TW200409767A - Improved process for hydroxyazapirones - Google Patents

Description

200409767 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係說明一種自式π之氮雜吡羅酮製備式I之 羥基氮雜毗羅酮之製法。 【先前技術】

已證明特定的氮雜吡羅酮（如式II化合物）在以羥基 形成式I之羥基氮雜吡羅酮時具有治療潛效性。兩種裡g 氮雜毗羅酮實例係6-羥基布斯吡羅酮（131^?&01^)(11]及R2 係 I，4- 丁烷二基，以及 η係 4)及 3 -羥基吉吡羅醜 (gepironeMR1及R2係甲基，以及η係4)。最初係發現代

謝物（參考 May 〇1 等人之 Clin. Pharmacol. T her. 19855 37 210 及 Kerns 等人之 J. P harm aceut and Biomedical Analysis 1 999, 2 0; 1 15-128)，目前相信這些化合物具有生 物活性，並已揭示彼等在治療憂慮症及抑鬱症之用途 (Mayol，R· F. U.S.專利 6 5 1 5 0 5 3 6 5 ? 200 0 ； Rider, P.H. PCT 申請案WO 02/1 63 4 7，2002)。因爲這些化合物展示有希望 的治療法，故可自用於生產彼等的改良製法得到利益。

(2) 200409767 已揭示使式Π之氮雜吡羅酮以選擇性經化成爲式1 之羥基氮雜吡羅酮之製法（May〇1，R· F. u.s.專利 6，150,365，2000; Rider，P.H. PCT 申請案 WO 02/16347, 2 0 0 2 )。以流程1例證一種使布斯吡羅酮及吉吡羅酮兩者 羥基化之製法。在該製法中，產生自亞胺11衍生之亞胺 烯醇鹽，並以過氧化二碳酸二· 4 -硝苯甲酯[(P N B 0 C 0 )2 ]補 集，產生中間物X。在以色層分離法純化之後’以中間物 X之氫化作用供給式I化合物。 流程1

1. UHMDS, -78 DC 2. (PNBO)?COt -78 °C 3. 色層分離法

以流程2所示的第二種方法用於布斯吡羅酮經基化作 用。在該製法中，以自式Π衍生之亞胺烯醇鹽與2-(苯磺 醯基）-3-苯基氧雜氮丙啶（戴維斯（Davis)試劑）反應’形成 指定的中間物V。以酸性整理提供式I產物。 ( -0 - (3) 200409767 這兩種製法的缺點包括要求合成原料試劑及必須以色 層分離法純化產物。 流程2

第三種涉及在特定的哺乳類肝微粒體中的酵素轉化之 製法不易完成大規模的合成作用。 相對之下’以下所揭示的本發明係利用一步驟法改良 這些製法’其係使用市售的商品試劑及空氣。該製法也提 供直接的產物結晶作用，而不是色層分離純化作用。 【發明內容】 #發明係說明一種用於特別有用的氮雜吡羅酮精神試 齊!J (如布斯吡羅酮及吉吡羅酮）之羥基化作用的改良式單罐 裝製t去^該製法係使用市售的商品試劑及空氣。自反應混 合物直接結晶純產物，以及該製法易完成大規模的合成作 (4) (4)200409767 用。 【實施方式】 本發明係提供一種自式II之氮雜吡羅酮製備式I之 羥基氮雜吡羅酮之製法，

其中 R1及R2係獨立爲氫或烷基，或其中 以 R】與 R2 — 起係- CH2(CH2)〇-5CH2-，及 η係從2至5之整數，

以流程3展示該製法。扼要言之，將式II之氮雜吡 羅酮化合物溶解在包括]-5當量適合的還原劑之適當的溶 (5) (5)200409767 劑中。加入強鹼，產生式III之亞胺烯醇鹽。加入氧源 直到完成式I化合物之生產作用爲止。在實驗整理期間 將產物結晶及分離。在以下詳細說明該製法。

