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TW200418834A - Indolyl pyrazinone derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders - Google Patents

Indolyl pyrazinone derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders Download PDF

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Publication number
TW200418834A
TW200418834A TW092131443A TW92131443A TW200418834A TW 200418834 A TW200418834 A TW 200418834A TW 092131443 A TW092131443 A TW 092131443A TW 92131443 A TW92131443 A TW 92131443A TW 200418834 A TW200418834 A TW 200418834A
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TW
Taiwan
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crc3
alkoxy
phenyl
independently selected
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Application number
TW092131443A
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English (en)
Inventor
Gaetan H Ladouceur
Brian Bear
Cheng Bi
David R Brittelli
Michael J Burke
Gang Chen
James Cook
Jacques Dumas
Robert Sibley
Michael R Turner
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
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Publication date
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Description

200418834 A7 , B7 五、發明說明（1) 本發明主張美國臨時專利申請案第60/425,490號， 2002年11月12曰申請，及美國臨時專利申請案第 60/460,915號，2003年4月7曰申請，及美國臨時專利 申請案第60/484,202號，2003年6月30日申請，之優 先權。 本發明之範疇 本發明係關於新I員的吲哚基批ϋ井嗣化合物類，含有 此等化合物之製藥組成物及這些化合物及組成物於預防 及/或治療過度增殖性疾病之用途。 本發明之詳細說明 本發明之化合物 本發明之一具體例為具下式I之化合物
其中， ⑴ (3代表一含有〇，1或2個Ν原子之6員芳族環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1及R2係各自獨立選自Η，鹵素，CF3，C(0)R9，+〇 (CrC6)烷基，其任意的被至多兩個選自OH，（CrC3)烷 氧基，F及苯基之取代基所取代， (CrC6)烷氧基，其任意的被一個或兩個各自獨立選自 下列者所取代：及 N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被(C「 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（2 ) C3)烷氧基取代至多兩次， NH(CrC3)烷基，其中該烷基係任意的被至多兩個各自 獨立選自OH，F，（C「C3)烷氧基，N[(Cl:C3)烷 基]2，NH(CrC3)烧基，苯基，吼略咬基之取代基 所取代，及, '\^/一 N[(Ci_C3)烧基]2，其中各烧基係獨立任意的被至多兩個 各自獨立選自〇H，F，苯基，及(CrC3)烷氧基之 取代基所取代，該烷氧基任意的被 所取代， 吼嘻咬基’其任意的被N[(CrC3)烧基]2取代至多兩 次， 笨基，其任意的被至多兩個各自獨立選自烧 基，（CrQ)烷氧基，！|素，cf3，及CN之取代基 所取代， 但當@含有1個或2個N原子時，R1及R2必須 各自為Η， 且，R1及R2與其所鄰接之C原子一起形成一選自苯 並，二咩茂並及咪唑並之環， 該咪唑並任意的被（crc3)烷基取代至多兩 次， 但當不含N原子時，R1及R2與其所連接 之C原子僅形成一環； 、 R3 係選自 Η，（CrC4)烷基，OH，N02，NH2，NHCQ-Q)烧 -4- I軼張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） % tl 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 200418834 A7 五、發明說明（3 ) 基，NHC(0)(CrC4)烷基及NHC(O)苯基，該苯基係任 意的帔至多兩個獨立選自（CrC3)烷基，（crr◊燒氧 基，ifi素，CF3，及CN之取代基所取代； R4 係選自 Η，OH，函素，CN，C(0)R6，S(〇)2R7，〇Si[(cr 炫基]3，四嗤基，嘻吩基，吼嘻基，。密σ定基，π号唾 基’咬喃基’ (CrQ)烧基’（C2-C6)稀基或(C2-C6)炔基，其任意的被 下列者所取代：OH，F，〇C(0)NH苯基， NHC(0)(CrC3)烷基，C(〇)NH2，C(0)NH(CrC3)烷 基，CCC^NKCVQ)烷基]2，， (CrC3)烧氧基’其任意的被(Ci-Q)烧氧基取代至 多兩次， 、 NHC(〇)NH(CrC3)烷基，其中該烷基係任意的被 至多兩個獨立選自OH，（CrC3)烷氧基，F及 苯基之取代基所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NHC(0)NH苯基，其中該苯基係任意的被至多兩 個獨立适自（CrC3)烧基，（crc3)烧氧基，鹵 素，CF3，CN，及(之取代基所取代， NHC(0)N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨立任意 的被(C1-C3)烧氧基取代至多兩次， NH-苯基’該苯基任意的被至多兩個獨立選自（c「 C3)烧基’（CVC3)院氧基，鹵素，cn，及 之取代基所取代， ' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（〇 N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被 C3)烷氧基取代至多兩次， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（c广C3)产 基’（C「C3)烧氧基，鹵素，cn，op，》一厂 之取代基所取代， ， 吡咯啶基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2取代至多 兩次， (CrC6)烧氧基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之 取代基所取代：（CVC：3)烷氧基，吡咯咬 及N[(CrC3)烧基]2，其中各燒基被至多兩個獨立 任意選自OH，F，（CrC3)燒氧基及苯基之取 代基所取代， N[(CrC4)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被至多兩個 獨立選自下列之取代基所取代：〇H，（Ci:C3)烷 基，F，（CrC3戚氧基，及苯基之取代基所取代， 口号二唑基，其任意被(CrC3)烷基取代至多兩次， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基，其任思的被至多兩個獨立選自下列之取代基所 取代··（Cr^烧氧基，CN，（crc3)烷基，鹵 素，C(〇)-Nv_vX，+〇， C(0)(CrC3)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自 (C「C3)烧氧基，〇H，（CVc3)烧氧基，F，及 苯基之取代基所取代，及 -6- 、 200418834 A7 五、發明說明 ^C(〇)N[(C「C3)烷基]2，其中各該烷基係獨立任 意的被(CrC3)烷氧基取代至多兩次， 吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烷基之 取代基所取代， C(〇)N[(CrC3)烷基]2，其中各該烷基係獨立任意的被 (C1-C3)烧氧基取代至多兩次，及 〇-吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自CF3，鹵 素，及(CrC3)烷基之取代基所取代； 、 R係選自Η，鹵素，CN ’（CrC6)烧氧基，及(CrC6)烧基， R6係選自OH，NHR1G，（HCrC6)環烷基，（CrC3)烷氧基， 0-(C2_C6)烯基 ’ 0_(C3-C6)炔基， (CrC6)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自〇H，（c]_ C3)烷氧基，F，及笨基之取代基所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作'社印製 N[(Ci C4)院基]2，其中各該烧基係獨立任意的被至多 兩個獨立選自OH，CN，N[(C〗-C4)烷基]2，（Cr c3)烧氧基，S(〇)2-笨基，s(0)2(CrC3)烧基，苯 基’呋喃基，四氫呋喃基，（c3-c6)環烷基，及吡 啶基之取代基所取代， ’ N[(CrC3)烧基]R8，其中[(Crc3)烧基]係任意的被(crc3) 烧氣基取代至多兩次， N[(CrC6)環烷基](CrC3)烷基，其中該烷基係被至多 兩個獨立選自（CrC3)烷氧基，〇H，CN，Ν[(ίν c4)烷基]2，S(〇)r笨基，S(0)2(CrC3)烷基，苯 -7- 本、、、氏張尺度適用巾國國豕標?^fS)A4規格（210x297公釐） 200418834 五、發明說明 基，呋喃基，四氫呋喃基，（CVC6)環烷基；及吡 啶基之取代基所取代， 吡咯啶基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代 基所取代：丽2，NH(CrC3)烧基，N[(Cl_c4)烧 基]2 ’ c(o)nh2 ，nhc(o)(cvc3)烷基， NHS(0)2(CrC3)烧基，吡啶基，n[(C「C3)烷 基]C(0)NH(CrC3)烧基，N[(C]-C3)垸基 C(〇)(CrC3) 烷基，及 (C1-C3)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自 N[(Ci-C4)烧基]2 ’（Ci_C3)烧氧基，及吼嘻唆基 之取代基所取代， 、 嗎福唯基，其任意的被(CrC3)烷基取代至多兩次， 硫代嗎福啉基，其任意的被(CrC3)烷基取代至多兩 次， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六氫吡畊基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取 代基所取代：吡畊基，C(0)NH2，C(0)NH-苯基， c(0)-呋喃基，C(〇)(CrC3)烷基，C(0)NH(CrC3) 烷基，C(0)N[(CrC3)烷基]R8，S(0)2(CrC3)烷基， S(0)2-苯基，， 吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烷 基，CN及CF3之取代基所取代， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（C^CJ烷 基，CN，鹵素，CF3，及(CrC3)烷氧基之取 本紙張尺度遶用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 五 發明說明 代基所取代， (C1-C3)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自〇H， F，苯基，（CrC3)烧氧基，N[(CrC3说基]2， σ比咯啶基，C(O)-吡咯啶基， /~Λ W 之取代基所取代，及 吡啶基，其任意的被(CrC3)烷氧基取代至多 兩次，及 六氫吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自笨基，吡 啶基，吡咯啶基及酮基-二氫苯並咪唑基之取代基 所取代， R係選自NH〗’吼洛σ定基，， NH(CrC3)烷基，該烷基係任意的被(Ci_C3)烷氧基取代 至多兩次，
計 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 NH-笨基，該笨基係任意的被獨立選自（CiA成基， CN ’（CrC4)烷氧基，鹵素及CFs之取代基取代至 多兩次， N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被(C】_C4)烷 氧基取代至多兩次，及 苯基，其任意的被獨立選自（Ci_C3)垸基，（C】_C3)燒氧 基，鹵素，CF3及CN之取代基取代至多兩次， R係述自（CVC3)烷氧基，吡啶基，六氫吡啶基，哌喃基， 及 土 笨基，其中各環部分係任意的被至多兩個獨立選自
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1 f I I I I I
I I _9- 200418834 A7 ________ B7 五、發明說明（8 ) ^3)燒氣基’及(C1-C3)烧基之取代基所取代； R9係選自（C】-C3)烷基，（CVC3)烷氧基，〇H，+Ν^χ ， 苯基’其任意的被（CrQ)烷基，（CrC3)烷氧基，鹵 素’ CF3，及CN所取代； N[(C〗-C4)燒基]2,其中各該烷基係獨立任意的被〇H， CN ’ N[(C】-C4)烷基]2，（C「C4)烷氧基，S(〇V笨 基’ S(〇)2(C「C3)烧基，苯基，呋喃基，ε三夫喃 基’（CrC6)環烷基，及吡啶基所取代，及 ϋ比洛σ定基’其任意的被N[(crc3)烷基]2所取代， 且’僅有在@不含N原子時，R9亦選自吡啶 基，噻吩基，及NHR10 ; R1()係選自Η，吲哚基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CrC4)燒基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取 代基所取代：〇H，F，苯基，（C「C4)烷氧基， NHC(〇)(crC3)烧基，S-(CrC3)院基，苯並σ米哇 基，吲哚基，噻吩基，吡唑基，+〇 ， N[(crc：4)烧基]2，其中各烧基係獨立任意的4至多 兩個獨立選自〇H，（CrC3)烷氧基，F，及苯 基之取代基所取代， 笨基’其任意的被至多兩個獨立選自（Cl-C3)烷 基，（CrC3)烷氧基，CN，鹵素，CF3， S(0)2(CrC3)烷基，s(〇)2 笨基，及 S(〇)2NH2 之取代基所取代， •10- 工氏張尺度適用Tii^(CNS)A4 ---- 200418834 A7 B7 五、發明說明（9) 吡啶基，其任意的被cf3取代至多兩次， 咪唑基，其任意的被(crc3)烷基取代至多兩次， 呋喃基，其任意的被(crc4)烷基取代至多兩次， 吡咯啶基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之 取代基所取代：（c「c4)-烷氧基，（0)，及 (C1-C4)烷基，其任意的被至多兩個選自〇h， (CrC3)烧氧基，F，及苯基之取代基所取 代， S(〇V苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（CrC士燒 氧基’（CrC3)烧基，鹵素，及CN之取代表所取 代， 吡唑基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基 所取代：（CrC4)-烷基，（CH：6)環烷基.，及 苯基，該苯基任意的被至多兩個獨立選自 烧氧基’（CrC4)燒基，鹵素，cf3，及cn之 取代基所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯並噻唑基，其任意的被(CrC4)_烷基取代至多兩次， 噻唑基，其任意的被(CrQ)-烷基取代至多兩次， 噻二唑基，其任意的被至多兩個獨立選自cF， 3，（匕3-。6) 環烷基，及(crc0)烷基之取代基所取代，： 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代美所 取代：CN，鹵素，CF3，N[(Ci_c4)燒基]2代= 11- 200418834 A7 ______ B7 五、發明說明（10) 0-吼啶基，其任意的被C(〇)NH(CrC4)烷基所取 代， (C! -C4)燒基’其任意的被至多兩個獨立選g p列 之取代基所取代：吡咬基，，〇H， (Crc3)烷氧基，F，及苯基，及 (CrC4)烷氧基，其任意的被N[(CrC4)烷基]2 所取代’其中一個烧基係任意的被苯基 所取代，或 (CrC4)烷氧基，其任意的被+N;^X所取代， 吡啶基，其任意的被苯氧基所取代，其中該笨氧基任 意的被至多兩個獨立選自（cvq)烷基及(Ci_c〇烷 氧基之取代基所取代，及 吲唑基，其任意的被至多兩個(CrC4)烷基所取代' R1】及R12係各自獨立選自H，F&C1，但當中之 一個為F或Cl時，另一個必定為H ; X係選自Ο，s，CH2，及NH，且 當X為NH，該NH上之Η係任意的被下列所代替： 吼啶基，吡畊基，苯基，或 曰 (Ci C4)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自〇h， (c,-C3)院氧基 ’ N[(CVC3)烧基]2，c(〇p比略 啶基，[(crc4)垸基]2，及苯基之取代基所取 代’該苯基任意的被至多兩個獨立選 及(CrC3)烷氧基之取代基所取代，、 -12- Β7 發明說明（η) 且當X2A’S，或CH”該κ>部分係任意的 將 w』刀上之任何Η原子用（c「c挑基代 替而被取代； 或其製藥上可接受的鹽或酯。 上文中之各册下全文巾具有下列定義： "司代表合有0，1或2個N原子之6員芳族 =二Ar之一個具體例為含有6個C原子之芳族環。、 丄個C原子中包括Ar環上與鄰接吼 ==定義亦包括說明於上其中1個或2個C原子： 置原子:替之芳族環。胃Ν原子可位於芳族環 置，但疋不能位於烚環上盥 J位 子上。含Ν之6画l接吼相環共有之鄰接C原 及嗒畊並(pyridazo)。 开並， R1及R2各自獨立連接到Ar環上 原子上，除了當/ u用的 起形成一環時，各個
連接到與Ar環共有之相鄰的 ‘ I λ 7 丁上便侍 R/R%經由 2 環 &之間共有之相鄰C原子而融合至Ar R5係連接到核分子啊、基部份之5或6原子上。 6原子：連:到核分子’朵基部份未被1^基團佔據之5或 ’、 。’、即，當R4係連接到吲哚基部份之5 一 時：==基:一…反二 、 、、工任思取代” 一詞係指所改變之部份 200418834 A7 B7 五、發明說明（I2 ) 可具有一個到至少兩個所提及之取代基。只要代替作用屬 化學上可订的及化學上穩定的，每一個取代基可代替該經 改變之部份上任何Η原子。例如，#兩娜代基中每個^ 經由每個取代基之雜原子而連接到單一 c原子時，即為一 化學上不穩定之化合物。另一個化學上不穩定之化合物之 範例為當烧氧基係連接到稀之不餘和碳上而形成一稀_ 時。當於任何部份上具有兩個取代基時，每個取代基係與 其他取代基獨立選自而，因此，使得取代基可相同或不 同。 〜 “(c「c3)烧基”及“(Cl_c4)烧基，，及“(Ci_C6)燒基，，之詞係指 直鏈或分支具有由1個分別至約3個，約4個，或約6個 c原子之飽和碳基團。此等基團包括但非侷限於甲基，乙 基，正丙基，異丙基等。 土 “(c3-c6)環烷基”一詞係指具有由約3個至約6個碳原 子之飽和單環烷基且包括此等基團如環丙基’環丁芙，产 戊基，環己基。 土，衣 “(CrC6)烯基”一詞係指具有由約 主約6個碳原子 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原 之直鏈咸’分支碳基團，其中至少兩個於烯基上相鄰 广 子係藉由-雙鍵結合，但當一個C原子以雙鍵目::個: c原子鍵接時，其與任何其他相鄰c ^, 原子必須為單鍵鍵 接。烯基係經由一單鍵而連接到分子之其餘部俨 (C2’6)炔基一詞係指具有由約2個$ 主約6個碳原子之 直鏈或分支碳基團，其中至少兩個於炔其 、土上相鄰之C原子 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7
係藉由一叁鍵結合，但當一個C原子以叁鍵與_個相鄰c 原子鍵接時，其與任何其他相鄰C原子必須為單鍵‘接。 炔基係經由一單鍵而連接到分子之其餘部份。 “(CVC3)烧氧基，’，“(Crc4)烧氧基，，及“(CrC6成氧基”之 詞係指直鏈或分支具有由約1分別至約3個，約4個，或 約6個C原子之飽和碳基團，該碳基團係連接到一〇原 子。該0原子係烷氧基取代基與分子其餘部份之連接點。 此等基團包括但非侷限於甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異 丙氧基等。 '" “鹵素”一詞係指選自Cl，Br，F及I之原子。 “苯氧基”一詞係指連接到一個〇原子之笨基環，該〇 原子係連接到分子其餘部份。 當化學式中使用”(0)，，時，其係意指二〇。亦即，= 0係指一個以雙鍵連接到C或S原子之〇原子。 式“N[(CrC3)烷基]2 一詞係指各該2個連接到N原 子上之可能的烷基係各自獨立選擇使得其等可為相同或 不同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當一個苯基環或雜環連接到分子之其餘部份時，只 要代替作用屬化學上可行及化學上穩定的，其係藉由用 一鍵分別代替苯基環或雜環基上之任何H原子而連 接。 係指嗎福咁基，硫代嗎福啩基，六氫吡啶 基或六氫17比呼基。每一個係任意的如上經取代。 -15- 200418834 五、發明說明（14) 本發明之代表性化合物係舉例說明於表1中。 表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 1 Η 2.96 262.2 1 2 Η 2.86 307.2 1,2 3 cC Η 2.33 277.3 1,2,3 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（丨5) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法 (實例號碼） 4 :xC Η 3.66 330.2 1,2 5 ?h3 rO H3C、。X^CNI〇 H Η 2.85 372.3 1,2 6 o-ch3 αΐχ^ Η 2.71 292.3 1 7 coC Η 3.05 306.3 1 8 o-ch3 α;?0 Η 2.64 337.2 1,2 9 Η2Ν /=\ 9Η3 y\J 叫。¾ V Η 1.02 337.3 1,2,3 -17- 本紙張尺度適用中國國家俨準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（l6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分銬） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 10 o-ch3 αι?0 Η 2.11 307.2 3 11 Ο, ?h3 fi) H^〇XAnI〇 H H 2.70 352.2 1 12 ^CN ?H3 r〇 H3c、。m H 2.68 347.2 12 13 H 2.06 374.4 13 14 yKCN 卜 2.77 287.3 12 15 ?h3 irV} h3c^〇XAnX〇 H H 2.84 340.2 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、 17 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 16 a；xf? Η 2.92 280.2 1 17 〇 a；x? Η 2.56 306.3 22 18 Η 2.45 405.3 18 19 CN 02N a：xj H 2.81 332.2 12, 2 20 CN …r〇 2.88 302.3 12,2,3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（l8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 21 〇 H Η 2.30 432.3 21 22 〇 》-〇Η Η 2.58 351.3 22 23 V〇H CO?0 Η 2.65 320.3 22, 3 24 Λ〇Η 9Η3 Η^〇ΧΑνΙ〇 Η Η 2.76 366.3 22 25 CN 9Η3 °^Υ0 h3c、。X^CnI〇 Η Η 2.54 392.0 12, 2 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（19) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 26 O h Vn ?Η3 γΟ \ ，c： W 0 H U 2.48 492.2 21 27 CN 9h3 H2NV0 2.31 362.2 12, 2, 3 28 CN αχχί0 H 3.45 337.3 12 29 CH. c\ 1 3 Λ> ?H3 h3c〇CCX« ^h3 2.38 450.2 21 30 CN 〇2Nr0 0CCX> H 2.96 382.3 12, 2 -21- 本紙張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 五、發明說明（20 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ 製備方法 (實例號碼） 31 〇 》~〇H ca;^ Η 2.69 401.2 22 32 o-ch3 OC於 Η 2.70 321.3 1 33 o-ch3 义:於’ Η 2.67 340.3 1 34 Η 2.44 404.3 18 35 I V〇H ΗζΝχ0 H 2.88 370.3 12, 22,2, 3 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法~~ (實例號碼） 36 F 〇2N /=( 9h3 Η 2.68 385.1 1,2 37 α;^ Η 2.61 325.0 2 38 \-0Η 9η3 〇2Νν0 Η〇〇ΧΧΧ Η 2.25 411.1 22 39 9η3 π〇°)αχ« 3 〇ΛΑίΐΛ〇 2.02 355.2 1,2,3 40 Η I 2.22 295.2 1,2,3 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 r --- 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ 製備方;i (實例號碼) 41 〇 》-〇H 9H3 η3〇^0ΛΑνΛ0 Η 1.94 381.2 22, 2, 3 42 CN H3C^^N工。Η 3 Η 2.93 315.3 12 43 CN H3C)aN?^ h3cA^n^o 2.89 360.3 12, 2 44 Η 2.79 287.3 12 45 ?Η3 fO~CN h3c.〇XAnX〇 H H 2.68 347.2 12 46 CN H3CXJnX^ 2.98 330.3 12, 2,3 4 2 本紙張尺度遶用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法~~ (實例號碼） 47 CN oa；y Η 3.27 351.4 12, 2,3 48 Sx# Η 2.26 405.2 49 49 CN Η 2.11 430.2 49 50 CN Ν Η 〔。〕 2.21 430.3 50 51 F w Η 3.13 298.3 1 52 :：〇C Η 2.83 343.1 1,2 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（24 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 53 Η 2.33 423.3 49 54 〇 〉~〇Η h3c 人’ 2.71 379.2 22 55 〇 h3c^n^o 2.79 348.4 22, 2, 3 56 O-CH. V〆 H2NrP CHs a；x? H 2.11 392.2 56 57 CH. <N> CH3 a；x7 H 1.73 433.1 56 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+Hf 製備方法 (實例號碼） 58 a# Η 1.67 433.1 56 59 a#3 Η 1.70 447.2 56 60 o-ch3 cC Η 2.03 378.2 56 61 。夕 "W CH3 H 1.71 439.1 56 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ 製備方法 (實例號碼） 62 Η 2.24 503.2 56 63 Η2ΝνΡ γ α；χ7 Η 1.23 417.1 56 64 〇ν /~λ ^>NW〇 〇# Η 2.03 390.3 56 65 H2NvP ch^H3 α；χ7 Η 1.74 419.1 56 66 VO"-CH3 a；y Η 1.22 403.0 56 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（27 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法~ (實例號碼） 67 H2N H3C：; Η 1.58 488.2 56 68 η2νχ / \ J α；χΓ ° Η 1.50 502.1 56 69 α# Η 2.17 466.9 56 70 ^Ν-α CX# 七。 Η 1.62 516.0 56 71 Γ >ο^ α：^ Η 1.78 466.0 56 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 72 a# Η 1.73 466.3 56 73 α#° Η 1.58 500.2 56 74 νΝ^Ν Η2Ν vP w Ο α；χ7 Η 2.16 258.2 (major ion) 56 75 αχ« « Η 1.68 414.1 56 76 ；W η) αχ« Η 1.54 451.2 56 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法 (實例號碼） 77 H2NyO Hh3〇4° α；χ7 Η 1.87 405.1 56 78 α#? Η 2.28 418.1 56 79 ^ΝΗ Η 2.65 463.2 56 80 h3c 1.31 460.2 56 81 °>-νΓΤ-〇 Η 1.57 457.2 56 -31- 本紙張尺度適_中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 五、發明說明（3〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 82 α；χ7 Η 1.66 425.1 56 83 α：χ7 Η 1.66 425.2 56 84 α；χ?^ Η 1.63 425.0 56 85 η2, αιί0 0 Η 1.71 445.2 56 86 H2Vi> w CCO Η 1.75 431.1 56 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418834 五、發明說明（3!) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方 (實例號碼/ 87 〇νΧ /~Λ .CH3 α；χ? Η 1.68 431.1 56 88 0 ^ H2NrQ h"c，n'ch3 α；χ7 Η 1.58 405.1 56 89 α；χ7 Η 2.30 408.1 56 90 α#Γ〇 Η 1.65 417.1 56 91 αχ« Η 1.99 445.2 56 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 92 H2Y9h〇 α；χ7 Η 1.64 428.1 56 93 。Ρ Η 2.92 396.1 56 94 PH3 0 〇,0 a# Η 2.30 494.1 56 95 CH, ν0 0# Η 2.38 467.1 56 -34- 本紙張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（33) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 96 广NH Η 2.71 435.1 56 97 Η 1.67 431.1 56 98 Η 1.80 459.2 56 99 Η 1.83 457.1 56 100 Η 1.64 428.1 56 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+Hf 製備方法 (實例號碼） 101 >〇 Η?Ν α；χ7 Η 2.29 388.2 56 102 O-CH, ο，％ α；χ^ Η 1.96 393.2 18 103 CcjA Η 2.51 430.2 56 104 〇 ^°~CH3 H3V° hC HW 3 α；χ7 Η 2.63 434.1 104 105 νΝ^ΝΛ H2Ny^ U αχ^ Η 1.45 447.0 56 -36- 本紙張尺度適用中國國京嘌準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（35) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 106 〇Λ Η, ° Η 1.64 500.1 56 107 O-CH. 〇.0 /-Ν CH3 α；χ7 Η 2.47 440.1 56 108 νΡ Η2 W CH3 α；ΐ7 Η 2.48 410.1 56 109 产N、hTCH3 Η2ΝΥ0 αχ« Η 2.41 450.1 56 -37· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（36) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 5虎碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 110 v〇 Η 2.11 374.3 56 111 0 0.0 Η 2.46 481.1 56 112 Ο 。