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TW200407124A - Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions - Google Patents

Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions Download PDF

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TW200407124A
TW200407124A TW092116982A TW92116982A TW200407124A TW 200407124 A TW200407124 A TW 200407124A TW 092116982 A TW092116982 A TW 092116982A TW 92116982 A TW92116982 A TW 92116982A TW 200407124 A TW200407124 A TW 200407124A
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TW
Taiwan
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alkyl
substituted
cyclohexane
group
indole
Prior art date
Application number
TW092116982A
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English (en)
Inventor
Andrew Fensome
Diane Deborah Harrison
Richard Craig Winneker
Gary S Grubb
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Description

200407124 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言，本發明係關於一種使用含小分子之組成物 以治療激素相關症狀。 【先前技術】 在治療激素相關症狀方面已發現有許多成功的治 療’且其包括天然與合成激素的投藥。具體而言，雌激素 由於其正面功效’包括維持骨質密度、中樞神經系統（C n S ) 功能、及因老化影響的器官系統保護，係以爲利用。然而， 雌激素的投藥亦包括一增加癌症風險的重要缺點。 習知技術上一直需要一種可減緩症狀及/或解決不同 激素相關症狀之替代方法 【發明內容】 在一觀點上，本發明係提供一種誘導避孕之方法，其 包括投藥一式I化合物及選擇性雌激素受體調節劑，其中 式I如下所式：
在另一觀點上，本發明係提供一種激素替代治療之方 法，其包括投藥式I化合物及選擇性雌激素受體調節劑。 在更進一步的觀點上，本發明係提供一種治療癌瘤、 機能不良性出血、子宮平滑性肌瘤、子宮內膜異位症、及 200407124 多肌瘤卵巢症候群之方法，其包括投藥式i化合物及選_ 性雌激素受體調節劑。 本發明的其他的觀點及缺點係如下列其較佳具體實％ 例的詳細描中述進一步敘述。 本發明之詳細敘述 本發明係提供一種治療激素相關症狀之方法，其包 投藥一種包含式I之化合物至哺乳動物之攝生法，該攝& 法係包含投藥一藥學上一或多個選擇性雌激素受體調節齊5! 的有效量至哺乳動物上。 較佳地，根據本發明所治療哺乳動物的病人係爲A 類，更佳地係爲女性。當使用於誘導避孕時，該哺乳動物 病人爲分娩期的女性。更進一步地，當使用於激素替代療 法時，該哺乳動物病人較佳地爲停經前、停經期間、或停 經後的女性。 名詞「選擇性雌激素受體調節劑」或「SERM」係插 述一化合物，其呈現出在一組織方面的激動劑或拮抗劑之 雌激素受體。SERMs在某些組織可做爲雌激素受體激動 劑且在其他組織類型可做爲一拮抗劑。名詞SERMs亦可 與名詞「抗雌激素」互換。 名詞雌激素係描述任何雌激素劑。較佳地’雌激素劑 係爲一共轭雌馬雌激素。 許多激素相關的症狀根據本發明之方法係可治療。較 佳地，雌激素相關症狀係使用本發明之組成物加以治療。 此等雌激素相關的症狀可包括’但不授其限制’誘導避孕、 200407124 提供激素替代療法、治療肥胖、癌瘤、骨質疏鬆症、子宮 內膜異味、停經症候群（包括停經前、停經期間、或停經 後症候群）、落髮（秀頂）、糖尿病、阿兹海默症、漏尿、 關節炎 '腸胃（GI)系統症狀、粉刺、白內障、多毛症、多 囊性卵巢症候群、子宮平滑肌瘤、多重骨髓瘤、機能不良 性出血、淋巴瘤、痛經、及進食刺激。根據本發明治療癌 瘤的例子例如包括乳房癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、黑 色素瘤、中樞神經系統（CNS)瘤、頸部的瘤、子宮瘤、 子宮內膜異味、及腎臟癌。 本發明係提供一種誘導避孕的方法，其包括將一組成 物投樂至一分娩期女性的步驟，該組成物於攝生法係包括 一式I化合物，該攝生法係含投藥一藥學上有效量的一或 多種選擇性雌激素受體調節劑至女性身上， 本發明亦提供一種激素替代治療的方法，其包括於攝 生法中投藥一含式I化合物之組成物至女性之步驟，該攝 生法包括投藥一藥學上有效量的一或多個選擇性雌激素受 體調節劑至女性身上。此等治療可在停經前、停經期間、 或停經後的期間進行。 本發明進一步提供一種治療癌瘤的方法，其包括投藥 上述一種組成物至需要的哺乳動物，該組成物於攝生法中 包括一式I化合物，該攝生法係包含失出一藥學上有效量 的一或多個選擇性雌激素受體調節劑至哺乳動物。 此外’本發明亦提供治療機能不良性出血、子宮平滑 肌瘤、停經症、或多囊性卵巢症候群，其包括投藥上述組 200407124 成物至需要之女性的步驟，該組成物包括於攝生法中投藥 一式I化合物，該攝生法包括投藥一藥學上有效量的一或 多個選擇性雌激素受體調節劑至女性身上。 I ·用於本發明之方法的組成物 在一具體實施例中，本發明之法係包括投藥式I化合 物，該制備方法係描述於美國專利第6,3 5 5，648號及國際 專利公開號WO 00/66 5 5 5，以參考方式倂入本文做參考。 適當地，此等化合物爲黃體酮受體（PR)調節劑，其使用本 發明之方法時係做爲PR激動劑。該式I化合物係含有下列 結構：
其中 R1及R2係選自於下列所構成之族群·· Η、烷基、經 取代之烷基、ΟΗ、〇(烷基）、0(經取代之烷基）、0(乙醸 _)、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷芳 ί、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基雜芳基、 b丙炔基、經取代之；1_丙炔基、3-丙炔基、及經取代之3-丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之 ^ : -CH2(CH2)nCH2- > CH2CH2C(CH3)CH2CH2- ^ -0(CH2)m ch2-、-〇(CH2)p〇-、-ch2ch2och2ch2-、 200407124 CH2CH2N(H)CH2CH2-、及 CH2CH2N(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， Ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至c(CH3)2、C(環烷基）、0、 或C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、CVC6 之烷基、經取代之烷基、C3-C6之烯基、經取代之 C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及c〇RA， RA係選自下列所構成之族群：Η、之烷基、經 取代之cvc3烷基、c「c3之烷氧基、經取代之CVC3烷 氧基、C i - C 3之胺烷基、及經取代之c i - C 3胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、C:\-C6 之烷基、經取代之烷基、之烷氧基、經取代 之CVC6烷氧基、cvc6之胺烷基、及經取代之CVC6胺 烷基， R5係選自a)、b)及C)所構成之族群·· a)具有下列結構經取代之苯環：
X係爲下列所構成之族群：鹵素、〇H、CN、CVC3之 烷基、經取代之烷基、Ci-Cs之烷氧基、經取代之 CVC3烷氧基、CVC3之硫烷基、經取代之硫烷基、 200407124 s (ο)烷基、s (ο) 2烷基、c i - c 3之胺烷基、及經取代之c i -C 3胺烷基、Ν Ο 2、C i - C 3之全氟烷基、及經取代之 C i - C 3 全氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員雜環、CONH2、 CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORb、CSRb、 OCORb、及 NRcCORb， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、C i - C 3之烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、C^-C^之烷 氧基、經取代之烷氧基、之胺烷基、及經取 代之CVC3胺烷基，
Rc係爲11、（：1-(：3之烷基、或經取代之（：1-<：3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：η、鹵素、 cn、no2、cvc3之烷氧基、經取代之Ci_c3烷氧基、Cl-C 4之烷基、經取代之C i - C 4烷基、c i - C 3之硫烷基、經取 代之c i - C 3硫烷基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選 自下列所構成之族群：〇、S、s Ο、S Ο 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、C N、Ν Ο 2、 CVC4之烷基、經取代之eve#烷基、Cl-C3之烷氧基、經 取代之CVC3烷氧基、C「C3之胺烷基、及經取代之Cl-C3 胺烷基、CORD、CSRD、及 Nrec〇Rd， RD係爲H、Nh2、Ci_C3之烷基、經取代之ei_C3烷 基、芳基、經取代之芳基、C i - C 3之烷氧基、經取代之c i - C 3 烷氧基、C i - C3之胺烷基、或經取代之c i _ C 3胺烷基， RE係爲Η、C「C3之院基、或經取代之Ci-c3烷基， -10- 200407124 c4之 c 中該I 取代$ 經取^ ( I 經取1 環院g 基、| OR11 I H、烷 經取1 基、' CN、 係爲Η、C i - C 3之烷基、經取代之c i - C 3烷基或C !-氧化碳院基， 〇 D引陳-4 -基、明丨哚-7 -基或苯並-2 -噻吩基之部分，其 部分係視需要地藉由選自於下列族群之1〜3個取代基 皆：鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、N02、烷氧基、 $之烷氧基、及CF3， )1 2 爲 S、NR7、或 CR8R9， (7係爲選自於下列所構成之族群：CN、之烷基、 $之烷基、C3-C8之環烷基、經取代之c3-c8 £、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、醯 澄取代之酿基、芳醯基、經取代之芳醯基、s Ο 2 c F 3、 、及 NRURU， (8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基： 基、經取代之·烷基、醯基、經取代之醯基、芳酿基、 $之芳醢基、c3-c8之環烷基、經取代之c3-c8環烷 淳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、no2、 及 co2r10， 爲C 1 - C 3之烷基、或經取代之C i - C 3烷基， CR8R9係包括一具有下歹丨J結構之6員環：
經取 -11- 1 及Rl2係分別爲選自下列所構成之族群：H、燒基、 2 之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜 200407124 環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳釀 基、經取代之楓基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、 其前藥。 在某些具體實施例中，R8及R9係選自於經取代的戌 未經取代的烷基。 在某些具體實施例，在式I化合物中：
R1及R2係爲烷基或經取代之烷基，R3爲Η，RU及R1: 係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、經取代之太完 基、芳基、經取代之旁基、雜環、經取代之雜環、醯基、 經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、碾基、經取代 之碾基，其他的取代基係如上述所定義，及藥學上可接g 的鹽類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 在另一個具體實施例，在式I化合物中：
R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2·、-〇(CH2)m CH2-、 -12- 200407124 -〇(CH2)p〇_、-ch2ch2och2ch2-、ch2ch2n(h)ch2ch2-、 及ch2ch2n(烷基）CH2CH2-。在某些具體實施例中， 該環具有下列結構·· 〇. > 在一式I化合物的具體實施例中，當R1及R2係接合 以形成環，R 3爲Η，R8及R9係分別爲選自於下列所構成 族群之取代基：Η、c「c6之烷基、經取代之Cl_c6烷基、 C3-C8之環烷基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代 之芳基、雜環、經取代之雜環、no2、cn、及co2r10， 及其他的取代基係如下述所定義，及藥學上可接受的鹽 類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 在另一個具體實施例，在式I化合物中，R3爲H，Q1 爲S或NR7，R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、Ci_ c0之院基、經取代之cvc,烷基、eves之環烷基、經取 代之c3 - C8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S〇2CF3、OR11、及NRHR12, R11及Rl2係分別爲選自下列 所構成之族群：Η、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代 之方基、雜環、經取代之雜環、醯基、經取代之醯基、芳 醯基、經取代之芳醯基、碾基、經取代之碉基，或醫藥上 可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 在另一個具體實施例中化合物係爲式j j. -13- 200407124
II 其中， R11係爲選自下列所構成之族群： 之醯基、芳醯基 '經取代之芳醯基、楓基 R5 爲（i)、（⑴或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環， 、醯基、經取代 經取代之硯基， Y十
其中，X係選自於下列所構成之族 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷 g CSN(烷基）2、CNHNHOH、CNH2NOH、CrC 之烷基、Ν Ο 2、C i - C 3 t之全氟烷基、具有 員雜環、及C i - C 3之硫烷基’ Y係爲選自於下列所構成之族群：H cvc4之烷基、及cvc3之硫烷基’ (i i)具有下列結構之5員環’ 群：鹵素、CN、 ^、CON(烷基）2、 3之烷氧基、cvq 1-3雜原子之 5 鹵素、CN、N02、
其中， -14- 200407124 U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、CVq之烷基、或C「C4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2、CVC3之烷基、。-(^之 院氧基’
Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及Ci-q之烷 基，或 (iii)具有下列結構之6員環：
其中， X1 爲 N 或 CX2，
X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 在更另一個具體實施例，該化合物係爲式ΠΙ:
其中， 15- 200407124 R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環，
X
其中，X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CNHNOH、CVC3之烷氧基、CVC3之烷基、 NO^CVh之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、 及之硫院基， Y係爲選自於下列所構成之族群：H、鹵素、CN、N02、 CVC3之烷氧基、CVC4之烷基、及CVC3之硫烷基， (ii)具有下列結構之5員環，
其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲H、CVC3之烷基、或CVq之二氧化碳烷基， X·係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 csn(烷基）2、c「c3之烷基、cvq之烷氧基， Y，係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及c 1 -c 4之院 -16- 200407124 基，或 (i i i)具有下列結構之6員環：
其中， X1 爲 N 或 CX2，
X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 院基、CON(院基）2、CSN(院基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 在另一個具體實施例中，該化合物係爲式Iv:
其中， R8係爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、_ ^ ^ 2 R10 酸基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、院其 經取代之烷基、CN， 尺1()爲<^-(：3之烷基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環， -17- 200407124
其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、C〇NH2、 CSNH2、CONH 院基、CSNH 院基、CON(院基）2、CSN(院 基）2、CNHNHOH、C「C3 之烷氧基、之烷基、N02、 CVC3之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及CVC: 之硫院基’ γ係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、C N、Ν Ο 2、 CVC3之烷氧基、CVC4之烷基、及C「C3之硫烷基， (Π)具有下列結構之5員環’
其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲η、CVC3之烷基、或CVC4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、Ν02、 CONH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 院基、CON(院基）2、 CSN(烷基）2、CVC3之烷基、之烷氧基， Y，係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及Ci_C4之垸 (iii)具有下列結構之6員環： 200407124
其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 較佳地，R5爲5員環（ii)及U爲Ο或S。 在另一個具體實施例中，該化合物爲式V:
R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i )具有下列結構經取代之苯環，
其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、CONH2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、C Ο N (烷基）2、C S N (烷 基）2、CNHNOH、之烷氧基、之烷基、N02、 -19- 200407124 之全氟院基、具有1-3雜原子之5員雜環、及ci_c3之硫 院基， Y係爲選自於下列所構成之族群：H、鹵素、CN、N02、 Ci-Cs之院氧基、CVC4之院基、及CVC3之硫院基’ (ii)具有下列結構之5員環，
其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、CVC3之烷基、或CVC4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、n〇2、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CVC3之烷基、CVCs之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C「C4之烷 基， (iii)具有下列結構之6員環：
其中， X1 爲 N 或 CX2，
X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， -20- 200407124 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。較佳地，R5爲5員環（ii)及U爲0或S。 在另一個具體實施例中，該化合物係選自於下列所構 成之族群：5，- ( 3 -氯苯基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲 哚]2’（1’Η) -硫酮、3(1’，2’-二氫- 2’-硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η] 吲哚]-5’-基）苯基氰、4-(1，，2’-二氫-2、硫基螺[環己烷_ 1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-2-噻吩腈、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環 己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-5-氟苯基氰、4-甲基-5-(l，2-二 氣-2-硫基螺[環己院-1，3-[3H]-D弓丨Π朵]-5-基）-2-瞎吩硫釀 胺、5-(1，2 -二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H] -吲哚]-5、基）_ 1H-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷呵 哚]-5-基）-1-(第三丁氧基羰基）-吡咯-2-腈、5_(1，2-二氮 硫基螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]基）_1-H-吡咯_2_腈、5 (2，-硫基螺[環己烷-1，3’-[3H]-吲哚]_5，_基卜丨―甲基略 2 -腈、5-(1,2 -二氫-2 -硫基螺[環戊院--吲卩朵]·5 基）-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-弓丨 口朶]基）_2_噻吩腈、5_(3_氟_4甲氧基苯基）螺[環己院 1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基嘧啶基）螺[環己 院-1，3-[3H]-D弓丨陳]-2(1H)-硫酮、3-(1，2_二氫-2-硫基螺[環 戊烷-1，3-[3Η]-吲哚]-5-基）-5-氟基苯基氰、5_(3_氯苯 3.3- 二甲基-1,3-二氫-2H-D 弓丨哚-2-硫酮、基 _5-(3_ # 基）-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、4-(3,3_二甲其之 硫基-2,3 -一氫-1H-D弓丨0朵-5-基）-2-糠腈、5-(3 -甲氧基苯其 )- 3.3- 二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3(1，2_二氫-2•硫其 -21- 200407124 螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1，2-二氫· 2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-5-基）-3-吡啶腈、5-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-4-丙基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲 哚]-5-基）-2-呋喃腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環丁烷-1，3’’-[3H] 吲哚]-2’’（1’’Η)-硫酮、5’’-(2-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3 Η] 吲哚]-2’’（1’’11)-硫酮、5’’-(4-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[311] 吲哚]-2’’（1’’Η)-硫酮、5-(1’’，2’’-二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3’’-[311][1弓丨哚]-5’’-基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(1’’，2’’-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3’’-[3Η]吲哚]-5’’-基）-2-噻吩基 腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3H]吲哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5-(3-羥基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫 酮、5-(3-氯苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、 5-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）螺[環己烷-1，3-[311]卩弓丨哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲 陳]-5 -基）-2 -截基苯基氧、5-(1，2 - 一*氣-2 -硫基螺[ί哀己院-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-4-正丁基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-5-甲 -22- 200407124 氧基苯基）螺[環己院]，3_[3叩弓丨吸]_2(ih)_硫酮、Hr氯 苯基^善經基螺鳴己院-^七叩弓⑷冬胺^乙釀氧 基）5 ( 3氯本基）-螺[環己；k - 1，3、[ 3 H ]吲哚]_ 2，，胺、5，_ ( 3 _ 氛苯基）螺[環己烷- UH3H]吲哚]十（i，h)一肟、5，_(2_ 氣苯基）螺[環己烷-U’-DH]吲哚]、2，（i,h)-一肟、5，_(4_ 氟苯基）螺[環己烷-1,3，-[3H]吲哚]、2，（1，H)_一后、5，_(3 4_ 二氟苯基）螺[環己烷-1，3，-[3H]吲哚卜2,(1，H)_一假、5，_(3_ 甲氧基苯基）螺[環己烷吲哚]_2,(i，H)_一假、5，_ (3-硝苯基）螺[環己烷- υ-ρΗ]吲哚μ2，（ι，Η)·一汚、5，-(3_ 氰苯基）螺[環己烷- ΐ，3，-[3Η]吲哚；μ2，（1，Η)_一肟、^(1,，2，_ 一氯（烴基亞胺基）螺[環己k -1，3，、[ 3 Η ]吲哚]_ 5，基）_ 5 _氯 基本基氨、5 -(螺[環己院-1，3 ’ - [ 3 η ]吲哚]_ 2，—（烴基亞胺 基）_5’_基）-4-甲基_2_瞎吩基膳、5弋螺[環己烷-丨，3，-[3Η]吲 陳]-2’-(煙基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、4_(螺[環己烷-U-DHm卩朵]-2，-(烴基亞胺基）-5，__)-2_噻吩基腈、5_(螺 [環己烷-1，3，-[3H]吲卩朵]-2’-(烴基亞胺基）u)_1H_吡咯_ 1 -甲基-2 -腈、5 -(螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-2，-(烴基亞胺 基）-5 f -基）-1 Η -吡咯-2 -腈、4 -(螺[環己院_丨，3 ’ _ [ 3 η ]吲哚]_ 2Μ：乙醯氧基亞胺基）-5^ -基）-2 -噻吩基腈、3_·_Ν，_烴基― 5-(2’-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[311]吲哚]-5，-基）苯基羧 醯亞胺醯胺、Ν ’ -烴基-5 (螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-2 ’ -(烴 基亞胺基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴 基-4(螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5，-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、N ’ -烴基-5 (螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲 -23- 200407124 口朵]烴基亞胺基卜5’-基）-2_噻吩基羧醯亞胺醯胺、5，_(3_ 氯苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]_2，_二氫基氯胺、5，_(3_ 氰基-5-氟苯基）螺[環己烷吲嗯]_2，_二氯其氯 胺、5 ’ - ( 5 -氰基-1 Η - Pi比略-2 -基）螺[環己院_ }，3 , ^ h ]卩弓丨哚]_ 2’-二氫基氰胺、5’-（5-氰基-噻吩基j基）螺[環己烷_υ，_ [3酬朴2，_:氫基氰胺、5，_(5_氰基+甲基_噻吩基冬 基）螺[環己烷·1，3’-[3Η]吲卩#]_2，_二氫基氰胺、5,_(5•氰基_ 噻吩基_ 3 -基）螺[環己烷-1，3，- [ 3 Η ]吲哚]_ 2，_二氯其气胺、 3_(2’_氰基伸甲基-螺[環己烷朵]_5，_基）_5_氟-苯基氰、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷]，3，_[3h]吲哚卜5,_ 基）-111-吡咯_2-腈、5-(2’-氰基伸甲基_螺[環己烷_1，3，_[311] 阿卩朶]-5’-基）-1H-甲基]!^略_2_腈、％(2，_氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3以呵哚；|一5，_基）_噻吩腈、5_(2,•氰基 伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]_5’_基）-4_甲基_噻吩_2_ 腈、及4 · ( 2 f -氰基伸甲基-螺[環己烷_丨，3，_ [ 3 H ]吲哚]_ 5，_基）_ 噻吩-2-腈、或醫楽上可接受的鹽類、互變異構物、代謝 產物、或其前藥。 較佳地，該化合物爲5’-(5-氰基-i_甲基咯-2_ 基）螺[環己烷-1，3 ' - [ 3 Η ]吲哚]-2 ’ -二氫基氰胺、或醫藥上 可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 根據本發明所使用之化合物可包括一或多個不對稱中 心且可因此產生光學異構物及非對稱異構物。在非立體化 學的觀點方面，該化合物可包括光學異構物及非對稱異構 物，外旋的及分解的鏡像對應異構性地純R及S立體異 -24- 200407124 構物，R及S立體異構物的其他混合物，及其藥學上可接 受的鹽類。 所使用的名詞「烷基」係指其具有1 - 8個碳原子，及 較佳地約1 -6個碳原子之直鏈的及支鏈的飽和脂肪族烴 基。所使用的名詞「烯基」係指具有一或多個碳雙鍵及含 有約2 - 8碳原子之直鏈的及支鏈的烷基。較佳地，名詞烯 基係指任何具有1或2個碳-碳雙鍵及具有約2-6個碳原 子的烷基。所使用的名詞「炔基」係爲直鏈的及支鏈的烷 基，其具有一或多個碳-碳三鍵及具有2至約8個碳原子。 較佳地，名詞炔基係爲任何具有1或2個碳-碳三鍵及具 有2至約6個碳原子的烷基。 