TW200412943A

TW200412943A - Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain

Info

Publication number: TW200412943A
Application number: TW092129607A
Authority: TW
Inventors: Jerome B Zeldis; Herbert Faleck; Donald C Manning
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2004-08-01
Also published as: EP1562586A2; WO2004037207A2; MXPA05004169A; NZ566768A; ZA200503241B; NZ540026A; EP2036553A1; CA2503054A1; BR0315593A; AU2003284979B2; JP2006505591A; EP1562586A4; CN1731998A; KR20050072113A; WO2004037207A3; US20040087558A1; AU2003284979A1

Description

200412943 玖、發明說明：本申請案係請求2002年10月24日提出申請之美國臨時申請案60/421，004之權益，其内容係以其全文併於本文供參考。【發明所屬之技術領域】 1· 發明領域本發明係關於治療、預防、調節及控制疼痛之方法，其包括選擇性細胞激素抑制藥物單獨或併用已知治療劑之投藥。本發明亦關於醫藥組合物與服藥使用法。特定言之，本發明係涵蓋利用選擇性細胞激素抑制藥物（並伴隨神經阻抑及/或關於疼痛徵候簇之其他標準療法。【先前技術】 2. 發明背景疼痛為許多不同病症之前導病徵，且被定義為與實際或潛在組織傷害有關聯或以此種傷害為觀點所描述之令人不舒服感覺與感情經驗。Merskey H，BogdukN編著，便沒痒肩之分癀，國際疼痛研究協會（IASP)在分類學上之特遣部隊，IASP出版社 :Seattle 209-214, 1994。由於疼痛之知覺係高度地主觀，故其係為最難以有效診斷與治療之病理學疾病之一。疼痛會導致功能能力之嚴重損害，其會危害到患者之工作、社會及家庭生活。估計約有百分之五之成年人口患有足夠嚴重到造成顯著病廢之疼痛。Chojnowska E，Stannard C.熳從疼；#之篇疗疬學，第 2 章，第 15-26 頁：T.S. Jensen，P.R. Wilson，A.S.C. Rice 編著，臨床疼痛處理慢性疼痛，Arnold，London，2003 ° 在大部份疼痛症狀中，有來自末梢增加之神經輸入。感覺 88943 200412943 神經脈衝係經由一級傳入神經元之軸索運行至脊髓之背側角，其係於此處藉由在胞突接合處釋出刺激胺基酸與神經肽，以傳播神經脈衝至背側角神經元。背側角投射神經元係經由上行脊髓途徑處理與轉移關於末梢刺激之訊息至腦部。以細1〇11，尺丄與杨〇1|；(：：丄，^>2 / · sl44 si56(2〇〇〇)。測定背側角投射神經元之灼燒，不僅是藉由其所接收之刺激輸入量，而且是藉由來自脊髓與較高神經中心之抑制輸入里。數個腦邵區域有助於下行抑制途徑。來自此等途徑之神經纖維，與背側角中之其他神經元或一級傳入神經元，會在胞突接合處釋出抑制物質，譬如内源類阿片、r_胺基丁酸（’’GABA”）及5-羥色胺，並抑制感受傷害之傳遞。末梢神經損傷可經過各種機制，經由向下調節抑制控制背側角神經元之量，而在背側角激發性中產生改變。背側角神經元由於C-感受傷害體活化作用或受傷害神經所致之重複或延長刺激’可能會在背側角神經元激發性與回應性上造成延長增加，其可比該刺激持續更長數小時。背側角神經元之敏化作用會增加其激發性，以致其對正常輸入量會以過度增大與長期方式回應。已知在一級傳入C-纖維中之此種持績活性會在背側角中導致形態學與生物化學改變，其可能難以逆轉。在此背側角中，已發現數種改變係伴隨著中樞敏化作用而發生，包括··（i)背側角感受場大小之擴張，以致脊髓神經元將對於正常情況下藉由該神經元所服侍區域外邵之有害刺激有回應；⑻對特定有害刺激回應之量與延績時間增加（痛覺過敏）；（iii)對正常無害刺激之疼痛回應 88943 200412943 、例如來自機械感受性一級傳入A糸纖維（感覺異常）；及（^) C痛之擴政至未文傷組織（牽涉性疼痛）。故油urg，M . d义彳細樣· S131-S138 (2000);與 Mami〇n R J 與 w〇〇lf，c : S144-S156(2000)。中樞敏化作用^少可解釋損傷後發生之持續性疼痛與痛覺這敏並可在痊癒期之期間，藉由促進損傷之保護作用，无^週應目的。但i，中樞敏化作用可在損傷已癒合後，持、凟長時間’ ϋ以支持慢性疼痛。敏化作用亦在慢性疼痛中扮演一項重要角&，於空間與暫時性兩备上，有助於解釋為何n #超過成為誘因之刺激，並可幫助解釋為何所建之（痛係比急性疼痛更難以壓抑。K〇ltzeM ^ : S131-S138 (2000)。 2·1疼痛類却 2·1·1 感受傷窑波痛感受傷害疼痛係在組織傷害、疾病或發炎之後，當有害刺激譬如炎性化學介體被釋出時所謗出，且係在損傷位置藉由正常發揮功能之感覺受體（感受傷害體）檢出。K〇itzenburg,M. c版/· 〇/肠I S131侧（纖）。感受傷害疼痛之臨床實例 '包括但不限於與化學或熱灼傷、皮膚之割傷與挫傷、骨關即炎、風濕性關節炎、腱炎及肌筋膜疼痛有關聯之疼痛。感文知咅體（感覺雙體）係分佈於整個組織周圍。其對有害刺激（例如熱、機械或化學）很敏感，若被延長其會傷害I 織。末梢感叉傷害體藉由此種刺激之活化作用，會在一級傳入神經元之兩種不同類型巾，激發排㈣：慢慢地傳導 88943 200412943 之無髓鞘C-纖維，與較迅速地傳導之薄的有髓鞘A6纖維。C-纖維係與燒痛有關聯，而A5纖維係與刺痛有關聯。Koltzenburg， M. Clin. J. of Pain 16 ： S131-S138 (2000) ； BossoriJM. Lancet 353 · 1610-{\999) ·，反、·疼痛機制：解剖學、生理學及神經允學，第11章，疼痛之實用處理,P_ Prithvi Raj.編著（第3版，Mosby 公司，St Louis，2000)。大部份感受傷害疼痛係涉及從一級傳入神經纖維之A6與c-類型兩者發出訊息。

末梢感受傷害體係藉由炎性介體，譬如前列腺素、物質P Ϊ 、血管舒緩激肽、組織胺及5-經色胺，以及藉由強烈、重複或長期有害刺激而被敏化。此外，細胞激素與生長因子（例如神經生長因子）可影嚮神經元表現型與功能。Besson，J.M. 353 : 1610-15 (1999)。當被敏化時，感受傷害體係顯示較低活化作用閥值及增加之灼燒速率，這意謂其會更容易且更頻繁地產生神經脈衝。感受傷害體之末梢敏化作用係在脊髓背側角中樞敏化作用與臨床疼痛狀態譬如痛覺過敏與感覺異常中扮演一項重要角色。發炎亦在末梢感受傷害體上顯現具有另一種重要作用。一些C-感受傷害體於正常情況下不會對任何程度之機械或熱刺激有回應，且僅於發炎存在下或回應組織傷害才會被活化。此種感受傷害體係被稱為’’無徵狀’’感受傷害體，且已被確認於内臟與皮膚組織中。Besson，J.M. Z嫌:ei 353: 1610-15 (1999) ;Koltzenburg，Μ· C/z>z· /· 〇/尸见>2 S131-S138 (2000) 〇於有害刺激如何越過不同組織進行處理上之差異，有助於感受傷害疼痛之不同特徵表現。例如，皮膚疼痛經常被描 88943 200412943 逑為I良好定位之尖銳、刺痛或燃燒感覺，而深軀體疼痛可被描述為擴散、隱隱作痛或痠痛感覺。一般而言，在疼痛知覺與刺激強度之間有一種可變缔合作用，因中樞神經系統與一般經驗會影嚮疼痛之知覺。 2·1·2 神經病屈性疼痛神經病原性疼痛係反映出神經系統之損傷或損害，且已被 IASP足義為”在神經系統中，因原發性損害或機能障礙所引發或造成之疼痛，，。MerskeyH，B〇gdukN編著，麽從疼痨之分癀，國際疼痛研究協會（IASP)在分類學上之特遣‘隊，IAsp出版社 :Seattle 209-214, 1994。某種神經病原性疼痛係因末梢神經系統之損傷或機能障礙所造成。由於損傷之結果，在關鍵轉導分子、傳遞素及離子通道之表現上發生改變，導致末梢神經元之變更激發性。J〇hns〇n，B w·痒扇襪叙··庳办學、立理學及神經化學，專U章，疫盧之實用PrithviRaj·編著，（第 3版，Mosby公司，StLouis，2000)。神經病原性疼痛之臨床實例，包括但不限於與糖尿病神經病有關聯之疼痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛及中風後疼痛。神經病原性疼痛常伴隨著數種不同特徵，譬如可為連續或偶發之疼痛，且以許多方式被描述，譬如燃燒、刺痛、針刺感、劇痛、電擊狀、截刺、擠壓、深度痠痛或痙攣性。逆理地邯份或完全感覺不足係經常存在於患有神經病原性疼痛之病患中，其係經歷減少之熱與機械刺激之知覺。異系或不為悉之令人不舒服感覺（感覺不良）亦可存在且會助長病患遭受痛苦。其他特徵是其他方面之非有害刺激產生 88943 -10- 200412943 疼痛（感覺異常）或疼痛回應超閥值刺激之不相稱知覺（痛覺過敗）之氮力。疼痛機制：解剖學、生理學及神，經允#，第11章，疼痛之實用處理，P. Prithvi Rai.編著（第3版， Mosby 公司，St Louis，2000);與 Attal，N. C/z>z. /· 0/尸《>2 M : S118-S130 (2000)。複合區域性疼痛徵候簇（CRPS)係為神經病原性疼痛之一種類型，其經常在神經損傷不存在（CRPS類型I)或存在（CRPS類型II)下，影嚮肢端。CRPS類型I係涵蓋被稱為反射交感性失養症（RSD)之症狀，CRPS類型II係涵蓋被稱爲灼狀神經痛之症狀，且兩種類型均具有與交感性維持疼痛徵候誤一致之子集。於1993年，IASP之特別同意會議係著重於此疾病之診斷與用辭，並贊同此術語CRPS具有兩種亞型。後續研究與會議已精修此項定義，以致現行指引賦予高敏感性（0.70)，具有極高專一性（0.95)。Brnehl 等人，痒;# S7 : 147-154 (1999)。但是，在何者造成此疾病或如何最好地治療此疾病上，仍然沒有一致同意。Paice，E·，英厲##廣办，310: 1645-1648 (1995)。 CRPS為一種多病徵與多系統徵候簇，影嚮多種神經、骨頭及柔軟組織，包括一或多個肢端，其特徵為強烈疼痛。雖然CRPS最初係被描述於130年以前，但對其仍然缺乏瞭解。例如，在末梢與中樞軀體感覺、自主及運動神經處理上之改變，及交感性與傳入系統之病理學交互作用已被提出作為其從屬機制。Wasner等人証實在CRPS早期階段中，伴隨著恢復，皮膚交感性血管緊縮劑活性之完全功能性喪失。 Wasner, G.? Heckmann K.5 Maier C.5 Arch Neurol, 56 (5) ^ 613-20 (1999) o -11- 88943 200412943