0 α#" Η 2.19 479.3 56 113 i a# Η 2.03 413.9 56 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（37) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法~ (實例號碼） 114 。0 Η 2.86 489.3 56 115 CC# Η 3.01 519.2 56 116 Η Ν-^ h3c 1.73 508.1 56 117 αΛΗ 〇 1.90 494.9 56 -39- 本紙張尺度適用中國國味票準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方S (實例號碼） 118 Η 2.75 490.3 56 119 NC a# " H 2.61 491.0 56 120 a;# H 2.63 491.0 56 121 H3C-0 a# H 1.37 495.1 56 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ 製備方E ~~ (實例號碼） 122 α；χί^ Η 2.34 495.1 56 123 NC a# Η 2.63 490.1 56 124 a# Η 2.71 483.1 56 125 H3CnNi« h3c^^nA〇 1.93 467.0 12, 2, 22, 56 126 >〇 h2nv /-\ s' h3c^^o 2.07 485.2 12, 2, 22, 56 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 127 η3〇Λ^νΛ〇 1.98 494.0 12, 2, 22, 56 128 CH. H2NvP CH3 Η 2.12 469.1 12,2,22,56 129 ；b Η 2.26 493.1 12, 2,22, 56 130 ；»;x? Η 2.12 475.0 12, 2, 22, 56 131 O-CK Vn^ ：w；x^ H 2.53 428.1 12, 2, 22, 56 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（4! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方乐 (實例號碼） 132 0 /-\ N=\ Η 2.16 502.0 12, 2, 22, 56 133 O-CH. ΗζΝυ^ CHs Η3〇ΧΎι κ η3〇Λ-ΛνΛο 2.24 420.4 12, 2, 22, 56 134 CH. 〈Ν， Η2Νυ^> CH3 ciXAr° 2.47 501.1 134 135 >-〇 H2V^h α；χ7 Η 2.87 410.2 56 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法— (實例號碼） 136 nh9 Λ αιί0 Η 1.82 416.9 56 137 η & Η 1.84 451.1 56 138 VnP'CH3 Η2ΝχΡ CH3 α；χ7 Η 2.58 364.2 56 139 碼 αχ« Η 2.09 445.0 56 本紙張尺度適明中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 5虎碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法~~ (實例號碼） 140 α;^ Η 2.09 465.2 56 141 ΗζΝχ^Ν^ οαχ« Η 2.18 489.1 12, 2, 22, 56 142 O-CH. Η2Ν CH3 cax« Η 2.77 442.2 12, 2, 22, 56 143 >0-0 ax# Η 2.37 516.0 12, 2, 22, 56 -45- •計丨 •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 144 CH, 〈N， H2NyP CHa οαχ« Η 2.42 483.1 12, 2, 22, 56 145 0 η2Ν α«Νχ^ χ〇 Ά人。 2.65 525.1 12, 2, 22, 134 146 9χ ^ 人。 2.71 458.1 12, 2,22, 134 147 cax« ° Η 2.31 507.3 12, 2, 22, 56 148 V 厂/Ν=\ 齡 χχΝχ^ 1.83 526.0 12, 2, 22, 56 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（45 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (兮鎊) LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方f (實例號碼） 149 0-CK H2Nv9 CH3 Μθ〇ΤΎν I Η Me〇以W丄。Η 2.11 452.2 12, 2, 22, 56 150 CHq 〈Ν， >νΓ" H2NrtfCH3 Μ6〇ΥΎΝΤ Η ΜβΟΗ 1.64 493.1 12, 2, 22, 56 151 〜# MX。 Η 1.97 431.0 151 152 ΟΜβ Μ ch3 η^γΡ Η 2.50 468.2 152, 12, 2， 22, 56 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明說明（46 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ιοη [Μ+Η】+ 製備方法 (實例號碼） 153 h2Nv^N〇> ΓχΆ -3〇 Η 2.29 495.2 151 154 Η2ΝΧ^Ν：ΧνΗ2 α；χ7 Η 1.29 389.0 151, 3 155 α# Η 2.87 464.2 155 156 Η 1.51 375.8 156 157 厂ΟΗ α；χ^ Η Λ ^yr\ \.ί Δ 307.1 156 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法~ (實例號碼） 158 vn^n-43 h2n /=fw r α；ΐ7 Η 2.09 467.1 158, 56 159 α#° Η 1.58 359.9 156 160 H2Nrff ^〇Me α；χ7 Η 2.14 365.1 160 161 α# Η 1.63 451.9 156 162 〇-ch3 也#: Η 1.70 446.2 12, 2, 22, 56 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 163 0-CH. N7~/ Η2Ν /=<Γ bH3 Η 1.70 377.9 156 164 Η，〉 Q。 Η 2.16 582.2 336, 2, 22, 56 165 Ο μι Vn o^ch3 a；x? Η 2.98 414.2 56 166 0、 ch3 H 2.12 418.0 56 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（49 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法" (實例號碼） 167 〇 ^CH3 a；%? Η 3.40 467 56 168 O ^/~CH3 H2NyQ CH3 a；x? H 2.94 390 56 169 0、 ch3 a；x? H 2.96 414.2 56 170 0 - CHq HzN)m ^CH3 a；x? H 2.71 420 56 171 H2N Y\J ch3 a；x? H 1.02 402.9 156 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（5〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 172 a# Η 2.21 450.0 156 173 ”厂Vch3 Η 1.07 388.9 156 174 Η2νΓ^Ν·^ H 1.97 452.9 156 175 Vn^o a；i7 H 2.43 466.3 152, 12, 2, 22, 56 -52- 本紙張尺度適用中國國节嘌準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（51) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼： 176 〇^P >Nv_yN~r〇 Η,Ν 〇 cci0 Η 2.61 529.1 158, 56 177 CN α；ΐ7 Η 2.93 378.3 152 178 Ν F a;%? Η 2.96 534.0 56 179 ch3 α：?0 Η 2.23 291.2 12,2,3 180 h3c 〇\ /~\ }~CH3 >Nv_yN'^〇 〇#。 Η 2.32 495.1 158, 56 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 181 V-N α；χ? Η 2.99 415 56 182 a；x? Η 1.84 480.0 56 183 >NWNH J a# Η 3.04 534.0 56 184 ch3 α；χ7 Η 1.88 480.1 56 185 ο ；Κ> H2N)r9 CH3 a；x? Η 2.37 502.2 56 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（53 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製， 貫'例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） (Ex. No.) 186 0-CK α；ΐ7 Η 2.16 436.3 56 187 d H u 2.14 467.2 156 188 η5γ^"ν\ α；χ? Η 1,69 403.0 56 189 OMe H2Nv〇 〇- a；x? H 2.71 525.1 56 190 」OMe xc?0。 H 2.26 387.2 18, 2, 3 5 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η】+ 製備方法~ (實例號碼） 191 厂OMe Q」 Η 2.30 372.2 18 192 Η υ 2.14 497.1 156 193 OMe α；χ? Η 3.03 383.3 152, 1,2,3 194 0-CH. ^γΛ3〇^ α；ΐ7 Η 2.37 420.4 56 195 0 /—\ 0 (Χχ> 3 Η 2.12 474.3 214, 3 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 196 0 r — :λ Ο 4 >~〇Me Vn α；χ^ Η 2.77 490.1 196 197 α；χ5^ Η 3.77 423.2 217 198 α；ΐ7 Η 2.45 397.2 56 199 0、 ch3 Hy^b α；ϊ? Η 2.74 411.1 56 200 CH, Vn^o UKl r=T W H2N)AJ 、 a；i7 H 2.81 418.2 56 -57- 本紙張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 201 〇 "V-OH Η 2.42 386.9 12, 2, 22 202 CN αΎΎΝΥΥ No data No data 12 203 CN No data No data 12,2 204 V〇H αΛ^κΛ〇 2.68 No data 12, 2, 3 205 厂ΟΗ α：^ Η 2.28 337.0 156 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（57) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼) 206 」ΟΜθ α；%?00 Η 3.00 336 18 207 OH CCx?0 Η 2.27 278.2 217 208 CN ν^ηλ〇 2.09 341.3 12 209 OMe α;^° Η 2.41 351.2 18, 2, 3 210 /-Ν^Ο Η 1.73 406.0 156 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5〇 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製'"備方法 (實例號碼） 211 CN α；χ? Η 2.96 408.1 152, 1,2 212 0 λΌ. 〇2NyQ ^ a；x? H 1.54 433.0 151 213 OMe a；x^ H 3.34 368.2 152, 1 214 >ax 6,3 jiCH3 ax« CH3 H 2.17 488.1 214, 3 215 Vn^n-/ H"xP W CH3 a；x?^ H 1.90 431.1 214, 3 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 216 0 j—\ 0 V-n w-A H?N /^( ^~/ / CH3 α；ΐ7 Η 2.18 459.1 214, 3 217 Η 2.99 438.2 217 218 >ax α；ΐ7 Η 2.05 460.1 214,3 219 Vn^n^：0 Wh/H α；χ7 Η 1.98 446.0 214, 3 220 Η 3.14 406.2 217 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（60 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 221 ΟΜβ α；χ7 Η 1.92 540.1 214, 3 222 f3c H 3.21 438.2 217 223 OMe Vn〆 H2Nrtf、 a；x? H 2.19 406.0 56 224 Vn^n-/ -r0 w NHz a；x7 H 1.76 431.6 214, 3 225 HN H 2.49 508.1 158, 56 -62- 本紙張尺度適用中國國宋嘌準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
7 A
B 五、發明說明（6!) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 226 HW ο α；χ7 Η 1.86 480.1 214, 3 227 〇 0crS~CH3 H2Y^CH3 a；x? Η 2.22 440.3 56 228 ΗΧ CH. /=Κ CH3 αιχ? Η 3.98 392.3 228 229 ΗΧ CH. 0¾ Η2Υ0 CH3 α；χ7 Η 3.38 407.3 228, 2, 3 230 OMe γ〇·〇Μθ α；χ7 Η 2.70 322.3 1 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） I 231 OMe rO~0Me Η 2.67 340.3 12 232 CN α；!?0 Η 1.97 288.3 12 233 〇2Νυ^- _以Η丄。Η 2.64 No data 12, 2 234 Η 2.91 280.2 1 235 Vnh 〇# Η 2.22 375.0 12, 2, 236 236 α：^ . Η 2.09 345.0 12, 2, 236 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 237 CN H3C-— 2.00 373.1 13 238 cCc^'c。 Η 2.00 405.2 18 239 HzNrP-cN Me〇从κ丄。H 2.20 362.2 12, 2, 3 240 H 2.12 403.2 18 241 MeO-^N O 2.10 463.3 18 242 CN j〇CNX^ cU H 2.27 428.3 49 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（64 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 243 r〇-〇Me α；χ> Η 2.84 292.3 1 244 CN Η H 2.03 415.1 13,49 245 CN H 1.89 415.1 13, 49 246 Η H 2.07 390.2 13, 49 247 ^yry〇Me a；x? H 2.22 307.3 1,2,3 248 >a CH rr0 - 3 ax« H 1.20 417.1 56 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（65 ) 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 249 jCTX^ Μβ〇^ΝΛ^ΝΛ0 ch3 h 2.94 349.2 13 250 ?Η3 Γ\Ι) Meo^NXX；V Η 2.43 349.2 13 251 CN ch3 η 2.88 374.2 13 252 CN 9η3 _〜Νχχ；ό Η 2.48 374.2 13 253 CN ；»;χ^ Η 2.82 323.1 12 254 CN 〇2ν /^Λ ；»Ι^ Η • 3.07 368.1 12, 2 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 255 0 CH, 。0 η9ν / \ α；ϊ? Η 2.82 546.0 56 256 ο a# Η 2.12 428.1 56 257 a# Η 2.49 479.2 56 258 OMe H2NyV CH3 2.24 2.24 12, 2, 22. 56 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 259 〇 h2n ch3 UCnXgh Η 2.19 392.3 12, 2, 22, 56 260 Η 1.16 417.1 12, 2, 22, 56 261 Η 3.23 320.1 1 262 Η 2.50 351.3 1,2 263 OMe α；χ7 Η 2.32 422.4 56 264 OMe Vn^7 H2W t) α；χ?^ Η 2.71 460.1 56 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（68) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 265 ο-α η9ν / \ 2.69 472.4 336, 2, 22, 56 266 αΐ?9 Η 2.94 278.7 266 267 α；χ^ Η 156, 214 268 〇Me Η 354 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（69 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法 (實例號碼） 269 OMe 。0 °^S-N α;?0 Η 354 270 η2ν J=\ ^ OMe Η 354 271 α：/ Η 152, 1, 2, 3 272 CH. ΗζΝγ^ (ΪΤΝη 152, 1, 2, 3 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工—消費合作社印製 五、發明說明（70 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 嚷備方法 (實例號碼） 273 〇Me OCx?0 Η 319, 2, 3 274 νη2 Η 319, 2, 3 275 OMe Vn7^ Η 56 276 αΝχ^ 1 ο 3 277 H2NxQ CCO Η 3 -72- 本紙張尺度適用中國國宋嘌準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 A7 B7 五、發明說明（71 ) 實例 5虎碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 278 〇、ch3 V-N H2NxP bH3 cc;v H 56 279 H 336, 2, 3 280 ooV?9 H 1,2, 22,3 281 N κΛ〇 1,2,3 282 ccW 、人Λ 1,2 283 a;?9 H 1,2,3 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（72 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 284 αΝν Η 1 285 1 286 O-CH. χ0 ί 丫 γΊι Η 1 287 ,Ν XV^OH η3〇.〇ΛΛνΛ0 η Η 1,2, 22,3 288 Η2ΝνΌ~^ H3C CH3 Η ° 56 289 cc:?^ Η 56 -74- 本紙張尺度適_中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 290 α；χ7 Η 56 291 H2N ?\ J~\, YyJ NwN~\ α；χ>^ 〇 Η υ 56 292 αχ« Η 56 293 Η2Νϊ^ίΓ>》 α；χ? ° Η 56 294 H2Nvi>^0 αχ^ (〇 56 295 ^ H2Nri>^〇 α；χ? Η 56 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（74 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方备 (實例號碼） 296 αχκ CHs Η 56 297 CN αχ« Η 56 298 人 ο n-Acn Π 56 299 Η 56 300 XCx> CH3 Η 56 301 Η2Νγ〇~%、 ；ΧΧΧΜ/ Η 56 302 Η2Ν>^ΡΛ 〜、 H3C Ν CH3 η3ο^Λο Η 56 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（75 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 303 η，％ 56 3^4 n；VCH3 a；%? Η 2.32 359.3 304 305 V^OH Η2Νυ0 - α;%7 Η 1.89 394.2 56 306 Vs Η9Ν、/ λ, Ν~V· _ 2 yiJ 0Η α；χ7 Η 1.94 364.2 56 307 Γ 〇-〇η3 Vn^ Η w b OCX? Η 2.74 446.2 307 7 本紙張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法 (實例號碼） 308 o-ch3 α；ΐ7 Η 2.86 460.2 307 309 o-ch3 ^Ν /-\ Η2ΝχΡ ^ α；χ7 Η 3.01 474.2 307 310 Η2ΝΥ0 Ό α；χ7 Η 2.04 520.3 56 311 Ο - ch3 Η 1.02 475.3 56 312 o-ch3 Η 2.63 395.0 160 -78- .裝· •計丨 •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（77 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ 製備方法 (實例號碼） 313 o-ch3 α#"5 Η 2.30 462.2 307 314 O-CH. 〇〆 H2Ny^fCH3 FOC；X> H 2.42 410.1 56 315 H2N OV；!?0 CH3 H 2.14 521.0 12, 2, 22, 56 316 H2N oV# H 2.18 551.0 12, 2, 22, 56 317 0 /-^ H 2.88 492.2 12, 2, 22, 56 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 318 h3c、 α；χ7 Η 1.93 349.45 319 319 h3c Η3〇ϊΎΐ « 1.86 377.47 319 320 Η3ς Η 1.75 409.3 319 321 o-ch3 H2Nv9 CHs 〇γαχ« 3.18 496.1 12,2,22,56 322 CN FiCtx；x^ Η 3.16 395.5 12 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 323 CN iXC1^ 3.16 395.5 12 324 >〇 Η 2.71 478.2 12, 2, 22, 56 325 >〇 Ο Η 2.85 478.2 12, 2, 22, 56 326 α；χ? Η 、飞 h3c 2.39 568.0 12, 2, 22, 21 327 αχκ °)cHs Η \ 卜3 h3c-/ 2.95 553.3 12, 2, 22, 21 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（8〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 328 α；χ? H 3.01 587.3 12, 2, 22, 21 329 αχ« )- Η \ 〈ΝΛη3 ch3 2.67 541.3 12, 2, 22, 21 330 0、 "V-OH FOC；x? Η 2.23 339.1 12, 2, 22, 3 331 CN Η 3.01 400.0 12, 2 332 CN ρ3ο^Λο 3.01 400.0 12, 2 2 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（81) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 333 HX \ Q 2.16 582.2 336, 2, 22, 56 334 "V-OH Η 2.72 419.0 12, 2, 22 335 0 V〇H Η 2.82 425.2 12,2,22,3 336 CN ρχχα:'χ^ Η 3.49 381.3 336 337 CN 3.49 381.3 337 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（82 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 338 h2n /=( }rs\ YyJ nnj a；x? H 2.88 404.2 12, 2, 22, 21 339 O-CH. H2Nr^CH3 F3Ctx；x；H H 2.71 460.1 12, 2, 22, 56 340 2.21 487.3 56 341 CN H 3.16 426.0 336, 2 342 CN o2n 3.16 426.0 336, 2 -84- 本紙張尺度適1¾中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（幻） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 343 α；χ? Η 3.06 403.1 12, 2, 22, 21 344 νγΝ〇Η3 cH3 3.17 456.2 12, 2, 22, 21 345 Fxx：x：« H 2.50 406.5 12, 2, 22, 56 346 ch3 /cn H 3.32 393.2 336 347 CN 〇jQ^!T。 ch3 3.32 393.2 336 -85- 計· .線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（84 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS ion [Μ+ΗΓ 製備方法~~ (實例號碼） 348 O-CH^ Η 413.6 354 349 Vr OC於〜 Η 2.63 474.0 12, 2, 22, 21 350 9\ Η 〇2NY^tV3 CCx^、 Η 2.88 490.0 12, 2, 22, 21 351 9\ Η 〇2N^iV3 Η 3.02 504.1 12, 2, 22, 21 352 αχ« Η 3.03 501.9 12, 2, 22, 21 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (貫例说碼） 353 cC Η 3.48 478.1 375 354 O-ChU 〇4-〆 Η2ΝΪ0 叭 a；xy H 2.59 428.5 354 355 (XxM H 3.76 459.1 12, 2, 22, 21 356 H 3 3.41 467.0 12, 2, 22, 21 357 °y_H H2Ny^^"N：C、：CH3 〇〇〇 ⑪ H 3.04 460.1 19 9 99 91 • «taM I mrnm 1 | · -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（86 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 358 ch3 ch3 Fxxx« H 1.66 435.1 12, 2, 22, 56 359 h^^n〇XCH3 Fja；x?^ H 1.66 435.1 12, 2, 22, 56 360 〇 广、 ch3 H2W 6h3 CyXx> Ο H 2.14 521.0 12, 2, 22, 56 361 〇、 \-0H FO：ixf H 2.23 339.1 12, 2, 22 362 P~CH3 广n)n” Ά人。h 3 H r\ --ύ a Δ.( I 460.1 12, 2, 22, 56 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 363 Η 2.50 406.5 12, 2, 22, 56 364 yNn H2NxP w v FTXXK H 1.71 465.3 12, 2, 22, 56 365 yN^ H2Ny^w V FiXxf^ H 1.71 465.3 12, 2, 22, 56 366 >〇 H 2.38 392.2 12, 2, 22, 56 367 l〇, ch3 H2W k FJ〇Cx> H 2.38 392.2 12, 2, 22, 56 -89- 本紙張尺度適用中國國东嘌準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（88) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 368 〇 Η 2.98 446.0 336, 2, 22 369 V〇H 2.98 446.0 336, 2, 22 370 CN H 3.24 438.0 336, 2 371 CN h3c.〇XXq/N^)[^ H 0 3.24 438.0 336, 2 372 h3c、 从人o H H 1.90 385.3 319 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（89 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 373 cc於、 Η 2.75 444.0 12, 2, 22, 21 374 VScCHa Η 3.15 474.1 12, 2, 22, 21 375 a：^b Η 2.87 426.2 375 376 »η3 Η 1.69 421.0 12, 2, 22, 56 377 »Η3 ΗζΗγ0 Η 1.69 421.0 12, 2, 22, 56 -91- 本紙張尺度適_中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（90 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (貫例5虎碼） 378 Ο F3Cxa；i^ Η 2.79 442.4 12, 2, 22, 56 379 〇 >〇 a# Ρ3〇-^Λ〇 2.79 442.4 12, 2, 22, 56 380 F3CO：Xh H 2.97 456.2 12, 2, 22, 56 381 卜： ΓΎ χ η 2.97 456.2 12, 2, 22, 56 382 Vn^n^ F3CxXx? H 2.14 515.3 12, 2, 22, 56 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（9!) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ 製備方法 (實例號碼） 383 F3XC：6 Η 2.14 515.3 12,2,22,56 384 F3XC6 H 2.06 556.4 12,2,22,56 385 ^ch3 -v0 3 H 2.06 556.4 12, 2, 22, 56 386 Ί。 H 2.64 458.3 12, 2, 22, 56 387 V. /-λ 3 H 2.64 458.3 12, 2, 22, 56 388 ax« H 3.61 472.1 12, 2, 22, 21 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（92 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 389 /CH3 α#? Η 2.94 440.2 12, 2, 22, 21 390 H 3.65 538.2 12, 2, 22, 21 391 Η η3〇Χ H3C UM3 3.74 532.3 12, 2, 22,21 392 H 3.26 476.2 12, 2, 22, 21 393 Vn^N-CHs F3Cxx；x5^ H 2.16 471.0 12, 2, 22, 56 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（93 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 394 VN^N-CH3 F3C^N^O 2.16 471.0 12, 2, 22, 56 395 〇 ch3 FiCOC；X7 ^ Η 2.26 507.1 12, 2, 22, 56 396 o ch3 f3c^^n^o 2.26 507.1 12, 2, 22, 56 397 NC 0 Q H 3.15 558.2 12, 2, 22, 56 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（94 ) 貫例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (貫例號碼） 398 NC Q F3Ca；x? 3 Η 3.15 558.2 12, 2, 22, 56 399 F3CXXX« H 2.15 485.2 12,2,22,56 400 VO H2NxP XCH3 ΓΥΝχ ff 2.15 485.2 12, 2, 22, 56 401 O-CH. 卜 F3CX7XK H 2.99 488.4 12,2,22,56 裝丨 計· 線丨 -96- 本紙張尺度適用中國國宗:票準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS ion [Μ+Η]+ 製備方法— (實例號碼；》 402 O-CH^ 3 Η 2.99 488.4 12, 2, 22, 56 403 α 0 Η 2.75 535.1 12, 2, 22, 56 404 α 0 η^χΒ=〇 3 Η 2.75 535.1 12, 2, 22, 56 405 >〇 Η 2.97 468.3 336, 2, 22, 56 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 406 ΗΧ-0 0。 F3CO：：i^ Η 2.87 563.2 336, 2, 22, 56 407 ΗΧ-Ο Q F3c«；X〇^ 3 H 2.87 563.2 12, 2, 22, 56 408 H 3.01 482.3 336, 2, 22, 56 409 O-CH, H M /—〈 CH3 H 2.75 486.9 336, 2, 22, 56 -98- 本紙張尺度滷闬中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（97 ) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 410 〇-ch3 Η 2.64 446.2 12, 2, 22, 56 411 O-CH^ H2VPH F3Cja；i? 3 H 2.64 446.2 12, 2, 22, 56 412 O-CH. Vn^ H2NyQ "CH3 F3Cxxx« H 2.82 474.2 12, 2, 22, 56 413 O—叫 Vn^ HzN "CH3 ίΎχ κ 2.82 474.2 12, 2, 22, 56 414 Fia€C?^(D H 2.35 525.2 12, 2, 22, 56 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 __ B7 五、發明說明（98 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 415 _hN0 2.35 525.2 12,2， 22, 56 416 ch3 v〇h άχχα# H 2.79 457.0 336, 2， 22 417 〇、 "V-OH CH3 H 2.79 457.0 336, 2， 22 418 vP H 3.38 403.3 418 419 Cc〆’ H 2.92 361.4 418 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法4 (實例號碼） 420 0 /~=CH Η 2.79 359.3 418 421 0 CH^ α#。 Η 2.57 335.3 418 422 ην >〇 Η 2.87 486.2 12, 2, 22, 56 423 ην >ρ 3 Η 2.87 486.2 12, 2, 22, 56 424 Vn^n-ch3 Η 497.3 2.20 336, 2， 22, 56 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（100 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法— (實例號碼） 425 〇 Η 2.33 541.5 336, 2， 22, 56 426 〇Ρη3 Ί Q ηΛγ^0 2.33 541.5 336, 2, 22, 56 427 o-ch3 Η 2.99 514.9 336, 2, 22, 56 428 P-ch3 0y〆 Η2Νχ^ 卜 2.99 514.9 336, 2, 22, 56 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834
