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TW200412948A - Therapeutic compounds - Google Patents

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Publication number
TW200412948A
TW200412948A TW092123178A TW92123178A TW200412948A TW 200412948 A TW200412948 A TW 200412948A TW 092123178 A TW092123178 A TW 092123178A TW 92123178 A TW92123178 A TW 92123178A TW 200412948 A TW200412948 A TW 200412948A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
unsubstituted
isobutyl
Prior art date
Application number
TW092123178A
Other languages
English (en)
Inventor
Lars Jacob Stray Knutsen
Christopher John Hobbs
Fleur Radford
Andrea Fiumana
Christopher Geoffrey Earnshaw
Louise Mellor Sarah
Jane Smith Nichola
Original Assignee
Ionix Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0219719A external-priority patent/GB0219719D0/en
Priority claimed from GB0219721A external-priority patent/GB0219721D0/en
Application filed by Ionix Pharmaceuticals Ltd filed Critical Ionix Pharmaceuticals Ltd
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Description

200412948 玫、發明說明： 【發明所屬之«術領域】 本發明有關特定之嘧唑啶酮、噚唑啶酮及咪唑酮衍生 物’其可作為N_型鈣通道之抑制劑。 【先前技術】 甫礼類之離子通道已逐漸被充分特徵化且此對鈣通道尤 八確只。電壓控制之鈣通道為神經系統發揮功能之重要成 h 刀且其可發出疼痛訊號。現今，已鑑定出該等通道之7種亞、 (L、N、τ、〇、p、Q及R)1各藉神經元及非神經元細胞 _ 以各種組合表現（Perez_Reyes，E ;. Schneider，τ.，藥物發展二 回顧1994, 33, 295·318)。該等通道現在被認知為疼痛治療 之有效標的且可作為神經保護劑（c〇x，B ; Denyer，j c·對 治療性專利之專業意見，1998, 8, 1237_125())。 WO 99/6289 1揭不特疋之喧峻唉酮及偏p塞吐燒_化合物作 為钾通道抑制劑。該神通道抑制劑期望可甩於治療心臟節 律不整、細胞增殖疾病、聽覺系統疾病、中樞神經系統調、 節之運動功能不全及肺、血昝芬祕戽巫、、典n · 血g及脈官千滑肌收縮性之 — 病。 ' 【發明内容】 ， 現已發現下述 ——......，义鈣通道泛 抑制劑。據此，本發明挺供式⑴化合物、或輪 即 藥可接受性鹽用以製造可用以治療或預防受1型_、甬= 之病，況之醫藥之用途： 〇 R2 ^運’
Rly A Ο) 、Y—R3 87682 200412948 其中： Z 為-S-、-S(0)-、-S〇2-、或 _NR_，其中R為氳、CrG 烷基或-CCKCVCe烷基）； R為氣或Ci_c6燒基； R2為氫、氟或cvc6烷基； Y 為-(CRy2n(CRy丄、_(cRu w2)m或 -(CRy2)m-A- (CRy2VX3-(cRy2)m，其中： -p、m及η各獨立為〇至4之整數； -Α為芳基、雜芳基、碳環基或雜環基； -χ3為-0_、S_、-NR、、-S(0)_、_S02-、_0-C0_、-S-C0-、-NR -CO-、-CO-O-、-⑶义或 c〇 NR，，其中 R，為氫、 Ci-CVfe基、c2-c6稀基或c2_c6炔基； _X4為 ' -s·、-nr’-、-s(0)-或-S02-，其中 R’為氫、Cr c6燒基、c2-c6烯基或c2-c6炔基； -各^為相同或不同且為氫、CVC6烷基、c2-c6烯基、c2-C6炔基、芳基或雜芳基； R3代表芳基、雜芳基、雜環基或碳環基；及 R4 為其中： -Ci為化學鍵、Cl_c^烷基、c2_c6伸晞基或（^-(^伸炔 基； -當匕為化學鍵時Xi為化學鍵且當Ci*Cl-c6伸烷基、C2-C6伸缔基或C2_C0伸炔基時，Xi代表化學鍵或-〇-、-S-、 -NR’-、_s〇_、-S02-、_CO_、-C〇_S-、_C0_0·、_CO-NR，_ 、_S-C〇_、_〇_CO_、_NR，-CO_、_C0-〇-R，，-C0-0_、_CO-87682 200412948 NR’m〇…-co O Rn co NRI、_c〇 顺，r” c〇 nr， 〇_CO-NR’-或-NR’-CO-O-，其中各R’為相同或不同且代 表氣、苯基、Ci-C：6烷基、（VC6晞基或c2-C6炔基且各R”為 相同或不同且代表Cl_c0伸烷基、（:广匕伸晞基或C2-C6伸炔 基； _Arl為雜芳基、雜環基、芳基、碳環基、雜芳*_Ra_、雜 、芳基_Ra_或碳環*_Ra_，其中伸烷基、 伸缔基或C2_C6伸块基； . 伸烷基、c：2-C6伸晞基或〔2-(：6伸炔基； -X2為化學鍵或-0_、_s-、-NR，-、-SO-、-S02-、-CO-、 -CO-S-、-C0.〇_、_c〇-NRl、jC〇 …〇 c〇 …皿，⑶ 、-c〇-〇m〇_、_co„c〇 〇mR，_c〇_ NR、、-CO-NR，mNR，-、·ΝΙ^0;或 〇 c〇 NR、 其中各R，為相同或不同且代表氫、苯基、Ci_C6垸基、C2_C6 晞基或C2_(：6炔基且各R”為相同或不同且代表Ci_c6伸烷基、 CrC6伸缔基或02-(^6伸炔基；及 -C3為CVC6伸烷基、c2_cdt晞基或c2_c6伸炔基。 本文所用（CVC6fe基或基團為含丄至6個碳原+之直鍵或 分支燒基，如Cl-C4垸基或基團。Ci_C4燒基實例為甲基/乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。 烷基或基團可為未經取代或在任何位置經取代。典型 上’其為未經取代或帶有i、2或3個取代基。例如其可 經取代。適宜之取代基包含芳基如苯基、幾基、Ci_c6燒氧 基、CVCA燒基、_丽2、_Nh(Ci_C6燒基卜-哪{6燒 87682 200412948 基）2、鹵素、氰基、硝基、-NHCCKCVCe烷基）、_c0-nh-(CVC6 烷基）、-feO-CKCrC^ 烷基）及 _〇-CO-(CrC6 燒基）。較 佳之取代基為幾基、鹵素、CVC2垸氧基、_nh2、_NH(Ci-基）及基）2 ’尤其是氟及經基。燒基上之取 代基典型上本身為未經取代。 本文所用之Ci-C6伸燒基為直鏈或分支之(31-(36伸燒基。典 型上其為(^-0：4伸烷基例如伸甲基、伸乙基、伸正丙基、伸 異丙基或正丁基。 伸烷基可為未經取代或在任何位置經取代。典型上，其 為未經取代或帶有1或2個取代基。例如其可為未經取代。 適宜之取代基包含芳基如苯基、輕基、Cl-C6燒氧基、Ci-C6 烷硫基、-NH2、_NH(Cl_C6 烷基）、_N(CVC6 烷基）2、s 素、 氰基、硝基、_nhco-(c「c6烷基）、·〇0-ΝΗ_((：ν〇：6燒基）、 -CO-CKCVC6烷基）&_〇_CO-(Cl-C6烷基）。較佳之取代基為 羥基、鹵素、Cl-C2烷氧基、-NH2、而（Ci_c2烷基）及 -NCCrC2烷基）2 ’尤其是氟及羥基，最佳為氟。伸烷基上之 取代基典型上本身為未經取代。 本文所用之C2-C6烯基或基團為含2至6個碳原子之直鏈或 分支晞基，如C2-C4缔基或基團。c2_c4缔基實例為乙缔/、 正丙晞基及正T缔基。典型上晞基僅具有_個雙鍵。此雙 鍵典型上位在該烯基之α -位置。 又 支置經取代。典型 基。例如其可為未 、羥基、cvc6烷氧 烯基或基團可為未經取代或在任何位j 上，其為未經取代或帶有1、2或3個取代基 經取代。適宜之取代基包含芳基如苯基、」 87682 200412948 基、cvc6 烷硫基、_NH2、-ΝΗ(ίνί：6 烷基）、-NCCVC^ 烷 基）2、鹵素、氰基、硝基、-NHCO-(CrC6烷基）、-(：0.；«-((^-匕烷基）、-CO-CKCrC^烷基）及-O-CCMCVCg烷基）。較 佳之取代基為羥基、鹵素、氧基、-NH2、-NH(CV C2垸基）及-NCCrC：2烷基h，尤其是氟及羥基，最佳為氟。 晞基上之取代基典型上本身為未經取代。 本文所用之CrC6伸烯基為直鏈或分支之（：2-(：6伸缔基。典 型上其為CrC4伸知'基例如伸乙晞基、伸正丙缔基；或伸正丁 缔基。典型上伸烯基僅具有一個雙键。此雙鍵典型上位在 伸婦基之α -位置。 伸晞基可為未經取代或在任何位置經取代。典型上，其 為未經取代或帶有1或2個取代基。較好為未經取代。適宜 之取代基包含芳基如苯基、羥基、Cl_C6烷氧基、Ci_C6烷硫 基、-NH2、_NH(CVC6 烷基）、-N(CVC6 烷基）2、卣素、氰 基、硝基、-NHCO-d-C^燒基）、-CO-NH^CVC^燒基）、 -CO-CKCi-Ce烷基）及-O-CCKCi-Cs烷基）。較佳之取代基為 羥基、_素、Ci-C^烷氧基、_NH2、-Nl^CrC〗烷基）及 -N(Cl-C2烷基h，尤其是氟及羥基，最佳為氟。伸烯基上之 取代基典型上本身為未經取代。 本文所用之C2_C0炔基或基團為含2至6個碳原子之直鏈或 分支炔基，如CrC4炔基或基團。CVC：4炔基實例為乙炔基、 丙炔基及正丁炔基。典型上炔基僅具有一個參键。此參鍵 典型上位在該块基之-位置。 晞基或基團可為未經取代或在任何位置經取代。典型 87682 -10 - 200412948 上’其為未經取代或帶有1、2或3個取代基。較好為未柄取 代。適宜之取戌基包含芳基如苯基、羥基、Cl-c6^氧基、
Ci_C6 烷硫基、_Nh2、烷基）、-Ν(0^ί：6 烷基）2、鹵 素、氰基、硝基、-NHCO-(CVC6 烷基）、-CO-NHJCVC^^ 基）、-CO-〇_(Cl-C6烷基）及-0_CCKCl_C6烷基）。較佳之取代 基為羥基、_素、C「C2烷氧基、_NH2、_nh(cvc2烷基）及 ， N(C^ C2k基）2’尤其疋氟及喪基，最佳為氟。块基上之取 代基典型上本身為未經取代。 本文所用之C^C：6伸炔基為直鏈或分支之c：2_C6伸炔基。典 籲 型上其為CyC4伸決基例如伸乙玦基、伸丙块基或伸正丁块 一 基。典型上伸決基僅具有一個參鍵。此參鍵典型上位在伸 決基之α -位置。 伸块基可為未經取代或在任何位置經取代。典型上，其 為未經取代或帶有1或2個取代基。較好為未經取代。適宜 之取代基包含芳基如苯基、羥基、烷氧基、Ci-C^烷硫
基、-nh2、_νη(<^-(：6烷基）、烷基）2、_ 素、氰 基、硝基、-NHCOJCrC^烷基）、-CO-NHJCVC^烷基）、 -co-ckcvcv燒基）及_0-C0_(Cl_C6燒基）。較佳之取代基為 每基、i素、（VC2烷氧基、_NH2、-NHCCi-C〗烷基）及 -N(C1-C2垸基）2，尤其是氟及羥基，最佳為氟。伸烯基上之 取代基典型上本身為未經取代。 本文所用之芳基典型上為C0_C1G芳基如苯基或莕基。以苯 基較佳。芳基可為未經取代或在任何位置上經取代。典型 上其τ有0、1、2、3或4個取代基。適宜取代基包含函素、 87682 -11 - 200412948 CVC6烷基、CVC6烷氧基、CVCVJ^硫基、c3-c6碳環基、c3-C6破環氧基、O3-C6碳環硫基、C2-C6晞基、C2-C6晞氧基、 C2-C6烯硫基、C2-C6：l^基、C2-C6块氧基、C2-C6块硫基、羥 基、-NH2、-NHCCi-C^ 烷基）、-NCCVCs 烷基）2、-SiCCi-CV^ 基）3、氰基、硝基、-NH-CO-CCi-Cs烷基）、-CO-NHJCVC^ 烷基）、-CO-CKCVC^烷基）及-0-C0-(CVC6烷基）。適宜取代 基實例包含鹵素、CrCs烷基、Ci-Cs烷氧基、心-匕烷硫 基、c3-c6碳環基、c3-c6碳環氧基、c3-c6碳環硫基、CVC6 婦基、c2-c6：#氧基、c2-c6晞硫基、c2-c6炔基、c2-c6炔氧 基、C2_c6炔硫基、羥基、-NH2、-NHCCi-Ce烷基）、-NCCr C6烷基）2、氰基、硝基、-NH-CCKCVC^ 烷基）、-CO_NH-((VC6 烷基）、-CO-CKCVC6 烷基）及-O-CO-CCrCs 烷基）。 較佳之取代基包含CrG烷基、CrC*烷氧基、CrC*烷硫 基、C5-C6碳環氧基、C2-C4錦Γ基、C2-C4晞氧基、鹵素（例如 氟）、羥基、_NH2、-NH(CVC2烷基）、_N(CVC2烷基）2、 -NH-CCHCVC2烷基）、氰基及-SiCCVC^烷基）3。較佳之取代 基實例包含CVC4燒基、CVC4烷氧基、烷硫基、c5-c6 碳環氧基、C2_C：4晞氧基、1¾素（例如氟）、輕基、_NH2 ' -NHCCVC〗烷基）、-N(CVC2 烷基）2 及 _NH_c〇_ (Ci-c2 烷基）。 芳基上之取代基典型上為未經取代或經1、2或3個其他選 自下列之取代基取代··鹵素、羥基、氧基、Ci_C6烷 硫基、_NH2、-NHA-Cs烷基）、_n(Ci_c6烷基）2、-NH_c〇_ (CVC6燒基）、-co-nh-(cvc6垸基）、_cn(Ci_c6燒基）及 -O-CCMC^C6烷基）。該等其他取代基本身為未經取代。較 87682 -12- 200412948 更好， 羥基之 2，該其他取代基上存在之CrC6烷基為Cl-c2烷基。 万基上〈取代墓為未經取代或經1、2或3個為南基或 其他取代基取代，最好為_基取代基。 、、用之有關芳基包含其中芳基稠合至雜環基或雜芳 f t稠合~系、统’典型上稠合至單環雜環或雜芳基。此稠 口 ％系、、先5例為稠合至吡啶基而形成異喹啉基之苯基環及 稠^至^ ' 2或、◦及S之5_或6·員雜環‘基環之苯 基裱，例如稠合至丨，4-二氧環己基環而形成1，4-苯:并二氧一環 己基之苯基環、稠合至丨，3_二氧環戊基而形成丨，3_苯并二氧 環戊基之苯基環、及稠合至四氫呋喃基環而形成2,3-二氫苯 并呋喃基之苯基環。 本文所用之雜芳基典型上為含至少一個雜原子例如1、2 或3個選自〇、S&N之雜原子之5_至1〇_員芳族環，如5_或卜 員環。貫例包含吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒啡基、呋喃 基、碟吩基、咪吃基、说η坐咬基、晚洛基、吟二♦基、異 号上基、p塞一 η坐基、遠吐基及峨峻基。以TT比淀基、吱喃 基、噻吩基、咪唑基及吡咯基較佳。 雜芳基可為未經取代或在任何位置上經取代。典型上其 帶有0、1、2或3個取代基。較好其為未經取代。適宜取代 基包含鹵素、（VC6烷基、CVCV^氧基、CVC6烷硫基、C3- C6%%基、C3_C6碳環氧基、C3-C6碳環硫基、C2-C6烯基、 C2-C_氧基、c2-C6烯硫基、c2-c6炔基、c2-c6炔氧基、C2-c6 炔硫基、羥基、-NH2、-NHCCrCs 烷基）、烷 基）2、氰基、硝基、->^_(：〇_(0：1-(：6烷基）、-(：〇-：^11-((：1-(：6 87682 -13- 200412948 烷基）、-CO-〇-(C「c6烷基）及_〇_c〇jCi_c6烷基）。較佳取代 基包含Ci-C4fe~基、燒氧基、C1-C4燒硫基、C5-C6碳環 氧基、C2-C4埽氧基、_素（例如氟）、羥基、—NH2、_NH(c「 c2烷基）、_N(CVC2烷基）烷基）。特佳之取 代基包含<^-(:4烷基及鹵素原子。 雜芳基上之取代基典型上為未經取代或經1、2或3個其他 選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、〇1_〇6烷氧基、Ci_c6 燒硫基、_NH2、_NH(CVC6燒基）、-NA-Ce燒基）2、_簡-CCKCVC6 燒基）、_C0_nh (Ci C6 燒基）、_c〇 〇_(Ci_C6 燒 基）及-〇-CO-(cvC6烷基）。該等其他取代基典型上本身為未 經取代。較好，該其他取代基上存在之Ci_c6烷基為^_〇2烷 基。更好，雜芳基上之取代基為未經取代或經丨、2或3個為 鹵基取代基之其他取代基取代，最好雜芳基上之取代基為 未經取代。 本文所用之有關雜芳基包含其中雜芳基稠合至該芳基、 其他雜芳基或雜環基之稠合環系統，典型上稠合至單環芳 基、其他雜芳基4雜環I。此稠合雜芳基實例為稠合至苯 %尤為万基包含苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基及異喹 淋基。 本文所用之灰環基為非芳族飽和或不飽和烴環，典型上 具有3至6個杈原子。例如其可為含3至6個碳原子之飽和烴 % (亦口即％ k基）。實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己 基或者其可為具有1或2個，較好丨個雙鍵之烴環。實例 為環己晞基。較佳之碳環基為環戊基。 87682 -14- 200412948 碳環基可為未經取代或在任何位置上經取代。典型上其 帶有0、1、2、3或4個取代基。適宜取代基包含鹵素、Cp C6燒基、Ci_C6：fe氧基、Ci-C6燒硫基、C3-C6破環基、C3-C6 碳環氧基、C3-C6碳環硫基、C2-C6晞基、C2-C6晞氧基、C2-c6晞硫基、C2-C6块基、C2-C6块氧基、C2-C6快硫基、幾 基、C「C4伸烷二氧基、-NH2、-NHCCrC^烷基）、_N(CVC6 烷基）2、氰基、硝基、-NH-CCKCVC^烷基）、-CO-NH_(CV c6烷基）、-CO-CKCrC^烷基）烷基）。較佳取 代基包含CVC4烷基、CrCU烷氧基、Cl_cv^硫基、c5-c6< 環氧基、CVC4晞氧基、齒素（例如氟）、羥基、·Νη2、 -Nl^Ci-C^燒基）、-NCCrCa烷基）烷基）。 最好碳環基為未經取代。 碳環基上之取代基典型上為未經取代或經1、2或3個其他 選自下列之取代基取代：_素、羥基、c「c6烷氧基' Ci_C6 燒硫基、_NH2、-NHCCVC6烷基）、-na-Cg烷基）2、-NH-CCKCVC6燒基）、_co_nh_(Ci-C6燒基）、_c〇 〇 (Ci_C6烷 基）及-O-CC^Ci-C6垸基）。該等其他取代基典型上本身為未 經取代。較好，該其他取代基上存在之C「C6烷基為烷 基。更好，碳環基上之取代基為未經取代。 本文所用之雜環基典型上為其中一或多個例如丨、2或3個 蛟原子經選自N、〇及S之雜原子置換之非芳族、飽和或不 飽和C5_C1G碳環。以飽和雜環基較佳。適宜雜環基實例包含 哌啶基、哌畊基、嗎啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑 哫基、1，心二氧環己基及i，3•二氧環戊基。較好為四氫呋喃 87682 •15- 200412948 基、吡咯啶基、丨，4-二氧環己基及1，3-二氧環戊基，特別是 四氫呋喃基、i，4_二氧環己基及二氧環戊基，最好$ I4·二氧環己基。 … 雜環基可為未經取代或在任何位置上經取代。典型上其 T有〇、1、2、3或4個取代基。適宜取代基包含鹵素、c广 C6烷基、Cl_c^氧基、Cl_cv^硫基、〇3<6碳環基、 石反環氧基、CrC6碳環硫基、CrC6烯基、c2-c6烯氧基、c2_ C6烯硫基、c2_c6炔基、c2_c6炔氧基、C2_C6炔硫基、鸯 基、α_(：4伸燒二氧基、·νη2、_nh(Ci_c6燒基）、氺％% 烷基）2、氰基、硝基、_NH-CO_(Cl-C6烷基）、-CO_NH_(cv C6燒基）、_CO_〇_(Cl-C6燒基）及-〇_co_(CVC6烷基）。較佳取 代基包含cvcu烷基、CVC4烷氧基、（:丨^烷硫基、c5_c^ j哀氧基、c2-c4晞氧基、_素（例如氟）、羥基、_NH2、 -NHCCi-C^烷基）、-NCCVC〗烷基 最好雜環基為未經取代。