Kurvers等人指出一種在CRPS之階段I中對微循環異常之脊髓成份，其顯示經過神經原炎性機制。Kurvers H.A.，Jacobs M.J.， Beuk R.J·，# ；#，60 (3) : 333-40 (1995)。血管異常之原因係為未知，且爭論仍然圍繞著交感神經系統（SNS)是否涉及產生此等改變之問題。 CRPS在美國之實際發生率係為未知，且關於此疾病之流行病學，只可取得有限資訊。兩種性別均會被感染，但此徵候簇之發生率在婦女中較高。此徵候簇可發生於任何年齡群，包括兒科個體群。SchwartzmanR.J·，CWr TVewroswg·， 6 (4) : 531-6 (1993)。已導致CRPS之各種原因，包括但不限於頭部傷害、中風、流行性脊髓灰質炎、腫瘤、創傷、親澱粉側索硬化（ALS)、心肌梗塞、多肌痛風濕病、手術程序、肱神經叢病、石膏/夾板固定化作用、較小肢端損傷及惡性病症。 CRPS之病徵包括但不限於疼痛、自主機能障礙、水腫、移動病症、營養障礙及萎縮。Schwartzman R.J., A^ng/JMec/，343 (9) :654-6 (2000)。疼痛係被描述為極端地嚴重與無情，經常伴隨著燃燒特性。九十百分比之所有CRPS病患抱怨自發性燒痛與感覺異常，其係指伴隨著輕微接觸之疼痛。關於此徵候簇，臨床家所具有之最大困難是以下事實，疼痛可能遠比以身體所見為基礎所預期者更壞。與上述出處相同。疼痛亦伴隨著腫脹與關節觸痛、增加出汗、對溫度與輕微接觸之敏感性，以及對皮膚之顏色改變。事實上，CRPS之診斷不能單獨在疼痛報告上施行。病患必須具有感覺異常之 -12- 88943 200412943 跡象與徵候，以及血管機能障礙，伴隨著對皮膚之過度出汗、水腫或營養改變。如上述，IASP已將CRPS區分成兩種類型，意即，CRPS類型I (亦被稱為RSD)與CRPS類型II (亦被稱為灼狀神經痛）。區別此兩種類型主要是以所引謗之意外事件是否包含可界定之神經損傷為基礎。CRPS類型I係在神經損傷以外之最初有害事件後發生。CRPS類型II係在神經損傷後發生。CRPS在其發展與表象中’係被進一步區分成三個不同階段。但是，疾病之過程，在不同病患之間似乎太過各不可預測，以致分階段未必明顯或有助於治療。Schwartzman R.J.， 343 (9) : 654 (2000)。在階段I或π早期RSD”中，疼痛係比由損傷所預期者更嚴重，且其具有燃燒或痠痛品質。其可因肢體、身體接觸或感情干擾之依存性而被增加。受感染區域典型上會變成水腫，可能為體溫過高或體溫過低，並可顯示增加之指甲與毛髮生長。射線照像可顯示早期骨變化。與上述出處相同。在階段II或’’已建立之RSD”中，水腫組織變成堅固。皮膚典型上變得冷卻與多汗，具有網狀青斑或發紺。毛髮可能掉落，且指甲變得隆起、龜裂及易碎。手部乾燥變得很顯著，且皮膚與皮下組織之萎縮變得值得注意。疼痛仍然是主要特徵。其經常是固定的，並藉由任何對受感染區域之刺激而被增加。僵硬係在此階段中發展。射線照像可顯示擴散骨質疏鬆症。與上述出處相同。在階段III或ff晚期RSD”中，疼痛係以近端方式擴展。雖然 88943 -13- 200412943 其可能在強度上減少，但疼痛仍然是顯著特徵。病發可自發性地發生。發生不可逆組織傷害，而皮膚典型上很薄且閃亮。水腫不存在，但攣縮可能發生。X-射線薄膜典型上顯示顯著之骨頭脫礦質作用。與上述出處相同。在CRPS之所有階段中，病患係忍受嚴重慢性疼痛，且大部份病患係被剝奪睡眠。CRPS具有可觀發病率，因此提升此疾病之警覺性是很重要的。早期且有效之治療可減輕CRPS 在一些個人中之作用。William D. Dzwierzynski 等人，Ζ/αΜ C7/m·% 第 10(1)卷：29-44(1994)。丨 2.1.3 疼痛之其他類型内臟疼痛已在習用上被視為軀體疼痛之變型，但可在神經病機制中不同。内臟疼痛亦被認為涉及無徵狀感受傷害體，内臟傳入纖維，其只有於發炎存在下才會變成被活化。 Cervero，F·與 Laird 353: 2145-48(1999)。某些臨床特徵對内臟疼痛係為獨特的：（i)其並非由所有内臟所引起，且未必連結至内臟損傷；⑼其經常是擴散且不良地定位，此係由於内臟感受傷害途徑在中樞神經系統（CNS) 中之組建所致，特別是個別内臟感覺途徑不存在，及低比例之内臟傳入神經纖維；（iii)其有時係歸因於其他非内臟結構；及（iv)其係與運動神經及自主反射有關聯，譬如惡心。疼痛機制：解剖學、生理學及神經化學，％ \ \章，疼痛之實用處理P. Prithvi Raj.編著（第3版，Mosby公司，St Louis， 2000);及 Cervero, F.與 Laird J.M.A·，353 : 2145-48 (1999)。頭痛可被分類為初期與續發頭痛病症。兩種最常見初期病 -14- 88943 200412943 症，意即偏頭痛與緊張型頭痛，其病理生理學係為複雜的，且不完全瞭解。最近之研究顯示對CNS之感受傷害輸入量可由於末梢感受傷害體之活化作用與敏化作用而被增加，且感受傷害脈衝之密集砲火會在CNS中造成第二與第三階神經元之活化作用與敏化作用。因此，中樞敏化作用可能在偏頭痛與緊張型頭痛之引發與維持中，扮演一項角色。j〇tas如， WW·疼痛機制··解剖學、生理學及神經化學，赛，反惠^ I用處至，Ρ· Pnthvi Raj·編著（第 3 版，Mosby 公司，st Louis，2000)。手術後疼痛，譬如由於手術期間所造成對“織之創傷，會產生感受傷害輸入量之密集砲火。在手術之後，於涉及細胞激素、神經肽及其他炎性介體之損傷位。此等化學品係負責敏化作用，並增加對外㈣激之回= 性，而造成例如閥值之降低，並增加對超闕值刺激之回應。此等過程-起造成末梢與中樞敏化作用。施s〇n，Bw.痒廣機制：解剖學、生㈣及神經化學，章，疼痛之實用㈣ R Prithvi Raj.編著（第 3 版，M〇sby 公司，別 L〇uis，2〇〇〇)。混合疼痛係為慢性疼痛，其具有感受傷害與神經病原性成份:例如，特定疼痛可經過一種疼痛途#引發，並經過不同疼痛途徑持續著。混合疼痛狀態之實例，包括但不限於癌症疼痛與下背疼痛。 2.2疼痛治兔 :::CRPS相關疼痛《現行治療，包括疼痛控制與廣泛物理治療：其可幫助預防水腫與關節攣縮，i亦可幫助使疼痛降至最低。經常使用藥療法與神經阻斷劑”乂幫助具有 88943 -15- 200412943 =痛者。區域性神經阻抑係使用具有多種藥劑之版阻 Π血Γ1劑包括局部麻醉劑、布瑞替林一)、類固 L:㈣、利血平及胍乙一以.等人，一神:，勒心邪）：511·26。施行專—、選擇性交感性 t即神經阻抑，以提供診斷與治療兩種目的。關於選擇風、:：阻抑《理淪基礎’是中斷交感神經系統’並降低感 :处之’舌化作用。未能良好地控制神經阻抑治療之病患，可能具有與交感神經無關iCRPS。一旦對神經阻抑反拗 ’疼痛典型上即為終生的，且可能足夠嚴*而成為致衰弱。與上述出處相同。在k性疼痛治療期間，目前使用之藥療法，一般而言係包括非麻醉性止痛劑、類阿片止痛劑、鈣通道阻斷劑、肌肉 β弛劑及系統皮質類固醇。但是，病患極少獲得完全疼痛減輕。再者’由於疼痛與自主機能障礙之機制缺乏瞭解，故此治療完全是經驗性的。在五與十百分比間之患有CRps 之病患係發展疼痛之慢性形式，經常伴隨著嚴重病廢與疼痛藥療法之廣泛使用。因此，仍然需要用於治療與控制疼痛之安全且有效方法。 23 激素抑制藥物被稱為SelCIDT M (Celgene公司）或選擇性細胞激素抑制藥物之化合物，已被合成與測試。此等化合物係有效地抑制α 生產，並對LPS引致之IL1 /3與IL12顯示適度抑制作用。 L.G· Corral 等人，乂肌及心圆.乃以·兄··（補充 I) 1107-1113 (1999)。選擇性細胞激素抑制藥物之進一步特徵表現，顯示其係為 88943 • 16- 200412943 有效PDE4抑制劑。pDE4為在人類髓樣與淋巴樣血統細胞中 I見之主要g酸二酯酶同功酶之一。此酵素在調節細胞活 it上私次項決定性角色，其方式是使到處存在之第二信使cAMP P牛解’並使其保持在低胞内含量下。與上述出處相同。PDE4活性之抑制會造成增加cAMP含量，導致LPS引致之、.、田胞激素〈調制，包括在單細胞中以及在淋巴細胞中抑制TNF- α生產。【發明内容】 3. 發明插本發明係涵蓋治療、預防、調節或控制（例如延長緩解之争門）疼痛《方法’其包括對有需要之病患投予治療上或預防上有效κ選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、洛劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥本發明之另一項具體實施例係涵蓋使用一或多種選擇性細胞激素抑制藥物，且併用目、治療劑，譬如但不限於抗㈣劑、;之其他 Λ 柷同血壓樂、解焦處劍、3通運阻斷劑、肌肉鬆弛劑、非麻醉性止痛齊彳、類：止痛劑腎上腺素能受體催動劑或结抗劑、消炎，、⑽ 2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、高 / 劑及皮質類固醇。、JNK抑制本發明之又另一項具體實施例係涵蓋使用一細胞激素抑制藥物，且併用已被 ’種込擇性痛之習用療法，包括但不限於手術以：療：預㈣^^ 叮；丨入私序（例如神經阻 88943 -17- 200412943 抑）、物理療法及心理學療法。本發明進一步涵蓋適用於治療、預防、調節及/或控制疼痛之醫藥組合物、單一單位劑量形式及套件，其包含選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、蘢合物或前體藥物。 4. 發明詳述本發明一部份係基於信賴本文中所揭示之化合物可單獨或併用其他樂物發生作用，以有效地治療、預防、調節及/或控制不同類型與嚴重性之疼痛。在未受理秦限制下，本發明化合物可以但並非必須充作止痛劑。特定言之些化合物可引人注目地影嚮細胞激素（例如、辽^冷、 IL12及IL-4)之生產，故咸信其可充作”抗痛覺過敏劑”及/或 ”神經調制劑"，…是使其所投予之受傷動物或人類恢復基線或正常疼痛閥值。因此，本發明化合物可與止痛劑以不同方式發生作用，其典型上係減少因刺激所引致之回應，其方式是替代地改變病患忍受該回應之能力，盔褕是藉由壓抑伴隨著該疼痛之痛苦，或直接降低感受傷害體之回應性。因此，咸信本文中所揭示之化合物可用以户療、預防、調節及控制不僅是感受傷#疼痛，而且是其^有實質上不同病因學之疼痛類型（例如神經病原性 : 者，由於咸信是本發明之某些化合物所藉以發生作用之獨特機制’故吾人認為其可舒解或減少疼痛，而不〜致一些止痛劑（例如類阿片）典型之不利作用（例如麻醉作曰口使當以系統方式投藥時亦然。 88943 -18 - 200412943 本發明之第一個具體實施例係坏芸、Λ . 制疼痛之方法，其調節或控上有效量之選擇性細胞激素抑制藥物或上=預防鹽、溶劑合物、水合物、立體气可接受之。本發明進-步關於治療、預防、調心，或前體藥物刑 4 周即或技制特定疼痛類包括但不限於感受傷害疼痛、神經病原性疼痛：咸； ;害與神經病原性疼痛之混合疼痛、内臟疼：、頭蹋及手術後疼痛。勒-痛，除非另有指出，否則”感受傷害疼痛”一詞“括但不㈣舁化學或熱灼傷、皮膚之割傷、皮卢穷反^ I挫傷、骨關節炎、風濕性關節炎、腱炎及肌筋膜疼痛有關聯之疼痛。除非另有指出，否則”神經病原性疼痛"一詞係包括但不限於CRPS類型卜CRPS類型π、反射交感性失養症(咖卜反射神經血管營養障礙、反射#養障礙、交感神經上保持之疼痛徵候簇、灼狀神經痛、骨頭之Sudeck萎縮、痛神經營養障礙、肩手徵候簇、外傷後營養障礙、三叉神經痛疹後神經痛、癌症相關疼痛、幻想肢疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞徵候簇、脊髓損傷疼痛、中樞中風後疼痛、神經根病、糖尿病神經病、中風後疼痛、梅毒神經病，及其他痛苦神經病原性症狀，譬如藉由藥物所引致者，譬如長春新驗、維爾卡得（velcade)及酞胺哌啶酮。於本文中使用之複合區域性疼痛徵候襄’’、’’C^p§，，及”crps 與相關徵候簇π術語，係意謂慢性疼痛病症，其特徵為下列之一或多項·疼痛，無論是自發性或被引起，包括感覺異 88943 -19- 412943 常（對刺激之痛4 、雨古回應，該刺激並非细 3 # 過敏（對刺激之過户掛+ '二、、，工吊疋痛古的）與痛覺對引誘事件之 W、回【⑦刺激經常只是溫和痛苦）；，·未被限制於显^ 枋後數年义厫重疼蹋） ^ ; 末梢神經分佈之區域性疚扁· ； &、、節功能障礙（伽4卜， L:3^生疼蹋，及自王碉養皮声料口 7 M ’變更血液流量與多汗），伴隨著營蚕皮膚變化（毛髮盥 # 呂本發明之另一 ‘甲生長…皮膚潰瘍)。、發展及具體實施例係涵蓋調節或調制疼痛之閥值 ^ 或延續時間之方法，其包括對制之病患投予、、么底" 丨而要此種凋即或調制藥物或其藥與……哥效里<選择性細胞激素抑田媒从：：千上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體 ” 、籠合物或前體藥物。入明《另—項具體實施例係涵蓋-種醫藥組合物，a包 ::擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑水口物、立體異構物、籠合物或前體藥物及選用之載劑。亦被本發明所涵蓋者係為單一單位劑量形式，其包含選擇性：胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、杈口物1髖兴構物、蘢合物或前體藥物及選用之載劑。本各明之另一項具體實施例係涵蓋—種套件，其包各一種醫藥組合物，*包含選擇性細胞激素抑制藥物或其‘學上可接叉 < 鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或則體藥物。本發明進一步涵蓋包含單一單位劑量形式之套件。被本發明所涵蓋之套件可進一步包含其他活性劑或其組合。 /' 88943 -20 - 200412943 在未又理娜P艮制下，咸信某些選擇性細胞激素抑制藥物及可用以治療疼痛病徵之其他藥療法，可在疼痛之治療、調節或控制中，以互補或增效方式發生作用。因此，本發明之：項具體實施例係涵蓋治療、預防、調節及/或處理疼痛 :万去’其包括對有需要之病患投予治療上或預防上有效量之選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物，及治療上或預防上有效量之第二種活性劑。 -:::生劑广貫例包括但不限於用以治溱或預防疼痛之 =療劑，譬如抗抑營劑、抗搐搦藥、抗高血壓藥、解 :慮劑、料道阻_、肌肉鬆㈣卜非麻醉性止痛劑、 T止痛劑、消炎劑、抑制劑、免疫調節劑上受體催動劑或插抗劑、免疫抑制劑、皮質類固醇如在： = 他麻醉一拮抗劑及其他例第M2《參##存細中發現之治療劑。本發明亦涵蓋醫藥細人你时时包含種⑽心早—早位劑量形式及套件，其之鹽、激素抑制藥物或其藥學上可接受物及第二^性1水合物、立體異構物、籠合物或前體藥化合物--種二Γ，套件可含有一或多種本發明之、麵阿片、止：剖、劈通道阻斷劑、非麻醉性止痛劑〜# ㈣、消Α劑、C〇X-2抑制劑、①腎上腺辛沪典體催動劑4杜Ρ免丨A 、巧丄跟京此文十甘免疫調節劑、免疫抑制劑、抗和招雜或其他能夠舒解或減輕疼痛病徵之藥物。 “搦& 進一步認為特定選擇性細胞激素抑制藥物可減少或排除用 88943 -21 - 200412943 以治療疼痛之治療劑之投藥所也、+ 思 < 不利作用，於是夯耸對祸患投予較大量之藥劑，及/ 疋允弄 ,_ 日加竭患順應性。因此，本發明之另-項具體實施例係涵蓋逆口：、受疼痛痛苦之病患中投f帛—# 、免在遭、、… 投丁弟-種活性劑所伴隨之不利作用炙万法，其包括對有需要之病奉旦、媒挪兩心投丁治療上或預防上有效 K選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、产劑合物、水合物、立體異構物、人 ^ 、施口物或W體藥物。不利作用（實例包括但不限於惡心、上腹痛苦”區吐、延長出血時間、呼吸抑鮝、新陳代謝酸中毒、高4、葬麻療、枝氧管縮小、血管神經性水腫及Reye氏徵候疾。正如本文別處所討論者，疼痛之病徵可以物理療法、心理予療去及木些類型《手術治療，譬如但不限於選擇性軀體或交感性独節神經阻抑。在未受理論限制下，咸信此種習用療法與選擇性細胞激素抑制藥物之合併使用，可提供獨特且7人思外《增效作用，以減少伴隨著習用療法之併發症。、因此’本發明係涵蓋治療、預防、調節及/或控制疼痛（方法纟包括對病患（例如人類）投予選擇性細胞激素 =藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、蘢合物或前體藥物在手術(例如神經阻抑卜物理療法、心理學療法或其他習用非藥物為基礎療法之前、期間或之後。 41 激素抑制屋^ 被使用太本發明之化合物包括外消旋、立體異構上純及立 /、構上田$之選擇性細胞激素抑制藥物，立體異構上與 88943 -22- 200412943 對旱異構上純 < 具有選擇性細胞激素抑制活性之化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物及前體藥物。被使用於本發明之較佳化合物係為已知之Celgene公司之選擇性細胞激素抑制藥物（SdciDTM)。當於本文中使用時，且除非另有指出，否則”選擇性細胞激素抑制藥物，，與”SelCIDT μ ”術語係涵蓋小分子藥物，例如小的有機分子，其不為肽、蛋白f、核酸、寡醣或其他巨分子。較佳化合物係抑制TNFw生產。化合物對於Lps所引致之IL1 /3興IL12亦可具有適度抑制作用。本餐明化合物更佳係抑制血管生成與PDE，特別是PDE4。pDE4為在人類髓樣與淋巴樣血統細胞中發現之主要磷酸二酯酶同功酶之一。此酵素在調節細胞活性上係扮演一項決定性角色，其方式是使到處存在之第二信使cAMP降解，並使其保持在低胞内含量下。在未受理論限制下，PDE4活性之抑制會造成增加 cAMP含量，導致LPS所引致細胞激素之調制，包括在單細胞中以及在淋巴細胞中抑制TNF_a生產。選擇性細胞激素抑制藥物之特殊實例，包括但不限於環狀醯亞胺類，揭示於美國專利案號5,605,914與5,463,〇63中；美國專利案號 5,728,844、5；728,845、5,968,945、6，180,644 及 6,518,281 中之環烷基醯胺類與環烷基腈類；美國專利案號5,8〇1，195、 5,736,570、6,046,221及6,284,780中之芳基醯胺類（例如一項具體貝知例為N-私甲酸基各胺基-3-(3f，4f_二甲氧基苯基）_丙酸胺）；酉盘亞胺/驢胺醚類與醇類（例如3-鄰苯二甲酿亞胺基_3_(3，，4’_二甲氧基苯基）丙-1-醇），揭示於美國專利5,7〇3,〇98中；琥珀醯 88943 -23- 200412943 亞胺與順丁稀二醯亞胺（例如3-(3’，4，,5，，6，-四氫鄰苯二甲醯亞胺基）-3-(3”，4”-二甲氧基苯基）丙酸甲酯），揭示於美國專利 5,658,940中；醯亞胺基與醯胺基取代之烷異羥肟酸，揭示於美國專利6,214,857與WO 99/06041中；經取代之苯乙基砜類，揭示於美國專利案號6,011，050與6,020,358中；經取代之醯亞胺類（例如2-鄰苯二甲醯亞胺基各(3，，4’_二甲氧基苯基）丙烷），揭示於美國專利6,429,221中；經取代之1,3,4-噚二唑（例如2-[1-(3_ 環戊氧基-4-甲氧苯基）_2-(ι，3,4-噚二唑-2-基）乙基]-5_甲基異二氫 ⑸嗓-1，3·二酮），揭示於美國專利6,326,388中丨；經取代苯乙烯之氰基與羧基衍生物（例如3,3-雙-(3,4-二甲氧基苯基）丙晞腈） ’揭示於美國專利案號 5,929，117、6，130,226、6,262，101 及 6,479,554 中；異二氫吲哚4-酮與異二氫喇哚-1，3-二酮，在2-位置上被 α-(3,4-二取代苯基）烷基取代，並在4_及/或孓位置上被含氮基團取代，揭示於WO 01/34606中；及醯亞胺基與醯胺基取代之驗基異喪妨酸（例如（3-(1，3-二g同基異二氫吲嗓基）-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）丙醯基胺基）丙酸酯，揭示於w〇〇1/457〇2中。於本文所確認之各專利與專利申請案之全文，均併於本文供參考。其他選擇性細胞激素抑制藥物係歸屬於合成化學化合物之族群’其中典型具體實施例包括3-(1，3-二酮基苯并.異巧嗓_ 2-基）-3-(3-環戊氧基-4_甲氧苯基）丙醯胺與3_(1，3_二酮基冬氮異 4丨嗓-2-基）-3-(3，4-二甲氧基苯基）-丙酿胺。其他特定選擇性細胞激素抑制藥物係歸屬於非多肽環狀醯胺種類，揭示於美國專利案號5,698,579、5,877,200、6,075,041 88943 -24- 200412943 及6,200,987中，其每一案均併於本文。代表性環狀醯胺類包括下式化合物：

〇 II N— CH— (CnH2n)— C— R12 R7

HX XH 其中η具有1、2或3之數值； R5為鄰-次苯基，未經取代或被1至4個取代基取代，各取代基獨立選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙醯基、胺甲醯基、毛醯氧基、羧基、輕基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯基胺基、1至10個碳原子之烷基、1至10個碳原子之烷氧基及_基； R7為（i)苯基，或被一或多個取代基取代之苯基，各取代基係與他者獨立選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、叛基、羥基、胺基、1至10個碳原子之烷基、1至10個碳原子之燒氧基及鹵基，⑼苄基，未經取代或被i至3個取代基取代’取代基選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、幾基、羥基、胺基、1至10個碳原子之烷基、1至1〇個碳原子之烷氧基及鹵基，（iii)莕基，及(iv)苄氧基； R12為-OH、1至12個碳原子之烷氧基，或 .R8

