TW200408395A - Benzothiazole derivatives - Google Patents

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200408395 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於通式I化合物 OCH.

其中 R1係氫或低碳烷基； R2係低碳烷基、-(CH2)n-0-低碳烷基、C3.6-環烷基或 -(CH2)n-NR丨2 ; R·及R、係各自獨立是氫、低碳烷基或-(CH2)n-0-低碳烷基 ，或R、與N原子一起形成吡咯啶環； η 係1、2或3 ; 及其在醫藥上可接受之酸加成鹽類。 已驚訝地發現通式I化合物係腺甞受體配體。特定而言 ，本發明的化合物對Α2α-受體具有好的親和力及對Ai-和Α3 受體具有高選擇性。 腺荅藉由與特殊的細胞表面受體的交互作用調節廣泛 的生理機能。首先在1982年評論作為藥物標的之腺甞受體 的潛在性。腺：y：同時在結構上及代謝上與生物活性核：y：酸 腺茹三磷酸（ATP)、腺甞二磷酸（ADP)、腺钻單磷酸（AMP) 和環系腺荅單磷酸（cAMP)有關連：與生物化學甲基化試劑 S-腺荅基-L-甲硫胺酸（SAM)有關連，並在結構上與共酵素 200408395 (2) 發明說明績頁 NAD、FAD和共酵素a有關連及與rnA有關連。腺甞與這些 有關連的化合物_起在許多細胞代謝狀況的調節作用中 及在不同的中樞神經系統活性的調節作用中具有重要性。 已將腺芸的受體分類成屬於與G蛋白質耦合之受體族 系的、a]a、八28及八3受體。藉由腺茹的腺：y：受體活化作 用啟動信號傳遞機制。這些機制依賴與受體結合之G蛋白 質。已將每一個腺：y：受體型以利用CAMP作為第二信使之 腺茹酸環化酶效應物系統為典型特徵。與蛋白質耦合之 Αι及A3受體抑制腺：y：酸環化酶，造成細胞camp值下降，而 以A2a及A2B受體與gs蛋白質耦合及活化腺甞酸環化酶，造 成細胞cAMP值增加。已知A!受體系統包括磷脂酶C的活化 作用及鉀和鈣離子管道雨者的調節作用。除了其與腺芸酸 環化酶的缔結作用之外，Α3副型也會刺激磷脂酶C及又活 化鈣離子管道。 自具有與在哺乳類種之間90-95%序列認同的各種物種（犬 、人類、鼠、狗、離雞、牛、天竺鼠）選殖Α〖受體（326-328 胺基酸）。自犬 '鼠、人類、天竺鼠及鼷鼠選殖Α2α受體 (409-412胺基酸）。自人類及與人類八丨及Α2α受體具有45%之 人類Α2Β同系性的鼷鼠選殖Α2β受體（332胺基酸）。自人類、 鼠、狗、兔及羊選殖A3受體（317·320胺基酸）。 已提出Α2α受體副蜇在能量補給的腺甞調節作用中 扮演互補的角色。腺替（其係ΑΤΡ之代謝產物）會自細胞擴 散及以局部具有活化腺瞀受體的作用，以降低氧需求（Αι) 或增加氧補給（A2a)，並又恢復在組織内需求的能量補給平 200408395 (3) 發明說明續頁 衡作用。