TW200418487A - Pharmaceutical composition for topical delivery of meloxicam comprising an amine or amine as penetration enhancer. - Google Patents

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200418487 玖、發明說明： 【發明訢屬之技術領域】 本I明乃關於一種供局邵遞送米羅克斯卡之醫藥組合 物。本發明進一步關於一種製造醫藥組合物之方法與一種 含有该醫樂組合物之經皮遞送系統。此外，本發明關於使 用孩醫藥組合物來製備經皮遞送系統，以及在醫藥組合物 中使用胺類和/或醯胺類做為皮膚浸透增強劑。本發明亦關 方；種用毛/σ療、預防和/或減緩風濕性關節炎、頸腕症候 群（Cervico-omo-Brachial Syndrome)、腰背痛、骨關節炎、 轉脑肌炎、腱鞘炎、腱周圍炎、肱上髁炎（Humerus epicondylitis)、包括網球肘、肌肉酸痛、瘡傷後腫瘤與疼痛 之症候和/或症兆之方法。 【先前技術】 在本專利參考文獻中提及了供局部遞送之非固醇類抗發 炎樂物（NSAID)與相關醫藥組合物（如乳液、軟膏、化妝水 與經皮遞送系統如膏藥與敷劑）之經皮治療投與。 US 6,207，184 B1中提出一種含有（甲基）丙烯酸氨烷基酯 與甲基丙締酸燒基g旨之共聚物之親水性基質。可在親水性 基質中加入皮膚浸透增強劑、交聯劑與其他配料。皮膚浸 透增強試劑中列出了脂肪酸、其酯類、醇類、介面活性劑、 有機驗、有機酸維生素與卵磷脂。該文中亦提出數種可包 含於親水性基質的活性配料。其中一種包括止痛消炎藥， 米維克斯卡即屬於其中一種。 WO 02/17923的主旨是關於一種供局部遞送之醫藥組合 87763 200418487 ” ^有第一』〗衣氧酵素（cox-2)抑制劑、膠凝劑、溶解 劑與視須要添加之pH修飾劑和/或其他醫藥可接受之佐 劑。米羅克斯卡即屬於多㈣二型環氧酵素（⑶χ_2)中的一 種’而以希樂葆（ceiecoxlb)與羅菲可西保（r〇fec〇xib)較為理 〜膠'統d可以選自含有纖維素醚、乙埽醇、乙烯基咯烷 酮（vinyl pyrrolidone)、 天然膠與丙烯酸聚合物的群組。做 為增加溶解度與使藥物£容易通透皮膚之溶解劑可以是揮 發性或非揮發性溶解劑，如燒基醇和/或二醇類。該組合物 可進一步含有一無機或有機鹼來調整？11值，其中列出了合 適的驗如醇胺與其他成分。該組合物中其他的配料有保濕 训、濕潤劑（moisturizer)和/或浸透增強劑，如萜烯類 (terpene)、萜烯醇類（terpene alc〇h〇1)、必須油脂或介面活性 劑。較理想的組合物為膠體、罐裝喷液、噴霧劑、化妝水、 乳液或軟膏。 JP 10324621中提出了一種局部組合物如軟膏。該組合物 含有昔康類（oxicam)抗發炎藥物、輕垸基胺、高級醇類、幾 乙烯基聚合物、低級醇類與水。 JP 0432 1624中提出了一種含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯 嵌段共聚物之抗發炎與止痛貼布。 W〇01/52897 A2中提出了一種供局部或經皮使用之抗發 炎與止痛組合物，其含有選擇性之COX-2抑制劑與一經皮 吸收增強載體基質。該基質含有經皮增強劑、介面活性劑 與凝膠劑或增稠劑。此處並列出多種可做為經皮增強劑之 化合物’如脂肪fe、醇類、亞風化物、臨胺、P各垸酮與其 87763 他。 US 4>99,379 中提 局部使用之醫藥組合 系統、乳液、軟膏等 出一種含有N，N-二境其卜丄 土-燒鮮酸胺，供 物。該組合物適合用央 ;tJ不製備經皮治療 非舒適性經皮膚吸 "有米羅克斯卡之醫藥組合物顯示出 收特性。 【發明内容】 供局部遞送米羅克斯卡之醫 本發明之主要目的在提供一 藥組合物。 本發明的著眼之一在提供一具有增 ^ 米維克斯卡經皮吸 收能力之醫藥組合物，並特別適合在枵 j週口在铋的内邵組織達到其 治療濃度者。 本發明進一步的目的在於一製造供届 、 、表化1/、局4遞送米羅克斯卡 之醫藥組合物的方法’其可提供增強對皮膚之浸透性。 此外，本發明之目的在提供—可改善局部遞送米羅克斯 卡效率之經皮遞送系統。 本發明進一步之目的在使用該醫藥組合物來製備該經皮 遞送系統。 再者，本發明之目的在提供一做為米羅克斯卡之皮膚浸 透增強劑之化合物。 本發明進一步之目的在於提供一種用於治療、預防和/或 減緩風满性關節炎、頸腕症候群（Cervico-omo-Brachial Syndrome)、腰背痛、骨關節炎、髀肱肌炎、腱鞘炎、腱周 圍炎、脑上骨果炎（Humerus epicondylitis)、包括網球肘、肌 87763 200418487 肉酸痛、瘡傷後腫瘤與疼痛之症候和/或症兆之方法。 【實施方式】 本發明進一步之目的在於提供熟習本技藝者上述介紹與 下列說明與實例。 詞彙定義 在本發明之說明與申請專利範圍中，將使用下列詞彙。 單數型”a”、”an”與"the”包括複數者，除非内容中有其他 明確的指示。 此處所使用的"米羅克斯卡，，一詞包含米羅克斯卡與其醫 藥可接受鹽類。 此處所使用的"經皮遞送系統”或，，經皮配方，，指任何一種 含有米羅克斯卡之裝置、系、统、產品、化學組合物或可使 用或倚靠於皮膚之機制，並能夠有效遞送米羅克斯卡。 此處所使用的”皮膚”一詞指任何人體的表膜，化學配方 或、’且口物自可訑用於其上，包括身體外側的皮膚與鼻腔、 口腔、陰道與直腸腔之黏膜。 、此處所使用的”經皮”或”經皮膚"遞送一詞指藉由穿過启 通透皮膚來遞送物質或試劑。因此"經皮膚"與"經黏膜u 用，除非有特別註明。類似地，”皮膚"、"真皮"、”表皮π ”黏膜’’與類似詞彙亦可以互用，除非有特別註明。 處所使用的強化”、，,渗透強化Η、"浸透強化"等詞指坤 加皮膚對遞送物質$ q 貝成式劑的浸透性，以增加遞送物質浸这 皮膚的速率。"薄漆祕 又透曰強劑，，、”浸透增強試劑”、丨丨渗透增與 h’J 或:^員似同彙指遠$ I斗、 達到或促進該浸透強化之物質·，増強劑白^ 87763 -10- 可有效增強皮膚浸 測量遞送物質穿透 劑所造成的增強滲 有效刎量，’指一特定劑量之米羅克斯卡 透能力k含量。可藉由使用擴散室裝置 動物或人類皮膚的擴散速率來評估增強 透性。 此處所使用的丨，有效4丨丨景” 一七1 4匕士 文^里 闳指可有效達到理想治療效

果之物質或試劑的最少含量。因Λ，當與米羅克斯卡一起 使用時，有效劑量指可有效達到理想米羅克斯卡血聚值之 該試劑含量。在每-個特別配方的參數中，該血漿值可以 在不同的時間區間内達到並維持。米羅克斯卡的種類與含 量、惰性載體的種類與含量、經皮配方的大小、以及特殊 滲透增強劑之存在與含量皆可加以調整來配合一特定配 方，並在一特定的時間區間内達到理想的血漿值。熟習於 經皮投與技蟄者將能夠測量出組合物中每一種成分的用 ! ’並在一特定的時間區間内達到目標血漿值。