將式II化合物以較佳的1 0-20毫升/公克之比例溶解 在適合的質子惰性溶劑中。適合於烯醇鹽生產作用之溶劑 包括醚溶劑，如二乙醚、1 5 2 -二甲氧基乙烷、二噁烷及2 -甲基四氫呋喃。四氫呋喃（THF)係該反應較佳的溶劑。將 適合的還原劑以1 - 5當量之範圍加入溶液中。適合的還原 劑係那些使有機氫過氧化物還原成醇之還原劑。這些還原 劑包括亞磷酸三（C】.8)烷基酯與其它還原劑，如亞磷酸三 芳基酯、三芳基-和三烷基膦、硫脲、硼氫化鈉、具有硫 酸鐵（II)之氯化銅（Π)、氯化鐵（III)、異丙醇鈦、二甲硫、 二乙基二硫、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鋅和醋酸及1 -丙 嫌。雖然可在該製法的任何方便的階段加入還原劑，但是 以在進行充氧反應時出現較佳。將溶液冷卻至_4〇至-100 t，以在-6 8至-7 5 t之範圍內較佳，並允許溶液完全穩定 -9- (6) (6)200409767 加入約1當量適當的強鹼。以鹼介入亞胺烯醇鹽陰離 子（III)之去質子化作用及形成作用。適合於該去質子化型 式的較佳的鹼包括二矽氮烷，如雙（三甲基甲矽烷基）醯胺 鋰、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉及雙（三甲基甲矽烷基）醯 胺鉀。可以使用的其它強鹼包括二烷基醯胺鹼（如二異丙 基醯胺鋰）、金屬氫化物及烷醇金屬。 產生化學計算量烯醇鹽的作用係使引起差的轉化作用 之烯醇鹽產生不足及回收原料之製法達到完善的關鍵，同 時加入過量的鹼會引起二羥基化副產物的產生。使用反應 監控解決該問題，特別係使用FTIR直接觀察使亞胺原料 成爲對應之烯醇鹽的轉化作用。以直接觀察陰離子的產生 作用允許鹼放電，直到原料的IR信號不再衰退爲止，顯 示原料已完全消耗。接著使原料漸漸增加放電，直到觀察 到原料穩定的IR信號爲止，顯示沒有任何過量的鹼存在 。以此提供具有稍微過量的原料（1 %至3 %)之烯醇鹽溶液 。因爲過量的原料比二羥基化副產物（在有過量鹼的存在 時所生成的雜質）更容易淸除，這是較佳的情況。以自動 化校正鹼滴定度、水含量及亞磷酸鹽品質的變化，因爲亞 磷酸鹽係在鹼之前放電。 通常當場形成式111之烯醇鹽化合物，並與親電子劑 立即反應。但是，本發明包括穩定的烯醇化合物，接著可 將其再活化。例如，烯醇醋酸鹽及烯醇甲矽烷係適合於該 製法的基質。 在產生_醇鹽之後，將空氣或氧沖入反應混合物中， -10- (7) (7)200409767 以控制初沖入速度維持反應混合物的溫度小於-40 °C。持 續沖入，直到以HPLC顯示反應完成爲止。雖然空氣及氧 氣係較佳的分子氧之來源，但是_可以使用其它的氧源’包 括含分子氧之氣態混合物、液態氧及含液態氧之溶液。 將混合物以適合的溶劑稀釋，如以甲基特丁醚 (Μ T B E)、醋酸乙醋或2 -甲基-T H F，溫熱至室溫及以1克 分子量氫氯酸中和，直到pH係6.0至7·〇爲止，以6.5 至6.9較佳。可以使用其它的酸，並也可以各種鹼（如磷 酸鈉）調整最終的pH。接著將反應混合物分溶，並將有機 層分開。以異丙醇置換有機溶劑，並將溶液冷卻，使產物 結晶。正常係分離出具有大於95%純度之64-90%之產物 〇 有時反應產物包括回收的原料或6,丨〇_二羥基化副產 物。在這些情況中，以兩種結晶步驟的其中之一改良純度 。在特殊的具體實施例中說明這些步驟。 特殊的具體實施例的說明 實例1 6 -經基布斯批羅酮 將布斯吡羅酮（8-[4 · [4-(2-嘧啶基）-卜六氫吡畊基]丁 基]-8-氮雜螺旋（4.5)-癸烷-7,9-二酮）（24 6.5公克，63 9.6 毫莫耳）裝入配備機械攪拌器及React-IR探針之在惰性氣 體下的12公升燒瓶中。