N

V R8為氫，或1至ίο個碳原子之燒基；及 88943 -25- 200412943 R9為氫、1至10個碳原子之烷基、-C〇Ri 〇或名〇2Ri ο，其中Ri ο 為氫、1至10個碳原子之垸基或苯基。此種類之特定化合物包括但不限於： 3-苯基-2-(1-酮基異二氫吲嗓基）丙酸； 3-苯基-2-(1-酮基異二氫吲嗓基）丙縫胺； 3-苯基酮基異二氫4卜朵基）丙酸； 3-苯基-3-0酮基異二氫吲哚-2-基）丙醯胺； 3-(4-甲氧苯基）各(1-酮基異二氫吲哚基）丙酸； 3-(4-甲氧苯基）-3-(1-酮基異二氫吲哚基）丙醯安； 3-(3,4-二甲氧基苯基）各(1-酮基異二氫吲哚-2-基）丙酸； 3-(3,4-二甲氧基·苯基）各(1_酮基_；ι，3_二氫異蚓哚冬基）丙醯胺； 3-(3,4-二甲氧基苯基）-3-(1-酮基異二氫⑼哚-2-基）丙醯胺； 3-(3,4-二乙氧基苯基）-3-(1-酮基異二氫啕哚基）丙酸； 3-(1-酮基異二氫啕哚-2-基）-3-(3-乙氧基冬甲氧苯基）丙酸甲酯； 3-(1-酮基異二氫啕哚_2_基）-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）丙酸； 3-(1-酮基異二氫啕哚-2-基）-3-(3-丙氧基-4-甲氧苯基）丙酸； 3-(1-嗣基異二氮4丨嗓-2-基）-3-(3-丁氧基-4-甲氧苯基）丙酸； 3-(1.基異二氫^卜朵-2-基）-3-(3-丙氧基-4-甲氧苯基）丙酸胺； 3_(1_酮基異二氫κ卜朵-2-基）-3-(3-丁氧基-4-甲氧苯基）丙酿胺； 3-(1-酮基異二氫吲哚-2-基）_3-(3-丁氧基-4-甲氧苯基）丙酸甲酯 ;及 3-(1-嗣基異二氯4卜朵-2-基）-3-(3-丙乳基-4-甲氧苯基）丙酸甲酉旨。其他特定選擇性細胞激素抑制藥物包括經醯亞胺基與醯胺基取代之燒異輕肟酸，揭示於W0 99/06041中，其係併於本文 88943 -26- 200412943 供參考。此種化合物之實例包括但不限於：〇 r1^vA /r3 j ^N—CH* ^ r5〆 \cnH2/7)-C-N-0-R^ R4. 其中各R1與R2 ’當互相獨立採用時，係為氫、低破燒基，或R1與R2，當和其每一個所結合之所描繪碳原子一起採用時，係為鄰-次苯基、鄰-次萘基或環己烯-1，2-二基，未經取代或被1至4個取代基取代，各取代基獨立選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、备氧羰基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、胺基、烷胺基、二燒胺基、醯基胺基、1至1〇個碳原子之烷基、1至1〇個碳原子之烷氧基及基； R3為被一至四個取代基取代之苯基，取代基選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙驢基、胺甲酸基、乙醯氧基、羧基、羥基、胺基、1至1〇個碳原子之燒基、1至10個碳原子之烷氧基、1至1〇個碳原子之烷硫基、苄氧基、3至6個碳原子之環烷氧基、Q(6_亞環烷基甲基、C3_Clcr亞烷基甲基、氳茚基氧基及_基； R4為氳、1至6個碳原子之烷基、苯基或苄基； R4為氫或1至6個碳原子之烷基； R 為-CH2-、-CH2-CO-、-S02-、-S-或-NHCO-; n具有〇、1或2之數值；及 3 口有一個能夠被質子化之氮原子之化合物之酸加成鹽。被使用於本發明之其他特定選擇性細胞激素抑制藥物，包 88943 -27- 200412943 括但不限於： 3K3-乙氧基-4-甲氧苯基）_Ν·羥基各(1_酮基異二氫吲哚基）丙醯胺； 3_(3-乙氧基-4_甲氧苯基）甲氧基_3_(1_酮基異二氫啕哚基）丙醯胺； Ν-下氧基-3-(3-乙氧基_4_甲氧苯基）_3胃鄰苯二甲醯亞胺基丙醯胺； N-苄氧基-3-(3-乙氧基冰甲氧苯基）各(3-硝基鄰苯二甲醯亞胺基）丙酿胺；； N-苄氧基各(3-乙氧基-4_甲氧苯基>3-(1-酮基異二氫吲哚基）丙醯胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）羥基-3·鄰苯二甲醯亞胺基丙醯胺； N-羥基-3-(3,4-二甲氧基苯基）各鄰苯二甲醯亞胺基丙醯胺； 3-(3-乙氧基_4_甲氧苯基）羥基各(3-硝基鄰苯二甲醯亞胺基）丙醯胺； N-羥基各(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-酮基異二氳啕哚基）丙醯胺； 3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）羥基各(4_甲基-鄰苯二甲醯亞胺基）丙酸胺； 3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基>N_羥基-3_鄰苯二甲醯亞胺基丙醯胺； 3-(3-乙氧基_4_甲氧苯基）-N-羥基·3-(1，3-二酮基_2,3_二氫-1H-苯并[f]異4卜朵-2-基）丙酸胺； N-羥基-3-{3_(2-丙氧基）冰甲氧苯基}各鄰苯二甲醯亞胺基丙醯胺； 88943 -28- 200412943 M3-乙氧基-4-甲氧苯基）-3-(3,6-二氟鄰苯二甲醯亞胺基）-N-羥基丙酸胺； 3-(4·胺基鄰冬二甲酸亞胺基）_3_(3_乙乳基-4-甲氧苯基）-N-經基丙醯胺； 3-(3-胺基鄰苯二甲醯亞胺基）各(3-乙氧基冬甲氧苯基）-N-羥基丙醯胺； N-羥基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-酮基異二氫吲哚基）丙醯胺； 3-(3-環戊氧基_4_甲氧苯基）-N-羥基-3-(1_酮基異二氫吲哚基）丙醯胺；及丨 N-爷氧基各(3-乙氧基-4-甲氧苯基）_3-(3-硝基鄰苯二甲醯亞胺基）丙酸胺。被使用於本發明之其他選擇性細胞激素抑制藥物包括經取代之苯乙基砜類，在苯基上被酮基異二氫蚓哚基取代。此種化合物之實例包括但不限於在美國專利6,〇2〇,358中所揭示者’其係併於本文，其包括下列：

其中被指定為*之碳原子4 Y 為 C=0、CH2、S02 或 CH 者獨立地為氫、鹵基、1至子之燒氧基、硝基、氰基、之碳原子係構成一個對掌中心；、so24ch2c=o ;各反1、r2、圮及圮，，與他 1至4個碳原子之烷基、1至4個碳原基、藉基或_NR8R9 ;或在相鄰碳原子 88943 -29- 200412943 上、R2、RjR4之任兩個，和所描输之次苯基環一起為亞茶基；各R5與R6,與他者獨立地為氫、…個碳原子之烷基、i 土 4個<原子m氧基、氰基或至高18财原子之環燒氧基； R7為#基、1S8個碳原子之燒基、苯基、宇基或顺8，於，；、各R8與R9，與他者獨立地被採用為氳、個碳原子之燒基、苯基或字基，或於㈣之一為氯，❼另一個為心Ri〇或-SC^Rio ’或圮與妒一起採用為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2XiCH2CH2-，其中χΐ為各或_NH_;及各R與R ，與他者獨立地被採用為氫、丨至8個碳原子之烷基、苯基或苄基，或圮，與妒，之一為氫，而另一個為_COR10, 或-S〇2R1〇’，或於’與妒，一起採用為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2_，其中$為_〇_、_s 或_NH一。應明瞭的是，雖然為方便起見，上述化合物係被確認為苯乙基颯類，但當R7為NR8 R9 ’時，其係包括磺醯胺類。此種化合物之特定組群係為其中Y4C=GU^CH2者。此種化合物之進一步特定組群係為其中各Rl、R2、汉3及汉4 ，與他者獨JL地為氫、由基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羥基或-NRSR9，其中各圮與妒，與他者獨立地被採用為氳或甲基，或R8與R9之一為氫，而另一個為 -COCH3 〇特定化合物為R1、R2、R3及R4之一為-NH2，而其餘Rl、R2 、R3及R4為氫者。特定化合物為R1、R2、R3及R4之一為-NHCOCH3，而其餘Rl 88943 -30- 200412943 、圮、圮及圮為氫者。特定化合物為R1、r2、r2、R3及R4為氫者。 R3及R4之一為 _N(CH3 )2，而其餘R1 R3及R4之一為而其餘R1、R2 此種化口物之進一步較佳組群係為R1、R2、甲基’而其餘R1、R2、R3及R4為氫者。特定化合物為R1、R2、R3及R4之-為氟基、R3及R4為氫者。特定化合物為其中各r%r6，與他者獨立地為氯、甲基、二基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、輕戊氧基或環己氧基者。特定化合物為其中R5為甲氧基’而R6為單觀氧基、多環燒氧基及苯并環燒氧基者。特定化合物為其中於為甲氧基，而r6為乙氧基者。 :，定化合物為其中汉7為羥基、甲基、乙基、苯基、芊基或 NR R者’其中各r8與r9，與他者獨立地被採用為氯或甲基0 特定化合物為其中R7為甲基、乙基、苯基、苄基或Nr8，r9, 者，其中各R8與R9，與他者獨立地被採用為氫或甲基。特定化合物為其中R7為甲基者。特定化合物為其中{^為]^8，]^9,者，其中各^，與圮，，與他者獨立地被採用為氫或甲基。其他特定選擇性細胞激素抑制藥物包括氟基烷氧基取代之 i，3·二氫-異吲哚基化合物，參閱2002年12月30日提出申請，頒予G. Muller等人之美國臨時申請案號6〇/436,975，其係以全 88943 -31 - 200412943 文併於本文供參考。代表性氟基烷氧基取代之1，3-二氫-異喇哚基化合物，包括下式化合物：

其中： Y 為-C(O)-、-CH2、-CH2C(0)-、-c(o)ch2-或 so2 ; Z 為-Η、-C(0)R3、_(C〇 _ i-燒基）-S〇2-(Ci _ 4-嫁暴）、-Ci - 8 燒基、-CH2 OH、CH2 (oxq _ 8 -燒基）或-CN ; R1與R2各獨立為-CHF2、-Ch-烷基、-C3-18-環烷基或-(Cho· 烷基）(C3_18-環烷基），且心與112中至少一個為CHF2 ; R3為_NR4R5、_烷基、-OH、-Ο-燒基、苯基、苄基、經取代之苯基或經取代之苄基； R4 與 R5 各獨立為·Η、-Ch-烷基、-OH、-0C(0)R6 ; R6為_C1-8 烷基、-胺基（Ch 烷基）、-苯基、-芊基或·芳基；

Xi、X2、X3及X4各獨立為-H、-鹵素、-硝基、-NH2、-CF3 、-Ch-烷基、-(C〇_4-烷基）-(C3-6-環烷基）、（cg_4-烷基）-nr7r8 、（C。_ 4 -虎基)·Ν⑻C(0)-(R8)、（C〇 _ 4 -燒基)-N(H)C(0)N(R7 R8)、（C〇 _ 4 -虎基）-N(H)C(0)0(R7 R8)、（C〇 · 4 _燒基）-〇R8、（Cq _ 4 -燒基）-味峻基、（C〇_4-燒基）-吡咯基、（CG_4_烷基）_噚二唑基或（q_4·烷基）_三吐基’或X〗、X〗、X3及X4中之兩個可接合在一起以形成環烷基或雜環燒基環（例如Xi與X2，x2與x3，X3與X4，Xi與x3 ，X2與X4，或X!與X4，可形成3、4、5、6或7員環，其可 -32- 88943 200412943 為芳族，於是形成具有異吲哚基環之雙環狀系統）；及 R7與R8各獨立為Η、〇卜9_烷基、C3-6-環烷基、（Cw烷基）-(C3-6-環烷基）、（Cu烷基）-N(R7R8)、（C卜6-烷基）-〇R8、苯基、芊基或芳基；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物。較佳化合物包括但不限於： 3-(4-乙醯胺基-1，3·二酮基-i，3-二氳·異⑷哚-2-基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）_丙酸；丨 3_(4_乙醯胺基-1，3_二酮基-l，3-二氫-異⑼哚-2-基）-3_(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基·苯基)-N，N_二甲基-丙醯胺； 3-(4-乙醯胺基_1，3_二酮基-1，3-二氫-異㈤哚-2-基）各(3·環丙基甲氧基-4-^一氣甲氧基·木基）-丙縫胺； 3-(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基-苯基）-3-(1,3-二酮基-1，3-二氫 -異θ丨嗓-2-基）-丙酸； 3-(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基-苯基）各(1，3_二酮基-1，3-二氫 -異4丨嗓-2-基）經基-丙酸胺； 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3_(7_硝基_1_酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙酸甲酯； 3-(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基-苯基）各(7-硝基小酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-丙酸； · 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基_3-(7_硝基-1-酮基-1，3-二氫-異啕哚-2-基）-)-Ν，Ν·二甲基-丙醯胺； 3-(7-胺基-1-酮基-ΐ，3-二氫-異啕哚-2_基）-3-(3-環丙基甲氧基-4- 88943 -33- 200412943 二氟甲氧基-苯基）-N，N-二甲基-丙酸胺； 3-(4-二氟甲氧基-3_乙氧基苯基）-3-(7-硝基-1項同基_ι，3_二氮_異蚓哚-2-基）-丙酸甲酯； 3-(7-胺基-1-酮基-1，3-二氫-異4丨嗓-2-基）-3-(4-二氟甲氧基各乙氧基苯基）-丙酸甲酯； 3-[7-(環丙：藏基-胺基）-1-酮基-1，3-二氫-異$丨嗓基]-3-(4-二氣甲氧基-3-乙氧基苯基）*·丙酸甲酉旨； 3-(7-乙酿胺基小酮基-1，3-二氫-異吲嗓-2-基）_3_(4-二氟甲氧基_ 3-乙氧基苯基）-丙酸甲酯；丨 3-(7-乙醯胺基-1-酮基-1，3-二氫-異吲噪-2-基）-3-(4-二氟甲氧基· 3-乙氧基苯基）-丙酸； 3-[7-(環丙：羰基-胺基）-1-酮基-1，3-二氫-異吲嗓基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基）-丙酸；環丙烷羧酸{2-[2_胺甲醯基_1·(4_二氟甲氧基各乙氧基苯基）_ 乙基]-3-酉同基-2,3-二氫-1Η-異β卜朵-4-基}_驗胺；環丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基各乙氧基苯基）_2_二甲基胺甲酸基-乙基]-3-酮基-2,3-二氫-1Η-異Θ丨嗓_4_基}_酿胺；環丙:fe叛酸{2-[1-(4-一氟甲氧基各乙氧基苯基）_2•輕基胺甲酸基-乙基]-3·酬基-2,3-二鼠_1H-異1丨嗓-4-基p酸胺； 3-(7_乙醯胺基小酮基_1，3_二氫-異吲哚冬基）-3-(4-二氟甲氧基_ 3-乙氧基苯基）-丙醯胺； 3-(7-乙酿胺基小酮基·1，3-二氫-異4丨噪-2-基）-3-(4•二氣甲氧其 3_乙氧基苯基）-N，N-二甲基-丙醯胺； 3-(7-乙縫胺基-1-酮基-1，3-二氳_異4丨嗓-2-基）_3_(4_二氣甲氧其 -34- 88943 200412943 3-乙氧基苯基）-N-羥基-丙醯胺； 3-(4-乙醯胺基_1，3_二酮基-1，3_二氫-異啕哚-2-基）-3-(4-二氟f氧基-3-乙氧基苯基）-丙酸； 3-(4-乙醯胺基-1，3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(4-二氟f氧基-3-乙氧基苯基）-丙酸胺； 3-(4-乙縫胺基-1，3-二酬基-1，3-二鼠·異丨嗓-2-基）-3-(4-二氣f氧1 基-3-乙氧基苯基）-N，N-二甲基-丙醯胺； 3-(4-乙醯胺基-1，3·二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(4-二氟f氧基各乙氧基苯基）-N-羥基·丙醯胺； | 環丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基）-2-甲烷磺酿基 -乙基]_3_酮基·2,3·二氫-1H-異吲哚-4_基}_醯胺； Ν-{2-[1_(4-二氟甲氧基_3_乙氧基苯基)_2_甲燒確基-乙基]-1，3-二酮基-2>二氫-1Η-異吲哚·4_基卜乙醯胺；及環丙燒羧酸{2-[2-胺甲醯基_1-(4-二氟甲氧基各乙氧基苯基）_ 乙基];氯基-3-酮基-2,3-二氫_1Η-異吲哚斗基}__胺。其他選擇性細胞激素抑制藥物包括7_醯胺基取代之異4哚 P請’頒予G· Muller等人全文併於本文供參考。基化合物，參閱2003年3月12日提出申請，之美國臨時申請案60/454，155，其係以令女y 代表性7-醯胺基取代之異⑼哚基化合物包括下式化合物：

88943 35-

X 200412943 其中： Y 為-c(o)_、-CH2、-ch2c(o)-或 so2 ; X為H ; Z 為（C〇-4_fe 基）-C(0)R3、Ci_4_fe 基、（C〇-4_^ 基）-OH、（Ci_4_ 烷基）-0((V4_烷基）、（Ch-烷基ySCMCK烷基）、（c〇_4-烷基）-SO(C卜基）、（Cq_4_燒基）-NH2、（CG_4_燒基）-N(C卜 8-燒基）2、 (C〇 - 4 -烷基）-N(H)(OH)、CH2 NS02 (Ci - 4 _烷基）； 1^與&係獨立為(^-8-烷基、環烷基或烷基）環烷基； R3 為 NMR5、OH 或 CHCh-烷基）； R4 為 H; R5 為-OH 或-0C(0)R6 ; R6為C卜8 -燒基、胺基-(C! - 8 -燒基）、（Ci 8 -燒基HC3 - 6 _環垸基）、燒基、冬基、爷基或芳基，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物；或下式：