’’基質貼布’’或π基質系統，，意指一含有預測量含量，含有聚 合載體或聚合相之本發明醫藥組合物，在該聚合載體或聚 合相中，米羅克斯卡與皮膚浸透增強劑為溶解或懸浮態。 聚合載體或聚合相的著眼之一為一壓力敏感性黏合劑，因 此該基質系統通常稱為"膏藥”。基質系統的定義包括了具 體時範例中者，其中該聚合相是積層於壓力敏感性黏合劑 上或用於一黏合劑外罩内以形成一具有吸附劑基質之貼 布。一基質系統通常且最好含有一具有不浸透薄膜裡襯之 吸附層，該層積層於其遠端表面，並在經皮使用前撕去含 吸附劑之近端表面之襯墊。該薄膜裡襯保護基質貼布之聚 87763 '11- 200418487 合相，並避免遞送物質和/或増強劑釋放至環境中。釋放襯 蟄的功氣類似於不浸透性裡襯，但其需在貼布使用於皮膚 (如前述）前先自基質貼布上移除。在經皮遞送系統中所使用 之基質貼布皆含有該裡襯與釋放襯墊成分，且根據本發明 之基質貼布應含有等當於其功能之裡襯與釋放襯墊。因此 一基質系統為一個單元劑量形式，或配方種類，其包括一 含聚合載體、含預測含量之本發明醫藥組合物。吸附基質 經皮貼布的實例並無限制，並說明於W〇 95/02404與WO 89/07951(相關丙烯醯基系統），與w〇93/〇4677，w〇 96/08245與WO 95/03764(相關橡膠系統），其完整内容皆在 此列入參考。 此處所使用的11液體儲器系統，，與其縮寫”LRS”指一經皮 遞送貼布或系統，其中根據本發明之醫藥組合物額外含有 至少一種載體載具。本發明的著眼之一，乙113為一種，，液體 儲益貼布11含有載體載具、不浸透性裡襯與皮膚接觸可浸透 性膜或吸附劑。該載體載具含有一理想黏網度之流體，如 膠體或軟膏，其經配製後可侷限於一含有不浸透性裡襯與 皮膚接觸可浸透性膜之儲器内，或積層於做為儲器内容物 與皮膚間擴散接觸之吸附劑薄膜内。在應用時，需去除一 可撕去之釋放襯墊’然後將貼布貼於皮膚表面。在本發明 另一項著眼中，LRS為一種π敷劑’’，係含一具有積層於其遠 鲕表面之支撐物之吸附劑層，與一位於吸附劑近端表面， 可在經皮使用前去除之釋放襯墊。以相同於傳統敷劑的方 式’本發明之敷劑可以藉由以吸附劑塗覆支撐物的方式來 87763 -12- 200418487 製備，孩吸附劑含有做為水分調整溶解劑之必須成分，以 ’、、屯水較爲理想，以及本發明之醫藥組合物與親水性基質。 若需要，進一步化合至這些必須成分之化合物可以是揮發 性與非揮發性溶解劑、pH值修飾劑、保濕劑、濕潤劑 (m〇lstunzer)、防腐劑、遮光劑（〇pacifier)、芳香劑、色澤添 加劑、干擾刺激劑（counteMrritant)、無機濾紙和/或交聯劑 等。LRS貼布已廣用於經皮藥物遞送技藝中。皮貼布 的實例並無限制，並說明於US 4983395與US 4849224(相關 LRS)，與 WO 2001/13915，WO 2000/02563與 US 6039971(相 關貼布）’其完整内容皆在此列入參考。 此處所使用的”惰性載體"指聚合載體，或其他載體載 具’米羅克斯卡可預混於其内以形成經皮遞送配方。惰性 載體一般必須是醫藥可接受者，他們可以投與至皮膚並不 會造成顯著立即的副作用。再者，惰性載體必須不會與活 性物質反應並立即將其降解或形成會遞送至皮膚之不純物 質。 此處所使用的’’局部配方’’指一化學配方，其可能參入能 夠直接用於皮膚之米羅克斯卡，其並不包括支撐結構如裡 襯薄膜等。局部配方的實例並無限制，包括膠體、喷霧劑、 乳液、化妝水、漿糊或軟膏等。 π宿主” 一詞指哺乳類，譬如人類、貓、狗、牛、羊、馬 與豬，然而指人類較為理想。 此處之範圍配方可以以濃度、含量、溶解度與其他計數 數據來表示。須知該範圍配方僅方便且簡略地使用，並應 -13- 87763 200418487 該適當說明其不僅包括清楚列舉做為範圍限制之計數值， 亦包括i此範圍内之所有單獨計數值或次範圍值，如同每 一計數值或次範圍值皆清楚列舉。舉例來說，應說明濃度 範圍0.1至200奈克/毫升不僅包括清楚列舉之濃度限制Q. i 及200奈克/毫升，亦包括在此範圍内之單獨濃度，如〇·5奈 克/毫升、1.0奈克/毫升、5奈克/毫升、8奈克/毫升、2〇奈克 /毫升、75奈克/毫升、120奈克/毫升、15〇奈克/毫升、18〇 奈克/¾升、與次範圍如0.1-10奈克/毫升、〇5_75奈克/毫升、 1-50奈克/毫升、丨-125奈克/毫升、5-2〇〇奈克/毫升、與•扇 不克/¾:升等。不論使用之廣度或特性已說明皆應提供這些 說明。 • …工久尺川丁，稍·田卜 中坪述做為皮膚浸透增強劑 二、， 日攻N又胺和/或醯胺配方之使用 有效改善吸收率盘零漆态 … ^ …。、此添加胺和/或醯胺之供局， 遞运米維克斯卡之醫藥組合物 滅丨乏F 4 4 a 5有傳統經皮膚吸收增丨 戶|J之已知組合物f能 从丄 π理想增加米羅克斯卡之浸透率。'

外，米羅克斯卡並不合 又透羊。J θ在本喬明組合物中有形忒纟士曰J 勢。因此這些組合物特別凉人 成、‘·"⑻ 經皮遞送系統。料通合料局部投與，包括使用方 因此本發明乃關於—種 含 勺#遗迗I醫樂組合物，係包 (a) —種醫藥有效含旦、 鹽類，以及 〃隹克斯卡，或其醫藥可接受之 (b) 至少一種選自含 ° lJ疾群之皮膚浸透增強劑： 87763 -14- 200418487 一化學式i之胺類

R1—rsT I 、R3 其中

Ri、R2、R3為個別獨立為含有1至24碳原子之烷醇基，其中 一或多個Η原子可以由_〇H取代和/或一或多個_CH2_ 基可以由或一含有2至30環氧乙烷單元之聚氧乙 烯殘基取代。 R2、R3亦可以個別獨立為Η或具有1至24個碳原子之線形、 支鏈形或環形烷基，其中一或多個_CH2_基可以由 -CH=：CH-和/或-〇-取代，和/或一或多個H原子可以由 -OH取代。 以及一化學式II之醯胺