雜環基上之取代基典型上為未經取代或經丨、2或3個其他 選自下列 < 取代基取代：鹵素、羥基、Ci_C6烷氧基、Ci_C6 烷硫基、_nh2、_NH(CVC6燒基）、_n(Ci-c6燒基）2、_nh_ CCKCVC6燒基）、_C0-NH_(CVC6燒基）、-CO-CKCVCA 基）及-O-COjCi-C6烷基）。該等其他取代基典型上本身為未 經取代。較好，該其他取代基上存在之C1-C6烷基為^_〇2烷 基。更好，雜環基上之取代基為未經取代。 本文所用之有關雜環基包含其中雜環基稠合至該芳基、 該雜芳基或其他雜環基之稠合環系統，典型上稠合至單環 87682 -16 - 200412948 芳基、雜芳基或其他雜環基。較好此稠合環系統為稠合至 苯環之雜環基。—此稠合雜環基實例為1，4·苯并二氧環己基。 产本文所用之南素典型上為氯、1、溴或琪且較好為氯或 氟。本文所用之垸氧基、缔氧基、炔氧基或碳環氧基典型 上為附接至氧原子之該烷基、缔基、玦基或碳環基。烷硫 基、烯硫基、炔硫基或碳環硫基典型上為附接至硫原子之 該烷基、晞基、块基或碳環基。 當2為_皿-時，以典型上為-COCH3或_co_ch2_c;h3。典型 上，Z為-S-、-so-或-〇·例如z可為-s_或_〇_。較好2為_8_。 典型上，I為氫或未經取代之C1_C4烷基。較好R1為氫或 •CH3。更好R!為氫。 典型上，R2為氫或未經取代之Ci_C6烷基。較好r2為氫或 未經取代之CpC：4烷基。更好r2為氫。 典型上，各Ry為相同或不同且為氫、CrQ烷基、芳基或 雜芳基。較好各Ry為相同或不同且為氫、〇1<4烷基或苯 基。較好各1^為相同或不同且為氫、_CH3、-CH2_CH3或未 經取代之苯基。典型上，當存在兩個或多個Ry基時，不超 過2個，較好不超過1個該Ry基為芳基或雜芳基。 典型上’各Ry為未經取代或經1、2或3個選自下列之取代 基取代：C「C4烷基、CrC4烷氧基、鹵素、羥基、nh2、 NH(Ci-C2fe基）或N(Ci-C2燒基h。較好，Ry上之取代基係選 自CKC2烷基、CirC2烷氧基、鹵素及羥基。典型上，R/上之 取代基本身為未經取代。較好Ry為未經取代。 典型上A為方基例如冬基、或雜芳基例如p比症基、咬喃 87682 -17- 200412948 基、遠吩基、咪唑基或吡咯基，特別是吡啶基、，塞吩基或 吡咯基。較好A為苯基、吡啶基、噻吩基或吡咯基，例如a 為苯基、吡啶基或吡咯基。較好A為雜芳基，尤其是嘧吩基 或批啶基。最好為吡啶基。A基典型上為未經取代或經1、2 或3個取代基取代。較好該A為未經取代基。a上之取代基 典型上選自Ci-C4烷基、C「C4烷氧基、鹵素、羥基、nh2、 NK^CrC2^基）或N(Ci-C2燒基）2。較好，a上之取代基係選 自Ci-C2燒基、CrC2奴氧基、鹵素及經基。典型上，a上·之 取代基本身為未經取代。 < X3基中，R’典型上為氫或未經取代之Cl_c6烷基，較好為二 氫或-ch3，最好為氫。典型上，乂3為-0_、-S-、-s〇_、_s〇2_ 、-O-CO-、-co-o-、-NH-CO-或-CO-NH-。較好 x3 為 、-S-、-SO-、-S02·或-NH-CO-，更好為-〇-、_s〇2-或-NH-CO· 。典型上p為0或1，較好為〇。典型上㈤為〇或i。典型上11為i 或2，較好為1。 X4基中，R，典型上為氫或未經取代之Cl_c6烷基，較好為〜 氫或-CH3，最好為氫。典型上，又4為_〇_、_8_或_皿，·，其 1 中R’如上述定義。較好义4為_〇-或_8…更好1為_〇_。 一 其中Ry、A、x3、1!1及11如上述定義。更好γ為式A。 R3典型上為芳基、雜芳基或碳環基。較好，當R3為芳 基’其為苯基或稠合至雜芳基或雜環基之苯基。此稠合環 系統實例為稠合至具有1或2個選自〇、s及N之雜原子之5_咬 6-員雜環基之苯基。此稠合環系統之較佳實例為丨，3_苯并二 二， 87682 -18- 200412948 氧承戊基2,3-—氫苯并呋喃及 好，代為芳i時，其為苯基、13_苯并并二⑽己基。較 -气贫i£ d 土斗、 ，冬并一乳環戊基、2 3 :虱丰并夫喃或M_苯并二氧環己基，最好為笨基或13Ϊ 其m 為雜"'基時，其較好為吨咬基、喧吩 基、吱喃基、外(；P各基、或拥八s 4 77 -4 @ m β 口土枣基環之雜芳基環例如喹 口林基、兴喹啉基或苯并. 主 、 例如’ tR3為雜芳基時， 其m 呋喃基、吡咯基、或稠合至苯 基以雜方基每例如心林基、異峻琳基或苯并咬哺基。戈 好，當R3為雜芳基時’其可為吡啶基”塞吩基、呋喃基、 逢琳基或苯并吱喃基例如喧吩基、吱喃基、如林基或苯并 吱喃基。最好’當R3為雜芳基時，其較好為峨淀基或,塞吩 基。當R3為碳環基時，其較好為環戊基或環己基，最好為 環戊基。 更好，R3為苯基K基、4吩基、吱喃基”奎淋基、 苯并吱喃基、環戊基、丨，4•苯并：氧環己基、M苯并二氧 環戊基或2,3-二氫苯并呋喃基。例如R3可為苯基、嘍吩基、 呋喃基、喹啉基、苯并呋喃基、環戊基、丨，4_苯并二氧環己 基、1，3-苯并二氧環戊基或2,3_二氫苯并呋喃基。最好R3為 苯基、1，3-苯并二氧環戊基、吡啶基或嘧吩基。 典型上’ R3為唉喃基以外之基。 典型上’ R3為未經取代或1、2或3個取代基取代。該取代 基典型上係選自鹵素例如氟、氯或溴、經基、氰基、Ci-C6 燒基、CVC6燒氧基、Cl-c6烷硫基、c2-c6烯基、C2-C6烯氧 基、c2-c6晞硫基、c2_c6炔基、c2_c6炔氧基、C2-C6炔硫 87682 -19- 200412948 基、CrC6碳環基、C3-C6後環氧基、C3-C6碳環硫基、-NH-C〇_(Ci-C6 燒基）、-C0_NH-(Ci_c6燒基）、-NR,R”（其中 R,及 R”各獨立為氫或Cl-C：6烷基）及_Si(Rf，’）3 (其中各R”，獨立為Cl-C4燒基）。例如該取代基可選自鹵素例如氟、氯或溴、羥 基、燒基、Ci_c6、^氧基、Ci_c6^硫基、C2_C6埽基、 C2-cv希氧基、C2_C^硫基、c2_C6炔基、€2_〇6炔氧基、c2-c6块硫基、（：3_〇6碳環基、c3_c6碳環氧基、c3_c6碳環硫 基、-NH-C〇-(Cl-C6烷基）…c〇-nh-(Ci-C6獍基）及 -NR’R”（其中R，及R”各獨立為氲或Ci_C6烷基）。 較好R3上之取代基為鹵素、羥基、Ci_C4烷基、Crq烷氧 基、CVC4烷硫基、C2_C4晞基、_NR，R，，（其中&，及Rn各獨立 為氫或eve：4烷基）及-Si(R”，）3 (其中各R"，獨立為烷 基）。R3上之較佳取代基實例為鹵素、Ci_C4烷基、Ci_C4烷 氧基、CVC4烷硫基、c2-c4烯基、〇2_〇4烯氧基、C3_C6碳環 基、C3-C6破環氧基、_nh_C0_(Ci_c2燒基）及 _N(Ci_c2 烷 基）2。R上之更佳取代基實例為鹵素、氰基、Ci_C4烷基、 cvc4烷氧基、Cl-C^硫基、C2-C4烯基、C2_C4缔氧基、^ C6 碳裱氧基、-NH_CO-Me、-N(CH3)2 及 Si(R"，）3其中各 R，"獨 立為CrC4烷基。R3上之更佳取代基實例為鹵素、。广匕烷 基、（Vc4燒氧基、Cl_C4^硫基、C2-C4氧基、CrC6碳環 氧基、_NH-CO-Me&_N(CH3)2。 典型上，R3上之取代基本身為未經取代或又經工、二或^個 選自i素尤其是氟及羥基之其他取代基取代。 典型上，Cl為化學鍵或q-C6伸烷基，較好*Ci_C4伸烷 87682 •20- 200412948 基。更好(^為化學鍵或未經取代之CrC4伸烷基，例如未經 取代之^-^伸燒基。最好，C!為化學鍵、-CH2_、-(ch2)2- 、-(CH2)3-或-(ch2)4-。例如c^-CH2-、_(CH2)2_4_(ch2)3-。 為避免疑慮，X1基之定向為所示基之左手邊鍵節至心及 所示基之右手邊鍵節至Ari。因此，當X^-S-CO-時，-CV XrAi^-Ci-S-CO-Ar!。 典型上’ Xi基中之各R|為相同或不同且為氫或未經取代 之苯基SCVC6烷基，較好為氫、-CH3或-CH2-CH3:。更好Xi 基中之各R’為氫。典型上，1基中之各R”為未經取代之Cl-c6伸烷基，較好為_CH2_4_CH2_CH2-。更好各R’·為_CH2-。 典型上 Xi 為化學鍵或 _〇_、-S_、-NR’_、-S-C0_、-0-C0-、-C0_0_、_CO-S_、-皿丨-⑶-或 _C〇_NRf_，其中 r，如前述 定義。較好X!為化學鍵或-0-、-S-、-S-CO-、-Ο-co-或 -NH-CO-。更好，Xi 為化學鍵或-〇-、-S-、-S_CO_、-O-CO-。最好，Xi為化學键或_0-或_8-。 典型上，Ari為雜芳基、雜環基、芳基、碳環基、雜芳 基-(CVCe烷基）-、雜環基_(Cl-C6烷基）-、芳基-((^-仏烷基）-或石反ί衣基-((1；1-(1；6燒基）-。當Ari為雜芳基_(Ci_C6燒基）-、♦ 基-(Ci-C6：fe基）-、雜環基基）-或碳緣基-(〔1-。6坑 基時，該烷基部分典型上為未經取代之伸甲基或伸乙基。 較好Ari為雜芳基、雜環基、芳基、碳環基、雜芳基-(Ci-C2 烷基）-或芳基-(Ci-q烷基）。更好Ari為雜芳基、雜環基、芳 基、灰Ϊ哀基或雜芳基-(c 1 - C 2燒基）-，例如雜芳基、雜壞 基、方基或雜方基- (C1-C2燒基）。當Ari為雜芳基’其較好 87682 -21· 200412948 二=、喧吩基或苯并味咬基，最好為•基。當_為 1万1C2烷基），其較好為嘧吩基-甲基-、吡啶基-甲 mi基-甲基-’更好為呋喃基-甲基-。當知為雜環 二；::為嗎.f、派井基”辰咬基或一基或稠合 "麥朴土承一又5·或6_貝雜環基’例如1,4-苯并二氧環己基或 并-、氧環戊基。更好’當&14雜環基，其較好為吨 洛咬y或者’其為并二氧環己基。本發明—具體例 T，當知為雜料，其不為藉氮原子鍵結至Cl%之含沖雜 環，。當Afl為芳基’其較好為苯基或稠合至5_或6_員雜環 之苯基例如1，3-苯并二氧環戊基或M苯并二氧環己基。更 好’當Ar,為芳基，其為苯基或…苯并二氧環戊基。當^ 為反袞基其典型上為含3至8個碳原子例如3至6個碳原子 之不飽和或飽和烴環。當Ari為碳環基，其較好為c3_c8'，'較 好C3_C6J杲燒基或環己晞基。 典型上，當c1&x1均代表化學鍵時，Ari為雜芳基、雜環 基或碳環基，其中該雜芳基、雜環基及碳環基典型上具有 前述對Aq基之定義。 典型上，ΑΓι*為未經取代或在環狀基上帶有一或多個例 如1、2或3個取代基。該取代基典型上係選自函素例如氟或 氯、CiAfe 基、經基、CVC4 燒氧基、-NR，R，，及 _NH-C〇-R， 其中R’及Rn為相同或不同且選自氫及未經取代之Ci_c4境 基。幸父佳之取代基為氟、喪基、甲氧基、二甲胺基及 CO-CH3。典型上’ Ar 1基上之取代基本身為未經取代。 更好An為未經取代之吡啶基、吡咯啶基、丨口 —苯并二氧 87682 -22- 200412948 環戊基或環己烯基、未經取代之C3-C6環烷基或未經取代或 經1、2或3個選―自鹵素、Cl_c4烷基、C2-C4烯基、CrC4烷氧 基、Ci-CU烷硫基及_N(CH3)2基之取代基取代之苯基，八1^上 之取代基本身為未經取代。 典型上，伸烷基，較好為(^-(：4伸烷基。C2典型 上為未經取代或經一或兩個選自羥基及氟之取代基取代， 尤其疋經氟取代。例如C2為未經取代。 為避免疑慮，X2基之定向為所示基之左手邊鍵結至（^及 所不基之右手邊鍵結至C3。因此，例如當&為_N_c(>〇_， 則該基 C2-X2_c3為-c2-N-C0-0_c3-。 八土上 X2基中各R為相同或不同且為氬或未經取代之 Ci (：6烷基或苯基，較好為氫、_CH3或·CH2CH3。更好， 基中各R'為氫。典型上x2基中各R"為未經取代之Ci_c6伸烷 基，軚好為_(：：112_或_(：^2(：112。更好各R"為。 八 土上，χ2係化學鍵或為 _〇_、_s_、 S-、-C0-0_、_co_NR,_、_S_C0_、_〇_c〇…_NR|_c〇_、_〇_ co-nr，…nr，_Cq_◦…s_⑺或⑶_s，其中R如上述定 義。較好，X2為化學鍵或為_〇_、_S_、_c〇 〇、〇 c〇、 各⑺…C0各或_NH_C0_0_。最好，χ2為化學鍵或〇_、 -m〇_或_NH_C0_0_，例如，X2為化學鍵或_〇_、各 、-CO-0-或-NH-CO-O-。 其;:r C3為㈣燒基或Μ埽基。較好。3為㈣煩 基或基，例如Cl_C4@基。μ型上為未經取代或海 一或多個例如丨、2或3個選自羥基、_NHp 娱 87682 -23 - 200412948 基）、-N(Ci-C2燒基）2及鹵素之取代基取代，較好經輕基及 鹵素取代。較存C3為未經取代或在一級碳上（亦即鏈端部之 碳原子）帶有（a)—個經基或（b)l、2或3個_基取代基，其較 好氟取代基。C3上之取代基典型上本身為未經取代。 本發明一具體例中，X2為-NRf-以外之基。因此χ2典型上 為化學鍵或-0_、-8-、-(1；0-、-(110-8-、-(11〇-〇_、-(30^11，- 、-S-CO-、_〇-CO_、-NRf-CO_、-0-C0_NR、、_NR，_CO-〇- 、-S-CΟ-或-CO-S-，其中R’如上述定義。此具體例中，一該 C3基不帶有取代基NR，R”，其中R，及R”各獨立為氫或Cl-C6 燒基。因此C3典型上為（：「0：6烷基或c2-c6烯基其各為未經取 代或經一或多個例如1、2或3個選自羥基及1¾素之取代基取 代。 較佳之式（I)化合物及其前藥及其醫藥可接受性鹽為其 中： Z為-S-、-SO -或-0-例如或-0-;
Ri為氫或未經取代之Ci-C#烷基； R2為氫或未經取代之烷基； Y 為-(CRy2)m-X4-(CRy2)n•、-(CRy2)m-A-(CRy2)m-或 _(CRy2)m-A_ (CRy2)p_X3-(CRy2)m， 其中 -各1^為相同或不同且為氫或未經取代之烷基或苯 基； •A為芳基或雜芳基其為未經取代或經1、2或3個選自未經 取代之CVC4烷基、CVC4烷氧基、鹵素、羥基、NH2、 87682 -24- 200412948 NHCCVC2烷基）及Ν(〇ν(：2烷基）2之取代基取代； -X3 為-0-、-S-、-SO-、-S02-、-0-C0-、-CO-0-、-NH-CO-或-CO-NH-; -X4為-Ο-、_s-或-NR’-其中 R，為氫或-Ch3 ; -ρ為0或1 ; m為0或1及η為1或2 ; R3為芳基、雜芳基或竣環基，其為未經取代或經1、2或3 個選自鹵素、羥基、氰基、CVC6烷基、CVC6烷氧基、CV C6燒硫基、C2-C6雄基、C2-C6晞氧基、C2_C6烯硫基、C2，C6 块基、C2-C6炔氧基、c2-C6炔硫基、C3_C6碳環基、C3-C6碳 環氧基、C3-C6碳環硫基、_NH-CO_(CVC6 烷基）、_CO_NH-(CVC6燒基）、-NR’R”（其中R，及R”各獨立為氫或Cl_c6烷基） 及-Si(R”’）3 (其中各R”，獨立烷基）之取代基取代，r3 上之取代基本身為未經取代或又經1、2或3個選自_素及羥 基之其他取代基取代； R4為其中： -Cl為化學鍵或未經取代之(^-0：4伸烷基； -tC!為化學鍵時Χι為化學鍵且當Ci為未經取代之Ci_c4伸 k 基時 ’ Xi 為化學鍵或 _〇_、-S-、_nR，-、_S-CO-、-0-CO_ …CO-O-、_co_s— _NR，_C0或 _C0视，，其中 r，為氫或 未經取代之苯基或Cl_C6烷基； -八^為雜芳基、雜環基、芳基、碳環基或雜芳基_(c「c2 燒基其為未經取代或在環狀基上帶有1、2或3個選自函 素、CVC4烷基、羥基、Cl-c4烷氧基、_NR，R，，或_NH_C0- R (其中R,&Rn為相同或不同且選自氫及CpCU烷基）之取代 87682 -25- 200412948 基取代； -^‘CrC4伸烷基，其未經取代或經一或兩個選自羥基及 氟之取代基取代； -X2為化學鍵或-Ο-、I、_NR，…_c〇…_cc)_s、⑶4 、-CO-NR，-、-S-CO-、-ο-co …撕,_c〇 〇 c〇 NR， -NR’-CO-O-、-S-CO-或-CO-S…其中 R，為氯〜CH4-Ch2-ch3 ;及 _(：3為CVC4烷基或CyC4烯基，其各為未經取代或經i v 2 或3個選自羥基、-NH2、_Nh(Ci_c2烷基）、_N(Ci_c2烷基）2 及鹵素之取代基取代。 又較佳之式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽為其中： Z為-S-或; R 1為氣或未經取代之C 1 - C 4燒基； R2為氫或未經取代之燒基； -(CRy2)m-A-(CRy2)m-或 Y 為-(CRy2)m-X4_(CRy2)n-、 -(CRy2)m-A- (CRy2)p-X3-(CRy2)m， 其中 -各Ry為相同或不同且為氳或未經取代之C”C4烷基或苯 基； -A為芳基或雜芳基其為未經取代或經i、2或3個選自未經 取代之Ci-cu烷基、eve：4烷氧基、鹵素、羥基、NH2、 NH(CVC2烷基）及N(Cl_C2烷基h之取代基取代； -x3為-0-、-S-、-so…-S〇2…办c〇-…C0-0 _NH-CO-或-CO-NH-; 87682 -26- 200412948 -X4為-Ο·、_S-或-NR’·其中 R’為氫或 _ch3 ; _p為0或1 ; m為0或1及η為1或2 ; R3為芳基、雜芳基或碳環基，其為未經取代或經i、2或3 個選自鹵素、羥基、q-C6烷基、cvc6烷氧基、Cl_C6烷硫 基、c2-c6晞基、C2-C6晞氧基、C2-C6締硫基、C2-C6^：基、 C2-C6炔氧基、c2-c6炔硫基、（33-(：6碳環基、c3-C6碳環氧 基、c3-c6 碳環硫基、-NH-CC^CrC^ 烷基）、-CO-NHJCVC^ 烷基）及-NR’R’’（其中R’及R”各獨立為氫或Cl_c6烷基）之取代 基取代，R3上之取代基本身為未經取代或又經1、2或3個選 自鹵素及經基之其他取代基取代； R4 為-CVX^AnS-CrXrCs，其中： 為未經取代之伸烷基； -Χι為化學鍵或-0-、_S-、_NR，-、-S-CO-、-o-co-、-CO、 〇-、-C0-S_、-NR’-CO-或-CO-NR’-，其中 R，為氫或未經取 代之冬基或Ci_C6燒基； -Ari為雜^•基、雜環基、芳基或雜芳基-(Ci-C〗燒基）-，其 為未經取代或在環狀基上帶有1、2或3個選自自素、CpC4 烷基、羥基、CrCU烷氧基、-NR，Rn或-NH-CO-R，（其中R，及 Rn為相同或不同且選自氫及燒基）之取代基取代； -C2為未經取代之Ci-Czl·伸垸基； -X2為化學键或-0、-s-、-NR，-、-CO-、-CO-S-、-CO-0、 、-CO-NR1-、_S_CO_、_〇-CO_、_NRf-CO_、_〇-CO-NR、、 -NR^CO-O-、-S-CO-或-CO-S-，其中 R’為氫、-CH3 或-CH2、 CH3 ;及 87682 27- 200412948 -C3為CrCU挺基，其為未經取代或經1、2或3個選自輕 基、_NH2、-NH(Cr-CV^基）…N(Cl_c2烷基）2及_素之取代 基取代。 較佳之式（I)化合物為式（IA)之化合物、其前藥及其醫藥 可接受性鹽：
