TW200302094A

TW200302094A - 3 - (imidazolyl) -2- alkoxypropanoic acids

Info

Publication number: TW200302094A
Application number: TW092100889A
Authority: TW
Inventors: Charlotte Moira Norfor Allerton; David John Bull; Mark Edward Bunnage; Robert John Maguire; John Steele
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2002-01-22
Filing date: 2003-01-16
Publication date: 2003-08-01
Also published as: EP1467731A1; AR038197A1; BR0307016A; HRP20040659A2; IL162677A0; CA2472238A1; TNSN04121A1; JP2005520811A; KR20040077775A; ECSP045200A; NO20043457L; OA12756A; MXPA04006573A; PA8563501A1; IS7310A; MA27167A1; AP2004003084A0; CN1620291A; PE20030929A1; UY27615A1

Description

200302094 Π) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於一系列的3-(咪唑基）-2-( ω -胺基烷氧基 )-丙酸衍生物類，該化合物類係TAFIa抑制劑類之抑制劑並且可用於疾病的治療上。【先前技術】〔發明背景〕如果血管受傷，則哺乳動物體內的複雜機制被發展使身體修復而使血流停止。受傷的血管收縮使流到受傷部位的血液減少，血小板聚集使受傷部位流失的血液減少，纖維蛋白原分裂產生纖維蛋白，接著纖維蛋白聚合形成血凝塊。這血凝塊覆蓋了血管損傷的部位防止血液喪失。聚合的纖維素也提供暫時性的基質，該基質可增強後來的修復進行。一旦血管被修復，則血凝塊會溶解。這個導致血凝塊形成的程序係凝血串聯效應，導致血凝塊溶解的程序係纖維蛋白溶解串聯效應。血液凝血過程的不平衡被認爲是許多不同的病症的起源，彼被不要的纖維素的聚集所連結。纖維素聚集的規模可藉由在人體內的二種生化串聯效應之間的微妙平衡予以確定。所以可以調節在凝血和纖維蛋白溶解之間的平衡的藥劑在這些病症的治療場合中可能有價値。硏究業已證實凝血和纖維蛋白溶解透過α -凝血酶的產生被連接。α -凝血酶係血液凝血串聯效應的最終產物 -6 - (2) (2)200302094 ，並且可以使纖維蛋白原轉變成纖維蛋白。除了中介凝血之外，α -凝血酶也可使血凝塊被絲胺酸蛋白酶血纖維蛋白溶酶分解的速率下降。中介^ -凝血酶的抗纖維蛋白溶解效應的蛋白質係TAFI(凝血酶可激活的纖維蛋白溶解抑制劑）。 TAFI係一種在人血漿中發現的00kDa糖蛋白。TAFI也被認爲是羧肽酶原B，羧肽酶B，血漿羧肽酶B，羧肽酶U 和羧肽酶R。在凝血串聯效應開始之後，TAFI轉變成被激活的形式（TAFIa)，然後TAFIa在發展血凝塊的纖維蛋白基質上起作用防止血凝塊溶解。TAFI在一般的血漿中以約莫 7 5 nM的濃度的不活潑的形式循環。凝血酶將不活潑的酶原轉變成活潑的TAFI(TAFIa)，反應被凝血調節素增大約 1 250倍。一旦被激活，TAFIa從纖維蛋白凝塊發展將碳末端的精胺酸基和離胺酸基二者切斷。從纖維蛋白基質的表面將這些二鹼價的胺基酸去除使血凝塊溶解下降，此乃利用抑制纖維蛋白溶解：組織血纖維蛋白溶酶原（tPA)及其之被作用物，血纖維蛋白溶酶原彼爲血纖維蛋白溶酶之先質的關鍵介質的結合的方式。tP A和血纖維蛋白溶酶原皆含有結構上的特色（被稱爲kringle區域），該kdngle區域與碳末端的離胺酸基緊密地結合。這些結合位置的去除防止在tPA，血纖維蛋白溶酶原和纖維蛋白之間的三元錯合物的生成，並且將血纖維蛋白溶酶原轉變成血纖維蛋白溶酶的情況加以抑制，因而保護血凝塊免於快速被降解。在丁AFIa抑制劑存在的情況下，TAFIa無法在如上述的 -7- (3) (3)200302094 纖維蛋白凝塊的發展上起作用抑制凝塊的纖維蛋白溶解。所以TAFIa抑制劑應足以增強纖維蛋白溶解。在凝血和纖維蛋白溶解之間的一般平衡被括亂而利於凝血的病理中吾人可以看到纖維蛋白比一般的情況還多。這使得患者較有可能發展出一個以上的血栓聚集被涉及的症狀。這樣的患者可以被期待得益於以血纖維蛋白溶酶原治療。Mckay 等人（Biochemistry 1978，17，401)揭示許多化合物的試驗，該化合物可當作胰腺源的牛羧肽酶的競爭性抑制劑。抑制作用乃藉由保護牛羧肽酶B的活性中心酪胺酸和榖胺酸免於溴乙醯-D-精胺酸或溴乙醯胺丁基胍的不可逆烷基化作用。以下被暗示：這類抑制劑類可以擔任緩激肽增效劑。牛胰腺源酶類很不同於在人血漿中所發現的酶類，故無法預測其中一者的抑制劑可抑制其他者。此外’這類抑制劑類有很不同的用途。所以此揭示未提供 TAFIa抑制劑或其之用途的教示。

Redlitz 等人（J. Clin· Invest. 1 995，96，2534)教導在血凝塊的生成情況下，血漿羧肽酶B(pCPB，或TAFI)被牽涉。在pCPB的存在或不存在的情況下血凝塊的溶解，吾人發現pCPB的存在使血凝塊溶解減緩。要確定PCPB有關係，吾人進行兩個對照反應；一個是在pCPB和馬鈴薯羧肽酶抑制劑（PCI)存在的情況下重複溶解試驗，第二個是在已去除pCPB的血漿存在下進行溶解反應。兩個反應的溶解皆不被抑制地進行。 B off a等人（L Biol· Chem. 1 99 8，27 3，2127)比較血漿 (4) (4)200302094 及重組體TAFI和TAFIa的糖基化作用，活化作用，熱安定性和酶性質。以下的三種競爭性抑制劑之抑制常數被確定 :6 -胺基己酸U -ACA)，2-胍乙毓基丁二酸（GEMSA)和馬鈴薯羧肽酶抑制劑（PCI)。吾人有許多羧肽酶類（亦即，可將來自肽的碳末端胺基酸切斷的酶類）。該酶類可被分爲酸性，中性或鹼性的酶類，端視彼所切斷的胺基酸之種類而定。鹼性羧肽酶類可切斷精胺酸，離胺酸和組胺酸。TAFIa係鹼性羧肽酶類的特異亞組中的一個成員。就本發明來說，上面由R e d 1 i t z 等人和B o f f a等人所揭露的抑制劑類爲太弱的，非特異的，不適於被考慮爲治療用的TAFIa抑制劑類。再者，當在血凝塊溶解的場合中TAFIa的角色被說明時，不暗示TAFIa 抑制劑類可被用來治療疾病。 US-A-5993815教導將與TAFI酶原結合的肽（藉以抑制肽之活化）用於治療來自完整的肽的碳末端離胺酸或精胺酸被切斷的疾病。適合的疾病係：關節炎、敗血病、血栓形成、中風 '深靜脈血栓形成和心肌梗塞。所使用的肽係一種抗體或一種官能活潑的片段。該肽應該以可促進在活體內的纖維蛋白溶解的份量被使用。 W〇00/66550和WO 00/6655 7揭示可當成羧肽酶U的抑制劑使用的許多化合物種類。羧肽酶U抑制劑被要求可促進纖維蛋白溶解，所以該化合物被要求可用於血栓症的治療上。儘管合適的分析之細節被給予，然而卻沒有數據可支援這項主張。 -9- (5) (5)200302094 W〇00/66 1 52揭示一種調和物，彼含有一種羧肽酶U抑制劑和一種凝血酶抑制劑。合適的羧肽酶U抑制劑類係 W〇/66550中的化合物。該調和物被要求主要可在治療血栓症的場合中使用。 W〇0 1 / 1 9 83 6揭示一系列的磷酸酯類及其之類似物，其可充當羧肽酶U抑制劑類，該化合物適合血栓症的治療或預防。 W〇02/14285揭示一系列的α ·咪唑基甲基-ω -胺基羧 φ 酸類和Να -(ω -胺基烷基）-組胺酸衍生物類（TAFIa之抑制劑 )。上述化合物被認爲可能可以在許多症狀的治療場合中使用。本發明揭示另一類的TAFIa抑制劑類。【發明內容】〔發明之描述〕本發明之第一方面提供如通式⑴之化合物類修

-10- (6) (6)200302094 η爲 0、1、2或 3 ; R1係選自下列基團之中： (a) —種經任意取代的直鏈或支鏈的Ci.6烷基， (b) —種經任意取代的直鏈或支鏈的C2-6烯基， (c) 一種經任意取代的直鏈或支鏈的C2.6炔基， (d) 芳基， (e) 芳香族雜環， (0雜環， (g)氫；其中在上面的基團（a)，（b)和（c )中的任意的取選自下列基團中之：Cm環烷基、芳基、芳香族雜環、雜環、OR1。， NR1%11 、 S(〇）PR10 、 OC(〇）R" 、 c〇2Ri。、 C〇NR10Rn、SChNR1。!^11、鹵素和 NHS〇2R1()，其中 p爲〇、工或2 ; R2、R3、R4、R6、R7和尺9各獨立選自下歹^基團之中：氫和被〇R 1 ^和鹵素任意地取代的直鏈或支鏈的C 6焼基； R5和R8各獨立選自下列基團之中：氫和被OR"或鹵素任意地取代的直鏈或支鏈的（C:-6)烷基，或兩者一起爲 C 2 · 6伸院基鏈； R1Q和R11各獨立選自下列基團之中：氫和直鏈或支鏈的C 1 · 6院基；芳基爲一種6-1 4節的芳香族單環或稠合的多環碳環基團，彼被〜個以上的選自下列基團之中的取代基任意地取代：R" ' 鹵素、〇R13、NR1’3R14、NR13C〇2r12、cChR·13、 (7) (7)200302094 NR】3S〇2R】2、CN、鹵烷基、〇（鹵烷基）、SR13、S(〇）R12、 s〇2r12、〇c(〇）r13、s〇2nr13r14、c(〇）nr13R14、C3.7環烷基、〇（C3-7環院基）、R15禾口〇R1S，其中R12爲直鏈或支鏈的C!.6烷基，R13和R14各獨立選自下列基團之中：氫和直鏈或支鏈的C!.6烷基’ R15爲被R12、 OR13、鹵素或鹵烷基任意取代的苯基；芳香族雜環爲一種5至7節的芳香環，彼含有1至3個獨立選自下列基團之中的雜原子：氧、硫和氮，該環被一個以上的選自下列基團之中的基團任意地取代·· OR13、 NR13R14、C〇2R13、NR13C〇2R12、R12、鹵素、CN、鹵院基、〇（鹵烷基）、SR13 、 S(〇）R12 、 SChR12 、〇c(〇）Rl3 、 NR13S〇2R12、 S〇2NR13R14 禾口 C(〇）NR13R14;以及雜環爲一種3至8節的環，彼含有1至3個獨立選自下列基團之中的雜原子：氧、硫和氮，該環爲飽和的或部份飽和的環，該環進一步被一個以上的選自下列基團之中的取代基任意取代：〇r13、NR13R14、CChR13、NR13C〇2R14、R12 、鹵素、CN、鹵烷基、〇（鹵烷基）、SR13、S(〇）R12、S〇2R12 、〇C(〇）R13、 Nrhs〇2Ru、或一種如式（I)之化合物的互變異構物’或一種如式 (I)之化合物或彼之互變異構物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本說明書中所使用的： i)鹵素包括：氟、氯、溴、碘 -12- (8) (8)200302094 Η)鹵烷基包括：單鹵代烷基、多鹵代烷基和全鹵代院基’比如2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、氯代二氟甲基和三氯甲基。 lH)除非另外指定，否則烷基包括：直鏈或支鏈的院吾人應了解：在如通式（I)之化合物類中，R1和 C(R2)(R3)(胺基酸）基團可在咪唑環的任何一個原子被連接形成一個共價鍵，並且不表示該通式應被解釋成將R1限制在C2和N3位置上，亦不應將C(R2)(R3)(胺基酸）基團限制在C4和C5位置上。吾人進一步了解：該二基團不能一起被連接到咪唑環的同一個原子上，以及咪唑環的氮原子中只有一個（習慣上被標示成N1)可以形成一個共價鍵。所以可能的取代圖樣係1，2- ; 1，4- ; 1，5- ; 2,4-和2,5-。當咪唑爲2，4-或2,5-取代時，則在N1位置上連接著一個氫原子。若干如式（I)之化合物類可以一種以上的互變異構物型式存在。倘若如通式（I)之咪唑在2和4位置被取代的話，則該2,4-雙取代咪唑可以互變異構化形成對應的2,5-雙取代咪唑。此外，包括芳香族雜環在內的化合物被羥基取代的話，彼可以’氧代’互變異構物的型式存在。在2-羥基吡啶和2 -吡啶酮之間的互變異構關係是此現象的一個眾所皆知的實例。這些如式（1)之化合物類的互變異構物（包括彼之混合物）皆被包括在本發明之範圍之內。如式（I)之化合物類含有一個以上的不對稱的碳原子（對掌中心），可以二種以上的光學異構物型式（如對掌異構 200302094 Ο) 物類、非對映異構物類和差向異構物）存在。如式（I):化合物含有一個碳-碳雙鍵，順式（Z)/反式（E)立體異構現象也可發生。如式（I)之化合物的各種立體異構物和彼之混合物（包括外消旋混合物）皆被包括在本發明之範圍之內。各種立體異構物可以傳統的方法由混合物被分開，該傳統的方法例如化合物或合適的鹽或衍生物的混合物的分步結晶或層離法。尤其，如式（I)之化合物的各種對掌異構物可以離析的方式予以製造，例如使用合適的對掌性支撐 Φ 的對應的外消旋混合物加以HPLC或將使合適旋光性的酸或鹼（若有需要）與對應的外消旋混合物起反應所生成的非對映異構物鹽類加以分步結晶。各種對掌異構物也可由利用離析法所製得的對應的旋光純中間物予以得到。這些普通原理在 J. Jacques and A. Collet ("Enantiomers，Racemates and Resolutions'·，Wiley，NY，1981)及在 W. Liu ("Handbook of Chiral Chemicals", D. Ager(ed.), M. Dekker, NY, 1999; chapter 8)中被更詳細地討論。 · 以下將被了解：如式（I)之化合物有酸式及鹼式官能基。所以除了在通式中被描述的不荷電型式之外，如式（I)之化合物可以內鹽（兩性離子）的型式存在。此外，如式（I)之化合物與酸類或鹼類可形成藥學上可接受的鹽類。這些兩性離子及鹽類被包括在本發明之範圍之內。如式（I)之化合物的藥學上可接受的鹽類可利用將如式 (I)之化合物和所需的酸或鹼（若有需要）混合在一起的方式予以快速製造。從溶液中沈澱出鹽，該鹽以過濾的方式予 -14- (10) (10)200302094 以收集或以使溶劑蒸發的方式予以收集。鹽類也可以離子交換的方式予以製造，例如使如式（I)之化合物與合適的離子交換樹脂平衡。離子交換也可以被用於將如式（I)之化合物的一種鹽型式（藥學上不可接受的具酸或鹼的鹽）轉變成另一種鹽型式。這些方法通常被精於此藝人士所熟悉。合適的酸式加成鹽類係由會形成無毒鹽類的酸類所製成，該鹽類之實例係·_鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、丁二酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和棕櫚酸鹽。合適的鹼式鹽類係由可形成無毒鹽類的鹼類所製造，該鹽類之實例係 :鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。藥學上可接受的鹽類的評論見Berge et al. (J. Pharm. Sci.， 1 97 7，66，1)。如式（I)之化合物可形成藥學上可接受的溶劑化物（包括水合物）。這些溶劑化物也可被包括在本發明之範圍之內。如式（I)之化合物可以一種以上的結晶型式存在。這些多晶型物（包括彼之混合物）也可被包括在本發明之範圍之內0 本發明之範圍進一步包括如式（I)之化合物的前藥，即化合物之藥學上可接受的衍生物，其中上述的官能基中的一種以上業已被修飾。使得彼在活體內被轉變成親代化合 (11) 200302094 物。合適的前藥在下面被討論：Drugs of Today 1 9 83，19, 499-538和 Annual Reports in Medicinal Chemistry 1975，10, 306-326 。如式（I)之化合物的絕對立體化學可在下面的式（IA)或式（IB)中被描述。傳統上在（ΙΑ)的對掌中心上的絕對立體化學被標示爲’S’，（ΙΒ)的對掌中心被標示爲’R’。如式（ΙΑ)

(IA) (旧）合宜的如式（I)之化合物包括如下的化合物：咪唑在C2

或C4位置被C(R2)(R3)(胺基酸）基團取代分別得到如式（IC) 和（ID)之化合物。特別合宜的如式（I)之化合物係如下的化合物：R1被連接在咪唑部份的C4位置上，C(R2)(R3)(胺基酸 )基團被連接在C2位置上得到如式（1C1)之2,4-雙取代咪唑或 R1被連接在咪唑部份的N1位置上，C(R2)(R3)(胺基酸）基團被連接在C4位置上得到如式（ID1)之1，4-雙取代咪唑。最合宜的如式（I)之化合物係如下的化合物：R1被連接在咪(I坐的部份的N1位置上，C(R2)(R3)(胺基酸）基團被連接在γ 位置上得到如式（ID1)之1，4-雙取代咪唑。 -16- 200302094

R1宜爲氫、芳基、或被一個以上的選自下列基團之中的基團任意取代的Cl.6烷基或Ch6烯基：C3.7環烷基、芳基、芳香族雜環、雜環、〇R1()、NRWR11、S(〇）PR1()、〇C(〇）R" 、C〇2R10、CONRUR11 、 SChNR1。!^11、鹵素和 NHS〇2R"。R1較宜爲氫、芳基、或被一個以上的選自下列基團之中的基團任意取代的C!.6烷基或CM烯基：C3d環烷基、芳基、芳香族雜環、〇R1G、C〇2R1Q、鹵素和NHS〇2R1[ 。R1更宜爲氫、芳基、或被一個以上的選自下列基團之中的基團任意取代的Cu烷基：Cw環烷基、芳基、芳香族雜環、〇R1Q、C〇2R"和NHSChR"。R1更宜爲氫、芳基或被選自環己基和芳基之中的基團任意取代的Cu烷基。R]更宜 -17- (13) (13)200302094 爲氫或C!. 3烷基。R]更宜爲氫。 R2和R3宜各獨立選自氫和C1·6焼基之中。R和R較且爲氫。 R4宜爲氫或Cw烷基。R4較宜爲氫。 R6、R7和R9宜各獨立選自氫和c]·6院基之中。R6、r7和 R9較宜獨立選自氫和Ci.3烷基之中。R6、r9更宜獨立選自氫和甲基之中。R6、R7和R9最宜全爲氫。當R5和R8不構築一個C2·6伸院基時’則R宜爲氣或烷基，較宜爲氫或C!.3烷基，更宜爲氫或甲基’最宜爲甲基，R8宜爲氫或<：〃6烷基，較宜爲氫或Cl.3院基’更宜爲氫或甲基，最宜爲氫。當R5和R8構築一個C2.6伸烷基時，則該伸烷基宜爲C2-3 伸烷基，較宜爲C2伸烷基。 R1◦和R11宜各獨立選自氫和Ci·3烷基之中。R1。和R11較宜各獨立選自氫和甲基之中。芳基包括經任意取代的苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基宜爲被1-3個選自下列基團之中的基團任意取代的苯基或萘基：R12、鹵素、OR13、nr13r14、NRl3c〇2Rl2、c〇2Rl3 、NR13S〇2R12、CN、鹵院基、〇（鹵院基）、SR13、S(〇）R12、 SCbR12、〇C(〇）R13、S〇2NR13R14、C(〇）NR"R14、C3-7環嫁基、〇（C3-7環院基）、R15和〇R15。芳基較宜爲被選自下列基團之中的基團任意取代的本基：Cl-6院基、鹵素、〇（Cl.6院基）、CF3、C3-7環院基、〇（CH環烷基）、R15或〇R15，R15爲被選自下列基團之中的 (14) (14)200302094 基團任意取代的苯基·· Cl.6烷基、鹵素、〇（Cl·6烷基）或CF3 。芳基更宜爲被選自下列基團之中的基團任意取代的苯基 :Cl.6烷基、CF3、環己基、〇（環己基）、R15或OR15，R15爲被選自下列基團之中的基團任意取代的苯基：Cw烷基、氯、氟、〇（C!-6烷基）或CF3°芳基最宜爲苯基。芳香雜環宜爲一種5或6節的芳香環，彼含有1或2個各別選自氧、硫和氮之中的雜原子’該雜環包括：經任意取代的呋喃基、噻嗯基、吡咯基、嚼唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、躂嗪基、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基，該雜環被1 -3個選自下列基團之中的基團任意取代：〇R13、NR13R14、 C〇2R13、NR13C〇2R12、R12、鹵素、CN、鹵院基、〇（鹵焼基 )、SR〗3、S(〇）R12、S〇2Ri2、〇C(〇）R13、NR13S〇2R12、 S〇2NR13R14、 C(〇）NR13R14。芳香雜環較宜爲一種5或6節的芳香環，彼含有1或3個各別選自氧、硫和氮之中的雜原子 ’該雜运被1-3個3¾自下列基團之中的基團任意取代： OR13、NR13R14、C〇2R13 ' NR13C〇2R12、R12、鹵素、CN、鹵院基、〇（鹵烷基）、SR13、S(〇）R12、S〇2R12、〇C(0)R13、 nr13s〇2r12、s〇2NR13R14、C(〇）NR13R14。芳香雜環最宜爲— 種不飽和的5或6節的芳香環，彼含有丨或2個各別選自氧、硫和氮之中的雜原子。雜環宜爲一種3至8節的環，彼含有1或2個各別選自氧、硫和氮之中的雜原子，該環爲飽和的或部份飽和的環，彼被1或3個選自下列基團之中的基團任意取代：〇Rl 3、 -19- (15) (15)200302094 NRi3R14、C〇2R13、NR13C〇2R12、R12、鹵素、CN、鹵烷基、〇（鹵烷基）、SR13 、 S(〇）R12 、 S〇2R12 、〇C(〇）R13 、 NR13s〇2R12、s〇2NR13R14、c(〇）nr13r14。雜環最宜爲一種不飽和的5或6節的環，彼含有丨或2個各別選自氧、硫和氮之中的雜原子，該環爲飽和的或部份飽和的環，該雜環包括 :環氧乙烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、硫雜烷基、吡咯院基、二噁茂烷基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、哌陡基和哌嗪基。本發明之合宜化合物係： (2S)-(-)-2-(2-胺基乙氧基）-3-(1-苯基- ΙΗ-咪坐-4·基）丙酸（實施例6); (23)-2-{[(11〇-2-胺基-1-甲基乙基]氧基}_3-[1-(2-環己基乙基）-1Η -咪唑-4-基]-丙酸（實施例15); (2S)-2-{[(lR)-2-胺基-1-甲基乙基]氧基丨_3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基）丙酸（實施例π); (2S)-2-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基卜3-[1-(2-環己基乙基）-1H-咪唑-4-基]丙酸（實施例34); (2 S) - 2 - (2 -胺基乙氧基）-3 - (1 Η -咪唑-4 -基）丙酸（實施例 50)； (2S)-2-{[(lR)-2 -胺基-1-甲基乙基]氧基卜3-(1Η-咪唑-4 -基）丙酸（實施例5 1); (2S)-2-{[(lR)-2_I女基-1-甲基乙基]氧基卜吼π定基）-1Η-咪唑-4-基]-丙酸（實施例52)。特別合宜的化合物係（2S)-2-{[(1R)· 2-胺基-1-甲基乙基 (16) (16)200302094 ]氧基卜3-(1Η-咪唑-4-基）丙酸（實施例51)。如式（I)之化合物係TAFIa之抑制劑。TAFIa之抑制作用可以利用根據在下面被提到的Boffa等人U. Biol. Chem. 1 99 8，273，2127)的方法的分析予以證實。化合物之活性乃利用計算出Ki値的方法予以鑑定。通常本發明之化合物有 10 // Μ以下的Ki値。較佳的化合物有1 // Μ以下，甚至 ΙΟΟηΜ以下的Ki値。最合適的化合物有25ηΜ以下的Ki値。如式（I)之化合物就TAFIa對其他的羧肽酶類（尤其羧肽酶N(cPN))來說是選擇性的。不希望的CPN之抑制作用被認爲是在臨床上的使用場合中不需要的副效果的最有可能的原因。選擇度可以被表示成TAFIa的Ki値對CPN的Ki値的比値。通常本發明之化合物有至少5的選擇度比値。較佳的化合物有至少10的選擇度比値。最佳的化合物有至少50的選擇度比値。如式（I)之化合物可根據如下面所描述的在實施例和製備例部份中的一般的方法予以製造。這些方法提供本發明之另一方面。然而，精於此藝之人士將了解：本發明之化合物可以利用下列方式予以製造：在本說明書中所描述的方法以外的方法，在本說明書中所描述的方法的修飾和/ 或此藝中已知的許多方法的修飾。吾人應了解··在本說明書中特別提到的合成轉化法可以各種不同的順序予以進行，以便所需的化合物可被有效率地組合。精於此藝的化學家將運用其之判斷力及技藝就合成所提供的目標化合物提供最有效率的反應順序。 -21 - (17) 200302094 精於此藝之人士將明白：在本發明之化合物的合成期間，敏感的官能基必須被保護和去保護。此點可藉由傳統的方法予以達到，例如在T.W· Greene and P. G. M_ Wuts ("Protective Groups in Organic Synthesis”， 3rd edition,

Wiley-Interscience，NY，1 999)中所描述的方法。如式（I)之化合物可由如式（II)之對應的酯類予以製造（其中Ρ1爲低級烷基、苄基或其他的羧基保護基）。

Ρ1宜爲低級烷基（如甲基或乙基），其中對此步驟合適的條件包括以氫氧化鈉之二噁烷溶液處理1 -3曰。

如式（II)之化合物可由如式（III)之對應的受保護的胺類予以製造（其中Ρ2爲叔丁氧羰基，苄氧羰基或芴基甲羰基，或其他的胺保護基）。當R9爲氫時，該製備只牽涉去保護步驟。當R9不爲氫時，另需要步驟將R9導入（例如還原胺化反應）。 -22- (18) 200302094 P2 R7 I rM^N\r8

(HI) p1

R8 P1 (ll) 產成對應的酸類（Iv)以便得到如式⑴之化合物 .P2 、R8 R R， Ν'

(Ml)

P I

如式（III)之化合物可由如式（V)之咪唑醋酸衍生物（其中X爲離去基（如氯、溴或碘原子）、或甲烷磺酸根絡或三 -23- (19) 200302094 氟甲烷磺酸根絡）與如式（VI)之醇起反應製成。

(Mi) 如式（V)之化合物（其中X爲溴）可由如式（VII)之對應的羥酸衍生物或由如式（VIII)之酯類的直接鹵化製成。

〇、

如式（VI)、（VII)和（VIII)之化合物爲已知或可利用與製造這些已知化合物所用的方法類似的方法製成。另外，如式（III)之化合物可由使如式（VII)之α -羥咪哩醋酸衍生物與如式（IX)之化合物（其中γ爲離去基（如氯、漠或碘原子），或甲烷磺酸根絡或三氟甲烷磺酸根絡基團）起反應製成。 -24- 200302094

(III) 如式（II)之化合物（其中R8和R9皆不爲氫）也可由如式 (X)之化合物製成。當R3爲氫時，該轉化作用可在合適的觸媒的存在下以氫化方式予以實現。當R3不爲氫時，轉化作用可在亞銅鹽的存在下使用R3-M(其中Μ爲金屬，例如鋰或鎂）試劑予以實現。

如式（X)之化合物可由如式（XI)之化合物脫氫製成。轉化作用可使用甲烷磺醯氯和三元胺予以實現。該

-25- 200302094

(XI)

如式（XI)之化合物可在強鹼的存在下（如二異丙醯胺鋰 )由如式（XII)之烷氧基酯和如式（χιπ)之醛或酮的醛醇反應製成。 (?Η2)γ

〇

R6yN、R

〇 * (XU') Rii^>r 丫〇、 (XII) 如式（XIIi)之化合物爲一般所熟悉的，或可藉由與公佈的方法類似的方法製成。如式（XII)之化合物可利用在鹼 (如氫化鈉）的存在下使對應的胺醇 RsR9NC(R6)(R7)(CH〇nC(R4)(R5)〇H與溴醋酸酯 BrCHWChP1 起反應製成。如式（I)之化合物（其中R9爲氫）另外可由如式（XIV)之內醯胺水解製成。 -26- (22) (22)200302094

如式（XIV)之化合物可由對應的不飽和的如式（XV)之化合物製成。當R3爲氫時，該轉化作用可在合適的觸媒的存在下行氫化予以實現。當R3不爲氫時，該轉化作用可在亞銅鹽的存在下使用R3-Μ(其中Μ爲金屬，例如鋰或鎂）試劑予以實現。

如式（XV)之化合物可由如式（XVI)之醇類脫氫製成。

如式（XVI)之化合物可由在強鹼（如二異丙醯胺鋰）的存在下使如式（XIII)之醛或酮與如式（XVII)之內醯胺反應製 -27- (23)200302094 成。 r (XIII)

(XVII)

如式（XVII)之化合物可由使如式（XVIII)之胺醇與氯乙醯氯起反應製成。如式（XVIII)之化合物爲一般所熟悉的或可藉由一般已知的方法的修飾製得。

(XVIII)

當R8爲氫時，前面的方法可能有問題’尤其是在牽涉如式（XIII)和（X VII)之化合物的反應的步驟。通常可以使用如式（X Villa)之受保護的胺醇（其中P3爲氮保護基）。P3之特別有用的體現係4-甲氧苄基。P3可以硝酸銨鈽處理中間物（XlVa)予以去除。

(XVIIIa)

-28- (24)200302094 當R1爲氫時’ R1必須或可以保護咪d坐作爲咪π坐的三苯甲基衍生物。所以，當R1爲氫時，如式（χιχ)、（χχ)或 (XXI)之化合物可利用刖面的方法力[]工，得到如式（ΧΧΗ)之化合物，經去保護後得到如式（ΙΠ)之化合物。

這途徑也可被用於若干如式（I)之化合物（其中R1被連接在咪唑環的Ν1位置）的製造上。如式（III)之化合物（其中 R1爲氫）可被烷基或芳基化，得到如式（III)之化合物（其中 R1不爲氫，並且R1被連接在Ν1位置）。 -29- (25) (25)200302094