RM： S

II 其中 R、R5、R6為個別獨立之具有丨至24個碳原子之線形、支鍵 形或環形烷基，其中一或多個_0112_基可以由_CH=CH_

和/或-〇-取代，和/或其中一或多個Η原子可以由_〇H 取代。 R6 亦可以是Η， 87763 -15- 200418487 載體 (c )至少一種惰性 接著本發明亦關於使时定濃度之化 疋義）和/或化學式„之酿胺類（如上定h〈月文類（如上 劑’其可增強供局部遞送醫藥組合物膚浸透增強 浸透力。 物中未維克斯卡的皮膚 此外’本發明亦關於一種製产彳此、 之方、、…一、、 局邵遞送之醫藥組合物 、” s有混合占該組合物0.005至1 Of曰Q/、i *匕上 L 10重！ ％足米羅夯 "斤卡’或其醫藥可接受之鹽類，盎 、’ ， 任又之直頒與占琢組合物〇.〇5至2〇重量 〇炙土y一種選自含有根據前文定義之彳b與彳μ、0、β 與4ΤΤ、、、 我又化學式I又胺類與化 子式醯胺類之浸透增強劑的步驟。 、再者’本發明者已發現該醫藥組合物可藉由經皮遞送系 統有利供與宿主。 因此本發明亦關於一種使用根據本發明之醫藥組合物來 製備經皮遞运系統，以基質系統和/或液體儲器系統較為理 想，膏藥和/或敷劑最為理想。接著本發明進一步關於一含 有至少一種本發明醫藥組合物之經皮遞送系統。 因此本發明乃關於一種用於治療、預防和/或減緩風濕性 關節炎、頸腕症候群（Cervico_om〇-Brachial Syndrome)、腰 背痛、骨關節炎、髀肱肌炎、腱鞘炎、腱周圍炎、肱上髁 炎（Humerus epicondylitis)、包括網球肘、肌肉酸痛、瘡傷 後腫瘤與疼痛之症候和/或症兆之方法，其包含投與一有效 計量之本發明之醫藥組合物和/或一本發明之經皮遞送系 統予需要之宿主。 此處相當廣泛地列出了本發明更多重要的特色，使下述 87763 -16- 200418487 《細：：明能夠更容易了解，並使其對本技藝之貢獻有更 彳U本發明的其他特色將藉由下述對本發明之詳、$ :明、與伴隨之實例與令請專利範圍變得更為清楚，或： 藉由本發明之實行來習得。 發明細部說明 熱習本技蟄者須知本發明並不限制於此處所提出之特q :化合物、組合物、材料、裝置與方法，驟，但可相當： :::’。吓須知曉此處所使用的詞彙僅用來說明特別之具體 實範例而並非加以限制之。 a 根據本發明之醫藥組合物含有米羅克斯卡，或其醫藥可 接受鹽類。 、醫藥可接受鹽類以米羅克斯卡之鹽類與一無機或有機鹼 較為理想。含無機驗之合適鹽類如米羅克斯卡之鋼、卸或 鋁鹽。含有機鹼之合適鹽類如泛影葡胺（megiumine)鹽、托 利斯（tns)-鹽或含鹼性氨基酸（如L_離胺酸或L_精胺酸）之米 羅克斯卡之鹽類。

