至4 ·· 1己烷··乙酸乙酯），f 第A部化合物（60毫克；82%)。毫升）混合液於 ϋ將固狀物過濾進行層析（二氧 Ρ得白色固狀之 -278 - (274)200422298 B.

co2ch3 將第A部化合物（60毫克；0·12毫莫耳）及氨氯酸之二噁烷液（〇·5毫升之4M溶液；2.0毫莫耳）之二氯甲院（5 毫升）溶液於室溫下攪拌2小時。而後將反應濃縮，即得白色固狀之第B部化合物（45毫克；86%)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 C.

將第B部化合物（15毫克；〇·〇4毫莫耳），氯甲酸異丁酯（7微升，0.06毫莫耳）及碳酸氫鈉（12毫克；〇·16毫莫耳）之1 : 1四氫呋喃/水（2毫升）溶液於室溫下攪拌30 分鐘。再將揮發物於真空中移除，而後令餘留物分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得第C部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -279- (275) (275)200422298 D.

將粗製第C部化合物及氫氧化鋰單水合物（8毫克；〇·2毫莫耳）之1 :〗四氫呋喃/水（2毫升）溶液於室溫下攪拌2小時，而後以水性丨M氫氯酸酸化至pH2，最後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20 X 1 00毫米柱；於220 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘； 10分鐘期間連續梯度由50% A至100% B +於100% B下之5分鐘保持時間，其中A = 9 0 ·· 1 0 : 0 · 1水··甲醇··三氟乙酸且B = 90 : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（1 1毫克；66%) 〇 [M + H] + = 4 80.0 實例 1 2 4 -1 2 5 遵循供合成實例1 23之步驟，即製得下列之本發明化合物。 -280- (276) 200422298 (276)

實例號碼 R [μ+ηΓ 124 ο-ο<τ〇χ^6〇^ 消旋順式七eHa 556.6 125 ^^;：r〇J〇^co" 消旋順式γ。CH3 536.6 實例126

將實例123第B部化合物（30毫克；0.07毫莫耳）

co2ch3 281 - (277) (277)200422298 2-氯基_4-(三氟甲基）嘧啶（22微升，0.14毫莫耳），及三乙胺（39微升；〇·18毫莫耳）之甲苯（8毫升）溶液於85t下加熱1小時。再將揮發物於真空中移除，而後將餘留物進行層析（二氧化矽；9 : 1至：4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得白色固狀之第A部化合物（36毫克；96%)。 B.

將第A部化合物（36毫克；0.07毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（14毫克；0.4毫莫耳）之1 : 1四氫呋喃/水（2毫升）溶液於室溫下攪拌1 8小時，而後以水性1Μ氫氯酸酸化至ρΗ2，最後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (YMC逆相ODS 20 X 1 0 0毫米柱；於220 nm下檢測 ;流速=2 0毫升/分鐘；1 〇分鐘期間連續梯度由5 0 % A至 1 0 0 % B +於1 0 0 % B下之5分鐘保持時間，其中A = 9 0 : 10:0.1水··甲醇：三氟乙酸且B = 90: 10:0.1甲醇：水 :三氟乙酸）予以純化及由二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（33毫克；94%) ° [M + H]+ = 526·0 -282 · (278) (278)200422298 實例 1 2 7 -1 3 0 遵循供合成實例1 2 6之一般步驟，即製得下列之本發明化合物（實例1 2 9係使用實例8 9第B部化合物製得，而實例1 3 0係用實例2 3第A部化合物製得）。實例號碼 R [M+H] + 127 消旋順式 602.6 128 删消旋順式 582.6 129 - 消旋順式<3^ 539.5 130 mxXJ〇^H 消旋順式么CFa 553.6 -283- (279) 200422298 A. 實例1 3 1

將3-疊氮基-5-羥基-戊-2-酮（實例229第A部化合物 ;500毫克；3.5毫莫耳）〇

及聚合物-結合性三苯膦（1 . 7 5克；5 · 2 5毫莫耳）之無水二 0惡烷（10毫升）混合液於室溫下攪拌1〇分鐘，其後將苄羰基氯（〇·9毫升；7.0毫莫耳）逐滴加入。再將反應於80 °C 下加熱1 8小時，冷卻至室溫並將樹脂濾出。繼而將濾液於真空中濃縮，再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 3 0 x 2 5 0毫米柱；於22〇 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘 ’· 3 0分鐘期間連續梯度由5 〇 % a至1 〇〇 % B +於1 0 0 % B 下之7分鐘保持時間，其中A = 90: 10: 0.1水：甲醇：三氟乙酸且Β = 90: 1〇:〇·ι甲醇：水：三氟乙酸）予以純化 ’即得油狀之第A化合物（200毫克；17%) -284- (280) (280) 200422298

將第A部化合物（200毫克；〇·6毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（100毫克；2.4毫莫耳）之1 : 1四氫呋喃/水（6毫升）溶液於50°C下加熱2小時，而後冷卻至室溫，再令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即油狀之粗製第B部化合物（n 〇毫克； 8 5 °/〇)，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 C.

將甲磺醯氯（32微升；〇·5毫莫耳）逐滴加至於下之第B部化合物（75毫克；〇·4毫莫耳）及三乙胺（1 〇〇微升 ;〇 · 8毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中。再將反應加溫至室溫並於室溫下攪拌1 .5小時，而後令其分界於二氯甲烷與水性1Μ氫氯酸間。繼而將有機相以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；9 : 1至7 _· 3己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第C部化合物（9 5毫克；9 3 %)。 -285 - (281)200422298 D.

co2CH3 將實例106第K部化合物（270毫克；0.8毫莫耳）及氫氯酸之二噁烷液（1.0毫升之4M溶液；4.0毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液於室溫下攪拌2小時。而後將揮發物於真空中移除，即得粗製之第D部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 E.

HO

將粗製第D部化合物，氯甲酸異丁酯（9 〇微升，〇 . 6 8 毫莫耳）及碳酸氫鈉（336毫克；4.0毫莫耳）之四氫呋喃/水 (6毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌3〇分鐘，而後令餘留物分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 :1己院：乙酸乙酯），即得油狀之第E部化合物（2 00毫克；兩步驟得74%)。 -286- (282) (282)200422298 F.

將第C部化合物（30毫克；〇.〗毫莫耳），第D部化合物（15毫克，0.05毫吴耳）及碳酸紳（丨〇毫克；〇〇75毫莫耳）之乙腈（1毫升）混合液於95 °C下加熱30小時。再將揮發物於真空中移除’而後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20x100毫米柱；於220 nm 下檢測；流速=20毫升/分鐘；10分鐘期間連續梯度由 5 0% A至1 00% B +於1 00% B下之5分鐘保持時間，其中 A = 90 ： 10: 0·1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90: 10: 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得第F部化合物（1 3毫克 ;4 8%產率）。 G.

將第D部化合物（13毫克；〇·〇2毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（10毫克；0.1毫莫耳）之1 : 1四氫呋喃/水（1毫 -287- (283) (283)200422298 升）溶液於室溫下攪拌1 8小時，而後以1 μ水性氫氯酸酸化至Ρ Η1，最後令其分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物由二噁烷中予以低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（9毫克； 39%)。[Μ + Η] + = 521.6 實例 1 3 2 -1 4 3 遵循供合成實例1 3 1之一般步驟，即製得下列之本發明化合物。所有之適當芳基噁唑-乙醇試劑均根據供合成實例23 1第Α部化合物之一般步驟製得。

-288- (284)200422298 實例號碼 R [M+H] + 132 CH 消旋順式 563.7 133 消旋順式 537.6 134 H，C〇 Ln> CH, 消旋順式 % 537.6 135 CH 消旋順式/八， 542.1 136 消旋順式。 575.6 137 FsC w ^ 消旋順式〜 575.6 -289- (285)200422298 實例號碼 R [μ+ηΓ 138 消旋順式 551.6 139 消旋順式 542.1 140 αρκχχ〇^Μ ch 順式對映體#1 542.1 141 p-iCXvrH H,Co Ln> CH, 順式對映體#1 /° 049 537.6 142 順式對映體#2 542.1 143 p-iCA^， HaC〇 Ln> CM, 順式對映體#2产°"^， 537.6 實例144

-290- 200422298

將掌性4-(3-羥基-苯基）-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基）-吡咯啶-3-羧酸乙酯（24毫克；0.06毫莫耳；由實例243第 A部化合物之掌性製備HPLC分離法中獲得），

甲磺酸2-[2·(4-特丁苯基）-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酯（41毫克；〇 · 1 2毫莫耳；噁唑-乙醇係根據供合成實例2 3 1第A 部化合物所述之一般步驟製得。甲磺酸鹽係由醇中根據供合成實例2 3第A部化合物所述之·一般步驟製得。）

及碳酸鉀（1 4毫克；〇 · 0 9毫莫耳）之乙腈（1毫升）混合液於 9 0 °C下加熱1 8小時。再將另外之碳酸鉀（1 4毫克；0 · 0 9 毫莫耳）加入，而後於9 0 °C下連續加熱另1 8小時。繼而將反應冷卻至室溫，再將揮發物於真空中移除。而後將餘留物置於甲醇（2毫升）中，音波化並予過濾、。繼而將濾液於真空中濃縮，再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20 x 1 0 0毫米柱；於220 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘 (287) 200422298 ;10分鐘期間連續梯度由30% A至100% B +於100% B 下之6分鐘保持時間，其中A = 90 : 10 : 0·1水：甲醇：三氟乙酸且 Β = 90 : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得第Α部化合物（順式非對映異構體；7.7毫克；22% 產率）。所離析出之第二產物爲第B部化合物（反式非對映異構體 ;20毫克；57%產率）。 Β·

C02Et

CF3

cf3 將第a部化合物（7.6毫克；0.01毫莫耳）及濃氫氯酸/ 乙酸（1毫升1 ·· 9溶液）之溶液於80°C下加熱6小時，而後冷卻至室溫。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20xl〇〇毫米柱；於220 nm 下檢測；流速=20毫升/分鐘；10分鐘期間連續梯度由 30% A至100% B +於100% B下之5分鐘保持時間，其中 A==9〇： 10: 0.1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90: 10: 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化並由二噁烷中低壓凍乾，即 -292- (288) (288)200422298 得白色固狀之標題化合物（2.5毫克；34%產率）。 [M + H] + = 60 9.6 實例145

遵循與供合成實例1 44第C部相同之步驟，即可將實例144第B部化合物轉換成標題化合物。[M + H]+ = 60 9.6 實例 1 4 6 - 1 4 7 遵循供合成實例144及145之一般步驟，即可由對映體中製得下列之本發明化合物。 C02Et 200422298

實例1 4 8

A.

將實例23第F部化合物（240毫克；0.45毫莫耳）之乙酸（20毫升）及水性氫氯酸（20%溶液；5毫升）溶液於85 °C下攪拌4小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮，即得油狀之第A部化合物（200毫克；1 00%)。 -294 - 200422298

將第A部化合物（20毫克；·〇37毫莫耳），碳酸氫鈉 (8毫克；〇.〇9毫莫耳）及氯甲酸4-氯苯酯（10微升；0.074 毫莫耳）之四氫呋喃（〇.5毫升）及水（50微升）混合液於室溫下攪拌1小時，而後於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯（2毫升）與飽和硫酸氫鉀（1毫升）間。再將有機相以鹽水（1毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉），及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備Η P L C (如同供實例1所述）予以純化並予低壓凍乾（水），即得油狀之標題化合物（1 8 · 3毫克； 6 6%) 〇 [Μ + Η] + = 561 .2 實例 1 4 9 - 1 5 7 本發明之化合物1 49- 1 5 7係以類似於合成實例148之方式，使用適當之氯甲酸酯製得。 -295 - (291)200422298

實例# R [Μ + ΗΓ 149 54.1.3 150 507.3 151 493.3 152 507.3 153 ,χτ 541.3 154 义、 557.2 155 509.3 156 521.3 157 527.2 -296 - (292) (292)200422298 實例 1 5 8 -1 6 3 本發明之化合物1 5 8 - 1 6 3係以類似於合成實例1 4 8之方式，使用適當之醯化試劑（由實例1 4 8第A部化合物中）製得。

實例# R 試劑 [Μ + ΗΓ 158 >〇 517.2 159 °?〇 Cl 547.2 160 rJ^ 506.3 161 cw 491.1 162 V 505.1 163 Η 0=Ν 506.1 -297 - (293) (293)200422298 實例1 6 4

將實例31第A部化合物（5毫克；0.012毫莫耳），5-氯基-1-苯基-四唑（15微升；0·1 1毫莫耳），三乙胺（40微升；0.29毫莫耳）之甲苯（1毫升）溶液於120 °C下，於密封管中攪拌1 8小時；而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯（10毫升）與鹽水（5毫升）間。再將有機層乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；繼而將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化並予低壓凍乾（水 )’即得油狀之第A部化合物（5毫克；75%)。

將第A部化合物（5毫克；0.0087毫莫耳）之乙酸（0.8 -298 - (294) 200422298 毫升）及水性氫氯酸（0.2毫升之20%溶液）溶液於88°C下攪拌4小時；而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HP LC (如同實例1所述）予以純化並予低壓凍乾（水），即得油狀之第A部化合物（2毫克；42%)。〔M + H〕+ = 5 5 1.2

NMR ( CD3〇D ) ： 5 7.86 ( m，2H) ，7·38 ( m，8H )，6.87(m，2H) ，6.69(m，2H) ，4.12(t，J = 7Hz，

2H) ，3.49(m，lH) ，3.40(m，lH) 3.06(m，lH) ，3.01(m，2H) ，2.88(t，J = 7Hz，2H) ，2.67(m， 1H) ，2.58(m，lH) ，2.36(m，lH) ，2.28(s，3H) 實例 1 6 5 - 1 6 9 本發明之實例1 6 5 - 1 6 9係以類似於合成實例1 6 4之方式，使用適當之雜芳基氯（由實例31第A部化合物中）製得0

-299- (295)200422298

實例# R [M + H] + 165 ό" 535.2 166 568.1 167 Cl Nv^S<p 586.1 168 c^N cH3 499.2 169 /"γΝ 丫〇CH3 Ns^ 514.2 實例1 7 〇

-300- 200422298

消旋物將實例23第E部化合物（1.00克；2.9毫莫耳），5_苯基-2-甲基-噁唑-4-乙醇（700毫克；3.4毫莫耳）及氰基甲撐三丁磷烷（830毫克；3.5毫莫耳）之甲苯（15毫升）混合液於 8 5 °C下攪拌4小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由7 : 3至3 : 7己院：乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第A部化合物.(丨.3 〇克；85%) 〇

消旋物將第A部化合物（1.3克；2.4毫莫耳）之I，2二氯乙烷溶液及氫氯酸之二噁烷液（2.5毫升之4M溶液；10毫莫耳）於室溫下攪拌3小時，而後於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯（3 0毫升）與飽和水性碳酸氫鈉（1 〇毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得無色油狀之第B部化合物（5 3 0毫克；50% ;消旋物）。 -301 - (297) 200422298 C.

消旋第B部化合物（5 3 0毫克，· 1.2毫莫耳）之個別對映體係藉使用下列狀況進行製備HPLC而予以分離： ChiralPak AD掌性柱，5公分χΙΟ公分，20微米；等效溶劑系統：15 : 85 A : Β (Α = 50% 甲醇 + 50°/。乙醇 +0.1% 二乙胺；B = 1 00%庚烷 + 0.1%二乙胺）；注入量=10毫升甲醇；檢測波長= 220 nm ;流速=50毫升/分鐘。柱所首先洗提出之對映體爲第C部化合物（245毫克；46毫克），其係以油狀物形式離析出。分析掌性HPLC狀況：ChiralPak A D掌性柱，4.6 X 2 5 0毫米；等效溶劑系統：1 5 % A + 8 5 % B，其中溶劑A = 5 0 %甲醇 + 5 0 %乙醇 + 0 · 1 %二乙胺；溶劑8=100%庚烷+0.1%二乙胺）；檢測波長=2 54 !1«1;流速=1毫升/分鐘；滯留時間=1 3 . 3分。 [a ] (0.4 8w/v0/〇)甲醇 5 8 9 ==+] 0.9。。由第B部化合物中所得之其它對映體（比第C部化合物較晚從柱中洗提出）經鑑定爲第D部化合物（24 5毫克； 46%)，其係以油狀物形式離析出。於如同供第C部化合物所用相同之掌性分析HPLC狀況下，第D部化合物之滯留時間= 26.7 分。[a ] (0.50w/v%)甲醇 5 8 9 '1 2.3。。 • 302 - (298) (298)200422298 D.

E.

將第C部化合物（225毫克；0.52毫莫耳），2-氯基三氟甲基嘧啶（77微升；0.64毫莫耳）及三乙胺（1 30微升 ;0.93毫莫耳）之甲苯（4.5毫升）溶液於60°C下，於密封管中攪拌3小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯（〗〇毫升）與鹽水（5毫升）間。再將有機層乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物進行層析 (二氧化矽；由100%己烷至1 ·· 1己烷··乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第E部化合物（3 00毫克；100%) -303- (299)200422298 F.

將第E部化合物（300毫克；〇·52毫莫耳）之乙酸（4毫升）及水性氫氯酸（1毫升之20%溶液）溶液於70t下攪拌 1 8小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯（30毫升）與水（1〇毫升）間。再將有機層以鹽水（10毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備HP LC (如同供實例1所述）予以純化，再予低壓凍乾（二螺烷），即得白色固狀之標題化合物（23 0毫克；81%)。 [M + H] + = 5 5 3.2 [a] (0.96w/v%)甲醇 589'70.8。。

分析掌性Η P L C : C h i r a 1 P a k A D掌性柱，4 · 6 X 2 5 0毫米， 1 〇微米；等效溶劑系統：3 : 7 A : B，其中溶劑A = 1 0 0 % 異丙醇 + 〇 · 1 %三氟乙酸；溶劑B = 1 0 0 %庚烷；檢測波長=254 nm ;流速=2毫升/分鐘；滯留時間=6.7分。

]H NMR ( CD3〇D ) ： (5 8.41 ( m ， 1H) ， 7.85 ( m ， 2H )’ 7.36 ( m » 3 Η ) ，7·00 ( d，J = 9Hz，2Η ) ，6.76 ( m ’ 3Η) ’ 4.13 (m’ 2Η) ，3.81 (m，1H) ，3.62 (m，

1H) ，3.51(m，2H) ，3.18(m，lH) ，2.87(m，2H -304- 200422298 )，2.73(m，2H) ，2.41(m，lH) ，2.28(s，3H) 實例170第C部化合物之另一合成法

3R，4S對映體粗製實例184第G部化合物係藉HPLC((YMC逆相 ODS 20 x 1 00毫米柱；流速=20毫升/分鐘；10分鐘連續梯度由2 0 : 1 〇〇 B ·· A至1 0 0 % B +於1 〇〇 % B 之2分鐘保持時間，其中溶劑A = 90 : 1 0 : 0· 1水：甲醇：三氟乙酸且 B = 90 : 10 : 〇.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，以得白色低壓凍乾狀之實例1 84第G部化合物。將氫氯酸之二噁烷液（3毫升之1N溶液）加至低壓凍乾物之乙醇（1〇毫升）溶液中，再將反應於室溫下攪拌24小時，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物藉HPLC(YMC逆相ODS 20 x 1 00毫米柱；流速=2 0毫升/分鐘；1 〇分鐘連續梯度由2 5 ·· 1 〇〇 b :A至1 0 0 % B +於10 0 % B之2分鐘保持時間，其中溶劑A = 90: 10: 0.1水：甲醇：三氟乙酸且b = 90: 10: 0.1 甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得各方面均與實例 170第C部化合物相同之物料（13毫克；33%)。 [〇]甲醇5 8 9二+14.2 7。（(：=又父毫克/毫升） -305- (301) (301)200422298 實例1 7 1

第A部化合物（3 0 0毫克；1 0 0 %)係由實例i 7 〇第d部化合物（225毫克；0.52毫莫耳）中，使用與供合成實例 1 7 0第E部化合物所述相同之步驟製得。 B.

標題化合物係由第A部化合物（22 5毫克；0.52毫莫耳）中，使用用以供合成實例1 7 0第F部化合物之步驟製得。經過製備HPLC(使用與供實例1所述相同之狀況）後，即得白色固狀之標題化合物（180毫克；63%)。 [M + H] + = 5 5 3.2 - 306- (302) (302)200422298 [α ] (0.96w/v%)甲醇 589 = + 7〇·4。分析掌性HPLC : ChiralPak AD掌性柱，4.6χ 2 5 0毫米’ 1 0微米；等效溶劑系統：3 0 % A + 7 0 % Β，其中溶劑 Α= 10 0%異丙醇 + 〇·1%三氟乙酸；溶劑Β = ι 00%庚烷；檢測波長=254 nm ;流速=2毫升/分鐘；滯留時間=1 0 . 1分。

】H NMR(CD3OD) ： δ 8·41 (m，1Η) ，7.85(m，2H )，7.36(m，3H) ，7.00(d，J = 9Hz，2H) ，6.76(m ，3H) ，4.13(m，2H) ，3.81(m，lH) ，3.62(m’

1H) ，3.51(m，2H) ，3.18(m，lH) ，2.87(m，2H )，2.73(m，2H) ，2.41(m，lH) ，2.28(s，3H) 實例1 7 2

標題化合物係藉令實例1 7 0第C部化合物（1 3 1毫克 ;0.30毫莫耳）與氯甲酸異丁酯（50微升；0.45毫莫耳）使用與由實例170第C部化合物中合成實例148所用者相同之2-步驟序列起反應而製得。經過製備HPLC(使用與供實例1所述相同之狀況）後，即得白色固狀之標題化合物 (7 5 毫克；4 4 °/〇)。〔M + H〕+ = 5 07.2 -307- (303) (303)200422298

]H NMR ( CD3〇D ) ·· 5 7.86 ( m，2H) ，7.37 ( m，3H )，6.99(m，2H) ，7.75(m，2H) ，4.13(m，2H)， 3.72(m，2H) ，3.58(m，lH) ，3.41(m，lH) ^ 3.21 (m，3 H ) ，3 · 0 3 ( m，1 H ) ，2.8 7 ( m，2 H ) ，2.7 1 ( m

，1H) ，2.59(m，lH) ，2.33(m，lH) ，1.80(s，3H )，0.8 1 ( q，J = 7Hz，6H ) 實例173

標題化合物係藉令實例170第C部化合物（109毫克 ;0.25毫莫耳）與氯甲酸苯酯（50微升；0.45毫莫耳）使用與由實例1 7 0第C部化合物中合成實例1 4 8所用者相同之 2-步驟序列起反應而製得。經過製備HPLC(使用與供實例 I化合物之純化作用所述相同之狀況）後，即得白色固狀之標題化合物（8 0毫克；6 1 %)。〔M + H〕+ = 5 27.2

]H NN1R ( CD3OD ) ： 5 7.85 ( m ， 2H ) ， 7.3 7 ( m ， 3H )，7.26(m，2H) ，7.10(m，lH) ，7.00( m，4H)， 6.78(m，2H) ，4.13( m，2H) ，3.80( m，lH) ^ 3.65 (m，lH) ，3.45(m，lH) ，3.24(m，lH) ，3·11(ηι ，1H) ，2.87( m，2H) ，2.74(m，lH) ，2.66(m， -308- (304) 200422298 1H)，2.42 (m，1H)，2.27 (d，J = 5Hz，3H) 實例1 7 4

A.

CH 將甲基鋰之乙醚溶液（20毫升之i.4M溶液；28毫莫耳）加至於-4 0 °C下之2 -氯基嘧啶（2 · 8毫升2 4.6毫莫耳）之乙醚（7 5毫升）懸浮液中。再將混合物於_ 4 〇它下攪拌3 〇分鐘，而後令其加溫至0 °C並於〇 °C下攪拌3 0分鐘。冷卻至· 4 0 °C後，將乙酸（1 · 7毫升），水（〇 · 3毫升）及四氫呋喃 (1 〇毫升）之溶液逐滴加入，其後將D D Q溶液（7 · 0克之2 5 毫升四氫呋喃液）加入。繼而令混合物加溫至室溫並於室溫下攪拌1 〇分鐘，而後冷卻至0 °C。再將水性氫氧化鈉 (1 .2克之1 0毫升水液）加入，並將混合物於〇°C下攪拌1 〇分鐘。再將有機相乾燥（硫酸鎂/碳酸鉀）及於真空中濃縮，即得固狀之第A部化合物（1.1克；35%)。 -309- (305) (305)200422298 B.

標遇化合物係藉令貫例1 7 〇第C部化合物（1 〇〇毫克 ;〇·24毫莫耳）與第Α部化合物（34微升；0.26毫莫耳）使用與由實例170第C部化合物中合成實例！7〇所用者相同之2-步驟序列起反應而製得。經過製備HPLC (使用與供實例1化合物之純化作用所述相同之狀況）後，即得白色固狀之標題化合物（90毫克；78%)。 [M + H] + = 4 99.2 分析掌性HPLC : Chiral AD柱，4.6 X 2 5 0毫米，10微米 ;等效溶劑系統：20% A +80% B，溶劑 A=1 00%異丙醇 + 0 · 1 %三氟乙酸；溶劑B = 1 0 0 %庚烷 + 〇 · 1 %三氟乙酸；檢測波長=261 nm ;流速=1毫升/分鐘；滞留時間==1 0.8 6分。】HNMR(CD3OD) ： 5 8 . 1 3 ( m，1 Η ) ，7 · 9 4 ( m，2 Η )，7.46 (m，3Η) ，7.14(m，2Η) ’ 6.86(m’ 3H)，

4.22(t，J = 6Hz，2H) ，4.12( m，1 H ) ，3.83(m，1H )，3.57 (m，1H) ，3.42(m，1H) ，3.32(m’ 1H)， 2.97( m，4H) ，2.55( m，4H) ，2.39(s，3H) -310- (306) 200422298 實例175

標題化合物係由實例1 70第D部化合物（60毫克；〇·14毫莫耳）與實例174第a部化合物（23微升；0.18毫莫耳）中，使用與由實例170第D部化合物中合成賓例 170所用者相同之2-步驟序列而製得。經過製備HPLC(使用與供實例1化合物之純化作用所述相同之狀況）後，即得白色固狀之標題化合物（50毫克；73%)。 [M + H] + -499.2 掌性分析HPLC : ChiralPak AD掌性柱，4·6χ 2 5 0毫米， 10微米；等效溶劑系統：20% A +80% Β，溶劑A = 100°/。異丙醇 + 〇 . 1 %三氟乙酸；溶劑B = 1 〇〇 %庚烷 + 0 · 1 %三氟乙酸；檢測波長=261 ηηι ;流速=1毫升/分鐘；滯留時間=1 7.3 2分。

1H NMR ( CD3〇D ) ： δ 8.17 ( m，1Η) ，7.94 ( m，2H )5 7.45 ( m 5 H ) ，7.13(m，2H) ，6.85(m，3H)，

4.20(t，J = 6Hz，2H) ，4.11(m，lH) ，3.83(m，lH )，3.57(m，lH) ，3.42( m，lH) ，3.32(m，lH)， 2.97 (m，4H ) ，2.55 (m，4 H ) ，2.39 (s，3 H ) -311 - (307) 200422298 實例176

將實例31第A部化合物（600毫克；1 Μ毫莫耳）及雙條酮（〗2 6微升；1 · 7毫莫耳）之乙腈（4毫升)溶液於7 〇。〇下攪拌4小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%乙酸乙酯至1 : 4甲醇/ 乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第A部化合物（4 5 0毫克·’ 63%) 〇

將第A部化合物（15毫克；〇·〇29毫莫耳）之乙酸（〇·8 毫升）及水性氫氯酸（0.2毫升之20%溶液）溶液於70°C下携 -312- (308) (308)200422298 拌1 8小時；而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC (如同供實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（8毫克；56°/。）。〔M + H〕+ = 491.2 1H NMR ( CD3OD) ： δ 7·86 ( m ， 2Η) ， 7.37 ( m ， 3Η )，7.00(m，2H) ，6·76(ηι，2Η) ，4.13(t，J = 6Hz， 2H ) ，3.67(m，lH)3.59(m，lH) ，3.26(m，2H) ，3.20(m，2H) ，3.15(m，lH) ，3.05(m，lH)， 2.87(m，2H) ，2.70(m，lH) ，2.37(m，lH)， 2.28(s，3H) ，2.1〇(m，3H) 實例177

將甲磺酸（6微升）加至實例176第A部化合物（100毫克；G.19毫莫耳）及苯基肼（19微升；0.19毫莫耳）之乙醇 (1毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌3小時；而後 (309) 200422298 將吡啶（1 00微升）加入並將混合物於真空中濃縮物溶於吡啶（1毫升）中，再將磷醯氯（5 4微升；〇耳）加入。繼而將混合物於室溫下攪拌1 8小時，：入水（0.2毫升）以令反應中止。令混合物分界於： (1〇毫升）與飽和水性碳酸氫鈉（5毫升）間。再將; 燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製仿如同供實例1所述）予以純化並予低壓凍乾，即:{ 標題化合物（1 8毫克；1 7%)。。令餘留 .58毫莫其後藉加二酸乙酯 I*機層乾 Ϊ HPLC( I油狀之

實例177標題化合物（3.4毫克；71%)係由第合物中，使用與實例1 6 4標題化合物所述相同之3 得。〔Μ + Η〕+ = 5 63.3 JH NMR ( CD3〇D ) ： (5 7.95 ( m，2H) ，7.53 )，7.46(m，4H) ，7.94(m，2H) ，6.78(m， 4.20 ( t ’ J = 6Hz，2H ) ，3.42 ( m，1H ) ，3.36 ( )，3.24(m，lH) ，2.97(m，5H) ，2.76(m， 2.67 ( m > 1 H ) ，2.39(s，3H) ，2.32(s，3H) A部化驟而製 m，5H 2H )， m，1 Η 1 Η )， -314- (310) 200422298 實例1 7 8

將實例170第E部化合物（30毫克；〇〇52毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（15毫克；〇·35毫莫耳）之四氫呋喃（〇8 毫升）’甲醇（0.3毫升）及水（0·3毫升）溶液於室溫下攪拌 2 · 5小時，而後於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於水性氫氯酸（5毫升之1N溶液）與乙酸乙酯（20毫升）間。再將有機相以鹽水（5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化並予低壓凍乾（二噁烷），即得白色固狀之標題化合物（3 毫克；1 1 %)。〔M + H〕+ = 5 5 3.3

】H NMR(CD3OD) ： δ 8·41 (m，1Η) ，7.85(m，2H )，7·37 ( m，H) ，7.05 ( d，J = 8Hz，2H ) ，6.77 ( d， J = 8Hz，2H) ，6.69(s，lH) ，4.14(m，2H) ，3·81( m，lH) ，3.71(m，2H) ，2.94(m，2H) » 2.85 ( m > 4H ) ，2.62 ( m，1H ) ，2.27 ( m，3H ) -315- (311) (311)200422298 實例1 7 9

將實例171第A部化合物（5〇毫克；〇.〇87毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（15毫克；0.35毫莫耳）之四氫呋喃（1 毫升），甲醇（0.2毫升）及水（0.2毫升）溶液於室溫下攪拌3 小時，而後於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於水性氫氯酸（5毫升之1N溶液）與乙酸乙酯（20毫升）間。再將有機相以鹽水（5毫升）淸洗’乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化並予低壓凍乾（二噁烷），即得白色固狀之標題化合物（1 〇毫克；21%)。〔M + H〕+ = 5 5 3.3

]H NMR ( CDCls ) : 5 8.40 (m，1H) ，7.92(m，2H )，7.26 (m，3 Η ) ，7.02(d，J = 8Hz，2 Η ) ，6.75 (d， J = 8Hz，2H ) ，6·69 ( d，J = 5Hz，1H ) ，4,14 ( m » 2H) ，3.90(m，lH) ，3.71(m，2H) ，2.94(m，2H)， 2.85 (m，4H) ，2.62(m，lH) ，2.31(m，3H) -316- (312) (312)200422298 實例1 8 0

第A部化合物係以類似於由實例23第F部化合物中合成實例3 1第A部化合物之方式而由相關之甲酯（其係根據供合成實例23第F部化合物所用之序列，惟使用丙炔酸甲酯於實例23第B部化合物之甲酯之合成中而精確合成）中合成。

將第A部化合物（50毫克；0.12毫莫耳）及異氰酸三甲基甲5夕丨兀酉曰（20微升，0.14毫旲耳）之四氯卩夫喃（1毫升）溶液於室溫下攪拌1 8小時。而後將揮發物於真空中移除，繼而令餘留物分界於乙酸乙酯（10毫升）與鹽水（5毫升） -317- (313) (313)200422298 間。再將有機層乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得油狀之第B部化合物（60毫克；100%)。

將第B部化合物（60毫克；0.13毫莫耳）及溴基三氟基丙酮（17微升；毫莫耳）之甲苯（1.5毫升）溶液於80 °C下攪拌3小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由8 5 : 1 5至2 : 3 .己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之化合物（25毫克；35%)。

將第C部化合物（8毫克；0.014毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（4毫克；0.092毫莫耳）之四氫呋喃（0.33毫升），甲醇（〇 · 1 5毫升）及水（〇 · 1 5毫升）溶液於室溫下攪拌1小時，而後於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於水性氫氯酸（5 毫升）與乙酸乙醋（2 0毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備Η P L C (如同供實例 -318- (314) (314)200422298 1所述）予以純化並予低壓凍乾（二噁烷），即得固狀之標題化合物（2· 1毫克；27%)。〔M + H〕+ = 542.3 ]H NMR ( CD3〇D ) ： (5 7·95(ηι，2H) ，7.84( m，1Η )，7.46(m，3H) ，7.12(d，J = 8Hz，2H) ，6.86(d， J = 8Hz，2H ) ，4.22 ( t，J = 4Hz，2H ) ，3·83 ( m，1H) ，3.69(m，lH) ，3.45(m，lH) ，3.38(m，lH)，

3.24 ( m，1H ) ，2.96 ( t，J = 8Hz，2H ) ，2.84 ( m，2H )，2.49(m，lH) ，2.37(m，3H) 此外，由粗製水解混合產物之製備HPLC中所得之第二份較慢洗提出之溶離份經鑑定爲差向異構化之反式-異構體實例181 (2.0毫克；26%):

實例1 8 1 〔M + H〕+ = 542.3

NMR ( CD3OD) : δ 7.95 ( m，2Η) ，7.84 ( m，1H )，7.46(m，3H) ，7.12(d，J = 8Hz，2H) ，6.86(d， J = 8Hz，2H ) ，4_22 ( t，J = 4Hz，2H ) ，3.81 ( m，1H) ，3.72( m，lH) ，3.54(m，lH) ，3.30( m，lH)， 2.97 (m，3H) ，2.90(m，1H) ，2.80(m，1H) » 2.63 -319- (315) 200422298 m，lH) ，2.37(m，3H) 實例1 8 2

將實例180第C部化合物（15毫克；0.03毫莫耳）之乙酸（0 · 8毫升）及水性氫氯酸（〇 · 2毫升之2 0 %溶液）溶液於 7 0 C下攪拌3天。而後將混合物於真空中濃縮，再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1所述）予以純化並予低壓凍聿乙（水），即得油狀之標題化合物（丨3毫克；8 6 %)。 [M + H] + = 5 5 9.2 實例183

標題化合物（5毫克；9.6%)係使用與實例164第b部化合物相同之步驟，由實例〇·12毫莫耳）中製得。〔Μ + Η〕+ = 449.4 ]H NMR C CD,OD Ί : a q l7〇第c部化合物（50毫克； NMR ( CD3OD ) : 5

m，2H) ，7.53(m，3H -320- (316) 200422298 )，7.15(t，J = 9Hz，2H) ，6.91(m，2H) ，4.27(t， J = 4Hz，2H) ，3.84(m，lH) ，3.74(m，lH) ,3.65( m，lH) ，3.49(m，lH) ，3.29(m，lH) ，3.17(m，

1 H ) ，3.03(m，2H) ，2.73( m，lH) ，2.51(m，lH )，2·45 ( m，3H ) ，2.03 ( m，3H ) A. 實例184

掌性

第A部化合物（186毫克；100%)係由實例170第C部化合物（200毫克；0.46毫莫耳）中，使用實例148第A部化合物中所述之步驟製得。

-321 - (317) 200422298 標題化合物係藉令第A部化合物（1 5毫克；〇 · 〇 3 5毫莫耳）與氯甲酸苄酯（15微升；0.14毫莫耳）使用如同合成貫例148所用之步驟起反應而製得。經過製備hplC(使用與供實例1所述相同之狀況）後，即得油狀之標題化合物 (1 0 毫克；5 4 %)。 (Μ + Η ] + = 541.3 丨 H NMR ( CD3OD) ： δ 7.95 ( m，2Η)，7·48 ( m，3H )，7.33(m’5H) ，7·05(ιχι，2Η) ，6.83(m2H)， 5.10 (m，2H) ，4.22(t，J = 4Hz，2H) ，3.71(m，H) ，3.52(m，H) ，3.30(m，2H) ，3.12(m，lH)， 2.96(m，2H) ，2.78(m，H) ，2.69(m，H) ，2.42( m，H) ，2.37 (m，3H) 〔a 〕 ( 0.97 w/v%)甲画？ 5 8 9 = H7。實例1 84化合物之另一合成法乃使用下列之序列展示： C. Η"卜十Η

Bn 將三氟乙酸（〇·1毫升）加至0°c下之（R)-( + )“卜苯乙基 )馬來醯亞胺（3毫克；15毫莫耳） - 322- (318) 200422298

及實例1第B部化合物（4·56克；19.2毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液中。再令溶液加溫至室溫及於室溫下攪拌2小時，繼而於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得白色固狀之第C部化合物（4.2克；84%)。

將4 -特丁基二甲基甲矽烷氧基苯基鎂化溴之四氫呋喃液（1 5毫升之〇 · 5 8 Μ溶液）於1小時期間使用注射管泵加至於-2 0 °C (四氯化碳/乾冰浴）下之第C部化合物（1 · 5克； 4·4毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。添加完成後之30 分鐘藉HP LC得知反應已完全，其後將乙醇（30毫升）繼而氫硼化鈉（〇 · 4 2克；1 1毫莫耳）加入。再將混合物於〇它下攪拌2小時及於室溫下攪拌1 8小時。而後將混合物於真空中濃縮’再令餘留物分界於乙酸乙酯與水性1 〇 %碳酸鉀間。繼而將有機層乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。令餘留物溶於甲苯（50毫升）中，再將混合物於n(rC下攪拌8小 -323- (319) 200422298 時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；9 : 1己烷：乙酸乙酯），即得淸澈油狀之第 D部化合物（0.92克；45%)。

將四丁銨化氟（1 · 3毫升之1 Μ四氫呋喃溶液；1 . 〇毫莫耳）加至〇°C下之第D部化合物（500毫克；1.18毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。再將混合物於0 °C下攪拌3 0 分鐘，而後於真空中濃縮，即得油狀之第E部化合物（3 6 0 毫克；99%)。

F.

將粗製第E部化合物（3 60毫克；1.2毫莫耳）之乙腈 (1〇毫升）液，實例23第A部化合物（400毫克；1.42毫莫耳）及碳酸鉀（〗96毫克；1.42毫莫耳）之混合物於85 °C下攪拌1 8小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而令 -324- (320) (320)200422298 餘留物分界於乙酸乙酯（20毫升）與鹽水（10毫升）間。再將有機層分離出，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮；而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 0 0 %已烷至3 : 7己烷··乙酸乙酯之梯度），即得無色油狀之第F部化合物（3 2 0毫克；5 5%) 〇 G.