裝入四氫呋喃（4.3 8 3公斤，60.8 莫耳，4.93 0公升，2 0毫升/公克），並將混合物在室溫下 -11 - (8) (8)200409767 攪動，直到均勻爲止。加入亞磷酸三乙酯（3 7〗· 9公克， 2.2 3 8莫耳，3 8 3·8毫升，、3·5當量），並將混合物冷卻至· 6 8至-7 5 °C。將混合物在該溫度下攪動至少1 〇分鐘，允 許R e a c t -1 R信號穩定。將在τ H F中的1 . 〇克分子量雙（三 甲基甲5夕院基）醯胺鈉（600.4公克，664.1毫莫耳，664.1 耄升’ 1 . 0 0當量）以維持溫度小於—6 0 °C的這種速度裝入混 合物中。將少量的雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉裝入混合物 中’直到布斯吡羅酮的之IR信號達到最小爲止，顯示已 完成布斯吡羅酮的去質子化作用。接著將額外在THF中 的布斯批羅酮（1 〇 - 2 0毫升/公克）以小量增加的方式裝入反 應混合物中，直到IR信號顯示出〇 . 5 %或5 %過量的布斯 吡羅酮爲止。將空氣沖入反應混合物中，控制初沖入速度 ’以維持反應混合物溫度小於-6 0 °C。持續沖入，直到以 HPLC顯示反應完成爲止。加入甲基特丁醚（384.8公克， 4.365莫耳’ 520.0毫升），接著加入；[克分子量氫氯酸 ( 1 3 5 0.8公克’ 1.3 2 8毫莫耳，1 3 2 8毫升）及將溶液溫熱至 室溫。使用氫氯酸及Na3P〇4將pH調整至介於6.5至6.9 之間。將相分開，並將有機相以食鹽水（5 4 2.3公克，4 9 3 毫升）淸洗兩次。接著以異丙醇置換富含有機層之溶劑， 並將溶液冷卻，使反應產物結晶。有另一選擇係在約54 至5 6 °C時以0 · 0 1至5 °/。布斯吡羅酮接種。接著將結晶漿過 濾，並將濕塊以異丙醇淸洗及乾燥，提供6 -羥基布斯吡 羅酮（22 0.0 公克，82%)，熔點 109.5°C。 或者以迨兩種方法的其中之一可使產物結晶：（a)以 -12 - (9) (9)200409767 濃縮及將溶劑置換成庚烷或己烷，或（b)將溶劑置換成 EtOAc，並以冷卻與力卩入庚烷或己烷之組合方式結晶。 實例2 以6 ·羥基布斯吡羅酮的結晶作用減少6，1 0 ·二羥基布斯吡 羅酮及布斯吡羅酮 將6-羥基布斯吡羅酮（35.0公克，90.8毫莫耳）以茴香 醚（ 3 8 5毫升，11毫升/公克，可以使用10-15毫升/公克） 製成泥漿。將混合物加熱至8 0- 1 00 °C及攪拌，獲得澄淸 溶液。接著將溶液冷卻至7 5 - 8 5 ，然後加入6，1 0 -二羥基 布斯吡羅酮種子（87.5毫克，0.25重量％，可以使用 0-2 重量％)。接著將混合物經2-6小時冷卻至室溫及攪拌隔夜 。將所得泥漿過濾及將過濾塊濃縮成其最初體積的約一半 。接著經1小時加入庚烷（4 0 0毫升），並將所得泥漿在室 溫下攪拌隔夜。將泥漿過濾及將所得濾塊以庚烷淸洗。在 乾燥之後，獲得2 3.04公克6-羥基布斯吡羅酮（66%回收率 )。在一些實驗中，以該再結晶作用減少從〜9 %至〜1 .5 %之 6，1 0 -二羥基布斯吡羅酮。 實例3 以6 -趨基布斯吡羅酮的結晶作用減少布斯吡羅酮 將6-羥基布斯吡羅酮（220.〇公克，54 7.9毫莫耳）在配 備機械攪拌器的3 -頸圓底燒瓶中以絕對乙醇或異丙醇 (2.20公升，1〇毫升/公克，可以使用10-20毫升/公克）製 -13 - 200409767 no) 成泥漿。將·混合物從室溫加熱，形成溶液（5 5 )。