根據化學式I之胺類與化學式η之醯胺類的定義，在烷醇 基或:k基中之-CHy基群可以取代。熟習本技藝者應可 π疋了解该足義所指之烷醇基或烷基中應不含有兩個或更 多直接連結在一起之氧原子。 根據本發明第一個著眼，化學式;[之胺類以做為皮膚浸透 ~強劑較為理想，其中 R、R、R為個別獨i為含有2至8個碳原子之燒醇基，以 及 87763 •17- R3 亦可以是H。 烷醇i可以是線形、古μ 、 支鏈形或環形者，並以八ο 5或ό個碳原子較為理相。 s 2、3、4、 〜、70畔基以乙醇基q丄 異丙醇（=丙-2-醇-丨-基）、丙 ^ -2-醇-1-基）、 -予基（一乙-3-醇- ；[_其、 丁-4-醇-1 -基）較為理想。 土）、丁醇基（= 特別理想的胺類可選自含有 _ i 胺、丙醇胺、二異丙醇胺、三異 7乙鮮胺、三乙醇 胺、三丁醇胺之群组。 予* 丁踔胺、二丁醇 根據本發明第二個著眼，化學幻之胺類以 增強劑較為理想，其中 為皮膚浸透 ::上具有2至30個環氧乙垸單元之聚氧乙缔殘基，以及 :==1至24個碳原子之線形、支鏈形或 农开/火元基，其中一或容_ 個_CH2-基可以由-CH=CH-和/ 5…取代’和/或一或多個Η原子可以由_〇H取代，以 及 R3 亦可以是η。 聚氧乙缔殘基以含有2至20個環氧乙燒單元較為理想，以 含有5至20個環氧乙烷單元最為理想。 R各別獨乂為含有6至22個碳原子之烷基較為理想， -中1 2、3或4個-CHr基群可以-CH=CH-取代。烷基可以 為、泉形、支鏈形或環形。烷基以線形較為理想。R2和/或R3 以具有飽和或不飽和脂肪酸較為理想。因此R2和/或R3以油 酉又基、硬脂酸基、肉苴蔻基、月桂基較為理想。 R3可如上定義者或為Η。R3以Η最為理想。 87763 -18- 根據本發明第二個著眼中較為理想之胺類實例是選自含 有聚氧匕烯油胺、聚氧乙烯硬脂胺、聚氧乙烯肉苴蔻基胺 與聚乳乙烯月桂基胺之群組，其中聚氧乙晞基是由2至30個 ^氧乙烷單元組成者較為理想，由5至20個環氧乙烷單元組 成者最為理想。 根據本發明第三個著眼，化學式π之醯胺類以做為皮膚浸 透增強劑較為理想，其中 R4為個別獨立之具有4至20個碳原子之線形、支鏈形 或環形烷基，其中一或多個_CH2-基可以由·Ch=ch_ 和/或-0-取代，和/或其中一或多個H原子可以由 取代， R、R為個別獨立含有2至8個碳原子之烷醇基，以及 r6 亦可以是η。 R4為含有6至22個碳原子之垸基較為理想，其中i、2、 或4個-Ch2-基群可以-CH=CH_取代。燒基可以為線形、支金 形或環形。燒基以線形較為理想。r4以具有飽和或不飽; 脂肪5酸較為理想。因此R4以肉苴惹基與月桂基較為理想。 /與R6可個別獨立為—烷醇基’其可為線形、支鏈㈣ %形者’並可含2、3、4、5或6個碳原子。較為理想之燒竭 基為乙醇基(=乙_2_醇小基)、異丙醇(=丙_2_醇小基)。 根據本發明較為理想之驢胺類為選自含有挪子脂肪酸二 乙醇醯胺、月桂脂肪酸二乙醇醯胺之群組。 根據本發明之醫藥組合物可以單獨含有—根據本發明第 -、第二與第三著眼之皮膚浸透增強劑，或與—種或多種 87763 -19. 根據本發明之皮膚浸透增強 1 ^組合使用，和/或與熟習本技 I者所知之皮膚浸透增強劑組合使用。 米羅克斯卡之含量以占該 成組合物之0.005至10重量％較為 理想，胺類和/或醯胺類浸透 炎ΕΪ ?史劑 < 含f以占該組合物之 〇·〇5至20重量％較為理相。伞如 心、未維克斯卡特別理想之範圍為總 組合物之0.05至8重量0/〇，脉趑j /丄 、 汝犬員和/或醯胺類浸透增強劑特別 理想之範圍為0 · 1至1 〇重量％。 根據本發明之理想JL體音γ 〜心$乾例，組合物中所含之米羅克 斯卡介於孩組合物0·1至5重量。間，介於0.5至2.5重量％間 更為理想’且至少一做為浸透增強劑之化學式工之胺類的範 圍應介於總組合物之1至1 $舌旦 5重I /°間，介於3至10重量％間更 為理想。· 本發明者進*步發έ日yV m、、 見、、且6使用孩胺類和/或醯胺類浸透 增強劑與至少一種選自本右； 目口有帖％類、帖烯醇、脂肪酸、脂 肪酸酯與脂肪醇之群纽之化人私 ^ f、K化口物可進一步增強米羅克斯卡 浸透皮膚之能力。為方俤妞a tf u 乃万使起見，進階浸透增強劑” 一詞乃 用於此群之化合物。 不占缔@包括類私晞化合物。較佳之㈣類或益晞醇係 選自由“薄荷醇、尤加利油、薄荷油、桉樹驗及檸檬油精 所組成之群組。 脂肪酸以具有8至20個碳原子者較為理想。較為理想之脂 肪酸實例為Μ、燒酸、蔡酸、標搁酸、肉莖惹酸、己酸、 乳酸、月桂酸、亞麻油酸、硬脂酸、異硬脂酸與其混合物。 特別理想之脂防酸為葵酸、、油酸、棕櫚酸、月桂酸、肉蓋 87763 -20- 200418487 蔻酸、硬脂酸與異硬脂酸。 較為ί里想之脂肪酸酯為具有8至20個碳原子之脂肪酸與 具有1至12個碳原子之醇類之酯化產品。合適之脂肪酸酯實 例有月桂酸甲醋、單油酸甘油S旨（GMO)、單油酸去水山梨 醇酯（SMO)、單月桂酸甘油酯（GML)、單亞麻油酸甘油酯 (GMLO)、肉苴蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙酸甲酯、單 甘油酯、單月桂酸丙二醇酯、單月桂酸去水山梨醇酯、己· 二酸二異丙酯及其混合物。可接受之乳酸或乙醇酸或其鹽 . 類之脂肪酸酯包括但不限制為乙醇酸月桂醯酯（lauroyl φ glycolate)、乙醇酸鋼月桂酸酯（sodium lauryol glycolate)、 乙醇酸癸驢酉旨（caproyl glycolate)、乙醇酸鈉癸趨醋（sodium caproyl glycolate)、乙醇酸椰基酉旨（cocyl glycolate)、椰基乙 醇酸納（sodium cocyl glycolate)、乙醇酸異硬脂酿酉旨 (isostearoyl glycolate)、胺基丁三醇月桂趨乙醇酸酉旨 (tromethamine lauroyl glycolate)、乳酸月桂 Si 酉旨（lauroyl lactylate)、月桂縫乳酸鋼（sodium lauroyl lactylate)、乳酸癸 酿酉旨（caproyl lactylate)、癸酉盛乳酸納（sodium caproyl _ lactylate)、乳酸椰 Si 醋（cocoyl lactylate)、椰基乳酸 #3 (sodium cocyl lactylate)、乳酸異硬脂酸 g旨（isostearoyl lactylate)、胺 基丁三醇月桂酸乳酸酉旨（tromethamine lauroyol lactylate)與 其混合物。特別理想之脂肪酸酯為己二酸二異丙酯與月桂 酸異丙酯。 可做為進階浸透增強劑之較為理想之脂肪醇具有8至20 個碳原子，且可具有1、2或3個C-C雙键。較為理想之脂肪 醇實例為月桂醇、辛醇、肉莖蔻醇、十六烷基醇、硬脂酸 87763 -21 - 酉予、脂月方族醇類、亞麻油醇、苦燈油醇、油醇與其混合物。 2別理想〈脂肪酸為月桂醇、油_、硬脂醇、辛醇與肉苴 蔻醇。 d進階浸透增強劑之含量以介於總組成物之GQ5重量。/0 =时量％間較為理想。特別理想之低限為05重量％，2重 ^ %最為理想、；以及特別理想之上限為5〇重量％，4〇重量％ 瑕為理想’ 3 0重量％更加理想。 一種供局部遞送之理想醫藥組合物，係包含 ⑷-種醫藥有效含量之米羅克斯+，或其醫藥可接受之 鹽類；以及 (b)至少一種根據本發明之皮膚浸透增強劑，或其醫藥可 接受之鹽類；以及 (C)、一、二或更多種選自萜缔類、萜烯醇、脂肪酸、 脂肪酸酯與脂肪醇之進階浸透增強劑；至少一種選自萜烯 類與萜烯醇之進階浸透增強劑，以及一、二或更多種選自 月曰肪鉍、脂肪酸酯與脂肪醇之進階浸透增強劑較為理想； 至少一種選自萜烯類與萜烯醇之進階浸透增強劑，以及至 少一種選自脂肪酸之進階浸透增強劑，以及至少一種選自 脂肪酸酯之進階浸透增強劑更為理想。 在七述之理想醫藥組合物中，理想之成分0广成分（b) ·· 成分⑷重量比以介於o.m u15: 10至5〇較為理想。 一種供局部遞送之特別理想醫藥組合物，係包含 (a) —種醫藥有效含量之米羅克斯卡，或其醫藥可接受之 鹽類；以及 (b) 至少一種做為浸透增強劑之化學式⑴之胺類，或其醫 87763 -22- 200418487 藥可接受之鹽類；以及 (一收少-種選自㈣類與㈣醇之進階浸透增強劑，以 及：、二或更多種選自脂肪酸、脂肪酸酷與脂肪 汶透增強劑；至少一稀g白成 一 白 強，，以另π I、 、，希頒與帖缔醇之進階浸透增 二淫：種選自脂肪酸之進階浸透增強劑，以及 以一種、自脂肪酸醋之進階浸透增強劑較為理相。 在前述之理想醫藥組合物中，理想之成分⑷：：b 成分=量比以介狀1至5.G:1至15:1G至频為理想。 種供局邵遞送之特別理想醫藥組合物 (a)—種醫藥有效本 ^ " 鹽類；以及。κ未維克斯卡，或其醫藥可接受之 種Γ及自含有二異丙醇胺與三異丙醇胺之群組之 強劑，以硬脂酸；二:Γ'自脂肪酸之進階浸透增 r…… 為理想’以及至少-種選自 曰^透增強劑，以Μ賴異丙§旨較為理想。 成：(：：：組合物中’理想之成分⑷··成分⑻： 刀種心'以介於0·1至5·0:1至15 ··10至50較為理想。 -種：，送之最為理想之醫藥组合物，係包本 錢；以Γ樂有效含量之米羅克斯卡，或其醫藥可接受之 (b)或一種選自含有二異丙醇胺與三異醇 浸透增強劑；以及 /、π呷胺又群組之 ()、$何醇做為第一 #進階浸透 ⑹以肉“酸異⑽做為第二種進階浸透增強劑， 87763 -23- (c3)以硬脂酸和/或異硬脂酸做為第三種進階浸透増強 劑。 在前述之理想醫藥組合物中，理想之成分（a):成分（b): 成刀（cl) (C2)與（c3)之總合重量比以介於〇」至5〇: 1至15 : 1〇土 50間較為理想。更特別的是，理想之成分（a):成分（b): 成刀（cl) ·成分（c2) ·成分（c3)之重量比以介於〇.5至2.5 : 3 至10 : 2至4 : 10至30 : 3至5間較為理想。 ‘ 根據本發明之醫藥組合物含有至少一種吸附劑、凝膠劑· 和/或增稠劑較為理想。理想的代表敘述於下述經皮配方與_ 經皮遞送系統之章節中。 吸附劑、凝膠劑和/或增稠劑之理想含量介於該組合物之 1至99重量％間。較為理想之低限為5重量％，較為理想之高 限為97重量％。 根據本發明之醫藥組合物可額外含有至少一種選自含有 揮發性或非揮發性溶解劑、pH修飾劑、保濕劑、濕潤劑、 防腐劑、芳香劑、色澤添加劑與干擾刺激劑之群組之試劑。_ 除了醫藥組合物與經皮遞送系統外，本發明亦關於一種 用於治療、預防和/或減緩風濕性關節炎、頸腕症候群 (Cavico-omo-BracMal Syndrome)、腰背痛、骨關節炎、髀 脑肌炎、腱鞘炎、腱周圍炎、肱上髁炎（Humerus epicondylitis)、包括網球肘、肌肉酸痛、瘡傷後腫瘤與疼痛 之症候和/或症兆之方法。 其中一個著眼，約在開始投與本發明之組合物約0.25至 約1 8小時後可達到米羅克斯卡之理想血漿值。在另一個著 87763 -24- 眼中，.約在開始投與本發明之組合物約〇·5至約12小時後可 達到米羅克斯卡之理想血漿值。在進—步之著眼中，米羅 克斯卡之血漿值可在開始單-經皮投與中至少維持約 24-96小時。 广i理想血漿值之時間狀態可以藉由經皮遞送系統之種 類與大小;米羅克斯卡在組合物中的含量、與組合物所達 収皮膚流速等參數來測量。再者，流速可藉由—種或多 ^膚浸透增_以及視f要選用之—種或多種進階浸透 ^ =的種類與含量來測量。可配合貼布大小、米羅克斯 卡I與濃度、增強劑含量、與增強劑種類等元素以在 :理:!、的時間内達到理想之血漿值，纟用量可由熟習本技 :^來測！。其他生理因子如個體皮膚種類與浸透能力的 差/、H於響米羅克斯卡之最終血漿值與達到該值之時間狀 態。 口 /、 一個著眼，米羅克斯卡穿透人類活體皮膚之浸透率 可以」1於約〇·〇25微克/公分2/小時至約5〇微克/公分2/小時。 幸 〜、的’文透率低限為0.05微克/公分2/小時，〇·ι微克/公分2 ^J、時特別理想。 在進~步之著眼中，經皮配方的大小可以介於約1至2〇〇 刀間，以約5至1〇〇公分2較為理想。 、 這些一般參數並不限制理想血漿值到達之方式。 不同的’文透率、時間與含量可藉由提供使用不同參數之配 方而用來影響理想血漿值。 再者 士 ’本發明之醫藥組合物可進一步含有有益健康之物 87763 -25- 貝，或治療試劑。 其中—個著眼，本發明之醫藥組合物可以為局部配方。 如上戶斤诚,P : 將 局邵配方可以為各種特殊的形式如膠體、軟膏、 二、慕斯、噴霧劑、乳液、化妝水與其他疏水性或水合 ° Μ局部配方經常含有至少—種疏水性試劑、水 的^ ,1 劑和/或增稠劑。其他未特別提及之特殊形式