其中： Y為式-(CH2)m〇(CH2)-、-A-或-A-X3-(CH2)m之基，其中 A 為笨基、吡啶基或吡咯基，其為未經取代或經1、2或3個選 自-CH3、-CH2-CH3、-〇CH3、-OCH2-CH3、鹵素及羥基之取 代基取代，X3為-〇-、-S〇2_或-NH - C Ο -，及m為〇或1 ; R3為苯基、隹吩基、咬喃基、p奎淋基、丰并咬喃基、環 戊基、1，4_苯并二氧環己基、1，3 -苯一乳$衣戊基或2,3_二 氫苯并呋喃基，其為未經取代或經1、2或3個選自鹵素、羥 基、Ci-C6^基、Ci-Ce垸氧基、Ci-C6坑硫基、C2-C6烯基、 Ci-C6烯氧基、:C2-C6,晞硫基、C2-C6炔基、〇2-(：6块氧基、C2-c6炔硫基、c3-c6碳環基、C3-C6碳環氧基.、C3-C6碳環硫 基、-NH-CO-(Cr_C6烷基 p 烷基）及 -NR’R”（其中R，及R”各獨立為氫或Ci-C6烷基）之取代基取 .代，R3上之取代基本身為未經取代或又經1、2或3個選自鹵 素及羥基之其他取代基取代；1及 R4 為 _〇1-11_八1*1或-(：2_又2<3，其中·· -〇1為-(〇：112)·»、-(CH2)2-或-(CH2)3-; 87682 • 28 - 200412948 - Χι 為化學鍵或_〇_、、-S-CO-或-〇_c〇_ · -Ar為表基、p比淀基、p塞吩基、苯并味嗤基、味喃爲 基、1，3-苯并二氧環戊基或14-苯并二氧環己美， 甲 土 八為未細 取代或在環狀基上帶有丨、2或3個選自氟、幾基、_ ^ -N(CH3)2&-NH-CO_CH3之基取代； •C2為直鏈未經取代之Cl-C4伸烷基； -X2為化學鍵或-〇-、、-C0-0-或-NH-CO-O-;及 -^為心·^4烷基，其為未經取代或在一級碳上經&) 一個 羥基或（b)l、2或3個函基取代基取代。 較好在式（IA)化合物中，&為苯基、嘍吩基、呋喃基、 喹啉基、|苯并呋喃基、環戊基、L4—笨并二氧環己基、丨，3_ 苯并二氧環戊基或2,3-二氫苯并呋喃基，其為未經取代或經 1、2或3個選自_素、Cl_C4烷基、C2_C4烯基、Ci__C4烷氧 基、CVC4烷硫墓、C2-C4晞氧基、（：3-(：6碳環基、c3-C6竣環 氧基…NH-CCKCVC2烷基）及_N(Cl_C0烷基）2之取代基取 代’ R3上之取代基本身為未經取代或又經1、2或3個:選自_ 素及獲基之其他取代基取代。 取好’式（I)化合物為式（IA，）之化合物、其前藥及其醫藥 可接受性鹽： 0、
Y‘R3 R4—N ζ (ΙΑ’)
其中.： Z為或-SO-基； Y為式-A-之基’其中A為未經取代之吡啶基或未經取代 87682 -29- 200412948 之嘍吩基； /為苯基、4吩基、吡哫基或i，3_苯并二氧環戊基，其為 未經取代或經1、2或3個選自南素、羥基、Ci_C4烷基' Ci_ 、儿氧基、Ci-C4fe硫基、c2-c4晞基、_NR，R，，（其中R，及Rn 蜀乂為氫或Ci-C6烷基）及Si(R”，）3(其中R”，獨立為Ci_c4烷 之取代基取代，R3上之取代基本身為未經取代或又經 1、2或3個選自_素及羥基之其他取代基取代； R4為其中： ; 一 _Cl為化學键或未經取代之(^-(：4伸烷基； 两C1為化學鍵時Xi為化學鍵且當q為未經取代之c「c4伸 燒基時，X!為化學鍵或_〇_或_8_ ; 汰。為未經取代之吡啶基、吡咯啶基、L3 —苯并二氧環戊 土或環己烯基、未經取代之CyC：6環烷基或未經取代或經 1、2或3個選自函素、Cl_c4烷基、c2_C4烯基、Ci_C4烷氧 基、CVC4燒硫基及-N(CH3)2之取代基取代，Ari上之取代基 本身為未經取代； 伸烷基，其未經取代或經一或兩個選自羥基及 氟之取代基取代； -X2為化學鍵或-〇-、-S-或-CO_〇-;及 坑基或C2_C4晞基，其各為未經取代或經1、2 或3個選自經基及鹵素之取代基取代。 本發明一具體例中’式（I)化合物中’ _YR3不為經取代或 未經取代之苯氧基冬基、苯氧基P塞吩基、爷氧基苯基、爷 硫基苯基或吱喃基苯基。典型上，_YRS不為經取代或未經 87682 -30- 200412948 取代之荅基、苯氧基苯基、苯氧基噻吩基、芊氧基苯基、 苄硫基苯基或是喃基苯基或咔唑基。更典型上，式⑴中之 Y不為化學鍵或苯氧基、芊氧基、芊硫基或呋喃基。 再者’R4典型上不為（a)_Y-NR3R4，其中Y為伸烷基及& 與R4為相同或不同且選自氳、或芳基或心與以一起形成含4 至5個碳原子且視情況經氮或氧插入之伸烷基，^)吡啶基烷 基及（c)哌啶-4-基-烷基，視情況經烷基、芳基或芳烷基取 代。較好此具體例中，&不為-NR，_，Cs為未經取代或在一 級碳原子上經（a)—個羥基或（b)1、2或3個_基取代基取代 之ci C4烷基，及Aq不為吡啶基或哌啶基，較好不為6_員雜 芳基或雜環基。 較佳之式（I)化合物包含： 1· 2-[4-(4-溴-苯基）-吡啶_3_基]_3_(3,5_二氟_苄基）_嘧唑 淀-4-酮 2· 2-[4_(4-溴_笨基）-吡啶_3_基]-3_(2,3,4_三氟_苄基）_ 口塞 唑啶-4-酮 3. 2-[4-(4-溴-苯基）-吡啶_3_基]_3_(2,5_二氟-苄基）_嘧唑 啶-4-酮 4· 3 (2-冬并[1，3] 一氧環戊_5_基_乙基）-2-[4-(4-溴-苯基）_ 口比淀-3 -基]-p塞峻淀-4 -酬 5· 3-異丁基_2_(4_苯基4淀-3-基）-嘧唑咬_4_酮 6· 2-(4-苯并[1，3]二氧環戊-5-基-吡啶_3-基）異丁基塞 唑啶-4-酮 7· 3-異丁基-2-(4-嘧吩-2-基-吡啶-3-基）-嘍唑啶_4_酮 87682 -31 - • 2-[4-(4-溪-苯基比淀-3 -基]-3-(2•環己-1-烯基-乙基）- 喧吐淀-4-酮 • 2 - [ 4，41 ]聯p比淀_ 3 -基· 3 -異丁基-p塞嗤淀-4 -酉同 2-[4-(4_氯-苯基）比淀-3 -基]-3-異丁基-p塞嗤淀-4 -酉同 “· 2-[4-(4-氟-苯基）-吡啶-3-基]-3_異丁基-嘧唑啶-4-酮 2· 2-[4-(3_>臭-冬基）-p比淀-3_基]-3-異丁基-^塞β坐淀-4-酬 13. 3-異丁基-2-[4-(4-二氣甲氧i基-苯基）-ρ比淀-3-基]-隹咬 咬-4 -酮 、-· 14· 3-異丁基-2-(4-對-甲苯基-吡啶-3-基）-嘧唑啶-4-酮 15· 3-異丁基-2·[4-(4-三氟甲矽烷基-苯基）-吡啶-3-基]-嘧 唑啶-4-酮 16· 異丁基-2-[4-(4-甲基硫基-苯基）-吡啶-3-基]-噻唑啶-4-酮 l7· 2-[4-(4-乙基-苯基）-吡啶-3-基]-3-異丁基-嘧唑啶-4-酮 l8· 4-(3-異丁基-4-氧代-噻唑啶-2-基）-3-(4_甲氧基-苯基）- 喻啶鏘；氯化物 19· 3_(4-氯-苯基）-4-(3-異丁基-4-氧代-噻唑啶-2-基）-吡啶 & ;氯化物 20· 3-(4-氟-苯基）-4-(3-異丁基-4-氧代-嘧唑啶-2-基）-吡啶 鑕；氯化物 21· 4-(3-異丁基-4 -氧代塞唆淀-2 -基）-3-對-甲苯基-p比淀 表翁；氯化物 22· 2_(4_溴-苯基）-3·(3-異丁基-4-氧代-嘧唑啶-2-基）-吡啶 泉翁；氯化物 87682 -32- 200412948 23· 3_(3·兴丁基-4-氧代_噻唑啶_2•基）_2_(心甲氧基_苯基> 吡啶鑕厂氯化物 24· 2 (4氯苯基）-3-(3-異丁基_4_氧代-嘧唑啶-2_基）_吡啶 鑌；氯化物 25· 2-(4·氟苯基）-3_(3_異丁基-4_氧代·碟唑啶_2_基卜比啶 鑕；氯化物 ， 6· 3 (3-異丁基氧代塞唑啶_2_基）_2_對_甲苯基_吡啶 · 鏘；氯化物 基2 [4 (4_二氟甲基-苯基）_口比症j·基]-遠吐淀_鲁 4-酮 — =♦異丁基I氧代遠吐淀士基）-外匕淀-心基]爷腈 29· 異丁基-2-卜（4_甲氧基_苯基）”比啶冬基]-遠唑淀_ 4-酮 30·3·異丁基-2_[4-(4-乙晞基-苯基）”比咬l基卜遠 4-酮 〜/穴苯基）_4_(3_異丁基_4_氧代”塞口坐淀_2·基）_卩比啶 鑷；氯化物 32’3_異丁基_4_氧代4㈣_2m♦乙缔基-苯基）_ 咐啶鑌；氯化物 2 2 2 • -(3-異丁基-4-氧代”塞吐淀_2_基）_2_(4_三氟甲基-苯 基 >吡啶鑌；氯化物 、（氰基-苯基）-3-(3-異丁基-4-氧代_嘧唑啶_2-基 >吡 哫鑷；氯化物 3 5 (3秀丁基-4-氧代_噻唑啶_2_基）_2_(4_乙烯基_苯基）_ 87682 -33 - 200412948 吡啶鑌；氯化物 36· 2-[4-(4-屢-豕基）-ρ比口足-3-基]-3-(3 -甲基-丁基）-p塞。坐淀-4-酉同 37.2-[4_(4-、/臭-苯基）-^?比淀-3-基]-3-(2,2,3,3,3-五氣-丙基）-遠吐淀-4 -酬 38· 2-[4-(4->臭-苯基）-p比淀-3-基]-3-乙基-遠口坐淀-4-酉同 吐淀-4 -酬 ； -- 40. 2-[4-(4->臭-苯基）-ρ比淀-3-基]-3-餐戊基-ρ塞11坐淀-4-酬 41. 2-[4-(4-'/臭-苯基）-p比淀-3-基]-3-壤丙基甲基-ρ塞唆淀_ 4-酮 42.2-[4-(4-溴-苯基）-吡啶-3-基]-3-(3-異丙氧基-丙基）-口塞 吐淀-4-酮 43 · 3-稀丙基-2- [4-(4-溪-苯基）-p比淀-3-基]-p塞吐淀-4-酬 44. 3-異丁基-2-(4-間-甲苯基-吡啶-3-基）-嘧唑啶-4-酮
45. 2-[4-(2,4 -二甲基-苯基）-p比淀-3-基]-3-異丁基-口塞吐淀-4-酮 46. 3-異丁基-2-(4-鄰-甲苯基-吡啶-3_基）-嘧唑啶-4-酮 47· 4-(4-溴-苯基）-3-(3-異丁基-1，4-二氧代-1 λ *4*-嘧唑 淀-2 -基）-ρ比淀錯；氯化物 48. 2-[4-(4 -〉臭-苯基）-ρ比淀-3 -基]-3 -弟二丁基-π塞吐咬-4 -酉同 49. 2-[4-(4->臭-苯基）-ρ比淀-3-基]-3 - J募己基-口塞口坐淀-4-酉同 50_ 2-(3 -苯并[1，3]二氧稼戊-5-基-ρ比淀-4-基）-3-壤戊基-口塞 嗤淀-4 -酉同 87682 -34- 200412948 51. 4-[4-(3 -ί幕戊基-4-氧代-p塞峻淀-2-基）-p比淀-3-基]腊 52. 3-環戊基-2-[3-(4-二甲胺基-苯基）-吡啶-4-基]-嘍唑啶-4-酮 5 3. 3-環戊基-2-[3-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-4_基]-嘧唑啶-4-酮 54. 3-環戊基-2-[3-(4-甲氧基-苯基）-吡啶-4-基]-嘧唑啶-4 -酮 55. 3-ί幕戊基- 2- [3-(4 -甲基硫基-苯基）-p比淀-4-基;]-ρ塞1:7坐淀-4-酮 5 6. 3 -每戊基- 2- [3-(4 -乙基-豕基）-π比淀-4 -基]-p塞吐淀-4 -酉同 57· 2-[3-(4 ->臭-冬基）-p比淀-4_基]_3_?幕戊基-ρ塞吐淀-4-酉同 58. CID-005 5699 3-環戊基-2-[3-(3,4-二甲基-苯基）-吡啶-4 -基]-魂吐淀-4-酉同 59· 3-異丁基-2-[3-(4-乙缔基-苯基）-吡啶-4-基]-嘧唑啶-4-酮
60· 3-壤丙基-2-[3-(4 -乙缔基-苯基）-p比淀-4-基]-口塞17坐凌_ 4-酮 6 1 · 3-壤丁基-2-[3-(4 -乙缔基-豕基）-p比淀-4-基]-ρ塞吐淀_ 4-酮 62· 3-異丙基-2-[3-(4-乙知基-冬基）-p比淀-4-基]-ρ塞1^坐淀* 4-酮 63 · 3-第二丁基_2-[3-(4乙細基-苯基）_p比淀·4-基]-ρ塞。坐ρ定-4-酉同 64. 3-(1_乙基-丙基）-2-[3-(4 -乙烯基-苯基）-外(：淀-4-基]-遠 87682 -35- 200412948 口坐違-4 -酉同 65· 3-異丁基-2-[3-(4-乙晞基-苯基）-嘧吩_2_基]-違唑淀_ 4 -酬 66.3-異丁基-2_[4_(4-乙締基-苯基）-碟吩-3-基]-魂嗤淀· 67· 2-{4-[4-(1，2_二羥基-乙基）-苯基吡啶基卜％異丁 基-嘧唑啶_4-酮 68. 2-{4-[4-(2_罗至基-乙基）-苯基]比淀-3_基}_3_異丁基《^塞 口坐淀-4-酮 69· 2-{4-[4_(1-經基-乙基）-苯基]-吡啶-3-基卜3-異丁基-隹 吐淀-4-酮 70. 2- {4-[4-(2,2- 一氟-乙細基）_苯基]-u比淀_3_基卜3_異丁 基_ ρ塞峻咬-4 -酮 71. 3-異丁基-2-[4-(4-三氟乙晞基_苯基）_吡啶_3_基]-嘧唑 咬-4 -酬 72· 2-{4-[4-(1-氟-乙晞基）-苯基]_吡啶-3_基卜3-異丁基-嘧 吐淀-4-酮 73· 3-異丁基-2-[3-(4-乙烯基-苯基分吡啶_2_基]·嘧唑啶_心 酉同； 及其前藥及醫藥可接受性鹽。 式⑴及式⑽之特佳化合物為作為N_型舞通道抑制劑奸 :二：通逼抑制劑更具活性之化合物(亦即其為選擇性泛 表=道括抗劑)。典型上此化合物具有對-― 通道抑制作用比對™32細胞在相同剌 87682 -36- 200412948 下表現之L·型料道抑㈣用更低之‘。因此其比非選擇 性N-型舞通道A抗劑涉及更少副作用。 本^所用之醫藥可接受性鹽為與醫藥可接受性酸或驗之 鹽。醫藥可接受性酸同時包含無機酸如鹽酸、硫酸、磷 酸、一磷酸、氬溴酸或硝酸及有機酸如檸檬酸、反丁婦二 ^、順丁埽：酸、_果酸、抗壞血酸、丁 ：酸、酒石酸、· :甲酸H甲垸祕、乙垸續酸、苯續酸或對_甲苯橫 · ，。商藥可接文性鹼包含鹼金屬（如鈉或鉀）及鹼土金屬(如 約或鍰）之氫氧化物及有錢域基胺、純基胺或雜職、 月*。本發明尤其包含醫藥可接受性鹽其中γ為式_A_之基其一 2 A為吡哫基，且其中γ上之吡啶基在氮原子上帶有正電 荷0 本文所用之式（I)化合物之前藥為可在體内反應形成式（工） 化。物者。式⑴化合物前藥實例為其中式⑴化合物之1，2_ :羥基乙基或基團係以環氧環存在之化合物。尤其，該環 氧5衣可存在作為R3基上之取代基。適宜前藥之實例為化合、、 物31丁基-2-[4-(4-環氧乙基_苯基）4比淀冬基]4塞吐咬_4_，· 酮。 - 本發明化合物含有一或多個對掌性中心。為避免疑慮， · 本文所不之化學結構欲包含所示化合物之所有立體異構 · 物’包含消旋及非-消旋混合物及純的對映異構物及/或非對 映異構物。 •本毛明較佳化合物為光學純的異構物。因此，例如，僅 各一個對掌性中心之較佳式（I)化合物包含實質上為純態之R」 87682 -37- 200412948 對映異構物、實質上純態之S對映異構物及含過量R對玦異 構物或過量S對映異構物之對映異構物之混合物。 本發明亦提供包刮式（Π)化合物或其前藥或醫藥可接受性 鹽以及醫藥可接受性載劑或稀釋劑之醫藥組合物。’
其中Z、γ、Rl、R3及如上述定義，但條件為當z為S 時’ R1為氫且R4為2-(4-甲氧基苯乙基），Y_R3不為4_芊氧基 苯基或4-吡咯碇基苯基；（b)當Z4S且Ri為氫時，Y-R3不為_ 苯基-O-A^R，其中A?為CVC5伸燒基及R1為1-吡咯啶基、 哌哫基、4·嗎啉基、：U派井基，或4_燒基派井基；及〇)當 :R為氫且r4為-cvi-c：3其中C2為未經取代之c2_c3伸烷棊 時，X2為且C：3為未經取代之Cl_C2烷基，_Y_R3不為苯氧 基苯基、芊氧基苯基、苯基氫硫.基苯基、苄基苯基、4_氯 苯氧基苯基或4-硝基苯氧基苯基。 ， 該醫藥組合物典型上含有高達85wt%之本發明化合物。 更典型上其含有高達50wt%之本發明化合物。較佳之醫藥組 合物為無菌且無熱源者。再者，本發明所提供之醫藥组合 物典型上含有實質上純的光學異構物之本發明化合物。 為避免疑慮，該醫藥可接受性載劑或稀釋劑不為麵〇。 、錢明亦提供上述定義之式（„)化合物、其前藥及醫藥可 接受性鹽用以治療人類或動物體之用途。 — ，本發明某些化合…目信為新顆者。本發明因此又提供此 87682 -38- 200412948 音斤穎化合物。因此本發明提供式(Γ)化合物、其前藥及其醫
R
(Γ) 藥可接受^性鹽、 其中R1、R3及R4如前述有關式⑴、（1八）或（1八，）之定義，Ζ 為、-〇-或-SO-且Υ為式_Α_之基其中a為雜芳基，但條件 為當Z為S ’ R為氲’ Y為未經取代之p比淀基及r3為漠苯 基，R4為C「Xi-Ar^基其中ΑιΆ3·至6-員碳環基：。 典型上，式（I')化合物中，Α為峨淀基、吱喃基、碟吩 基、咪唆基或ρ比咯基，較好為咐淀基、p塞吩基或说哈基。 例如A可為吡啶基或吡哈基，較好為吡啶基。該基團A典型 上為未經取代或經1、2或3個取代基取代。較好，該基團A 為未經取代。A上之取代基典型上係選自上述有關式（I)、 (IA)及（IA，）所定義者。 典型上，式（Γ)化合物中，R3如前述有關式（I)、（IA)及 (IA》之定義。其中R3為經取代，該取代基典型上不為溴原 , ' . 子例如不為雇原子。因此，取代基典型上係選自氟或氯、 羥基、氰基、cvc6烷基、CVC6烷氧基、CV-C6烷硫基、C2-C6烯基、c2_c6晞氧基、C2-C6烯硫基、（：2-〇：6炔’基、（^-(^炔 氧基、C2-C6^：硫基、C3-C6碳環基.、C3-C6破環氧基、C3-C6 碳環硫基、-NH-CO-CCi-C^烷基）、-CO-NH-CCVCg烷基）、 -NR’Rn(其中R，及R”各獨立為氫或K6烷基）及Si(R”，:)3(其中 各R1"獨立為CVC4烷基）。 R3上之較佳取代基為氟、氯、羥基、氰基、CrG烷基、 87682 -39- 200412948 1 氧基、Ci-C4fei硫基、C2-C4晞基、-]sjR，RT’（其中 r，及 R各獨立為氫或CrC：4燒基）及Si(R”，）3(其中各R”，獨立為c 烷基）。R3上之更佳取代基為氟、氯、氰基、Ci_C4烷基、 Cl C4^氧基、Ci-C^硫基、c2_c4晞基、c2-C4晞氧基、c C6 碳環氧基、-NH-CO-Me、-N(CH3)2及 Si(R，，，）3(其中各 R，，，獨 立為C^C：4烷基）。R3上之又更佳取代基為Ci_C4烷基、Ci_C4 燒氧基、CVC4烷硫基及C2-C4晞基。