其中： Y 為-C(0)-、-CH2、-CH2C(0)-或 so2 ; X 為鹵素、-CN、-NR7R8、-N〇2 或-CF3， w為 -36- 88943 200412943

z 為（c〇-4_烷基 ysodCbf 烷基）、-(0)-4-烷基）_CN、-(c卜4-烷基）-C(0)R3、C卜 4-烷基、（〇)·4-燒基）〇Η、（Οχ燒基）〇(Ch-虎基）、（C〇-4-烷基）SOCC^-烷基）、（C〇-4_烷基）面2、燒基 )N(Ci _ 8 -烷基）2、（CG - 4 -烷基）N(H)(OH)或（Co - 4 -烷基）NS〇2 (C1 - 4 -燒基）； w為（3_6_環烷基、-((V8烷基MC3_6-環烷基）、-(c〇-8-燒基）-(c3_6-環烷基）-nr7r8、（cG-8-烷基）-nr7r8、（0)-4-烷基）_chr9-(c〇_4-烷基）-nr7r8 ; 心與112係獨立為-烷基、環烷基或（Cw-烷基）環烷基； R3 為 Cu-烷基、NR4R5、OH 或 CKCi-8-烷基）； R4與R5係獨立為Η、（ν8-烷基、（〇)-8_烷基MC3-6-環烷基）、OH 或-〇C(0)R6 ; 於為（^8_燒基、（C〇-8-垸基）-(c3_6-環烷基）、胺基-(Ch-燒基）、苯基、苄基或芳基； R7與R8各獨立為Η、Ci-8-烷基、（CQ_8烷基）_(c3_6-環烷基）、苯基、苄基、芳基，或可與連接彼等之原子一起採用以形成3至7員雜環烷基或雜芳基環； 88943 -37- 200412943 R為Ch-L基、（C〇_4Sfe基）芳基、（‘η完基）_(c3 6-環烷基）、（C〇 - 4 -挺基）-雜壤；或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物。又其他選擇性細胞激素抑制藥物包括N_烷基_異羥肟酸；啕哚基化合物，參閱2003年3月12日提出申請，頒予G. Muller 等人之美國臨時申請案60/454,149，其係以全文併於本文供參考。代表性N-垸基-異羥肟酸-異⑼哚基化合物包括下式化合物：；

其中： Y 為-C(O)-、-CH2、-CH2C(0)-或 so2 ; &與112係獨立為(^8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環烷基或（Cl - 8 -燒基）環燒基；

ZiSH、Cu-烷基、-NH2-NR3R4或 OR5 ; 乙2為11 或 c(o)r5 ;

Xi、X2、X3及X4各獨立為 Η、鹵素、N02、OR3、CF3、Ch-烷基、（c〇_4-烷基hc3-6-環烷基）、（c〇_4-烷基）-n-(r8r9)、（c〇_4- 烷基）-见1(：(〇)-(118)、（(：0-4，烷基）以11〇(〇)〇3(118)(119)、（(：0_4-烷基 )-nhc(o)n(r8r9)、（c0_4-烷基）-NHC(0)0(R8)、（C〇-4-烷基）-o-r8 88943 -38- 200412943 、（C〇y烷基 >咪唑基、（Cg4_烷基）_吡咯基、（Ch噍基）_噚二口坐基、（C〇y烷基）-三唑基或（C0_4-烷基）-雜環； R3、R4及尺5各獨立為Η、Ci6_烷基、〇-Ci 6_烷基、苯基、苄基或芳基；心與R/係獨立為HaCl_6_烷基；心與^各獨立為Η、（V9-烷基、C3_6•環烷基、（Cl_6-烷基）_ (C3_6_環烷基）、（CG-6-烷基）-N(R4R5)、（Ci_6•烷基）-〇r5、苯基、卞基、芳基、六氫吡啶基、六氫峨畊基、四氫吡咯、嗎福啉基或C3_7-雜環烷基；或丨其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、蘢合物或前體藥物。特定選擇性細胞激素抑制藥物包括但不限於： 2-[1 (_3_乙氧基-4-甲氧苯基）-2_甲基_績酸基乙基]異二氫g丨嗓· 1_酮； 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2_(N，N-二甲基-胺基磺醯基）乙基] 異二氫吲哚小酮； 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲基-續酿基乙基]異二氫丨嗓_ 1，3_二酮； 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲基-磺酿基乙基]-5-硝基_異二氫吲哚-1，3-二酮； 2-[1_(3·乙氧基-4-甲氧苯基）-2_甲基-續酸基乙基]-4-硝基異二氯⑸p朵-1,3-二酉同， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲橫醯基乙基]-4-胺基異二氫4 哚-1，3-二酮； -39- 88943 200412943 2-[l-(3-乙氧基-4_甲氧苯基>2-甲磺醯基乙基]甲基異二氫吲哚-1，3-二酮； 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）_2_甲磺醯基乙基]各乙醯胺基異二氫啕哚-1，3-二酮； 2_[1-(3-乙氧基-4_甲氧苯基）-2-甲續驗基乙基]_4-二甲胺基異二氮4卜朵-1，3-二酉同； 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺醯基乙基]二甲胺基異二氫⑼哚-1,3-二酮； 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺醯基乙基餘并[e]異二氫吲哚-1，3_二酮； 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲績醯基乙基]冰甲氧基異二氫啕哚-1，3-二酮； 1- (3-環戊氧基-4-甲氧苯基）-2-甲績酿基乙基-胺； 2- [1-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺醯基乙基]異二氫呻哚一 1，3-二酮；及 2-[1-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基>2-甲磺醯基乙基]_4-二甲胺基異二氫吲嗓-1，3-二酮。其他選擇性細胞激素抑制藥物包括對掌異構上純之化合物，揭示於2003年3月19日提出申請，頒予G. Muller等人之美國專利申請案1〇/392，195，與2003年3月20曰提出申請，頒予 G· Muller等人之國際專利申請案PCT/US03/08737 ;頒予G. Muller 等人之美國臨時專利申請案60/438,450與60/438,448，此兩案均於2003年1月7日提出申請；及2003年3月5日提出申請，頒予G· Muller等人之美國臨時專利申請案60/452,460中，其全部 -40- 88943 200412943 均併於本文供參考。較佳化合物包括2-[l-(3-乙氧基冰甲氧苯基>2-甲磺醯基乙基]-ζμ乙醯胺基異二氫啕哚-1，3-二酮之對掌異構物，與3-(3,4_二甲氧基-苯基）各(1-酮基_1，3_二氫-異吲哚冬基）-丙醯胺之對掌異構物。被使用於本發明之較佳選擇性細胞激素抑制藥物為3_(3,4_ 一甲氧基-丰基）-3-(1-嗣基-1，3-二氫-異4丨嗓-2-基）-丙酸胺與環丙燒叛酸{2-[1-(3-乙氧基_4-甲氧基-苯基）-2-甲烷磺醯基-乙基]_3_酉同基-2,3-二氫_1H-異吲嗓_4_基卜酸胺，其可得自Celgene公司 (Warren，NJ)。3-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(1-酮基二氫·異巧嗓 1 基）-丙醯胺具有下列化學結構：