的局邵配方將由 y A 範園内。 ’、自&蟄者所知曉，並包含於本發明之 a適之疏水性與水合試^ ^ ^ ^ ^ 氫化合物_石朦、_特::：包 巧石^ “ 仁籾/由石％油、白凡士林、鯊燒）、 永矽虱（如液態聚甲基、- 一甲矽油）、醇類（如乙醇、異丙醇、 月桂醇）、多元醇與聚乙二醇 ^ 聚 丙基乙二醇、甘油、三醋精、 、… 手毛月曰、膽固醇）、羧酸(如月桂酸、 g匕一石 馱乙一醉酯、去水山梨醇單 §曰、二硬脂酸甘油酯、概檀 棕櫚酸細)。 大-油、嶋酸異丙醋、 合適之乳化劑的特殊實例 两匕Q j ^括但不限制為固醇類與固醇 酯（如膽固醇）、羧酸鹽（月桂酸 两匕知t々 · ’由故寺之鈉、乙醇胺等）、 酉日頒與多元醋（如乙二醇單 1 » 9 丙—醇單酉旨、甘油單酉旨、去 水山梨醇單酯、山梨醇單酯、 酉旨、聚氧乙晞去水山梨醇多_乳乙缔酉旨、去水山梨醇雙 (丄 曰-土溫乳化劑）、鍵血多元酸 (如聚乙二醇單十六基醚、取 瞇/、夕兀醚 (plur〇nics))、其他（如十一其/乙_聚丙二醇-普胡尼克 基瓴酸鈉、硼砂、乙醇胺）。 合適之增稠劑的特殊實例 但不限制為丙烯酸鹽共聚 87763 -26 - 200418487 合物、褐澡膠、二十二醇、1 8-36酸三甘油酯、羧甲基纖維 素妈、P Vp/MA共 Jc 合物、卡波姆（carb〇mer)(9 1 〇、934、934p、 940、941、1342等）、羧甲基纖維素鈉、纖維素、鯨醇、關 華旦胗、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、PEGs、p〇1〇xamine (304、504、70卜 904、1102、1304;1502等）、1)〇如訂1}〇1)1111、 聚乙烯、聚乙二醇褐藻酸鹽、PVP、PVP/VA共聚合物、二 氧化矽、聚矽氧、氫氧化鋁膠、蜂腺。 應用於液體儲备系統之配方（特別是敷劑）額外含有可做 為pH修飾劑或溶解劑磷酸和/或酒石酸較為理想。酒石酸特 別能夠逐漸溶解敷劑中乾燥的氫氧化鋁。其他的酸如乙醇 酸、醋酸、蘋果酸、葡萄糖酸、水楊酸亦為合適之試劑。 可將本發明之醫藥組合物納入一經皮遞送系統來提供一 經皮米羅克斯卡遞送系統。該經皮遞送系統可以是一基質 系統如黏合基質貼布或膏藥，或一液體儲器系統如液體儲 器貼布或敷劑或類似物。 在黏合基質貼布或膏藥的部分，可將含有足以產生理想 之米羅克斯卡治療血漿值之本發明醫藥組合物之種類與含 里浴解或懸浮於一聚合相或載體中。在聚合相中可包括一 種或多種進階浸透增強劑以及額外有助健康之物質。可調 整黏合基貝貼布或骨藥的大小來提供不同的劑量含量，其 έ異可介於1至200公分2間。在另一個著眼中，黏合基質貼 布的大小可介於5至1〇〇公分2間。 有相當多#可與經皮貼布共同使用《黏合劑為熟習經皮 87763 -27. 藥物遞送技蟄者所熟知。在本發明的一個著眼中，可接受 的黏合劑可包括聚丙烯酸酯聚合物、橡膠基質黏合劑、與 聚石夕氧烷黏合劑。 ;. 一個著眼中，聚丙烯酸酯聚合物可以是任何不同丙晞 早水a物、共聚合物、嵌段聚合物、三共聚合物與類 U物在本發明另一個著眼中，丙烯酸酯聚合物可以與一 種或多種丙烯酸單體與其他共聚合態單體組合形成。 丙烯酸i旨聚合物亦可以包括丙烯酸烷基酯和/或甲基丙 缔故目旨之共聚合物，和/或共聚合化二級單體或含官能基之 單姐適合使用於本發明之丙晞酸醋單體的特殊實例包括 但不限制為甲基丙晞酸、丙烯酸丁酯、丙晞酸己酯、甲基 丙晞酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙晞酸2-乙基丁酯、 丙缔酸異丁醋、甲基丙晞酸異丁酯、丙晞酸2-乙基己酯、 甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、 丙締酸十一酯、甲基丙晞酸十二酯、丙晞酸三癸酯、甲基 丙締酸三癸酯、及其混合物。 可與上述丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸酯共聚合之官能基 單體的特殊實例可包括但不限制為丙烯酸、甲基丙烯酸、 順丁烯二酸、無水順丁烯二酸、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸 輕丙基醋、丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、丙烯腈、丙烯酸 二甲基胺乙基酯、甲基丙烯酸二甲基胺乙基酯、丙烯酸第 三丁基胺乙基酯、甲基丙烯酸第三丁基胺乙基酯、丙烯酸 甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯、及其混合物。 特別合適之丙烯酸共聚物為丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚 87763 -28- 200418487 合物、甲基丙晞酸-η-丙烯酸丁酯共聚物與甲基丙烯酸甲酯 -2-丙烯酸乙基己酯共聚物。這些聚合物分別可購自商品 N1SSetSU ΡΕ300、Ultrazol W-51CL與 Nikazol TS-620。 在一個著眼中，兩種或多種丙烯酸聚合物混合物的使用 可以促進米羅克斯卡的持續釋放。可使用許多不同與組合 使用之丙烯酸系成分來增加理想之釋放耐久性。 口適之橡膠基質壓力敏感黏合劑的特殊實例包括但不限 制為碳氫化合物聚合物，如天然和合成之聚異戊二婦、聚· 丁烯與水兴丁烯（PIB)、苯乙晞/丁二烯聚合物、苯乙晞·異_ f二缔-苯乙烯嵌段共聚物、碳氫化合物聚合物如丁基橡 ::含鹵素聚合物如聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、 ，鼠亞乙綿*轉永氣一缔（polychlorodiene)、與聚石夕氧燒、 與其他共聚合物。 白週之聚錢燒的特殊實例包括但不限制為二氧㈣壓 :敏感黏合劑’係以兩種主要成分為基礎：_聚合物或膠 :::與-增黏樹脂。松香樹脂是—種較為理想之增黏樹脂。 黏合劑可以藉由在—適當之有機溶劑中經由縮合 反應又聯膠體（通常為一雜*八 ！ 愈樹脂來製備 - β !p” lorganosiloxane) /、日不I備二維矽酸鹽結構。 發$特別理想之經皮遞送系統含t ⑷-種醫藥有效含量之米羅 鹽類，以及 樂可接受之 之群組之 (b)—或二種選自含有 浸透增強劑；以及 二異丙醇胺與三異丙醇胺 87763 -29- 200418487 (cl)以N薄荷醇做為第一種進階浸透增強劑；以及 (c2)以肉苴惹酸異丙酯做為第二種進階浸i增強劑；以及 I(c3)以硬脂酸和/或異硬脂酸做為第三種進階浸透增強 以丙埽酸嵌段共聚合物較為理 譬如藉由交聯劑如乙二酸醯胼 (d) —丙烯酸共聚合物 想’以經交聯者較為理想 進行交聯者。 