典型上，R上之取代基本身為未經取代或又經丨、2或又個 選自_素尤其是氟及羥基之其他取代基取代。
較好，式（I，）化合物中，Y為式之基，其中八為未經取 代·^吡啶基或嘧吩基，及R3為芳基、雜芳基、雜環基或碳 J哀基’其為未經取代或經1、2或3個選自氟、氯、幾基、 Crc6燒基、Cl_c6^氧基、Ci_c^硫基、C2-C6缔基' q_C6 烯氧基、c2-c6晞硫基、c2-c6炔基、c2-c^氧基、c2_ca：fe 硫基、C3-C6碳環基、c3-c6碳環氧基、c3-c6碳環硫基、 -NH-CO-（CVC6烷基）、-CO-NH-CCVCg烷基）、-NR，R，，（其中 R’及R”各獨立為氫或Cl-C6烷基）及Si(R，M)3(其中各R，，，獨立為 Ci CUk基）之取代基取代，R3上之取代基本身為未經取代或 又經1、2或3個選自自素及經基之其他取代基取代。 更好Y為式-A-之基，其中A為未經取代之吡啶基或噻吩 基’及R為芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，其為未經取 代或經1、2或3個選自羥基、CVC6燒基、Ci_C6烷氧基、CV C6燒硫基、c2_c6烯基、c2_c6烯氧基、c2-C6烯硫基、c2-C6 块基、C2-C&氧基、c2-C&硫基、c3-C6碳環基、C3_C6碳 87682 -40- 200412948 環氧基、C3_C6 碳環硫基、-NH-CO-(Ci-C6 烷基）、-CO-NH-(C「C6烷基）、：Nr’r”（其中R’及R”各獨立為氫或(^-〇：6烷基） 及Si(R”，）3(其中各r”，獨立為Cl-c4铳基）之取代基取代，R3上 之取代基本身為未經取代或又經1、2或3個選自鹵素及羥基 之其他取代基取代。 更佳之式（Γ)化合物為式（IA")化合物、其前藥及其醫藥可 接受性鹽： ，
其中： Z為或-SO-; Y為式之基，其中A為未經取代之吡啶基或未經取代 之嘧吩基； R3為苯基、違吩基、吡啶基或^―苯并二氧環戊基其為未 經取代或經1、2或3個選自氟、氯、羥基、氰基、Ci_C4烷 基、cvq烷氧基、Cl_C4烷硫基、c2_C4烯基、_NRfR„(其中 R’及R”各獨立為氫或Ci_C4烷基)及以㊉，，，）〆其中各R，"獨立為 q-C4烷基）之取代基取代，R3上之取代基本身為未經取代或 又、、二1 2或3個選自1¾素及輕基之其他取代基取代； -匸丨為化學鍵或未經取代之Ci_C4伸烷基； 田<^為化學鍵Xl為化學鍵且當Cl為未經取代之伸烷 基，Xl為化學鍵或_〇_或_s_ ; 87682 -41 - 200412948 -ΑΓι為未經取代之p比淀基、说洛淀基、1，3-苯并二氧環戊 基或環己烯基、未經取代之CrC6環烷基或為未經取代或經 1、2或3個選自鹵素、CrC4烷基、C2-C4埽基、Ci_C4燒氧 基、Ci-C4烷硫基及-N(CH3)2之取代基取代之苯基，Ari上之 取代基本身為未經取代； _C2為Ci-C4伸基’其為未經取代或經一或兩個選自經基 及氟之取代基取代； -X2為也學鍵或-〇-、-S-或_CO-0-;及 -匸3為CrC4燒基或C2_C4晞基，其為未經取代或經i、2或3 個選自羥基及鹵素之基取代。 ’ 較佳之新穎化合物為式（IB)化合物及其醫藥可接受性鹽，
R3、Y及z如前述式（Γ)之定義； 為，或_c2_X2i_c3,或Ci-C6垸基或C2_C6晞基， 其中Cl、χι、C2及C3如前述武（I，）之定義；及 -Ari，為雜芳基、雜環基、芳基、碳環基、雜芳基_Ra_或雜 袤基R R為C1-C6伸燒基、CVC6伸晞基或C2_C6伸炔基， 中g An為未經取代之苯基或經一或兩個選自甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、t、溴及硝基之取代基取 、、冬’基寺C1&x1兩者均為化學鍵或q為伸甲基及χι為 〇 -S-、-ΝΚΛ、_s〇…劝2·、s NR，-、-S-C0·、4C〇…··c〇…c〇 〇 r"_c〇專 87682 -42- 200412948 、-C0-NR’R，，-C0-0-、-CO-OKO-NR1-、-CO-NR，R，、CO- NR’_、_〇-CO-NR’-或-NR’-CO-O-，其中各R，為相同或不同 且代表氫、苯基、Ci_C6：fe基、C2-C6稀基或C2-C6炔:基且各 Rn為相同或不同且代表Ci-C6伸燒基、C2-C6伸晞基或C2-C6 伸炔基；及 X 2'為-〇 -、- S -、- N R ’ -、- S Ο 、- S Ο 2 -、- C Ο -、- C Ο - S -、 -CO-0-、-CO-NRf-、-S-CO-、-O-CO-、-NRf-CO-、-C0-0-R，，-CO-Ο-、-CO-NR，R’，-CO-0-、-C0-0_R，，-C0-NR丨-、-C〇-NR’R’’-CO-NRf-、-NRf-C0-0-或-O-CO-NR’-，其中各R’為相 同或不同且代表氯、苯基、Ci-Csfe基、C2-C6婦基或C2-C6 炔基且；及各R”為相同或不同且代表CrCs伸烷基、（：2-(：6伸 烯基或C2-C6伸炔基。 式（IB)化合物中，R1、R2、R3、Y、Z、C2&C3較好如前 述式⑴或式（IA)之定義。 典型上，式（IB)化合物中，R4為-CVXi-Arr或-C2-X2,-C3 或<^-(：4烷基。 典型上，式（IB)化合物中（^及又〗如前述有關式（I)或式（IA) 之定義，但條件為當Arr為未經取代之苯基或經一或兩個選 自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、氯、溴及硝基 之基取代之苯基時，C1&X1兩者均為化學键或(^為伸甲基 及 Χι為-0-、-S-、-NRf·、-SO-、-S〇2-、-CO-S-、-C0-0-、 -C0_NRf-、-S-C0-、-0-C0-、-NR，-C0-、-C0-0-R，，-C0-0-、-C0-NR’Rn-C0-0-、-C0-0-R’，-CO-NR，·、-CO-NR，R，，-CO-NR’-、-0_C0-NR’-或-NR’-C〇-〇-，其中各R，及R，’如前述有 87682 -43- 200412948 關式（I)或式（ΙΑ)之定義。較好 或 當ArΓ為未經取代之笨基 不具有至少一個選自氟、-NCCrCs烷基）2、-NH-CO^Ci、e 虎基）及幾基之取代基之任何經取代苯基時，C i及Xi兩者巧 為化學鍵或Ci為伸甲基及Χι為-〇-、-S-、-NRf-、 、;S〇 、-S Ο 2 -、 C Ο _ S 、- C Ο - Ο-- C Ο - N R 丨-、-S - C Ο -、- 〇 ~ c q -NR，-CO-、-CO-0-R，，-CO-0-、-C0-NR，R，，_C0-0-、 .C〇 〇 R’’_CO-NR’-、-CO-NR’R,’-CO_NR,-、_〇-CO-NR，-或.Nr， CO-O-，其中各r，及R”如前述定義。更好，當Ari.;為未經一取 代或經取代之苯基時，Ci及Xi兩者均為化學鍵或c!為伸甲 基及义1為-Ο-、-S-、-NRL、-SO-、-S02-、-CO-S-、 .Γπ Ο-、_CO-NR’-、_S_CO_、_〇-CO_、_NRf_CO_、_CO_〇-r”_ CO-O-、_CO-NR’R’、CO-0-、_C0-0-R"_C0-NR丨-、 NR’R"-CO-NR’-、-〇-C〇_NR、或 _NR’_c〇 〇_，其中各 R，及 r 如前述定義。 典型上，上式（IB)中之Ari，為雜芳基、雜環基、芳基、碳 環基、雜芳基-(Cl_c6燒基）_或雜環基_(cvc6燒基）_。當— 為雜芳基-(Cl_C6垸基）_或雜環l(ci_c6燒基）_時，該燒基部 分典2為未經取代之伸甲基或伸乙基。較好，細，為雜芳 :推衣基万基、碳環基或雜芳基烷基）-，例如 雜方基、雜環基、1¾:其+ 、卜 土或雜芳基-(CrQ烷基）-。較好當Arr 為；^基’其為稠人2 $ 口 -或員雜環之苯基，例如1，3-苯并二 氧環戊基或1，4·笨并二氧 .,虱壤己基。更好，當Arr為苯基，其 為I，3 -冬并二氧環$其 土。當An，為雜芳基、雜環基、碳環基 或雜方基、 -儿土 — ’其較好具有如上述對應An之基之 87682 -44- 200412948 相同思義。更好，Arr為未經取代之吡啶基、吡洛啶基、 1，3-苯并二氧環戊基或環己烯基、或未經取代之環烷 基。 典型上，式（IB)中之Aq，基為未經取代或再環狀基上帶有 一或多個例如1、2或3個取代基。該取代基典型上係選自_ 素例如氟或氣、Ci-C4烷基、羥基、Cl-c4烷氧基、-NR,R，， 及-NH-CO-R，其中R’及R”係選自氳及未經取代之c i_C4烷 基。較佳之取代基為氟、喪基、甲氧基、二甲胺基及_N只_ CO-CH3。更佳之取代基為敦、藉基、_N(cH3)2及 CH3。典型上，An，基上之取代基本身未經取代。 典型上’上式（IB)中X2,基中各R，為相同或不同且為氫或 未經取代之苯基或c i - C 6烷基，較好為氫、_ c H 3或 -CH2CH3。更好，X2,基中各R’為氫。典型上，χ2·基中各Rn 為未經取代之C1-C6伸燒基，較好為_CH2-或- CH2-CH2-。更 好，各Rn為-CHr。 典型上，上式（IB)中 X2,為-0-、-S …-NR，-、 S-、_C0_0_、-CO-NR丨…S-CO_、_〇-CO_、-NR，-C〇_、-〇-CO-NR’-、-NRf-C0-0-、-S-CO-或-CO-S·»，其中 R’如上述有 關式（I)或式（IA)之定義。較好，x2.為_〇_、-S_、_c〇_〇·、 -O-CO-、-S-CO-、-CO-S-或-NH-CO-O·。最好，χ2,為 、-S-、-CO-O-或-NH-CO-O- 0 當上式（IB)中R4代表Ci-Gfe基或C2_C6缔基時，其典型上 為CyC：6烷基或C^C：6烯基。再者，該烷基或晞基可為直鏈或 分支、未經取代或經取代。例如R4可代表未經取代之分支 87682 •45- 200412948
CrC4燒基’尤其是第二丁基。典型上，Ci-c6烷基或c2_c6 缔基為未經取代或經1、2或3個取代基取代。適宜取代基為 上述如燒基或埽基上適宜取代基實例所列者。較佳之取代 基包含商素’尤其是氟。典型上，c广C6烷基或c2-c6稀基上 之取代基本身未經取代。 本發明新穎化合物之更佳實例為上述化合物編號1至73及 其别藥及其醫藥可接受性鹽。 式⑴化合物可藉習知路徑製備，例如下列反應圖A至e祈 述者。
反應n A
反應圖（A)中’式（II)之醴或酮與式R4_NH2之胺在 HSCHR2-C〇2H存在下反應。典型上該反應係在溶劑如苯或 甲苯中在升溫下例如80至100力進行。因而可製備其中2為§ 之式⑴化合物。 反應圖A所示之反’應可以”單槽”反應進行或可逐步進行， 因而式（II)化合物:與式RfNH2之胺反應，且所獲得之亞胺中 間物接著與HSCHR2_C〇2H反應。血型上，A、r / /、土上 *進行逐步反應 時，兩反應步騾均在溶劑如苯或甲苯中在并、w τ社开敏下例如8〇至 100°C 進行。' I |
反應圖B
87682 -46- 200412948 ο R3y
(NH4)2C03 HSC 邱2C02H ---P-
R4 - L R〆
F 製備嘧唑啶酮之另一方法示於反應圖B，因而使用碳酸銨 導入胺獲得式（III)化合物。其中Z為S之式（I)化合物可自所 得之式（III)中間物藉標準方法製備。例如，可使式（IIIM匕合 物與式,R4-L之化合物（其中L為離去基如氯原子）在鹼如NaH 存在下在溶劑如THF中在室溫;左右進行而製備。
反應圖C λ-At
R4-NH2
Αγ-L
H3CjHR2C02H
為了製備在嘧唑啶酮環之2-位置具有經取代之吡啶基或 經取代之噻吩基之式（I)嘧唑啶酮，可使其中Arl為具有⑴離 去基X如溴或三氟甲烷磺酸酯基及（ii)甲醯基或酮基之吡啶 或嘧吩之式（V)之吡啶或嘧吩與式R4-NH2之胺在HSCHR2-co2h存在下縮合，獲得式（VI)之化合物，如反應圖C所示。 芳族環接著可偶合至該吡啶或嘧吩環上。此偶合可在Still 條件下使用觸媒如,Pd(PPh3)4及三烷基錫烷基（雜）芳基化合 87682 -47- 200412948 物，較好三丁基錫烷基（雜）芳基化合物存在下進行。此偶合 亦可在铃木（Suzuki)條件下進行，因而芳基鹵化物與芳基硼 酸在觸媒如Pd(PPh3)4及鹼例如K2C03或Na2C03存在下在溶 劑如四氫吱喃中在升溫下例如80至120°C進行縮合。
反應圖D
反應圖’D提供製備其中Z為0之式（I)化合物之方法.。此反. 應圖中，式（II)化合物可與式（VII)化合物在標準反應條件下 反應，如Giraud等人，有機化學期刊，1998，63，9162-9163所 述。式（VII)化合物亦可藉式R4-NH2之化合物與化合物L-CO-CH(R2)OH(其中L為離去基如OH)藉標準醯胺偶合反應使 用偶合劑如EDCI/HOBT、HATU或HBTU(其為本技藝悉知 者）反應而製備。 式（II)化合物亦可與H2N-CO-CH(R2)OH在標準條件下反 應，如Giraud等人所述者，獲得式（VIII)化合物。其中1為 Ο之式（I)化合物接著可自所得之式（VIII)中間物藉標準方法 製,備。例如，其可使式（VIII)化合物與式R4-L之化合物（其 中L為離去基如氯原子）在鹼如NaH存在下在溶劑如THF中在 87682 -48- 200412948
室溫反應而製備。 反應圖E
反應圖E提供 < 種製備其中Z為-NH-之本發明化合物之方 法。反應圖4所述之步驟之反應條件可見於例如Frutos等人， Tet. Assymmetry，2001，12，101-104 〇 反應圖E中，其中P代表胺基保護基之式（IX)化合物與式 « ; R4-NH2之胺典型上在溶劑如THF或DMF中在偶合劑如 EDCI/H0BT存在下在約0至40°C反應。典型上P為Boc保護 基或Z(苄氧基羰基）保護基。 所得式（X)化合物接著使用標準技術去保護。當P為Boc 時，去保護反應典型上藉與三氟乙酸（TFA)在二氯甲烷反應 87682 -49- 200412948 而進行。當P為Z時，去保護反應典型上係在觸媒如5%鈀/碳 存在下反應而進行。所得式（XI)化合物接著可與上述定義 之式（II)化合物在標準條件下如Frutos等人所述條件下反 應。典型上此反應在溶劑如CH2C12中進行。 所得式（XII)化合物之環化反應可藉例如在AcA1及MeOH 存在下進行，獲得其中Z為-NH-之式（I)化合物。 其中Z為-NR-之式（I)化合物當然可藉其中Z為-NH-之對應 化合物與基L-R(其中L為離去基例如鹵素原子）在偶合劑洳 EDCI/HOBT存在下，在約0至40°C反應而製備。 式（I)化合物之進一步合成操作如溴化、硝化及醯化可藉 習知方式進行以達到其他式⑴化合物。例如其中為氟之 式（I)化合物可自其中R2為氫之對應化合物與Et3N.3HF在 CH3CN中反應而製備。 因此所得之式（I)化合物可藉適當酸或鹼處理而鹽化。藉 上述任何方法獲得之消旋混合物可藉標準技術解析例如在 對掌性層析管柱上溶離。 式（II)、（III)、（VII)、（IX)化合物、hschr2-co2h、C1-CO-CH(R2)Bi·、L-CO-CH(R2)OH 及 N2N_CO-CH(R2)OH 及式 R4-NH2之胺為已知化合物或可藉類似已知方法製備。 本發明化合物發現為N-型鈣通道之抑制劑。再者，本發 明許多較佳化合物展現對L-型鈣通道之選擇性。本發明化 合物因此為治療上有用者。 本發明化合物可以各種劑型投藥。因此，其可經口投藥 例如以鍵劑、糖鉸、片鍵、水性或油性懸浮液、可分散粉 87682 -50- 200412948 劑或顆粒劑投藥。* & _ ▲月之較佳醫藥組合物為適用於經口 投樂之組合物彳列如錠劑及膠囊。 本發明化合物亦可藉非 猎非心％迢投藥，可為皮下、靜脈 内、肌肉内、胸骨内、你士 ^ 、、二皮或猎准注技術投藥。該化合物 亦可以栓劑投藥。 -較佳投藥路徑為吸入。相較於藉許多口服路徑投藥而 -吸入（普藥王要優點為其直接傳遞至富含血流供應之 區域。因此其吸收㈣因腺胞具有數個表面修富含血流 供應且旁通第一次代謝。 本發明之較佳醫藥組合物因此包含適於吸人者。本發明 又提供-種含有此醫藥組合物之吸入裝置。典型上該裝置 為計量投藥之吸入器（MDI)，並各古較_ )&有醫樂可接受性化學推進 劑以推送醫藥送出該吸入器。典型上，該推進劑為氟礙。 其他較佳之吸入裝置包含噴霧器。嘴霧器為可經由套於 口鼻义”面罩”傳遞細液體霧狀藥物 木奶艾裝置。其經常用於治 療與無法使用吸入器之氣喘病患包▲ _ 匕。％兒、幼小兒童及所 有年齡之重病患。 該吸入裝置亦可為例如旋轉吸入哭十 态或乾粉吸入器，可不 需推進劑傳遞本發明化合物。 典型上，該吸入裝置含有間隔物。間 間^物為可個別吸入 更大量醫藥直接進入欲進入之下呼吸道 k义裝置，而非進入 喉嚨。許多間隔物套在吸入器端部，# + 洗有些而言，將罐狀 藥物套入該裝置。具有保留室及單向、 平n間又間隔物避免藥物 逸出至空氣中。許多病患尤其幼小孩Α Ώ > - 里及年長者對以必須 87682 -51- 200412948 自計量投藥吸入器調整膨脹部分所需之動作而協調其吸入 有其困難。對該等病患而言，特別推薦使用間隔器。 投藥之另一較佳路徑為經鼻投藥。該鼻腔之高度可滲透 、且、、哉對·®藥極易接焚且快速且有效率地吸收，比錠劑藥物 更甚。鼻内藥物傳遞比注射較不疼痛且非侵入性，在病患 門產生較少之焦慮。藥物可以比以錠劑傳遞藥物更小劑量 經鼻傳遞。藉此方法’吸收極快速且旁通第一次代謝，因 此減少病患間變異性。經鼻傳遞裝置又可使欲投藥之藥勘 以精確計量之劑量投藥。因此，本發明之醫藥組合物典型 上適用於鼻内投藥。再者，本發明又提供含此醫藥組合物 之鼻内投藥裝置。 又較佳之投藥路徑為經皮投藥。本發明因此提供一種含 本發明化合物或其醫藥可接受性鹽之經皮貼片。亦較佳為 舌下投藥。本發明因此亦提供包括本發明化合物或其醫藥 可接受性鹽之舌下錠劑。 本發明化合物典型上以醫藥可接受性載劑或稀釋劑調配 投藥。例如固體經口劑型可含有活性化合物、稀釋劑如乳 糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；潤 滑劑如矽膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、及/或 聚乙二醇；黏合劑如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維 素&甲基纖維素或聚乙埽吡咯燒酮；崩解劑如澱粉、褐 澡酸、褐澡酸鹽或澱粉乙醇酸鈉；發泡混合物；染料；甜 味劑；濕潤劑如卵磷脂、聚山梨糖醇酯、月桂基硫酸鹽； 及通常用於醫藥調配物之非毒性及生理上惰性之物質。此 87682 -52 - 200412948 醫藥組合物可以,已知方 錠、包摔右七、4 例如精混合、造粒、製 G搪衣或包膜製程。 、私 1 I口投藥之液體分散液可牌 漿可人古/丨 、、七水、乳液及懸浮液。今锤 水了3有例如薦糖或含甘油及/或甘露 于展錢 蔗糖作為載劑。 ° %及/或山梨糖醇之 心浮液及乳液可含有例如天然膠、 膠、甲基纖維辛、羧甲爲㈣奋—竭藻酸納、果 肉内注射之縣二、t 、聚乙缔醇作為載劑。肌 門/王射足懸洋液或溶液可含 1» 性載喟如盔苗k 0物與醫;藥可接一受 戰川如黑囷水、橄欖油、油酸乙 - 又 需要之適宜量之利多+ · 一知如两二醇及若 里之利夕卡因（llcl〇caine)鹽酸鹽。 >王射或灌注用溶液可含有例如無 口 > » ， & 1下為載劑或較好並 主辨囷、水性、等張食鹽溶液。 八 本發明化合物為治療上可用於治療或預防受N-型舞通道 调節之病況。據此’本發明提供一種式⑴化合物或其醫 可接受性鹽用於製造供治療或預防受N_型鈣通道調節之病 況之醫藥用途。亦提供-種對患有或易患有受Μ每通道 調節之病況之病患治療之方法，該方法包括對該病患投與 有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽。 該等化合物可用作為鈣通道拮抗劑因而可抑制個體發 病’該病況係可藉降低舞流通入造成該病沉之細胞而舒緩 者0 N-型鈣通道已知與疼痛傳導調節有密切關聯。典型上， 本發明化合物因此可作為止痛劑。N-型|弓通道已鑑定出在 脊索中疼痛訊號傳遞中特別重要（Chaplan S.R。PQgI*el j w 87682 -53- 200412948