兩種副型的作用係增加組織有效的氧量及保護細 細胞免於因短期的氧不平衡作用造成傷害。内源腺茹的其 中一個重要的機能係避免在創傷（如缺氧、局部缺血、低 血壓及痙攣發作）期間的傷害。 而且，已知以腺：y：受體激動劑與表現老鼠a3受體之巨型 細胞的結合會引起肌醇三嶙酸及細胞内妈濃度增加，其會 強化以抗原引誘發炎調節劑的分泌作用。因此，a3受體在 氣喘病發作及其它過敏反應中扮演調解的角色。 腺甞係神經調節劑，能夠調節許多生理腦部機能狀況。 内源腺甞（介於能量代謝作用與神經元活性之間的中樞連 接）係根據行為狀態及（病理）生理病況而改變。在增加能量 需求及降低能量利用率之病況下（如缺氧、血糖過低及/或 神經元活性過度），以腺：y：提供有力的保護回饋機制。與 腺甞受體的交互作用代表在多數神經及精神病中有希望 以治療介入的標的，如顛痛症、啥睡症、運動異常（巴金 森氏病或亨丁頓氏病）、阿茲海默氏病、抑鬱症、精神分 裂症或酒精中毒。神經遞質釋放的增加跟著創傷（如缺氧 、局部缺血及痙攣）發生。這些神經遞質係最終成為神經 退化及神經死亡的原因，其造成個體的腦部傷害或死亡。 模擬腺昝的中樞抑制效應之腺甞Ai激動劑因此可以用作 為神經保護劑。已提出以腺甞作為内源抗痙攣劑，以抑.制 .v 自激發神經元的谷胺酸釋放及抑制神經元啟動。因此可以 使用腺荅激動劑作為抗顛癇劑，以腺甞拮抗劑刺激CNS活 性及已證明其有效作為認知加強劑。選擇性A2a拮抗劑具 200408395 ⑷ 發明說明續頁 有治療各種形式的癡呆症（例如，阿茲海默氏病）及神經退 化異常（例如，中風）的治療潛力。以腺甞A2a拮抗劑調節紋 狀體抑制性胺基酸能神經元活性及調節平順且完全配合 的運動，因此提供有潛力的巴金森氏病徵候群治療法。腺 嘗也和許多涉及鎮靜、催眠治療、精神分裂症、憂慮症、 疼痛、呼吸、抑鬱症及藥物中毒（安非它命、古柯鹼、類 鴉片、乙醇、尼古丁、大麻鹼類）的生理過程有關連。在 腺荅受體上起作用的藥物因此具有作為鎮靜劑、肌肉鬆弛 劑、抗精神病劑、安眠劑、止痛劑、呼吸刺激劑、抗抑鬱 劑及治療藥物成瘾之治療潛力。也可以使用彼等治療 ADHD (注意力缺乏的行動過度異常）。 腺荅在心血管系統中重要的角色係作為心臟保護劑。以 内源腺甞值增加對局部缺血及缺氧的反應，並保護在創傷 期間及之後的心臟組織（預調理）。以在Ai受體上起作用可 使腺甞A!受體激動劑保護以心肌缺血及再灌注造成的受 傷。A2a受體對腎上腺素機能的調節作用可能具有各種異 常的併發症，如心臟病及心臟衰竭。A2a拮抗劑在其中希 望加強抗腎上腺素能反應之情況中（如在急性心肌缺血） 可以具有治療利益。在A2a受體上的選擇性拮抗劑也可以 加強以腺甞終止上心室心律不整的效力。 以腺荅調節許多腎臟機能的狀況，包括腎臟釋放、腎小 球濾過率及腎血流量。拮抗腺甞的腎臟效應之化合物具有 作為腎臟保護劑的潛力。而且，腺荅A3及/或A2B拮抗劑可 以有用於治療氣喘病及其它過敏反應或治療糖尿病及肥 -i〇- 200408395 (5) 發明說明續頁 胖症。 許多交獻說明目前對腺甞腺荅受體的認知，例如，以下 的發表文：