A B 五、發明說明（101 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ 製備方法 (實例號碼） 429 Η 2.67 484.3 336, 2, 22, 56 430 /~λ 2.67 484.3 336, 2， 22, 56 431 〇 厂广ch3 Η 2.69 472.4 336, 2， 22,56 432 0 - ch3 >N Η N CH3 a；x? F Η 56 433 O-CH. V〆 H2N /K qCH3 a；x? Η 134 -103- •裝丨 計丨 線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 貫例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 434 0-CH. h2n αΐχ?-" Η 56 435 O-CH. 4-〆 H2Nx^CH3 α；ι? H 354 436 O-CH. 4-〆 H2N /K C(CH3 a;^ H 354, 134 437 O-CH. 4-n〆 ax« H 354 438 vP H2Y^-f'CH3 a；x?^ H 56 -104- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（1〇3) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 439 vP α；χ7 Η 134 440 VG ；^%；； αΝχ« Η 56 441 Ο—CHU >< F«；^F Η 56 442 O-CH. H2Nt^ci FXXXK Η 134 443 O-CH, Η 56 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 五、發明說明（1〇4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 5虎碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法 (實例號碼） 444 O-ChU Η 56 445 O-CH. H2Nr^ci FJ〇Cxf^ Η 134 446 O-CH. Η 56 447 〇Ρη3 Q α；χί^ Η 56 -106- 本紙張尺度適用中國國卞嘌準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（1〇5) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 448 〇Ph3 \ 0。 H2Nrtfci a；x? Η 134 449 〇Ρη3 Η 56 450 0 Η 56 451 0〇 H2Nrtfa a；x? Η 134 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 五、發明說明（！〇6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號/馬） 452 〇 Η 56 453 h3c、 Q αΐ^ H 56 454 h3c、 0。 H2Nrffci a；x? H 134 455 H3q 〇 H2NY^>°ch3 ax« H 56 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（1〇7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式、 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 456 Q h° h9n / \, 〇d Η 56 457 Q Η9Ν、 Η 134 458 a:於 Η 56 459 0。 H2Ny^^F α；χ7 H 56 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 五、發明說明（l〇8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘）： LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法 (實例號碼） 460 0 Η2Νϊ^α α；χ? Η 134 461 Η 56 462 η3。、 α：^： Η 160 463 h3c Η 160, 134 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ 製備方法 (實例號碼） 464 〇：:於 Η 160 465 Q 0 αι^ Η 156 466 Q Q H2NyQ-c, ax^ H 156,134 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（110) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 467 Q Η 156 468 O-CH. V〆 /=< ch3 a；x? H 21 469 Vn^o H 21 470 a;/° H 21 471 rd〇 a;%? H 21 -112- 格 規 4 )A S) N (C ψ( 標 家 國 國 中 «η is.l 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 2 X ο 200418834 A7 _ B7 五、發明說明（1 Π ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H】+ I備方法 (實例號碼） 472 Vn/~An-ch3 CC〆 Η 21 473 Η3°'° Η 21 474 a；x? <:> H 21 475 >〇^ a；x? H 21 476 H 21 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 477 Η 21 478 vo^°bH3 aix? H 21 479 〇、 ch3 V-N fQ t) a；x? H 21 480 O-CH. a；x? H 21 481 〇-CH3 a;/C H 21 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（m 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 482 O-CH^ /=( V~CH3 [fy v ㈠3。 a；x? H 21 483 h3c 21 484 CH. 〈N」CH3 CH3 a；x7 H 21 485 yP ch3 a；x7 21 115- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明I ( 114) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+HJ+ 製備方法 (實例號碼） 486 r\_/ ch3 a;%? Η 21 487 α；/〇 Η 21 488 α；χ? ^ Η 21 489 H3C 厂 0 'CH3 αχ« Η 56 490 H3C 厂 0、 H 354 491 H3C， ax« H 56 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 492 Η 56 493 H3C /~~~o H2N 、CH3 F^° H 56 494 cx〆 H 56 495 0 - ch3 cc〆 H 56 496 ,ch3 o ‘ 〇Cx> H 56 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（116 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼） 497 〇 αχ« Η 56 498 a:^r? Η 56 499 h3c— Η 160 500 νΡ α:^° Η 156 501 ηνΡΗ3 :0 α;^ Η 156, 214 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（117) 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [Μ+Η]+ 製備方法 (實例號碼） 502 0 0 HN )=〇 HN Η,Ν / \ a;%? Η 156, 214 503 ΗΧ h3c > 上。 Η 156, 214 504 ΗΧ 'Ά ΗΝ^0 Η 156, 214 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
A B 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 結構式 LCMS RT (分鐘） LCMS Ion [M+H]+ 製備方法 (實例號碼） 505 O-CH^ 〇h3 hn r=\ ch3 oci0 H 104 506 H2NX0F ^ ίΎχ κ 49, 2, 3 507 h3c，nO H 13, 2, 3 508 H2NV-〇 hn a；^° H 319, 2, 151, 3 509 CH3 ^ a：^° H 21 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7B7 五、發明說明（Π9 實例 號碼
511 結構式
LCMS RT (min) LCMS Ion [Μ+ΗΓ 製備方法 (實例號碼）
Ν N—CH
N s Η
56 56 513 Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 f3c
56 製備方法：此攔位中之數字係 (如下無卜、 子係扣根據指定之實例號碼 下所♦)之類似製法來製備於該排所認定 之特定化合 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200418834 A7 B7 五、發明說明（120) 由於分子之固有的結構，不對稱，亦即其中化合物 之鏡像不能完全覆在該化合物上，可出現在式⑴代合物 上。此等不對稱分子之實例包括特定之丙二烯基化合 物。根據各種所選擇之取代基的位置及性質，本發明之 化合物亦可含有一個或多個不對稱中心。具有單一不對 稱中心之分子可為鏡像異構物（R，S)之混合物，或可為 單一（R)或（S)鏡像異構物。具有多於一個不對稱中心之 分子可為非對映立體異構物之混合物，或可為單一之非 對映立體異構物。另外，由於一給定鍵，例如，連接特 定化合物之兩個經取代之芳族環之中間鍵，所受限制之 旋轉，一化合物可具有不對稱性。所有的此等構型及結 構（包括鏡像異構物，非對映立體異構物，及其W光學 異構物)均包括於本發明之範疇中。各式（I)化合物之分 離的，純的或部份純的立體異構物係包括於本發明之範 脅中。較佳之化合物為該等可產生更想要之生物活性之 具有絕對構型及結構者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之製藥上可接受的鹽類之用途亦係包 括於本發明中。”製藥上可接受的鹽”一詞係指本發明化 合物之具有所要治療用途上可接受之特性的無機或有機 鹽類。例如，參見S.M.柏格等”製藥鹽類”，J. Pharm· Sci· 1977，66，1-19 ° 本發明化合物之代表性鹽類包括由，例如，無機或 有機酸或鹼藉著技藝所熟知之方法所形成之習用之無毒 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 五、發明說明（U1) 性的鹽類及第四銨鹽類。例如，此等酸加成鹽類包括酷 酸鹽，己二酸鹽，藻朊酸鹽，抗壞血酸鹽，門冬胺酸 鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸 鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，肉桂酸鹽，環戊烷丙酸 鹽，二氣’糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，泛式 丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚 酉文鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫峨酸鹽，2_羥 基乙烷磺酸鹽，衣康酸鹽，乳酸鹽，順式丁烯二酸鹽， 扁桃酸鹽，甲烷磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，菸酸鹽，硝酸 鹽，草鹽’帕摩酸鹽，果膠酸鹽，過（二）硫酸鹽，3_ 苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，三甲基醋酸鹽，丙酸鹽，丁二 酸鹽，磺酸鹽，酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，甲苯磺酸鹽， 及Η 烧酸鹽。酸加成鹽類一詞亦包括本發明化合物可 以形成的水合物及溶劑合物。此等型式之例包括，例 如，水合物，乙醇酸鹽等。 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹼性鹽類包括鹼金屬鹽類，例如，卸及鈉之鹽類， 驗土金屬鹽類’包括#5及鎂之鹽類，及與有機驗之銨 鹽’例如，一環己基胺及Ν-甲基還原葡糖胺。此 外，含有基團之鹼性氮可用如低級烷基鹵化物之此等試 劑，例如，甲基，乙基，丙基，及丁基氯化物，溴化物 及碘化物；二烷基硫酸鹽，包括二曱基，二乙基，及二 丁基硫酸鹽；及二戊基硫酸鹽，長鍊_化物，例如，癸 基’月桂基，十四烧基及十八烧醯基氯化物，溴化物及 -123- ' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五 '發明說明（m) 峨化物，芳烧基[g化物，包括苄基及苯乙基漠化物等來 成季驗化。 本發明化合物之適當的醋類為製藥上 < 接受的酯 類，例如，烷基酯類，包括甲基，乙基，丙基，異丙 基，丁基，異丁基或戊基酯等。雖然以甲基酿為較佳’ 亦可使用其他的酯類，例如，苯基-(C1-C5)烷基。 除非本文中有指明相反之處’本文中所用之”本發 明之化合物，，，”本發明化合物”等一詞意欲包括勹$稱 化合物之化學上可能之製藥上可接受的鹽類及/或§旨類 以及立體異構型式。 主皇Jiit合物之 通常，本發明中所使用之化合物可藉由技藝已知之 標準技術製備，藉由與其等類似之方法製備，及/或藉 由本文中說明之方法，用市售可得之起始物質，根據慣 用法可製備者，習用之化學方法或本文中所説明之合成 法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常，式(I)化合物’其中R為η ’（C1-C4)燒基’或 〇Η，式(⑷[其中，R3為H]，（Ib)[其中R3為N〇2] ’（ic)[其 中R3為nh2]，可如圖示1所示而合成。式⑴化合物，其 中R3為OH，需於第一步驟之前保護〇H基團；去保護可 於第三步驟期間發生。式（I)化合物，其中R3為（CrC4)烷 基，可由（la)，其中R3為Η，藉由類似於Zeitschrift fuer Naturforschung ，Teil B : Anorganische Chemie ， -124- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 Μ Β7 五、發明說明（l23 )
Orgamsche Chemie，30B (11-12)，954-8 ; 1975 中之三 步驟過程製備，其係合併於本文中作為參考。除了化合 物’其中R1或R2為經任意取代之胺或吡咯啶基（參見 圖示4)，或其中R3為Η且R4為S(0)2r7(參見圖示 11)，可將式（II)經取代之吲哚用一保護基處理而生成式 (III)之N-經保護之吲哚。然後式（ΠΙ)化合物可被去保護 並用一親電子劑驟冷而提供式（IV)之二羰基吲哚化合 物。式（IV)化合物可用式（V)之芳基u-二胺縮合而生成 式(la)化合物。將式（la，其中R3為η)化合物硝化可提 供式（Ib)3-硝基吲哚化合物[其中R3為N〇2]。將式⑽)化 合物之硝基官能基還原可提供式（Ic)化合物[其中R3為 nh2] 〇 圖示1
,(») 其中r3 = h或 經保護之oh
2) (C〇2_2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(IV)
AcOH
•125- 本紙張尺度適用中國國宗票準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合泎钍印製 發明說明（124 (la) α其中 R3 = H) 1彳保護
R 2. ) f-BuLi 3. ) (C1-C4)烧基-函素 R2
(I，其中R = ((^-04)¾ 基） 亞硝酸異戊酯 (，當 R3 = Η)
H2j Pd/C 或 SnCb 或 Fe/AcOH
式（II)為隨即可得者，或參見圖示15(用來合成式 II，其中R4為經任意取代之苯基或經任意取代之吡啶 基），圖示16(用來合成Boc經保護之式（II)[亦即，式 III]，其中R4為任意的被(所取代之（crC6)烷氧 基），圖示19(用來合成式(II)，其中R4為N[(CrC3)烷基]2) 及圖示21(用來合成式(II)，其中R3為H)。 式(V)為隨即可得者或參見圖示14，其中經取代之@ 為以二-硝基化合物而隨即可得，或參見圖示20，其中經取 代之Q 為以硝基苯胺而隨即可得。 化合物，其中R3為NH(CrC4)烷基，NHCCOXCrC4) 烷基，或NHC(O)苯基係用式(Ic)起始根據圖示5而合成。 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（l25 反應圖示2，3，5至10，12及13係各自說明如何製 備具有特定R4次-基團之化合物，其中起始物質為式(la)之 R4-次-基團化合物[圖示8，其可適用於當R3為H-如於式 (la)，或當 R3 為烷基]，式(lb)[圖示 2, 3, 6, 7, 9, 10, 12及13，其可適用於當R3為N02，或Η，或烷基]。如於 前所述，來自反應圖示1之式(Ic)(其中R3為NH2i R4係 如所說明者而未限制）可根據圖示5而轉化為化合物，其中 R3 為 NH(CrC4)烷基，NHC(0)(C「C4)烷基，或 NHC(〇)苯 基。 ' 圖示2係顯示式(I)化合物，其中R3為N〇2且R4為 CN，如何藉由標準官能基操作法而轉化為式（I)化合 物，其中R4為C(0)R6。例如，氰基吲哚（Id)可於鹼性 條件下水解成為一吲哚羧酸(Ie)。將酸(Ie)與胺偶合可提 供多種式（If)之醯胺類。 圖示2 R 11
KOH NHlXCrCQ烷基]2， NHKCrCQ烷基]R8， NH[(C3-C6)環烷基](CVC3)烷 基，或 一個經任意取代之嗎福°林，吡 一 p各咬六氫吡畊，或六氫吡f 瓦合劑，例如，PyBOB或s6ci2 R1 R11 〇
r R11 0
R6 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 Α7 _____ Β7 126 五、發明說明 其他式（I)化合物，其中R3為]^〇2且R11及R12均為 H ’可藉著兩步驟過程採用咪唑基羰基中間體根據圖示 3中所示之還原反應而將酸(Ie)轉化為式（Ig)之醇。用鹵 化劑’例如SOBi*2處理醇（Ig)可生成式（Ih)化合物。將鹵 化物（Ih)與醇或胺進行反應可分別得到醚(1丨）或（ij)。 圖示3
<^O(Ci-C3)炫基 一經任意取代之胺， 例如一經任意取代之嗎福啉 NH[(CrC3)烷基]2，Ph-NH2， 吡咯啶，六氫吡畊，六氫吡啶
其中Y為一經任意取代之 胺基，例如，嗎福啉基’ 吡咯啶基，六氮吡畊基’ 六氫吡啶基，NHPh ’或 NKCVCO 烷基]2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（Ik)化合物，其中該Ar環為苯並，R1或R2為胺 基取代基，且R3為Η，可如圖示4所示而製備。式（VI) 之二氟硝基苯轉化為式(VII)苯胺之反應係藉由氟硝基苯 之氨置換反應而完成。將式（VII)化合物之第二個氟基藉 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（127 ) 由式（VIII)之胺進行置換反應可提供式（IX)之伸苯基二 胺中間體。將（IX)中之硝基與酮酯（IV)進行分子内縮合 反應而還原可提供式（Ik)化合物。 圖示4 .N〇2
r γ 'f (VI) nh3
νο2 F，ν、ΝΗ2 (VII) jCCn。2 丫人^^nh2 (ix) R 11
Fe, AcOH
Y
Y=—經任意取代之胺， 例如，一經任意取代之胺， [((VC3)烷基]2， H2N[(C「C3)烧基]，嗎福嘴 六氫吡σ井或吼哈咬 如圖示5所示，式（Ic)化合物，其中R3為ΝΗ2，可 被烷基化或醯基化而生成式（Im)化合物。 圖示5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R11
或（CVC4)烷基-Br r12 或苯基C(0)Cl (Ic)， 其中r3=nh2 、R4 -^R5 驗+ (CVC4)烷基 c(o)ci
R
(Im)，其中 r3=nhc(o)- (CrC4)烷基，HN(CrC4)烷基 或NHC(O)苯基 129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（128 式（In，用說明於圖示2中之方法製備），其中R3為 N〇2且R4為經醯胺基取代基之吡洛咬酿胺，之製備係 示於圖示6中。吡咯啶醯胺（In)可轉化為第一胺衍生物 (1〇)，其可經醯化而成為醯胺（Ip)。 圖不6
R
N* NH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ip) KrC3),烧基 式（Iq)化合物，其中R3為N〇2且R4為一醯基石黃醯 胺，係如圖示7所示製備。該吲哚羧酸(Ie)係與一磺醯 胺進行反應而生成一磺醯基羧醯胺（Iq)。 、 7
之製備係示於圖示8。如圖所示，式（Ir)之曱氧基,σ朵可 轉化為羥基吲哚（Is)，然後與_素吡啶偶合而得到一雙 130- 〔尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（l29 芳基醚(It)
(1〇,（Is), (It):(丨)，其尹 R3=H ^(crc4)烷基 R〇ptsub R11
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他式（Iw)化合物’其中R3為n〇2且R4為一經脲 基取代之吡洛咬醯胺，可如圖示9所示製備。將經保護 之胺（Iu，用圖示2中說明之方法製備）與TFA進行反應 可生成式（Iv)之N-甲基胺。第二胺(Iv)可轉化為脲(Iw)。 圖示9
TFA;
(CrC3)錄‘NC0
(C1-C3)烧基 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 130 五、發明說明 其他式（I)化合物，其中R3為N02且R4為噚 '唑， 可如圖示10所示藉由將式（If)之醯胺轉化為式（Ix)之脫 水雜環而製備。 圖示10
Η P2〇5
R R2
R 11
n-n o/ 式（iy)化合物可如圖示li所示製備。例如，式（x) 之二羥硼酸吲哚可與一芳基氯結合而提供式（XI)之吲 哚。式（XI)之芳基氯進行酸性水解可生成式（Iy)气喳喏 口林_ 〇 圖示11
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（lg)之羥基甲基吲哚，其中R3為N02且為一 經基曱基，可如圖示12所示與異氰酸酯進行反應而生 成式（Iz)之胺基曱酸酯。 圖示12 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（m) R 11
苯基-NC〇 R1n r2/
〇 、人ι^苯基 式（1〇化合物可如圖示13所示轉化為式（χπ)之驢基 氯並與一醇進行反應而生成式（Iaa)之酯衍生物。 圖示13
CI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用於上文圖示1中之式（V)化合物為市售可得者 或可如圖示14所示藉由將適當之1，2-二硝基芳基先質 (XIII)還原而製備。 圖示14 R1 r2X^、n〇, (XIII)
N〇2 H2, Pd/C R R2 (V)
.NH 、NH 2 2 式（mb)之雙芳基吲哚化合物，其中，R4為笨基或 吡啶基，可如圖示15所示製備。於式（IIb)之吲哚基二 羥硼酸及一經任意取代之苯基或吡啶基溴化物之巧進行 133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） R3 R11
Pd p〇pt sub "halo 200418834 A7 _ B7 五、發明說明（132 ) 鈀催化性交叉偶合可得到式（IIc)之吲哚。於（IIc)吲哚之 氮上進行保護作用可得到式（mb)之雙芳基中間體。 圖示15
2-p〇pt sub 其中Z為苯基或吡啶基，且R〇Pt 2—R°Pt sub sub為如上R4中所定義之任意取 代基 用於製備式⑴化合物之中間體吲哚，其中，R4為一 經嗎福σ林基取代之烧氧基，可如圖示16所示由經基口引 哚（IIIc)製備。（IIIc)轉化為式（Ille)胺之反應係經由（Illd) 中間體鹵素醚(Illd)於兩步驟完成。式（Ille)吲哚係於上 述圖示中進行反應成為式（I)最終產物。 ·;幾tt!· 線
Boc p12 (IIIc) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(Illd) 厂\〇
(Hie) 當於製備式⑴化合物，其中R4為烧基或經六氫°比 -134- 本紙張尺度適用中國國家嘌準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（ 133 ) 畊取代之醯基，使用經取代之六氫吡畊時，該經取代之 六氫吡畊可藉由將式（XIV)於用甲基磺醯氯處理而轉化 為磺醯胺（XV)之反應中製備。如圖示17所示，該產 物，N-Boc經保護之六氫吡畊（XV)可藉由將（χν)用酸， 例如TFA處理而轉化為式（XVI)之經單取代之六氫σ比 。井。該產生的式（XVI)可例如使用於圖示2之最後步驟 中〇 圖示17 /~\ ch3so2ci HN^N-Boc -- CH3S〇2^N^N-Boc (XIV) (XV) 酸 /~\ CH3S〇2- (xvi) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（XVIII)之胺衍生物可如圖示18所示藉由將式 (XVII)之酮經由還原性胺化作用之轉化反應而製備。此 圖示中包括胺化合物之合成法其轉化為N[(c3-C6)環烧 基][(CrC3)烷基]及經取代之N[(CrC4)烷基]2，且可插入例 如圖示2之最後一個步驟，圖式3中製備式(ij)之最後一個 步驟’及作為圖示4中之化合物(VIII)。 圖示18 (C1-C3)貌基人垸基 + (Ci-c3)絲 Nh2 J^aB(〇Ac)3H ^ (XVII) AcOH, ch2ci2 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公髮） 200418834 A7 B7 五、發明說明（134) 其中烷基係任意的被取代且 (χνπ)之烷基可經由碳或雜原子 結合 > H|^(C1_C3)烷基 (C1-C3)燒基人(CrC3)院基 (XVI") 式（Illf)化合物可如圖示19所示製備。式（χΪΧ)之氟 硝基苯轉化為式（XX)之苯胺的反應可藉由將（XIX)之氟 置換而完成。硝基笨胺(XX)可轉化為胺基’嘴（nif)。 19 R11 r5-( .νο2 R5i /N〇2 ι· T [(A-C3)院基]2nh J 、ch3 [(Ci-cy 炫基 η xch3 R12 R12 (XIX) (XX) H^C〇 其中院基可任 意的被取代
H3CO >-N(CH3)2
R5 [(C«|-C3)烧基】2N
式（Vb)化合物可如圖示2〇所示製備。由1巴所辅助 之式（XXI)溴硝基笨胺與芳基二羥湖酸之偶合反應可提 供式（XII)之芳基硝基苯胺。將硝基還原可提供式（Vb)之 笨基旧(〇h)2 Pd(ll) 其中苯基可任 I的被取代）
购，，基R2l nh2 V 'nh2 (Vb)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH〇 式（】I[g)化合物可如圖示21所示由式（XXIII)i苯胺 合成。該笨胺可藉由還原成式（XXV)經取代之苯基肼而 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） A7
轉化為式（XXIV) R11
200418834 之重氮鹽類。該肼可轉化為式（XXVI) 本基踪’其可進行—錢辅狀環化反應 (nig)經取代之吲哚。 Λ ch3 (XXV|) ^12 應瞭解的是連接到中間體或式⑴化合物(g)敏感性或 反應}•生取代基於上述製法期間需要被保護及去保護。通 常保護基可藉由技藝所熟知之f用方法加人或移除[參 見例如，T· W.格林及P.G.M·伍兹，於有機合成法中 之保護基；威利：紐約，（1999)]。 此外，如同技藝中所已知者，應瞭解的是分別使用 醯基_化物，烷基i化物及磺醯基由化物之N_醯基化 作用或0-醯基化作用，烷基化作用，或磺醯化作用之 反應條件，以及適當的鹼通常可互換。例如，使下列任 何特定實例中所說明之N-醯基化作用生效之條件亦可 使得將醯基i化物以適當的磺醯基鹵化物取代之磺醯化 作用生效。 下列特定實例係用來闡明於本文中所說明之本發 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（l36) 明，但並非以任何方式來侷限本發明之範圍。 縮寫及頭字語 當下列縮寫使用於本文中時，其等具有下列定義： AcCl 乙醯氯
AcOH 醋酸
Boc 第三丁氧羰基 CDI 羧基二咪唑
Celite0 Celite公司品牌之矽藻土的註冊商標 DMAP 4-(N，N-二曱基）胺基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO-d6 二甲亞砜-d6 ESI 電喷灑離子化作用
EtOAc 醋酸乙酯 '·
EtOH 乙醇 !HNMR 質子核磁共振
Hex 己烧 H.PLC 高功能液體色層分離法 LCMS 液體色層分離法/質譜法
MeOH 曱醇 MS 質譜法
Pd/C 披鈀木炭