將第F部化合物（6 00毫克；1.2毫莫耳）及10%鈀/碳 (30毫克）之乙酸（24毫升）混合液於氫氣層（60psi)下攪拌 18小時。而後令混合物通過賽力特矽藻土（Celite®)中過濾 ;再將賽力特矽藻土（Celite®)墊以甲醇（30毫升）淸洗。繼而將結合之濾液於真空中濃縮，即得油狀之第G部化合物（5 0 0毫克；1 〇〇 %)。此物料藉轉換成實例1 7 0第C部化合物（參見實例170)而證實爲3S，4R對映體。

- 325 - (321) 200422298 標題化合物（130毫克；75%)係藉令第G部化合物 (130毫克；0.32毫莫耳）與氯甲酸苄酯（46微升；0.32毫莫耳）使用如同合成實例1 4 8第B部化合物所用之步驟起反應而製得。實例1 8 5

標題化合物係藉由實例1 84第A部化合物（1 5毫克； 0.035毫莫耳）與氯甲酸對位-甲苯酯（1〇微升；〇·09毫莫耳 )中，使用如同合成實例1 4 8所用之步驟製得。經過製備 HPLC(使用與供實例1所述相同之狀況）後，即得油狀之標題化合物（1 0毫克；5 4 %)。〔M + H〕+ = 541.3

】HNMR(CD3〇D) ： δ 7.95(m，2H) ，7.47(m，3H )，7.13(m，4H) ，6.95(m，2H) ，6.86(m2H)，

4.22(t，J = 4Hz，2H) ，3.86(m，lH) ，3.74(m，lH )，3.52(m，lH) ，3.33(m，lH) ，3.20(m，lH)， 2.98 (m，2H) ，2.84(m，lH) ，2.75(m，lH) » 2.49 (m，lH) > 2.36 ( m » 3H ) ，2.31(s，3H) 〔a 〕 ( 0.69 w/v%) ψ m 589 = -50.6° -326- (322) 200422298 實例1 8 5 ( 1 3 5毫克；7 8 %)亦由實例1 8 4第E部化合物（1 3 0 毫克；〇·32毫莫耳）與氯甲酸對位-甲苯酯（50微升；〇·35 毫莫耳）中，使用如同合成實例1 4 8第Β部化合物所述之步驟製得。實例1 8 6

標題化合物（5毫克；20%)係藉由實例1 80第Α部化合物（20毫克；〇〇48毫莫耳）與2,6-二氯基吡嗪（15毫克 ;〇·10毫莫耳）中，.使用與合成實例164所述相同之步驟製得。 [M + H]、519.2 實例1 8 7

標題化合物（6毫克；1 8 %)係藉由實例1 4 8第A部化合物（25毫克；0〇62毫莫耳）與2，[二氯基-6-甲基嘧啶 (]5毫克；0·092毫莫耳）中，使用實例164第a部化合物 - 327- (323) (323)200422298 中所述之步驟製得。〔M + H〕+ = 5 3 3.1 JH NMR ( CD3〇D ) ： δ 7.95 (m，2Η) ，7.46( ηι，3H )，7·12 ( m，2H ) ，6·87 ( d，J = 4Hz，2H ) ，6.50 ( m ，：IH) ，4.21(m，2H) ，4.07(m，lH) ，3.83(m，

1 H ) ，3.70(m，lH) ，3.62(m，lH) ，3.51(m，lH )，3.37(m，lH) ，2.97(m，2H) ，2.90(m，lH) 2.50(m，lH) ，2.37(s，3H) ，2.34(m，3H) 第二種化合物（稍後之溶離份），經鑑定爲實例188(3毫克 ;9%)，亦由製備HPLC純化作用中獲得。〔M + H〕+=5 3 3 . 1 JH NMR ( CD3OD ) ： (5 7.9 5 ( m，2H) ，7.46 ( m，3H )，7.12(m，2H) ，6.87(d，J = 4Hz，2H) ^ 6.67 ( m ，：IH) ，4.24( m，2H) ，3.97( m，lH) ，3·74(ιυ，

1 H ) ，3.54(m，lH) ，3.43(m，lH) ，3.30(m，2H )，2.97(m，2H) ，2.86(m，lH) ，2.50(m，lH)， 2.3 8 ( m，6 H )

-328- (324) 200422298 實例1 8 9

消旋物標題化合物（5毫克；18%)係藉由實例148第A部化合物（20毫克；0.05 0毫莫耳）與2,4-二氯基嘧啶（15毫克 ;0.10毫莫耳）中，使用與供合成實例164第A部化合物所述相同之步驟製得。 [M + H] + = 5 1 9.2 第二種化合物（稍後之溶離份），經鑑定爲實例190(2毫克 ;8°/。），亦由製備HPLC純化作用中獲得。 [M + H] + = 5 1 9. 1

實例1 9 1

-329- (325) 200422298

第 A部化合物係由（R)-( + )-(l-苯，使用與供合成實例184第D部化名序列，惟使用4-四氫吡喃氧基-苯基鎂二甲基甲矽烷氧基苯基鎂化溴而製得。乙基）馬來醯亞胺中 Γ物所用相同之合成化溴取代4-特丁基

將室溫下之第A部化合物（2 00毫: 二氯甲烷（5毫升）溶液與對位-甲苯磺酸 ;〇·61毫莫耳）於室溫下攪拌4小時； ’即得粗製之第Β部化合物（1 5 0毫克； S ; 〇·51毫莫耳）之單水合物（1 1 6毫克而後於真空中濃縮 96%) 〇 - 330- (326) (326) 200422298 C.

第C部化合物（30毫克；58%)係藉令粗製第B部化合物（30毫克；0.097毫莫耳）與甲磺酸鹽實例277第e部化合物（33毫克；0.11毫莫耳）使用實例184第ρ部化合物中所述之步驟起反應而製得。

一第B部化合物（20毫克；]00%)係由第c部化合物（3〇笔克，〇·05 7毫莫耳）中，使用供製備實例184第G部化合物所述之步驟製得。

-331 ^ (327) 200422298 標題化合物（20毫克；65%)係由第D部化合物（20 克；0.057毫莫耳）與氯甲酸異丁酯（8微升；〇.〇57毫莫中，使用與供合成實例1 4 8化合物所述相同之步驟製得〔M + H〕+ = 537.4 1H NMR ( CD3OD ) : 5 7.51(m，2H) ，7.37(m， )，7·07 ( d ’ J = 8Hz，2H)，7.01 ( d，J = 8Hz，1H) 6.84 ( d，J = 8Hz，2H) ，4.21 ( m，2H) ，3.84 ( s， )，3.81(m’2H)，3.67(m，lH)，3.50(m，lH) 3.29(m，2H)，3.12(m，lH)，2.95(m，2H)，2 (m，lH)，2.68(m，iH)，2.42(m，lH)，2·36 ’3H) ，1.89 (m’lH) ，0.89 (dd，J = 6Hz，6H) 毫耳）〇 1 Η 3Η 5 .79 (s 實例192

第A部化合物（30毫克；58%)係藉令實例191第B 化合物（30毫克；0.097毫莫耳）與甲磺酸鹽實例264第部 Β - 332 - (328) (328)200422298 部化合物（33毫克；0.11毫莫耳）使用供製備實例a#第F 部化合物所述之步驟起反應而製得。

第B部化合物（2 0毫克；1 〇〇 %)係由第a部化合物中使用實例1 8 4第G部化合物中所述之步驟製得。 C.

第c部化合物（15毫克；49%)係由第B部化合物（20 毫克0·057毫莫耳）與氯甲酸異丁酯（8微升；0.057毫莫耳 )中，使用供合成實例1 4 8所述之步驟製得。 [Μ + Η] + = 5 3 7·3 -333- (329) (329)200422298 實例193

A.

第A部化合物（3 R，4 S對映體；2 0 0毫克；2 5 %)係由消旋實例23第F部化合物（800毫克；1·50毫莫耳）中，藉製備HPLC並使用下列之狀況：ChiralPak AD柱，5公分X 5 0公分，2 0微米；等效溶劑系統：1 〇 % A ·· 9 0 % B (A=100%異丙醇·f0·1%乙酸；B = 100。/£)己烷+0·l%乙酸） ;注入量=1 0毫升之異丙醇液；檢測波長=2 2 0 n m ;流速. =50毫升/分鐘予以離析。分析掌性HPLC : ChiralPak AD掌性柱，4.6x 2 5 0毫米；等效溶劑系統：10% A+ 90% B，溶劑 a=100%異丙醇 + 0.1 %乙酸；溶劑B = 1 00%己烷 + 0.1%乙酸；檢測波長=254 nm ;流速=1毫升/分鐘；滯留時間=5.7分。 -334- (330) (330)200422298 B.

將第A部化合物（5毫克；0.0094毫莫耳）之乙酸（1毫升）及水性氫氯酸（0.25毫升之20%溶液）溶液於85。(：下攪拌1 8小時。而後將揮發物於真空中移除，並令餘留物溶於四氫呋喃（1毫升）中。再將飽和水性碳酸氫鈉（0·5毫升）及二碳酸二特丁酯（10毫克；0.046毫莫耳）加入。繼而將反應於室溫下攪拌3小時，而後藉將飽和水性氯化銨（0.5 毫升）加入以令反應中止。令混合物分界於乙酸乙酯（50毫升）與飽和水性氯化銨（1 0毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備Η P L C (如同供實例1所述）並予低壓凍乾（水），即得白色固狀之標題化合物（3毫克；63%)。 [Μ + Η] + = 5 06.6 第Β部化合物亦由實例1 7 0第C部化合物中，使用下列之合成路徑製得：將實例170第C部化合物（3 5 0毫克；0.81毫莫耳）之乙酸（4毫升）及水性氫氯酸（1毫升之20%溶液）溶液於85 °C下攪拌6小時。而後將揮發物於真空中移除，並令餘留物溶於四氫呋喃（5毫升）中；繼而以飽和水性碳酸氫鈉將 -335- (331) (331)200422298 pH調整至約 9，其後將（B〇C)2O(280毫克；1.28毫莫耳）加入。再將反應於室溫下攪拌1 8小時，而後以飽和水性氯化銨溶液（50毫升）令反應中止以將pH調整至約3-4。再將有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得淡黃色固狀之標題化合物（25 0毫克；61%) 〇 [Μ + Η] + = 5 06·6 [α ](12 毫克 /2 毫升）甲醉 5 8 9 = - 3 3·67。實例194

標題化合物（1 5 0毫克；6 1 %)係由實例1 7 0第D部化合物（210毫克；0.48毫莫耳）中，使用與供製備實例193 化合物用之第二合成路徑中所述相同之步驟製得。 [Μ + Η] + = 5 06·6 [α ](8·8 毫克 /2 毫升）甲醇 5 8 9 = + 3 9.3 3 -336- (332) 200422298 實例1 9 5

標題化合物（3 4毫克；5 1 %)係由實例1 8 0第A部化合物（50毫克；0.12毫莫耳）及2-氯基-5-溴基嘧啶（100毫克）中，使用合成實例164中所用之2-步驟式序列製得。修 [Μ + Η] + = 5 63·2 實例1 9 6

標題化合物（31毫克；51%)係由實例180第Α部化合物（50毫克；0.12毫莫耳）及2 -氯基-5-乙基嘧啶（1〇〇毫克）中，使用合成實例1 64中所用之2-步驟式序列製得。 [M + H]+ = 513.3 -337- (333) (333)200422298 實例197

co2h 3R，4S對映體 A.

將氰基甲撐二丁膦（3.58克；14.8毫莫耳）逐滴加至實例32第F部化合物（1·66克；4.9毫莫耳）及2-(5_甲基·厂苯基-噁唑-4-基）-乙醇（1.11克，5·4毫莫耳）之甲苯（4〇毫升）混合液中。再將混合物於8 0 °c下加熱3小時，冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙醋·與水間。繼而將有機相以水（兩次）及鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由己烷至己院··乙酸乙酯2 :3之逐步梯度），即得油狀之第A部化合物（2.44克； 9 5%) ° -338- (334)200422298 B. Η

p“XXXX、.Q 消旋物 co2ch3 將第A部化合物（2.34克；4.49毫莫耳）及4M氫氯酸之二噁烷液（50毫升）之二氯甲烷（50毫升）溶液於室溫下攪拌4 · 5小時，而後於真空中濃縮，繼而令其分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將有機層以飽和水性碳酸氫鈉（兩次），水及鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得橙色油狀之第B部化合物（1.72克；91%)。 C. 3R，4S對映體 COoCHq 第B部化合物之個別對映體係藉使用下列狀況進行製備 HPLC而予以分離：得自 Chiral Technologies Inc之 CHIRALCEL 0D柱（5公分內徑χ50公分，20微米）；流速 =4 5毫升/分鐘；等效狀況：80: 20 A: Β，其中Α =庚烷+ 0.1°/。二乙胺；Β =異丙醇+ 0.1%二乙胺；檢測波長=2 79 nm ;。由掌性製備HP LC中所得之第一溶離份經鑑定爲期望之3R，4S對映體（760毫克；第C部化合物）。掌性分析 HPLC 係使用 Daicel Chiralcel 0D 4.6 x 5 0 0 毫米柱；流速 =1毫升/分鐘；等效狀況·· 80 ·· 20 A : B，其中A =庚烷 + -339- (335) 200422298 0 1 % 一乙胺；b ==異丙醇+ 0 · 1 °〆。一乙胺；檢測波長=2 7 9 nm ;滯留時間=21分。旋光度=+13·36 由掌性製備HPLC中所得之第二（較慢洗提出）溶離份 (660毫克）經鑑定爲相反之對映體（第D部化合物）。掌性分析HPLC(與上述相同之狀況）滯留時間=29分。&E：A：度 =-13.60°

3S,4R對映體

(第D部化合物)

將氯甲酸4-氯苯酯（4.0微升；0.0286毫莫耳）加至0 t下之第C部3R，4S對映體（1〇·〇毫克；0.023 8毫莫耳）及水性飽和碳酸氫鈉（0.50毫升）之四氫呋喃（0.50毫升)溶液中。再將反應於〇°C下攪拌30分鐘及於室溫下攪拌過夜。繼而將揮發物於真空中移除，並令餘留物分界於乙酸乙酯與水間。繼而將水性層以乙酸乙酯萃取兩次。再將結合之有機萃取液以水（1次）及鹽水（1次）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得第E部化合物，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 • 340- (336) (336)200422298 F.

將第E部化合物之乙酸（〇·8〇毫升）及濃氫氯酸（0.20 毫升）溶液於70°C下搖動6.5小時’而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備 HPLC (YMC Combiprep ODS-A 30x50毫米柱，流速=35毫升/分鐘；8 分鐘連續梯度由20: 80 B: A至100% B，其中溶劑A = 90 :1 0 ·· 0 · 1水··甲醇：三氟乙酸且B = 9 0 ·· 1 0 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得標題化合物（6 · 3毫克； 47%)。[M + H]+ = 561 .23 實例 1 9 8 - 2 1 9 實例1 9 8至2 1 9係以類似於實例1 9 7之方式（由貫例 197第C部化合物中）使用適當氯甲酸酯製得° -341 · (337)200422298 co2h 3R，4S對映體實例# R [M + H] + 198 0丫。 541.3 199 〇丫 507.33 200 〇丫 491.28 201 0 丫0 493.3 202 〇丫0^ 507.33 203 ^s^N02 丫 vAJ #V\P 586.27 204 丫-〇- -w» 541.3 205 n/vr 605.21 206 〇丫〇*O^f nj\r 545.27

- 342 - (338)200422298 實例# R [Μ + H] + 207 °γΟΗϋ^〇/ 557.28 208 丫 585.27 209 0 丫〇ν^〇/ 509.31 210 〇Tr -vxr 493.29 211 〇丫0 489.26 212 〇丫0OK njxn 521.34 213 yDD •w» 575.25 214 nj\j> 497.27 215 0丫。 #ν/\Λ 557.28

-343- (339)200422298 實例# R [Μ + Η] + 216 〇γ〇 561.22 217 569.21 218 °γ°^α 513.22 219 ο丫〇、 465.29 3R，4S對映體

消旋實例2 1第C部化合物（970毫克）係藉掌性製備

Ph-<NjI 實例220 ,ch3 Η 〇χχχ) ί〇2Η

-344- (340) 200422298 HPLC，使用與實例197第C部中所述相同之狀況予以純化。即得期望之上示3R，4S對映體（140毫克；掌性分析 HPLC滯留時間=16分）。 B.

將掌性第A部化合物（1〇毫克；0.023 0毫莫耳）之乙酸（800微升）及濃氫氯酸（200微升）溶液於70 °C下搖動過夜。再將反應溶液於真空中濃縮，即得純標題化合物 (10.1 毫克；94°/。）。 [Μ + Η] + = 407·44

實例2 2 1

將二碳酸二特丁酯（4毫克；.017毫莫耳）加至0°C下之實例22 0 (6.1毫克；0.015毫莫耳）之飽和水性碳酸氫鈉 (〇·50毫升）及四氫呋喃（0.50毫升）溶液中。再將反應於〇 °C下攪拌1 〇分鐘，而後令其加溫至室溫及於室溫下攪拌 -345- (341) 200422298 2.5小時。繼而將揮發物於真空中移除；再將水及乙酸乙酯加入。而後將混合物冷卻至〇 °C並將水性相以飽和水性硫酸氫鉀酸化至pH 1，再以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機萃取液以水（2次）及鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HP LC (如同供實例1 97 第F部所述）予以純化，即得標題化合物（3 ·2毫克，42%) 〇 [Μ + Η]+ = 5 0 7.3 0 實例222

將異氰酸乙酯（2.18微升；0.0276毫莫耳）於室溫下加至實例220 (9·3毫克；0.023毫莫耳）之四氫呋喃（250微升）及飽和水性碳酸氫鈉（250微升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而將另外之異氰酸乙酯（2 ·2微升）加入以驅使反應完全（6小時），其後將揮發物於真空中移除。令餘留物溶於水中，冷卻至〇 °C並以飽和水性硫酸氫鉀酸化至ρ Η 1。由此乃形成白色沉澱物。再將水性相以乙酸乙酯萃取三次。繼而將結合之有機萃取液以水（2次）及鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC(Phenomenex Luna 5 微米 21.2x100 毫米 -346- (342) (342)200422298 柱；流速=20毫升/分鐘；10分鐘連續梯度由20: 80 B: A至100% B，其中溶劑A = 9〇 ·· 10 : 0·1水：甲醇：三氟乙酸且溶劑B = 9 0 : 1 〇 : 〇 · 1甲醇：水：二氟乙酸）予以純化，即得標題化合物（9.6毫克；87%) ° [M + H] + = 478.49 實例223

3R，4S對映體將異氰酸苯酯（3.75微升；〇·〇3 4 5毫莫耳）於室溫下加至實例220 (9.3毫克；0.023毫莫耳）之四氫呋喃（25〇微升）及飽和水性碳酸氫鈉（250微升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌過夜而後濃縮。繼而令固態餘留物再度溶於水中，於冰浴中冷卻並以飽和水性硫酸氫鉀酸化至ρ Η 1。再將此酸性溶液以乙酸乙酯萃取三次。繼而將結合之有機萃取液以水（2次）及鹽水淸洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例222所述），即得標題化合物（9.1毫克；75%)。 [Μ + Η] + = 5 26·49 -347- (343) 200422298 實例224

3R，4S對映體 A.

3R，4S對映體將三乙胺微升；〇.〇35毫莫耳）及苯乙醯氯（3·7微升；0 · 0 2 8毫莫耳）加至實例2 2 0第A部化合物（1 0笔克’ 〇·〇230毫莫耳）之二氯甲院（500微升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌3小時，而後於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯與水間；再將有機相以水（2次）及鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得黃色油狀之第Α部化口物（12·5毫克），其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -348- (344) 200422298 B.

將第A部化合物之乙酸（8 00微升）及濃氫氯酸（200微升）溶液於7(TC下搖動13·5小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HP LC(如同供實例222所述 )，即得固狀之標題化合物（5·0毫克；41%)。 [Μ + Η]+ = 525·50 實例225

實例22 5 (7.1毫克；65%)係使用實例224中所述之步驟，惟於序列中使用丁醯氯取代苯乙醯氯而製得。 [Μ + Η] + = 477.5 0 - 349 · (345) 200422298 實例226

將實例220 (9.3毫克；0.023毫莫耳）及苯磺醯氯（4.4 微升；0.03 5毫莫耳）之四氫呋喃（25 0微升）及飽和水性碳酸氫鈉（2 5〇微升）溶液於室溫下攪拌3.5小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物置於水中，冷卻至室溫並以飽和水性硫酸氫鉀酸化至pH 1 (有沉澱物形成）。再將混合物以乙酸乙酯萃取三次。繼而將結合之有機萃取液以水（2次）及鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HP L C (如同供實例2 2 2所述），即得標題化合物（8 . j 毫克；6 4 %)。 [M + H] + = 547.46 實例227

實例227 (4·4毫克；38%)係使用實例226中所述之步驟’惟於序列中使用乙磺醯氯取代苯磺醯氯而製得。 -350· (346) 200422298 [M + H] + = 499.46 實例2 2 8

3R，4S對映體將N-甲基-N-苯基胺基甲醯氯（4.7毫克；0.028毫莫耳）加至室溫下之實例220 (9·3毫克；0·023毫莫耳）之四氫咲喃（2 5 0微升）及飽和水性碳酸氫鈉（2 5 0微升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌3 · 5小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物溶於水中，冷卻至〇 °C並以飽和水性硫酸氫鉀酸化至Ρ Η 1 (有沉澱物形成）。再將混合物以乙酸乙酯萃取三次。繼而將結合之有機萃取液以水（2次）及鹽水淸洗，乾媒（硫酸鈉）及於真殳中濃縮。再將產物藉製備H p l C (如同供實例222所述），即得固狀之標題化合物（6·5毫克； 52%) 〇 [Μ + Η]+ = 5 40·24 -351 - (347) 200422298 實例229

A. Α^0Η

Ν3 將3-氯基-5-羥基-2-戊酮（5克；36.7毫莫耳）及疊氮化鈉（4.8克；73.8毫莫耳）之丙酮（100毫升）及水（約30毫升）混合液於5 0 °C下攪拌2 · 5小時。再將反應冷卻至室溫並將丙酮於真空中移除。繼而將水性相以二氯甲烷萃取；再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由己烷至1〇〇%乙酸乙酯之連續梯度），即得第A部化合物（4·38克；82%)。 Β.

ΟΗ

將弟Α部化合物（500毫克；3 50蟇草、一兄，3.50毫旲耳）及樹脂結合性二苯膦（1.50克之2毫莫耳/克樹脂；4·5〇毫莫耳）之〜噁烷（20毫升）混合液於室溫下搖動1〇分鐘。醯氯（1克；6.50毫莫耳）加入，再將 ' 冉將反應^ 80 C下加熱18 -352- (348) 200422298 小時，繼而冷卻至室溫並予過濾。而後將濾液之甲醇（20 毫升）及水性氫氧化鋰（6毫升之2 N溶液）混合液於7 0 °C下搖動1 5分鐘，再將另外之水性2N氫氧化鋰加入直至溶液之pH保持於9爲止。將混合物於真空中濃縮並令其分界於水與二氯甲烷中；再將水性層以二氯甲烷萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由20%己烷/乙酸乙酯至 100%乙酸乙酯之連續梯度），即得淺黃色油狀之第B部化合物（140毫克；19%)。〔M + H〕十= 218 ; 'H NMR ( CDC13) 5 7·31 ( m ， 5H )， 4.03 ( s，2H ) ，3·8 7 ( t，J = 6.0Hz，2H ) ，2.64 ( t， J = 6.0Hz，2H ) ，2.1 9 ( s，3H )。 C.

將實例23第D部化合物（4_8克；10毫莫耳）及10% 鈀/碳（500毫克）之乙酸（100毫升）混合液於氫氣層（60psi) 下攪拌1 8小時。而後將催化劑於賽力特矽藻土（Celite” 上濾出並將濾液於真空中濃縮。再將餘留物與甲苯共沸，而後以1N氫氯酸之二噁烷液（50毫升）處理1〇分鐘，再於真空中濃縮，即得橙色油狀之第C部化合物（3 · 3克； 9 5%)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -353- (349)200422298 [M + H] + = 2 5 0.1 1 D.

將氯甲酸乙酯（120微升，1·30毫莫耳）加至第C部化合物（300毫克，1.05毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）及飽和水性碳酸鈉（5毫升）混合液中，再將反應於室溫下攪拌過夜。繼而將四氫呋喃於真空中移除，再將水性溶液以二氯甲烷萃取；將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 0 〇 %己烷至 ]00%乙酸乙酯之連續梯度），即得第D部化合物（1 10毫克 ;32%) 〇 [M + H] + = 3 22.1 8 E.

co2ch2ch3

N 0 CH3 將第.D部化合物（1 3毫克，40微莫耳），第Β部化合物（10.3毫克，48微莫耳），氰基甲撐三丁膦（3〇微升， 1 2 0微莫耳）之甲苯（〇 · 5毫升）混合液於7 0 °C下加熱1 8小 -354- (350) 200422298 時。而後將混合物於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至60%乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第E部化合物。（[Μ + Η] + = 521·24) F.

將第Ε部化合物之25 %濃氫氯酸之乙酸溶液（1毫升）於7 〇 °C下加熱8小時。再將揮發物於真空中移除，繼而藉HP LC (如同供實例！所述）予以純化並予低壓凍乾（含2 _ 4%甲醇之水），即得白色固狀之標題化合物（5.0毫克；2 步驟得2 6 %)。 [M + H] + = 493.20 實例2 3 0

355- (351) 200422298 A.

將氯甲酸苯酯（160微升，1.30毫莫耳）加至實例229 第C部化合物（300毫克，1.05毫莫耳），四氫呋喃（3毫升 )及飽和水性碳酸鈉（5毫升）之混合液中。再將反應於室溫下攪拌過夜，其後將四氫呋喃於真空中移除，再將所得水性溶液以二氯甲烷萃取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由100 %己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得第 A部化合物（140毫克；36°/〇)。 [M + H] + = 3 70. 1 4

將第A部化合物（15毫克；40微莫耳），實例229第 B部化合物（10·3毫克；48微莫耳）及氰基甲撐三丁膦（3 0 微升；120微莫耳）之甲苯（0.5毫升）混合液於70°C下加熱 1 8小時。而後將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物進 -356- (352) 200422298 行層析（二氧化矽；由100%己烷至60 : 4己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第B部化合物。 [M + H] + = 5 69. 1 8 C.

將第B部化合物之25%濃氫氯酸之乙酸溶液（1毫升）於70 °C下加熱20小時。再將混合物於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1所述）.予以純化並予低壓凍乾（含2-4%甲醇之水），即得白色固狀之標題化合物（1 0.5毫克；2步驟得48%) [M + H] + = 54 1 . 1 8 A. 實例2 3 1

-357- (353) 200422298 將實例229第A部化合物（5 00毫克；3.5 0毫莫耳）及樹脂結合性三苯膦（1.50克之2毫莫耳/克樹脂；4.50毫莫耳）之二噁烷（20毫升）混合液於室溫下搖動10分鐘。而後將3-氯基苯醯氯（1.22克；6.50毫莫耳）加入，再將反應於 8 〇 °C下加熱1 8小時，繼而冷卻至室溫，過濾及於真空中濃縮。令餘留物溶於甲醇（1 0毫升）中，而後將四氫呋喃 (1 〇毫升）及水性氫氧化鋰（6毫升之2N溶液）加入。繼而將混合液於5 0 °C下搖動，再將另外之水性氫氧化鋰加入直至溶液之pH保持於9爲止。將混合物於50°C下加熱6 小時，冷卻至室溫並予濃縮。令餘留物分界於水與二氯甲烷間；而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由20%己烷/乙酸乙酯至1 0 0 %乙酸乙酯之連續梯度），即得第A部化合物 (80 毫克；9%)。 [M + H] + = 260.3 6 B.

c〇TCH3 jp co2ch2ch3 rV> 〇^°W 將貫例23 0第A部化合物（15毫克；4〇微莫耳卜第 A郃化口物（11·4毫克；48微莫耳）及氰基甲撐三丁膦〇〇微升’ 120微莫耳)之甲苯(〇·5毫升)混合液方令7〇。。下加熱 - 358- (354) 200422298 1 8小時。而後將混合物於真空中濃縮’繼而將所得餘留物進行層析（二氧化矽；由1 0 0 %己烷至60 : 4 0己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第B部化合物。 [M + H]+ = 5 8 9.44

將第B部化合物之濃氫氯酸/乙酸（1毫升之1 : 3混合液）溶液於於70 °C下加熱1 8小時。而後將混合物於真空中濃縮，繼而將餘留物藉製備HP LC (如同供實例1所述）予以純化並予低壓凍乾（含2 - 4 %甲醇之水），即得白色固狀之標題化合物（5.6毫克；2步驟得2 5 %)。 [M + H] + = 56 1 .63 實例2 3 2

將實例229第D部化合物（13毫克；40微莫耳），實例231第A部化合物（11.4毫克；48微莫耳）及氰基甲撐三丁膦（30微升；120微莫耳）之甲苯（0·5毫升）混合液於 7 〇 °C下加熱1 8小時。而後將混合物於真空中濃縮，繼而 - 359 - (355) (355)200422298 將所得餘留物進行層析（二氧化矽；由1 〇〇 °/〇己烷至6 0 %乙酸乙酯之連續梯度），即得第E部化合物之乙醋。 ([M + H] + = 54l·46)。令此酯溶於25%濃氫氯酸之乙酸液（1 毫升）中，再於7 〇。(：下加熱1 8小時。而後將混合物濃縮，再將餘留物藉Η P L C (如同供實例1所述）予以純化並予低壓凍乾（令2 - 4 %甲醇之水），即得白色固狀之標題化合物（3.5 毫克；18%)。 [Μ + Η] + = 5 1 3.54 實例233

Α.

第Α部化合物係根據供合成實例23 1第Α部化合物所述之一般步驟，惟使用4-特丁基苯醯氯取代3-氯基苯醯氯而製得。 -360- (356)200422298 B.

標題化合物（1 1毫克；50%)係由第A部化合物及實例 23 0第A部化合物（15毫克；40微莫耳）中，使用與供實例231相同之序列，惟使用4-特丁基苯醯氯（1.37克； 6.50毫莫耳）取代3-氯基苯醯氯而製得。 [M + H] + = 5 8 3.64 實例234 co2h

tCH3 標題化合物（7毫克；30%)係由實例229第D部化合物（1 3毫克；4 0微莫耳）中，使用與供實例2 3 2相同之序列，惟使用4-特丁基苯醯氯（1.37克；6.50毫莫耳）取代 3 -氯基苯醯氯而製得。 [Μ + Η] + = 5 3 5·64 實例 2 3 5 - 2 4 1 實例23 5 -24 1係以類似於實例43之方式（由實例43 第D部化合物中），使用各種不同之氯甲酯而製得。 -361 ^ (357)200422298

R 實例# R [Μ + Η]+ 235 0 491.1 236 ΛΛ 491.1 237 0 505.1 238 Ο 505.1 239 0 1人 539.0 240 ^Λ〇Χ) 525.0 241 ΛΧΤ。、 555.0

-362- (358) (358)200422298 實例242

A.

將實例43，第C部化合物（1〇5毫克；〇.202毫莫耳）及10%鈀/碳（75毫克）之甲醇/乙酸（3毫升之1 : 1溶液）混合液於室溫下，於氫氣層（75psi)下攪拌48小時。再將催化劑於於賽力特矽藻土（Celite®)墊濾出，並將濾液於真空中濃縮，即得第A部化合物（85毫克；81%)。 [M + H] + = 52 1 .5 B.

將第A部化合物（10毫克；0.019毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（8毫克；0·19毫莫耳）之四氫呋喃/水（1毫升之！ -363- (359) 200422298 • 1彳谷液）混合液於室溫下携件1 6小時，其後以水性1 μ 氫氯酸將ρ Η調整至約5。再將混合物以乙酸乙醋（2毫升）卒取。繼而將有機相於真空中濃縮，再將餘留物藉製備 HPLC( YMC逆相ODS 2 0 x 1 0 0毫米柱；流速=2 〇毫升/分鐘；1 0分鐘連續梯度由3 0 : 7 0 B : A至1 〇〇 % B +於1 〇〇 % B之5分鐘保持時間，其中溶劑a = 90 : 10 : 0.1水：甲醇：三氟乙酸且B = 90 : 10 : 0.1甲醇：水··三氟乙酸）予以純化。繼而將產物更進一步進行層析（二氧化砂；乙酸乙酯），即得無色油狀之標題化合物（2.3毫克；24%)。 [M + H] + = 5 07.1 A. 實例2 4 3

cf3

將實例229第C部化合物（920毫克；3·69毫莫耳）

HO 及2 -氯基- 4- (三氟甲基）嘧啶（〇·53毫升；4.43毫莫耳）及三 -364- (360) (360)200422298 乙胺（1.03毫升；7.38毫莫耳）之甲苯（12·3毫升）混合液於 8 0°C下攪拌2小時，其後令反應分界於乙酸乙酯（65毫升）與水性1M氫氯酸（25毫升）間。繼而將有機相以水（2 x 65 毫升）及鹽水（70毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由90°/。己烷至1〇〇% 乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第 A部化合物 (91 8 毫克；63%)。 B.

將4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑（12.6毫克；0.0608 毫莫耳），

第A部化合物（12毫克；0.03 04毫莫耳）及碳酸鉀（8·4毫克；0 · 0 6 0 8毫莫耳）之乙腈（1毫升）混合液於7 〇它下攪拌 15小時’其後令反應分界於乙酸乙酯（1〇毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（2 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之粗製第Β部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -365- (361) 200422298 C.

將第B部化合物氫氧化鋰單水合物（5.1毫克）之四氫呋喃（1毫升）及水（0.5毫升）溶液於室溫下攪拌1 6小時，而後加熱至70 °C另6小時，其後將反應混合物冷卻至室溫並以水性1 Μ氫氯酸將pH調整至約2。而後令混合物分界於乙酸乙酯（10毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮；繼而將餘留物藉製備HP LC (如同供實例1所述，惟使用於1〇分鐘期間由3 0 : 7 0溶劑A :溶劑B至1 0 〇 % B之連續梯度，其後於1 〇〇% B下保持4分鐘）予以純化，以得兩種化合物。將於HPLC上具較短滯留時間之化合物由〗，4_二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（1 · 8毫克；兩步驟得1 1%)。 [Μ + Η] + = 5 3 9·0 第二種化合物（較長之滞留時間）經測定爲實例243之相關之差向異構化之反式-異構體。亦將此化合物由ΐ，4· 二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之實例244 (1 · 1毫克；兩步驟得6.7%)。 -366- (362)200422298 實例244 P〇2h

[Μ + Η] + = 5 3 9·0 A.

將實例25第C部化合物（11·8毫克；〇·〇6〇8毫莫耳），實例243第A部化合物（12毫克；0.03 04毫莫耳）及碳酸鉀（8.4毫克；0.060 8毫莫耳）之乙腈（1毫升）混合液於 70°C下攪拌15小時，繼而冷卻至室溫，其後令其分界於乙酸乙酯（10毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（2〇毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之粗製第A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -367- (363) 200422298 α-<χ〇

將粗製第Α部化合物之乙酸/濃氫氯酸（1.2毫升之9 :1溶液）溶液於70 °C下攪拌17小時，繼而冷卻至室溫’ 及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1 所述，惟使用於1 〇分鐘期間由3 0 : 70溶劑A :溶劑B 至1 0 0 % B之連續梯度，其後於1 0 0 % B下保持4分鐘）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（2.0毫克；2步驟得 13%) 〇 [Μ + Η] + = 5 26·0 實例2 4 6

將實例2 3第Ε部化合物（6 4 0毫克；1 · 8 3毫莫耳）， -368- (364) 200422298 α -氯基乙腈（0.232毫升；3.66毫莫耳）及碳酸鉀（506毫克 ;3.66毫莫耳）之乙腈（9.2毫升）混合液於70t下攪拌18 小時，繼而冷卻至室溫’其後令其分界於乙酸乙酯（150 毫升）與水（8 0毫升）間。再將有機相以鹽水（2 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析 (二氧化矽；於55分鐘期間由1 〇〇%己烷至1 00%乙酸乙酯之連續梯度），即得油狀之第A部化合物（5 9 0毫克；8 3 %) B.

將第A部化合物（5 9 0毫克；1·52毫莫耳）及氫氯酸 (0.76毫升之4Μ二噁烷溶液）之二氯甲烷（4毫升）溶液於室溫下攪拌3小時，而後於真空中濃縮，即得油狀之第β 部化合物（3 5 5毫克；81%)。 C.

將第Β部化合物（3 5 5毫克；1.23毫莫耳）及2-氯基 (三氟甲基）嘧啶（0.298毫升；2.47毫莫耳）及三乙胺（〇. 3 44 -369- (365) (365)200422298 毫升；2.47毫莫耳）之甲苯（5毫升）混合液於80°C下攪拌2 小時，其後令反應分界於乙酸乙酯（3 5毫升）與水性1 Μ氫氯酸（15毫升）間。繼而將有機相以水（2 x3 5毫升）及鹽水 (40毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽·，由90%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第C部化合物（246毫克；46%) D.

將第C部化合物（246毫克；0.5 67毫莫耳）及羥胺（1 12 毫克之10%水溶液；1 .70毫莫耳）之甲醇：水（6毫升之2 :1溶液）混合液加熱至迴流5小時，其後將揮發物於真空中移除。再令餘留物分界於乙酸乙酯（3〇毫升）與水（15 毫升）間。繼而將有機相以鹽水（4 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第D部化合物（2 08毫克，79%) 〇 (366) (366)200422298 E.

將第D部化合物（30毫克；0.0642毫莫耳），胡椒基醯氯（2 3.6毫克；0.128毫莫耳）之甲苯（1毫升）混合液於 1 1 5 °C下搖動6小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1所述，惟使用於 1 〇分鐘期間由3 0 : 7 0溶劑A :溶劑B至1 0 〇 % b之連續梯度，其後於100% B下保持4分鐘）予以純化，即得油狀之標題化合物（14毫克；37%)。 F.

將第E部化合物（14毫克；0.023 5毫莫耳）之乙酸/濃氫氯酸（1·5毫升之9 : 1溶液）溶液於70°C下攪拌17小時 ’繼而冷卻至室溫，及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (如同供實例1所述，惟使用於10分鐘期間由30 : 7〇溶劑A :溶劑b至1〇0% b之連續梯度，其後於100% B下保持4分鐘）予以純化，即得白色固狀之標題化合物 (6 · 4 毫克；4 8 %)。 -371 - (367) (367)200422298 [Μ + Η] + = 5 70·0 實例 2 4 7 - 2 5 0 實例247-25 0係以類似於實例246之方式（由實例246 第D部化合物中），使用各種不同之醯基氯而製得。

實例# R [Μ + Η]. 247 582.0 248 QrOr^ 602.1 249 609.9 250 「hr' 570.4 -372- (368) 200422298 A. 實例2 5 1

N-OH

將4-特丁基苄腈（5 ·〇克；3 1.4毫莫耳），氫氯酸羥胺 (3.27克；47.1毫莫耳）及碳酸鉀（8·68克；62·8毫莫耳）之乙醇（1 7 0毫升）混合液於迴流下攪拌丨8小時，而後冷卻至室溫並予過濾％繼而將濾液於真空中濃縮，即得固狀之粗製第Α部化合物’其乃用於下一步驟中而不必.更進一步純化。 B.