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641, Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，（1998)，707-719， J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, J· Med. Chem·，（1998)，41，3 186-3201， J· Med. Chem·，（1998)，41，2126-2133， J. Med· Chem·，（1999)，42, 706-721， J. Med. Chem·，（1996)，39, 1 164-1 171，

Arch. Pharm. Med. Chem.，332，39-41，（1999)，

Am· J. Physiol·，276，H1113-1116，（1999)或

Naunyn Schmied，Arch· Pharmacol· 362, 375-381，（2000)。 本發明的目的係式I化合物本身、以式I化合物及彼在醫 藥上可接受之鹽類製造用於治療與腺甞A2受體有關的疾 病之藥劑的用途、彼之製造法、以根據本發明的化合物為 主之藥劑及彼之生產法與式I化合物在控制或預防以腺：y： 系統之調節為主的疾病之用途，如阿茲海默氏病、巴金森 氏病、亨丁頓氏病、神經保護症、精神分裂症、焦慮症、 疼痛、呼吸衰竭、抑#症、藥物中毒（如安非它命、古柯 鹼、類鴉片、乙醇、尼古丁、大麻鹼類）或氣喘病、過敏 反應、缺氧、局部缺血、顚痛症及戀物症。而且，本發明 的化合物可以用作鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、抗精神病劑、抗 顛癇劑、抗痙攣劑及用於如心臟病及心臟衰竭之類的異常 -π - 200408395

發明說明續頁 之心臟保護劑。根據本發明最佳的徵候係那些以a2A受體 拮抗活性為主及包括中樞神經系統異常之徵候，例如，治 療或預防阿茲海默氏病、特定的抑鬱症異常、藥物中毒、 神經保護症及巴金生氏病與ADHD。 如本文使用的”低碳烷基”術語代表包括從1至6個碳原 子之飽和直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、特丁基及類似物。較佳 的低碳烷基係具有1-4個碳原子之烷基。 以” _素”術語代表氯、碘、氟及溴。 以”低碳烷氧基”術語代表其中烷殘基係如以上之定義 及經由氧原子附著之基團。 以π在醫藥上可接受之酸加成鹽類”術語包含具有無機 及有機酸之鹽類，如氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸 、甲酸、富馬酸、馬來酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷 磺酸、對-甲苯磺酸及類似物。 本發明較佳的化合物係其中R2係-(CH2)n-0-低碳烷基及 R1係氫或低碳烷基之式I化合物，例如，以下的化合物： 4-[(2-甲氧基-乙醯基胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-基）-苯醯胺，或 4-[(甲氧基乙醯基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7,嗎啉-4-基-苯并魂峻-2 -基）-苯酿胺。 以其中R2係C3_6-環烷基及R1係氫或低碳梡基之化合物更 ·\ 佳，例如，以下的化合物： . ' , 4-[(環丙烷羰基-胺基）-甲基]-Ν-(4-甲氧基，7-嗎啉苯并. •1.2.· 200408395 ⑺ 發明說明續頁 口塞峻-2 -基）·苯醯胺， 4-[(環丁烷羰基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并 嘍唑-2-基）-苯醯胺， 4-[(環丙烷羰基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基 -苯并4唑-2-基）-苯醯胺，或 4-[(環丁烷羰基·甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基 -苯并4唑-2-基）-苯醯胺。 更佳的化合物群組係那些其中R2係低碳烷基及R1係氫 或低碳坑基之化合物，例如，以下的化合物： N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘍唑-2-基甲基·丙醯基-胺基）甲基]-苯醯胺， N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嶁唑-2-基）-4-(丙醯基胺基-甲基）-苯醯胺， 4-[(乙醯基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯 并嘧唑-2-基）-苯醯胺， 4-(乙醯基胺基-甲基）-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑 -2-基）-苯醯胺，或 4-[(乙基-丙醯基·胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯 并噻唑-2-基）苯醯胺。 更佳的化合物係那些其中R2係-(CH2)n-NR’2基及R1係低碳 烷基之化合物， 4-[(二甲基胺基乙醯基-甲基-胺基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎 啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）-苯醯胺， N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并確唑·2-基）-4-{[甲基-(吡咯啶 -13- 200408395 發明說明續頁 -1-基-乙醯基）-胺基]-甲基}-苯醯胺。 可以本技藝已知的方法製備本發明的式I化合物及彼在 醫藥上可接受之鹽類，例如，以以下說明的方法，該方法 包含 a)將式（2)化合物