名詞「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、及「經取 代之炔基」係分別指烷基、烯基、炔基，其具有含鹵素、 CN、OH、N02、胺基、芳基、雜環基、醯基、烴氧基、 芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、胺基、及芳硫基 (此等基可視需要地被取代者）之一或多個之取代基，但不 受其限制。 所使用的名詞「醯基」係爲羰基取代基，即一 C(0)(R) 基，其R爲直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基，其包括烷基、 烯基、及炔基，但不受其限制。該R基較佳地爲具有1 至約8個碳原子，及更加佳地爲具有1至約6個碳原子。 名詞「經取代之烯基」係爲任何經含有一或多個鹵素、CN、 OH、及N02基取代之烷基。 名詞「芳基」係爲一芳族系統’其具有稠合的或接合 -25- 200407124 的單一環或多芳族環，其至少一部份稠合的或接合的環形 成該共軛的芳族系統。該烯基係包括，但不受其限制，苯 基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、茚基、苯甲 酸萘基、芴基、咔唑基。 名詞「經取代之芳基」係爲任何經一或多個含鹵素、 CN、OH、N02、胺基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烴 氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基胺基、 及芳硫基（此等基可視需要地被取代者）之取代基取代之烷 基，但不受其限制。較佳地爲一經取代之烷基係經1至約 4個取代基取代者。 名詞「雜環」係爲穩定的4-7員單環或多環雜環，其 爲飽和的、部分不飽和的、或全部不飽和的。該雜環含有 其主鏈碳原子及含有氮、氧、及硫原子之一或多個雜原子。 該雜環較佳地爲在環的主鏈含有約1至約4個雜原子。當 該雜環在環的主鏈含有氮或硫原子，該氮或硫原子可被氧 化。名詞「雜環」亦可爲一雜環稠合至任何芳環之多環。 若所得之雜環結構爲化學上穩定的話，該雜環可經由一雜 原子或碳原子接觸至芳環。 先前技術中已知有各種的雜環基且其包括，但不受其 限制，含氧環、含氮環、含硫環、含混合雜原子環、含稠 合雜原子環、及其組合者。含氧環包括’但不受其限制， 呋喃基、四氫呋喃、哌喃基、吡喃基、及二烴基喹啉環 (dioxinyl ring)。含氮環包括，但不受其限制，吡咯基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2 -氧基哌啶 -26- 200407124 基、嗒哄基、嘧啶基、吡哄基、六氫吡畊基、氮雜革基、 三畊基、吡咯啶基、及氮雜萆基環。含硫環包括，但不受 其限制，噚硫基、噚唑基、噻唑基、噚二唑基、噚三唑基、 口萼噻唑基、噚硫基、噚畊基、噂噻吩基、嗎福啉基、噻嗎 福啉基、噻嗎福啉基亞楓、噚庚因基、噻庚英基、二氮雜 萆基環。含稠合的雜環基係包括，但不受其限制，苯並呋 喃基、苯並嚷吩、明丨陳基、苯並哇基、嘿哈n定基、喊喃啦 咯基、異吲唑基、吲哚噚哄基、苯並噚唑基、苯甲醯亞胺 基、苯並吡喃基、喹啉基、異喹啉基、苯並重氮基、Π奈口定 基、苯並噻吩基、吡啶吡啶基、苯並噚畊基、_基、吖D定 基、嘌呤基環。 名詞「經取代之雜環基」係爲具有下列一或多個取代 基之雜環基：鹵素、CN、OH、N02、胺基、烷基、環院 基、烯基、炔基、烴氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、 烷基羧基、烷胺基、及烷硫基，此等基可被視需要地被取 代。一經取代之雜環基較佳地爲含有1至4個取代基。 名詞「芳醯基」係爲一羰基取代基鍵結至苯基或雜環 基。該芳醯基雜環基較佳地爲包括2-吡啶基、3-吡啶基、 2-呋喃基、3-呋喃基、3-硫苯基、2-嘧啶基、及 4-嘧啶基 環。名詞「經取代之芳醯基」係爲經下列一或多個取代基 取代之芳醯基：鹵素、CN、OH、N02、。 所使用之名詞「硫烷基」可與名詞「硫基烷氧基」交 互使用且兩者均係爲一 S(烷基）基，其係藉由硫原子作爲 接觸點且烷基可視需要地被取代。 -27- 200407124 名詞「芳硫基」係爲s (院基）基，其係藉由硫原子作 爲接觸點且芳基可視需要地被取代。 名詞「烷氧基」係爲〇 (烷基）基，其係藉由氧原子作 爲接觸點且烷基可視需要地被取代。名詞「芳氧基」係爲 〇(芳基）基，其係藉由氧原子作爲接觸點且芳基可視需要 地被取代。 名詞「烷基羰基」係爲c(o)(烷基）基，其係藉由碳 基部分之碳原子作爲接觸點且烷基可視需要地被取代。 名詞「胺烷基」係爲二級及三級胺，其係藉由氮原子 作爲接觸點且烷基可視需要地被取代。該烷基可爲相同或 不同。 名詞「鹵素」係爲Cl、Br、F、或I基。 本發明之化合物包括此處所提供的互變異構物形式之 結構，其特徵爲結構之生物活性。 此外，本發明之化合物可使用衍生自藥學上或生理上 可接受的酸類、鹼類、鹼金屬及鹼土族金屬的鹽類形式。 生理上可接受的酸類係包括其衍生自無機酸及有機酸 之類。習知已有許多的無機酸且其包括氫氯酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、硝酸、及磷酸等。同樣地，習知已有許多 不同的有機酸且其包括，但不受其限制，乳酸、甲酸、乙 酸、反丁烯二酸、檸檬酸、丙酸、乙二酸、丁二酸、烴乙 酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、糠酸、麩胺酸、苯甲酸、 鄰胺苯甲酸、鄰烴苯甲酸、酒石酸、丙二酸、蘋果酸、苯 乙酸、苯乙醇酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯 -28- 200407124 磺酸、甲苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、褐藻酸、及半乳糖醛 酸等。 生理上接受的鹼類包括衍生自無機鹼及有機鹼之類。 習知已有許多的無機鹼，其包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、 及硫酸鋅或磷酸鹽化合物等。習知已有許多的有機鹼，其 包括，但不受其限制，n，n-二苯基伸乙基二胺、氯基普羅 卡因、膽鹼、二乙醇胺、伸乙二胺、葡甲胺、普羅卡因等。 生理上可接受的鹼金屬鹽類及鹼土族金屬鹽類可包 括，但不受其限制，鈉、鉀、鈣及鎂鹽類的酯類形式、及 胺甲酸酯類。其他習知的「前藥」形式亦可使用，當服用 此等形式時係在體內轉換成活化部分。 該鹽類及本發明的其他化合物可爲酯類、胺甲酸酯類 及其他習知的前藥形式，其中當服用此等形式時係在體內 轉換成活性部分。在流行地較佳具體實施例中前藥係爲酯 類。請參照，例如 B.Testa and J. Cldwell，“Prodrug Revisited: The “Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design’’，Medicinal Research Review，1 6 (3 ): 2 3 3 -241，ed” John Wiley & Sons (1996). 如此所述，式I化合物及/或鹽類，前藥或其互變異構 物係以攝食方式服用，其更包括SERMs的服用。 此處所討論的化合物亦包括「代謝產物」，其爲藉由 經細胞或病人而製備本發明化合物所形成的唯一產物。代 謝產物較佳爲於體內形成者。 使用於本發明之組成物及方法之SERMs根據習知的 -29- 200407124 方法可爲化學上合成者，且包括該化合物得鹽類形式，其 含有鉈摩希啡（tamoxifen，TVcWvadex-AstraZeneca)、4-烴基 銳摩希啡（4-hydrotamoxifen，AstraZeneca)、雷絡希啡 (raloxifene，Lilly)、哲絡希啡（droloxifene， 鉈摩希啡（iodotamoxifen，AstraZeneca)、印多希啡 (idoxifene, GSK) 、 ICI1 S 27 SO (Faslodex- AstraZeneca) ' EM - 8 0 0 ( S chering) ' EM-652(Schering)、阿絡希啡 (arzoxifene，Eli Lilly)、雷索佛希啡（lasofoxifene，
Pfizer)、可絡米啡（clomiphene，C7 o m ζ· d - A v e n t i s )、派波絡 希啡（pipendoxifene，Wyeth)、泰波絡（tibolone，Livial)、 雷蒙啡絡希啡（levormeloxifene，Takeda and Novo Nordisk)、山卓嗎（centchroman，iSa/ze//- Hindustan Latex and CeWr^-Torrent)、蕊朵希啡（bazedoxifene，Wyeth)， 及 ZK1 866 1 9(Schering)。其他的 SERMs 包括 cycladiene(D/e«eWr0/)、那佛希啡（nafoxidine)、硝酸咪 啡檸檬酸鹽（nitromifene citrate)、13 -乙基-17α-乙炔基-1 7 β-羥基甾烷- 4-9-11-三烯-3-酮、聯苯二酚氫苯並菲、赤 -ΜΕΑ、丙二烯、環葑基、氯基三茴香烯（MC五）、 e t h am 〇 t r i p h e t ο 1 (Μ E R - 2 5 )、triparanol、CI-626、CI-6 8 0、 U-11，5 5 5 A、U-11，100A、ICI-46,699、ICI-46,474、及 CN-55,945，其係如美國專利第6,258,802號所敘述。較 佳地係SERM爲雷絡希啡氫氯化物（raloxifene hydrochloride)、雷索佛希啡（lasofoxifene)、阿絡希啡 -30- 200407124 (arzoxifene)、哲絡希啡（droloxifene)、鉈摩希啡檸檬酸鹽 (tamoxifen citrate)、4-烴基鉈摩希啡檸檬酸鹽（4-hydrotamoxifen citrate)、可絡米啡棒檬酸鹽（clomiphene citrate)、銘絡米啡檸檬酸鹽（toremifene citrate)、派波絡 希啡（pipendoxifene)、及 IG 蕊朵希啡（bazedoxifene)。 本發明所用之該式I化合物可依下列所描述之圖表而 製備= 圖表1
根據圖表1，商業上可獲得的氧吲哚3可在惰性溶劑 (例如：THF、二乙基醚）於氮氣降溫下（約- 20°C)(Kende，et al， Synth Commun.，12，1，1982)氯化鋰或 N，N，N’，N’，-四甲基 伸乙基二胺存在下，以強的有機金屬鹼（例如：丁基鋰、 二異丙醯胺鋰、六甲基二矽氮鉀）加以處理。然後可將所 得之二價陰離子與過量的親電子劑進行處理，例如：丨完基 鹵化物，較佳爲碘化物。若R1及係接合至含有螺形環 的產物4之位置3上，則該親電子劑可爲二官能的，即二 200407124
碘化物。在乙酸（若需要的話可添加有機共溶劑，如二氯 甲烷）中乙酸鈉存在下繼續溫和地與溴化物進行隨後的溴 化反應4，可獲得芳基溴化物5。溴化物5可在一適合溶 劑（例如：THF、二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲苯）於室 溫惰性環境下（氬、氮）與鈀鹽（例如：四（三苯基膦）鈀（〇) 或乙酸鈀）進行反應。該混合物可在水或氟化物來源（氟化 鉋）於無水狀態下與芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯及鹼（碳酸 鈉、三乙基胺、磷酸鉀）進行反應。然後將所需的產物6 藉由標準裝置分離及純化。 口弓丨卩朵-2-酮衍生物6與勞威斯試劑（Lawessen’s reagent) 或磷酸五硫化物之反應係於一適合有機溶劑（吡啶、T H F、 二噚烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯） 在室溫及溶劑迴流溫度之間的溫度，其可提供一增長的硫 羰基衍生物7。亦可使用如碳酸氫鈉之添加物。
若h及R2係爲不同，則中間產物4可藉由反應二價 陰離子3與一等價的親電子劑=脫離基，如碘）而 製備。然後可將反應產物單烷基化化合物分離且以 R2-x 而再經歷反應條件，或者在原位使用於含r2-x的二級院 基化反應。或者，若所欲之產物7係爲含有R2 = H，則隨 後可進行分離單烷基化中間產物之步驟。 -32- 200407124
其他的方法亦可用於偶合該側芳基或雜芳基、Ar至 氧吲哚平台，例如：將化合物5與芳基或雜芳基錫烷、芳 基或雜芳基鋅、或芳基或雜芳基鹵化鎂在鈀或鎳觸媒存在 下進行反應（圖表2)。上述所需之芳基或雜芳基-金屬的種 類係經由標準技術而形成。 其他官能度可根據圖表3安裝至吲哚啉平台的3-位 置上。不飽和吲哚啉8的氧化反應，較佳地係在中性或酸 性的條件下（如：在迴流下乾燥二噚烷內之二氧化硒）可獲 得靛紅9。化合物9可在脫水狀態下藉由與醇及酸觸媒進 行處理而進一步官能化以提供一縮酮1 1。或者將化合物9 與二級酮在合適狀態下（於迴流下甲苯內之哌啶，或於迴 流下THF內之TiCl4/Zn)進行反應可獲得伸烷基衍生物 11。該靛紅9與格任亞試劑（GriSnared reagent)或有機鋰 之反應可獲得三級醇類12(R-H) °然後此等醇類可藉由烷 基化或醯基化程序以進一步官能化° -33- 200407124
吲哚啉-2-酮衍生物6與勞威斯試劑或磷酸五硫化物 在一合適有機溶劑中（吡啶、THF、二噚烷、二甲氧基乙 烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯）在室溫及迴流溫度之 間溫度之溶劑下進行反應，可提供增加的硫基羰基衍生物 7。添加劑如碳酸氫鈉亦可添加。
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一可替換之製備方法係爲將化合物5與勞威斯試劑或 磷酸五硫化物在一合適有機溶劑中（壯B定、THF、二鸣院、 一甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯）在室溫及 迴流溫度之間溫度之溶劑下、於惰性環境中（氮或氬）進行 反應，可提供增加的硫基羰基衍生物1 3。溴化物1 3之反 應係在含強鹼（較佳爲氫化鈉、六甲基二矽氮鉀、氫化鉀） 之無水溶劑（如：THF、Et20)中反應，繼而在降溫下（_5〇t： 〜- 20°C)與正丁基鋰及Ν,Ν,Ν,Ν’-四甲基伸乙基二胺反應， 然後一合適期間的時間經三烷基硼酸鹽（三甲基或三異丙 基硼酸鹽）使得在酸性處理後得到該硼酸14(圖表4)。然 後化合物1 4可在鈀催化狀態下與四（三苯基膦）鈀（〇 )或乙 酸钯、含芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳 基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽或芳基或雜芳基氟基磺酸鹽之 鹼（NaHC03、Na2C03、K2C03、三乙胺、CsF)溶劑（甲苯 / EtOH/ 水、THF/水、二甲氧基乙烷/水、無水二甲氧基乙烷）下進 行反應，以提供所欲之化合物7。 或者化合物13可在鈀催化狀態下與四（三苯基膦）鈀（0) 或乙酸鈀、含芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、 芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽或芳基或雜芳基氟基磺酸鹽 之鹼（NaHC03、Na2C03、K2C03、三乙胺、CsF)溶劑（丙酮 /水、甲苯/EtOH/水、THF/水、二甲氧基乙烷/水、無水二 甲氧基乙烷）下進行反應，以提供所欲之化合物7。 -35- 200407124 圖表5
R1 I
溴化物5之反應係在含強鹼（較佳爲氫化鈉、六甲基 二矽氮鉀、氫化鉀）之無水溶劑（如：THF、Et20)中反應， 繼而在降溫下（_50°C〜-20°C)與正丁基鋰及 N，N，N，N，-四甲 基伸乙基二胺反應，然後一合適期間的時間經三烷基硼酸 鹽（三甲基或三異丙基硼酸鹽）使得在酸性處理後得到該硼 酸15(圖表5)。化合物15可在鈀催化狀態下與四（三苯基 膦）鈀（〇)或乙酸鈀、含芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳 基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽或芳基或雜芳基 氟基磺酸鹽之鹼（NaHC03、Na2C03、K2C03、三乙胺、CsF) 溶劑（甲苯/EtO Η/水、THF/水、二甲氧基乙烷/水、無水二 甲氧基乙烷）下進行反應，以提供所欲之化合物6。 一可替換的策略可用於自化合物5製備有機鋅或鎂試 劑且在原位於鈀催化條件下將其與芳基或雜芳基溴化物、 芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽或芳 基或雜芳基氟基磺酸鹽進行反應，而獲得化合物6。此等 -36- 200407124 有機鋅或鎂試劑種類可在含強鹼（較佳爲氫化鈉、六甲基 二矽氮鉀、氫化鉀）之無水溶劑（如：THF、Et20)中藉由處 理溴化物7而製備，繼而在降溫下（-5 0 °C〜-2 0 °C )與正丁基 鋰及N，N，N，N，-四甲基伸乙基二胺反應，然後在一合適期 間的時間後與無水氯化鋅或溴化鎂進行反應。 吲陳啉-2-酮衍生物6與勞威斯試劑或磷酸五硫化物 在一合適有機溶劑中（吡啶、THF、二噚烷、二甲氧基乙 院、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯）在室溫及迴流溫度之 間溫度之溶劑下、於惰性環境（氮或氬）中進行反應，可提 供增加的硫基羰基衍生物1 5。添加劑如碳酸氫鈉亦可添 加。 圖表6
根據圖表6，硫基醯胺衍生物7可轉換成烯胺衍生物 1 6(Worbel，et ai，j/ Med. Chem·，1 989，2493) ° -37- 200407124 因此，將硫基醯胺7(PS = H、2-(三甲基矽烷基）-乙氧 基甲基、苄基等）與三乙基鐵鹽四氟硼酸反應，繼而於親 合劑（硝基甲烷、氰胺、三氟甲烷磺醯胺、酸梅卓（Mel drum’s acid))反應，然後在適合的條件下（如：在THF中的四丁 基銨氟化物，Pg = 2-(三甲基矽烷）_乙氧基甲基）得到烯胺衍 生物1 6。上述兩個步驟中合適的溶劑係選自於二氯甲烷、 THF、二噚烷、；ι，2-二氯乙烷、且該反應可在溶劑爲- 78t： 至沸點下於惰性環境中（氮或氬）進行傳導。
根據圖表7，將中間產物7與烷基化試劑（如：甲基 職化物、乙基碘化物、2,4_二硝氟基苯、或4 -硝基氟基苯） 在含〜合適的鹼（例如胺鹼，如：吡啶、三乙胺、或二異 丙_乙基胺或碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鉋）之適合 的有機溶劑（如：DMF、THF、DMSO、二噚烷或乙腈）存 在下、於-7 8 °C與溶劑沸點之間之溫度下進行處理，然後 -38- 200407124 可獲得硫基亞胺基醚1 7。隨後將中間產物1 7與羥基胺或 經基胺之酸鹽（氯化氫）在適合的溶劑（例如：吡啶甲醇、 乙醇、異丙醇、DMF、THF或DMSO及視需要之添加劑， 如四級胺鹼或乙酸鈉或乙酸鉀，但不受其限制）於-7 8 °C與 溶劑沸點間之溫度下進行反應，然後可獲得該N-羥脒1 8。 相同地將中間產物1 7以碳親合劑如丙二酸衍生物 (如：丙二腈、氰基乙酸酯、硝基乙酸酯或丙二酸）在合適 的鹼（例如胺鹼，如：吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺或碳 酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鉋）或路易士酸（如：三氟化 硼醚酯、鉛II鹽、四氯化鈦、鎂II鹽、或銀鹽）存在下、在 一符合選擇的鹼或路易士酸（如：DMF、THF、DMSO、二 噚烷或乙腈、氯仿、苯、甲苯或二氯甲烷）之溶劑中加以 處理，可獲得加成物1 9。若在加成物1 9中的R3基爲羧 酸酯時，則其可被直接去羧酸化以獲得烯胺衍生物20， 其係藉由與例如在DMSO中的碘化鈉在室溫及溶劑沸點 間之溫度進行處理。或者該酯與水性鹼（如：氫氧化鋰、 氫氧化鈉、或氫氧化鉀）在適合的溶劑中（如：THF、二噚 烷乙腈、甲醇或乙醇）處理而先水解至羧酸，繼而在合適 溶劑（如：乙腈、THF、二噚烷）中之酸（如：氫氯酸或硫酸） 的去羧酸化反應以獲得該衍生物20。或者羧酸之_酯可 經與鹼例如：在THF中的氫化鈉或氫化鉀反應而製備， 繼而與二硫化碳處理。隨後與氫化三丁基錫於升溫在溶劑 例如：苯或甲苯之惰性氮氣或氬氣環境下且存在自由基起 始劑如：苄基過氧化物或偶氮基-雙-異-丁腈時，可產生 -39- 200407124 該產物2 0。
圖表8
23 0保護基
合成該產物18之替代策略係描述於圖表8中。溴化 物13(亦可使用其對應之氯化物、碘化物或三氟酯）可與院 基化劑，例如：甲基碘化物、乙基碘化物、2，4 —二硝基氟 苯、或4 -硝基氟苯，在含一合適的鹼（例如胺鹼，如：壯 啶、三乙胺、或二異丙基乙基胺或碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸 鉀或碳酸鉋）之適合的有機溶劑（如：DMF、THF、DMSO、 二噚烷或乙腈）存在下、於-78 °C與溶劑沸點之間之溫度下 進行處理，然後可獲得硫基亞胺基醚2 1。隨後將中間產 物21與羥基胺或羥基胺之酸鹽（氯化氫、溴化氫）在適合 的溶劑（例如：吡啶甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、THF或 DMSO及視需要之添加劑，如四級胺鹼或乙酸鈉或乙酸 鉀，但不受其限制）於-78 t與溶劑沸點間之溫度下進行反 應，然後可獲得該N-羥脒22。然後該中間產物22可由可 相容的基（如：苄基醚、醯基衍生物、四氫吡喃基醚、甲 氧基甲基醚、矽烷醚）所保護而產生該衍生物23。或者， 化合物2 1可直接與被保護的羥基胺衍生物（其係選自於上 -40- 200407124 述之保護基，但不受其限制）反應，以直接獲得衍生物2 3。 化合物23可與鈀鹽（如：四（三苯基膦）鈀（〇)或乙酸鈀）於 合適溶劑中（如：THF、二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲 苯）在室溫之惰性環境中（氬氣或氮氣）進行反應。該混合 物可與芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯及鹼（碳酸鈉、三乙胺、 磷酸鉀）於水中或氟化物來源（氟化鉋）在無水狀態下進行 反應，然後加熱該反應至該溶劑之沸點。則可精準裝置而 分離及純化出所欲之產物24。 然後可將化合物24藉由自然的保護基在所指定的狀 況下去除保護。例如：若保護基爲苄基醚，則將其與三溴 化硼或三甲基矽烷碘化物在合適的溶劑中（例如二氯甲烷） 可獲得化合物1 8。其他移除苄基醚之方法可包括氫化作 用（氫氣或其他氫來源如環己二烯或甲酸銨）於鈀觸媒存在 下。適合該方法之溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯 及二噚烷，在室溫及溶劑沸點間之溫度。若保護基爲縮醛 衍生物（四氫吡喃基或甲氧基甲基醚）則在酸性條件下（氫 氯酸、硫酸、對甲苯硫酸或酸性離子交換樹脂）於溶劑， 如：甲醇、乙醇、THF、二噚烷或乙腈中水解作用會被影 響。若保護基爲醯基衍生物（例如：乙酸、或苯甲酸）則在 上述之酸性條件下或鹼性條件下（氫氧化鋰或氫氧化鉀）且 在溶劑中，例如：醇、THF、二噚烷或乙腈，在室溫及溶 劑沸點間之溫度時，其水解作用會被影響。若保護基爲矽 烷醗時，該化合物1 8在上述所述之酸性條件下或在如： 醇、THF、二噚烷或乙腈之溶劑中於一介於室溫及溶劑沸 -41- 200407124 點間之溫度下，將化合物24曝露至氟化物來源（如：氟化 鉀、氟化鉋或氟化四丁基錢）可藉由水解中間產物2 4而製 備。亦可於需要氮氣或氬氣的惰性環境中。 其他合成化合物1 8之方法可轉換被保護的N -羥基脒 23至硼酸或硼酸酯（經鋰鹵素交換繼而以硼酸三異丙酯淬 火、或鈀觸媒與二硼頻哪醇化物），然後在上述合適的鈀 觸媒系統中將該硼酸或酯衍生物與芳基氯化物、溴化物、 碘化物或三氟化物進行偶合。如圖表8所述隨後的去保護 作用可獲得所欲之化合物1 8。
根據圖表9，N-羥基脒18在還原狀態下（如：催化氫化 反應、鐵離子乙酸或肼-院內鎳）處理可獲得中間產物2 5。 適合該等方法之溶劑係包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯 及二噚烷，介於室溫及溶劑沸點間之溫度。二級胺（三級 胺基甲酸丁酯係爲一非限制的例子）的保護作用在標準狀 -42- 200407124 態下可產生化合物2 6。化合物2 6與親電子性氰酸劑（如： 溴化氰、N-氰基苯并三畊或溴化氰/4_二甲基胺基吡啶複 合物）在一合適的溶劑（如：THF乙腈或DMF、視需要地存 在如吡D定或氫化鈉或第三丁氧基之鹼）中反應，可獲得所 欲之化合物2 7。在一些例子中，氰化步驟可與伴隨移除 該二級氮保護基而發生，若去保護反應位在體內發生的 話，則更需要一水解步驟。 化合物2 7的替代合成作用可根據化合物1 8，圖表8， 其中N -氰基脒溴化物1 8係制備自化合物2 2 (其係如圖表 9所式一相似方法的反應），可與適合的官能基化芳基硼 酸或硼酸酯偶合而產生化合物2 7。在另一方法中，中間 產物28可轉換至對應的硼酸或硼酸酯與偶合至與合適的 官能基化芳基溴化物偶合之鈴木或鈴木型鈀。
Π.本發明之配方 所欲之式I化合物及SERMS可分別配制，或組合配 制，使用一藥學上有效量一或多個式I化合物的所欲途徑 之任何形式，或其組合者。例如，本發明之組成物可經由 下列途徑投藥，如：口服的、皮膚的、經由皮膚的、支氣 管內的、鼻內的、靜脈內的、肌肉內的、皮下的、非經腸 -43- 200407124 胃的、腹膜內的，或藉由持續的釋放。較佳地爲口服或經 由皮膚的。視需要地，該式I化合物可以一或多種SERMS 之攝生法服用，但是以不同途徑來服用各種活性組成物。 根據本發明所使用的藥學上有效量之組成物可依特殊 的組成物、服用的方式、以劇烈的激素相關症狀治療、及 其他用於該配方的活性成分或選擇的攝生法等而改變。可 調整攝生法劑量以提供理想的治療反應。可每天服用數次 分配的劑量，如：分配劑量爲一天2〜4次、或一天服用一 次。然而此劑量在緊急的治療情形下可部分地減少或增 加。當式I化合物及 SERM(s)爲分開服用時，每天的劑量 進度表可爲相同或不同。 服用方式較佳地可基於每天、每週、每月，且更佳爲 每天服用。根據服用的週期每天的劑量可減少或增加。 較佳地，每天服用該式I化合物的劑量爲約0.1至約 5〇〇毫克身體重量，更佳爲每天總劑量爲約0.1至約100 毫克，且最佳爲約0.1至約50毫克。根據本發明所使用 SERM的量較佳爲每天至少0.2毫克，更佳爲每天約0.2 毫克至約200毫克，更佳爲每天約0.2毫克至約1〇〇毫克。 式I化合物及/或SERM(s)可與一或多種藥學上可接受的載 體或賦形劑，其包括固體及液體載體，但不受其限制。當 一起調配時，該組成物係選擇與本發明所使用的PR調節 劑一致者。該載體可包括佐劑、含藥糖漿、酏劑、稀釋劑、 黏結劑、潤滑劑、界面活性劑、顆粒劑、崩解劑、潤膚劑、 及其組合者。 -44- 200407124 佐可包括’但不受其限制，調味劑、著色劑、防腐 劑、及含有維生素E、維生素C、丁基羥基甲苯（BHT)、 及丁基羥基苯甲醚（BH A)之補充的抗氧化劑。 酏劑及/或含藥糖漿係可自可接受的增甜劑，如：糖、 糖化物或生物性增甜劑、調味劑、及/或溶劑。在一具體 貫施例中，一含藥糖漿可包括約1 〇至約5 〇 %的糖載體。 在另一個具體實施例中，酏劑可包括約2 0至約5 0 %的乙 醇載體。 稀釋劑可包括其組成物可被分散、溶解、或插入的材 料。較佳地，該稀釋劑包括水、低級單價醇、及低分子量 乙二醇及多元醇，該多元醇包括丙二醇、二乙二醇、聚乙 二醇、聚丙二醇、甘油、丁二醇、H4 -丁三醇、山梨糖 醇酯、1，2,6-己三醇、乙醇、異丙醇、山梨糖醇酯、丁二 醇、醚丙烷、乙氧基化醚、丙氧基化醚，油例如：玉米油、 花生油及芝麻油、二甲亞碾（DMSO)、二甲基甲醯胺 (D M F )、及其組合者。該稀釋劑較佳爲水。 黏結劑係包括，但不受其限制，纖維素、甲基纖維素、 羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、凝 膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、澱粉、糖例如：蔗糖、卡洛里、 及乳糖等。 潤化劑可包括硬酯酸鎂、輕無水矽酸、滑石及十二院 基磺酸鈉等。 顆粒劑可包括，但不受其限制，二氧化矽、微晶纖維 素、澱粉、碳酸鈣、果膠、及聚乙烯聚吡咯啶酮、多聚乙 -45- 200407124 烯吡咯啶酮等。 崩解劑係可包括澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、 經取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣、及檸檬酸鈣 等。 潤膚劑可包括，但不受其限制，硬酯醇、貂油、十六 烷醇、油烯醇、異丙醇、聚乙二醇、橄欖油、石油膠、棕 櫚酸、肉宣蔻酸十四醇酯。 111 ·治療攝生法 本發明係提供一種劑量攝生法，其利用與一個以上的 選擇性雌激素受體調節劑組合之式I化合物。該組成物可 以下列方式服用：如：口服的、皮膚的、經由皮膚的、支 氣管內的、鼻內的、靜脈內的、肌肉內的、皮下的、非經 腸胃的、腹膜內的，或藉由持續的釋放。服用較佳地爲口 服或經由皮膚的。 在一具體實施例中，該組成物係經由下列方式口服： 藥片、膠囊、微膠囊、粉碎粉末、細粒、分散液、含藥糖 漿、酏劑、及噴霧劑。當組成物係爲口服時，服用可預期 地爲藥片及塡充固體或液體的膠囊。 在另一個具體實施例中，該組成物的服用方式係爲靜 脈內的、肌肉內的、皮下的、非經腸胃的及腹膜內的方式， 其以殺菌可注射的溶液、分散液、及粉末，只要是流體溶 液注射者。此等注射組成物在製造及保存狀態下時係爲無 菌、穩定的，且不受如細菌及真菌的污染。 注射型態可經由組合該組成物及一種液體而製備。此 -46- 200407124 種液體可選自於水、甘油、乙醇、丙二醇及聚乙二醇、油、 及其混合者。在一實施例中，該油係爲植物油。該液狀載 體可視需要地包括約一種懸浮劑。在另一實施例中，液狀 載體係爲等滲透壓的介質且包括約0 · 〇 5至約5 %的懸浮 劑。 在更另一個具體實施例中，該組成物係以習知塞藥形 式直腸投藥。 在另一具體實施例中，該組成物係以習知塞藥、乳劑、 凝膠、子宮環、或子宮內避孕裝置（IUD)而陰道投藥。 在另一具體實施例中，該組成物係以噴霧劑形式經鼻 內或支氣管內而投藥。 在另一具體實施例中，該組成物係皮下投藥或藉由持 續釋放，其係經由使用一包含該組成物之皮下途徑，且一 適當的載體（其對化合物爲不活性的）係爲對皮膚爲無毒 的、且允許化合物的投藥係系統性的吸收至血管中。此等 載體可爲乳劑、軟膏、糊劑、凝膠、或咬合器。該乳劑及 軟膏可爲黏液或半固體狀乳狀液。糊劑可包括在石油或親 水性石油中的吸收性粉末。甚者，可使用不同的咬合器以 釋放該活性劑至血管中及半透膜，其轉換一含活性劑的貯 器、或含反應劑的基質。 爲避免若病患需每天服用藥劑，可使用設計的持續釋 放裝置。名詞「持續釋放」係爲延緩活性劑（即本發明的 組成物）的釋放，直至配置在釋放的環境中，繼而晚一點 再持續釋放該劑。有許多習知的持續釋放裝置，其包括水 -47- 200407124 膠體（美國專利第5,266,3 25號、第4,95 9,2 1 7號、第 5,292,5 1 5號）、滲透幫浦（美國專利第4,2 9 5,9 8 7號及第 5，2 7 3，7 5 2號及歐洲專利第3 1 4，2 0 6號等），疏水性膜材料’ 例如··甲基丙烯酸乙酯（EMA)及乙烯基乙酸乙酯（EVA)、 生物吸收系統（國際專利公開號W 0 9 8 / 4 4 9 6 4及美國專利 第5，7 5 6，1 2 7號及第5，8 5 4，3 8 8號）’及其他生物可吸收的 植入裝置，其係如下列聚酯、聚酐、或乳酸/甘油酸共聚 物（美國專利第5,817,343號）所構成。爲使用此等持續釋 放裝置，本發明之組成物可依此處所述配制。請參照美國 專利第 3,845,770 號、第 3,916,899 號、第 3,536,809 號、 第 3，598,123 號、及第 4,008,719 號。 本發明之組成物所包括的式I組成物及SERMS可使用 相同投藥途徑分別或一起地投藥。 較佳地，式I組成物及SERMS係爲口服或經皮膚吸收 的。或者，式I組成物及SERMS可使用不同途徑投藥。在 一具體實施例中，SERMS係爲口服且式I組成物經由使用 膠布而皮下投藥。 本發明之方法包括持續釋放式I組成物及/或SERMS。 在另一具體實施例中，該方法包括週期不連續的投藥本發 明的組成物及SERMS。週期不連續投藥包括在兩次週期 間投藥安慰劑’其中本發明的組成物或S E RM S不投藥至 該病患身體內。或者，當該組成物及SERMS爲投藥至該 病患時，並無安慰劑或或活性劑投藥至該病患。 名詞「安慰劑」或「非活性劑」係指具有被處理時無 -48- 200407124 關的藥學特性，即不含有活性劑。典型的安慰劑 取代物之糖類。 名詞「活性劑」係指任何幫助治療激素相關 劑。 本發明之方法可實行超過21天以上的週期 連續21天以上的週期，更佳爲2 1、2 8、3 0、窜 且最佳爲2 1或2 8天。熟悉該項技術者能夠選擇 當的服用週期。 週期的末期部分可爲週期的最後1至約1 0 佳爲週期的最後7天。在一具體實施例中，28 末期部分可包括該週期的最後7天，即該2 8天 22至28天。一個週期的末期部分可包括投藥本 物及SERMS以外的試劑，且較佳爲安慰劑。或 期的末期部分期間不投藥試劑或安慰劑。 攝生法可包括投藥每天劑量的式I化合物及 其係倂入一組合的單天劑量單位。該攝生法亦可 劑量單位的式I化合物及單天劑量單位的 SERM 物可在投藥SERM之前、同時、或之後投藥。 該攝生法可更包括單獨地輪流投藥式1〃 SERM、及式I化合物與SERM的組合。攝生法亦 I化合物及SERM之前、一起、或隨後投藥另一 fj 在一具體實施例中，式I化合物及SERNS的 每天劑量可爲完整的21天、28天、30天、或 藥。或者，式I化合物及SERM的單獨組合每天 包括初級 症狀的試 ，較佳爲 5 31 天， 及調整適 天，且較 天週期的 週期的第 發明組成 者，在週 SERMS， 包括單天 。