將α-氯乙醯氯（2.97毫升；3 7.3毫莫耳）其後三乙胺 (5 ·2毫升；；37.3毫莫耳）加至於室溫下之粗製第a部化合物之二氯甲烷（50毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌2小時，其後將揮發物於真空中移除，再令餘留物溶於甲苯（8 0毫升）中。繼而將反應混合物於迴流下加熱 ]2小時，而後冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙酯（150毫 -373- (369) (369)200422298 升）與水（100毫升）間。再將有機相以鹽水（2〇()毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析 (二氧化矽；由100%己烷至1〇〇%乙酸乙酯之連續梯度），即得固狀之第B部化合物（7 4 6毫克；2步驟得9.5 %)。 C.

將第 B部化合物（25.5毫克；0· 1 02毫莫耳），實例 243第A部化合物（20毫克；0.0 51毫莫耳）及碳酸鉀（14.1 毫克；0.102毫莫耳）之乙腈（1.2毫升）混合液於90°C下攪拌14小時，其後令反應分界於乙酸乙酯（1〇毫升）與水（5 毫升）間。再將有機相以鹽水（2 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂 )及於真空中濃縮，即得油狀之第B部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將第C部化合物之乙酸/濃氫氯酸（1 .2毫升之9 : 1溶液）溶液於70 °C下攪拌17小時，繼而冷卻至室溫，及於 -374- (370) 200422298 真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例i所述 ’丨隹使用於1 0分鐘期間由3 0 : 7 0溶劑A :溶劑B至 100% B之連續梯度，其後於1〇〇% b下保持4分鐘）予以純化’即得白色固狀之標題化合物（1 〇 . 4毫克；3 5 %)。 [M + H]+ = 5 82.0 A. 實例2 5 2

N-OH

將4 -聯本基腈（5 · 〇克；2 7.9毫旲耳），氫氯酸經胺 (2 ·9克；41.8毫莫耳）及碳酸鉀（7.7克；55.8毫莫耳）之乙醇（1 5 0毫升）混合液於迴流下攪拌1 8小時，而後冷卻至室溫並予過濾。繼而將濾液於真空中濃縮，即得固狀之粗製第Α部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化0

將α-氯乙醯氯（2.7毫升；33.5毫莫耳）其後三乙胺 -375- 〆、 — (371) (371)200422298 (4.7毫升；；33.5毫莫耳）加至於室溫下之粗製第A部化合物之二氯甲烷（5 0毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌2小時，其後將揮發物於真空中移除，再令餘留物溶於甲苯（80毫升）中。繼而將反應混合物於迴流下加熱及攪拌1 3小時，而後將混合物冷卻至室溫。再令反應分界於乙酸乙酯（150毫升）與水（100毫升）間。而後將有機相以鹽水（200毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得固狀之第B部化合物（43 1毫克 ;2步驟得5.7%)。 C. co2ch2ch3 將第 B部化合物（2 7 · 5毫克；0 · 1 0 2毫莫耳），實例 24 3第A部化合物（20毫克；0.051毫莫耳）及碳酸鉀（1 4」毫克；0.102毫莫耳）之乙腈（1.2毫升）混合液於90。(：下攪拌1 4小時，其後冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙酯（j 〇毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第B部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 •376- (372) 200422298 D. co2h 〇-CF3 將第C部化合物之乙酸/濃氫氯酸（1·2毫升之9 : 1溶液）溶液於70°C下攪拌17小時，繼而冷卻至室溫，及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例！所述，惟使用於1 0分鐘期間由3 0 : 7 0溶劑A :溶劑B至 1 00% B之連續梯度，其後於1 〇〇% b下保持4分鐘）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（4.1毫克；1 3 %)。 [M + H] + = 602.0 A. 實例2 5 3

cf3

將實例51第B部化合物（329毫克；0.82毫莫耳）及氫氯酸（0.41毫升之4M二噁烷溶液；1.64毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液於室溫下攪拌3小時，而後於真空中濃 -377- (373) 200422298 縮，即得油狀之粗製第A部化合物（188毫克；76%)。 B.

將粗製第A部化合物（188毫克；0.62 3毫莫耳）及2-氯基- 4- (三氟甲基）嘧啶（0.150毫升；1.25毫莫耳）及三乙胺（0.175毫升；1.25毫莫耳）之甲苯（6.2毫升）混合液於80 °C下攪拌2小時，其後冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙酯 (35毫升）與水性1M氫氯酸（15毫升）間。繼而將有機相以水（2 X 35毫升）及鹽水（40毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由90%己烷至1 0 0 %乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第B部化合物（1 7 0毫克；6 1 % )。 C.

將第B部化合物（170毫克；〇.379毫莫耳）及羥胺（7 5 毫克之5 0 %水溶液；1 · 1 3 8毫莫耳）之甲醇：水（5毫升之2 :1溶液）混合液於迴流下加熱5小時，而後冷卻至室溫 - 378- (374) (374)200422298 及於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯（30毫升）與水 (15毫升）間。繼而將有機相以鹽水（40毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之粗製第C部化合物 (1 48 毫克，82%)。 D.

將第C部化合物（28毫克；0.05 82毫莫耳），4-特丁基苯釀氯（22.8毫克；0.116毫旲耳）之甲本（1毫升）混合液於 1 1 5 °c下搖動6小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1所述，惟使用於 1 〇分鐘期間由3 0 : 7 0溶劑A :溶劑B至1 0 〇 % b之連續梯度，其後於1 00% B下保持4分鐘）予以純化，即得油狀之第D部化合物（22毫克；61%)。 E.

將第D部化合物（22毫克；0.03 5 3毫莫耳）之乙酸/濃氫氯酸（1.3毫升之9 : 1溶液）溶液於7〇°C下攪拌16小時 -379- (375) 200422298 ，繼而冷卻至室溫，及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 Η P L C (如同供實例1所述，惟使用於1 0分鐘期間由3 0 : 7 0溶劑A :溶劑Β至1 0 0 % Β之連續梯度’其後於1 0 0 % B下保持4分鐘）予以純化，即得白色固狀之標題化合物 (1 0 · 8 毫克；5 1 %)。 [M + H] + = 5 96.5

實例 2 5 4 - 2 5 5 實例254-25 5係以類似於實例25 3之方式（由實例253 第C部化合物中），使用各種不同之醯基氯而製得。

實例# R [Μ + H] + 254 —〇 570.1 255 CI 574.1

•380- (376) 200422298 A. 實例256

cf3

將4 -氯甲基-5-苯基異噁唑（14.7毫克；0.076毫莫耳），實例243第A部化合物（15毫克；0.038毫莫耳）及碳酸鉀（10.5毫克；0.076毫莫耳）之乙腈（1毫升）混合液於9〇 °C下攪拌1 6小時，其後令反應分界於乙酸乙酯（丨〇毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之粗製第A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 φ

將第A部化合物及氫氧化鋰單水合物（8.〇毫克；〇.19 毫莫耳）之四氫呋喃（1.2毫升）及水（0.6毫升）溶液於60 °C -381 - (377) 200422298 下攪拌1 2小時，而後冷卻至室溫並以水性1N氫氯酸將 pH調整至約2。而後令混合物分界於乙酸乙酯（10毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮；繼而將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1所述，惟使用於1 0分鐘期間由3 0 : 7 0溶劑 A :溶劑B至100% B之連續梯度，其後於100% B下保持 4分鐘）予以純化，以得兩種化合物。將具較短滯留時間之化合物由1，4 -二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（8.1毫克；兩步驟得41%)。 [M + H] + = 5 25.3 第二種化合物（較長之滯留時間）經測定爲實例256之相關之差向異構化之反式-異構體。亦將此化合物由1，4-二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之實例2 5 7 ( 1 . 1毫克；兩步驟得5.5%)。實例257 ^o2h

[M + H] + = 5 25.3 -382 - (378)200422298

cf3 A. co2ch2ch3

將5 -氯甲基-3_苯基異0惡π坐（14.7毫克；0076毫莫耳），實例243第A部化合物（15毫克；0.038毫莫耳）及碳酸鉀（10.5毫克；〇.076毫莫耳）之乙腈（1毫弁）混合液於9〇 °C下攪拌1 6小時，其後冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙酯（1〇毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之粗製第 A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將粗製第A部化合物及氫氧化鋰單水合物（8 · 〇毫克； 0.19毫莫耳）之四氫呋喃（1.2毫升）及水（〇·6毫升）溶液於 - 383 - (379) 200422298 6 〇°C下攪拌12小時，而後冷卻至室溫並以水性IN氫氯酸將pH調整至約2。而後令混合物分界於乙酸乙酯（1 0毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮；繼而將餘留物藉製備HPLC( 如同供實例1所述，惟使用於10分鐘期間由3 0 ·· 70溶劑A :溶劑B至100% B之連續梯度，其後於100% B下保持4分鐘）予以純化，以得兩種化合物。將具較短滯留時間之化合物由1,4-二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（4.0毫克；兩步驟得20%)。 [M + H] + = 5 25.3 第二種化合物（較長之滯留時間）經測定爲實例25 8之相關之差向異構化之反式-異構體。亦將此化合物由1，4_ 二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之實例2 5 9 ( 1 · 0毫克；兩步驟得5 · 0 %)。實例2 5 9

[Μ + Η] + = 5 25·3 -384- (380) 200422298 實例260 co2h NW^CF3 A.

將實例233第A部化合物（15·7毫克；〇〇6〇8毫莫耳）及氰基甲撐三正丁磷烷（29.4毫克；0.122毫莫耳）連續加至實例243第A部化合物（16毫克；0.04 05毫莫耳）之甲苯（0.4毫升）溶液中。再將反應混合物加熱至80 °C 8小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備 HPLC (如同供實例1所述，惟使用於1〇分鐘期間由30 : 7 0溶劑A :溶劑B至1 0 0 % B之連續梯度，其後於1 〇〇 % B下保持4分鐘）予以純化，即得第A部化合物（7 · 3毫克；28%)。 B.

-385- (381) (381)200422298 將第A部化合物（7·3毫克；0.011毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（8.5毫克；0.202毫莫耳）之四氫呋喃（1·2毫升）及水（〇·6毫升）溶液於60 °C下攪拌1 5小時，而後冷卻至室溫並以水性1 N氫氯酸將P Η調整至約2。而後令混合物分界於乙酸乙酯（1 0毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮；繼而將餘留物藉製備HP LC (如同供實例1所述，惟使用於1〇分鐘期間由3 0 : 70溶劑A :溶劑B至100% B之連續梯度，其後於100% B下保持4分鐘）予以純化，以得兩種化合物。將具較短滯留時間之化合物由1，4 -二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（2.6毫克；39%)。 [M + H]十= 609,5 第二種化合物（較長之滯留時間）經測定爲實例260之相關之差向異構化之反式-異構體。亦將此化合物由1，4· 二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之實例261 (1.2毫克；兩步驟得4 · 9 %)。

[M + H] + = 609.4 -386- (382) 200422298 實例262

標題化合物（4.8毫克；21%)係由實例229第B部化合物（13.2毫克；0.0608毫莫耳）及實例243第A部化合物中，根據供合成實例26 1所述之步驟製得。 [M + H] + = 5 67.4

標題化合物（1.2毫克；5.2%)係由實例229第B部化合物（13.2毫克；0.060 8毫莫耳）中且根據供合成實例262 所述之一般步驟製得。 [M + H] + = 5 6 7.4 實例264 h3co

cf3 -387- (383)200422298 A.

OH 第A部化合物係根據供合成實例23 1第a部化合物所述之一般步驟，惟使用4-甲氧基苯醯氯取代％氯基苯醯氯而製得。〇 .CH3 H3CO"0^n^^〇s〇2CH3 第B部化合物係由第a部化合物中，根據供合成實例23第A部化合物所述之一般步驟製得。

將實例243第A部化合物（20毫克；0.051毫莫耳），第B部化合物（24毫克；0.0 7 6毫莫耳）及碳酸鉀（21毫克 ;0.152毫旲耳）之乙腈（ι·〇毫升）混合液於9〇它下攪拌22 小時’繼而冷卻至室溫，其後令其分界於乙酸乙酯（丨〇毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（2〇毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，繼而將餘留物藉製備H p l C ( -388- (384) 200422298 如同供實例1所述，惟使用於1 〇分鐘期間由3 0 : 70溶劑A :溶劑B至1 0 0 % B之連續梯度，其後於1 〇〇 % B下保持4分鐘）予以純化，即得第C部化合物（14·5毫克； 4 7%) 〇 D. co2h

將第C部化合物（14.5毫克；0.023 8毫莫耳）之乙酸/ 濃氫氯酸（1·2毫升之9 : 1溶液）溶液於75 °C下攪拌18小時，繼而冷卻至室溫，及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HP LC (如同供實例1所述，惟使用於1 〇分鐘期間由30 :70溶劑A :溶劑B至100% B之連續梯度，其後於 1 0 0 % B下保持4分鐘）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（7.3毫克；53%)。 [M + H] + = 5 8 3.2 實例 265-267 實例265-267係以類似於實例264之方式使用經適當取代之苯基嚼D坐甲磺酸鹽而製得。 -389- (385) 200422298

實例# R [Μ + H] + 265 —〇 583.1 266 CI 587.1 Or' 267 587.1 A. 實例2 6 8

ch3

將實例229第C部化合物（70毫克；0.28毫莫耳）， - 390- 200422298

及2 -氯基-4-甲基-嘧啶（36毫克；0.28毫莫耳）及二異丙基乙胺（97.5微升；0.56毫莫耳）之甲苯（2.3毫升）混合液於 8 〇°C下攪拌2小時。而後冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙酯（15毫升）與水性1M氫氯酸（10毫升）間。繼而將有機相以水（2x15毫升）及鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由90% 己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第A 部化合物（82毫克；86%)。

將第A部化合物（15毫克；0.044毫莫耳），實例264 第B部化合物（23.3毫克；0.0748毫莫耳）及碳酸鉀（1〇.9 毫克；0.0792毫莫耳）之乙腈（1.0毫升）混合液於90°C下攪拌3 0小時，繼而冷卻至室溫，其後令其分界於乙酸乙酯 (10毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得粗製之第B部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -391 - (387)200422298 C.

將粗製第B部化合物之乙酸/濃氫氯酸（1〇毫升之9 :1溶液）溶液於75°C下攪拌18小時，繼而冷卻至室溫，及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備Η P L C (如同供實例1 所述，惟使用於1 0分鐘期間由3 〇 : 7 0溶劑A ··溶劑Β 至1 0 0 % B之連續梯度，其後於1 〇〇 % b下保持4分鐘）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（3 · 8毫克；2步驟得 16%)° [M + H] + = 5 2 9. 1 實例 269-270

本發明之實例269-270係以類似於實例26 8之方式使用經適當取代之甲磺酸鹽（依供實例264第B部化合物之方法合成）而製得。 -392- (388) 200422298

實例27 1

將實例229第C部化合物（4 76毫克；1.91毫莫耳）， co2ch2ch3 及氯甲酸異丁酯（24 8微升；1.91毫莫耳）及碳酸氫鈉（241 -393 - (389) 200422298 毫克；2.87毫莫耳）之二噁烷：水（9 ·6毫升之2 : 1溶液）混合液於室溫下攪拌3小時，而後令其分界於乙酸乙醋 (150毫升）與水（1〇〇毫升）間。繼而將有機相以鹽水（140 毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由90%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第Α部化合物（513毫克；77%) °

B.

將第A部化合物（20毫克；0.057毫莫耳），實例264 第B部化合物（32毫克；0.104毫莫耳）及碳酸鉀（M.2毫克；〇·1〇4毫莫耳）之乙腈（1·0毫升）混合液於90°C下攪拌 3 0小時，繼而冷卻至室溫，其後令其分界於乙酸乙酯（1 〇毫升）與水（5毫升）間。再將有機相以鹽水（2〇毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得粗製之第B部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 C.

-394- (390) 200422298

將粗製第B部化合物之乙酸/濃氫氯酸（ι·〇毫升之9 :1溶液）溶液於75 °C下攪拌1 8小時，繼而冷卻至室溫，及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HP LC (如同供實例i 所述，惟使用於1 〇分鐘期間由3 0 : 7 0溶劑A :溶劑B 至100% B之連續梯度，其後於100% B下保持4分鐘）予以純化，以得兩種化合物。將具較短滯留時間之化合物由 1，4-二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（8.5 毫克；28%)。 [M + H] + = 5 3 7.3 第二種化合物（較長之滯留時間）經測定爲實例27 1之相關之差向異構化之反式-異構體。亦將此化合物由1，4-二噁烷中低壓凍乾，即得白色固狀之實例272 (5.8毫克；兩步驟得19%)。實例272

實例 2 7 3 - 2 7 4 本發明之實例273 -274係以類似於實例272之方式使用經適當取代之苯基噁唑甲擴酸鹽製得。 -395- (391) 200422298

實例# R [M + H] + 273 —0 537.3 274 CI 541.2

實例 275-276 本發明之實例2 7 5 -2 76係以類似於實例2 72之方式製得。彼等經測定爲實例273 -274之相關差向異構化之反式-異構體。 -396- (392)200422298 ^o2h 實例# R [Μ + H] + 275 537.2 276 541.2

實例2 7 7

A.

將實例184第D部化合物（200毫克；0.46毫莫耳） - 397- 200422298

由甲苯（2 xlO毫升）中汽提，令其溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，冷卻至〇°C，再將氯甲酸α ·氯乙酯（0.16克，12 毫莫耳）加入。繼而將溶液於5 61下加熱2小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物由甲苯中汽提，+ 其溶於甲醇（5毫升）中並攪拌2小時及及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；含0.1°/。氫氧化銨之9 : 1 二氯甲烷：甲醇），即得淸澈油狀之第A部化合物（〇.〗克；66%) 〇

將2-氯基-4-三氟甲基-嘧啶（81毫克；0.45毫莫耳）及二異丙基乙胺（57毫克；0.45毫莫耳）加至第a部化合物 (0 · 1 ; 0 · 3毫莫耳）之甲苯（5毫升）溶液中。再將溶液於8 〇 °C下攪拌5小時。而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得淸澈油狀之第B部化合物（89毫克；80%)。 - 398- (394)200422298 C. ο

cf3

將第B部化合物（290毫克；0.61毫莫耳）及四丁銨化氟（1.22毫升之1M四氫呋喃溶液；1.22毫莫耳）之四氫呋喃（3.1毫升）混合液於室溫下攪拌3小時，其後令反應分界於乙酸乙酯（60毫升）與水（30毫升）間。繼而將有機相以鹽水（40毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由9 : 1己烷：乙酸乙酯至 100%乙酸乙酯），即得無色油狀之第C部，:化合物（1 40毫克；6 3%)。 D. h3co

第D部化合物係根據供合成實例2 3〗第a部化合物所述之一般步驟，惟使用4-甲氧基苯醯氯取代3_氯基苯醯氯而合成。 -399- (395)200422298 E.

部化合物所第E部化合物係根據供合成實例23第述之一般步驟合成。 F. 〇

將第C部化合物（47毫克；〇129毫莫耳合物（60毫克；（M 93毫莫耳）及碳酸鉀〇6毫莫耳）之乙腈（1 · 5毫升）混合液於9 〇艺下攪拌而冷卻至室溫，其後令其分界於乙酸乙酯（10 毫升）間。再將有機相以鹽水（20毫升）淸洗， )及於真空中濃縮，即得粗製之第A部化合导下一步驟中而不必更進一步純化。 G · )，第E部化克；0.2 5 8毫 1 8小時，繼毫升）與水（5 乾燥（硫酸鎂 3，其乃用於

-400- (396) 200422298 將粗製第F部化合物及1 0%鈀/碳（8毫克）之甲醇（〗.5 毫升）混合液於氫氣層（氣球）下，於室溫下攪拌18小時。將催化劑濾出（賽力特矽藻土（Celite®))，再將濾液於真空中濃縮；而後將餘留物藉製備HPLC (如同供實例！所述，惟使用於1 0分鐘期間由4 0 : 6 0溶劑A :溶劑B至1 0 〇 % B之連續梯度，其後於100% B下保持4分鐘）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（3 · 0毫克；2步驟得4 %)。 [Μ + Η] + = 5 8 3·1 實例2 7 8

將實例21第Ε部化合物（130毫克；0.299毫莫耳），苯基硼酸（50毫克；0·4〗毫莫耳），乙酸銅（5毫克；0.027 毫莫耳），2,6盧剔啶（0.5毫升）及分子篩（4埃）之甲苯（2毫升）混合液於室溫下，於空氣中攪拌24小時。此時點之 HP LC顯示產物已形成。將反應混合物過濾，再將濾液於真空中濃縮。繼而將餘留物之乙酸/濃氫氯酸（2毫升之3 :1溶液）溶液於7 〇 °C下攪拌1 8小時。將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（2 8毫克；1 9.4 %)。〔M + H〕+ = 4 8 3.1，〔 a〕CH2Ci 2 5 8 9 請=-18.3。（ c=l.〇 ; 25 °C ) -401 ^ (397) 200422298 】H NMR ( CDC13 ) : (5 8.03-8.01 ( 2H，dd，J=1 .8Hz ，7.5 6- 7.4 8 ( 3 H，m ) ，7.3 7-7.3 3 ( 2H，t，J = 7.4Hz ) 7.26-7.24 ( 2H，m ) ，7 · 1 7 - 7 · 1 3 ( 2 H，m ) ，6.71-6.75 3H，m) ，4.27-4.18 (2H，m) ，4.11-4.06 (lH，m) 3.7 9-3.7 6 ( 1 H，dd，J = 4.4Hz) ，3.62-3.5 8 ( 1 H，m) 3.47-3.42 ( 1 H，t，J=10Hz ) ，3 · 3 8 - 3 · 3 3 ( 1H，m ) 3.14-3.07 ( 3H，m ) ，2.9 7 - 2.9 2 ( 1 H，d d，J = 6 · 1 Hz ) 2.67-2.61 (lH，dd，J=4.8Hz) ，2.46(3H，s) 實例2 7 9

標題化合物（41毫克；28.4%)係由實例21第E部化合物中（使用與合成先前實例化合物相同之序列）製得。

〔M + H〕+ = 483.1〔 a〕CH2Ci2 5 89 nm =20。，（c = 1.0; 25〇C ) 】H NMR ( C D C 1 3 ) : (5 8 · 0 3 - 8 · 0 0 ( 2 H，d d，J = 1 · 8 H z ) ，7.5 6-7.48 ( 3 H，m ) ，7.3 7 - 7.3 3 ( 2H，t，J = 7.4Hz )， 7.26-7.24 (2H，m) ，7.17-7.13 (2H，m) ，6.71-6.75( 3H，m) ，4.27-4.18 (2H，m) ，4.：H-4.06(lH，m)， 3.7 9-3.7 6 ( 1 H，dd，J = 4.4Hz) ，3.62 -3.5 8 ( 1 H，m)， 3.4 7-3.42 ( 1 H，t，J=10Hz ) ，3.3 8 - 3 · 3 4 ( 1 H，m )， 3 · 1 4-3.04 ( 3H，m ) ，2.9 8 - 2.9 3 ( 1 H，d d，J = 6.1 H z )， -402- (398) 200422298 2.62-2.5 6 ( 1 H，dd，J= 4·8Ηζ) ，2.44 ( 3H，s) 實例2 8 0

將實例21第E部化合物（50毫克；0.1 15毫莫耳），2-氯基- 4-(三氟甲基）嘧啶（2 1微升，0·115毫莫耳），及三乙胺（50微升；0.5毫莫耳）之甲苯（3毫升）混合液於50°C下，於空氣中加熱1小時。再將反應混合物於真空中濃縮。而後將餘留物之乙酸/濃氫氯酸（2毫升之3 : 1溶液）溶液於8 0 °C下攪拌1 8小時。將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備HPLC (如同實例1所述）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（60毫克；90%)。〔M + H〕+ = 553.3，〔 a〕CH2ci2589nm =-37.7° ;( c=l.25 ;25。。）

]H NMR ( CDC13 ) : δ 8·55 ( 1H，s) ，8 · 0 1 - 7 · 9 9 ( 2 H ，d，J = 8Hz) ，7.53-7.46 (3H，m) ，7.12-7.21 (lH，m )，6.84-6.69 ( 4H，m ) ，4· 1 7-4.27 ( 2H，t，J = 8Hz )， 3.98 -4.0 8 ( 1 H » m ) ，3.50-3.80 (3H，m) ，3.18-3.30(

1H，m) ，3.03-3.13 ( 2H，t，J= 8Hz ) ，2.77-2.96 ( 2H ，m) ，2.57-2.67(lH，m) ，2.44(3H，s) (399) 200422298 實例281

A.

將實例12第C部化合物（5 5 0毫克；0.92毫莫耳）及 10%鈀/碳（30毫克）之甲醇（10毫升）混合液於氫氣層（氣球）下，於室溫下攪拌2小時。此時點之分析HPLC顯示反應已完全。將催化劑濾出（使用賽力特矽藻土（Cel it e®)墊），再將濾液於真空中濃縮，即得粗製之油狀第A部化合物 ’其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。

將粗製第A部化合物及二碳酸二特丁酯（3⑽毫克； 1 · 3毫旲耳）之飽和水性碳酸氫鈉（5毫升）及四氫呋喃（5毫升）混合液於室溫下攪拌2小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各2 0毫升）間。再將有機相於真空中濃縮，繼而將餘留物藉製_ HPLC(如同實例1所述)予以純化，即得油狀之標題化合物（23 7毫克；2步驟得52%)。 -404- (400) 200422298

步驟1:重氮甲烷之製備：將1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍（176毫克·，1.2毫莫耳）於〇°C下徐緩加至水性氫氧化鉀（40% ; 2毫升）及乙醚（5 毫升）之溶液中，再將反應於〇°C下攪拌另30分鐘。而後將水性相移除，再將頂部之含有重氮甲烷之黃色有機相以固態氫氧化鉀（1克）於〇 °C下乾燥，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。步驟2 :重氮酮I之製備：將第B部化合物（237毫克；0.48毫莫耳）之四氫呋喃 (1〇毫升）及N-甲基嗎啉（61毫克；0.6毫莫耳）溶液冷卻至-20 °C，再將氯甲酸異丁酯（82毫克；0.6毫莫耳）於5分鐘期間加入。繼而將反應於-20 °C下攪拌另30分鐘，而後加至於〇°C下之重氮甲烷（得自步驟1)溶液中。於〇。(：下攪拌3 0分鐘後，將反應於室溫下攪拌另3小時，而後於真空中濃縮；再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己院：乙酸乙酯），即得油狀之第C部化合物（150毫克；60%)。 -405 - (401) (401)200422298 D.

將苯甲酸銀（15毫克；0.065毫莫耳）之三乙胺（0.7毫升）溶液加至第C部化合物（150毫克；0·29毫莫耳）之無水甲醇（1毫升）溶液中，再將反應於室溫下攪拌3 0分鐘，其後將乙酸乙酯（10毫升）加入。繼而將溶液以1Ν水性氫氯酸（5毫升）及水（5毫升χ2)淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第D部化合物（78毫克；31%)。 Ε.

將第D部化合物（78毫克；〇·15毫莫耳）及三氟乙酸 (1毫升）之二氯甲烷（1毫升）溶液於室溫下攪拌3 〇分鐘。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備HPLC (如同實例1所述）予以純化，即第Ε部化合物（8 0毫克； 9 9%) ° (402)200422298 F.

Ο 將氯甲酸乙酯（4微升；0.032毫莫耳）逐滴加至〇°c下之第E部化合物（10毫克；0.018毫莫耳）及二甲胺基吡啶（12毫克；0.1毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中。再令反應混合物加溫至室溫及於室溫下攪拌3小時。此時點之 HP L C顯示所有原物料均已耗盡。令固狀物通過以己烷：乙酸乙酯（3 : 1)潤洗之二氧化矽中過濾，再於真空中濃縮，即得油狀之粗製第F部化合物。 G.

將第F部化合物之水性氫氧化鋰（1毫升之1 Μ溶液）及四氫呋喃（1毫升）溶液於室溫下攪拌2小時；TLC顯示此時點之反應已完全。將反應混合物以水性氫氯酸（2毫升之1Μ溶液）酸化並以乙酸乙酯（2 χ2毫升）萃取。繼而將有機相以水（2 X 2毫升）淸洗及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (如同實例1所述）予以純化，即油狀之標題化合物（7.4毫克；85.9%)。 [Μ + Η] + = 479·2 -407- (403) 200422298 實例 282-288 本發明之實例2 8 2-2 8 8係以類似於先前實例之方式使用適當氯甲酸酯製得。

實例# R [Μ + H] + 282 491.3 283 493.3 284 507.3 285 527.2 286 545.2 287 557.2

-408- (404)200422298 實例# R [Μ + H] + 288 541.2

將實例3 6第B部化合物（2克；2 · 7 7毫莫耳），實例1 第B部化合物（0.8克；3.0毫莫耳）及三氟乙酸（1滴）之二氯甲烷（1 〇毫升）混合液於室溫下攪拌3小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯1 : 1)，即得油狀之第C部化合物（1.66克；64%)。 B. 實例2 8 9

(405) 200422298 將 CH3CHC10C0C1 (〇·5 毫升；4.45 毫莫耳）加至-78 °C之第 A部化合物（2.5克；5.05毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液中。再將反應混合物於-78 °C下攪拌30分鐘，而後令其加溫至室溫及於室溫下攪拌1小時。此時點之 HPLC顯示所有之原物料均已耗盡。將揮發物於真空中移除’再將甲醇（1 〇毫升）加入；而後將溶液於室溫下攪拌8 小時。繼而將揮發物於真空中移除，即得粗製之第B部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將粗製第B部化合物及二碳酸二特丁酯（8 00毫克； 3 · 6 6毫莫耳）之飽和水性碳酸氫鈉（1 〇毫升）及四氫呋喃（1 〇毫升）溶液於室溫下攪拌2小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各20毫升）間。再將有機相於真空中濃縮，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，，即得油狀之第C部化合物（2.1克·，2步驟得82%)。 D.

將二異丁基鋁化氫（1.5毫升之】Μ己烷溶液；1.5毫 -410- (406) 200422298 莫耳）逐滴加至-70 °C之第C部化合物（373毫克；0.74毫莫耳）之無水四氫呋喃（3毫升）溶液中。再將反應於-70 °C下攪拌2 0分鐘，而後加溫至室溫及於室溫下攪拌2小時，繼而再度冷卻至-70 °C，最後藉逐滴加入甲醇（1毫升）以令反應中止。再令混合物加溫至室溫，而後將水性羅謝爾鹽 (1 〇毫升之1 Μ溶液）加入，再連續攪拌1小時。繼而令混合物分界於水與乙醚（各20毫升）間。再將水性相以另外之乙醚（20毫升）萃取；而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得粗製之第D部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 Ε.

將四溴化碳（294毫克；0.89毫莫耳）分次加至於0°C 下之粗製第C部化合物及三苯膦（232毫克；0.89毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中。再令反應加溫至室溫並於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，即得油狀之第E部化合物（270毫克；2步驟得68°/。）。 -41 *1 - (407) (407) 200422298 F.

將第E部化合物（270毫克；0·5毫莫耳），肆（三苯膦）鈀（58毫克；0.05毫莫耳）及碳酸氫鉀（2〇〇毫克；2.0毫莫耳）之無水甲醇（5毫升）混合液於壓熱器中以一氧化碳（以一氧化碳沖洗3次）加壓至l〇〇psi。再將反應混合物於室溫下攪拌3天，其後將一氧化碳氣體釋出，再將混合物過濾。繼而將濾液於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第F部化合物（1 5 0 毫克；5 6 %)。

將第F部化合物（150毫克；0.29毫莫耳）及10%鈀/碳 (1 0毫克）之甲醇（5毫升）懸浮液於室溫下，於氫氣層（氣球 )下攪拌2小時。再將催化劑濾出（賽力特矽藻土（c elite®)) ’而後將爐液於真空中濃縮，即得油狀之第G部化合物 (147毫克；2步驟得56%)。 -412- (408)200422298 Η.

(對映體#2; 任意絕對構型) 消旋第G部化合物（I47毫克；0.283毫莫耳）之兩種對映體係藉使用下列狀況進行製備HPLC而予以分離： ChiralPak@ AD 5公分X50公分掌性柱：流速=4()毫升/分鐘；等效狀況：93 : 7異丙醇：己烷。掌性分析

HPLC(Daicel Chiralcel AS 4.6x250 毫米柱）；流速=15 毫

升/分鐘；等效狀況：80 : 20己烷：異丙醇；檢測波長 =2 2 0 n m 〇克克第G部化合物（對映體I)係以油狀物形式獲得（6 〇毫 8 1 · 6 % ;滯留時間=4 · 6 4 分；e e > 9 5 %)。第Η部化合物（對映體II)係以油狀物形式獲得（5 5毫 74.8% ;滯留時間=6.29 分；ee〉90%)。 -413- (409)200422298

Ph^ T 3 f^\ ^co2CH3 (對映體I)

H.TFA 將第H部化合物（對映體I; 60毫克；0.115毫莫耳）之三氟乙酸（0.5毫升）及二氯甲院（〇·5毫升）溶液於室溫下攪拌2.5小時，而後於真空中濃縮，即得油狀之粗製第j 部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 Κ.

將粗製第J部化合物（0.03 8毫莫耳），4_二甲胺基口比啶（30毫克；〇·3毫莫耳）及氯甲酸正丙酯（36毫克；0·3毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）混合液於室溫下攪拌1小時，而後裝載於二氧化矽筒上並以乙酸乙酯/己烷（1 : 3)沖洗，即得粗製第Κ部化合物。

將第Κ部化合物之水性氫氧化鋰（1毫升之1 Μ溶液） -414- (410) 200422298 及四氫呋喃（1毫升）溶液於室溫下攪拌2小時。此時點之 TLC顯示反應已完全。將反應混合物以水性氫氯酸（2毫升之1M溶液）酸化並以乙酸乙酯（2毫升）萃取。再將有機相以水（2 X 2毫升）淸洗及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HPLC(如同實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（28毫克；95%)。〔M + H〕+ = 493.2，〔 a〕CH2ci2 5 8 9 nm =25.5。；（ c = 0.65 ;

2 5〇C ) JH NMR ( CDC13 ) : δ 8.02-8.0 ( 2H，dd，J = 8Hz )， 7.6-7.46 ( 3H，m ) ，7.2 3 - 7 . 1 9 ( 1 H，t，J= 1 2 H z )， 6.7 8 -6.6 5 ( 3 H，m ) ，4 · 3 - 4 · 0 7 ( 4 H，m ) ，3.8 5 - 3.52 ( 4H，m ) ，3.20-3 · 1 ( 1 H，m ) ，3.0 9 - 3 · 0 1 ( 2H，t， J = 6.2Hz ) ，2.9 8 -2.8 9 (lH，m)，2.44(3H，s)，2.20- 2.11( lH，m) ，：1.96-1.85 ( lH，m) ，：1·7 41·62(2Η， m) ，0.97-0.95 (3H，m)

實例 2 9 0 - 2 9 2 實例2 9 0係由實例2 8 9第J部化合物中，以與實例 2 8 9相同之方法但使用氯甲酸異丁酯而製得。實例2-3係由實例28 9第I部化合物中，以與供由實例2 89第Η部化合物中合成實例2 8 9相同之序列，分別使用氯甲酸正丙酯及異丁酯而製得。 -415- (411) 200422298 (411)

實例# 結構 ta] 589 nm 於 CH2C12 中 [M + H] + 290 ^；Coj0^C0jH 順式對映體#1 28.2 (c = 0.95) 507.3 291 ^C0j〇^COjH 順式對酬2 >〆 -21.3 (c = 0.95) 493.3 292 順式對映體#2 -28.5 (c = 0.8 ) 507.3 A. 實例293

將實例2第B部化合物（25 0毫克；0.522毫莫耳），光氣（5毫升之1M二氯甲烷溶液）及催化性二甲基甲醯胺之混合物於60 °C下，於密封管中攪拌1 8小時，而後於真空中濃縮，即得粗製第 A部化合物，其乃用於下一步驟 -416- (412) 200422298 而不必更進一步純化。 B.

將重氮甲烷（依實例2 8 1第C部之方法製備）加至〇 °C 下之第A部化合物之二氯甲烷（2毫升）溶液中。再將反應於〇 °C下攪拌3 0分鐘，而後於室溫下攪拌另3小時。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化石夕；己院··乙酸乙酯=3 ·· 1 )，即得黃色油狀之第b部化合物（180毫克；2步驟得57%)。 C.

將苯甲酸銀（146毫克；0.7毫莫耳）之三乙胺（5毫升）溶液加至第B部化合物（180毫克；0.36毫莫耳)之無水甲醇（4毫升）溶液中，再將反應於室溫下攪拌30分鐘，其後令反應分界於乙酸乙酯（5毫升）與1N水性氫氯酸（5毫升 X 1 )間。再將有機相以水（5毫升x2)淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得粗製之第C部化合物。 -417- (413) 200422298 D.

將粗製第D部化合物之水性氫氧化鋰單水合物（1毫升之1M溶液）及四氫呋喃（2毫升）溶液於室溫下攪拌3小時；TLC顯示此時點之反應已完全。而後將反應混合物以水性氫氯酸（2毫升之1 Μ溶液）酸化及並以乙酸乙酯（2毫升）萃取。再將有機相以水（2毫升X 2 )淸洗及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC(如同實例】所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（160毫克；2步驟得90%)。〔Μ + Η〕+ = 493.2 NNR ( CDCls ) · (5 8.03-8.0 ( 2H ^ m ) ^ 7.56-7.51 ( 3H，m) ，7.19-7.15 ( 1H，m) ，6 · 7 6 - 6.7 0 ( 3 Η，m )， 4.24-4.21 (2H，ηι) ，4.12-4.07 (2H，q，J =7·0Ηζ)， 3.83-3.74 ( 1H，m) ，3.53-3.41 ( lti，m) ，3.13-3.01 ( 4H，m) ，2.83-2.77 (lH，ni) 5 2.5 5 -2.4 3 ( 2H ^ m )， 2.40 (3H，s) ，2.34-2‘13 (3H，ni) , 1.27-1.19 ( 3H 5 -418- (414) 200422298 實例294 co2h

標題化合物（16毫克；32%)係由實例3化合物中（使用與供合成實例293相同之序列惟使用氯甲酸苯酯取代氯甲酸乙酯）製得。〔M + H〕+ = 541.3 JH NNR ( CDC 1 3 ) : δ 8.03-8.00 ( 2Η，m )，7.5 6-7.49 ( 3H，m) ，7.3 3 -7.2 8 ( 2H，m ) ，7 · 1 9 - 7 · 1 5 ( 2 Η，m )， 7.08-7.05 (2H，m) ，6.75-6.71 (3H，m) ，4.25-4.23 ( 2H，t，J = 5Hz) ，3.98-3.85 ( 1H，m) ，3.70-3.58 (1H ，m) ，3.31-3.13 (2H，m) ，3.11-3.09(2H，t，J = 5Hz )，2·86·2.80(1Η，ηι) ，2.61-2.57(2H，m) ，2.48( 3H，s) ，2.34-2.13 (3H，m) 實例2 9 5

標題化合物（15毫克；3步驟共得42%產率）係由實例 22化合物中藉使用與供合成實例293相同之序列製得。〔M + H〕+ = 493.2 ; 〔 a〕CH2C丨2 5 8 9 nm =-16.1。（ c = 0.6 ; 25 t ) ‘419- (415) 200422298 H NMR ( CDC 13 ) ： d 8.03-8.02 (2H，m)，7.56-7.51 (3H，m) ，7.19-7.15 (iH，m)，6.76-6.70 (3H，m) ，4·25_4·22 (2H，t，j：=5 72Hz) ，4.13-4.08 (2H，m) ’ 3.5 7 - 3.5 3 ( 1 H ’ m ) ，3 · 3 3 - 3 · 0 9 ( 6 H，m ) ，2.75-2.07 (8H，m) ，1.25-1.22 (3H，m) 實例296

Ph~iQ〇0^>c〇2H 3 少〇消旋順式

將DL-焦榖胺酸（5克；〇·03 9莫耳），高氯酸（1·25毫升之70%溶液）之乙酸特丁酯（60毫升）溶液於室溫下攪拌 1 8小時’而後倒至水性碳酸氫鈉（I 〇〇毫升）及冰中。再將混合物以乙酸乙酯（20毫升X 3)萃取。繼而將有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得白色晶狀之第Α部化合物（4·36 克；60.3%)。 Β. 〇

C〇2*tBu 將第A部化合物（4.36克；23 ·5毫莫耳）；二碳酸二特 -420- (416) 200422298 丁酯（1〇·7克；50毫莫耳）及4 -二甲胺基吡啶（6.1克；50 毫莫耳）之乙腈（20毫升）混合液於室溫下攪拌18小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯1 ·· 1)，即得油狀之第B部化合物 (6.6 克；98.4%) 〇

將3-羥基苄醇（2克；16毫莫耳），甲磺酸鹽實例23 第A部化合物（2 · 0克；7 · 1 1毫莫耳）

及碳酸鉀（5.0克；36毫莫耳）之乙腈（1〇〇毫升)混合液於 8〇°C下攪拌10小時。此時點之LC/MS顯示反應已完全。將反應冷卻至室溫，將固狀物濾出，令濾液分界於乙酸乙酯（1〇〇毫升）與水性1M氫氯酸（1〇毫升）間。繼而將有機相連續以1M氫氧化鈉（1〇毫升）及水（50毫升）淸洗，乾燥 (硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；2 : 1己烷：乙酸乙酯），即得白色晶狀之第C部化合物（2· 1 5 克；98%)。 -421 - (417)200422298 D.