。這步驟的合適的條件包括：以1.1當量的碳酸絶和1.1 當量的烷化劑之N，N-二甲基甲醯胺溶液處理，或以氫化鈉和1.1當量的烷化劑之THF溶液處理。合適的烷化劑包括：R】-C1、R】-Br、R]-I、R^OSChCiL·^] R'OSOaCFs。當 R1 爲芳基或芳香雜環時，R1可被導入芳基化反應中。這步驟的合適的條件包括：在1.5當量醋酸銅，2當量吡啶，空氣，及4人分子篩的存在下以2當量芳基-B(0H)2或芳香雜環-B(〇H)2處理。如式（I)之化合物（其中咪唑爲2,4或2,5-雙取代）也可以或必須在N1位置上使用保護基。如式（I)之化合物可當作治療藥劑使用。如式（I)之化合物一般會被調製以便經由所選擇的途徑給患者投服。本發明之另一方面提供藥學組合物，彼含有一種如式（I)之化合物或一種立體異構物，如式（I)之化合物之互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，以及一種與所需的投服途徑及標準藥學實踐有關的被選擇的藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。例如，如式（I)之化合物可以下列 (26) (26)200302094 型式被口服、頰側投服或舌下投服：藥錠、膠囊、卵囊、酏劑、溶液或懸浮液。這些調和物可含有調味劑或著色劑，並且可被應用於立即式釋出，延後式釋出，修飾式釋出，持續式釋出，脈衝式釋出或控制式釋出。藥錠可含有：賦形劑，如微晶型纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、二價磷酸鈣和甘胺酸，崩解劑、如澱粉（偏好玉米粉、馬鈴薯粉或木薯粉），澱粉乙醇酸鈉、可洛斯卡美洛斯鈉（crosearmellose sodium)和若干錯合砂酸鹽，以及粒化黏合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素 (HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、蔗糖、明膠和金合歡膠。另外，潤滑劑包括：硬脂酸鎂、硬脂酸、廿二烷酸甘油酯和滑石。相似類型的固體組合物也可被當成在明膠膠囊中的塡料。合宜的賦形劑包括：乳糖、澱粉、纖維素和以上物質的衍生物、乳糖和高分子量聚乙二醇。就溶液、懸浮液和酯劑而言，如式（I)之化合物可與下列物質綜合：各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料、乳化劑及/或致懸浮劑、稀釋劑（如水、乙醇、丙二醇和甘油），以及以上物質之綜合物。如式（I)之化合物也可以被溶液或懸浮液充塡的軟質或硬質明膠膠囊。這些膠囊一般係由下列物質製成：明膠、甘油、水和山梨糖醇。硬質膠囊與軟質膠囊之區別在於硬質膠囊所含有的水較少，因而具有較強的殼。另外的適合在這些膠囊中使用的賦形劑包括：丙二醇、乙醇、水、甘 -31 - (27) (27)200302094 油和食用油。如式（I)之化合物也可以下列途徑被投服：靜脈注射、動脈注射、腹膜內注射、鞘內注射、心室內注射、尿道內投服、胸骨內注射、顱內注射、肌內注射或皮下注射。這些投服可以是單一大量注射或是短時間或長時間注射。就腸胃外投服而言’如式（I)之化合物可被調製成以水或另一種合適的溶劑或溶劑的混合物爲溶劑的無菌溶液。該無菌溶液可含有如下的其他的物質：鹽類（尤其氯化鈉），糖類（尤其葡萄糖或甘露糖醇），以便製成與血液等張的溶液；可含有緩衝劑（如醋酸、檸檬酸和磷酸和彼之鈉鹽），使得溶液之pH介於3和9之間；以及防腐劑。在無菌條件下的合適的腸胃外調和物的製造乃利用精於此藝人士熟悉的標準醫藥技術被輕易地實現。如式（I)之化合物也可以被鼻內投服或被吸入，以及可以下列型式被便利地輸送：乾粉吸入器或來自加壓的容器、泵、噴射器、霧化器或噴灑器的氣溶膠噴霧，彼有/或無使用合適的推進劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷、如1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134ATM)或 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷（HFA 227EATM)、二氧化碳或其他的合適的氣體。就加壓的氣溶膠而言，劑量單位可利用以閥輸送定量的方式予以確定。加壓的容器、泵、噴灑器、霧化器或噴灑器可含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如以乙醇和推進劑的混合物作爲溶劑，另外可含有潤滑劑（例如山梨糖醇酐三油酸酯）。在吸入器或吹藥器中使用的膠 -32- (28) (28)200302094 囊及藥筒（以明膠製成）可被調製成含有如式（I)之化合物和合適的粉末基底（如乳糖或澱粉）的粉體混合物。另外，如式（I)之化合物可以栓劑或陰道栓劑的型式經由鞘或直腸途徑予以投服，或如式（I)之化合物也可以使用皮膚貼布經由皮膚或經皮膚的途徑予以投服。另外，如式（I)之化合物可以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏或粉末的型式予以局部投服。合適的軟膏可含有在有以下的物質中的一種以上的混合物中被懸浮或溶解的活性化合物：礦物油、液體石鱲乳劑、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙燒化合物、乳化蠛和水。合適的洗劑或乳膏可含有在有以下的物質中的一種以上的混合物中懸浮或溶解的活性化合物：礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠘、十六院醇、2 -辛基十二院醇、苯甲醇和水。另外，如式（I)之化合物可經由眼睛途徑予以投服。就眼用而言，如式（I)之化合物可以被調製成下列型式：以等張的，經pH調整的無菌的鹽溶液爲溶劑的微粒化的懸浮液，或以等張的，經pH調整的無菌的鹽溶液連同防腐劑（如氯化卡院鐵）（任意的）爲溶劑的溶液。另外，如式（I)之化合物可以在軟膏（如凡士林）中被調製。如式（I)之化合物也可與環糊精一起被使用。已知環糊精形成具有藥物分子的包涵體和非包涵體錯合物。藥物-環糊精錯合物的生成可修飾藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用率和/或安定性。藥物一環糊精錯合物一般可 -33- (29) (29)200302094 用於大多數的劑量型式和投藥途徑。另外，由於與藥物的直接錯合作用之故，環糊精可當作輔助添加物（例如載體、稀釋劑或致溶解劑）被使用。α、/3和r環糊精最常被使用，合適的實例在下列文獻中被描述：W〇91/1 1172、 W〇 94/025 1 8和 WO 98/55 1 48。由於如式（I)之化合物係TAFIa之抑制劑之故，如式（I) 之化合物可當作治療藥劑使用（在TAFIa之抑制作用係有益的病理中）。本發明之另一方面提供可當作藥物使用的如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥。尤其，本發明提供將如式（I) 之化合物或其之立體異構物、互變異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥用於選自下列基團之中的病症的治療或預防用的藥物的製造上：血栓症、動脈粥樣硬化、黏連、皮膚瘢痕形成、癌、纖維變性症、炎症以及得益於保持或提昇體內的緩激肽水平的病症。對血栓症的治療用 TAFIa抑制劑得自在不妨礙凝血劑的情況下TAFIa抑制劑可促進纖維蛋白溶解的潛力。在大多數的臨床相關情況下，血栓形成係亞急性的，亦即血栓形成緩慢。傳統的抗血栓劑將凝血通道阻塞，所以阻止血栓成長，然而不可避免的，抗血栓劑也將負責血管損壞的血液凝固作用阻止（因而造成出血意外的增加）。纖維蛋白溶解的促進’在不妨礙凝血反應的情況下TAFIa抑制劑可加速發展中的血栓的溶解。於是，本發明之一個合宜的體現提供將如式（1)之化合物或其之立體異構物、互變異構物、溶劑化物、藥學上可 -34- (30) (30)200302094 接受的鹽或前藥用於選自下列基團之中的血栓症的治療用的藥物的製造上：心肌梗塞、深靜脈血栓形成、中風、少年中風、大腦梗塞、大腦血栓形成、腦栓塞、周邊血管疾病、心絞痛和其他的急性冠狀血管徵候群、播散性血管內凝血' 敗血病、肺栓塞、心律不整續發性栓塞，在介入性手術之後的心血管疾病的預防或介入，或利用降低血凝固的方式促進器官移植的成果及維持器官的功。在介入性手術之後的心血管事件包括在介入之後的症狀（如重新狹窄或重新閉合），而該介入性手術例如經皮的經管腔的冠狀血管成形術、移植、引流條佈置、冠狀血管分流手術或其他型式的血管重建手術或介入性手術。播散性血管內凝血包括所有的起因於凝血程序的血管內致活作用的症狀。這狀況可能會急劇地發生，因血液的異常接觸（傳染、灼傷、體外循環、移植）導致前凝血質的釋出（例如產科急診、蛇咬、擠壓損害惡性腫瘤），或透過血液中的前凝血質的產生（輸血反應、白血病）；或慢性病（例如毒血症、惡性高血壓、重症性肝硬化）。深靜脈血栓形成包括’經濟艙徵候群’，彼在被迫忍耐狹窄的環境一段時間的患者身上有血凝塊形成（例如坐在飛機的經濟艙內的座位上）。在動脈粥樣硬化的病理生理學中血栓形成的角色近來業已被幾個獨立的團體強調。非閉合性血栓不僅限制血液 (導致心肌缺血和心絞痛），而且由於不完全的內源性溶解之故，因而可被倂入動脈壁中成爲會增強動脈粥樣硬化程序的固體化的斑片材料。長期投服TAFla抑制劑促進發展 (31) (31)200302094 中的血栓的溶解以及提供安全且有效的治療，當損害根本的疾病的進展時TAFIa抑制劑可減輕心絞痛的症狀。在臨床上穩定的冠狀動脈疾病中的心肌缺血的傳統治療主要被設計來減輕心臟工作量及增進血流。這些方法淸楚地減輕心肌缺血而使生命品質提高。然而，這些策略在冠狀動脈粥樣硬化的發病機制上有少許效果，該發病機制係響應於改變血管受創的程度的血管樹的連續重建的慢性程序。於是，本發明之另一個合宜的體現提供將如式（I)之化合物或其之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物和前藥用於動脈粥樣硬化之治療或預防用的藥物之製造上，包括周邊血管病、胰島素抗性和X徴候群所造成的動脈粥樣硬化，以及包括起因於動脈粥樣硬化的心肌缺血和心絞病。動脈粥樣硬化包括原發性和繼發性冠狀動脈病，其中動脈粥樣硬化限制了供應心臟的血液。冠狀動脈病的主要的預防表示缺血性倂發症之徵候群的預防，例如沒有冠狀動脈病的病史，但有一個以上的危險因子的患者的心肌梗塞。冠狀動脈病的次要的預防表示有已確定的冠狀動脈病的患者的缺血性倂發症的預防（例如先前有心肌梗塞的患者）。X徴候群係常被用來將許多相互有關的疾病集合在一起的一個名詞。第一期的X徴候群係由胰島素抗性，異常的膽固醇和甘油三酸酯水平，肥胖及高血壓所組成。這些症狀中的任何一個皆可被用來診斷X徵候群的開始。接著一個症狀導致另一個症狀的發展使疾病進展。例如胰島素抗性伴隨著高血脂水平、高血壓和肥胖。接著各個增加的症狀的發展提高了 -36- (32) (32)200302094 發展更嚴重的病的風險也使疾病產生串聯效應。這可以進展成糖尿病、腎病及心臟病的發展。這些疾病可導致中風、心肌梗塞和器官衰竭。動脈粥樣硬化係患有X徵候群的患者常見的疾病。 TAFIa抑制劑在防止體內黏連的形成上也有效果。大多數的手術步驟和生理上的創傷造成血液流到組織之間的腔洞中。接著在這些位置收集的血液凝固形成富含纖維蛋白的血栓。這些血栓將在鄰近的組織之間的間隙連接起來，以及擔任炎性細胞和纖維母細胞的聚積的焦點。侵入的纖維母細胞放下了富含膠原的細胞外基質，該基質可加強會產生堅固結合的組織的黏連，該黏連限制了移動。黏連業已根據其之位置被鑑定，並且可在任何的手術之後產生 (例如腹腔手術、矯形手術、神經系統手術、心血管手術和眼睛手術）。這個不合適的手術或創傷後的組織黏連係一種主要的結果，其可以導致各種的結果，例如"疼痛" 、"刺痛"、局部發炎、移動性受限制、痛、腸梗阻，有時會導致最嚴重的情況，死亡。在婦科手術的場合中，可能導致不育。形成富含纖維蛋白的血栓的增加的血凝塊被牽連在皮膚瘢痕和重新狹窄之中。不受任何理論所限制，吾人咸信：當纖維蛋白溶解不足造成提高的及保持的凝血形成時，黏連形成會被提高。在手術介入附近和/或之後以TAFIa抑制劑處理可增進富含纖維蛋白的血栓的纖維蛋白溶解，所以可抑制血栓形成、生長和穩定，以便抑制黏連形成。吾人可看出被局部投服或全身投服的TAFIa抑制 (33) (33)200302094 劑在手術步驟的範圍內有所助益。此外，TAFIa抑制劑的投服可被用來治療起因於其他類型的非手術性生理損傷（造成內出血）的黏連。這樣的損傷之實例包括運動傷害或造成身體的撕裂、割傷、擦傷或硬結的其他損傷。於是，本發明之另一個合宜的體現提供將如式（I)之化合物或其之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物和前藥用於黏連或皮膚瘢痕形成的治療或預防用的藥物之製造上。 TAFIa抑制劑在抑制腫瘤成熟，進展和轉移上也有效鲁。不受任何理論所限制，吾人咸信：止血系統在數個癌病理學的層面被牽涉，包括血管增生，來自初期腫瘤的細胞的蛻換，血液供應的侵襲，血管壁的黏著，及在轉移性位置的成長。吾人認爲：TAFIa抑制劑之效力起源於減少纖維蛋白沈積在實體腫瘤附近，因而抑制上述的程序的能力。於是，本發明之另一個合宜的體現提供將如式（I)之化合物及其之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物類和前藥用於癌的治療或預防用藥物的製造上。 <1 TAFIUW制齊J在纖維化爲貢獻因子的任何症狀的治療上有效。合適的纖維變性症狀包括··胰囊性纖維化、肺纖維化（如慢性阻塞性肺病（COPD)、成人呼吸窘迫徴候群 (ARDS)、纖維肌性發育不良及纖維肺、以及在眼睛手術期間眼睛的纖維蛋白沈積。於是，本發明之另一個合宜的體現提供將如式（I)之化合物及其之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物和前藥用於纖維變性疾病的治療或預防，尤其如下的纖維變性症狀的治療或預防用的藥物的製造上：胰囊性 • 38 - (34) (34)200302094 纖維化、肺纖維化、慢性阻塞性肺病（COPD)、成人呼吸窘迫徴候群（ARDS)、纖維肌性發育不良、纖維肺及在眼睛手術期間眼睛的纖維蛋白沈積。 TAFIa抑制劑在下列病症的治療上有效：炎症、炎性病的治療（包括氣喘、關節炎、子宮內膜異位症、腸炎、銀屑病及異位性皮膚炎）及神經變性病（如阿滋海默氏症和帕金森氏病）。於是，本發明之另一個合宜的體現提供將如式（I)之化合物及其之藥學上可接受的鹽、溶劑化物和前藥用於下列病症的治療或預防用藥物的製造上··炎症、炎性病（如氣喘、關節炎、子宮內膜異位症、腸炎、銀屑病及異位性皮膚炎）及神經變性病（如阿滋海默氏症和帕金森氏病）。 TAFIa將緩激肽結合在一起和破壞（Tan et al·， Biochemisto 1 99 5，34，5811)。有許多已知的得益於緩激肽水平的保持或提高的病症：高血壓、絞痛、心力衰竭、肺動脈高血壓、腎衰竭或器官衰竭。於是，本發明之另一個合宜的體現提供將如式⑴之化合物及其之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物類和前藥用於得益於緩激肽水平的保持或提昇的病症的預防或治療用的藥物的製造上。本發明之另一方面提供下列病症的治療或預防的方法 :血栓症、動脈粥樣硬化、黏連、皮膚瘢痕形成、癌、纖維變性症、炎症以及得益於體內的緩激肽水平的保持或提高的病症，該方法包含：給需要這類治療的患者投服治療上有效份量的如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異 -39- (35) (35)200302094 構物、或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本發明之另一個合宜的體現提供下列病症的治療或預防的方法：血栓形成，尤其心肌梗塞、深靜脈血栓形成、中風、少年中風、大腦梗塞、腦血栓形成、腦栓塞、周邊血管病、心絞痛和其他類型的急性冠狀血管徴候群、播散性血管內凝血、敗血病、肺栓塞、心律不整續發性栓塞，以及預防在介入性手術之後的心血管病症，該方法包含給需要這類治療的患者投服治療上有效份量的如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥。適合本發明的治療方式的患有血栓症的患者包括患有與下列症狀有關的病症的患者：高凝固性症，如V因子突變症、抗凝血酶川缺乏症、肝素II輔因子缺乏症、蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症和真性紅血球增多症，以及展現高胱胺酸血症或高胱胺酸尿的病症。本發明之另一個合宜的體現提供動脈粥樣硬化的治療或預防的方法，該方法包含給需要這類治療的患者投服治療上有效份量的如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本發明之另一個合宜的體現提供黏連或皮膚瘢痕形成的治療或預防的方法，該方法包含給需要這類治療的患者投服治療上有效份量的如式⑴之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本發明之另一個合宜的體現提供癌的治療或預防的方法，該方法包含給需要這類治療的患者投服治療上有效份 -40- (36) (36)200302094 量的如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本發明之另一個合宜的體現提供纖維變性症的治療或預防的方法，該纖維變性症例如：胰囊性纖維化、肺纖維化、慢性阻塞性肺病（CDPD)、成人呼吸窘迫徵候群 (ARDS)、纖維肌性發育不良及纖維肺及在眼睛手術期間的纖維蛋白沈積，該方法包含給需要這類治療的患者投服治療上有效份量的如式（I)之化合物及其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本發明之另一個合宜的體現提供炎性病的治療或預防的方法，該炎性病例如：氣喘、關節炎、子宮內膜異位症、腸炎、銀屑病及異位性皮膚炎、或神經變性病，如阿滋海默氏症和帕金森氏病，該方法包含給需要這類治療的患者投服治療上有效份量的如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本發明之另一個合宜的體現提供得益於保持或提昇緩激肽水平的病症的治療或預防的方法，該方法包給需要這類治療的患者投服治療上有效份量的如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。吾人應了解在本說明書中所提到的所有的治療包括·· 治癒療法、姑息療法和預防療法。被投服的化合物的份量和投服的頻率將藉由以下的方式予以確定：內科醫師要注意患者的特徵：年齡、體重、健康狀態、以及所需的 -41 - (37) (37)200302094 T A FI a的抑制程度。一般7 0公斤的成人用的每日總劑量一般介於lmg和5g之間，宜介於i〇mg和；ig之間，較宜介於 5 0 m g和7 5 0 m g之間。總劑量可以是單一的劑量或分次的劑量。本發明之化合物可單獨被使用或與其他的治療藥劑一起被使用。當與另一種治療藥劑一起被使用時，兩種藥劑的投服可以是同時投服或先後投服。同時投服包括包含兩種藥劑的單一劑量形式的投服及兩種藥劑分開在實質上相同的時間投服。先後投服包括根據不同的時間表的兩種藥劑的投服，祗要在治療期間有重疊。合適的與如式（I)之化合物一起被投服的藥劑包括：抗血栓劑，包括抗血小板劑、抗凝血劑和纖維蛋白溶酶原劑。合適的抗血栓劑包括：阿斯匹林、PlavixTM、氯苄噻哌啶、苄丙酮香豆素 (CoumadinTM)、未分離的肝素、水輕素（LepirudinTM)、鏈激酶、尿激酶、重組體組織血纖維蛋白溶酶原激活劑（tPA) 、dipyridamole、ReoproTM、AggrastatTM、和 IntegrilinTM。如式（I)之化合物也可以與抗高血壓劑和與治療血脂異常的藥劑（如固定素，例如LipitorTM)—起被投服。進一步的供共同投服用的合適的藥物種類包括X因子抑制劑和抗心律不齊藥（如氨碘達隆（amiodarone)或地高辛（digoxin))。於是，本發明之進一步的方面提供將如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥與抗血栓劑一起用於治療血栓形成用的藥物的製造上。合宜的體現係該抗血栓劑爲纖維蛋白溶酶原劑。更合宜 -42- (38) (38)200302094 的體現係該抗血栓劑爲重組體組織血纖維蛋白溶酶原激活劑（tPA) 0 本發明之進一步的方面提供治療或預防血栓形成的方法，該方法包含給需要這類治療的患者投服治療上有效份量的如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥與抗血栓劑之綜合。合宜的體現係該抗血栓劑爲纖維蛋白溶酶原劑。更合宜的體現係該抗血栓劑爲重組體組織血纖維蛋白溶酶原激活劑 φ (tPA)。本發明之進一步的方面提供一個藥盒，該藥盒包含： a) —種組合物，其包含如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥以及藥學上可接受的稀釋劑或載體； b) —種組合物，其包含抗血栓劑及藥學上可接受的稀釋劑或載體； c) 容器。 _ 這藥盒的組成份可被分開投服，同時投服或先後投服〇本發明也提供將如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥當成在血管內裝置（如供透析用的留置導管、替換性心瓣膜或動脈引流條）上的被覆；和當成在體外血液循環裝置（如心、肺和腎透析機）上的被覆使用來預防血栓形成，尤其心肌梗塞、深靜脈血栓形成、中風、少年中風、大腦梗塞、大 -43- (39) (39)200302094 腦血栓形成、腦栓塞、周邊血管疾病、心絞痛和其他的急性冠狀血管徵候群、播散性血管內凝血、敗血病、肺栓塞、心律不整續發性栓塞、在介入性手術之後的心血管疾病的預防，例如經皮的經管腔的冠狀血管成形術、替換性引流條、冠狀動脈分流手術或任何其他型式的血管重建手術或介入性手術。本發明提供：在血管內的裝置，該裝置的在血管內的部份被覆以如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥；及在體外的血液循環裝置，例如心、肺、腎透析機，機器上的與患者的血液直接接觸的部份被覆以如式（I)之化合物或其之立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥〇本發明之化合物係TAFIa抑制劑類，其之用途係以在發展中的血栓和TAFla之間的反應的預防爲主。吾人業已發現：本發明之化合物也可以與未激活的TAFI分子在介於 TAFIa和發展中的血凝塊之間的反應中所牽涉的位置上結合。在上文範圍及用途的方式被描述的T A FI a抑制劑類的使用包括這些TAFIa抑制劑與TAFI的結合。【實施方式】本發明乃藉由以下的非限定性實施例進一步地舉例說明。熔點乃在G a 11 e n k a m p熔點裝置（使用玻璃毛細管）在被確疋’其爲未f父正的値。除非另外指定，否則所有的反應 -44 - (40) (40)200302094 乃在氮氣氛下使用商業上可得到的無水溶劑被進行。 ”0.88氨”代表商業上可得到的比重約0.88的含水的氨溶液。薄層層離法（TLC)乃在玻璃襯裏的預先被覆的Merck矽膠 (60 F254)板上被實施，矽膠管柱層離法乃使用40-63 // m 矽膠（Merck矽膠60)予以實施。離子交換層離法乃使用經指定的離子交換樹脂（預先以去離子水洗濯）予以實施。質子 NMR光譜乃在 Varian Inova 300、Varian Inova 400、或 Varian Mercury 400分光計（在經指定的溶劑中）上被量測。在NMR光譜中，只有不可交換的質子（以不同於溶劑尖峰的狀態被呈現）被報告。低解析度質譜乃在Fisons Tdo 1000(使用熱噴射正電離化）或Finnigan Navigator(使用電噴射正或負電離化）上予以記錄。高解析度質譜乃在Brukei* Apex II FT-MS(使用電噴射正電離化）上予以記錄。燃燒性分析乃藉由 Exeter Analytical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex予以進行。旋光度乃在25 °C下使用Perkin Elmer 341旋光計（使用經指定的溶劑和濃度）予以測定。當在合適的溶劑中被測定時，被標示爲（+ )或（-)旋光異構物的實施例化合物乃根據旋光度的符號予以指定。 -45- (41)200302094 縮寫與定義 Arbocel™ Amberlyst® 15 atm Biotage™ B〇C b r C cat d dd Degussa® 101 D o w e x ® e e HRMS Hyflo™ 濾劑，來自德國 J. R e 11 e n m a i e r & S ο li n e 離子交換樹脂，自 Aldrich Chemical Company 取得以大氣壓計的壓力（latm = 760 Torr=101.3 kPa) 層離法，以英國Biotage的Flash 75矽膠管柱實施叔丁氧羰基基團寬峯旋光度測量所用的濃度，以g/100ml計 (lmg/mlC 0.10) 催化劑雙重峯由雙重峯組成的雙重峯 1 0 w t % IG / 活性碳觸媒，D e g u s s a E 1 0 1 型，自 Aldrich Chemical Company取得離子交換樹脂，來自Aldrich Chemical

Company 對掌異構物過量高解析度質譜（電噴射電離化正掃描）

Hyflo super cel®，來自 Aldrich Chemical Company (42)200302094

liq LRMS LRMS(ES') m m/z MCI™ gel p s i q Rf

Sep-Pak® TLC 5 液體低解析度質譜（電噴射或熱噴射電離化正掃描）低解析度質譜（電噴射電離化負掃描）多重峯質譜尖峯高孔隙度聚合物，CHP 20P 75- 1 50 // m，來自 Mitsubishi Chemical Corporation 每英吋上的磅數（lpsi = 6.9kPa) 四重峯在TLC上的滞留因子單峯逆相式Cis砂膠管柱，Waters Corporation產生三重峰薄層層離法化學位移

實施例丄胺某乙氧基）-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基）丙酸

在回流狀態下將製備例88之化合物（437mg， -47- (43) (43)200302094 1.96mmol)之6M鹽酸（35ml)溶液加熱72小時，接著冷卻，在減壓下濃縮。以水（2ml)使殘渣溶解，在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上使用水：0.88氨逐級洗提（i〇〇:〇至98:2) 行管柱式層離法提純該溶液。使含有級份的產物複合，在減壓下蒸發，將該產物冷凍乾燥得到標題化合物（456mg) 。j-NMI^CDCh，400MHz) 5 : 0· 82(t，3H)，1 ·70(ιη，2H) ，2.80(m，1Η)，3.01(m，3Η)，3.44(m，1Η)，3.78(m，3Η) ，3.89(dd，1H)，6_70(s，1H)，7.35(s，1H) 0 LRMS: m/z(ES + )2 64[Mna + ]。微分析法實測値：c，49.04 ; H，8.17 ;N，15·51。 ChHi9N3〇3 ; ι·6Η2〇理論値：C，49·04 ; Η ，82.8; Ν’ 15·60%。[a]D = -33.43(c = 0.193，甲醇）。實施例2至4 如下面的通式之化合物係遵循實施例1之步驟由對應的嗎啉酮化合物類製成。

-48 - (44)200302094 實施例 R 產率 (%) 數據 2 37 黏的固體 ]H-NMR(D2〇,400MHz) 5 : 0.76(t，3H)，1.10(m，2H)，1.60(m， 2H)，2.75(dd，lH)，2.82(dd，lH )，3.00(m，2H)，3.55(m，2H)， 3.62(t，2H)，3.90(dd，lH)， 6.83(s，lH)，7.48(s，lH). LRMS: m/z(TSP + )25 6.2[MH + ]. 微分析法實測値：C，5 3.59 ; H，8.35 ; N，15.57. C12H2iN3〇3;0.75 H2〇理論値 :C，5 3.62 ; Η，8·44;Ν，15.63%. 3 48 黏的膠體 1H-NMR(D2〇,300MHz) 5 : 0.82(m，2H)，1.05(m，4H)，1.57 (m，7H)，2.77- 2.97(m，2H)，3.05( m，2H)，3.59(m，2H)，3.95(m，3H) ，6.94(s，lH)，7.59(s，lH). LRMS: m/z(ES + ) 310[MH + ]·

-49- (45) 200302094 實施例 R 產率 (%) 數據 4 cr" 61 IH-NMR(CDCh,400MHz) 5 : 2.80(dd，lH)，2.99(m，5H)，3.42( m，lH)，3.80(m，lH)，3.92(m，lH) ，4.02(t，2H)，6.64(s，lH)，7.01(d ，2H)，7.20(m，4H)· LRMS:m/z(ES + ) 304[MH + ]. 微分析法實測値： C，5 8.93;H，7.17;N，12.82. Ci6H21N3〇3;1.27 H2〇理論値： C,58.91;H,7.27;N512.88%. 實施例5 (2S)-(-)-2-(2-胺基乙氧某卜3-『l-(2-環R某乙基）-1Η-咪唑-4-基1丙酸

Ο 在110 °C下將製備例133之化合物（72mg，0.25mmol) 之濃鹽酸（5 ml)溶液加熱18小時，接著冷卻，在減壓下濃縮。以水使殘渣溶解，在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水：0.88氨：甲醇（95:5:0至90:5:5)逐級洗提行管柱 -50- (46) 200302094 式層離法提純該溶液。以水（5ml)使該產物溶解，冷凍乾燥’得到如黏的膠體狀的標題化合物^^)。！^ NMR(CD3〇D，400MHz) δ : 〇·99(ηι，2H)，1.21(m，4H)， 1.61-1.78(m，7H)，2.86(dd，lH)，3.02(m，3H)，3.58-3.70(m ’ 2H)，3.98(m，3H)，6.93(s，1H)，7.50(s，1H)。 LRMS: m/z(ES + )310 [MH + ]。微分析法實測値：c，59.56 ; Η，8.76 ; N，12.91。C16H27N3〇3 ; 〇·75Η2〇理論値：C，59.51 ;Η，8.90; N，13.01%。[a]D = -23.34(c = 0.102，甲醇）。實施例6 (2S)-(-)-2-(2-胺基乙氧基苯基-1H-咪唑-4-基）丙酸

/ΝΗ2 OH 〇

遵循實施例5之步驟，由製備例1〇4之嗎啉酮製得淡黃褐色固體狀的標題化合物（產率87%)。W-NMIUDW， 400MHz) 5 ·· 2.88(dd，1H)，3.00(dd，1H)，3.10(t，2H)， 3.62(t，2H)，4.02(m，1H)，7.30(s，1H)，7.39(m，1H)， 7.45(m，4H)，7.98(s，1H) 〇 LRMS: m/z(ES + ) 29 8 [MNa + ]。微分析法實測値：C，59.15 ; H，6.39 ; N，14.71。 C"H"N3〇3 ; 0·5 H2〇理論値：C，59·14 ; Η，6.38 ; N， 14.78%。[a]D = -16.8(c = 0.10，甲醇）。實施例7 -51 - (47) 200302094 (2S)-2-(2-胺基乙氣基）-3-ί 1-「3,5-_雙（三氟甲基）苯某唑-4-基丨丙酸

nh2 遵循實施例5之步驟，由製備例1 〇 6之嗎啉酮製得白色固體狀的標題化合物（產率45%)。W-NMIUCDsOD，

400MHz) 5 : 3·00-3·18(ιη，3H)，3.65(m， 1H)，3.75(m， 1H)，4.04(m，2H)，7.58(s，1H)，7.98(s，1H)，8.22(s， 2H)，8.30(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )410[M-H·]。微分析法實測値：C，43.95 ； Η，3.79 ； Ν’ 9.99。 CwH! 5F6N3〇3 ; 1.25 H2〇理論値：C，44.30; Η，4·07; N，9.69%。實施例8 (2RS)-2-「（2-(甲基胺基）乙氧基）-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-某^

丙酸

遵循實施例1之步驟，由製備例5 1之嗎啉酮製得標題化合物。1H-NMR(D2〇，400MHz) 5 ·· 〇.70(t，3H)，1.62(11】，2H)，2.56(s，3H)，2.76(dd，1H)，2.84(dd，1H) 3.05(m，2H)，3.53-3.63(m，2H)，3.80(t，2H)，3.94(dd， 1H)，6.84(s，1H)，7.50(s，1H) 〇 LRMS : m/z (TSP + ) -52- (48) (48)200302094 25 6·2[ΜΗ + ]。實施例9 (2RS)-2-「（2-(二—甲基胺某氧基）-3-Π-丙某-1Η-咪唑-4-某 )丙酸

在室溫下將製備例142之受保護的酸（200mg， 0.62mm〇1)之三氟醋酸（5ml)和二氯甲烷（5ml)溶液攪拌18 小時，接著在減壓下濃縮。以水使殘渣溶解，在Dowex® 5 OWX 8-200離子交換樹脂上以水：0.88氨（9 6:4)洗提行管柱式層離法提純溶液。在減壓下使含有級份的產物濃縮，以水使殘渣溶解，冷凍乾燥，得到黏的膠體狀的標題化合物 (lOOmg)。W-NMRdO，400MHz)5 : 0.66(t，3H)，1.60(m ，2H)，2.60- 2.7 8(m，7H)，2.82(dd，1H)，3.14(m，2H)， 3.57(m，1H)，3.61(m，1H)，3.78(t，2H)，3.92(m，1H)， 6.82(s，1H)，7.48(s，1H) o LRMS: m/z(TSP + )270.2[MH + ]。微分析法實測値：C，54.41 ; H，8.72 ; N，14.58。 C"H23N3〇3 ; H2〇理論値：C，54·34 ; H，8.77 ; N，14.62% 實施例1 0 -53- 200302094 (2RS)-3-(l-丙基-1H-咪唑-4-某V2-K3R)-吡啶烷-3-基氯某1 丙酸

將濃鹽酸（3ml)加至製備例143之受保護的胺基酸 (232mg，0.55mmol)之二噁烷（2ml)溶液中，在室溫下將該混合物攪拌18小時，接著在減壓下濃縮。使殘渣溶解於水（lml)中，在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水 :0.88氨（100:0至98:2)逐級洗提行管柱式層離法提純溶液。將產物冷凍乾燥，得到白色固體狀的標題化合物（67mg)。 iH-NMIUDsO，400MHz)(非對映立體異構物混合物）5 : 0.72(m，3H)，1.63(m，2H)，1.80，1.98，2.08(3xm，2H) ，2.65，2.84(2xm，3H)，3.03 - 3.3 8 (m，3H)，3.81(m，2H) ，3.94(m，1H)，4.14(m，1H)，6.89(m，1H)，7.53(m，1H) 。LRMS : m/z(ES + )290 [MNa + ]。實施例1 1 (2RS)-2-(2-胺基乙氧基）-3-( 142-(4’-乙基「1,1 Ί-聯苯某）-4-基1乙基丨-1Η-咪唑-4-基1丙酸