-乙基

可使用已知解析劑或對掌性管柱，本文所揭示專

88943 再者，光學上純組合物標準合成有機 -41- 200412943 當於本文中使用時，且险非 …”一且除非另有指出’否則”藥學上可接又：；係涵蓋此術語所指化合物之無毒酸與驗… 接κ無毒酸加成鹽包括衍生自此项技藝中已知之有機與無機酸或驗者，其包括例如鹽酸、氫溴酸、鱗酸、硫 m績酸、酷酸、酒石酸、乳酸、琥靖酸、檸檬酸Γ 頻果酸、順丁缔二酸、花楸酸、烏頭酸、柳酸、鄰苯二甲酸、油#酸、庚酸等。於本性上為酸性之化合物，能夠與各種藥學上可接受之驗形成鹽°可用以製備此種酸性化合物之藥_上可接受驗加成鹽之鹼，係為會形成無毒鹼加成鹽者，意、即含有藥理學上可接受陽離子之鹽’譬如但不限於鹼金屬或鹼土金屬鹽，且特別是轉、鎂、納或抑鹽。適當有機驗包括但不限於N，N_ 二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡平胺(N-甲基葡萄糖胺）、離胺酸及普魯卡因。當於本文中使用時，且除非另有指出，否則”前體藥物”一 =係意謂化合物之衍生物，其可在生物學條件（活體外或活也内）下水解、氧化或以其他方式反應，以提供該化合物。前體藥物之實例，包括但不限於選擇性細胞激素抑制藥物 <衍生物，該藥物包含生物可水解部份基團，譬如生物可夂解fe胺類、生物可水解酯類、生物可水解胺基甲酸酯類、生物可水解碳酸酯類、生物可水解脲類及生物可水解磷酸酯類似物。前體藥物之其他實例包括含有_n〇、_n〇2、_〇no 或-ON〇2邵份基團之選擇性細胞激素抑制藥物之衍生物。前樂物典型上可使用習知方法製備，譬如在历^戌蒡桌必 88943 -42- 200412943 荸^场發現，172-178, 949_982 (Manfred E. w〇lff 編著，第 5 版，娜) 入i紐术鈐之忒診（H Bundgaard編著，既咖㈣New Y〇rk，1985)中所述者。田万、本文中使用時，且除非另有指出，否則，，生物可水解 L版生物可水解酯Π、Π生物可水解胺基甲酸酯”、”生物可水解碳酸酯，，、”生物可水解脲，，、，,生物可水解磷酸酯，， ^術語，係個別意謂化合物之醯胺、酯、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲或磷酸酯，其無論是：1}不會干擾化合物之生物學活性，但可賦予該化合物活體内有利性質丨譬如吸收、作用’、月或作用之展開，或2)為生物學上不活性，但在活體内被轉化成生物活性化合物。生物可水解酯類之實例，包括但不限於低碳烷基酯類、低碳醯氧基烷基酯類（譬如乙醯氧基甲基乙龜氧基乙基、胺基羰基氧基甲基、三甲基乙酸基氧基甲基及二甲基乙酸基氧基乙基酉旨類）、内酉旨基酉旨類（譬如酞基與硫基酞基酯類）、低碳烷氧基醯氧基烷基醋類（譬如甲氧羰基氧基甲基、乙氧羰基氧基乙基及異丙氧羰基氧基乙基酯類）、燒氧燒基酯類、膽鹼酯類及醯基胺基烷基酿類（譬如乙醯胺基甲基酯類）。生物可水解醯胺類之實例，包括但不限於低碳烷基醯胺類、胺基酸醯胺類、燒氧基 ‘基驗胺類及胺基坑談基酸胺類。生物可水解胺基甲酸酉旨類之實例，包括但不限於低碳燒基胺類、經取代之乙二胺類、胺基酸類、幾燒基胺類、雜環族與雜芳族胺類及聚醚胺類。各種選擇性細胞激素抑制藥物含有一或多個對掌中心，並 88943 -43- 200412943 可以對掌異構物之外消旋混合物或非對映異構物之混合物存在。本發明係涵蓋此種化合物之立體異構上純形式之用途，以及此等形式之混合物之用途。例如，包含相等或不相等量之選擇性細胞激素抑制藥物之對掌異構物之混合物，可於本發明之方法與組合物中使用。於本文中所揭示之特定化合物之經純化（R)或⑻對掌異構物，可被使用而實質上不含其另一種對掌異構物。當於本文中使用時，且除非另有指出，否則π立體異構上純f’一詞，係意謂一種組合物，其包含化合之一種立體異構物，而實質上不含該化合物之其他立體異構物。例如，具有一個對掌中心之化合物之立體異構上純組合物，係實質上不含該化合物之相反對掌異構物。具有兩個對掌中心之化合物之立體異構上純組合物，係實質上不含該化合物之其他非對映異構物。典型立體異構上純化合物係包含大於約80重量％該化合物之一種立體異構物，與小於約20重量％該化合物之其他立體異構物，更佳係大於約90重量％該化合物之一種立體異構物，與小於約10重量％該化合物之其他立體異構物，又更佳係大於約95重量％該化合物之一種立體異構物，與小於約5重量％該化合物之其他立體異構物，且最佳係大於約97重量％該化合物之一種立體異構物，與小於約3重量％該化合物之其他立體異構物。當於本文中使用時，且除非另有指出，否則’’立體異構上富含’’ 一詞，係意謂一種組合物，其包含大於約60重量％化合物之一種立體異構物，較佳係大於約70重量％，更佳係大於約80 -44- 88943 200412943 重量％化合物之一種立體異構物。當於本文中使用時，且除非另有指出，否則"對掌異構上純’’-詞’係意謂具有—個對掌中心之化合物之立體異構上純組合物。同樣地，”立體異構上富含"一詞，係意謂且有一個對掌中心之化合物之立體異構上富含之組合物。、應注意的是，在所描緣結構與該結構所予名稱之間若有差異，則所描緣結構係給予較重份量。此外，若結構或一: 份結構之立體化學未以例如木乂灼如粗肢或虛線顯示，則此結構戋部份結構係欲被解釋為涵蓋其所有立體異構;物。 4.2第二種活性豳丨第二種活性成份或藥劑可於本發明之方法與組合物中，愈選擇性細胞激素抑㈣物—起使用。於―料佳具體實施例中，第二種活性劑係能夠減輕疼痛、抑制炎性反應、提供鎮靜作用或止神經痛作用或確保病患舒適性。第二種活性劑之實例包括但不限於類阿片止痛劑、非麻醉性止痛劑、消炎劑、·2抑制劑、α_腎上腺素能受體催動劑或拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、顧以拮抗劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、抗抑鬱劑、抗搐搦藥、抗高血壓劑、解焦慮劑，道阻斷劑、肌肉鬆弛劑、皮質類固_、汽比；氧、概抑制劑、已知會減輕疼痛之其他治療劑，及其藥學上：接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、蘢八物、前體藥物及具藥理學活性之新陳代謝產物。類阿片可用以治療嚴重疼痛。類阿片止痛劑之實例，包括但不限於羥基二氫待因酮(oxycodone)(0xyC〇ntin⑧）、嗎啡硫酸鹽 88943 -45- 200412943 (MS Contin®、Duramorph®、Astramorph®)、參淀（Demerol⑧）及芬太尼（fentanyl)經皮貼藥（Duragesic®)及其他已知習用藥物；參閱，例如# 命 4 J：之# ## 夯，594-595, 2851 及 2991 (第 57 版，2003) 。經基二氫待因酮（oxycodone)(OxyContin®)為類阿片之長期作用形式，且經常可在CRPS之最初與後期階段中使用。嗎啡硫酸鹽可用於止痛法，此係由於可信賴且可預期作用、安全作用形態及使用那諾松(naloxone)之易於可逆性所致。嗎啡硫酸鹽在美國係以商標名MS Contin®、Duramorph®或Astramorph®銷售。參閱，例如醫命薦J:之參##存，594-5如（第57版，2003) 。芬太尼（fentanyl)經皮貼藥（Duragesic® )為有效麻醉止痛劑，具有比嗎啡硫酸鹽遠為較短之半生期。唪啶（Demerol®)與氫莫風(hydromorphone)(Dilaudid®)亦可用於疼痛控制。參閱，例如署綷荔 J:之# 孝##，2991 (第 57 版，2003)。非麻醉性止痛劑與消炎劑較佳係在懷孕與餵奶期間用於疼痛之治療。消炎劑，譬如非類固醇消炎藥物（NSAID)與cox-2 抑制劑，典型上係藉由降低環氧化酶之活性，抑制炎性反應與疼痛，其係負責前列腺素合成。NSAID可在疼痛徵候簇之早期階段提供疼痛減輕。消炎劑之實例，包括但不限於柳酸醋酸鹽（阿斯匹靈⑧）、異丁苯丙酸（ibuprofen)(Motrin®、Advil®) 、酮基丙吩（ketoprofenXOmvail®)、羅費庫西比（rofecoxibXVioxx®) 、那丙新（naproxen)鈉（Anaprox®、Naprelan®、Naprosyn®)、酮洛拉克（ketorolac)(Acular®)及其他已知之習用藥物。特定cox-2抑制劑為塞拉庫西比（celecoxib)(Celebrex®)。參閱，例如著摩^ 2 之 ### 存，1990, 1910-1914 及 2891 (第 57 版，2003) ;# 命菜 JL 之 88943 -46- 200412943 參考資料關於非處方藥物與飲食補充物，5\\，狄Π反τη 1Ί> 版，2002)。抗抑鬱劑係經由抑制5-羥色胺及/或正腎上腺素被突觸前神經元細胞膜之再吸收，以增加其在CNS中之胞突接合濃度。一些抗抑鬱劑亦具有#S通道阻斷能力，以降低受傷害末梢傳入纖維之灼燒速率。抗抑鬱劑之實例，包括但不限於語三替林（nortriptyline)(Pamelor®)、阿米替林（amitriptylineXElavil®) 、丙咪 p井（Tofranil®)、多慮平（doxepinXSinequan®)、可洛米胺 (clomipramineXAnafranil®)、敦西汁（fluoxetine)(Pr〇zac®)、色他林 (sertraline)(Zoloft®)、那發坐酮（nefazodone)(Serzone⑧）、溫拉發辛 (venlafaxineXEffexor®)、搓嗅酉同（trazodone)(Desyrel®)、丁胺苯丙酮 (Wellbutrin®)及其他已知之習用藥物。參閱，例如#矽肩J:之參孝#存，329, 1417, 1831 及 3270(第 57 版，2003)。抗搐搦藥物亦可在本發明之具體實施例中使用。抗搐搦藥之實例，包括但不限於胺甲醯氮萆、羧咪畊、加巴潘亭 (gabapentin)(Neurontin®)、苯妥英、法普酸鋼、克羅那吉片 (clonazepam)、托皮拉美（topiramat)、拉莫三金臬（lamotrigine)、坐尼斯酸胺（zonisamide)及提耳加賓（tiagabine)。參閱，例如蒡命肩 2 之# # #矜，2563 (第 57 版，2003)。皮質類固醇（例如潑尼松、地塞米松或氫基可體松）、口服活性種類lb抗節律不齊劑（例如慢心利（mexiletine))、鈣通道阻斷劑（例如硝苯外b淀（nifedipine))、/3 -阻斷劑（例如丙喏羅 (propranolol))、α-阻斷劑（例如苯氧苄胺）及α2-腎上腺素能催動劑（例如可樂寧（clonidine))亦可與選擇性細胞激素抑制藥物 88943 -47- 200412943 合併使用。參閱，例如醫絝屬J:之###籽，1979,2006及2190( 第 57 版，2003)。使用於本發明中之特定第二種活性劑，包括但不限於柳酸 _•酸鹽（阿斯匹靈⑧）、塞拉庫西比（celecoxib)(Celebrex®)、Enbrel® 、氯胺酮、加巴潘亭（gabapentin)(Neurontin®)、苯妥英（Dilantin®) 、胺甲醯氮革（Tegretol®)、羧咪畊（Trileptal®)、法普酸(Depakene®) 、嗎啡硫酸鹽、氫莫風(hydromorphone)、潑尼松、灰黃黴素、片松尼恩（penthonium)、阿連宗酸鹽（alendronate)、地吩Si胺 (dyphenhydramide)、胍乙淀、酮洛拉克（ketorolacXAcular®)、降血鈣素、二甲亞颯（DMSO)、可樂寧（clonidine)(Catapress®)、布瑞替林（bretylium)、飢坦斯林（ketanserin)、利血平、達喊淀酮 (droperidol)、阿托品、驗妥拉明（Phentolamine)、丁旅卡因（bupivacaine) 、利多卡因、乙酸胺吩（acetaminophen)、諾三替林（nortriptyline) (Pamelor® )、阿米替林（amitriptyline)(Elavil® )、丙咪 _ (Tofranil®)、多慮平（doxepin)(Sinequan®)、可洛米胺（clomipramine)(Anafranil®)、氟西汀（fluoxetine)(Prozac®)、色他林（sertraline)(Zoloft®)、那發坐酮（nefazodone)(Serzone㊣）、溫拉發辛（venlafaxine)(Effexor®)、搓唑酮（trazodoneXDesyrel®)、丁胺苯丙酮（Wellbutrin®)、慢心利（mexiletine) 、硝苯峨淀（nifedipine)、丙诺羅（propranolol)、搓馬嗓（tramadol) 、拉莫三金臬（lamotrigine)、吉康諾太得（zicon〇tide)、氣胺酮、右美沙芬（dextromethorphan)、苯并二氮七圜類、氯苯胺丁酸 (baclofen)、太札尼定（tizanidine)及苯氧芊胺。 4.3治療與控制之方法本發明方法係涵蓋預防、治療、調節及/或控制各種疼痛 88943 -48- 200412943 類型 < 方法。當於本文中使用時，除非另有指明，否則，，預防疼痛’’ 一詞，係包括但不限於抑制或減少與疼痛有關聯之一或多種病徵之嚴重性。與疼痛有關聯之病徵，包括但不限於自主機能障礙、無法引發移動、虛弱、震顫、肌肉痙春、肌$張不足、營養障礙、萎縮、水腫、僵硬、關節觸痛柘加出’干，對溫度、輕微接觸之敏感性（感覺異常），對皮膚之顏色改變、體溫過高或體溫過低、增加指甲與毛灰生長早期骨^化、多汗伴隨著網狀青斑或發甜、掉落頭髮，隆起、4裂或易碎性指甲，手部乾4、擴散骨質疏鬆症、不可延組織傷害、薄且閃亮之皮膚、關節攣縮及顯著骨頭脫礦質作用。 1；於本文中使用時，除非另有指明，否則”治療疼痛"一指^疼痛病徵展開後，本發明化合物或其他外加活性劑」投藥，而"預防"係指在病徵展開之前投藥，特別是對處_ 疼痛危險下之病患。處於疼痛危險下之病患，其實例包; 但不限於具有創傷、神經病症、心肌梗塞、肌骨病症及, r病症< 外事件者。患有疼痛徵候簇之家族病歷之病, ，亦為關於預防用法之較佳候選者。田於本又中使用時’且除非另有指出，否則”調節疼痛"_ 詞’係涵蓋調制疼痛之閥值、發展及延續時間，或改❼ 患回應疼痛之方式。在未受理論限制下，咸信選擇性細月激素抑制樂物可充作抗痛覺過敏及/或神經調制劑。於一具體實施例中，·'調“痛”係涵蓋移除病患之過度择大灰痛回應（意即病患對特定刺激之回應，係歷經大於正常“ 88943 -49- 200412943 之程度），及採用人類或動物。於另-項具體實施例中…二:常刚值之系統特定強度刺激之㈣❹。^即7”係涵蓋降低病患對波…一於另—項具體實施例中，，，調節疼痛係涵盍相對於在投予有效乂、、、里擇性細胞激素抑制藥物珂之病患疼痛閥值，增加病患之疼痛閥值。當於本文中使用時，且除非另有指出，否則”控制疼痛”一詞係涵蓋預防疼痛在已遭受疼痛痛苦之病患中復發，及/或 I長已迻文疼痛痛苦之病患保持在緩解中之時間。本發明係涵蓋在具有疾病之不同階段與特▲類型之病人中治療、預防、’周節及控制疼痛徵候簇之方法，包括但不限於被私為感文傷害疼痛、神經病原性疼痛、感受傷害與神經病原性疼痛之混合疼痛、内臟疼痛、偏頭痛及手術後疼痛。疼痛之特定類型，包括但不限於與化學或熱灼傷、皮膚之割傷、皮膚之挫傷、骨關節炎、風濕性關節炎或腱炎、肌筋膜疼痛有關聯之疼痛；CRPS類型I、CRPS類型π、反射父感性失養症（RSD)、反射神經血管營養障礙、反射營養 Ρ早礙父感神經上保持之疼痛徵候誤、灼狀神經痛、骨頭 < Sudeck萎縮、痛神經營養障礙、肩手徵候簇、外傷後營養障礙、三叉神經痛、癌疹後神經痛、癌症相關疼痛、幻_ 肢疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞徵候簇、脊髓損傷疼痛、中樞中風後疼痛、神經根病、糖尿病神經病、中風後疼痛、梅毒神經病及其他痛苦神經病原性症狀，例如藉由藥物譬如長春新鹼、維爾卡得（velcade)及酞胺哌啶酮，醫源性地引致之痛苦神經病原性症狀。 88943 -50- 200412943 本發明進一步涵蓋在已於先前經治療疼痛，但對標準療法未充分回應或操回應之病患中，以及未曾於先前經治療疼痛之病患中，治療、調節或控制疼痛之方法。由於患有疼痛之病患具有龐雜臨床表象與不同臨床演變，故對病患所予之治療、調節或控制，可依其預後而改變。熟練臨床家能夠容易地決^可有效地用以治療個別病患之特定二級藥劑、手術類型及物理治療類型，而無需過度實驗。藉本發明所涵蓋之万法，包括對遭受或可能遭受疼痛痛苦之病患（例如人類），投丁一或多種選擇性細胞激素知制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物。於本發明之-項具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物係以口服方式且以約1毫克至約1〇,〇〇〇毫克量之單一或分離日服劑量投藥。更明確言之，此日服劑量係以相等分離劑量每日兩次投藥。明確言之，日服劑量範圍應為每天約β 克至約5,000毫克，更明確言之，每天在約⑺毫克與約2,5〇〇龛克之間，每天在約100毫克與約8〇〇毫克之間，每天在約1〇〇毫克與約1，200毫克之間，或每天在約25毫克與約2,5〇〇毫克之間。在控制病患時’此療法應在較低劑量下起始，可能為約1笔克至約2,500 φ克，而若必要則增加至高達每天約2〇〇各克土、、々5,000劣克，我論是以單一劑量或分離劑量，依病患^總體回應而^。在-特定具體實施例中，3供二甲氧基苯基）3-(1-酮基-1，3-一氫-異吲哚1基）_丙醯胺可較佳地以兩個分離劑量，以-天約·、_、i，勘、2，·、聯或1〇，_ 88943 -51- 200412943 晕克之量投藥。在一特定具體實施例中，3-(3,4-二甲氧基_苯基）-3-(1-酮基-i，3-二氫-異峋哚冬基 >丙醯胺係以每天、每隔一天或以其他切分服用法，以約4〇〇至約以㈨毫克/天之量投藥。里又於-項具體貫施例中，本發明係關於一種用於治療、預防、控制及/或調節感受傷#疼痛之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可 =之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、蘢體㈣。在某些具體實施例中，感受傷害春痛係由於身體 “（例如皮膚之割傷或挫傷；或化學或熱灼傷）、骨關節 ^風濕性關節炎或腱炎所造成。於另一項具體實施例中 ’感文傷害疼痛為肌筋膜疼痛。於項具體實施财，本發明㈣於—㈣ =控制及/或調節神經病原性疼痛之方法，其包括對= 要艾病患投予有效量之選擇性細上可接受之鹽、溶劑合物、水人物i抑制樂物或其藥學或前體藥物。在某也且體實：;二、立體異構物、籠合物中風、糖尿病神經病、梅毒神细、、、〜、神經痛或醫源性地由藥物譬如‘、甩疹後神經痛、三叉或献胺<錢利致之㈣ Y、維料得（velcade) T、”二雨有關聯。於進一步具體實施例中，本發明係防、控制及/或調節混合疼痛（意即同==於治療、預經病原性成份之疼痛）之方法，龙~争/、有感文傷害與神有效量之選擇性細胞激素抑制藥有需要之病患投予或/、藥學上可接受之鹽 88943 -52- 200412943 心丨!1 口物纟合物、亙體異構物、籠合物或前體藥物。本發月之另項具體實施例包括對病患投予一或多種選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物，以治療、預防 &制及/或_即内臟疼痛、頭痛之疼痛（例如偏頭痛之疼痛）CRPS類型I、CRPS類型Π、RSD、反射神經血管營養障礙：反射營養障礙、交感神經上保持之疼痛徵候襄、灼狀神I痛s頭< Sudeck萎縮、痛神經營養障礙、肩手徵候簇、外傷後營養障礙、自主機能障礙、癌症如關疼痛、幻想肢疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞徵候藻、手術後疼痛、脊髓損傷疼痛、中樞中風後疼痛或神經根病。於另一項具體實施例中，本發明係關於一種用於治療、預防、控制及/或調節與細胞激素有關聯疼痛之方法，其包括對=需要之病患投予有效量之選擇性細胞激素抑制藥物或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物。於—項具體實施例中，抑制細胞激素活性心胞激素生產，會造成疼痛之治療、預防、控制及/ 或調節。於另-項具體實施例中，細胞激素為聊十於另一項具體實施例中，與細胞激素有關聯之疼痛為感受傷害疼痛。於另-項具體實施例中，與細胞激素有關聯之疼痛為神經病原性疼痛。、於另一項具體實施例中’本發明係關於一種用於治療、預防、控制及/或調節與發炎有關聯疼痛之方法，其包括對有需要 < 病患投予有效量之選擇性細胞激素抑制藥物或其藥 88943 -53- 200412943 學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、蘢合物或前體藥物。於另一項具體實施例中，本發明係關於-種用於治療、預防、控制及/或調節與有絲分裂原活化蛋白質激酶(驗κ) 有關聯疼痛之方法’其包括對有需要之病患投予有效量之選擇性細胞激素抑制藥物。於—項具體實施射，驗^ JNK(例如JNK卜JNK2或胤3)。於另—項具體實施例中，驗κ 為胞外訊息調節激酶(ERK)(例如ERK1或ERK2)。於另-項具體實施例中，本發明係關於一_用於治療、預防、控制及/或調節與手術有關聯疼痛之方法，於一項具體實施例中為計劃性手術（意即計劃性創傷），其包括對有需要之病患投予有效1之選擇性細胞激素抑制藥物。在此具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物可在計劃性手術之前、期間及/或之後投藥。在一特定具體實施例中，係在計劃性手術之前約1-21天，以約5至約25毫克/天之選擇性細胞激素抑制藥物，及/或在計劃性手術後約1-21天，以約$ 至約25 φ克/天之選擇性細胞激素抑制藥物投予病患。於另一項具體實施例中，係在計劃性手術之前約1-21天，以約ι〇 *克/天之選擇性細胞激素抑制藥物及/或在計劃性手術後約1-21天，以約10毫克/天之選擇性細胞激素抑制藥物投予病患。 431 是直第二種活性劑之組合唪法本發明之特定方法包括投予選擇性細胞激素抑制藥物或其樂學上可接雙之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、蘢 88943 -54- 200412943 合物或前體藥物，且併用第二種活性劑或活性成份。選擇性細胞激素抑制藥物之實例係揭示於本文中（參閱，例如段落4.1);且第二種活性劑之實例亦揭示於本文中（參閱，例如段落4.2)。對病患投予選擇性細胞激素抑制藥物與第二種活性劑，可同時或相繼地藉由相同或不同投藥途徑進行。對於特定活性劑所採用特定投藥途徑之適當性，係依活性劑本身（例如其是否可以口服方式投藥，而不會在進入血流之前分解）及被治療之疾病而定。對於選擇性細胞激素#制藥物之較佳投藥途徑為口服。對於本發明之第二種活性劑或成份之較佳投藥途徑，係為一般熟諳此項技藝者所已知。參閱，例如醫命粱J：之##資籽，594-597 (第57版，2003)。於一項具體實施例中，第二種活性劑係以口服方式、靜脈内方式、肌内方式、皮下方式、黏膜方式或經皮方式投予，且每日投予一次或兩次，其量為約1至約3,500毫克，約5 至約2,500毫克，約10至約500毫克或約25至約250毫克。第二種活性劑之特定量係依所使用之特定藥劑、被治療或控制之疼痛類型、疼痛之嚴重性與階段及同時投予病患之選擇性細胞激素抑制藥物與任何選用之其他活性劑之量而定。在一特定具體實施例中，第二種活性劑為柳酸醋酸鹽 (Aspirin⑧）、塞拉庫西比（celecoxibXCelebrex®)、Enbrel⑧、Remicade® 、Humira®、Kineret®、氯胺酮、加巴潘亭（gabapentin)(Neurontin®) 、苯妥英（Dilantin®)、胺甲醯氮萆（Tegretol®)、羧咪畊（Trileptal®) 、法普酸（Depakene® )、嗎啡硫酸鹽、氫莫風（hydromorphone)、 88943 -55- 200412943 潑尼松、灰黃黴素、片松尼恩（penthonium)、阿連宗酸鹽 (alendronate)、地吩驢胺（dyphenhydramide)、胍乙淀、酮洛拉克 (ketorolac)(Acular®)、降血鈣素、二甲亞颯（DMSO)、可樂寧（clonidine) (Catapress⑧）、布瑞替林（bretylium)、凱坦斯林（ketanserin)、利血平、達喊淀酮（droperidol)、阿托品、齡妥拉明（phentolamine)、丁喊卡因（bupivacaine)、利多卡因、乙 Si 胺吩（acetaminophen)、諾三替林（nortriptylme)(Pamelor®)、阿米替林（amitriptyline)(Elavil®) 、丙咪”井（Tofranil®)、多慮平（doxepin)(Sinequan®)、可洛米胺 (clomipramine)(Ana:franil®)、氟西汀（fluoxetine)(PrQzac⑧）、色他林 (sertraline)(Zoloft®)、那發坐酮（nefazodone)(Serzone®)、溫拉發辛 (venlafaxine)(Effexor®)、搓峻酮（trazodone)(Desyrel®)、丁胺苯丙酮 (Wellbutrin® )、慢心利（mexiletine)、硝苯外{:淀（nifedipine)、丙啥羅 (propranolol)、搓馬嗓（tramadol)、拉莫三金臬（lamotrigine)、吉康諾太得(ziconotide)、氯胺酮、右美沙芬（dextromethorphan)、苯并二氮七圜類、氯苯胺丁酸(baclofen)、太札尼定（tizanidine)、苯氧苄胺或其組合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物、前體藥物或具藥理學活性之新陳代謝產物。氫莫風（hydromorphone)(Dilaiidid®)較佳係以約2毫克以口服方式，或約1毫克以靜脈内方式之首次劑量投予，以控制中等至嚴重疼痛。參閱，例如署矽肩2之#孝#存，2991 (第57版， 2003)。嗎嗔硫酸鹽（Duramorph®、Astramorph®、MS Contin®)較佳係以約2毫克IV/SC/IM之首次劑量投藥，依病患是否已經服用麻醉止痛劑而定。參閱，例如#命粱J:之#孝資舟，594-595 ( 88943 -56- 200412943 第57版，2003)。對於可給予之量無固有限制存在，只要觀察病患之不利作用跡象即可，尤其是呼吸抑鬱。可使用各種IV 劑量，以一般方式調整，直到獲得所要之作用為止。對於未使用長期藥劑之病患而言，低達2毫克IV/ SC可能已足夠。對於服用長期麻醉止痛劑之病患而言，典型上需要較大劑量。嗎钟硫酸鹽亦在立即釋出與按時釋出製劑中，以口服形式取得。長期作用之口服形式可以每天兩次投藥。對於疼痛出現期可能需要立即釋出形式，其中劑量係依先前使用而定。羥基二氫待因酮（〇xycodone)(OxyContin®)為類阿片之長期作用形式，並可使用於疼痛徵候簇之最初與後期階段。藉基二氫待因酮（OxyContin®)較佳係以一天兩次投藥，其量為約10-160毫克。參閱，例如#辟名2之## #存，2851 (第57 版，2003)。唪啶（Demerol®)較佳係以每3-4小時投藥，其量為約 50-150毫克PO/IV/IM/SC。唪啶（Demerol®)之典型兒科劑量為每 3-4小時1-1.8毫克/公斤（0.5-0.8毫克/磅）PO/IV/IM/SC。參閱，例如#命粱J:之參##籽，2991 (第57版，2003)。芬太尼（fentanyl) 經皮貼藥（Duragesic®)可以經皮劑量形式取得。大部份病患係以72小時服藥間隔投予此藥物；但是，一部份病患可能需要約48小時之服藥間隔。典型成人劑量為約25 meg /小時（10 平方公分）、50 meg /小時（20平方公分）、75 meg /小時（75平方公分）或100 meg /小時（100平方公分）。參閱，例如醫部連 J：之###存，1775 (第 57 版，2003)。非麻醉性止痛劑與消炎劑，譬如NSAID與cox-2抑制劑，可用以治療患有溫和至中等疼痛之病患。異丁苯丙酸（ibuprofen) 88943 -57- 200412943 (Motrin®、Advil®)係以400-800毫克之量，一天三次經口投予。參閱，例如蒡命肩2之###於，1900-19〇4(第57版，2003);署師桌上之參考資料關於非處方藥物與飲食補充物，5\\，66Ί反 773 (第 23 版，2002)。那丙新（naproxen)鋼（Anaprox®、Naprelan®、 Naprosyn®)亦可較佳地用於舒解溫和至中等疼痛，其量為約 275毫克，每天三次，或約550毫克，一天兩次。參閱，例如夢命 J J:之# ## 矜，1417, 2193 及 2891 (第 57 版，2003)。抗抑鬱劑，例如#三替林（nortriptyline)(Pamelor®)亦可使用於本發明之具體實施例中，以治療患有慢性及i/或神經病原性疼痛之病患。口服成人劑量典型上為為約25-100毫克之量，且較佳係不超過200毫克/天。典型兒科劑量係以約0.1毫克 /公斤口服，作為首次劑量，當被容許時，漸增至高達約0.5-2 毫克/天。阿米替林（amitriptyline)(Etrafon®)較佳係以約25_100毫克口服之成人劑量，使用於神經病原性疼痛。參閱，例如署命之#考:#夯，1417 與 2193(第 57 版，2003)。抗搐搦藥，譬如加巴潘亭（gabapentinXNeurontin®)亦可用以治療患有慢性與神經病原性疼痛之病患。加巴潘亭較佳係經口投予，其量為約100-1,200毫克，一天三次。參閱，例如聲命J之# # #存，2563 (第57版，2003)。胺甲醯氮萆（Tegretol，係用以治療與真實三叉神經痛有關聯之疼痛。典型上，口服成人劑量係以約100毫克之量，一天兩次，作為首次劑量，當被容許時，漸增至高達約2,400毫克/天。參閱，例如署師桌上之參考資料，im-15 5Ί版，imi)。於一項具體實施例中，係對病患，較佳為哺乳動物，更佳 88943 -58- 200412943 為人類，依序並在一段時間間隔内，投予選擇性細胞激素抑制藥物與第二種活性劑，以致使選擇性細胞激素抑制藥物可與另一種藥劑一起發生作用，以提供比起若其係以其他方式投藥時增加之利益。例如，第二種活性劑可同時或相繼以任何順序在不同時點下投藥；但是，若非同時投藥，則其應在時間上足夠接近地投藥，以提供所要之治療或預防作用於一項具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物與第二種活性劑係在重疊之時間下施加其作用。各第二種活性劑可個別地以任何適當形式並藉任士適當途徑投藥。在其他具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物係在第二種活性劑投藥之前、同時或之後投藥。亦可施行手術，作為預防措施或用以減輕疼痛。、不同/、貝施例中，選擇性細胞激素抑制藥物盥第二種 =劑係分開低於約丨小時，在分開約丨小時下，在分開：丨至約2小時下，在分_小時至約3小時下，在分_ 約;IS:小時下，在分開約4小時至約土、々6小時下，在分開約6小時至約7小時下，在八 =:Γ小時下，▲分開約8小時至約9小時下： ::9小時至約10小時下，在分開㈣小時至約U小時下在分開約Π小時至约12小時下，宁下開不超過48丨开不起過24小時或分 < 48小時投藥。在其他具體激素抑制藥物與第二種活性劑係同時投藥。中U性細胞活=體實施例中’選擇性細胞激素抑制藥物與第二種樹分開约2至4天下，在约4至6天分開下， 88943 -59- 200412943 、’-勺1週下，在分開約丨至2週下，或分開超過2週投藥。在某些具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物與視情況種活性劑係循環地投予病患。循環療法係涉及投^-種藥劑’歷經—段時間，接著投予第二種藥劑及/ 或弟三種藥劑，歷經一段時間，並重複此相繼投藥。循r 療法可降低對-或多種治療劑抗藥性之發展，避免或降: 其中一種治療劑之副作用及/或改進治療功效。^ 在某些具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物與視情況選用之第二種活性劑，係以低㈣3週之循k投藥，約每兩週一次，約每1〇天-次或約每週一次。一次循環可包含選擇性細胞激素抑制藥物與視情況選用之第二種活性劑，藉由灌注之投藥’歷經每循環㈣分鐘，每循環約ι小;，^ 循環約45分鐘。各循環可包含至少丨週休息，至少2週休自 ’至少3週休息。投藥之循環數目為约i至約12次循環，^ 典型上為約2至約1〇次循環，而更典型上為約2至約以循環。在。又其他具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物係以節拍器服藥使用法投藥，無論是藉由連續灌注或頻繁投藥， :無長期休息#月。此#節拍器投藥可涉及在恒定間隔下服藥：而無休息期。典型上，此選擇性細胞激素抑制藥物係在車乂低劑ϊ下使用。此種服藥使用法係涵蓋相對較低劑量 (’k性每日投藥，歷經長時期。在較佳具體實施例中，較低劑量之使用可使毒性副作用降至最低，且免除休息期。在某些具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物係藉由慢性低劑I或連％灌注傳輸，涵蓋之範圍從約24小時至約2天 88943 -60· 200412943 ’土約1週’至約2週，至約3週，至約1個月，至約2個月 ’至約3個月’至約4個月，至約5個月，至約6個月。此種劑量服用法之安排，可由熟練技師達最佳化。在其他具體實施例中，治療之過程係同時投予病患，意即第-種活性劑之個別劑量係個別地又在—時間間隔内投予，以致使選擇性細胞激素抑制藥物可與第二種活性劑一起發生作用。例如，一種成份可每週投予一次，且併用其他成份，其可每兩週投予一次或每三週一次。換言之，服藥使用法係同時進行，即使此治療劑並非同.或在同一天期間内投藥亦然。第二種活性劑可加成地或更佳為增效地與選擇性細胞激素抑制藥物發生作用。於一項具體實施例中，選擇性細胞激素抑制樂物係在相同醫藥組合物中，與一或多種第二種活性劑同時地投藥。於另一項具體實施例中，選擇性細胞激素抑制樂物係在個別醫藥組合物中，與一或多種第二種活性劑同時地投藥。於又另一項具體實施例中，選擇性細胞激素抑制藥物係在第二種活性劑投藥之前或之後投予。本發明係意欲涵蓋選擇性細胞激素抑制藥物與第二種活性劑藉由相同或不同投藥途徑之投藥，例如口服與非經腸。在某些具體實施例中，當選擇性細胞激素抑制藥物係與會潛在地產生不利副作用包括但不限於毒性之第二種活性劑同時地投藥時，該第二種活性劑可有利地在下降至低於會引出不利副作用閥值之劑量下投藥。 4·3·2 與疼痛控制介入技術一:te柹用 88943 -61 - 200412943 万、又再另一項具體實施例中，本發明係涵蓋治療、預防、凋即及/或控制疼痛之方法，#包括投予選擇性細胞激素抑制樂物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體兴構物、蘢合物或前體藥物，並搭配（例如之前、期間或之後）疼痛控制介入技術。疼痛控制介入技術之實例，包括但不限於利用交感神經阻斷、靜脈内區域性阻斷、安置背側管柱刺激器或安置椎管内灌注裝置，用於止,痛藥物傳輸。較佳疼痛控制介入技術係在受疼痛所影嚮之區域中，提供選擇性神經阻抑，其會中斷交感神經系統之^性。選擇性細胞激素抑制藥物與疼痛控制介入技術之合併使用，可提供一種獨特治療使用法，其在某些病患中係令人意外地有效。在未文理論限制下，咸信當與疼痛控制介入技術同時地給予時，選擇性細胞激素抑制藥物可提供加成或增效作㈤。疼餘制介入技術之實例A靜脈内區域性阻斷使用具有多種樂劑之BIER阻斷，譬如但不限於局部麻醉劑，譬如丁哌卡因（bupivacaine)與利多卡因、胍乙啶、氯胺酮、布瑞替林（bretylium)、類固醇、酮洛拉克（ket〇r〇lac)及利血平。PereZR.S.等人，疼廣病徵處理廣π，2〇〇ηπη; 21⑹：5ΐι_26。對於涉及上肢端之CRPS情況，可使用星狀（頸與胸）神經節阻斷。本發明亦涵蓋利用軀體阻斷，其係涉及連續硬膜外灌注，伴隨著臂神經叢阻斷之不同變型。亦可使用軀體阻斷之腋、鎖骨上或鎖骨下處理方式。 4·3·3 盛良法或心理皋瘓法二$使用於又再另一項具體實施例中，本發明係涵蓋一種治療、預 88943 -62- 200412943 防凋節及/或控制疼痛之方法，其包括投予選擇性細胞激素朴制樂物或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、乂體兴構物、籠合物或前體藥物，並搭配物理療法或心理學療法。如上文所述，疼痛病徵係包括血管運動神經機能障礙與移動病症。在患有疼痛徵候簇之病患中，溫和重量忍受至漸 i^活動重里忍文之穩定進展是極重要的。逐漸脫敏作用至增加感覺刺激，亦可以是有幫助的。逐漸增加正常化感覺有助於重新設定CNS中已變更之處理。因此丨，物理療法可在功能性修復中係扮演一項重要角&。物理療法之目標係為逐漸增加強度與撓性。咸認選擇性細胞激素抑制藥物與物理療法之合併使用，可提供獨特治療使職，其在某些病患中係令人意外地有效。在未受理論限制下，咸認當選擇性細胞激素抑制藥物與物理療法同時給予時，其可提供加成或增效作用。許多疼痛文獻指出共存行為與精神病學發病，譬如抑參與焦慮。咸認選擇性細胞激素抑制藥物與心理學治療之合併使用，可提供獨特治療使料，其在某些病患中係令人竟外地有效。在未受理論限制τ，咸認#選擇性細胞激❹ 制藥物與心、理學療法同時給予時，其可提供加成或增效作用’包括但不限於生物回饋、鬆弛訓練、認知行為療法及個別或家族精神療法。 ' 選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、蘢合物或前體藥物係在物理療 88943 -63- 200412943 法或心理學治療之前、期間或之後投藥。於特定方法亦將第二種活性劑投予病患。 ’ 44 mi且合物輿單一簟位劑量形式醫藥組合物可使用於個別、單一單位劑量形式之製, 本發明之醫藥組合物與劑量形式包含選擇性細胞激去= 木物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、制 M 口切互骨杳田务、蘢合物或前體藥物。本發明之醫藥組合物：-式可進一步包含一或多種賦形劑。 …“形本發明之醫藥組合物與劑量形式亦可包含”或多種其性成份。因此’本發明之醫藥组合物與劑量形式包：本’、切揭示之活性劑（例如選擇性細胞激素抑制藥物或上可接受之鹽、溶劑人犏,A ，、未予 ϋ物、水合物、立體異構物、籠人物或可體藥物，及第-餘m 士龍口物 —種，舌性劑）。選用之其他活性劑之會彳係揭示於本文中(參閱，例如段落42)。 <例本發明之單一單位為| Θ ^、鼻、舌下、陰道、面合用於口腔、黏膜（例如内、大丸劑注射、肌内;或非經腸(例如皮下、靜脈劑量形式之内）、經皮或經皮投予病患。如軟彈性明膠膠囊；扁於：片劑；小藥囊；膠囊’譬 ;粉末；氣溶膠(例如“奮1，錠劑；糖錠；分散液；栓劑口腔或黏膜投予病患劑或吸人器）；凝膠；適合用於性或非水性液體懸浮液夜剜x形式’包括懸浮液(例如水液體乳化液）、溶万油在水中型乳化液或水在油中型量形式；及無菌固體（你，通合非經腸投予病患之液體劑歹J 結晶性或非晶質固體），其可被 88943 ' 64 - 200412943 重配以提供適合非經腸投予病患之液體劑量形式。本發明劑I形式之組合物、形狀及類型，典型上係依其用込而改又例如’於疾病之急性治療中使用之劑量形式，可以比在相同疾病之慢性治療中使用之劑量形式含有較大量《一或多種其所包含之活性劑。同樣地，非經腸劑量形弋、比用以冶療相同疾病之口服劑量形式含有較少量之一或多種其所包含之活性劑。其中被本發明所涵蓋之特定劑量形式將會彼此改變之此等及其他方式，均將為熟請此勢者所乂即明瞭。參閱，例如齡式蒡I#拜學，第18版，