Rf TLC維持因子 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 5 發明說明 (137) rt 室溫 RT 維持時間（HPLC) TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基 TBDMSCI 第三丁基二甲基矽烷基氯化物 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層色層分離法 TMS 四甲基矽烷 一般實驗過程 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 電子衝擊質譜（EI-MS)係用設置有Hewlett Packard 5890 Gas Chromatograph 及 J & WDB-5 管柱（〇·25 微米 包埋；30 米 χ 0.25 毫米）之 Hewlett Packard 5989Α 質譜 儀測得。該離子源係於維持在250°C且光譜係由50-800amu以每2秒一掃描進行掃描。 高壓液體色層分離-電喷灑質譜(LC-MS)係用下法得 到： (A)設置有四元幫浦，設定於254毫微米之可變:欠畏偵 測器，YMC pro C_18管柱（2x 23毫米，120A)，及具 有電喷灑電離作用之Finnigan LCQ離子阱質譜儀的 Hewlett-Packard 1100 HPLC。光譜係由 120-1200 amu 用 一可變的離子時間根據離子來源之數目而掃描。洗提液 為A ··具有0.02 % TFA之於水的2 %乙腈及B :具有 0.018 °/〇 TFA之於水的2 %乙腈。使用由10 % B至95 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 Α7 Β7 五、發明說明（138) %之梯度洗提於1·〇毫升/分鐘之流速經過3.5分鐘啟始 維持為0.5分鐘且最終維持為95 % Β之〇·5分鐘。總運 作時間為6.5分鐘。或 (Β)設置有兩個 Gilson 306 幫浦，GiiS0I1 215 Autosampler，Gilson diode 配置债測器，ymc； pr〇 CM8 管柱（2x 23毫米，120A)，及具有z-噴灑電噴灑電離 之一 Micromass LCZ單一四極質譜儀的㈤s〇n Ηριχ 糸統。光譜係由120-8OOamu於1.5秒掃描。elSD(蒸發 性光散射偵測器）數據亦以一類似管道獲得。洗提液為 A :具有0.02 % TFA之於水的2 %乙腈及β:具有 0.018 % TTA之於水的2 %乙腈。使用由1〇 〇/0 β至95 %之梯度洗提於1.5毫升/分鐘之流速經過3·5分鐘啟始 維持為0·5分鐘且最終維持為90 % Β之〇·5分鐘。總運 作時間為4.8分鐘。使用額外的轉換閥以工管柱轉換及 再生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 慣用之一-次NMR光譜係於300MHz Varian Mercury-plus分光計上進行。樣品係溶解於來自劍橋同 位素實驗室之經氘化的溶劑中並轉移至5毫米ID Wilmad NMR試管内。光譜係於293K取得。化學位移 係以ppm尺度紀錄且係參酌適當的溶劑訊號，：，:>， 於 13C 光譜中，DMSO-d6 之 2.49 ppm，CD3CN 之 1.93 ppm，CD3〇D 之 3.30 ppm，CD2C12 之 5.32 ppm 及 CD3OD 之 7·26 ppm，CD2C2 之 53.8 及 CDC13 之 77.0 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 ______ B7 五、發明說明（U9) ppm 〇 實例1 3:11技:曼1H)-喳喵咁酮之製備
步J (酮臬π酿其1-1H-丐卜朵-1-羧酸盖至工 酯之製龟 ,ch3 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一 250毫升之圓底燒瓶中裝入含於40毫升THF 之2·0克（9·21毫莫耳，1當量)N_B〇c吲哚。將混奋物冷 卻至-78°C並將1.1當量（6·33毫升，ι·6 μ於戊烷）之t-BuLi逐滴加入。將混合物予以擾拌so分鐘並將含於2〇 宅升THF之2.17克（18.4毫莫耳，2當量）草酸二甲酯以 整份快速的加入。然後將反應予以回暖至室溫。30分 鐘後’藉由TLC顯示反應完全。將混合物用50毫升水 稀釋並轉移至分液漏斗中將其用Et〇Ac(3x 200毫升）萃 取。將合併之有機物乾燥(Na2s〇4)，過濾並蒸發。然後將殘 質經由閃蒸色層分離法予以純化(15 % EtOAc/Hex)得到呈一黃 色油之所要的產物。 HNMR (CD3CN) δ 8.06 (d，1H)，7·75 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7·37 (d, -141- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（140) ' '^ 1H), 7.32 (s，1H)，3.87 (s，3H)，1·67 (s，9H)。 步驟...U二(1Η-吲 π朵-2-基杏
α; Η 於-· 25毫升之圓底燒瓶中裝入含於1〇毫升醋酸之 毫克（〇·"毫莫耳，i當量）2-[甲氧基㈤基）乙酸基 1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯及118毫克（1〇9毫莫耳，^ 當蓋）1，2-伸苯基二胺。將燒瓶裝設一回流濃縮器並於 13(TC加熱達2小時。於此時，加入i毫升TFA以確保 完全移除Boc基團。然後將混合物予以冷卻至室溫並用 10毫升水稀釋。將產生的沉澱過濾出來並用額外的2〇 毫升水潤溼而得到199毫克（77 %)呈橘色固體之所要的 產物。 4 NMR (DMSO-d6) δ 12.62 (s，1H)，11.61 (s，1H)，7.86 (s， 1Η)，7.8? (d，1Η)，7.65 (d，1Η)，7·54 (d，1Η)，7.50 (d, 1Η), 7.36 (t，1H)，7.35 (t，1H)，7.20 (t，1H)，7.02 (t，1H) ·， LCMS RT = 2.96 分鐘；[M+H]+ = 262.23。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 jrP-A基基V2(1HV·唉乂若咁酮之製備
α; Η -142- 本紙張尺度適用中國國家&(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（14i) 、 於一裝設有回流濃縮器之·100毫升圓底燒瓶中加入 含於30毫升苯及6毫升DMF之3-(1Η-吲哚-2-基）-2(1Η)-喳喏啩酮（實例1，400毫克，1.53毫莫耳）。將混 合物加熱至100°C並加入538毫克（4.59毫莫耳，3當量) 亞硝酸異戊酯。2小時後，反應顯示出完全並予以冷卻 至室溫。將溶劑於真空中移除並將殘質懸浮於CH3CN 中且施以超音波。將殘留之固體過濾出來得到404毫克 (86 %)呈黃色固體之所要的產物。 ^NMR (DMSO-d6) δ 13.15 (s? 1H)5 12.84 (s? 1HV^.12-8·08 (m，1H)，7.89 (d，1H)，7.69-7.59 (m，2H)，7.45-7.37 (m，4H) ; LCMS RT = 2·86 分鐘；[M+H]+ = 307.22。 實例3 3_(3-胺基-1H-吲哚-2-基）-2(lH)·喳喏咁酮之製備
於氬氣中在一 25毫升圓底燒瓶中加入10毫克10 % 之Pd/C <於其中加入5毫升THF。於此混合物中加入 含有1〇〇毫克（0.33毫莫耳）3-(3-硝基-1H-吲哚-2-基）-2(1H)-喳喏啉酮（實例2)於3毫升DMF及5毫升THF之 溶液。將氣壓轉換成為具有氣球之H2氣壓並將反應於 室溫予以攪拌1小時。然後將H2移除並將混合物經由 寅氏鹽®於一氬氣掩蓋下過濾。然後將溶劑移除而得到 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（142 ) 71毫克（78 %)呈紅色固體之所要的產物。 lH NMR (DMSO-d6) δ l2.39 (s? 1Η)? 10.57 (s? 1Η)? 7.78
(d，1Η)，7·72 (d，1Η)，7·44 (d，1Η)，7·28 (d，1Η)，7.23 (t， 2H)，7.16 (t，1H)，7.02 (br s，2H)，6 88 (t，m) ; LCMS RT =2·33 分鐘；[M+H]+ = 277.28。 實例12 酮 生7-二曱氧基-3-(j二氰^吲哚喳喏咁 之製備
盘麗,1· 氰基羧酸第三丁酯之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作¾印製 於一 100毫升圓底燒瓶中加入含於20毫升無7j THF之1H-L5-腈（2·〇克，14 〇7毫莫耳）。於此溶洋 中加入DMAP(0.86克，7〇3毫莫耳）並將混合物於^ 攪拌〇_5小時。於此時，將Β〇~〇(3 〇7克，M〇7毫》 耳）加入並將反應物再攪拌2小時。然後將反應物用^ 驟冷並用乙醚萃取兩次。將合併之有機層連續$ r HC1，水，及鹽水清洗，然後於MgS〇4上乾燥並濃縮得: 144- 本氣張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（⑷ 326克(96 %)呈白色固體之所要的產物。 4 NMR (DMSO-d6) δ 8.20-8.14 (m，2Η)，7.83 (d，1Η)， 7.70 (d，1H)，6.80 (d，1H)，1·63 (s，9H)。 步.驟2· (H棊-1H-吲哚某酮某、酷酸曱酯之寧農
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並純化 於一 100毫升圓底燒瓶中加入含於25毫升thf之 2·0克（8.26毫莫耳，1當量）5-氰基引哚-1-羧酸第三 丁酯（步驟1)。將混合物冷卻至_78。(：並將1.1當量（5.34 毫升’ 1·7 Μ於戊烧）之t-BuLi逐滴加入。將混合物予 以攪拌1小時並將含於5毫升THF之2.14克（18.16毫 莫耳’ 2.2當篁）草酸二甲g旨以整份快速的加入。然後將 反應物予以回暖至並攪拌直到如TLC所監控之反應 完全（約：2小時）。將混合物用3〇毫升水稀釋並峙移至 分液漏斗中，於其間用EtOAc(3x 100毫升）萃取。將人 併之有機萃出物用鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4)，過请 得到一褐色殘質。於殘質中加入Me〇H(1〇毫升)而得到、x 之黃色固體，將其過濾出來，用MeOH清洗，乾燥， 不’名 到444.3毫克(23.6%)呈黃色固體之所要的產物。 1h NMR (DMSO_d6) δ 12.63 (s，1H)，8.40 (s，旧） 1H)，7.65 (d，1H)，7·60 (d，1H)，3.93 (s，3H)。 ’ ？·77 步驟3· 6?7:士__甲氧ϋ(5一氰某]H-咱口n 喏啉酮之製備 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公爱） 200418834 A7 五、發明說明（丨44)
於一 25愛升圓底燒瓶中加入合 > 己於5宅升醋酸之 114.1毫克（0.5()¾莫耳，1當量）5·氮其 〆 鼠暴、2-[甲氧基（酮基） 乙醯基]-1H-吲哚（步驟2)及132.6臺古，。 毛見1,2-二胺基-4,5- 二甲氧基苯氫氯化物（〇·55毫莫耳，]]曰 天今1.1當量）。將燒瓶 安裝一回流濃縮器並於nor加熱達3小時。然後將混 合物予以冷卻至室溫並用5毫升水稀釋。將產生的沉= 過濾出來並用額外的10毫升水，5毫升MeCN潤溼， 於烘箱中乾燥而得到127.1毫克（73.4 %)呈黃色固體之 所要的產物。 JH NMR (DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 12.〇8 (Sj 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (d, lH), 7.27 (s, 1H), 6.85 (s，1H), 3.87 (s, 6H) ; LCMS RT 二 2.68 分鐘； [M+H]+ = 347.2 〇 實例13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tK3S)-3-(二[基胺基V1_吡咯啶基^引 2-(lHVg奎嗜啡_之第借 h3c'
N h3c
-146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（l45) 步驟1. y氟-2-硝基笨胺之製備 - 〇2Νχχ 該化合物係如WO 02/22598中說明者製備。於一安 裝有乾冰濃縮器（丙酮/乾冰）之圓底燒瓶中加入2,4-二氟 硝基苯（15克，94毫莫耳）及THF(20毫升）。於-78Ϊ時 將氨氣以氣泡加至溶液中達1 〇分鐘。將反應物予以回 暖至室溫並將該反應物回流7小時。繼續攪拌過夜並將 氨氣於濃縮器移除後蒸發。將反應物用二氯曱烷稀釋並 用水（3x 100毫升）清洗。將有機層於MgS〇4上乾燥，過 濾出來，並於減壓下濃縮得到一固體。將該固體藉由包詹分離 法純化得到10.5克(72 %)5-氟-2-硝基苯胺。 lU NMR (DMSO-d6) δ 6.38-6.52 (m? 1H)5 6.66-6.72 (d9 1H)，7.79 (s，2H)，7.98-8.09 (dd，1H)。 LRMS RT = 2.48 ; [M+H]= 157。 步驟2. (3S)-l-(3_胺基-4-硝基苯基）-N,N-二曱基-3-吼咯 啶胺之製備
h3c ’N - CH3 該化合物係如WO 02/22598中說明者製備。於一安 裝有回流濃縮器之圓底燒瓶中加入含於1-甲基-2-吼咯 啶(40毫升）之5-氟-2-硝基苯胺（4克，26·0毫莫耳）。將 >147-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（146) (3S)-N，N-二甲基-3-吡咯啶胺（5·85克，51·2毫莫耳）添加 到擾拌的;谷液中並將反應物加熱至⑽。◦達3小時。於 冷卻至室溫後，將反應物倒至冰水上。將產物用二氯甲 烷稀釋並用飽和碳酸氫鈉（3Χ 100毫升）清洗。將雀機層 用MgSCU乾燥，過濾，並於減壓下濃縮得到一固體。將該固 體藉由色層分離法純化得到4.7克(74 %)(3S)-l-(3-胺基-4-硝基 苯基)-N，N-二曱基-3-吼7各咬胺。 H NMR (DMSO-d6) δ 1.81-L92 (m5 1H), 2.02-2.13 (m? 7H)，2.87-2.91 (m，1H)，3.06-3.16 (t，1H)，3.22-3.33 (m， 1H)，3.41-3.8 (dt，2H)，5.80 (s，1H)，6.00-6.14 (dd，1H)， 7.25 (s，2H)，7.75-7.83 (dd，1H)。LRMS RT = 〇·25 ; [M+H] = 251。 步·释ϋ:.[(3 S)-3-丄三胺基丨·吡咯啶篡 2-基）-2-( 1H)-p奎嗜p抹酮之盤備 '
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該化合物係藉由將實例13步驟2中製得之產物與 實例1步驟1之產物，用實例49_5〇步驟2中說明之方 法進行反應而製得。 NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (s，1H)，11.41 (s，1H) 7 65 7.51(m，3H)，7.58-7.49(d，lH)，7.22-7.18(m，1H)，716- 7.01 (m，1H)，6,80-6·72 (d，1H)，6·38 (s，1H)，3·67·^ (m -148- 200418834
五、發明說明 147 1 (m，1H)，6.80-6.72 (d，1H)，6.38 (s，1H)，3.67-3.52 (m， 2H)，3·24-3·14 1H)，2·97·2·8! (m，1H)，2·35 (s，6H)，’ L8’（m，1H)。LCMS RT = 2·06 分鐘；= 374 〇 ZM 18 酮之
H 竟吲哚-1-羧酸第三丁酷夕 o ΛΟΟ H3C /^0 H3C-9一-0 h3c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將根據實例12步驟1中說明之過程製備之午氧 基）-1Η-吲哚-1-羧酸第三丁酯（5J5克，π·8毫莫耳）添 加到一含有10 %Pd/C於EtOH之混合物中。將甲酸錢 加入並將反應物攪拌6小時。將混合物經由寅氏 氬氣掩蓋下過濾且然後將溶劑移除。將殘質藉閃气色層 分離法予以純化得到3.5克5-羥基-1Η-吲哚_1_緣酸第三 丁酯（74 %)。 -149- 本紙張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7
iH NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s，1H)，7.84-7.78 (d，1H) 7.58-7.52 (d，1H)，6.91 (s，1H)，7.78-7.69 (m，1H)，6 65 6·42 (m，1H)，1.68-1.59 (s，9H)。
步驟2· 5-(3-溴丙氧基引哚-1-魏酸第三丁酷+由， 7r ^ ~
於一 250毫升之燒瓶中放入含於loo毫升丙鋼之5_ (苄氧基）_1H-吲哚_1_羧酸第三丁酯（3·3克，14毫莫 耳）。將1，3-二溴丙烷（5.74毫升，56.6毫莫耳）加入，接 著加入碳酸铯（5·5克，17毫莫耳）。將反應物加熱至回 流達5小時。將反應物冷卻至室溫並用水(2〇〇毫升）稀 釋。將混合物轉移至一分液漏斗中並用醋酸乙酯（2χ 150毫升）萃取。將合併之有機物乾燥（MgS〇4)，過鉍，並 蒸發。然後將殘質藉由閃蒸色層分離法予以純化得到4·7克5-(3-溴丙氧基）-1Η-吲哚-1-羧酸第三丁酯（94 〇/〇)。 lR NMR (DMSO-d6) δ 7.99-7.89 (d5 1H)? 7.61 (s, 1H)3 7.17 (s，1H)，6.98-6.91 (d，1H)，6.62 (s，1H)，4·16_4·05 (t， 2H)，3.64 (t，2H)，2.37-2.20 (m，2H)。LCMS RT = 3.55 分 鐘；[M]+ = 254.1。 步驟3· 丙氣某1_1H-吲哚小羧酸第三 丁酯之製備 -150- , 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 五、發明說明（149
G 於250笔升之燒瓶中放入含於毫升四氯咬喃 之5_(3<臭丙氧基)鲁啊小_第三丁醋（ΐ5 (η 毫莫耳）。將嗎福唯（〇·41料，4·66毫莫耳)加入，接著 加入吼_·38毫升，4·66毫莫耳）。將反應物加熱至回 /爪達5小時。將反應物冷卻至室溫並用水（綱毫升）稀 釋將此合物轉移至一分液漏斗中並用醋酸乙酯（2χ 100毫升）萃取。將合併之有機物乾燥（MgS〇4)，過濾，並 瘵發。然後將殘質藉由閃蒸色層分離法予以純化得到Li克5_ [3-(嗎福咁基）丙氧基）_iH-吲哚叛酸第三丁酯（72。/0)。 !H NMR (DMSO-d6) δ 7.93-7.85 (d5 1H)5 7.59 (s? 1H)? 7·09 (s，] H)，6.93-6.85 (m，1H)，6·59 (s，1H)，4.06-3.97 (t， 2H)，3.5V (s，4H)，2.46-2.23 (m，6H)，1.92-1.83 (m，2H)， 1.62 (s，9H)。LCMS RT = 0.61 分鐘；[M+H]+ = 361.3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 竟^ 4. 2-[~甲氧基（酮基）乙醯嗎福咁基）丙氣
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（150 ) 該化合物係藉由實例丨步驟丨中說明之方法用每 18步驟3中之過程及以草酸二甲酉旨作為起始物質=
備。 、I NMR (DMSO-d6) δ 7.86-7.80 (d, 1H) 7 38 r —(--),,1δ.,1〇(, 1H), J,3；39： ^ 3.80 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.47-2.24 (m, 6H), 1.96-! 83 , 2H)，1.59 (s，9H)。 · （m . .5: 井基）丙氣某^ 2(1HV喳喵咁酮之~~一^^
該化合物係藉由實例1步驟2中說明之方法用實例 18步驟4中之過程及以丨，2_伸苯基二胺作為起始物質而 製備。 XU NMR (DMSO-d6) δ 12.59 (s5 1Η)? 11.43 (s? 1Η)? 7.82- 7·78 (d，ίΗ)，7·72 (s，1Η)，7.55-7.47 (m，1Η)，7.42-7:39 (m 1H)，7.37-7.29 (m，2H)，7·13 (s，1H)，6.87-6.81 (m，1H)，， 4.08-3.98 (t，2H)，3·57 (s，4H)，2·46-2·23 (m，6H)， 1.81 (m，2H)。LCMS RT = 2·45 分鐘；[M+H] = 405。 實例21 N.43-(4-嗎福 p林基）丙基[2-(3-酮基-3,4-二 ϋ 〇若 -152-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 五、發明說明（1S1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 基V1H-吲哚-5-魏g篮胺
於一 20耄升琥珀色管瓶中加入含於3亳升thf及 3毫升DMF之2-(3,基义‘工氯冬啥十林基^出令朵 -5-羧酸（實例17,75.0毫克，〇25毫莫耳），及〇1〇毫 升（0.74毫莫耳）TEA。於其中加入PyB〇p(39 〇毫克， 〇·27毫莫耳)及3-(心嗎福咁基）丙基胺（〇〇4毫升，〇27 毫莫耳）並將反應物於室溫攪拌。45分鐘後，將_發物 移除並將殘質藉由製備性HPLC(CH3CN/H2〇0.1 %TFA) 予以純化。將所要的餾份合併並將CH3CN於真空中移 除。將賸餘的含水溶液用飽和NaHC〇3鹼化並用 Et:〇Ac(3 X 150毫升）萃取。將合併之有機物乾燥 (NaaSOO，過濾，並蒸發。將殘質懸浮於cHsCN中，施以超音 波，並將固體過濾得到23毫克(21。/〇)呈黃色固體之所要的產 物。 !HNMR (DMSO^d6) δ 12.64 (s5 1H)? 11.84 (s? 1H)? 8.38 (t? 1H)，8.17 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7.83 (d，1H)，7.70 (d，1H)， 7.52 (dd; 2H)，7.37-7.32 (m，2H)，3.57 (t，4H)，3.30 (m, 2H)，2.40-2.31 (m，6H)，1.70 (quint，2H) ; LCMS RT = -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418834 A 7 B7 五、發明說明（I52) 2·30 分鐘；[M+H]+ = 432.29。 實例22 3-硝基- 2-(3-銅基-3,4 -二氮-2-1:7奎嗜林基）_ 1?引17朵-5-讀酉色 之製備
〇 , 於一安裝有濃縮器之15毫升圓底燒瓶中放入含於6 毫升4M KOH之3-硝基-2-(3-酮基-3,4-二氫-2-喳喏唯 基)-1Η-吲哚-5-腈（實例19，52.0毫克，0.16毫莫耳）。 將混合物於120°C加熱達3小時。於此時，將反應物予 以冷卻至室溫並用濃HC1酸化。將固體過濾出來並於 60°C真空中乾燥得到52毫克（95 %)呈黃色固體之所要 % 的產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (DMSO-dJ δ 13.43 (s, 1H)，12.99 (br s，1H)， 12.90 (s，1H)，8·73 (s，1H)，7·98 (d，1H)，7.90 (d，1H)， 7.70 (d，1H)，7.66 (d，1H)，7·40 (dd，2H) ; LCMS RT = 2.58 分鐘；[M+H]+ = 351.26。 實例49-50 1τ(1Η-吲哚-2-基）-6-|~3-(4-嗎福咁基）丙氧基1_2ΠΗν唓喵 难酮及3-(1Η-吲哚-2-基V7-C3-(4_嗎福咁某）丙氧基[ 2(1H)-唼喏咁酮之借 -154- 、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐) " 一 200418834 A7 B7 五、發明說明（m 〇、 >r
Η 49
CN 〇
50 步驟1 · 5-「3-(4-嗎福g林基）丙氧基1—2-石肖基笨 〇、
νη2 ν〇9 69 為 得 5 - [3_(4_嗎福咐基）丙氧基]-2-石肖基苯胺（7 〇6毫克 %)係藉由將3-胺基-4-石肖基苯紛（1·0克，3.6毫莫耳）與 1，3-一溴丙烧由Cs2C〇3催化之0-燒基化作用，接著 由吡啶催化之嗎福啉的N-烷基化作用之兩步驟而 到。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (s5
4 NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (s，1H)，7·25 (s，2H 7.09 (m，1Η)，6.97-6.88 (d，1Η)，3·98-3·84 (t· 2Η)，3 56 4H)，2.50-2.22 (m，6H)，1·85-1·78 (m，2H)。LCMS RT 0.25 分鐘；[m+H]+ 二 282·3。 龙-盤—1^0Η·吲哚-2-基基）丙氫某 喵咁酮之製備 .155- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418834 A7
>r 〇、
49
CN o
50 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 於一 25毫升圓底燒瓶中加入含於i〇毫升醋酸中之 (5-氰基-1H-吲哚-2-基）（酮基）醋酸甲酯（255毫克，〇79 毫莫耳，實例12步驟2)及219毫克(0.79毫莫耳 (4-嗎福咁基）丙氧基]-2-硝基苯胺（來自步驟1)，接著加 入鐵粉(219毫克）。將燒瓶安裝一回流濃縮器並於13〇 °C加熱速2小時。然後將混合物予以冷卻至室蕰並用 80毫升二乙醚稀釋。將產生的沉澱過濾出來並溶解於 水（100毫升）及Et〇Ac/MeOH(100毫升，10毫升）中。將 有機層分離並將含水層用EtOAc/MeOH(100毫升，1〇 毫升）萃取兩次。將有機萃出物合併且用MgSCU乾燥。過 濾並於減壓下濃縮得到一殘質。將兩個部份異構物藉閃蒸色層 分離法(30 %EtOAc/5 °/〇Me〇_ex)分離而得到45毫克3<1Η-叫卜朵-2-基)-7-〇(4-嗎福啡基)丙氧基;i-2(m)-喳喏咁酮(實例49， Π %)及15毫克3-(1Η-吲哚冬基)各[3-(4-嗎福啡基)丙氧基]一 2(1Η)_喳喏啉酮(實例50，5 %)。 實例49，3_(1Η-吲哚-2-基)_7_[3-(4-嗎福啉基）丙氧基]-2(1Η)-4^σ林酮： 4 NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (s，1Η)，12.09 (s，1Η)，8.21 (s， 156- 本織張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418834 A7 __ _B7_ ___ 五、發明說明（I55) 1H)，7.88 (s，1H)，7.65-7.60 (d，1H)，7.57-7.47 (d，1H)， 7·37-7·22 (m，2H)，7.20-7.16 (m，1H)，4.14-4.01 (t. 2H)， 3.55 (s，1H)，2.58-2.20 (m，6H)，1.97-1.81 (t，2H) ; LCMS RT 二 2.Π 分鐘；[M+H]+ = 430.2。 % 實例50，3-(lH-吲哚-2-基)-6-[3-(4-嗎福咁基）丙氧基]-2-(1H)-喳喏咁酮： 4 NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (s，1H)，12.09 (s，1H)，8.21 (s， 1Η)，7.82 (s，1Η)，7·78-7·73 (d，1Η)，7.64-7.58 (d，1Η)， 7,52-7.43 (d，lH)，6.98-6.91(d，lH)，6.79(s，lH)，4.14-4.01 (t，2H)，3.55 (s，1H)，2.58-2.20 (m，6H)，1.97-1.81 (m， 2H) ; LCMS RT = 2.21 分鐘；[M+H]+ = 430·2。 f例56 3-胺基-_2-(3-酮基-3,4-二 lr-口参喏咁-2-基）_1H-吲口朵-5-酸（2-i氣羞_-乙基甲某-醯腙
0-CH
N CH. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一 500毫升圓底燒瓶中加入含於25〇毫升dmf 中之3-硝基-2-(3-酮基-3,4-二氫-2-喳喏咁基)_1H-吲哚-5-羧酸(3.77克，1〇·8毫莫耳，1當量，實例22)。於其中 加入1.65毫升三乙胺（11·8毫莫耳，μ當量）。於所有 的固體溶解時，加入6.16克（11.8毫莫耳，1 1 ♦ 量）PyBOP®。於室溫攪拌5分鐘後，將（2-曱氧基_匕基）_ -157- ί - / ί 5-
J
N 200418834 A7 ---B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 發明說明（^56) 甲基胺（1·06克，U·8毫莫耳，1·1當量）加入並將混合 物予以授掉過夜（17小時）。於此時，將混合物置放於低 度真空中(〜10分鐘）並以乾氬氣回填。於其中加入377 宅克10 %Pd/C(乾燥），將氣壓於真空中移除並轉換為氫 氣壓。還原反應係經由jjpLC繼續，於起始物質消耗之 間，將Pd藉由過濾法於氬氣掩蓋下移除。將濾液蒸發 至乾並將殘質經由 HPLC(5-85 % 0.1 % TFA CHUO/O.l % TFA水）而純化。將所要的餾份合併且將ch3CN於 真空中移除。然後將賸餘的含水溶液用飽和NaHC03鹼 化並用EtOAc(lx 350毫升）萃取。將有機物分離，用水 (100毫升）且然後用鹽水（100毫升）潤溼，於Na2S〇4上乾 燥，過濾，並蒸發。於該紅色固體中加入75毫升熱水並 將固體施以超音波且然後過濾得到2.77克(66 %)呈紅色固 體之所要的產物。 巾 NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (br s，1H)，10.79 (br s，1H)， 7.94 (s，1H)，7·73 (d，1H)，7·46 (d，1H)，7.33-7.28 (m，1H)， 7.26-7.U; (m，3H)，7.10 (br s，1H) ; LCMS RT =1 分 鐘；[M+H] = 392.2。 EA 計算值 C 64.44 ; Η 5.41 ; N 17.89 實測值 C 64.18; Η 5.19 ； N 17.70 實例104 3-乙酿基胺基-2-(3_酮基-3,4-二氫-^奎°若咐-2-基）-111-,口朵 -5-羧酸（2-曱氣某-乙某V甲基醯胺之製備_ -158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 Α7 五、發明說明（m
N CM 於一 50毫升圓底燒瓶中加入含於5毫升thf中之 52·0毫克(0.13毫莫耳，i當量）3,基_2_(3,基_3,4_二 裝 計 線 氫』奎十林冬基^见+朵丄叛酸仏甲氧基-乙幻甲基醯 胺（實例56)。於其中加入12·6毫克（〇16毫莫耳，〇 〇13 耄升，1，2當量）吡啶及11.5毫克（〇·15毫莫耳，〇 ji〇毫 升，1.1當量）乙醯氯。將其予以於室溫攪拌72小時。 然後將混合物用40毫升水及50毫升鹽水稀釋並轉移至 一分液漏斗中。然後將此混合物用EtOAc(3x 75毫升） 萃取。將合併之有機物乾燥（Na2S〇4)，過濾，並蒸發得到 45毫克(78%)呈橘色固體之純的所要的產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 巾 NMR (DMS〇-d6) δ 12.82 (s，1H)，11.72 (s，1H)，10.73 (s，1Η)，7.93 (s，1Η)，7.87 (d，1Η)，7.62 (d，1Η)，7·53 (dt， 1H)，7.37 (dt，2H)，7.23 (d，1H)，3.70-3.11 (br m，7H)， 3.01 (s，3H)，2.22 (s，3H) ; LCMS RT = 2.63 分鐘；[M+H] =434.14。 、 實例134 3-胺基-2-(6,7-二氦-3-酮篡-3,4-二氫-2-喳嗜」林基VN-f2-(二乙基胺基）乙某1-N-甲其-1 Η-翎哚-5-羧醯胯之製備 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（158)
CK < ch3 N j
於一 25毫升圓底燒瓶中加入2-(6,7-二氯-3-酮基-3，4-二氫-2-喳喏咁基）-3-硝基-1H-吲哚-5-羧酸（0.100 克，0.239 毫莫耳），DMF(5 毫升），及 Et3N(0_037 毫 升，0.262毫莫耳）。於此溶液中加入PyBOP(0.137克， 0·262毫莫耳）且然後加入N-[2-(二乙基胺基）乙基]甲 基胺（0.034克，0.262毫莫耳）。將該混合物於室溫攪拌 過夜。將SnCl2(0.226克，1.913毫莫耳）加入並將混合 物於80 C攪拌4小時。將混合物過濾並濃縮。將殘質 於30毫升水中提取並用EtOAc(3x 20毫升）萃取。將有 機物濃縮並將殘質藉由製備性HPLC(CH3CN/H2〇0.1 % TFA)予以純化。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 12.49 (s，1H)，10.71 (s， 1Η)，8·10 (s，1Η)，7·98 (s，1Η)，7·44 (d，J = 8·8 Ηζ，2Η)， 7·34 (s，1H)，7.30 (s，1H)，7·21 (d，J = 9·6 Hz，2H)，3·44 (bs，2H)，2·99 (s，3H)，2.33 (bs，2H)，0.93 (bi* d，6H); LCMS RT 二 2.47 分鐘；[M+H] = 501.1。 實例15 1 ---- % N-((3R)-〖-U3-胺基-2·(3-酮基-3,4-二氫喳喏咁-2-基）-111- -160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418834 A7 B7 五、發明說明（l59 ) m -5_棊_1羰.基一比隻重_3-基）乙§j脸 〇
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^^'NH 〇 人 CH. 臾歡-1·-lid·{「(3吡咯啶羰基}冬罐盖 旧·:··!!卜朵全基）p奎喏咐·2ΠΗν酮之寧^ ,
Ν ΝΗ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含有（(3R)-1-{[3-石肖基-2-(3-_ 基-3,4-二氫 4 口: 咁-2-基)-lH-吲哚-5-基]羰基}吡咯啶基）胺基曱酸第」 丁酯（用製備實例56所說明之實驗方法製備，〇·4〇克 0.77耄莫耳）於CH2C12(5耄升）之溶液中加入tfag隹 升）。將產生的紅色溶液於室溫攪拌3小時，之彳庭將名 發物移除並將Eta加入。將揮發物移除而得到一黃_ 粗殘質。於此殘質中加入玢2〇並將混合物施以超^ 波。將沉澱之黃色固體過濾出來並用Et2〇清洗，之卷 2 一烘箱中乾燥而得到360毫克黃色固體（88 %)。此來 質未經純化即使用於下個步驟中。 硝基-2-(3•酮基-3·4_ 二氫 π奎咕参2 吡咯啶冬基）乙醯
297公釐） 200418834 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（160)