-54- 200302094 在110 °C下將製備例121之化合物（17〇mg，〇.43mmol) 和濃鹽酸（2 m 1)的混合物加熱1 8小時，接著冷卻，在減壓下濃縮。使殘渣與乙醇、甲醇和二氯甲烷共沸，接著在 Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水：〇·88氨（1〇〇:〇至 9 8 : 2)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到標題化合物（15mg) 〇 iH-NMRiCDsOD，400MHz) 5 : 1.22(t，3Η)， 2·62“，2H)，2.82(m，1H)，2·98(ιη，3H)，3.02(t，2H)， 3.50-3.62(m，2H)，3.90(m，1H)，4.18(t，2H)，6.86(s，馨 1H)，7.14(d，2H)，7.20(d，2H)，7.30(s，1H)，7·43(ιη， 4H)。微分析法實測値：C，64.05 ; H，6.99 ; N，9.35。 C25H29N3〇3 ; 2.7 H2〇理論値：C，64.28 ; Η，7.21 ; N， 8.99% o 實施例12至_jj 如下面的通式之化合物類係遵循實施例1 1之步驟由對應的嗎啉嗣類製成。 φ

-55 (51)200302094 實施例 R 產率 (%) 數據 12 /一\ 35 ^-NMRiCDsOD^OOMHz) 5 : Q 白色 2. 15(m，2H)，2.62(t，2H)，2.90( η 固體 dd，lH)，3.02(m，3H)，3.60(m， lH)，3.66(m，lH)，3.98(m，3H) ，6.96(s，lH)，7.25(m，3H)，7.40 (m，2H)，7.54(m，3H)，7.58(d， 2H). LRMS:m/z(ES') 392 [M-H*]. 13 H,C \ 17 1H-NMR(CD3〇D,400MHz) 5 : 白色氣泡體 2.09(m，2H)，2.34(s，3H)，2.59 (m，2H)，2.86(m，lH)，3.00(m， 3H)，3.60(m，2H)，3.97(m，3H )，6.96(s，lH)，7.19(m，4H)， 7.40-7.60(m,5H). LRMS: m/z(ES + )430 [MNa + ]· -56- (52) 200302094 實施例 R 產率 (%) 數據 14 Η") 21 黃色 ^-NMRCCDsOD,400MHz) 5 : 2.18(m，2H)，2.78(t，2H)，2.88 固體 (dd，lH)，3.02(m，3H)，3.58· 3.72(m，2H)，3.97(m，3H)，6.95 (s，lH)，7.40(m，2H)，7.50(s，lH )，7.60(s，lH)，7.78(m，3H)· LRMS: m/z(ES')366 [M-H*]

實施例1 5 (2S)-2-{f(lR)-2 -胺基-1-甲基乙基1興基丨-3·「1-(2 -環己某乙基）-1 Η -咪_ - 4 -某1 -丙酸

遵循實施例1 1之步驟，由製備例9 2之嗎啉酮製得標題化合物（產率 45%)。W-NMIUCDAD，400MHz) 5 : 〇.94(m ，4H)，1.18(m，4H)，1.59- 1.76(m，7H)，2.72(m，2H)， 2.96(m，1H)，3.03(m，1H)，3.26(m，1H)，3.55(m，1H)， 3.98(m， 3H) ， 6.88(s， 1H) ， 7.48(s ， 1H) 〇 LRMS: m/z(ES + ) 3 24 [MNa + ]。微分析法實測値：C，5 8.97 ; H， -57- (53) 200302094 法實測値·· C，5 8.97 ; Η，9.01 ; N，1 1.85。Ci7H29Nh〇3 ; 1.2 H2〇理論値：C，59.18 ; Η，9.17 ; N，12.18%。實施例1 6 (2RS)-2-(2-胺某乙氧基）·3-(1-苯基·1Η-咪唑-4-基）丙酸

在110 °C下將製備例99之化合物（70mg，0.27mmol)之濃鹽酸（2ml)溶液加熱18小時，接著冷卻，在減壓下濃縮。使殘渣與水共沸，接著在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水：0.88氨（95:5)洗提行管柱式層離法提純，得到淡黃色固體狀的標題化合物（50mg)。W-NMIUCDsOD， 400MHz) 5 ·· 2.93-3.14(m，3H)，3.24(in，lH)，3.59-

3.73(m，2H)，4.00(m，1H)，7.35(m，2H)，7.45(m，4H)， 7.98(s，1H) 0 LRMS: m/z(ES + ) 29 8 [MNa + ]。實施例1 7 (2S)-2-丨KlR)-2-胺某-1-甲某乙某1氧基卜3-(1-苯某映唑-4-基）丙酸

58- (54) (54)200302094 遵循實施例1 6之步驟’由製備例1 〇9之嗎啉酮製得標題化合物（產率75%)，除了以下的不同以外：以甲醇：水 :0.88氨（20:80:5至3 0:65:5)逐級洗提行離子交換層離法。 UMRWO，400MHz) 5 :〇·9〇((1，3H)，2.8〇(m，2H)， 3.00(m，2H)，3.59(m，1H)，4.l4(dd，1H)，7.26(s，1H)， 7.37(m，1H)，7.42(m，4H)，7.96(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 2 8 8 [M-H·]。微分析法實測値：c，5 8.76 ; H，6.72 ;Ν’ 13.37° CmH”N3〇3;H2〇理論値：c，58.63; Η，6.89 ;Ν，13.67%。[cx]d = -83.0(c = 〇.i，甲醇）。實施例1 8 (2S)-2-{「（lR)-2-胺基·_1-甲基 Z 某 1氫基丨-3-「1-(3，，4、二氡代Π 聯苯基1-3-基）-11咪_ -4-某1丙酸

遵循實施例1 7之步驟，由製備例1 1 5之嗎啉酮製得白色氣泡體狀的標題化合物，除了以下的不同以外：以水：甲醇：0.88氨（75:20:5至15:80:5)逐級洗提行離子交換層離法。1H-NMR(CD3〇D，400MHz) 5 : 1. Ο Ο ( d，3 Η)，2.7 7 ( d d ，1H)，2.92(m，2H)，3.15(dd， 1H)，3·59(ηι， 1H)， 4.10(m，1H)，7.42(s，1 H)，7 · 5 0 - 7 · 6 2 7 (m，5 H)，7 · 7 8 (s， -59- (55) (55)200302094 1H)，7.86(s，1H)，8.10(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )434， 436[MH + ]。實施例1 9 (2S)-2-i「（lR)-2·胺某-卜甲某乙基1氧基卜3-Π-(4-苯氧基苯

在110 °C下將製備例111之嗎啉酮（130mg，0.36mmol) 之濃鹽酸（10ml)溶液加熱18小時，接著冷卻，在減壓下濃縮。在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水：甲醇 :0.88氨（70:30:5)洗提行管柱式層離法提純殘渣。使殘渣溶於水中，冷凍乾燥，得到非純白的粉末狀的標題化合物 (70mg) 。 l-NMRiCDsOD ， 400MHz) 5 ·· 1.00(d ， 3H)， 2.78(dd，1H)，2.86_3.00(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.60(m ’ 1H)，4.15(dd，1H)，7.02(d，2H)，7.08(d，2H)，7.17(m ，1H)，7.30(s，1H)，7.39(m，2H)，7.50(d，2H)，7.95(s ，1H)。LRMS: m/z(ES+ )404 [MNa + ]。微分析法實測値：C ，62.70 ; Η，6.22 ; N，10.30。C”H23N3〇4 ; 1·2 H2〇理論値 :C，62.5 8 ; Η，6.35 ; N，10.43%。[a]D = -5 0.9(c = 0.117,甲醇）。 -60- (56) 200302094 實施例20至31 如下通式的化合物

R

的嗎啉酮（0.2至0.4mmol)之濃鹽酸（2ml)溶液加熱18小時，使冷卻的溶液濃縮，使殘渣與乙醇、醋酸乙酯和二氯甲

烷共沒實施例 R Υ 數據 20 q： -(CH〇2- ^-NMRCCDsOD,400MHz) 5 : 1.22(d，6H)，2.90(m，lH)，3.10- 3.22(m，6H)，3.78(m，2H)，4.36 (m，lH)，4.45(t，2H)，7.18(d，2H )，7.24(d，2H)，7.44(m，3H)， 7.52(d，2H)，8.62(s，lH)· 微分析法實測値：C，5 6.65; H，7.03;N，7.92.C25H3iN3〇4; 2HC1;2H2〇理論値：C ,56.60 ;Η，7·03;Ν，7·92%.

-61 - (57) 200302094 (57)

實施例 R Y 數據 21 F Cl η -(CH2)2- 1H-NMR(CD3〇D,400MHz) 5 : 3.18(m，5H)，3.78(m，3H)，4.15 -4.38(m，lH)，4.44(m，2H)， 7.21(m，3H)，7.50(m，4H)，7.63 (m，lH)，8.5 8- 8.65 (m，lH)· LRMS:m/z(ES + )432, 434[MH + ]. 22 q -(CH2)2- ^-NMRiCDsOD,400MHz) 5 : 3· 10-3.30(m，4H)，3.78(m，4H) ，4.30(m，lH)，4.46(m，2H)， 7.24(m，2H)，7.50(m，lH)，7.60 (m，2H)，7.74(m，4H)，8.62(m， 1H).微分析法實測値： C，50.27;H，5.39;N，7.34. (：231124?31^〇3;2}1(：1;1.7112〇理論値：C，50.14 ; H，5.38; N，7 · 6 3 % . -62- (58)200302094 實施例 R Υ 數據 23 -(CH〇2- 1H-NMR(CD3〇D54 00MHz) 5 : 3.18(m，3H)，3.21(m，2H)，3.76 (m，0.5H)，3.80(m，2H)，4.20(m ，0.5H)，4.32(m，lH)，4.48(m， 2H)，7.20(m，4H)，7.30(d，lH)， 7·50(ΐΉ，2Η)，7·60(ηι，1Η)，7.76 (m，lH)，8.60(m，lH)· HRMS:m/z(ES + )448.1 842[M ΗΊ. 24 \ CI Λ -(CH2)2- 1H-NMR(CD3〇D,400MHz) 5 : 3.18(m,2H),3.20(m,2H),3.74 (m，lH)，3.80(m，2H)，4.20(m， lH)，4.35(m，lH)，4.48(t，2H)， 7.21(m，2H)，7.26-7.40(m， 4H)，7.48(m，lH)，7.52(m，lH)， 8.5 9 - 8 · 6 5 (m，1 H). 微分析法實測値：C，50.18; H,5.15;N?7.32.C22H23Cl2N3〇3 ;2HC1;H2〇理論値：C，50.02 ; H，5 . 1 1 ; N，7 · 6 1 % . -63- (59)200302094 實施例 R Y 數據 25 H.C V-ch3 Me〇 ' 1 -(CH2)2- ^-NMRCCDsOD,400MHz) (5 : 1.20(m，6H)，2.81(m，lH)，3.17 (m，6H)，3.70(m，2H)，3.78(m， 2H)，4.18(m，lH)，4.30(m，lH)， 4.46(m，2H)，6.78-7.16(m，5H )，7.39(d，lH)，7.44(m，2H)， 8.60(m,1H). 26 -(CH2)2- 1H-NMR(CD3〇D，400MHz)(5 : 3.17(m，4H)，3.78(m，3H)，4.18 (m，lH)，4.30(m，lH)，4.45(m， 2H)，7.20(m，2H)，7.40(m，2H)， 7.56(m，5H)，8.61(m，lH)· 微分析法實測値：C，52.64 ;Η,5.82;Ν,7.91.〇22Η24〇1Ν3〇3 ;2HC1;H2〇理論値：C，52.34 ;Η , 5 . 5 9 ; N , 8.3 2 % . -64- (60)200302094 實施例 R Υ 數據 27 H3CV CH3 Λ -(CH2)2- ^-NMRCCDsOD,400MHz) 5 : 2.24(d，6H)，3.07- 3.22(m，5H)， 3.77(m，3H)，4.30(m，lH)，4.42 (m，2H)，7.23(d，lH)，7.30(s， lH)，7.45(m，3H)，8.60(2xs，lH ).微分析法實測値：C，57.44; H,6.74;N,8.02.C24H29N3〇3； 2HC1;1.3H2〇理論値：C，57.21 ;H，6.72;N，8.34%. 28 η3Α -(CH〇2- ]H-NMR(CD3〇D,400MHz) 5 : 3.12-3.23(m,8H),3.75(m,lH) ，3.80(m，2H)，4.32(m，lH)， 4.45(m，2H)，6.90(m，lH)，6.99 (m，lH)，7.10(m，lH)，7.19(m， 4H)，7.50(s，lH)，8.61(m，lH)· 微分析法實測値：C，54.72; H36.14;N,7.96.C23H26FN3〇3； 2HC1; 1 .2H2〇理論値：C，54.59 ;H，6.〇 6 ; N，8 · 3 0 % . -65- (61)200302094 實施例 R Υ 數據 29 -(CH2)2- 1H-NMR(CD3〇D5400MHz) 5 : 1.00(t，3H)，2.56(q，2H)，3.19( m，5H)，3.80(m，2H)，4.19(m， lH)，4.30(m，lH)，4.46(m，2H)， 7.04(d,lH),7.19(m,7H),7.50( m，lH)，8.62(2xs，lH) 30 q -(CH2)3- 1H-NMR(CD3〇D,400MHz) 5 : 2.23(m，2H)，2.70(t，2H)，3· 17( m，3H)，3.21(m，lH)，3.80(t，2H )，4.22(m，2H)，4.30(m，lH)， 7.25(m，2H)，7.40(d，2H)，7.48- 7.64(m，5H)，8.62(m，lH). 微分析法實測値：C，51.77; H,5.72;N,7.61.C23H26ClN3〇3； 2HC1;2H2〇理論値：C，51.46; H，6.01;N，7.83%· -66- (62) (62)200302094 實施例 R Y 數據 31 -(CH2)3- 1H-NMR(CD3〇D,400MHz) 5 : 2.23(m，2H)，2.74(m，2H)，3.17 (m,4H),3.80(m,2H),4.22(m, 3H)，7.05(m，lH)，7.18(m，2H)， 7.29(m，2H)，7.44(m，2H)，7.58 -7.70(m，lH)，8.82(s,lH)· 微分析法實測値：C，50.15; H55.3 8;N,7.39.C23H25F2N3〇3； 2HC1;2.5H2〇理論値：C，50.46 ;H，5.89;N，7.68%. 實施例3 2 (2RS)-2-(2-胺基乙氧基）-3-Π-(3-Π，1’-聯苯某1-3-基丙基）-

遵循實施例20之步驟，由製備例1 45之化合物製得非純白色氣泡體狀的標題化合物。1H-NMR(CD3〇D，400MHz) δ : 2.25(m，2Η)，2·75(πι，2Η)，3·14(ιώ，2Η)，3.27(m， -67- (63) 200302094 1H)，3.74(m，1H)，3.78(m，2H)，4.22(m，3H)，7.18(m， 1H)，7.25-7.42(m，6H)，7.45(s，1H)，7.58(d，2H)， 8.8 0(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 394 [MH + ]。微分析法實測値 :C，54.03; Η，6.73; N，8.09〇 C23H27N3〇3; 2HC1; 2·4 H2〇理論値：C，54.21; Η，6·68; N，8·24%。實施例33 (21^)-2-(2-胺基乙氣基）-3-「1-(3-「1,1’-聯苯基卜2-基丙某）-1 Η-咪唑-4-基1丙酸二鹽酸鹽

νη2 .2HCI 〇遵循實施例20之步驟，由製備例1 46之化合物製得非純白色氣泡體狀的標題化合物（產率30%)。W-NMIUCDsOD ，400MHz) ά : 1.96(m，2H)，2.60(t，2H)，3·05-3·23(ιη， 4Η)，3·79(ηι，2Η)，4.02(t，2Η)，4.48(m，1Η)，7.14(d， 1H)，7.19-7.30(m，6H)，7.36(m，3H)，8.62(s，1H)。微分析法實測値：C，54.89 ; Η，6·24 ; N，8.35。C23H27N3〇3 ;2HC1; 2H2〇理論値：C，54.98; Η，6.62; N，8·36%。實施例3 4 ----- 1_^.,.,.)-2-1^28)-胺某丙基]氧基）-3-「1-(2-環己基乙基）-11咪 (64)200302094 H3C,,/NH2

〇遵循實施例20之步驟，由製備例95之嗎啉酮製得標題化合物（產率 64%)。W-NMIUCDAD，400MHz) 5 ： 0.80-

.2HCI OH

1.32(m，9H)，1.60- 1.80(m，7H)，3·20(ιη，1H)，3.57(m， 3Η)，3.80(m，1Η)，4.20(m，2Η)，4.35(m，1Η)，7.48(s， 1H)，8.86(s，1H)。HRMS : m/z(ESl) 324.2280 [MH + ]。實施例3 5 (210-2-丨「（210-胺基丙基1氧基卜3-「1-(2-環己某乙基）-111-咪唑-4-基1丙酸二鹽酸鹽丨 h3c、^nh2

•2HCI OH

Ο 遵循實施例20之步驟，由製備例96之嗎啉酮製得標題化合物。1H-NMR(CD3〇D，400MHz)5 : 0.80- 1.3 2(m，9Η) ，1.60- 1.80(m，7H)，3.20(m，1H)，3.57(m，3H)，3.80(m ，1H)，4.20(m，2H)，4.35(m，1H)，7.48(s，1H)，8.86(s ，1H)。HRMS: ni/z(ESl) 3 24.2275 [MH + ]。實施例3 6 (2RS)-2-(2-胺基乙氧基甲基苯基）-1Η-咪唑-4-基1 -69- (65) 200302094 丙酸二鹽酸鹽

在110 °C下將製備例100之嗎啉酮（l〇〇mg，〇.37mm〇U 之濃鹽酸（2ml)溶液加熱36小時，接著冷卻，在減壓下濃縮。使殘渣與甲醇和二氯曱烷共沸，得到標題化合物。 j-NMIUCD·，400MHz) 6 : 2.10(s，3H)，3.19(m，2H) ，3.26(m，1H)，3.39(m，1H)，3.82(t，2H)，4·42(ηι，1H) ，7.40(m，2H)，7.46(m，2H)，7 · 6 2 (s，1 H)，9 · 1 4( s，1 H) 。HRMS: m/z(ESl)290.1 502[MH + ]。實施例37 (2尺）-2-丨「（18)-2-胺基-卜甲基乙基1氧基卜3-「1-(2-環己基乙基）-1 H-咪唑-4-基1丙酸二鹽酸鹽

遵循實施例20之步驟，由製備例9 1之嗎啉酮製得標題化合物。1H-NMR(CD3〇D，400MHz) 5 ·· 1.01(m，5Η) ’

l/21(m，4H)，1.74(m，7H)，2.93-3.14(m，3H)，3.25(m ’ 1H)，3.79(m，1H)，4.21(1，2H)，4.38(m，1H)，7.55(s， 1 P〇，8.90(s，] H)。LRMS: m/z(ES.) 3 2 2 [M-H·]。微分析法實 -70- (66) 200302094 測値：C，47.73 ； Η，7.85 ； Ν，9.66。CnHasNsCh ; 2HC1 ； 1.6 Η2〇理論値：C，48.02; Η，8.11; Ν，9.88%。實施例3 8 (2S)-2-丨「（lR)-2-胺基-卜甲基乙基1氧基）-3-Π42-(4,4-二甲基環己基）乙基1- 1Η-咪唑-4-基丨丙酸二鹽酸鹽

.2HCI

遵循實施例20之步驟，由製備例93之嗎啉酮製得標題化合物（產率 83%)。'H-NMIUCD^OD，400MHz)5 : 0.88(s， 6H)，1.04(d，3H)，1.17-1.34(m，5H)，1.40(m，2H)， 1.60(m，2H)，2.97-3.18(m，3H)，3.30(m，1H)，3.81(m， 1H)，4.24(m，2H)，4.40(m，1H)，7.58(s，1H)，8.94(s， 1H)。HRMS: m/z(ES + ) 374.2484 [MNa + ]。實施例39 (2S)-2-H(lR)-2-胺基-1-甲基乙基1氧基卜3-「l-(3-環己基- 3- 甲基丁基）-1Η-咪唑-4-基1丙酸二鹽酸鹽

-71 - (67) 200302094 遵循實施例20之步驟，由製備例94之嗎啉酮製得標題化合物。1H-NMR(CD3〇D，400MHz) 5 : 0.94(s，6H)， 0.98].30(m，10H)，1.62(m，lH)，1.78(m，6H)，2.90-3.15(m，3Η)，3.78(m，1Η)，4·20(ιη，2Η)，4.38(m，1Η)， 7.52(s，1H)，8.90(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 366[MH + ] 〇實施例4 0

2-(2-胺基乙氣某苯氧基苯基）-1H-咪唑-4-某1丙酸二鹽酸鹽

.2HCI 在no °c下將製備例102之嗎啉酮（25mg，0.07mmol) 之濃鹽酸（5ml)溶液加熱18小時，接著冷卻，在減壓下濃縮。使殘渣溶於水中，冷凍乾燥，得到淡黃褐色固體狀的標題化合物（35mg)。，400MHz) 5 : 3.04(m， 3H)，3.18(dd，1H)，3.63(t，2H)，4.19(m，1H)，6.98(d， 2H)，7·06(ηι，3H)，7.19(d，1H)，7.46(dd，2H)，7.50(dd ，1H)，7.54(s ’ 1H)，8.87(s，1H)。LRMS : m/z(ES + ) 3 6 8 [MH + ]。實施例4 1至4 4 如下面通式的化合物係遵循實施例40之步驟由對應的 -72- 200302094

實施例 R 數據 41 ^-NMRCDaO,400MHz) 5 : Η 3.01-3.20( m，4H)，3.65(m，2H)，4.21 Q (m，lH)，7.10(m，2H)，7.25(s，lH)， 7.32(m，3H)，7.54(m，3H)，7.61(m， lH),8.59(s,lH).LRMS:m/z(ES + ) 35 2 [MH + ];374[MNa + ]. 42 // \ 1H-NMR(D2〇,400MHz) 5 : 3.18-3.35(m，4H)，3.80(t，2H)，4.30( dd，lH)，7.60(m，3H)，7.77(s，lH)， 7.9 8(m，2H)，8.04(m，2H)，9.0 6(s，1H) • LRMS:m/z(ES + ) 34 8 [MNa + ]· 微分析法實測値：C，49.16;H，5.60; N，9.54.ChB19N3〇3;2HC1;2.3H2〇理論値：C，49.18;H，5.65;N，9.58%.

-73- (69) 200302094 實施例 R 數據 43 (> ρ CI 1H-NMR(D2〇,400MHz) 5 : 3.17-3.35( m，4H)，3.79( m，2H)，4.30( m，lH),7.40(m，2H)，7.52(m，2H)， 7.60(m，2H)，7.70(m，3H)，9.02(s，lH) .LRMS:m/z(ES + ) 3 86 [MH4]. 44 Cl CI ^-NMRCDiO,400MHz) 5 : 3.20-3.35(m，4H)，3.80(m，2H)，4.30 (t，lH)，7.42-7.75 (m，8H)，9.05(s， lH).LRMS:m/z(ES + )420,422[MH + ].

實施例45

(2S)-M-2-(2-胺某乙氣基）-3-「l-(4-叔丁基苯基）-1Η-咪卩坐-4-基1丙酸二鹽酸鹽

遵循實施例4〇之步驟’由製備例1 05之嗎啉酮製得淡黃褐色固體狀的標題化合物。1^1^^020,400^41^)5·· 丄 2〇(s，9H)，3.〇4-3.35(m，4H)，3.79(m，2H)，4.38(m， 1H)，7 41(m , 2H)，7.58(m ’ 2H)，7.61(s，1H)，8.98(s， ,u、 τ ΌΜς. η/ζ(Ε$Ί33 2 [ΜΗΊ。微分析法實測値：C， ϊ n) ° L Μ)- “ -74- (70) 200302094 49.5 8 ; Η，6·75 ; N，9.84。Cl8H25N3〇3 ; 2HC1 ; 1·75 H2〇理論値·· C，49.5 8 ; Η，7·〇6 ; N，9·64%。[a]D = _2.00(c = 0.30 ，甲醇）。實施例46至48 如下面通式的化合物係遵循實施例4〇之步驟由對應的嗎啉酮類予以製造。

9H3

R

數據_ H-NMR(D2〇,400MHz) ά :1.00(d)3H)

,1.16-1.4(m,6H),1.64(m,lH)?l.78( m，3 Η)，2 · 5 9 ( ιώ，1 Η)，2.8 9 - 3 · 1 7 (ηι，4 Η)， 3.68(m，lH)，4.30(m，lH)，7.44(m，4H)， • 66(s，lH)，8.98(s，lH). LRMS:m/z(ES")372[MH + ]. 微分析法實測値：C，5 2.74 ;H，7.27; N，8.54.C2iH29N3〇3;2HCl;2 H2〇理論値：C，5 2 · 5 0; H，7.3 4 ; N，8.7 5 % . _ -75- (71)200302094 實施例 47

R

48

__mm_ 1H-NMR(D2〇,400MHz) 5 : 0.98(d，3H)，2.90(m，lH)，3.05(m，2H)， 3.24(m，lH)，3.78(m，lH)，4.38m，lH)， 7.02(d，2H)，7.15(m，3H)，7.26(d，lH)， 7.38(m，2H)，7.48(m，lH)，7.62(s，lH)， 8.99(s，lH).LRMS:m/z(ES + ) 382[MH + ].[a]D = -72.0(c-0.05，甲醇）. 1H-NMR(D2〇,400MHz) 5 : 1.01((1，3H)，2.98(m，lH)，3· 15(m，2H)， 3.29(m，lH)，3.79(m，lH)，4.37(m，lH)， 7.40( m，2H)，7.58(d，2H)，7.62( m，2H)， 7.75(m，3H)，9.05(s，1H). LRMS:m/z(TSP + )400.2[MH + ]. 微分析法實測値：C，47.90;H，5.48; N,7.90.C2iH2 2ClN3〇3；2HCl;3H2〇理論値：C，47.8 8;H，5.74;N，7.98%.

竇施例49 (2S')-2-i「（1RV2-胺基-1-甲基乙基1氧基）-3-U-「4-(環己基氧基）苯基1 - 1 Η -咪唑-4 -基丨丙酸

200302094 在室溫下將製備例1 20之受保護的胺基酸之2N鹽酸 (lml)，水（lml)和二噁烷（lml)的混合物之溶液攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。使殘渣溶於水中，在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水：甲醇：0.88氨（48:48:4) 洗提行管柱式層離法提純。使產物溶於水中，冷凍乾燥，得到標題化合物（25mg)。W-NMRiDA，400MHz) 5 : 〇.94(d，3H)，1.35(m，4H)，1.55(m，3H)，1.72-2.01(m， 3H)，2.7 8-2.97(m，2H)，3.10(m，2H)，3.60(m，1H)， 4.01(m，1H)，4.21(m，1H)，6.92(d，2H)，7.01(s，1H)， 7.20(d，2H)，7.62(s，1H)。LRMS: m/z(ES+)3 88 [MH + ]。微分析法實測値：C，5 9.3 3 ; Η，7.65 ; N，9.80。C2iH29N3〇4 ；2H2〇理論値·· C，5 9.5 6 ; Η，7.85 ; N，9.92%。實施例垃 dS)-2-(2-胺基乙氧某）-3-(1 H-咪唑-4_-基）丙酸二酶@鹽

在室溫下將製備例118之嗎啉酮（90mg，〇.24mmol)和氫氧化鋰（32mg，1.33mmol)之水（2ml)和四氫呋喃（lml)的混合物溶液攪拌1 8小時，接著在減壓下濃縮。使殘渣在濃鹽酸（3ml)中懸浮，在110 °C下將混合物加熱18小時， (73) 200302094 接著冷卻，在減壓下濃縮。將殘渣與丙酮硏磨，將所得到的固體收集、乾燥，接著從甲醇/丙酮中再次晶析，得到白色固體狀的標題化合物（12mg)。j-NMIUCDsOD， 400MHz) 5 : 3.20(m，2H)，3.30(m，2H)，3.83(m，2H)， 4.37(m，0·5Η)，4.41(m，0·5Η)，7.41(s，1H)，8.81(s， 1H) o LRMS: m/z(ES_)198[M-H-] 0 實施例5 1 (2S)-2-{f(lR)-2-胺基-1-甲某乙基1氧基丨-3-ΠΗ-咪唑-4-基）丙酸 ?H3

在110 °C下將製備例105之嗎啉酮（320mg，1.64mmol) 之濃鹽酸（5ml)溶液加熱18小時，接著冷卻，以水（80ml) 加以稀釋。在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水： 0.88氨（100:0至9 5 :5)逐級洗提行管柱式層離法提純所得到的溶液。使產物溶於水中，冷凍乾燥，得到無色的氣泡體狀的標題化合物（290mg)。】H-NMR(D2〇，400MHz) 5 : ◦ •90(d，3H)，2.80(dd，2H)，2.98(dd，2H)，3.57(m，1H) ，4.04(m，1H)，6.84(s，1H)，7.60(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 2 3 6 [MNa”。微分析法實測値：C，46.00 ; H， 7.41 ; N，17.81。C9H”N3〇4 ; 1.25 H2〇理論値：C，45.85 -78- (74) 200302094 ;Η，7·48 ; N，17.82% o [a]D = -94.62(c=1.72,水）。另外的合成法在7 0 °C下將製備例5 5 a之受保護的內醯胺（1. 5 8 g， 4 · 4 2 m m ο 1)和甲院磺酸（6 · 5 m 1)的混合物加熱2 · 5小時。以乙醚（40ml)使冷卻的溶液稀釋，將混合物攪拌’將乙醚倒掉。重複這個程序2次。加水，劇烈攪拌混合物，接著過濾。在室溫下將濾液靜置24 小時，接著在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水·· 〇·88氨（95:5)洗提行管柱式層離法提純濾液，在減壓下以33 °C以下的水浴溫度使所得到的級份蒸發。使所得到的產物溶於濃鹽酸（5ml)中，在100 t下將該溶液加熱1 8小時，接著冷卻，以水 (30ml)稀釋。在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水： 0.88氨（95:5)洗提提純該溶液。在乙腈（10ml)中攪拌產物1 小時，過濾，在真空中乾燥1 8小時。微分析法實測値： C，46.5 8 ; Η，7.50 ; N，17.98。C9H"N3.1 H2〇理論値：C ，46.75; Η，7·41; N，18.17%。實施例5 2 (23)-2-丨[(110-2-胺基-卜甲某乙某1氧基卜3-「1-(2-吡啶基）-1Η-咪唑-4-基1丙酸二鹽酸鹽

〇 -79- (75) (75)200302094 在100 °C下將製備例152之嗎啉酮（72mg，0.26mmol) 之濃鹽酸（3 m 1)溶液加熱1 8小時，接著冷卻，以水稀釋，在減壓下濃縮。在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水：0.88氨（100:0至95:5)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣。使產物溶於2N鹽酸中，在減壓下使所得到的溶液濃縮。使殘渣溶於水（10ml)中，冷凍乾燥，得到固體狀的標題化合物（58mg)。400MHz)(咪唑局部異構物類的混合物）5 : 0.79，0.99(2;cd，3H)，2.56，2.92(2xm， 1H)，3.02-3.44(m，3H)，3.58，3.78(2xm，1H)，7.55(m， 1H)，7.71(m，1H)，7.96-8.19(m，2H)，8.52，8.61(2xm， 1_H)，9.03，9.38(2xs，1H)。LRMS: m/z(ES + )291[MH + ]。實施例5 3 (23)-2-{『（11〇-2-胺基-1-甲某乙基1氣某）-3-(1-丙某-1}^映唑-4-基）丙酸

在110 °C下將製備例157之化合物（5 60mg，2.36mm〇l) 之濃鹽酸（10ml)溶液攪拌18小時。在減壓下使冷卻的溶液濃縮，在D 〇 w e X ® 5 0 W X 8 - 2 0 0離子交換樹脂上以水：〇. 8 8 氨（100:0至95:5)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到 (76) 200302094 氣泡體狀的標題化合物（3 50mg)。W-NMI^DaO，400MHz)5 :0.66(t，3H)，0.81(d，3H)，1.60(m，2H)，2.60- 2.7 8(m， 2H)，2.80-2.98(m，2H)，3.45(m，1H)，3.78(t，2H)， 3.98(dd ， 1H) ， 6.82(s ， 1H) ， 7.43(s ， 1H)。LRMS: m/z(ES + ) 27 8 [MNa + ]。微分析法實測値：C，53.44 ; H， 8.13 ； N，15.40 C12H21N3〇3 ; 0.8 H2〇理論値：C，53.44 ; H ，8.45 ; N，15.58%。[α]〇 = ·86·93。（c = 0.11，甲醇）。