式I化合 七合物、 包括在式 I試劑。 單獨組合 3 1天而投 劑量可爲 -49- 200407124 。式I化合物 30天、或3 1 28天、30天、或31天週期的前21天而投樂 及SERM的單獨組合每天劑量亦可爲28夭 天週期的前24天而投藥。 ^ τι a物的每天劑量可經 在另一個具體實施例中，式1化口卿 _ ^ U夭週期的第1投藥 由全部的21天、天、天、或31大二 …~ π —里* πτ Μ由苴第2投藥途徑 途徑而投藥，及SERM的每天劑里可經田〃 而投藥。 或者，式I化合物的每天劑量可經由28天、30天、 或31天週期的前21天之第1投藥途徑而技樂及SERM 的每天劑量可經由其第2投藥途徑而投藥。甚者，式I化 合物的每天劑量可經由28天、30天、或31天週期的即24 天之第1投藥途徑而投藥，及SERM的每天劑量可經由其 第2投藥途徑而投藥。 在另一具體實施例中，式I化合物的每天劑量可經由 完整21天、28天、30天、或31天週期而投樂’繼而丰又 藥SERM的每天劑量。或者，式1化合物的每天劑量可經 由28天、30天、或31天週期的則21天而ί又樂’繼而ί又 藥SERM的每天劑量。或者’式1化合物的每天劑量可經 由28天、30天、或31天週期的前24天而投藥’繼而投 藥SERM的每天劑量。 在另一個實施例中，式I化合物可與SERM經由28天、 30天、或31天週期的前14至24天而投藥，繼而在任何 14至24天週期開始的前1至11天其間單獨投藥SERM° 在另一具體實施例中，式I化合物可在28天週期的最 -50- 200407124 初18至21天投藥，在繼而的1至7天單獨投藥SERM。 在另一具體實施例中，式I化合物可在28天以上之週 期的前21天單獨投藥，而SERM則在隨後的第22至24 天投藥。 在另一具體實施例中，式I化合物及雌激素可在28天 週期的前21天投藥，而SERM則在隨後的第22至24天 投藥。 可調整劑量攝生法以提供理想的治療反應。例如：數 種分開劑量的每種成分可每天投藥，或該劑量根據緊急的 治療情況而部分的增加或減少。由上述可知參照每天劑量 單位亦可包括分開單位，其投藥係在所預料週期的每一 天。 本發明進一步提供治療的方法及劑量攝生法，其更與 黃體酮、雌激素（如炔雌醇）組合者。 異黃酮可單獨投藥或與本發明的組成物以治療癌的有 效量共投藥。可使用大量的異黃酮且包括，但不受其限制， 金雀異黃素、大豆黃素、雞豆黃素A、芒柄黃花素、及天 然地發生的葡萄糖苷及葡萄糖苷共軛體。大量異黃酮有效 於治療癌症異係取決於所使用的特殊異黃酮、該共投藥活 性劑的數量及活性、投樂的途徑、及癌症嚴重與否。治療 激素相關症狀的異黃酮的數量係較佳爲每天至少i毫克， 更佳爲每天自約1毫克至約100毫克，最佳爲每天自約50 毫克至約5 0 0毫克。 本發明的組成物亦可包括雌激素。該雌激素可包括天 200407124 然雌激素、合成雌激素、兒茶酚雌激素、共軛雌激素、及 非類固醇類雌激素等，或醫藥上可接受的鹽類或其酯類。 在一具體實施例中，雌激素係爲天然雌激素，其包括乙酸 酯、丙酸酯、硫酸酯、及硫酸酯哌畊酯鹽類，雌二醇其包 括 3-甲苯酸酯、17b-乙胺畊、17-丙酸酯、d-丙酸酯、半 丁二酸酯、17 -庚酸酯、17-~f--酸酯、及17 -戊酸酯鹽類， 或雌三醇。在另一具體實施例中，雌激素爲合成雌激素’ 其包括乙炔基雌三醇。在另一個具體實施例中，雌激素爲 共軛雌激素，其包括共軛的馬雌激素及硫酸雌甾酮鈉且， 可爲用於靜脈內的、肌肉內的、及局部的施用（Wyeth)之 配方。在另一個具體實施例中，雌激素爲兒茶酚雌激素， 其包括2-或4-羥基雌激素。在另一個具體實施例中，非 類固酮類雌激素二乙基己烯雌酚。請參照 Remington^ Pharmaceutical S c i e n c e s 第 5 0 章的「Η o r m ο n e s」，第 1 8 期，Mack Publishing Company，E s ton，Pennsyl vannia， 1 9 90。然而所欲之雌激素可選自於商業可獲的之不同產 物。在該項習之技術之一可選擇雌激素、及可獲得所欲之 效果的劑量。該配方中的雌激素較佳爲約0 · 0 1毫克至約 1 .〇毫克。 本發明組成物可與其他的試劑一起投藥。此等試劑可 包括化學治療劑、細胞分裂素雄性激素、及抗黃體酮等。 該化學治療劑較佳爲紅豆杉酚或順氯氨鉑。或者，該試劑 可優先單獨或與本發明組成物同時服用。此外，本發明組 成物可結合其他癌症治療投藥，其包括輻射治療及/或外 -52- 200407124 科手術。 如上所述，名詞「抗黃體激素試劑」、「抗黃體酮試劑」 及「黃體酮受體括抗藥」係爲同義的。相同地，「黃體酮」、 「黃體酮試劑」及「黃體酮受體激動劑」係爲具有相同活 性的化合物。 除了此等式I化合物之外，黃體酮可視需要地與本發 明組成物組合投藥。習之以有許多的黃體酮其包括，但不 受奇限制’黃體酮、微粒化的黃體酮、左旋甲基炔諾酮、 炔諾酮、去羥雌酮、3 -酮基去羥雌酮、炔諾酮、烯丙雌烯 酮、炔諾酮乙酸酯、甲基炔諾酮、奧紗特諾（osaterone)、 環丙氯地孕酮乙酸酯、三甲地孕酮、雙烯雌酚、卓斯派咯 諾（drospiirenone)、及（17-脫乙醯基）甲基炔諾酮等。較佳 地，該黃體酮爲左旋甲基炔諾酮、烯丙雌烯酮、或三甲地 孕酮。 IV.藥學上的套組 本發明所提供的藥學配方套組或包裝係設計用於上述 所述的攝生法。此等套組較佳爲設計成於2 1天、2 8天、 30天、或31天週期等每天口服，且較佳爲每天口服一次。 若該組成物及/或 SERM係爲持續的投藥時，包裝或套組 在每個藥片中包括該組成物及/或SERM。當該組成物及/ 或SERM係爲間斷不連續的投藥，包裝或套組可在該組成 物及SERM不投藥時包括安慰劑。 該套組較佳亦組成物爲單獨口服配方或於每天週期時 服用的口服配方的組合，較佳爲包括指定每天投藥的口服 -53- 200407124 藥片，且更佳爲所式包含每個組合每天劑量的單一口服藥 片。 在一具體實施例中，套組於2 1天、2 8天、3 0天、或 3 1天之週期可包括單相的每天劑量之式I化合物。 或者，套組可包括於2 8天、3 0天、或3 1天週期的 前2 1天單相的每天劑量之式I化合物。該套組亦可於3 0 天或31天之週期的前28天包括單一相的每天劑量之式I 化合物。 在另一個具體實施例中，該套組可於2 1天、2 8天、 3 0天、或 3 1天週期包括單組合相每天劑量的式I化合物 及SERM。或者，該套組可於28天、30天、或31天週期 的前21天包括單組合相每天劑量的式I化合物及SERM。 該套組亦可於3 0天或3 1天週期的前2 8天包括單組合相 每天劑量的式I化合物及SERM。 在另一個具體實施例中，一 28天的套組可包括該式I 化合物的第1 4〜28天每天劑量單位的第一階段，SERM的 第1〜1 1天每天劑量單位的第二階段，及視需要地經口的 第三階段，及用於該週期剩餘天數藥學上可接受的安慰 劑。 甚至在另一具體實施例中，該28天的套組可包括該 式I化合物的第14〜21天每天劑量單位的第一階段，SERM 的第1〜1 1天每天劑量單位的第二階段’及視需要地經口 的第三階段，及用於該週期剩餘天數藥學上可接受的安慰 劑。 -54- 200407124 另一實施例中，2 8天的套組可包括該式I化合物的第 18〜21天每天劑量單位的第一階段，SERM的第1〜7夭每 夭劑量單位的第二階段’及視需要地經口的第三階段’及 用於該28天週期剩餘的各〇〜9天藥學上可接受的安慰劑。 在一較佳具體實施例，2 8天的套組可包括該式I化合 物的第21天每天劑量單位的第一階段’ SERM的第22〜2 4 天每天劑量單位的第二階段’及視需要地經口 4天單位的 第三階段，及用於該週期第25〜28天藥學上可接受的安慰 劑。 較佳地，固定於各特殊相的攝生法各藥學上活性組成 物的每天劑量係爲投藥。更佳爲所敘述的每天劑量單位係 以下列敘述順序投藥，於第一階段後接著爲第二階段及第 三階段。爲了更容易遵從於各個攝生法，套組在該週期的 最後幾天含有安慰劑係亦爲較佳地。 許多習知的包裝或套組係用於口服使用的懸浮藥學試 劑。較佳地，該包裝係用於28天週期的每一天，且更佳 地爲標記的發泡藥包裝、標度盤發藥包裝、或瓶裝。 下列的實施例係做爲描述本發明且不限制其範圍。熟 悉該項技術可經由下列實例察知特殊試劑及症狀的槪述， 且修飾包括於本發明的精神及範圍。 【實施方式】 實例1 -乳癌硏究 將放置於 24格盤的 MCF-7乳癌細胞於無酚紅的 DMEM:F-12(1:1)培養基，其包括抗生素、β_巯基乙醇、 200407124 乙胺、聯硒酸鈉及5 %碳黑條F C S。本發明的組成物及賦 形劑係添加至下列天且每4 8小時補充更換培養基。於9 天後停止培養且使用Cyquant套組（分子探針，Eugene， Oregon)分析繁殖。 該實驗結果係描述本發明的組成物於治療乳癌的治療 效果。 實例2-機能不良性子宮出血硏究 選擇3 0名婦女進行實驗。將此些婦女隨機分成兩群， 其中一群接受本發明之攝生法，且另一群接受安慰劑。在 硏究開始前，先評估病患的機能不良性子宮出血的特徵（失 血、時間等）。 測試族群的婦女每天經口途徑接受50〜200毫克的該 藥。持續該治療6個月。本發明組成物的功效係經由在病 患機能不良性子宮出血的治療效果而加以說明。 實例3-抗雄激素效果 本發明組成物的雄激素受體（AR)的激動劑及拮抗劑的 活性在L929細胞中，其顯式AR但不顯式PR，係描述於 Zhang et al·，Sterolids，65(10-11): 637-643(10 月-11 月 2000) 〇 將細胞置於96格盤（2 5,000細胞/格）具有10%(ν/ν)的 胚胎乳牛血淸（FBS)之 DMEM(Bio Whittaker)中。隔天將 細胞感染腺病毒 PRE-tk-螢光素酶報告構成物（2xl09 pfu/ml顆粒）且再於含有10%碳黑條FBS的DMEM泡置額 外的24小時。然後將細胞分別地以不同濃度範圍的二羥 -56- 200407124 基睪九素（DHT)參照，2-烴基fiut醯胺（2-OH-fluta)參照， 或 5 ’ - ( 5 -氰基-1 -甲基-1 Η -吡咯—2 -基）螺[環己烷-1，3，[ 3 Η ] 吲哚]-2 ’ -二烯氰胺稀釋於同樣的培養基中加以處理。爲了 測試抗雄激素活性，將細胞與3 η M D Η Τ共處理。螢光素 酶活性在下列處理24小時後加以測量。可獲得下列數據： 表1 化合物 IC50(nM) 5’-(5-氰基-1-甲基-1Η-吡咯-2-基）螺[環己烷— [3Η]吲哚]-2’-二烯氰胺 313 2-OH-fluta 49.9 根據該數據，可發現5f-(5 -氰基-1-甲基- iH-壯略-2-基）螺[環己烷-1，3^[3Η]吲哚]-2，-二烯氰胺於9點劑量反
應顯式有效的拮抗活性且在最大濃度（即1 〇 η Μ)測試時僅 有最低限度的激動活性。
本說明書中所有的公開引證案係以參考資料併於本文 做爲参考。本發明係以指定的較佳具體實施例來加以描 述，因此可知其修飾並未離開本發明的精神。此等修飾係 企圖落於申請專利範圍的範圍之內。 【圖式簡單說明】··無 -57-

Claims (1)

  1. 200407124 拾、申請專利範圍： 1·一種用式I化合物、或其互變異構物以製備使用於誘導 避孕的藥劑之用途，該藥劑係與至少一種選擇性雌激 素受體調節劑組合，其特徵係爲含有下列結構之式I :
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經取 代之烷基、Ο Η、0 (烷基）、0 (經取代之烷基）、〇 (乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1-丙炔基、經取代之1-丙炔基、3-丙炔基、 及經取代之3-丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2-、-0(CH2)P0-、-CH2CH2〇CH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、Ο、或 C(環醚）上， -58- 200407124 R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、（：，+ l 6 之烷基、經取代之c i - C 6烷基、c 3 - c6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORA， RA係選自下列所構成之族群·· Η、CVC3之烷基、經取 代之c「c3烷基、CVC3之烷氧基、經取代之CVC3燒 氧基、之胺烷基、及經取代之胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、 c6之院基、經取代之c i - c6院基、c i - c6之院氧基、經 取代之C「c6烷氧基、胺烷基、及經取代之 胺烷基， R5係選自a)、b)及〇所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、CVC3之 烷基、經取代之Ci-q烷基、C「C3之烷氧基、經取代 之CVC3烷氧基、CVC3之硫烷基、經取代之 烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、C「c3之胺烷基、及經 取代之cvc3胺烷基、no2、cvc3之全氟烷基、及經 取代之Ci-Cs全氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、 CNHNOH、CORB、CSRB、〇CORB、及 NRcCORB， RB係爲選自於下列所構成之族群·· H、Ci-q之烷基、 -59- 200407124 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、c 烷氧基、經取代之烷氧基、Ci-q之胺烷 經取代之胺烷基， Re係爲選自於下列所構成之族群：Η、c「c3之 或經取代之c i - C 3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素 Ν〇2、CVC3之烷氧基、經取代之c「c3烷氧基 之烷基、經取代之Ci-C^烷基、C「c3之硫烷基 代之c i - C 3硫烷基， b) 具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其 下列所構成之族群：〇、S、SO、S02與NR6及 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、CN、 CVC4之烷基、經取代之C「C4烷基、cvc3之烷 經取代之C i - C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、及經 CVC3 胺烷基、CORD、CSRD、及 nrec〇rd， RD係爲H、NH2、Ci-Cg之院基、經取代之 芳基、經取代之芳基、C ! - C 3之烷氧基、經取代 C 3院氧基、C i - C 3之胺院基、或經取代之c i - C 3胺 RE係爲Η、之烷基、或經取代之Cl-C3烷3 R6係爲Η、C i - C 3之院基、經取代之c i - C 3院基窜 之二氧化碳烷基， c) 吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯並-2_噻吩基之部分 該邰分係視需要地藉由選自於下列族群之1〜3 基取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、 ! - C 3 之 基、及 烷基' 、CN、 、CVC4 、經取 係選自 由下列 N02、 氧基' 取代之 烷基、 之cr 烷基’ S， 3 C「C4 ，其中 個取代 N02、 -60- 200407124 烷氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Q1 爲 S、NR7、或 CR8R9， R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、之烷基、 經取代之c丨-C 6院基、C 3 - C 8之環丨兀基、經取代之c 3 - C 8 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NRHR12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、芳醯基、 經取代之芳醯基、C 3 - C 8之環烷基、經取代之C 3 - C 8環 烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、NO 2、 CN、及 C02R10， R1Q爲C i - C 3之烷基、或經取代之c i - C 3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環：
    R及R12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 經取代之院基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 酿基、楓基、經取代之碉基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 2 ·如申請專利範圍第i項之用途，其中該式I化合物及該 -61· 200407124 選擇性雌激素受體調節劑係以單一組成物投藥。 3 .如申請專利範圍第1項之用途，其中該式I化合物及該 選擇性雌激素受體調節劑係分別地製造。 4 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該選擇性雌激素 受體調節劑係選自於下列所構成之族群：EM-8 00、 EM-652、雷絡希啡氫氯化物（raloxifene hydrochloride)、雷索佛希啡（lasofoxifene)、阿絡希啡 (arzoxifene)、哲絡希啡（droloxifene)、銘摩希啡檸檬 酸鹽（tamoxifen citrate)、4-烴基銳摩希啡檸檬酸鹽（4-hydrotamoxifen citrate)、可絡米啡檸檬酸鹽 (clomiphene citrate)、銘絡米啡檸檬酸鹽（toremifene citrate)、派波絡希啡（pip endoxifene)、印多希啡 (idoxifene)、雷蒙啡絡希啡（levormeloxifene)、山卓嗎 (centchroman)、那佛希帖（nafoxidene)、及 蕊朵希啡 (bazedoxifene) 〇 5 .如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物每天投 藥劑量爲約〇 . 1 - 5 0毫克。 6 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係以攝生 法投藥，其包括每天地投藥該式I化合物1至約2 1天， 該攝生法係爲每月重複之週期。 7 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該選擇性雌激素 受體調節劑每天投藥劑量爲約0·2至約100毫克。 8 .如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物中R1 及尺2係接合以形成<112((：112)110：112-環，11爲3，113及 -62- 200407124 R4爲Η，R5爲具有下列結構經取代之苯環：
    y 士 I X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、C0NH2、 CSNH2、CORB、CSRB、CrC3 之烷氧基、C1-C3 之烷基、 N02、C「C3之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、 及C i - C 3之硫烷基， 尺6爲C^-C^之胺烷基或經取代之C「C3之胺烷基’其 中胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2， Y爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 Ci-q之烷氧基、cvq之烷基、及CVC3之硫烷基。 9.如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物中R1 及R2係接合以形成- CH2(CH2)nCH2-環，n爲3，R3及 R4爲Η，R5爲具有下列結構經取代之5員環：
    U 爲 〇、S、NR6， X’係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、Ν02、 CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、CVC3 之烷基、CVC2 之烷氧基， RB爲C「c3之胺烷基或經取代之Ci-q之胺烷基，其 -63- 200407124 中胺烷基爲NH (烷基）或N (烷基）2， Y’爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、C「C4之烷 基，其中鹵素爲F。 10.如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物中R1 及R2係接合以形成- CH2(CH2)nCH2-環，η爲3，R3及 R4爲Η，R5爲具有下列結構經取代之6員環：
    X1 爲 Ν 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRb 或 Ν02, RB爲之胺烷基或經取代之C「C3胺烷基，其中 胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2。 1 1 .如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物中R1 及R2係爲烷基或經取代之烷基且R3爲Η。 12.如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物中R1 及R2係接合以形成一選自下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2·、-0(CH2)P0-、-CH2CH2OCH2CH2-、 CH2CH2N(H)CH2CH2-、及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-，R3 爲H 〇 1 3 .如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物中R3 爲Η，Q1爲S或NR7。 1 4 .如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自 -64- 200407124 於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺[環己烷 [3H]吲哚]2’（1’H)-硫酮、3(1’，2’-二氫-2，-硫基螺[環己 院-1，3’-[3Η]Π弓丨陳]-5’-基）苯基氰、4-(1，，2’-二氫- 2’-硫 基螺[環己烷-1，3’-[3Η]呵哚]-5’-基）-2-噻吩腈、3(1,2-二氫-2 -硫基螺[環己院-1，3 - [ 3 Η ]阿哚]-5 —基）-5 -氟苯基 氰、4 -甲基-5 - (1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷—i，3 - [ 3 Η ]-吲 哚]-5 -基）-2 -噻吩硫醯胺、5 - ( 1，2 ·二氫-2 -硫基螺[環戊 烷-1，3-[3Η]-吲哚]-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(1,2-二氫-2_硫基螺[環己烷-1，3-[3 H]-吲哚]基）_!_(第三丁氧基 羰基）-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-；ι，3_ [3H]-吲哚]-5-基）-1-Η-吡咯-2-腈、5-(2’-硫基螺[環己 烷-1，3’-[3H]-吲哚]-5’-基）-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3 H]-吲哚]-5-基）-3-噻吩 腈、5-(1，2·二氫-2 -硫基螺[環戊烷-1，3-[3H] -吲哚] 基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯基）螺[環己烷-l53_ [3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基）螺[環己 烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫基螺 [環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-5-氟基苯基氰、5-(3-氯 本基）-3,3 - 一^甲基-1，3 - 一*氣- 2H-D弓丨味-2 -硫醒、3-平基一 5-(3-氯苯基）-3 -甲基-1，3-二氫-2H-D弓丨哚-2-硫酮、4-(3，3-二甲基-2-硫基- 2,3-二氫-1H-呵哚-5-基）-2-糠腈、 5-(3-甲氧基苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫 酮、3 ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ] D弓丨哚；μ 5-基）-4-氟苯基氰、5(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[311] -65- 200407124 吲哚]-5 -基）-3 -吡啶腈、5 - ( 3，4 -二氟苯基）螺[環己烷_ 1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己 烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺 [環己烷-1,3-[3H]吲哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟 苯基）螺[環己烷-1，3-[3 H]吲哚]·2(1 H)-硫酮、5-(3-氯- 5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[311]吲哚]-5-基）-4-丙 基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3-[3H]吲哚]-5-基）-2-呋喃腈、5，，-(3-氯苯基）螺[環丁烷-1，3’’-[3H]吲哚]-2’’（1，，h)-硫酮、5，，-(2-氯苯基）螺[環 己烷-1，3，，-[3H]吲哚卜2，，（1，，H)_硫酮、5，，-(4-氯苯基） 螺[環己烷-1，3，，-[3H]吲哚]-2，，（1，，H)-硫酮、5-(1，，，2，，-一氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3，，_ [ 3 η ]吲哚] 5，，-基）-4 -甲 基-2-噻吩基腈、5-(1，，，2，，-二氫-2-硫基螺[環己烷-吲哚]-5，，-基）_2-噻吩基腈、5，，_(3-氯苯基） 螺[環己烷-1，3’’-[311]吲哚]-2，，（1，，11)-硫酮、5-(3-羥基 本基）螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]吲哚]-2 (1 Η)_硫酮、5 - ( 3 -氯 苯基）-3,3-二甲基-1，3_二氫_2Η_卩弓丨哚-2-硫酮、5-(4-氟-3_(三氟甲基）苯基）螺[環己烷-1，3_[311]卩弓丨哚]-2(111)-硫 銅、4 - ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-丨，3 _ [ 3 η ]吲哚]_ 5 -基）-2-氟基苯基氰、5_(1，2_二氫-2_硫基螺[環己烷-[3H]D弓丨卩朵]-5-基）-4-正丁基-2-噻吩基腈、5_(3_氟_5_甲 -6 6- 200407124 氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-N-羥基螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙 醯氧基）-5’-(3-氯苯基）-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’’ 胺、5’-(3-氟苯基）螺[環己烷-1,3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-一肟、5’-(2 -氟苯基）螺[環己烷-1,3’-[3 Η]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(4-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲 哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1,3’-[3H]D弓丨哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]D 弓丨哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3-硝苯基）螺[環 己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3-氰苯基）螺 [環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、3_(1’，2’_ 二氫 (烴基亞胺基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）-5-氟基 苯基氰、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’·（烴基亞胺 基）_5’_基）_4_甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H] 吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、4-(螺[環 己院-1，3’-[3H]呵陕]-2^(煙基亞胺基）-5’ -基）-2-瞳吩基 腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環己烷-1，3’·[3Η]吲 口朶]-2、（煙基亞胺基）-5^基咯-2 -勝、4-(螺[ί哀 己烷-1，3M3H]呵哚]-2’-(乙醯氧基亞胺基）-5’-基）-2-噻 吩基腈、3-氟-Ν’-烴基-5-(2’-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]呵哚]-5f-基）苯基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5(螺 [環己烷-1，3’-[3H] D弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4 -甲 基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-4(螺[環己烷- -67- 200407124 1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-2 ’ -(烴基亞胺基）-5 ’ -基）-2 -噻吩基羧醯 亞胺醯胺、Ν’-烴基-5 (螺[環己烷-1,3’-[3 H]吲哚]-2’-(烴 基亞胺基）-5'-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯 基）螺[環己烷-l，3f-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(3-氰 基-5-氟苯基）螺[環己烷-1,3’-[3 H]吲哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-噻吩基-2-基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-3-甲基-噻吩基-2 -基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-2 ’ -二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-噻吩基-3-基）螺[環己烷-l，3f-[3H] 口弓丨 哚]-2’-二氫基氰胺、3-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-l，3f-[3H]D弓丨哚]-5’-基）-5-氟-苯基氰、5-(2’-氰基伸甲基 -螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-1Η-吡略-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-1Η-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2f-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-噻吩-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[311]吲哚]-5^基）-4-甲基-噻吩-2-腈、 及4-(2*-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓丨哚]-5’-基）-噻吩-2-腈、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代 謝產物、或其前藥。 15.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物爲5’-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]- 2’-二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、 代謝產物、或其前藥。 -68- 200407124 1 6 · —種用式II化合物、或其互變異構物以製備使用於誘 導避孕的藥劑之用途，該藥劑係與至少一種選擇性雌 激素受體調節劑組合，其特徵係爲含有下列結構之式 II ：