Η 於一 50毫升圓底燒瓶中加入含於dmF(5毫并）之 3-(5-{[(3R)-3-胺基吡咯啶]_基）幾基]-3，基_1H-吲哚-2-基}°奎嗤咁-2(1H)-酮（0·1〇克，〇·ΐ9毫莫耳）。於此溶液 中加入AcCl(0.015克，〇·ΐ9毫莫耳）並將混合物於室溫 攪拌3小時。將Pd/C加入並將氣壓轉換為Η2，之後將 反應物攪拌3小時。將所產生的紅色溶液過濾出來並濃 縮得到一殘質，將其經由HPLC純化（CH3CN/水=15-80 %)純化而得到14·6毫克紅色固體（18〇/0)。 巾 NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (s5 1Η)，10.82 (s，1Η)，8.17 (s 1H)，8·06 (s，1H)，7.75-7.71 (d，1H)，7·47-7·43 (d，1H)， 7.39-7.35 (d，1H)，7·32·7·28 (m，1H)，7.25-7.21 (m，2吼 7·13 (s，2H)，4.13 (s，1H)，3·80 (s，1H)，3·70-3·49 (m，3¾ H2.01 (m，1H)，1.85-1.74 (m，4H)。LCMS RT =1·97’ 分鐘；[M+H]+ = 431.0。 實例152 氰暴J基）·1Η-吲哚小魏酸第、
-162- 200418834 A7 B7 五、發明說明（161
盘躍·...丨· 4_(1H-Kl哚-5-基）字腊之製皇 CN
克，9.32毫莫耳）於DME(55毫升）之溶液中達10分 鐘。於此溶液中加入1，1，_雙_(二苯基鱗-二茂（絡)缚二氯 鈀(II)絡合物及 CH2C12(1 : 1)(0.382 克，0·440 毫莫耳）， 1.0M Na2C03(22 毫升，22 毫莫耳）及 4-溴 + 腈（ΐ·6〇 克，8.87毫莫耳）之溶液。然後將Ν2以氣泡通過該反應 混合物達10分鐘，之後將混合物於6(TC加熱達1小 時。將反應物用Ηβ驟冷並用EtOAc(3x )萃取。將合 併之有機層用水，鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，並濃縮而得 到2.24克粗褐色固體殘質，其未經純化即使用於下個步驟中。 !H NMR (DMSO-d6) δ 11.24 (s，1H)，7.91 (s，1H)，7.85 (s 4Η)，7.47-7.45 (m，2Η)，7·39 (d，1Η)，6.49 (d，1Η)。 免翌苯基V1H-吲哚小雜酴 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
於100毫升燒瓶中加入含於刚毫升無水卿 -163- 200418834 A7 B7 五、發明說明（！62) 4-(1Η-吲哚基）午腈（2·24克，1〇·3毫莫耳）。於巧、、容液 中加入1)ΜΑΡ(0·630克，5.13毫莫耳）並將混合物於室 溫攪拌0.5小時。將Boc20(2.24克，1〇·3毫莫耳）加入 並將反應物攪拌2小時。然後將反應物用h20驟冷並 用Et2〇(2x )萃取。將合併之有機層用in HC1，H20(2 X )，鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，並濃縮而得到2.20克(67 %) 灰白色固體。 4 NMR (DMSO-d6) δ 8.13-8.11 (d5 1H)，8.00 (s，1H)， 7·90 (s，4H)，7.72-7.68 (m，2H)，6·77 (d5 1H)，1.63 (s, 9H)。 ， 實例155 1^.{3-胺基-5-「(4-笨基六氫吡唆-1-基）羱1卜1仏咱畔_?_芊} 查^味酮之螌借
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫時，在一含有SOCl2(20.0毫升，272毫莫耳) 之/谷液中加入3_石肖基_2_(3-酮基―3,4·二氫0奎。若。林^美） 1H-吲哚“5-羧酸（實例22 , 250毫克，〇·710毫莫耳）祐將 該產生的褐色懸浮液於85艺加熱達4小時。將赞、享、、夜 於減壓下濃縮並將殘質於真空中乾燥24小時而得= 262毫克淡黃色固體。該粗醯基氯未經純化即使用於下 -164- 200418834 A7 _______B7 五、發明說明（^77 ~~ 一 個步驟中。將該固體懸浮於無水CH2Cl2(30毫升）中並 將4-苯基六氫吡啶（128毫克，〇.78〇毫莫耳）於室溫時加 入，接著加入玢山(0.110毫升，〇.78〇毫莫耳）。反應物 於數分龜後成為一澄清溶液並將其於室溫攪拌？」小 時。於此溶液中加入1〇 %Pd/C(5〇毫克）並將反應物於i 大氣壓及於室溫氫化2小時。將反應物用DMF( 100毫 升）稀釋以溶解該紅色沉澱（產物）然後藉由加入飽和 NH4C1(200耄升）而驟冷。將混合物用Et〇Ac(2x 200毫 升)萃取並將有機物乾燥（Na2S04)。將溶液過濾並於真空中 濃縮而得到一紅色殘質。將粗產物溶解於DMF中並藉由逆相 製備性HPLC純化。將所要的餾份於EtOAc(i5〇毫升）中稀釋 並用飽和NaHCO3(100毫升）清洗。將有機物乾燥 (Na2S04) ’過濾，並於真空中濃縮得到一紅色固體。將此懸浮 於CH2C1:1及己烷中，施以超音波，並過濾，用己烷清冼岛於乾 燥後得到9 %產率之磚紅色固態粉末(30毫克，0.065毫莫耳）。 TLC : Rf=0.40 (66 % EtOAc/己烷；LC-MS(ESI) : [M+H]+ = 464.2@RT =2.87 分鐘； 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印制衣 NMR (DMSO-d6) δ 12·43(1Η, s)，10.81 (1H，s)，7.98 (1H，s)，7.73 (1H，d，J = 9·2 Hz)，7·48 (1H，d，J = 8.8
Hz), 7·15-7·35 (9H，m)，4·25 (2H，v bs)，3.00 (2H，bs)， 2.83 (1H，m)，1·80 (2H，m)，1.64 (2H，m)。 實例156 3-「3-胺基-5-(嗎福咁-4-基甲基吲哚-2-基1喳喏咁-2(1H)-酮之製備 ^ -165- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（164 )
步驟 1· 3-『3-胺基-5_(^1基甲基)_111_口引口朵_2_基1口查口若口林-2ΠΗ)-酮之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫時，在一含有3-硝基-2-(3-酮基-3,4-二氫喳 喏咁-2-基)-1Η-吲哚-5-羧酸（實例22，4.36克，12.3毫 莫耳）於DMF(500毫升）之溶液中加入CDI(3.03克， 18.5毫莫耳）並將暗琥珀色溶液於室溫攪拌48小時。將 反應物於30°C減壓下濃縮成200毫升之體積，然後用 無水THF(100毫升）稀釋。將反應物於冰浴中冷卻至0 它並於含有NaBH4(980毫克，24.64毫莫耳）於H2b(100 毫升）之室溫溶液加入時劇烈攪拌。將該溶液，其於第 一分鐘放出氣體，於〇°C攪拌40分鐘，然後以添加濃 HC1(50毫升）2分鐘而驟冷。將混合物於冰浴中攪拌5 分鐘，然後於10分鐘期間室溫時逐份的添加到一含飽 和NaHC〇3(l升）之攪拌溶液中。將其用Et〇Ac(3x 1升) 萃取。將黃色沉澱由雙相中過濾出來並用水然後用 -166- 本紙張尺度適用中國國家嘌準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（l65) %
EtOAc清洗。將有機物乾燥（Na2S04)，然後過濾並濃縮成約 50毫升(DMF)之體積。將其用1 : 1 MeOH/Et〇Ac(300毫升)稀 釋，施以超音波30分鐘，然後予以靜置24小時。將黃色 沉澱過濾出來用EtOAc然後用己烷清洗。將兩個沉澱合併 且於真空中P2〇5中乾燥而得到64 %產率之呈黃色固體之 產物（2·74 克，8.16 毫莫耳）。TLC : Rf= 0.69 (EtOAC); LC-MS(ESI) : [M+H]+二 337.0@RT=2.13 分鐘； lH NMR (DMSO-d6) δ 12.80 (2H? v bs)9 8.04 (1H, s)? 7.85 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.63 (1H，m)，7·52 (1H，d，J = 8.4 Hz)， 7.38 (2H m)，7·29 (1H，d，J = 7.2 Hz)，5·29 (1H，t5 '二 5.6 Hz)，4·64 (2H，d，J = 5.2 Hz)。 步驟 2. 3_『3_石肖基-5-( >臭甲基）-1H_ 口引口朵-2-基1 口奎口若口林-2(1H)-酮之製備
Η 於周遭溫度時，在1分鐘期間内在一含有3-[3-硝基 -5-(羥基曱基）-1Η-吲哚-2-基]4喏咁-2(1Η)-酮（3.04克， 8.94毫莫耳）於無水DMF(15.0毫升，195毫莫耳;)之溶 液中加入無水CH2C12(30毫升），接著加入SOBr2(17.5 毫升，223毫莫耳）。該反應物變熱並劇烈起泡達數分 鐘。將混合物於周遭溫度攪拌1小時於期間該反應物變 成一暗灰色溶液。將反應物倒至CH2C12(1.5升）中並小 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418834 A7 B7 五、發明說明（ 166 心的用飽和NaHC〇3(1.7升）驟冷。將反應物溫度維持在 低於25它且最終pH為7.5。將於驟冷期間於雙相含水 層中形成之黃色沉澱過濾出來，用Η2〇(3χ 5〇气斗）清 洗。將水相用C^CMl升）萃取，並將合併之有機物^ 'l(Na2S〇4)，過濾並於真空中濃縮成在賸餘DMF(5毫升)中之 黃色半懸浮液。將其用CHbCIWO毫升)稀釋並將多量的己烷 (2〇〇毫升)加入而得到黃色沉澱。將固體過濾出來，用己烷清 洗，加至如上得到的沉澱上，並將合併之固體於真空中ha中 乾燥而得到呈黃色固體之產物(2·81克，75 %)。該粗溴化物未 經純化即使用。TLC : Rf = 0.35(66 % EtOAC/己烷）；LC-MS(ESI) : [M+H]+=398.9/400.8@RT=2.85 分鐘。 基甲基V3-硝基-1H-吲喘冬某·]咗心妖-
N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫時，在一含有粗3_[3_胺基-5_(溴甲基）_1H>吲 °木基]喳喏咁·2(1Η)-酮（100毫克，0.250毫莫耳）於無 水DK/[F(1.5毫升）之溶液中加入嗎福咁（1〇〇毫升，115 毫莫耳）並將該琥珀色溶液於室溫攪拌5小時。將反應 物用餘和KHUCIPOO毫升）驟冷並用EtOAc(3x 250毫升） 萃取。將合併之有機物乾燥(Na2S〇4)，過濾，並於真丄中濃 縮成〜黃色油。將其藉由矽膠色層分離法予以純化（1〇 -168- 本紙張尺度_中ΐϊϊϊ準(CNS)A4規格（21G χ 297公 200418834 A7 B7 五、發明說明（l67) %MeOH/Et〇Ac)而得到99 %產率之呈黃色固體的產物(1〇5毫 克，0.250 毫莫耳）。11^:1^=0.33(5%1^〇11/£1:〇八(：）；1^-MS (ESI) : [Μ+Η]+ = 406·0 @RT = ι·73 分鐘。 NMR(DMSO-d6) δ 13.11 (lH，bs)，12.82 (lH，bs)，8.02 (1H，s)5 7.87 (1H，d，J = 8.0 Hz), 7.65 (1H，t，J = 7.2 Hz)， 7.56 (lt[，d，J = 8·4 Hz)，7·38 (3H，m)，3.62 (2H，s\: 3.57 (4H，m)，2.34 (4H，m)。 步驟4· 3-「3-胺基-5-(嗎福17林-4-基曱慕p朵-2-基"[唉嗜口林-2(1HV酮之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫時，在一含有3-[5-(嗎福咁基-4-基甲基）-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喳喵咁-2(1H)-酮（100毫克，0.240毫 莫耳）於無水DMF(5毫升）之溶液中加入10% Pd/C(10毫 克）。將反應物於1大氣壓中氫化1小時。將混合物直 接藉由矽膠色層分離法（10°/❶MeOH/EtOAc)純化而得到 28 %產率之呈磚紅色固體的產物(78毫克，0.21毫莫耳）。 TLC ： Rf = 0.55 (EtOAC) ； LC-MS (ESI) ： [M+H]+ = 375.8 @ RT = 1.51分鐘； ]H NMR (DMSO-d6) δ 12.38 (1H? s)? 10.53 (1H? s)5 7.70 (2H，m)，7.37 (1H，d，J 二 8.4 Hz)，7.28 (1H，m)，7.22 (2H5 m)5 7·11 (1H，d，J = 8·4 Hz)，7·01 (2H，s)，3·56 (4H，m)5 -169- 1 1 - --------- ............... ·. w· I I _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（16〇 3·47 (2H，s)，2·35 (4H，bs)。 實例158 甲基碏醯基）六氫吡_之製備 ^.ch3 S 3 I Μ
步驟l.4-(甲基磺醯基）六氪吡畊丁酯之製備 CH. ,Ν' 、ΝΓ 人 H,C 士
CH ；CH0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
於一含有六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（0·60克，3.2毫 莫耳）於CH2C12(10亳升）之溶液中加入Et3N(0.65克， 6·4毫莫耳）。將混合物攪拌1〇分鐘之後將甲烷磺醯氯 (0.40克，3.5毫莫耳）加入並將混合物於室溫攪拌過 夜。將反應物用HA驟冷並用CH2Cl2(2x )萃取。將合 併之有機層用％〇，鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃 縮得到0,80克灰白色固體(93%)。 H NMR (DMSO-d6) δ 3.41-3.38 (t? 4H)? 3.08-3.04 (t9 4H)? 2.85 (s，3H)，1.40 (s，9H) 〇 免驟2· H甲基確醯基)六氫p比p井之舉j雙 〇 〇4^ch3 I H -170- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 A7 B7 五、發明說明（169 於一含有4-(甲基磺醯基）六氫吡味-丨― _克-毫莫耳)於阳哪毫升)之溶 TFA(1毫升）。將混合物於室溫攪拌3小時之後將揮發 物移除。將EkO加至殘質中然後於真空中移除而得到 一黃色殘質。將EhO加入並將混合物施以超音波。將白 色固體沉激過濾出來，用设2〇清洗，並於烘箱中乾燥 而得到530毫克灰白色固體（64 %)。 4 NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (s，2H)，3.34-3.31 (m，4H) 3.21-3.18 (m，4H)，2.98 (s5 3H)。LCMS [M+H]+ 二 165.1。 實例160 乙氧基）甲基p朵纟基Ί 酮之製備
於室溫時，在一含有粗3_[3_胺基_5气溴甲基)_lH_吲 哚：基]喳喏啩-2(1Η)-酮（參見實例Π6步驟1-2; 15〇 克3·76愛莫耳）於2-曱氧基乙醇(29.4毫升；372毫莫 耳）之懸浮液中加入最少量的無水DMF而得到一港清 液(35毫升）。於其中加入K2C〇3粉末（156克，η』毫 莫耳）及額外的DMF(10毫升）。將混合物於室溫攪拌
-171- 200418834 A7 -'— — Β7 五、發明說明~^- :時。將反應物過濾、以錢K2C〇3並遭縮成—油樣殘 質。將其再溶解於DMF(5毫升）中並再過滤以移除更多 =κ=〇3固體。將溶劑再次於真空中移除並將凝膠於真 空中乾燥3小時以移除所有的溶劑。將乙醚-偶合之中 間體溶解於無水DMF(6〇毫升）中並加入ι〇 %ρ 克）。將其於1域壓巾氮化45分鐘。將紅色反應溶液 心慮以移除Pd/c，用MeOH(2GG毫升）清洗，然後濃縮 成50毫升（DMF)之體積。將其再次過濾以移除微量 p(i/c及更多的K2C〇3沉殿。將濾液再濃縮成毫升 DMF之體積並藉逆相製備性肌c +以純化。將所要 的餾份於EtOAc(l升）中稀釋並用飽和NaHC〇3(5〇〇毫升) /月洗將有機層乾燥(Na2S04)，過濾，並於直空中丨農缩至乾 而得到紅色固體。將其懸浮於C職丨⑽ (200愛升请釋。將碑紅色固體過濾出來，用己院清洗，並於真 空中P2〇::中乾燥而得到29 %產率之產物(4〇〇毫克，丄1〇毫莫 耳）。TLC : Rf = 〇·7〇 (EtOAC) ; LC-MS (ESI) : [Μ+Η]+ = 365·1 @RT=2.14 分鐘·， 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 H NMR (DMSO-d6) δ 12·40 (1H，s)，10.60 (1H，s)，7.73 (2Η，m)，7.41 (1Η，d，J = 8·4 Ηζ)，7·29 (1Η，m)，7·24 (2Η， m), 7.13 (1Η? dd? J - 1.2, 8.4 Ηζ)? 7.04 (2Η? s)? 4.49 (2Η? s)，3·55 (2Η，m)，3·49 (2Η，m)，3·25 (3Η，s)。 實例196 3 -胺基-NJX4-甲氧基笔基通遵翻·2々_酮基j三羞^奎嗜參2_ 基V1H-吲哚-5_羧醯胺孓製備 -172- 、 本ί張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱) """~ - 200418834 A7 B7 五、發明說明（m)
於一 25毫升圓底燒瓶中加入3-硝基-2-(3-酮基-3,4_ 二氫17奎嗤11林-2-基哚-5-魏酸（實例22，〇·1〇〇克， 0.285毫莫耳），DMF(5毫升），4-曱氧基笨磺醯胺(〇 〇59 克，0·3]4毫莫耳），DMAP(0.038克，〇·3ΐ4毫莫耳)接 著加入EDCI(0.060克，0.314毫莫耳）。將反應混合物 於周遭溫度攪拌4小時之後將燒瓶用氬氣沖洗。將 Pd/C(0.250克）加到燒瓶中並將一氣球配合氫氣並將燒 瓶沖洗（3x )。氫化作用時於室溫授拌12小時。然後將 反應混合物過濾並藉由HPLC純化。然後將所要的餾份 合併，加入飽和NaHCO#毫升），並將混合物用EtOAc (3x 50毫升）萃取。將合併之有機物於Na2S〇4上乾燥且然後 濃縮而得到一紅色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印制衣 ]H NMR (400 MHz，DMS0) δ 12.43 (s，1H)，10.9C ：H)， 8.5 (s5 1H)，7·93 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7·70 (d，J = 8·8 Hz)， 7.45 (d，J 二 9·2)，7.35 (m，3H)，7.29 (m，3H)，7.25 (bs，2H)， 7·09 (d，J = 8·4 )，3.85 (s，3H)。LCMS RT = 2·77 分鐘； [M+H]+ = 490.1。 實例214
MklUzM 基酮基 二氫 4 喵 4_2-基 V1H-吲哚-5-基1 羰 -173- 本紙張尺度i用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐^ 200418834 A7 B7 五 、發明說明 172 製備 基VN-異丙基-N-甲基脲之
〇Η. NHc人 CH. 甲某胺基）吡咯啶-1-篡1鞴某卜3-硝基-喳喏咁·2(ΊΗ)-酮之製備
Ν 、κ
.CK 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一含有（1-{[3-硝基-2-(3-酮基-3,4-二氫喳喏咁-2-基）-1Η-吲哚-5-基]羰基}吡u各咬-3-基）胺基甲酸第三丁酯 曱酉旨（用製備實例56所說明之實驗方法製備，〇·7〇克， 0·77宅莫耳）於CH2C12(10毫升）之溶液中加入tfA(10 毫升），並將產生的紅色溶液於室溫攪拌過夜。將揮發 物蒸發並將乙醚加入。將揮發物再次蒸發而得到一粗黃 色殘質。將此殘質用飽和NaHC〇3驗化成為pH 9。將沉 澱的黃色固體過濾出來，用水清洗，並於烘箱中么澡而 得到471毫克黃色固體（83 %)。此物質未經純化即使 用。 免興2二胺基酮某-3,4-二^4嗤0林_2_基> -174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200418834 A7 B7 173 五、發明說明 载基}化备異丙基-N-甲基脲之
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 於一 25毫升圓底燒瓶中加入含於曱苯（1()毫升）之 3一(5-{[3-(甲基胺基）吡咯啶-；u基]羰基卜>硝基_1Η_吲哚_ 2-基]喳喏啩-2(1Η)-酮（0.10克，〇·23毫莫耳）。於此懸浮 液中加入異氰酸異丙酯（〇〇2〇克，〇.23毫莫耳）並將混 合物於回流中攪拌過夜。將溶劑蒸發並於殘質中加入乙 醚接著施以超音波。將沉澱之固體過濾出來，用乙醚清 洗，並於烘箱中乾燥而得到所要的黃色固體。將‘粗黃 色固體溶解於DMF(5毫升）中並於此溶液中加入Pd/c。 將氣壓轉化為氫氣並將反應物攪;拌3小時。將產生的紅 色溶液過濾並將Pd殘質用DMF清洗。將紅色溶液濃縮 並將殘質經由HPLC純化（MeCN/水=15-80%)。將餾份 合併且蒸發以移除乙腈。將紅色溶液鹼化（飽和NaHC〇3) 並將紅色 >儿藏過慮出來，用水（5x )清洗，並於烘箱中幸^ 燥而得到66毫克紅色固體（59%)。 巾 NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (s 1H)，10.81 (s，1H)，8 12 1Η)，7·7Γ)-7·73 (d，1Η)，7.49-7.43 (d，1Η)，7.4〇、7u (m, 1H)，7.3:3-7.29 (m，1H)，7.28-7.21 (m，2H)，7·15 、，2H)5 .175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（]74 6.02 (s，1H)，3.81-3.39 (m5 5H)，2.73 (s，3H)，1.99-1.87 (m， 2H)，1·09-0·95 (m5 6H)。LCMS RT = 2.17 分鐘；[M+H]+ = 488.1 ° 實例217 3-[3-胺基-5-(3,5-二氣-吡啶-4-基氣篡）-iH-吲哚-2-基1- 1H-喳喏咁-2-酮之製備
CI α 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步赞1. 3-(5-經基-1H-弓1 p朵-2-基V1H-略嗜咐-2-嗣之製備
OH 將-·含有3-(5 -甲氧基-lH-lj π朵-2-基）-1Η-σ奎η气成-2-酮（實例6，1.80克，6.18毫莫耳）於CH2C12(150毫升）之 溶液冷卻至〇°c。將ΒΒγ3(5·84毫升，61.8毫莫耳）逐滴 加至溶液中。將混合物於室溫攪拌24小時。將反應物 倒至冰（200克）中。將產生的混合物用EtOAc(3x 300毫 升）萃取。將有機層用鹽水(500毫升)清洗，乾燥(MgS04)並 於減壓下濃縮。將殘質於MeOH及水(1 : 6)中結晶出來而得到 1.70 克(99%)產物。 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 A7 B7 五、發明說明（I75 H NMR (4G0 MHz，DMSO) δ 12.56 (s，1H)，ΐι·3ΐ (s，1H) 8·79 (s，1H)，7.78 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.64 (s，ih)，7·46 (t J = 7·2 Hz，1H)，7.30-7.32 (m，3H)，6.90 (s，1H)，6.73 (d J =8.4 Hz, 1H)，LCMS (ESI-MS) RT = 2 27 · 276 2 (M+H)+ o 步驟2· 3-旦:卩，弘二氣-吼啶-土羞羞 1H-喳喏咁-2-酮之製備
將一含有3-(5-經基-1H-+朵基)·1Η_喳喏咁_2_酮 (100宅克，0.36耄莫耳）及第三丁醇鉀（44·5毫克，〇4〇 毫莫耳）於DMF(2毫升）之溶液於室溫攪拌2小時。於此 /谷液中加入3,4,5-二氣σ比咬（65.8毫克，0.36毫莫耳）及 K2C03(29.9毫克，〇·22毫莫耳）。將混合物加熱至1〇() °C過夜。將反應物予以冷卻至室溫並倒至水（2()毫升） 中。粗產物以一黃色固體沉澱出來。將固體過濾出來， 用水清洗並乾燥得到120毫克（79%)產物。 、, 屯 NMR (400 MHz，DMSO) δ 12.60 (b，1H)，11.69 (s, 1H) 8.75 (s5 2H)，7.81 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.73 (s，1H)，7·51’ (m，2H)5 7.34-7.32 (m，2H)，7·05 (s，1H)，6.95 (d，J 二 8 8 Hz，1H) ; LCMS (ESI-MS) RT = 3·77 ; 423.2 (M+H)+。 ~一氯-吼咬-4-基氧基）-3-石肖基-11{-^|^朵_ -177- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） ~ ----
200418834 A7 _ B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明 176 V1H-喳喏咁-2-酮之Mi
於一含有3-[5-(3,5-二氯-π比啶_4_基氧基HH_吲哚冬 基]-1Η_4喏咁_2-酮（11〇毫克，〇·26毫莫耳）於dmf(3 毫升）之溶液中加入亞硝酸異戊酯（8〇微升，〇·57毫莫 耳）。將反應物於90°C加熱2小時，然後予以冷卻至室 溫。將混合物倒至水(25毫升）中。產物以一黃色固體沉 澱出來。將固體過濾出來，用水清洗並乾燥而得到95 毫克（62%)粗產物，其未經進一步純化即使用。、， 步驟4_··一3-p>胺基-5二氣_P比啶-4-基氧基V1 2_基奎°若p林-2·酮之笨借
CI
CI
將一含有3-[5-(3,5-二氣-吡啶-4-基氧基)-3-硝基-1Η- 吲哚-2-基]-1H-4喏π林-2-酮（95毫克，〇·16毫莫耳）於 AcOH(2毫升）及水(2〇微升）之溶液用氮氣脫氣5 :〕,篷。 將經活化之鐵粉（325篩孔，95毫克，1.70毫莫耳）加入 178- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公1) 裝 計 線 200418834 Α7 _ Β7 五、發明說明（m) 並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應物用NaHC〇3溶液 (50宅升）中和並用Et〇Ac(3x 30毫升）萃取。將有機層 用鹽水(50毫升）清洗，乾燥並濃縮。將殘質藉由矽膠管 柱色層分離法（EtOAc :己烷=1 :丨）予以純化而得到％毫 克(49%)所要的產物。 NMR (400 MHz，DMSO) δ 12.45 (s，1Η)，10·66 (s: 1H)， 8·78 (s，2Η)，7·73 (d，J = 8·8 Ηζ，1Η)，7·48 (d，J = 8·8 Ηζ， 1Η)，7·24-7·00 (m，5Η)，6.85 (s，2Η) ; LCMS (ESI-MS) RT = 2·99 ; 438·2 (Μ+Η)、 實例228 3-(5-{f第三丁基（二甲基）矽烷基1氣某μ1Η-㈤哚_2_基）喳 喵咁-2ΠΗ)-酮之製備
OTBDMS
步驟1· 5-丨「第三丁基（二曱某）矽烷基1氧基V1H-吲哚之 製備
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 於一 250毫升圓底燒瓶中放入含於75毫升DMF之 5-羥基吲哚（5·00克，37.6毫莫耳，1當量）。於其中加 入咪唑（2.7克，1.05當量）及TBDMSC1(5.90克，1·05當 -179- 、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五 發明說明（I78 ) 量）並將反應物於室溫攪拌2小時。將DMF於真空中移 除並將殘質於水（150毫升）及Et〇Ac(15〇毫升）之間分 佈。將EtOAc移除並將含水層用Et〇Ac(2x丨⑻毫升）萃 取。將合併之有機物乾燥（Ν々δ〇4)，過濾，並蒸發而得到 9·2克之白色固體’其未經進_步純化即使用。步農^ ..· 1： 1L第三」)矽烷基1氣基Μ Η -吲啡^1 鲞酸第三丁酯之Μ借
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 製 於一 250毫升之圓底燒瓶中放入含於75毫升tHF 之9.3克（37·6宅莫耳，1當量）5_第三丁基二曱基矽烷氧 基吲哚。於其中加入4-DMAP(4.8克，1.05當量）及二碳 酸一第二丁酯（8·6克，ΐ·〇5當量）之後開始放出氣體。 於虱體停止放出之後（5分鐘）經由TLC顯示反應完全。 然後將THF移除並將殘質於水（15〇亳升）及Et〇Ac(i5〇 亳升）之間分佈。將有機物分離，乾燥(Na2S〇4)，過竑，並 蒸發。然後將殘質經由i石管—移除任何殘餘的1 DMAP。將所要的德份合併且蒸發而得到12·2克白色固體，其 未經進一步純化即使用。 步1甲氯基 ίΜΑΙ^_Μ·.基心朵-1-羧笔第二丁陆+制供 -180 -
200418834 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（I79 )
MeO
於一 500毫升之圓底燒瓶中放入含於100毫升THF 中之N-Boc-5-第三丁基二甲基矽烷氧基吲哚（12.2克， 35·1毫莫耳，1當量）。將其冷卻至-78°C其間將24·1毫 升t-BuLi(1.7 Μ於戊烷，38.6毫莫耳，1·1當量）逐滴加 入。將其予以攪拌1小時，其間將草酸二甲酯（9.1克， 2.2當量）以一含於40毫升THF之溶液以整份快速的加 入。然後將反應物予以回暖至室溫，並再攪拌2 >時。 於此時，將反應物用水（200毫升）稀釋並用EtOAc(3x 150毫升）萃取。將合併之有機物乾燥(Na2S04)，過濾，並蒸 發。然後將殘質藉由矽膠色層分離法（10 %EtOAc/Hex)予以 純化而得到8.9克(58 %)之白色固體。 !Η NMR (CD2C12) δ 7·72 (d，1H)，7.34 (d，1H)，6·77 (s， 1H)，6·61 (d，1H)，6·25 (d，1H)，1·44 (s，9H)，0.80 (s，9H)， 0.00 (s，6H) ; TLC Rf = 0.60 (25 % Et〇Ac/Hex)。 步驟4· 3-(5-Π第三丁基（二曱基）矽烷基1氣基V1H-吲哚-2-基）喳喏咁酮之製備 OTBDMS 、· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200418834 Α7 Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（18〇) 於一 500毫升之圓底燒瓶中放入含於250毫升 AcOH中之N-Boc-5-第三丁基二甲基矽烷氧基-2-甲基乙 二醯吲哚（8·70克，20.0毫莫耳，1當量）。於其中加入 伸苯基二胺（2.4克，1.1當量）並將反應混合物於130 C加熱。1小時後，加入ΐ·7毫升TFA(1.1當量）而使溶 液轉成紅色。2分鐘後，將反應物冷卻至室溫並倒至60 毫升水中形成一黃色固體。將固體過濾出來並於6〇t： 真空中乾燥而得到7·8克（99 %)呈一黃色固體之所要的 產物。 NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (s，1Η)，11.26 (s，1Η)，7.61 (d，1Η)，7.52 (s5 1Η)，7·30 (dt，1Η)，7·20 (d，1Η)，7.14 (m， 2H)，6.85 (d，1H)，6.57 (dd，1H)，0.78 (s，9H)，0·00 (s， 6H) ; LCMS RT = 3·98 分鐘；[M+H] = 392.3。 實例236 1113-胺蓦二^(2,3-二|1.-1^[-四峻-5-基）-11~1-吲哚-2-某1。奎口若 咁-2(1HV酮之f備
步輝丄3_Ι1ι!2,3-二i.-iH-四唑-5-基V3-硝基-1H-翎哚-2-基]嗟_宜.爽之製備 -182- 本紙張尺度適用中國國豕&準(CNS)A4規格（21〇 χ_ 297公爱） 200418834 A7 B7 五、發明說明（m)
於一 25毫升之圓底燒瓶中放入含於5毫升DMF之 3-[3-硝基-5-氰基-1H-吲哚_2_基]-1H-喳喏咁-2-酮（實例 19，150毫克，0.45毫莫耳）。在反應物於120°C：V熱之 前，於其中加入NaN3(58.9毫克，0.90毫莫耳）及 NH4C1(48.4毫克，0.90毫莫耳）。1小時後，僅見到少 量產物並將1毫升之水加入。再攪拌1小時，僅產生小 變化。再加入NaN3(176毫克）及NH4C1(145毫克）並將 反應物攪拌過週末。於此時，沒有起始物質賸下。將固 體過濾出來並將大部份的揮發物（〜2毫升）移除。然後將 混合物用水稀釋並過濾得到117毫克（69 %)黃色固體， 其未經進一步純化即使用。LCMS Rt = 2.22分鐘；[M+H] = 375.0。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟 2. 3-「3-胺基-5-(2,3-二氫-lH-四唑-5-基VlH-叫l·朵-2-基l喳喏咁_2(lH)-酮之製備
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（！82) 於一 25宅升之圓底燒瓶中放入含於6毫升之 3-[3-硝基-5-(1Η-四唑-5-基）-lH-吲哚_2-基]-11_1_喳喏咁_ 2- _(117毫克，〇·31毫莫耳）。於其中加入催化性之1〇 °/〇Pd/C並將溶解之氣體於真空中移除。將氣壓轉換為 Ha氣壓並將反應物於室溫授拌直到完全。然後將pwc 過濾出來並將揮發物於真空中移除。將固體懸浮於 CHfN中，施以超音波2分鐘，並再過濾以移除任何 殘留之DMF。所要的產物以一紅色固體（84毫克，82 %) 分離出來。 NMR (DMSO-d6 ;四唑 N-H 未說明）δ 12.47 (s、1H)， 10.93 (s，1Η)，8.59 (s，1Η)，7.76 (d，2Η)，7.60 (s，1Η)， 7.32 (t，1Η)，7.25 (t，2Η)，7·19 (br s，2Η)。LCMS RT = 2.09 分鐘；[M+H] = 345.0。 實例266 3- (3-羥基-1Η-吲哚-2-基）唼喵咁-2ΠΗν酮之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步Iri『第三丁基（二甲基）矽烷某1氣基11Η -吲哚 製備
TBDMSO Μ -184- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 Α7 Β7 五、發明說明（183) 於一 100毫升之圓底燒瓶中加入3-羥基吲哚（1.00 克，7·51毫莫耳）接著加入TBDMSC1(11.3毫升，1.0M 於THF)，將咪唑（0.767克，11.3毫莫耳）加入，舞著加 入DBU(0.057克，0.38毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌 18小時之後將其濃縮，其未經進一步純化即使用。 步驟2. 3-{「第三丁基（二曱基）矽烷基1氧基MH-吲哚-1-羧酸笫三丁酯之製備
TBDMSO
XV
N 0^〇WCH3 H3C/>^CH3 於一 100毫升之圓底燒瓶中加入3-{[第三丁基（二甲 基)矽烷基]氧基}-1Η-吲哚（0.600克，2.42毫莫耳)接著 加入100毫升THF接著加入DMAP(0.311克，2.55毫 莫耳）及二碳酸二-第三丁酯（0·556克，2.55毫莫耳）。將 反應物於室溫攪拌3小時之後將其濃縮，其未經進一步 純化即使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟3. 3 -{「第三丁基（二曱基）石夕院基1氧基丨-2-「曱氧基 (酮基）乙醯基ΜΗ-吲哚-1-羧酸第三丁酯之製備