與式（3)化合物 R^COGl 反應成式I化合物

其中R1及R2係如以上之定義，及 若必要，將所獲得的化合物轉化成在醫藥上可接受之酸加 成鹽類。 可以根據變體法a)及以下的方程式1製備式I化合物·· 已在EP 001 13219.0中說明在方程式中的原料（4)及中間物（5) 、（6)、（7)、（8)和（9)的製備作用。 •14· 200408395 ⑼ 流程1 發明說明續頁

-15· 200408395 (ίο) 發明說明績頁 其中R1及R2係如以上之定義。 如以下製備式I化合物：

將溶解在二氯甲烷中的式（2)化合物（例如，N-(4-甲氧基 -7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）-4-胺甲基-苯醯胺）以吡啶及 以式（3)化合物（例如，甲氧基乙醯氣或環丙烷羰醯氯）處理 ，並在室溫下攪拌約1 5小時。加入飽和水性碳酸納，並將 相分開及萃取水溶液。將合併的有機相乾燥，過遽及蒸發 至乾燥，並獲得對應之式I化合物。 化合物的分離作用及純化作用

若必要，可以任何適合的分離或純化步驟完成本文說明 的化合物及中間物之分離作用及純化作用，如例如以過濾 、萃取、結晶、管柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、 製備性低或高壓液相色譜法或這些步驟的組合。以參考本 文以下說明的製備作用及實例可以得到適合於分開及分 離步驟的特殊例證。但是，當然也可以使用其它同等的分 開或分離步驟。 式Η匕合物的鹽類 式I化合物可以是鹼性，例如在殘基R2包括鹼性基（如脂 肪族或芳族胺部份）之個案。在這些個案中，可將式I化合 物轉化成對應之酸加成鹽。 以至少化學計量之適當的酸（如氫氯酸、氫溴酸、硫酸 、硝酸、磷酸及類似物）及有機酸（如醋酸、丙酸、甘醇酸 、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富 馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲燒 -16- (π) 發明說明續頁 磺酸