Ph 一(、 N

Br 將第C部化合物（2 · 1 5克；6 · 9 5毫莫耳），三溴化憐 (10毫升之1M二氯甲烷溶液）之二氯甲烷（5毫升）混合液於室溫下攪拌〇 · 5小時。再將揮發物於真空中移除。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，即得白色晶狀之第D部化合物（2.0克；75%)。 E.

將LiN(TMS)2 (1.2毫升之1M四氫呋喃溶液）逐滴加至-74 °C下之第B部化合物（200毫克；0.7毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。再將反應於-74 °C下攪拌40分鐘，其後將第D部化合物（200毫克；0.54毫莫耳）之四氫呋喃 (5毫升）溶液於-6(TC下逐滴加入。再將反應混合物於-60 °C下攪拌2小時，而後藉將飽和水性氯化銨（1毫升）逐滴加入以令反應中止。再令混合物加溫至室溫，而後以乙酸乙酯（2 X 1 0毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液以水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，再將粗製餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，即得期望之順式異構體（27毫克；6.5%)第E部化合物以及油狀之反式異構體第F部化合物（8·7毫克；2.4%)。 -422- (418) 200422298 第F部化合物：

第G部化合物：

將LiEt3BH (0.06毫升之1M四氫呋喃溶液）加至於氮下及於-74 °C下之第E部化合物（順式異構體；27毫克； 0.047毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。再將反應於-74 t下攪拌3 0分鐘，而後藉將飽和水性碳酸氫鈉（1毫升）及一滴過氧化氫逐滴加入以令反應中止。再令混合物加溫至室溫，而後以乙酸乙酯（2 X 1 0毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液以水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。將 BF3.OEt2 (7.6微升；0.06毫莫耳）加至於-74°C下之粗製產物及Et3SiH (7.5微升；1M四氫呋喃溶液；0.06毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中。再將反應於-74 °C下攪拌30 分鐘，而後將另外之Et3SiH (7.5微升）及BF3.OEt2 (7.6 微升）加入。再令混合物加溫至室溫及於室溫下攪拌另3 0 分鐘，其後藉將飽和水性碳酸氫鈉（1毫升）逐滴加入以令反應中止，繼而以二氯甲烷（2 X 1 0毫升）萃取。再將結合之有機萃取液以硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷：乙酸乙酯2 : 1 )，即得第G -423 - (419) 200422298 部化合物（23毫克；80%)。 H.

將第Η部化合物及三氟乙酸（1毫升）之二氯甲烷（1毫升）溶液於室溫下攪拌1小時，其後將揮發物於真空中移除，即得粗製之第Η部化合物（15毫克；79%) ’其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將粗製第I部化合物，飽和水性碳酸氫鈉(2毫升）及氯甲酸苯酯（50微升；0.36毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液於室溫下攪拌30分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯與水( 各10毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供實例1所述）予以純化，即得油狀之標題化合物（19毫克；76.7%)。〔Μ + Η〕+:527.3 】H NNR ( CDC13) : ό 7·98-7·94 ( 2Η，m ) ，7.49-7.10 (9H，m) ，6.7 5 -6.6 8 ( 3 H，m ) ，4 · 5 4 - 4 · 2 0 ( 3 H，m ) -424- (420) (420)200422298 ，3.8 8 -3.74 ( 1 H，m ) ，3 · 5 7 - 3 · 4 2 ( 1 H，m ) ，3.02-2.99 (2H，t，J-5Hz) ，2.83-2.74 (2H，m) ，2.58-2.50 ( lH，m) ，2.40-2.33 (4H，m) ，2.02-1.92 (lH，m) 實例2 9 7

此反式異構體（6.6毫克；83. 5%)係由第F部化合物中 (使用與供合成先前順式異構體相同之序列）製得。〔M + H〕+ = 5 27.3 NNR ( CDC13) ： 5 8.03 - 7.98 ( 2H，Μ ) ，7.56-7.47 (3H，m) ，7.35-7.27 (2H，m) ，7.22-7.05 (4H，m) ，6.75-6.69 ( 3H，m) ，4.61-4.49 ( 1H，m) ，4.23-4.20 (2H，t，J = 8.0Hz ) ，3.79-3.70 ( 1H，m ) ，3.2 9-3.2 0 (

1H，m) ，3.0 9 -3.06 ( 2H，t，J = 8Hz ) ，2.78-2.60 ( 3H ，m) ，2.45(3H，s) ，2.40-1.92 (2H，m) 實例2 9 8

-425- (421) 200422298 A. P“rX^o"0^yPh 將N-苯醯-L-酪胺酸乙酯（1.0克；3·19毫莫耳），5-苯基-2-甲基-噁唑-4-乙醇（650毫克；3.19毫莫耳）及氰基甲撐-三正丁磷烷（1.15克4·79毫莫耳）之甲苯（1〇毫升）混合液於70 °C下攪拌3小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；己烷··乙酸乙酯2 : 1 )，即得黃色晶狀之第A部化合物（1.28克；81%)。 B.

將第A部化合物（5 0 0毫克；1·〇毫莫耳），氫化鋰鋁 (2毫升之1M四氫呋喃溶液）之四氫呋喃溶液於50°C下攪拌1小時，而後將甲醇（1毫升）徐緩加入，繼而將水性羅謝爾鹽（5毫升之1 Μ溶液）加入。而後將混合物於室溫下攪拌1 8小時並予過濾。再將濾液以乙醚（2〇毫升）稀釋及以水（3 X 3 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得白色固狀之弟Β部化合物（394毫克；89%)。 C.

-426 - (422) 200422298 將第B部化合物（300毫克；0.68毫莫耳），丙烯腈 (4.3毫升）及乙酸（41微升）之乙醇（5毫升）溶液於75°C下攪拌3 0小時，而後冷卻至室溫，再令其分界於乙酸乙酯 (20毫升）與水性氫氧化鈉（1〇毫升之1M溶液）間。繼而將有機相以水（2 X 30毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將粗製餘留物進行層析（二氧化矽；2 : 1己烷：乙酸乙酯）即得油狀之第C部化合物（180毫克；89%)。 D.

將第C部化合物（182毫克；.3 67毫莫耳）及亞硫醯氯 (0.25毫升3.4毫莫耳）之氯仿（5毫升）混合液於迴流下加熱3 0分鐘，而後冷卻至室溫。再將1 00毫升乙醚加入並將混合物過濾；繼而將復收之固狀物於真空中乾燥，即得白色固狀之第D部化合物（200毫克；99%)。 E.

Ph-f

將NaN(TMS)2之四氫呋喃液（0·80毫升之1Μ溶液； 0.80毫莫耳）加至於氮下於室溫下之第D部化合物（200毫克；0.36毫莫耳）之四氫呋喃（95毫升）溶液中。再將反應 -427- (423) (423)200422298 於室溫下攪拌1小時，而後藉將飽和水性氯化銨（1毫升）加入以令反應中止。繼而將混合物以乙酸乙酯（1 0毫升）萃取。再將有機相以水（2 X 1 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；2 : 1 己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第E部化合物（2 1毫克； 24%)以及反式異構體第ρ部化合物（21毫克；24%) 第F部化合物：

將第E部化合物（21毫克·，0.0 44毫莫耳）之硫酸-甲醇 (1 〇 °/〇 ; 2毫升）混合液於8 0 °C下攪拌7 2小時，而後冷卻至室溫’再令混合物分界於乙酸乙酯與水（各1 0毫升）間。繼而將有機相以水（2 X 1 〇毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將粗製餘留物進行層析（二氧化矽；1 ·· i 己院··乙酸乙酯），即得油狀之第G部化合物（20毫克； 89%) 〇 -428- (424) (424)200422298 co2ch3 第H部化合物（20毫克；89%)係由第F部化合物中（使用與由第E部化合物中製備第G部化合物相同之步驟）以油狀物形式製得。第I部化合物（1 8毫克；80%)及第J部化合物（19毫克；82%)均係由N-苯醯-D-酪胺酸乙酯中（使用與合成第G 部化合物及第Η部化合物確切相同之步驟）製得。第I部化合物：

第F部化合物：

將第 G部化合物（20毫克；0.03 9毫莫耳）及 CH3CHC10C0C1 (5微升；0.05毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升 -429- (425) (425)200422298 )溶液於室溫下攪拌18小時。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 30x250毫米柱；流速=25毫升/分鐘；3〇分鐘連續梯度由30 : 7〇 b : A至100% B +於100% b 之1〇分鐘保持時間，其中溶劑 A = 90: 1〇: 〇·1水：甲醇：三氟乙酸且溶劑B = 90: 10: 0·1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之第Κ部化合物（1 6毫克；8 0 %)。

將第Κ部化合物（16毫克；0.038毫莫耳），2 -氯基- 4-(三氟甲基）-嘧啶（10毫克，0.04毫莫耳），及三乙胺（25毫克；0.25毫莫耳）之甲苯（2毫升）混合液於60°C下攪拌2 小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。將餘留物之乙酸 /濃氫氯酸（5毫升之3 : 1溶液）溶液於75t下攪拌18小時。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備HP LC ( 如同實例1所述）予以純化，即得白色固狀之標題化合物 (5 · 4 毫克；3 0 %)。〔M + H〕+ = 5 5 3.2 】H NMR ( CDC13 ) : 〇 8.5 0- 8.4 9 ( 1 H，d，J = 4Hz )， 7.91-7.90(2H，m) ，7.40-7.30(3H，m) ，7.09,7.07( 2H，d，J = 8Hz) ，6.78-6.73 (3H，m) ，4.28(lH，s， -430- (426) 200422298 寬），4.1 5-4· 1 3 ( 2H，t，J = 4Hz ) ，4·00 ( 1Η，s，br ) ，3.85 ( 1H，s，br ) ，3.2 8 - 3.2 6 ( 1 H，d，J = 8 H z )， 3.07-3.0 5 ( 1 H，m) ，2.98-2.92 ( 2H，t，J = 4Hz) ，2.45 (lH，s，br) ，2.32(3H，s) ，2.24-2.16 (2H，m) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4.6x250 毫米柱 ):流速=1毫升/分鐘；等效狀況=100 : 7 A ·· B，其中A = 庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=220 nm ;滯留時間=23分；ee > 90% 實例299

第A部化合物係由實例2 9 8第Η部化合物中，以與由實例29 8第G部化合物中製備實例29 8第Κ部化合物確切相同之方法製得。 -431 - (427) (427)200422298 B.

標題化合物（6.9毫克；3步驟共得42%)係由第A部化合物中，以與由實例2 9 8第K部化合物中製備實例298 化合物確切相同之方法製得。〔M + H〕+ = 5 5 3 .3 NMR ( CDC13 ) ·· 5 8.61-8.60 ( 1H，d，J = 4Hz )， 8.03-8.01 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，7 · 6 0 - 7 · 5 0 ( 3 H，m )， 7.12-7.10(2H，d，J = 8Hz) ，6.88-6.87( lH，m)， 6.82-6.81 (2H，d，J = 8Hz) ，4.50( lH，s，寬），4·15-4·13 (2H，t，J = 4.8Hz ) ，3.82-3.81 (2H，d，J = 7.0Hz)

，3.]3-3.I0(4H，m) ，2.61( lH，s，寬），2.48(3H ，s ) ，2.18-2.16 ( 2H，m) 掌性分析 HPLC (Dai cel chiral cel AD 4.6 x 5 00 毫米柱 ):流速=1毫升/分鐘；等效狀況=93 : 7 A : B，其中A =庚烷+0.1°/。三氟乙酸且 B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=2 2 0 nm ;滯留時間=32分；ee > 90% -432- (428) 200422298

Η 第Α部化合物係由實例2 9 8第I部化合物中，根據用以由實例298第G部化合物中製備實例29 8第K部化合物之方法製得。 B.

標題化合物（Π .7毫克；3步驟共得66%)係由第A部化合物中（使用與供合成實例2 9 9化合物相同之序列）製得〇〔M + H〕+ = 5 5 3.3 】H NMR ( CDC 13 ) · (5 8 · 5 7 - 8 · 5 6 ( 1 Η，d，J = 4 Η z )， 7.99-7.97 (2H，m) ，7.44-7.38 (3H，m) ，7.16-7.15( 2H，d，J = 8Hz ) ，6·83·6·82 ( 3H，m ) ，4.35 ( 1 H，s，寬），4.23 -4.20 ( 2H，t，J = 8Hz ) ，4.07 ( 1H，s，寬），3.94 ( 1H，s，寬），3.3 6 - 3.3 3 ( 1 H，d，J = 8Hz )， -433- (429) (429)200422298 3.18-3.11 (lH，m) ，3.02-3.00(2H，m) ，2·50(1Η， s，寬），2.39(3H，s) ，2.30-2.20(2H，m) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4.6x250 毫米柱 ):流速=1毫升/分鐘；等效狀況=90 : 10 A ·· B，其中A = 庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=2 2 0 n m ;滯留時間=1 3 · 4 5分；e e > 9 0 % 實例3 0 1

第A部化合物係由實例2 9 8第J部化合物中，根據用以由實例2 9 8第G部化合物中製備實例2 9 8第K部化合物之方法製得。

-434- (430) 200422298 標題化合物（4·4毫克；3步驟共得50%)係由第A部化合物中（使用與供合成實例299化合物相同之序列）製得〇 1 H NMR ( CDC 13 ) : 5 8·6 1-8.60 ( 1 Η，d，J = 4Hz )， 8.03-8.0 1 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，7 · 5 8 - 7.5 0 ( 3 H，m )， 7.12-7.10 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，6 · 8 8 - 6 · 8 7 ( 1H，m )， 6.83-6.81 ( 2H，d，J = 8Hz) ，4.50 ( 1H，s，寬），4·23_ 4.2 1 ( 2H，t，J = 4.8Hz ) ，3 · 8 2 - 3 · 8 1 ( 2 H，d，J = 7 · 0 H z ) ，3.13-3.10 (4H，m) ，2.61( lH，s，寬），2·47(3Η ’ s) ’ 2.18-2.16 (2H，m) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4.6x500 毫米柱 ):流速=1毫升/分鐘；等效狀況=93 ·· 7 A ··，B，其中A =庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+〇.1 %三氟乙酸；檢測器波長= 220 nm;滯留時間=39 分；ee > 90°/。實例3 0 2

將實例2 9 8第G部化合鈀黑（20毫克）之甲酸-甲醇（3 部化合物（34毫克；0.066毫莫耳）及 •甲醇（3毫升之9 : 1溶液）懸浮液於 -435 - (431) (431)200422298 室溫下攪拌1小時。再將催化劑濾出，而後令濾液分界於乙酸乙酯（5毫升）與水性氫氧化鈉（2毫升之1M溶液）間。再將有機相以水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得油狀之第A部化合物（27毫克；97.2%)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將第A部化合物（1 8毫克；0.042毫莫耳），4-二甲胺基吡啶（12毫克；0.1毫莫耳）及氯甲酸苯酯（15微升；〇.；! 2 毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）混合液於室溫下攪拌2小時，而後令其分界於水性1 N氫氯酸與乙酸乙酯間。繼而將有機相以水及鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。將餘留之粗製胺基甲酸酯之乙酸/濃氫氯酸（5毫升之4 : I溶液）混合液於80 °C下攪拌1 8小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而令混合物分界於乙酸乙酯與水（各5毫升）間。再將有機相於真空中濃縮並將餘留物藉製備 HPLC(如同供實例1所述）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（1 1 .6毫克；71%)。〔M + H〕+ = 52 7.1 ]H NMR ( CDC13 ) : 5 7.99-7.97 ( 2H，m )，7·47·7·43 -436- (432) (432)200422298 (3H，m) ，7.40-7.3 (2Η，ηι) ，7.25-7.10 (5H，m)， 6.82-6.8 0 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，4 · 5 0 - 4 · 1 0 ( 3 H，m )， 4.05-3.90 ( 1H，m) ，3.75-3.63 ( 1H，m) ，3.29-3.19 ( lH，m) ，3.18-3.01 (3H，m) ，2.74-2.50 (lH，m)， 2.40 ( 3H，s ) ，2.26-2· 1 0 ( 2H，m ) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel OD 10 微米 4.6x 2 5 0毫米柱）：流速=1.0毫升/分鐘；等效狀況=85 : 15 A :B，其中 A =己烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+ 0.1 %三氟乙酸；檢測器波長=220 nm ;滯留時間=12.39分；ee > 9 0% 實例303

標題化合物（12毫克；78%)係由實例3 02第A部化合物中（使用與供合成實例3 02相同之序列惟使用氯甲酸乙酯取代氯甲酸苯酯）製得。〔M + H〕+ = 479.2 】ΗΝΜΙΙ(€0(：13) : (5 7.99-7.97 (2H， d，J = 8Hz)， 7.52-7.45 (3H，m) ，7.06(2H，s) ，6.80-6.78 (2H，d ，J = 8Hz) ，4.2 卜 4·14 (4H，m) ，4.01-3.79 (2H，m) ，3.5 2-3.4 7 ( 1 H，t，J = 8Hz ) ，3 . 3 2 - 2.8 5 ( 4 H，m )， 2.56-2.47 (lH，m) ，2.42(3H，s) ，2.23-1.89 (2H， -437- (433) (433)200422298 m) ，1 ·3(Μ .27 ( 3H，t，J = 8Hz ) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 10 微米 4·6χ 2 5 0毫米柱）：流速=1.〇毫升/分鐘；等效狀況=90 ·· ίο a :B，其中a =己烷+ 0.1 %三氟乙酸且B =異丙醇+ 〇·ι %三氟乙酸；檢測器波長=220 nm ;滞留時間=20.43分；ee > 9 0% 實例304

標題化合物（1S.6毫克；70%)係由實例299第A部化合物中使用與由實例3 02第A部化合物中合成實例3 〇2 相同之序列製得。〔M + H〕+ = 5 2 7.1 丨 H NMR ( CDC13 ) : 5 7.9 8 -7.97 ( 2H，d，J = 8Hz )， 7·45,7·29(5Η，ιη) ，7·23·7.02(5Η，π〇 » 6.85-6.82 ( 2H，d，J = 8Hz) ，4·45-4·20(3Η，ηι) ，3.82-3.56(2 Η ，m) ，3·08-2·85 ( 4Η，m ) ，2 · 6 2 - 2 · 8 0 ( 1Η，m )， 2.3 7 (3H，s) ，2.13-2.03 (2H，m) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel 〇D 10 微米 4·6χ 2 5 0毫米柱）：流速=1.0毫升/分鐘；等效狀況=85 : 15 A :B，其中A =己烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=22 0 nm ;滯留時間=18.18分；ee > 9 0% -438- (434)200422298 實例305

Ph—^

XXg 〇入。八CH A.

Ph—

=C〇2CH3

第A部化合物（37毫克；90%)係由實例29 8第H部化合物中，藉與由實例298第G部化合物中合成實例302 第A部化合物相同之步驟製得。 B .

標題化合物（16毫克；79%)係根據與由實例3 02第A 部化合物中合成實例3 0 3相同之步驟製得。〔M + H〕+ = 479.2 ♦ JH NMR ( CDC13 ) ·· 5 8.00-7.97 ( 2H，m )，7.50-7.45 (3H，m) ，7·05 ( 2H，s) ，6 · 8 卜 6 · 7 9 ( 2 Η，d，J = 8 Η ζ )，4.21-4.1 1 ( 5H，m ) ，3 · 6 5 - 3 · 4 8 ( 2 Η，m ) ，3·06- 2.51 (5H，m) ，2.42(3H，s) ，2.08-1.95(2H，m)， 1 .29- 1 .2 6 ( 3 H，t，J = 4Hz ) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 10 微米 4.6x -439- (435) 200422298 2 5 0毫米柱）：流速=1.0毫升/分鐘；等效狀況=90 : 10 A :B，其中 A =己烷+ 0.1 %三氟乙酸且B =異丙醇+ 0.1 %三氟乙酸；檢測器波長=2 2 0 n m ;滯留時間=2 7 · 2 3分；e e > 9 0%

第A部化合物（39毫克；97%)係由實例29 8第I部化合物中，藉與實例第A部化合物相同之步驟製得。 B.

標題化合物（12毫克；47%)係由第A部化合物中，使用與由實例3 02第A部化合物中合成實例3 02相同之步驟製得。〔M + H〕+ = 5 2 7. 1 】H NMR ( CDC13) ： 5 7.9 9-7.97 ( 2H » m ) »7.52-7.43 (3H，m) ，7·40_7·30(2Η，ηι) ，7.23-7.00(5H，m) -440- (436) (436)200422298 ，6.87-6.7 2 (2H，d，J = 8Hz) ，4.50-4.10 (3H，m)， 4.05-3.90 ( 1H，m) ，3.75-3.63 ( 1H，ni) ，3.29-3.19 ( lH，m) ，3.18-3.01 (3H，m) ，2.74-2.50 (lH，m)， 2.40 (3H，s) ，2.26-2.10 (2H，m) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel OD 10 微米 4·6χ 25 0毫米柱）：流速=1.0毫升/分鐘；等效狀況=85 : 15 A :B，其中 A =己烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=220 nm ;滯留時間=17.3分；ee > 90% 實例3 0 7

標題化合物（14毫克；64%)係由實例3 0 6第A部化合物中，依實例3 06之方法惟使用氯甲酸乙酯取代氯甲酸苯酯製得。〔M + H〕+ = 4 79.2 1 H NMR ( CDC 1 3 ) : 5 7.99-7.97 (2H，d，J = 8 Hz)， 7.52-7.45 (3H，m) ，7.06(2H，s) ，6.80-6.78 (2H，d ，J = 8Hz) ，4.21-4.14 ( 4H，m ) ，4 · 0 1 - 3 · 7 9 ( 2 H，m ) ，3.52-3.47 ( 1H，t，J = 8 H z ) ，3.32-2.85 (4H，m)， 2.5 6-2.4 7 ( 1 H，m ) ，2.42 ( 3H，s) ，2 · 2 3 -1 · 8 9 ( 2 H， m ) ，1 .3 0- 1 .2 7 ( 3 H，t，J = 8Hz )

掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 10 微米 4.6x 25 0毫米柱）：流速=1.0毫升/分鐘；等效狀況=90 : 10 A -441 - (437) (437)200422298 :B，其中 A =己烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=220 nm ;滯留時間=2 9.2 9分；ee > 90%

第A部化合物（48毫克；90%)係由實例2 9 8第J部化合物中，藉與合成實例3 02第 A部化合物相同之步驟製得0 B.

標題化合物（26毫克；86%)係由第A部化合物中，使用與由實例302第A部化合物中合成實例302相同之步驟製得。〔M + H〕+ = 527.1 】HNNR(CDC]3) : (5 7.98-7.97 (2H，d，J = 8Hz)， 7·45·7·29 ( 5H，m ) ，7 · 2 3 - 7 · 0 2 ( 5 Η，m ) ，6.85 -6.82 ( -442 - (438) 200422298

2H，d，J = 8 Η z ) ，4.45-4.20 ( 3H，m) ，3.84-3.54 ( 2H ，m) ，3.13-2.85 (4H，m) » 2.62-2.80 ( 1 H » m )， 2.37 ( 3H，s ) ，2.1 3-2.03 ( 2H，m ) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel 〇D 10 微米 4.6x 25 0毫米柱）：流速=1 ·0毫升/分鐘；等效狀況=85 : 15 A :B，其中 A =己烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=220 nm ;滯留時間=21分；ee > 90°/〇

實例309

標題化合物（1 8·4毫克；67%)係由實例3〇8第八部化合物中’依實例.3 0 2之方法惟使用氯甲酸乙酯取代氯甲酸苯酯製得。〔M + H〕+ = 479.2

NMR ( CDC13 ) ·· δ 8.00-7.97(2 H，m) ，7.50-7.45 (3H，m ) ，7·05 ( 2H，s) ，6 · 8 1 - 6.7 9 ( 2 H，d，J = 8 H z )，4.2 1-4· 1 1 ( 5H，m ) ，3 · 6 5 - 3 · 4 8 ( 2 H，m ) ，3·〇6· 2·86(4Η，η〇，2.51-2.69(lH，m) ，2.42(3H，s)， 2.08-1.95 (2H，m) ，1·29-1·26(3Η，t，J = 4Hz) 掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 10 微米 4·6χ 25 0毫米柱）：流速=1.〇毫升/分鐘；等效狀況=9〇: Μ a •·Β’其中A =己烷+ 〇·ι%三氟乙酸且b =異丙醇+ 0.1 %三氟乙酸；檢測器波長=220 nm ;滯留時間=29.50分；ee > •443- 200422298 (439) 90% 實例3 1 0

Cbz A.

HO J〇XH3 ^N'Cbz 將四氫吡啶-3-甲酯基三氟甲磺酸鹽（〇·58克；13毫莫耳）

F3CO2SO

Cbz (根據 Astles，Ρ· C” et al” PCT Int Appl (2〇〇1)，w〇 0190101之步驟製得），3 -經基·苯基麵酸（ο·〗#克I·?毫莫耳），肆（三苯膦）鈀（0.41克；0·35毫莫耳）及四丁基銨化溴 (0.57克；1.7毫莫耳）之二噁烷（10毫升）混合液於9〇。(：下攪拌5小時’而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯與鹽水間。再將有機層乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；9 : 1己烷：乙酸乙酯），即得第A部化合物（0.35克；70%)。 -444- (440) 200422298 Β·

將第Α部化合物（0 · 2克；0.5 7毫莫耳）液，實例2 3第 A部化合物（0.19克；0.69毫莫耳）及碳酸鉀（ο』％克；〇 · 6 9毫莫耳）之乙腈（1 0毫升）混合液於8 〇下攪拌8小時 ’而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯與鹽水間。再將有機層乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1己烷：乙酸乙醋），即得油狀之第B部化合物（〇 · 1 5克；5 0 %)。 C.

將第B部化合物（0.1克；0.28毫莫耳）及水性氫氧化鉀（2毫升之1 N溶液）之甲醇（5毫升）溶液於室溫下攪拌1 8 小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物以水性1 N氫氯酸中和及以乙酸乙酯萃取三次。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得標題化合物。 [Μ + Η]+ = 5 5 3·2 · -445- (441) (441)200422298 實例3 1 1

A.

將3-(3 -羥苯基）-丙酸甲酯（3. 12克；17.3毫莫耳），實例23第Α部化合物（4.86克；17.3毫莫耳）

及碳酸鉀（4.9克；36毫莫耳）之乙腈（1〇〇毫升）混合液於9 0 °C下於油浴中加熱過夜。再將揮發物於真空中移除，繼而令餘留物分界於水與乙酸乙酯間。再將水性相以乙酸乙酯萃取兩次並將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化砂；由1 〇〇% 己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度）以得產物與未反應酚之混合物，將其重覆地以水性2N氫氧化鈉淸洗，即得淡黃色固狀之純化第A部化合物（4.0克；63%)。 [M + H] + = 3 66.3 -446- (442)200422298 B.

OH 將固態氫化鋰鋁（290毫克；7.63毫莫耳）分次地小心加至〇°C下之第A部化合物（2.02克；5·55毫莫耳）之無水四氫呋喃（30毫升）溶液中。再令反應加溫至室溫並於室溫下攪拌過夜，而後以過量之水性1 Ν氫氯酸（3 0毫升）小心地令反應中止。再將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機萃取液以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得第Β部化合物（1.90克；100%粗製），其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 C.

將第Β部化合物（1.90克；5.64毫莫耳）之二氯甲烷 (10毫升）溶液於5分鐘期間逐滴加至於室溫下之狄斯-馬丁高碘烷（3.6克；8.5毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）懸浮液中。再將反應於室溫下攪拌4 · 5小時，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 00%己烷至 100°/。乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第C部化合物（1 · 7 0 克；9 0 %)。 -447- (443)200422298 E. h3co2c、

Reference : S an o 5 S .; Yokoyama，K .; Fukushima, M .; Yagi，T·; Nagao，Y. Chem· Commun. 1 997，6，5 5 9-560 將（CF3CH2O)2P(〇)CH2CO2CH3 (3 8 0 微升；1.79 毫莫耳）逐滴加至於氮下於_78°C下之氫化鈉（65毫克之60%混合液；1.63毫莫耳）之無水四氫呋喃（10毫升）溶液中。再將溶液於-78 °C下攪拌1〇分鐘，其後將第C部化合物（343 毫克；1.02毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液於5分鐘期間逐滴加入。再將混合物於-78 t下攪拌6小時（此時點仍留有顯著量之第C部化合物），而後令其徐緩加溫至室溫及於室溫下攪拌過夜。再將過量之飽和水性氯化銨加入並將混合物以乙酸乙酯萃取三次。繼而將結合之有機萃取液以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 0 0 %己烷至1 〇〇 %乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之Z-異構體第D部化合物（199毫克 ;5 0%)以及無色油狀之E-異構體第E部化合物（86毫克； 2 2%) 〇第D部化合物（Z-異構體）資料： NMR ( CDC13，400MHz ) δ 2·27 ( s，3Η) ，2.62 ( t ，J = 7.7Hz，2H) ，2.83-2.90(m，4H) ，3_58(s，3H) ，4.14 ( t，J = 6.6Hz，2H ) ，5.69 ( dt ^ ·Τ=11·4，1·8Ηζ， -448- (444) (444)200422298 1H ) ，6.12 ( dt，J=1 1·4，7·5Ηζ，1H ) ，6.6-6.72 ( m， 3H ) ，7.08 ( t，J = 7.9，1H ) ，7.2 8 - 7 · 3 5 ( m，3 H )， 7.89 ( dd，J = 7.9，1 ·8Ηζ，2H ) 〇 E.

第E部化合物（E-異構體）資料： JH NMR ( CDC13，400MHz ) (5 2.29 ( s，3H ) ，2.38- 2.46 ( m，2H ) ，2.64 ( t，J = 7.9Hz，2H ) ，2.90 ( t，

J = 6.6Hz，2H ) ，3.63 ( s，3H ) ’ 4·16 ( t，J = 6.8Hz，2H )，5·75 (dt，J=15.8，1·8Ηζ，1H) ，6.6-6.7 (m，3H)

，6.90 ( dt，J=15.4，7·0Ηζ，1H ) ，7 · 1 ( t，J = 7 · 9，1 H )’ 7.3-7.4 (m，3H) ，7.90(dd，J = 7.9，1·8Ηζ，2H) o F.

將實例1第B部化合物（192毫克；l·23毫莫耳）及= 截乙酸（4滴）連續加至弟D部化合物（126毫克；0·3 耳）之甲苯（4毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌2小_ -449- (445) (445)200422298 ，其後將另外之實例1第B部化合物（1 00毫克）加入。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第F部化合物（1 8 9毫克；令一些未反應之實例1 第B部化合物；1〇〇°/。） G.

將第F部、化合物（24毫克；0.046毫莫耳）之20%水性氫氯酸（〇·25毫升）及乙酸（〇·75毫升）混合液於8〇t下攪拌 3小時，其後將揮發物於真空中移除。再將餘留物藉製備 HPLC (YMC ODS 20x100毫米逆相柱；根據實例i中之步驟，1 〇分鐘連續梯度由5 0 : 5 〇 A : B至1 〇〇 % B)予以純化再由二噁烷中予以低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（7毫克；2 5 %)。 [M + H] + = 5 1 1 .6 實例3 1 2

-450- (446) 200422298 A.

將實例1第B部化合物（0 · 4克，1 · 6 8毫莫耳）其後三氟乙酸（2滴）加至實例31 1第E部化合物（70毫克，0.179 毫莫耳）之甲苯（3毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌 1 6小時’於真空中蒸發，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；100%己烷至100%乙酸乙酯），即得無色油狀之第A 部化合物（3 4毫克；3 6 %) [M + H]、5 2 5.5 B.

將第A部化合物（3 4毫克；0 . 〇 6 5毫莫耳）之2 0 %水性氫氯酸：乙酸（1毫升之1 : 3溶液）溶液於8 0 °C下加熱3 小時，其後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC ODS 20 x 1 00毫米逆相柱；根據供實例1 純化作用所述之狀況，10分鐘連續梯度由70 : 3 0 A : B 至1 0 0 % B )予以純化再由二噁烷中予以低壓凍乾，即得白色固狀之標題化合物（12.8毫克；32%) ° -451 - (447) 200422298 [M + H]+ = 51 1.6 實例3 1 3

A.

將實例3 1 1第F部化合物（5· 1克；9.7毫莫耳）之30% 甲酸-甲醇（50毫升）及紀黑（1克）混合液於室溫下攪拌16 小時。再將催化劑濾出，而後將濾液於真空中蒸發並令餘留物分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將水性層以乙酸乙酯萃取兩次並將結合之有機層以鹽水淸洗，乾燥 (硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得無色油狀之第A部化合物 (4.3 克；9.9 毫莫耳；100%)。

-452- (448) 200422298 第A部化合物（消旋物）係藉製備HPLc ( ChiralPak AD掌性柱，5公分X 50公分，20微米；等效2〇%乙醇.甲醇（1 : 1 ) + 8 5 %庚院；流速=4 5毫升/分鐘）而分離成兩種個別之對映體，即得無色油狀之第B部化合物（1 · 8克；較快洗提出之對映體）及第C部化合物（2 · 〇克；較慢洗提出之對映體）。兩種對映體之絕對立體化學乃予任意派定。 C.

NH 掌性順式 D.

將第B部化合物（20毫克，0·〇46毫莫耳），2·氯基-4-三氟甲基嘧啶（24毫克，0.131毫莫耳）及二異丙基乙胺（26 微升，0.15毫莫耳）之〇·5毫升甲苯混合液於室溫下攪拌1 小時，而後於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC ODS 2 0χ 1 00毫米逆相柱；根據供實例}中之步驟，10分鐘連續梯度由2 0 : 80 A : B至100% B)予以純化，即得無色油狀之第D部化合物（22毫克；82%)。第d部化合物之絕對立體化學乃予任意派定。 -453- (449)200422298 [M + H] + = 58 1.4 Ε·

將第D部化合物（22毫克；0.03 8毫莫耳）之20%水性氫氯酸：乙酸（1 : 3，1毫升）溶液於70 °C下加熱19小時，其後於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (Phenomenex LUNA 5 微米 C 1 8 (2) 2 1.2 x 1 0 0 毫米逆相柱 ;根據供實例1中之一般步驟，1 〇分鐘連續梯度由20 : 80 A : B至100% B)予以純化，即得無色油狀之標題化合物（13.5 毫克；63%)。 [Μ + Η] + = 567·4

實例314

標題化合物（消旋物）係根據供合成實例3 1 8所述之序列，使用氯甲酸苯酯及實例3 1 3第Α部化合物（消旋物）製得。 [M + H] + = 541 .5 -454· (450) (450)200422298 實例3 1 5

標題化合物（消旋物）係根據供合成實例318所述之序列，使用氯甲酸乙酯及實例3 1 3第A部化合物（消旋物）製得。 [M + H]+ = 493.5 實例3 1 6

掌性順式標題化合物係以與實例3 1 5相同之方法，但使用實例 3 1 3第B部化合物（掌性）製得。 [Μ + Η]+ = 493·3 實例3 1 7 H〇2Vn-<〇矿掌性順式標題化合物係以與實例3 i 6相同之方法，但由實例 -455- (451) (451)200422298 3 1 3第C部化合物及氯甲酸乙酯製得。 [M + H]+ = 493.3 實例3 1 8

A.

將三乙胺（80微升，0.5 7 5毫莫耳）其後氯甲酸苯酯（5〇微升’ 〇·4毫莫耳）於室溫下加至實例313第B部化合物 (120毫克，0.286毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時，而後令其分界於二氯甲烷（25毫升）與1Ν水性氫氯酸（20毫升）間。繼而將有機相以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽，由100%己烷至1〇〇%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第Α部化合物（1 4 4毫克， 9 1 %) 〇 -456- (452)200422298 B.

將第A部化合物（144毫克，0.26毫莫耳）之2〇%氫氯酸：乙酸（3毫升之1 : 3溶液）溶液於70 °C下加熱19小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備 HPLC (YMC ODS 20 x 1 00毫米逆相柱，根據供實例！用之一般步驟，10分鐘連續梯度由20 : 80 A : B至100% B)予以更進一步純化，即得淡黃色固狀之標題化合物（1 3 5 毫克；96%)。絕對立體化學乃予任意派定。 [M + H] + = 541.38 實例3 1 9

Ο OPh 標題化合物係以與供合成實例3 1 8相同之方法，使用實例3 1 3第C部化合物及氯甲酸苯酯製得。絕對立體化學乃予任意派定。實例 3 2 0 · 3 3 0 . 本發明之實例3 20- 3 3 0係使用與供製備實例3 1 8相同 -457- (453) 200422298 之序列，以消旋順式實例3 1 3第A部化合物及適當氯甲酸酯作爲原材料而以文庫之一部分製得。

實例號碼 R [Μ + ΗΓ 320 507.6 321 丫、 507.6 322 521.6 323 γν 521.6 324 535.6 325 555.6 326 559.6 327 ο,ιχ" 575.5

-458- (454) (454)200422298 實例號碼 R [Μ + H]. 328 619.5 329 555.6 330 571.6 實例3 3 1

將實例312第A部化合物（240毫克；0·46毫莫耳）及鈀黑（2S5毫克）之30%甲酸-甲醇（5毫升）混合液於室溫下攪拌3 ·5小時。再將催化劑濾出，而後將濾液於真空中濃縮並令其分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將水性層以乙酸乙酯萃取兩次並將結合之有機層以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發，即得無色油狀之粗製第A -459- (455) 200422298 部化合物（220毫克；100%，純度約92%)。 B.

令粗製第A部化合物（24毫克，0.05毫莫耳）與氯甲酸異丙酯（60微升；0·06毫莫耳），三乙胺（40微升，0.287 毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）中，依實例318第Α部化合物中之方法起反應，即得油狀之第B部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 C.