Mack 出版，Easton，PA (1990)。典型醫藥組合物與劑量形式係包含_或多種賦形劑一、/ — ，丨卫%背〇週賦形劑係為熟諳製藥學技藝者所習知，且適當賦形刊之限制性實例係提供於本文中。特定賦形劑是否適合二入樂組合物或劑量形式中，係依此項技藝中所習知之多種素而足，包括但不㈣其中劑量形式將被投予病患之方。例如’口服劑量形式，譬如片劑，可含有不適合使用非經腸劑量形式中之賦形劑。特定賦形劑之適 =形式中之特定活性成份而定。例如，^生成份 :因一些賦形劑譬如乳糖或當曝露至水時而被加速二級或二級胺類之活性成份，係特别容易感受此種〉因此，本發明係涵蓋含有極少(若含有時)乳粹: 其他單-或二醣之醫藥組合物與劑量 σ ff A 办式。於本文中使用4 不，乳糖"一詞，係意謂若含有任何乳糖時，足以實質上增加活性成份之降解速率。，、仔在里不 88943 -65- 200412943 本發明之不含礼糖組合物可包含賦形劑，其係為此項技藝中所白知，且係列不於例如美厲桌滹(usp)25_NF別(2_中。般而口不έ乳糖組合物係以藥學上可相容且藥學上可接受之量’包含活性成份、黏合劑"真料及潤滑劑。較佳不口乳糖U里开y式係包含活性成份、微晶性纖維素、預膠化澱粉及硬脂酸鎂。本發明進-步涵蓋包含活性成份之無水醫藥組合物與劑量形式，因為水可促進一些化合物之降解。例如，添加水（例如5%)係廣泛被醫藥技藝上所接受，作為模▲長期儲存之一籲種方式’以/則疋-些特性，譬如貯架壽命或配方隨著時間之安定性。參閱，例如JensT.carstensen，桌教妥定從··及理痒 ’務，第 2 版，Marcel Dekker，NY，NY，1995,第 379-80 頁。事實上，水與熱會加速一些化合物之分解。因此，水對配方之作用可具有很大重要性，因為水份及/或濕度常在製造、處理、包裝、儲存、運輸及配方使用期間遭遇到。本發明之無水醫藥組合物與劑量形式可使用無水或含有低水份之成份與低水份或低濕度條件製備。若預期在製造、攀包裝及/或儲存期間實質與水份及/或濕度接觸，則包含乳糖與至少一種包含一級或二級胺之活性成份之醫藥組合物與劑量形式，較佳係為無水。應製備與错存無水醫藥組合物，以致保持其無水性質。因此，無水組合物較佳係使用已知材料包裝，以防止曝露至 •K以致使其可被包含在適當調配套件中。適當包裝材料之實例包括但不限於不透氣密封箱、塑膠、單位劑量容器（ 88943 -66- 200412943 例如小玻瓶）、氣泡包裝及片條包裝。本發明進一步涵蓋包含一或多 mu、『降低活性成份將被分解速率I化5物4黄藥組合物與劑 4里义式。此種化合物，：IL 係於本文中稱為”安定劑”，包括 /、 ^ 不限於抗氧化劑，嬖如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。例如，在劑量形式中之賦形劑之、彳心里興類型，活性成份之量與特足類型可以不同，依一此因去一、、、依二因素而足，譬如但不限於其藉以投予病患之途徑。伸菩太欢仁疋本發明之典型劑量形式係包 3選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可秦受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物，其量為約⑴勺1〇，_毫克。典型劑量开以包含選擇性細胞激素抑制藥物或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物或前體藥物，其量為約…，说㈣肩·， _，_，W 2,取5，_或1G，_ €克。在—特定具體實施例 :，較佳劑量形式包含3佩二甲氧基·苯基）各⑴酉同基-i，3-二氫/、？丨朵-2-基）-丙醯胺，其量為約4〇〇、8〇〇或yoo毫克。典型劑量形式包含第二種活性劑，其量為約i至約3,5〇〇毫克、約5至約2,500毫克、約1〇至約5〇〇毫克或約25至約25〇毫克。當然，第二種活性劑之特定量係依所使用之特定藥劑，被 ’口療或控制之疼痛類型，及被同時投予病患之選擇性細胞激素抑制樂物與任何選用之其他活性劑之量而定。 4·4·1 量形式適於口服投樂之本發明醫藥組合物，可以分立劑量形式呈現’譬如但不限於片劑（例如可咀嚼片劑）、小藥囊、膠囊 88943 •67- 200412943 及液體（例如經矯味糖漿）。此種劑量形式含有預定量之活性劑’並可藉由熟諳此藝者所習知之製藥學方法製備。一般性地參閱及•嗯⑽戍聲襄存學，第18版，Mack出版，Easton PA (1990)。本發明之典型口服劑量形式係根據習用醫藥掺配技術，經由使活性成份與至少一種賦形劑合併呈密切互混物而製成 °賦形劑可採取極多種形式，依投藥所要之製劑形式而定。例如’適用於口服液體或氣溶膠劑量形式之賦形劑，包括仁不限於水、二醇類、油類、醇類、矯未劑、防腐劑及❿ 著色劑。適用於固體口服劑量形式（例如粉末、片劑、膠囊及小藥囊）之賦形劑，其實例包括但不限於澱粉、糖類、微晶性纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。由於片劑與膠囊易於投藥，故其係代表最有利之口服劑量單仏开> 式’於此種情況中，係採用固體賦形劑。若需要，可藉標準水性或非水性技術塗覆片劑。此種劑量形式可藉任何製樂學方法製備。一般而言，醫藥組合物與劑量艰弋係藉由均勻且密切地混合活性成份與液體載劑、細分固;· · 载劑或兩者，然後若必要則使產物成形為所要之表現來气例如’片劑可藉由壓縮或模製而製成。壓縮片劑可經由在適當機器中，將活性成份壓縮成自由流動形式，譬如、〜或顆粒，視情況與賦形劑混合而製成。模製乃、 π川j、毯由在適當機器中，將已使用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化人物之混合物模製而製成。一 88943 -68- 200412943 可使用於本發明口服劑量形式中之賦形劑實例，包括但不限於黏合劑、填料、崩解劑及潤滑劑。適用於醫藥組合物與劑量形式中之黏合劑，包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀西黃蓍樹膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物（例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉）、聚乙晞基四氫吡咯酮、甲基纖維素、預膠化澱粉、羥丙甲基纖維素（例如編號2208, 2906, 2910)、微晶性纖維素及其混合物丨。铽曰曰性纖維素之適當形式，包括但不限於以avicel_ph_i〇i 、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105 銷售之物質丨可知自FMC公司，美國黏液部門，她以銷售部，pA> 及，、此口物。特疋黏合劑為微晶性纖維素與羧甲基纖維素納之混合物，以AVICELRC_581銷售。適當無水或低水份賦形劑或添加劑係包括AVICEL_PIM〇3TM與澱粉i5〇〇 lm。適用於本文中所揭不之醫藥組合物與劑量形式之填料實例。括仁不限於/目石、石反酸鈣(例如顆粒或粉末）、微晶性纖維粉末狀纖維素、右旋糖水合物、高嶺土、甘露醇、矽酸、花楸醇、澱粉、預膠化澱粉及其混合物。在本發明之醫藥組合物中之黏合劑或填料，典型上係以醫藥組合物或劑量形式之約50至約99重量百分比存在。崩解劑係被使用於本發明之έ J艾組合物中，以提供當曝露至含水壤境時會崩解之片劑。本山 ,^ . "有過夕朋解劑之片劑可在儲存中朋解’而含有太少者可能不會在所要之速率下或在所要 88943 -69- 200412943 之條件下崩解。因此，應使用既不會過多亦不會太少以致不會不利地改變活性成份釋出之足量崩解劑，以形成本發月之固組口服劑量形式。所使用崩解劑之量係以配方之類型為基礎作改變，且係為一般熟諳此項技藝易於辨別的。典型醫藥組合物包含約0·5至約15重量百分比之崩解劑，較佳為約1至約5重量百分比之崩解劑。可使用於本發明之醫藥組合物與劑量形式中之崩解劑，包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶性纖維素、交聯 &甲基纖維素鈉、交聯波威酮（cr〇sp〇vid〇ne)|、波拉可利林 (polacrilm)卸、澱粉經基乙酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠質及其混合物。可使用於本發明之醫藥組合物與劑量形式中之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦油、輕質礦油、甘油、花楸醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油（例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油）、硬脂酸鋅、油酸乙醋、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括例如膠態矽膠（AEROSIL200,由 W_R· Gmce 公司（Baltimore，MD)製造）、合成石夕石之凝聚氣溶膠（由Degussa公司（Plano，TX)銷售）、 CAB-OSIL (熱解二氧化矽產物，由cab〇t公司（Boston，MA)銷售）及其混合物。若有使用，則潤滑劑典型上係以低於其所掺入之醫藥組合物或劑量形式之約1重量百分比之量使用。本發明之一種較佳固體口服劑量形式係包含選擇性細胞激 88943 -70- 200412943 素抑制藥物、操水乳糖、微晶性纖維素、聚乙晞基四氫口比各’、硬脂酸、膠態無水石夕石及明膠。 4·4·2 延遲釋出量形式本發明之活性劑可藉由一般熟諳此項技藝者所習知之受控釋出裝置或傳輸裝置投藥。實例包括但不限於在美國專利衣被· 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598，123;及 4,008,719、5,674,533 、5,059,595、5,591，767、5，120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556 及5,733,566中所述者，其每一件均併於本文供參考。此種劑里形式可用以提供一或多種活性成份之缓唛或受控釋出，使用例如羥丙甲基纖維素、其他聚合體基質、凝膠、可滲透薄膜、滲透系統、多層塗層、微粒子、微脂粒、微球體或其組合，以不同比例提供所要之釋出形態。一般熟諳此 ‘者所已知之適當受控釋出配方，包含本文中所述者，可容易地經選擇，以與本發明之活性成份一起使用。因此，本發明係涵蓋適於口服投藥之單一單位劑量形式，譬如但不限於通合用於受控釋出之片劑、膠囊、凝膠蓋狀物及小藥囊。所有受控釋出之醫藥產物均具有改良藥物治療之共同目的、X過藉由其未經控制之相對物所達成者。理想上，在醫樂治療中使用經最適宜設計之受控釋出製劑，其特徵在於採：最少藥物，以在最少量之時間θ，治癒或控制該症 X定k釋出配方之優點包括延長藥物活性、降低服藥頻率及增加病患順應性。此外，受控釋出配方可用以影嚮作用或其他特徵展開之時間，譬如藥物之血液含量，且因此 88943 -71- 200412943 可影嚮副（例如不利）作用之發生。大一伤雙控釋出配方係么々你、、工说彳，以在取仞釋物（活性成份），並备今利方& π & 歡里 < 木所要之治療效果，及逐漸且 ^'Λ 」I《樂物，以保持此治療或預防作用之本量 1經長期時間。為在身體中保持藥物之此^含量:故樂=須自劑量形式釋出’其速率將替代藥物被生物代謝活性成伤义文控釋出可藉由各種條件刺激’包括但不限於Η、、、西命 φ 、P /里度、酵素、水或其他生理學條件或化合物。 i 1 4·4·3 ^ΜΜΛΜΛ. 非經腸劑量形式可經由各種途徑投予病患，包括但不限於皮下、靜脈内（包括大丸劑注射）、肌内及動脈内。由於非經：劑量形式之投藥典型上係旁通病患抵抗污染物之自然防不’故其較佳係為無菌或能夠纟對病患投藥之前被滅菌。非經腸劑量形式之實例包括但不限於預備供注射之溶液口預備被落解或懸浮於注射用藥學上可接受之媒劑中之乾燥產物，預備供注射之懸浮液，及乳化液。可广以提供本發明非經腸劑量形式之適當媒劑，係為熟諳此蟄者所習知。實例包括但不限於：注射用水，美國藥典 •’水性媒劑，譬如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液右破糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液及經乳酸化之林才口氏主射液，水可溶混媒劑，譬如但不限於乙醇、聚乙二醇及氷丙二醇；及非水性媒劑，譬如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯 88943 -72- 200412943 甲酸苄酯。 θ〜加-或多種於本文中所揭示活性成份溶解度之化合物 i亦可被摻入本發明之非經腸劑量形式中。例如，可使用壤糊精及諸生物，以增加選擇性細胞激素抑制藥物及其何生物〈溶解度。參閱，例如美國專利5，134，127，其係併於本文供參考。、 4·4·4 肩:部與黏膜劑景飛式本發明之局部與黏膜劑量形式包括但不限於噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳化液、懸浮液或熟諳此藝者土知之其他形式。參閱，例如喂她戌|桌拜學，第16版與第18版，Macka 版，Easton，PA (丨980 &丨990);與醫藥劑量形式簡介，第4版，乙從& Febiger Philadelphia (1985)。適合用於治療口腔内黏膜組織之劑量形式’可被調配成漱口水或口服凝膠。可用以提供被本發明所涵蓋之局部與黏膜劑量形式之適當賦形劑（例如載劑與稀釋劑）及其他物質，係為熟諳醫藥技蟄者所習知，且係依特定醫藥組合物或劑量形式將被施用之特定組織而定。將該事實牢記在心，典型賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷二醇、肉且寇酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦油及其混合物，以形成溶液、乳化液或凝膠，其係為無毒性且藥學上可接受的。若需要，亦可將潤濕劑或保濕劑添加至醫藥組合物與劑量形式中。此種其他成份之實例係為此項技藝中所習知。參閱，例如戌聲桌存學，第16版與第18版，Mack出版，