乙烷磺酸、對-甲# ^ A ，+ 來％私、水楊 類似物）處理可 以元成轉化作用。典型佴 …予自由鹼溶解在惰性有機溶劑中 ，如二乙酸、酷酸乙酿、舍 虱仿、乙醇或甲醇及類似物，並 將酸加入類似的溶劑中四 ^ τ ^ 科&度維持在介於〇°C至50°C之間 。使所得鹽自動沉澱或 、 以父許的極性溶劑自溶液帶出。 以至少化學計算當量 、两的驗（如羞氣化納或钾、碳 鉍鉀、碳酸氫鈉、氨及~ 虱 崎似物）處理 之鹼性化合物 的酸加成鹽類轉化成對廄、 ’ • 野應足自由鹼。 式I化合物及彼在醫藥 ^上可使用之加成藥類擁有有價值 之藥理特性。尤其已發現太菰 力氏少 見本發明的化合物係腺昝受體配體 及擁有趨向腺荅受體 根據以下提供的試驗調杳化八和：° 一1G合物類。 受體 將人類腺答α2α受體使用塞姆利基森林病毒重組表現在 中國倉H卵巢（咖)細胞中。收成細胞，以離心清洗兩次， 均質化及再以離心清洗-次。將最終清洗的薄膜片懸浮在 包括12〇耄克分子量NaCl、5毫克分子量KCl、2毫克分子量 CaCl2及10毫克分子量MgCl2 (pH 7.4)之Tris (50毫克分子量） 緩衝液（緩衝液A)中。在最終體積200微升緩衝液A中的2.5 微克薄膜蛋白質、〇·5毫克Ysi-聚賴胺酸SPA珠及〇· 1 U腺甞 脫胺酶存在下的％井平盤中進行[3h]-SCH-58261 (迪歐尼蘇 才疋（Dionisotti)等人之 1997，Br J Pharmacol 121，353; 1毫維克分 子量）結合檢定。使用黃嘌呤胺同系體（XAC ; 2微克分子量） 限定非特殊結合。以從微克分子量-〇·3毫微克分子量的 -17- 200408395 (12) 發明說明續頁 1 0種濃度的化合物測試。將所有的檢定重複進行及重複至 少兩次。將檢定平盤在室溫下培育1小時，然後離心，並 接著使用Packard Topcount閃爍計數器測定結合之配體。非 線型曲線擬合程式計算IC5〇值及使用（Cheng-Prussoff)張-普 索夫方程式計算Ki值。 較佳的化合物展現pKi〉8.8。 _ 實例編號 hA2(pKi) 1 9· 1 2 8.9 4 9.2 5 9. 1 6 9.2 7 9.0 9 9.0 10 9.0 11 9.3 12 9. 1 14 8.9 15 8.9 19 8.8 可以使用式I化合物及式I化合物在醫藥上可接受之鹽 類作為藥劑，例如，以醫藥製劑形式。可將醫藥製劑以口 服投藥，例如，以藥片、塗佈之藥片、糖衣錠、硬及軟膠 膠囊、溶液、乳液或懸浮液。但是，也可以經直腸（例如， -18- 200408395 (13) 以栓劑形式）及非經腸（例如，以注射溶液形 可將式I化合物以醫藥惰性無機或有機載 產醫藥製劑。可以使用乳糖、玉米澱粉或其 粉、硬脂酸或其鹽類及類似物例如作為藥片 、糖衣錠及硬膠膠囊的這些載體。適合於軟 係例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多 。但是，沒有任何載體經常係軟膠膠囊個案 係依據活性物質的本性而定。適合於生產溶 體係例如水、多元醇、甘油、植物油及類似 劑之載體係例如天然或硬化油、蠟、脂肪、 多元醇及類似物。 而且，醫藥製劑可以包括保存劑、溶解齋, 潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、 鹽類、緩衝液、掩飾劑或抗氧化劑。彼等也 其它有醫療價值之物質。 包括式I化合物或其在醫藥上可接受之鹽 惰性載體之藥劑也是本發明的目的，彼之生 一或多種式I化合物及/或其在醫藥上可接 類及若必要之一或多種其它有治療價值之 種在治療上的惰性載體一起成為醫生的投丨 根據本發明，式I化合物與彼在醫藥上可 用於控制或預防以腺甞受體拮抗劑活性為J 茲海默氏病、巴金森氏病、神經保護症、精 慮症、疼痛、呼吸衰竭、抑鬱症、氣喘病、 發明說明續頁 式）完成投藥。 體加工，以生 衍生物、滑石 、塗佈之藥片 膠膠囊之載體 元醇及類似物 中必要的，其 液及糖漿之載 物。適合於栓 半固體或液體 丨、穩定劑、濕 改變等滲壓之 可以包括還有 及在治療上的 產方法包含將 受之酸加成鹽 物質與一或多 藥形式。 接受之鹽類有 L之疾病，如阿 神分裂症、焦 過敏反應、缺 -19· 200408395 發明說明續頁 (14) 氧 局部缺血、 顛 廟— 症 及戀物症 〇 而且， 本發明 的 化合物 藥 物 可以用作鎮 靜 劑 肌肉鬆 弛 劑、抗精神病劑 抗顛癇 劑 抗痙攣劑及 心 臟 保 護劑， 並 用作生產對應之藥劑。 根 據本發明最 佳 的 徵 候係那 些 包括中 樞神經 系 統異常 之 徵 候，例如，、 用於治療或預f 方特定的抑 t鬱症異 常 、神經 保 護 症及巴金森 氏 病 〇 劑 量可在寬廣 的 限 制 範圍内 改 變，並且 當然必 須 調整成 在 每 一個特殊個 案 中 的 個體需 要 。在以口 服投藥 的 個案中 用 於成人之劑 量 可 以 每天從 約 0.01毫克改變至 約 丨1000毫 克 之 通式I化合物或等量的其在醫藥上可 接受之 鹽 。可將 曰 劑 量以單一服 用 或 多 次服用 劑 量投藥， 此外， 在 發現需 要 更 多劑量時， 則 也 可 以延伸 該 上限。 藥 片 調 配物（濕 粒 匕作用 ) 項 a 成份 毫克/藥片 5毫克 25毫克 100毫克 500毫克 1· 式I化合物 5 25 100 500 2. 乳糖無水! DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微結晶纖 維 素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製 造 步驟 1 . 將項目1、2、 3及4混 合及以 純 水粒化 〇 2.