實施例54 (2R)-2-H(lR)-2-胺基-1-甲某乙基1氧基卜3-(1Η-咪唑-4-某）丙酸

在110 °C下將製備例158之內醯胺（80mg，0.50m mol) 和2N鹽酸（2ml)的混合物加熱16小時，接著冷卻，以水 (10ml)稀釋。在 Dowex® 50WX8 樹脂上以水：0.88 氨（95:5) 洗提行管柱式層離法提純該溶液。將產物與丙酮硏磨，在真空中將所得到的固體乾燥，得到棕色固體狀的標題化合物（68mg)。j-NMRiDsO， 400MHz) 5 : l.〇〇(d， 3H)， 2.76(dd，2H)，2.83(m，2H)，3.60(m，1H)，3.86(m，1H) ，6.79(s，1H)，7.57(s，1H)。 -81 - 200302094 製備例1 卜正丙基-1H-咪唑-4-甲醛

將咪哩-4 -甲酸（3 0 g，0 · 3 1 m 1) —部份一部份地加至氫化鈉（13.9g，在礦物油中的60%分散體，0.348mol)之四氫呋喃（45Oml)溶液中，將溶液攪拌45分鐘。接著將正丙基溴（31.2m卜0.344mol)—部份一部份地加入，接著將18-冠-6(1 5 0mg)加入，在回流的情況下將混合物加熱18小時。將氯化銨水溶液加入冷卻的溶液中，以醋酸乙酯（2X)和二氯甲烷（2X)萃取混合物。以硫酸鎂乾燥經複合的有機萃提物，過濾，在減壓下濃縮。在矽膠上以醋酸乙酯：戊烷 (40:60)洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（20.2g，47%)。，400MHz) 5 : 0.80(t,3H)，1.76(m，2H)，3.98(t，2H)，7.84(s，1H)， 8.04(s，1H)，9.70(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )277.3 [2M + H] + 製備例2 1-正丁基-1H -咪唑-4-甲醛

遵循與在製備例1中所描述的步驟相似的步驟，由咪 π坐-4-甲醛和正丁基溴製得標題化合物（產率28%)。 NMR(CDC1:、，300MHz) 5 : 〇. 97 (t，3H)，1 · 3 7 (m，2H)， (78) (78)200302094 1.80(m，2H)，4.00(t，2H)，7.55(s，1H)，7.62(s，1H)， 9.88(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )153.3[MH + ]。製備例3 卜（2·環己基乙基）-1 H-咪唑-4-甲醛

將咪唑-4-甲醛（4.8g，50mmol)—部份一部份地加至氫化鈉（2.2 0g，在礦物油中的60%分散體，55mmol)之四氫呋喃（150ml)懸浮體中，接著在室溫下攬拌該混合物1小時。將2-環己基乙基溴（8.6ml，55mmol)加入，在回流狀態下將該混合物加熱18小時。在減壓下使冷卻的混合物蒸發，使殘渣分配在水（500ml)和二氯甲烷（500ml)之間。將各層分開，以硫酸鎂有機相乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以甲苯：醋酸乙酯（100:0至96:4)逐級洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（1.78g)。 'H-NMRiCDCh ^ 400MHz) 5 : 0.98(m，2H)，1 · 20(m，4H) ，1.68(m，7H)，4.00(t，2H)，7.4(s，1H)，7.60(s，1H)， 9.80(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )207.2 [MH + ]。製備例4 1 - ( 2 -苯乙基）-1 Η -咪唑-4 -甲醛 -83- 200302094

將咪唑-4-甲醛（6.73g，70mmol)—部份一部份地加入氫化鈉（1.68g，在礦物油中的60%分散體，70mmol)之四氫呋喃（280ml)懸浮體中，接著在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將（2-溴乙基）苯（9.56ml，70mmol)，在室溫下將混合物攪拌72小時。在減壓下使混合物蒸發，使殘渣分配於水（ 300ml)和二氯甲烷（500ml)之間，將各層分開。以硫酸鎂使有機相乾燥，在減壓下蒸發。以矽膠預先將粗製的產 φ 物吸附，在矽膠上以醋酸乙酯：戊烷（50:50至100:0)逐級洗提行管柱式層離法提純，得到標題化合物（1.44g)。j-NMR(CDCl3,400MHz) 5 : 3 · 16(t，2H)，4· 23 (t，2H)， 7.02((1，2Η)，7.28(m，3Η)，7.36(s，1Η)，7.50(s，1Η)， 9.83(s，1H) o LRMS: m/z(ES + ) 223 [MNa + ]。製備例5 J -三苯甲基-1 Η -咪唑-1 2 ·甲1 ·

將三苯甲基氯（9.5g，34.3mmol)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (5 0 m 1)溶液滴狀地加入經冰冷卻的咪唑· 4 _甲醛（3 g，小時。接著使反應升溫至室 •84- 1 1.21111】]〇1)和三乙胺（17〗111，1251111】]〇1)之1^，心二甲基甲醯胺 2 (30ml)溶液中，將溶液攪持2 (80) 200302094 溫，攪拌18小時。加水（200ml)，收集所得到的粉紅色固體，乾燥，接著使固體溶於二氯甲烷（200ml)中。以水 (2x1 00ml)洗濯所得到的溶液，以硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發。從乙醇中使產物析出，得到固體狀的標題化合物 (7.8g)。j-NMIUCDCh^OOMHz)^ : 7.06(m，6H)，7.32(m ，9H)，7.48(s，1H)，7.58(s，1H)，9.82(s，1H)。微分析法實測値：C，81.54 ; Η，5.37 ; N，8.24。C23Hi8N2〇理論値：C，8 1 · 6 1 ; Η，5 · 3 6 ; N，8.2 8 % 0 製備例6 2-K4-_甲氧基苄基）胺基1乙醇 Η0

將醋酸（約150ml)加入對甲氧基苯甲醛（58.2g， 0.42mol)和乙醇胺（152ml，2.52mol)之甲醇（1L)溶液中，使 pH達到6。將三醋酸氫硼化鈉（l〇〇g，〇.47m〇l)—部份一部份地加入，一旦完全加入，在室溫下將混合物攪拌72小時。在減壓下將混合物濃縮，以1N氫氧化鈉溶液鹼性化，以二氯甲烷（ 1 0x300ml)萃取。將經複合的萃提物蒸發，在矽膠上以二氯甲烷··甲醇（98:2至90:10)逐級洗提行管柱式層離法提純該粗製的產物，得到標題化合物（42g)。]Η- NMR(CDCh，400MHz) 5 ·· 2.7 8(t，2H)，3 · 62(t，2H)， 3.75(m，5H)，4.24(s，2H)，6.81(d，2H)，7.22(d，2H)。 L R M S : m / z (E S4) 1 8 2 [ M H +]。 -85- (81) 200302094 製備例7 (2R)小K4_甲氧基爷基）胺基卜2 -丙酉g— 〇、

ch3 將（RM-)-卜胺基-2-丙醇（9.00g ’ 0.12mol)之四氫呋喃 (40ml)和醋酸（5ml)溶液滴狀地加入對甲氧基苯甲醛（5.45g ，0.04mol)之四氫呋喃（40ml)溶液中，一旦完全加入，在室溫下將溶液攪拌2小時。在冰浴中使溶液冷卻，將三醋酸氫硼化鈉（9.50g，0.045mol)—部份一部份地加入，接著在室溫下將混合物攪拌1 8小時。在減壓下使反應混合物濃縮，使殘渣分配於二氯甲烷（150ml)和氫氧化鈉溶液 (150ml，0.5N)之間。將各層分開，以氯化鈉使含水相飽和，以二氯甲烷（3x30ml)萃取。以硫酸鎂使經複合的有機溶液乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇： 0.88氨（9 8: 2:0.2至97:3 :0.3)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到一種橙色的油體（4.9g)。j-NMI^CDCh， 400MHz) 5 : 1.12(d ， 3H) ， 2.39(dd ， 1H) ， 2.70(dd ， 1H)， 3.62-3.79(m，6H)，6.82(d，2H)，7.19(d，2H)。LRMS· m/z(ES + )196[MH + ]。製備例8 (28.1_-_1Μ(4-甲氧基苄某）胺基1-2-丙醇 (82) 200302094

在室溫下將（S)-( + )-l-胺基-2-丙醇（9g，0.12mol)，對甲氧基苯甲醛（5.45g，0.04mol)，醋酸（5ml)和三醋酸氫硼化鈉（9.5g，0.045mol)之甲醇（80ml)溶液的混合物攪拌72 小時。在減壓下使反應混合物濃縮，使殘渣分配於二氯甲烷（150ml)和0.5N氫氧化鈉溶液（l〇〇ml)之間。將各層分開，以二氯甲烷（4x 30ml)萃取含水相。以硫酸鎂使經複合的有機溶液乾燥，在減壓下濃縮。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（98:2:0.2至95:5:0.5)逐級洗提行管柱式層離法提純該殘留的黃色的油體，得到標題化合物（6.2g)。iH-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 1 · 10(d，3H)，2.24-2.40(m，2H) ，2.65(dd，1H)，3.62-3.80(m，6H)，6.82(d，2H)，7.19(d ，2H)。LRMS: m/z(ES + )218 [MNa + ] 製備例9 · (2R)-2-f(4-甲氧基苄基）胺某1-1-丙醇

H3C、

將（R )(-)-2-胺基-1-丙醇（10.36ml，133mmol)滴狀地加入對甲氧基苯甲醛（5.85g，42.9mmol)之甲醇（90ml)溶液中，在冰浴中使該溶液冷卻。將醋酸（2.5ml)和三醋酸氫硼化鈉（]0.0£，47.211^〇丨）力[]入，花1小時使反應混合物升溫至 -87- (83) (83)200302094 室溫。使溶液升溫至40 °C，攪拌48小時，接著在減壓下濃縮。使殘渣分配於飽和碳酸氫鈉溶液（50ml)和二氯甲烷（100ml)之間，將各層分開。以二氯甲烷（10x 5 0ml)萃取含水相，以硫酸鎂使經複合的有機溶液乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（97:3:0.3至 90:10:1)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣2次，得到標題化合物（6.0g)。W-NMIUCDCh，400MHz) 5 ·· l.〇4(d，3H) ，2.80(m，1H)，322(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.62(d， 1H)，3.78(m，4H)，6.82(d，2H)，7.20(d，2H)°LRMS: m/z(ES + )196[MH + ]。[a]D = -34.85(c = 0.137，甲醇）。製備例1 0 (2S)-2-K4-氧基苄基）胺基1-1-丙醇

遵循在製備例9中所描述的步驟，由（S)-( + )-2-胺基-卜丙醇和對甲氧基苯甲醛製得標題化合物（產率67%)。iH-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 1.08(d，3H)，2· 83(m，1 Η)， 3.30(dd，1Η)，3.59(dd，1Η)，3.66(d，1Η)，3.77(s，3Η) ，3.82(d，1H)，4.08(bs，2H)，6.82(d，2H)，7.22(d，2H) 。[a]D = + 39.19(c = 0.146，甲醇）。製備例]1 -88- (84) (84)200302094 4-(4-甲氧基苄基）-3-嗎啉酮

將氫氧化鈉（7.08g，0.177mol)之水（150ml)溶液加入製備例6之胺基醇（32g，（M77mol)之二氯甲烷（250ml)溶液中，將該混合物冷卻至0 °C。花30分鐘將氯代乙醯氯 (1 4 · 3 m 1，0 · 1 7 7 m ο 1)之二氯甲烷（5 0 m 1)溶液滴狀地加入，在室溫下將混合物攪拌18小時。將各層分開，以氫氧化鈉 (2N，15 0ml)，2N鹽酸（150ml)，和鹽溶液（50ml)洗濯有機層，接著以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。使殘渣的油體溶於乙醇（200ml)中，將氫氧化鉀（9.93g，0.177mol)之乙醇 (200ml)溶液加入，在室溫下將混合物攪拌18小時。將混合物過濾，在減壓下使濾液蒸發，將殘渣與乙醚/戊烷硏磨，得到白色粉末狀的標題化合物（26g)。W-NMRiCDCh ，400MHz) δ : 3.20(t，2Η)，3.78(m，5Η)，4.19(s，2Η)， 4.54(s，2H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H) 〇 LRMS : m/z(ES + )244 [MNa + ]。製備例1 2 (6R)-4-(4 -甲氧基苄某V6 -甲基-3-嗎啉酮 (85) (85)200302094 遵循與在製備例1 1中所描述的步驟相似的步驟，由製備例7之醇和氯代乙醯氯製得標題化合物（產率7 6 %)，除了以下不同以外：另外在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (98:2:0.2)洗提行管柱式層離法提純該化合物。ιΗ_ NMR(CDCh，400MHz) δ : 1 · 1 8(d，3 Η)，2.99 - 3 · 1 4(m，2Η) ，3.79(m，4H)，4.17(d，1H)，4.25(d，1H)，4.38(d，1H) ，4.61(d，1H)，6.82(d，2H)，7.17(d，2H)。LRMS : m/z(ES + )25 8 [MNa + ] 製備例1 3 (6S)-4-(4 -甲氧基苄基）-6 -甲某-3-嗎啉酮

遵循在製備例1 1中所描述的步驟，由製備例8之胺基醇製得黃色油體狀的標題化合物（產率61%)。iH-NMR(CDCh，400MHz) 5 ： 1.18(d，3H)，2·98·3·10(ιτι，2H) ，3.78(m，4H)，4.18(d，1H)，4.25(d，1H)，4.38(d，1H) ，4.60(d，1H)，6.61(d，2H)，7.17(d，2H) o LRMS: m/z(ES + ) 2 5 8 [MNa + ] 製櫥例]4 -90- (86) 200302094 (5S)-4-(4-甲氧基苄基）-5-甲基-3-嗎啉酮

CH.

花10分鐘將氯代乙醯氯（2.34ml，29m mol)之二氯甲烷（25ml)溶液滴狀地加入經攪拌的以冰冷卻的製備例10之胺基醇（5.6g，28.7mmol)之氫氧化鈉溶液（1.16g，29mmol，以20ml水爲溶劑）和二氯甲烷（50ml)的混合物中。在室溫下將混合物攪拌1 8小時，接著將各層分開。以1N氫氧化鈉溶液（25ml)，2M鹽酸（20ml)和鹽溶液（20ml)洗濯有機相，接著以硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發。使殘渣溶於乙醇 (40ml)中，在冰浴中使溶液冷卻，花5 分鐘將氫氧化鉀 (1.63g，29mm〇l)之乙醇（40ml)溶液滴狀地加入。接著使混合物升溫至室溫，攪拌1 8小時。過濾出所得到的沈澱物，在減壓下使濾液濃縮，使殘渣溶於二氯甲烷（150ml)中。以硫酸鎂使溶液乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：曱醇：0.88氨（97:3:0.3至95:5:0.5)逐級洗提提純粗製的產物，得到標題化合物（4g)。W-NMIUCDCh， 400MHz) 5 : 1.26(d，3H)，3.37(m， 1H)，3.62(dd， 1H)， 3.70(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.90(d，1H)，4.20(d，1H)， 4.24(d，1H)，5.33(d，1H)，6.83(d，2H)，7.19(d，2H)。 [a]D 二-109.66(c = 0.139，甲醇）。製備例]5 -91 - (87) 200302094 (5 R) - 4 - (j_-甲^基苄某v 5 -甲基-3 -嗎啉酮

CH3 遵循與在製備例14中所描述的步驟相似的步驟，由製備例9之醇製得標題化合物（產率49%)。j-NMRiCDCh，

400MHz) 5 ·· 1.24(d，3H)，3.30(m，l Η)，3.60(dd，1H)， 3.70(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.85(d，1H)，4.18(d，1H)， 4.22(d，1H)，5.28(d，1H)，6.81(d，2H)，7.18(d，2H)。製備例1 6 4 -甲基-3 -嗎啉酮

花30 分鐘將氯代乙醯氯（3.81ml，50mmol)之二氯甲烷（100ml)溶液滴狀地加入2-(甲基胺基）乙醇（4ml，50mmol) 和氫氧化鈉（2§，5〇111111〇1)之二氯甲烷（5〇1111)和水（5〇1111)懸浮體中，在室溫下將混合物攪拌72小時，接著在減壓下蒸發。使殘渣溶於乙醇（l〇〇ml)中，加入氫氧化鉀（2.8g， 5 0mmol)，在40 °C下將混合物攪拌1 8小時，接著過濾，在減壓下使濾液濃縮。在矽膠上以戊烷：醋酸乙酯（100:〇至5 0:5 0至0:1 00)逐級洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（3.42g)。iH-NMRiCDCh，400MHz) 5 : -92· (88) 200302094 2.98(s，3H)，3.34(t，2H)，3.84(t，2H)，4.14(s，2H)。實測値：C，51.55 ; Η，8·20 ; N，12.10。C5H9N〇2 ; 0·1 H2〇理論値：C，51.36; Η，7.93; Ν，11.98%。 ΜΛΜΛ2_

LIjL;甲基胺某）乙氣某1醋酸叔丁 JI

花5 分鐘將N，N-二甲基乙醇胺（5.02ml，50mmol)滴狀地加入經冰冷卻的氫化鈉（2.2g，在礦物油中的60%分散體，55mmol)之四氫呋喃（100ml)懸浮體中，將溶液攪拌30 分鐘。花5分鐘將溴醋酸叔丁酯（7.38m卜50mmol)滴狀地加入，接著使混合物升溫至室溫，攪拌1 8小時。在矽膠上預先吸附混合物，在矽膠上以戊烷··醋酸乙酯：甲醇 (50 :50:0至0:1 00:0至0:80: 20)逐級洗提行管柱式層離法提純，得到黃色油體狀的標題化合物（1.46g)。W-NMIUCDCh， 400MHz) 5 ： 1.50(s，9H)，2.30(s，6H)，2.59(t，2H)， 3.64(t，2H)，4.00(s，2H” LRMS: m/z(ES + )204[MH + ] 製備例1 8 L3R)-3-(2-叔丁氧基-2-合氧基乙氧某）吼咯_院-_1_:殘酸叔丁

(89) (89)200302094 將氫化鈉（704mg，在礦物油中的60%分散體， 17.6mmol)加入經冰冷卻的（3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酷（J· Med. Cliem. 1998，41(25)，4983)(5g，26.7mmol)之四氫呋喃（100ml)溶液中，使混合物升溫至室溫，攪拌20分鐘。將溴醋酸叔丁酯（5.2g，26.7mmol)加入，在回流的狀況下將混合物加熱18小時，接著冷卻，在減壓下濃縮。使殘渣分配於醋酸乙酯和水之間，將各層分開。以硫酸鎂使有機層乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：戊烷（0:100至20: 80)逐級洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（1.95g)。iH-NMIUCDCh，400MHz) 5 :1.42(s，9H)，1.44(s，9H)，1.85 -2.05(m，2H)，3.40(m ，4H)，3.94(m，2H)，4.1〇(m，1H)。LRMS: m/z(ES + )324 [MNa + ] 製備例1 9

3 -環R基-3 -甲基丁酸H

將三甲基甲砂烷基氯（1.3ml，l〇.2mm〇1)，氯化亞銅 (30mg，0.3mmol)和氯化環己基鎂（461111，以乙醚爲溶劑， 2N ’ 9.2mm 〇1)徐徐加入經冰冷卻的3,夂二甲基丙烯酸乙酯 (1运，8.51们11〇1)之四氫呋喃（1(^1丨）溶液中。將溶液攪拌1〇 -94- (90) (90)200302094 分鐘’接著升溫至室溫，攪拌1小時。將飽和的氯化銨水溶液（10ml)加入，使混合物分配於水（i〇mi)和乙醚（2〇ml) 之間。將各層分開，以乙醚（2 X 1 0 m 1)萃取含水相。以硫酸鎂乾燥經複合的有機萃提物，在減壓下濃縮。在矽膠上以醋酸乙酯：戊烷（5: 95)洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（1.2g)。W-NMI^CDCh，40〇MHz)占 ·· 0.75(m，8H)，1.05 - 1.28(m，7H)，1.62(m，1H)，1.78(m ，4H)，2.20(s，2H)，4· l〇U，2H)。製備例20 i -環己某-3 -甲某-1 - 丁醇

將氫硼化鋰（1.23g，56.6mm〇l)加入製備例19之酯（4g ’ 18.9mmol)之四氫呋喃（30ml)溶液中，在50 °C下將混合物攪拌1 8小時。謹慎地將氯化銨水溶液（1 5ml)加入經冷卻的溶液中，以醋酸乙酯（3x 30ml)萃取混合物。以鹽溶液冼濯經複合的有機萃提物類，以硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：戊烷（20: 80)洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（lg)。W-NMIUCDCh ’ 400MHz) 5 ·· 0.8〇（s，6H)，0·88-1·18(ιη，6H)，1.50(1， 2H)，1.6〇（m，1H) ’ 1.70(m，4H，3.64(m，2H) 0 -95- (91) (91)200302094 製備例2 1 (3-溴代-1J-二甲基丙基）環己烷

將三苯膦（1.8g，7.1 mmol)—部份一部份地加入以冰冷卻的製備例20之醇（lg，5.9mmol)和四溴化碳（2.9g， 8.8 m mol)之二氯甲院（15ml)溶液中，一旦完全加入，在室溫下將混合物攪拌72小時。在減壓下使溶液濃縮，使殘渣懸浮於戊烷：醋酸乙酯（體積比5 :1)的混合物中。透過. 矽膠墊過濾出所得到的沈澱物，以戊烷；醋酸乙酯（體積比 5:1，300ml)洗濯。在減壓下使經複合的瀘液濃縮，在矽膠上以戊烷洗提行管柱式層離法提純該產物，得到標題化合物（l.lg)。】H-NMR(CDCl3，400MHz) 5 : 0· 80(2;cs，6H)， 0.90- 1.20(m，6H)，1·62(ιη，3Η)，1.75(m，2H)，1.81(m， 2H)，3.36(m，2H)。製備例22 竺（2-溴代乙基）-1,1-二甲基環己烷

在90 X：下將2·(4,4-二甲基環己基）乙醇（w〇 9 9/5997 1 )(2g，12.8mmol)，濃硫酸（7 5 0 # L)和 48%氫溴酸 (3 ιή】）的混合物攪拌7小時。接著謹慎地將水（2 5 m ])加入使 -96- (92) 200302094 經冷卻的混合物鈍化，以二氯甲烷（3x 30ml)萃取混合物。以2M碳酸鈉溶液和鹽溶液（30ml)洗濯經複合物有機萃提物’接者以硫酸鎂乾燥’在減壓下濃縮。以蒸離方式使殘留的黑色膠體純化，得到標題化合物（3 30mg)。t NMR(CDCh，400MHz) 5 ·· 0· 82(2sx，6H)， 1 · 02-1 · 20(m， 4H)，1·35(ηι，3H)，1.50(m，2H)，1.79(m，2H)，3.4〇(t， 2H)。

製備例23

2-「羥基- (1-丙某-1H-咪唑-4-某）甲基1-4-(4-甲氯某苄某W 嗎啉酮

OH Ο 0、 ch3

在-78 °C下將製備例11之化合物（13g，58.7mmol)之四氫呋喃（100ml)溶液滴狀地加入二異丙基醯胺鋰溶液 (35.3ml，以四氫呋喃/庚烷/乙苯爲溶劑，2M，70.5mmol) 中’在-78 °C下將溶液攪拌20分鐘。將製備例1之醛 (9.7 5 g，7 0.5 m m ο 1)滴狀地加入，使混合物升溫至室溫，接著攪拌1.5 小時。將氯化銨溶液（100ml)加入，以水 (100ml)和四氫呋喃（300ml)使混合物稀釋。將各層分開，以四氫呋喃（25 0ml)萃取含水相，以硫酸鎂使經複合的有機溶液乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100:0:0:0至0:95:5:0.5)逐級洗提行管 -97- (93) 200302094 柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（14g)。1 Η-NMR(CDCl3，400MHz)(非對映異構物的混合物）5 : 0.90(t ，3H)，1.76(m，2H)，3.00(m，1H)，3.32-3.43(m，1H)， 3·61-3·81(ηι，6Η)，3.98(m，1Η)，4·42-4·58(ιη，3Η)， 4.75(m，0.5Η)，5.03(m，0·5Η)，6.81(m，3Η)，7·15(ιη， 2H)，7.38(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 360·0[ΜΗ + ]

製備例24

IrJ羥基（1-丙基-1H-咪唑-4-基）甲基1-4-甲基-3-嗎啉酮

花10分鐘將二異丙基醯胺鋰溶液（17.4ml，以庚烷/四氫咲喃/乙苯爲溶劑，2 Μ，3 4 · 8 m m ο 1)加入經冷卻的（· 7 8 °C )製備例1〇之化合物（3.42g，29mmol)之四氫呋喃（1〇〇mi) 溶液中，將所得到的溶液攪拌20分鐘。將製備例1之醛 (4 · 8 1 g，3 4.8 m m ο 1)加入，徐徐使混合物升溫至室溫，接著攪拌1 8小時。將氯化銨水溶液（20ml)加入，在減壓下使混合物萃取。在矽膠上以戊烷··醋酸乙酯：甲醇：二乙胺 (5 0 :5 0:0:0至0:1 〇〇:〇:〇至0:90:5:5)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到黃色膠體狀的標題化合物（5.47g)。iH-NMR(CDCh，400MHz)(非對映異構物的混合物）5 ： 0.90(t ，3H)，1.78(m，2H)，2.98(2sx，3H)，3.10(m，1H)， 3.57(nl，2H)，3.80(m，3H)，3·98·4·08(ιώ，1H)，4.39， -98- (94) 200302094 4.49，4.86，4.98，5.22(5xm，2H)，6.88(s，1H)，7.38(s， 1H)。LRMS: m/z(TSP + ) 254.2[MH + ] 製備例25 2-「（1-丁基-1H-咪唑-4-某羥某）甲某1-4-(4-甲氬甚；某）-3- 嗎啉酮

OH Ο 在-7 8 °C下花5分鐘將製備例11之化合物（3.63g，〇、ch3 16.4mmol)之四氫呋喃（40ml)溶液滴狀地加入二異丙基醯胺鋰溶液（9.8ml，以四氫呋喃/庚烷/乙苯爲溶劑，2M， 19.7mmol)中，在-7 8 °C下將溶液攪拌30分鐘。將製備例 2之醛（3.0g，19.7mm〇1)滴狀地加入，使混合物升溫至室溫，攪拌18小時。使混合物分配於氯化銨溶液和醋酸乙酯 (300ml)之間。將各層分開，以硫酸鎂使有機溶液乾燥，鲁在減壓下蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：甲醇（100:0至 9 0 :1 0)逐級洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（4.35g)。W-NMIUCDCh’ 400MHz)(非對映異構物的混合物）5 : 0.96(t，3H)，1.35(m，2H)，1.78(m，2H)， 3.03(m，1H)，3.42(m，1H)，3.66-3.80(m，5H)，3.87(m， 2H)，4.00(m， 1H)，4.50(m，0.5H)，4.57(m，2.5H)， 4.83(m，0.5H)，5.06(m，0.5H)，6.90(m，3H)，7.20(m， 2 H)，7 · 4 1 (s，1 H) o L R M S : m / z (T S P+) 3 7 4 . 〇 [ Μ H+ ] -99- (95) (95)200302094 製備例26 2 - _f「1 - (2 -環己基乙基）-1 η -咪哔-4 -基1 (羥基）甲基1 · 4 - (4 -甲氧基卡基）-3 -嗎琳

遵循與在製備例25中所描述的步驟相似的步驟，由製備例1 1之化合物和製備例3之醛製得黏膠狀的標題化合物（產率66%)。W-NMIUCDCh，400ΜΗζ)(非對映異構物的混合物）5 : 0·98(ηι，2Η)，1.22(m，4Η)，1.5 8- 1.7 8(m，7Η)， 3.03(m， 1H)，3.3 8 - 3.5 0(m，1H)，3.70-3.82(m，4H)， 3.90(m，2H)，4.01(m，1H)，4.50(d，0.5H)，4·58(ιη， 2.5H)，4.87(m 〇·5Η)，5.08(m，0.5H)，6.82,6.95(m，3H)， 7.19(m，2H)，7.41(s，1H)。LRMS : m/z(TSP + ) 428.1[MH + ] 製備例27 2 - {經基「卜_(_2 -莖乙基）-1 H -咪唑-4 -基1甲基卜4-(4 -甲氧基苄某）-3 -嗎啉酮

遵循與在製備例2 5中所描述的步驟相似的步驟，由製備例1 1之化合物和製備例4之醛製得標題化合物（產率54%) -100- (96) (96)200302094 ，除了以下不同以外：以戊院：醋酸乙酯：甲醇（50:50:〇至 0:100:0至〇:87:13)洗提。lH-NMR(CDCh ’ 400MHz)(非對映異構物的混合物）5 : 3.02(m，3H) ’ 3.42(m ’ ！H)， 3.74(m，4H) ’ 3.95-4.05(m ’ 1H) ’ 4.12(m ’ 2H) ’ 4.45(m， 0.5H) 5 4.58(m 5 2.5H)，4.81(m，0.5H)，5.06(d，0.5H)， 6.84(m，3H)，7-〇7(d ’ 2H) ’ 7.l9(m ’ 2H) ’ 7.27(m ’ 4H)。 LRMS: m/z(ES + )422[MH + ] 製備例28 「羥某（1-二苯甲基-1H-咪唑-4-基）甲基1-4-(4-甲氣某苄甚 )-3 -嗎啉酮

將二異丙基醯胺鋰（88.5m卜以環己烷爲溶劑，1.5M ，133mmol)和四氫呋喃（100ml)溶液冷卻至-78 °C。將製備例1 1之化合物（26g，1 1 8mmol)之四氫呋喃（l〇〇ml)溶液滴狀地加入，將溶液攪拌3 0分鐘。花1小時將製備例5之咪唑（39.9g，118mmol)之四氫呋喃（ 3 5 0ml)溶液滴狀地加入，〜旦完全加入，配合攪拌花3小時徐徐地使反應升溫至室溫。將飽和氯化銨溶液（2 0 0 m 1)和水（1 〇〇 m 1)加入，將各 1罾分開，以醋酸乙酯（1 0 0 m 1)萃取含水層。以硫酸鎂使經 -101 - (97) (97)200302094 複合的有機溶液乾燥，在減壓下蒸發。使殘留的橙色油體溶於醋酸乙酯/甲醇之中，將溶液施以超音波，過濾出所得到的白色沈澱物，以乙醚洗濯，乾燥，得到標題化合物 (2 1 g)。在減壓下使濾液蒸發，在矽膠上以醋酸乙酯：甲醇（96:4)洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到額外的產物 (2 8g)。W-NMRiCDCh，400MHz)(非對應異構物的混合物） 5 ·· 2.98(m，1H)，3.35(m，1H)，3.66(m，1H)，3.73(s， 3H)，3.96(m，1H)，4.40(d，1H)，4.54(s，1H)，4.60(d， 1H)，5.21(m，1H)，6.79(m，3H)，7.08(m，6H)，7.15(m， 2H)，7.26(m，9H)，7.37(s，1H)。LRMS : m/z(TSP + ) 5 60.2[MH + ] 製備例29 (6R)-2-「羥基（卜三苯甲某-1H-咪唑-4-某）甲基1-4-(4-甲氧某苄某）-6-甲某-3-嗎啉酮

遵循與在製備例28中所描述的步驟相似的步驟，由製備例1 2之嗎啉酮和製備例5之咪唑製得標題化合物（產率 6 2%)。W-NMRiCDCh，4 00MHz)(非對應異構物的混合物） 5 : 1.00，i.〇6(2xm，3H)，2.87 - 3.04(m，2H)，3.76(m， -102- (98) (98)200302094 3H) ’ 3.80-4.74(m，4H)，4_98-5.21(m，1H)，6.78(m，3H) ’ 7·〇5-7·20(πί，8H)，7.23 -7.40(m，10H)。LRMS: m/z (ES + ) 574[MH + ] 製備彳〇_ 「羥基（1-三苯甲基-1H-咪唑-4-某）甲基l_4-(4-甲氧基玉，.棊1^6-甲基-3-嗎啉酮

遵循與在製備例28中所描述的步驟相似的步驟，由製備例1 3之嗎啉酮和製備例5之咪唑製得黃色氣泡體狀的標題化合物（產率53%)。j-NMI^CDCh，400MHz)(非對應異構物的混合物）5 ·· 1.00，1.05(2xm，3H)，2.85- 3.04(m， 2H)，3.76(m，3H)，3.80-3.96(m，1H)，4.39-4.70(m，3H) ’ 4.9 8-5.20(m，1H)，6.78(m，3H)，7.05 -7.20(m，8H)， 7.25(m，9H)，7.39(m，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 574 [MH + ] 製備例3 1 (5SV2-『羥基（1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基）甲基1-4-(4 -甲氣某苄某）-5-甲基-3-嗎啉酮 -103- (99) (99)200302094

遵循與在製備例2 8中所描述的步驟相似的步驟，由製備例1 4之嗎啉酮和製備例5之咪唑製得標題化合物（產率 57%)。m-NMIUCDCh，400MHz)(非對應異構物的混合物） 5 : 1.03-1.19(m，3H)，2.99-4.83(m，8H)，5·02-5·38(ιη， 2Η)，6.7 8- 6.8 8(m，3Η)，7.1(M.21(m，8Η)，7·22·7·42(ιη ，10H)。製備例32 (510-2-『羥某（卜三苯甲某-111-咪唑-4-某）甲基1-4-(4-甲氧基苄基-甲某-3-嗎啉酮