使用與實例3 1 8第B部相同之步驟，將第B部化合物水解成酸，即得無色固狀之標題化合物（3.6毫克；3步驟得1 4 %)。實例 3 3 2 - 3 3 9 本發明之實例3 3 2 - 3 3 9係使用與供合成實例3 3 1相同之序列（由實例331第A部化合物及適當氯甲酸酯中）製得 -460- (456)200422298

實例號碼 R [M + H]. 332 521.7 333 γν 521.6 334 rv 535.7 335 559.6 336 575.6 337 Brxx" 619.6 338 555.6 339 Me〇XXx 571.6 -461 - (457) 200422298 A. 實例340 H02C4

消旋順式

將4-羥苯基丙酸乙酯（1.8克；9.28毫莫耳），實例23 第Α部化合物（2.63克；9.36毫莫耳）〇so2ch3 me 及碳酸鉀（2.65克；19.2毫莫耳）之乙腈（50毫升）混合液於9 0 °C下於油浴中加熱過夜。再將揮發物於真空中移除，繼而令餘留物分界於水與乙酸乙酯間。再將水性相以乙酸乙酯萃取兩次並將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由 100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得白色固狀之第A部化合物（1.9克；54%)。 [M + H] + = 3 8 0.3 -462 - (458)200422298 Β·

OH 將固態氫化鋰鋁（2 9 5毫克；7·6毫莫耳）分次地小心加至〇°C下之第A部化合物（1.87克；5毫莫耳）之無水四氫呋喃（30毫升）溶液中。再令反應加溫至室溫並於室溫下攪拌過夜’而後以過量之水性1 N氫氯酸小心地令反應中止。再將混合物以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機萃取液以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度）’即得金色油狀之粗製第B部化合物（1 · 4 9克；88%) 〇 C.

將第B部化合物（1.49克；4.42毫莫耳）之二氯甲烷 (3 0毫升）溶液於5分鐘期間逐滴加至於室溫下之狄斯-馬丁高碘烷（2 · 1克；4 · 9 5毫莫耳）之二氯甲烷（3 〇毫升）懸浮液中。再將反應於室溫下攪拌1小時，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由1 0 0 °/。己烷至 100%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色固狀之第C部化合物（1 · 4 1 克；9 5 %)。 -463- (459)200422298 D. h3co2c、

將（CF3CH20)2P(0)CH2C02CH3(2.2 毫升；10.41 毫莫耳）逐滴加至於氮下於_78°C下之氫化鈉（340毫克之60%混合液；8.5毫莫耳）之無水四氫呋喃（40毫升）懸浮液中。再將溶液於-78 °C下攪拌1〇分鐘’其後將第 C部化合物 (1.41克；4.21毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液於5分鐘期間逐滴加入。再令反應混合物徐緩加溫至室溫及於室溫下攪拌過夜。再將過量之飽和水性氯化銨加入並將混合物以乙酸乙酯萃取三次。繼而將結合之有機萃取液以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，再將餘留物進行層析 (二氧化矽；由1〇〇°/。己烷至1〇〇%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之Z-異構體第D部化合物（1.16克；70.2%) 以及無色固狀之E-異構體第E部化.合物（209毫克； ]2·70/〇)。第 D 部化合物之 LC-MS : [Μ + Η] + = 3 92·3 TLC : Rf (7 : 3己烷：乙酸乙酯）= 0.43 (第D部化合物， Z-異構體）。 -464- (460) 200422298 E.

co2ch3 TLC ·· Rf (7 : 3己烷：乙酸乙酯）= 0·36 (第E部化合物， E-異構體）。 F.

將實例1第B部化·合物（1.0克，4.2毫莫耳）其後三氟乙酸（5滴）加至第D部化合物（1.04克，2.66毫莫耳）之甲苯（1〇毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌16小時，於真空中濃縮，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；100% 己院至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第F 部化合物（1.26克；91%) [M + H] + = 5 25.4 -465- (461) 200422298 G.

第G部化合物（反式異構體）係以類似於由第E部化合物中製備第F部化合物之方法而以定量產率製得。 H.

將第F部化合物（11.8毫克；0.023毫莫耳）之20%水性氫氯酸：乙酸（1毫升之1 : 3溶液）溶液於75 °C下加熱 3 . 5小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (Phenomenex LUNA 5 微米 C18 (2) 21·2χ 1 00毫米逆相柱；根據供實例1中之一般步驟，1 0分鐘連續梯度由3 0 : 7 0 A : B至1 0 0 % B)予以純化，即得無色油狀之標題化合物（1〇·7毫克；93%)。[Μ + Η] + = 511·4 -466 - (462) 200422298 實例34 1

標題化合物係由E -烯基酯實例3 4 0第G部化合物中（使用與供合成實例340相同之步驟）製得。 [M + H]+ = 5 1 1.4 A. 實例3 4 2

將實例340第F部化合物（1.24克；2.36毫莫耳）及鈀黑（164毫克）之30%甲酸-甲醇（12毫升）混合液於室溫下攪拌1 6小時。再將催化劑濾出，而後將濾液於真空中濃縮並令其分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將水性層以乙酸乙酯萃取兩次並將結合之有機層以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得無色油狀之第A部化合 -467- (463) 200422298 物（983毫克；2.26毫莫耳，96%)。 [M + H]+ = 4 3 5.4 B.

將三乙胺（2 5微升，0.18毫莫耳）及氯甲酸乙酯（2〇微升，0.21毫莫耳）加至第a部化合物（20毫克，〇·ιι毫莫耳）之二氯甲烷（〇 · 5毫升）溶液中’再將混合物於室溫下攪拌2小時。而後將揮發物於真空中移除，再將餘留物藉製備 HPLC (Phenomenex LUNA 5 微米 C18 (2) 21·2χ100 毫米逆相柱；根據供實例1中之一般步驟，1 0分鐘連續梯度由2 0 : 8 0 A : Β至1 0 0 % Β)予以純化。 [M + H] + = 5 07.3 C.

將第B部化合物之20%氫氯酸：乙酸（3毫升之1:3 溶液）溶液於7 5 °C下加熱過夜’而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC (YMC 〇DS 20x100 -468- (464) (464)200422298 毫米逆相柱，根據供實例1用之一般步驟，1 0分鐘連續梯度由20 : 8 0 A : B至100% B)予以純化，即得標題化合物（14.6毫克；2步驟得64%)。 [Μ + Η] + = 493 ·5 實例 3 4 3 - 3 4 5 本發明之實例3 4 3 -3 45係根據供合成實例3 42所述之一般步驟（使用實例3 42第Α部化合物及適當氯甲酸酯）製得0

實例號碼 R [Μ + ΗΓ 343 TV 521.5 344 σ' 541.5 345 FiTv 559.5 -469- (465)200422298 實例346 Η〇2ς/

OPh 消旋反式 A.

第A部化合物係遵循類似於實例3 42第A部之步驟，令實例3 40第G部化合物進行鈀黑催化性氫解作用而得0 B.

標題化合物係根據實例3 42中所述之步驟由第A部化合物中製得。 [M + H] + = 4 93.4 470- (466) 200422298 實例347

標題化合物係以類似於供實例3 46之方法由實例346 第A部化合物中，使用氯甲酸乙酯而製得。

[M + H]+ = 541.4 A. 實例3 48 (對映體1)

掌性順式消旋實例342第A部化合物（800毫克）之兩種對映體係藉製備HPLC而予以分離：ChiralPak AD掌性柱；5公分X50公分，20微米；等效15 %乙醇-甲醇（1: 1) + 85% 庚院 +〇·1 %二乙胺），即得均爲無色油狀之第A部化合物 (2 84毫克；較快洗提出之對映體）及第B部化合物（23 2毫克；較慢洗提出之對映體）以及7 1毫克混合型溶離份。兩 -471 - (467) 200422298 種對映體之絕對立體化學乃予任意派定。 B. C.

實例3 4 8係根據實例342中之步驟，由氯甲酸乙酯及第A部化合物中製得。 [M + H] + = 493.3 實例3 49(對映體2)

標題化合物係根據實例3 42中之步驟’由氯甲酸乙酯及第B部化合物中製得。 [Μ + Η] + = 493·3 -472- (468) 200422298 實例3 5 0

消旋順式

將實例3 42第A部化合物（20毫克，〇.〇46 &一 π、 Ό笔旲耳）， 2-氯基-4-三氟甲基嘧啶（30毫克，0.166毫莫耳）及一異@ 基乙胺（26微升，0.15毫莫耳）之二氯甲烷（0·5毫升^容、液於室溫下攪拌過夜，而後於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (Phenomenex LUNA 5 微米 C18 (2) 21.2x100 毫米逆相柱；根據供實例1中之一般步驟，1 〇分鐘連續梯度由2 0 : 8 0 A : B至1 0 0 % B)予以純化，即得無色油狀之第A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 [M + H] + = 58 1.4 -473- (469)200422298 B.

消旋順式將第A部化合物之2〇 %氫氯酸：乙酸（1毫升之溶液）溶液於7 5 °C下加熱1 9小時，而後冷卻至室溫真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC (YMC ODS 1 00毫米逆相柱，根據實例1中所述之步驟，1 〇分鐘梯度由2 0 : 8 0 A : B至1 0 0 % B)予以純化，即得無色之標題化合物（5.2毫克；2步驟得20%)。 [M + H] + = 5 67.4 及於 20 X 連續油狀實例3 5 1

使用標題化合物係依類似於供合成實例3 5 0之步驟，實例174第A部化合物製得。 [M + H]+ = 5 1 3 .5 -474- (470)200422298 實例352 消旋順式 A.

C〇2Me 將3-(3·羥苯基）-丙酸甲酯（3.2克；17.83毫莫耳），碳酸鉀（4.9克；35.5毫莫耳），實例89第B部化合物（3.72 克，17.93毫莫耳）之乙腈（50毫升）混合液於80°C下加熱 1 6小時，而後冷卻至室溫並予過濾。繼而將濾液於真空中濃縮並令其分界於乙酸乙酯與水間。再將水性層以乙酸乙酯萃取兩次，而後將結合之有機層以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中蒸發。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得金色油狀之弟A部化合物（4.26克，68%)。 [M + H] + = 3 5 2.3 B.

將氫化鋰鋁（600毫克；15.8毫莫耳）加至〇°C下之第 -475- (471) 200422298 B部化合物（4.3克；12.1毫莫耳）之四氫呋喃（50毫升）溶液中。再令反應加溫至室溫並於室溫下攪拌1 6小時。而後以1 N水性氫氯酸（3 0毫升）小心地令混合物之反應中止，以乙酸乙酯萃取兩次，以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由1〇〇°/。己烷至1 0 0 %乙酸乙酯之連續梯度），即得無色固狀之第B部化合物（3 · 3克，8 4 %)。 [Μ + Η] + = 3 24·4 C.

CHO 將第Β部化合物（3.3克；1〇·2毫莫耳）之二氯甲烷（3 5 毫升）溶液於室溫下逐滴加至狄斯-馬丁試劑（5.0克；11. 8 毫莫耳）之二氯甲烷（2 5毫升）分散液中，再令所得混合物於室溫下攪拌1小時。而後將混合物於真空中蒸發，再將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯），即得金色油狀之第C部化合物（2.69克；82%)。 D.

-476- (472) 200422298 將氫化鈉（60%油分散液；670毫克，16.75毫莫耳）之四氫呋喃（100毫升）懸浮液於室溫下攪拌15分鐘而後冷卻至-78°C。再將[雙_(2,2,2-三氟乙氧基）-磷醯]-乙酸甲酯 (4.5毫升，21 ·3毫莫耳）加入並將混合物於-78 °C下攪拌20 分鐘。而後將第C部化合物（2.69克，8.38毫莫耳）之四氫呋喃（2 0毫升）溶液逐滴加至-7 8 °C之反應中。再令反應加溫至室溫及於室溫下攪拌1 6小時。而後以水性氯化銨令反應中止。再將水性相以乙酸乙酯萃取兩次；將結合之有機層以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發。再將餘留.物進行層析（二氧化矽；1 0 0 %己烷至1 〇〇 %乙酸乙酯之連續梯度；三次），即得第D部化合物（Z-烯；2.22克，70%) 及第E部化合物（E-烯；0.3 46克，11%)。 E.

CO〇Me F.

將實例1第B部化合物（2.14克，9毫莫耳）其後三氟乙酸（5滴）加至第D部化合物（2.22克，5.88毫莫耳）之甲苯（2 0毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1 6小時， -477- (473) 200422298 於真空中蒸發，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；100 % 己烷至100%乙酸乙酯），即得無色油狀之第F部化合物 (3 · 0 克；1 〇〇 %) [M + H] + = 5 1 1 .6

消旋順式將第F部化合物（5 1毫克；0 · 1毫莫耳）之2 0 %氫氯酸 :乙酸（3毫升之1 ·· 3溶液）溶液於70 °C下加熱5小時，其後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (YMC ODS 20xi〇〇毫米逆相柱；根據供實例1純化作用所述之狀況’ 分鐘連續梯度由70 : 3 0 A : B至 1 00% B)予以純化’即得無色油狀之標題化合物（〇·8毫克 ;1.6 %)。 [Μ + Η] + = 497·4 實例353

消旋順式 (474) 200422298

將實例1第B部化合物（3 8 7毫克，1.63毫莫耳）其後三氟乙酸（5滴）加至實例3 5 2第E部化合物（3 46毫克， 0.92毫莫耳）之甲苯（5毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1 6小時，於真空中蒸發，繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；100%己烷至100%乙酸乙酯），即得無色油狀之第 A部化合物（414毫克；88%) [M + H] + = 5 1 1.6

消旋反式將第A部化合物（16毫克；0.03毫莫耳）之20%氫氯酸：乙酸（2毫升之1 : 3溶液）溶液於70 °C下加熱5小時，其後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (YMC ODS 20 x 1 00毫米逆相柱；根據實例1中之一般步驟，10分鐘連續梯度由70 : 3 0 A : B至100% B) 予以純化，即得無色油狀之標題化合物（1.5毫克；1〇%)。 [M + H] + = 497.4 -479- (475) 200422298 實例3 5 4

將實例3 5 2第F部化合物（514毫克；1毫莫耳）及鈀黑（392毫克）之30%甲酸-甲醇（5毫升）混合液於室溫下攪拌1 6小時。再將反應混合物過濾，於真空中蒸發並令其分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將水性層以乙酸乙酯萃取兩次並將結合之有機層以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得無色油狀之粗製第A部化合物（369毫克；0.88毫莫耳，88%)。 [M + H] + = 42 1 .3

將三乙胺（50微升，〇36毫莫耳）及氯甲酸異丁酯（35 微升，〇·27毫莫耳）加至第A部化合物（44毫克，〇11毫 (476) 200422298 莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中，再將混合物於室溫下攪拌1小時。而後將混合物於真空中蒸發，再藉製備HPLC (YMC ODS 2 Ox 1 00毫米逆相柱；根據供實例1中所述之一般步驟，1 0分鐘連續梯度由2 0 : 8 0 A : B至1 0 0 % B) 予以純化，即得第A部化合物。 [M + H] + = 521.5 C.

將第B部化合物之2 0 %氫氯酸：乙酸（1毫升之1 : 3 溶液）溶液於70 °C下加熱3小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC (YMC ODS 20x 1 00毫米逆相柱，根據實例1中所述之一般步驟，〗〇分鐘連續梯度由3 0 : 7 0 A ·· B至1 0 0 % B)予以純化，即得無色油狀之標題化合物（3.3毫克；2步驟得6%)。 [M-fH] + = 5 0 7.5 實例 3 5 5 · 3 5 7 本發明之實例3 5 5 -3 5 7(順式-二取代之吡咯啶化合物）係以與供實例3 5 6相同之方法製得。 -481 - (477) 200422298

消旋順式實例號碼 R [Μ + H] + 355 八/ 479.5 356 σ' 527.5 357 545.5

A. 實例3 5 8

NH 將實例3 5 3第A部化合物（3 95毫克；0.78毫莫耳）之 30%甲酸-甲醇（5毫升）混合液及鈀黑（318毫克）於室溫下攪拌1 6小時。再將反應混合物過濾；將濾液於真空中濃 -482- (478) (478)200422298 縮並令其分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將水性層以乙酸乙酯萃取兩次並將結合之有機層以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得金色油狀之粗製第A 部化合物（294毫克；0.7毫莫耳，90°/。）。 [M + H] + = 421.3

標題化合物係以與供合成實例3 5 4相同之方法由第a 部化合物中以2步驟共5%之產率製得。 [Μ + Η] + = 479· 1 實例 3 5 9 - 3 6 1 下列之本發明化合物係根據與實例3 5 4相同之步驟，以實例3S8第Α部化合物作爲原材料而製得。 -483- (479) 200422298

消旋反式實例號碼 R [Μ + Η]4 361 YV 507.1 362 σ' 527.1 363 FXXx 545.1

實例362

Bn

將水性碳酸鉀（2.55克，1 8.47毫莫耳；於26毫升水中）加至於〇°C下之1-苄基-3-合氧基-4-哌啶羧酸乙酯氫氯 -484- (480) 200422298 酸鹽（5.0克，16.77毫莫耳）之甲醇（16毫升）溶液中。再將混合物於0 °C下攪拌1 0分鐘，而後以二氯甲烷（4 X 3 0毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（碳酸鉀）及於真空中濃縮以得相關之游離鹼（3 . 5克，8 0 %)。將/3 -酮基醋游離鹼（1.37克，5.22毫莫耳）由甲苯中汽提兩次，溶於無水四氫呋喃（50毫升）中，再於氬下冷卻至-70 °C。而後將 1〇^(丁1^3)2之甲苯液（13.5毫升之〇.5]\4溶液）逐滴加入。於-70°〇下攪拌15分鐘得，將1，1，2,2,353,4,4,4-九氟基-1-丁磺醯氟（1.28毫升，6.78毫莫耳）加入。再令反應加溫至室溫及於室溫下攪拌過夜，繼而以飽和水性氯化銨（200 毫升）淸洗。再將水性層以乙醚（3 X 5 0毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得棕色油狀之第A部化合物（2.84克，1〇〇%)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。〔M + H〕+ = 544.4 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 7.26 ( m，5Η)，4·21 ( q，J = 7.0Hz，2Η ) ，3·59 ( s，2H) ，3·12 ( s，2H)，

2.58 (m，2H) ，2.52(m，2H) ，1.24(t,J = 7.0Hz，3H

-485- (481) (481)200422298 將4 -甲氧基苄基鋅化氯（25.0毫升，U.5毫莫耳， 0·5Μ之四氫咲喃液）於室溫下加至於氬下之雙（二；叉丙酮 )銷（0) [ P d (d b a) 2 ] ( 〇 · 1 8 克，〇 · 3 1 毫莫耳）及 1，1 ’ _ 雙（二苯膦基）二茂鐵（dppf) (0.18克，〇·31毫莫耳）之無水四氫d夫喃 (21毫升）溶液中。而後將試劑混合物於室溫下攪拌2〇分鐘。繼而將第A部化合物（2.84克，5.22毫莫耳；使用前由無水甲苯中汽提三次）之無水四氫呋喃（20毫升）溶液徐緩加至鈀催化劑/有機鋅試劑混合物中。再將混合物於6 5 °C下，於氬下攪拌1 2小時，冷卻至室溫，並令其分界於二氯甲烷（7 0毫升）與飽和水性碳酸氫鈉間。繼而將固狀物濾出，將水性相以二氯甲烷（4 X 3 0毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（碳酸鉀）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；8 5 : 1 5己烷··乙酸乙酯），即得淡黃色油狀之第B部化合物（1.37克，72%)。 [Μ + Η] + = 366·5

將三溴化硼之二氯甲烷液（6.5毫升之1.0Μ溶液； 6.49毫莫耳）逐滴加至於0°C下之化合物B(1 .0克，2.74毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升）溶液中。再將混合物於下攪拌2小時。而後將乙醇（1毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（1 0 -486- (482) 200422298 毫升）接續加入以令反應中止。再將水性相更進一步以二氯甲烷（3 xlO毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽 ;4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得淡黃色固狀之第（：：部化合物（〇 · 5 9 克，6 1 %)。 D.

將第C部化合物（0.264克，0.75 3毫莫耳）及實例23 第Α部化合物（0.265克，0·942毫莫耳）由無水甲苯中汽提三次，而後令其溶於無水乙腈（7.5毫升）中；最後將無水碳酸鉀（0.13克，0.942毫莫耳）加入。再將反應於90 °C下攪拌過夜。再將另外之實例2 3第A部化合物加入直至所有第C部化合物均己耗盡爲止。將揮發物於真空中移除並令餘留物溶於水（1 5毫升）中並以二氯甲烷（3 X 1 5毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（碳酸鉀）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得淡黃色油狀之化合物D(0· 202克，50%)。 -487- (483) 200422298

將第D部化合物之氫氯酸/乙酸溶液（1毫升；^ 酸：乙酸溶液；20 : 80 v/v)於90°C下，於密封管【小時，而後冷卻至室溫。再將揮發物於真空中移阔將餘留物藉製備HPLC (YMC S5 ODS 20 x 2 5 0毫为 5 0 : 5 0 溶劑A : B至1 0 0 %溶劑B之連續梯度，劑A = 90 : 10 : 0· 1水：乙腈：三氟乙酸且B = 90 : 乙腈··水··三氟乙酸）予以純化並由乙腈/水中予以乾，即得三氟乙酸鹽形式之標題化合物（5.6毫克淡黃色油狀）。 [Μ + Η]+ (電噴霧）= 5 09.0 ,濃氫氯 f3加熱8 :，繼而 :柱，由其中溶 10 ： 0.1 低壓凍；5 0%)( 實例363

-488- (484) 200422298

將實例3 62第D部化合物（40毫克，0.0745毫莫耳）及質子海綿[1，8-雙（二甲胺基）萘](2.0毫克）由無水甲苯中汽提兩次，而後令其溶於二氯甲烷（1毫升）中。繼而將氯甲酸α-氯乙酯（2 1微升，0.186毫莫耳）逐滴加至此0°C溶液中。而後令反應混合物加溫至室溫，繼而於40 °C下，於氬下加熱1小時。再將揮發物於真空中移除；將甲醇（1 毫升）加入，並將混合物於5 0 °C下加熱1小時，而後冷卻至室溫。再將揮發物於真空中移除，即得淡黃色油狀之粗製第A部化合物，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 [Μ + Η]+ = 44 7·5

將氯甲酸異丁酯（15·〇微升，0·064毫莫耳）及碳酸氫鈉（25.0毫克，0.29 8毫莫耳）連續加至第Α部化合物（約 0.0745毫莫耳）之1，心二噁烷/水（2 〇毫升之丨：】溶液）溶 -489- (485) 200422298 液中。再將混合物於室溫下攪拌1小時，而後令其分界於水（3毫升）與二氯甲烷（5毫升）間。繼而將水性相以二氯甲烷（2 X 5毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第B部化合物（3 2 · 5 毫克，8 0 %)。 [Μ + Η] + = 547·2

將第Β部化合物之20%氫氯酸/乙酸溶液（2.0毫升之濃氫氯酸：乙酸溶液；20 : 8 0 ν/ν)於1 1 0°C下，於密封管中加熱2小時，而後冷卻至室溫。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備HPLC (YMC S5 ODS 20x100毫米柱，由70% A : 30% B至100% B之連續梯度1〇分鐘，流速=20毫升/分鐘；其中 A = 90: 10:0.1水：甲醇：三氟乙酸且其中Β = 90: 1〇:〇·1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得無色固狀之標題化合物（1 5.4毫克；50%)。 [M + H] + = 5 1 9.0 -490- (486) 200422298 實例364

將實例3 62第D部化合物（0.26克，0.48毫莫耳）及 10%鈀/碳（0.1克）之乙酸（4.8毫升）混合液於氫氣層（60psi 壓力）下攪拌過夜。再將催化劑濾出並將濾液於真空中濃縮，即得淡黃色油狀之粗製第 A部化合物（0.1 1 7克， 5 4%)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

B.

將第A部化合物（3 8.5毫克，0.086毫莫耳），2-氯基· 4-（三氟甲基）嘧啶（21微升，0.172毫莫耳）及二異丙基乙胺（40微升，0.215毫莫耳）之無水甲苯（1毫升）混合液於 1 〇〇 °C下加熱3小時。而後將揮發物於真空中蒸發。再將 -491 - (487) 200422298 餘留物藉製備HPLC (YMC S5 ODS 20 x 1 0 0毫米柱；由 7 0% A : 30% B至100% B之連續梯度10分鐘，流速=20 毫升/分鐘；其中 A = 90: 10:0.1水：甲醇：三氟乙酸且其中 Β = 9Ό : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得白色固狀之第Β部化合物（22.2毫克；44%產率）。 [Μ + Η]+ = 5 95.6

C.

將第Β部化合物（22.2毫克，〇·0373毫莫耳）：〗）使用標準之氫氯酸/乙酸/11 0°C步驟予以去保護及2)藉製備 HP LC予以純化，二者均如供實例3 63第c部所述之法進行。即得白色固狀之標題化合物（1 2 · 6毫克，6 0 %)。 [Μ + Η] + = 5 67·0 實例365

-492· (488) 200422298 A.

將氯甲酸異丁酯（15·0微升，0.111毫莫耳）及碳酸氫鈉（27.0毫克，0.317毫莫耳）加至實例3 64第A部化合物 (35.5毫克，0.0793毫莫耳）之1,4-二噁烷/水（2.〇毫升之1 :1溶液）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1小時，而後將水（3毫升）加入。繼而將水性相以二氯甲烷（3 x 5毫升 )萃取。再將結合之有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得粗製之第A部化合物。

將粗製第 A部化合物·· 1 )使用相同之氫氯酸/乙酸 /110 °C步驟予以去保護及2)藉製備HPLC予以純化，二者均如供實例3 6 3第C部所述之法進行。即得白色固狀之標題化合物（20·6毫克，50%產率）。[Μ + Η] + = 521·1 -493- (489) 200422298 實例366

令實例364第A部化合物（20毫克，〇〇45毫莫耳）與氯甲酸苯酯（8.5微升，0.067毫莫耳）起反應，其後進行酯之酸-促成性水解作用（此二步驟均如同實例3 6 5所述），即得白色固狀之標題化合物（1 2 · 0毫克，5 〇 %產率）。 [M + H] + = 541 .0

令實例363第A部化合物（76.7毫克，〇·171毫莫耳）與2-氯基-4-(三氟甲基）嘧啶（41·7微升，0.342毫莫耳）起反應，其後進行酸-促成性水解作用（此二步驟均遵循實例 3 65中所述之一般步驟），即得白色固狀之標題化合物（29 毫克，3 0 %)。 [Μ + Η] + = 5 65·0 -494- (490) 200422298 A. 實例369

O^OEt H3CO

根據供製備實例3 62第B部化合物所述之一般步驟，令3 -甲氧基苄基鋅化氯（1 5毫升之0.5 Μ四氫呋喃溶液， 7.47毫莫耳）與實例362第Α部化合物（1.85克，3.40毫莫耳）起反應，即得淡黃色油狀之第A部化合物（0.972克，78%) 〇〔M + H〕+ = 3 66.5 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 7 · 2 4 - 6 · 6 9 ( m，6 Η )， 6.66-6.63 (m，3H) ，4.10(q，J = 7.1Hz，2H) ，3.6 9(s

，3H) ，3.68(s，2H) ，3.41(s，2H) ，2.90(s，2H )，2.46-2.40 (m，4H) ，1.16(t，J = 7.1Hz，3H) 13C NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 1 6 7 · 6，1 5 9 · 5， 1 4 5 · 0， 140.7，137.7，129.1，128.8，128.1，127.0，124.1， 121.0，114.3，111.3，61.7，60.1，56.8，55.0，48.9， 38.1，26.9， 14.1 -495- (491)200422298 B.

OEt 使用供實例3 62第C部化合物所述之一般步驟，令第 A部化合物進行三溴化硼去保護作用，即離析出棕色油狀之第B部化合物（42%)。 [Μ + Η] + = 3 52·4 C. ch3 ο 丫0Et 〇Ar^°tr〇遵循供合成實例3 6 2第D部化合物所述之一般步驟 ’即可由第B部化合物中製得淡黃色油狀之第C部化合物（5 0%) 〇 [Μ + Η] + = 5 3 7·7

標題化合物係遵循供合成實例3 6 2第Ε部化合物中所 -496 - (492) 200422298 述之一般步驟而由第C部化合物中製得。所得之標題化合物爲棕色固狀物（50%)。 [Μ + Η] + = 5 09·0 A.

將實例3 69第A部化合物（0.824克，2.25毫莫耳）及 10%鈀/碳（1.65克）之乙酸（23毫升）混合液於氫氣層(80psi 壓力）下攪拌過夜。再將催化劑濾出並將揮發物於真空中移除，即得棕色油狀之第A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 B.

將三溴化硼（1 1 · 7毫升，1 ]. 7毫莫耳，1 Μ之二氯甲烷 -497- (493) 200422298 液）於1 5分鐘期間徐緩加至於0°C下之粗製第A部化合物之二氯甲烷（23毫升）溶液中。再將反應於〇t下攪拌1小時，而後以甲醇（1毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（1 0毫升）令反應中止。繼而將有機層分離出；將水性層以二氯甲烷（3 X15毫升）萃取。再將結合之有機萃取液於真空中濃縮，即得棕色油狀之粗製第B部化合物。

將二碳酸二特丁酯（0.419克，1.91毫莫耳）及碳酸氫鈉（0.3 2 2克，3.83毫莫耳）加至第B部化合物之丨，4-二噁焼-水（2 0毫升，1 : 1 v / v)溶液中。再將混合物於室溫下攪梓1小時，而後令其分界於水與乙酸乙酯（各1 5毫升）間。繼而將水性層以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取，再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化砂；由4: 1至65:35己院：乙酸乙酯之逐步梯度），即得無色油狀之標題化合物（〇·413克，3 步驟得5 1 %產率）。〔Μ + Η〕+ = 3 64.4

】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 7 · 〇 5 ( t，J = 7 · 5 Hz， 1 Η ) 6.65-6.61 ( m » 3H) ，4.11 (m，2H) ，3.92(m，1H )，3.78(m，lH) ，2.90-2.86(m，2H) ，2.60-2.17( -498- (494) 200422298 m，4H) ，1.75(m，2H) ，1.38(s，9H) ，1.23(t 7.1 Hz，3H )

將第C部化合物（0.413克，1.13毫莫耳）及2-(5 -甲基-2-苯基D惡U坐-4-基）乙醇（0.255克，1.25毫莫耳）由無水甲苯中汽提三次。再將Bu3PCHCN (0.3 02克，1.25毫莫耳）加至此二化合物之無水甲苯（1 2毫升）混合液中。繼而將混合物於5 0 °C下，於氬下加熱2小時，冷卻至室溫並將揮發物於真空中移除。而後將餘留物進行層祈（二氧化矽；5 : 1至7 : 3己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第D 部化合物（0.3 70克，60%)。

將乙醯氯（1 .2毫升）徐緩加至於〇°C下之甲醇（4.0毫升 )溶液中。再將混合物於〇。(：下攪拌1小時，而後加至第D 部化合物（50毫克，0.091毫莫耳）中。繼而將混合物於0 °C下攪拌1 5分鐘，而後令其加溫至室溫。再將揮發物於 (495) 200422298 真空中移除，即得粗製之第E部化合物（41.1毫克，93%) ，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。

使用實例3 64中所述之步驟令第E部化合物與2_氯基-4 -(三氟甲基）嘧啶起反應。將由此反應中所得之粗製產物進行酸促成性水解作用及製備HPLC (如同實例3 63之法 )，即得白色固狀之標題化合物（2步驟得 27%)。 [Μ + Η] + = 5 6 7·4 實例3 7 1

令實例3 7 0第Ε部化合物與氯甲酸異丁酯起反應，其後進行酸-促成性水解作用及製備HPLC純化作用（如同供實例3 6 3所述），即得白色固狀之標題化合物。 [Μ + Η] + = 521 ·3 -500- (496) 200422298 實例372

根據實例3 64第B部化合物中所述之一般步驟，令實例3 70第E部化合物與2-氯基-4-甲基嘧啶（實例174第A 部化合物起反應。再將粗製產物進行酸水解作用及HP L 純化作用（如同供實例3 63所述），即得白色固狀之標題化合物（兩步驟得30%)。[Μ + Η] + = 513·4 實例3 7 3

將3-羥基苯甲醛（3.59克，28.51毫莫耳），特丁基二甲基甲矽烷基氯（5·1克，32.79毫莫耳）及咪唑（3.92克， 57.02毫莫耳）之一甲基甲醯胺（50毫升）混合液於室溫下攪拌2小時’而後令其分界於飽和水性氯化銨（1 〇〇毫升）與乙醚（5 0毫升）間。繼而將水性相以乙醚（2 X 5 0毫升）萃取 -501 - (497) (497)200422298 ;再將結合之有機萃取液以水（2 χ 50毫升），鹽水（50毫升 )淸洗’乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得黃色油狀之第A部化合物（6 · 7 4克，1 0 0 %產率）。 B.

4〇Xr〇H 將氫硼化鈉（2 · 3 7克，6 2 · 7毫莫耳）於1 0分鐘期間分次加至於〇°C下之第A部化合物（6.74克；28.5毫莫耳）之甲醇（1 〇〇毫升）溶液中’再將反應於〇 °C下攪拌1小時。而後將飽和水性氯化銨（1 0 0毫升）加入，再將混合物以乙酸乙酯（3 χ 5 0毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液以水 (2 χ 50毫升），鹽水（50毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得黃色油狀之第B部化合物（7.41克，1〇〇 % 產率）。 C. 將四溴化碳（11.94克，35·6毫莫耳）於10分鐘期間分次加至於〇°C下之第Β部化合物（7.41克；28·5毫莫耳）及三苯膦（9.44克，3S.6毫莫耳）之二氯甲烷（56毫升）溶液中。再將混合物於4 0分鐘期間加溫至室溫，而後濃縮成原 -502- (498) 200422298 始量之1/5，再將己烷（60毫升）加入。繼而將沉澱物濾出並以己烷潤洗。再將結合之濾液及潤洗液於真空中濃縮，而後將餘留物進行層析（二氧化矽；95 : 5己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第C部化合物（1 0.2克，1 〇〇 %)。 D.

A

將第 C部化合物（4.10克，13.7毫莫耳）之四氫呋喃 (18毫升）溶液於氬下加至於0°C下之瑞奇（Rieke)鋅（23毫升活化鋅粉之四氫呋喃懸浮液[每1 〇〇毫升四氫呋喃中含有5克鋅]，17.8毫莫耳）之四氫呋喃（18毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌3小時；而後將過量之鋅於氬下濾出並將苄基鋅溶液加至於氬下之1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵 (dppf)(0.156克，0.274毫莫耳）及雙（二苄叉丙酮）鈀（〇) [Pd (dba)2](0.157克，0.274毫莫耳）之混合物中。再將混合物於室溫下攪拌3 0分鐘，其後將實例3 62第A部化合物（2.47克，4.56毫莫耳）之四氫呋喃（18毫升）溶液逐滴加入。再將混合物加熱至6 5 °C 1 2小時’而後冷卻至室溫。繼而將飽和水性碳酸氫鈉（60毫升）加入；將固狀物濾出並將塊狀物以乙醚潤洗。繼而將水性相以乙醚（3 X 3 0毫升）萃取。再將結合之有機萃取液/潤洗液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，而後進行層析（二氧化矽；8 5 : 1 5己烷：乙酸 -503 - (499) 200422298 乙酯），即得淡黃色油狀之第D部化合物（〇· 9 82克，46%) 〔M + H〕+ = 466.7 ]H NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) 5 7.17 ( m ^ 5H ) ^ 7.02 ( t ，J = Hz，1H) ，6.70(m，1H) ，6·60(ηι，2H) ，4.11 (q，J = 7.0Hz，2H ) ，3.66 ( s，2H ) ，3.40 ( s，2H )， 2.88(s，2H) ，2.60-2.39(m，4H) ，1.15(t，J = 7.0Hz

，3H ) ，0.89 ( s，9H ) ，0.10 ( s，6H ) 13C NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 1 6 7 · 7，1 5 5 · 6，1 4 5.2， 140.6，137.9，129.1，128.8，128.1，121.7，120.2， 117.8， 61.8， 60.1 ， 57.0， 49.0 » 38.0， 27.0， 25.7， 18,2 ，1 4.2

將氯甲酸a -氯乙酯（0.23 3毫升，2.10毫莫耳）徐緩加至於〇°C下之第D部化合物（0.391克，0.842毫莫耳）及質子-海綿（3毫克）之二氯甲烷（8毫升）溶液中。再將混合物於40 °C下加熱1小時；而後將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物之甲醇（8毫升）溶液於40 °C下加熱1小時。再將揮發物於真空中移除’即得黃色油狀之第E部化合物，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 -504- (500) 200422298

將一碳酸一特丁醋（0.165克’ 0.758鼋莫耳）及碳酸氫鈉（0.2 12克，2.53毫莫耳）加至化合物E之1，4_二D惡院/水 (10毫升之1· 1 v/v彳谷液）丨谷液中。再將混合物於室溫下攪拌2小時，而後令其分界於水（20毫升）與二氯甲院（15 毫升）間。繼而將水性相以二氯甲烷（2x15毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，而後進行層析（二氧化矽；4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第 F部化合物（0.218克，2 步驟得 72%)。 [Μ + Η] + = 3 62.4

將第F部化合物（0.218克，0.6 03毫莫耳）及2-(5-甲基-2-苯基Β惡卩坐-4-基）乙醇（0.184克，0.904毫莫耳）由無水甲苯中汽提三次，而後令其溶於無水甲苯（6毫升）中。再將Bu3PCHCN (0.20毫升，〇·905毫莫耳）逐滴加入，繼而將混合物於6 0 °C下，於氬下加熱2小時，而後冷卻至室溫。再將揮發物於真空中移除，而後將餘留物進行層析（ (501) 200422298 二氧化矽；5 : 1至7 : 3己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第G部化合物（〇 . 2 9 7克，9 0 %)。 [M + H] + = 5 47.7 Η.