於一 100毫升之圓底燒瓶中加入3·{[第三丁基（二甲 -18 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（m) 基）石夕烧基]氧基}-111-吲°朵-1-緩酸第三丁 _ (〇 5的克 L44毫莫耳）及100毫升THF。將反應物冷卻至—7代’ 後將t-BuLi(1.7 Μ於戊烷，0.93毫升，1 6享替订、 •毛旲耳）於30 分鐘期間緩緩加入。然後將溶液於_78°c授拌2小_ 之後將草酸二甲酯（0.425克，3.60毫莫耳私 失今整份加 入。將混合物於-78 °C授拌1〇分鐘之後將其回暖$ 達1·5小時。將混合物用水（1〇〇毫升）驟冷並濃縮。 殘貝藉由管柱色層分離法用Hex/EtOAc (1 : 1)予'L、 ： 於 而得到80。/。純度之物質。此物質未經進一步純化即 下個反應中。 f (3_羥基 _ 〗H-吲哚-2_-基）喳^
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制衣 (L不一[二曱 基)秒烷基]氧基}-2-[甲氧基（酮基）乙醯基]_1Η、卜 酸第三丁酯（0.030克，0.090毫莫耳）接著加入；^、伸笨 基二胺（〇·010克，0.094毫莫耳）及Ac〇H(3毫升）。然後 將混合物於l〇〇°C加熱18小時。然後將混合物濃縮並 藉由 HPLC 純化。LCMS : RT=2.94 分鐘，[Μ+Ηγ 278.7。 、 實例3〇1 甲基-1,3,4-啐二唑-2-基 V1H-吲。1^2 咹..受酮之製備 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7
於一 30毫升之圓底燒瓶中加入沭乙醯基_3_硝基 (3-酮基-3,4-一氫喳喏啉-2-基吲哚-5-碳醯胼胺基甲 酸S曰（用製備貫例56中說明之實驗方法來製備，〇.2〇〇 克，0.492耄莫耳），接著加入5毫升DMF/苯（1/1)。將 Ρ2〇5(0·2_84克，2.46毫莫耳）加入並將反應物於 100°C 加 熱達18小時。將混合物冷卻至室溫之後加入1〇 % 並將氣壓轉換為Η:。將混合物攪拌過夜之後將其用水 (30毫升）稀釋並用Et0Ac(3x 30毫升）萃取。將殘質藉由 HPLC予以純化而得到〇·〇〇9克紅色固體(5 %)。 ]H NMR (DMSO-d6) δ 12.49 (s? 1H)? 11.06 (s5 1H)? 8.55 (s? 1H)，7·70 (m，1H)，7.62 (d，1H)，7.33 (s，1H)，7.25 (m，1H)， 2.58 (s, 3H)。LCMS RT = 2.32 分鐘；[m+H] = 359.3。 實例307 3：：麽A-.N-環戊基-N-(2-曱氣基乙基其J 4-二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 唆_口若」林-2-基V1H-吲哚-5-羧醯胺之f偌 〇
N
0-CH 步驟1 · N-(2-甲氧基乙基）環戍基胺之製備 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明 186 、CH. HN 一
於一含有環戊酮（2.00克，23·8毫莫耳）及t中氧基 乙基胺（1.78克，23·8毫莫耳）於ch2ci2(i〇毫井）之丨谷液 中加入三乙醯氧基氫硼化鈉（7.05克，33.；3毫莫耳）接著 加入Ac〇H(1.36毫升，23.8毫莫耳）。將反應混合物於 室溫攪拌過夜。將反應物藉由添加飽和NaHC〇3而驟冷 並用CH2CU(2x)萃取。將合併之有機層用鹽水清洗， 乾燥（MgS〇4)，並濃縮而得到〇·7〇克(20.5°/。)粗游離鹼之普色 油’其未經進一步純化即使用於下個步驟中。 NMR (DMSO-d6) δ 3.37-3.33 (m，2Η)，3.21 (s，3Η) 2.98-2.95 (m? 1H)? 2.63-2.58 (t9 2H)? 1.71-1.62 (m? 2H) 1.59-1.52 (m，2H)，1.43-1.38 (m，2H)，1.27-1.17 (m5 2H)。 LCMS RT = 0‘76 分鐘；[M+H]+ = 144.2。 步驟2· 3-胺基-Ν·環成基甲氣基乙基臭 3,4-二氫喳喏咁-2-基V1H-吲哚-5-羧醯胺之製備
,〇 一 CH
經濟部智慧財產局員工消費合作¾印製 使用實例56之方法，可由實例307步驟1芝產物 及3-石肖基-2-(3-酮基-3,4-二氫-2-。奎嗜。林基)-111-弓卜朵、5-後 -188- 本紙 張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（]87) 酸（實例22)得到呈一紅色固體（5〇毫克，39 %)之胺基 -Ν-ί衣戍基-N-(2-曱氧基乙基）-2-(3-酿J基-3,4*>二氫or奎lI若1：J林-2-基）-lH-tr引σ朵-5-叛酿胺。 屯 NMR (DMSO-d6) δ 12·45 (s，1H)，10.81 (s，1H)，7.94 (s， 1H)，7·7<)-7·74 (d，1H)，7·46-7·41 (d，1H)，7.38-6.以（m， 6H)，4.24-4.12 (m，1H)，3.58-3.20 (m，7H)，1.82-1.58 (m， 6H)，1.45-1.36 (m，2H)。LCMS RT = 2.74 分鐘；[M+H]+ =446.2 〇 實例319 甲氧基乙基）（曱基）胺基「甲氧基(綱基）乙醯基i_ l_g-吲哚-1-羧酸第三丁酯之寧偌
N
免塵—1^(2-甲氧基乙基VN-3-二曱基-Φ·石自某1胺之製 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 CH, H3C〇-^nx^v.ch3 ΧΪΝ02 於一裝設有回流濃縮器之圓底燒瓶中加入含於^甲 基-2-吡咯啶（150毫升）之5_氟硝基甲苯（1〇克，65 〇 宅莫耳）。將Ν-(2-甲氧基乙基）甲基胺(21毫升，2〇〇毫 莫耳）添加到攪拌的溶液中並將反應物於80它加韻、3小 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418834 A7 五、發明說明（m 時。冷卻至室溫後，將產物藉由色層分離法予以 得到10.5克（72 %)黃色固體。 、、、匕而 4 NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (s，3H)，3.01 (s 3h) 3H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H)。 62 ^ 皇^iHg:.甲氧基
H,C、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一裝設有回流濃縮器之圓底燒瓶中加入n_(2•甲 氧基乙基）-N-3-二甲基-4-硝基苯胺（9.5克，42毫莫耳） 及DMF(200毫升）。將N，N-二甲基甲醯胺二曱基乙縮醛 (6.0克，50毫莫耳）及吡咯啶（3·6克，5〇毫莫耳）加入並 將反應物於回流中加熱達3小時。冷卻至室溫之後，將 揮發性成伤於真空中移除並將油性殘質溶解於 DMF(100毫升）中。將溶液於氬氣中添加到i〇%pd/c (950宅克）中。將氣壓轉換為具有氣球之％並將反應物 於室溫攪拌17小時。然後將％移除並將混合物‘由寅 氏鹽®於氬氣掩蓋下過濾。然後將溶劑移除並將產物藉 由色層分離法純化。所要的產物為一紅色油（7·9克，92 %)。 H NMR (DMSO-d6) δ 2.80-2.83 (m? 4H)5 3.22 (s 3H) 2.39-2.43 (m, 2H)5 2.46-2.52 (m, 2H)5 6.22-6.24 (m5 1H), 6.72-6.76 (d，1H)，6.81 (s，1H)，7·18·7·23 (m，2H)，10.61 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 _ B7 五、發明說明（！89 (br s，1H) ; LCMS RT = 0.27 分鐘；[M+H]+ = 205二〇。 5-「〇曱氧基乙基K曱基）胺基1-1H-吲哚-1-羧醢 复兰丁酯之製備 HX,
使用於實例12步驟1中說明之方法，可由N-(2-甲 氧基乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-胺（7.8克，38毫莫耳）得 到一呈無色固體（7.2克，61 %)之5-[(2-甲氧基乙基）（甲 基）胺基j·. °朵-1-叛酸第三丁 S旨。 ' NMR (DMSO-d6) δ 1.63 (s，9H)，2.90 (s，3H)，3.21 (s， 3Η)，3.40-3.45 (m，4Η)，6·43-6·46 (m，1Η)，6.75-6.84 (m， 2H)，7.46-7.50 (d，1H)，7.78-7.83 (d，1H)。 步一^4. 5-「(2-曱氧基乙基）（曱基）胺基1-2-「甲氣某（酮基） A醯基MH-吲哚-1-羧酸第三丁酯之製借 CH.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 使用於實例18步驟2中說明之方法，可由5j(2-曱 氧基乙基）（曱基）胺基]-1H-㈣呼-1 -缓酸第三丁 |旨（3.5 克，12毫莫耳）得到一呈油（3.6克，80 %)之5-[(2-甲氧 基乙基）（甲基）胺基]-2-[曱氧基（酮基）乙酿基]朵 -191· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 五、發明說明（丨9〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 羧酸第三丁酯。 ln NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (s? 9H)? 3.93 (s? 3H)? 3.21 (s? 3H)，3.41-3.58 (m，4H)，6.85 (m，1H)，7·05-7·13 (d，1H)， 7·25 (s5 ΊΗ)，7·75·7·79 (d5 1H)。 ’ 兔興5· 3-{5-m氧基立羞）（曱某）胺某·|_1Η_口引 基二甲基p奎口若4-2(lHV酮之羋j備 PH3 使用於實例12步驟3中說明之方法，可由5-[(2-甲 氧基乙基）（甲基）胺基]-2-[甲氧基（酮基）乙醯基)-1Η_^|σ朵 小叛酸第三丁酯（240毫克，〇·62毫莫耳）及ι，2_二胺基_ 4,5-二甲苯(69毫克，0.64毫莫耳）得到一呈紅色‘末之 3-{5-[(2-曱氧基乙基）（甲基）胺基]_ihh2^ }-6,7-二 甲基η奎u若u林_2(1 H)-酮（204毫克，88 %)。 】H NMR (DMSO，d6) δ 2.35 (s，6Η)，2.83 (s，3Η)，3.20 (s， 3Η), 3.38-3.51 (m? 4H)? 6.80-6.85 (m? 1H)? 7.09 (s 1H) 7.36-7.40 (d，1H)，7.55-7.61 (1H)，11.19 (s，1H)，12 41 (s， 1H) ’ LCMS RT = 1.86 分鐘；[M+H]+ = 377 46。 實例 336-337 2-「7-(4-氟苯基）-3-酮基-3,4-二氫 ^奎 p是 j _2-基 。朵- 5_腈ϋ:Ι6-(4-氟苯基）-3-酮基-3,4-^氫咹嗔咐_2·某ι_ -192- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418834 A7 B7 五、發明說明（m) 1H-吲哚-5-甲腈之製備
Η 0 337 336 步驟1· (4，_氣_3_石肖基聯笨基_4_基）胺之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Ν2以氣泡通過一含有4-溴-6-硝基苯胺（3.0克， 14毫莫耳）於DME(25毫升）之溶液中達10分鐘之後將 U’-雙（二苯基膦-二茂（絡）鐵）二氯鈀（II)，與CH2C12 (1 : 1)(0.60 克，0·69 毫莫耳）絡合，1·0 M Na2C03(35 毫 升，35毫莫耳）溶液，及4-氟苯基二羥硼酸(2.0克，15 毫莫耳）加入。再以N2氣泡通過反應混合物達10分鐘 且然後於60°C加熱達1小時。將反應物用水驟冷，用 EtOAc(3>:)萃取。將合併之有機層用水，鹽水清洗〉乾燥 (MgS04)，並濃縮而得到一粗殘質，將其用己烷/EtOAc=3 : 1 予以色層分離而得到2.8克(88%)呈橘色固體之產物。 !H NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (s? 1H)9 7.75-7.73 (d9 1H)? 7.68-7.54 (m? 2H)5 7.53 (s5 2H)9 7.27-7.11 (m? 2H)? 7.09-7,08 (d，1H)。 步驟2. 4’-氟聯笨基-3,4-二胺之製備 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（l92)
於氬氣中將10 %Pd/C(0.013克）添加到-乾燒瓶 中。將Me〇H(100毫升）及(4，-氟-3-硝基聯笨基_4-基）胺 (2·71克，11.7毫莫耳）加入之後氣壓轉換為氫氣並將混 合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物經由寅氏鹽過濾， 用MeOH清洗，並濃縮而得到2.26克（96 〇/。)帶有紫色 之固體。 巾 NMR (DMSO-d6) δ 7.47-7.44 (m，2H)，7.17-7.13 (m， 2H)，6.7S (s，1H)，6.67-6.64 (d，1H)，6·55-6·53 (α; 1H)， 4.59-4.54 (d，4H)。LCMS RT=1.74 分鐘；[M+H]+ = 203.2。 步驟3· 2-「7-(4-氟1基）-3-酮基-3,4-二氫座^若咐 °朵-5-腊及2-「6-(4-就苯基)-3-嗣基-氫p奋嗜^林_ 2_-基吲呼、-5-腊之螌備
F
Η 336 337 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含於4’-氟曱基聯笨基—3,4-二胺（2·28克，u.3 毫莫耳）及2-[甲氧基（酮基）乙醯基]_1Η_,^(5)(2.33 克.，1〇·3毫莫耳）於Ac〇H(10毫升）之溶液於1〇〇。〇加熱 -194- 200418834 Α7 Β7 五、發明說明（l93 過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用水稀釋。將沉澱的 黃色固體過濾出來。用水清洗（5x )，並於烘箱中乾燥而 得到3·] 1克（80%)黃色固體。 4 NMR (DMS〇-d6) δ 12.83-12.79 (d，1H)，12.2Μ2'·19 (d 1Η)，8.24 (d，1Η)，8.05-7.64 (m，6Η)，7.55-7.32 (m5 4Η)。 LCMS RT = 3·49 分鐘；[M+H]+ = 381.3。 實例354 3-胺基-N-(2-曱氧基乙基曱某-2_(3-酮農二氣口本 ρ若口林-2_基p朵石蕾酿胺之载備
步輝2-(3-氯-喳喏咁-2-基VK2-甲氧基乙某VN-甲某. 1H-吲哚-5-磺醯胺之製備
0-CK
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克，0.220毫莫耳）之管瓶中加入2,3-二氯喳喏啉（0·669 克，3.36毫莫耳），（5-{[(2-曱氧基乙基)（甲基)胺以哼醯 基}-111-吲哚-2-基）二羥硼酸（0.700克，2.24毫莫耳）， -195- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418834 A7 B7 五、發明說明（l94) 及NaHC〇3(0.95l克，8·97毫莫耳），接著加入dme(5 耄升）。將水（0.5耄升，通入氣泡氮1〇分鐘）加至反應物 中並將混合物加熱至75。(：達丨小時。再加入1〇莫耳％ Pd並將混合物攪拌1.5小時。於二羥硼酸消耗時將反應 物於真空中濃縮並將殘質藉由HPLC予以純化而得到 0.300褐色固體（31 %)。 'H NMR (DMSO<d6) δ 12.39 (s, 1H)? 8.22 (d5 IK/； 8.20 (dd，1H)，8.08 (dd，1H)，7.98-7.89 (m，2H)，7.74 (dd，1H)， 7·61 (dd，1H)，3.46 (t，2H)，3.23 (s，3H)，3.13 (t，2H)，2.72 (s，3H) ; LCMS RT = 3.34 分鐘；[m+H] = 431.1。 免驟.2·」ί：,(2-甲氧基乙基VN_曱某-2彳3-酮基-3.4-二i 4 口若口林-2_基）-1Η-巧卜朵石蕾醢胺之寧備 〇-ch3 0.9 /-7
、S-N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-(3-氯喳喏啉-2-基）-N-(2-曱氧基乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-磺醯胺（0.280克，0.650毫莫耳）溶解於 AcOH(20 ^:升）中並於回流中（130°C )力π熱達18小時。將 溶劑於真空中移除並將殘質於EtOAc中提取。將有機層 用飽和NaHCCb清洗並濃縮而得到呈一紅色固體之產物 (0·250 克，93 %) 〇 !H NMR (DMS0-d6) δ 8.15 (s? 1Η), 7.98 (s? 1H)? 7.83 (dd, -196- 本紙張尺度適用中國國家嘌準(CNS)A4規格（210 x297公爱) ' 一 200418834 Α7 Β7 五、發明說明（195) 1H)，7.71 (s，1H)，7·69 (d，1H)，7.56-7.52 (m，2H)，7.34 (d， 1H)，3.44 (t，2H)，3·21 (s，3H)，3·10 (t，2H)，2·68 (s，3H); LCMS RT = 2.71 分鐘；[M+H] = 413.6。 步驟3· N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基-3-石复基酮基-3,4-二ti,峰續g林-2-基啤-5-石黃酿胺之製備
P - CH 3 使用於實例2中說明之方法，由N-(2-甲氧基乙基)_ N-甲基-2-(3-酮基-3,4-二氫喳喏啉-2-基）_1H•吲呼、_5-磺醯 胺（0.100克，0.240毫莫耳）製得呈暗黃色固體（〇〇85 克，76 %)之N-(2-甲氧基乙基）-N«曱基硝基_2-(3-酮 基-3,4-二氫喳喏啉-2-基）-1Η-吲哚-5-磺醯胺。此物質未 經純化或特性化即使用。 免弊4· 3_胺基-Ν·:(2:1氧基乙基基_2_(3_酮基_3,4_ 二氣p奎1^ ΰ林-2-基VIH-Sj p朵-5-石黃酿賤_名^製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α:
使用於實例3中說明之方法，由Ν_(2_曱氧基乙基)_ Ν-甲基-3-石肖基-2-(3-酮基-3,4-二氫唉。若〇林_2_基)^_:口朵 197- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）^〜---- 200418834 A7 B7 五、發明說明（丨96 -5-磺醯胺（0.085克，0.160毫莫耳）製得呈紅色固體 (0·012克’ 17 %)之N-(2-甲氧基乙基甲基_2-(3-酮基 -3,4-二氫喳喏咁-2_基)-1Η-吲哚-5-磺醯胺。 、 4 NMR (DMSO-d6) δ 12.50 (s，1H)，11.16 (s，1H)，8·40 (s， 1Η)，7·79 (dd，1Η)，7.63 (d，1Η)，7·47 (dd，1Η)，7.35-7.31 (m，1H)，7.26-7.23 (m，2H)，3.44 (t，2H)，3·12 (s，3H)， 3.09 (t，2H), 2.71 (s，3H)，LCMS RT = 2.59 分鐘；[jyj+H] =428.5。 實例375 Π-胺基-2-(3-_基·3,4-二氫唉p若p林-2-基VlH-l π朵_5_基1
步驟1· [3-石肖基_2_(3-酮基-3,4-二氫唼喵基 盧基]甲基笨基胺某曱酸酯之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
添加到一含有3-[5-(羥基曱基)_3_硝基-1H_吲哚_2_基
-198- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公1) 200418834 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（IN) 喵咁-2(1H)-酮（實例156，0·100克，〇·29〇毫莫耳）於無 水DMF(5毫升）之溶液中並將該琥轴色溶液於8CTC授拌 24小時。將反應物用CH2CM20毫升）稀釋並藉矽膠色 層分離法（己烷/EtOAc)予以純化而得到0·099克黃色固體 (72 %)。TLC : Rf = 〇·8〇 (50% 己烧/EtOAc) ; LC-MS (ESI) : [M+H]+ = 456.2 及[M+Na]+ = 478.1 @ RT ^ 3·48 分鐘。 步驟 2·「3-胺基-2-(3-11¾ 基-3,一 鼠1?奎11若11林-2-基）-11^-口?丨 哚-5-基1曱其笑某胺某甲酸酯之製備
將一含有[3-硝基-2-(3-酮基-3，4-二氫喳喏啉-2-基）-1H-吲哚“5-基]甲基苯基胺基甲酸酯（0.040克，0.G)毫莫 耳）於冰醋酸AcOH(12毫升）之懸浮液施以超音波達1小 時之後將鐵粉（325篩孔，0.100克，1.79毫莫耳）添加到 非常精細的黃色懸浮液中。將混合物於室溫之氮氣中攪 拌2小時。藉由將紅色懸浮液緩緩的添加到飽和 NaHC〇3(300毫升）中而驟冷。將混合物用EtOAc(2x 300毫升）萃取。將合併之有機層乾燥(Na2S〇4)，過濾，並 於真空中濃縮得到0.026克之紅色固體(70 %)。TLC : Rf = 〇·61 (50% 己烷/EtOAc) ; LC-MS (ESI) ： [M+H]+ = 426.2 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（19〇 〜 @RT = 2.87 分鐘。 實例418 3-胺基-2-(3-酮基-3,4-二氫喳喏咁-2-基）-1Η-吲哚-5-羧酸 環己酯之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫時’將3 -石肖基-2 - (3 -酬基-3，4 -二鼠。奎11若σ林-2 -基)-1Η-吲哚-5-羧酸（實例22，250毫克，0.710毫莫耳） 加至SOC12(20.0毫升，272毫莫耳）之溶液中並將所產 生的褐色懸浮液於85°C加熱4小時。將懸浮液於減壓 下濃縮並將殘質於真空中乾燥24小時而得到262毫克 呈淡黃色固體之3 -瑞基-2-(3-銅基-3,4 -二氮。奎σ若°林-2-基碳酿氣。將3-石肖基-2-(3-嗣基-3,4-二鼠°奎 喏咁-2-基:ΜΗ-吲哚-5-碳醯氯（0.07克，0.19毫莫耳）加 入一 250毫升之圓底燒瓶中。於其中加入環己醇（0.03 毫升，0·38毫莫耳）及Et3N(0.03毫升，0.21毫‘吁）並 將反應物於60°C攪拌18小時。將SnCl2(0.43克，1.9 毫莫耳）加入並將反應物於60°C攪拌12小時。將反應物 用水（30毫升）及DMF(100毫升）稀釋。將混合物用 EtOAc(3x 100毫升）萃取並將合併之有機物乾燥(Na2S04) 並藉由HPLC純化。將合併之餾份濃縮而得到0.026克紅 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（！99) 色固體(33 %)。 lHNMR(DMS〇-d6)512-55^lH)ai.l9(s,lH),：,；6^ m)，7.78 (m，1H)，7.54 (d，1H)，7% ⑽ ih)，7 27 ㈨ 1H),4.93 (m, 1H), 1-98-1.55 (m,1〇H);LCMS RT = 3 38 分鐘；[M+H] = 403.3。P174 本發明化合物之變化可容易的用上述方法或其他已知 於此方面技藝中之標準化學的方法藉著使用易於取得及/ 或已於本文中說明之適當起始物質製備。 通#，本發明化合物之想要的鹽可於化合物最後單離 及純化時在原處藉著技藝中熟知之方法製備。例如，想要 的鹽可藉著將以其游離驗或游離酸型式之經純化的化合物 分別與適合的有機或無機酸，或適合的有機或無機士分別 進行反應且將如此形成之鹽分離出來而製備。於驗性化合 物之情形時，例如，係將游離驗與無水Hcl於一適當溶 劑例如，THF巾處理，且將該鹽分離成氫氯化物鹽。於酸 性化合物之情形時，該鹽可例如，藉著將游離酸與無水氨 於-適當溶劑例如，乙鍵中處理且隨即將録鹽分離出來而 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 獲得。此等方法為習用的且係精於此方面技藝之人士顯而 易知者。 本文中所確認之化合物的酿類可藉習用方法例如，藉 著將賴化合物與醇在酸催化劑促進下，或藉著將舰^ 合物與醇在光信條件下進行反應而獲得。此等方法為習用 的且係精於此方面技藝之人士顯而易知者。 本發明化合物之異構物的純化，及該異構混合物之 -201- 本軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418834 A7
離可藉由技藝中已知之標準技術來完成。 主發明化合物之組成物 可將以本發明化合物適當配製的製藥組成物投服至 而要其之病患上來達到想要的藥理功效。為了本發明的 目的，瘀患為需要治療（包括預防性治療）特定症欣或疾 病之哺乳類，包括人類。因此，本發明包含製藥組成 物，其包括製藥上可接受的載體及本發明製藥有效量之 化合物，或其鹽或酯。製藥上可接受的載體為任何相對 無毒性且對病患無害的載體，其係以與活性成份之有效 活性一致之濃度使得任何可歸因於載體之副作用不會損 及活性成份之有利效益。化合物之製藥有效劑量為可產 生結果或對所要治療之特定症狀發揮影響的劑量。本發 明之化合物可與熟知於此方面技藝中之製藥上可接受的 載體使用任何有效的習用劑量單位型式給藥，包括立 即，缓慢及延時性釋放製劑，口服，非經腸胃/局部 的，經鼻，經眼，經耳，舌下，經直腸，經陰道等給 藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於口服給藥時，化合物可配製成固態或液態製劑例 如膠囊，丸劑，錠劑，片劑，錠片，熔融物，粉末，溶 液’懸浮液或乳濁液，且可根據技藝已知用於製造醫藥 組成物的方法製備。固態單位劑量型式可為膠囊，其可 為一般含有例如，表面活化劑，潤滑劑及内填料例如， 乳糖’蔗糖’碟酸妈及玉米殿粉之硬—或軟—殼明膠型 % -202- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418834 五、發明說明（ 201 ) 式。 於另外的具體例中，本發明之化合物可與習用錠劑 基貝例如’乳糖，蔗糖及玉米殿粉與黏合劑例如，金合 歡膠，玉米澱粉或明膠，依照給藥而用來協助分解且溶 | 解錠劑之崩散劑，例如，馬鈴薯澱粉，藻酸，玉米澱 粉，及瓜拉膠，西黃蓍膠，金合歡膠，用來改進錠劑粒 化之流動及避免錠劑物質粘連於錠劑模片與沖桿表面上 之潤滑劑例如，滑石，硬脂酸，或硬脂酸鎂，鈣斌鋅， 用來強化錠劑美觀品質且使其更能被病患所接受之染 料，著色劑及香味劑例如，薄荷，鹿蹄草油，或樓桃香 味劑合併而成錠劑。用於口服液態劑量型式適當的賦形 劑包括磷酸二鈣及稀釋劑例如，水及醇類例如，乙醇， 苯甲醇及聚乙二醇，含或不含另外製藥上可接受的表面 活化劑，懸浮劑或乳濁劑。各種其他的材料可作為包埋 劑存在或除此之外可用於改善劑量單位之物理型式。例 如錠劑，丸劑或膠囊可用蟲膠片，糖或二者包埋。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可分散的粉末及顆粒適用來製備含水懸浮液。彼等 可使活性成份與分散劑或濕潤劑，懸浮劑及-種或多種 防腐劑摻合。適當的分散劑或濕潤劑及懸浮劑係以上文 =提及者為範例。亦可存有另外的賦形劑例如，彼等於 前文提及之甜味劑，香味劑及著色劑。 ' 本發明之醫藥組成物亦可為，，水包油，，乳濁液型式。 油相可為植物油例如，液態石㈣植物油之混合物。適 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 & u1()x297 -------一丨_ 200418834 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（202 ) 當的乳化劑可為⑴天然生成之膠例如 黃箸膠’⑵天然生成之脫脂酸碟脂例如，大豆”确 脂’⑺由脂肪酸及己糖醇酐所衍生之醋或部份❹ 如，山梨糖醇酐單油酸醋’⑷該部分醋與乙烯化氧之 縮口產物例如，聚氧化乙稀山梨糖醇肝單油酸醋。教 濁液亦可包含甜味劑及香味劑。 〜油性懸浮液可藉著將活性成份懸浮於植物油例如， 落化生油撖欖油，芝蔴油或椰子油中，或於確物油例 如’液態石蠟中而配製。油性懸浮液可含有增稠劑例 如，蜜壤，硬石壞或十六燒醇。懸浮液亦可含有一種或 多種防腐劑，例如，對，基苯甲酸乙酯或對苯甲 酸正-丙S旨；-種或多種著色劑；—種或多種香味劑； 及一種或多種甜味劑例如，蔗糖或糖精。 糖漿與酏劑可與甜味劑例如，乙二醇，丙二醇，山 梨糖醇或蔗糖配製。此等配製沏亦可含有緩和藥，及防 腐劑例如，對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯及香 味劑及著色劑。 本發明化合物亦可於生理上可接受的稀釋劑中與製藥 上的載體，其可為無菌液體或液體之混合物例如，水，食 鹽水，水性右旋糖及相關的糖溶液，醇例如，乙醇，異丙 醇或十六烷醇，乙二醇類例如，丙二醇或聚乙二醇i甘油 縮酮例如，2,2-二甲基-U-二哼茂烷甲醇，醚類，例 如’聚（乙二醇)4〇〇，油，脂肪酸，脂肪酸酯，或脂肪酸甘 -204-本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公) 200418834 A7 B7 五、發明說明（2〇3 ) 油酯，或乙醯化之脂肪酸甘油酯，含或不含另外製藥上可 接受的表面活化劑例如，肥皂或清潔劑，懸浮劑例如，果 膠，卡波姆，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，或羧基 甲基纖維素，或乳濁劑及其他製藥的輔助劑，以化备物之 可注射劑量以非經腸胃，亦即，皮下，經靜脈，經眼球， 經滑膜，經肌肉，或經腹膜給藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可用於本發明非經腸胃配製物中油類之例證為彼等石 油，動物，植物者或合成的天然油，例如，花生油，大豆 油，芝蔴油，棉仔油，玉米油，橄欖油，凡士林與礦物 油。適當的脂肪酸包含，油酸，硬脂酸，異硬脂酸及肉豆 蔻酸。適當的脂肪酸酯為例如，油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙 酯。適當的肥皂包括脂肪酸鹼金屬，銨，及三乙醇胺鹽類 及適當的清潔劑包括陽離子性清潔劑例如，二曱基二烷基 銨鹵化物，烧基紕錠產化物，及烧基胺醋酸酯；陰離子性 清潔劑例如，烷基，芳基及鏈烯磺酸酯，烷基，烯烴，乙 醚，及甘油一酸酯硫酸i旨，及續基號拍酸酯；非離子性清 潔劑，例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇醯胺，及聚（氧 代乙烯-氧代丙烯）類或乙烯化氧或丙烯化氧共聚物；及兩 性的清潔劑例如，烧基-β-胺基丙酸醋，及2-烧基。米嗤17林 季銨鹽類，以及混合物。 本發明非經腸胃之組成物典型的含有以重量計由約 0.5%至約25 %之活性成份於溶液中。防腐劑與緩衝劑亦 可有利的使用。為了降低或減緩注射位置上的刺激 '此等 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、’且成物可包3親水性·親脂性平衡叫則為由約12至約17 之非離子性表面活化劑。於轉製射表騎化劑之範圍 以重量計。可由約5%至約15%。表面活化劑可為具有上述 HLB之早-組成份或可為具有想要的脳之二種或多種 組成份的混合物。 用於非!工腸胃配製物中表面活化劑之例證為聚乙稀山 梨糖醇酐脂肪酸酯之等級’例如，山梨糖醇酐單油嶔酯及 由氧化丙烯與丙二醇縮合作用所形成之親水性驗與乙稀化 氧之高分子量加合物。 製藥組成物可為無菌注射含水懸浮液形式。此等懸浮 敗可根據已知的方法㈣當的分散劑或濕潤劑及懸浮劑例 如，羧基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維 素，藻朊酸鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，西黃蓍膠及金合歡 膠；分散劑或濕潤劑其可為天然生成之磷脂例如，卵磷 月曰烯化氧與脂肪酸之縮合產物例如，聚氧化乙烯硬脂酸 酯，氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物例如，十七烷基_ 伸乙基氧基十六烧醇，氧化乙烯與部分的酯（由脂肪酸與 己糖醇所衍生）之縮合產物例如，聚氧化乙烯山梨糖醇單 油酸酯，或氧化乙烯與部分的酯（由脂肪酸與己糖醇酐所 衍生）之縮合產物例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 而配製。 無菌注射製劑亦可為於無毒性非經腸胃可接受的稀釋劑 或溶劑中之無菌注射液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為 例如’水，林格氏溶液，等滲壓氯化鈉溶液及等滲壓葡萄糖 -206- 本纸張尺度適用中國國宗嘌準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200418834 A7 B7 205 五、發明說明 溶液。此外，無菌固定的油為習用作為溶劑或懸浮介質者。 為了此目的，可使用任何溫和，固定的油包括合成的單-或 -甘相。此外，脂肪酸例如，油酸可祕注射製劑中。 本發明之組成物亦可以拾劑型式投服而將藥物經肛門 給樂。此等組成物可藉著將藥物與在常溫下為固態但在肛 溫下為液態且因此溶解於直腸中而釋放藥物之適當非-刺 激性賦形劑混合而製備。此等物質為例如，椰子油及聚乙 二醇。 使用於本發明方法中另外的製劑係採用經表皮的傳遞 裝置(“貼布，，）。此等經皮之貼布可以控制量用於提換本發 明化合物連續或不連續的灌注。用於傳遞製藥試劑之經^ 貼布之構成與用途係熟知於技藝中（參見，例如，於Μ% 年6月11日頒證之美國專利案第5,〇23,252號，其併入本 文中作為參考）。此等貼布可經建構用於藥劑之連續， 間斷或視需要而傳輸。 用於非經腸胃給藥之控制性釋放製劑包括已知於技蓺 中之脂粒的，聚合的中心體及聚合的凝膠配製物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可期望或需要將製藥組成物經由機械傳輸裝置導引至 病患上 <：用於傳遞藥劑之機械傳輸裝置之結構與用途係熟 知技藝中者。用於例如，直接將藥物投服至腦部之直接技 術通常係涉及將藥物傳送導管放進病患之腦室系统中以綽 行血液_腦障礙。一種可將試劑傳遞至身體特定解剖區之 此等植入式傳送系統係敘述於1991年4月3〇日頌證之， 國專利案第5,011，472號中。 果 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 ----—__ B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（2〇6 ) 如果系要或想要的話，本發明之組成物亦可含有其他 習用製藥上可接受的化合成份，通常係指載體或稀釋劑。 