接 著將所得溶液冷卻’形成泥漿。將固體過濾‘，淸洗及乾燥 ’提供純化的6 -經基布斯卩j±羅酮（1 6 5.0公克，7 5 %回收率 )。在—些貪驗中’以該再結晶作用減少從〜3 %至〜〗· 4 %之 布斯吡羅酮。 實例4 6 -羥基布斯吡羅酮的替換樣本 將布斯卩比維酮（3 5 0 · 〇公克，〇 . 9 0 8莫耳）溶解在氬氣下 的1 0公升容器中的T H F ( 6.9公升）中。將混合物使用乾冰 /ΙΡΑ浴冷卻至- 70C。將12分鐘加入NaHMDS之THF溶 液（0.908莫耳，1·〇〇當量[以0.7 62莫耳滴定成0.95 3克分 子量及以0.146莫耳滴定成〇·91克分子量])，同時使溫度 維持在小於-4 0 °C。經約1分鐘加入一份亞磷酸三乙酯 (3 . 1 8莫耳，3 . 5當量）。將溶液在· 6 0 °C下攪拌約4 5分鐘 。接著將溶液冷卻至-70 °C。將氧氣（超高純度[UHP])使用 氣體分散管起泡流入反應混合物中（注意：使起泡器及氮 入口建構成會使氮在整個反應期間流經容器）。發現約5 °C的放熱現象，並控制氧氣的沖入速度，以維持溫度小 於-6 4 · 6 °C。使用以取出一份反應混合物及中止成有機移 動相的Η P L C方式監控反應。當原料的A Ρ不再衰退時 (AP約2)，則將反應以HC1(6克分子量，0.5公升，在約-1 〇 °C時測得約3之pH)中止，並允許溫熱至室溫隔夜。將 Ρ H以加入的N a Ο Η ( 2當量，4 0毫升）調整成約2.0，並發 -14 - (11) (11)200409767 現溶液成霧狀及有時不均勻。以HPLC的分析顯示出。羥 基布斯啦羅酮（92.6AP)及布斯吡羅酮（1.27AP)。將混合物 轉移至配備機械攪拌器、氣體接應管、回流濃縮器及熱電 偶之3頸的22公升套層燒瓶中。加入水（65 0毫升），並將 混合物加熱。混合物在約3 5 t時變均勻（注意：或者可以 加入2.5克分子量HC1代替6克分子量HC1及水，將pH 調整成2.0)。接著將混合物溫熱至約5 8 °C經總共約3 0小 時，並在該溫度下維持約1 24小時。在加熱期間，定期取 出用於3IP NMR及HPLC分析之樣品（監控亞磷酸二乙酯 水解成HP(0)(0H)(0Et)的程度及 6-羥基布斯吡羅酮之 HPLC分析）。 接著將溶液以緩慢（25分鐘）加入的NaOH/飽和食鹽水 溶液（3.5當量，1.0公升[700毫升之10.0當量NaOH及加 入直到使體積達到2 · 0公升之飽和食鹽水])中和成6.8 4之 pH。加入MTBE(6 5 0毫升）及飽和食鹽水（5 0 0毫升），以便 於幫助相分裂。將水層移除（2 9 0 0毫升）及存放以供分析， 也將有機層樣品存放以供分析。將飽和食鹽水（65 0毫升） 及MTBE( 150毫升）加入有機層中，並允許相分開。將第 二個水層移除（800毫升）及存放以供分析。將相的樣品經 由31P NMR(監控亞磷酸二乙酯含量）及HPLC(監控在所提 供的相之內的6 -羥基布斯吡羅酮量）分析。 將3 8 00毫升溶液裝入配備機械攪拌器、濃縮器及熱 電偶（爲了兩個批組及蒸餾物溫度）之4公升圓筒狀玻璃反 應器中。在減壓下進行蒸餾作用（壓力係在從-]9 · 5至 -15- (12) (12)200409767 2 OHg之範圍內），直到體積約5 0 0毫升爲止。加入富含殘 餘產物之有機相及重新開始蒸餾，使體積減少至約1 000 毫升。加入IP A (20 00毫升），並在減壓下重新開始蒸餾， 直到體積減少至約].〇 〇 〇毫升爲止。加入額外1 0 0 0毫升 IPA，使體積達到約 2000毫升（經由 GC未偵測出任何 THF及測出0.1 3 %之水含量）。