使用實例370(第Ε部）中所述之乙醯氯/甲醇步驟，將第G部化合物予以去保護（移除N - B 〇 c基團），即得油狀之第Η部化合物（0 · 2 6 3克；1 0 0 %產率）。 [Μ + Η] + = 447.5

令第Η部化合物（39.1毫克；0.081毫莫耳）與氯甲酸異丁酯（11.6微升，0.090毫莫耳）起反應（如同實例363之法），即得淡黃色油狀之化合物1(44.5毫克；100%)，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。[Μ + Η]+ = 547.6 - 506- (502) 200422298

如同實例3 62第E部所述地將第I部化合物（22 ·2毫克；0.040毫莫耳）於酸（20%氫氯酸/乙酸）狀況下水解。再將粗製產物藉製備HPLC (YMC S5 ODS 20 x 250毫米柱，由5 0 : 5 0溶劑A : Β至100%溶劑Β之連續梯度，其中溶劑 A = 90: 10: 0.1水：乙腈：三氟乙酸且溶劑b = 90: 1 〇 : 〇 · 1乙腈：水：三氟乙酸）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（38%)。[Μ + Η] + = 519·2 】H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 7.96 ( m，2H ) ，7.47 ( m，3H) ，7.16 ( t，J = 7.4Hz，1H ) ，6 · 8 3 · 6 · 8 0 ( m，3 H )，4.21 ( t ’ J = 6.7Hz，2H ) ，3 · 8 9 - 3 · 5 0 ( m，g H ), 2.97(t，J=6.7Hz，2H)，2.47(s，2H)，2.38(s，3H )，2.00- 1 .60 ( m，1H ) ，0 · 9 2 - 0.7 1 ( b r ·，6 H ) 13C NMR ( 100.6MHz ^ CD3OD) 5 169.2 ^ 159.5 , 158.5 ，155.3，140.1，131.6，130.2，129.1，128.5，；[25·7， 124.6，120.9，114.8，112.1，71·4，66.0，46.3，40.0， 37.2，27·5 ’ 26·0，25·6，18·4，9·6 實例 374-380 本發明之貫例3 7 4 - 3 8 0係根據供合成實例3 6 3，3 6 4 ，3 70及3 7 3所述之〜般步驟製得。 -507- (503) 200422298

實例號碼 R [Μ + H] + 374 〇X〇X) 539.2 375 〇丄。〜 491.2 376 »v/vw N*^N ^CFa 565.0 377 〇丄。X) 553.2 378 0ΐχΓΗ3 569.1 379 〇丄 0^^ 505.1 380 〇丄 519.6

- 508- (504) (504)200422298

將實例3 7 3第I部化合物（24毫克，〇·〇44毫莫耳），氫氧化鋰單水合物（4·2毫克；0.175毫莫耳）及甲醇（1滴）之四氫D夫喃-水（15毫升，2: 1 ν/ν)溶液於室溫下攪拌3 小時。而後將反應以1Ν水性氫氯酸酸化至ρΗ2，再將其以乙酸乙酯（3 X 5毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液於真空中濃縮，再將餘留物藉製備HPLC (YMC S5 ODS 20 X 250毫米柱，由50: 50溶劑A: Β至100%溶劑Β之連續梯度，其中溶劑A = 90 : 1 0 : 0· 1水：乙腈：三氟乙酸且溶劑 B = 90 : 1 0 : 〇. 1乙腈：水：三氟乙酸）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（11.9毫克；52%)。〔Μ + Η〕+ = 519.2 NMR (400MHz，CD3OD) δ 7.95(m，2Η) ，7.46( m，3Η) ，7· 1 8 ( t，J = 7.9Hz，1 H ) ，6 · 8 5 - 6.6 6 ( m，4 H )，4.22 ( br· s，2H ) ，4 · 9 5 - 4 · 8 5 ( m，3 H ) 5 3.40 ( m ，3H ) ，2·98 ( t，J = 6.6Hz，2H ) ，2.90 ( m，1H )， 2.38(s，3H) ，2.10-1.73 (m，3H) ，0.94(d，J = 6.6Hz ，3H) ，0.84(d，J = 6.6Hz，3H ) 】3C NMR ( 125.7MHz， DMSO-d6， t=100°C ) 5 174.4 ， 159.2， 159.0，153.2，145.2，141.5，133.4，130.3， 129.7，129.3，128.0，126.1，123.7，121.9，116.0， -509- (505) (505)200422298 115.3 ， 113.1 ， 71.9 ， 70·0 ， 40·7 ， 40.2 ， 39·6 ， 28·0 ， 26·4，25.0， 1 9.2， 1 0.2 實例 3 8 2 - 3 8 9 本發明之實例3 8 2-3 8 9係根據供合成實例3 7 3及實例 3 8 1所述之步驟製得。

-510- (506)200422298 實例號碼結構 [Μ + Η] + 382 CH3 °Y〇H ph^°i〇n〇〇人〇/ 477.0 383 ch3 o 丫0h Ph 人〜 491.2 384 ch3 0 丫0h °ί^°Ί〇^0 Ph ι Ο 人 505.1 385 ch3 °γΟΗ tXni] ΡΚ Ν 0 人 519.1 386 ch3 ο 丫0η ph^〇n^ 533.1 387 ch3 0 丫0η Ph^°XP〇〇λ〇ί〇 553.2

-511 - (507) (507)200422298 實例號碼結構 [Μ + H] + 388 ch3 0 丫0η Ν七Ν ^CFa 565.1 389 ch3 ο 丫0h 欠 xr^。、 569.1 實例390

實例3 8 1之兩種個別對映體（消旋物；5 0毫克）係藉製備HPLC( ChiralPak® AD掌性柱，5公分x50公分，20微米；Chiral Technologies Inc;等效溶劑系統：6%異丙醇/ 庚烷；流速=40毫升/分鐘）予以分離。較快洗提出之溶離份（單一對映體）乃特徵化爲實例39〇 (絕對立體化學任意派定）：滯留時間=45分；22.5毫克，白色固狀物，90%復收率，> 99〇/〇 e.e·，[m + H] + = 519.2 [a]24D = -l〇8.8°(c = 〇.3 5 8 克/100 毫升，乙腈）。 -512- (508) 200422298 較慢洗提出之溶離份（單一對映體）乃特徵化爲實例 39 1 (絕對立體化學任意派定）：滯留時間=60分；17.6毫克，白色固狀物，70%復收率，> 99% e.e.) 〇 [Μ + Η] + = 519·2，[ a ]24D = + l〇〇.3。 (c = 0.50克/100毫升，乙腈）。實例3 9 1

A.

OEt h3co 將4-甲氧基苯乙基鎂化氯之四氫呋喃液（19.5毫升之〇·5Μ溶液’ 9·73毫莫耳）逐滴加至於下之氯化鋅之四氯咲喃溶液（12.65毫升之iM溶液，12.65毫莫耳）中。於 - 513- (509) 200422298 〇 °C下攪拌40分鐘後，將雙（二苄叉丙酮）鈀（0) [Pd (dba)2](0.153克，0.265毫莫耳）及u，-雙（二苯膦基）二茂鐵（dppf)(0.152克，0.265毫莫耳）加入。再將試劑混合物於室溫下攪拌1 〇分鐘，其後將實例3 6 2第A部化合物 (2·4克，4.42毫莫耳）之四氫呋喃（18毫升）溶液逐滴加入。再將反應於6 5 °C下加熱1 2小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。令餘留物分界於二氯甲烷（80毫升）與飽和水性碳酸氫鈉（4 0毫升）間。繼而將水性相以二氯甲烷（4 X 3 0 毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（碳酸鉀），於真空中濃縮，而後將餘留物進行層析（二氧化矽；85 : 15己烷：乙酸乙酯），即得淡黃色油狀之第A部化合物（0.989 克，59%)。[Μ + Η] + = 3 80·5 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ^ 7.3 5 - 7 · 2 4 ( m，5 Η )， 7.15 ( d，J = 7.9Hz，2H ) ，6.83 ( d，J = 7.4Hz，2H )，

4.2 1 ( q，J = 7.0Hz，2H ) ，3.76 ( s，3H ) ，3.58 ( s，2H )，3.03 (s，2H) ，2.73-2.47 (m，8H) ，：l.30(t， J = 7.0Hz，3 H ) B.

將三溴化硼之二氯甲烷液（3·2毫升之ι·〇μ溶液； 3.20毫莫耳）逐滴加至於〇它下之第Α部化合物（0.483克 -514 - (510) 200422298 ’ 1.273毫莫耳）之二氯甲烷（1 3毫升）溶液中。再將混合物於〇°C下攪拌1.5小時。而後將乙醇（1毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（1 0毫升）接續加入以令反應中止。再將水性相更進一步以二氯甲烷（3 X 1 〇毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析 (二氧化矽；3 : 1己烷：乙酸乙酯），即得淡黃色固狀之第 B部化合物（〇·443克，95%)。

將第B部化合物（0.44 3克，1.212毫莫耳）及實例23 第A部化合物（0.426克，1.516毫莫耳）由無水甲苯中汽提二次’而後令其溶於無水乙腈（]2毫升）中；繼而將無水碳酸鉀（05 03克，3.63毫莫耳）加入。再將反應混合物於9〇 °C下攪拌過夜。而後將另外之實例2 3第a部化合物 (0.341克，1.21笔;旲耳）加入，再將反應保持於9〇它下另 4小時。繼而將揮發物於真空中移除，令餘留物溶於水 (1 5毫升）中並以二氯甲院（3 X 15毫升）萃取。而後將結合之有機卒取液乾k (碳酸紳）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1己烷··乙酸乙酯），即得淡黃色油狀之化合物D(0.400克，6〇%)。 -515- (511) (511)200422298 D.

將第C部化合物（0.216克，0.3 94毫莫耳）及質子海綿 Π，8-雙（二甲胺基）萘](4.〇毫克）由無水甲苯中汽提兩次，而後令其溶於二氯甲院（4毫升）中。繼而將氯甲酸氯乙酯（0.10毫升，0.906毫莫耳）逐滴加至此（TC溶液中。而後令反應混合物加溫至室溫，繼而於氬下加熱至4 〇它1小時。再將揮發物於真空中移除；將甲醇（4毫升）加入，並將混合物於5 0 °C下加熱1小時。再將揮發物於真空中移除，即得淡黃色油狀之粗製第D部化合物，其乃用於下 —步驟中而不必更進一步純化。[M + H] —= 461.5 E.

第E部化合物係根據合成實例3 6 3第D部化合物所述之步驟，由第D部化合物及氯甲酸異丁酯中製得。 -516- (512) 200422298 F.

標題化合物（白色固狀；2步驟共得60%)係根據合成實例3 63所述之步騾，由第E部化合物中藉酸-促成性水解作用其後藉製備HPLC予以純化而製得。 φ [Μ + Η] + = 5 3 3·5 實例393

Α.

h3co 將實例392第A部化合物（0.506克，1.33毫莫耳）及 10 %銷/碳（1.02克）之乙酸（14毫升）混合液於氫氣層（80psi 壓力）下攪拌過夜，其後將催化劑濾出並將濾液於真空中濃縮，即得棕色油狀之粗製第A部化合物。 -517- (513) 200422298 B.

將三溴化硼（4 ·〇毫升，4.0毫莫耳，1 M之二氯甲烷液）於約1 5分鐘期間逐滴加至於〇°C下之粗製第Α部化合物之二氯甲烷（1 3毫升）溶液中。再將混合物於〇 t下攪拌 1小時。而後將甲醇（1毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（1 〇毫升 )徐緩加入以令反應中止，並令其分界於水與二氯甲烷間。再將水性層以二氯甲烷（2 X 1 5毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液於減壓下濃縮，即得棕色油狀之粗製第B部化合物。 C.

將粗製第B部化合物，二碳酸二特丁酯（0.291克， 1.334莫耳）及碳酸氫鈉（0.448克，5.33毫莫耳）之1，4 -二噁烷-水（13.4毫升，1 : 1 v/v)溶液於室溫下攪拌1小時，而後令其分界於水與乙酸乙酯（各1 5毫升）間。繼而將水性層相以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取，再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；7 : 3己烷：乙酸乙酯），即得白色固狀之第 -518- (514) 200422298 C部化合物（〇·277克，3步驟得55%產率）。 D.

將第C部化合物（0.277克，0.734毫莫耳）及2·(5 -甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙醇（0.224克，1.102毫莫耳）由無水甲苯中汽提三次，而後令其溶於無水甲苯（7.4毫升）中，再將Bu3PCHCN (0.2 66克，1.102毫莫耳）加入。繼而·將混合物於5 0 °C下，於氬下加熱2小時，冷卻至室溫並將揮發物於真空中移除。而後將餘留物純化（二氧化矽；3 ·· 1 己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第D部化合物（0 · 3 7 3 克，90%)0 E.

第D部化合物（64毫克，0.114毫莫耳）之N-Boc基團之去保護作用係使用供合成實例3 70第E部化合物所述之乙醯氯/甲醇步驟進行，即得油狀之第E部化合物（56.7毫克，100%)° -519- (515) (515)200422298

第F部化合物係根據合成實例3 6 3第B部化合物所述之步驟，由第E部化合物及氯甲酸異丁酯中製得。

標題化合物（白色固狀）係根據供合成實例3 6 3所述之步驟，由第F部化合物中藉酸-促成性水解作用其後藉製備Η P L C予以純化而製得。 [Μ + Η]+ = 5 3 5·4 -520- (516) 200422298 實例 3 9 4 - 3 9 9 本發明之實例3 94-3 99係根據供合成實例3 92及實例 3 9 3所述之步驟製得。N-嘧啶化合物係使用供合成實例 3 64第B部化合物所述之步驟合成。

實例號碼結構 [M + H] + 394 Ph 〇ΧΧ) 553.5 395 CH3 N七N 579.5

-521 - (517)200422298 實例號碼結構 [M + H] + 396 ph5^°xx〇：〇H 523.4 397 p^°〇u!x0H Ph 〇X〇X) 555.4 398 ch3 pj^°o^ioh N^N 527.3 399 ρβτ°Ό^ΧΗ N七N ^cf3 581.4

實例4 0 0

實例3 9 3之兩種個別對映體（消旋物；30毫克）係藉製 -522 - (518) 200422298 備HPLC( ChiralPak® OJ掌性柱，2公分x25公分， Chiral Technologies Inc ；等效溶劑系統：含〇 · l %三氟乙酸之1 5 %乙醇-甲醇（1 : 1 ) + 8 5 %庚烷（0 · 1 %三氟乙酸）；流速=7毫升/分鐘）予以分離。較快洗提出之溶離份（對映體）乃特徵化爲實例400 (絕對立體化學任意派定）：滯留時間=45分；13.6毫克，白色固狀物，90 %復收率， > 99% e.e·，[M + H] + = 5 3 5.1，[a ]24D = -10.3 °(c = 0.15 克/100 毫升，乙腈）。較慢洗提出之溶離份（對映體）乃特徵化爲實例401 ( 絕對立體化學任意派定）：滯留時間=72分；12·2毫克’ 白色固狀物，81%復收率，> 99% e.e·)。[Μ + Η] + = 5 3 5·2， a ]24D = + 9_6e(c = 0.54 克 /10〇毫计乙臆）實例

. 523- (519) 200422298 A.

O^OEt H3CO

根據實例392第A部中所述之步驟，令實例3 62第A 部化合物U.93克’ 3·55毫莫耳）與3-甲氧基苯基鎂化氯 (7.8毫升，1M之四氫呋喃溶液，7.8臺苴· Μ臭耳）起反應，即得淡黃色油狀之第A部化合物（〇·745克，6〇〇。〔Μ + Η〕+ = 3 5 2.4 JH NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 6.82 ( m，1H ) » 6.75-6.70 ( J = 7.1Hz，2H ) ，3·77 ( s，3H ) (s，2H ) ，2·80·2·56 ( m，4H 3H ) 7.38-7.27 m 5 2H ) m，6H )， 3.93 ( q ， 2H ) ^ 3.28 3.67

J = 7·1 Hz， 5 168.1 , ，128.8，j 61.8 » 59.9

^9.1 , J44.4 28.2，127.1 ’ 58.1 ， 55.O 13C NMR ( 100MHz » CDC13) 141 .8，137.3，129.7，129.0 125.5，1 19.5，1 12.8，1 12.7， 48.8 ， 26.7 ， 13.4 B.

O^OEt H3CO

524 (520) 200422298 碳（0.4 8克）之乙酸（10毫升）混合液於氫氣層（8 Opsi)下攪拌 24小時，其後將催化劑濾出並將濾液於真空中濃縮，即得棕色油狀之粗製第B部化合物。 C.

將三溴化硼（3.41毫升，3.41毫莫耳，1 Μ之二氯甲烷液）於1 5分鐘期間徐緩加至於0°C下之粗製第Β部化合物之二氯甲烷（6.8毫升）溶液中。再將混合物於〇°C下攪拌 1小時。而後將甲醇（1毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（1 0毫升 )徐緩加入以令反應中止。再將水性層以二氯甲烷（3 X 1 0 毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液於真空中濃縮，即得棕色油狀之粗製第C部化合物。

D.

將粗製第C部化合物，二碳酸二特丁酯（〇.151克， 0.6 87毫莫耳）及碳酸氫鈉（0.23 0克，2.74毫莫耳）之1，4-二噁烷-水（4.0毫升’ 1 : 1 v/v)溶液於室溫下攪拌1小時 -525- (521) 200422298 。再將水（15毫升）加入，而後將混合物以乙酸乙酯（3 χ i 〇毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由3 ·· 1己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第D部化合物（0.106克，3步驟得4 5 °/。產率）。 Ε.

將第D部化合物（0.105克，0.3 00毫莫耳）及2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙醇（0.092克，0.450毫莫耳）由無水甲苯中汽提三次，而後令其溶於無水甲苯（3·0毫升）中，再將Bu3PCHCN (0.108克，0.4 5 0毫莫耳）加入。繼而將混合物於5 (TC下，於氬下加熱2小時，冷卻至室溫及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1己烷 :乙酸乙酯），即得無色油狀之第E部化合物（〇· η 9克， 7 5%) 〇 F·

Ph O^OEt 、0 CH3

Η

HCI -526- (522) 200422298 將乙醯氯（3.2毫升）徐緩加至於下之甲醇（12.5毫升）中。再將溶液於〇°C下攪拌1小時，而後加至第E部化合物（0.1 19克，0.223毫莫耳）中。繼而將混合物於of 下攪拌1 5分鐘，而後令其逐漸加溫至室溫。再將揮發物於真空中移除，即得粗製之第F部化合物（99.9毫克， 9 5 % )，其乃用於下一反應中而不必更進一步純化。 [Μ + Η]+ = 43 5·5

G.

第G部化合物係根據供合成實例3 63第β部化合物所述之步驟，由第F部化合物及氯甲酸異丁酯中製得。

標題化合物（白色固狀）係根據供合成實例3 63所述之步驟，由第G部化合物中藉酸-促成性水解作用及藉製備 Η P L C予以純化而製得。 •527- (523) 200422298 [M + H] + = 5 07.2 實例 403-405 本發明之實例4 03 -405係根據供合成實例402所述之步驟製得。N-嘧啶化合物係使用供合成實例3 64第B部化合物所述之步驟合成。實例號碼結構 [M + H] + 403 CH3 乂ο 527.2 404 ν〇^ΟΗ CH3 N^N llv^CF3 553.2 405 CH3 N七N 499.2

實例4 0 6 - 528- (524) 200422298

將肆（三苯膦）鈀（1·08克，0.933毫莫耳），氯化鋰 (0.263克，6·21毫莫耳）及水性碳酸鉀（3.1毫升之2Μ溶液，6.21毫莫耳）加至實例3 62第Α部化合物（1.68克， 3.11毫莫耳）及3-羥苯基卿酸（0.86克，6.22毫莫耳）之 1，4-二噁烷（31毫升）溶液中。再將混合物於115°C下於氬下加熱1 2小時，而後冷卻至室溫。繼而將沉澱物濾出。再將水（4 〇毫升）加入，並將混合物以二氯甲烷（3 X 2 0毫升 )萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（碳酸氫鈉）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；7 : 3己j：完 :乙酸乙酯），即得無色油狀之第A部化合物（1.03克， 9 5%) 〇】H NMR(500MHz，CDC13 ) δ 8.33 (br s，1Η ) ，7.37.

6·34 ( m，9Η ) ，3 · 8 5 ( q，t = 7 · 0Hz，2H ) ，3.70 ( s > 2H )，3.24(s，2H) ，2.76(m，2H) ，2.62(m，2H)， 0.83 ( t ^ J = 7.0Hz，3H ) 13C NMR ( 125MHz，CDC13 ) (5 1 6 8 · 3， 1 5 6 · 2， l 4 4 · 2， 141.3，135.4，129.7，129.2，128.3，127.6，125.4， -529- 200422298

將第A部化合物（1〇克，2·9?毫莫耳）及實例23第a φ 口P化合物（1.04克，3·70毫莫耳）由無水甲苯中汽提三次，而後令其溶於無水乙腈（30毫升）中；最後將無水碳酸鉀 (1.64克’ 11.86毫莫耳）加入。再將反應於9〇〇ct攪拌過夜。再將另外之實例23第A部化合物（0.416克，1.48毫莫耳）加入並將混合物於於9 0 °C下攪拌另4小時。將揮發物於真空中移除並令餘留物溶於水（3 0毫升）中，再以二氯甲烷（3 X 20毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（碳酸鉀）及於真空中濃縮。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽 ® ;7 : 3己烷：乙酸乙酯），即得淡黃色油狀之第B部化合物（〇 · 9 3 克，6 0 °/〇)。 C.

OEt HCI CH3 使用實例3 73第E部中所述之步驟，將第B部化合 • 530- (526) 200422298 物（0.5 94克；1.14毫莫耳）轉換成第C部化合物。第C部化合物係以油狀物形式獲得，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 D.

C02Et Boc 將二碳酸二特丁酯（0.25克，1·137毫莫耳）及碳酸氫鈉（0.24克，2.84毫莫耳）加至第C部化合物之}，4_二嚼院 /水（22毫升之1 : 1 v/v溶液）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌2小時，而後令其分界於水（20毫升）與二氯甲院 (1 5毫升）間。繼而將水性相以二氯甲烷（2 X 1 5毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，而後進行層析（二氧化矽；4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第D部化合物（0.55克，2步驟得91 %產率）。 [Μ + Η] + = 5 3 3·6 Ε.

將氫化鋰鋁之四氫呋喃液（1 · 5 6毫升之1 Μ溶液；1. 5 6 毫莫耳）逐滴加至於-78°C下之第D部化合物（〇·55克； -531 - (527) 200422298 1·〇4毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液中。再將混合物逐漸加溫1 〇°C並攪拌1 2小時。而後將飽和水性氯化銨溶液 (1 〇毫升）加入；將沉澱物濾出。再將水性相以二氯甲烷（3 X 1 0毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，而後進行層析（二氧化矽；5 5 : 45己烷：乙酸乙酯），即得白色固狀之第E部化合物（0.3 89克， 7 60/〇) 〇 [Μ + Η] + = 491.6 F·

將四溴化碳（0.332克；0.991毫莫耳）分次加至於〇艽下之第 E部化合物（0.389克，0.792毫莫耳）及三苯膦 (〇·262克；0.991毫莫耳）之二氯甲烷（8毫升）溶液中。再將混合物徐緩加溫至室溫並於室溫下攪拌2小時，而後將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽；由9 0 : 1 〇至8 5 : 1 5己烷：乙酸乙酯之連續梯度）’即得淡黃油狀之第F部化合物（0.4 07克；93%)。 G.

-532 - (528) 200422298 將碳酸氫鉀（0.268克；2.68毫莫耳）加至第F部化合物（0.371克；0.671耄旲耳）及肆（三苯膦）鈀（〇155克； 0.134毫莫耳）之甲醇（8毫升）溶液中。再將混合物於室溫下’於不鏽鋼筒形高壓氣體容器中，於1〇〇psi 一氧化碳氣體壓力下攪拌過夜。繼而將揮發物真空中移除，再將餘留物置於水（10毫升）中並以二氯甲烷（3><1〇毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，而後進行層析（4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得無色油狀之第〇部化合物（0.21 8克，61%)。〔M + H〕+ = 5 3 3.6 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ό 7 · 9 1 ( dd，J = 2 · 0 & 7 · 9Hz ，2H) ，7.33(m，3H) ，7.17(s，lH) ，7.16(d， J=10.6Hz，1 H ) ，6.76 ( d，J = 6.3Hz，1 H ) ，6.68 ( d，

J = 6.3Hz，1 H ) ，4.16 (t，J = 6.6Hz，2H ) ，3.96 (s，2H )，3.56(s，3H) ，3.50(t，J = 5.5Hz，2H) ，2.91(m ，4H) ，2.30(s，3H) ，2.15(br.s，2H) ，：l.39(s， 9H )

令化合物G(0.218克，0.410毫莫耳）進行乙醯氯/甲醇之去保護狀況（如同供實例402第F部化合物用之方法） - 533- (529) 200422298 以供N-B o c基團之去保護，即得氫氯酸鹽形式之第Η部化合物（0.171 克；89%)。[Μ + Η] + = 433·5

第I部化合物係根據供合成實例3 6 3第Β部化合物所述之步驟，由第Η部化合物及氯甲酸異丁酯中製得。

標題化合物（白色固狀）係根據供合成實例3 6 3所述之步驟，由第G部化合物中藉酸-促成性水解作用其後藉製備HPLC予以純化而製得。 [Μ + Η]+ = 5 1 9.3 實例 407-408 本發明之實例407-408係根據供合成實例406所述之步驟製得。Ν -嘧啶化合物係使用供合成實例3 6 4第Β部化合物所述之步驟合成。 -534- (530) 200422298 (530)

實例號碼結構 [M + H] + 407 K CH3 〇X〇X) 539.2 408 P〇^〇xxxc〇2H ch3 N七N ^CFa 565.1 A. 實例4 0 9

〇Nj^s^〇 ch3

C02Et 將實例406第H部化合物（13.2毫克；0.0282毫莫耳）及鈀/碳（40毫克，10%)之乙酸（1〇毫升）混合液於氫氣層 (6 0 - 7 0 p s i)下攪拌過夜，即得第A部化合物（1 2.2毫克； 1 0 〇〇/小 - 535- (531) 200422298 B.

第B部化合物係根據供合成實例3 63第B部化合物所述之步騾，由第A部化合物及氯甲酸異丁酯中製得。 C.

標題化合物（白色固狀）係根據供合成實例3 6 3所述之步驟，由第B部化合物中藉酸-促成性水解作用其後藉製備HPLC予以純化而製得。 Φ [Μ + Η] + = 521·1 實例4 1 0

實例410係根據供合成實例409所述之步驟製得。 -536- (532) 200422298 [M + H] + = 54 1 . 1 實例413

標題化合物係根據供合成實例3 63所例406第B部化合物中藉酸-促成性水解將粗製產物藉製備HPLC(亦根據實例363 化，即得白色固狀之標題化合物（10.7毫克 [M + H]+ = 4 95.5 ί之步驟，由實 Ξ用製備。其後之步驟）予以純，5 6 · 7%) 〇 A. 實例4 1 4

(參考資料：

J · Med. Chem· - 537 - (533) 200422298 200 1，44，1491) 將3-(4-苄氧基苯基）_丙醯氯（依與實例419第e部化合物相同之方法製得，但以3 - (4 -羥苯基）丙酸作爲原材料，2.93克之5毫升甲苯液；；ι〇·93毫莫耳）於45分鐘期間加至於氮下於45 °C下之實例419第A部化合物（3.0克， 10.93毫莫耳）

XT H3C〇XTN^ 之無水甲苯（7 ο毫升）混合液中。再將溶液於4 5 °c下攪拌另4小時，冷卻至室溫，繼而將水性氫氯酸（9毫升濃氫氯酸之6 6毫升水液）加入。再將混合物於室溫下攪拌1 6 小時，而後以乙酸乙酯（200毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，而後將餘留物進行層析（二氧化矽；使用由1 0 0 %己烷至1 0 0 %乙酸乙酯之連續梯度），即得黃色固狀之第A部化合物（1 . 7 1克，3 9 %) [M-f H]+ = 400.1 B.

將第A部化合物（1〇8毫克；0.269毫莫耳）之四氫呋 -538- (534) 200422298 喃（6毫升）混合液及氫硼化鋰（8毫克，0.3 6 7毫莫耳）於室溫下攪拌過夜，而後令其分界於飽和水性碳酸氫鈉與乙酸乙酯間。繼而將水性相以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機萃取液以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由〇至1 〇〇 %乙酸乙酯.己烷之連續梯度），即得白色固狀之第B部化合物（60毫克，55%)。[Μ + Η] + = 404·3 C.

將第Β部化合物（60毫克，0.149毫莫耳）及1〇%纪/碳 (30毫克）之乙酸乙醋（10毫升）混合液於氫氣靨（丨^瓜）下擾拌5小時。其後將催化劑濾出並將濾液於真空中濃縮，即得無色油狀之第C部化合物（45毫克，97%)。 [M + Na] + = 3 3 6.2 D.

-539- (535) (535)200422298 將第C部化合物（45毫克；0.144毫莫耳），實例23 第A部化合物（62毫克；0.22毫莫耳）及粉狀碳酸鉀（45毫克；0.33毫莫耳）之乙腈（8毫升）混合液於迴流下加熱過夜，而後冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙酯（25毫升）與水 (25毫升）間。繼而將有機相以水，鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第D部化合物（30毫克，42%)。 [M + H]+ = 499.4 E.

將第D部化合物（30毫克；0·06毫莫耳）之二氯甲烷 (3毫升）溶液逐滴加至狄斯-馬丁高碘烷（48毫克；ο」丨毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）分散液中，再將所得混合物於室溫下攪拌7小時。而後將揮發物於真空中移除。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；由1〇〇°/。己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得淺黃色油狀之第E部化合物（1 9.6毫克；6 6%) 0 [M-H + ] = 495.3 - 540- (536)200422298 F.

消旋順式將瓊斯試劑（4滴）加至第E部化合物（19毫克，0.04 毫莫耳）之丙酮（1 · 5毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌 3小時’而後令其分界於水與乙酸乙酯（各20毫升）間。繼而將有機相以水，鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC( YMC逆相ODS 20x100毫米柱；流速=20毫升/分鐘；1 0分鐘連續梯度由7 0 : 3 0 B :A至 1 0 0 % B，其中溶劑A = 9 0 : 1 0 : 0 · 1水：甲醇：三氟乙酸且溶劑B = 90 : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得標題化合物（4.9毫克；25%)。 [M + H] + = 5 1 3 .3 NMR(400MHz，CDC1 3 ) 5 2.38 (s，3H ) ，2.87( dd，J = 14.9，7.4 7 Hz ^ 1 H ) ，2.95-3.1 (m，3H) ，3.75 ( s，3H) ，3.7-3.8 ( m，1H) ，4.05-4.15 ( br· t， J = 6.15Hz，2H ) ，4.58 ( d，J = 5.72Hz，1H ) ，6.69 ( d， J = 8.36Hz，2H) ，6.82 ( d，J = 8.8Hz，2H ) ，7.0 1 ( d， J = 8.36Hz » 2H ) ，7.27 ( d，J = 9.24Hz，2H ) ，7.35-7.45 (m，3H ) ，7.92 ( d，J = 7.48Hz，2H )。 -541 - (537) 200422298 其它序列··實例4 1 4 G.

將瓊斯試劑（2.6毫升）逐滴加至實例414第A部化合物（9 79毫克’ 2.44毫莫耳）之丙酮（75毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 · 5小時，於真空中濃縮。而後令餘留物分界於水與乙酸乙酯（各100毫升）間。繼而將有機相以水’鹽水淸洗’乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得粗製之第G部化合物（7 8 7毫克），其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 [M + H] + = 4 18.5 Η.

將三甲基甲矽烷基重氮甲烷（3毫升之2Μ己烷溶液·， 6毫莫耳）逐滴加至〇°C下之粗製第G部化合物之二氯甲烷 :甲醇（1 : 1，20毫升）溶液中，再將混合物於〇°C下攪拌 1小時。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽；由己烷至100<3/❶乙酸乙酯之連續梯度） -542- (538) 200422298 ，即得灰白色固狀之第Η部化合物（4 77毫克；2步驟得 4 5%)。 [Μ + Η] + = 432.5

將第Η部化合物（76毫克，0.176毫莫耳）及10 %鈀/碳 (33毫克）之乙酸乙酯（5毫升）混合液於氫氣層（latm)下，於室溫下攪拌過夜。HPLC顯示轉換作，用不完全。將另外之鈀/碳（37毫克）加入，再將混合物於氫下攪拌另2 小時。而後將催化劑濾出，再將濾液於真空中濃縮，即得白色固狀之第I部化合物（4 9毫克，8 1 %)。

消旋順式將第I部化合物（49毫克；〇.144毫莫耳），實例23第 A部化合物（65毫克；0.23毫莫耳）及粉狀碳酸鉀（4()毫克 ’ 0.29鼋吴耳）之乙腈（1〇毫升）混合液於迴流下加熱過夜 - 543 - (539) 200422298 ，此時點之HP LC顯示轉換作用不完全。繼而將另外之實例23第A部化合物（63毫克；0.22毫莫耳）及碳酸鉀（49 毫克；0.36毫莫耳）加入，再將混合物於迴流下加熱另12 小時，而後冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙酯與水（各2 5 毫升）間。再將水性相以乙酸乙酯萃取兩次，繼而將結合之有機萃取液以水，鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化砂；由1 0 0 %己院至 1 0 0 %乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第j部化合物（6 8毫克，8 3 %)。 [Μ + Η]+ = 526·8 Κ.

將第Η部化合物（67毫克，0.127毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（10毫克，0.238毫莫耳）之水（0.3毫升）及四氫呋喃（1 .2毫升）溶液於室溫下攪拌5小時，而後令其分界於乙酸乙酯（20毫升）與水性1Ν氫氯酸（10毫升）間。再將水性相以乙酸乙酯萃取兩次，繼而將結合之有機萃取液以鹽水淸洗’乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發，即得白色固狀之標題化合物（60.5毫克，93%)。 [Μ + Η]+ = 513.4 -544 - (540) (540)200422298 實例4 1 5

掌性順式消旋實例4 1 4第J部化合物（3 1毫克）之兩種個別對映體係藉製備HPLC( Chiralcel掌性AD 5x50公分柱；流速=45毫升/分鐘；等效流動相65: 35 A: B，其中溶劑 A =庚烷+ 0 · 1 %三氟乙酸且溶劑B =異丙醇+ 〇 · 1 %三氟乙酸）予以分離。將較快洗提出之溶離份於真空中濃縮，即得實例 415。[Μ + Η] + = 513·4 ; [a ]D = -16.0 °(c = 0.075，CDC13， 2 4〇C ); 絕對立體化學乃予任意派定。1 Η N M R光譜與實例 4 1 4相同。掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4.6x250 毫米柱，流速=1毫升/分鐘；等效狀況=6 5 : 3 5 A : B，其中 A = 庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸·，檢測器波長=2 6 4 n m):滯留時間=9 · 9 1分鐘；e e = 9 6 % 實例4 1 6

掌性順式 -545- (541) 200422298 將上示分離作用中較慢洗提出之溶離份於真空中蒸發，即得實例 416。[Μ + Η] + = 513·4; [a]D = + 20.7 7 °(c = 0.062 ，CDC13，24〇C);

掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4.6x250 毫米柱，流速=1毫升/分鐘；等效狀況=65: 35 A: B，其中 A = 庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=264 nm):滯留時間=1 5.96分鐘；ee > 99%。絕對立體化學乃予任意派定。1H NMR :與實例414相同。 Α. 實例4 1 7

將水性硝酸铈銨（990毫克；1.8毫莫耳之5毫升水液）加至於〇°C下之實例414第Η部化合物（3 66毫克；0.85毫莫耳）之乙腈（15毫升）溶液中。再將反應混合物於0°C下攪拌3小時，而後將乙酸乙酯（100毫升）加入。繼而將有機相以亞硫酸鈉（15毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中 -546 - (542) (542)200422298 濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由100%己烷至 100%乙酸乙酯之連續梯度），即得黃色固狀之第A部化合物（1 73 毫克，63%)。 ]H NMR ( 4 00MHz，CDC13 ) ά 2.8 1 ( dd，J=15.4， 8·4Ηζ，1Η ) ，3.00(dd，J=14.9，7·9Ηζ，1H) ，3.62 ( s ，3H ) ，3.83 ( br. q，J = 7.9 2 H z，1H ) ，4.28 ( d， J = 5.72Hz，1H) ，4.98 (s，2H ) ，6.14(br. s，1H)， 6.89 ( d，J = 8.32Hz，2H ) ’ 7 · 1 2 ( d，J = 8 · 3 6 Hz，2 H )， 7.26-7.43 ( m，5H) ;〔 M-H+〕=3 24.6 B.

將對位-特丁基苯基獅酸（66毫克；ο」？毫莫耳），乙酸銅（34毫克；0.187毫莫耳）’三乙胺（74微升，〇.53毫吴耳），吡啶（55微升，0.68毫莫耳）及4埃分子篩（33毫克 ;已於4〇〇t：下預乾燥過夜）加至第A部化合物（57·7毫克，0.178毫莫耳）之二氯乙烷（2·5毫升）溶液中。令空氣通過反應混合物中’再於室溫下攪拌1 ·5小時。而後將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化砂；由100%己烷至100%乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之弟Β部化合物（49毫克，60%)。 -547- (543) (543)200422298 [M + H] + = 45 8.5

將第B部化合物及10%鈀/碳（49毫克）之乙酸乙酯（5 毫升）混合液於氫氣層（1 atm)下，於室溫下攪拌2小時。其後將催化劑濾出並將濾液於真空中濃縮，即得第C部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化 [Μ + Η]+ = 3 6 8·4

將第C部化合物，實例23第Α部化合物（65毫克； 0.23毫莫耳）及粉狀碳酸鉀（70毫克；0.51毫莫耳）之乙腈 (3毫升）混合液於95 °C下攪拌16小時，而後冷卻至室溫並令其分界於乙酸乙酯（20毫升）與水性1N氫氯酸（10毫升）間。再將水性層以乙酸乙酯萃取兩次，繼而將結合之有機萃取液以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。 - 548- (544) 200422298 而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由100°/。己烷至100% 乙酸乙酯之連續梯度），即得無色油狀之第D部化合物 (5 0 · 3 毫克，8 5 %)。 E.

將第D部化合物（5 0毫克，0.091毫莫耳）及氫氧化鋰單水合物（9毫克，0.214毫莫耳）之水（0.5毫升）及四氫口夫喃（3毫升）溶液於室溫下攪拌7小時，而後令其分界於乙酸乙酯（20毫升）與水性1N氫氯酸（10毫升）間。再將水性相以乙酸乙酯萃取兩次，繼而將結合之有機萃取液以鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備 HPLC (YMC逆相ODS 20 X 1 0 0毫米柱；流速=20毫升/分鐘；10分鐘連續梯度由60: 40 B: A至]00% B，其中溶劑 A = 9 0 : 1 0 : 0 · 1水：甲醇：三氟乙酸且溶劑B = 9 0 : 1 0 :〇· 1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得第E部化合物 -549- (545) 200422298 F.

第E部化合物係藉製備HPLC( Chiralcel掌性AD 5 x 5 0公分柱；流速=45毫升/分鐘；等效流動相85 : 15 A :B，其中溶劑 A =庚烷+ 0.1 %三氟乙酸且溶劑B =異丙醇 + 0 · 1 °/〇三氟乙酸）予以分離成兩種個別之對映體。將較快洗提出之溶離份於真空中濃蒸發，即得實例417(15毫克，3 1%產率；50%理論復收率）。 [Μ + Η]+ = 5 3 9·4。絕對立體化學乃予試驗性派定。 ]H NMR ： 5 1.21 (s，9Η) ，2.33 (m，3Η) ，2.82(dd ，J=14.94，7·9Ηζ，1 Η ) ，2.92-3.05 (m，3Η ) ，3.72 ( q ，J = 7.48Hz，1H ) ，3.95-4.1 ( m，2H ) ，4.54 ( d， J = 6.16Hz，1 H ) ，6.64 ( d，J = 8.36Hz，2H ) ，6.96 ( d， J = 8.36 Hz，2H ) ，7.18-7.4 ( m，7H) ，7.86 ( d， J = 7.48Hz，2H ) ，9.98 ( br. s，1H )。掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4,6x250 毫米柱，流速=1毫升/分鐘；等效狀況=6 0 : 4 0 A : B，其中 A = 庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=2 54 nm):滯留時間=10.96分鐘；ee = 99%。純度 = 85% (含]5%反式-異構體）。 -550- (546) 200422298 實例4 1 8

掌性順式將上示分離作用中較慢洗提出之溶離份於真空中濃蒸發，即得實例418 (8毫克，16%產率；5〇%理論復收率）。 [M + H] + = 5 3 9.4。絕對立體化學乃予任意派定。】H NMR :與實例417 相同。掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4.6x250 毫米柱，流速=1毫升/分鐘；等效狀況=60 : 40 A : B，其中 A = 庚烷+0.1 %三氟乙酸且B =異丙醇+0.1 %三氟乙酸；檢測器波長=254 nm)：滯留時間=21.84分鐘；ee = 99%。純度 = 99%。實例4 1 9

消旋順式 -551 - (547)200422298 A.