遵循與在製備例28中所描述的步驟相似的步驟，由製備例1 5之嗎啉酮和製備例5之咪唑製得黃色氣泡體狀的標題化合物（產率80%)。1：H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對應異 -104- (100) (100)200302094 構物的混合物: 1·00-1·16(Π1，3H)，3.16-4.94(m，8H) ，5.00- 5.37(m，2H)，6.72-6.83(m，3H)，7.04-7.19(m， 8H)，7.21 -7.40(m，10H)。製備例3 3 2-「2-(二甲基胺某）乙氧基i-3_羥某- 丙某-m-咪唑-4-基 )丙酸叔丁酯

花5分鐘將二異丙基醯胺鋰溶液（4.3ml，以庚烷/四氫呋喃/乙苯爲溶劑，2M，8.6mmol)滴狀地加入製備例17之胺（1.46g，7.2mmol)之四氫呋喃（20ml)溶液中，在-78 °C下攪拌20分鐘。將製備例1之醛（1.18g，8.6mm〇l)加入，將混合物攪拌3小時，接著升溫至-20 °C。加水，在矽膠上將混合物預先吸附。在矽膠上以醋酸乙酯：甲醇：二乙胺（100: 0:0至96: 2:2)逐級洗提行管柱式層離法提純產物，得到標題化合物（1.36g)。j-NMi^CDCh，400MHz)(非對應異構物的混合物）5 : 0.88(m，3H)，1.35(2xs，9H)， 1.75(m，2H)，2.22(s，6H)，2.42(m，1H)，2.58(m，1H)， 3 · 5 5 (m，1 Η)，3 · 8 0 (m，2 Η)，3 · 9 〇（m ’ 1 Η) ’ 4 · 1 7 (m ’ 1 Η) ’ 4·82， 5.00(m， 1Η)， 6.90(2xs， 1Η)， 7.35(2xs ， 1Η)。 -105- (101) 200302094 LRMS: m/z (TSP + ) 342.2 [MH + ] 製備例34 (3S)-3-{l-叔丁氧羰基-2-羥某- 2-(1-丙基-1H-咪唑-4-某乙氧基丨吡咯烷-1 -羧酸叔丁酯

OH O CH. 在-78 °C下將製備例18之化合物（5.67g，18.8mmol)之四氫呋喃（20ml)溶液滴狀地加入二異丙基醯胺鋰溶液 (11.3ml，以庚烷/四氫呋喃/乙苯爲溶劑，2M，22.6mmol) 中，在-7 8 °C下將溶液攪拌20分鐘。將製備例1之醛 (3.12g，22.6mm〇l)—部份一部份地加入，使混合物升溫至室溫，接著攪拌18小時。謹慎地將氯化銨溶液（50ml)加入，以四氫呋喃（2 X 200ml)萃取混合物。以硫酸鎂乾燥經複合的有機溶液，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100:0:0至90:10:1)逐級洗提行管柱式層離法提純殘留的橙色油體，得到標題化合物（3.7g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非對映異構物的混合物）5 : 0.92(t ，3H)，1.42(s，18H)，l_79(m，2H)，1.94-2.14(m，1H)， 2·75-3·50(τη，5H)，3·84(ιτι，2H)，4·03-4·35(ιώ，2H)， 4.81-5·08(ιιι，2H)，6.88(m，1H)，7.39(s，1H)。LRMS: -106- (102) (102)200302094 m/z(ES + )440[MH + ] 製備例35 (2EZ)二i:(4 -甲氧基苄基）_2-「（l-丙基-1H-咪峰-4-基）甲叉1-3- 嗎啉酮

將二乙胺（9.19ml，65.9m ml)加入製備例23之醇（15.8g ，44.0mm〇l)之二氯甲烷（300ml)溶液中。在冰中使溶液冷卻，將甲烷磺醯氯（5 · 1 m 1，6 5 · 9 m m ο 1)加入，在室溫下將溶液攪拌2 小時。將三乙胺（3.06ml，22mm〇l)加入，在40 °C下將混合物攪拌18小時，接著冷卻。以二氯甲烷 ( 1 000ml)稀釋混合物，以碳酸氫鈉溶液（2〇〇ml)洗濯。以二氯甲烷（400ml)萃取含水的洗液，以硫酸鎂使經複合的有機溶液乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：0.88 氨（100:0:0:0 至 0:95:5:0.5 至 0:90:10:1)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到標題化合物（8.3 g) 。iH-NMIUCDCh，400MHz)(幾何異構物的混合物）5 : 0·9〇（1，3H)，1.78(m，2H)，3.39(t，2H)，3.77(s，3H)， 3.83(t，2H)，4.15(t，2H)，4.61(s，2H)，6.81(d，2H)， 7.00(s，1H)，7.19(d，2H)，7.28(s，1H)，7.41(s，1H)。 LRMS: m/z(ES + )342 [MH + ] -107- (103) (103)200302094 製備例36

叉1-3-嗎啉酮

遵循在製備例3 5中所描述的步驟，由製備例2 8之醇製得黃色氣泡體狀的標題化合物（產率77%)。NMR(CDCh ，400MHz)(幾何異構物的混合物）5 :3.34(t，2H)，3.78(s ，3H)，4.00(t，2H)，4.59(s，2H)，6.80(d，2H)，6.98(s， 1H)，7.10(m，6H)，7.17(d，2H)，7.28(m，l〇H)，7.39(s， 1H)。LRMS: m/z(ES + )542[MH + ] 製備例3 7 · (?旦名..6RM^L_4-甲氧基苄某）-6-甲基- 2-m-三苯甲某唑-4 -基）甲艺j _ 3 -嗎啉酮

遵循在製備例3 5中所描述的步驟，由製備例2 9之醇製 -108- (104) (104)200302094 得淡黃色氣泡體狀的標題化合物（產率57%)。]Η-NMR(CDCh，400ΜΗζ)(幾何異構物的混合物）6 ·· 1.02(d’ 3H)，3.08(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.77(s ’ 3H)，4·10(ιη ，1H)，4.50(d，1H)，4.60(d，1H)，6.80(d，2H)，6.99(s ，1H)，7·14(ηι，8H)，7·28(ιη，10H)，7.38(s，1H) 0 LRMS: m/z(ES + ) 5 5 6 [MH + ] 製備例38 (2EZ，6S)-4-(4-甲氧某苄基）-6-甲基- 2-f(l-三苯甲基-1H·咪唑-4-基）甲叉1-3-嗎啉酮

將甲烷磺醯氯（911 //卜11.78mmol)滴狀地加入以冰冷卻的製備例30之醇（4.5g，7.85mmol)之二氯甲烷（40ml)和三乙胺（1.64ml，1 1.78mmol)溶液中，在室溫下將溶液攪拌 1小時。將三乙胺（546 # 1，3.93mmol)加入，在40 t：下將混合物攬拌18小時。使經冷卻的混合物分配於二氯甲烷（5 0 m 1)和水（5 0 m 1)之間，將各層分開。以硫酸鎂使有機相乾燥，在減壓下濃縮。在矽膠上以二氯甲院··甲醇： 0.88氨（99:1 ··0.：!至98: 2: 0.2)逐級洗提行管柱式層離法提純殘留的橙色油體，得到黃色氣泡體狀的標題化合物（2.5g) -109- (105) (105)200302094 。j-NMI^CDCh，400MHz)(幾何異構物的混合物）5 : 1.02(d，3H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.78(s，3H)， 4.06(m，1H)，4.47-4.63(m，2H)，6.80(d，2H)，6.98(s， 1H)，7.12(m，8H)，7.27(m，10H)，7.38(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 5 5 6 [MH + ] 製備例39 (2EZ，5S)-4-(4-串氧基苄某）-5-甲基- 三苯甲基-1H-咪

唑-4 -基）甲叉1- 3 -卩馬啉jS

遵循與在製備例3 8中所描述的步驟相似的步驟，由製備例31之醇製得標題化合物（產率28%)。， 400ΜΗζ)(幾何異構物的混合物）5 ] .22(d，3Η)，3.38(m， 1H)，3.78(s，3H)，3.81(d，1H)，3.95(m，2H)，5.28(d， 1H)，6.80(d，2H)，69 5 (s，1H)，7.10-7.19(m，9H)， 7.28(m，9H)，7.40(s，1H)° 製備例40 L2EZ ’ 51^)-_^二(1、甲氧基苄某）_5-甲基-2-「（1-三苯甲某-11咪唑-4 ·某）甲叉3 -嗎啉酬 -110- (106) (106)200302094

遵循在製備例3 8中所描述的步驟相似的步驟，由製備例32之醇製得標題化合物（產率27%)。j-NMI^CDCh， 400MHz)(幾何異構物的混合物: 1.25(d，3H)，3.41(m ，1Η)，3.78(s，3Η)，3.83(dd，1Η)，3.98(m，2Η)，5.30(d ，1H)，6.82(d，2H)，6.98(s，1H)，7.18(m，9H)，7.32(m ，9H)，7.41(s，1H)。製備例4 1 (2EZ)-2-Kl-丁基-1H-咪唑-4-基）甲叉1-4-M-甲氧基苄基）-3-嗎啉酮

將三乙胺（1.78ml，12.8mmol)加入製備例25之醇（4.34g ，11.6mmol)之二氯甲烷（50ml)溶液中。在冰中使溶液冷卻，加入甲烷磺醯氯（990 " 1，12· 8mm〇1)。將溶液攪拌30 分鐘，將三乙胺（1.78 η]，12.8mmol)加入，在室溫下將混合物攪拌18小時。在減壓下使混合物濃縮，在矽膠上以二氯甲烷··醋酸乙酯：甲醇（100:0:0至0:90:10)逐級洗提行 -111 - (107) 200302094 管柱式層離法提純殘渣，得到黏膠狀的標題化合物（1 · 1 2g) 。j-NMI^CDCh，400MHz)(幾何異構物的混合物）3 ·· 0.95(t，3H)，1·34(πί，2H)，1.78(m，2H)，3.42(t，2H)， 3.80(s，3H)，3.94(t，2H)，4.19(t，2H)，4.63(s，2H)， 6.84(d，2H)，7.02(s，1H)，7.22(d，2H)，7.32(s，1H)， 7.44(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )356.2[MH + ] 製備例42 (2 EZ )-2-「（ 1-(2-環己某乙某）-1Η-咪唑-4-基）甲叉1-4-(4-甲氣基苄基）-3-嗎啉酮

遵循在製備例41中所描述的步驟，由製備例26之醇製得黏膠狀的標題化合物（產率57%)。lH-NMR(CDCh， ^(^以八幾何異構物的混合物）5:0.94^1，21^)，1.1%!! ，4H)，1.64(m，7H)，3.40(t ’ 2H) ’ 3.78(s，3H)，3.90(t ，2H)，4.17(t，2H)，4.61(s，2H) ’ 6.81(d，2H)，6.99(s， 1H)，7.20(d，2H)，7.25(s，1H) ’ 7.40(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )410.1[MH + ] 製備例43 (2EZ)-4-(4 -甲氧基苄基苯 1 H二张.唑-4·基 1 叉I 3 -嗎啉_ -112- (108) (108)200302094

將三乙胺（0.98m：l，7.03mmol)加入製備例27之醇（1.41g ，3.35mmol)之二氯甲烷（15ml)溶液中。在冰中使溶液冷卻，加入曱烷磺醯氯（311 // 1，4.02mmol)，使混合物升溫至 40 t，攪拌18小時，接著在減壓下濃縮。在矽膠上以戊烷：醋酸乙酯：甲醇（75:25:0至0:100:0至0:95:5)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到橙色油體狀的標題化合物（449mg)。NMR(CDC13，4 00MHz)(幾何異構物的混合物）5 ： 3.03(t，2H)，3.42(t，2H)，3.80(s，3H)，4·18(ιή， 4Η)，4.63(s，2Η)，6.85(d，2Η)，7.02(s，1Η)，7.06(d， 2H)，7.25(m，7H) 0 LRMS: m/z(ES + )404[MH + ] 製備例44 L2EZ)-2-「2-(二甲基胺某）乙氧基1-3-(1-丙基-1H-咪卩坐二 )^2-丙烯酸叔丁酯

將甲烷磺醯氯（3 4 0 V 1 ’ 4 · 4 m m ο 1)滴狀地加入經冷卻的製備例33之醇（1.36g，4.0mmol)和三乙胺（61 6 β 1 J 4 ·4ηι·1)之二氯甲烷（2〇m】）溶液中。在室溫下將溶液攪泮1 -113- (109) 200302094 小時，加入三乙胺（6 1 6 // 1，4 · 4 m m ο 1)，在室溫下攪拌該溶液1 8小時。薄層層離分析顯示殘留有起始物，所以將該溶液加熱成回流狀態，攪拌3小時。在矽膠上以預先吸附經冷卻的混合物，在矽膠上以醋酸乙酯：二乙胺：甲醇（100:0:0至96:2: 2)逐級洗提行管柱式層離法提純該混合物，得到標題化合物（650mg)。W-NMIKCDCh，400MHz)( 幾何異構物的混合物）5 : 0.98(t，3H)，1.56(s，9H)， 1.84(m，2H)，2.34(s，6H)，2.65(t，2H)，3.94(t，2H)， 4.04(t，2H)，7.08(s，1H)，7.44(s，1H)，7.98(s，1H)。 LRMS: m/z(TSP + )324.2[MH + ] 製備例45 (35)-3-丨「（£2)-1-(叔丁氧羰基）-2-(1-丙某-1：»-咪唑-4-基）乙烯基1氧基）吡咯烷酮-1 -羧酸叔丁酯

〇 ch3。遵循在製備例44中所描述的步驟由製備例34之醇製得橙色油體狀的標題化合物（產率3 6 %)。1 Η - N M R (C D C13， 4 0 0¥112)(幾何異構物的混合物）5:0.93(1，3}1)，1.35· 1 · 5 6 (m，1 8 Η)，1 · 8 0 (m，2 Η)，1 · 9 8 (in，1 Η)，2 · 1 7 (m，1 Η) ，3.2 6 - 3 · 6 6 (m，4 Η)，3 . 8 6 (m，2 Η)，5 · 1 5 (m，1 Η)，7 · 0 6， (110) (110)200302094 7.15(2xs，1H)，7.35，7.39(2xs，1H)，7.41(s，1H) LRMS: m/z(ES + )422[MH + ] 製備例46 (2EZ)-4 -甲基- 2-「（l-丙基-1H-咪唑-4-基）甲叉

將三乙胺（3.32111卜23.8111111〇1)加入製備例24之醇（5.472 ，21.6mmol)之二氯甲烷（80ml)溶液中，在冰中使該溶液冷卻。花5 分鐘將甲烷磺醯氯（1.84ml，23.8 mmol)之二氯甲烷（3ml)溶液加入，在室溫下將溶液攪拌1小時。在減壓下使混合物蒸發，使殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺（15ml)中，將三乙胺（3.32ml，23.8mmol)加入，在回流狀態下將溶液加熱，攪拌20分鐘。在減壓下使冷卻的溶液濃縮，使殘渣溶於甲醇（100ml)中，接著在矽膠上吸附該溶液，在矽膠上以醋酸乙酯··甲醇··二乙胺（100:0:0至95:5:0.5)逐級洗提行管柱式層離法提純，得到標題化合物（2.5g)。1H-NMR(CDCh，400MHz)(幾何異構物的混合物）5 : 〇.98(t， 3H)，1.82(m，2H)，3.14(s ’ 3H)，3.59(t，2H)，3.90(t， 2H)，4.2 6 (t，2 H)，7 · 00 (s，1 H)，7 · 3 5 (s，1 H)，7 · 45 (s， 1H)。LRMS: m/z(TSP + )23 6.2[MH + ] 製備例47 -115- (111) (111)200302094 (-W2S)-4-(4 -甲氧基苄基）-2-「（l -丙甚-1H -咪唑-4-某）甲基卜 3 -嗎啉酮

在100psi( 690kPa)和50 °C下將製備例35之烯（8.3g， 24.3mmol)和 10% 鈀 /碳觸媒（Degussa® 1 0 1 )(800mg)之乙醇 (240ml)混合物氫化18小時，接著冷卻，透過Arbocel®過濾。在減壓下使濾液蒸發，得到橙色油體。在Chiraicel® 〇J管柱上以己烷··異丙醇：二乙胺（7〇:3〇:〇.5)洗提行管柱式層離法提純該產物，得到對掌異構物1 (1.65g)，接著得到對旱異構物2(標題化合物，i.54g)。j-NMI^CDCh， 400MHz) δ : 〇 92(t，3H)，178(m，2h)，3 〇7(m，2H)， 3.38(m ’ 2H)，3.74(m，1H)，3.79(m，5H)，3·98(ιώ，1H)， 4.52(m ’ 3H) ’ 6.72(s，ih)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H)， 7.38(s ’ 1H)。[RMS: m/z(ES + )344[MH + ]。[a]D = -66.10， (c = 0.368 ’ 甲醇）。製備例4 8 LIB—基_1H-咪唑·4•基）甲基μ4·(4_甲氣某苄基）_3_ 嗎啉酉同

-116- (112) (112)200302094 在50 °C及60psi (410kPa)下將製備例41之烯（2.5g， 6.96111111〇1)和10%記/碳觸媒（〇6£11532@101)(25〇11^)之乙醇 (100ml)混合物氫化18小時。透過Arbocel®過濾冷卻的混合物，在減壓下使濾液蒸發，得到油體狀的標題化合物 (2.44g)。W-NMIUCDCh，400MHz) 6 : 0.95(t，3H)， 1.32(m，2H)，1.73(m，2H)，3.04(m，2H)，3·34-3·42(ιη， 2H)，3.73(m，1H)，3.78(s，3H)，3.82(t，2H)，3.98(m， 1H)，4.45-4.60(m，3H)，6.74(s，1H)，6.82(d，2H)， 7.18(d，2H)，7.38(s，1H) 〇 LRMS: m/z(TSP + ) 3 5 8.2[MH + ] m m m .4 9_s ,-5〇如下面的通式的化合物係遵循與在製備例4 8中所描述的步驟相似的步驟，由合適的烯（製備例4 2和4 3)製成。

-117 (113)200302094 製備例編號 R 產率 (%) 數據 491 0^ 75，黏膠體 j-NMIUCDCh,400MHz) 5 : 0.96(m，2H)，1.20(m，4H)，1.68 (m，7H)，3.04(m，2H)，3.40(m， 2H)，3.74(m，lH)，3.80(s，3H)， 3.86(s，3H)，3.98(m，lH)，4.55 (m，2H)，6.74(s，lH)，6.84(d， 2H)，7.18(d，2H)，7.38(s，lH)· LRMS:m/z(TSP + )412.2[MH + ] 50 0^ — 91 橙色油體 ^-NMRiCDCh^OOMHz) 5 : 3.00-3.10(m,4H),3.35(dd,lH )，3.40(dd，lH)，3.70(m，lH)， 3.79(s，3H)，3.98(m，lH)，4.08 (t,2H),4.45(m,lH),4.55(m, 2H),6.69(s,lH),6.68(d,2H), 7.06(d,2H)>7.18(d,2H),7.25 (m，4H)· LRMS:m/z(ES + )406[MH + ] 1二在矽膠上以醋酸乙酯：甲醇（100:0至90:10)逐級洗提行管柱式層離法提純 -118- (114) (114)200302094 (2RS )-4-甲基-2-「（1-丙基-1H-咪唑-4-基）甲基1-3-嗎啉

在50 °C及60psi (410kPa)下將製備例46之烯（2.5g， 1.06111111〇1)和10%絶/碳觸媒（〇621185&©101)(25〇1112)之乙醇 (50ml)混合物氫化18 小時。透過Arbocel®過濾冷卻的混合物，在減壓下使濾液蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：甲醇 :二乙胺（100: 0:0至96.5:1.75:1.7 5)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到無色油體狀的標題化合物（2.08g)。iH-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 0.95(t，3H)，1.80(m，2H)， 3.00(m，4H)，3.18(m，1H)，3·37(ιη，1H)，3.57(m，1H)， 3.82(m，3H)，4.03(m，1H)，4.46(dd，1H)，6_78(s，1H)， 7.39(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 23 8 [MH + ] 製備例52 (21^)-2-「（1：»-咪唑-4-基）甲某1-心（4-甲氧基苄_基）-3-嗎_啉酮

在5 0 °C及6 0 p s i (4 1 0 k P a)下將製備例3 6之受保護的咪口坐（25£’46111111〇1)和纪/碳〇€£118$&©1〇1 觸媒（2.5g)之乙酉子 (5 0 0 m 1)混合物氫化1 8小時。薄層層離分析顯示有起始物殘留，所以透過Arbocel®過濾混合物，在50 °C及60 -119- (115) (115)200302094 psi(410kPa)下以新的觸媒（2.5g)之乙醇（500ml)混合物使濾液氫化18 小時。透過Arbocel®過濾混合物，在減壓下使濾液蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（98:2:0.2 至95:5 :0.5)逐級洗提行管柱式層離法提純該產物，得到白色氣泡體狀的標題化合物（9g)。W-NMIUCDCh，400MHz) δ ： 3.01(m，1Η)，3·18(ιη，2Η)，3.38(m，1Η)，3.70(dd， 1H)，3.78(s，3H)，3.97(dd，1H)，4.32(m，1H)，4.50(dd ，2H)，6.81(d，2H)，6.86(s，1H)，7.02(d，2H)，7.46(s ，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 3 02 [MH + ] 製備例5 3 (-)-(2S )-2-「（1H-咪唑-4-基）甲基1-4-(4 -甲氬某苄基）-3-嗎啉酮和製備例54 ( + )-(2R)-2-KlH-咪唑-4-基）甲基1-4-(4-甲氧某苄基V3-嗎啉酮在Chiralpak®〇D管柱上以己烷：異丙醇（ 80:20)洗提提純製備例5 2之外消旋化合物，得到製備例5 3之標題化合物 (>99%ee)。j-NMI^CDCh，400MHz) 5 : 3.01(m，1H)， 3.18(m，2H)，3.38(m，1H)，3.70(dd，1H)，3.78(s，3H)， 3.97(dd，1H)，4.32(m，1H)，4.50(dd，2H)，6.81(d，2H) ，6.86(s，1H)，7.02(d，2H)，7.46(s，1H)。LRMS: rn/z(ES + ) 3 24 [MNa4]。[a]D = - 5 29.3 (c = 〇.〇5，甲醇）。 -120- (116) (116)200302094 進一步洗提得到製備例54之標題化合物（>99 %ee：)。ill· NMR(CDC13，400MHz) 5 : 3.01(m，1H)，3.18(m，2H)， 3.38(m，1H)，3·66-3·79(ιη，4H)，3.97(dd，1H)，4.32(t， 1H0，4.50(dd，2H)，6.81(d，2H)，6.86(s，1H)，7.〇2(d， 2H)，7.46(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )324 [MNa + ] 製備例5 5 a (2S，6R)-2-f(lH-咪唑-4-某）甲某1-4-(4-甲氣某苄甚甲其_ 3-嗎啉酮和製備例5 5 b (21^6&)-2-「（11~1-咪唑-4-某）甲某1-4-(4-甲氣某；某）-6-甲甚-3 -嗎啉酮 ch3 ch3

在50 psi (345kPa)及60 °C下將製備例154之烯（41g， 132minol)和 10% 钯 / 碳觸媒（Degussa 101 型）（8g)之乙醇 (500ml)混合物氫化24小時。透過Arbocel®過濾混合物，在減壓下使濾液濃縮，使殘渣與二氯甲烷共沸。在矽膠上 (使用Biotage管柱）以二氯甲烷：甲醇·· 0.88氨（97·5ϋ0.1 至90 :1 0 :1)逐級洗提行管柱式層離法提純粗製的產物。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（95:5:0.25)洗提行管柱 -121 - (117) (117)200302094 式層離法再次提純跑得較快的主要的產物，得到白色氣泡體狀的製備例55&之標題化合物。1；«屮]\^(€0(：13，4001\1以) 5 : 1.19(d，3H)，2.97-3·22(πι，4H)，3.78(s，3H)， 3.84(m，1H)，4.32(t，1H)，4.40(d，1H)，4.50(d，1H)， 6.80(d，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，2H)，7.46(s，1H)。 LRMS: m/z(ES')314[M-H]· 在矽膠上以乙醚：甲醇：0.88氨（90:10:1)洗提行管柱式層離法提純跑得較慢的次要的產物，使產物與二氯甲烷共沸，得到白色氣泡體狀的製備例55b之標題化合物 (220mg)。W-NMIUCDCh，400MHz) 5 : 1.19(d，3H)， 2.97 - 3.22(m，4H)，3.78(s，3H)，3·84(ιη，1H)，4.32(t， 1H)，4.40(d，1H)，4.50(d，1H)，6.80(d，2H)，6.86(s， 1H)，7.00(d，2H)，7.46(s，1H)。製備例56 (2R，6S)-2-「（lH-咪唑-4-基）甲某1-4-(4 -甲氧某苄基）-6-甲基-3 -嗎啉酮

遵循在製備例5 2中所描述的步驟，由製備例3 8之受保護的烯製得標題化合物（產率20%)。i-NMRiCDCh， 400MHz) 5 : 1 · 19(d，3H)，2.99(m，2H)，3.17(m，2H)， -122- (118) (118)200302094 3.78(s，3H)，3.83(m，1H)，4.30(m，1H)，4.44(dd，2H)， 6.80(d，2H)，6.85(s，1H)，7.00(d，2H)，7.45(s，1H)。 LRMS: m/z(ES + )316[MH + ] 製備例57 (2S，5S)-2-「（lH-咪唑-4-基）甲基卜心（4-甲氬某芊基）-5 -甲基-3-嗎啉酮

遵循與在製備例52中所描述的步驟相似的步驟，由製備例39之受保護的烯製得標題化合物（產率彳了％)。1!!-NMR(CDC13，400MHz)(被描述的C-2立體異構物的約3:1混合物）5 :1.15(d，3H)，3.22(m，3H)，3.48，3.70- 4.00(2xm ’ 6H)，4.38(m，1H)，5.18-5.37(m，1H)，6.83(d ，2H)，6.98(m，1H)，7.18(d，2H)，7.62(s，1H)。LRMS: m/z(ES')314[M-H*] 製備例5 8 (jR，5R)-2-「（lH-咪唑-4-某1甲基1-4-(4 -甲氧某苄基）-5 -甲基-3 -嗎啉酮

•123- (119) (119)200302094 遵循與在製備例5 2中所描述的步驟相似的步驟，由製備例40之受保護的咪唑製得標題化合物（產率67%)。4-NMR(CDCh，400MHz)(被描述的C-2立體異構物的約3:1混合物）5 :1.16(d，3H)，3.22(m，3H)，3.46，3.70- 3.98(2xm，6H)，4.35，4.39(2xm，1H)，5.20，5.30(2xd， 1H)，6.82，6.94(2xm，3H)，7.18(d，2H)，7.53(2xs，1H) 。LRMS: m/z(ES.)314[M-H·] 製備例59 (2RSMil-f2-(4-溴苯基）乙某1-1H-咪唑-4-基]甲基）-4-(4 -甲氧基苄基）-3-嗎啉酮

將氫化鈉（8 3 6mg，在礦物油中的60%分散體， 20.9mm〇1)—部份一部份地加入以冰冷卻的製備例52之咪唑（5g，19.9mol)之四氫呋喃（100ml)溶液中，將溶液攪拌15 分鐘。接著將甲烷磺酸4-溴代苯基乙酯（Bioorg. Med. Chem. 1 996 ; 4( 5) 3645)(6.1 g，21.9mmol)加入，在室溫下將該混合物攪拌3日。以水（50ml)使反應鈍化，以醋酸乙酯（2 X 100ml)萃取該混合物。以硫酸鎂使經複合的有機萃提物乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇： 0.88氨（99:1:0.1至95: 5 :0.5)逐級洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（4.4g)。j-NMIUCDCh， -124- (120) (120)200302094 400MHz) 5 ·· 2.97(t，2H)，3.04(m，2H)，3.36(m，2H)， 3.70(m，1H)，3.78(s，3H)，3.97(m，1H)，4.03(t，2H)， 4.45(m，1H)，4.54(dd，2H)，6.62(s，1H)，6.82(d，2H)， 6.90(d，2H)，7.18(d，2H)，7.20(s，1H)，7.39(d，2H)。製備例60 環己乙基）-11^咪唑-4-基1甲基丨-4-(4-甲氧某；某）-3-嗎啉酮

在80 °C下將製備例53之化合物（400mg，1.32mmol)，碳酸鉋（472mg，1.45mmol)，和2-環己基乙基溴（227 // 1， 1.45mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（4ml)混合物攪拌18小時。使經冷卻的混合物分配於醋酸乙酯（250ml)和水（100ml)之間，將各層分開。以水（3x 100ml)洗濯有機相，以硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上先以二氯甲烷：甲醇： 0.88氨（100:0:0至95:5:0.5)，後以醋酸乙酯：二乙胺（100:0至 95: 5)洗提行管柱式層離法提純粗製的產物2次，得到無色膠體狀的標題化合物（191mg)。j-NMIUCDCh，400ΜΗζ)ά :0.90(m，2Η)，1·04-1·24(ιώ，4Η)，1.60(m，7Η)，3.02(m ，2H)，3.26- 3.40(m，2H)，3.70(m，1H)，3.78(s，3H)， 3.81(t，2H)，3.97(m，1H)，4.42-4.5 8(m，3H)，6.68(s， 1H)，6.80(d，2H)，7.14(d，2H)，7.35(s，1H)。LRMS: -125- (121) (121)200302094 m/z(ES + )412[MH + ]。[a]D = -50.37，（c = 0_112，以甲醇爲溶劑）製備例6 1 (!R，6S)-2-{「l-(2-環 B 基乙基）-1H-咪唑-4-某 1 甲某 1-4-(4-甲黑基卞基）-6 -甲基· 3 -卩馬琳嗣

在70 °C下將製備例56之化合物（200mg，0.635mmol) ，碳酸鉋（248mg，〇.762mmol)和2-環己基乙基溴（109 β 1 ，0.70mmol)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8ml)混合物攪拌18小時。使經冷卻的混合物分配於醋酸乙酯（l〇ml)和水（l〇ml)之間，將各層分開。以水（2x 20ml)和鹽溶液（20ml)洗濯有機相，接著以硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（99:1:0.1至98:2:0.2)逐級洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到無色膠體狀的標題化合物 (120mg)。】H-NMR(CDCl3 ， 400MHz) 5 : 0.90(m ， 2H)， 1.18(m，7H)，1.62(m，7H)，2.94-3.08(m，3H)，3.32(dd， 1H)，3.78(s，3H)，3.80(m，3H)，4.43(m，3H)，6.66(s， 1H)，6.80(d，2H)，7.14(d，2H)，7.32(s，1H) 0 LRMS: m/z(ES + )426[MH + ] -126· (122) 200302094 製備例62 [23,6们-2-{「1-(2-環己基乙基）-1：»-咪唑-4-11甲某1_4-(4_甲氧基苄某）-6 -甲某-3-嗎啉酮 9h3

遵循在製備例6 1中所描述的步驟，由製備例5 5之咪口坐與2-環己基乙基溴製得無色油體狀的標題化合物（產率 38%)。W-NMFUCDCh，400MHz) 5 : 〇.90(m，2H)，1 · 17(m ，7H)，1.61(m，7H)，2.94- 3.08(m，3H) ’ 3.32(dd，1H)， 3.78(s，3H)，3.81(m，3H)，4.43(m，3H)，6.66(s，1H)， 6.80(d，2H)，7.12(d，2H)，7.32(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )448 [MNa + ] 製備例63 (2S,5S)-K 環己基乙某）-iH-咪晔-4-某1甲基卜氧基苄基）-6 -甲基-3-嗎啉酮

〇遵循與在製備例6 1中所描述的步驟相似的步驟，由製備例57之咪哩製得標題化合物（產率21%)，除以下的不同以外’以醋酸乙酯··甲醇：二乙胺（9 8 :丨：1)洗提。！ & -127- (123) (123)200302094 NMR(CDCh， 400MHz)(C-2非對應立體異構物的混合物）5 :0.98(m，2H)，1.20(m，7H)，1.68(m，7H)，3.05-3.98(m ，11H)，4·50(ιή，1H)，5·22-5·40(ιη，1H)，6.76，6.84(s和 m，3H)，7.14，7· 20(2xd，2H)，7· 39(m，1 H)。LRMS : m/z(ES + ) 426[MH + ] 製備例64 (2R, 5 R)-2-丨「1-(2-環己基乙基眯唑-4-基1甲基丨-4-(4-甲氧基卡基）-5 -甲某-3 -嗎琳嗣