Yaksh T.L. J. Pharm. Exp. Then 1994，269，1117-1123， Diaz，A.，Dickenson，Α·Η· Pain，1997，69，93_100)。確實’ 一系列之近來臨床研究確認N-型鈣通道在疼痛傳遞中之重 要角色（Mathur， V.S.; McGuire, D.; Bowersox， S.S.；
Miljanich, G.P.; Luther, R.R. Pharmaceutical News, 1998, 5, 2 5-29)。本發明化合物據此對舒緩疼痛特別有效。因此典型 上此醫藥可用舒緩疼痛且該病患為罹患或易罹患該疼痛 者。本發明化合物可有效舒緩慢性及急性疼痛。； 一 急性疼痛一般了解為某種相關自主（反射）反應之不悦感、 感覺及情緒經驗之預測、及由損傷或疾病所引發之精神及 行為反應之不悦感、感覺及情緒經驗。急性疼痛之討論可 見於Halpern(1984)高等疼痛研究及治療，卷7，第147頁。組織 損傷誘發—系列神經刺激其藉傷害受器傳導脈㈣遞至脊 索接#傳遞至中樞系統之上部。可以本發明化合物舒緩之 性疼痛實例包含肌肉骨骼疼痛例如關節痛、下背疼痛及 磲痛、牙、手術後疼痛、生產疼痛例如分娩痛、急性頭 痛神I痛、肌痛及臟腑痛。 股了解為持續超過急性疾病 過損傷至痊疥之人理時門、龙、 杈過杈或 述Hal Γΐ 痛°慢性疼痛之討論見於 * pen 4考又獻。慢性疼痛有時為傷害受器 ，、力把不王所引起。可藉本發明 例包本二7说a、产、、 奶野、、爱< k性疼蹋 ° ~ _、、、生蹋、泡疹後神經痛（因糸 害後在皮膚#分右由士虐 f狀泡疹疾病， 反^ ^刀布中皮膚改變所伴、 尿病神經變性病、灼痛 $ 4疼蹋狀態）、； 灼痛幻想肢”疼痛、因骨關節炎^ 87682 -54- 200412948 之疼痛、風濕性關笳杰以如、、、 關即人引起<疼痛、癌症引起之疼痛、盥 HIV有關之疼广雨、偏頭痛及與慢性頭部疼痛有關之其他病 況：重症及輕症痛覺過敏、發炎疼痛、傷害受器疼痛、脊 髓療、脊索損傷疼痛、中柄益 、、、 、痛中樞疼痛、泡殄後疼痛、非心臟胸 部疼痛、刺激性腸徵候群、、 f久〜％疾病有關又疼痛及消化不 良。 上述有些慢性疼痛例如三又神經痛、糖尿病神經變性 病:灼痛、幻想肢疼痛及中樞中風後疼痛已被歸類為神經 ::::經疼痛之一非限制性定義為因外傷或疾病而缺乏 知p又D〇刺激作用下末梢或中樞神經系統功能不全所引起 之疼痛。當然本發明化合物可用以舒緩或減少神經疼痛之 發生。 由於阻斷N-型鈣通道可抑制激發胺機酸之釋出，因此其 特d可用以抑制氧缺乏期間對神經細胞之損傷、可作為神 經保護劑之功能、可用以治療腦缺血或中框神經系統損傷 ( B.5 Denyer, J.C. Expert Opinion on Therapeutic
Pints’ 1998, 8, 1237_125〇)。本化合物液可用以治療眼疾 (hu，T-C，Potter, D.E. Research Communications in armacology and Toxicology，2001，6, 263-275)。 可藉本發明化合物治療或預防之腦缺血實例包含暫時性 缺血侵襲、中風、例如栓塞中風、缺血中風、栓插中風、 出血性中風或腔隙中風、蜘蛛膜下出血、腦血管痙攣、出 生岫後窒息、溺斃、心跳停止及硬膜下出血。 可藉本發明化合物治療之中樞神經系統損傷實例包含外 87682 200412948 傷腦損傷、神經手術(手術外傷)、頭部損傷之神經保護作 用，增南之顧内壓、腦水腫、水腦及脊索損傷。 口藉本1明化合物治療或預防之眼疾病包含藥物謗發之 、申、、二炎白内障、糖尿病神經變性病、缺血性視網膜 病二視網膜出血、視網膜炎著色、急性青光眼、尤其是急 ¥ ㈢光眼、慢性青光眼、尤其是慢性常壓青光眼、斑 點退化、視網膜動脈阻塞及視網膜炎。 鑒於其抑制神經傳導物釋出之作用，本發明化合物可用 乂 /口療猝發疾病。可藉本發明化合物治療或預防之猝發疾 病實例包含癲癇及外傷後癲癇、部分癲癇（單純部分猝發、 複雜邵分猝發及部分猝發續發性普遍猝發）、普遍猝發包含 晋遍緊張性/陣攣性猝發（癲癇大發作）、失神猝發（癲癇小發 作）、猝發性肌陣攣、無緊張性猝發、陣攣性猝發及緊張性 幹發、寧諾斯蓋斯特（Lenn〇x Gastaut)疾病、西方徵候群（幼 年型痙攣）、多阻礙性猝發及猝發預防（抗猝發劑）。 再者本發明化合物可用以治療耳鳴、發癢如發癢感受、 神經性及精神發生性發癢以及尿道疾病如尿失禁及刺激性 細徵候群。 本發明化合物液可應用於一般與阻斷L-型#5通道有關之 疾病’如心臟血管、治氣％及抗支氣管收縮疾病例如預防 及治療如過度敏感、過敏、支氣管痙攣、痛經、食道痙 攣、早產、胃腸蠕動疾病及心臟血管疾病，其中該心臟血 管疾病係選自高血壓、心肌缺血、心绞痛、充血性心臟失 5周、心肌梗塞及重發。 87682 -56- 本發明化合物若適當可 、 ^預防性地減少此病況發生。 >口療有效量之本發明化人、 八 口物對頰患投藥。典型劑量為每 A斤月豆重約〇 · 〇 〇 1至5 〇臺古 係依據特定化合物活性、欲治 療個體之年齡、體重及病 、、 /b、叛病種類及嚴重性及投藥次 數及路徑而定。較好 南 粍好曰劑I自5毫克至2克。 【實施方式】 +下列實例說明本發明。但其不用以限制本發明。就此而 -重要地是需了解實例段落中所用之特定分析:係僅設計 為提供抑制N__通道活性之適應症。而有許多分析可測 定既定化合物作為N_型科道拮抗劑之活性且導致任何一 種特定分析之負值因此非決定性。 實例 本發明化合物實例為上述化合物編號丨至65。該等化合物 之製備如下。 實例1 於4-(4-溴苯基）-吡啶-3-甲醛（0.050克，0·19毫莫 耳）（Thomas，A.D.; Asokan，C.V·，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1，2001，20, 2583-2587)之苯（3 耄升）溶液中添加3,5-二氟苄基胺（22微升，〇·19毫莫耳）及氫 硫基乙酸（13微升，0.19毫莫耳）。反應混合物回流加熱15小 時。混合物以乙酸乙酯稀釋，且有機層依序以飽和NaHC03 水溶液及飽和食鹽水洗滌。有機層以MgS04脫水。過濾移 除MgS04且濾液真空蒸發，真空乾燥後，獲得淡黃色固體 之2-[4-(4-溴苯基）-吡啶-3-基]-3-(3,5-二氟苄基）-嘧唑啶-4- 87682 -57- 200412948 酮。HPLC(方法A)滞留時間4.13分鐘（丨容㉚·
MeCN/H20/〇.〇5% NH4OH，5,95% 梯度 H2〇-6 分鐘。乾
Waters Xterra 50x4.60 mm内徑，C18逆相，流速： 1 ·5晕升/ 分鐘）。質譜（ES + ) m/z 461，463(Μ+Η)。 實例2 使用類似實例1所述程序，自2,3，4-三氟苄基胺起如，料 得淡黃色固體之2-[4-(4-溴苯基）-吡啶-3-基]_3-(2,3,4_二^» 5 二氣卡 基）-塞唑啶-4-酮。HPLC(方法Α)滯留時間4·17分鐘。質i (ES+) m/z 479，481(M+H) 〇 實例3 使用類似實例1所述程序，自2,5-二氟苄基胺起始，獲得 淡黃色固體之2-[4-(4-溴苯基）-吡啶-3-基]-3-(2,5_二氣爷基）一 嘍峻啶-4-酮。HPLC(方法A)滞留時間4.07分鐘。質譜（ES+) m/z 461，463(M+H) 〇 實例4 使用類似實例1所述程序，自3,4_伸甲二氧基苯乙基胺鹽 酸鹽及甲胺（40%水溶液）起始，並加熱至45〇c 64小時接著 加熱至80 C 6小時，獲得黃色油之3-(2-苯并[ι，3]二氧環戊_ 5-基乙基）-2-[4-(4-溴苯基）_吡啶-3_基卜噻唑啶_4_酮。 HPLC(方法A)滯留時間4.01分鐘。質譜（ES + ) m/z 484(M+H) 〇 實例5 步騾1 使用類似實例1所述程序，自4_溴吡啶_3_甲醛、異丁胺及 87682 -58- 200412948 氯硫基乙酸起始，在80°c加熱16小時並藉快速管柱層析純 化（以異己烷/乙酸乙酯i:丨溶離），獲得淡黃色固體之2_(4_ 溴^比嗔>3-基）-3-異丁基-遠唑啶_4_酮。HPLC(方法A)滯留時 間 3·55分鐘。質譜（ES + ) m/z 315, 317(M+H)。 步驟2 2_(4_漠-峨咬_3基）-3_異丁基-噻唑啶酮（〇1〇克，〇·32 笔莫耳）及苯基硼酸（0.041克，0.34毫莫耳）之1-丙蹲溶液以 氮氣沖洗並在室溫攪拌20分鐘。添加Pd(OAc)2(Q.001克」 4.45愛莫耳）、？卩113(0 003克，95毫莫耳）及2^他20：〇3(0.2 毫升’ 〇·38毫莫耳）。反應混合物以氮氣沖洗接著加熱至8〇 C歷時16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以飽和 NaHC〇3及食鹽水洗滌並在MgS〇4上脫水。過濾移除MgS〇4 且濾液真空濃縮。殘留物藉快速管柱層析（以異己烷/乙酸乙 醋1:1溶離），真空乾燥後，獲得黃色固體之3-異丁基-2-(4_ 笨基峨淀-3-基）-遠嗤咬-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間3.74 分鐘。質譜（ES+) m/z 313 (M+H)。 實例6 使用貫例5步驟2所述類似程序，自3，4 -伸甲二氧基苯基石朋 酸起始，獲得黃色油之2-(4-苯并[1，3]二氧環戊-5-基-峨啶-3-基）-3-異丁基_碟嗅啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間3.64分 鐘。質譜（ES + ) m/z 357 (M+H)。 實例7 使用實例5步驟2所述類似程序，自2-p塞吩硼酸起始，獲 得黃色油之3-異丁基-2-(4-嘧吩-2-基-吡啶-3-基塞唑淀-4- 87682 -59- 200412948 晒。HPLC(方法A)滞留時間3.48分鐘。質譜（ES + ) m/z 3 19 (M+H)。 實例8 使用類似實例1所述程序，自2-環己-1 _晞基-乙基胺起始 並藉快速管柱層析純化產物（以異己烷/乙酸乙酯1:1溶離）， 獲得固體之2-[4-(心溴苯基吡啶-3-基]-3_(2-環己-1-晞基-乙 基）-噻唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.59分鐘。質譜 (ES + ) m/z 443，445(M+H) 〇 __ 實例9 使用類似實例5步騾2所述程序，自2-(4-溴-吡啶-3-基）-3-異丁基嘧唑淀-4-酮及吡啶-4-基硼酸起始並藉快速管柱層析 純化（以異己燒/乙酸乙酉旨1:4接著乙酸乙醋接著乙酸乙酯/甲 醇19:1溶離），獲得黃色油之2-[4,4f]聯吡啶-3-基-3_異丁基 隹峻啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間3.05分鐘。質譜（ES+) m/z 314(M+H)。 實例10 4-氯苯硼酸（0.045克，0·29毫莫耳）添加至2_(4_溴吡啶-弘 基）_3_異丁基π塞峻淀_4__(〇·〇75克，0.24毫莫耳）之1,2-二甲 氧基乙烷（1毫升）之攪拌溶液中且溶液予以除氣。添加 K2C03(0.090克，〇·65毫莫耳）、水（〇.3毫升）及 Pd(PPh3)4(0.0 1 0克’ 9彳政莫耳）且混合物加熱至85。〇歷時1 5小 時。混合物以乙酸乙酯稀釋並以飽和NaHC03水溶液及食鹽 水洗滌並以MgSCU脫水。過濾移除MgS04且濾液真空蒸 發。殘留物藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯2:3溶 87682 -60- 200412948 離）’真空乾燥後，獲得淡黃色固體之2-[4-(4-氯苯基）-吡 嗔：-3-基]-3-異丁基嘧唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.00 分鐘。質譜（ES+) m/z 347, 349(M+H)。 實例11 使用類似實例1 0所述程序，自4-氟苯硼酸起始並藉快速 管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯3 接著1:1溶離），獲得淡 黃色固體之2_[4-(4-氟苯基）-吡啶-3-基]-3-異丁基嘧唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滞留時間3.81分鐘。質譜（ES+) m/z 33 1(M+H)。 實例12 使用類似實例10所述程序，自3-溴苯基硼酸起始並藉快 速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯9:1接著4:1溶離），獲得 淡黃色固體之2-[4-(3-溴苯基）-吡啶-3-基]_3_異丁基嘧唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.01分鐘。質譜（ES + ) m/z 391，393(M+H) 〇 實例13 使用類似實例10所述程序，自4-三氟甲氧基苯基硼酸起 始並藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯3 :2溶離），獲 得黃色油之3-異丁基-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基;)_吡啶-3-基]-隹峻啶-4_酮。HPLC(方法A)滯留時間4.12分鐘。質譜（ES + ) m/z 397(M+H) ° 實例14 使用類似實例10所述程序，自4-甲基苯基硼酸起始並藉 快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯3 :2溶離），獲得淡黃 87682 -61 - 200412948 色固體之3 -異丁基-2-(4 -對-甲苯基-p比淀-3 -基）-τι塞u坐淀_4_ 酮。HPLC(方法A)滯留時間3·97分鐘。質譜（ES+) m/z 327(M+H) ° 實例1 5 使用類似實例10所述程序，自4-(三氟甲基矽烷基）苯基硼 酸起始並藉快速管柱層析純化（以異己燒/乙酸乙酯3 :2溶 離），獲得淡黃色固體之3-異丁基-2-[4-(4-三氟甲基矽烷基― 苯基）-峨淀-3-基]-禮峻淀-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.石0 分鐘。質譜（ES + ) m/z 385(M+H)。 實例16 使用類似實例10所述程序，自4-甲基p塞吩基;5朋酸起始並 藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯3:2接著1:1溶離）， 獲得淡黃色固體之3-異丁基-2-[4-(4-甲基硫基·苯基）_吡啶-3-基]-ντ塞峻读>4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.01分鐘。質譜 (ES+) m/z 359(M+H)。 實例1 7 使用類似實例10所述程序，自4-乙基苯基硼酸起始並藉 快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯7:3接著3:2溶離），獲 得淡黃色固體之2-[4-(4-乙基-苯基）-吡啶-3_基]異丁基，塞 唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.20分鐘。質譜（ES+) m/z 341(M+H) 〇 實例1 8 步驟1 正丁基Μ (2 ·5Μ，22.5毫升，56.3¾莫耳）添加至二異丙基 87682 -62- 200412948 胺（9.56毫升，68·1毫莫耳）之四氫呋喃（200毫升）之-78°C溶 液中。反應在-78 °C攪拌30分鐘及在〇°C攪拌30分鐘。反應 又冷卻至-78Ό並添加3·溴吡啶（5毫升，51.2毫莫耳）之四氫 呋喃（15毫升）溶液。反應混合物攪拌1〇分鐘且添加二甲基甲 醯胺（15.8毫升，222毫莫耳）。反應混合物在-78 °C攪拌1小 時及在室溫攪拌30分鐘。添加飽和NaHC03 (2毫升）且反應 倒至飽和NaHC03(200毫升）中且攪拌16小時。分離、有機層且 真空濃縮。殘留物溶於乙醚（300毫升）並以飽和NaHCO3 (200毫升）及食鹽水洗滌。分離有機層並以MgS04脫水。過 濾移除MgS04且濾液真空濃縮。殘留物溶於熱異己烷中， 過滤且滤液冷卻至〇°C。分離淡色固體，藉過濾收集並藉快 速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯2:1溶離），真空乾燥 後，獲得無色固體之3-溴-吡啶-4-甲醛。4 NMR(400 MHz， CDC13)5 10·36(1Η)，8.91(1Η)，8·71(1Η)，7·71(1Η)。 步騾2 使用類似實例1之程序，自3-溴-吡啶_4_甲醛及異丁基胺 起始’加熱至8 0 °C歷時6小時，並藉快速管柱層析純化（以 異己燒/乙酸乙酯4:1溶離），接著以異己烷分散，獲得無色 固體之2-(3-溴吡啶_4_基）_3_異丁基噻唑啶_4-酮。HPLC(方 法 A)滯留時間 3.60分鐘。質譜（ES + ) m/z 315, 317(M+H)。 步騾3 於2·(3·溴吨啶基）-3-異丁基嘧唑啶-4-酮（0.20克，0.63 毫莫耳）之1，2-二甲氧基乙烷（1毫升）攪拌溶液中添加仁甲氧 基苯基删酸（0.116克，〇·76毫莫耳）、k2CO3(0.237克，1.71 87682 -63- 200412948 毫莫耳）及水（2毫升）。溶液除氣並添加Pd(pph3)4(〇.〇29克， 0·03毫莫耳）。混合物接著加熱至85°C歷時16小時。