H3C〇Xr j〇rOCH3 將乙二醛（1 3 · 4克，4 0 %之水溶液）於2分鐘期間加至於58 °C下之對位-茴香胺（12.3克；〇·1莫耳）之甲醇（6〇毫升）溶液中。再將反應混合物於5 8 °C下攪拌另2分鐘，繼而冷卻至室溫。而後將混合物過濾，即得黃色固狀之第A 部化合物（1 1·〇克，82%)。 B.

〇 HO

將濃硫酸（3毫升）加至於室溫下之3-(3·羥苯基）丙酸 (18.5克，〇·1 1莫耳）之甲醇（150毫升）溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下攪拌1小時。而後將揮發物於真空中移除，再令餘留物分界於碳酸氫鈉（7〇毫升）與乙酸乙酯（400 毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之粗製第B部化合物（20.0克，99%)。 C.

>552 - (548) 200422298 將第B部化合物（20.0克，0.11莫耳），苄基溴（13·5 毫升，0.113莫耳）及粉狀碳酸鉀（22.7克，0.164莫耳）之乙腈（4 0 0毫升）混合液於7 0 °C下攪拌1 2小時，而後冷卻至室溫並予過濾。繼而將濾液於真空中濃縮，即得油狀之第C部化合物（30.0克；100%)。 D.

將第C部化合物（30克，〇·ΐ 1 1莫耳）及水性氫氧化鋰 (5·57克之300毫升水液，0.132莫耳）之四氫呋喃（3〇〇毫升）彳谷液於室溫下攪拌1 6小時，其後將另外之氣氧化鋰單水合物（1.0克，〇·2 3 8毫莫耳）加入。再將反應於室溫下攪泮另3 6小時，而後以濃氫氯酸酸化成ρΗ[ 4。繼而將有機揮發物於真空中移除，再將水性相以乙酸乙酯（2 X〗〇〇毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮’即得第D部化合物（2 8 · 1克，9 9 %)。 E.

CI 將二甲基甲醯胺（0.5毫升）及草醯氯（2〇毫升，0.229 莫耳）於75分鐘期間加至於〇°C下之第d部化合物（28.1 - 553 - (549) 200422298 克’ 0.111莫耳）之二氯甲烷（100毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1小時。而後將揮發物於真空中移除，再將餘留物蒸餾（Kugelrohr ;沸點=200 °C @0.1毫米汞柱），即得淸澈油狀之第E部化合物（24.2克；80%)。 F.

消旋順式參考資料：Adlington，R. Μ. et al. J· Med. Chem. 2 0 0 1, 44，1491 將第E部化合物溶液（6 · 7 7克之5毫升甲苯液， 0.0247莫耳）於2.5小時期間逐滴加至於40°C下，於氮下之第A部化合物（3.8克，0·014莫耳）及三乙胺（3.39毫升 ’ 0.024莫耳）之無水甲苯（11〇毫升）混合液中。再將反應於3 5 -40°C下攪拌另1.5小時，而後冷卻至室溫並將水性氫氯酸（20毫升濃氫氯酸之130毫升水液）加入。繼而將混合物於室溫下攪拌1 6小時並以乙酸乙酯（25 0毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），於真空中濃縮，而後將餘留物由乙醚中予以再結晶，即得第F部化合物。此外，將結合之母液於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；35分鐘期間由100%己烷至5 5 : 4 5己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得固狀之另外之第F部化合物（結 - 554 - (550) 200422298 合之復收率=4.03克，80%)。

NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 2 · 8 7 ( d d，J= 1 4 · 4，9 · 7Hz ，1H) ，3.30(dd，J = 9.7，6.2Hz，lH) ，3.77(s，3H )，4.02 (dt，J = 9.7，6.2Hz，1 H ) ，4:56 (dd，J = 6.2， 2.7Hz，1H) ，5.05 ( s，2H) ，6.8 6 - 7 · 5 0 ( m，1 3 H )， 9.60 ( d，J = 2.7Hz，1H ) ；〔 M + H〕+ = 402.3 〇

將第 F部化合物（2.0克，4.98毫莫耳）及10°/。鈀/碳 (1.85克）之乙酸乙酯（150毫升）混合液於氫氣層（60psi)下，於室溫下攪拌24小時，此時點藉HPLC得知反應已完全。將催化劑據出（賽力特砂藻土（ C e 1 i t e &))，再將濾液於真空中濃縮，即得白色泡沬狀之第G部化合物（1.42克， 9 1 %)。

將第G部化合物（1.42克；4.53毫莫耳），實例23第 -555- (551) 200422298 A部化合物（1.91克；6.79毫莫耳）及粉狀碳酸鉀（1.37克 ;9.93毫莫耳）之乙腈（40毫升）混合液於85°C下攪拌22 小時。此時點之分析HP LC顯示所有原物料均已耗盡。而後令反應混合物分界於乙醚（200毫升）與水（50毫升）間。繼而將有機相以水（2 X 50毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；由5 :1至2 : 1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得白色泡沫狀之第Η部化合物（1 . 3 6克，60%)。

將第Η部化合物（1〇〇毫克；0.20毫莫耳）之二氯甲烷 (1.3毫升）溶液逐滴加至狄斯-馬丁高碘烷（116毫克；〇·27 毫莫耳）之二氯甲烷（1 . 3毫升）混合液中，再將反應於室溫下攪拌3 0分鐘。而後將揮發物於真空中移除。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；2 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第I部化合物（9 6毫克；9 6 %)。 -556- (552) 200422298

將瓊斯試劑（2.25毫升）逐滴加至於下之第I部化合物（96毫克，2·23毫莫耳）之丙酮（75毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌3 0分鐘，而後將揮發物於真空中移除，再令其分界於水（60毫升）與乙酸乙酯（200毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮以得粗製產物，而後令其通過二氧化矽（100%乙酸乙酯）中過濾。再將揮發物於真空中移除，並將餘留物藉製備HP LC( YMC逆相 ODS 20 x 1 00毫米柱；流速=20毫升/分鐘；10分鐘連續梯度由70: 30 B: A至100°/。B +於100% 3下10分鐘之保持時間，其中溶劑A = 90 : 10 ·· 0.1水：甲醇：三氟乙酸且溶劑B = 9 0 : 1 0 : 〇 · 1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得實例419 (32毫克；32%)。〔M + H〕+ = 5 1 3·4 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) (5 2·40 ( s，3H) ，2·99 ( t ，J = 8.7Hz，2H) ? 3.23 ( dd » 1=14.5 5 12.3Hz 5 1H) ’ 3·32 ( dd，J=14.5，3·5Ηζ，1H) ，3.78 (s，3H) J 3.83- 3.92 ( m，1H ) ，4 · 2 0 - 4 · 4 5 ( m，2 H ) ，4.50 ( d， J = 5.7Hz，1H ) ，6.80-6.98 (m，5H) ，7.20-7.50 (m， 6H) ，7，92-7.98 (ni，2H)。 -557- (553) (553)200422298 實例420

掌性順式實例419第J部化合物之個別對映體係藉製備HPLC( Chiralcel掌性OD 5x50公分柱；流速=45毫升/分鐘；等效流動相70 : 3 0 A : B，其中溶劑A =庚烷+0.1 %三氟乙酸且溶劑B =異丙醇+0.1%三氟乙酸）予以分離。較快洗提出之溶離份可得實例 420°[Μ + Η] + = 513·2°[α]〇 = -74·8。 (c = 0.16，CDC13，25〇C); 絕對立體化學乃予試驗性派定。1H NMR :與實例 4 1 9相同。掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4.6x250 毫米柱，流速=1毫升/分鐘；等效狀況=70: 30 A: B，其中A = 庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=2 6 4 n m):滯留時間=7 · 8 9分鐘；e e > 9 9 %。實例42 1

掌性順式來自上示掌性分離作用（實例420)之較慢洗提出之溶 -558- (554) 200422298 離份可得實例42 1 (待較快洗提出之溶離份出現後，將# 效流動相換成60 : 40 A ·· B，其中溶劑A =庚烷+0.1 %三氟乙酸且溶劑B =異丙醇+0.1%三氟乙酸）。[M + H] + = 513.4。 [a ]d = + 58.8°(c = 0· 1 6，CDC13，25〇C ); 絕對立體化學乃予試驗性派定。1H NMR :與實例 4 1 9相同。亦發展另外之方法以供製備實例420及421。 A.

將三甲基甲矽烷基重氮甲烷（3.7毫升之2M己烷溶液 ;0.00 74毫莫耳）加至〇。(：下之實例419，第J部化合物 (800毫克，1.56毫莫耳）之二氯甲烷/甲醇（8.3毫升/ 8.3毫升）溶液中，再將混合物於室溫下攪拌3 0分鐘。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化砍；於 3 0分鐘期間由1 〇〇 %己烷至6 0 : 4 0己烷：乙酸乙酯之連續梯度，且於6 0 : 4 0己烷：乙酸乙酯下1 〇分鐘）’即得第A部化合物（〇 . 4克；4 9 %)。 [M + H] + = 5 27.2 -559- (555)200422298 B. f\

消旋物（第A部化合物）之兩種對映體係藉製備HPLC( Chiralcel掌性OD 5x50公分柱；流速=45毫升/分鐘；等效流動相6 0 : 4 0 A : B，其中溶劑A =庚院+ 0 · 1 °/〇三氟乙酸且溶劑B =異丙醇+ 〇·1 %三氟乙酸）予以分離。較快洗提出之溶離份可得第B部化合物’而較慢洗提出之溶離份可得下示之第C部化合物（待收集含有較快洗提出之對映體之溶離份後，將等效流動相換成2 0 : 8 0 A : B，其中溶劑 A=庚烷+ 0.1 %三氟乙酸且溶劑B =異丙醇+ 0.1%三氟乙酸）。掌性分析 HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6x250 毫米柱） ••流速=1 .5毫升/分鐘；等效狀況=60 ·· 40 A : B，其中A = 庚烷且 B =異丙醇；檢測器波長=264 nm:滯留時間=32.9 分； C.

掌性分析 HPLC (Daicel Chiralcel OD 4·6 x 2 5 0 毫米 -560- (556) 200422298 柱）：流速=1 .5毫升/分鐘；等效狀況=60 : 4〇 a : B，其中 A=庚烷且B=異丙醇；檢測器波長=264 nm :滯留時間 =42.7 分； D.

將水性氫氧化鋰（2 3 · 3毫克之3毫升水液，0.5 5 4毫莫耳）溶液加至第B部化合物（146毫克，0.277毫莫耳）之四氫呋喃（6毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌1 6 小時，其後以過量水性1 Μ氫氯酸酸化至PH 3，繼而將有機溶劑於真空中移除。再將餘留之水性相以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液連續以水及鹽水（各50毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮，即得白色固狀之實例 421化合物（120毫克；85%)。 [Μ + Η] + = 513·2。[a ]d = + 83.1°(c = 0.16，CDC13，25°C ); 】H NMR :與實例419相同。掌性分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 2 5 0 毫米柱，流速=1毫升/分鐘；等效狀況=70: 30 A: B，其中 A =庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=264 nm):滞留時間=12.9分；ee > 93%。 -561 - (557) 200422298

掌性順式將第C部化合物（90毫克，0.171毫莫耳）之四氫呋喃 (4毫升）及水性氫氧化鋰（14.3毫克之1 .8毫升水液，0.34 毫莫耳）溶液於室溫下攪拌1 6小時，其後以過量水性1 Μ 氫氯酸酸化至pH 3。繼而將有機溶劑於真空中移除。再將餘留之水性相以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液連續以水及鹽水（各50毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得白色固狀之實例420化合物（70 毫克；80%)。[Μ + Η] + = 513·2。[ α ]〇 = -82·3 ·( c = 0.18，CDC13，25〇C); hNMR:與實例419相同。掌性分析 HPLC (Daicel Chiralce] AD 4.6 x 2 5 0 毫米柱，流速=1毫升/分鐘；等效狀況=7 0 : 3 0 A : B，其中 A =庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=264 nm):滯留時間=8.〇分；ee > 99°/〇。 (558) (558)200422298 實例422

A.

將瓊斯試劑（2.25毫升）逐滴加於〇°C下之實例419, 第F部化合物（〇.896克，2.23毫莫耳）之丙酮（75毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌3 0分鐘。繼而將揮發物於真空中移除，而後令餘留物分界於水（60毫升）與乙酸乙酯（200毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得第 A部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 [Μ + Η] + = 418·3 Β.

-563- (559) 200422298 將三甲基甲矽烷基重氮甲烷之己烷液（3毫升之2M溶液）加至〇°C下之第A部化合物之二氯甲烷/甲醇（7毫升/7 毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌3 0分鐘。繼而將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 0 分鐘期間由100%己烷至50 ·· 50己烷：乙酸乙酯之連續梯度），即得第B部化合物（0.60克；62%)。[Μ + Η] + = 432·4 C.

將水性硝酸銨高鈽（1.5克；2.73毫莫耳）之水（9.6毫升）溶液加至於〇°C下之第Β部化合物（〇· 60克；1.4毫莫耳）之乙腈（1 7毫升）溶液中。再將反應混合物於〇 °C下攪拌20分鐘，而後將乙酸乙酯（150毫升）加入。繼而將有機相以飽和水性亞硫酸鈉（1 5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 1至 1:1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得無色油狀之第C 部化合物（0.342 克，75%)。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 2·78 ( dd，J = 14.9，8·4Ηζ，1H ) ，3.01 ( dd，J=1 4.9 ，7.5Hz，lH) ，3.57(s，3H) ，3.81(m，lH) * 4.24 (d，J = 5.7Hz，1H ) ，4.98 ( bs，1H ) ，5·03 ( s，2H ) ，6.70-6.85 (m，3H) ，7.13 (t，J = 7.9Hz，1H) ，7.25- -564 - (560) 200422298 7.40 ( m ^ 5H ) ；〔 M + H〕+ = 326.3。

將對位-特丁基苯基鹏酸（3 1.3毫克；0.176毫莫耳），乙酸銅（16毫克；0.088毫莫耳），三乙胺（35微升，〇.25 毫莫耳），吡啶（25微升，0.31毫莫耳）及4埃分子篩（150 毫克；已於400°C下預乾燥過夜）加至第C部化合物（27.9 毫克，0.0 8 6毫莫耳）之1，2二氯乙烷（1.2毫升）溶液中。令空氣通過反應混合物中，再於室溫下攪拌1 · 5小時。而後將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽；3 ·· 1己烷：乙酸乙酯），即得第D部化合物（3 8.6毫克，98%)。[Μ + Η]+ = 45 8·3

將第D部化合物（3 8.6毫克，0.0 8 4毫莫耳）及丨〇 %鈀/ 碳（20毫克）之乙酸乙酯（3毫升）混合液於氫氣層（氣球）下 -565- (561) (561)200422298 ，於室溫下攪拌3小時，此時點藉HPLC得知反應已完全。將催化劑濾出（賽力特矽藻土（C elite®))，再將濾液於真空中濃縮，即得固狀之第E部化合物（20毫克，65%)。 [M + H]+ = 3 6 7.3 F.

將第E部化合物（13 ·2毫克；0.03 6毫莫耳），實例23 第 Α部化合物（30毫克；0.107毫莫耳）及粉狀碳酸鉀（23 毫克；0.167毫莫耳）之乙腈（1.5毫升）混合液於85°C下攪拌1 6小時，其後將沉澱物過濾。繼而將濾液於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；由3 : 1至1.5:1 己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得油狀之第F部化合物 (H.1 毫克，56%)。[Μ + Η] + = 553·4 G ·

將第F部化合物（11·1毫克，0·0]9莫耳）及水性氫氧 -566- (562) 200422298 化鋰（2克之0.6毫升水液’ 〇·〇47莫耳）之四氫呋喃（0.8毫升）溶液於室溫下攪拌1 6小時，其後將另外之氫氧化鋰單水合物（2毫克，0.047毫莫耳）加入。攪拌另24小時後，將混合物以1 Μ水性氫氯酸酸化成pH 4。繼而將揮發物於真空中移除並令餘留物分界於水（2毫升）與乙酸乙酯（6毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HP LC(於12分鐘期間由75 : 25 A : B至 100% B之連續梯度；A = 90 ·· 10 : 0.1水：甲醇：三氟乙酸；B = 90: 10: 〇·1甲醇：水：三氟乙酸，流速=20毫升/ 分鐘；於 220 nm下檢測；YMC ODS 20 x 1 0 0毫米柱）予以純化，即得黏滯油狀之實例 422(2.08克；19%)。 [Μ + Η] + = 5 3 9·2 實例 4 2 3 - 4 2 7 實例423-42 7係以與實例422相同之方式/(由實例 4 2 2，第C部化合物中）使用經適當取代之苯基哪酸製得。 -567- (563)200422298

實例# R [Μ + Η]+ 423 1 0 F 501.2 424 Ο/νΛ 0 517.1 Cl 425 〇 575.2 丫 OPh 426 514.2 och3 427 1 &CF3 551.1 -568- (564) (564)200422298 實例428

消旋反式實例427之製備期間，於最終之水解步驟處，將較慢洗提出之副產物藉製備HPLC予以離析，其經測定爲相關之反式非對映異構體（標題化合物）。差向化作用經推定發生在羧酸立體中心處。】H NMR ( 400MHz，. CDC13 ) 5 2·24 ( s，3H) 5 2.86 ( t ，J = 6.6Hz，2H) ，3 ·00-3 · 1 5 ( m，2H ) ，3.6 0 -3.63 ( m ，1 H ) ，4· 1 5 ( t，J = 6.6Hz，2H ) ，4.36 ( s，1H )， 6.68-6.85 ( m，3H) ，7·1〇 ( t，J = 7.7Hz ’ 1H) ’ 7.25- 7.50( ni，6H) ，7.55(s，lH) » 7.85 -7.90 ( m » 2H )；〔M + H〕+ = 55 1 .3 〇實例4 2 9

掌性順式 -569- (565) (565)200422298 A.

將2,2,2-二氯基乙醯亞胺酸特丁酯（3.55毫升，19·8 毫莫耳）及BF3· OEt2 (0.3 0 5毫升，2.4毫莫耳）加至於〇 °C下之實例422，第A部化合物（2.3克，5.73毫莫耳）之二氯甲烷（9毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌2小時’其後將過量之固態碳酸氫鈉加入並連續攪拌5分鐘。繼而將固狀物濾出（賽力特矽藻土（Celite®))，將濾液於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（於25分鐘期間由1〇〇% 己烷至75 : 2 5己烷：乙酸乙酯之連續梯度，.再保持於75 :2 5己烷··乙酸乙酯下1 5分鐘），即得第 A :部化合物 (1 · 6 6 克，6 2 0/〇)。 B.

將水性硝酸銨高鈽溶液（4.12克；7.51毫莫耳之28毫升水液）加至於〇°C下之第A部化合物（1.78克；1.64毫莫耳）之乙腈（50毫升）溶液中。再將反應混合物於〇°C下攪 -570- (566) (566)200422298 拌20分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯（25 0毫升）與飽和水性亞硫酸鈉（50毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由3 ·· 1至 2 :】己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得無色油狀之第B 部化合物（1.13 克，82%)。hNMRCWOMHz，CDC13) <5 1.40 ( s，9H ) ，2.93 ( dd，J = 15.4，7·9Ηζ，1H ) ，3.06 (dd，J=14.9，7·9Ηζ，1H ) ，3.83 ( m，1H ) ，4.24 ( d ，J = 5.7Hz，1 H ) ，5.01 ( s，2H ) ，6.02 ( bs，1H )，

6.84 ( dd，J = 8.4，2·2Ηζ，1H) ，6.86 ( d，J = 7.9Hz，1 H )，6.93 ( s，1 H ) ，7.21 ( t，J = 7.9Hz，1H ) ，7.30- 7.45 ( m，5H ) ；〔 M + N a〕+ = 3 9 0 · 2。 C.

掌性順式消旋物第B部化合物之兩種對映體係藉製備HPLC( Chiralcel掌性AD 5x50公分柱；流速=45毫升/分鐘；等效流動相92 : 8 A ·· B 60分鐘，85 : 15 A : B 60分鐘， 80: 20 A: B 60分鐘，77: 23 A: B 60分鐘，其中溶劑 A=庚烷+0.1 %三氟乙酸且溶劑B =異丙醇+0.1 %三氟乙酸）予以分離。較快洗提出之溶離份定爲第C部化合物， [M+Na] + = 390.2 ； [ a ] d = + 2 3 · 5 °(c = 0 · 4 1，CDC13，25〇C ); 掌性分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 2 5 0 毫米 -571 - (567) 200422298 柱）：流速=1毫升/分鐘；等效狀況=7 0 : 3 0 A ·· B，其中 A =庚烷+0.1°/。三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=254 nm):滯留時間=9.43分；ee > 99% D. °^Ί〇τ)=ί。义 _掌性順式_ 較慢洗提出之溶離份定爲第D部化合物，[M + Na] + = 3 90.2 ； [a ]〇 = - 1 7.9〇(c = 0.45 ^ CDC13，25〇C); 掌性分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6x250 毫米柱）：流速=1毫升/分鐘；等效狀況=7 0 : 3 0 A : B，其中 A =庚烷+ 0 · 1 %三氟乙酸且B =異丙醇+ 0.1 %三氟乙酸；檢測器波長= 25 4·· nm):滯留時間= 29. 1分；ee > 97.5%

將對位-特丁基苯基硼酸（3 77毫克；211毫莫耳），乙酸銅（160毫克；0.88毫莫耳），三乙胺（〇·511微升，367 毫莫耳），吡啶（297微升，3.6 7毫莫耳）及4埃分子篩（2〇〇 -572- (568) (568)200422298 毫克；已於4〇〇°C下預乾燥過夜）加至第C部化合物（270 毫克，0.75毫莫耳）之1，2二氯乙烷（12毫升）溶液中。令空氣通過反應混合物中，再於室溫下攪拌5小時。而後將固狀物濾出（賽力特矽藻土（C elite®))，並將濾液於真空中濃縮，再將餘留物進行層析（二氧化矽；於25分鐘期間由 100%己烷至75 : 25己烷：乙酸乙酯之連續梯度，再保持於7 5 : 25己烷：乙酸乙酯下15分鐘），即得第E部化合物（3 5 5 毫克，96%)。[Μ + Η] + = 5 00·3 F.

將第Ε部化合物（ 3 5 5毫克；0.71毫莫耳）及10%鈀/碳 (200毫克）之乙酸乙酯（40毫升）混合液於氫氣層（氣球）下，於室溫下攪拌3小時，此時點藉HP LC得知反應已完全。將催化劑濾出（賽力特矽藻土（Celite<S>))，再將濾液於真空中濃縮，其後將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1至3 己烷：乙酸乙酯至1:1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得白色固狀之第F部化合物（2 54毫克，87°/〇)。 [M + H] + = 4 10.4 -573- (569) (569)200422298 G ·

將第F部化合物（200毫克；0.49毫莫耳）’實例23 第A部化合物（3 02毫克；1.0 7毫莫耳）及粉狀碳酸鉀（2 7 0 毫克；1.96毫莫耳）之乙腈（15毫升）混合液於85 °C下攪拌 22小時，而後冷卻至室溫並將沉澱物濾出。繼而將濾液於真空中濃縮。，再將餘留物進行層析（二氧化矽；於20 分鐘期間由100%己烷至66% : 33%己烷：乙酸乙酯之連續梯度，再保持於66% : 3 3%己烷：乙酸乙酯下15分鐘），即得固狀之第 G 部化合物（246 毫克，84%)。 [M + H] + = 5 95.5 Η.

將第G部化合物（229毫克；0.3 85毫莫耳）及三氣乙酸（5毫升）之二氯甲烷（5毫升）溶液於室溫下攪拌4小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備 HPLC(Phenomenex 逆相 Luna C1 8 5 微米 3 0 x 2 5 0 毫米 -574- (570) (570)200422298 柱；流速=20毫升/分鐘；30分鐘連續梯度由80 : 20 B : A至100% B +於100% B下15分鐘之保持時間，其中溶劑 A = 90 : 1〇 : 〇.1水：甲醇：三氟乙酸且溶劑B = 90 : 10 :甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，再將產物進行層析 (二氧化矽；由15: 1至10: 1二氯甲烷：甲醇之逐步梯度），即得白色固狀之實例429 ( 1 45毫克；70%)。】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1·29 ( s，9Η )，2.4〇 ( s ，3Η ) ，3·00 ( t，J = 7.9Hz，2Η ) ，3·23 ( dd，J = l4·5 ’ 11·8Ηζ，1H)，3.32 ( dd，J=14.5，3·6Ηζ，1H ) ’3.83- 3·92 ( m，1H ) ，4.2 0 - 4 · 4 3 ( m，2 H ) ，4·5〇 ( d ’

J = 5.7Hz，1H )，6.79 ( dd，J = 7.9，2·2Ηζ，1H )，6.93 ( d，J = 7.9Hz，1H )，6.96 ( s，1H)，7 · 2 0 - 7.3 5 ( m，7 H )，7.40-7.46 ( m，1H )，7 · 9 2 - 7 · 9 8 ( m，2 H ) ;〔 M + H 〕+ = 5 3 9· 1。〔 a〕D = -76.2。（ c = 0.5，CDC13，25 °C ) ’ 絕對立體化學乃予試驗性派定。掌性分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4·6χ25〇毫米柱）：流速=1毫升/分鐘；等效狀況=70 : 3 0 A : B，其中 A =庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長=254 nm ;滯留時間=7.96分；ee > 99% -575- (571)200422298 實例430

掌性反式實例429之製備期間，將較慢洗提出之副產物藉製備 HP LC予以離析，其經測定爲相關之反式差向異構體（標題化合物）。差向化作用經推定發生在羧酸立體中心處。相對及絕對立體化學乃予試驗性派定。】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 1.27 ( s，9Η) ，2·51 ( s ，3Η) ，3.02-3.13(m，3H) ，3.35(dd，J=15.9，3.3Hz ，1H) ，3.73-3.80 (m，1H) ，3.83-3.92 (m，1H)， 4.20-4.3 0 ( m，2H) ，6.74 ( d，J = 7.7Hz，1H) ，6.82 ( d ，J = 7.7Hz，1H ) ，6.90(s，1H ) ，7.19 (t，J = 7.7Hz，

1 H ) ，7.25(d，J = 8.3Hz，2H) ，7.33(d，J = 8.3Hz，2H )，7.50-7.61 (m，3H) ，8.05-8.09 (m，2H)；〔M + H〕+ =5 3 9.2。實例4 3 1

掌性順式

標題化合物係依實例42 9之方法藉以實例429第D -576- (572) 200422298 部化合物作爲原材料而製得。l H NMR :與實例1 1相同。 [M + H] + = 539.1 ; [a ]d== + 62 〇。（c = 〇 5 , cdC13，25°C);絕對立體化學乃予試驗性派定。掌性分析 HPLC (Daicel chiralcel AD 4.6x250 毫米柱 ):流速=1毫升/分鐘；等效狀況=70: 30 A: B，其中A = 庚烷+0.1%三氟乙酸且B =異丙醇+0.1%三氟乙酸；檢測器波長= 264 nm):滯留時間= 9.25分鐘；ee = 99.3% 實例 432-435 實例43 2-43 5係以與實例429相同之方式（由實例429 ，第F部化合物中）使用各種不同之2-經取代之苯基-5-甲基噁唑-4-乙醇甲磺酸鹽（根據實例23 1，第A部化合物中之一般步驟製得）製得。 -577- (573)200422298 r\

實例# R [Μ + Η]+ 掌性HPLC 滯留時間 (分1) 432 1 r\AT 569.1 7.15 433 〇 569.1 8.94 Τ Cl 434 Λ 573.1 8.34 h3co 人^ 435 φ 573.0 11.18 och3 - 578- 1 掌性分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 25 0 毫米柱） :流速=1毫升/分鐘；等效狀況=7 0 : 3 0 A : B，其中 A = 庚烷+0.1 %三氟乙酸且B =異丙醇+0.1°/。三氟乙酸；檢測器波長= 264111110 (574) 200422298 實例4 3 6

第A部化合物係根據實例4 7第b部化合物之方法，惟使用3-羥基-苯甲醛取代4_羥基苯甲醛而精確製得。

令氯化氫氣成泡吹入於室溫下之N-l-Boc-N-4-Fmoc-2-哌嗪羧酸（5.0克；1 1毫莫耳）之甲醇（25 0毫升）溶液中5 分鐘。再將反應於室溫下攪拌5小時，而後於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與1 N水性氫氧化鈉間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第B部化合物（3.8克；95%)。 - 579- (575) (575)200422298

將三乙醯氧基氫硼化鈉（93 0毫克；4.4毫莫耳）加至於室溫下之第B部化合物（ΐ·〇克；2.7毫莫耳）及第A部化合物（840毫克；2.7毫莫耳）之二氯甲烷（15〇毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 8小時，而後以飽和水性碳酸氫鈉淸洗。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第C部化合物（1 . 7 4克；9 7 %)。

將第C部化合物（1.74克；2·65毫莫耳）及氫氧化鉀 (740毫克；13.2毫莫耳）之甲醇/水（4〇毫升之1 : 1溶液）溶液於室溫下攪拌1 8小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 30x250毫米柱；於220 nm下檢測；流速=25毫升/分鐘；於30分鐘期間由100% A至100% B之連續梯度 +於100% B下10 分鐘之保持時間，其中A = 90: 10: 〇·1水：甲醇：三氟乙酸且 B = 9 0 : 1 0 : 0 · 1甲醇：水··三氟乙酸）予以純化，即得油狀之第D部化合物（510毫克；40%)。 - 580- (576) 200422298 E. O-tfXiXp 又。nC, c〇2h 將二乙fe (7〇微弁· 〇

微汁’ 〇·52笔袅耳）加至於室溫下之第D 部化合物（5 0毫克· 〇 1 1畜苗甘兄0.11毫莫耳）及氯甲酸4_氯苯酯（2 8毫克，〇·14笔旲耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 6小時，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20χΐ〇〇毫米柱；於220 nm下檢測；流速=2〇毫升/分鐘；3〇分鐘期間由i〇〇% a 至100% B之連續梯度+於100% b下1〇分鐘之保持時間，其中A = 90: 1〇·· 〇.1水：甲醇：三氟乙酸且b = 90:10 :0 · 1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得固狀之標題化合物（28毫克；44%)。 [M + H] + = 5 77.4 實例 4 3 7 - 4 4 1 本發明之實例43 7-44 1係根據供合成實例43 6所述之一般步驟製得。 -581 - (577)200422298

實例# R [Μ + Η]+ 437 560.2 438 ΛΧΤ 556.2 439 ^ j^j^C02CH3 600.2 440 委 ΑΧ1% 610.2 441 备λχο 592.2

- 582 - (578) (578)200422298 實例442

令氯化氫氣成泡吹入於室溫下之N-l-Boc-N-4-Fmoc-2 -哌嗪羧酸（2.0克；4.4毫莫耳）之甲醇（100毫升）溶液中5 分鐘。再將反應於室溫下攪拌3小時，而後於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與1 N水性氫氧化鈉間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第A部化合物（1.2克；75°/。）。 B.

將三乙醯氧基氫硼化鈉（930毫克；4.4毫莫耳）於室溫下加至於室溫下之第A部化合物（1.1克；3.0毫莫耳）及實例47第B部化合物（925毫克；3.0毫莫耳） - 583- (579) 200422298

之二氯甲烷（150毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌18 小時，而後以飽和水性碳酸氫鈉淸洗。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HP LC (YMC 逆相ODS 20 X 1 00毫米柱；於220 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；30分鐘期間由100% A至100% B之連續梯度+於100% B下10分鐘之保持時間，其中A = 90 :1 0 : 0.1水：甲醇··三氟乙酸且B = 9 0 : 1 0 : 〇 · 1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得固狀之第B部化合物（625 毫克；34%)。

將第B部化合物（3] 5毫克；0.5毫莫耳）及吡咯啶（1 .〇毫升；12.0毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液於室溫下攪拌】8小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備 HPLC (YMC逆相ODS 3 0 x 2 5 0毫米柱；於220 nm下檢測；流速=25毫升/分鐘；30分鐘期間由！〇〇% a 至100% B之連續梯度+於100% B下1〇分鐘之保持時間，其中A = 90: 10:0.1水：甲醇：三氟乙酸且b = 90:

1 0 : 0 · I甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得油狀之第C (580) (580)200422298 部化合物（105毫克；50%) °

將碳酸絶（15毫克；〇·〇5毫莫耳）加至於室溫下之第C 部化合物（20毫克；0.05毫莫耳）及2 -氯基- 4- (三氟甲基）-嘧啶（8.5毫克；0.05毫莫耳）之乙腈（2毫升）溶液中。再將反應混合物於6 0 °C下攪拌1 8小時’而後於真空中濃縮，即得粗製之第D部化合物’其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 E.

將粗製第D部化合物之甲醇/水（2毫升之1 : 1溶液）溶液及氫氧化鉀（5毫克，0.09毫莫耳）於60°C下攪拌18 小時，而後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC 逆相ODS 20x100毫米柱；於220 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；30分鐘期間由100% A至 100% B之連續梯度+於1〇〇% B下10分鐘之保持時間， - 585- (581) 200422298 其中 A = 9 0 ·· 10 : 0.1水··甲醇：三氟乙酸且b = 90 ·· 10 : 〇· 1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得固狀之標題化合物（1 3毫克；5 0 %)。 [M + H]+ = 5 6 8.6 實例 4 4 3 - 4 4 5

本發明之實例443 -445係根據供合成實例442所述之一般步驟製得。

實例# R [Μ + H]+ 443 丨 535.2

-586- (582) 200422298 (582)

實例# R [Μ + Η]+ 444 567.6 445 V， 500.6 A. 實例4 4 6

令氣化氫氣成泡吹入於_溫下之]sJ-4-Boc-N-l-Fmo,c-2-哌嗪羧酸（1.0 克， 2·2 毫莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）溶液中 5 分鐘。再將反應於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙醋與iN水性氫氧化鈉間。再將 ^ S87. (583) 200422298 有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第A部化合物（0.8克；99%)。

將三乙醯氧基氫硼化鈉（1.5克；7.0毫莫耳）加至於室溫下之第A部化合物（800毫克；2.2毫莫耳）及實例47第 B部化合物（670毫克；2.2毫莫耳）之二氯甲烷（1〇〇毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌4 8小時，而後於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將有機相萃取，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第B部化合物（1.02克；73%)。

將第B部化合物（1 · 〇克；1 · 6毫莫耳）及吡咯啶（3 · 2毫升；38·8毫莫耳）之二甲基甲醯胺（15毫升）溶液於室溫下攪拌1 8小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備 HPLC (Shimadzu VP 逆相〇DS 20 x 2 5 0 毫米柱；於2 5 4 n m下檢測；流速：=2 0毫升/分鐘；1 〇分鐘期間由 - 588 - (584) (584)200422298 90% A至100% B之連續梯度+於100% B下10分鐘之保持時間’其中 A = 90 : 1 〇 : 〇·丨水：甲醇：三氟乙酸且 B = 90 : 10 : 0·1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得油狀之第C部化合物（5 75毫克；85%)。

將三乙胺（30微升；〇·21毫莫耳）加至於室溫下之第C 部化合物（21毫克；0·05毫莫耳）及氯甲酸苯酯（9〇毫克； 0.05毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 6小時，而後於真空中濃縮。令餘留物溶於甲醇 (2.0毫升）中，再將2.0毫升2.0Μ氫氧化鉀溶液加入。繼而將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相ODS 20χ 1 00毫米柱 ;於22 0 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；10分鐘期間由 90% A至100% B之連續梯度+於1〇〇% B下10分鐘之保持時間’其中 A = 90 : 10 : 〇·1水：甲醇：三氟乙酸且 B = 90 : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得固狀之標題化合物（4.0毫克；15%)。[M + H] + = 542.6 - 589- (585)200422298 實例 447-460 本發明之實例447-460係根據供合成實例446所述之一般步驟製得。

實例# R [Μ + H]+ 447 0 494.5 448 JoXT。、 572.6

-59CU

(586)200422298 實例# R [Μ + Η]+ 449 478.5 450 Λ 464.5 451 555.6 452 526.6 453 556.6 454 560.6 455 556.6 456 577

-591 - (587)200422298 實例# R [Μ + H]+ 457 /〇 572.6 458 ΛΧΟ 592.6 459 3。、 542.6 460 fH 422

實例4 6 1

-592 - (588) (588)200422298 A.

令氯化氫氣成泡吹入於室溫下之^14〇(：-1^44111〇^ 2-哌嗪羧酸（4.0克；8·8毫莫耳）之甲醇（200毫升）溶液中5 分鐘。再將反應於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與1 N水性氫氧化鈉間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第A部化合物（1 .4克；42%)。 B.

將實例2 3第A部化合物（1 · 1克；3 · 7毫莫耳），4 -羥基-苯甲酸甲酯（57〇毫克；3.7毫莫耳），及碳酸鉀（515毫克；3.7毫莫耳）之乙腈（1〇〇毫升）溶液邊攪拌邊於9〇 t下加熱1 8小時。再將反應冷卻至室溫，並將溶劑於真空中移除。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯與1 N水性氫氧化鈉間。再將有機相萃取，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得第B部化合物（1 . 1克；9 1 %)。 -593- (589)200422298 C. ο

將第B部化合物（1.1克；3·3毫莫耳）及氫氧化鉀（1·8 克；33毫莫耳）之1: 1甲醇：水（1〇〇毫升）溶液於室溫下攪拌1 8小時。再將溶劑於真空中移除，繼而令餘留物分界於乙酸乙酯與水間。再使用1 Ν氫氯酸將水性層調至ρ η 5。而後將有機相萃取’乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得第C部化合物（1 · 1克；> 9 9 %)。 D.

將第C部化合物（〗.；[克；3 · 4毫莫耳）及草醯氯（〗.5毫升；17毫莫耳）之二氯甲烷（1〇〇毫升）溶液於室溫下攪拌

18小時。再將第二份之草醯氯（15毫升；I?毫莫耳）加至反應中’而後將混合物於室溫下攪拌另1 8小時。繼而將溶劑溶劑於真空中移除’，即得第D部化合物（][.丨6克； > 99%)〇 E.

-594- (590) 200422298 將三乙胺（1·〇毫升；6·8毫莫耳）加至於室溫下之第A 部化合物（1 · 2 5克；3 · 4毫莫耳）及第d部化合物（1.1 6克； 3.4毫莫耳）之二氯甲烷（1〇〇毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 8小時，而後於真空中濃縮。繼而令餘留物分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。而後將有機相萃取 ’乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第E部化合物（1.7 克；75%)。

將第E部化合物（1 · 7克；2.5毫莫耳）及吡咯啶（5.2毫升；62.5毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1〇•毫升）溶液於室溫下攪拌1 8小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備HPLC (Shimdzn VP逆相〇DS 20 x 2 5 0毫米柱；於 2 5 4 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；10分鐘期間由9〇 : 1 0 A : B至1 0 0 % B之連續梯度+於！〇〇 % b下1 〇分鐘之保持時間’其中A = 90: 1〇: 〇.1水：甲醇：三氟乙酸且 B = 9〇 : 10 : 〇.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得油狀之第F部化合物（1 .08克；96%)。 -595- 200422298 (591) G .