個別成分較理想的含 在前述較之理想經皮遞送系統中 量如下： (a) 0.5至 2.5重量 ％ , (b) 3 至 1〇 重量 〇/0， (cl)2至4重量％， (c2)l〇 至 30 重量 ％， (c3)3至5重量％， (d)50至90重量％， 其中重量％是指總組合物之重量。 在使用時，基質貼布含有-積層於聚合物層之遠端裡觀 與一近端釋放襯墊。遠端裡襯定義為基質貼布面對環境的 一邊，（即遠離皮膚或黏膜），與—黏料近端之釋放觀塾， 且其必須在貼布使用前移除。該裡襯層的功用在^保護基 質聚合物層及遞送物質與增強劑，並提供—可避免遞送物 質損失於環境之非穿透層。因此，選做為裡襯的材料應該 能夠與聚合物層、遞送物質與增強劑相容，並應能夠將浸 透至基質貼布之任何成分減至最小。 87763 -30- 200418487 玟裡襯可為不透明者以保護基質貼布内之成分，避免因 紫外光照射而產生降解。再者，該裡襯應能夠黏著至並支 撐聚合物層，並應能柔順地適應使用基質貼布者的動作。 適合用於裡襯的材料包括但不限制為：金屬箔、金屬多層 箔、含有聚酯如聚對苯二甲酸酯、聚酯或鋁化聚酯、聚四 氟乙烯、聚醚嵌段醯胺共聚物、甲基丙烯酸聚乙烯甲基酯 甘欠段共聚物、聚氨酯（polyure^ane)、聚偏二氯乙烯：· (polyvmylidene chloride)、尼龍、聚矽氧彈性體、橡膠基質-聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯、與苯乙烯·異戊二烯共· 聚物、聚乙烯與聚丙烯之組合箔或薄膜。厚度介於約〇〇1 至約0.3公釐間較為理想。釋放襯墊可由與裡襯相同的材 料、或塗附有適當釋放介面之合適薄膜來製備。 基質貼布可進一步含有聚合物層以外之不同添加物、遞 送物質、與浸透增強劑，其最好為黏合基質貼布配方之基 礎成分。這些添加物一般皆為經皮物質遞送技藝中所熟知 之醫藥可接受配料。然而，該添加配料必須不會改變基質_ 貼布的基礎與嶄新的特性。舉例來說，合適的稀釋劑可包 括礦物油、低分子量聚合物、塑化劑及類似成分。 許多經皮遞送物質配方具有在皮膚長期暴露下使其產生 過敏的趨勢，因此皮膚過敏減緩劑的添加可能較為合適。 LRS貼布一般含有一具有貯放本發明醫藥組合物之儲器 部分之裡襯層，其中米羅克斯卡與至少一種皮膚浸透增強 劑需在一載體載具中預混或溶解。該載體載具可與上述使 用於局部應用者相同。再者，可將微-或奈孔薄膜熱封於儲 87763 -31 - 200418487 备開口以控制米羅克斯卡轉移至皮膚的速率。黏合劑層一 名又乃使角於環繞儲器之裡襯層的一部分上用以將LRS貼布 黏口土皮膚上。再者，在使用前須移除之釋放襯墊乃置於 # a切上以避免貼布在使用前即產生黏合。在使用時，須 將釋放襯墊移除，並在一選擇性的應用狀態將貼布黏合至 皮膚上。儲器内的成分用完後即可移除貼布。 貫施例說明 * 下列不同内含具有米羅克斯卡之配方組合物與經皮遞送_ 系統之實例乃用來促進對本發明之可能組合物有更為清楚_ 的了解’且不意欲對其做任何限制。 1 ·經皮吸收增強劑對水溶液組合物系統中之米羅克斯卡 之皮膚浸透能力之研究 使用下列方法來研究藥物的皮膚浸透情形。將分離自無 毛鼠之皮膚打入2-室擴散室（水平式擴散室），並將〇·9毫升 緩衝液（pH 7.4)加入接受（真皮）端，然後以電磁攪拌棒攪 拌。在供給（角質層）端，每次提供〇.9毫升樣品，並定時自 接受端的落液取樣’然後以高效液態層析法測量藥物濃_ 度’測量已浸透皮膚之藥物含量。列於各表中之經皮吸收 增強劑乃與純水化合’過量米羅克斯卡的加入可獲得一聚 浮液，可做為樣品並用於浸透測試中。 87763 •32- 200418487 表l.經皮吸收增強劑對米羅克斯卡之皮膚浸透能力之研 究（以純 '水做為溶劑） 樣品 編號 經皮吸收增強劑 通量 微克/公分2/小時 1 二異丙醇胺(5%重量） 110.5 土 38.8 2 三異丙醇胺(1 %重量） 39.9 士 29.7 3 二異乙醇胺(1%重量） 24.6 土 8.0 4 三異乙醇胺(4%重量） 30.2 土 0.5 5 月桂酸二乙醇醯胺(3%重量） 79.1 土 10.2 6 椰子酸二乙醇醯胺(4%重量） 41.8 土 16.4 7 聚乙烯油胺(5E〇)(1%重量） 15.3 土 5.5 8 聚乙烯油胺(15E〇)(1%重量） 14.7 土 5.1 9 二異丙醇胺(5%重量)+1-薄荷醇(4%重量） 1875.8土 209 10 二異丙醇胺(5%重量)+垵葉油(1%重量） 224.4土 49.9 11 二異丙醇胺(5%重量)+月桂醇(3%重量） 330.7土 50.4 12 二異丙醇胺(5%重量)+癸酸(0.9%重量） 167.9 土 18.1 A 控制組 3.7 土 0·0 B Crotamiton( 1 % 重量） 2.5 土 0_6 C 異丙醇(70%重量） 4.5 土 2.0 D N-甲基-2w比咯酮(8%重量） 6.0 士 1.2 E 垵葉油(5%重量） 4.8 土 1.9 F 月桂醇(3%重量） 3.2±1.0 字母A至F表示比較樣品，含有比較胺或龜胺皮膚浸透增 強劑。通量（藥物之皮膚浸透率）乃於穩態時測量。 相較於樣品A至F，本發明使用之胺或醯胺化合物可以特 別增強米羅克斯卡之皮膚浸透能力。一特別有益之皮膚浸 透增強劑為二異丙醇胺。當胺類與I-薄荷醇、垵葉油、月桂 醇或癸酸組合使用做為進階浸透增強劑時可觀察到皮膚浸 透有進一步的改善，其中以I-薄荷醇與二異丙醇胺組合使用 時特別理想。 -33- 87763 200418487 2 · 3、中米維克斯卡之皮膚浸透能力之研究 以下述製備方法製造膏藥之樣品，並將每一個樣品加入 皮膚之供給（角質層）端，然後以與上述實驗方法1相同的方 法來測試藥物之皮膚浸透能力，但使用水平式擴散室（1 2 毫升容積）。 以下列方法製造霄藥。根據表2支配方，混合米羅克斯 卡、丙烯酸共聚物、皮膚浸透增強劑（本發明之二異丙醇胺-或比較實例之N-甲基-2-吡咯酮）與做為進階浸透增強劑之· I-薄荷醇，然後將得到之黏合劑混合物塗覆於聚乙烯薄膜上修 (1公克/70公分2)，於70。(：下乾燥15分鐘，然後蒸發揮發物（揮 發性落劑或水）。將一做為釋放襯墊之聚乙晞聚對苯二甲酸 乙二酯片置於膜上形成膏藥，並切成理想大小。 表2.膏藥中皮膚浸透增強劑之研究（以重量為基礎之化合 機率） 樣品13 樣品14 樣品15 樣品16 樣品G 樣品Η 樣品I 米羅克斯卡 1 1 1 1 1 1 1 Nissetsu PE300 Ultrazol W-51CL Nikazol TS-620 94 94 94 90 97.4 97.2 97 3 二異丙醇胺 5 5 5 5 N-甲基-2^比洛酉同 I-薄荷醇 4 1.6 1.8 1.7 通量 微克/公分2/小時 0.187 0.577 0.446 0.380 0.020 0.018 0.007 藥物晶體存在與否 不存在 不存在 不存在 不存在 存在 存在 存在 使用下列丙晞酸共聚物，其可購自： 87763 -34- 200418487