遵循與在製備例61中所描述的步驟相似的步驟，由製備例58之咪唑製得標題化合物（產率40%)。W-NMI^CDCh ’ 400MHz)(C-2非對映立體異構物的混合物）5 : 0.90(m， 2H)，1.18(m，7H)，1.63(m，7H)，3.01-3.33(m，3H)， 3.6"·90(πι，8Η)，4.42(ιη，1Η)，5·22(ιη，1Η)，6·72(5， 1H)，6.80(d，2H)，7.16(d，2H)，7.35(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )426 [MH + ] 製備例65

Llg,6R)-2-丨環己基-3-甲基丁某-咪唑-4-基1甲基 1· 4 - (4 -甲氧基卡某）-6-甲基-3-嗎啉_ -128- (124) 200302094

在70 °C下將製備例21之溴化物（420mg，1.8mmol)，製備例55之咪唑（470mg，1.5mmol)和碳酸鉋（5 86mg， 1. 8mm 〇1)之N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)混合物攪拌18小時。在減壓下將經冷卻的混合物濃縮，使殘渣分配於醋酸乙酯 (20ml)和水（20ml)之間，將各層分開。以醋酸乙酯（3 X 15ml)萃取含水相，以鹽溶液（15ml)洗濯經複合的有機溶液，以硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發。在BioUge®矽膠管柱上以甲苯：二乙胺（99:1至85:15)洗提行管柱式層離法提純粗製的產物，得到標題化合物（60mg)。iH-NMI^CDCh， 400MHz) 5 ·· 0.82(s，6H)，0·90-1·10(ιη，8H)，1.63(m， 3Η)，1.78(m，5Η)，2.94-3.06(m，3Η)，3.30(dd，1Η)， 3.79(m，6H)，4.40-4.55(m，3H)，6.68(s，1H)，6.80(d， 2H)，7· 10(d，2H)，7.32(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )468 [MH + ] 製備例66 L2S，6R)-2-({ l「2-(4.4-二甲某環己基）乙基咪唑-4-基 1 里基）-4-(4 -甲氧某苄基）-6 -甲基-3-嗎啉酮

-129- (125) (125)200302094 遵循與在製備例65中所描述的步驟相似的步驟，由製備例22之溴化物與製備例55之咪唑製得標題化合物。1H-NMR(CDCh，400MHz) 6 ： 0· 84(2xs，6H)，1.16(m，8H)， 1.37(m，2H)，1.50(ηι，2H)，1.63(m，2H)，2·97-3·10(ηι， 3H)，3.35(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.85(m，3H)，4.48(m， 3H)，6.70(s，1H)，6.82(d，2H)，7.16(d，2H)，7.35(s ’ 1H)。LRMS: m/z(ES + )454[MH + ] 製備例67 (2尺5)-2-((1-「（2£2)-3-溴代-2-丙烯某1-111-咪唑-4-基丨甲基）-4-(4-甲氣基卡基）-3 -嗎琳醒

將氫化鈉（133mg，在礦物油中的60%分散體， 3.32mmol)加入以冰冷卻的製備例52之嗎啉酮（lg， 3.32mmol)之四氫呋喃（l〇ml)溶液中。花5分鐘將1，3-二溴代-1-丙烯（順式和反式的混合物）（ 3 3 2 // 1，3.32mmol)滴狀地加入，接著使該混合物升溫至室溫，攪拌2小時。使該混合物分配於水（50ml)和醋酸乙酯（50ml)之間，將各層分開。以醋酸乙酯（1 0ml)萃取含水層，以硫酸鎂使經複合的有機溶液乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（98:2:0.2)洗提行管柱式層離法提純粗製的產 -130- (126) 200302094 物，得到無色油體狀的標題化合物（l.lg)。j-NMIUCDCh ，400MHz)(幾何異構物的混合物）5 : 3.02(m，2H)，3.26· 3.40(m，2H)，3 · 6 8 (m，1 Η)，3 · 7 8 (s，3 Η)，3 · 9 6 (m，1 Η)， 4.40(d，1Η)，4.42-4.55 (m，3Η)，4.60(m，1Η)，6·22(ιη， 1H)，6.70(2Xs，1H)，6_80(m，3H)，7.15(m，2H)， 7.38(2xs，1H)。LRMS: m/z(ES + )420，422[MH + ]

製備例68 (2RS)-4-(4-甲氣基苄基）-2-『（卜苯基-1H-咪唑-4-某）甲基1-3-嗎啉酮

〇將4人分子篩，醋酸銅（452mg，2.49mmol)和苯硼酸 (405nig ， 3·32ιηιηο1)力口入製備例 52 之咪唑（500mg ， 1.66mmol)和吡啶（269 // 1，3 · 3 2mmol)之二氯甲烷（20ml)溶液中，在室溫下將溶液攪拌1 8小時。將加壓空氣通入溶液中產生氣泡1 0小時。以”冷指”使溶劑保溫。接著在氮氣氛下將溶液攪拌18小時。將乙二胺四醋酸（800mg)之飽和的碳酸氫鈉（3 5 ml)溶液加入，將混合物攪拌20分鐘，接著以二氯甲烷（70ml)萃取。以二氯甲烷（20ml)萃取含水相，以水（l〇ml)洗濯經複合的有機溶液，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (9 8 :2:0.2至97 :3:0.3)逐級洗提行管柱式層離法提純殘留的 -131 - (127) (127)200302094 黑色固體，得到淡黃色油體狀的標題化合物（175mg)。]H-NMR(CDCh， 400MHz) 5 ： 3 · 02(m， 1 Η)， 3 · 1 8(m， 1 Η)， 3.38(m，2H)，3.70-3.79(m，4H)，3.99(m，1H)，4.42(d， 1H)，4.50(m，1H)，4.60(d，1H)，6.77(m，2H)，7·10(ιη， 3H)，7·32(πι，3H)，7.41(m，2H)，7 · 7 8 (b s，1H)。LRM S : m/z(ES + )400 [MNa + ] 製備例69 (2RS)-2-(H-(2 -甲基苯某V1H-咪唑-4-基1甲基卜4-(4-甲氧基苄基）-3 -嗎啉酮

遵循在製備例68中所描述的步驟，由製備例52之咪唑和2-甲基苯硼酸製得標題化合物（產率16%)。 NMR(CDCh，400MHz) ά : 2.15(s，3H)，3.02(m，1H)， 3.18(m，1H)，3.38(m，2H)，3·77(ιη，4H) ’ 3.98(m，1H)， 4.54(m，3H)，6.78(d，2H)，6.85(bs，1H)，7.15(m，3H)， 7.21(s，1H)，7.25(m，2H) ’ 7.45(bs，1H)。LRMS: m/z(TSP + )470.2[MH + ] 製備例7 0 (2RS)-2-{[l“3_苯氧基苹某 VlH-咪口坐-4_基 1 甲基)-4-(4- Ψ 氧基苄某V 3 -嗎啉酮 -132- (128) (128)200302094

將 4 A 分子篩（5 0 m g)，醋酸銅（1 7 4 m g，0.9 6 m m ο 1)和 3 -苯氧基苯硼酸（J. Chem. Soc. 1 970; 488)(350mg，1.6mmol) 加入製備例5 2之咪哩（2 4 0 m g，0 · 8 m m ο 1)和吼卩定（1 3 0 // 1， 1.6mmol)之二氯甲烷（2ml)溶液中。接著將加壓空氣通入溶液中產生氣泡7小時（以水浴保溫于20-25 °C )，以"冷指·· 使溶劑保溫。在氮氣氛下將該溶液攪拌18小時。使混合物分配於二氯甲烷（80ml)和乙二胺四醋酸四鈉鹽（lg)之飽和的碳酸氫鈉溶液（30ml)溶液之間，將各層分開。以硫酸鎂使有機層乾燥，在減壓下濃縮。在矽膠上以醋酸乙酯：二乙胺（100:0至95:5)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣。接著在Biotage®矽膠管柱上以甲苯：二乙胺（1〇〇:〇至88:12) 逐級洗提行管柱式層離法提純該產物，得到淡黃色膠體狀的標題化合物（120mg)。】H-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 3.01(m，1H)，3.15(dd，1H)，3.38(m，2H)，3.72(m，4H) ，3.97(m，1H)，4.45(d，1H)，4.50(m，1H)，4.58(d，1H) ，6.77(d，2H)，6.90(m，1H)，6·97(ιή，1H)，7·00-7·18(ηι ，7H) ， 7.37(m ， 3H) ， 7.75(s ， 1H) 。LRMS: m/z (TSP + )470.2[MH + ] 製備例urn 如下面的通式之化合物 -133- (129)200302094

係遵循與在製備例70中所描述的步驟相似的步驟，由 5備例52之嗎啉S 和合適的硼酸類製得。製備、例 R 產率 (%) 數據 71 ^— 0 σ 8 】H-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 3.00(m，2H)，3.26(m，2H)，3.62(m，lH)， 3.75(s，3H)，3.90(m，lH)，4.3 8(m，lH)， 4.48(s，2H)，6.61(s，lH)，6.78(d，2H)， 7.02(m，2H)，7.14(d，2H)，7.22(m，4H)， 7.30(m，lH)，7.40(m，3H)· LRMS:m/z(ES + )454[MH + ] Ί1 1— 19 橙色油體 'H-NMRiCDCb ^ 400MHz) 5 : 3.06(m，lH)，3.22(m，lH)，3.41(m，2H)， 3.62(s，3H)，3.79(m，lH)，4.01(m，lH)， 4.46(d，lH)，4.59(m，lH)，4.62(d，lH)， 6.78(d，2H)，7.l5(d，2H)，7.24(m，lH)， 7.5 0(m，3H)，7.79(s，lH)，7.84(dd，lH)， 7.95(m，2H). LRMS:m/z(ES + )450[Mna + ] -134- (130) 200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 73 20 無色油體 1 Η - N M R (C D C13，4 0 0 Μ Η ζ) 5 : 3.05(m，lH)，3.18(dd，lH)， 3.40(m，2H)，3.77(m，4H)，4.00(m，lH)， 4.48(d，lH)，4.55(m，lH)，4.62(d，lH)， 6.80(d，2H)，7.14(d，2H)， 7.21-7.37(m，3H)，7.45(m，lH)， 7.54(s，lH)，7.78(s，lH). LRMS:m/z(TSP + )457_7[MH + ] 製備例74至76 如下面的通式之化合物

〇係遵循與在製備例7〇中所描述的步驟相似的步驟，由製備例5 3之嗎啉酮和合適的硼酸類製得。 -135- (131)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 74 (X 30 固體 ^-NMRiCDCh ^ 400MHz) 5 : 3.02(m，lH)，3.18(dd，lH)，3.39(m， 2H)，3.72(m，4H)，3.98(m，lH)，4.43( d，lH)，4.52(m，lH)，4.60(d，lH), 6.75(d，2H)，7.10(m，3H)，7.31(m， 3H)，7.42(dd，2H)，7.78(s，lH)· LRMS: m/z(TSP + ) 37 8.1 [MH + ]. [a ]D =-34.8，（c = 0.10,甲醇） 7 5 Φ h3c^ch3 9 油體 j-NMIUCDCh，400MHz)5 : 1.37(s，9H)，3.04(m，lH)，3.19(dd， lH)，3.40(m，2H)，3.76(m，4H)，4.00( m，lH)，4.46(d，lH)，4.58(m，lH)， 4.62(d，lH)，6.78(d，2H)，7.14(m， 3H)，7.26(d，2H)，7.44(d，2H)，7.77( s,lH).LRMS:m/z(TSP + )434.2 [MH + ]

-136- (132) 200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 76 12 1H-NMR(CDCh ^ 400MHz) 5 : XX 膠體 3.10(m，lH)，3.19(dd，lH)，3.41(m， Y CF0 2H)，3.78(m，4H)，4.00(m，lH) ,4.58( 3 m，3H)，6.80(d，2H)，7.17(d，2H)， 7.20(s，lH)，7.80(s，2H)，7.83(d，2H) .LRMS:m/z(TSP + )514.0[MH + ]. [a ]D =- 28.96，（c = 0.096,甲醇）

製備例77至81 如下面的通式之化合物 CH0

、CH。

係遵循與在製備例7 0中所描述的步驟相似的步驟，由製備例5 5之嗎啉酮和合適的硝酸類製得。 -137- (133)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 77 Brxy 33 黏膠體 j-NMIUCDCh，400MHz) 5 : 1.18(d，3H)，2.98-3.18(m，3H)，3.35， 3.38(2xd，lH)，3.70(m，3H)，3.85(m， lH)，4.41(d，lH)，4.52(m，lH)，4.58(d， lH)，6.77(d，2H)，7.05(m，4H)，7.20-7.34(m，lH)，7.42(d，lH)，7.47(s，lH)， 7.75(s，lH).LRMS: m/z(TSP + )470.1， 472.0[MH + ] 78 σ' 28 ^-NMRiCDCh ^ 400MHz) 5 : 1.19(d，3H)，3.00(dd，lH)，3.05-3.22( m，2H)，3.40(dd，lH)，3.75(s，3H)，3.92 (m，lH)，4.42(d，lH)，4.57(m,lH)，4.60 (d，lH)，6.78(d，2H)，7.10(m，3H)，7.34 (m，3H)，7.43(m，2H)，7.78(s，lH)· LRMS:m/z(ES + ) 392 [MH + ] -138- (134) 200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 791 9 11 ^-NMRCCDCb ^ 400MHz) 5 : 1.18(d，3H)，3.00(dd，lH)，3.04-3.19( m，2H)，3.38(dd，lH)，3.76(s，3H)，3.87 (m，lH)，4.42(d，lH)，4.55(m，lH)，4.58 (d，lH)，6.78(d，2H)，6.96(m，2H)， 7.02-7.1 8( m，7H)，7.38( m，3H)，7.76( s,lH).LRMS:m/z(ES + )484[MH + ] 80 41 白色氣泡體 ^-NMRCCDCh ^ 400MHz) 5 : 1.19(d，3H)，3.00(dd，lH)，3.07-3.20( m，2H)，3.40(dd，lH)，3.77(s，3H)，3.90 (m，lH)，4.42(d，1H)，4.55( m，lH)，4.60 (dd，lH)，6.78(d，2H)，7.01-7. 18(m， 8H)，7.26(d，2H)，7.38(dd，2H) ,7.72( s,lH).LRMS:m/z(ES + )384[MH + ] 1 = 3-苯氧基苯硼酸（J. Chem. Soc.，1 970 ; 48 8)被使用製備例8 1 (28,610-2-{「1-(4-環己基苯基）-111-咪唑-4-基1甲基卜4-(4-甲氧基苄基）-6-甲基-3-嗎啉酮 ch3

Γ ο. CH3 -139- ° (135) 200302094 在室溫下將醋酸銅（39 8mg，2.2mmol)，4-環己基苯硼酸（980mg，4.8mmol)，製備例 55 之咪 n坐（790mg，2.4mmol) 和吡啶（390 // 1，4.8mmol)之二氯甲烷（20ml)混合物攪拌8 小時，期間以加壓空氣通以氣泡，使用”冷指”使溶劑保溫。在氮氣氛下將該溶液攪拌1 8小時。使混合物分配於二氯甲烷（200ml)和含有乙二胺四醋酸四鈉鹽（lg)和碳酸氫鈉水溶液（35ml)的水（200ml)之間，將各層分開。以硫酸鎂使有機相乾燥，在減壓下濃縮。在Biotage®矽膠管柱上以甲苯：二乙胺（95:5至92:8)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到標題化合物（140mg)。W-NMIUCDCh，400MHz) ά :1.15-1.47(m，9Η)，1.72-l_94(m，4Η)，2.55(m，1Η)， 2.99(dd，1H)，3.03_3.20(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.73(s， 3H)，3·90(ιη，1H)，4.42(d，1H)，4·56(ιη，2H)，6.78(d， 2H)，7.02-7.19(m，5H)，7.20(m，2H)，7.74(s，1H)。 LRMS: m/z(ES4)474 [MH + ] 製備例82 4-(環己氧基）苯硼酸

B(〇H)2 將 4-(環己氧基）苯基溴（J. Am. Chem. Soc. 1 97 8 ; 3 5 5 9) 之四氫呋喃（40ml)溶液脫氣，接著冷卻至-78 t。將正丁 -140- (136) 200302094 基鋰（1 3 · 4 7 m 1，以己院爲溶劑，1 · 4 5 Μ，1 9.5 m m ο 1)滴狀地加入，將該混合物攪拌30分鐘。花1 0分鐘將硼酸三異丙酯（5 · 0 1 m 1，2 6 · 6 m m ο 1)滴狀地加入，徐徐將該混合物加溫（配合攪拌）至室溫，接著倒入氫氧化鈉溶液（0.25M， 300ml)中。將此混合物攪拌15 分鐘，接著以乙醚（2 X 15 0ml)萃取。以濃鹽酸使含水層酸化至pHl，以二氯甲烷 (2X 150ml)萃取。以硫酸鎂使經複合的有機萃提物乾燥，在減壓下蒸發，得到白色固體狀的標題化合物（3.1 g)。iH-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 0· 88-1 · 62(m，7H)，1 · 80(m，2H) ’ 2.00(m，2H)，4.39(m，1H)，6.98(d，2H)，8.17(d，2H) 製備例8 3 (^.§..」6只）-_2二（{1-「4二（環己氣基）苯基卜：|1咪唑-4-基}甲某）-4-ί_4 -甲氧基苄基）-6 -甲某-3 -嗎啉酮

〇遵循與在製備例8 1中所描述的步驟相似的步驟，由製備例55之咪唑和製備例82之硼酸製得標題化合物（產率 41%)。H-NfMR(CDCh，400ΜΗζ) δ : i.i9(d，3Η) ’ 1.38(m ，3H)，1.57(m，3H)，1.80(m，2H)，1·99(ηι，2H)， 2.99(dd，lH)，3.〇4_3.2〇(m，2H)，3.39(cid，lH)，3.77(s， -141 - (137) (137)200302094 3H)，3.88(m，1H)，4.22(m，1H)，4.42(d，1H)，4.56(m， 1H)，4.60(d，1H)，6.79(d，2H)，6.96(d，2H)，7.02(s， 1H) ， 7. l〇-7.28(m ， 4H) ， 7.65(s ， 1H) o LRMS: m/z(ES + )490[MH + ] 製備例84 (2RS)2二（Π-(4’_ 氯代「1,1’-聯苯基 1-3-基）-1Η·咪唑-4-基 1 甲某）-4-(4-甲氧某苄某）-3-嗎啉酮

在75 °C下將製備例73之溴化物（200mg，0.44inmol)， 4-氯代苯硼酸（207mg，1.32mmol)，氯化鋰（56mg， 1 · 3 2 m m ο 1)，碳酸鉋（4 3 3 m g，1 · 3 2 m m ο 1)和四（三苯膦）IE (5 1mg，0.044mmol)之水（2ml)和四氫呋喃（5ml)混合物攪拌 1 8小時。使經冷卻的混合物分配於二氯甲烷和2M碳酸鈉溶液（含有6% v/v的0.88氨）之間。將有機相分開，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。在矽膠上以甲苯：二乙胺（95:5 至93·· 7)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到淡黃色油體狀的標題化合物（150mg)。j-NMIUCDCh，400MHz) 5 ·· 3.05(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.42(m，2H)，3.72(s，3H) ，3.78(m，1H)，4.00(m，1H)，4.48(d，1H)，4.58(dd， -142- (138) 200302094 1H)，4.62(d，1H)，6.78(d，2H)，7.14(d，2H)，7.20(s， 1H)，7.35-7.59(m，8H)，7.82(s，1H)。製備例85 L2—S，6_R)-2 - { Π - (3 ’ -氯代 η , 1，-聯苯基 1-3 -某1 H -咪唑-4·基 1 里基丨-m弔氧基书某-甲基-3-嗎啾_

CI

?H3

遵循與在製備例84中所描述的步驟相似的步驟，由製備例77之溴化物和3-氯代苯硼酸製得白色固體狀的標題化合物（產率 63%)。UMRiCDCh，400MHz) 5 : 1.20(d， 3H)，3.00(dd，1H)，3.07-3.21(m，2H)，3.41(dd，1H)， 3.72(s，3H)，3.90(m，1H)，4.44(d，1H)，4.58(m，2H)， 6.78(d，2H)，7.13(d，2H)，7.20- 7.5 8(m，9H)，7.82(s， 1H)。LRMS: m/z(ES + )502，504[MH + ] 製備例8 6 (21^)-2-丨「1-(3’，4’-二氯代『1_1’-聯苯基卜3-基）-111-咪唑-4- 基1甲基）-4-(4 -甲氧基苄基）-3-嗎啉酮 -143- (139) 200302094

在75 °C下將製備例73之溴化物（200mg，0.44mmol)， 3,4-二氯代-苯硼酸（102111£，0.531]1111〇1)，氯化鋰（56111茗， 1.32mmol)，碳酸鉋（433mg，1.32mmol)和四（三苯膦）IG (26mg，0.022mmol)之水（2ml)和四氫呋喃（5ml)混合物攪拌 2.5小時。薄層層離（TLC)分析顯示有起始物殘留，故加入3,4-二氯代苯硼酸（204mg，1.06mmol)和四（三苯膦）鈀 (26mg，0.022mmol)，在回流狀態下將混合物加熱18小時。使經冷卻的混合物分配於二氯甲烷和2M碳酸鈉溶液（含有6% v/v的0.8 8氨）之間。將有機相分開，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。在矽膠上以甲苯：二乙胺（95:5至93:7) 逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到結晶固體狀的標題化合物（165mg)。W-NMIUCDCh，400MHz) 5 : 3.06(m， 1H)，3.20(dd，1H)，3.41(m，2H)，3.75(m，4H)，4.00(m ，1H)，4.48(d，1H)，4.58(m，1H)，4.62(d，1H)， 6.58(2xs，2H)，7.18(m，3H)，7.40(m，2H)，7.52(m，4H) ，7.65(s， 1H)，7.82(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 522， 5 24[MH + ] 製備例87 -144- (140) 200302094 (23,6只）-2-丨「1-(3’，4’-二氯代『1，1’-聯苯基1-3-基）-111-咪唑-4-基1甲基丨-4-(4-甲氧基苄基）-6-甲基-3-嗎啉酮

在75 °C下將製備例77之溴化物（200mg，0.425mmol) ，3,4-二氯代苯硼酸（243mg，1.27mmol)，氯化鋰（54mg， 1.27mmol)，碳酸鉋（416mg，1.32mmol)和四（三苯膦）鈀 (2 3mg，0.02mm〇1)之水（2ml)和四氫呋喃（5ml)混合物攪拌3 小時。使經冷卻的混合物分配於醋酸乙酯（100ml)和水 (5 0ml)之間。將有機相分開，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。在Biotage®矽膠管柱上以戊烷：醋酸乙酯：甲醇 (5 0 :50:0至0:100:0至0:95: 5)逐級洗提行管柱式層離法提純殘渣，得到白色氣泡體。在Biotage®矽膠管柱上以醋酸乙酯：甲醇（1〇〇:〇至93: 7)逐級洗提行管柱式層離法提純該白色氣泡體，得到白色氣泡體狀的標題化合物（140mg)。j-NMR(CDCl3，400MHz) 5 : 1 · 20(d，3Η)， 3 · 00- 3.2 1 (m，3Η) ，3.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.90(m，1H)，4.42(m，1H) ，4.59(m，2H)，6.78(d，2H)，7.13(d，2H)，7.19(s，1H) ，7.38(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(m，4H)，7.65(s，1H) ，7.81(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 5 3 6，5 3 8 [MH + ] -145- (141) 200302094 製備例S 8 (2S)-2-「n -丙基-1H-咪唑-4-基）甲某卜3-嗎啉酮

將硝酸銨鈽（4.55g，8.30mmol)加入製備例47之化合物 (1.43g，4.15mmol)之乙腈（9ml)和水（9ml)溶液中，在室溫下將該混合物攪拌18小時，接著在減壓下濃縮，使殘渣溶於甲醇中。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：〇 · 8 8氨 (95:5:0.5至90:10:1)逐級洗提行管柱層離法提純該溶液，得到橙色油體。在Dowex® 50WX8-200離子交換樹脂上以水：0.88氨（100:0至98:2)洗提行管柱層離法提純該橙色油體，得到標題化合物（522mg)。]H-NMR(CDCh，400MHz)占 :〇.88(t，3H)，1.75(m，2H)，3.00(dd，1H)，3.23(m，2H) ，3.50(m，1H)，3.74(m，1H)，3.79(t，2H)，4.00(m，1H) ’ 4.43(dd，1H)，5.94(bs，1H)，6.73(s，1H)，7.36(s，1H) 。LRMS: m/z(ES + )224[MH + ] l備例89 llRS)-2-「（l-丁某-1H-咪哔-4_基）甲基 1-3-Π馬琳 _

h3c 〇將硝酸銨鈽（5.7g，10.4mmol)加入製備例48之化合物 -146- (142) (142)200302094 (1.87g，5.2mmol)之乙腈（50ml)和水（50ml)溶液中，在室溫下將該混合物攪拌1 8小時。在減壓下使溶劑蒸發，在 DoweX® 50WX8-200離子交換樹脂管柱上以5%的0.88氨洗提提純殘渣。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (100:0:0至90:10:1)逐級洗提提純此產物，得到標題化合物 (300mg) 。 1H-NMR(CDCl3 ， 400MHz) 5 ： 0.96(t ， 3H)， 1.34(m，2H)，1.75(m，2H)，3.02(dd，1H)，3.28(m，2H) ，3.56(m，1H)，3.78(m，1H)，3.82(t，2H)，4.02(m，1H) ，4.48(dd，1H)，5.98(bs，1H)，6.77(s，1H)，7.38(s，1H) 。LRMS: m/z(ES + )238[MH + ] 製備例90 (2RS)-2-{「1-(2 -環己基乙基）-1 H -味卩坐-4 -基1甲基丨-3 -嗎琳嗣

將硝酸銨鈽（l.lg，2.0mmol)加入製備例49之化合物 (4 1 1 m g，1 · 0 m m ο 1)之乙腈（5 m 1)和水（5 m 1)溶液中，在室溫下將該混合物攪拌1 8小時，接著在減壓下濃縮。在矽膠上將殘渣預先吸附，在矽膠上以醋酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：0.88 氨（100:0:0:0 至 75:0:25:0 至 0:90:10:1)洗提行管柱層離法提純該殘澄。在逆相式聚苯乙烯凝膠上以水：甲醇 (1 0 0 : 0至0 :1 0 0)洗提提純δ亥產物’得到標題化合物（5 2 2 m g) 。j-NMRiCDsOD ， 400ΜΗζ)δ ·· l.〇l(m ， 2H)， 1·24(ιώ ， -147- (143) (143)200302094 4H)，1.76(m，7H)，3.22(m，3H)，3·40(ηι，1H)，3.80(m， 1H)，4.02(m，1H)，4.22(m，2H)，4.38(m，1H)，7.43(s， 1H)，8.85(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )292.2[MH + ] 製備例9 1 (2R,6S)-2-(「l-(2-環己基乙基）-1Η -咪唑-4-基1甲某卜6-甲基-3 _嗎啉酮

將硝酸銨铈（3 87mg，0.758mmol)加入製備例61之化合物（120mg，0.28 3mmol)之乙腈（8ml)和水（5ml)溶液中，在40 °C下將該混合物攪拌1 8小時，在減壓下濃縮。在矽膠上將殘渣預先吸附，在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (98:2:0.2至95:5:0.5)洗提提純該殘渣，得到無色油體狀的標題化合物（66mg)。W-NMIUCDCh，400MHz) 5 : 0.92(m ，2H)，1.18(m，7H)，1.62(m，7H)，2.98(dd，1H)， 3.18(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.83(m，3H)，4.41(m，1H) ，6.19(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.30(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )328 [MNa + ] 製備例92 (23,610-2-(『1-(2-環己基乙基）-111-咪唑-4-基1甲基卜6-甲基-3 -嗎啉酮 -148- (144) 200302094

CH

遵循在製備例91中所描述的步驟，由製備例62之受保護的嗎啉酮製得淡黃色固體狀的標題化合物（產率63 %)。 ^-NMRCCDCh ^ 400MHz) 5 : 〇.92(m，2H)，1.18(m，7H)

，1.62(m，7H)，2.98(dd，1H)，3.19(m，2H)，3.23(dd， 1H)，3.83(m，3H)，4.41(m，1H)，6.03(bs，1H)，6.70(s， 1H)，7.34(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )3 28 [MNa + ] 製備例93 (23、610-2-((1-「2-(4.4-二甲基環己基）乙基1-111-咪唑-4-基1 甲基）-6-甲基-3-嗎啉酮

遵循與在製備例9 1中所描述的步驟相似的步驟，由製備例66之受保護的嗎啉酮製得標題化合物（產率53%)，除了以下不同以外：以醋酸乙酯：甲醇：二乙胺（9 9 : 0.5 :0.5至 95:2.5:2.5)洗提。j-NMIUCDCh，400MHz)5 : 0.82(2xs， 6H)，1.10(d，3H)，1.18-1.38(m，8H)，1.48(m，1H)， 1·63(ηι，2H)，2.98(m，1H)，3.19(m，2H)，3.23(dd，1H) -149- (145) (145)200302094 ，3.84(m，3H)，4.41(m，1H)，6.97(bs，1H)，7.21(s，1H) ，7.34(s，1H)。LRMS: m/z(ES + )334 [MH + ] 製備例94 (2S.6R)-2-丨Π“3-環己某-3·甲基丁基）-1Η-咪唑-4-基1甲基 1_6-甲基-3-嗎啉酮

遵循與在製備例9 1中所描述的步驟相似的步驟，由製備例65之受保護的嗎啉酮製得標題化合物（產率52%)，除了以下不同以外：以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（99:1:0.1至 93:7:0.7)洗提。W-NMRiCDsOD，400MHz) 6 ·· 0.86(s，6H) ，1.00(m，2H)，1·03-1·28(ιή，7H)，1.70(m，7H)，2.90(m ，1H)，3.03(m，1H)，3.18(m，2H)，3.82(m，1H)，3.95(m ，2H)，4.36(m，1H)，5.42(s，1H)，6.86(s，1H)，7.50(s ，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 348 [MH + ] 製備例95 (23,58)-2-(「1-(2-環己某乙基）-111-咪唑-4-基1甲某卜5-甲基-3 -嗎啉酮

-150 - (146) (146)200302094 在40 °C下將製備例63之受保護的嗎啉酮（170mg， 0 · 4 m m ο 1)和硝酸鏡鈽（5 5 0 m g，1 · 0 m m ο 1)之水（1 m 1)和乙腈 (lml)混合物攪拌18 小時，接著在減壓下濃縮。在 Biotage®矽膠管柱上以醋酸乙酯：二乙胺（95:4至80:2)洗提提純殘渣，得到標題化合物（18mg)。j-NMI^CDCh， 400MHz) 5 ：〇.97(m，2H)，1.20(m，7H)，1.66(m，7H)， 3.06(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.65(dd，1H) ，3.83(m，3H)，4.43(dd，1H)，6.15(bs，1H)，6.78(s， 1H)，7.38(s，1H) 〇製備例9 6 (2尺_510-2-丨「1-(9,-寧己基乙基）-111-咪唑-4-某1甲某卜5-甲基-3 -嗎啉酮

遵循在製備例95中所描述的步驟，由製備例64之受保護的嗎啉酮製得標題化合物（產率34%)。j-NMIUCDCh， 4〇〇MHz) 5 : 0.78-0.9 8(m，2H)，1·03-1·22(ιή，7H)， 1.62(m，7Η)，3.02(m，1Η)，3.18(dd，1Η)，3.55(m，1Η) ，3.61(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.82(t，2H)，4.38(m， 1H)，6.24(bs，1H)，6.73(s，1H)，7.37(s，1H)。 m m m 97, -151 - (147) (147)200302094 (2RS)-2-{「l-(2-苯乙基）-1Η·咪唑-4-基1甲基卜3-嗎啉酮

將硝酸銨鈽（ 8 8 3 mg，1.6mmol)加入製備例50之化合物 (3 26111£，0.81111111〇1)之乙腈（2.41111)和水（2.41111)溶液中，在室溫下將該混合物攪拌5日，接著在減壓下濃縮。使殘渣溶於甲醇中，在矽膠上吸附，接著在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100:0:0至90:10:1)洗提提純，得到橙色油體狀的標題化合物（97mg)。W-NMIUCDCh，400MHz) 5 : 3.02(m，3H)，3.26(m，2H)，3.52(m，1H)，3.77(m，1H)， 4.00(m，1H)，4.10(t，2H)，4.43(dd，1H)，5.99(bs，1H) ，6.70(s，1H)，7.05(d，2H)，7.24(m，4H)。LRMS: m/z(ES + )286 [MH + ] 製備例98 (2RS)-2-(丨卜[~2-(4-溴苯基）乙某1-1H-咪唑-4-基丨甲基）-3-嗎啉酮