Easton，PA (1980 & 1990)。 88943 -73- 200412943 醫藥組合物或劑量形式之pH值亦可經調整，以改進一或多種活性成份之傳輸。同樣地’溶劑载劑之極性、其離子強度或緊張力’可被調整以改進傳輸。亦可將譬如硬脂酸 2之化合物添加至醫藥組合物或劑量形式中，以有利地改變-或多種活性成份之親水性或親脂性，以改進傳輸。關於此點，硬脂酸鹽可充作調配用之脂質媒劑，充作乳化劑或界面活性劑，及充作傳輸加強或穿透加強劑。活性成份 <不同鹽、水合物或溶劑合物，彳用以進—步調整所形成組合物之性質。！ 4·4.5 杳件典型上，本發明之活性成份較佳藥洤庐如…虫非冋時或精由相同投条途瓜投丁病患。因此，本發明蓄-締“ 土糸涵盍套件’當由醫療執業W師使用時’其可簡化適當量活性成份對病患之投藥。 3明之典型套件包含選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學物鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、前體藥物或龍合物之劑量形式。被本知所涵盍之套件可進一步 W其他活性劑或其組合。其他活性劑之實例包括作不限於抗抑鬱劑、抗搐搦藥、&高阳齡卞丨知焦慮劑、鈣通道断训、肌肉鬆弛劑、非麻醉洁火剜外旺止痛劑、類阿片止痛劑、固醇、高比重 ]免反抑制劑、皮質類至乳4个又τ所纣論之豆他汐戚段落4.2)。 < /、他/口療劑（參閱，例如二:月Λ套件可進一步包含用以投予活性成份之裝置。此貫例包括但不限於注射器、滴注袋1藥及吸入 88943 -74- 200412943

>、η發明之套件可進一步包含藥學上可接受之媒劑，其可用以技丁-或多種活性成份。例如’若活性成份係以必須被 =配以供非經腸投藥之固體形式提供，則此套件可包含適田媒劑《密封容器’活性成份可溶解於其中，於非經腸投藥之不含微粒子之無菌溶液。藥學上4 = 劑：實例包括但不限於：注射用纟，美國藥典；水性媒劑、二如但不限^氯化鋼注射液、林格氏注射液、右旋糖注射履右旋糖與氯化鈉注射液及經乳酸化之林格氏注射液 ’水可溶混媒齊】’譬如但不限於乙醇、$乙二醇與聚丙二辱……生媒劑，譬如但不限於玉米油、棉籽油：花：油、芝麻油、，油酸乙酯、肉豆惹酸異丙酯及苯甲酸苄酯。【實施方式】 5· 實例下（κ例係說明本發明之某些方面，但並非限制其範圍。 5.1董^學研费疼痛係藉由炎性反應引發，並藉由炎性細胞激素譬如雙_ ^利用性而被維持著。·_α可在感受傷害疼痛與神經病原性疼痛兩者中’扮演-項病理學角&。典型上被選擇性細胞:素抑制藥物所施加之生物學作社-，係為降低TNF-口之 '成。專-選擇性細胞激素抑制藥物會加強TNF-amRNA I降解^在Sehwann細胞中增加其表現，係在人類痛苦神經病中"貝*與未報告感覺異常之神經病患者比較時，可溶性娜《受體係在患有感覺異常之病患血清中增加。細胞 88943 -75- 200412943 激素可在-級傳人感受傷害體中引致異位活性，在神經病原性疼痛中之痛覺過敏之潛在原因。一錄可能機制為娜α可在細胞中形成活性鋼離子通道。= 進入感受傷害體中之流入量，將會曰曰使具傾向於朝向異位排放。右細錢素在相傷#或機歸蚊^為活性的，則其可扮演一項病理學角色。在未受理論限制下，當以券社古 w以先佔有万式使用時，選擇性細胞 «抑制藥物可在接受神經病原性疼痛之慢性挟縮損傷模式〈大白鼠中降低機械式感覺異常與熱痛覺過敏。除了降< 低神經内衣之脉“以外，此化合物亦可造成長期增加脊髓背側角美特腦啡肽(祕enkephalin)，一#重要抗感受傷害劑神經遞質。選擇性細胞激素抑制藥物亦可在大白藏中抑制炎性痛覺過敏，及在老鼠中抑制痛苦感受傷害回應。再者，此等化合物亦可對LPS引致之IU/5與IL12具有適度抑制作用。本發明之較佳化合物係為有效PDE4抑制劑。pDE4為在人類髓樣與淋巴樣血統細胞中發現之主要磷酸二酯酶同功酶讀之此酵素係經由使到處存在之第二信使cAMP降解，並使其保持在低胞内含量下，而在調節細胞活性上，扮演一項决走性角色。PDE4活性之抑制會造成增加cAMp含量，導致LPS所引致細胞激素之調制，包括在單細胞中以及在淋巴細跑中抑制TNF- α生產。於特殊具體實施例中，3-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(1_酮基4,3-二氫-異吲嗓-2-基）-丙醯胺之藥理學性質係在活體外研究中進行特徵鑒定。研究係檢驗此化合物對各種細胞激素生產之 88943 -76- 200412943 作用。在人類PBMC與人類全血液之LPS-刺激後，藉此化合物抑制TNF-o：生產，係於活體外研究。此化合物抑制胃… 生產之IQo係經度量。活體外研究指出關於3-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-〇酮基-1，3-二氫-異蜊哚-2-基）-丙醯胺之藥理學活性作用形態，係比酞胺哌啶酮更有效五至五十倍。3-(3,4-二甲氧基-冬基）-3-(1-酮基-1，3-二氫-異β卜朵-2_基）-丙酿胺之藥理學作用可衍生自其作為炎性細胞激素之產生之抑制劑之作用。 5.2毒物學研究 3-(3,4-二甲氧基苯基）_3·(1-酮基-1，3-二氫-異^哚_2_基）_丙醯胺對於心血管與呼吸功能之作用，係在已麻醉之狗中研究。使用兩組小獵犬（2隻/性別/組群）。一組僅接受三份劑量之媒劑，而另一組接受三份上升劑量之3-(3,4-二甲氧基·苯基） -3-(1-酮基-1，3-二氫-異口朵-2-基）-丙醯胺（400、8〇〇及ι，2〇〇毫克 /公斤/天）。在所有情況中，3-(3,4-二甲氧基-苯基）各⑴酮基 4,3-二氫-異啕嗓-2-基）-丙醯胺或媒劑之劑量，係經由灌注經過頸靜脈，分隔至少30分鐘之間隔，連續地投藥。當與媒劑對照組比較時，藉由3-(3,4-二甲氧基-苯基酉同基-1，3-二氫-異啕嗓-2-基）-丙醯胺所引致之心血管與呼吸變化，在所有劑量下均為最小。 53使用動物疼痛模式之研积可使用此項技藝中所習知之任何疼痛模式，測試選擇性細胞激素抑制藥物，關於其治療、預防、控制及/或調節疼痛之能力。多種動物疼痛模式係描述於H〇gan，Q·，屋域羟扇鮮库 #廣醫桌27⑷：385-401 (2002)，其係以其全文併於本文供參 -77- 88943 200412943 考。感受傷害疼痛棱式之貫例包括福馬林試驗、熱板試驗及尾部輕打試驗。福馬林試驗、熱板試驗及尾部輕打試驗之說明例係敘述於下文。最常用神經病原性疼痛模式為Bennett，Selzer及Chung模式。 Siddall，P.J.與 Munglani，R·，#；# 之翁 ##式，第 377-384 頁，Bountra， C·，Munglani，R·，Schmidt，W.K.編著，疼痛：目前瞭解，浮現之療法及對藥物發現之新穎途徑,Marcel Dekker公司，New York, 2003 〇 Bennett與Selzer模式係為習知，且快速進行。:;Chung模式對於大部份動物中之機械式感覺異常係為強效的，且經良好地特徵化，惟複雜化。此等模式係代表一範圍之研究途徑，以嘗試及模擬臨床症狀中之一部份傷害與機能障礙。亦有對於與疼痛有關聯疾病之動物模式，譬如糖尿病神經病、新穎骨癌及内臟疼痛模式。 5.3.1 度量大白鼠中持績疼痛之福馬林試驗將動物以選擇性細胞激素抑制藥物或媒劑（對照組）注射，接著為福馬林注射至足掌之背側表面内。觀察動物，以測定其畏縮此經注射足掌之次數，歷經60分鐘期間。此模式允許在疼痛治療中評估抗感受傷害藥物。Abbott，F.等人，#屬，奶：91-102(1995)。將動物容納在鞋箱籠子中，歷經實驗期間。藉由將針頭 (28.5G)放置在腳趾上方與腳踝下方，並將其插入皮膚表面下方，以將福馬林（50微升；0.5% )注射至右後足掌之背側表面中。計時器係在注射後立即起動，以標示階段1之開始。於 88943 -78- 200412943 注射後，觀察動物10分鐘，並計數其畏縮經注射足掌之次數。於第一次福馬林注射後三十分鐘，階段2開始。如同：段1計數畏縮，歷經下一個20分鐘。選擇性細胞激素抑制藥物係藉由口服途徑，以約1〇〇至約U00毫克/天之量投予，在福馬林試驗之前達到24小時。動物係依其被處理之順序重複。在試驗期間完成後，立即將動物根據IACUC指引，藉由co2窒息而安樂死。將在整個此項研究之任何時間點，歷經非預期事件之任何動物，評估獸醫介入。不能夠以標準獸醫-理恢復之任何動物，係根據IACUC指引，立即藉由（^仏窒息而安樂死。 5·3·2 皇大白鼠中度量急性疼痛之埶板詖腌將動物以選擇性細胞激素抑制藥物或媒劑（對照組）注射，然後放置在熱板上，一次一隻。對熱刺激回應之潛伏期，係藉由動物舐其足掌之一所花費之時間量度量。Malmberg，A. 與Yaksh，T”疼先卻：83-90(1995)。此模式允許在疼痛治療中斤估抗感受k害樂物。Langerman等人，Tbx/co/. Mei/zods 扣：23-27(1995)。嗎啡治療係用以測定最適宜熱板溫度。8至1〇毫克/公斤嗎钟（腹膜腔内）之劑量係在急性疼痛檢測中，提供接近最同抗感雙傷害回應。此裝置係被設定在使用此等劑量之嗎难而發現此類型之抗感受傷害回應下之溫度（大約5yc)。選擇性細胞激素抑制藥物係藉由口服途徑以約1〇〇至約L200毫克/天之量投予，在熱板試驗之前達到24小時。當處理後時間過去時’開始動物之個別測試。將單一動物置於熱板上 88943 -79- 200412943 ,或計時器。觀察動物，直到其顯示感受 U如紙其足掌），或直到抵達3〇秒之截止時間為 ^以使可能隨著長期曝露至被加熱面而發生之組織傷害降土取低）。將動物移離熱板，並記錄其對回應之潛伏對於在截止時間之前未回應之動物，㈣截止時間記錄為其回應時間。動物隸其經處理之歸被錢。緊接於實驗《後’將動物根據1ACUC指引，藉由〇)2窒息而安樂死。在整個此項研究之任何時間點歷經非預期事件之任何動物係評估獸醫介入。不能夠以標準獸醫護理i復之任何動物 ’係根據IACUC指引，立即藉由％窒息而安樂死。 5·3·3 生疼痛之將動物以選擇性細胞激素抑制藥物或媒劑（對照組）注射，然後使光束聚焦在尾部上。對刺激回應之潛伏期係藉由動物輕打其尾部戶斤力費之時間量度^。此模式係允許在疼痛之，口療中砰估抗感受傷害藥物。參閱Langerman等人，外