將顆粒在50°C下乾燥。 -20- 200408395 (15) 發明說明續頁 3. 將 顆粒通過適 合的研磨設備。 4. 加 入項目5及混合3分鐘； 在適合的壓製機上壓縮 膠囊 調配物 項 a 成份 毫克/膠嚢 5毫克 25毫克 100毫克 500毫 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製 造 歩驟 1 . 將 項目1、2及3在適合的混合機中 混合30分鐘。 2. 加 入項目4及5 ，並混合3分鐘。 3.填充在適合的膠囊内。 實例1 4-[(2-甲氧基-乙醯基胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并α塞嗤-2·基）-苯驢胺 將溶解在二氣甲烷（5毫升）中的N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-基）-4-胺基甲基苯醯胺（100毫克，0.24毫莫耳） 以吡啶（29微升，0.36毫莫耳）及以甲氧基乙醯氯（24微升， 0.32毫莫耳）處理，並在室溫下攪拌15小時。加入飽和水性 碳酸納（6毫升），並將相分開及將水溶液各以5毫升二氯甲 燒萃取兩次。將合併的有機相經硫酸納乾燥，過滤及蒸發 -21 · 200408395 (16) 發明說明續頁 至乾燥。以閃蒸色譜法（二氧化矽，溶離劑：包括3%甲醇 之二氯甲烷）供應成為白色晶體之標題化合物（71%產量） 〇 MS: m/e=471 (M + H+)。 依照實例1的通用方法製備實例2至16之化合物。 實例2 4-[(甲氧基乙醯基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-甲基胺 基甲基苯醯胺及甲氧基乙醯氯製備成為黃色固體之標題 化合物（83%產量）。MS: m/e=485 (M+H + )。 實例3 N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并魂唑-2-基）-4-{[(3-甲氧基-丙 醯基）·甲基-胺基]-甲基卜苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-基）-4-甲基胺 基甲基-苯醯胺及3-甲氧基-丙醯氣製備成為淺黃色晶體之 標題化合物（46%產量）。MS: m/e=499 (M+H+)。 實例4 4-[(環丙烷羰基-甲基-胺基）·甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基 -苯并嘧唑-2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-甲基胺 基甲基-苯醯胺及環丙烷羰醯氣製備成為淺黃色晶體之標 題化合物（82%產量）。MS: m/e=481 (M+H+)。 實例5 4-[(環丁烷羰基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基 -22· 200408395 (17) 發明說明續頁 -苯并17塞峻-2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-甲基胺 基甲基-苯醯胺及環丁烷羰醯氣製備成為淺黃色晶體之標 題化合物（59%產量）。MS: m/e = 495 (M + H + )。 實例6 N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）-4-[(甲基-丙醯基-胺基）-甲基苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-甲基胺 基甲基-苯醯胺及丙醯氣製備成為白色晶體之標題化合物 (59%產量）。MS: m/e=469 (M+H+)。 實例7 N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噹唑-2-基）-4-(丙醯基胺基-甲基）·苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-胺基甲 基-苯醯胺及丙醯氯製備成為灰白色晶體之標題化合物 (34%產量）。MS: m/e=455 (M + H + )。 實例8 N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）-4-[(3-甲氧基-丙 醯基胺基甲基]-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4·基-苯并嘧唑·2-基）-4-胺基甲 基-苯醯胺及3-甲氧基-丙醯氯製備成為白色晶體之標題化 合物（44%產量）。MS: m/e=485 (M+H+)。 實例9 4-[(環丙烷羰基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并 200408395 (18) 發明說明續頁 4唑-2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-胺基甲 基-苯醯胺及環丙烷羰醯氯製備成為淺黃色晶體之標題化 合物（64%產量）。MS: m/e=467 (M+H+)。 實例10 4-[(乙醯基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯 并tr塞吐-2 -基）·苯酿胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-基）-4-甲基胺 基甲基-苯醯胺及乙醯氯製備成為白色晶體之標題化合物 (77%產量）。