將硝酸銨鈽（1.35£，2.4811谓〇1)之水（51111)溶液加入製備例5 9之溴化物（6 0 0 m g，1. 2 4 m m ο 1)之乙腈（1 〇 m 1)彳谷液中’在 4 0 °C下將該混合物攪拌1 8小時。薄層層離分析顯示有 -152- (148) 200302094 起始物殘留，故加入硝酸銨絶（308mg，0.56mmol)，在40 °C下將該混合物攪拌2小時。在減壓下使經冷卻的混合物濃縮，在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（98:2:0.2至 95:5:0.5)洗提提純殘渣，得到標題化合物（250mg)。 NMR(CDCh， 400MHz) 5 ： 2· 9 8(t， 2H) ， 3 · 03 (m， 1 Η)， 3.25(m，2H)，3.52(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00(m，1H)， 4.05(t，2H)，4.42(m，1H)，5.99(bs，1H)，6.65(s，1H)， 6.93(d，2H)，7.22(s，1H)，7.40(d，2H)。製備例99至1__01 如下面的通式之化合物

係遵循與在製備例9 8中所描述的步驟相似的步驟，由對應的受保護的酮類製得。製備例 R 產率 (%) 數據 99 (X 58 iH-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 3.1〇（dd，lH)，3.25(m，lH)，3.37(m， lH)，3.58(m，lH)，3.78(m，lH)，4.02( m，lH)，4.54(m，lH)，5.83(bs，lH)， 7.15(s，lH)，7.33(m，3H)，7.42(m， 2H)，7.78(s，lH)· LRMS:m/z(ES + ) 280 [MNa + ] -153- (149) 200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 100 〇； 74 ^-NMRCCDCh ^ 400MHz) 5 : 2.20(s，3H)，3.16(dd，lH)，3.30(m， lH)，3.38(dd，lH)，3.58(m，lH)，3.80 (m，lH)，4.04(m，lH)，4.56(dd，lH)， 6.18(bs，lH)，6.90(s,lH)，7.20-7.35 (m，4H)，7.50(s，lH)· HRMS:m/z272.1 394 [MH + ] 1011 ^-NMRiCDsOD ^ 400MHz) 5 : 2.92(dd，lH)，3.05(m，lH)，3.19(m， lH)，3.63(m，lH)，3.86(m，lH)，4.22 (m,lH)，6.82(s，lH)，7.10(m，2H)， 7.30( m，3H)，7.40(m，lH)，7.50( m， 4H).LRMS:m/z(ES + )356[MNa + ] 1二以醋酸乙酯：甲醇：二乙胺（100:0:0至90: 5 :5)洗提

製備例102 (2RS)-2-( Π-(3-苯氧基苯基）-1Η-咪唑-4-基1甲基卜3-嗎啉酮

Ο 將硝酸銨姉（3 5 0mg，0· 63mmο 1)之水（1 m 1)溶液加入製 -154- (150) (150)200302094 備例之受保護的嗎啉酮（120mg，0.256mmol)之乙腈（2ml)溶液中，在40 °C下將該混合物攪拌18小時。TLC分析顯示有起始物殘留，故加入硝酸錢鈽（500mg，0.91mmol)，在 40 °C下將該混合物攪拌8小時。在減壓下使該混合物蒸發，使殘渣分配於二氯甲烷（50ml)和乙二胺四醋酸（lg)之飽和碳酸氫鈉溶液（50ml)溶液之間。將各相分開，以硫酸鎂使有機層乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：曱醇：二乙胺（1〇〇:〇:〇至96··2··2)洗提提純粗製的產物，得到標題化合物（25mg)。W-NMIUCDCh，400MHz) 5 : 3.05(dd，1H)，3.21-3.18(m，2H)，3.57(m，1H)，3.77(m， 1H)，4.00(m，1H)，4.48(dd，1H)，6.15(bs，1H)，6.90(d ，1H)，6.98(s，1H)，7.02(m，3H)，7.14(m，2H)，7.37(m ，3H)，7.74(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )3 50.0 [MH + ] 製備例103 (2RS)-2-丨Π-(2-棻某）-1Η-咪唑·4-某1甲基卜3-嗎啉酮

遵循與在製備例1 02中所描述的步驟相似的步驟，由製備例7 2之受保護的嗎啉酮製得黃色膠體狀的標題化合物 (產率56%)，除了以下不同以外：以二氯甲烷··甲醇： 0.88 氨（100:0:0 至 90:10:1)洗提。'H-NMIUCDCh，400MHz) 5 : 3.15(dd， 1H)，3·23(ιώ，1H)，3.38(dd， 1H)，3·58(ιώ -155- (151) (151)200302094 ，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.53(dd，1H)， 6.01(bs，1H)，7.22(d，2H)，7.48(m，3H)，7.75 -7.94(m， 4H)。LRMS: m/z(ES + ) 3 0 8 [MH + ] 製備例104 Π-苯基-1H-咪唑-4-某1甲某卜3-嗎啾酮

將硝酸銨鈽（1.43g，2.61mm〇l)加入製備例74之受保護的嗎啉酮（330mg，0.87mmol)之水（2ml)和乙腈（2ml)溶液中，在40 t下將該混合物攪拌4小時。TLC分析顯示有起始物殘留，故將硝酸銨鈽（1.43g，2.61 mmol)加入，在40 °C下將該混合物攪拌2小時。使該混合物分配於二氯甲烷（200ml)和乙二胺四醋酸（lg)之飽和碳酸氫鈉溶液（50ml) 溶液之間。將各層分開，以硫酸鎂使有機層乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：甲醇：二乙胺（100: 0:0至 96: 2: 2)洗提提純粗製的產物。使該產物與甲苯及二氯甲烷共沸，得到油體狀的標題化合物（173mg)。]H-NMR(CDCh ，400MHz) 5 : 3.14(dd，1H)，3.28(m，1H)，3.38(dd，1H) ，3·58(ηι，1H)，3.80(m，1H)，4.05(m，1H)，4.56(dd， 1H)，5.98(bs，1H)，7.17(s，1H)，7.37(m，3H)，7.45(m， 2H)，7.79(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + ) 25 8.1 [MH + ] [a]〇 = -70.59，（c = 0.104，甲醇）。 (152) (152)200302094 製備例105 (2 S ) - 2 - ( Π - (4 -叔丁基苯基）-1 Η -咪唑-4 -基1甲某卜3 -嗎啉酮

將硝酸銨鈽（297mg，0.55mmol)加入製備例75之受保護的嗎啉酮（9 4 m g，0.2 2 m m ο 1)之水（2 m 1)和乙腈（2 m 1)溶液中，在40 °C下將該混合物攪拌1 5小時。加入乙二胺四醋酸（0.5g)之飽和碳酸氫鈉溶液（5ml)溶液，以二氯曱烷（2 X 5 0ml)萃取該混合物。以硫酸鎂使經複合的有機萃提物乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：甲醇：二乙胺（98:1:1至94:3:3)洗提提純粗製的產物，得到油體狀的標題化合物（22mg)。W-NMI^CDCh，400MHz) 5 ·· 1.37(s， 9H)，3.12(dd，1H)，3.26(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.58(m ，1H)，3.79(m，1H)，4.04(m，1H)，4.55(m，1H)， 6.22(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.25(d，2H)，7.42(d，2H)， 7.77(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )314.1[MH + ] 製備例106 _(-)-(2S)-2-(i l-「3,5-雙（三氟甲基）苯基卜1H-咪哗-4-某）甲某

0 -157- (153) 200302094

遵循在製備例105中所描述的步驟，由製備例76之受保護的嗎啉酮製得固體狀的標題化合物（產率81%)。iH-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 3· 1 8(dd，1 Η)，3.30(m，1 Η)， 3.39(dd，1H)，3.60(m，1H)，3.80(m，1H)，4.06(m，1H) ，4.55(m，1H)，5.88(bs，1H)，7.20(s，1H)，7· 81 (s，2H) ，7.84(s，1H)，7.87(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )394.0[MH + ] 。[a]D = -40.35，（c = 〇.l 16，甲醇）。製備例107 (2RS)-2-{ Π-(4、氯代Π J’-聯苯基卜3-基）-1Η-咪唑-4-基1甲

基卜3 ·嗎啉酮I

遵循在製備例1 05中所描述的步驟，由製備例84之受保護的嗎啉酮製得固體狀的標題化合物（產率9 1 %)。1 H-NMR(CDCh， 400MHz) 5 : 3 · 1 0(dd， 1 Η)， 3 · 25 (m， 1 Η)， 3.38(dd，1Η)，3.57(m，1Η)，3.78(m，1Η)，4.02(m，1Η) ，4.52(dd，1H)，5.96(bs，1H)，7.17(s，1H)，7.37(m， 3H)，7.42(m，1H)，7·50(ηι，3H)，7.57(s，1H)，7.80(s， 1H)。LRMS: m/z(ES-) 3 66(M-H-) -158- (154) 200302094 製備例108 ^21^)-2-丨「1-(3’.4’-二氯代「1.1’-聯苯基1-3-基）-1：»-咪唑-4-基1甲基卜3 -嗎tf酮

遵循在製備例105中所描述的步驟，由製備例86之受保護的嗎啉酮製得標題化合物（產率49%)。W-NMIUCDCh ，400MHz) 5 ： 3.10(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.38(dd，1H) ，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.52(dd， 1H)，5.86(bs，1H)，7.18(s，1H)，7.37(m，2H)，7.50(m， 4H)，7.62(s，1H)，7.80(s，lH)。LRMS: m/z(ES + )402， 402(MH + ) 製備例109至114 如下面的通式之化合物

係遵循與在製備例1 05中所描述的步驟相似的步驟， -159* (155)200302094 由合適的受保護的嗎啉酮類製得。製備例 R 產率 (%) 數據 109 σ 50 j-NMRCCDCh，400MHz) 5 : 1.22(d，3H)，3.08(dd，lH)，3.22(m， 2H)，3.38(dd，lH)，3.92(m，lH)，4.50 (m，lH)，6.62(bs，lH)，7.16(s，lH)， 7.37(m，3H)，7.42(m，2H)，7.78(s， 1H). 110 σ° 25 j-NMIUCDCh，400MHz) 5 : 1.20(d，3H)，3.02(dd，lH)，3.20(m， 2H)，3.34(dd，1H)，3.88( m，lH)，4.44 (m，lH)，6.05(bs，lH)，6.90(d，lH)， 6.98(s，lH)，7.02(m，4H)，7.14(m， lH)，7.36(m，3H)，7.70(s，lH). LRMS:m/z(ES + ) 3 64 [MH + ] 111 44 W-NMIUCDCh，400MHz) 5 : V 1 黏膠 1.24(d，3H)，3.09(dd，lH)，3.22(m， XX 體 2H)，3.39(dd,lH)，3.95(m，lH)，4.50 (m，lH)，5.86(bs，lH),7.03(m，4H)， 7.18(m，2H)，7.36(m，4H)，7.70(s， 1H)。LRMS:m/z(ES + ) 3 64 [MH + ] -160- (156)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 1 121 α C,X): 44 1H-NMR(CDCh ^ 400MHz) 5 : 1.23(d，3H)，3.10(dd，lH)，3.22(m， 2H)，3.39(dd，lH)，3.94(m，lH)，4.55 (m，lH)，5.84(bs，lH)，7.20(s，lH)， 7.39(m，3H)，7.42-7.60(m，5H)， 7.80(s，lH)· 1 131 ? 40 固體 ^-NMRCCDCh » 400MHz)5 : 1.22(m，5H)，1.40(m，4H)，1.70-1.90 (m，4H)，2.55(m，lH)，3.09(dd，lH)， 3.21(m，2H)，3.38(dd，lH)，3.92(m， lH)，4.50(m，lH)，6.00(bs，lH),7.10 (s,lH),7.27(m54H),7.74(s,lH). LRMS:m/z(ES + ) 3 54 [MH + ] 1 142 9 : 1 34 !H>NMR(CDCl3 ^ 400MHz) 5 : 0.88-1.15(m，2H)，1.22(d，3H)，1.38 (m，3H)，l_58(m，lH)，1.80(m，2H)， 1.99(m，2H)，3.06(dd，lH)，3.22(m， 2H)，3.39(dd，lH)，3.92(m，lH),4.22 (m，lH)，4.50(m，lH)，5.84(bs，lH)， 6.97(d，2H)，7.05(s，lH)，7.22(d，2H) ，7.64(s，lH). -161 - (157) (157)200302094 乙腈：水（3 :1,體積化）被當成反應溶劑使用乙腈：水（2:1，體積化）被當成反應溶劑使用製備例1 1 5

^6趵-?.]「1-(3’.4’-二氯代「1，1’-聯苯基卜3-基）-111-咪唑

遵循與在製備例1 〇5中所描述的步驟相似的步驟，由製備例87之受保護的嗎啉酮製得白色氣泡體狀的標題化合物（產率 63%)。'H-NMRiCDCh，400MHz) 5 ·· 1.24(d，3H) ，3.14(dd，1H)，3.23(m，2H)，3.40(dd，1H)，3·97(ιη， 1H)，4.56(dd ’ 1H)，5.80(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.40(m ，2H)，7.55(m，4H)，7.68(s，1H)，7.81(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )416.1，420.1 [MH + ] 製備例1 1 6 (2 S) - 2 - (1 H -咪唑-4 -基甲基）-3 -嗎啉_

-162- (158) (158)200302094 在40 °C下將製備例53之受保護的嗎啉酮（5〇〇mg， 1.66mm〇1)和硝酸銨铈（2.5g，4.5mmol)之水（6ml)和乙腈 (6 m 1)混合物攪拌1 8小時。加入碳酸紳（1 · 5 S) ’攪拌該混合物1 0分鐘，接著在矽膠上吸附。在矽膠上以醋酸乙酯 ••甲醇··二乙胺（96:2:2至80:10:10)洗提使該產物單離，以及進一步地在矽膠上以二氯甲烷：甲醇（90:10至85:15)洗提提純，得到標題化合物（240mg)。^-NMI^CDsOD， 400MHz) 5 ： 3.02-3.42(m， 4H)， 3.78(m， 1H)， 4.00(m， 1H)，4.38(m，1H)，6.75(s，1H)，7.78(s，1H)。HRMS: m/z(ES + ) 1 82.0924[MH + ] 製備例11 7 (-)-(2S，6R)-2-(lH-咪唑-4-基甲基）-6-田某-3-嗎啉酮

在40 °C下將製備例55之受保護的嗎啉酮（U， 3.2mmol)和硝酸銨鈽（5.2g，9.6mmol)之水（20ml)和乙腈 (30ml)混合物攪拌18小時。在減壓下使溶劑蒸發。使殘渣懸浮於二氯曱烷：甲醇：0.8 8氨（99:1:0.1，以體積計）混合物中，在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：〇. 8 8氨（9 0:1 0 :1)洗提提純2次。使所得到的油體與乙醚共沸，得到無色氣泡體狀的標題化合物（3 80mg)。j-NMIUCD^OD，400MHz) 5 -163- (159) 200302094 :1.21(d，3H)，3.02(m，2H)，3.19(m，2H)，3.90(m，1H) ，4.36(m， 1H) ， 6.81(s， 1H) ， 7.54(s， 1H)。LRMS: m/z(ES + )196[MH + ]。[a]D = - 1 04.56(c = 0.19，甲醇）。製備例1 1 8 LIS)-2-i「l-(叔丁氬羰基H-咪哔-4-某1甲基卜3-合氯某.-4-嗎啉羧酸叔丁酯

Ο Ο CH, 在室溫下將製備例116之嗎啉酮（70mg，0.39mmol)，二甲胺吡啶（3mg)和重碳酸二叔丁酯（354mg，1.62mmol)之乙腈（5ml)溶液攪拌42小時。在減壓下將該混合物濃縮，在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（99:1:0.1至95:5;0.5) 洗提提純該殘渣，得到標題化合物（96mg)。W-NMI^CDCh ，400MHz) ά : 1.58(s，9Η)，1.61(s，9Η)，3.04(dd，1Η) ，3.35(dd，1H)，3.78(m，3H)，4.05(m，1H)，4.50(m， 1H)，7.20(s，1H)，8.00(s，1H)。HRMS: m/z (ES + ) 3 82.1 972[MH + ] 製備例11 9 (2S，6R)-2-({ l-F4-(環己氧基）苯基1-1H -咪口坐-4·基1甲基）-6- 甲基-3 -合氧基嗎啉-4 -羧酸叔丁酯 -164- (160) (160)200302094

將4 -二甲胺吡啶（4 9 m g，0 · 4 m m ο 1)和重碳酸二叔丁酯 (1 7 4 m g，〇. 8 m m ο 1)加入製備例114之嗎啉酮（1 3 5 m g ’ 0.37mmol)之乙腈（5ml)溶液中’在室溫下將該混合物攪拌5 小時。TLC分析顯示有起始物殘留’故加入重碳酸二叔丁醋（8 7 m g ’ 0 · 4 in m ο 1) ’在室溫下將該混合物擾伴1 8小時。在減壓下使反應混合物濃縮’在矽膠上以醋酸乙酯洗提提純該殘渣，得到標題化合物（95mg)。LRMS·· mh(ES + ) 470[MH + ] 製備例120 (23)-2-(((1旧-2-「（叔丁氧羰某）胺某-1-甲基乙基1氧某丨-3-(1-「4-環Η氬某1苯基丨-1H-咪唑-4-某）丙酸鋰

在室溫下將製備例1 19之受保護的嗎啉酮（87mg， 0· 19mmol)和氫氧化鋰（24mg，0.56mmol)之四氫呋喃（0.5ml) 和水（1 ml)混合物攪拌1 8小時。在減壓下使反應混合物蒸發’得到標題化合物。1H-NMR(D2〇，4〇0MHz) 5 : 0.60(m -165- (161) 200302094 ，2H)，1.00- 1.3 8(m，16H)，1.50(m，2H)，1 · 70(m，2H)， 2.58(m，1H)，2.80(m，2H)，2.94(m，1H)，3.30(m，1H)， 3.82(m，1H)，4.00(m，1H)，6.63(d，2H)，6.82(s，1H)， 7.00(d，2H)，7.56(s，1H)。LRMS: m/z(ES-)486 [M-H]- 製備例1 2 1 (2RS)-2-(( 1-「2-(4、乙基Π，Γ-聯苯基1·4-基）乙基卜1H-咪唑-4-基丨甲某）-3-嗎啉酮

0 在100 °C下將製備例98之溴化物（250mg，0.69mmol) ，4-乙苯硼酸（154mg，1.03mmol)，四（三苯膦）IG(78mg， 0.06 8mmol)和碳酸鈉溶液（41 // 1，2M，0.823mmol)之水 (lml)和二噁烷（5ml)混合物加熱3小時。以水（1 0ml)使冷卻的反應混合物稀釋，以醋酸乙酯（3X 15ml)萃取該混合物。以硫酸鎂使經複合的有機萃提而乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（99:10:0.1至95:5:0.5) 洗提粗製的產物，得到標題化合物（170mg)。4-NMR(CDCh ， 400MHz) 5 : 1 · 22(t， 3 Η) ， 2 · 64(q ， 2Η)， 3.02(m，3H)，3.22(m，2H)，3·44(ιώ，1H)，3.72(m，1H)， 3.98(m，1H)，4.10(t，2H)，4.42(m，1H)，5.90(bs，1H)， 6.70(s，1H)，7.08(d，2H)，7.22(m，3H)，7.44(m，4H)。 -166- (162) (162)200302094 製備例122至131

將芳硼酸（R-B(〇H)2)(0.74mm〇l)加入製備例98之溴化物（180mg，0.49mm〇l)，四（二苯膦）紀（56mg，0·051ηπηο1) 和碳酸鈉溶液（295 // 1，2Μ，0.593mmol)之水（lml)和二噁烷（5ml)溶液中。將反應混合物加熱至100 °C達4小時，接著冷卻。加入水（15ml)，以醋酸乙酯（3 X 15ml)萃取該混合物。以硫酸鎂使經複合的有機萃提物乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（97:3:0.3至 9 5 : 5 : 0 · 5)洗提提純粗製的產物，得到展示于下表中的所需的產物。製備例 R 產率 J%) 數據 122 H，C{ 63 iH-NMR(CDCh，400MHz)5: 1.28(d，6H)，2.95(m，lH)，3.02(m， 3H)，3.24(m，2H)，3.52(m，lH)，3.75 (m,lH)，4.00(m，lH)，4.12(t，2H)， 4,44(m，lH)，5.92(bs，lH)，6.75(bs， 1Η)，7· 14(d，2H)，7.28(m，3H)，7.50 (m,4H).LRMS:m/z(ES + )404[MH + ] -167- (163)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 123 cXl. 78 1H-NMR(CDCl3,400MHz) 5 : 3.04(m，3H)，3.26(m，2H)，3.54(m， lH)，3.76(m，lH)，4.00(m，lH)，4.15 (t，2H)，4.44(m，lH)，6.06(bs，lH)， 6.75(s，lH)，7.14(d，2H)，7.19(dd， lH)，7.24(s，lH)，7.40(m，3H)，7.59( d,lH). 124 FsCxx 61 〗H-NMR(CDCl3,400MHz) 5 : 3.06(m，3H)，3.25(m，2H)，3.54(m， lH)，3.77(m，lH)，4.01(m，lH)，4.15 (t，2H)，4.44(m，lH)，5.83(bs,lH)， 6.77(s，lH)，7.17(d，2H)，7.24(s，lH) ，7.55(d，2H)，7.66(m，4H). LRMS:m/z(ES + )45 2[Mna4]

-168- (164)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 125 Cc ^CF3 66 ^-NMRCCDCh^OOMHz) 5 : 3.05(m，3H)，3.26(m，2H)，3.55(m， lH)，3.7(m，lH)，4.00(m，lH)，4.17( t，2H)，4.45(m，lH)，5.96(bs，lH)， 6.74(s，lH)，7.09(d，2H)，7.20-7.34 (m，4H)，7.42(dd，lH)，7.57(dd，lH)， 7.75(d，lH).微分析實測値 :C，62.77;H，5.21 ;Ν，9·46. C23H22N3〇2F3:0.5H2〇理論値 C， 63·01;Η，5·29;Ν，9·58%。 126 Cl 56 ]H-NMR(CDCl3,400MHz) 5 : 3.02(m，3H)，3.22(m，2H)，3.5〇(m， lH),3.74(m,lH),4.00(m,lH),4.14 (t，2H)，4.41(dd，lH)，5.95(s，lH)， 6.74(s，lH)，7.08(d，2H)，7.19-7.35 (m，5 H)，7.4 2 (s，1 H) · LRMS:m/z(ES + )430,432[MH4] -169- (165)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 127 h3c、〇 σ h3c^ch3 70 1H-NMR(CDCh,400MHz) 5 : 1 ·25((1，6Η)，2.90(ιη，1Η)，3·05(ιη， 3H)，3.22(m，2H)，3.44(m，lH)，3.75 (m，4H)，4.00(m，lH)，4.15(t，2H)， 4.44(m，lH)，5.86(s，lH)，6.78(s，lH )，6.92(d，lH)，7.15(m，4H)，7.35(s， lH)，7.44(d，2H)· LRMS:m/z(ES + )456 [MNa + ] 128 ^-NMRiCDCh^OOMHz) 5 : 3.02(m，3H)，3.22(m，2H)，3.47(m， lH)，3.70(m，lH)，3.98(m，lH)，4.09 (t，2H)，4.42(dd，lH)，5.82(s，lH)， 6.74(s，lH)，7.10(d，2H)，7.22(s，lH) ，7.38(d，2H)，7.44(m，4H). HRMS:m/z(ES + )396.147[MH + ]

-170- (166)200302094 製備 R 產率數據

(%) 129

130

36 ^-NMRiCDCh^OOMHz) 5 : 2.35(2xs，6H)，3.06(m，3H)，3.30(m， 2H)，3.55(m，lH)，3.78(m，lH)，4.02( m，lH)，4.17(t，2H)，4.46(dd，lH)， 5.83(bs，lH)，6.78(s，lH)，7.15(d， 2H)，7.21(d,lH),7.30(m，3H)，7.53( _d?2H).LRMS:m/z(ES4)3 91 [MH + ] 62 ^-NMRiCDCh^OOMHz) 5 : 2.20(s，3H)，3.02( m，3H)，3.22(m，2H )，3.5 0(m，lH)，3.75(m，lH)，4.00(ni， lH)，4.10(m，2H)，4.42(m，lH)，5.81( s，lH)，6.72(m，2H)，7.02-7.25(m， 7H)。LRMS:m/z(ES + ) 3 9 5 [MH + ] (167) 200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 131 ^CH3 σ 52 ^-NMRCCDCh,400MHz) ^ : 1.04(t，3H)，2.55U，2H)，3.01(m，3H )，3.22(m，2H)，3.48(m，lH)，3.72(m， lH)，3.98(m，lH)，4· 10(t，2H)，4.4 2( dd，lH)，6.10(s，lH)，6.74(s，lH)， 7.06(d，2H)，7.10(d，lH)，7.19(m，3H )，7.25(m，3H).微分析實測値 C，70.93;H，7.15;N，10.39. C24H27N3〇2;H2〇理論値 C，70.74; Η，7·17;Ν，10·31%。

製備例132

【21^)-2-(1-1.-[(25 2):11代-2-丙烯基卜1：^-咪唑-4-基丨甲基）-3 -嗎啉酮

在40 °C下將硝酸銨鈽（2.6g，4.75nimol)和製備例67之化合物（1 g，2 · 3 8 m m ο 1)之乙腈（1 0 m 1)和水（5 m 1)攪拌1 8小時。TLC分析顯示有起始物殘留，故加入硝酸銨鈽（650mg ，1.1 9mmol)，在40 °C下將該混合物攪拌3小時。在減壓下使該混合物濃縮，使殘渣與甲醇共沸。在矽膠上將粗製 -172- (168) (168)200302094 的產物預先吸附，在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (99:1:0.1至95:5:0.5)洗提提純，得到標題化合物（370mg)。 ^-NMRiCDCh ^ 400MHz)(幾何異構物的混合物）5 : 3·00(ιώ，1Η)，3·23(πί，2Η)，3.50(m，1Η)，3·74(ηι，1Η)， 4.0〇（m，1Η)，4.42(m，2H)，4 · 62 (d，1 H)，5 · 9 8 (b s，1 H)， 6.26(m，1.5H)，6.42(d，0.5H)，6.75(2xs，1H)，7.40(2xs ，1H)。LRMS: m/z(ES + )300，302[MH + ] 製備例1 3 3 (-)-(28)-2-丨「1-(2-環己某乙某）-111-咪唑-4-基1甲某}-3-嗎瞅酮

將硝酸銨鈽（482mg，0.88mm〇l)和水（lml)加入製備例 60之化合物（181mg，0.44 mmol)之乙腈（1 ml)溶液中，在40 °C下將該混合物攪拌1 8小時。TLC分析顯示有起始物殘留，故加入硝酸銨鈽（250mg，0.46mmol)，在40 °C下將該混合物攪拌5小時。使該混合物分配於二氯甲烷（75ml)和乙二胺四醋酸（lg)之碳酸氫鈉水溶液（3 0ml)溶液之間，將各相分開。以硫酸鎂使有機層乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100:0:0至94:6:6)洗提提純粗製的產物，得到黏膠體狀的標題化合物（80mg)。1H-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 0·97(m，2H)，1 · 20(m，4H)， (169) (169)200302094 1.63(m，7H)，3.02(dd，1H)，3.26(m，2H)，3.56(m，1H) ，3.78(m，1H)，3.86(t，2H)，4.02(m，1H)，4.45(m，1H) ，5.83(bs，1H)，6.76(s，1H)，7.38(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + )292.1[MH + ]。 [ a] D = - 60 · 1 0，（ c = 0 · 0 5，甲醇）。製備例134 (2RS)-2-(i 1-『（2£2)-3 41,1’-聯苯基1-4-基-2-丙烯基卜1：»-咪唑-4-基丨甲基）-3-嗎啉酮

在100 °C下將製備例132之溴化物（185mg，0.62mmol) ，4-聯苯硼酸（183mg，0.925mmol)，四（三苯膦）鈀（72mg， 0.06 2mmol)和碳酸鈉（78mg，0.74mmol)之水（3ml)和二噁烷 (6ml)混合物加熱3小時，接著冷卻，使該混合物分配於水（20ml)和醋酸乙酯（20ml)之間。將各層分開，以醋酸乙酯（1 0ml)萃取含水相。以硫酸鎂使經複合的有機萃提物乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (99:1:0.1至98:2:0.2)洗提提純粗製的產物，得到白色氣泡體狀的標題化合物（100mg)。l-NMIUCDCh，400MHz)(幾何異構物的混合物）δ : 3.00(m，1H)，3.22(m，2H)， 3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，1H)，4.44(m，1H)， 4.62(m， 1H) ， 4.78(m， 1H)，5.80， 6.26(2xm ， 1H)， -174- (170) (170)200302094 5.93(bs ’ 1H) ’ 6.54 ’ 6·66-6·80(2χιη，2H)，7.23 -7.60(m，顺）。LRMS: m/z(ES + ) 374[MH + ] 製農應1 3 5至1 3 7 如下面的通式之化合物

係遵循與在製備例1 34中所描述的步驟相似的步驟，由製備例132之溴化物和合適的硼酸製得。製備例 R 產率 (%) 數據 135 36 W-NMRiCDCh^OOMHzH幾何異白色構物的混合物）5 :3.00(m，lH)， -- u ；氣泡體 3.20- 3.35 (m，2H)，3.50(m，lH)，3.62 (m，lH)，3.98(m，lH)，4.42(m，lH)， 4.62(m，lH)，4.78(m，lH)，5.75(bs， 1Η)，5·82,6·30(2χιη，1Η)，6·57,6·78 (2xm,2H),7.18-7.58(m,10H). LRMS:m/z(ES + )374 [MH + ] -175- (171) (171)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 1361 〇r? 41 白色氣泡體 W-NMIUCDCh/OOMHzK幾何異構物的混合物）5 :2.98(dd，lH) ，3.22(m，2H)，3.50(m，lH)，3.74(m， 1 Η)，4 · 0 0 (m，1 Η)，4 · 4 2 (m，1 Η)，4 · 5 4 (m,2H)?5.66,6.18(2xm,lH)?5.82( bs，lH)，6.50_6.72(m，2H)，7.22-7.42(m,10H). LRMS:m/z(ES + ) 39 6 [MNa + ] 137 OOk 51 白色氣泡體 W-NMIUCDChJOOMHzM幾何異構物的混合物）5 :3.00(m，lH)， 3.20-3.35(m，2H)，3.50(m，lH)，3.75 (m，lH)，4.00(m，lH)，4.44(m，lH)， 4.64(m，lH)，4.80(m，lH)，5.78(bs， lH)，5.84,6.3 8 (2xm，lH)，6.62-6.85(m，2H)，7.30-7.82(m，8H). LRMS:m/z(ES + ) 34 8 [MH + ] 1=不以管柱層離法單離製備例1 3 8 (2RS)-2-({l-(2EZ)-3-(4-溴苯基）-2-丙烯基丨-1H-咪唑-4-基）甲基）-3 -嗎啉酮 -176- (172) 200302094

遵循在製備例1 34中所描述的步驟，由製備例67之化合物和4-溴苯硼酸製得標題化合物（產率42%)。！h_

NMR(CDCh，400MHz)(幾何異構物的混合物）5 : 3.00(m, 1H) ’ 3.25(m，2H)，3.54(m，1H)，3.76(m，1H)，4·00(ιη， 1H)，4.43(m，1H)，4.59-4.79(m，2H)，5_80，6.22(2xm， 2H)，6.40 5 6· 62(2xm，1 H)，6· 72，6 · 7 8(2xs，1 H)，7 · 06(d ，1H) ， 7.19(d ， 1H) ， 7.3 8-7.5 8(m ， 3H) 。 LRMS: m/z(TSP + )376.1，378.1 [MH + ] 製備例139 (2RS)-2-( i l-f(2EZ)-3-(4、甲基 Π,Γ-聯苯基卜4-基）-2-丙烯基卜1 Η -咪唑-4 -基）甲基）-3 -嗎啉酮_