    II 其中： R1 1係選自於下列所構成之族群：Η、醯基、經取代之 醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、磺醯基、經取代之 磺醯基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， ⑴具有下列結構經取代之苯環， X
    其中，X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CNHNHOH、CNH2NOH、C^-C^ 之烷氧基、 CVC3之烷基、N02、C3之全氟烷基、具有1-3雜原 子之5員雜環、及之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 CVC3之烷氧基、CVC4之烷基、及CVC3之硫烷基， -69- 200407124 (i i )具有下列結構之5員環 X，
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R/爲C^-Cs之院基、或Ci-C#之院基’ X·係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、 CNHNHOH、 CNH2NOH、 CSNH2、 CONH 烷基、 CSNH烷基、CON (烷基）2、CSN (烷基）2、CVC3之烷基、 Ci-C;之院氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及CVC4之烷 基，或 (iii)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 17.如申請專利範圍第16項之用途，其中在結構II化合物 -70- 200407124 中R5爲5員環及U爲0或S。 18. —種用式III化合物、或其互變異構物以製備使用於誘 導避孕的藥劑之用途，該藥劑係與至少一種選擇性雌 激素受體調節劑組合，其特徵係爲含有下列結構之式
    其中： R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環
    其中， X係選自於下列所構成之族群·· C N、C 〇 N H 2、C S N H 2、 CONH院基、CSNH院基、CON(院基）2、CSN(院基）2、 (：ΝΗΝΟίί、之院氧基、ci-c3 之院基、N〇2、 之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及Ci-C3之 硫垸基， Y係爲選自於下列所構成之族群·· H、鹵素、CN、N02、 Cn-Cg之院氧基、Cl-C4之院基、及C「C3之硫院基’ (ii)具有下列結構之5員環’ -71- 200407124
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、CVq之烷基、或C「C4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 csn(烷基）2、cvc3之烷基、cvq之烷氧基， γ，係爲選自下列所構成之族群：H、F、及CVC4之烷 基，或 (iii)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON (烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 19. 如申請專利範圍第17項之用途，其中R5係爲（ii) 5員 環及U爲Ο或S。 20. —種用式IV化合物、或其互變異構物以製備使用於誘 -72- 200407124 導避孕的藥劑之用途，該藥劑係與至少一種選擇性雌 激素受體調節劑組合，其特徵係爲含有下列結構之式
    其中： R8係爲選自於下列所構成之族群：Η、C02R1Q、醯基、 經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、烷基、經 取代之烷基、及C N， R1Q爲CVC3之烷基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環，
    其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、CONH2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷 基）2、CNHNOH、CrC;之烷氧基、（^-(：3之烷基、N02、 CVC3之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及CVC3 之硫院基’ Y係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 -73- 200407124 cvc3之烷氧基、cvq之烷基、及<^-(：3之硫烷基 (ii)具有下列結構之5員環，
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲H、C「C3之烷基、或CVC4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CVC;之烷基、CVC;之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：H、F、及CVC4之烷 基， (iii)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON (烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 2 1.如申請專利範圍第20項之用途，其中R5係爲（ii) 5員 -74- 200407124 環及u爲0或S。 2 2. —種用式V化合物、或其互變異構物以製備使用於誘 導避孕的藥劑之用途，該藥劑係與至少一種選擇性 激素受體調節劑組合，其特徵係爲含有下列結構之式 V :
    N〇2 其中： R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環，
    其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、C〇NH2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷 基）2、CNHNOH、之院氧基、Ci-Cs 之烷基、N02、 CVC^之全氟院基、具有1-3雜原子之5員雜環、及C^-C^ 之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群：H、鹵素、CN、N02、 cvc3之院氧基、之院基、及cvCs之硫院基’ (ii)具有下列結構之5員環， -75- 200407124
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、C「C3之烷基、或C「C4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON (烷基）2、 CSN(烷基）2、CVC3之烷基、之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C「C4之烷 基， (iii)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 2 3.如申請專利範圍第22項之用途，其中R5係爲（ii) 5員 環及U爲Ο或S。 24· —種用式I化合物、或其互變異構物以製備使用於誘導 -76- 200407124 避孕的藥劑之用途，該藥劑係與至少一種選擇性雌激 素受體調節劑組合，其特徵係爲含有下列結構之式1 : R R2
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經取 代之烷基、Ο Η、Ο (烷基）、〇 (經取代之烷基）、〇 (乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1-丙炔基、經取代之1-丙炔基、3-丙炔基、 及經取代之3-丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2-、-o(ch2)po-、-CH2CH2OCH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， Ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、0、或 C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、 之烷基、經取代之C「C6烷基、之烯基、經取代 -77- 200407124 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORa， RA係選自下列所構成之族群：Η、之烷基、經取 代之CVC3烷基、CVC3之烷氧基、經取代之c「c3烷 氧基、C i - C 3之胺院基、及經取代之C i - C 3胺院基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、Ci_ C6之烷基、經取代之CVC6烷基、CVC6之烷氧基、經 取代之c「c6烷氧基、胺烷基、及經取代之 胺烷基， R5係選自a)、b)及〇所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、CVC3之 烷基、經取代之Ci-Cs烷基、Ci-Cg之烷氧基、經取代 之cvc3烷氧基、CVC3之硫烷基、經取代之cvc3硫 烷基、S ( Ο )烷基、S ( Ο ) 2烷基、c i - C 3之胺烷基、及經 取代之cvc3胺烷基、no2、CVC3之全氟烷基、及經 取代之氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、 CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB、及 NRcCORb， RB係爲選自於下列所構成之族群·· H、C「C3之烷基、 經取代之c i - C 3烷基、芳基、經取代之芳基、c i - C 3之 烷氧基、經取代之Ci-Cs烷氧基、C「C3之胺烷基、及 -78- 200407124 經取代之胺烷基， Re係爲選自於下列所構成之族群：Η、Ci-Cs之 或經取代之cvc3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素 Ν02、cvc3之烷氧基、經取代之cvc3烷氧基 之烷基、經取代之Ci-C^烷基、Ci-q之硫烷基 代之（^-(^硫院基’ b) 具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其 下列所構成之族群：〇、S、SO、S02與NR6及 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、CN、 之烷基、經取代之cvc4烷基、cvq之烷 經取代之C i - C 3烷氧基、C i - c 3之胺烷基、及經 C1-C3 胺院基、CORD、CSRD、及 NREC0RD， RD係爲Η、nh2、CVC3之烷基、經取代之Ci_c3 芳基、經取代之芳基、C i - c 3之烷氧基、經取代 C 3烷氧基、c i - C 3之胺烷基、或經取代之c i - C 3胺 R E係爲Η、c i - C 3之烷基、或經取代之c i - C 3烷g R6係爲Η、c i - C 3之院基、經取代之c i - C 3院基窜 之二氧化碳烷基， c) 吲哚-4 -基、吲哚_ 7 -基或苯並_ 2 -噻吩基之部 中該部分係視需要地藉由選自於下列族群之i〜 代基取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、 火兀氧基、經取代之院氧基、及C f 3， Q1 爲 S、NR7、或 CR8R9， 烷基、 、CN、 、CrC4 、經取 係選自 由下列 1 no2、 氧基、 取代之 烷基、 之cv 烷基， G C{-C4 分，其 3個取 N02、 -79- 200407124 r7係爲選自於下列所構成之族群：CN、C^-C^之烷基、 經取代之C 1 - C 6烷基、C 3 - C 8之環烷基、經取代之C 3 - C 8 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NRHR12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 CVC6烷基、經取代之CVC6烷基、c3-c8之環烷基、 經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、N02、CN、及C02R1()， 以°爲CVC3之烷基、或經取代之Cl-C3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環： ^°xCH3 ^ }-〇 ch3 0 R11及R12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 經取代之院基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、碾基、經取代之碾基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 25 •如申I靑專利範圍第24項之用途，其中該激素替代治療 係爲停經前的、停經期的、或停經後的激素替代治療 者。 2 6 •如申請專利範圍第24項之用途，其中在式I化合物中 -80- 200407124 R1及R2係爲烷基或經取代之烷基，R3爲Η。 2 7.如申請專利範圍第24項之用途，其中R1及R2係接合 以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2-、 CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)mCH2-、-0(CH2)p0-、 -ch2ch2och2ch2-、ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-，R3 爲 H。 28.如申請專利範圍第24項之用途，在式I化合物中R3爲 Η，Q1 爲 S 或 NR7。 29·如申請專利範圍第24項之用途，其中該式I化合物係 選自於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺[環己燒_ 1，3，-[3Η]吲哚]2，（1，Η)-硫酮、3(1，，2，-二氫-2，-硫基螺 [環己烷-1，3、[3Η]吲哚]-5，·基）苯基氰、4·(1，，2，_二氫· 2’-硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）-2-噻吩腈、 3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[311]吲哚]-5-基广5、 氟苯基氰、4-甲基-5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-n [3H]-tI弓丨卩朵]-5-基）-2-噻吩硫釀胺、5-(1，2-二氫-2-硫基 螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、5_ (1，2 -一氣-2-硫基螺[環己院-1，3-[3H]-D弓丨Π朶]-5-基 (弟二丁氧基^基）-啦略-2-勝、5-(1，2 - 一·氨-2 -硫基虫翠 [環己烷-1，3-[3Η]-吲哚]-5-基）-1-Η-吡咯-2-腈、5.(2、 硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η]-吲哚]-5’-基）-1-甲基-吡略_ 2 -勝、5-(1，2 - 一^氣-2-硫基螺[環戊院-1，3-[3H]-U弓丨卩朵] 基）-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷- ΐ，3-[3Ημ -81- 200407124 师哄]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯基）螺[環己 院-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基） 螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫- 2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-5-氟基苯基氰、 5-(3 -氯苯基）_3,3_二甲基-丨，％二氫- 2H -吲哚-2 -硫酮、3-苄基- 5-(3-氯苯基）-3-甲基-1,3-二氫- 2H-吲哚-2-硫酮、 4-(3,3-二甲基-2-硫基 _2,3_ 二氫-1H-吲哚-5-基）-2-糠 腈、5-(3-甲氧基苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3-[3H]吲哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] 吲陳]-5_基）-3-吡啶腈、5-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己 烷-1，3-[3H]吲哚]_2(1H)_ 硫酮、5-(1,2-二氫-2-硫基螺 [環己烷-1，3-[3H]吲哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟 苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1 H)-硫酮、5-(3-氯- 5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]吲哚]-5 -基）-4 -丙 基-2_噻吩基膪、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3-[3Η] 吲哚]-2(1Η)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3_ [3Η]吲哚]-5-基）-2-呋喃腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環丁烷-1，3’’-[3Η]吲哚]-2’’（1’’Η)-硫酮、5，，-(2-氯苯基）螺[環 己烷-1，3，，-[3Η]吲卩朵]-2’’（1，，Η)-硫酮、5，，-(4-氯苯基） 螺[環己烷-1，3’，-[3Η]吲哚卜2，，（1，，Η)-硫酮、5-(1’’，2’，· -82- 200407124 二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3’’-[3H]吲哚]-5’’-基）-4-甲 基-2 -噻吩基腈、5-(1’’，2’’-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3’’_[3H] 口弓丨哚]-5’’-基）-2-噻吩基腈、5’’_(3_氯苯基） 螺[環己烷-1,3’’-[3H]吲哚]硫酮、5-(3-羥基 苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯 苯基）-3,3-二甲基-1,3-二氫弓丨哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）螺[環己烷-1,3-[3H]师哚]-2(1 H)-硫 酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-2-氟基苯基氰、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-4-正丁基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-5-甲 氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-N-羥基螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙 醯氧基）-5’-(3-氯苯基）-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’’ 胺、5’-(3-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-一肟、5’-(2 -氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(4-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2’（1’：《)-—肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-硝苯基）螺[環 己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-氰苯基）螺 [環己烷-1，3、[3H]D弓[哚]-2’（1，H)-—肟、3-(1’，2’-二氫 (烴基亞胺基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-5-氟基 苯基氰、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H] -83- 200407124 口弓丨噪]-2f-(煙基亞胺基）-5’ -基）-2 -瞳吩基勝、4-(螺[環 己院-1，3’-[3H]D弓丨卩朶]-2^(煙基亞胺基）-5’ -基）-2-瞳吩基 腈、5-(螺[環己烷-1，3'-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環己烷-l，3f-[3H]吲 哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、4-(螺[環 己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(乙醯氧基亞胺基）-5’-基）-2-噻 吩基腈、3-氟-Ν’-烴基-5-(2f-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[3 H]师哚]-5’-基）苯基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5 (螺 [環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4-甲 基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-4(螺[環己烷-1，3’-[3Η]呵哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯 亞胺醯胺、烴基-5(螺[環己烷-1，3’-[3幻吲哚]-2’-(烴 基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯 基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(3-氰 基-5-氟苯基）螺[環己烷- l，3f-[3 H]吲哚]-2’·二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨 口朶]-2f - __*氨基気胺、5’-(5 -氨基-唾吩基-2-基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-3-甲基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-噻吩基-3-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲 哚]-2’-二氫基氰胺、3-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）-5-氟-苯基氰、5-(2’-氰基伸甲基 -螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-5’-基）-1Η- -84- 200407124 甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2，-氰基伸甲基-螺[環己烷_ 1,3’-[3H]吲哚]-5’-基）·噻吩_2_腈、5_(2，-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]_5，_基）_4_甲基-噻吩-2-腈、 及4-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷- υ-ρΗ]吲哚]基）- 噻吩-2 -腈、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代 謝產物、或其前藥。 3 0.如申請專利範圍第24項之用途，其中該式I化合物係 爲5’-(5-截-1-甲基-111-壯略-2-基）螺[環己院-1，3[311] 吲哚]-2’-二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽類、互變 異構物、代謝產物、或其前藥。 3 1 . —種用式I化合物、或其互變異構物以製備使用於誘導 避孕的藥劑之用途，該藥劑係與至少一種選擇性雌激 素受體調節劑組合，其特徵係爲含有下列結構之式I :
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經取 代之烷基、Ο Η、Ο (烷基）、〇 (經取代之烷基）、〇 (乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1-丙炔基、經取代之丙炔基、3-丙炔基、 及經取代之3 -丙炔基， -85- 200407124 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2) ch2- 、 -0(CH2)p0- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數，
    或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、〇、或 C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、CVC6 之烷基、經取代之crc6烷基、C3-C6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORA ’ R a係選自下列所構成之族群· Η、C i - C 3之丨兀基、輕取 代之C i - C 3院基、C i - C 3之院氧基、經取代之C i - C 3燒 氧基、CVC3之胺烷基、及經取代之CVC3胺烷基’
    R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、 c6之院基、經取代之CVC,烷基、C「C6之烷氧基、經 取代之C^C6烷氧基、CrC,之胺烷基、及經取代之C「C6 胺烷基’ R5係選自a)、b)及c)所構成之族群： a)亘有下列結構經取代之本環·
    -86- 200407124 X係爲下列所構成之族群：鹵素、〇H、CN、CVC3之 烷基、經取代之Ci-Cs烷基、C^-C^之烷氧基、經取代 之C i - C 3烷氧基、C i - C 3之硫烷基、經取代之C i - C 3硫 烷基、s(0)烷基、s(o)2烷基、Crq之胺烷基、及經 取代之CVC3胺烷基、N02、（VC3之全氟烷基、及經 取代之氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2N〇H、 CNHNOH、CORB、CSRB、OCORb、及 NRcCORB， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、之烷基、 經取代之C「C3烷基、芳基、經取代之芳基、Ci-q之 烷氧基、經取代之烷氧基、C「C3之胺烷基、及 經取代之CVCg胺烷基， Re係爲選自於下列所構成之族群：Η、0\-0：3之烷基、 或經取代之C i - C 3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、 no2、CVC3之烷氧基、經取代之CVC3院氧基、cvc4 之烷基、經取代之烷基、之硫烷基、經取 代之c i - C 3硫烷基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群：0、S、SO、S02與NR6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、CN、N02、 CVC4之烷基、經取代之C「C4烷基、C「C3之烷氧基、 經取代之C i - C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、及經取代之 Crh 胺烷基、CORD、CSRd、及 NReCORd， -87- 200407124 RD係爲Η、NH2、CVC3之烷基、經取代之Ci_C3烷基、 芳基、經取代之芳基、Cl_c3^烷氧基、經取代之Ιο：3 烷 氧基、 c「c3 之 胺烷基 、或經 取代之 Ci_C3 胺 烷基， RE係爲Η、c「c3之烷基、或經取代之Ci_C3烷基， R6係爲Η、C「C3之烷基、經取代之Ci_C3烷基或Cl-C4 之二氧化碳烷基，
    〇吲哚-4-基、吲哚-7_基或苯並-2_噻吩基之部分，其 中該部分係視需要地藉由選自於下列族群之1〜3個取 代基取代者··鹵素、烷基、經取代之烷基、C N、N 0 2、 烷氧基、經取代之烷氧基、及C F 3， Qi 爲 S、NR7、或 CR8R9， R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、Cl_C6之烷基、 經取代之cvc6烷基、C3-C8之環烷基、經取代之C3-C8 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、
    醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NRHR12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 烷基、經取代之cvc6烷基、c3-c8之環烷基、 經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、N02、CN、及C02R1Q， R1Q爲cvc3之烷基、或經取代之CVC3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環： -88- 200407124 丨七。xCH3 < y^〇/ ch3 O R 11及R 12係分別爲選自下列所構成之族群：H、烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、楓基、經取代之碉基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 3 2 ·如申請專利範圍第3 1項，其中癌瘤係爲選自下列所構 成之族群：卵巢癌、乳房癌、結腸癌、子宮內膜癌、 子宮癌、及攝護線癌。 33·如申請專利範圍第31項，其中在式I化合物中R1及R2 係爲烷基或經取代之烷基，R3爲Η。 3 4 ·如申請專利範圍第3 1項之用途，其中R1及R2係接合 以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2-、 CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)mCH2-、-0(CH2)p0-、 -ch2ch2och2ch2-、ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-，R3 爲 H。 3 5 .如申請專利範圍第3 1項之用途’在式I化合物中R3爲 Η，Q1 爲 S 或 NR7。 3 6 .如申請專利範圍第3 1項之用途，其中該化合物係選自 於下列所構成之族群：5’-(3_氯苯基）螺[環己烷-I，3’- -89- 200407124 [3H] 口弓丨哚]2’（1’H)-硫酮、3(1’，2’-二氫-2’-硫基螺[環己 烷-1，3’-[3H] 口弓丨哚]-5’-基）苯基氰、4_(1’，2’_ 二氫-2’-硫 基螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]阿哚]-5 ’ -基）-2 -噻吩腈、3 ( 1，2 -二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]-5-基）-5-氟苯基 氰、4-甲基-5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]-吲 哚]-5-基）-2-噻吩硫醯胺、5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環戊 烷-1,3-[3H]-吲哚]-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-1-(第三丁氧基 鑛基略-2-勝、5-(1，2 - 一^氣-2 -硫基螺[ί哀己院-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-1-Η-吡咯-2-腈、5-(2’-硫基螺[環己 烷-1，3’-[3H]-吲哚]-5’-基）-1-甲基-吡略-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-3-噻吩 腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯基）螺[環己烷-1,3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基）螺[環己 烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫基螺 [環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-5-氟基苯基氰、5-(3-氯 苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3-苄基-5-(3-氯苯基）-3-甲基-1,3-二氫-2H-D弓丨哚-2-硫酮、4-(3,3-二甲基-2-硫基- 2,3-二氫-1H-呵哚-5-基）-2-糠腈、 5-(3 -甲氧基苯基）-3,3-二甲基-1，3 -二氫- 2H-吲哚-2 -硫 酮、3(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3 H]呵哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-5 -基）-3 -吡啶腈、5 - ( 3，4 -二氟苯基）螺[環己烷- -90- 200407124 1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己 烷-1，3-[3H]呵哚]_2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺 [環己烷-1,3-[3H]D弓丨哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟 苯基）螺[環己烷-1,3-[3 H]吲哚]-2(1 H)-硫酮、5-(3-氯- 5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]吲哚]-5 -基）-4 -丙 基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3_[3Η] 吲哚]-2(1Η)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]-5-基）-2-呋喃腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環丁烷-1，3’’-[3Η]吲哚]-2’’（1’’Η)-硫酮、5’’-(2-氯苯基）螺[環 己烷·1，3’’-[3Η]吲哚]-2’’（1’’Η)-硫酮、5，，-（4-氯苯基） 螺[環己烷-1，3，’-[3 11]呵哚]-2’’（1，，：《)-硫酮、5-(1’，，2，’-二氫-2 -硫基螺[環己烷 1，3 [ 3 Η ]吲哚]-5 -基）-4 -甲 基-2-噻吩基腈、5-(1’’，2’’-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3，’-[3Η]吲哚]-5’’-基）-2-噻吩基腈、5，，·（3-氯苯基） 螺[環己烷-1，3’’-[3Η]吲哚]-2’，（1，，Η)-硫酮、5-(3-羥基 苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯 苯基）-3,3-二甲基-1，3-一氫- 2H-D弓丨陳-2 -硫酮、5-(4 -氟 3 -(三氟甲基）苯基）螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]吲哚]-2 ( 1 Η )-硫 酮、4 - (1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]吲哚]-5 -基）-2 -赢基本基氧、5-(1，2 - 一^氯-2-硫基螺[環己院-1，3 _ [3Η]吲哚]-5 -基）-4 -正丁基-2·噻吩基腈、5-(3 -氟-5-甲 氧基苯基）螺[環己烷-1，3·[3Η]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3- -91- 200407124 氯苯基）-N-羥基螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙 醯氧基）-5’-(3-氯苯基螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’’ 胺、5’_(3_氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]·2’（1’Η)_ 一肟、5’-(2 -氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(4-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲 哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1,3’-[3H]D弓丨哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己 烷-1,3’-[3Η]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3-硝苯基）螺[環 己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3-氰苯基）螺 [環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、3-(lf，2’-二氫 (烴基亞胺基）螺[環己烷- l，3f-[3H]吲哚]-5’-基）-5-氟基 苯基氰、5-(螺[環己烷-1，3’-[3 H]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基膪、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓丨卩朵]-2’-(煙基亞胺基）-5’ -基）-2 -瞎吩基勝、4-(螺[環 己烷-1，3’-[3H] 口弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基 腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2f-(烴基亞胺基）-5f-基）-1Η-吡咯-2-腈、4-(螺[環 己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(乙醯氧基亞胺基）-5’-基）-2-噻 吩基腈、3-氟-Ν’-烴基-5-(2’-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）苯基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5(螺 [環己烷-1，3'-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4-甲 基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-4(螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯 -92- 200407124 亞胺醯胺、Ν’-烴基-5(螺[環己烷-1，3’-[3 H] D弓丨哚]-2’-(烴 基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯 基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-（3-氰 基-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3 H]呵哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-1,3’-[3H]吲 口朵]-2f - 一^氨基氧胺、5’-(5 -截基-唾吩基-2-基）螺[ί哀己 烷-1,3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-3-甲基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3 H]阿哚]-2f-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-噻吩基-3-基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2’-二氫基氰胺、3-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-l，3f-[3H]吲哚]-5f-基）-5-氟-苯基氰、5-(2’-氰基伸甲基 -螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(2’_氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-1Η-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓丨哚]-5’-基）-噻吩-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-4-甲基-噻吩-2-腈、 及4-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-噻吩-2-腈、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代 謝產物、或其前藥。 3 7 .如申請專利範圍第3 1項之用途，其中該式I化合物係 爲 5’-(5-氰-1-甲基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’[3H] 吲哚]-2’-二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽類、互變 異構物、代謝產物、或其前藥。 3 8 . —種用式I化合物、或其互變異構物以製備使用於治療 -93- 200407124 機能不良性出血、子宮平滑性肌瘤、子宮內膜異位症、 及/或多肌瘤卵巢症候群之用途，該藥劑係與至少一種 選擇性雌激素受體調節劑組合，其特徵係爲含有下列 結構之式I :
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經取 代之烷基、ΟΗ、0(烷基）、0(經取代之烷基）、0(乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、院 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1 -丙炔基、3 -丙炔基、 及經取代之3-丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2- 、 -0(CH2)p0- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2·， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、0、或 C(環醚）上， -94- 200407124 R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、 之烷基、經取代之C^-C,烷基、c3_c6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORA， RA係選自下列所構成之族群：Η、C i - C 3之烷基、經取 代之CVC3烷基、CVC3之烷氧基、經取代之C「C3烷 氧基、Ci-Cs之胺烷基、及經取代之Cl-C3胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、CV c6之烷基、經取代之cvc6烷基、CVC6之烷氧基、經 取代之C「c6烷氧基、〇^-〇:6之胺烷基、及經取代之c「c6 胺烷基， R5係選自a)、b)及〇所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、〇H、CN、CVC3之 烷基、經取代之Ci-C;烷基、之烷氧基、經取代 之cvq烷氧基、CVC3之硫烷基、經取代之硫 烷基、S(O)烷基、S(0)2烷基、C「C3之胺烷基、及經 取代之CVC3胺烷基、no2、CVC3之全氟烷基、及經 取代之全氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、 CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB、及 NRcCORB， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、Ci-q之烷基、 -95- 200407124 經取代之Crq烷基、芳基、經取代之芳基、c 院氧基、經取代之cvq烷氧基、cvq之胺烷 經取代之C 1- c 3胺院基’ RC係爲Η、CVC3之烷基、或經取代之cvc3烷. γ及Z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素 N02、Ci-Cs之院氧基、經取代之C^-Cs院氧基 之烷基、經取代之C「C4烷基、之硫烷基 代之c i - C 3硫院基’ b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其 下列所構成之族群：〇、S、SO、S02與NR6及 所構成具有1或2分別的取代基：η、鹵素、CN、 C「C4之烷基、經取代之C「C4烷基、Cl-C3之烷 經取代之c i - C 3丨兀氧基、C i - c 3之胺院基、及經 CVC3 胺烷基、CORD、CSRD、及 nrEc〇rD， RD係爲Η、NH2、C「C3之烷基、經取代之Cl-C3 芳基、經取代之芳基、C i - C 3之烷氧基、經取代 c 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、或經取代之c i - c 3胺 RE係爲H、CVC3之烷基、或經取代之Cl-C3烷S R係爲Η、C i - C 3之院基、經取代之c i _ c 3院基窜 之二氧化碳烷基， c )吲哚-4 -基、吲哚-7 -基或苯並_ 2 _噻吩基之部 中該部分係視需要地藉由選自於下列族群之j〜 代基取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、 烷氧基、經取代之烷氧基、及cf3， rC3之 基、及 、CN、 、Ci_C4 、經取 係選自 由下列 N02、 氧基、 取代之 烷基、 之CV :烷基， S， 3 C「C4 分，其 3個取 N02、 -96- 200407124 Q1 爲 S、NR7、或 CR8R9， R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、之烷基、 經取代之CVC6烷基、C3-C8之環烷基、經取代之c3-C8 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NRHR12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 cvc,烷基、經取代之cvc6烷基、c3-c8之環院基、 經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、Ν Ο 2、C N、及C O 2 R1 °， 尺1()爲c「c3之烷基、或經取代之CVC3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環：
    R11及R12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 經取代之院基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、碾基、經取代之碾基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 39·如申請專利範圍第38項，其中在式I化合物中Ri及R2 係爲烷基或經取代之烷基，R3爲Η。 4〇·如申請專利範圍第38項之用途，其中R1及R2係接合 -97- 200407124 以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2-、C Η 2 C Η 2 C ( C Η 3 ) C Η 2 C Η 2 -、-0(CH2)mCH2-、-0(CH2)P0-、-CH2CH2OCH2CH2-、 CH2CH2N(H)CH2CH2-、及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-，R3 爲H 〇 4 1 ·如申請專利範圍第3 8項之用途，在式I化合物中r3爲 Η，Q1 爲 S 或 NR7。 42·如申請專利範圍第38項之用途，其中該化合物係選自 於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺[環己烷_：ι，3，-[3Η]吲哚]2’（1’Η)-硫酮、3(1’，2’-二氫-2’-硫基螺[環己 烷-1，3’-[3H]D 弓丨哚]-5’-基）苯基氰、4·(1，，2，_ 二氫-2，-硫 基螺[環己烷_1，3’_[3Η]吲哚]-5’-基）_2-噻吩腈、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3 Η]吲哚]-5-基）-5-氟苯基 氰、4-甲基-5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]-吲 口朵]-5 -基）-2 -噻吩硫醯胺、5-(1，2 -二氫-2 -硫基螺[環戊 院-1，3-[3H]-D弓丨陳]-5’-基）-1Η-φ：略-2-勝、5-(1，2-二氯· 2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-1-(第三丁氧基 鑛基）-tt咯-2 -腈、5-(1，2 -二氫-2-硫基螺[環己院-1,3-[3H]-吲哚]-5-基）-1-Η-吡咯-2-腈、5-(2，-硫基螺[環己 烷-1，3’-[3H]-吲哚]-5，-基）-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）·3-噻吩 腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-ΐ，3-[3Η]-吲哚]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3Η]-吲哚]-2(1Η)-硫酮、5-(2_胺基-5嘧啶基）螺[環己 -98- 200407124 烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(l，2-二氫-2·硫基螺 [環戊烷-1，3-[3Η]-吲哚]-5-基）-5-氟基苯基氰、5-(3_氯 苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-呵哚-2-硫酮、3-苄基-5-(3 -氯苯基）-3 -甲基-1，3 -二氫-2H -口弓丨哚-2-硫酮、4-(3，3 -二甲基-2 -硫基-2，3 -二氫-1 Η - D弓丨哚-5 -基）-2 -糠腈、 5-(3 -甲氧基本基）-3,3 - __*甲基-1,3 - —•氨-2H-D弓丨卩朵-2 -硫 酮、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3-[3H]吲哚]-5-基）-4 -氟苯基氰、5(1，2 -二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-5 -基）-3 -吡啶腈、5 - ( 3，4 -二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己 烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺 [環己烷-1，3-[3H]吲哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟 苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]呵哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯- 5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3-[3H]吲跺]-5-基）-4-丙 基-2·噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-2-呋喃腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環丁烷_ 1，3，，-[3H]吲哚]-2，’（1’’H)-硫酮、5’’-(2-氯苯基）螺[環 己烷-1，3，，-[3H]吲哚]-2’’（1，，H)-硫酮、5，，-(4-氯苯基） 螺[環己烷-1，3，，-[3H]吲哚]-2，，（1，，H)-硫酮、5-(1，，，2，、 二氯·2-硫基螺[環己烷-1，3’’-[3H]吲哚]-5’，-基）-4_甲 基-2-噻吩基腈、5-(1，，，2，，-二氫-2-硫基螺[環己院_ -99- 200407124 1，3’’-[3H] 口弓丨哚]-5’’-基）-2-噻吩基腈、5’’-(3-氯苯基） 螺[環己烷-1，3’’-[3H]吲哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5-(3-羥基 苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯 苯基）-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-D弓丨哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚卜2(1H)-硫 酮、4-(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）_2_每基苯基截、5-(1，2 - _*氣-2-硫基螺[環己院-1，3_ [3H]口弓丨哚]-5-基）-4-正丁基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-5-甲 氧基苯基）螺[環己烷-1,3-[3 Ημ弓丨哚]-2 (1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-1^-羥基螺[環己烷-1，3’-[311]吲哚]-2-胺、1^-(乙 醯氧基）-5’-(3-氯苯基）-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’’ 胺、5’-(3-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-一肟、5’-(2 -氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(4-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2’（1’11)-一肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-硝苯基）螺[環 己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-氰苯基）螺 [環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、3-(1’，2’-二氫 (烴基亞胺基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-5-氟基 苯基氰、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷- l,3f-[3H] 吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、4-(螺[環 己烷- l，3f-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基 -100- 200407124 腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、4-(螺[環 己烷-1，3’-[3H]呵哚]_2’_(乙醯氧基亞胺基）_5’_基）-2_噻 吩基腈、3-氟-Ν’-烴基-5-(2'-(烴基胺基）螺[環己烷-1, 3’-[3 Η]吲哚]-5’-基）苯基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5 (螺 [環己烷-1，3 f_[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4-甲 基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-4(螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯 亞胺醯胺、Ν’-烴基-5 (螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-（烴 基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、5’-（3-氯苯 基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5f-(3-氰 基-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3 H]吲哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓丨 哚]-2’ -二氫基氰胺、5’-(5 -氰基-噻吩基-2-基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-3-甲基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3H]阿哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-噻吩基-3-基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2'-二氫基氰胺、3_(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-5’-基）-5-氟-苯基氰、5-(2’-氰基伸甲基 -螺[環己烷-1，3’-[3H]阿哚]-5’-基）-1Η-吡略-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷- l,3f-[3H] 口弓丨哚]-5’-基）-1Η-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-l，3’-[3H][I弓丨哚]-5’-基）-噻吩-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基- -101- 200407124 螺[環己烷-1，3，-[3H]吲哚]_5，_基）-4-甲基-噻吩_2·腈、 及4-(2，-氰基伸甲基-螺[環己烷- l，3，-[3H]吲膝]_5’_基）_ 噻吩_2_腈、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代 謝產物、或其前藥。 43. 如申請專利範圍第38項之用途，其中該式1化合物係 爲5，-(5-氰-1-甲基-111-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’[311] 吲哚]-2，-二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽類、互變 異構物、代謝產物、或其前藥。 44. 一種用於誘導避孕或激素替代治療之醫藥套組’該套 組係包括式I之化合物及至少一種選擇性雌激素受體調 節劑，其特徵係爲含有下列結構之式I : R1 R2
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經取 代之烷基、Ο Η、Ο (烷基）、Ο (經取代之烷基）、Ο (乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1 -丙炔基、3 -丙炔基、 及經取代之3-丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2_、-0(CH2)m -102- 200407124 CH2-、-o(ch2)po-、-CH2CH2OCH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、0、或 C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、 ι ( 之烷基、經取代之c「C6烷基、cvc,之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORA， RA係選自下列所構成之族群：Η、CrC3之烷基、經取 代之CVC3烷基、CVC3之烷氧基、經取代之cvc3棱 氧基、Ci-q之胺烷基、及經取代之c「c3胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、 C 6之烷基、經取代之c i - C 6烷基、C i - C 6之烷氧基、經 取代之Ci-c,烷氧基、胺烷基、及經取代之 I e 胺烷基， R5係選自a)、b)及C)所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、CVC3之 烷基、經取代之C「C3烷基、C「C3之烷氧基、經取代 -103- 200407124 之C i - C 3烷氧基、c i - C 3之硫烷基、經取代之c i - C 3硫 院基、s(o)院基、S(0)2院基、之胺院基、及經 取代之cvc3胺烷基、no2、CVC3之全氟烷基、及經 取代之CrCs全氟烷基、具有1—3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、 CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB、及 NRcCORB， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、Ci-q之烷基、 經取代之C「C3烷基、芳基、經取代之芳基、Ci-q之 烷氧基、經取代之（：「0：3烷氧基、之胺烷基、及 經取代之胺烷基， Re係爲11、（：1-(：3之烷基、或經取代之（：1-(：3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、 no2、cvq之烷氧基、經取代之Cl-c3烷氧基、Cl-C4 之烷基、經取代之烷基、Cl_C3之硫烷基、經取 代之cvq硫烷基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群：〇、S、SO、S02與NR6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、C N、Ν Ο 2、 C i - C 4之烷基、經取代之C i · C 4烷基、C i - C 3之烷氧基、 經取代之c i - C 3丨兀_基、C i - C 3之胺院基、及經取代之 cvc3 胺烷基、cord、CSRD、及 nrec〇rD， RD係爲Η、NH2、CVC3之烷基、經取代之Ci_c3烷基、 芳基、經取代之芳基、之烷氧基、經取代之Cl-C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基 '或經取代之c i - C 3胺烷基， -104- 200407124 re係爲Η、cvc3之烷基、或經取代之CVC3烷基， R6係爲Η、（ν〇：3之烷基、經取代之C「C3烷基、或C「C4 之二氧化碳院基， c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯並-2-噻吩基之部分，其 中該部分係視需要地藉由選自於下列族群之1〜3個取 代基取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、N02、 烷氧基、經取代之烷氧基、及C F 3， Qi 爲 S、NR7、或 CR8R9，
    R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、C「C6之烷基、 經取代之C i - C 6烷基、C 3 - C 8之環烷基、經取代之C 3 - C 8 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 酸基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NRHR12，