於混合 物中添加CH2C12(8毫升）及水（5毫升）並繼續攪拌30分鐘。過 滤混合物且濾液以MgS〇4脫水。過濾移除MgS〇4且濾、液真 空濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯 4:1接著2:1接著2:3溶離），真空乾燥後，獲得固體。該固體 以異己烷分散接著溶於乙醚。添加HC1之二噚烷溶液（4M)且 真空蒸發溶劑，真空乾燥後，獲得黃色固體之4_(3_異丁基_ 4-氧代^塞嗤啶_2_基）-3_(4_甲氧基-苯基）_吡啶鑌；氯化物。 HPLC(方法A)滯留時間3.77分鐘。質譜（ES+) m/z 343(M+H)。 實例19 類似實例1 8步驟3之程序，自4-氯苯硼酸起始，獲得無色 固體之3-(4-氯-苯基）_4-(3_異丁基_4_氧代-嘧唑啶_2_基）_吡 淀鑌；氯化物。HPLC(方法A)滯留時間4_03分鐘。質譜 (ES+) m/z 347, 349 (M+H)。 實例20 類似實例18步騾3之程序，自4-氟苯硼酸起始，獲得無色 固體之3-(4-氟·苯基）-ζμ(3-異丁基-4-氧代4塞峻淀-2-基）-p比 淀鐳；氯化物。HPLC(方法A)滯留時間3·83分鐘。質譜 (ES+) m/z 331 (Μ+Η)。 實例21 類似實例18步驟3之程序，自4-甲基苯基硼酸起始，獲得 淡叉色固體之4-(3-異丁基-4 -氧代-隹峻淀_2·基）-3-對-甲苯 基-说淀鑕；氯化物。HPLC(方法A)滞留時間4.06分鐘。質 87682 -64- 200412948 譜（ES + ) m/z 327 (M+H)。 實例22 2.5 Μ正丁基鋰（22.5毫升，56·3毫莫耳）添加至二異丙基 胺（9.56*升，68.1毫莫耳）之四氫呋喃（2〇〇毫升）之_78。(：：溶 液中。反應在-7 8 C揽拌3 0分鐘並在〇它攪拌3 〇分鐘。反應 又冷卻至-78°C並添加2-溴吡啶（5毫升，52·4毫莫耳）之四氫 吱喃（15毫升）溶液。反應混合物在_78它攪拌4小時，期間溶 液變淡橘色。添加二甲基甲醯胺（丨5·8毫升，2〇4毫莫耳）且 反應在-78 C揽拌30分鐘及在室溫攪拌2小時。添加飽和 NHWl (60毫升）且反應在室溫攪拌16小時。分離有機層且真 空：濃縮。殘留物溶於乙醚並以飽和NaHC03及飽和食鹽水洗 鲦。分離有機層並以MgSCU脫水。過濾移除MgS〇4且濾液 真空濃縮獲得紅色油。油藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙 酸乙酯9:1接著4:1溶離），真空乾燥後，獲得無色固體之2_ (2-溴峨淀_3_基）-3-異丁基π塞吐淀-4-酮。1H NMR(400 MHz， CDC13)5 10·34(1Η)，8.57(1Η)，8·17(1Η)，7·43(1Η)。 步驟2 於2-(2-溴此咬-3_基）-3-異丁基隹吐淀_4_酮（0.689克，3·7〇 耄莫耳）及異丁基胺（0.44毫升，4_ 44毫莫耳）之苯（2〇毫升）之 80 °C溶液中添加氫硫基乙酸（0.31毫升，4.44毫莫耳）。反應 加熱至80°C歷時16小時。真空移除溶劑且殘留物溶於乙酸 乙酯。有機層以飽和NaHC〇3水溶液及食鹽水洗條，旅以 MgS〇4脫水。過濾移除MgS〇4且滤液真空濃縮。殘留物藉 快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯2 ·· 1溶離），獲得固 87682 -65- 200412948 體。獲得第二次不純溶離份，其藉異己烷分散並真空乾燥 獲得無色針狀之2-(2-溴-吡啶-3-基>3-異丁基〇塞吐淀_心 酮。4 NMR(400MHz，CDC13) 5 8·36(1Η)， 7·43(1Η)， 7.33(1Η)，5·95(1Η)，3·64_3·70(3Η)，2·43(1Η)，1·93-2_00(1Η)， 0.92(6Η) 〇 步驟3 於2-(2•澳- π比淀-3-基）-3-異丁基- π塞口坐淀_4_酉同（〇.1〇克， 0-32¾莫耳）之ι，2-二甲氧基乙烷（2毫升）攪拌溶液:中，添功口 4-溴苯硼酸（〇·〇76 克，0.38毫莫耳）、k2CO3(0.U8 克，0.86 毫莫耳）及水（2毫升）。溶液除氣並添加Pd(pph3)4((K〇i7克， 0· 〇2 φ莫耳）。混合物在85 °C加熱16小時。於混合物中添加 CH2C12(8毫升）及水（5毫升）並繼續攪拌30分鐘。過濾混合物 且濾液以MgS〇4脫水，過濾移除MgS04且濾液真空濃縮。 殘留物藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯4:丨接著3: j 接著2·· 1溶離）。純化產物溶於乙醚且添加HC1之二嘮烷溶液 (4M)導致無色沉澱。過濾收集沉澱接著以異己烷分散並真 芝乾燥獲得無色固體之2-(4-溴-苯基）-3-(3-異丁基-4-氧代_ 魂嗤淀-2-基）-p比啶鏘；氯化物。HPLC(方法A)滯留時間4.〇4 分鐘。質譜（ES+) m/z 391，393(M+H)。 實例23 類似實例22步驟3之程序，自4-甲氧基苯基硼酸起始，獲 得無色固體之3_(3_異丁基-4-氧代·噻唑啶-2-基）-2-(4•甲氧 基-苯基）_吡淀鑌；氯化物。HPLC(方法A)滯留時間3.69分 鐘。質譜（ES + ) m/z 343 (M+H)。 87682 -66- 200412948 實例24 類似實例22步驟3之程序，自扣氯苯硼酸起始，獲得無色 固體之2-(4-氯-苯基）_3_(3_異丁基氧代-嘧唑啶_2_基）_吡 唉錯；氯化物。HPLC(方法A)滯留時間3.97分鐘。質譜 (ES+) m/z 347, 349 (M+H)。 實例25 類似實例22步騾3之程序，自氟苯基硼酸起始，獲得無 色固體之2-(4-氟-苯基）_3_(3_異丁基_4_氧代_嘍唑嬈_2_基）_ 峨淀錄；氯化物。HPLC(方法A)滯留時間3.75分鐘。質譜 (ES+) m/z 331 (M+H)。 實例26 類似實例22步驟3之程序，自4-甲基苯基硼酸起始，獲得 供色固體之3-(3-異丁基·‘氧代-噻唑啶-2_基）-2_對_甲苯基· 口比呢鎘，氣化物。HPLC(方法Α)滯留時間3.88分鐘。質譜 (ES+) m/z 327 (Μ+Η)。 實例27 類似實例10之程序，自4-三氟甲基苯基硼酸起始，藉快 速層析純化（以異己烷/乙酸乙酯3 :2溶離），獲得淡黃色油之 3-異丁基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶_3_基]_嘧唑啶 酮。HPLC(方法A)滯留時間4〇8分鐘。質譜（ES + ) m/z 381 (M+H)。 實例28 類似實例10之程序，自4-氰基苯基硼酸起始並藉快速層 析純化（以異己烷/乙酸乙酯2··3接著1:1溶離），獲得淡黃色固 -67- 87682 200412948 體之4-[3-(3 -兴丁基-4-氧代〇塞也啶_2_基）_吨咬_4_基]-苄 腈。HPLC(方法A)滯留時間3.57分鐘。質譜（ES+) m/z 338 (M+H) 〇 實例29 類似實例1〇之程序，自4-甲氧基苯基硼酸起始並藉快速 層析純化（以異己燒/乙酸乙酯2:3接著1:1溶離），獲得淡黃色 固體之3-異丁基-2-[4-(4-甲氧基_苯基吡啶基]_嘧唑啶_ 心酮。HPLC(方法A)滯留時間3·77分鐘。質譜（ES+) m/z 343 (M+H)。 實例30 類似實例10之程序，自4-乙晞基苯基硼酸起始並藉快速 層析純化（以異己烷/乙酸乙酯2:3接著1:1溶離），獲得淡黃色 固體之3-異丁基-2-[4-(4-乙烯基-苯基）_吡啶-3-基]-嘧唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.05分鐘。質譜（ES + ) m/z 339 (M+H) 〇 實例3 1 於2 _ (3 -〉臭p比111 定_4_基）-3-異丁基遠0坐淀-4-S同（0.20克’ 〇·63 毫莫耳）及4-溴苯硼酸（0.153克，〇·76毫莫耳）之1，2-二甲氧基 乙烷（2毫升）溶液中添加K2CO3(0.237克，1.71毫莫耳）及水（2 毫升）。溶液除氣接著以Pd(PPh3)4處理。反應加熱至85°C歷 時16小時。添加CH2C12(8毫升）及水（5毫升）且混合物攪拌30 分鐘。混合物使用相分離管（1ST，Isolute)過滤。有機層以 MgS〇4脫水。過濾移除MgS〇4且濾液真空濃縮。殘留物藉 快速管柱層析純化（以異己虎/乙酸乙酯4 ··1接著2:1至1 ··1至 87682 -68 - 200412948 2:3溶離）接著藉製備性逆相hplC純化（溶劑： MeCN/H2O/0,05% NH4〇H，5-95% 梯度 Η20·6分鐘，管柱： Waters Xtena 50x19 mm内徑，C18逆相，流速：17毫升/分 鐘）’獲得無色固體。固體溶於乙醚中且添加HC1之二哼烷 溶液（4M)獲得無色沉澱，其藉過濾收集接著以乙醚分散， 真空乾燥後，獲得無色固體之3_(4_溴_苯基）_4_(3_異丁基_4-氧代‘唆淀-2-基）-吡啶鏘；氯化物。hplC(方法A)滯留時 間 4·07分鐘。質譜（ES+) m/z 391，393 (M+H)。； ， 實例32 於2-(2-溴吡啶-3-基）-3-異丁基嘧唑啶_4_酮之甲苯（5毫升） 及乙醇（1愛升）溶液中，添加4_乙晞基苯基硼酸及2M Na2C〇3(2^升）。反應混合物除氣並添加pd(pph3)4。反應接 著加熱至100°C歷時16小時。於混合物中添加ch2C12(8毫升） 及水（5晕升）並繼續攪拌3〇分鐘。過濾混合物且濾液以 MgSCU脫水。過濾移除MgS〇4且濾液真空濃縮。殘留物藉 快速管柱層析以異己燒/乙酸乙酯（4:1至丨：丨）溶離。殘留物溶 於乙醚並添加4M HC1/二呤烷。過濾收集沉澱，以乙醚分散 及真空乾燥，獲得無色固體之4-(3-異丁基_4_氧代-噻唑啶· 2-基）-3-(4-乙締基_苯基）_吡啶鏘；氯化物。HpLC(方法A)滯 留時間4.04分鐘。質譜（ES+) m/z 339 (M+H)。 實例33 使用類似實例32所述程序，自4-(三氟甲基）_苯基硼酸起 始，獲得無色固體之3-(3-異丁基_4-氧代-嘧唑啶_2_基）_2_ (4-三氟甲基-苯基吡啶鑕；氯化物。Ηριχ(方法A)滯留時 87682 -69- 200412948 間 4·06分鐘。質譜（ES+) m/z 381 (M+H)。 實例34 使用類似實例32所述程序，自4-氰基苯基硼酸起始，獲 得無色固體之2-(4-氰基-苯基）-3-(3-異丁基-4-氧代-嘧唑啶-2-基比啶鑕；氯化物。hplc(方法A)滯留時間3.58分鐘。 質歸（ES + ) m/z 338 (M+H)。 實例35 使用類似實例32所述程序，自4-乙烯基苯基雜酸起始」 獲得操色固體之3-(3-異丁基-4·氧代-碟嗤淀-2·基）-2-(4-乙 烯基-苯基）-吡啶鑌；氯化物。HPLC(方法A)滯留時間3 97分 鐘。質譜（ES + ) m/z 339 (M+H)。 實例36 4-(4 -溴麥基比途-3-甲酸（0.083克，0.315毫莫耳）及異戊 基胺（0.033克，0.38¾莫耳）之溶液於苯中加熱至6〇。〇歷時 9〇分鐘。添加氫硫基乙酸（〇_038克，〇.41毫莫耳）且混合物 加熱至80°C歷時16小時。真空蒸除溶劑且殘留物以乙醚分 散，真空乾燥後，獲得無色針晶之2_[4_(4_溴_苯基）_吡啶_3_ 基]-3·(3-甲基-丁基）-噻唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間 4.29分鐘。質譜（ES+) m/z 405, 407 (Μ+Η)。 實例37 4·(4_溴苯基）-峨淀_3_甲醛（0·083克，〇·32毫莫耳）、 2,2,3,3,3-五氟丙基胺（〇_1〇4克，0.7毫莫耳）及氫硫基乙酸 (0.032克，0.35毫莫耳）之溶液於甲苯中在56t加熱72小時 及在8(TC加熱36小時。真空蒸發溶劑且殘留物藉快速管柱 87682 -70- 200412948 層析純化（以異己烷/乙酸乙酯1:1溶離），真空乾燥後，獲得 無色固體之2-[4_(4-溴苯基）-吡啶-3-基]-3-(2,2,3,3,3-五氟丙 基塞吐淀-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間3.75分鐘。質譜 (ES + ) m/z 467，469 (M+H) 〇 實例38 4_(4_溴苯基）-吡啶-3-甲醛（〇·〇50克，0.19毫莫耳）之苯（1 毫升）溶液加熱至5 0 °C及添加乙胺（2M於四氫呋喃之溶液， 0.19毫升，0.38毫莫耳）。溶液加熱至50°C歷時15;分鐘且| 加氫硫基乙酸（0.01 8克，0.19毫莫耳）。反應接著加熱至80 °C歷時72小時。添加KAO3水溶液且混合物以乙酸乙酯萃 取。有機層以MgSCU脫水。過濾移除MgS04且濾液真空濃 縮。殘留物以乙醚分散，真空乾燥後，獲得灰白色固體之 2-[4-(4-溴苯基）_吡啶_3_基]_%乙基嘧唑啶_4_酮。HpLc (方 法 A)滯留時間 3.75 分鐘。質譜（ES + )m/z 363, 365 (m+h)。 實例3 9 類似實例36所述程序，自3,3-二甲基丁基胺起始，獲得灰 白色口 m之2-[4，（4_溴苯基比淀_3_基卜3-(3,3-二甲基_丁 基）“塞坐哫酮。HPLC (方法A)滞留時間4肩分鐘。質譜 (ES+) m/z 419, 421 (M+H)。 、曰 實例40 類似貝例36所述程序，自環戊基胺起始，獲得灰白色固 體之澳苯基）”比淀_3基]冬環戊基_喧錢4酉同。 HPLC (万去A)滞留時間417分鐘。質譜⑽*彻，彻 (M+H) 0 ’ 87682 -71 200412948 實例4 1 類似實例36所述程序，自胺基甲基環丙烷起始，獲得灰 白色固體之2-[4-(4-溴苯基）-吡啶_3_基]環丙基甲基-嘧唑 呢-4-酮。HPLC (方法A)滯留時間3.99分鐘。質譜（ES + ) m/z 389, 391 (M+H)。 實例42 類似實例36所述程序，自3-(異丙氧基）_丙基胺起始，獲 得麥黃色油之2-[4-(4-溴苯基）_吡啶_3_基]_3_(3_異啲氧基丙 基）-嘧唑啶·4-酮。HPLC (方法A)滯留時間4.09分鐘。質譜 (ES + ) m/z 435, 437 (Μ+Η)。 實例43 類似實例3 6所述程序，自晞丙基胺起始，獲得無色固體 之3-晞丙基-2-[4-(4-溴苯基）_吡啶_3_基]_噻唑啶_4_酮。 HPLC (方法A)滯留時間3.95分鐘。質譜（es+) m/z 375, 377 (M+H) 〇 實例44 類似實例10所述程序，自3_甲基苯硼酸起始，獲得淡黃 色固體之3-異丁基_2_(4_間_甲苯基_吡啶_3_基）_噻唑啶_4_ 酉同。HPLC (方法A)滯留時間3·96分鐘。質譜（ES+) m/z (M+H)。 實例45 類似實例10所述程序，自2,4_二甲基苯硼酸起始，獲得淡 頁色油之2-[4-(2,4-二甲基笨基兴吡啶_3_基卜3-異丁基_嘧唑 呢-4-酮。1^1^(方法八）滯留時間4.15分鐘。質譜（£8 + )111/^ 87682 -72- 200412948 341(M+H)。 實例46 類似實例10所述程序，自2-甲基苯硼酸起始，獲得無色 油之3-異丁基-2-(4-鄰-甲苯基-吡啶_3_基嘧唑啶_4-酮。 HPLC (方法A)滯留時間3·95分鐘。質譜（ES+) m/z 327 (M+H) 〇 實例47 間-氯過氧苯甲酸（〇.〇71克，〇·28毫莫耳）之甲醇（5毫升)4容 液添加至2-[4-(4-溴-苯基分吡啶-3_基]—3_異丁 ^塞唑啶_4_酮 之氯仿（2.25毫升）及甲醇（2 25毫升）之_7〇。(：溶液中。反應混 合物攪拌5小時。反應以飽和NaHC03水溶液騾冷且以 CHAh萃取。有機層以食鹽水洗滌並以MgS〇4脫水。過濾 移除MgSCU且濾液真空濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化 (以乙酸乙酯/甲醇19:1溶離），真空乾燥後，獲得無色固體 之4-(4-溴-苯基）-3-(3_異丁基4,4-二氧代_丨又*4*_嘍唑啶_2_ 基）-吡啶鑌；氯化物。HPLC(方法A)滯留時間3 55分鐘。質 譜（ES+) m/z 407, 409 (M+H)。 實例48 4-(4-溴苯基）-吡啶_3_甲醛（〇1〇〇克，〇·38毫莫耳）及2_丁 基胺（0_028克，0.38毫莫耳）於苯中在肋它加熱2小時。添加 氫硫基乙酸（0_035克，〇·38毫莫耳）且混合物在8〇。〇加熱16 小時。添加額外氫硫基乙酸（〇〇35克，〇·38毫莫耳）且混合 物加熱至90X：歷時6小時接著7〇它加熱4天。真空蒸發溶劑 且殘留物藉快速管柱層析純化，獲得麥黃色油之2•[心(扣溴 87682 -73- 200412948 苯基）-吡啶-3-基]-3-第二丁基-嘧唑啶-4-酮。HPLC(方法A) 滯留時間 4.04分鐘。質譜（ES + ) m/z 391，393 (M+H)。 實例49 類似實例49所述程序，自環己基胺起始且產物以乙醚分 散，獲得灰白色固體之2-[4-(4-溴苯基）_吡啶-3-基]-3-環己 基-p塞峻淀-4 -嗣。HPL C (方法A)滞留時間4.2 3分鐘。質譜 (ES+) m/z 417, 419 (M+H) 〇 實例50 ^ 步驟1 3-溴吡啶-4-甲醛（1.09克，5.45毫莫耳）及環戊胺（0.46克， 5.45耄莫耳）之苯溶液在70°C加熱90分鐘。添加氫硫基乙酸 (〇·50克，5·45毫莫耳）且反應加熱至70°C歷時4天。真空蒸 發〉谷劑獲传·油狀2 - (3 - >臭-ρ比矣-4 -基）-3 -環戊基-vr塞坐淀_ 4 _ 酮。HPLC(方法A)滯留時間3·55分鐘。質譜（ES + ) m/z 327, 329 (M+H) 〇 步騾2 3,4-伸甲二氧基硼酸（0·061克，〇.37毫莫耳）及2-(弘溴-口比 咬-4-基）-3-環戊基-癌唑啶-4-酮（0.10克，〇·31毫莫耳）之1，2_ 二甲氧基乙烷（1毫升）之溶液除氣。添加K2CO3(0· 114克， 〇·82毫莫耳）之水（0·4毫升）&Pd(PPh3)4(〇〇2〇克，17微莫耳） 且混合物加熱至85°C歷時16小時。混合物以飽和NaHC03水 溶液（30毫升）及Cl^Ch處理並攪拌30分鐘。分離有機層且真 空蒸發溶劑。殘留物藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙 酯/甲醇10:10:1溶離）並自甲醇結晶，真空乾燥後，獲得無 87682 -74- 200412948 色固體之2-(3-苯并[1，3]二氧環戊-5-基-峨咬_4-基）-3-環戊基 噻唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間3.76分鐘。質譜（Es + ) m/z 369 (M+H)。 實例5 1 類似貫例5 0步驟2所述程序，自4 -氰基苯基硼酸起始，獲 得無色固體之4_[4-(3-環戊基-4-氧代嘧唑啶_2_基）_吡啶_3- 屬 基l·苄腈。HPLC(方法A)滯留時間3.65分鐘。質譜（ES+) m/z 279’未觀察到分子離子。 