將混合物加熱至75t：，以 溶解所有的固體，並接著再分成以下以A和B詳細說明 的兩個批組。 批組 A。將約1 〇 〇 〇毫升轉移至配備磁攪拌器之容器 中及加入水（15毫升，Karl Fischer滴定顯示3.94%之水） 。接著將該溶液緩慢冷卻至室溫及同時攪拌，並以6-羥 基布斯吡羅酮（約20毫克）接種。在稍後將混合物在4-6 微米玻璃燒結過濾器上過濾7天，並將母液留存（740毫 升）以供分析。接著將灰白色固體以IPA淸洗（2x260毫升） 。將白色固體經1小時抽氣乾燥及接著放入在4 5 °C之烘 箱中（2 7 Hg之壓力，以N2流經69小時）。獲得成爲灰白 色固體之6 -羥基布斯吡羅酮（166.0公克，純度=99AP，布 斯吡羅酮AP = 0.35及反式二元醇副產物ΑΡ = 0·54) ° 批組Β。允許殘餘的溶液（〇 .〗3 %之水含量）冷卻至室 溫，並在約56t下以6-羥基布斯吡羅酮（20毫克）接種。 在稍後將混合物在4 - 6微米玻璃燒結過濾器上過濾7天’ 並將反應器沖洗（以母液沖洗4次，以回收所有的固體）。 將母液留存（6 2 0毫升）以供分析。接著將灰白色固體以 I P A淸洗（2 X 2 6 0毫升）。將白色固體經1小時抽氣乾燥及 -16- (13) (13)200409767 接著放入在4 5 °C之烘箱中（2 7 H g之壓力，以N 2流經6 9小 時）。獲得成爲灰白色固體之6 -羥基布斯吡羅酮（丨5 6.6公 克，AP = 99及反式二元醇副產物AP = 0.54)。 實例5 3-羥基吉吡羅酮 將吉吡羅酮（4,4-二甲基- i-[4-[4-(2-嘧啶基）-1-六氫吡 畊基]丁基；六氫吡啶二酮）（ΐ〇·〇公克，27·8毫莫耳） 裝入配備機械攪拌器及R e a c t -1 R探針之在惰性氣體下的 500毫升燒瓶中。裝入四氫呋喃（25〇毫斤，25毫升/公克） ，並將混合物在室溫下攪動，直到均勻爲止。加入亞磷酸 三乙酯（28.9公克，174毫莫耳，29.8毫升，6.25當量）， 並將混合物冷卻至-65至-80 °C。將混合物在該溫度下攪動 至少10分鐘，允許React-IR信號穩定。將在THF中的 1 ·〇克分子量雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉（27.8毫升，27.8 毫莫耳，1·〇〇當量）以維持溫度小於_60它的這種速度裝入 混合物中。將少量的雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉裝入混合 物中，直到布斯吡羅酮之IR信號達到最小爲止，顯示已 完成吉吡羅酮的去質子化作用。接著將額外在THF中的 吉吡羅酮（2 5毫升/公克）以小量增加的方式裝入反應混合 物中，直到IR信號顯示出3.24%過量的吉吡羅酮爲止。 將空氣沖入反應混合物中，控制初沖入速度，以維持反應 混合物溫度小於-60 °C。持續沖入，直到以HP LC顯示反 應完成爲止。加入甲基特丁醚（4 0.0毫升），接著加入1克 (14) 200409767 分子量氫氯酸（4 5.0毫升）及將溶液溫熱至_ 酸及Na3PO4將pH(在20.6°C時9.48)調整 6.9之間（在22.7T：時ρΗ = 6·95)。將相分関 以25重量％之食鹽水（40.0毫升）淸洗兩次。 置換富含有機層之溶劑，並將溶液冷卻至室 物結晶。接著將結晶漿過濾，並將濕塊以I 升）淸洗兩次及乾燥，提供3 -羥基吉吡羅· 8 9 % )，熔點 1 2 8 °C。 溫。使用氣氣 至介於6.5至 ，並將有機相 接著以異丙醇 溫，使反應產 丙醇（1 5.0毫 H (9.32 公克， -18 -