    R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 κ6院基、經取代之cvc6烷基、c3-c8之環烷基、 經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、Ν Ο 2、C N、及C Ο 2 R 10， Rl°爲cvc3之烷基、或經取代之CVC3烷基， 2 CR8R9係包括一具有下列結構之6員環： φ<: 0 Rl1及R12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 ，經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 -105- 200407124 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、碱基、經取代之楓基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。
    -106- 200407124 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時，請揭式最能顯式發明特徵的化學式:
    ^00407124 ：； / ? .-； .'. 發明專利說明書 ’。 (本說明書格式、順序及粗體字4請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：名： (乂^ ※申請曰期： 分類：/|έ//ρ句今w 壹、發明名稱··（中文/英文） 用含硫基-氧吲哚衍生物之醫藥組成物以治療激素關連症狀 Pharmaceutical composition containing thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions 戴、申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 惠氏公司 Wyeth 代表人：（中文/英文） 依岡 E.貝格/Egon E. Berg 住居所或營業所地址：（中文/英文） 美國紐澤西州07940曼迪森5吉拉德農場 Five Giralda Farms Madison, New Jersey 07940 U.S.A. 國籍：（中文/英文） 美國/USA 參、發明人：（共4人） 姓名：（中文/英文） 1. 安德魯芬桑/Andrew Fensome 2. 黛安娜黛柏拉哈里森/Diane Deborah Harrison 3. 理察克來格溫克/Richard Craig Winneker 4·蓋瑞 S.格魯伯/Gary S· Grubb) 住居所地址：（中文/英文） 1.美國賓州19087韋恩崔芳尼巷779號 779 Trephany Lane, Wayne, Pennsylvania 19087，USA 200407124 拾、申請專利範圍： 用含硫基_氧物ί ：> 藥組成物以
    第92 1 1 69 8 2號「用含硫3 治療激素關連症狀」專利案 一種作爲誘導避孕用藥劑之醫藥組成物，其包括式ί 化合物、或其互變異構物與至少一種選擇性雌激素受 體調節劑之組合，其特徵係爲含有下列結構之式I :
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群·· Η、烷基、經取 代之烷基、Ο Η、〇 (烷基）、〇 (經取代之烷基）、〇 (乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1 -丙炔基、3 -丙炔基、 及經取代之3 -丙炔基， 或R 1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2> > CH2CH2C(CH3)CH2CH2- > -0(CH9)m CH2-、-0(CH2)P0-、-CH2CH2OCH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， -58- 200407124 P爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、〇、或 C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、CVC6 之烷基、經取代之C ! - C 6烷基、c 3 - C 6之烯基、經取代 之c 3 - C 6嫌基、炔基、經取代之炔基、及c 0 R A， RA係選自下列所構成之族群：Η、C「C3之烷基、經取 代之C ! - C 3院基、c i - C 3之院氧基、經取代之c i - C 3院 氧基、C i - C 3之胺院基、及經取代之c i - C 3胺院基， R 4係選自下列所構成之基·· Η、鹵素、C N、N Η 2、C , _ C6之烷基、經取代之CVC,烷基、CVC6之烷氧基、經 取代之c「c6烷氧基、胺烷基、及經取代之Cl-C6 胺烷基， R5係選自a)、b)及〇所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、CVC3之 院基、經取代之C ! - C 3烷基、C i - C 3之烷氧基、經取代 之C i - C 3烷氧基、C i - C 3之硫烷基、經取代之c 1 - C 3硫 院基、S(O)烷基、S(0)2烷基、C「C3之胺烷基、及經 取代之C「c3胺烷基、N〇2、C「c3之全氟烷基、及經 取代之（^-(^全院基、具有1-3個雜原子的5或6員 -59- 200407124 雜環、C〇NH2、 C SNH2、 CNHNHOH、 CNH2NOH、 CNHNOH、CORB、CSRB、〇c〇RB、及 NRcCORB， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、C i - c 3之烷基、 經取代之c「c3烷基、芳基、經取代之芳基、Ci-C3之 烷氧基、經取代之C i - C 3烷氧基、c i - C 3之胺烷基、及 經取代之c「c3胺烷基， Re係爲選自於下列所構成之族群：Η、C , - C 3之烷基、 或經取代之烷基， Y及z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、 Ν Ο 2、C i - C 3之烷氧基、經取代之c i - C 3烷氧基、C ! - C 4 之烷基、經取代之（：「(：4烷基、Cl-C3之硫烷基、經取 代之C「C3硫烷基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群：Ο、S、s Ο、S Ο 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：η、鹵素、C N、Ν Ο 2、 C i - C 4之烷基、經取代之C i - C 4烷基、c ! - C 3之烷氧基、 經取代之C 1 - C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、及經取代之 C「C3 月女院基、CORd、CSRD、及 nrec〇Rd， R D係爲Η、Ν Η 2、C ! - C 3之烷基、經取代之c 1 - C 3烷基、 芳基、經取代之芳基、CVC3之烷氧基、經取代之Cl-C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、或經取代之c 1 - C 3胺烷基， R E係爲Η、C 1 - C 3之烷基、或經取代之c i - C 3烷基， R6係爲Η、C i - C 3之烷基、經取代之c , - C 3烷基或C ! - C 4 之二氧化碳烷基， -60- 200407124 C )吲哚-4 -基、吲哚-7 -基或苯並-2 -噻吩基之部分，其中 該部分係藉由選自於下列族群之1〜3個取代基取代或 未經取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、N〇2、 烷氧基、經取代之烷氧基、及CF3， Qi 爲 S、NR7、或 CR8R9， R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、CVC6之丨完S、 經取代之CVC6烷基、C3-C8之環烷基、經取代之c 環烷基、芳基 '經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NR11R12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 院基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、芳醯基、 經取代之芳醯基、C3-C8之環烷基、經取代之C3-C8環 垸基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、N02、 CN、及 co2r10， R 爲C 1 - c3之烷基、或經取代之c l - C 3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環：
    场選自下列所構成之族群：Η、烷基、 方基、經取代之芳基、雜環、經取代 芳醯基、經取代之芳 -6 1 - 200407124 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 · 其前藥。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式I化合 物及該選擇性雌激素受體調節劑係以單一組成物投 藥。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式I化合 物及該選擇性雌激素受體調節劑係分別地製造。 4 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該選擇性 雌激素受體調節劑係選自於下列所構成之族群：EM-800、EM-652、雷絡希啡氫氯化物（rai〇xifene hydrochloride)、雷索佛希啡（las 〇 fox ifene)、阿絡希啡 (arzoxifene)、哲絡希啡（droloxifene)、鉈摩希啡檸檬 酸鹽（tamoxifen citrate)、4-烴基銳摩希啡檸檬酸鹽（4-hydrotamoxifen citrate)、可絡米啡檸檬酸鹽 (clomiphene citrate)、銳絡米啡檸檬酸鹽（toremifene c i t r a t e )、派波絡希啡（p i p e n d ο X i f e n e )、印多希啡 着 (idoxifene)、雷蒙啡絡希啡（levormeloxifene)、山卓嗎 (centchroman)、那佛希帖（nafoxidene)、及 ifi 蕊朵希啡 (bazedoxifene) 〇 5 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物 用於每天之投藥劑量爲約0 . 1 - 5 0毫克。 6 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該藥劑係 用於攝生法之投藥，其包括每天地投藥該式I化合物1 至約2 1天，該攝生法係爲每月重複之週期。 -62- 200407124 7 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該選擇性 雌激素受體調節劑用於每天之投藥劑量爲約〇 · 2至約 1 00毫克。 8 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物中R1及R2係接合以形成- CH2(CH2)nCH2 -環，η爲3, R3及R4爲Η，R5爲具有下列結構經取代之苯環：
    X係選自於下列所構成之族群：鹵素' CN、C0NH2、 CSNH2、CORB、CSRB、之烷氧基、Ci-C3 之烷基、 N02、CVC^之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、 及C i - C 3之硫烷基， RB爲C「C3之胺烷基或經取代之Ci-G之胺院基，其 中胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2， φ Y爲選自於下列所構成之族群：H、鹵素、CN、N〇2 ' C「C3之烷氧基、（VC4之烷基、及c「c3之硫院基。 9 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式1化合 物中R1及R2係接合以形成_CH2(CH2)nCH2-環’ η爲3， R3及R4爲Η，R5爲具有下列結構經取代之5員環··
    -63- 200407124 U 爲 Ο、S、NR6， X，係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、NO 2、 CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、CVC3 之烷基、Ci-C3 之烷氧基， RB爲c「c3之胺烷基或經取代之cvc3之胺烷基，其 中胺烷基爲NH (烷基）或N(烷基）2 ’ Y ’爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、C 1 - C4之烷 基，其中鹵素爲F。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其中在式I化合 物中R1及R2係接合以形成- CH2(CH2)nCH2 -環，η爲3， R3及R4爲Η，R5爲具有下列結構經取代之6員環：
    X1 爲 Ν 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB 或 Ν02, RB爲之胺烷基或經取代之CVC3胺烷基，其中 胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2。 1 1 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物中R1及R2係爲烷基或經取代之烷基且R3爲Η。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物中R1及R2係接合以形成一選自下列所構成族群之 Μ : -CH2(CH2)nCH2-> CH2CH2C(CH3)CH2CH2^ -〇(CH2)m CH2-、-0(CH2)p0-、-CH2CH2OCH2CH2-、 200407124 CH2CH2N(H)CH2CH2 …及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-，R3 爲H。 1 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物中R3爲Η，。1爲S或NR7。 1 4 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物 係選自於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺[環己烷 -1，3’-[3Η]呵哚]2’（1’Η)-硫酮、3(1’，2，-二氫-2’-硫基螺 [環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）苯基氰、4-(1’，2’-二氫-2’-硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）-2-噻吩腈、 3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-5-氟苯基氰、4-甲基-5-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩硫醯胺、5-(l，2-二氫-2-硫基 螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基）-1 -(第三丁氧基羰基）-吡咯-2-腈、5-(1,2-二氫-2-硫基螺 [環己烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基）-1 - Η -吡略-2 -腈、5 - ( 2 ’ -硫基螺[環己烷-1，3’-[3 Η]-吲哚]-5’-基）-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-3-瞎吩膳、5-(1，2 - 一^氣-2-硫基螺[環戊院-1,3-[3H]_ 吲哚]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯基）螺[環己 烷-153-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基） 螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫- 2-硫基螺[環戊烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基）-5 -氟基苯基氰、 5 - ( 3 -氯苯基）-3 , 3 -二甲基-1，3 -二氫-2 Η -呵哚-2 -硫酮、3 - -65- 200407124 苄基-5 - ( 3 -氯苯基）-3 -甲基-1，3 -二氫-2 Η - D弓丨哚-2 -硫酮、 4 - ( 3，3 -二甲基-2 -硫基-2，3 -二氫-1 Η -呵哚-5 -基）-2 -糠 腈、5 - ( 3 -甲氧基苯基）-3，3 -二甲基-1 5 3 -二氫-2 Η - D弓丨哚-2-硫酮、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3Η] 吲哚；1-5-基）-3-吡啶腈、5-(3，4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]-2(1Η)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己 烷-1，3-[3H]呵哚]-2(1H)-硫酮、5-（1，2-二氫-2-硫基螺 [環己烷-1，3-[3H]呵哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟 苯基）螺[環己烷-1,3-[3H]D弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯- 5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚卜2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-5-基）-4-丙 基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3 Η ]吲哚]-5 -基）-2 -呋喃腈、5 ’ ’ - ( 3 -氯苯基）螺[環丁烷-1，3’，-[3H]D 弓丨哚]-2’，（15’Η)-硫酮、5，，-(2-氯苯基）螺[環 己烷-1，3’’-[3Η]吲哚]-2’’（1，’Η)-硫酮、5’’-(4-氯苯基） 螺[環己烷-1，3’’-[3Η]吲哚]-2’’（1’’Η)-硫酮、5-(1，’，2’、 二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3’，-[3H]D弓丨哚]-5’’-基）-4-甲 基-2 -噻吩基腈、5 - ( 1 ’ ’，2 ’ ’ -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3’’-[3H]D弓丨哚]-5’’-基）-2-噻吩基腈、5’’-(3-氯苯基） 螺[環己烷-1，3，’-[3H]D弓丨哚]-2’’（1’’H)_硫酮、5-(3-羥基 苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯 -66- 200407124 苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-U弓丨哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]呵哚]-2(1H)-硫 酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-2-氟基苯基氰、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-4-正丁基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-5-甲 氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-1羥基螺[環己烷-1，3’-[311]0弓丨哚]-2-胺、>1-(乙 醯氧基）-5’-(3-氯苯基）-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’’ 胺、5’-(3-氟苯基）螺[環己烷-1,3’-[3H]呵哚]-2’（1’H)-一肟、5’-(2 -氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(4-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2，（1’H)-—肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-硝苯基）螺[環 己烷-1，3’-[3H]阿哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-氰苯基）螺 [環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2’（1’H)-—肟、3-(1’，2’-二氫 (烴基亞胺基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-5 ’ -基）-5 -氟基 苯基氰、5-(螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3Η] 吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、4-(螺[環 己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺基基）-2-噻吩基 腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基吡略-1-甲基-2-腈、5-(螺[環己烷-1,3'-[3H]吲 哚]-2^(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、4-(螺[環 -67- 200407124 己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-2 ’ -(乙醯氧基亞胺基）-5 基）-2 -噻 吩基腈、3-氟-Ν’-烴基(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[3 Η]吲哚]-5’-基）苯基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5 (螺 [環己烷-1，3 · - [ 3 Η ]呵哚]-2 ’ -(烴基亞胺基）-5 ’ -基）-4 -甲 基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-4(螺[環己烷-1，3’-[3Η]呵哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯 亞胺醯胺、Ν’-烴基-5 (螺[環己烷-1,3’-[3H]吲哚]-2’-(烴 基亞胺基）-5^基）-2 -噻吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯 基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2^二氫基氰胺、5’-(3-氰 基-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-l,3f-[3H]吲 哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-噻吩基-2-基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-3-甲基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3 H] 口弓丨哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-噻吩基-3-基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2’-二氫基氰胺、3-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓丨哚]-5’-基）-5-氟-苯基氰、5-(2’-氰基伸甲基 -螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] 口弓丨哚]-5 1 -基）· 1 Η -吡咯-2 -腈、5 -(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3Μ3Η] 口弓丨哚]-5’-基）-1Η-甲基-111-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-5’-基）-噻吩-2-腈、5-(2’·氰基伸甲基-螺[環己烷- l，3f-[ 3 H]吲哚]-5’-基）-4-甲基-噻吩-2-腈、 及4 - ( 2 1 -氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-5 ’ -基）-噻吩-2 -腈、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代 -68- ^/124 謝_物、或其前藥。 •如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物 馬5，-( 5 -氰基-1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -基）螺[環Β烷-1，3 ’ _ Uii]吲哚]-2，-二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽類、 $ _異構物、代謝產物、或其前藥。 作爲誘導避孕用藥劑之醫藥組成物，其包括式11 合物、或其互變異構物，與至少一種選擇性雌激素受 _調節劑之組合，其特徵係爲含有下列結構之式II :
    II 其中： R1 1係選自於下列所構成之族群：Η、醯基、經取代之 酶基、芳醯基、經取代之芳醯基、磺醯基、經取代之 石黃酸基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環，
    其中，X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、 CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CNHNHOH、CNH2NOH、之烷氧基、 200407124 C「C3之烷基、N02、C「C3之全氟烷基、具有1-3雜原 子之5員雜環、及C i - C 3之硫烷基， γ係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 cvq之烷氧基、c「c4之烷基、及cvq之硫烷基， (ii)具有下歹ij結構之5員環，
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲之院基、或Ci-C*之院基’ X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH 院基、 CSNH烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2' CVq之烷基、 C i - C 3之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及CVC4之院 基，或 (iii)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 200407124 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之醫藥組成物，其中在結構11 化合物中R5爲5員環及U爲Ο或S。
    1 8 · —種作爲誘導避孕用藥劑之醫藥組成物，其包括式111 化合物、或其互變異構物與至少一種選擇性雌激素受 體§周卽劑之組合’其特徵係爲含有下列結構之式III·
    N \ CN 其中： R5 爲⑴、（Π)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環， X
    其中， X係選自於下列所構成之族群：CN、conh2、csnh2、 / CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2、 CNHNOH、CVC3 之烷氧基、（VC3 之烷基、N02、CVC3 之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及匚^匕之 硫烷基， -7 1 - 200407124 γ係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N〇2、 C 之院氧基、c「c4之院基、及之硫院基’ (ii)具有下列結構之
    其中， u 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲η、Cl-C3之烷基、或CVC4之二氧化碳烷基， X，係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CVC3之烷基、CVC3之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C「C4之烷 基，或 (i i i)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或S藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 -72- 〜，7124 19·如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中R5係爲 (ii)5員環及U爲〇或s。 2 〇 •〜種作爲誘導避孕用藥劑之醫藥組成物，其包括式IV 化合物、或其互變異構物與至少一種選擇性雌激素受 體調節劑之組合，其特徵係爲含有下列結構之式IV :
    其中： R8係爲選自於下列所構成之族群：Η、C02R1()、醯基、 輕取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、烷基、經 取代之烷基、及CN， R1Q爲CVC3之烷基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， ⑴具有下列結構經取代之苯環， Φ
    其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、CONH2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷 基）2、CNHNOH、CVC3之烷氧基、CrC3之烷基、N02、 C「C3之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及C「C3 -73- 200407124 之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群·· Η、鹵素、CN、N02、 cvq之烷氧基、C「C4之烷基、及C「C3之硫烷基， (ii)具有下列結構之5員環，
    苴中， /、中 · U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、C「C3之烷基、或（Vq之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N〇2、 C〇NH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 csn(烷基）2、CrC3之烷基、cvq之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群·· Η、F、及CVC4之院 基， (iii)具有下歹1J結構之6員環： φ
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 -74- 200407124 其前藥。 2 1 ·如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中R5係爲 (ii)5員環及U爲〇或S。 22. —種作爲誘導避孕用藥劑之醫藥組成物，其包括式V 化合物、或其互變異構物與至少一種選擇性雌激素受 體調節劑之組合，其特徵係爲含有下列結構之式V :
    其中： R5 爲（i)、（ii)或， (i)具有下列結構經取代之苯環，