實例52 、 類似實例50步驟2所述程序，自4-(N，N-二甲基胺基）_苯基二 硼酸起始，獲得黃色油之3_環戊基_2-[3-(4-二甲基胺基-苯 基）p比淀-4-基]-π塞嗤淀_4_酮。HPLC(方法A)滯留時間3.65分 鐘。質譜（ES + ) m/z 279，未觀察到分子離子（M+H)。 實例53 類似實例50步騾2所述程序，自4-(三氟甲基）_苯基硼酸起 始，獲得灰白色固體之3-環戊基-2_[3-(4_三氟甲基苯基）吡〜鲁 啶-4-基]·嘍唑啶_4_酮。HPLC(方法A)滞留時間416分鐘。 質譜（ES+) m/z 393 (M+H)。 一 實例54 . 類似實例50步騾2所述程序，自4-甲氧基苯基硼酸起始， . 獲仔播色固體之環戊基-2-[3_(4_甲氧基苯基）p比淀_4_基]塞 吨咬-4_酮。HPLC(方法A)滯留時間3.84分鐘。質譜（ES+) m/z 355 (M+H)。 實例55 ^ 87682 -75- 200412948 類似實例50步騾2所述程序，自4-(甲硫基）-苯基硼酸起 始，獲得灰白色固體之3-環戊基-2-[3-(4-甲基硫基-苯基）吡 咬-4-基]_遽吐咬-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.06分鐘。 質譜（ES + ) m/z 371 (M+H)。 實例56 類似實例50步騾2所述程序，自4-乙基苯基硼酸起始，獲 得灰白色結晶固體之3-環戊基-2-[3-(4-乙基-苯基）吡啶-4-基]-嘧唑啶-4-酮。HPLC(方法B)滯留時間4.29分鐘（溶劑J MeCN/H20/0.05% HC02H，5-95% 梯度 Η20·6 分鐘，管柱： Waters Xterra 50x4.60 mm内徑，C18 逆相，流速：ι·5 毫升/ 分鐘）。質譜（ES + ) m/z 3 53 (Μ+Η)。 實例57 類似實例5 0步驟2所述程序，自4 -溴苯删酸起始，獲得參 黃色油之2-[3-(4 -溴苯基）p比淀-4 -基]-3-環戊基-p塞峻淀_4_ 酮。1^1^(方法八）滯留時間4.19分鐘。質譜斤8 + )111/24〇3, 405 (M+H)。 實例58 類似實例50步騾2所述程序，自3,心二甲基苯基硼酸起 始，獲得麥黃色油之3-環戊基-2-[3-(3,4-二甲基-苯基）,比淀_ 4-基]-嘧唑啶-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間4.24分鐘。質譜 (ES+) m/z 353 (M+H)。 實例59 4-乙晞基苯基硼酸（0.96克，6.48毫莫耳）及3_溴峨淀甲 酸（1.0克’ 5.4耄莫耳）之1，2-二甲氧基乙燒（丨〇毫升）溶液除 87682 -76- 200412948 氣。添加K2C〇3 (1.412克，14.6毫莫耳）之水（4毫升）及 Pd(PPh3)4且反應加熱至40°C歷時72小時接著在8〇。(：加熱1小 時。反應冷卻至室溫，以KAO3溶液及CH2C12處理並又攪拌 30分鐘。混合物經相分離管（1ST，Isolute)過濾。真空蒸發 移除CH2C12。殘留物藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙 酯1:1溶離），真空乾燥後，獲得3-(4-乙缔基苯基）_吡啶-4-甲 醛。HPLC(方法A)滯留時間，3.70分鐘。質譜（ES + ) m/z 210 (M+H)。 . 實例60 ' 環丙基胺（0.019克，0.33毫莫耳）及3-(4-乙烯基苯基）-吡二 淀-4-甲酸之苯（1毫升）溶液在60°C加熱90分鐘。添加氫硫基 乙酸（0.030克，〇·33毫莫耳）且混合物在6〇°C加熱16小時及 在80 °C加熱8小時。添加額外氫硫基乙酸（〇· 〇3 〇克，〇.3 3毫 莫耳）及反應在80°C加熱16小時。混合物以ch2C12稀釋並經 相分離管（1ST，Isolute)過濾。真空移除CH2C12。殘留物藉 快速管柱層析純化，真空乾燥後，獲得無色油之3_環丙基-1 2-[3-(4-乙晞基-苯基）-P比淀-4-基]<塞唾症-4-酮。HPLC(方法 A)滯留時間 3.67分鐘。質譜（ES+) m/z 323 (M+H)。 - 實例61 使用類似實例60所述程序，自環丁基胺起始，獲得淡黃 色油之3·環丁基-2-[3-(4-乙缔基苯基）·咐咬-4-基]塞峻淀-4-酮。HPLC(方法A)滯留時間3.89分鐘。質譜（ES + ) m/z 337 (M+H)。 實例62 -77- 87682 200412948 使用類似實例60所述程序，自異丙基胺起始，獲得粉紅 色油之3-異丙基-2-[3-(4 -乙烯基苯基）_吡啶基]-嘧唑啶_4_ 酮。：^1^(方法八）滯留時間3.82分鐘。質譜$8 + )111/2325 (M + H)。 實例63 使用類似實例60所述程序，自第二丁基胺起始，獲得無 色油之3-第二丁基-2-[3-(4_乙晞基苯基）_p比淀_4_基]塞峻咬_ 4-酮。1^1^(方法八）滯留時間3.97分鐘。質譜（^+;)111/2玉39 (M+H)。 實例64 使用類似實例60所述程序，自1 -乙基丙基胺起始，獲得 操色油之3·(1-乙基-丙基）-2-[3-(4-乙烯基苯基比淀基卜 遠峻淀_4_酮。HPLC(方法Α)滞留時間4· 16分鐘。質譜（ES+) m/z 353 (Μ+Η) 〇 實例65 步驟1 3-溴嘧吩-2-甲醛（〇·5〇克，2.62毫莫耳）(US專利4876271) 及異丁基胺（0·31毫升，3·14毫莫耳）之苯（1〇毫升）溶液加熱 至80C歷時30分鐘接著添加氫硫基乙酸（〇·22毫升，314毫 莫耳）並繼續加熱16小時。真空移除溶劑且殘留物溶於乙酸 乙酯。有機層以飽和NaHC〇3水溶液及食鹽水洗滌，並以 MgS〇4脫水。過濾移除MgS〇4且濾液真空濃縮。殘留物溶 之苯（10笔升）中並添加氫硫基乙酸（〇·22毫升，Μ毫莫 耳）。混合物加熱至8(rc歷時16小時。真空移除溶劑且殘留 87682 -78- 200412948 物溶於乙酸乙酯。有機層以飽和NaHC03水溶液及飽和食鹽 水洗滌且以MgS〇4脫水。過濾移除MgS04且濾液真空濃 縮。殘留物藉快速管柱層析純化（以異己烷/乙酸乙酯9·· 1溶 離），真芝乾燥後，獲得黃色油之2-(3-溴隹吩-2-基）-3-異丁 基-嘧唑啶酮。HPLC(方法A)滯留時間分鐘。質譜（ES + ) m/z 318，320 (M+H) 〇 步驟2 類似實例22步騾3所述程序，自4-乙晞基苯基硼;酸及2-(3-溴嘧吩-2-基）-3-異丁基^塞唑啶-4-酮起始並藉快速管柱層析 純化（以異己燒/乙酸乙酯9:1溶離），獲得黃色油之3 ·異丁基_ 2-[3-(4_乙烯基·苯基）-嘧吩-2-基]-嘍唑啶-4-酮。HPLC(方法 A)滯留時間4.45分鐘。質譜（ES+) m/z 344 (M+H)。 活性實例 於IMR32細胞中N-型#5通道之抑制作用 人類神經母細胞瘤細胞株IMR32已被數個團體用以藉電 生理學或螢光技術於低通量分析中研究鈣離子通道 (Carbone, E.，等人（1990) Pflugers Arch 41 6:1 70-1 79 ; Rafferty，M·，等人（2000)專利 WO 00/06559; Seko，T·，等人 (2001)生物醫藥化學通訊11:2067-2070)。 已顯示未分化之IMR3 2細胞構成性地表現L-型鈣通道， 而分化之IMR32細胞同時表現N-及L_型通道。因此，未分 化之IMR32細胞可用以分析L-型鈣通道及在5 // Μ耐催地平 (nitrendipine)存在下分析之分化細胞可用以研究Ν_型通 道° 87682 -79- 200412948 利用分子裝置公司之FLEXstationTM發展以標記有Fluo-4 之未分化及分化之IMR3 2細胞之介質通量分析。電壓驅動 之鈣通道打開係藉以KCI使細胞偏極化而刺激，其可藉 FLEXstation之流體系統添加。藉螢光增加記錄躬流入細胞 之所得流入量。以已知離子通道阻斷劑確認該分析。 IMR32細胞於補充有10%胎牛血清、2 mM魯塔胺 (lutamine)、1% NEAA、100 U/毫升青黴素及100微克/毫升 鏈黴素之EMEM中生長。為了使IMR3 2細胞分化，；於細胞，培 養物培養基中添加1 mM二丁醯基cAMP及2.5/zM溴去氧尿 芬且細胞保持7 - 9天。 以Ca2+/Mg2+游離漢克氏（Hanks)緩衝之食鹽溶液（HBSS)洗 條後，使用酵素游離細胞溶離緩衝液（In vitro gen)使細胞自 組織培養基中脫離。細胞接著再度懸浮於分析緩衝液（含 Ca2+/Mg2+且補充有 20 mM HEPES 之 HBSS，pH 7.4)獲得總 體積為40毫升。添加2// M Fluo_4及50# Μ羧丙磺胺接著細 胞在 25°C 培育 30分鐘。於 Heraeus Megafuge 1_0(轉子 2704) 中以1000 rpm離心1分鐘後，細胞粒片再懸浮於補充有50 //Μ 羧丙磺胺之40毫升分析緩衝液中並在25°C又培育30分鐘。 細胞如前述離心且再度懸浮於補充有羧丙磺胺之分析緩衝 液中。取出200,000個細胞分入含0.001-100 // Μ待測試化合 物之96-洞盤各洞中（對Ν-型分析而言，於各洞中又添加5 // Μ对催地平），重複三次。分析緩衝液中化合物及細胞最終 體積為200微升。含細胞之盤在Heraeus Labofuge 400Ε(轉子 8 177)中無掣止地以300 rpm離心1分鐘。 87682 -80- 200412948 該盤接著使用FLEXstation(分子裝置公司）分析。激發及 發射波長分別為494及525 nm。藉FLEXstatiOn流體裝置添加 50微升250 mM KC1(50 mM終濃度）而刺激鈣反應。使用 SOFTmax Pro(分子裝置公司）計算各洞因鈣流入所引起之螢 光改變且因此計算各化合物之IC5G。結果示如下表。 j匕合物1 IQo(^M) J (N-型#5通道） / 1 0.59 2 0.54 3 0.27 4 0.89 5 3.98 . · 6 3.76 7 , 6.24 8 0.74 … 1 9 0.00 10 0.60 11 1.29 -12 2.07 13 1.21 14 0.49 15 0.79 16 _ 0.96 17 0.88' 18 K40 19 0.53 ' 20 4.15 21 0.52 22 0.70 23 8.93 . 24 1.26 -81- 87682 200412948 87682 化合物 IQo(fiM) (N-型鈣通道) 25 4.92 26 1.96 I 27 1.28 28 17.62 29 14,80 30 0.52 . 31 0,50 , 32 . 0.53 . 33 0.56 34 16.41 35 L33 36 2.71. 37 · L58 ' 38 2.31 39 9,73 40 0r63T 41 1，30 42； 5.14 43 1.01 44 4.83 45 4.26 46 6,67 47 3.97 ； 48 0.21 49 132 50 2J9 51 2,69 it
-82- 200412948 化合物 ‘ iC50_ (N-型鈣通道）’ 52 l〇M ,, 53 137 54 2.38 55 0.78 56 0.35 57 1.27 58 1，17 59 0.58 ； 60 3.56 61 L09 62 2.13 63 0.93 87682 - 83 -

Claims (1)

  1. 拾 中請專利範園： 一種下 製造供 用途， 其中： 式（1)之化合物或其前藥或並醫Μ γ e > 、、、 木尺/、筲樂可接受性鹽用於 冶療或預防雙N-型转通请柄松、、 .X迢"周即炙病況之醫藥品之 0、、 R2 R—Ν^/Ζ 0) li}^ γ™^3 Z為-S-、-S(〇)-CrC6 烷基或-C〇_(c 、-S02-、_〇_或 _NR，其中 R為氫、 l-Csfe 基)； R為氫或cvc6^基； R2為氫、氟或Ci-c6垸基； Y4-(CRM^X4.(C^2)n. . .(CRy2)m.A.(CR^)m-il -(CRy?)m一A-（CRy2 w(Cn，其中： -p、m及n各獨立為〇至4之整數； —A為芳基、雜芳基、碳環基或雜環基；、 ·χ3 為、、s-、_NR，— _s(〇)、_s〇2、_〇c〇、各 C〇-、_NR’eC〇-、-CO-O-、-CO-S-或-CO-NR，-，其中 R’ 為氫、Cl_c6烷基、C2_c6晞基或c2_C6炔基； _χ4 為-〇-、_S_、-NR’-、-S(0)-或 _scv，其中 R，為 氮、Ci-Q燒基、c2_c6烯基或c2_c6炔基；. -各Ry為相同或不同且為氫、Ci_C6烷基、C2-C6烯基、 CVC6炔:基、芳基或雜芳基； R3代表芳基、雜芳基、雜環基或碳環基；及 R 為-CrXpArA-CVXrCs，其中： 心為化學鍵、基、c2-C6伸晞基^C2-C：6伸 87682 块基； 田q為化學鍵時Χι為化學鍵且當q為ca伸燒基、 G-c0伸缔基或C2_Cg伸炔基時，Χι代表化學鍵或 、-S-、他，…so_、.s〇2 …Cms_ m -CO-NR·、_s_c〇_、_〇 c〇、_nr，_c〇、反”· c〇_〇-、C0-NR，_R”_C0_0_、_c〇 〇 R” c〇 nr， -CO-NR’心c〇视’…〇 c〇撕备nr，c〇 〇，其中 各R’為相同或不同且代表氫、苯基、CrC,烷基、c2_.c6 晞基或CyC6炔基且各化，為相同或不同且代表Ci_c6伸烷 基、〔246伸晞基或c2_Cdt炔基； _Arl為雜芳基、雜環基、芳基、碳環基、雜芳基-Ra_ 、雜環基-Ra_、芳基-Ra-或碳環基-Ra-，其中Ra為CVC 伸燒基、K6伸晞基或c2-c6伸炔基； -C2為c「c6伸烷基、c2-c6伸烯基4C2-C6伸炔基； - X2為化學鍵或-〇-、_S-、_NR，_、…s〇y、_c〇_ 、-C0_s-、-C0_0_、_C0_NR，_、_s_CO-、〇_(：〇-、 -NR’_C〇_、_CO-〇-R”_c〇办、-CO-NR’_R"-CO-〇-、 -C〇_〇-r”_c〇_nr，…_c〇 NR，R” c〇-NR，、_NRf_c〇 〇 或-0-CO-NR’-，其中各R，為相同或不同且代表氫、苯 基、Ci-C6烷基、CVC6烯基或CrC6炔基且各R”為相同或 不同且代表Ci-C6伸烷基、C2-C6伸婦基或c2-c6伸炔基；及 -C3為CVC6伸烷基、c2-C6伸烯基或C2-C6伸炔基。 如申請專利範圍第1項之用途，其中Z為-S-、-Ο-或-so-。 如申請專利範園第1或2項之用途，其中R1為氫或-CH3。 1·
    2. 3· 87682 -2- 200412948 4·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中I為氫或未 經取代之C!-C4烷基。 5·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中各Ry為相同 或不同且為氫或未經取代之Cl-C4烷基或苯基。 6_如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中A為芳基或 或雜芳基，其未經取代或經1、2或3個選自Ci-C4烷基、 Cl-C4'^ti氧基、自素、經基、NH2、NH(Ci-C2燒基）或 N(Cl_C2燒基）2之取代基取代。 ； 7·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中X3為_〇一 _s_、-S〇_、_s〇2-或 _NH_c〇j 8·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中Ρ為ο或1 ; 及/或瓜為0或1 ;及/或η為1或2。 9·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中&為-〇_或 -S - 〇 10·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中Υ為式 -(CH2)mO(CH2)n-、或 _A-X3-(CH2)m-之基，其中 Ry、 A、X3、m及η如申請專利範圍第1或5至8項中任一項之 定義。 11 ·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中R3為芳基、 4芳基或碳環基，其為未經取代或艇1、2或3個選自鹵 素起基、氰基、CVC6燒基、Ci-C6燒氧基、充硫 基、C2-C6烯基、c2-C6晞氧基、C2_c6烯硫基、c2-C6炔 基、C2-C^氧基、c2-Cd硫基、c3_c6碳環基、c3-C6 石反％氧基、c3_c6碳環硫基、-NH-CO-(CVC6烷基）、 87682 200412948 -CO-NH-CCVG烷基）、_NR，R”（其中R，&R"各獨立為氫或 CVC6燒基）及-Si(R”’）3 (其中各R”，獨立為Ci-c4烷基）之取 代基取代’其中R3上之取代基本身為未經取代或又經 1、2或3個選自_素及經基之其他取代基取代。 1 2·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中(^為化學鍵 或C1 - C 6伸燒基。 ’ 13·如前述申請專利範圍第12項之用途，其中q為化學鍵或 ， 未經取代之CrC4伸烷基。 ； 14·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中&為化學鍵 或-〇-、、-S-CO-、-Ο-co-或-NH-CO-。 一 15·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中Ari為雜芳— 基、雜環基、芳基、碳環基或雜芳基-(C^-C：2烷基）_，其 為未經取代或在環狀基上帶有1、2或3個選自鹵素、Cl _ C4烷基、羥基、CrC*烷氧基、-NR，R”及-NH-CO-R，（其 中R’及R”為相同或不同且選自氫及未經取代之Ci_c4燒 基）之取代基取代。 义、 16·如申請專利範圍第i5項之用途，其中Ari為吡啶基、嘴、· 吩基、苯并咪唑基、嘍吩基-甲基、吡啶基-甲基、咬喃 〜 基-甲基' 嗎淋基、喊味基、成淀基、P比哈淀基、1笨 并二氧環己基、1，3_苯并二氧環戊基或苯基或具有3至6 個奴原子之飽和或不飽和烴環，其各為未經取代或在環 狀基上帶有1、2或3個選自氟、經基、-OCH3、 及-NH_CO_CH3之基取代。 1 7 ·如申請專利範圍第丨6項之用途，其中Ar1為吡啶基、 ^ 87682 -4- 200412948 吩基、苯并咪唑基、呋喃基_甲基、_ ^ 分 、 叮一虱環p 土、苯基或1，3-苯并二氧環戊基，其為未經取代戈-狀基上帶有1、2或3個選自氟、羥基、_〇CH μ 衣 及-NH-CO_CH3之基取代。 h 18. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之用途，其 ^ N r C 2 為 C1-C4伸烷基，其為未經取代或經一或兩個選自與美 氟之取代基取代。 土及 19. 如申請專利範圍，第1至11或1 8項中任一項之用徐， -iL jcti