MS: m/e=455 (M + H+)。 實例1 1 4-[(環丁烷羰基-胺基）甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并 4唑-2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）·4-胺基甲 基-苯醯胺及環丁烷羰醯氯製備成為灰白色晶體之標題化 合物（52%產量）。MS: m/e=481 (Μ+Η+)。 實例12 4-(乙醯基胺基-甲基）-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑 -2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4·基-苯并嘧唑-2-基）-4-胺基甲 基-苯醯胺及乙醯氣製備成為白色晶體之標題化合物（17% 產量）。MS: m/e=441 (M + H + )。 實例13 4-[(乙基-甲氧基-乙醯基胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4- -24- 200408395 (19) 發明說明續頁 基-苯并4唑-2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-乙基胺 基甲基-苯醯胺及甲氧基-乙醯氯製備成為白色晶體之標 題化合物（33%產量）。MS: m/e=499 (M + H + )。 實例14 4-[(乙基-丙醯基-胺基）甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯 并噻唑-2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基·苯并4唑-2-基）-4-乙基胺 基甲基-苯醯胺及丙醯氯製備成為白色晶體之標題化合物 (47%產量）。MS: m/e=483 (M+H+)。 實例15 4-[(二甲基胺基乙醯基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎 啉-4-基-苯并嘍唑-2-基）-苯醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4·基-苯并嶁唑-2-基）-4-甲基胺 基甲基-苯醯胺及二甲基胺基-乙醯氣製備成為淺黃色晶 體之標題化合物（46%產量）。MS: m/e=498 (M + H+)。 實例16(中間物） 4-ΙΎ氣基乙醯基-甲基-胺基）甲基甲氣基-7-嗎淋-4-基 -笨并遠唑-2-基笨醯胺 使用N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嚐唑-2-基）-4-甲基胺 基甲基-苯醯胺及氣基乙醯氯製備成為黃色泡沫之標題化 合物（51%產量）。MS: m/e=489 (M + H + )。 實例17 Ν-(4·甲氧基-7-嗎啉-4-基·苯并4唑-2-基）-4-(2-氧基-吡咯啶 -25- 200408395 (20) 發明說明績頁 -1-基-甲基）-苯醯胺 將氫化鈉（48毫克，0.48毫莫耳，在礦物油中60%)懸浮在 二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，並在0°C下以吡咯啶-2-酮處理 。在50°C下攪拌1小時之後，加入N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）-4-氣甲基苯醯胺（200毫克，0.48毫莫耳），並 將溶液在80°C下攪拌5小時。以在真空下除去揮發組份及 閃蒸色譜法（二氧化矽，溶離劑：19:1之二氣甲烷/甲醇）供 應成為灰白色晶體之標題化合物（86%產量）。MS: m/e=467 (M + H + ” 實例18 4-[({[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-乙醯基甲基-胺基）-甲 基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-基）-苯醯胺 將4-[(氣基乙醯基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉 -4-基-苯并嘧唑-2-基）-苯醯胺（100毫克，205毫莫耳）溶解在 N-(2-甲氧基乙基）-甲胺（1.8毫升，21毫莫耳）中，並將混合 物在5 5 °C下攪摔2小時。加入飽和水性碳酸氫鈉（5 0毫升） 及二氣甲烷（50毫升），將相分開及將水相以50毫升二氯甲 燒萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鍰乾燥及蒸發。以閃 蒸色譜法（二氧化矽，包括5%甲醇之二氯甲烷）供應成為白 色晶體之標題化合物（74%產量），熔點171-173 °C 。MS: m/e:542 (M + H + )。 依照實例18的通用方法製備實例19之化合物。 實例19 N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-{[甲基-(吡咯啶 -26· 200408395 (21) 發明說明續頁 -1-基-乙醯基）-胺基]-甲基}-苯醯胺 使用4-[(氣基乙醯基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎 啉-4-基·苯并4唑-2-基）-苯醯胺及吡咯啶獲得成為白色晶 體之標題化合物（61%產量），熔點114-116°C。MS: m/e = 524 (M + H + )。 •27·