Claims (1)

1. 200409767 拾、申請專利範圍 !·. 一種製備式I之羥基氮雜吡羅酮之方法*

   其中 R 1及R2係獨立爲氫、C ^6烷基，或 以 R1 與 R2 — 起係- CH2(CH2)〇_5CH2-，及 η係從2至5之整數， 其包含使式ΠΙ化合物

   .(CH2)n ©Μ (其中Μ㊉係鹼金屬或鹼土金屬陽離子）與分子氧在還原劑 的存在下反應，提供式I產物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中分子氧之來 源係空氣或氧氣。 3. 如申請專利範圍第]項之方法，其中還原劑係選 -19 - (2) 200409767 自亞磷酸三芳基酯、三烷基-和三芳基膦、硫脲、砸氯化 鈉、具有硫酸鐵（11)之氯化銅（11 )、氯化鐵（111)、舞丙醇銶 、二甲硫、二乙基二硫、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鋅和醋 酸及1-丙烯。 4.如申請專利範圍第1項之方法，其中還原劑係亞 磷酸三（Cbd烷基酯。

   5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中還原劑係亞 磷酸三乙酯。 6.如申請專利範圍第1項之方法，其中R1及R2係 獨立選自氣及C 1 . 6院基。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中R1及R2係 甲基，以及η係4。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中以R1與R2 一起係-CH2(CH2)0_5CH2-。

   9.如申請專利範圍第8項之方法，其中以R1與R2 一起係-CH2CH2CH2CH2-，以及 η 係 4。 1 〇 · —種製備式I之羥基氮雜吡羅酮之方法

   其中 -20- (3) (3)200409767 Rl及R2係獨立爲氫、C!.6烷基，或其中 以 R1 與 R2 —起係 _Ch2(CH2)().5Ch2•，及 η係從2至5之整數， 其包含 吏式II之氮雜吡羅酮化合物

   與強鹼反應’形成式ΠΙ之中間物亞胺烯醇鹽陰離子，

   (b)使亞胺烯醇鹽m與分子氧在還原劑的存在下反應 〇 11·如申請專利範圍第i 〇項之方法，其中分子氧之 來源係空氣或氧氣。 12.如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中強鹼係選 自雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺 -21 - (4) (4)200409767 鈉、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀、二烷基醯胺鋰、二院基 醯胺鈉、二烷基醯胺鉀、胺基鈉（sodamide )、烷醇鋰、 烷醇鈉、烷醇鉀、氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中鹼係雙（三 甲基甲矽烷基）醯胺鈉。 i 4 .如申請專利範圍第1 0項之方法，其中使用光譜 法監控Π成爲III之轉化作用，使亞胺烯醇鹽陰離子πΐ 形成作用達到最大。 1 5 ·如申g靑專利朝圍第1 4項之方法，其中使用IR光 譜法監控Π成爲III之轉化作用。 1 6.如申請專利範圍第1 0項之方法，其中還原劑係 選自亞隣酸二芳基醋、三院基-和三芳基膦、硫脲、硼氫 化鈉、具有硫酸鐵（11)之氯化銅（11 )、氯化鐵（111 )、異丙醇 鈦、一甲硫、二乙基二硫、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鋅和 醋酸及1 -丙烯。 1 7 ·如申請專利範圍第1 0項之方法，其中還原劑係 亞磷酸三烷基酯。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中還原劑係 亞磷酸三乙酯。 19.如申請專利範圍第1項之方法，其中及R2係 獨立選自氫及C!.6烷基。 2 0.如申請專利範圍第19項之方法，其中R】及R2 係甲基，以及η係4。 2】.如申請專利範圍第I 〇項之方法，其中以R1跑 -22- (5) 200409767 R2 — 起係-CH2(CH2)〇.5CH2-。 22.如申請專利範圍第21項之方法，其中以R1與 R2 —起係- CH2CH2CH2CH2-，以及 η 係 4。 -23 - 200409767 柒、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   -4 -