    X2 為化學鍵或為-Ο-、-S-、-CO-O-、-Q-CO_、s c〇 、-CO-S-或-NH-CO 〇 20. 如申請專利範圍第1至11、1 8或19項中任一項之用途 其中C3為CVC4烷基或CVC4晞基，其為未經取代或細— 或多個例如1、2或3個選自羥基、_NH2、-NH((VCVJ^ 基）、燒基）2及鹵素之取代基取代。， 21. 如申請專利範圍第1項之用途，其中式（I)化合物為式 (IA)之化合物、其前藥及其醫藥可择受性鹽：
    Y為式-(CH2)m〇(CH2)-、-A‘或 _A-X3_(CH2)m之基，其 中A為苯基、吡啶基或吡咯基，其為未經取代或經1、2 或 3個選自-CH3、-(：Η2-(：Η3、-OCH3、-OCH2-CH3、鹵素 及羥基之取代基.取代；X3為-Ο-、-S〇2·或-NH-CO-;及 m為0或1 ; 87682 200412948 R3為苯基、嘧吩基、呋喃基、喳啉基、苯并吱喃基、 環戊基、1，4-苯并二氧環己基、13 —苯并二氧環戊基或 2,3-二氫苯并呋喃基，其為未經取代或經1、2或3個選自 自素' 羥基、CVC6烷基、Cl_C6烷氧基、〇1<6烷硫基、 c2-c6晞基、C2-C6晞氧基、c2-c6缔硫基、C2_C6块基、 C2-C6块氧基、〇2-(^6块硫基、（]3-(1；6碳環基、c3_c6碳環 ’ 氧基、C3-C6^環硫基、-NH-CO-CCrC^ 燒基）、_c〇-NH· (Ci_C6：fe基）及-NR R’（其中r’及r”各獨立為氫或斤燒 基）之取代基取代，R3上之取代基本身為未經取代或又 4 經1、2或3個選自_素及羥基之其他取代基取代；及 一 R4 為-〇1-11-八1*1或-€2-乂2-€3，其中： -C^-(CH2)-、-(CH2)2KCH2)3-; -Χι為化學鍵或-Ο-、-S-、-S_CO_或-O-CO-; -Ar1為苯基、吡啶基、噻吩基、苯并咪唑基、呋喃基_ 甲基、1，3 -笨并一氧環戊基或ι，4_苯并二氧環己基，其 為未經取代或在環狀基上帶有1、2或3個選自氟、經〜馨 基、_OCH3、-N(CH3)2 及-NH-CO-CH3 之基取代； -C2為直鏈未經取代之烷基； 一 為化學鍵或〇_、-s-、_(：〇-〇-或 _nh-co-〇-;及 . 。3為Ci-C4燒基’其為未經取代或在一級碳上經（a)一 . 22. 個每基或（b) 1、2或3個自基取代基取代。 如申請專利範圍第21項之用途，其中r3為苯基、嘧吩 其 土、唉喃基、喹啉基、苯并呋喃基、環戊基、丨，4-笨并 氧％己基、1，3-苯并二氧環戊基或2,3_二氫苯并呋喃 87682 -6 - 200412948 基’其為未經取代或經1、2或3個選自鹵素、c 1 _c：4燒 基、C2_c4埽基、CrQ烷氧基、CrC4烷硫基、c2_c4晞 氧基、〇3<6碳環基、C3-C6碳環氧基、_nh_CCKCi-C2 烷基）及-NCCrC6烷基）2之取代基取代，R3上之取代基本 身為未經取代或又經1、2或3個選自鹵素及經基之其他 取代基取代。 23. 24. 25. 26. 27. 28 如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中γ為式-A_之 基。 如申请專利範圍第23項之用途，其中A為未經取代之外匕 呢基或未經取代之嘍吩基。 如申請專利範圍第24項之用途，其中A為未經取代之吡 咬基且式（I)化合物為其中γ上之吡啶基在氮原子上帶有 正電荷之鹽。 如薊述申請專利範圍中任一項之用途，其中&為笨基、 隹吩基、呋喃基或1，3_苯并二氧環戊基，其為未經取代 或經1、2或3個選自鹵素、羥基、氰基、Ci_C4烷基、 Ci-C4燒氧基、CVC4燒硫基、C2-C4烯基、-NR，R’，（其中 R’及R”各獨立為氫或Cl_C4：^基）及_以(11”，）3基（其中各汉，，， 基獨立SCrC4烷基）之取代基取代，I上之取代基本身 為未經取代或又經1、2或3個選自i素及羥基之其他取 代基取代。 如前述申請專利範園中任一項之用途，其中Χι為化學鍵 或-0-或-S-。 如前述申請專利範園中任一項之用途，其中Ar1為未經 87682 200412948 取代之峨啶基、吡咯啶基、1，3-苯并二氧環戊基或環己 晞基、未經取代之C3-C6環烷基或苯基，其為未經取代 或經1、2或3個選自鹵素、CVC4烷基、CrC4烷氧基、 C1-C4,燒硫基及基取代—該Ar!上之取代基本 身為未經取代。 29·如前述申請專利範圍中任一項之用途’其中χ2為化學键 或- 0_、-S -或- CO-0·。 3 0.如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中（：3為CVC4 烷基或C2-C4晞基，其為未經取代或經1、2或3個選自羥 基及鹵基之取代基取代。 3 1 ·如前述申請專利範圍中任一項之用途，其中式⑴化合物 為式（IAf)之化合物、其前藥及其醫藥可接受性鹽：
    Z為或- SO -基； Y為式-A -之基，其中a為未經取代之被淀基或未經取 代之喧吩基； R3為苯基、噻吩基、批淀基或1，3-苯并二氧環戊基， 其為未經取代或經1、2或3個選自鹵素、羥基、CKC4烷 基、c i - c 4烷氧基、c i - c 4烷硫基、C 2 c 4烯基、 -NR’R”.（其中r’及R，，各獨立為氫或CVC6燒基）及 Si(R’M)3(其中R，，，獨立為CVC4烷基）之取代基取代’ R3上 之取代基本身為未經取代或又經1、2或3個選自：南素及 87682 羥基之其他取代基取代； R4為-Ci-x^Ani-cvXrC^，其中： -Ci為化學鍵或未經取代iCl-C4伸烷基； -當01為化學键時11為化學鍵且當（：1為未經取代之(：1- C4伸烷基時，Xi為化學鍵或_〇或-S-; 1 -An為未經取代之吡啶基、吡V各啶基、13-苯并二氧 環戊基或環己晞基、未經取代之C3-C6環烷基.或未經取 代或經1、2或3個選自鹵素、CVC4烷基、C2-;C4烯基」 CVC：4烷氧基、CVC4烷硫基及-N(CH3)2之取代基取代， 八1^上之取代基本身為未經取代； -(：2為C「C4伸烷基，其未經取代或經一或兩個選自幾 基及氟之取代基取代； ， -X2為化學鍵或-0-、-S_或-C0_0-;及 -CggCpC4烷基或CrC4烯基，其各為未經取代或經 1、2或3個選自羥基及南素之取代基取代。 3 2· —種式（Γ)之化备物或其鹽或其醫藥可接受性鹽，
    其中R1、R3及R4如申請專利範圍第1至31項中任—項 之定義，Z如申請專利範圍第2項之定義且γ為式_八_之 基，其中Α為雜芳基，但條件為當乙為s、氏1為氮、γ為 未經取代之吡啶基及R3為溴苯基時，R4為式Ci_Xi八^、 基其中八1^為3-至6-員碳環。 87682 -9- 33.200412948 如申請專利範圍第32項之化合物，其中γ為式_A_之美， 其中A為未經取代之吡啶基或嘍吩基；及&3為芳基、雜 芳基、雜環基或碳環基，其為未經取代或經丨、2或3個 選自氟、氯、羥基、Cl-c0烷基、Cl_C0烷氧基、Ci_C6^ 硫基、c2-c6烯基、c2_c6埽氧基、c2_C6缔硫基：、C2_= 炔基、C2-C6炔氧基、c2-c6炔硫基、c3_c^環基、c3、 C6碳環氧基、CVC6碳環硫基、_nh_c〇_(Ci_C6烷基/ . -co-NH-(Cl_C6烷基）、_NR’R”（其中R，及R，，各獨立為氯或 烷基）及Si(R”，）3(其中R"，獨立為Ci_C4烷基）之取代 ^ 基取代，R3上之取代基本身為未經取代或又經i、2或3二 個選自鹵素及羥基之其他取代基取代。 34. 如申請專利範圍第32或33項之化合物，其為式（IB)化合 物或其前藥或其醫藥可接受性鹽： 此广N 丫^ (IB) 其中： 1—R3' y * 二、 3 | R3、Y及z如申請專利範園第μ或S3項之定義；及 R4為-CVXi-Ar!，或-C2_X2，_c3，或 Ci_C6烷基或 C2_c6晞一 基其中Cl、Xi、C2及C3如申請專利範圍第32或33項之 定義；及 -Αι>為雜方基、雜環基、芳基、碳環基、雜芳基_&、 或雜％基-R - ’ R為Cl_C6伸烷基，、C2_C6伸缔基或C2-C6 伸炔基，其中當Aq，為未經取代之苯基或經一或兩個選 自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、氯、溴及梢 87682 -10 - 200412948 基之取代基取代之苯基時，Ci&Xi兩者均為化學鍵或Ci 為伸甲基及 -Ο-、、-NR，-、-SO-、_s〇2-、{Οι、 -CO-0- … C0_NR jC〇_ 、 4C〇 、 _NR,c〇_ 、-CO-〇-R，，-CO_〇…_c〇_NR，R，，c〇 〇、_c〇 〇 r”_c〇_ R "CO-NR R’-CO-NR’-、-O-CO-NR，-或-NR，-C0-0- ，其中各R’為相同或不同且代表氫、苯基、烷基、 CrC6埽基或CrC6块基且各R”為相同或不同且代表c「c6 伸燒基、C^C6伸稀基或〇2-(^6伸块基；及 又2’為-0_、_8_、《^&’_、-80-、-802-、-。0-、-。0-8- -CO-0·、_c〇-NR’-、_S_CO-、_〇_c〇_、_NR，-C〇_、 -C〇-〇-R”_CO_〇_、-C0-NR’R”-C0_0-、_CO_〇_R”_C〇_ NRf" ^ -CO-NR^R^CO-NR^ > -NR^CO-O^t -O-CO-NR^ ’其中各R，為相同或不同且代表氫、苯基、Cl-C6烷基、 C^C：6烯基或CrC6炔基且；及各R”為相同或不同且代表 C1-C6伸烷基、c2-C6伸烯基或c2_c6伸炔基。 35 2_[4-(4-溴_苯基）-吡啶-3-基]-3-(3,5-二氟·芊基）-嘧唑啶一 4-酮 2- [4-(4-溴-苯基）-吡啶_3-基]-3-(253,4_三氟-苄基）-鳴唑 咬，4•酉同 2_[4-(4-溴-苯基）-吡啶-3-基]-3-(2,5-二氟·苄基）·嘧唑啶一 4-酮 3- (2•苯并[1，3]二氧環戊-5-基-乙基>2-[4-(4-溴-苯基）叫匕 啶-3-基]-嘍唑啶-4-酮 3-異丁基-2-(4-苯基-外1：症-3-基）-p塞也p定-4-酮 87682 -11 - 200412948 2- (4-苯并[1，3]二氧環戊-5-基-吡啶-3-基）-3-異丁基-噻唑 淀-4 -酉同 3- 異丁基_2-(4 -遠吩-2-基-外b淀-3-基）-隹也症-4-酮 2-[4-(4-溴-苯基）_吡啶-3-基]-3-(2-環己-1-烯基-乙基）-嘧 嗤淀-4-酮 2_[4,4’]聯吡啶-3-基-3-異丁基-嘧唑啶-4-酮 2-[4_(4 -鼠-本基）-p比淀-3-基]-3-異丁基-ρ塞u坐淀-4-酉同 2-[4-(4-氟-苯基）_吡啶-3-基]-3-異丁基-嘧唑啶;-4-酮 - 2- [4-(3-溴-苯基）_吡啶-3-基]-3-異丁基-嘧唑啶-4-酮 3_兴丁基-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基）-峨淀-3 -基]塞口坐 淀-4 -酉同 3- 異丁基-2-(4-對-甲苯基-吡啶-3 _基）-嘧唑啶-4-酮 3-異丁基-2-[4-(4-三氟甲矽烷基-苯基）-吡啶-3-基]-噻唑 唉-4-酮 3- 異丁基_2-[4-(4-甲基硫基·苯基）”比症_3_基]—塞峻淀_4_酮 2- [4_(4-乙基-苯基）-说淀_3_基]_3_異丁基-遠唆<_心酮 4- (3-異丁基-4·氧代—塞唑啶_2_基）-3-(4-甲氧基-苯基）_吡 唉鏘；氯化物 3- (4-氯-苯基）_4_(3_異丁基-4-氧代_嘧唑啶-2-基）-吡啶 鏘；氯化物 3_(4-氟-苯基）-4-(3 -異丁基-4_氧代塞唑啶-2-基）-吡啶 鑌；氯化物 4- (3 -異丁基-4-氧代-噻唑啶-2_基）_3_對-甲苯基-吡啶 鎮；氯化物 87682 -12- 200412948 2_(4-溴_苯基）-3-(3-異丁基-4-氧代-嘧唑啶-2_基）-吡啶 鑌；氯化物 3_(3_異丁基-4-氧代-嘧唑啶_2_基）_2_(4_甲氧基-苯基）_吡 咬鑌；氣化物 2弋4_氣-苯基）-3-(3_異丁基氧代_噻唑啶-2_基）_吡啶 錄；氯化物 2气4-氟_苯基）_3·(3_異丁基_4_氧代_噻唑啶_2_基）_吡啶 鏘；氯化物 (3兴丁基-心氧代-π塞峡淀-2 -基）-2 -對-甲苯基-ρ比咬 鑷；氣化物 3井丁基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基）-峨攻_3-基]_0塞吐唉_4-酮 4_[3-(3-異丁基-4-氧代-碟唑啶-2-基）-吡啶_4_基]芊腈 3異丁基-2-[4-(4 -甲氧基-苯基）-τι比淀-3-基]-P塞嗤淀-4-酮 3異丁基·2-[4-(4 -乙晞基-苯基）-ϊτ比途_3_基]-碟嗤唉_4_酉同 (4丨犬-本基）-4-(3-異丁基-4 -氧代- π塞嗤淀-2 -基）-峨淀 鑷；氯化物 4-(3-異丁基-4-氧代_嘧唑啶-2-基）-3-(4-乙烯基-苯基）-吡 啶鑌；氯化物 3气3-異丁基·4-氧代-嘧唑啶_2_基）_2-(4-三氟甲基-苯基）_ 吡啶鑌；氣化物 2_(4-氰基-苯基）-3-(3-異丁基-4_氧代_噻唑啶-2-基）_吡啶 鑕；氯化物 3-(3-異丁基-4-氧代-嘍唑啶-2-基）-2-(4-乙烯基-苯基）-吡 啶鑌；氣化物 祝82 -13- 200412948 2-[4-(4-溴-苯基）-竹1：淀-3-基]-3-(3-甲基-丁基）-P塞峻淀-4-酮 2-[4-(4-溴-苯基）-外匕違-3-基]-3-(2,2,3,3,3-五氟-丙基）_口塞 峻淀-4 -嗣 2-[4·(4 -溴-苯基）-外I：淀-3-基]_3_乙基-喧峻淀-4-酮 2-[4-(4-溴-苯基）-吡啶-3-基]-3-(3,3-二甲基-丁基塞唑 淀-4 -酉同 2-[4-(4 -漠-苯基）比咬-3-基]-3-環戊基—塞唆淀.-4 -酮 2- [4-(4-溴-苯基）-吡啶-3-基]-3-環丙基甲基-嘧;哇啶-ζμ酮 2_[4-(4-溴-苯基）-吡啶-3-基]-3-(3-異丙氧基-丙基）-嘍唑 淀-4 -酉同 3- 烯丙基-2-[4-(4-溴-苯基）-吡啶-3-基]-噻唑啶-4-酮 3-異丁基- 2- (4-間-甲苯基-p比淀·3 -基）-遠η坐淀-4-酬 2- [4-(2,4-二甲基-苯基）-吡啶-3-基]-3-異丁基-嘧唑啶-4-酮 3- 異丁基- 2-(4-鄰-甲苯基-叶1：淀-3-基）-ρ塞峻淀-4-酉同 4_(4_溴-苯基）-3-(3-異丁基-1，4-二氧代-1 λ *4*-嘧唑啶_
    2-基）-吡啶鏘；氯化物 2-[4_(4·溴-苯基）-吡啶-3-基]-3-第二丁基-噻唑啶-4-酮 2_[4-(4-溴-苯基）-吡啶基]-3-環己基-嘧唑啶-4-酮 2 (3 -承并[ι，3]二氧j募戊基比淀-4-基）-3-環戊基-υ塞口坐 淀_ 4 -酉同 4_[4-(3-環戊基-4-氧代-嘧唑啶-2-基）-吡啶-3-基]-芊腈 3-環戊基_2_[3_(‘二甲胺基-苯基）_吡啶_4_基]_噻唑啶_4_酮 3-環戊基-2-[3-(4-三象甲基-苯基）-p比淀-4-基]-p塞吐淀-4-酮 3環戊基-2-[3-(4-甲氧基-苯基）-u比淀-4-基]-p塞吐淀-4-酮 87682 -14- 200412948 3-環戊基-2-[3-(4-甲基硫基-苯基）-吡啶-4-基]-噻唑啶-4-酮 3-環戊基-2-[3-(4-乙基-苯基）-吡啶-4-基]-嘧唑啶-4-酮 2- [3-(4-溴-苯基）-吡啶_4·基]-3-環戊基-嘧唑啶-4-酮 3·-環戊基- 2- [3-(3,4-二甲基-苯基）-p比淀-4-基]塞峻淀-4-酉同 3- 異丁基- 2- [3-(4 -乙缔基-苯基）-ρ比淀-4-基]-遠θ坐淀-4-酉同 3-環丙基-2-[3-(4-乙烯基-苯基）-吡啶：4-基]-嘍唑啶-4-酮 3-環丁基-2-[3-(4-乙晞基-苯基）-吡啶-4-基]-嘧唑啶-4-酮 3-異丙基-2-[3-(4-乙晞基-苯基）-吡啶-4_基]-噻唑啶-4-酮 3-第二丁基-2-[3-(4-乙烯基-苯基）-吡啶-4-基]-嘧唑啶-4-酮 3-(1-乙基-丙基）-2-[3-(4 -乙缔基-豕基比淀-4 -基]塞口坐 淀-4 -酮 3-異丁基-2_[4-(4-乙烯基-苯基）-嘧吩-3-基]-噻唑啶-4-酮 2-{4-[4-(1，2-二#呈基-乙基）-苯基]4比淀-3-基}-3-異丁基- p塞嗤嗓-4 -酮
    2-{4_[4_(2-羥基-乙基）-苯基l·吡啶-3-基}-3-異丁基-噻唑 淀-4 -酉同 2-{4-[4-(1-羥基-乙基）-苯基l·吡啶_3-基}-3-異丁基-嘧唑 淀-4 -酮 Γ 2- {4-[4-(2,2-二氟-乙烯基）-苯基]-吡啶-3-基卜3-異丁基-噻唑啶-4-酮 3- 異丁基-2-[4-(4-三氟乙烯基-苯基）_吡啶·3_基]-嘧唑 淀-4 -酉同 2-{4-[4-(1-氟-乙烯基）-苯基l·17比啶基卜異丁基_遠唑 淀-4 -酉同 87682 -15- 200412948 3-異丁基-2-[3♦乙晞基_苯基)_吡啶_2_基卜塞峻症_4_ 酮； 或其前藥或其醫藥可接受性鹽。 36· —種醫藥組合物，並句括式 —_ ，、匕栝式（U)化合物或其前藥或其醫 藥可接受性鹽，及醫藥可接受性載劑或稀釋劑： R4-N Z ⑼ 八中z Y、R、R及R如申請專利範圍第i至3 5項之 定義，但條件為(a)當Z*s時，Rl為氫且R4為2·(4_甲氧 基束乙基），Y-R3不為4-苄氧基苯基或4_吡咯啶基苯基； (b)當Ζ為S且Ri為氫時，YrR;不為_苯基_〇_A2_r，其中 A2為CVC5伸烷基及R^ i_吡咯啶基、丨_哌啤基、仁嗎琳 基、1_哌啡基或4-烷基_1_哌畊基；及（…當以！為氫且R4 為-CVX^C：3其中C2為未經取代之CVC3伸烷基時，Χ2為· 0-且C3為未經取代之CrC2烷基，-Υ-R3不為苯氧基苯 基、苄氧基苯基、苯基氫硫基苯基、苄基笨基、4_氯笨 氧基苯基或4-硝基苯氧基苯基。 37·如申請專利範圍第36項之醫藥組合物，其係呈錠劑、膠 囊、糖錠、片錠、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆 粒劑或舌下錠劑劑型。 3 8.如申請專利範圍’第36項之醫藥組合物，其係適用於非細 腸道、經鼻或經皮投藥或藉吸入投藥之，形式。 39· —種如申請專利範圍第36項所定義之式（II)化合物或其 87682 -16· 200412948 前藥或其醫藥彳接受性遵’其係用於治療人體或動物 體。 4〇.—種治療患有戒易％、有受型鈣通道調節 …，該方法包括對該病患投與有效量之二：、 範園第1至3 1項中任一項之式⑴化合物 藥可接受性鹽。 物或其W藥或其醫 41. 如申請專利範園第1至3丨項中任一 利範圍第40項之方法，其中受&型 為疼痛。 項之用途或、如 鈣通道調鞒之 申請專 該病i 87682 17- 200412948 柒、指定代表圖： (一) 本案指定戎表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    87682
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