Claims (1)

1. 200408395 拾、申請專利範圍 1 .通式I化合物 ΠΓΗ

   其中 R1係氫或低碳烷基； R2係低碳烷基、-(CH2)n-0-低碳烷基、-C3.6-環烷基或 -(CH2)n-NR，2 ; ΓΤ 及R、係各自獨立是氫、低碳烷基或-(CH2)n-0-低碳烷 基，或R12與N原子一起形成吡咯啶環； η 係1、2或3 ; 及其在醫藥上可接受之酸加成鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R2係 -(CH2)n-0-低碳:¾基及R1係氫或低碳统基。 3. 根據申請專利範圍第2項之式I化合物，其中化合物係 4-[(2-甲氧基-乙醯基胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基·苯并4唑-2-基）-苯醯胺，或 4-[(甲氧基乙醯基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉 -4-基-苯并噻唑-2-基）-苯醯胺。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係C3_6-環烷基 及R1係氫或低碳烷基。 200408395 申請專利範圍續頁 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中化合物係 4-[(環丙烷羰基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯 并噻唑-2-基）-苯醯胺， 4-[(環丁烷羰基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯 并噻唑-2-基）-苯醯胺， 4-[(環丙烷羰基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基·豕并ϊ»塞唆-2 -基）-苯酿胺’或 4-[(環丁烷羰基-甲基-胺基）-甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-基）-苯醯胺。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係低碳烷基 及R1係氫或低碳烷基。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中化合物係 N-(4- f7氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）-4·[(甲基-丙醯 基-胺基）甲基]-苯醯胺， Ν - (4 -甲氧1基-7 -嗎林-4 -基-尽并σ塞吐-2 -基）-4 -(丙S盛基胺基 -甲基）-苯醯胺， 4-[(乙醯基-甲基·胺基）甲基]·Ν·(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-苯醯胺， 4-(乙醯基胺基·甲基）-Ν-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4 唑-2-基）-苯醯胺，或 4-[(乙基-丙醯基-胺基）-甲基]-Ν-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）苯醯胺。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係-(CH2)n-NR’2 基及R1係低碳烷基。 200408395 申請專利範圍續頁 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中化合物係 4-[(二甲基胺基乙醯基-甲基-胺基）-甲基甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-基）-苯醯胺， Ν-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基）-4-丨[甲基·（吡咯 啶-1-基-乙醯基）-胺基]-甲基}-苯醯胺。 10. —種製備如申請專利範圍第1-9項定義之式I化合物之方 法，該方法包含 a)將式（2)化合物

   與式（3)化合物 反應式I化合物 R2C0C1 (3)

   其中R1及R2係如申請專利範圍第1項之定義，及， 若必要，將所獲得的化合物轉化成在醫藥上可接受之 酸加成鹽類。 11.根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其係在 任何時候以如申請專利範圍第10項定義之方法或以同 200408395 申請專利範園續頁 等方法而製得。 12. —種包括一或多種如申請專利範圍第1至9項中任一項 之化合物及在醫藥上可接受之賦形劑的藥劑。 13. 根據申請專利範圍第12項之藥劑，其係用於治療與腺荅 受體有關的疾病。 14. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物的用途 ，其係用於治療疾病。 15. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物的用途 ，其係用於製造於治療與腺站A2a受體有關的疾病之對 應藥劑。 200408395 陸、（一）、本案指定代表圖為··第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ?ch3