    其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、CONH2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷 基）2、CNHNOH、CVC3之烷氧基、0厂(：3之烷基、N02、 CVC3之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及CVC3 之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群·· Η、鹵素、CN、N02、 CVC3之烷氧基、CVC4之烷基、及C「c3之硫烷基， -75- 200407124 (Π)具有下列結構之5員環，
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲H、CVC3之烷基、或C「C4之二氧化碳烷基， XI系爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CVC3之烷基、之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及CVC4之院 基， (iii)具有下歹ij結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或NO" 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 2 3.如申請專利範圍第22項之用途，其中R5係爲（ii) 5員 環及U爲Ο或S。 -76- 200407124 2 4. — 種 其包括
    作爲激素替代療法用藥劑之醫藥組成物 化合物、或其互變異構物與至少一 素受體調節劑之組合，其特徵係爲含有下列結 爾之式
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經取 代之烷基、ΟΗ、〇(烷基）、〇(經取代之烷基）、〇(乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之院基 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1 -丙炔基、％丙炔基、 及經取代之3 -丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-〇(CH2)m CH2-、-0(CH2)p〇-、-CH2CH2OCH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， Ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、Ο '或 C(環醚）上， -7 7- 200407124 R3係選自於下列所構成之族群：Η、Ο Η、Ν Η 2、C , - C 6 之烷基、經取代之C 1 - C 6烷基、C 3 - C 6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORA， RA係選自下列所構成之族群：Η、之烷基、經取 代之C ! - C 3烷基、C ! - C 3之烷氧基、經取代之c i - C 3烷 氧基、c「c3之胺烷基、及經取代之Cl-C3胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、CV C6之烷基、經取代之C「c6烷基、c「c6之烷氧基、經 取代之C^-C,烷氧基、c「c62胺烷基、及經取代之c^-c, 胺烷基， R5係選自a)、b)及〇所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、CVC3之 烷基、經取代之烷基、之烷氧基、經取代 之C , - C 3烷氧基、c i - C 3之硫烷基、經取代之c i - C 3硫 烷基、S ( Ο)烷基、S ( Ο ) 2烷基、C i - C 3之胺烷基、及經 取代之 C i - C 3胺院基、Ν Ο 2、C i - C 3之全氟院基、及經 取代之氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、 CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB、及 NRcCORB， rb係爲選自於下列所構成之族群：h、之烷基、 -78- ,4〇7l24 經取代之c i - c 3烷基、芳基、經取代之芳基、C , - C 3之 烷氧基、經取代之c ! - C 3烷氧基、C : - C 3之胺烷基、及 經取代之C , - c 3胺烷基， 係爲選自於下列所構成之族群·· Η、c「c3之烷基、 或經取代之C 1 - C 3烷基， Y及z係分別爲選自下列所構成之族群·· Η、鹵素、CN、 Ν02、CVC3之烷氧基、經取代之Ci-C3烷氧基、Cl_c4 之烷基、經取代之C i - C 4烷基、c i - C 3之硫烷基、經取 代之c i - C 3硫烷基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群：〇、S、s 0、S 0 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：η、鹵素、CN、N02、 c i - C 4之院基、經取代之C ! - C 4院基、C ! - C 3之院氧基、 經取代之c i - C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、及經取代之 CrC3 胺烷基、CORD、CSRD、及 nrEc〇rD， RD係爲H、NH2、C「C3之烷基、經取代之Cl_c3烷基、 方基、經取代之方基、c i - C3之院氧基、經取代之匸 C3烷氧基、CVC3之胺烷基、或經取代之（^(^胺院基， RE係爲Η、C ! - C 3之丨兀基、或經取代之c i _ c 3院其， R6係爲Η、CVC3之烷基、經取代之C「C3烷基 c 一 1 ^ 4 之二氧化碳烷基， C)吲味-4-基、呵陳-7-基或苯並-2_噻吩基之部分，其 中該部分係藉由選自於下列族群之丨〜3個取代基取^ 或未經取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、N〇 、 -79- 2 、 200407124 烷氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Q1 爲 S、NR7、或 CR8R9， R7係爲:¾自於下列所構成之族群：C n、C ! - C 6之烷基、 經取代之eve,烷基、c3-c8之環烷基、經取代之C3_c 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NR11R12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 烷基、經取代之Ci_C6烷基、C3_Cs之環烷基、 經取代之C 3 - c 8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、Ν Ο 2、c N、及C Ο 2 R 10， R爲C , - C 3之烷基、或經取代之c i _ c 3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環： hb<cH3 ^ )r-〇 CH3 Ο R 1及R12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 糸二取代之烷基、芳基 '經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、碉基、經取代之珮基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 2 5.如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該激素替 代冶療係爲停經前的、停經期的、或停經後的激素替 -80- 200407124 代治療者。 26.如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中在式I化 合物中R 1及R2係爲烷基或經取代之烷基，r 3爲Η。 2 7.如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中Ri及R2 係接合以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2-、-0(CH2)P0-、-CH2CH2OCH2CH2-、 CH2CH2N(H)CH2CH2-、及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-，R3 爲Η o 2 8.如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，在式I化合物 中R3爲Η，（^爲S或NR7。 29.如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該式I化 合物係選自於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺[環 己烷-1，3，-[3H]D 弓丨哚]2’（1’Η)-硫酮、3(1’，2’-二氫-2’-硫 基螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）苯基氰、4-(1’，2’-二氫- 2’-硫基螺[環己烷-1，3’-[3 Η]卩弓丨哚]-5’-基）-2-噻吩 腈、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-5 -氟苯基氰、4 -甲基- 5- (1，2 -二氫-2-硫基螺[環己 烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩硫醯胺、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1,3-[3H]-吲哚]-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3-[3H]-吲哚]-5-基）-1-(第三丁氧基碳基）-壯略-2-膊、5-(1,2 -一氣-2-硫 基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基）-1 - Η -吡咯-2 -腈、5 -(2，-硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η]-吲哚]-5，-基）-卜甲基-吡 200407124 咯-2-腈、5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲 哚]-5 -基）-3 -噻吩腈、5 - ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯 基）螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基）螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-2 ( 1 Η )-硫酮、3 -(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[311]-吲哚]-5-基）-5-氟 基苯基氰、5-(3-氯苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2Η-吲 哚-2-硫酮、3 -苄基- 5- (3 -氯苯基）-3 -甲基-1，3 -二氫- 2Η-吲哚-2 -硫酮、4 - ( 3，3 -二甲基-2 -硫基-2，3 -二氫-1 Η -吲 哚-5-基）-2-糠腈、5-(3 -甲氧基苯基）-3, 3-二甲基-1，3-二氫-2 Η -卩弓丨哚-2 -硫酮、3 ( 1，2 -二氫· 2 -硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1，2-二氫-2-硫基 螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-5-基）-3-吡啶腈、5-(3,4-二 氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己烷-1，3-[3 H] 口弓丨哚]-2(1 H)-硫酮、 5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3引[1弓丨哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲 哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-4-丙基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯 基）螺[環己烷-1，3-[3H]呵哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫 -2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-5-基）-2-呋喃腈、 5，’-（3-氯苯基）螺[環 丁烷-1，3’，-[3H]D弓丨哚]-2’’（1，’H)- -82- 200407124 硫酮、5’’-(2 -氯苯基）螺[環己烷-1，3’，-[3H] 口弓丨哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5’’-(4-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3H] 吲哚]硫酮、5-(1，’，2，’-二氫-2-硫基螺[環己 烷-1，3 ’ ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 ’ ’ -基）-4 -甲基-2 -噻吩基腈、5 -(1’，，2’’-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3’、[3引呵哚]-5，、 基）-2-噻吩基腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3Η] 吲哚]-2 ’’（ 1 ’’ Η )-硫酮、5 - ( 3 -羥基苯基）螺[環己烷-1，3 -[3Η]呵哚]-2(1Η)-硫酮、5-(3-氯苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2Η-口弓丨哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）螺 [環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫 基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-2-氟基苯基氰、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚卜5-基）-4-正 丁基-2-噻吩基腈、5-(3 -氟-5-甲氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]呵哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-N-羥基螺[環 己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2-胺、N-(乙醯氧基）-5’-(3-氯苯 基）-螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] 口弓丨哚]-2 ’ ’胺、5 ’ - ( 3 -氟苯基） 螺[環己烷 _1，3’-[3Η]呵哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(2-氟苯 基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(4-氟 苯基）螺[環己烷-1，3，-[3H]D弓丨哚]-2’（1 ’Η)-—肟、5，-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2’（1’H)-—肟、 5，-(3-甲氧基苯基）螺[環己烷-1，3’-[3 11]0弓丨哚]-2’（1’：《)-一肟、5’-(3 -硝苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-—肟、5’·（3-氰苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2，（1’H)-—肟、3-(1’，2’-二氫（烴基亞胺基）螺[環己 -83- 200407124 烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 1 -基）-5 -氟基苯基氰、5 -(螺[環己 烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-2 ’ -（烴基亞胺基）· 5，-基）_ 4 _甲基-2 _ 噻吩基腈、5 -(螺[環己烷-1，3，- [ 3 Η ]吲哚]-2，-(烴基亞胺 基）-5 ’ -基）-2 -噻吩基腈、4 -(螺[環己烷-1，3，- [ 3 Η ]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’ -基）-2 -噻吩基腈、5-(螺[環己烷― ^七^^弓丨卩朵：^^烴基亞胺基卜心基卜^壯咯小甲 基-2 -腈、5 -(螺[環己烷-1，3，_ [ 3 η ；]吲哚卜2，_ (烴基亞胺 基）-5 ’ -基）-1 Η -吡略-2 -腈、4 _ (螺[環己烷_丨，3，_ [ 3 Η ]吲 哚]-2’-(乙醯氧基亞胺基）-5，_基）_2_噻吩基腈、3-·-Ν，-煙基-5 - ( 2 ’ -(煙基胺基）螺[環己院_ 1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]_ 5，-基） 苯基羧醯亞胺醯胺、Ν ’ -烴基-5 (螺[環己烷_丨，3，_ [ 3 Η ]吲 哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’ -基）_4_甲基-2-噻吩基羧醯亞胺 醯胺、Ν’-烴基-4(螺[環己烷- υ-ρΗ]吲哚]_2，_(烴基 亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、N，_烴基_5(螺 [環己$兀-1，3 -[3H]D引卩朵]-2’-(煙基亞胺基）-5’ -基）_2__ 吩基羧醯亞胺醯胺、5 ’ - ( 3 -氯苯基）螺[環己烷_丨，3 ^ f 3 H ] 口弓丨踩]-2’ - 一氫基氰胺、5’-(3 -氰基-5-氟苯基）螺[環己院 -1，3^[3H][I弓丨哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基·1H 一口比略_ 2-基）螺[環己烷-1，3，-[3H]吲哚]-2，-二氫基氰胺、5，_(5· 氰基-噻吩基-2 -基）螺[環己烷-1，3，- [ 3 Η ]吲哚]· 2，_二氯 基氰胺、5，- ( 5 -氰基-3 -甲基-噻吩基-2 -基）螺[環己院_ 13Μ3Η]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-噻吩基_3_ 基）螺[環己烷-1,3，-[3Η]吲哚]-2，-二氫基氰胺、3_(2,_氰 基伸甲基-螺[環己烷-1，3，-[3Η]吲哚]-51-基W氟-苯基 -84- 200407124 氰、5-(2，-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3Η]卩弓丨味卜_ 基）-111-吡咯-2-腈、5-(2，-氰基伸甲基-螺[環3院-1，3- [3H]D弓丨哚]-5，-基）- 1H-甲基-1H-吡咯-2-膪、5-(2，-氣基 伸甲基-螺[環己烷-1，3，- [ 3 Η ]吲哚]-5，-基）-曝吩-2 —膊 5-(2，-氰基伸甲基-螺[環己烷— 弓丨晚；l·5’·基）-4_ 甲基-噻吩-2-腈、及4-(2，-氰基伸甲基-螺[環3 ^ _ 1，3，-[3H]吲哚]-5，-基）-噻吩-2-腈、或醫藥上可接受：的 鹽類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 · 3 0 ·如申請專利範圍第2 4項之醫藥組成物，其中該式1化 合物係爲5，- ( 5 -氰-1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -基）螺[環3 ^ _ 1，3，[3Η]吲哚]-2，-二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽 類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 3 1 · —種作爲治療癌瘤用藥劑之醫藥組成物，其包括式1 化合物、或其互變異構物與至少一種選擇性雌激素受 體調節劑之組合，其特徵係爲含有下列結構之式1 :
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、丨完基、，經耳又 代之院基、ΟΗ、0(烷基）、0(經取代之烷基）、〇(乙醯 基）、芳基、經取代之芳基 '雜環、經取代之雜環、院 芳基、經取代之烷芳基、烷基雑芳基、經$ # &丨完# -85- 200407124 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1-丙炔臺、3 -丙炔基、 及經取代之3 -丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： - CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2_ 、 -〇(CH2)p〇- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 CH2CH2N(H)CH2CH2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、〇、或 C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、Ο Η、N Η 2 :、C i - C 6 之烷基、經取代之Ci-C,烷基、C3-C6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及C0Ra， RA係選自下列所構成之族群：Η、C i - C 3之烷基、經取 代之cvc3烷基、CVC3之烷氧基、經取代之C「C3烷 氧基、C 1 - C 3之胺烷基、及經取代之C i _ C 3胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、CV C6之烷基、經取代之C「C6烷基、C「C6之烷氧基、經 取代之c「c6烷氧基、c「c6之胺烷基、及經取代之Cl-C6 胺烷基， R5係選自a)、b)及c)所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環： -86-
    200407124 χ係爲下列所構成之族群：鹵素、Ο Η、c N、c i - c 3之 院基、經取代之C 1 - C 3院基、C 1 - C 3之院氧基、經取代 之CVC3烷氧基、cvc3之硫烷基、經取代之c「c3硫 院基、s(o)院基、s(o)2院基、之I女丨兀基、及經 取代之C「c3胺烷基、no2、c「c3之全氟烷基、及經 取代之Ci-q全氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2N〇H、 CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB、及 NRcCORB ’ RB係爲選自於下列所構成之族群：H、C「C3之烷基、 經取代之cvq烷基、芳基、經取代之芳基、C「C3之 烷氧基、經取代之C i - C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、及 經取代之C1 - C 3胺烷基， Re係爲選自於下列所構成之族群：Η、（^-(：3之烷基、 或經取代之c i - C 3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素、c N、 Ν Ο 2、C ! - C 3之烷氧基、經取代之c , - C 3烷氧基、C i - C 4 之烷基、經取代之C ! - C 4烷基、C ! _ C 3之硫烷基、經取 代之c i - C 3硫烷基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群· 0、S、s Ο、S Ο 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：H、鹵素、CN、NO,、 -87- 2〇〇4〇7124 c i - c 4之烷基、經取代之C i - c 4烷基、c ! — c 3之焼氧基、 經取代之Ci-c3院氧基、c3之胺烷基、及經取代之 院基、CORD、CSRD、及 nrEcord， RD係爲η、NH2、C「C3之烷基、經取代之C「C3烷基、 方基、經取代之方基、c 1 - c3之院氧基、經取代之c C3烷氧基、c「C3之胺烷基、或經取代之Ci_C3胺院基， RE係爲Η、CVC3之烷基、或經取代之c「c3烷基， R6係爲H、C「C3之烷基、經取代之Ci_c3烷基或 之—氧化碳院基， C)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯並-2_噻吩基之部分，其 中該部分係藉由選自於下列族群之1〜3個取代基取代 或未經取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、N %、 燒氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Q1 爲 S、NR7、或 CR8R9， R 7係爲選自於下列所構成之族群：C N、C ! - C 6之纟完基、 經取代之C 1 - C 6烷基、C 3 - C 8之環烷基、經取代之c , - Γ 3 8 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、ORH、及 NRMR12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 c i - c 6烷基、經取代之c i - C 6烷基、C 3 - C 8之環烷基、 經取代之C 3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、N02、CN、及C02R10， R1Q爲c「c3之烷基、或經取代之（VC3烷基， •88- 200407124 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環： . 丨七VH3 . ch3 〇 R11及R12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、楓基、經取代之碾基， 或醫樂上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 3 2 ·如申請專利範圍第3 i項之醫藥組成物，其中癌瘤係爲 選自下列所構成之族群：卵巢癌、乳房癌、結腸癌、 子宮內膜癌、子宮癌、及攝護線癌。 3 3 .如申請專利範圍第3 1項之醫藥組成物，其中在式I化 合物中R1及R2係爲烷基或經取代之烷基，R3爲Η。 34.如申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中R1及R2 φ 係接合以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2- 、 CH2CH2C(CH3)CH2CH2- 、 -0(CH2)m CH2- 、 -0(CH2)p0- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 CH2CH2N(H)CH2CH2-、及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-，R3 爲H。 3 5 .如申請專利範圍第3 1項之醫藥組成物’在式I化合物 中R3爲Η，Q1爲S或NR7。 3 6 .如申請專利範圍第3 1項之醫藥組成物’其中該化合物 -89- 200407124 係選自於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺[環己烷 -1，3，-[3H]D弓丨哚]2’（1，H)-硫酮、3(1’，2，-二氫-2’-硫基螺 [環己烷-1，3、[3H]呵哚]-5，-基）苯基氰、4-(1’，2’-二氫- 2 ’ -硫基螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 ’ -基）-2 -噻吩腈、 3 ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ] 口弓丨哚]-5 -基）-5 -氟苯基氰、4 -甲基- 5- (1，2 -二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3 Η ]-吲哚]-5 -基）-2 -噻吩硫醯胺、5 - ( 1，2 -二氫-2 -硫基 螺[環戊烷-1，3-[3Η]-吲哚]-5’-基）-1Η-吡略-2-腈、5-( 1 ， 2 - 二氫 - 2 - 硫基螺 [環 己烷 - 1 ， 3 - [ 3 Η ] - 吲哚] - 5 - 基 ） - 1 -(第三丁氧基羰基）-吡略-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺 [環己烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基）-1 - Η -吡咯-2 -腈、5 - ( 2、 硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η]-吲哚]-5’-基）-1-甲基-吡咯-2 -腈、5 - ( 1 , 2 -二氫-2 -硫基螺[環戊烷-1，3 - [ 3 Η ]-卩弓丨哚]-5 -基）-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3Η]-吲哚]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯基）螺[環己 烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基） 螺[環己烷-1,3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1,2-二氫- 2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-5-氟基苯基氰、 5-(3-氯苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫- 2H-吲哚-2-硫酮、3-苄基- 5-(3-氯苯基）-3-甲基-1，3-二氫- 2H-吲哚-2-硫酮、 4-(3,3- 一^甲基-2 -硫基-2,3 - 一氣-1H-D 弓丨 D朶-5 -基）-2 -糖 腈、5-(3-甲氧基苯基）-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]阿哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1 ,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3 H] -90- 200407124 吲哚]-5 -基）-3 -吡啶腈、5 - ( 3，4 -二氟苯基）螺[環己烷- · 1，3-[3H]D弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己 · 烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(1,2-二氫-2-硫基螺 [環己烷-1，3-[3H]口弓丨哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟 苯基）螺[環己烷-1，3-[3 H]吲哚]-2(1 H)-硫酮、5-(3-氯- 5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3· [3H]卩弓丨哚]-2 (1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]呵哚]-5-基）-4-丙 基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-5-基）-2-呋喃腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環丁烷-1，3’’-[3H]吲哚]-2，’（1’’H)-硫酮、5’’-(2-氯苯基）螺[環 己烷-1，3’’-[3H]D 弓丨哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5，，-(4-氯苯基） 螺[環己烷-1，3’’-[3H]呵哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5-(1，，，2，，-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3’’-[3H]呵哚]-5’’-基）-4-甲 基_2_噻吩基腈、5-(1，，，2，，-二氫硫基螺[環己烷- φ 