可利用習用步驟將此等組成物製成適當的劑量型式：此等 成份及步驟包括彼等於下列參考文獻中所說明者，其各自 併入本文作為參考：包威爾，MF.等，，，用於非經腸胃製 劑之賦形劑概略”PDA製藥學與技術期刊1998，52(5)， 2」8-311，史崔克來，RG·，“美國上市之小分子療法之非經 腸月製劑（1999)第一部” pDA製藥學與技術期刊 1999， 53(6) ’ 324-349 ;及尼馬，s•等之，，賦形劑及其於注射產品 之用途” PDA製藥學與技術期刊1997，51(4)，166_171。 可適當的用來配製用於其預定給藥途徑之组成物的常 用製藥成份包括： 酸化劑（實例包括但非侷限於：醋酸，檸檬酸，反式丁 烯二酸，氫氯酸，硝酸）； 鹼化劑（實例包括但非侷限於：氨液，碳酸銨，二乙醇 胺，單乙醇胺，氫氧化鉀，硼酸鈉，碳酸鈉，氫氧化鈉， 三乙醇胺，三乙醇胺(trolamine)); 吸附劑（實例包括但非侷限於：粉狀纖維素及活性 碳）； 氣溶膠推進劑（實例包括但非侷限於：二氧化碳， CC12F2 ^ F2ClC-CClF2a CC1F3); 空氣排代劑（實例包括但非侷限於：氮及氬）； 抗真菌防腐劑（實例包括但非侷限於··苯甲酸，對羥義 -208- 本紙張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200418834 A7 B7 五、發明說明（2〇7 苯甲酸丁酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥苯曱酸曱酯，對經 基苯甲酸丙酯，苯甲酸鈉）； 抗微生物防腐劑（實例包括但非侷限於：氯午燒鐘，氯 化苯松寧醇’十六基紙錠氯化物，氯丁醇，苯齡，苯 基乙醇，笨基硝酸汞及乙汞硫代水揚酸鈉； 抗氧化劑（實例包括但非揭限於：抗壞血酸，抗壞血酸 棕櫚酸酯，丁基化羥基苯甲醚，丁基化羥基曱苯，次磷 酸，單硫甘油，丙基掊酸醋，抗壞血酸鈉，亞硫酸氯納， 甲醛次硫酸鈉，偏亞硫酸氫鈉）； 黏著劑（實例包括但非侷限於：崁段聚合物，天然及人 成的橡膠’聚丙浠酸S旨’聚胺基甲酸g旨，石夕酮，聚石夕氧_ 與苯乙烯丁二烯共聚物）； 缓衝劑（實例包括但非侷限於：偏磷酸鉀，磷酸二卸， 醋酸納，無水檸檬酸納及檸檬酸鋼二水合物）； 載劑（實例包括但非侷限於：金合歡膠糖漿，考香糖 漿’芳香Sfc劑’櫻桃糖漿’椰子糖漿，燈糖漿，糖漿，玉 米油，礦物油，花生油，芝蔴油，制菌性氯化鈉注入物及 供注射用的制菌水）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 螯合劑（貫例包括但非侷限於：依地酸二鈉及依地 酸）； 染劑（實例包括但非侷限於：FD&C紅色3麥， FD&C紅色20號，FD&C黃色6號，FD&C藍色2號， FD&C綠色5號，FD&C橙色5號，FD&C紅色8號，焦 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 五、發明說明（2〇8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 糖及氧化鐵紅）； 澄清劑（實例包括但非傅限於：膨潤土）； ^化劑(實例包括但非侷限於：金合歡膠， 二醉(一，。1)，十六燒醇，單硬脂酸甘:、a乙烯 脂，山梨糖騎單油酸§旨，聚氧化乙烯 印碟 包膠齊K實例包括但非偈限於：明膠及纖維素=曰㈣ 香味劑(實例包括但非揭限於：洋菌香油 子油，薄荷荷油及香轉）；皮油’椰 濕潤劑(實例包括但非侷限於：乙二醇，丙 糖醇）； 知及山梨 碾製劑（實例包括但非侷限於：礦物油及甘油）； 油類（實例包括但非侷限於：落花生油，礦物油 花生油，芝蔴油及植物油）； 見 軟貧基質（實例包括但非侷限於：羊毛脂，親水性耖 聚乙二醇軟言，凡士林，親水性凡士林，白軟膏，= 軟膏及玫瑰水軟膏）； ^ 穿透增強劑（經表皮傳送)(實例包括但非侷限於：單麵 基或多势·基醇’單-或多元醇，飽和或不飽和脂肪族醇， 飽和或不飽和脂肪族酯，飽和或不飽和二羧酸，精油類， 磷脂醯衍生物，腦磷脂，萜類，醯胺類，醚類，_類及脲 鹽） 油 膏 類）； 成形劑（實例包括但非侷限於：酞酸二乙s旨及〆 •210- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（2〇9 ) 醇）； 溶劑（實例包括但非侷限於：乙醇，玉米油，棉存油， 甘油，異丙醇，礦物油，油酸，花生油，純水，注射用 水，注射用無菌水及注洗用無菌水）； 硬化劑（實例包括但非侷限於··十六烷醇，十六烷酯 蠟，微晶蠟，石蠟，硬脂醇，白蠟及黃蠟）； 栓劑基質（實例包括但非侷限於：椰子油及聚乙二醇 (混合物)）； 表面活化劑（實例包括但非侷限於：氣苄烷銨，壬苯聚 醇10，歐克斯氧代那醇9 (oxtoxynol 9)，聚山梨糖醇酯 80,月桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單-棕櫚酸酯）； 懸浮劑（實例包括但非侷限於··瓊脂，膨潤土，卡波 姆，羧基甲基纖維素鈉，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維 素，羥基丙基甲基纖維素，高嶺土，曱基纖維素，西黃蓍 膠及蜜勝(veegum); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甜味劑（實例包括但非侷限於：天門冬胺，右旋糖，乙 二醇，甘露糖醇，丙二醇，糖精鈉，山梨糖醇及蔗糖）； 錠劑抗-粘連劑（實例包括但非侷限於：硬脂酸鎂及滑 石）； 錠劑黏著劑（實例包括但非侷限於：金合歡膠，藻朊 酸，羧基曱基纖維素鈉，可壓縮的糖，乙基纖維3，明 膠，液態葡萄糖，曱基纖維素，非-交聯性聚乙烯吡咯烧 酮及預膠凝澱粉）； -211- 本紙張尺度適同中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（21〇) 錠劑及膠囊稀釋劑（實例包括但非侷限於：二元磷酸 鈣，高嶺土，乳糖，甘露糖醇，微晶纖維素，粉狀纖維 素，經沉澱的碳酸鈣，碳酸鈉，磷酸鈉，山梨糖醇及澱 粉）； 錠劑包埋劑（實例包括但非侷限於：液態葡萄糖，羥基 乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，甲 基纖維素，乙基纖維素，纖維素醋酸酞酸鹽及蟲膠片）； 錠劑直接壓縮賦形劑（實例包括但非侷限於：二元磷酸 鈣）； 錠劑崩解劑（實例包括但非侷限於：藻朊酸，羧基甲基 纖維素#5，微晶纖維素，波拉克σ林卸（polacrilin potassium)，交聯性聚乙烯咐各院酮，藻朊酸納，殿粉乙 醇酸鈉及澱粉）； 錠劑助流劑（實例包括但非侷限於：膠質二氧化，，玉 米澱粉及滑石）； 錠劑潤滑劑（實例包括但非侷限於：硬脂酸鈣，硬脂酸 鎂，礦物油，硬脂酸及硬脂酸鋅）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 錠劑/膠囊遮光劑（〇paquants)(實例包括但非侷限於： 二氧化鈦）； 錠劑磨光劑（實例包括但非侷限於：巴西棕櫚蠟及白 蠟）； 增稠劑（實例包括但非侷限於··蜜蠟，十六烷醇及石 蠟）； % -212- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 張力劑U例包括但非侷限於：右旋糖及氯化鈉）； 、I占度增加劑(實例包括但非偈限於：藻脫酸，膨潤土， 卡波姆’ it基甲基纖維素鈉，甲基纖，維素，聚乙烯吼洛烧 _，藻朊酸納及西黃蓍膠）；及 丄濕潤劑（實例包括但非侷限於：十七烧基伸乙基氧基十 二，醇’㈣月日梨糖醇單油酸_，聚氧化乙稀山梨糖 醇單油酸酯，及聚氧化乙烯硬脂酸酯）。 相信精於此方面技藝之人士可利用前述資料:將本 發明利用至其最大㈣H下列為可用於本發明方 法中製藥配製物之實例。其等僅係為闡明之目的，且其 非用任何方式來限定本發明。 根據本發明之醫藥組成物可闡明如下： 复im 5毫克/毫升本發明想要的化合物之溶 液係用無菌注射水製備，且如果需要調節pH。將該溶液 用無菌5%右旋糖稀釋成ι_2毫克/毫升以供投服且以Iv灌 注液超過60分鐘給藥。 避绘藥之冷;東乾燥粉末:一無菌製劑可輿1 1000愛克本發明想要的化合物作為冷康乾燥粉末， 327毫克/毫升檸檬酸鈉，及(iii)300-3000毫克葡聚糖4〇製 備。該製劑係與無菌注射食鹽水或5%右旋糖重組使成為 10至20毫克/毫升之濃度，其可進一步用食鹽水或5%右 旋糖稀釋成〇·2-〇·4毫克/毫升，且係以IV巨丸或藉IV灌 注超過15-60分鐘給藥。 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐）
200418834 Α7 Β7 五、發明說明（212 祕據下列溶液或懸浮液可製備用菸肌肉 内注射： 50 =克/毫升本發明想要的水不溶性化合物 5笔克/毫升羧基甲基纖維素鈉 4毫克/毫升TWEEN 80 9毫克/亳升氯化鈉 9毫克/毫升苄醇 大量的單位膠囊係藉著將標準二片式硬質 明勝膠囊各填充100毫克粉末狀活性成份，15G毫克乳 糖，50¾克纖維素及6毫克硬脂酸鎂而製得。 於—可消化的油例如大豆油，棉仔油或 橄挽油中製備活性成份找合物且藉正性排代纽入溶融 的明膠中而减含有1GG毫克活性成份之軟卿膠囊。將 膠囊清洗且乾燥。活性成份可溶解於聚乙二醇，丙三醇及 山梨糠醇之混合物中以製備水可溶混的醫藥品混合物。 大量的錠劑係藉習用步驟製備使得劑量單位為 100毫克活性成份，〇·2毫克膠質二氧化矽，5毫克硬沪酽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鎂，275毫克微晶纖維素，11毫克澱粉，及98 次 , 笔克乳 糖。可施用適當的水性或非水性包埋劑以增加可口性， 善優美及穩定性或延遲吸收。 改 立即釋放筵J丨/膠复:此等係藉習用及新穎過程所製〜 之固態口服劑量型式。此等單位係口服攝取而無需水r ^ 藥物之立即溶解及傳送。活性成份係混合於含有成饮供 -214- 200418834 A7 B7 五、發明說明（213 ) 糖，明膠，果膠及甜味劑之液體中。此等液體係藉由冷凍 乾燥及固體狀態萃取技術而固化成固態錠劑或膠囊。藥物 化合物可與黏彈性及熱彈性的糖及聚合物或冒泡的組成份 壓縮而產生多孔的基質可供立即釋放而無需水。 治療藥理疾病的方法 本發明亦關於使用本文中所說明之化合物或組成物以 治療或預防哺乳類過度增殖性疾病或用於製造供治療或預 防哺乳類過度增殖性疾病之醫藥品的方法。該方法包括將 治療或預防疾病有效之適量的化合物，其製藥上可接受的 鹽或酯，或本發明的組成物投服至需要其之病患（或哺乳 類），包括人類。 過度增殖性疾病包括但非侷限於：固態腫瘤例如，乳 房，呼吸道，腦，生殖器官，消化道，尿道，目艮，肝，皮 膚，頭及頸，曱狀腺，副甲狀腺之癌瘤及其遠距離轉移。 彼等疾病亦包括淋巴瘤，肉瘤及白血病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於使用本發明之化合物作為預防藥或化 學預防劑以避免本文中所說明之哺乳類過度增殖性疾病 的方法。該方法包括將有效於延遲或減少疾病發動之適 量的本發明化合物，或其製藥上可接受的鹽或酯投服至 需要其之哺乳類包括人類。 乳癌之例包括但非侷限於：侵入性導管癌，侵入性 小葉癌，在原位之導管癌及在原位之小葉癌。 呼吸道癌之例包括但非侷限於：小室及非-小室肺 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（2H) 癌，以及支氣管炎腺瘤，及胸膜肺的胚細胞瘤。 腦癌之例包括但非侷限於：腦幹及hypophtalmic神 經膠質瘤，小腦與大腦的星細胞瘤，神經管胚細胞瘤， 室管膜瘤，以及神經外胚層及松果腺腫瘤。 男性生殖器官的腫瘤包括但非侷限於：前列腺及睪 丸癌。女性生殖器官之腫瘤包括但非侷限於：子宮内 膜，子宮頸，卵巢，陰道及女陰癌，以及子宮内瘤。 消化道的腫瘤包括但非侷限於：肛門，結腸，結腸 直腸，食道，膽囊，胃，胰，直腸，小腸，及唾液腺 癌。 尿道的腫瘤包括但非侷限於：膀胱，陰莖，腎，腎 盂’輸尿管，及尿道癌。 眼癌包括但非侷限於：眼内黑瘤及視網膜胚細胞 瘤。 肝癌之例包括但非侷限於：肝細胞癌（肝臟細胞癌 有或沒有纖維層變異），膽管癌（肝内的膽管癌），及混合 的肝細胞膽管癌。 皮膚癌包括但非侷限於：鱗狀細胞癌，卡波西氏肉 瘤，惡性黑瘤，梅克爾氏細胞皮膚癌，及非黑瘤皮膚 癌。 頭及頸癌包括但非侷限於：喉/咽下/鼻咽/口咽的 癌，及唇及口腔癌。 淋巴瘤包括但非侷限於··與AIDS-相關的淋瘤，
200418834 A7 B7 五、發明說明（2!5) 非-霍吉金氏淋巴瘤’皮膚T-細胞淋巴瘤，霍亡佥氏 病，及中樞神經系統之淋巴瘤。 肉瘤包括但非侷限於：軟組織之肉瘤，骨肉瘤，惡 性纖維性組織細胞瘤，淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。 白血病包括但非侷限於：急性骨髓白血病，急性淋 巴胚細胞白血病’慢性淋巴細胞白血病，慢性骨聽性白 血病，及毛髮細胞白血病。 此等疾病在人類中已特性化，且亦以類似的病原存 在於其他哺乳類中，其亦可藉由投服本發明之化合物及 /或製藥組成物來治療。 本發明化合物之利用性可例如，藉如下所說4之其 等於試管内腫瘤細胞增瘦分析中之試管内活性來闡明。 試管内腫瘤細胞增殖分析中之活性與臨床裝置中抗-腫 瘤活性間之連接業已在此方面技藝中完善建立。例如’ 使用紫杉醇（席維斯特尼等，幹細胞1993，11(6)，528-3 5)，塔索提雷（taxotere)(比塞利等，抗癌藥物1995， 6(3)，339)及局部異構酶抑制劑（愛德曼等，癌症化學治 療藥理1996，37(5)，385-93)之治療係利用試管内腫瘤 增殖分析之來證明。 本發明之化合物與組成物具有抗-增殖活性且因此有用 於治療如上所列之徵侯，例如，由過度增殖性 、 之徵侯。由過度增殖性疾病所傳介之徵侯係指/ 專；1 至少一部份係經由增殖而進展。下列分析為=病或症狀 “、、1轉由相關於 -217- $張尺度Ϊ用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 A7 五、發明說明（2丨6 之 本文中所確認治療疾病之化合物活性而決定之方法 慧管内腫瘤模式^^ 彳 如=活:ίΓ量係可評估如下。人類_，系例 -6,係在供應商（CCL_247，美國型式终 集，馬那薩斯，維吉尼亞州，美國）建議的條件^養 將細胞由培養碟中移出作為單細胞懸浮液且以5_細胞/ 制平移在製備分析凰 者將上述式1者以1G毫莫耳/升之濃度溶解於⑽％ = =中且稀釋成適當的濃度使得培養基中二甲㈣的最終 =不超過G.25%為範例。細胞平移後當日，將適當稀釋 Γ 物加至培養基，且讓含試驗化合物之細胞在正 :細胞培養基條件下簡觸72小時。抑性係依製 、商所知供的s兒明（普羅美加，馬迪遜，wi, ，用 昧ei G1〇 77析王具測得。生長抑制百分比係用公式計 τ抑制百刀比-(含试驗化合物之值/不含試驗化合物之值） X 100 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將本發明之代表化合物在上述分析中試驗且發現係具 活性的。 、可根據上述及已知的其他標準實驗室技術藉由標準毒 性試驗及藉由用於預防及/或治療如上所確認哺乳類中症 =所決定之標準藥理分析來評估化合物有用於預防及/或 /〇療如上所說明之疾病或障礙，及藉著將此等結果與以已 头的邊藥品治療此等症狀之結果比較，而容易的決窆衣發 -218- 200418834 A7 B7 五、發明說明（217) 明化合物用於預防及/或治療各個想要的徵侯中之有效劑 量。活性成份投服於預防及/或治療此等症狀之一的量可 根據如此的考慮例如，使用之特定化合物及劑量單位，給 藥模式，治療期限（包括預防性治療），所治療病患之年齡 與性別，所要預防及/或治療之症狀本質與程度而可廣大 地變化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 投服之活性成份的總量通常係以每日由約ο.οοΓ毫克/ 公斤至約300毫克/公斤體重之範圍内，且宜由約0.10毫 克/公斤至約150毫克/公斤。單位劑量中可含有由約0.5 毫克至約1500毫克之活性成份，且每曰可投服一或多 次。注射給藥包括經靜脈，經肌肉，經皮麼非經腸胃注射 及使用注射技術之每日劑量宜為總體重之由0.01至200毫 克/公斤。每日經直腸的攝取劑量宜為總體重之由0.01至 200毫克/公斤。每日經陰道的攝取劑量宜為總體重之由 0.01至200毫克/公斤。每曰局部的攝取劑量宜為每曰一 至四次間由0.1至200毫克/公斤給藥。經皮的濃度宜為需 要維持由0.01至200毫克/公斤之每日劑量。每日吸入攝 取劑量宜為總體重之由0.01至100毫克/公斤。 當然對每個病患之特定初期與連續的攝取劑量係依照 主治醫師診斷症狀本質與嚴重性，所使用特定化合物之活 性.，病患之年齡與一般條件，給藥時間，給藥途徑，藥物 排泄速率，藥物組合型等而變化。本發明之化合物或其製 藥上可接受的鹽或酯或組成物之想要的給藥模式與劑量數 -219- 本紙張尺度適用中國國$標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834
里可由彼等精於此方面技藝之人士用習用之預防及/或治 療試驗來確定。 本發明之化合物可以單一醫藥劑或與一種或多種其他 藥劑合併而合併不會造成不可接受之有害效應給藥。例 如’本發明之化合物可與其他抗_過度-增殖性或其他徵侯 試劑等，以及其摻合物及組合型合併。 例如’可加至組成物選擇的抗-過度增殖性試劑包括但 非偈限於，列明於莫克索引（1996)第11版中癌症化學療法 藥物攝取上之化合物，其係併入本文作為參考 ’例如，天 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 門冬醯胺酶，博來黴素，炭鉑，雙氯乙基亞硝尿素：苯丁 酉欠氮务，順翻’可拉斯巴斯(C〇laSpase)，環麟醯胺，胞喊 咬阿拉伯糖苷’去苄畊(decarbazine)，放線菌素，柔毛徽 素’阿黴素（亞德利亞黴素），艾皮黴素(epirubicin)，鬼臼 乙叉苷，5-氟尿嘧啶，六甲基三聚氰胺，羥基脲，衣弗斯 iife(ifosfamide)，虹膜素i^(irin〇tecan)，葉酸，氣乙環己 亞石肖脉’ 一氣曱基一乙胺’ 6-硫基°票呤，美斯納(mesna)， 胺基甲基葉酸，絲裂黴素C，米脫咕（mitoxanthrone)，氩 化潑尼松，潑尼松，鹽酸曱基苄胼，拉羅西芬 (raloxifer:丨，鏈脲菌素，三苯氧胺，硫鳥糞嘌呤，芩帕莰 (topotecan)，長春花鹼，長春花新鹼，及長春花鹼醯胺。 適合與本發明之組成物使用之其他抗·過度增殖劑包括 但非侷限於：彼等公認可使用於治療及/或預防古德曼與 吉爾曼之治#的#逻差礎(第九版），莫利諾夫編輯，由馬 -220- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A7 B7 五、發明說明（2i9) 克格羅-希爾出版，1225-1287頁，（1996)，其係併入本文 作為參考’中之腫瘤疾病的化合物，例如，胺麵精，L—天 門冬醯胺酶，硫唑嘌呤，5-氮雜胞嘧啶核苷卡旅利比 (dadribine)，白消安，二乙基人造雌性激素，2，,2，_二氟脫 氧胞喊淀核答，朵西塔(d〇cetaxel)，紅經基壬基腺嘌吟， 乙炔雌二醇，5-氟脫氧尿苷，5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽，氟 化阿拉伯糖苷（fhidarabine)填酸鹽，氟經曱基睪丸素，氟 硝丁醯胺，羥基孕酮己酸酯，衣達黴素(idarubicin)，干擾 素’乙酸甲孕酮，乙酸甲地孕酮，苯丙胺酸氮芥，雙氯苯 一氯乙烧’帕利嗒(paclitaxei)，潘多沙嗒(pent〇satatin)， N-膦酸基乙醯基_L_門冬胺酸鹽（pALA)，皺襞黴素 (plicamycin)，赛氮芥，鬼臼噻吩苷，丙酸睪酮，硫替哌， 二曱基二聚鼠胺’尿苷，及凡語利比(vinorelbine)。 適合與本發明组成物使用之其他抗_過度增殖劑包括但 非侷限於·其他抗癌藥例如，環氧喧吐_，虹膜素咕 (irinotecan) ’ 拉羅西芬(rai〇xifen)及多帕 |£(t0p0tecan)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相信精於此方面技藝之人士可利用前述資料及此方面 技藝中可取得之資料，而將本發明利用至其最大極限。 一般熟知此方面技藝之人士應顯而易知可在不背離如本 文中所述之本發明之精神或範圍之内逕行變化及修正。 -221- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. 200418834 A8 B8 C8
    其中， ⑴ 9代表一含有0，1或2個N原子之ό員芳族環； Rl及R2係各自獨立選自Η，_素，CF3，c(〇)r9，斗〇 (Ci-C6)：^基，其任意的被至多兩個選自〇Ή，（〔1七3)烷 氧基，F及苯基之取代基所取代， (Ci CO烧氧基，其任意的被一個或兩個各自獨立選自 下列者所取代·· 及 N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被(c^ C3)烧氧基取代至多兩次， NH(CrC3)烷基，其中該烷基係任意的被至多兩，各自 獨立選自OH，F，（CrC3)烷氧基，N[(CrC3)烷 基]2 ’ NH(Ci-C3)烧基，苯基，吼τι各唆基之取代基 所取代，及， 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 • \^/ N[(CrC3)烧基]2 ’其中各烧基係獨立任意的被至多兩個 各自獨立選自OH，F，苯基，及(CrC3)烷氧基之 取代基所取代，該烷氧基任意的被 厂' 'w 所取代， 吡咯啶基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2取代至多兩 次， - 222- 、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍 苯基，其任意的被至多兩個各自獨立選自（crc3)烧 基，（Crc3)烷氧基，鹵素，CF3，及CN之取代基 所取代， 但當（Q含有1個或2個N原子時，R1及R2必須 各自為Η， 且，R1及R2與其所鄰接之C原子一起形成一選自苯 並，二啐茂並及咪唑並之環， 該咪唑並任意的被（CrC3)烷基取代$多兩 次， 但當@不含N原子時，R1及R2與其所連接 之C原子僅形成一環； R3 係選自 Η，（CrC4)烷基，〇H，N02，NH2，NH(CrC4)烷 基，NHC(0)(CrC4)烷基及NHC(O)苯基，該苯基係任 意的被至多兩個獨立選自（CVC3)烷基，（CrC3)烷氧 基，i素，CF3，及CN之取代基所取代； R4 係選自 Η，0H，南素，CN，C(0)R6，S(〇)2R7，OSi[(Cr C4)烧基]3 ’四哇基’ σ基吩基’ σ比σ各基，σ密唆基，^号唾 基，咬σ南基’ 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ci_C6)烧基’（CrC6)稀基或(C2-C6)块基，其任意的被 下列者所取代·· OH，F，0C(0)NH苯基， NHC(0)(CrC3)烷基，C(0)NH2，（:⑼顺⑹-以烷 基 ’ C(0)N[(CrC3)烧基]2，， (crc：3)烧氧基，其任意的被(CrC3)烷氧基取代至 -223 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 多兩次， NHC(0)NH(CVC3)烧基，其中該烧基係任意的被 至多兩個獨立選自〇H，（CrC3)烷氧基，F及 苯基之取代基所取代， NHC(0)NH苯基，其中該苯基係任意的被至多兩 個獨立選自（CrC3)烷基，（CrC3)烷氧基，鹵 素，CF3，CN，及+N3X之取代基所取代， NHC(0)N[(CrC3)烧基]2，其中各烧基係獨立任意 的被(CrC；3)烧氧基取代至多兩次， NH-苯基，該苯基任意的被至多兩個獨立選自（Ci-C3)烧基，（CrC3)烷氧基，鹵素，CN，及 之取代基所取代， N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被(c” C3)烧氧基取代至多兩次， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（Ci_c3)烷 基’（Crc3)烧氧基，鹵素，CN，Cf3，及斗厂Λ 之取代基所取代， I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 吡咯啶基，其任意的被N[(crC3)烷基]2取代至多 兩次， (CrQ)烧氧基’其任意的被至多兩個獨立選自下列之 取代基所取代：（CVC3)烷氧基，吧、各唆 基，寸^^ _/χ， 及N[(Cl-C3)烧基]2,其中各垸基被至多兩個獨立 -224 一 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A8 B8 C8 — .,. D8 、申請專利範圍 ' ----- 任意選1 QH’F’（CrC3)^基及苯基之取 代基所取代， N[(CrQ)烧基]2，其中各垸基係獨立任意的被至多兩個 獨立選自下列之取代基所取代：〇H，（Ci_c3)烷 基，F，（CrQ)烷氧基，及苯基之取代基所取代， %—唑基，其任意被(crc3)烷基取代至多兩次， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基所 取代：（Crg燒氧基，CN，（Ci_c3)烷基，鹵 素，C(〇)—Nivx，斗〇， C(0)(CrC3)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自 (crc3)烷氧基，0H，（Ci_〇烷氧基，F，及 苯基之取代基所取代，及 ^ C(〇)NKCl-C3)烷基]2，其中各該烷基係獨立任 意的被(CrC3)烷氧基取代至多兩次，、， 吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自（Ci_C3)烷基之 取代基所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C(0)N[(CrC3)烷基]2，其中各該烷基係獨立任意的被 (C1-C3)烧乳基取代至多兩次，及 0-吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自CF3，鹵 素’及(CrC3)烧基之取代基所取代； R5係選自Η，鹵素，CN，（CrC6)烷氧基，及(Crc6)烷基， R6 係選自 OH，NHR1Q，0-(C3-c6)環烷基，（CrC3)烷氧基， 〇-(C：rC6)烯基 ’ 0-(C3-C6)炔基， -225 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418834 A8 B8 ' C8 ---------D8 _ 六、申請專利範圍 " ~一-^ (CrC6)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自〇H，（Ci-C3)烷氧基，F，及苯基之取代基所取代， N[(CrC4)烷基]2，其中各該烷基係獨立任意的被至多 兩個獨立選自〇Η，〔Ν，Ν[(〇ν〇：4)烷基]2，（Cr C3)烷氧基，S(0)2_苯基，s(〇)2(CrC3)烷基，苯 基’吱喃基，四氫呋喃基，（CrCO環烷基，及吼 啶基之取代基所取代， N[(CrC3)烧基]R8，其中[(CrC3)烧基]係任意的被 烷氧基取代至多兩次， N[(CVC6)環烷基](CrC3)烷基，其中該烷基係被至多 兩個獨立選自（CrC3)烷氧基，OH，CN，N[(Cr C4)烷基]2，S(0)2-苯基，S(0)2(CrC3)烷基，苯 基’吱喃基，四氫吱喃基，（CVC6)環燒基，及u比 啶基之取代基所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡咯啶基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代 基所取代：NH2，NH(C「C3)烷基，N[(CrC4)烷 基]2 ，C(0)NH2 ，NHC(0)(CrC3)烷基， NHS(0)2(CrC3)院基，吡啶基，N[(CrC3)烷 基]C(0)NH(CrC3)烷基，N[(CrC3)烷基 C(0)(CrC3) 烧基，及 (C1-C3)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自 N[(Ci-C4)院基]2，（C1-C3)烧氧基’及π比σ各咬基 之取代基所取代， -226 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418834 A8 B8 C8 ---- D8 六、申請專利範圍 嗎福啉基’其任意的被(crc3)烧基取代至多兩次， 硫代嗎福咁基，其任意的被(crc3)烷基取代至多兩 次， 六氫吡畊基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取 代基所取代：吡畊基，C(0)NH2，C(0)NH-苯基， c(0)-呋喃基，c(0)(CrC3)烷基，C(0)NH(CrC3) 烧基，C(0)N[(CrC3)烧基]R8，S(0)2(CrC3)烧基， S(〇)2-苯基，， 吼啶基，其任意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烷 基，CN及CF3之取代基所取代， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（Crc3)烷 基’ CN，鹵素，CF3，及(CrC3)烷氧基之取 代基所取代， (CrC3)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自〇H， F，笨基，（CrC3)烷氧基，N[(CrC3)烷基]2， 吼17各咬基，C(0)-a比U各咬基，c(0)〜N7一\， ,/~\ \~’ 十\_/之取代基所取代，及 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 吡啶基，其任意的被(CrC3)烷氧基取代至多 兩次，及 六氫吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自笨基，吡 啶基，吡咯啶基及酮基-二氩苯並咪唑基之取代基 所取代， R7係選自NH2，吼略咬基，， -227 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ι〇χ297公釐） 200418834 A8 B8 C8 ____ D8__ 六、申請專利範圍 〜 — NH(Ci_C3)烧基’ 4亥烧基係任思的被(C1-C3)烧氧基取代 至多兩次， NH-笨基’該苯基係任意的被獨立選自（c^CgVi*^某_， CN ’（C1-C4)烧氧基’鹵素及CF；3之取代基取代至 多兩次， N[(CrC3)烧基]2，其中各烧基係獨立任意的被(crc4)烧 氧基取代至多兩次，及 苯基，其任意的被獨立選自（CrQ)烷基，（CrC3)烷氧 基，鹵素，CF3及CN之取代基取代至多兩次， R8係選自（C1-C3)烧氧基’ σ比唆基’六氫σ比淀基，唆喃基， 及 苯基，其中各環部分係任意的被至多兩個獨立選自（Cr C3)烧氧基’及(C1-C3)烧基之取代基所取代/ R9係選自（CrC3)烷基，（CrC3)烷氧基，OH，， 苯基，其任意的被（CrC3)烷基，（CrC3)烷氧基，鹵 素，CF3，及CN所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N[(CrC4)烷基]2，其中各該烷基係獨立任意的被OH， CN，N[(CrC4)烷基]2，（CVQ)烷氧基，S(0)2-苯 基，S(0)2(CrC3)烷基，苯基，呋喃基，四氫呋喃 基，（C3-C6)環烧基，及吼咳基所取代，及 吡咯啶基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2所取代， 且，僅有在不含N原子時，R9亦選自11比唆 基，噻吩基，及NHR1G ; -228 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R10係選自Η，翎哚基， (CrCU)烧基，其任思的被至多兩個獨立選自下列之取 代基所取代：OH，F，苯基，（CrC4)烷氧基， NHQOXCA)烧基，s_(CrC3)烷基，笨並^坐 基，吲哚基，噻吩基，吡唑基，丄N/~X :W N[(CrC4)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的裆至多 兩個獨立選自〇H，（CrC3)烷氧基，F，及苯 基之取代基所取代， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自烷 基（Ci C3)燒氧基，CN，_ 素，cf3， s(0)2(crc3)燒基，s(0)2 苯基，及 s(〇)2NH2 之取代基所取代， 吡啶基，其任意的被CF3取代至多兩次， 咪唑基，其任意的被(CrC3)烷基取代至多兩次， 咬喃基，其任意的被(CrC4)烧基取代至多兩次， 吡咯啶基，其任意的被至多兩個獨立選自卞列之 取代基所取代：（CrC4)-烷氧基，（0)，及 (CrCO烷基，其任意的被至多兩個選自〇h， (Ci<3)烷氧基，F，及苯基之取代基所取 代， S(〇)2_苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（^七士烷 氧基’（CrC3)烷基，_素，及CN之取代基所取 代， 229 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（2i〇x297公釐 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 A8 B8 C8 D8_ 、· _ 六、申請專利範圍 吡唑基’其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基 所取代：（crc4)-烷基，（C3-C6)環烷基，及 本基’該笨基任意的被至多兩個獨立選自（CrC4) 烷氧基，（CrC4)烷基，鹵素，CF3，及CN之 取代基所取代， 苯並噻嗤基，其任意的被(C1_C士烷基取代至多兩次， 噻唑基，其任意的被(crc4)-烷基取代至多兩次， 噻二唑基’其任意的被至多兩個獨立選自CF3，（CrC6) 環烧基’及(crc6)烷基之取代基所取代， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基所 取代：CN，鹵素，CF3，N[(CrC4)烷基]2，吲哚 I，十 V/ ’ 0-吡啶基，其任意的被C(0)NH(CrC4)烷基所取 代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CrC4)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自下列 之取代基所取代：吡啶基，，OH， (CrC3)烷氧基，F，及苯基，及 (CrC4)烷氧基，其任意的被N[(CrC^恃基]2 所取代，其中一個烷基係任意的被苯基 所取代，或 (crc4)烷氧基，其任意的被所取代， 吡啶基，其任意的被苯氧基所取代，其中該苯氧基任 意的被至多兩個獨立選自（crc4)烷基及(crc4)烧 -230 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 200418834 A8 B8 C8 六、申請專利— 氧基之取代基所取代，及 口引哇基’其任意的被至多兩個(crc4)烷基所取代、； R及RL係各自獨立選自Η，F及C1，但當R11及R12中之 一個為F或C1時，另一個必定為Η ; X係選自Ο，S，CH2，及ΝΗ，且 當X為NH，該NH上之Η係任意的被下列所代替： 吡咬基，吡畊基，苯基，或 (CrCO烷基，其任意的被至多兩個獨立選自〇Η， (C1-C3)烧氧基 ’ N[(Ci_C3)烧基]2，C(〇)-n 比 σ各 σ疋基’ N[(CrC4)烧基]2，及苯基之取代基所取 代，該苯基任意的被至多兩個獨立選自CN 及(CrC3)烷氧基之取代基所取代， 且當X為0，S，或CH2，該斗N；^x部分係任意的 將InQc部分上之任何Η原子用（CrC4)烷基代 替而被取代； 或其製藥上可接受的鹽或酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，（Q 代表 一個含有0個N原子之6員環。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R1及R2各 自獨立選自Η，（C1-C3)烧氧基，F，及CF3 ; R3係選 自 p，NH2，及 NHC(0)(CrC3)烷基；R4 係選鱼 Η， 鹵素，（Crc3)烷氧基，CN，COR6，S(0)2R7，N[(Cl-C3)烷基]2，經任意取代之苯基及經任意取代之(C^C4) -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇x297公釐） 200418834 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 烷基；且R5係選自H，（CrC3)烷氧基，F及CN。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中，R5係選自η 及F，且R4係選自Η，鹵素，（CVC3)烷氧基，CN， COR6，S(0)2R7，N[(CrC3)烷基]2，經任意取代之(Cl-C4)fei 基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，R1及R2各 自為 Η ; R3 為 NH2 ; R4 為 COR6，S(0)2R7，及(CrC4) 烷基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2及N[(C3-C6)環烷 基][(CrC3)烷基]所取代；R5為Η ; R6為NIXCVQ)烷 基]2 及 N[(C3-C6)環烷基][(CVQ)烧基]，R7 為 N[(CrC3) 烷基]2 ;且R11及R12各自為Η。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，為含 有1個或2個Ν原子之6員芳族環。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中，R3係選自 Η，ΝΗ2，及 NHC(0)(CrC3)烷基；R4 係選自 Η，鹵 素，（CrC3)烷氧基，CN，COR6，S(0)2r7，N[(C「C3) 烷基]2，經任意取代之苯基及經任意取代之(Q-C4)烷 基；且R5係選自H，（CrC3)烷氧基，f及CN。 8* 一種治療過度增殖性疾病之方法，其包括將有效量之 式I化合物投服至需要其之哺乳類，