將二乙胺（70微升；〇·48毫莫耳）加至於室溫下之第F 部化合物（50毫克；〇·π毫莫耳）及氯甲酸苯酯（21毫克； 0.13毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 6小時，而後於真空中濃縮。繼而令其溶於甲醇 (2.0毫升）中，再將水性氫氧化鉀（2 〇毫升之2Μ溶液）加入。而後將反應於室溫下攪拌8小時及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備Η P L C (如同第F部所述之法精確進行）予以純化，即得固狀之標題化合物（10.0毫克；16%)。 [Μ + Η] + = 5 5 6.6 實例 462-468 本發明之實例462-46 8係根據供合成實例461所述之一般步驟製得。 -596- (592)200422298

實例號碼 R [Μ + Η]+ 462 ΛΧΓ。、 586.6 463 ο 536.6 464 Λ 478.5 465 ^ Η 507.6 466 Η 555.6 467 569.6 468 540.6

- 597- (593) 200422298 實例469

將碳酸鉋（37毫克；0·η毫莫耳）加至於室溫下之實例 461第F部化合物（50毫克；o.h毫莫耳）及2_氯基(三氟甲基）-嘧啶（21毫克；〇·Π毫莫耳）之乙腈（2毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌1 6小時，於60〇c下攪拌4小時，而後於真空中濃縮。令餘留物溶於甲醇（2 · 〇毫升）中 ’再將水性氫氧化鉀（2.0毫升之2M溶液）加入。而後將反應於6 0 °C下攪拌1 8小時及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC 逆相ODS 20 x 1 00毫米柱；於220 nm 下檢測；流速=20毫升/分鐘；10分鐘期間由90% A至 100% B之連續梯度+於100% B下10分鐘之保持時間，其中 A = 90: 10:0.1水：甲醇：三氟乙酸且B = 9 0:10: 0.1甲醇··水：三氟乙酸）予以純化，即得固狀之標題化合物（5.0 毫克；10%)。[Μ + Η] + = 5 82·5 實例470 0^0

-598- (594) 200422298 A.

令氯化氫氣成泡吹入於室溫下之1^1-180^1^4-171110^ 2-哌嗪羧酸（4.0克；8.8毫莫耳）之甲醇（200毫升）溶液中5 分鐘。再將反應於室溫下攪拌2小時，而後於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與1 N水性氫氧化鈉間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第A部化合物（1 · 4克；4 2 % )。 B.

第B部化合物係根據供合成實例46丨第部化合物所述之步驟，惟使用3-羥基-苯甲酸甲酯取代經基苯甲酸甲酯而製得 -599- (595) 200422298

將室溫下之第A部化合物（1.25克；3.4毫莫耳），第 Β部化合物（1·16克；3.4毫莫耳）及三乙胺（1〇毫升；6 ^ 鼋吴耳）之二氯甲烷（1 〇〇毫升）溶液於室溫下攪拌〗8小時 ’而後於真空中濃縮。令餘留物分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間。再將有機相萃取，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得油狀之第C部化合物（2.2克；99%)。

將第C部化合物（2.2克；3 · 3毫莫耳）及吡咯啶（6.8毫升；82.0毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液於室溫下攪拌1 8小時。再將揮發物於真空中移除，繼而將餘留物藉製備 HPLC (Shimadzu VP 逆相 ODS 20x250 毫米柱；於2 54 nm下檢測；流速=20毫升/分鐘；10分鐘期間由 90% A至100% B 之連續梯度+於100% B下10分鐘之保持時間，其中 A = 90 : 10 : 0.1水：甲醇：三氟乙酸且 B = 90 ： 1〇 : 〇·1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得油狀之第D部化合物（3 8 2毫克；26%)。 -600- (596) 200422298 E.

將一乙胺（60微升；〇·39毫莫耳）加至於室溫下之第β 郃化合物（40毫克；0·09毫莫耳）及氯甲酸苯酯毫克； 0.Π笔旲耳）之一氯甲烷（2毫升）溶液中。再將反應於室溫下擾泮1 6小時，而後於真空中濃縮。令餘留物溶於甲醇 (2 · 0毫升）中，再將水性氫氧化鉀（2 . 〇毫升2 . 〇 %溶液）加入。繼而將反應於室溫下攪拌8小時及於真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC(如同供第D部化合物所述）予以純化，即得固狀之標題化合物（11.0毫克；22%)。 [Μ + Η]+ = 5 5 6.6 實例 4 7 1 - 4 7 7 本發明之實例4 7 1 · 4 7 7係根據供合成實例4 7 〇所述之一般步驟製得。 -601 - (597)200422298

實例# R [Μ + Η]+ 471 、νσ。、 586.6 472 ο |Λ)^γ 536.6 473 Η 507.6 S γΠι 474 Η 555.6

-602- (598)200422298 實例# R [Μ + ΗΓ 475 569.6 476 |Λο 540.6 477 !又 478.5 470 氟甲 °再令餘毫升及於將碳酸絶（30毫克；0.09毫獒s u ^ …^七一 & ^ *4 )加至於室溫下之實例第D部化合物（40毫克；0·09毫莫耳）及厂氯基三基）喷卩定（]7毫克；0.09毫莫耳）之乙腈（2毫升）溶液中將反應於室溫下攪拌1 8小時，而後於真空中濃縮。留物溶於甲醇（2.0毫升）中，再將水性氫氧化鉀（2.0 之2Μ溶液）加入。而後將反應於室溫下攪拌1 8小時真空中濃縮。再將餘留物藉製備HPLC (YMC逆相

實例4 7 8

C〇2H -603 - (599) (599)200422298 ODS 20 x 1 00毫米柱；於220 nm下檢測；流速=20毫升/ 分鐘；10分鐘期間由90% A至100% B之連續梯度+於 100% B 下10分鐘之保持時間，其中a = 90 ·· 10 : 0.1水 :甲醇：三氟乙酸且B = 90: 10: 0.1甲醇：水：三氟乙酸 )予以純化，即得固狀之標題化合物（3.0毫克；6%)。 [M + H] + = 5 82.5

A. 將實例242第A部化合物（65.6毫克；0.126毫莫耳）之三氟乙酸（1毫升）及二氯甲烷（4毫升）溶液於室溫下攪拌 1 · 5小時，而後於真空中濃縮，即得油狀之第a部化合物 (66毫克），其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 -604 - (600) (600)200422298 B.

將氯甲酸苯酯（15毫克，0·〇285毫莫耳）加至第a部化合物（9.4毫克，0.176毫莫耳）及碳酸氫鈉（15毫克； 0.178毫莫耳）之水（0·7毫升）及四氫呋喃（1毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌2小時，而後令其分界於乙酸乙酯與水（各1毫升）間。再將有機相於真空中濃縮，即得油狀之第Β部化合物。 C.

將第Β部化合物及氫氧化鋰單水合物（§毫克；〇 . 1 9 毫莫耳）之四氫呋喃/水（1毫升之1 : 1溶液）混合液於室溫下攪拌1 6小時，其後藉加入水性1 Μ氫氯酸將ρ Η調整至約5。再將混合物以乙酸乙酯（2毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液於真空中濃縮，再將餘留物藉製備Η P L C (YMC逆相ODS 20x100毫米柱；流速=20毫升/分鐘； -605 - (601) 200422298 10分鐘由30: 70 B: A至100% B 之連續梯度+於100% B下5分鐘之保持時間，其中A = 9 0 : 1 0 : 0 · 1水：甲醇 :三氟乙酸且B = 90 : 10 : 0.1甲醇：水：三氟乙酸）予以純化，即得標題化合物（5.0毫克；54°/〇)。[M + H] + = 5 2 7.0 實例 480-486 本發明之實例48 0-48 6係以類似於供合成實例479之方式（由實例4 7 9第A部化合物中），使用各種不同之氯甲酸酯而製得。 -606- (602)200422298

co2h I R 實例# R [Μ + Η]+ 480 〇 479.1 481 o 493.1 482 ,ΛΛ 493.1 483 O 507.1 484 0 539.0 485 0 541.0 486 丨 ΛΧΤ。、 557.0

-607 - (603) 200422298 實例4 8 7

A.

將氫硼化鋰（0·18克；8·26毫莫耳）及一 τ0笔升）加至實例419第F部化合物（2·〇克，4·99毫莫耳）之四氫咲喃（60毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌2小時。而後將揮發物於真空中移除’再令餘留物分界於水性碳酸氫鈉 (20毫升）與乙酸乙酯（25 0毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽； 40分鐘由92: 8己烷：乙酸乙酯至65: 35己烷：乙酸乙酯之連續梯度，且於6 5 : 3 5己院：乙酸乙酯下20分鐘），即得固狀之第Α部化合物（1 . 5克；7 5 %)。 B.

-608- (604) 200422298 單氯基-alane係根據文獻之步驟製備（梦考資料： Benito et al，JOC 1 999，64，95 96)。將無水氯化鋁（400 毫克，3 . 1毫莫耳）之無水乙醚（5毫升）溶液加至已充分攪拌之氫化鋰鋁（1 1 8毫克，1 . 7 3毫莫耳）之無水乙醚懸浮液中。再將混合物於迴流下加熱3 0分鐘’而後冷卻至室溫。繼而將整除份之此單氯基-alane之乙醚溶液（1〇毫升，約 3.1毫莫耳）經由套管轉移至於室溫下之第A部化合物（0.7 克，1.73毫莫耳）之四氫呋喃（21毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1.5小時，而後令其分界於水（5毫升）與乙酸乙酯（150毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮；繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；3 : 2己烷 :乙酸乙酯），即得無色油狀之第B部化合物（0.38克； 56%)。[M + H] + = 3 90.3 C.

將水性硝酸銨高鈽溶液（0 · 4 2 2克之2 · 1毫升水液； 0.77毫莫耳）加至於0°C下之第B部化合物（0·2克；0.52 毫莫耳）之乙腈（3毫升）溶液中。再將反應混合物於〇。(：下攪拌30分鐘，而後令其分界於乙酸乙酯（10毫升）與飽和水性亞硫酸鈉（5毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得無色油狀之粗製第C部化合物。 •609- (605) (605)200422298 D.

將水性碳酸氫鈉（0 . 1 2 8克之2毫升水液；1 · 5 2毫莫耳 )及氯甲酸4 -甲氧基苯酯（0.1毫升，0.67毫莫耳）加至第C 部化合物之四氫咲喃（3毫升）溶液中。再將反應混合物室溫下攪拌30分鐘，而後令其分界於水（5毫升）與乙酸乙酯 (20毫升）間。繼而將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮 ;再將餘留物進行層析（二氧化矽；由2 : 1至1 .5 : 1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得無色油狀之第D部化合物（31.2 毫克；2 步驟得 14%)。[M + H] + = 434.3 Ε·

將第D部化合物（4 0毫克；0.093毫莫耳）溶液加至於室溫下之狄斯-馬丁高碘烷（58毫克；0.137毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）混合液中。再將反應於室溫下攪拌30小時。而後將揮發物於真空中移除。繼而將餘留物進行層析（二氧化矽；2 : 1己烷：乙酸乙酯），即得油狀之第E部化合 -610- (606) 200422298

F.

將瓊斯試劑（約3滴）加至於〇°C下之第E部化合物之丙酮（2毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌30分鐘。繼而將揮發物於真空中移除，而後令餘留物分界於水（2毫升）與乙酸乙酯（5毫升）間。再將有機相以水，鹽水淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得粗製之第F部化合物，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。[M + H] + = 448.3 G .

將三甲基甲矽烷基重氮甲烷（0.2毫升之2M己烷溶液）加至〇°C下之第F部化合物之甲醇（1.5毫升）及二氯甲烷 (0.5毫升）溶液中。再將反應於室溫下攪拌2小時。繼而 -611 - (607) 200422298 將揮發物於真空中移除，再將餘留物進行層析（二氧化矽 :由3 : 1至2 : 1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得第 G部化合物（30毫克；二步驟得70%)。[M + H] + = 462.3

將第G部化合物（30毫克；0.065毫莫耳）及1〇 %鈀/碳 (8毫克）之乙酸乙酯（3.5毫升）混合液於氫氣層（氣球）下，於室溫下攪拌4小時，此時點藉HPLC得知反應已完全。將催化劑通過賽力特矽藻土（Celite®)濾出，再將濾液於真空中濃縮，即得白色固狀之粗製第Η部化合物（1 7 · 0毫克 ;7 1 %)，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。

將第Η部化合物（17毫克；0.045毫莫耳），實例23 第Α部化合物（23毫克；0.0 8 2毫莫耳）及粉狀碳酸鉀（16 毫克；〇· 11 5毫莫耳）之乙腈（2毫升）混合液於90 °C下攪拌 -612- (608) 200422298 4小時’其後將另一份之實例23第a部化合物（2〇毫克； 0.082毫莫耳）加入。再將反應混合物於90艺下攪拌另14 小時，冷卻至室溫並予過濾。繼而將濾液於真空中濃縮。再將餘留物進行層析（二氧化矽；由3 : 1至1 : 1己烷：乙酸乙酯之逐步梯度），即得油狀之第I部化合物。

將弟I部化合物及水性氫氧化鋰（4毫克之〇 . 6毫升水液，0.095毫莫耳）之四氫呋喃（1.5毫升）溶液於室溫下攪拌6小時，而後藉加入1 Μ水性氫氯酸予以酸化至ρ η 4。再將揮發物於真空中移除，繼而令其分界於水（2毫升）與乙酸乙酯（10毫升）間。再將有機相乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HPLC (由70: 30 A: Β至 1 00% Β之連續梯度；A = 90 : 1 0 : 〇· 1水：甲醇：三氟乙酸；Β = 90: 10:0.1甲醇：水：三氟乙酸；以20毫升/分鐘之速跑1 2分鐘；於220 nm下檢測；YMC ODS 20x100 毫米柱）予以純化，即得黏滞油狀之標題化合物（4 · 0毫克；1 6 %)。】HNMR (400MHz，CDC13) ^ 2.28 (3H，s) ，2.55-2.65 (1H，m) ，2.89-2.90 ( 3H，m ) ，3.2 - 3.3 ( 1H，m )， -613- (609) 200422298 2H，，8H ) 3.69 ( 3H > s ) , 3.70.4.10 ( 2H » m) ^ 4.14 J = 6.6Hz)，4.70-4.90 ( 1 H，m )，6.60-7.10 ( 7 ·35·7·40 (3H，m) ，7.80-7.90 (2H，m) (M + H ] + = 543.2

Cbz A.

O^CH； COCI

Cbz 將草驢氯（1·4毫升之1毫升二氯甲烷溶液；1.4毫莫耳）及一滴二甲基甲醯胺加至粗製實例31〇(約1〇〇毫克）之二氯甲院（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌〗8小時 ’而後於真空中濃縮，即得第Α部化合物。 B.

Cbz

將第A部化合物之二氯甲烷（2毫升）及乙醚（10毫升）溶液加至重氮甲烷之2 0毫升乙醚溶液（根據實例2 8 1第C -614- (610) 200422298 部所述之步驟，由10毫升50%水性氫氧化鉀及卜甲基-3-硝基-1-亞硝基胍（0.411克；2.8毫莫耳）於20毫升乙醚中製得）中。再將溶液於室溫下攪拌4小時及於真空中濃縮。而後將餘留物進行層析（二氧化矽；4 : 1己烷：乙酸乙酯），即得第B部化合物。 C.

將苯甲酸銀（64毫克；0.28毫莫耳）及三乙胺（〇·2毫升 )於室溫下加至第Β部化合物之甲醇（5毫升‘)溶液中。再將混合物於室溫下攪拌4小時，而後過濾。繼而將水性1 Ν 氫氧化鉀（2毫升）加至濾液中，再將混合物於室溫下攪拌 3小時，而後以1Ν氫氯酸中和，於真空中濃縮並分界於鹽水與乙酸乙酯間。再將有機層以鹽水淸洗及於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備HPLC( YMC逆相ODS 20x100 毫米柱；流速=20毫升/分鐘；10分鐘連續梯度由30: 70 B : A至1 〇〇% B +於1 0 0% B下5分鐘之保持時間，其中溶劑 A = 90: 10: 0.1水：甲醇：三氟乙酸且 B = 90: 10: 〇·1甲醇··水：三氟乙酸）予以純化，即得標題化合物（7毫克；7%)。 [Μ + Η] + = 5 5 3.2 -615-

Claims

200422298 (1) 拾、申請專利範圍 1 . 一種具有下列結構之化合物

其中Z1爲（CH2)q或C = 0 ; Z2 爲（CH2)P 或 C = 0 ; 其中 D爲-CH =或C = 0或（CH2)m，其中m爲0，1，2 或3 ; n = 0，1 或 2 ; p=l 或 2 ; q = 0，1 或 2 ; Q爲C或N ; A爲（CH2)X，其中X爲1至5，或者A爲（CH2)X]，其中X1爲]至5以及包埋在鏈中任何處之烯基鍵或炔基鍵，或者八爲（(^2)/-〇-((：112：^3，其中乂2爲0至5且父3爲〇至5，惟X2及X3中至少有一者不爲0 ; B爲一個鍵或爲（CH2)X4，其中X4爲1至5 ; X爲CH或N ; X2 爲 C，N，Ο 或 S ; χ3 爲 C，N，0 或 S ; Χ4 爲 C，Ν，Ο 或 S ; χ5 爲 C，Ν，Ο 或 S ; Χ6 爲 C，Ν，0 或 S ; 惟Χ2，Χ3，Χ4，Χ5及Χ6中至少有一者爲Ν ;且Χ2 -616 - (2) (2)200422298 ，χ3 ’ ，X5及X6中至少有一者爲c ; R1爲Η或烷基； R2爲Η，烷基，烷氧基，鹵素，胺基或經取代胺基； R2a，R2b及R2。可相同或互異且係擇自Η，烷基，烷氧基’鹵素，胺基，經取代胺基或氰基；且 R3乃擇自Η，烷基’芳烷基，芳氧羰基，烷氧羰基，炔氧羰基，烯氧羰基，芳羰基，烷羰基，芳基，雜芳基，環雜烷基，雜芳羰基，雜芳基-雜芳烷基，烷羰胺基，雜方氧簾基’環雜院氧鑛基，雜芳院基，胺羰基，經取代胺羰基，烷胺羰基，芳胺羰基，雜芳烯基，環雜烷基-雜芳烷基’經烷基，烷氧基，烷氧基芳氧羰基，芳烷氧羰基，院方氧_基’芳基雜芳院基’芳院基芳院基，芳氧基芳院基’鹵烷氧基芳氧羰基，烷氧羰基芳氧羰基，芳氧基芳氧鑛基’方亞磺醯芳羰基，芳硫基芳_基，院氧幾基芳氧端基，芳烯氧羰基，雜芳氧基芳烷基，芳氧基芳羰基，芳羰胺基’雜芳羯胺基，院氧簾胺基，芳氧鑛胺基，雜芳氧鑛胺基’雜芳基-雜芳鑛基，院磺醯，烯磺酸，雜芳氧羯基 ’環雜烷氧羰基，雜芳烷基，胺羰基，經取代胺鑛基，院胺羰基，芳胺羰基，雜芳烯基，環雜烷基-雜芳焼基，羥院基’院氧基，院氧基芳氧羰基，芳院氧羰基，院芳氧羯基，芳基雜芳烷基，芳烷基芳烷基，芳氧基芳烷基，鹵烷氧基芳氧羰基，院氧羰基芳氧羰基，芳氧基芳氧鑛基，芳亞磺醯芳羰基，芳硫基芳羰基，烷氧羰基芳氧鑛基，芳烯氧羰基，雜芳氧基芳烷基，芳氧基芳羰基，芳氧基芳烷氧 -617- (3) (3)200422298 羰基，芳烯氧羰基，芳烷羰基，芳氧基烷氧羰基，芳烷磺醯，芳硫羰基，芳烯磺醯，雜芳磺醯，芳磺醯，烷氧基芳烷基，雜芳烷氧羰基，芳基雜芳烷基，烷氧基芳羰基，芳氧基雜芳烷基’雜芳基烷氧基芳烷基，芳基芳烷基，芳烯基方丨兀基’方丨兀氧基方丨兀基’方鑛基芳院基，院芳氧基芳烷基，芳烷氧羰基雜芳烷基，雜芳基芳烷基，芳羰基雜芳烷基，雜芳氧基芳烷基，芳烯基雜芳烷基，芳胺基芳烷基，胺幾基芳基芳院基； E爲CH或N ; Z爲（CH2)X5，其中X5爲〇(單鍵或雙鍵）.，！或2;或者Z爲（CH2)X6，其中X6爲2至5 ;其中（Ch2)x6包括包埋在鏈中之烯（C = C)鍵或者Z爲（CH2)X7-(CH2)X8，其中x7爲 0至4且X8爲〇至4; (CH2)X，（CHdx1，（CH2)X2，（CH2)X3，（CH2)X4， (CH2)x5，（CH2)x6，（CH2)X7，（ch2)x8，（CH2)m，（cH2)n， (CH2)P，及（CH2)q可任經取代； Y爲C〇2R (其中R爲η或院基，或前藥醋）或者γ 爲C-鍵結之卜四哗’結構P(0)(0R4a)R5之次膦酸（其中 1148爲Η或則藥醋’ R爲纟兀基或方基）或結構p(Q)(QR4a)2 之膦酸；包括其所有立體異構體，其前藥酯，及其製藥學上可接受性鹽類。 2·根據申請專利第1項之化合物，其中X爲CH。 3 ·根據申請專利桌1項之化合物，其中a爲（c Η 2) X2 · -618- 200422298

4.根據申請專利第1項之化合物，其中Q爲C。 5 .根據申請專利第1項之化合物，其中B爲一個鍵。 6 .根據申請專利第1項之化合物，其中

7.根據申請專利第1項之化合物，其中

-619- (5)200422298

8 .根據申請專利第1項之化合物，其具有下列之結構 Y

γ

y

-620- (6)200422298 Id Y

-621 - 200422298

9 .根據申請專利第1項之化合物，其具有下列之結構

其中X爲CH。 1 〇 .根據申請專利第1項之化合物，其具有下列之結構 -622 · (8) 200422298

其中X爲CH，q = 0，Z爲一個單鍵。 1 1 .根據申請專利第1項之化合物，其具有下列之結

qn、r3

其中 R1爲烷基； R2a爲烷基，烷氧基或鹵素； X2爲1至3 ; D爲- CH =或（CH2)m，其中m爲0或者CH2 -623- 200422298 Ο) 或CH-烷基； X 爲 CH ; X2，X3，X4，X5，及X6代表總計1，2或3個氮； (CH2)n爲一個鍵或CH2 ; P爲1， Z爲一個鍵； q爲1，

R3爲烷氧羰基，芳基，雜芳基，芳氧羰基或芳烷基 Y 爲 C02R4 ;且 η爲0 〇 12.根據申請專利第1項之化合物，其具有下列之結

其中R1爲烷基； R2a爲院基’院氧基或鹵素； X2爲1至3 ; D爲- CH =或（CH2)m，其中m爲0或者（CH2)m爲CH2 或CH-烷基； X 爲 CH ; -624- (10) (10)200422298 X2，X3，X4，X5，及X6代表總計1，2或3個氮； (CH2)n爲一個鍵或CH2 ; z爲一個鍵； q爲0或1 ; R3爲烷氧羰基，芳基，雜芳基，芳氧羰基或芳烷基 Y 爲 C02R4 ;且 η爲0 〇 1 3 .根據申請專利第1項之化合物，其具有下列之結

-625- (11)200422298

-626- (12)200422298

-627- (13)200422298

cf3

όο2η

628- (14)200422298

co2h

☆ cf3

co2h co2h

-629- (15)200422298

-630- (16) 200422298

1 4 . 一種製藥學組成物，其包含根據申請專利第1項之化合物及其製藥學上可接受性載體。 1 5 . —種供治療糖尿病（尤其第2型糖尿病）及相關疾病諸如胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血中脂肪酸或甘油濃度增高、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油脂血症、炎症、X症候群、糖.尿病倂發症、代謝不良症候群、動脈粥狀硬化、及相關疾病之製藥學組成物，其包含有效醫療量之根據申請專利第1項之化合物。 1 6.—種供治療早期惡性病灶（諸如原位在乳房之導管癌及原位在乳房之小葉癌），惡性前病灶（諸如乳房之纖維腺瘤及攝護腺上皮內贅瘤（PIN )、脂肉瘤及各種不同之其它上皮腫瘤（包括乳房、攝護腺、結腸、卵巢、胃及肺）、過敏性腸症候群、克隆氏病、胃潰瘍、及骨質疏鬆症及增生性疾病（諸如牛皮癖）之製藥學組成物，其包含有效 -631 - (17) 200422298 醫療量之根據申請專利第1項之化合物。 1 7 · —種醫藥組合，其包含根據申請專利第丨項之化合物及降脂劑、脂肪調節劑、抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板集結抑制劑、及/或抗骨質疏鬆劑。 1 8 ·根據申請專利第丨7項之醫藥組合，其中抗糖尿病劑爲1 ’ 2 ’ 3或更多種雙縮胍、磺醯脲、葡萄糖苷酶抑制劑、PPART^j[動劑、PpARa/r雙重激動劑、SGLT2抑制劑、DP4抑制劑、aP2抑制劑、胰島素致敏劑、類-高血糖素肽-l(GLP-l)、胰島素及/或美利耐得（meglitinides)，抗肥胖劑爲/3 3腎上腺素激導性激動劑、脂肪酶抑制劑、血淸素（及多巴胺）再吸收抑制劑、甲狀腺受體激動劑、ap 2 抑制劑、類大麻醇受體-1拮抗劑及/或減食慾劑，降脂劑爲MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、LDL受體活性向上調節劑、脂氧酶抑制劑、類金合歡醇受體（FXR)激動劑、肝X(LXR)激動劑、CETP抑制劑或ACAT抑制劑，抗高血壓劑爲ACE抑制劑、增壓素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑、鈣管道阻斷劑及/或Θ -腎上腺素激導性阻斷劑。 19·根據申請專利第18項之醫藥組合，其中抗糖尿病劑爲1，2 ’ 3或更多種二甲雙胍、優降糖、瑪爾胰錠 (glimepiride)、格利吡得（glipyride)、吡啶磺己脲、氯磺丙脲、甲磺雙環脲、醣祿（acarbose)、米格利妥（miglit〇l) 、皮格特隆（pioglitazone)、羅西特隆（rosiglitazone)、貝拉特隆（balaglitazone)、胰島素' G 1 -262 5 70、伊沙特隆 (18) 200422298

(isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、L-8 9 5 645、YM-440 、R-119702、AJ9677、里帕耐得（repaglinide)、那提耐得 (nateglinide)、KAD1 229、AR-H039242、GW-409544、 KRP29 7、AZ-242、AC2 9 9 3、LY3 1 5 9 02、P 3 2/9 8 及 /或 NVP-DPP-72 8A，抗肥胖劑爲歐里斯達特（or 1 istat)、ATL-962、 AJ9677 、 L750355、 CP331648、諾美婷（sibutramine) 、托比美（topiramate)、愛索坎（axokine)、右旋苯丙胺、苯丁胺、苯基丙醇胺、里末本（rimonabant)(SR-141716)及 /或氯苯咪吲哚、降脂劑爲普凡斯達丁（pravastatin)、洛凡斯達丁（lovastatin)、辛凡斯達丁（simvastatin)、阿妥凡斯達丁（atorvastatin)、氟凡斯達丁（fluvastatin)、伊塔凡斯達丁（itavastatin)、維、沙斯達丁（visastatin)、羅斯凡斯達丁（rosuvastatin)、皮塔凡斯達丁（pitavastatin)、非諾貝特 (fenofibrate)、吉非貝齊（g e m f i b r o z i 1)、氯貝特 (clofibrate)、阿凡西米比（avasinlibe)、伊沙米比 (ezetimibe)、TS-962、MD-700、膽太格（cholestagel)、菸鹼酸及/或LY2 9 5427，抗高血壓劑爲ACE抑制劑，其爲苄特普里（captopril)、法西諾普里（f〇sin〇pril)、伊那拉普里（enalapril)、里西諾普里（1 i s i n 〇 p r i 1)、昆那普里 (quinaril)、本那普里（benazepril)、芬提普里（fentiapril) 、瑞米普里（ramipril)或莫克西普里（nl〇exipril) ; NEP/ACE 抑制劑’其爲歐馬列特（〇 m a p a t r i 1 a t)、[ S -. (R *，R * )]-六氫基- 6-[(2-酼基-b合氧基·3-苯丙基）胺基]-2,2_二甲基-7_合氧基-1H-氮平小乙酸（吉莫列特（gem〇patriiat))或CGS -633- 200422298 (19) 30440 ；增壓素Π受體拮抗劑’其爲爾比沙登（irbesartan)、洛沙登（losartan)、提米沙登（telmisartan)或凡沙登 (valsartan)；女洛狄平（amlodipine)本礦酸鹽、普若辛（prazosin)氨氯酸鹽、戊脈安（verapamil)、硝苯吡D定（nifedipine)、耐得洛（nadolol)、心得安（propranolol)、苄比達洛（carvedilol) 、或可樂亭（clonidine)氫氯酸鹽、血小板集結抑制劑爲阿斯匹靈、克羅匹多（clopidogrel)、梯可比定（ticlopidine)、雙嚼Π定胺醇（dipyridamole)或伊夫卓本（ifetr〇ban)。 -63心 200422298 柒、（一） (二）、本案指定代表圖為：無、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

拓j、本案若式：式有化學式時，請揭7F最能顯不發明特徵的化學 y

-5- 200422298 ，. * · /「 x ，· j , 〆(、I ,4 „，/、民_ 93年4月16日:呈 (1) '. I， #· il f| I 玖、發明說明本專利申請案係請求2002年7月9日申請之美國暫時專利申請案60/3 94,5 0 8之優先權，後者乃倂入本文中以供參考。【發明所屬之技術領域】 ^>士、炎明杀，本^;.·^ 本發明係關於可調節血液葡萄糖濃度，三酸甘油酯濃度，胰島素濃度及非-酯化脂肪酸（NEFA)濃度，故有用以治療糖尿病及肥胖症之新穎經取代雜環型衍生物，及單獨使用此經取代酸衍生物或與其它抗糖尿病劑及/或降血脂劑及/或其它醫療劑組合使用以治療糖尿病，尤其是第2 型糖尿病，以及高血糖症，高胰島素血症，高脂血症，肥胖症，動脈粥狀硬化及相關疾病之方法。【先前技術】相關技術已報導於許多專利案、專利申請案和文獻，例如 US 6,414,222、US 5,846,966、US 6,306,887、EP 0520 723、WO 92/2253 3、WO 95/1 8 1 3 0、WO 96/3 84 1 5、 WO 97/0025 8 、 WO 9 7/2 7 847 、 WO 97/2 7 8 5 7 、 WO 9 7/2 8 1 3 7、WO 97/2 8 1 4 9、WO 97/3 1 907、WO 98/00 1 3 7、 WO 98/00403 、 WO 98/27974 > WO 99/073 5 7 、 WO 99/08501、WO 99/11255、WO 99/15520、WO 99/16758、 WO 99/1 6 7 70 、 WO 99/202 75 、 WO 99/4623 2 、 WO 00/08002、WO 00/648 76、WO 00/64 8 8 8 和 WO 0 1 /3 8 3 2 5 、及 Cobb, J. E.5 uN-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosine PPARy Agonists . Structure-Activity Relationship and (2) 200422298 Optimization of the N_Aryl Substituent”，J. Med. Chem. Vol. 41，pp 5 05 5 - 5 069 ( 1 9 9 8)、Collins,J.L.etal.，“N-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosine P P ARy Agonists. 2. Structure-Activity Relationship and Optimization of the Phenyl Alkyl Ether Moiety’’，J. Med. Chem., Vol. 41，pp. 5 03 7- 5 05 4 ( 1 998)、和 Henke， B. R. et al·， “N-(2-

B e η z o y 1 p h e n y 1) - L -1 y r o s i n e P P A Ry Agonists. 1. Discovery of a Novel Series of Potent Antihyperglycemic and Antihyperlipidemic Agents", J. Med. Chem., Vol. 415 pp. 5020-5036(1998)。【發明內容】根據本發明，其乃提供具有下列結構之經取代雜環型衍生物

其中Z1爲（CH2)q或C = 0 ; Z2 爲（CH2)p 或 C = 0 ; 其中D爲·CH =或C = 0或（CH2)m，其中m爲0，1，2 或3 ; n==〇，1 或 2;p=l 或 2;q = 0，1 或 2; Q爲C或N ; A爲（CH2)X ’其中X爲1至5，或者a爲（CH2)X】，其中X ]爲1至5以及包埋在鏈中任何處之烯基鍵或炔基鍵 -7- (3) 200422298 ，或者A爲（CH2)x2-0-(CH2)x3，其中x2爲0至5且x3爲 0至5，惟X2及X3中至少有一者不爲〇 ; B爲一個鍵或爲（CH2)X4，其中X4爲1至5 ; X爲CH或N ; X2 爲 C，N，0 或 S ; X3 爲 C，N，Ο 或 S ; X4 爲 C，N，Ο 或 S ;

X5 爲 C，N，Ο 或 S ; X6 爲 C，N，Ο 或 S ; 惟X2，X3 ’ X4，X5及χ6中至少有一者爲N ;且X2 ，X3，X4，X5及X6中至少有一者爲C。每一個如上所定義之X至X6中，C可包括CH。 R 1爲Η或烷基； R2爲Η，烷基，烷氧基，鹵素，胺基或經取代胺基；

R2a，R2b及R2e可相同或互異且係擇自Η，烷基，烷氧基，鹵素，胺基，經取代胺基或氰基；且 R3乃擇自Η，烷基，芳烷基，芳氧羰基，烷氧羰基，炔氧羰基，烯氧羰基，芳羰基，烷羰基，芳基，雜芳基，環雜烷基，雜芳羰基，雜芳基·雜芳烷基，烷羰胺基，雜芳氧羰基’環雜烷氧羰基，雜芳烷基，胺羰基，經取代胺羰基，烷胺羰基，芳胺羰基，雜芳烯基，環雜烷基·雜芳烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷芳氧羰基，芳基雜芳烷基，芳烷基芳烷基，芳氧基芳烷基，鹵烷氧基芳氧羰基，烷氧羰基芳氧羰基，芳氧基芳氧 -8 - (4) (4)200422298 羰基’芳亞磺醯芳羰基，芳硫基芳羰基，烷氧羰基芳氧羰基’芳烯氧羰基，雜芳氧基芳烷基，芳氧基芳羰基，芳羰胺基’雜芳羰胺基，烷氧羰胺基，芳氧羰胺基，雜芳氧羰胺基’雜芳基-雜芳羰基，烷磺醯，烯磺醯，雜芳氧羰基 ’環雜烷氧羰基，雜芳烷基，胺羰基，經取代胺羰基，烷胺羰基，芳胺羰基，雜芳烯基，環雜烷基-雜芳烷基，羥烷基’烷氧基，烷氧基芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷芳氧羰基’芳基雜芳烷基，芳烷基芳烷基，芳氧基芳烷基，幽烷氧基芳氧羰基，烷氧羰基芳氧羰基，芳氧基芳氧羰基，芳亞磺醯芳羰基，芳硫基芳羰基，烷氧羰基芳氧羰基，芳烯氧羰基，雜芳氧基芳烷基，芳氧基芳羰基，芳氧基芳烷氧羰基，芳烯氧羰基，芳烷羰基，芳氧基烷氧羰基，芳烷磺醯’芳硫羰基，芳烯磺醯，雜芳磺醯，芳磺醯，烷氧基芳烷基，雜芳烷氧羰基，芳基雜芳烷基，烷氧基芳羰基，芳氧基雜芳烷基，雜芳基烷氧基芳烷基，芳基芳烷基，芳烯基芳烷基，芳烷氧基芳烷基，芳羰基芳烷基，烷芳氧基芳院基，芳烷氧羰基雜芳烷基’雜芳基芳烷基，芳羰基雜芳院基，雜芳氧基芳烷基，芳烯基雜芳烷基，芳胺基芳烷基 ’胺羰基芳基芳烷基； E爲CH或N ; Z爲（CH2)X5，其中X5爲〇(亦即爲單鍵或雙鍵），1或 2(最好爲0至1);或者z爲（CH2)X6，其中X6爲2至5(最好爲2或3);且其中（CHJx6包括包埋在鏈中之烯（〇C)鍵或者2爲（(^2)/-((：1^2)、8，其中\7爲0至4(最好爲〇至 -9- (5) 200422298 2)且x8爲0至4(最好爲0至2); (ch2)x，（CH2)x】，（ch2)x2，（CH2)X3，（CH2)X4， (ch2)x5 ’（ch2)x6，（ch2)x7，（CH2)x8，（CH2)m，（CH2)n， (CH2)P，及（CH2)q可任經取代； Y爲C〇2R4 (其中R4爲H或烷基，或前藥酯）或者γ 爲C-鍵結之1-四唑，結構P(〇)(〇R4a)R5之次膦酸，（其中 R4a爲Η或前藥酯，R5爲烷基或芳基）或結構p(〇)(〇R4a)2 之膦酸；及其所有立體異構體，其前藥酯，及其製藥學上可接受性鹽類；故本發明化合物包括下列之結構： la γ

^ 10- (6)200422298 Id y

le Y

理想之式I化合物爲具有結構IA及IB者 -11 - (7) 200422298

其中X爲CH。

其中X爲CH。更理想之式I化合物爲具有結構1C及ID者 1C

其中X爲CH。 ID

-12- (8) 200422298 其中X爲CH，q = 0，且z爲一單鍵。

上示化合物I C中，最理想之化合物爲其中R 1爲烷基，最好CH3;R2a爲烷基，烷氧基或鹵素，x2爲1至3;D 爲-CH =或（CH2)m，其中m爲0或者（CH2)m爲CH2或CH-烷基，X爲CH，X2，X3，X4，X5，及χ6代表總計1，2 或3個氮；（(^丄爲一個鍵或CH2;p爲1;Ζ爲一個鍵，9爲1;R3爲烷氧羰基，芳基，雜芳基，芳氧羰基或芳烷基；Y爲C02R4 ;且η爲0者。上示化合物ID中，最理想之化合物爲其中rJ爲烷基，最好CH3 ; R2a爲烷基，烷氧基或鹵素，x2爲！至3 ; d 爲-CH=或（CH2)m，其中m爲0或者（CH2)m爲（：112或CH-烷基，X爲CH，X2，X3，X4，X5，及χ6代表總計1，2 或3個氣，（CH2)n爲一個鍵或CH2; Z爲一個鍵，q爲0 或1;R3爲烷氧羰基，芳基，雜芳基，芳氧羰基或芳烷基 ;Y爲C02R4 ;且η爲0者。

本發明化合物中所存在之

基團實例包括，但不限定於

卜Ν:

-13- 200422298 Ο) 以及下文所列之雜芳基定義下所涵蓋之彼些五節環以

較爲理想。可於本發明化合物中存在之

實例包括，但不限定於

較爲理想。 -14- (10)200422298 本發明之理想化合物包括下列者：

-15- (115) 200422298 //M =微莫耳濃度 g =克 mg = 毫克 mol = 莫耳 mmol = 毫莫耳 meq = 毫當量 RT =室溫

sat或sat’d = 飽和 a q .= 水性 TLC =薄層層析法 HPLC =高效能液相層析法 LC/MS =高效能液相層析法/質譜術 MS或Mass Spec = 質譜術 NMR =核磁共振

NMR光譜資料 =s =單峰；d =雙峰；m =多重峰；br = 寬峰；t = 三峰 mp = 熔點 ee =掌性超値【實施方式】下列實例代表本發明之理想實施例。 -120-