1，3’’-[3H]吲哚]-5’’-基）-2-噻吩基腈、5，’-(3-氯苯基） 螺[環己烷-1，3’’-[3H]D弓丨哚]硫酮、5-(3-羥基 苯基）螺[環己烷-1,3-[3H]呵哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯 苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫 酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-5-基）-2-氟基苯基氰、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3-[3H]D弓丨哚卜5-基）-4-正丁基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-5-甲 -91- 200407124 氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-1羥基螺[環己烷-1，3’-[311]吲哚]-2-胺、1(乙 醯氧基）-5’-(3-氯苯基）-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’’ 胺、5’-(3-氟苯基）螺[環己烷-1，3，-[3H]吲哚]-2’（1，H)-一肟、5’-(2 -氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(4-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己 烷-1，3，-[3H]D 弓丨哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-硝苯基）螺[環 己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2，（1’H)-—肟、5’-(3-氰苯基）螺 [環己烷-1，3’-[3H] 口弓f 哚]-2’（1’H)-—肟、3-(1，，2’-二氫 (烴基亞胺基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-5 ·-基）-5 -氟基 苯基氰、5-(螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3Η] D弓丨卩朵]-2’-(煙基亞胺基）-5^基）-2-瞳吩基勝、4-(螺[ί哀 己烷-1，3’-[3Η] 口弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）·5’_基）-2-噻吩基 腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 口朵]-2’-(煙基亞肢基）-5’-基比略-2-勝、4-(螺[ί哀 己烷-1,3’-[3H]呵哚]-2’-(乙醯氧基亞胺基）-5’-基）-2-噻 吩基腈、3-氟-Ν’-烴基-5-(2’-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[3 Η] 口弓丨哚]-5’-基）苯基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5 (螺 [環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4-甲 基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、N1-烴基-4(螺[環己烷- -92- 200407124 1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-2 ’ -(烴基亞胺基）-5 ’ -基）-2 -噻吩基羧醯 亞胺醯胺、Ν’-烴基-5(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚](烴 基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯 基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(3-氰 基-5 -氟苯基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]呵哚]-2 ’ -二氫基氰 胺、5 ’ - ( 5 -氰基-1 Η -吡咯-2 -基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲 哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-噻吩基-2-基）螺[環己 烷-1，3’-[3Η]Β弓丨哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-3-甲基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3H] D弓丨哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-噻吩基-3-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲 哚]-2’-二氫基氰胺、3-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-i，3’-[3H]D弓丨哚]-5’-基）-5-氟-苯基氰、5-(2”-氰基伸甲基 -螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 ’ -基）-1 Η -吡咯-2 -腈、5 -(2 ’ -氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]呵哚]-5 ’ -基）-1 Η -甲基-1Η-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3Η] 口弓丨哚]-51-基）-噻吩-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3Η][Ι弓丨哚]基）-4-甲基-噻吩-2-腈、 及4-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-噻吩-2-膪、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代 謝產物、或其前藥。 3 7.如申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該式I化 合物係爲 5’-(5-氰-1-甲基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽 類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 -93- 200407124 子宮平滑性肌瘤、子 3 8 . —種作爲治療機能不良性出血 呂內腠異位症、及/或多肌瘤卵巢症候群用藥劑之醫藥 組成物’其包括式I化合物、或其互變異構物與至少 一種選擇性雌激素受體調節劑之組合，其特徵係爲含 有下列結構之式I :
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：η、烷基、經取 代之院基、Ο Η、Ο (院基）、〇 (經取代之院基）、〇 (乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1-丙炔基、經取代之1-丙炔基、3-丙炔基、 及經取代之3 -丙炔基， 或R 1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、_0(CH2)m ch2- 、 -o(ch2)p〇- 、 -ch2ch2och2ch2- 、 ch2ch2n(h)ch2ch2 …及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， Ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環院基）、〇、或 200407124 c(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：η、OH、NH2、c 之k基、禮取代之C ! - C 6院基、c 3 - C 6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及c〇ra， RA係選自下列所構成之族群·· Η、CVC3之烷基、經取 代之c ! - C 3烷基、C ! - C 3之烷氧基、經取代之c 1 - c 3燒 氧基、C「C3之胺烷基、及經取代之Ci_C3胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、c c,之烷基、經取代之C「C6烷基、C「C6之烷氧基、經 取代之C「C6烷氧基、Cl-c6i胺烷基、及經取代之c 1 I 6 胺院基’ R5係選自a)、b)及C)所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、CVC3之 烷基、經取代之C 1 - C 3烷基、C i - C 3之烷氧基、經取代 之cvc3烷氧基、c「C3之硫烷基、經取代之Ci_c3硫 院基、s ( 0 )院基、s ( Ο ) 2 j：完基、C 1 - C 3之胺院基、及經 取代之C i - C 3胺丨兀基、Ν Ο 2、C ! - C 3之全氟院基、及經 取代之Ci-Cs全氟院基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、 CSNH2、 CNHNHOH、 CNH2N〇H、 CNiiNOH、C〇Rb、CSRB、〇c〇rb、及 nrcc〇rB， 200407124 RB係爲選自於下列所構成之族群：Η、C ! - C 3之烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、CVC3之 院氧基、經取代之C ! - C 3烷氧基、C ! - c 3之胺院基、及 經取代之C「c3胺烷基， RC係爲Η、C「C3之烷基、或經取代之c「C3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、 Ν Ο 2、C i - C 3之;I：元氧基、經取代之c 1 - C 3院氧基、C i - C 4 之《兀基、經取代之c i - C 4院基、c i - C 3之硫院基、經取 代之c i - C 3硫烷基， b) 具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群：Ο、S、S 〇、S Ο 2與N R6及由下列 所構成具有i或2分別的取代基：H、鹵素、CN、N〇2、 c i - c4之烷基、經取代之c i _ c 4烷基、c「c 3之烷氧基、 經取代之c, - c3 k氧基、c i _ c 3之胺烷基、及經取代之 C「C3 胺烷基、CORD、CSRd、及 nrEc〇rD， 係爲H、NH2、C「c3之烷基、經取代之烷基、 芳基、經取代之芳*、Cl-C3之院氧基、經取代之Ci_ C3烷氧基、C,-C3之胺烷基、或經取代之Ci_C3胺烷基， Μ係爲H、Cl-C3之烷基、或經取代之Ci_c3烷基’ 反係爲H、C i - C 3之院基、經取代 K烷基或CrCg 之二氧化碳院基， c) D弓丨„朵]-基、卩弓m7-基或苯並·2_噻吩基之部分，其 中該部分係藉由選自於下列族群2卜3個取代基取;: 或未經取代者：鹵素、烷基、經取什 ^ 戈 _96_ 心兀基、CN、N02、 200407124 烷氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Qi 爲 S、NR7、或 cr8r9， R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、C「C6之烷基、 經取代之C } - c 6烷基、c 3 - c 8之環烷基、經取代之C 3 _ c 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、ORI1、及 NRllRl2， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 c ! - c 6院基、經取代之c i _ C 6烷基、c 3 - C 8之環烷基、 經取代之C3_c8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、Ν Ο 2、c N、及c Ο 2 R 10， R爲c i - C3之烷基、或經取代之c 1 _ c 3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環：
    R11及R12係分別爲選自下列所構成之族群：H、烷基、 糸二取代之k基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜^、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 釀基、碾基、經取代之楓基， 或醫藥上可接受的鹽類 '互變異㈣、代謝產物、或 其前藥。 39·=申請專利範圍帛381頁之醫藥組㈤㈣，其中在式成 合物中⑴及R2係爲烷基或經取代之烷基，R3爲H。 -97- 200407124 40.如申請專利範圍第38項之醫藥組成物，其中R1及R2 係接合以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2- 、 C Η 2 C Η 2 C ( C Η 3 ) C Η 2 C Η 2 - 、 - 0(CH2)mCH2- 、 -0(CH2)p0- 、 -CH2CH2OCH2CH2-、 CH2CH2N(H)CH2CH2-、及 CH2CH2N(烷基）CH2CH2-，R3 爲H。 4 1 .如申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物，在式I化合物 中R3爲Η，。1爲S或NR7。 4 2 .如申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物，其中該化合物 係選自於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺[環己烷 -1，3’-[3Η]吲哚]2’（1’Η)-硫酮、3(1，，2，-二氫-2’-硫基螺 [環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）苯基氰、4-(1，，2，-二氫-2’-硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）-2-噻吩腈、 3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1343H]卩弓丨哚]-5-基）-5-氟苯基氰、4 -甲基- 5- (1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H] -阿卩朵]·5 -基）-2-薩吩硫醯胺、5-(1,2 -二氫-2-硫基 螺[環戊院-1，3-[3H]-[I弓丨卩朵]-5’ -基）-1Η -口比略-2-腈、5_ (1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己院-1，3 _ [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基）-1 -(第三丁氧基羰基）-吡咯-2-腈、5_(1，2_二氫-2-硫基螺 [環己烷-1 , 3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基卜丨-Η _吡咯-2 -腈、5 - ( 2，-硫基螺[環己院-1，3 ’ - [ 3 Η ]-吲哚]_ 5，_基）_卜甲基—吡咯_ 2 -腈、5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-吲哚]-5-基）-3-噻吩腈、5“1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩腈、氟_4甲氧基苯基）螺[環己 -98- 200407124 烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基） 螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫- 2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-5-氟基苯基氰、 5 - ( 3 -氯苯基）-3，3 -二甲基-1 5 3 -二氫-2 Η - D弓丨哚-2 -硫酮、3 -苄基-5- (3 -氯苯基）-3 -甲基-1，3 -二氫- 2Η -吲哚-2-硫酮、 4 - ( 3，3 -二甲基-2 -硫基-2，3 -二氫-1 Η -卩弓丨哚-5 -基）-2 -糠 腈、5-(3-甲氧基苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2Η-吲哚-2-硫酮、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3Η] 吲哚]-5-基）-3-吡啶腈、5-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-2(1Η)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己 烷-1，3_[3H]呵哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2_ 二氫-2-硫基螺 [環己烷-1，3-[3H]吲哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟 苯基）螺[環己烷-1，3-[3 H]D弓丨哚]-2(1 H)-硫酮、5-(3-氯- 5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5 -二氟苯基）螺[環己烷- l，3-[ 3 H] 口弓丨哚]-2(1 H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-4-丙 基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3 Η ]吲哚]-5 -基）-2 -呋喃腈、5 ’ ’ - ( 3 -氯苯基）螺[環丁烷-1，3’’-[3Η]吲哚]-2’’（1’’Η)-硫酮、5’’-(2-氯苯基）螺[環 己烷-1，3’’-[3Η]吲哚]-2’’（1，’Η)-硫酮、5’’-(4-氯苯基） 螺[環己烷-1，3，’-[3Η]吲哚]-2’’（1’’Η)-硫酮、5-(1，’，2’’-二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 ’，- [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 -基）-4 -甲 -99- 200407124 基-2 -噻吩基腈、5 - (1 ’’，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷- 1，3’’-[3H] 口弓丨哚]-5’’-基）-2-噻吩基腈、5’’-(3-氯苯基） 螺[環己烷-1，3’，-[3H]吲哚]-2’，（1，，H)-硫酮、5-(3-羥基 苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯 苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-D弓丨哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟曱基）苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-2(1H)·硫 酮、4 - ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]卩弓丨哚]-5 -基）-2 -氯基苯基截、5-(1，2 - 一氣-2-硫基螺[ί哀己院-1，3-[3H]卩弓丨哚]-5-基）-4-正丁基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-5-甲 氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]呵哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-N-羥基螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙 醯氧基）-5’-(3-氯苯基）-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’’ 胺、5’-(3-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-一肟、5’-(2 -氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(4-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2，（1’11)-一肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-153，-[3H]D弓丨哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]D 弓丨哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-硝苯基）螺[環 己烷-1，3，-[3H]呵哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-氰苯基）螺 [環己烷-1，3’-[3H]吲哚]—肟、3-(1’，2’-二氫 (烴基亞胺基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]基）-5-氟基 苯基氰、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）_5’_基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H] 吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、4-(螺[環 -100- 200407124 己烷-1，3 Μ 3 Η ]吲哚]-2 ’ -(烴基亞胺基）-5 '-基）-2 -噻吩基 腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η -口比略-1-甲基-2-勝、5-(螺[ί哀己院-1，3'-[3H]D弓f 哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、4-(螺[環 己烷-1 5 3 ’ - [ 3 Η ] 口弓丨哚]-2 ’ -(乙醯氧基亞胺基）-5 ’ -基）- 2 -噻 吩基腈、3-氟-Ν’-烴基-5-(2’-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3 Μ 3Η]呵哚]-5’-基）苯基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5 (螺 [環己烷-1，3'-[3H]D弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4-甲 基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基·4(螺[環己烷-1，3’-[3Η]呵哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯 亞胺醯胺、Ν’-烴基-5(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]·2’_ (烴 基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯 基）螺[環己烷-1,3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(3-氰 基-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]_2’-二氫基氰 胺、5 ’ - ( 5 -氰基-1 Η -吡咯-2 -基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲 哚]-2 ’ -二氫基氰胺、5 ’ - ( 5 -氰基-噻吩基-2 -基）螺[環己 烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-3-甲基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1，3’_[31^][1弓丨哚]-2'-二氫基氰 胺、5 ’ - ( 5 -氰基-噻吩基-3 -基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲 哚]-2 ’ -二氫基氰胺、3 - ( 2 ’ -氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-5’-基）-5-氟-苯基氰、5-(2’-氰基伸甲基 -螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-5'-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[311]口弓丨哚]-5’-基）-1：9- 甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷- 200407124 ，3 f ·[ 3 Η ] 口弓丨哚]-5，-基）-噻吩-2 -腈、5 - ( 2 * -氰基伸甲基 螺[環己烷-1 5 3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-5 ’ -基）-4 -甲基-噻吩-2 -腈、 及M2，-氰基伸甲基-螺[環己烷-1,3，-[3 Η]吲哚；μ5，“基）. 噻吩-2-腈、或醫藥上可接受的鹽類、互變異橇物、代 謝產物、或其前藥。 4 3 ·如申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物，其中該式I化 合物係爲5，-(5-氰-1-甲基_1^1-吡咯-2-基）螺[環己院-1，3 ’[ 3 Η ]呵哚]-2、二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽 類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 44· 一種用於誘導避孕或激素替代治療之醫藥套組，該套 組係包括式I之化合物及至少一種選擇性雌激素受體言周 節劑，其特徵係爲含有下列結構之式I :
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、院基、_ _ 代之烷基、ΟΗ、0(烷基）、0(經取代之烷基）、〇(乙酿 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、产 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之丨完其 雜芳基、1-丙炔基、經取代之1-丙炔基、％丙快基、 及經取代之3-丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -1 0 2 - 200407124 -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2-、-〇（CH2)p〇-、-CH2CH2OCH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、0、或 C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、CVC6 之烷基、經取代之C「C6烷基、C3-C6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及C0Ra， RA係選自下列所構成之族群：Η、C 1 - C 3之烷基、經取 代之C丨-C 3烷基、C丨-C 3之烷氧基、經取代之C丨-C 3烷 氧基、之胺烷基、及經取代之Ci_c3胺烷基， R4係選自下列所構成之基：H、鹵素、CN、NH2、CV C 6之丨兀基、經取代之C 1 - C 6院基、C i - C 6之院氧基、經 取代之C i - C 6烷氧基、C i - C 6之胺烷基、及經取代之C i - C 6 胺烷基， R5係選自a)、b)及c)所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、〇 Η、C N、C i - C 3之 -103- 200407124 院基、經取代之Ci-q烷基、c「c3之烷氧基、經取代 之C「c3烷氧基、C「c3之硫烷基、經取代之Cl-C3硫 — 院基、S(O)烷基、s(0)2烷基、CVC3之胺烷基、及經 取代之cvc3胺烷基、no2、c「c3之全氟烷基、及經 取代之C ! - c 3全氟烷基、具有1 - 3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、 CSNH2、 CNHNHOH、 CNH2NOH、 CNHNOH、C〇Rb、 CSRB、〇c〇RB、及 nrcc〇rb， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、C , - C 3之烷基、 φ 經取代之c「c3烷基、芳基、經取代之芳基、Cl_c3之 院氧基、經取代之CVC3烷氧基、Cl-C3之胺烷基、及 經取代之C i - C 3胺烷基， RC係爲Η、cvc3之烷基、或經取代之Ci_C3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素、C N、 Ν 0 2、c i - C 3之烷氧基、經取代之c i - C 3烷氧基、C i - C 4 之烷基、經取代之C i - C 4烷基、c i _ C 3之硫烷基、經取 代之C i - C 3硫烷基， _ b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群·· 〇、S、S 0、S Ο 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、C N、Ν Ο 2、 c「c42院基、經取代之院基、之院氧基、 經取代之c「c3烷氧基、C「c3之胺烷基、及經取代之 CrC3 胺烷基、CORD、CSRD、及 NREC〇RD， R D係爲Η、Ν Η 2、C , - C 3之烷基、經取代之c ! - C 3烷基、 芳基、經取代之芳基、C , - C 3之烷氧基、經取代之C i - -104> ^^407124 h烷氧基、Cl-C3之胺烷基 '或經取代之Ci_c3胺烷基， RE係爲H、CVC3之烷基、或經取代之c「c3烷基， U係爲H、C|-C3之烷基、經取代之Ci_C3烷基、或 " 氧化碳烷基， 4 c)间卩朵_4-基、阿陕-7-基或苯並_2-噻吩基之部分，其 中該部分係藉由選自於下列族群之個取代基取= 或未經取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、cN、N心、 院氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Q1 爲 S、NR7、或 CR8R9， R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、c「c6之烷基、 經取代之C i - C 6烷基、C 3 - C 8之環烷基、經取代之c c J 8 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 釀基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NR1IR12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 c i · C 6烷基、經取代之c i - c 6烷基、C 3 - C 8之環烷基、 經取代之C 3 - C 8 _環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、N02、CN、及C02R10， 以°爲c「c3之烷基、或經取代之c「c3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環：
    R 1 1及R 12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 >105- 200407124 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、楓基、經取代之楓基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 -106-
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