    (0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A8 B8 C8 ______________ D8 六、申請專利範圍 —- 其中， @代表一含有0, 1或2個N原子之6員芳族環； R及R係各自獨立選自Η，鹵素，CF3，c(〇)R9，—χ ^ (CrQ)烷基，其任意的被至多兩個選自〇H，（C!_C3)燒 氧基，F及苯基之取代基所取代， (CrC6)烧氧基，其任意的被一個或兩個各自獨立選自 下列者所取代：及 n[(Ci-C；3)烧基]2，其中各烧基係獨立任意的被(Ci_ C3)烷氧基取代至多兩次， NH(CrC3)炫基，其中該烧基係任意的被至多兩個各自 獨立選自OH，F，（CrC3)烷氧基，N[(CrC3)烷 基]2 ’ NH(CrC3)烧基，苯基，吼洛唆基之取代基 所取代，及f N[(CrC3)烧基]2 ’其中各烧基係獨立任意的被至多兩個 各自獨立選自OH，F，苯基，及(crC3)烷氧基之 取代基所取代，該烷氧基任意的被斗ν〃Λ * \/ 所取代， 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡咯啶基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2取代至多兩 次， 苯基，其任意的被至多兩個各自獨立選自（crc3)烷 基，（CrC3)烷氧基，lS素，CF3，及CN之取代基 所取代， 但當含有1個或2個N原子時，R1及R2必須 -233 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 A B c D 六 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 申請專利範圍 各自為Η， ’ 且，R1及R2與其所鄰接之C原子一起形成一選自苯 並，二畤茂並及咪唑並之環， 該咪唑並任意的被（CrC3)烷基取代至多兩 次， 但當@不含N原子時，R1及R2與其所連接 之C原子僅形成一環； R3 係選自 Η，（CrC4)烷基，〇H，N02，NH2，NH(CrC4)烧 基，NHC(0)(CrC4)烷基及NHC(O)苯基，該苯基係任 意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烧基，（CrC〇院氧 基，iS素，CF3，及CN之取代基所取代； R4 係選自 Η，0H，鹵素，CN，C(0)R6，S(0)2R7 , OSi[(Cr C4)烧基]3，四峻基，σ塞吩基，σ比嘻基，嘴唆基，Π夸σ坐 基，吱α南基， (CrC6)烧基’（C2_C6)烯基或(C2-C6)炔基，其任意的被 下列者所取代：OH，F，〇C(〇)NH苯基， NHC(0)(CrC3)烷基，C(0)NH2，C(0)NH(CVC3):^ 基 ’ C(0)N[(Ci-C3)烧基]2，， (CrC3)烷氧基，其任意的被(crc3)烷氧基取代至 多兩次， 、 NHC(0)NH(CrC3)烧基，其中該烷基係任意的被 至多兩個獨立選自OH，（CrC3)烷氧基，F及 苯基之取代基所取代， -234 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200418834 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NHC(0)NH苯基，其中該苯基係任意的被至多兩 個獨立選自（C1-C3)烧基，（C1-C3)烧氧基，齒 素，CF3，CN，及卞之取代基所取代， NHC(〇)N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨i任意 的被(CrC3)烧氧基取代至多兩次， NH-苯基，該苯基任意的被至多兩個獨立選自（Cp c3)烷基，（CrC3)烷氧基，i素，CN，及 • \一^· 之取代基所取代， N[(CrC3)烧基]2 ’其中各烧基係獨立任意的被(cp C3)烧氧基取代至多兩次， 苯基’其任意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烧 基，（Cr,C3)烷氧基，鹵素，CN，CF3，及七厂 .V- 之取代基所取代， 吡咯啶基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2取代至多 兩次， (CrC6)烷氧基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之 取代基所取代：（CrC3)烷氧基，吡咯啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基，卞1^ _/X， 及N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基被至多兩個獨立 任意選自〇H，F，（CrC3)烷氧基及苯基之取 代基所取代， N[(CrC4)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被至多兩個 獨立選自下列之取代基所取代：〇H，烷 235
    200418834 Αδ Β8 C8 ________D8__ 六、申請專利範圍 基’ F ’（CpC：3)烷氧基，及苯基之取代基所取代， 口夸二唑基，其任意被(Crc3)烷基取代至多兩次， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基所 取代：（CrC3)烷氧基，CN，（CrC3)烷基，鹵 素，c(o)—N厂\， \—/ 1 \_/ C(〇)(CrC3)烧基，其任意的被至多兩個獨年選自 (Crc3)烷氧基，〇H，（crc3)烷氧基，F，及 苯基之取代基所取代，及 CCCONKCrC3)烷基]2，其中各該烷基係獨立任 意的被(CrC3)烷氧基取代至多兩次， 吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烷基之 取代基所取代， C(0)N[(CrC3)烷基]2，其中各該烷基係獨立任意的被 (C1-C3)烧氧基取代至多兩次，及 〇-吡淀基，其任意的被至多兩個獨立選自cf3，鹵 素，及(CrC3)烷基之取代基所取代； ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K係選自Η，i素，CN，（CrC6)烷氧基，及(Crc6)烷基， r6 係選自 oh，nhr1g，〇-(C3-C6)環烷基，（Cl_C3)烷氧基， 〇，(C2_C6)炸基 ’ 〇-(C3_C6)块基， (C1、C6)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自OH，（Cr C3)烷氧基，F，及笨基之取代基所取代， N[(CrC4)烷基]2，其中各該烷基係獨立任意的被至多 兩個獨立選自OH，CN，N[(CrC4)烷基]2，（Cr -236 - 一__________ 本紙張尺度適用中國國$•標準(CNS)A4規格（21GX297公髮） 200418834 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c3)烷氧基，s⑼2_笨基，s⑼2(Ci_C3)烷基，苯 基，呋喃基，四氫呋喃基，（C3_C6)環烷基，及吡 啶基之取代基所取代， N[(CrC3)烧基]R8 ’其中[(CrC3)烧基]係任意的被 烷氧基取代至多兩次， N[(C3-C6)環烷基](CrC3)烷基，其中該烷基係被至多 兩個獨立選自（CrC3)烷氧基，OH，CN，N[(Cr q)院基]2，s(o)2-笨基，S(0)2(CK：3)烷基，苯 基’呋喃基，四氫呋喃基，（c5_C6)環烷基【及吡 啶基之取代基所取代， 。比0各咬基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代 基所取代·· NH2，NH(CrC3)烷基，N[(CrC4)烷 基]2 ，C(0)NH2 ，NHC(0)(CrC3)烷基， NHS(0)2(CrC3)烷基，吡啶基，N[(CrC3)烷 基]C(0)NH(CrC3)烧基，N[(CrC3)烧基 C(0)(CrC3) 烧基，及 (CrC3)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自 N[(CrC4)烷基]2，（CrC3)烷氧基，及吡咯啶基 之取代基所取代， 、 嗎福咐基，其任意的被(CrC3)烷基取代至多兩次， I代嗎福唯基，其任意的被(crc3)烧基取代至多兩 次， 六氫吼啩基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取 237 - 本紙張尺度適用中國國家標準(cnS)m規格⑽X撕公釐） 計 線 200418834 A8 B8 C8 t、申請專利範圍 --- 代基所取代·吼畊基，C(0)NH2，C(0)NH-苯基， ⑼夫南基，C(〇)(Ci-C3)垸基，c(〇)NH(CrC3) 院基 C(〇)N[(Cl<：3)烧基]R8，s(o)2(crc3)烧基， S(0)2-苯基， 口比σ定基，兑杯a /、&思、的被至多兩個獨立選自（Crc3)烷 基及CF3之取代基所取代， 苯基其任意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烷 基’ CN ’ i素，CF3，及(crc3)烧氧基之取 代基所取代， (ClC3)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自OH， F，苯基，（CrC3)烷氧基，N[(CrC3)烷基]2， 吡咯啶基，C(〇)_吡咯啶基，c(〇)__N/~Ax， 丄〜厂、 \一^/ :v^x之取代基所取代，及 吡啶基，其任意的被(CrC3)烷氧基取代至多 兩次’及 六氫吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自苯基，吡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啶基，吡咯啶基及酮基_二氫苯並咪唑基之取代基 所取代， R7係選自NH2，吡咯啶基，， NH(CrC3)烷基，該烷基係任意的被(CrC3)烷氧基取代 至多兩次， NH-笨基’該苯基係任意的被獨立選自（CrC3)婕基， CN ’（CrQ)烧氧基，_素及CF3之取代基取代至 -238 - 本紙張尺度適中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 B8 C8
    多兩次， n[(c=c3)縣]2，其中各烧基係獨立任意的被(以)烧 氧基取代至多兩次，及 苯基，其任意的被獨立選自（CrC3)烷基，（Ci_c3)烷氧 基，鹵素，CF3及CN之取代基取代至多兩今， R係選自（CrC3)烷氧基，吡啶基，六氫吡啶基，哌喃基， 及 苯基，其中各環部分係任意的被至多兩個獨立選自（cr C3)烧氧基’及(crc3)烷基之取代基所取代； R)係選自（CrC3.)烧基，（Q-C3)烷氧基，OH，， 苯基，其任意的被（CrC3)烷基，（CrC3)烷氧基，鹵 素，CF3，及CN所取代； N[(CrC4)烧基]2，其中各該烧基係獨立任意的被〇H， CN，N[(CrC4)烷基]2，（CrC4)烷氧基，S(〇)2-苯 基，S(〇)2(CrC3)烷基，苯基，呋喃基，四氫“夫喃 基’（C3-C6)環烧基，及吼唆基所取代’及 吡咯啶基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作技印製 且，僅有在Q不含N原子時，R9亦選自吡啶 基，噻吩基，及NHR1G ; Ri()係選自Η，吲哚基， (CrC4)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取 代基所取代·· OH，F，苯基，（CrC4)炫氧基’ NHC(0)(CrC3)烷基，S-(CrC3)烷基，苯並。米嗤 未軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 200418834 A8 B8 C8 、 D8____ 六、申請專利範圍 基，吲哚基，噻吩基，吡唑基，， N[(CrC4)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被至多 兩個獨立選自〇H，（CrC3)烷氧基，F，及苯 基之取代基所取代， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烧 基’（Crc3)烷氧基，CN，鹵素，CF3， S(〇)2(CrC3)烧基，s(0)2 苯基，及 S(0)2NH2 之取代基所取代， ， 口比淀基’其任思的被cf3取代至多兩次， 咪唑基，其任意的被(CrC3)烷基取代至多兩次， 呋喃基，其任意的被(CrC4)烷基取代至多兩次， 吡咯啶基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之 取代基所取代：（CrC4)-烷氧基，（0)，及 (CrCO烷基，其任意的被至多兩個選自〇H， (CrC3)院氧基，F，及苯基之取代基所取 代， S(0)：r苯基，其任意的被至多兩個獨立選自烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基，（CVC3)烧基，鹵素，及CN之取代基所取 代， 吡唑基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代美 所取代：（CrC4)-烷基，（c^Q)環烷基，及 苯基，該苯基任意的被至多兩個獨立選自（CrC4) 烷氧基，（CrQ)烷基，鹵素，cf3，及CN A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 申請專利範圍 取代基所取代， \ 笨並σ塞唾基，其任意的被(C1-C4)-烧基取代至多兩次， 嗔嗤基，其任意的被(CrC4)-烧基取代至多兩次， 喧一嗤基，其任意的被至多兩個獨立選自CF3，（匕c J 環烷基，及(CrQ)烷基之取代基所取代， 6 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基所 取代·· CN，鹵素，CF3，NKQ-Q)烧基]2，吲哚 & ' A-Η ~^X ) a .\^/ 〇-吼啶基，其任意的被C(〇)NH(CrC〇烷基所取 代， (C1-C4)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自下列 之取代基所取代：吡啶基，，〇H， (CrC3)烧氧基，F，及苯基，及 (CrC4)烷氧基，其任意的被N[(CrC4)烷基]2 所取代，其中一個炫基係任意的被笨基 所取代，或 (C1-C4)烧氧基’其任意的被—所取代， 吡啶基，其任意的被苯氧基所取代，其中該苯氧基任 意的被至多兩個獨立選自（Ci-C4)烧基及(Ci-C4)烧 •氣基之取代基所取代，及 〜 吲唑基，其任意的被至多兩個(crc4)烷基所取代； R11及R12係各自獨立選自Η，F及C1，但當R11及Rl2中之 一個為F或C1時，另一個必定為Η ; -241- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    X係選自Ο，s，CH2，及NH，且 田x為NH，該NH上之H係任意的被下列所代替： 吡啶基，毗畊基，苯基，或 (crC4)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自， (ci-c3)烷氧基，N[(CrC3)烷基]2，c(0>吡咯 啶基，N[(CrC4)烷基]2，及苯基之取代基所取 代’該苯基任意的被至多兩個獨立選自CN 及(CrC3)烷氧基之取代基所取代， 且當X為0，S，或0¾，該十nQc部分係任意的 將+NGX部分上之任何Η原子用（CrC4)烷基代 替而被取代； 或其製藥上可接受的鹽或醋。 9·如申凊專利範圍第8項之方法，其中，該過度增殖性 疾病係選自乳癌，肺癌，結腸癌，胰腺癌，^列腺 癌，皮膚癌，白血病，淋巴瘤，及頭及頸癌。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇·如申請專利範圍第9項之方法，其中，該過度增殖性 疾病係選自乳癌，肺癌，結腸癌及胰腺癌。 η· 一種製藥組成物，其係包含式I化合物
    其中， ⑴ @代表一含有〇，1或2個Ν原子之6員芳族環 -242 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    R1及R係各自獨立選自Η，鹵素，CF3，C(〇)r9，4_Ν〇χ (CrC6)烷基，其任意的被至多兩個選自〇H，（q七3)烷 乳基’ F及本基之取代基所取代， (CrC6)烧氧基，其任意的被一個或兩個各自獨立選自 下列者所取代：及 N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被(c「 C3)烧氧基取代至多兩次， 、 NH(CrC3)烷基，其中該烷基係任意的被至多兩個各自 獨立選自OH，F，（CrC3)烷氧基，n[((VC3)烷 基]2，NH(Ci-C：3)烧基，苯基，吼嘻淀基之取代基 所取代，及 N[(CrC3)烧基]2，其中各烧基係獨立任意的被至多兩個 各自獨立選自〇H，F，苯基，及(CrC3)烷氧基之 取代基所取代’該烧氧基任意的被卞N\__/X 所取代， σ比17各7定基，其任意的被N[(CrC3)烧基]2取代至多兩 次， 苯基，其任意的被至多兩個各自獨立選自（CrQ)烷 基，（CrC3)烷氧基，鹵素，CF3，及CN之取代基 所取代， 但當含有1個或2個N原子時’ R1及R2必須 各自為Η， 且，R1及R2與其所鄰接之C原子一起形成一選自苯 -243 - 本紙張尺度適用中國國心票準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418834 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、 並’二σ夸茂並及1:7米11 坐並之環， 該咪唑並任意的被（crc3)烷基取代至多兩 次， 但當（Q不含N原子時，R1及R2與其所連接 之C原子僅形成一環； R3 係選自 Η，（CrC4)烷基，〇H，N02 , NH2，NH(CrC4)烧 基，NHC(0)(CrC4)烷基及NHC(O)苯基，該苯基係任 意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烷基，（CrC3)烷氧 基，產素，CF3，及CN之取代基所取代； R4 係選自 Η，QH，鹵素，CN，C(0)R6，S(0)2R7，OSi[(Cr C4)烧基]3，四哇基，噻吩基，吡洛基，嘧淀基，Π号唾 基，吱σ南基， (Ci-C6)烧基’（CyC6)：^基或(C2-C6)快基，其任意的被 下列者所取代：OH，F，〇C(0)NH苯基， NHC(0)(CrC3)烷基，C(0)NH2，C(0)NH(CPC3)烷 基，C(0)N[(CrC3)烷基]2，七(3<， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CrC3)烷氧基，其任意的被(crc3)烷氧基取代至 多兩次， NHC(0)NH(CrC3)：^基，其中該烷基係任怎的被 至多兩個獨立選自〇H，（CrC3)烷氧基，F及 苯基之取代基所取代， NHC(0)NH苯基，其中該笨基係任意的被至多兩 個獨立選自（crc：3)烷基，（CrC3)烷氧基，鹵 -244 - 200418834 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 素，CF3，CN，及之取代基所取代， NHC(〇)N[(CrC3)烧基]2，其中各烧基係獨立任意 的被(C1-C3)院氧基取代至多兩次， NH-苯基，該苯基任意的被至多兩個獨立選自（Cr C3)烷基，（CrC3)烷氧基，鹵素，CN，及斗 之取代基所取代， N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被(Ci-C3)烧氧基取代至多兩次， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（crc3)烷 基，（Crc3)烷氧基，鹵素，CN，CF3，及厂飞 * \一^ f 之取代基所取代， 吡咯啶基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2取哼至多 兩次， (CrC6)烧氧基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之 取代基所取代：（crc3)烷氧基，吡咯啶 基 5 -4-n ~、X， * \^/ 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 及N[(CrC3)烷基]2，其中各烷基被至多兩個獨立 任意選自OH，F，（CrC3)烷氧基及苯基之取 代基所取代， N[(CrC4)烷基]2，其中各烷基係獨立任意的被至多兩個 獨立選自下列之取代基所取代：〇H，（CrC3)燒 基，F，（CrC3)烷氧基，及苯基之取代基所^代， 亏一唾基’其任意被(C1-C3)烧基取代至多兩次， -245 - 本蜮張尺度適闬中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418834 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基所 取代：（CrC3)烷氧基，cn，（(VC3)烷基，A 素，c(〇卜， C(〇)(CrC3)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自 (Crc3)烷氧基，OH，（crc3)烷氧基，F，及 苯基之取代基所取代，及 QC^NlXCrC3)烧基]:，其中各該烧基係獨立任 意的被(CrC3)烧氧基取代至多兩次， 吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自（Crc3)烷基之 取代基所取代， C(0)N[(CrC：3)烷基]2，其中各該烷基係獨立任意的被 (C1-C3)烧氧基取代至多兩次，及 〇-吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自CF3，鹵 素’及(CVC3)烧基之取代基所取代； R。係選自Η，鹵素，CN，（CrC6)烷氧基，及(CrC6)吟基， r6係選自OH，NHR10，〇-(C3-C6)環烷基，（CrC3)烷氧基， a(C2_C6)烯基，〇-(C3-C6)炔基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (ci、C6)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自〇H，（CV C3)烧氧基，F，及苯基之取代基所取代， N[(CrC4)烷基]2，其中各該烷基係獨立任意的被至多 兩個獨立選自OH^Ci^NlXCVCO烷基]2，（Ci-C3)烷氧基，S(0)2-苯基，S(0)2(CrC3)烷基，苯 基，呋喃基，四氫呋喃基，（C3-C6)環烷基，及口比 - 246 〜 , ----- ------- ---- ---- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418834 A8 B8 C8 ___—_ D8 t、申請專利範圍 咬基之取代基所取代， N[(CrC3)烧基]R8 ’其中[(crc3)烧基]係任意的被(CrC3) 烧氧基取代至多兩次， NIXQ-C6)環烷基](CrC3)烷基，其中該烷基係被至多 兩個獨立選自（crc3)烷氧基，OH，CN，N[(cr C4)烷基]2，S(0)2-苯基，S(0)2(CrC3)烷基，苯 基，呋喃基，四氫呋喃基，（c5-c6)環烷基，及吡 咬基之取代基所取代， °比咯啶基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代 基所取代：NH2，NH(CrC3)烷基，N[(CrC4)烷 基]2 ，C(0)NH2 ，NHC(0)(CrC3)烷基， NHS(0)2(CrC3)烧基，σ比咬基，NfXCrCs)院 基]C(0)NH(CrC3)烷基，N[(CrC3)烷基 C(0)(CrC3) 烧基，及 (CrQ)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自 NlXCrC*)烧基]2，（CrC3)烧氧基，及吼咯唆基 之取代基所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗎福咐基，其任意的被(CrC3)烷基取代至多兩次， 硫代嗎福唯基，其任意的被(CrC3)烷基取代至多兩 次， 六氫"比啡基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取 代基所取代··吡畊基，C(0)NH2，C(0)NH-苯基， C(0)·吱喃基，C(0)(CrC3)烷基，C(0)NH(CrC3) 200418834 8 8 8 8 A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作枉印製 申請專利範圍 烷基，C(0)N[(CrC3)烷基]R8，S(0)2(CrC3)烷基， S(0)2-笨基’ _/X ， 吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自（crc3)烷 基，CN及CF3之取代基所取代， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自（CrC3)烷 基，CN，齒素，CF3，及(CrC3)烷氧基之取 代基所取代， (CrC3)烷基，其任意的被至多兩個獨立選自〇H， F，苯基，（CrC3)烷氧基，N[(CrC3)烷基]2， 呲咯啶基，C(O)-吡咯啶基，， 卞\_/ 之取代基所取代，及 、 σ比啶基，其任意的被(CrC3)烷氧基取代至多 兩次，及 六氫吡啶基，其任意的被至多兩個獨立選自苯基，吡 啶基，吡咯啶基及酮基-二氫苯並咪唑基之取代基 所取代， R7係選自NH2，吡咯啶基，， NH(CrC3)烷基，該烷基係任意的被(crc3)烷氧基取代 至多兩次， NH-苯基’該苯基係任意的被獨立選自（crc3)烧基， CN ’（CrQ)烧氧基，鹵素及cf3之取代基a代至 多兩次， N[(CrC3)烧基]2 ’其中各烧基係獨立任意的被(Ci-Q)烧 -248 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418834 A8 B8 C8
    氧基取代至多兩次，及 苯基，其任意的被獨立選自（CrC3)烷基，（Ci_c3)烷氧 基，鹵素，CF3及CN之取代基取代至多兩次， R係選自（CrC3)烷氧基，吡啶基，六氫咄啶基，哌喃基， 及 苯基，其中各環部分係任意的被至多兩個獨立選自（Ci_ C3)烧氧基，及(crC3)烧基之取代基所取代； R9係選自（CVQ)烧基，（crC3)烧氧基，OH，4厂\， • \_/ 苯基，其任意的被（CrC3)烷基，（CrC3)烷氧基，鹵 素，CF3，及CN所取代； N[(Ci-C4)烧基]2 ’其中各該烧基係獨立任意的被〇H， CN ’ N[(CrC4)烧基]2，（CrC4)：^氧基，s(0)2-苯 基’ S(0)2(CrC3)烧基，苯基，吱σ南基，四氫吱喃 基，（eve：6)環烧基，及吡咬基所取代，及 吼咯啶基，其任意的被N[(CrC3)烷基]2所取代， 且’僅有在（Q不含N原子時，R9亦選自Π比咬 基，噻吩基，及NHR1Q ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1Q係選自Η，吲哚基， (Ci-C4)烧基’其任意的被至多兩個獨立選自下列之取 代基所取代：OH，F，苯基，（crc4)烷氧基， NHC(0)(CrC3)烷基，S-(CrC3)烷基，苯並咪唑 基，吲哚基，σ塞吩基，σ比唾基，十〇 ， N[(CrC4)烧基]2 ’其中各烧基係獨立任意的被至多 249、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 Α8 Β8 C8 __D8 六、申請專利範圍 兩個獨立選自〇H，（CrC3)烷氧基，ρ，及苯 基之取代基所取代， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自垸 基’（CrC3)烧氧基，CN，鹵素，cf3， S(〇)2(CrC3)烧基，S(〇)2 苯基，及 s(〇)2nh， 之取代基所取代， 吡啶基，其任意的被CF3取代至多兩次， 咪唑基，其任意的被(CrC3)烷基取代至多兩次， 呋喃基，其任意的被(CrC4)烷基取代至多兩次， 。比σ各唆基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之 取代基所取代：（crc4)-烷氧基，（0)，及 (C1-C4)烧基，其任意的被至多兩個選自〇H， (CrC3)烷氧基，F，及苯基之取代▲所取 代， S(〇)2_本基，其任意的被至多兩個獨立選自（c广c4)_烧 氧基’（CrC3)烧基，鹵素，及CN之取代基所取 代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡唑基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基 所取代·（CrC4)-烧基，（C3-C6)環烧基，及 本基’該苯基任意的被至多兩個獨立選自（crc4) 烧氧基，（C1-C4)燒基，鹵素，CF3，及CN之 取代基所取代， 苯並噻唑基，其任意的被(CrC士烷基取代至多兩次， -250 - H張尺度適用中國a^^(CNS)A4規格（21G χ 297公爱) ~~" 200418834 A8 Βδ C8 ------D8_______ 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 噻唑基，其任意的被(Cl_c4>烷基取代至多兩次， 嗟二σ坐基，其任意的被至多兩個獨立選自CF3，（crc6) 環燒基，及(crc6)烷基之取代基所取代， 苯基，其任意的被至多兩個獨立選自下列之取代基所 取代·· CN，鹵素，CF3，N[(CrC4)烷基]2，吲哚 基，、X y 、 ‘ W 比啶基，其任意的被c(0)NH(Cl_C4)烷基所取 代， (C1-C4)烧基，其任意的被至多兩個獨立選自下列 之取代基所取代：吡啶基，，OH， (CrC3)烷氧基，F，及苯基，及 (CrQ)烧氧基，其任意的被N[(CrC4)烧基]2 所取代，其中一個烧基係任意的被苯基 所取代，或 (CrQ)烧氧基，其任意的被+N^X所取代， σ比咬基，其任意的被笨氧基所取代，其中該苯氧基任 意的被至多兩個獨立選自（CrC4)烷基及(CrC4)垸 氧基之取代基所取代，及 吲唑基，其任意的被至多兩個(Crc4)烷基所取代； R11及R12係各自獨立選自Η，F及C1，但當R11及中之 一個為F或C1時，另一個必定為Η ; X係選自Ο，S，CH2，及ΝΗ，且 當X為NH，該NH上之Η係任意的被下列所代替： -251 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418834 Αδ Β8 C8 ------------- D8_ 六' 申請專利範圍 ---—— 吼啶基，吡畊基，苯基，或 (Ci C4)燒基，其任意的被至多兩個獨立選自〇h， (CrC3)烷氧基，N[(CrC3)烷基]2，c(O)-吼口各 咬基’ N[(CrC4)烧基]2，及苯基之取代基所取 代’该本基任意的被至多兩個獨立選自CN 及(CrC3)烧氧基之取代基所取代， 且當X為〇，s，或CH2，該斗部分係任意的 將+Ν〇χ部分上之任何Η原子用（Crc4)烷基代 替而被取代； 〜 或其製藥上可接受的鹽或酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -252 - 本纸張尺度適用中國國家標準(Cns)A4規格（21〇 X 297公釐） 200418834 (一） 、本案指定德表菌奪：第圖 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 益
    本秦義學纏,掌痛__議叙顯示—明特徵的 :¾¾链丨:¾¾:丨锘:憩1孩丨丨怨缀！憩货:黎资缓丨翰翰！ •：；：>：ί；：：：·δΐ：：：；：^ίί：^ί：；^>：：^：^ lllgglll
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