Nissetsu PE300 * -r- ^ ^ • *丙締鉍酯-乙酸乙烯酯共聚物（溶劑形式） (曰本碳化物株式會社/日本）

Ultrazol W-51CL : w ^ ^ ^ f基丙缔-η-丙締酸丁醋共聚物（乳化 液形式）（Ganz化學有限公司）

Nikazol TS-620 · m ^ ^ ^ ^ ϋ ·甲基丙~ 甲酯-2-丙烯酸乙基己酯共聚 物（乳化液形式）（日本碳化物株式會社/ 曰本） 根據實驗2在膏藥中使用二異丙醇胺較N-甲基-2-吡咯酮 (樣品G至I)而言可大為改善米羅克斯卡之皮膚浸透能力。以 I薄荷醇做為進階浸透增強劑大約可加倍浸透速率。我們進 一步發現藉由二異丙醇胺的使用可避免米羅克斯卡晶體的 形成，因此根據本發明可提供一卓越的醫藥製備物。 3.敷劑類貼布中藥物之皮膚浸透能力之研究 以下述製備方法製造敷劑之樣品，並將每一個樣品加入 皮膚之供給（角質層）端，然後以與上述實驗方法1相同的方 法來測試藥物之皮膚浸透能力，但使用水平式擴散室（1·2 毫升容積）。 根據下列步驟製備敷劑。在以將磷酸、乙二胺四乙酸鋼、 义典水石夕溶解或分散於純水中製備而成之溶液中加入以 將羧甲基纖維素鈉分散於濃縮甘油中製備而成之溶液。然 後，加入以將部分中和聚丙晞酸酯與乾燥氫氧化鋁膠體分 散於濃縮甘油中製備而成之溶液，並將得到之混合物充分 揉合。接著，加入混合聚氧乙細油胺、I -薄荷醇與米羅克斯 卡t備而成之落液’最後加入將酒石紅〉谷於純水中製備而 87763 -35- 200418487 成 < 洛液，並將得到之混合物充分揉合製備基質。將獲得 《基質贺灑至聚丙烯薄膜上，並以裡襯（一種不織布）蓋住， 切成10公分長X 14公分寬之大小，然後放入一積層袋中得 到一敷劑。根據表3與4各攔配製各組合物。 表3 ·敷劑中以聚氧乙烯油胺做為經皮浸透增強劑與萜烯 y組合使用之研究（以重量為声礎之化合機率) 樣品17 樣品18 樣品19 樣品20 樣品J 米羅克斯卡 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 I-薄荷醇 4.0 4.0 垵葉油 1.5 1.5 聚氧乙烯油胺(5E.O.) 1.0 1.0 1.0 1.0 磷酸 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 乙二胺四乙酸鈉 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 淡無水碎酸 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 乾燥氫氧化鋁膠體 0.05 0.05 0.07 0.07 0.05 羧甲基纖維素鈉 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 部分中和聚丙烯酸酯 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 酒石酸 1.3 1.3 1.3 1.3 甘油 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 純水 52.25 48.25 50.73 46.73 54.55 總量 100 100 100 100 100 通量 微克/公分2/,丨、時 0.056 0.34 0.28 0.52 0.002 藥物晶體存存命否 不存在 不存在 不存在 不存在 樣品J為比較樣品 87763 •36- 200418487 表4 ·敷劑中以聚氧乙烯油胺做為經皮浸透增強劑與脂月方 酸1旨組备使用之研究（以重量為基礎之化合機率） 樣品21 樣品22 樣品23 米維克斯卡 0.1 0.1 0.1 I-薄荷醇 4 己一酉父二異丙酉旨 10 10 10%鱗酸 0.2 0.2 0.2 乙二胺四乙酸鈉 0.1 0.1 0.1 淡無水碎酸 1 1 1 乾燥氫氧化鋁膠體 0.05 0.07 0.07 癸复甲基纖維素鋼 2 2 2 部分中和聚丙晞酸酯 7 7 7 酒石酸 1.3 1.3 1.3 聚氧乙烯油胺(5E.O.) 1 1 1 山梨醇脂肪酸酯 0.3 0.3 濃縮甘油 35 35 35 純水 52.25 41.93 37.93 通量 0·056±0·04 〇·12±〇·〇1 0·29±0·1 色立/公分2/小時 晶體存在與否 不存在 不存在 不存在 相較於表3之樣品J，使用聚氧乙烯之胺類衍生物（此處為 聚氧乙烯油胺（5Ε·〇·）’即5環氧乙埽單元）做為皮膚浸透增 ^劑可大為改善皮膚浸透能力。與terpene(此處為薄荷醇 和/或垵葉油）共化合時可進一步增加因子5至1〇。此外，本 發明組合物可避免米羅克斯卡結晶的形成。 。表4之樣品21相當於表3之樣品Π。從樣品22與23的結果 可看出聚氧乙缔胺與脂肪酸酯（此處為己二酸二異丙酯、與 87763 -37- 200418487 視需要添加之卜;豫共@ 4何％做為進階浸透增強# 大為改i通量速率。^ 的組合使用可 何藥物結晶。 。物耶不會形成任 4·膏藥之實例 一根據本發明之醫藥組合物實例 方： 其特色為具有下列配 苯乙缔·異戊二烯-苯乙埽嵌段共聚物 氫化松香樹脂 液態石臘 二異丙晞胺 米羅克斯卡 2 5份/重量比 25份/重量比 44份/重量比 5份/重量比 1份/重量比 將上述配方加熱混合後得到之混合物噴灑至聚醋薄騰 上，乾燥並以釋放襯墊覆蓋得到本發明之黏合基質貼布（膏 藥）。 8乃63 -38-

Claims (1)

1. 拾、申請專利範圍： 1· 一種換局部遞送之醫 ~ ’ B物，係句本 (a) —種醫藥有敕含量、、，妨係匕口 較齡-τ^、^ 、成 里〈米羅克斯卡（meloxicam)，或其 醫樂可接受之鹽類 以及 (b) 至少一種選自由 劑： Μ所組成之群之皮膚浸透增強 一化學式I之胺類