Toxicol· Methods 34 ·· 23-2Ί (\995)。選擇性細胞激素抑制藥物係根據IACUC指引，藉由口服途徑以約100至約1，200毫克/天之量投予，在尾部輕打試驗之則達到24小時。當處理後時間過去時，開始動物之個別測試。將單一動物置於尾部輕打裝置上，使腹面尾部表面曝露至聚焦光束。回應潛伏期係為施加光線直到尾部輕打之時間。觀察動物，直到其顯示感受傷害回應（例如尾部輕打）或直到抵達10秒之截止時間為止（以使可能隨著長期曝露至被加熱面而發生之組織傷害降至最低）。將動物移離光源， 88943 -80- 200412943 "己錄其對回應之潛伏時間，然後將動物根據MCUC指引，立即藉由co2窒息而安樂死。調整光束強度，以產生25_4秒之基、泉潛伏期。對於未在截止時間之前回應之動物，係將截止時間記錄為細應時間。㈣絲其經處理之順序被重複。在整個此項W究之任何時間，點，歷經非預期之事件任何動物，係評估獸醫介入。不能夠以標準歡醫護理恢復之任何動物，係根mACUC指引，立即藉由co2窒息而安樂死。 5.3.4 熱感覺異當夕拔士 -種特別可㈣熱感覺異常之模式係為局部辣椒素所引致之熱感覺異常模式。Bmelman，E.R.等人，⑽如崎场㈣规：1106-1114 (2G03)。此模式為溫水尾部縮回模式之修正。κ〇， M.C.等人，/· 0/服職0/_ 巧卿娜：378 385⑽9)。簡言之 ’猴子係坐在定製椅子上，在溫度控制室（2〇_22。〇中。盆尾部係以標準剪取器刮毛’且尾部縮回潛伏期係以〇1秒增量计時’在38 C與42 C水刺激兩者中’達到最高2〇秒，以提供基線。在基線载後，使尾部溫和地乾燥，並以^ 脫脂。在使用之前約15分鐘，使辣椒素溶於由啊乙醇” %無菌水所組成之媒劑中，以供無論是〇._或㈣物之最後辣椒素濃度。將此溶液（03毫升）慢慢地注入紗布片塊上 ’使此片塊飽和’並避免溢流。在辣椒素溶液被添加至片塊（30秒内，以膠帶使辣椒素固定至尾部。μ分鐘後，牙除片塊，並按上述在38t與42t水刺激兩者中，;^彳尾:移回測試。感覺異常竭測為降低尾部縮回潛：：尾線度量值作比較。為測定選擇性細胞激素抑制藥物降低感 * 81 - 88943 200412943 見井常之能力，故在施用辣椒素片塊之前（例如15分鐘之前、3〇分鐘之前、60分鐘之前或90分鐘之前）投予單一劑量化合物。或者，選擇性細胞激素抑制藥物之感覺異常逆轉性質’可藉由在施用辣椒素片塊後（例如隨後立即、30分鐘後、6〇分鐘後或90分鐘後）投予單一劑量化合物而測得。辣椒素模式可適於欲被用以治療痛覺過敏與感覺異常之藥劑（例如類香草素受體1(VR1)拮抗劑與AMPA拮抗劑），皮膚灼傷可適於血管舒緩激肽B1受體拮抗劑、類大蔴甞催動劑及VR1拮抗劑。辣椒素模式之臨床應用已支持數種臨床上使用藥物之抗痛覺過敏作用，譬如類阿片局部麻醉劑、氯胺酮及加巴潘亭（gabapentin)。内臟模式仍還是具有未知之作為痛覺過敏模式之可能性，且需要確認。 5·4在疼痛病患中之臨庆研农本發明之選擇性細胞激素抑制藥物，譬如3_(3,4_二甲氧基_ 苯基）-3-(1-酮基-1，3-二氫-異啕哚-2-基）-丙醯胺係對患有疼痛徵候簇之病患，以每天400至1，2〇〇毫克之量投予，歷經三至六個月。進行基線評估，關於藥物治療對於疼痛強度之作用，疼痛對於每日生活上活動之衝擊，及其他疼痛藥療法之消耗。在特殊具fa貫施例中，臨床研究係在具有上肢端CRps之疼痛病患中進行，其對習用物理療法未有回應，並已存在至少-年。在其疾病之早期過程中，使用正式自主測試（定量催汗軸索反射試驗（QSART)、靜止出汗輸出及熱記錄術），病患具有自主機能障礙之明顯註據。若這是無法取得的， 88943 -82 - 200412943 則臨床跡象之考証顯示自主機能障礙（在水合作用、溫度、皮膚、指甲或毛髮生長中改變）伴隨著感覺異常與腫脹之病徵。病患係接受連續治療，使用每日4〇〇至毫克口服劑量《3-(3,4-二甲氧基_苯基）各(1-酮基〇二氫_異吲哚基卜丙醯胺。回應係使用標準疼痛尺度評估，例如疼痛之數值疼痛尺度評估（VAS)，使用McGilug數之生命品質，及在臨床診察中之症狀明顯跡象，譬如腫脹、出汗之可見降低，皮膚顏色上之褪色，溫度改變，皮膚、毛髮及指甲生長上之改變，及微細運動神經移動。以Uoo毫克作為‘續口腔日服劑量之治療，係良好地被容許。在以選擇性細胞激素抑制藥物治療之CRPS病患中之研究，指出此等藥物在此疾病中具有止痛利益。於本文中所述之本發明具體實施例僅為本發明範圍之取樣。本發明之全部範圍係參考隨文所附之申請專利範圍而更為明瞭。 88943 83-

Claims

200412943 拾、申請專利範園： h —種㈣、預防、調節❹制疼痛之核，要此種治療、予g防、,妒— 匕括對需揿預防凋即或控制之病患招早'由防上有效量之選擇性細胞激素抑制藥物或：：：：或預雙之鹽、溶劑合物或立體異構物。、上可接 2.根據申請專利範圍第丨項之方法，其 7 、 /、進—步包括對病串、将丁〉口療上或預防上有效量之至少一# 心 .^ 王^ 種罘二種活性劑。 3·根據申請專利範圍第2項之方法，並、τ弟_種活性劍得台匕夠舒解或減少疼痛。丨 j係月匕 4·根據申請專利範圍第2項之方法，立 — /、T罘一種活性劑為抗抑營劑、抗高血壓藥、解焦慮劑、轉通道阻斷劑、心腎上腺素能受體催動劑、〇：_腎上腺素能受體拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、肌肉鬆弛劑、非麻醉性止痛劑、類阿片止痛、消炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、抗搐搦藥、COX-2抑制劑、高比重氧或其組合物。 5·根據申請專利範圍第2項之方法，其中第二種活性劑為柳酸醋酸鹽、塞拉庫西比（celecoxib)、氯胺酮、加巴潘亭 (gabapentin)、胺甲醯氮萆、叛咪畊、苯妥英、法普酸鈉、潑尼松、硝苯吡啶(nifedipine)、可樂寧（donidine)、羥基二氫待因酮（oxycodone)、唪啶、嗎啡硫酸鹽、氫莫風(hydromorphone) 、芬太尼（fentanyl)、乙酸胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、那丙新（naproxen)鈉、灰黃黴素、阿米替林 (amitriptyline)、丙咪畊或多慮平（doxepin)。 6.根據申請專利範圍第1項之方法，其中疼痛為感受傷害疼 88943 200412943 痛或神經病原性疼痛。 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中疼痛係與化學或熱灼知、皮膚之割傷、皮膚之挫傷、骨關節炎、風濕性關節炎、腱炎或肌筋膜疼痛有關聯。根據申請專利範圍第6項之方法，其中疼痛為糖尿病神經病、疱疹後神經痛、三叉神經痛、中風後疼痛、複合區域性疼痛徵候簇、交感性維持疼痛徵候簇、反射交感性失養症、反射神經血管營養障礙、反射營養障礙、脊髓損傷疼痛、骨頭之Sudeck萎縮、痛神經營“障礙、肩手徵候簇、外傷後營養障礙、癌症相關疼痛、幻想肢疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞徵候簇、神經根病、梅毒神經病或藥物引致之痛苦神經病原性症狀。根據申請專利範圍第8項之方法，其中複合區域性疼痛徵候簇為類型I或類型II。根據申請專利範圍第8項之方法，其中痛苦神經病原性症狀係醫源性地因長春新鹼、維爾卡得（vdcade)或酞胺哌啶酮所引致。根據申請專利範圍第1項之方法，其中疼痛為内臟疼痛' 偏頭痛、緊張型頭痛、手術後疼痛或感受傷害與神經病原性疼痛之混合疼痛。根據申請專利範圍第1項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物之立體異構物為對掌異構上純。根據申請專利範圍第1項之方法，其中選擇性細胞激素抑制樂物為3-(3,4-二甲氧基-苯基）各(1_酮基二氫·異啕哚_2_ 88943 200412943 基）-丙酸胺。 14.根據申請專利範圍第13項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物為對掌異構上純。 15·根據中請專利範圍^項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物為環丙烷羧酸{2_[1_(3_乙氧基冰甲氧基-苯基甲烷磺醯基-乙基]各酮基-2}二氫異啕哚冰基卜醯胺。 16·根據申請專利範圍第15項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物為對掌異構上純。 17.根據申請專利範圍第i項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物為式（I): 〇 H 〇 Rs^ ^n—CH—(CnH2n>—C-R12 C R7 H〆XH (I) 其中n具有1、2或3之數值； R5為鄰-次苯基，未經取代或被1至4個取代基取代，各取代基獨JL選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯基胺基、：I至10個碳原子之烷基、丨至10個碳原子之烷氧基及鹵基； R7為（i)苯基，或被一或多個取代基取代之苯基，各取代基係與他者獨立選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙醯基、胺甲醯基、乙 88943 200412943 酿氧基、羧基、羥基、胺基、1至10個碳原子之烷基、1 至10個碳原子之烷氧基及鹵基，⑼苄基，未經取代或被 1至3個取代基取代，取代基選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙醯基、胺甲酿基、乙驗氧基、羧基、羥基、胺基、1至1〇個碳原子之烷基、1至10個碳原子之烷氧基及自基，(iii)莕基，及（iv) 苄氧基； R12為-OH、1至12個碳原子之烷氧基，或 —N 、R9 R8為氫或1至10個碳原子之烷基；及 R9為氫、1至10個碳原子之烷基、-c〇Rl〇4_s〇2Rl()，其中R1G為氫，1至1〇個碳原子之烷基，或苯基。 18·根據申請專利範圍第17項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物為對掌異構上純。仪根據申請專利範圍第！項之方法，其中選擇性細胞激素抑鲁制藥物為式（II): 〇 R1 丨丨 Vc\ 严3 I N—CH* 0 \ II R2’ R5 (〇ηΗ2π>—C—N-O—R4 R4. (Π) 其中各R1與R2，當互相獨立採用時，係為氫、低碳烷基或R•與R，當和其每一個所結合之所描緣碳原子一 88943 200412943 起採用時，係為鄰_次苯基、鄰-次莕基或環己晞二基，未經取代或被1至4個取代基取代，各取代基獨立選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯基胺基、丨至⑴個碳原子之燒基、1至10個碳原子之烷氧基及_基； R3為被一至四個取代基取代之苯基，取代基選自包括硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙醯基、胺甲醯基、乙醯氧基、羧墓、羥基、胺基、1至10個碳原子之烷基、1至1〇個碳原子之烷氧基、1 至10個碳原子之烷硫基、苄氧基、3至6個碳原子之環烷氧基、Q-C6-亞環烷基甲基、C3_Ci〇_亞烷基甲基、氫茚基氧基及鹵基； R4為氫、1至6個碳原子之烷基、苯基或苄基； R4為氫或1至6個碳原子之烷基； R5 為-CH2_、-CH2-CO-、-S02-、-S-或-NHCO-;及 η具有0、1或2之數值。 20·根據申請專利範圍第19項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物為對掌異構上純。 21·根據申請專利範圍第1項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物為式（III):

200412943 其中被指定為*之碳原子係構成一個對掌中心； Y為〇=〇、ch2、S0^CH2C=0; 、R2、R3及r4，與他者獨立地為氫、南基、… 個碳原子之燒基、m個碳原子之燒氧基、硝基、氨基、羥基或-nr8r9 ;或在相鄰碳原子上之Rl、R2、R3及圮之任兩個和所描綠之次苯基環一起為亞萘基；各R與R，與他者獨立地為氫、丨至#個碳原子之烷基、1 土 4個碳原子之烷氧基、氰基或至高18個碳烷氧基； · R為羥基、1至8個碳原子之烷基、苯基、芊基或取8，汉9,；各R8與R9，與他者獨立地被採用為氫、丨至8個碳原子之烷基、苯基或芊基，或圮與圮之一為氫，而另一個為 -CORM或_S〇2Rio，或於與圮一起採用為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或_CH2CH2XiCH2CH2_，其中义為_α、各或-ΝΗ-;及各R8’與R9’，與他者獨立地被採用為氫、1至8個碳原_ 子<烷基、苯基或苄基，或^，與妒，之一為氫，而另一個為-COR1〇’4_S〇2R1〇’，或圮，與圮，一起採用為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2…其中\2為、-S-或-ΝΗ- 〇 22. 23. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中選擇性細胞激素抑制藥物為對掌異構上純。一種治療、預防、調節或控制疼痛之方法，其包括對需要此種治療、預防、調節或控制之病患，在針對降低或 88943 -6 - 200412943 避免病患中之疼痛病徵之手術、心理學或物理療法之前、期間或之後，投予治療上或預防上有效量之選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。 24. —種醫藥組合物，其包含選擇性細胞激素抑制藥物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及能夠舒解或減少疼痛之第二種活性劑。 25. 根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中第二種活 4生劑為抗抑鬱劑、抗高血壓藥、解焦慮劑、鈣通道阻斷劑、α-腎上腺素能受體催動劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、肌肉鬆弛劑、非麻醉性止痛劑、類阿片止痛劑、消炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、抗搐搦藥、cox-2抑制劑、高比重氧或其組合。 26. 根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中第二種活性劑為柳酸醋酸鹽、塞拉庫西比（celecoxib)、氣胺酮、加巴潘亭（gabapentin)、胺甲酸氮萆、叛咪_、苯妥英、法普酸鋼、潑尼松、硝苯批淀(nifedipine)、可樂寧（clonidine)、經基二氫待因酮（oxycodone)、唤淀、嗎啡硫酸鹽、氫莫風 (hydromorphone) ' 芬太尼（fentanyl)、乙醯胺吩（acetaminophen) 、異丁苯丙酸（ibuprofen)、那丙新（naproxen)鋼、灰黃黴素、阿米替林（amitriptyline)、丙咪畊或多慮平（doxepin)。 88943 200412943 柒、指定代表圖：(一) 本案指定代表圖為：第（）圖。(二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

〇H 0 c\ il N— CH— (CnH2n)— C— R12 C R7 \ H (I) R1、〇 II - c R3 R2〆 /N—CH* 〇 • R5 N(CnH2n)—C—N—O—R4 R4, (Π) R5

(ΠΙ) 88943