   其中 R R、R為個別獨立為含有1至24碳原子之㈣基，並 中一或多個Η原予可以由_〇H取代和/或一或多個 ⑽基可以由，Q，’或—含有2至崎氧乙垸單元之 聚氧乙埽殘基取代， R2、R3亦可以個別獨立為H或具有1至24個碳原子之線 形支鏈形或環形烷基，其中一或多個<112-基可以 由-CH=CH-和/或-〇_取代，和/或一或多個H原子可 以由-0H取代， 以及一化學式II之酸胺

   87763 ^0418487 其 R4 R6 中 R、R6為個別獨立之具有1至24個硬原子之線形 鏈形或環形乾基，纟中一或多個偶-基可二支 -CH—CH-和/或代，和/或其中一或多個η原： 可以由-ΟΗ取代， 、予 亦可以是Η， (c)土少一種情性載體。 根據_請專利範圍第1項之醫藥组合物，其中 R、R2、R3為個別獨立為含有2至8個碳原子之烷醇 以及 土， r3 亦可以是Η，或 R1為具有2至3G個環氧乙燒單元之聚氧乙埽殘基，、 及 以 R2、R3為個別獨立之具有丨至24個碳原子之線形、支鏈形 或環形烷基，其中一或多個_CH2_基可以由_CH=CH_ 和/或-Ο-取代，和/或一或多個Η原子可以由_〇H取 代，以及 R3 亦可以是η。 根據申凊專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中 R 為具有4至20個碳原子之線形、支鏈形或環形烷 基’其中一或多個-CH2·基可以由和/或-〇-取代’和/或其中一或多個Η原子可以由_〇h取代， R、R6為個別獨立含有2至8個碳原子之烷醇基，以及 R6 亦可以是Η。 87763 -2- 2〇〇418487 4·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其特徵在於胺類 係選自由乙醇胺、三乙醇胺、三乙醇胺、丙醇胺、二異 丙醇胺、三異丙醇胺、丁醇胺、二丁醇胺、三丁醇胺所 組成之群組。 根據申請專利範圍第2項之醫藥组合物，其特徵在於胺類 :選自由聚氧乙稀油胺、聚氧乙締硬脂胺、聚氧乙婦肉 苴蔻胺與聚氧乙缔月桂胺所組成之群組，其 基是由5至30個環氧乙烷單元所组成。 根據申請專利範圍第3項之醫藥组合物，其特徵在於酸胺 類係選自由椰子脂肪酸二乙醇醯胺、月桂脂防酸二乙醇 醯胺所組成之群組。 =據申請專利範圍第1或2项之醫藥組合物，其特徵在於 含有占該組合物0.005至1〇重量％之米羅克斯卡與占該組 口物0·05至20重量％之胺和/或_類浸透增強劑。 :據中請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，係額外含有 至少-種化合物做為進階浸透增強劑，該化合物係選自 由㈣類、_醇類、脂肪酸、脂肪酸醋與脂肪醇之所 組成之群組。 根據中請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於至少 -種萜缔類絲烯醇類是選自由“薄荷醇、尤加利油、薄 荷油、桉樹酚及檸檬油精所組成之群組。 10. 根據申請專利範圍第8项之醫藥組合物，其特徵在於至少 I種脂脉酸是選自由癸酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、肉 豆寇酸、硬脂酸與異硬脂酸所組成之群組。 87763 據申明專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於至少 -種脂肪酸酿是選自由乙二酸二異丙酯編蔻酸異丙 酯所組成之群組。 根據申叫專利辈巳圍第8嚷之醫藥組合物，其特徵在於至少 :種脂肪醇是選自由月桂醇、油醇、硬脂醇、癸醇與肉 豆蔻醇所組成之群組。 13·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於至少 額外含有一種占該組合物〇 〇5重量％至6〇重量％之化合物 做為浸透增強劑。 1今根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其特徵在於 至少含有一種吸附劑、凝膠劑和/或增稠劑。 15·根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其特徵在於一 種吸附劑、凝膠劑和/或增稠劑是選自由以丙晞酸、纖維 素酉曰、乙晞醇、嘻燒酮（Vinyl pyrr〇Hd〇nes)、聚氧乙烯和/ 或聚氧丙晞為基礎之聚合物或共聚物以及膠基質吸附劑 所組成之群組。 16.根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其特徵在於含 有占戎組合物1 ·〇至99重量％之吸附劑、凝膠劑和/或增稠 劑。 17·根據申凊專利範圍第1或2項之醫藥組合物，額外含有至 V 種選自由揮發性或非揮發性溶解劑、pH修飾劑、保 濕劑、濕潤劑、防腐劑、芳香劑、色澤添加劑與干擾刺 激劑所組成之群組之試劑。 M·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該組合 87763 物是：種膠體、罐裝嘴液、喷霧劑、化妝水、乳液、軟 霄或漿糊。 19. -種製造供局部遞送之醫藥組合物之方法，其包含混合 占，組合物0.005至10重量％之米羅克斯卡’或其醫藥可 接文〈鹽類，與占該組合物〇〇5至2〇重量％之至少一種選 自由根據中請專利範圍第1項之化學式I之胺類與化學式 II之醯胺類之所組成之群組浸透增強劑。 2〇· 一種含有根據申請專利範圍第⑷項之醫藥組合物中至 少一種之經皮遞送系統。 乩根據申請專利範圍第2〇項之經皮遞送系統’其特徵在於 其為—種基質系統’以吸附基質貼布較為理想。 2.根據申請專利範圍第20項之經皮遞送系統，其特徵在於 其為-種液體貯藏系統，以敷劑和/或液體辟藏貼布較為 理想。 種根據中Μ專利㈣第}或2項之醫藥組合物來製造經 皮“迖系、洗以霄藥和/或貼布較為理想，之用途。 4· ~種化學式I之胺類 R1—n/R , R3 其中 R、R2、R3為個別獨立為含有1至24碳原子之燒醇基，其 中一或多個Η原子可以由-〇H取代和/或一或多個 -CHr基可以由-〇_，或一含有2至2〇個環氧乙烷單元 87763 ^U418487 <聚氧乙烯殘基取代，

   R，可以個別獨立為Η或具有㈣個㈣子之線 形、支鏈形或環型烷基’其中_或多個_CH2_基可以 由-CH=CH_和/或_〇_取代’和/或一或多個h原子可 以由-0H取代， 以及一 化學式II之醯胺

   其中 R4、R5、R6為個別獨立之具有1至24個碳原子之線形 支鏈形或環形烷基，其中一或多個-CH2-基可以由 -CH=CH-和/或·〇_取代，和/或其中一或多個h原子 可以由-0H取代， r6 亦可以是Η， 做為皮膚浸透增強劑之用途，呈供局部遞送之醫藥組合 物中可增強皮膚對米羅克斯卡、或其醫藥可接受鹽類之 通透性的濃度。 25·根據申請專利範圍第i或2項之醫藥組合物，係用於治 療、預防和/或減緩風濕性關節炎、頸腕症候群 (Cervico-omo-Brachial Syndrome)、腰背痛、骨關節炎、 髀肱肌炎、腱鞘炎、腱周圍炎、肱上髁炎（Humerus epicondylitis)、包括網球肘、肌肉酸痛、瘡傷後腫瘤與疼 87763 200418487 痛之症候和/或症兆。 26.根據+請專利範圍第20至22項中任一項之經皮遞送系 統，係用於治療、預防和/或減緩風濕性關節炎、頸腕症 候群（Cervico-omo-Brachial Syndrome)、腰背痛、骨關節 炎、蔣肱肌炎、腱鞘炎、腱周圍炎、肱上f果炎（Humerus epicondylitis)、包括網球肘、肌肉酸痛、瘡傷後腫瘤與疼 痛之症候和/或症兆。 87763 200418487 柒、指定代表圖： (一) 本棄指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 87763