在1 0 0 °C下將製備例1 3 8之溴化物（1 3 2 m § 0.3 5 m m ο 1) ，4-甲苯硼酸（72mg，〇.52mmol)’四（三苯膦）妃（50mg， 0 · 0 4 m ιή ο 1)和碳酸納（2 7 0 /z 1 ’ 2 Μ ’ 0 · 5 3 m m ο 1)之一卩惡院 (6ml)混合物加熱1 · 5小時。使冷卻的反應混合物分配於 -177- (173) (173)200302094 水（20ml)和醋酸乙酯（20ml)之間，將各層分開。以醋酸乙酯（l〇ml)萃取含水相，以硫酸鎂使經複合的有機萃提物乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (99:1:0.1至98:2:0.2)洗提提純殘留的黃色油體，得到白色氣泡體狀的標題化合物（77mg)。W-NMIUCDCh，400MHz)( 幾何異構物的混合物）5 : 2.38(2xs，3H)，3·00(ιη，1H)， 3.25(m，2H)，3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4·00(ιη，1H)， 4.43(m， 1H)，4.62(m，1H)，4.78(m，1H)，5.78， 6.28(2Xm，2H)，6.55，6.68-6.80(2;cm，2H)，7.22(m，3H) ，7.3 8 -7.63 (m，6H卜 LRMS: m/z(ES + ) 3 8 8 [MH + ] 製備例140 (2RS)-2-({ l-「（2EZ)-3-(4’-氤代[1,1、聯苯某 1-4-基）-2-丙基卜 1H-咪唑-4-基丨甲基）-3-嗎啉酮

在100 °C下將製備例138之溴化物（100mg，0.27mmol) ，心氯苯硼酸（63mg，〇.4mmol)，四（三苯膦）鈀（31 mg， 0.027mmol)和碳酸鈉溶液（4〇〇 // 1，2M，0.79mmol)之乙醇 (lml)和甲苯（4ml)混合物加熱3小時。TLC分析顯示有起始物殘留，故加入二噁烷（3ml)，4 -氯苯硼酸（21 mg， 0 · 1 3 m m ο 1)和四（二本膦）絕（1 5 m g，0 · 0 1 3 m m ο 1)，在 1 0 0 °C 下 -178- (174) 200302094 將該混合物攪拌6小時。使冷卻的反應混合物分配於水 (10ml)和醋酸乙酯（20ml)之間，將各層分開。以醋酸乙酯 (1 0ml)萃取含水相，以硫酸鎂使經複合的有機萃提物乾燥，在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (9 8:2:0.2)洗提提純粗製的產物，得到白色固體狀的標題化合物（60mg)。W-NMRiCDCh，400MHz)(幾何異構物的混合物）5 :3·02(ιη，1H)，3.27(m，2H)，3.57(m，1H)， 3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.47(m，1H)，4·65，4.79(2xd ，2H)，5·82，6.32(m，1H)，6.18(bs，1H)，6.57， 6.82(2xm，2H)，7.30(d，1H)，7.39-7.79(m，8H)。LRMS: m/z(ES + )430 [MNa + ] 製備例1 4 1 (21^)-2-(丨1-[~(2£2)-3-(2’，5’-二氟代「1,1’-聯苯某卜4-甚彳-?.-丙烯基1-1H-咪P坐-4-基丨甲基）-3-嗎啉酮

〇遵循在製備例140中所描述的步驟，由製備例138之化合物和2,5-二氟苯硼酸製得標題化合物。1H-NMR(CDCl3， 4 0 0 Μ Η z)(幾何異構物的混合物）δ : 3 · 0 2 (m，1 Η)，3.2 8 (m ，2H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4·〇0(ιή，1H)，4.45(m ，1H)，4.63(d，1H)，4.79(d，1H)，5.82，6.36(m，1H)， -179· (175) 200302094 6.14(bs，1H)，6.58，6.79(2xm，2H)，7.00(m，1H)， 7.14(m，2H)，7.32(d，1H)，7.40-7.70(m，4H) o LRMS: m/z(ES + )432 [MNa + ] 製備例1 4 2 (2RS)-2-「2-(二甲胺基）乙氧基卜3-(1-丙某-1H-咪哔-4-基）丙酸叔丁酯

ch3

在50 t：和60psi (410kPa)下將製備例44之烯（650mg， 2.01mmol)和10%iG/碳觸媒（Degussa®101)(60mg)之乙醇 (2 0 m 1)混合物氫化1 8 小時。透過A r b 〇 c e 1 ®過濾冷卻的混合物，在減壓下使濾液蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯：二乙胺：甲醇（1〇〇:〇:〇至97:1.5:1.5)洗提提純殘渣，得到標題化合物（5 02mg)。W-NMIUCDCh，4 00MHz) 6 : 0.92(t，3H)， 1.42(s，9H)，1.77(m，2H)，2.21(s，6H)，2.48(t，2H)， 2.90- 3.03(m，2H)，3.42(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(t， 2H)，4.08(m，1H)，6.79(s，1H)，7.37(s，1H)。LRMS: m/z(TSP + ) 3 26.2 [MH + ] 製備例1 4 3 (3S)-3-HlRSV2-叔丁氧基-2-合氧基-1-Π-丙基-1H-咪唑- 4-_ -180- (176) 200302094 基）1基1乙氧基卜卜吡咯烷羧酸叔丁酯 V-0 CH;

O CK \ Ί一 > h3c 在50 °C和60psi (410kPa)下將製備例45之烯（l.l9g’ 2.83mmol)和 Degussa® 101 觸媒（1 20mg)之乙醇（1 2ml)混合物氫化18小時。TLC分析顯示有起始物殘留，故加入觸媒（120mg)，在50 °C和60psi (410kPa)下將該混合物氫化18 小時。透過Arbocel®過濾該混合物，以乙醇洗濯觸媒，在減壓下使經複合的濾液蒸發。在矽膠上以醋酸乙酯洗提提純殘留的油體，得到無色油體狀的標題化合物（227mg)。〗H-NMR(CDCl3，400MHz) 5 : 0.92(t，3H)，1.42(m，18H) ’ 1·79(ιή，2H)，2.00-2.30(m，2H) ’ 2.80-2.95 (m，1H)， 3·00-3·48(ιή，5H)，3.84(t，2H)，4·05-4·20(ιη，2H)， 6.75(m，1H)，7.50(m，1H)。LRMS·· m/z(ES + )424[MH + ] 製備例144 C2RS)-2-in-(3-「l,l，-臌茏基卜4-基丙基）·1Η-咪唑-4-某1甲

基卜3 -嗎啉酮 (177) (177)200302094 在50 °C和60psi (410kPa)下將製備例134之烯（lOOmg ，0.268mmol)和 Degussa® 101 觸媒（15mg)之乙醇（12ml)混合物氫化6小時。TLC分析顯示有起始物殘留，故加入 Degussa® 101觸媒（20mg)，將該混合物氫化18小時。透過Arbocel®過濾該反應混合物，以乙醇洗濯觸媒，在減壓下使經複合的濾液蒸發。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇： 0.88氨（99:1:0.1至98:2:0.2)洗提提純殘渣，得到無色油體狀的標題化合物（70mg)。j-NMI^CDCh，400MHz) 6 ·· 2.10(m，2H)，2.61(t，2H)，3.02(dd，1H)，3.23(m，2H)， 3.49(m，1H)，3.74(m，1 H)，3 · 8 6 (t，2H)，4 · 0 0 (m，1H)， 4.42(m，1H)，6 · 2 0 (b s，1 H)，7 · 20 (d，2 H)，7 · 2 9 (m，1 H)， 7.39(m，4H)，7.50(d，2H)，7.54(d，2H)。LRMS: m/z(ES + )398 [MNa + ]

製備例1 4 5至〗W 如下面的通式之化合物

係遵循與在製備例1 44中所描述的步驟相似的步驟，由合適的烯類製得。 -182- (178)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 1451 (T 0 70 1H-NMR(CDCl3,400MHz) 5 : 2.17(m，2H)，2.68(t，2H)，3.02(m， lH)，3.24(m，2H)，3.50(m，lH)，3.74 (m，lH)，3.90(t，2H)，4.00(m，lH)， 4.43(m，lH)，6.50(bs，lH)，6.78(s， 1H)，7.16(d，lH)，7.32-7.48( m，7H)， 7.58(d，2H)· LRMS:m/z(ES + ) 377 [MH + ] 146 71 ^-NMRiCDCh^OOMHz) 5 : 1.82(m，2H)，2.58(t，2H)，2.97(dd， lH)，3.22(m，2H)，3.50(m，lH)，3.60 -3.77(m，3H)，3.99( m，lH)，4.40( m， lH)，5.82(bs，lH)，6.55(s，lH)，7.20 (m，7H),7.38(m，3H). LRMS:m/z(ES + ) 3 9 8 [MH4] -183- (179)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 147 f) h3c 65 ^-NMRCCDCh^OOMHz) 5 : 2.10(m，2H)，2.38(s，3H)，2.61(t，2H )，3.02(dd，lH)，3.23(m，2H)，3.50( m，lH)，3.75(ni，lH)，3.83(t，2H)， 4 · 0 0 (m，1 Η)，4.4 2 (m，1 Η)，5 . 8 2 (b s， 1H)，6.77(s，1H)，7. 19(m，4H)， 7.38(s，lH)，7.45(m，4H). LRMS:m/z(ES + )412[MNa + ] 148 / Cl 57 】H-NMR(CDCl3,400MHz) 5 : 2.10(m，2H)，2.60(t，2H)，3.02(dd， lH)，3.25(m，2H)，3.50(m，lH)，3.74 (m，lH)，3.85(t，2H)，4.00(m，lH)， 4.42(m，lH)，6.05(bs，lH)，6.77(s， lH)，7.19(d，2H)，7.38(ni，3H)，7.45 (m，4H).LRMS:m/z(ES + )43 2[MNa + ] -184- (180) (180)200302094 製備例 R 產率 (%) 數據 149 F \ r F 76 1H-NMR(CDCl3,400MHz) 5 : 2.08(m，2H)，2.60(t，2H)，3.02(dd， lH)，3.23(m，2H)，3.50(m，lH)，3.74 (m，lH)，3.85(t，2H)，4.00(m，lH)， 4.42(m，lH)，6.00(bs，lH)，6.75(s， lH)，6.96(m，lH),7.05(m，2H)，7.20( d，2H)，7.38(s，lH)，7.42(d，2H). LRMS:m/z(ES + )434[MNa + ] 150 70 1H-NMR(CDCh5400MHz) 5 : 2.20(m，2H),2.78(t，2H)，3.06(dd， lH)，3.30(m，2H)，3.54(m，lH)，3.75( m，lH)，3.90(t，2H)，4.03(m，lH)， 4.48(m，lH)，5.89(bs，lH)，6.78(s， lH)，7.28(d，lH)，7.39(s，lH)，7.45( m，2H)，7.59(s，lH)，7.80(m，3H). LRMS:m/z(ES + ) 372 [MNa + ] 1 =不以管柱層離法單離製備例1 5 1 (2S，6R)-4-(4 -甲氧基苄基）-6 -甲基- 2-Π1-(2-吡啶基）-1Η-咪唑-4-基1甲基丨-3-嗎啉酮 -185- (181) (181)200302094

在100 °C下將製備例55之咪唑（566mg，1. 8mmol)，氧化亞銅（20mg，0.14mmol)和碳酸鉀（372mg，2.7mmol)之 2-溴代吡啶（lml)混合物加熱18小時。在Biotage®矽膠管柱上以甲苯：二乙胺（93:7至86:14)洗提提純冷卻的混合物，得到氣泡體狀的標題化合物（482mg)。iH-NMi^CDCh， 400MHz)(5:l局部異構物的混合物）5 : 0·94，1.20(2;cd， 3H)，2.83- 3.23(m，4H)，3.63，3.78(2xs，3H)，3.97(m， 1H)，4.16，4.22(2xd，1H)，4.50-4.82(m，2H)，6·64， 6.82(2xd，2H)，7.00，7.18(2xd，2H)，7.35，7.44(2xm， 1H)，7.59(m，2H)，7·96(ιή，1H)，8.40- 8.57(m，2H)。 HRMS: m/z(ES + )3 93.1 926[MH + ] 製備例1 5 2 (2S,6R)-6-甲基-2-丨Π-(2-吡啶基）-1Η-咪唑-4-某1甲基}-3-嗎琳酮

在40 °C下將製備例151之受保護的嗎啉酮（454mg， 1 · 1 6 m m ο 1)和硝酸錢鈽（1 · 5 8 5 g，2 · 9 m m ο 1)之水（8 m 1)和乙腈 -186- (182) (182)200302094 (16ml)混合物加熱6小時。以甲醇（100ml)使冷卻的混合物稀釋，在矽膠上將該溶液吸附。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（95:5:1)洗提使產物單離，進一步在Biotage®矽膠管柱上以甲苯：二乙胺（92:8)，接著以二氯甲烷：甲醇 :0.88氨（95:5:1)洗提，得到標題化合物（204mg)。 NMR(CD3〇D，400MHz)(7:l局部異構物的混合物）5 ： 1.01 ，1.21(2xd，3H)，2.92-336(m，4H)，3.78，3.93(2xm，1H) ，4.27，4.46(2xm，1H)，7.37，7.45(2xm，1H，7.58-7.70(m，2H)，7.96，8.00(2xm，1H)，8.40-8· 18(m，2H)。製備例1 5 3 (6R )-2-「羥基（1-丙基-1H-咪唑-4-基）甲某1-4-(4-甲氧基苄某 )-6-甲基-3-嗎啉酮

在-78 °C下將製備例12之化合物（6.81g，29.0mmol)之四氫呋喃溶液滴狀地加入二異丙基醯胺鋰溶液（23.2ml，以環己烷類爲溶劑，1·5Μ，34.8mmol)中，在-78 °C下將該溶液攪拌20分鐘。接著將製備例1之醛（4g，29.0mm〇U 之四氫呋喃（8 0 m 1)溶液滴狀地加入，徐徐使該混合物升溫至室溫。先後加入飽和氯化銨水溶液（50ml)，水（l〇〇ml)，以醋酸乙酯萃取該混合物。以硫酸鎂使經複合的有機萃提 -187- (183) (183)200302094 物乾燥，在減壓下濃縮。在矽膠上以醋酸乙酯：甲醇 (98:2至95:5)洗提提純殘渣的橙色油體，得到橙色油體狀的標題化合物（5.71g)。j-NMIUCDCh，400MHz)(非對映立體異構物的混合物）5 : 0·92(ιη，3H)，1.14(m，3H)， 1.58(m，2H)，2·96-3·18(ηι，2H)，3.78-4·00(πι，6H)， 4.22-4.76(m，3Η)，5.06-5.30(m，1Η)，6.81-6.95(m，3Η) ，7.18(m，2H)，7.42(d，1H)。LRMS: m/z(ES + )374[MH + ] 製備例154 (2EZ，6R)-4-(4-甲氣某苄基）-6-甲基- 2-f(lH-咪唑-4-某）甲Ψ 1 - 3 -嗎啉酮

在4 0 °C下將製備例3 7之化合物（9 1 g，1 6 4 m m ο 1)和水 (90ml)之冰醋酸（900ml)混合物加熱1小時。在減壓下使冷卻的混合物濃縮，以水（400ml)稀釋，過濾出沈澱物。以乙醚（2x 400ml)洗濯濾液，接著以碳酸氫鈉中和，以醋酸乙酯（ 1 00 0ml)萃取。以水洗濯該橙色溶液，以硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發，得到膠體狀的標題化合物（46.4g)。1H-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 1 · 4 1 (d，3Η)，3.24( dd，1 Η)， 3.38(dd，1H)，3.80(s，3H)，4.34(m，1H)，4.58(d，1H)， 4.68(d，1H)，6.84(d，2H)，6.97(s，1H)，7.20(d，2H)， (184) (184)200302094 7.30(s，1H) 〇製備例1 5 5 (2£/,6幻-4-(4-甲氧基苄基）-6-甲基-2-「（卜丙基-111-咪唑-4-基）甲叉1-3-嗎啉酮

將三乙胺（3m卜21.75mmol)滴狀地加入製備例153之醇 (5.41g，14.50mmol)之二氯甲烷（60ml)溶液中，使該溶液冷卻至0它。將甲院磺隨氯（1 · 6 8 m 1，2 1.7 5 m m ο 1)加入，使該混合物升溫至室溫，接著攪拌2小時。加入三乙胺（2ml， 14.50mmο 1)，使該混合物升溫至35 t：，攪拌18小時。以水（100ml)，碳酸氫鈉溶液（100ml)和鹽溶液（50ml)洗濯該溶液，接著以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。在矽膠上以二氯甲烷··甲醇：0.88氨（99:1:0.1至98:2:0.2)洗提提純該殘渣，得到橙色油體狀的標題化合物的一種異構物（1. 8 g)，以及第二種異構物（260mg)。j-NMI^CDCh，400MHz，major isomer) 5 : 0 · 9 6 (t，3 Η)，1 · 3 8 (d，3 Η)，1 · 8 0( m，2 Η)， 3.20(dd ，1H) ，3.32(dd ，1H) ，3.78(s ，3H) ，3.86(t ， 2H)， 4.25(m ， • 1H)， 4.57(d ， 1H)， 4.65(d ， 1H)， 6.84(d ， 2H)， 7.02(s ， 1H)， 7.20(d ， 2H)， 7.35(s ， 1H)， 7.46(s ， 1H)。 LRMS: m/z(ES + ) 3 5 6 [MH + ]。微分析法實測値：C，63.99 ; Η -189- (185) (185)200302094 ，6·88 ; N，1 1.00 C2〇H25N3〇3 ; H2〇理論値：C，64.3 2 ; Η ，7·29 ; N，1 1.25% ο 製備例156 (2S,6R)-4-(4-甲氣某苄基）-6-甲基- 2-「（l-丙基-1H-咪唑-4-某 )甲基1-3-嗎啉酮 ?h3

在50 °C及60psi (410kPa)下將製備例155之烯（1.8g， 5.07mmol)和 10% 鈀 / 碳觸媒（Degussa 1 0 1 )(200mg)之乙醇 (50ml)混合物氫化18小時。TLC分析顯示有起始物殘留。過濾該混合物，在減壓下使濾液蒸發，使殘渣溶於乙醇 (5 0ml)中。力卩入 10% 鈀 /碳觸媒（Degussa 1 0 1 ) ( 200mg)，在 5 0 °C&60psi (410kPa)下將該混合物氫化18小時，接著過濾。在減壓下使濾液蒸發，在矽膠上以二氯曱烷：甲醇： 0.88氨（98:2:0.2)洗提提純殘渣，得到無色油體狀的標題化合物（1.35g)。1H-NMR(CDCh，400MHz) 5 : 0.92(t，3H)， 1.19(d，3H)，1.78(m，2H)，2.98-3.16(m，3H)，3.58(dd， 1H)，3.82(m，6H)，4.50(m，3H)，6.75(s，1H)，6.82(d， 2H)，7.18(d，2H)，7.58(s，1H)。LRMS: m/z(ES + ) 3 5 8 [MH + ] 。微分析法實測値：C，62.12 ; H，7.58 ; N，10.89 C2〇H27N3〇3 ; 1.5 H2〇理論値：C，62.48 ; H，7.86 ; N， -190- (186) (186)200302094 10.93% 〇製備例1 5 7 (2S，6R)-6 -甲基-2-〖（1-丙基-1H -味哇-4-基）甲某]-3 -嗎咐酉同

在70 °C下將製備例156之化合物（1.2g，3.36mmol)之甲烷磺酸（5ml)溶液攪拌2小時。以乙醚（2x 20ml)利用傾析法將冷卻的混合物洗濯。加入水（20ml)，以0.88氨使該混合物鹼化，接著以醋酸乙酯（20ml)洗濯。在減壓下使含水相蒸發，使殘渣懸浮於乙腈中，將此混合物加熱至50 °C。利用傾析法將乙腈溶液分開，在減壓下蒸發，得到一種油體。在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（98:2:0· 2至 96 :4:0.4)洗提提純該油體，得到無色油體狀的標題化合物 (5 60mg)。j-NMRiCDCh，400MHz) 5 : 〇.94(t，3H)， 1.22(d，3H)，1.59(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.l8-3.37(m， 3H)，3·85(ιή，3H)，4.42(m，1H)，6.50(s，1H)，6.79(s， 1H)，7.68(s，1H) o LRMS: m/z(ES + ) 23 8 [MH + ] 製備例1 5 8 (2R,6R)-2-「（lH-咪唑-4-基）甲基1-6 -甲某-3-嗎啉 -191 (187) (187)200302094 ?Ha

將硝酸銨鈽（l.lg，2mm〇l)加入製備例55b之受保護的內醯胺（200mg，0.63mmol)之水（4ml)和乙腈（4ml)溶液中，在室溫下將該混合物攪拌3小時。以乙腈（5ml)和0.88氨 (4ml)使該溶液稀釋，透過Arbocel®過濾該混合物，以乙腈 :水（50:50，10ml)洗濯。在減壓下使濾液蒸發，以乙醚洗濯含水的殘渣，接著在減壓下蒸發。在矽膠上以二氯甲烷 :甲醇：0.88氨（95:5:0.25至92:8:0.4)洗提提純粗製的產物，得到氣泡體狀的標題化合物（88mg)。j-NMRiDaO， 400MHz) 5 ： 1.20(d， 3H) ， 3.02-3.30(m， 6H) ， 4.01(m ， 1H)，4.40(dd，1H)，6.86(s，1H)，7.58(s，1H)。本發明之化合物類可使用下面的分析予以試驗，該分析係根據在 Boffa et al.，J. Biol. Chem. 1998，273，2127 中所揭露的分析。以經激活的TAFI和一種供TAFIa用的標準被作用物培育本發明之化合物，該被作用物之水解速率被測定以及與在缺乏化合物的情形下的水解速率被作比較，抑制份量以Ki表示。 TAFIa抑制分析 i) 丁 AFI之激活人TAFI(重組體或經純化的）係利用以下的方式予以激 -192- (188) (188)200302094 活：在22 °C下以10 // 1人凝血酶（10NIH單位/ml)，10 // 1兔凝血調節素（30 //g/ml)，6 //1氯化鈣（50mM)之50 //1 的20mM HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N-[2-乙烷磺酸])緩衝液（含有150 mM氯化鈉和0.01% TWEEN 80(聚氧化乙烯-山梨糖醇酐單油酸酯））在pH7.6的情形下培育20 // 1原溶液（360 // g/ml)20 分鐘。在培育終了時，加入1〇 // L PPACK(D-Phe-Pro-Arg氯甲酮）（1〇〇ηΜ)使凝血酶中和。在冰上貯存所得到的TAFIa溶液5分鐘，最後以175 // 1 HEPES緩衝液稀釋。 ii) Ki測定（TAFIa) K i之計算試驗化合物之水的許多不同的稀釋液被製作。將1 50 //1 HEPES緩衝液和1〇 #1 TAFIa加入20 //1的各個稀釋液中，接著在24 °C預先培養1 5分鐘。接著在標準濃度的情況下將20 // 1呋喃基丙烯醯基-丙胺醯-離胺酸 (FAAL)加入各個稀釋液中。被作用物之轉換係利用每15秒鐘讀取反應混合物在3 3 0nm下的吸光度共讀取30分鐘的方式予以測量。該反應係在24 °C下予以實施，在每次讀取吸光度之前樣本先被混合3秒鐘。接著抑制百分率對試驗化合物濃度的圖被晝出；從該圖可計算出IC5。値。接著以Cheng-Prusoff等式計算出Ki値〇兩個對照組（正對照及負對照）被用來檢查在每個場合 -193- (189) 200302094 中的結果的準確度。對第一個對照組而言，分析如上述般地被實施，但使用20 // ml水而不用試驗化合物的稀釋液。這析顯示最小的抑制作用。對第二個對照組而言，分析如上述般地被實施，但使用有效份量的非特異羧肽酶抑制劑而不用試驗化合物之稀釋液。這分析顯示最大的抑制作用。當該兩個對照組不能分別指示最小的和最大的抑制作用時，則結果被打折扣，並且試驗化合物被再次分析。

使用上述的分析，實施例之化合物類被發現是TAFIa 的有力的及選擇的抑制劑類。所有被試驗的化合物有小於 20 // Μ的Ki値。若干化合物的特異Ki値被詳述於下：實施例之化合物： Ki(TAFIa)

4 10 nM 5 10 ηΜ 40 14 nM 49 9 nM 51 26nM

就TAFIa對CPN而言，本發明之化合物的選擇度乃藉由計算供CPN用的本發明之化合物的Ki値對供TAFIa用的 Ki値之比率予以確定。Ki値乃使用供TAFIa Ki的計算用的分析予以計算，但以10 //1人CPN替代10 //L TAFIa。被測試的本發明之化合物展現比50 : 1大的TAFIa對CPN的強的選擇性。特異的Ki値和若干化合物的被計算的選擇性被詳述於下： -194 - (190)200302094 實施例化合物： Ki(CPN) 選擇度 5 >10 β Μ >1000 5 1 >10 // Μ >380

-195-

Claims

(1) 200302094 拾、申請專利範圍 1. 一種如式（I)之化合物 R9

(I) 其中： η爲 0、1、2或 3 ; R 1係選自下列基團： (a) —種經任意取代的直鏈或支鏈的Ci.6 (b) —種經任意取代的直鏈或支鏈的C2.6 (c) 一種經任意取代的直鏈或支鏈的C2.6 (d) 芳基， (e) 芳香族雜環， (f) 雜環， (g) 氫；代基係 OR10 , 0R”、被〇R10 其中在上面的基團（a)，（b)和（c )中的任窻__ 選自：C3_7環烷基、芳基、芳香族雜環、雜環、 NR^R11 、 S(O)pR]0 、 0C(0)Rn 、 CO2R10 、 C〇NR S〇2NR10Rn ^ 鹵素和 NHS〇2R1()，其中 p爲 0、1或 2 ; R2、R3、R4、R6、R7和R9各獨立地選自··氫和 -196- (2) (2)200302094 或鹵素任意地取代的直鏈或支鏈的Cm烷基； R5和R8各獨立地選自：氫和被〇R1()或鹵素任意地取代的直鏈或支鏈的（Cl _6)院基，或兩者一起爲C2·6伸烷基鍵 R1Q和R11各獨立地選自：氫和直鏈或支鏈的C!.6烷基；芳基爲一種6-14節的芳香族單環或稠合的多環碳環基團，彼可被一個以上的選自下列基團的取代基任意地取代 :R12 、鹵素、〇R13 、 NR13R" 、 NR13C〇2R12 、 C〇2R13 、 NR13S〇2R12、CN、鹵烷基、〇（鹵烷基）、SR13、S(〇）R12、 S〇2R12、OC(〇）R13、S〇2NR13R14' C(〇）NR13R14、C3-7 環烷基、〇（C3-7環院基）、R15禾口〇R15，其中R12爲直鏈或支鏈的Cw烷基，R13和R14各獨立地選自：氫和直鏈或支鏈的CV6烷基，且R15爲被R12、〇R13、鹵素或鹵烷基任意取代的苯基；芳香族雜環爲一種5至7節的芳香環，彼含有1至3個獨立選自下列的雜原子：氧、硫和氮，該環可被一個以上的選自下列的基團任意地取代··〇R13、NR13R14、C〇2R13、 NR13C〇2R12 > R12 >鹵素、CN、鹵烷基、〇（鹵烷基）、SR13 、S(〇）R12、 S〇2R12、〇C(〇）R13、 NRi3SChR12、 S〇2NR13R14fP C(〇）NR13R14 ;以及雜環爲一種3至8節的環，彼含有1至3個獨立選自下列的雜原子：氧、硫和氮，該環爲飽和的或部份飽和的環，該環可進一步被一個以上的選自下列基團的取代基任意地取代：〇R13、NR13R14、C〇2R13、NR13C〇2R14、R12、鹵素、 -197- (3) 200302094 CN、鹵烷基 ' 〇（鹵烷基）、SR13、S(〇）R12、S〇2R12、〇C(〇）R13、NR13S〇2R12、S〇2NR13R14禾口 C(〇）NR13R14，或一種如式（I)之化合物的互變異構物，或一種如式 (I)之化合物或彼之互變異構物的藥學上可接受的鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中咪_的取代類型係如下式dD1)所示 R9

(ID1) 。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其立體化學形式如下式（IA)所示

R -198- (4) (4)200302094 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其立體化學形式如下式（ΙΑ)所示 R9 R7 I 丨十、

(ΙΑ) 〇 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲〇或工。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中工。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中n；^ 〇。 8 ·如申§靑專利範圍第1項之化合物，其中只1爲|$ 基、Cm烯基或一種可被一個以上的選自下列的取代基任意取代的Cl.6焼基·· C3.7環烷基、芳基、芳香族雜環、0Rl。、CChR10、鹵素和 NHS〇2R]°。 9·如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1爲氫、芳基、C2·6烯基或一種可被一個以上的运自下列的取代基任意取代的Cw烷基：C3.7環烷基、芳基、芳香族雜環、OR1。、CChR1。、鹵素和NHSChR"。 1〇.如申請專利範圍第8項之化合物，其中R1爲氫、芳基、或一種可被選自下列基團的取代基任意取代的Cu j；完基：環己基和芳基。 1 1.如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中R1爲氫或 -199- (5) (5)200302094 C!-3烷基。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1爲氫。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2和R3各獨立地爲氫或C!.6烷基。 14. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R2和R3各獨立地爲氫或Cl.6烷基。 15. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R2和R3皆爲氫。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4爲氫或 CV6烷基。 17. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R4爲氫或 Cu烷基。 18. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R4爲氫。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6、R7和 R9各獨立地爲氫或Cu烷基。 20. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R6、R7和 R9各獨立地爲氫或Cm烷基。 21. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R6、R7和 R9各獨立地爲氫或甲基。 22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R6、R7和 R9皆爲氫。 2 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5爲氫或 Cm烷基。 2 4.如申請專利範圍第20項之化合物，其中R5爲氫或 -200- (6) (6)200302094 烷基。 25. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中R5爲氫或甲基。 26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R5爲甲基〇 27. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中R8爲氫或甲基。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中R5爲氫。肇 29. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列 (2S)-(-)-2-(2-胺基乙氧基）-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基）丙酸； (2S)-2-{[(lR)-2-胺基-卜甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-環己基乙基）-1Η-咪唑-4-基]-丙酸； (2S)-2-{[(lR)-2 -胺基-1-甲基乙基]氧基丨-3-(1-苯基-1 Η -咪_ - 4 -基）丙酸； · (2S)-2-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-3-[1-(2-環己基乙基）-1 Η -咪唑-4 -基]丙酸； (2S)-2-(2-胺基乙氧基）-3-(1Η-咪唑-4-基）丙酸； (2S)-2-{[(lR)-2-胺基-1-甲基乙基]氧基卜3-(1Η-咪唑-4 -基）丙酸；和 (2S)-2-{[(lR)-2-胺基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-吡啶基）-1Η-咪唑-4-基]-丙酸，以及以上的化合物之藥學上可接受的鹽類。 -201 - (7) 200302094 30·如申請專利範圍第1項至第29項物，其係用作醫藥品。 3 1 ·如申請專利範圍第1項至第29項物，其係用作治療選自下列病症用的醫藥脈粥樣硬化、黏連、皮膚瘢痕形成、癌、症以及可得益於體內的緩激肽水平的保持 3 2. —種用於選自下列病症之治療的栓症、動脈粥樣硬化、黏連、皮膚瘢痕形性症、炎症以及可得益於體內的緩激肽水的病症，該藥學組成物包含一種如申請| 第29項中任一項之化合物。 3 3 . —種如申請專利範圍第1項至第化合物用於製造治療選自下列病症之醫藥症、動脈粥樣硬化、黏連、皮膚瘢痕形成症、炎症以及可得益於體內的緩激肽水平病症。 34.如申請專利範圍第33項之用途，用於治療血栓症。 3 5 · —種製造如式（I)之化合物的方法 R9 中任一項之化合中任一項之化合品：血栓症、動纖維變性症、炎或提昇的病症。藥學組成物：血成、癌、纖維變平的保持或提昇 ί利範圍第1項至 29項中任一項之品的用途：血栓、癌、纖維變性的保持或提昇的其中該醫藥品係 R7 I

(8) 200302094 其中： η 爲 0、1、2 或 3 ; R1係選自下列基團： (a) —種經任意取代的直鏈或支鏈的Cl_0烷基， (b) —種經任意取代的直鏈或支鏈的C2.6烯基， (c) 一種經任意取代的直鏈或支鏈的C2_6块基， ⑷芳基， · (e) 芳香族雜環， (f) 雜環， (g) 氫；其中在上面的基團（a)，（b)和（c )中的任意的取代基係選自：Ch環烷基、芳基、芳香族雜環、雜環、〇r1〇， NR10Rn 、 S(0)PR10 、〇C(〇）Rn 、 C〇2R10 、 C〇NR^Rn 、 S〇2NR10Rn > 鹵素和 NHSChR1。，其中 p爲〇、；1或 2 ; R2、R3、R4、R6、R7和R9各獨立地選自：氫和被qrU · 或鹵素任意地取代的直鏈或支鏈的C 1 · 6烷基； R5和R8各獨立地選自：氫和被OR1 °或鹵素任意地取代的直鏈或支鏈的（Ci _6)烷基’或兩者一起爲C2.6伸院基鍵 R1Q和R11各獨立地選自··氫和直鏈或支鏈的（：1_6院其· 芳基爲一種6-14節的芳香族單環或稠合的多環礙火每基團彼可被一個以上的選自下列基團的取代基任意地土 _心、U取代 -203- (9) (9)200302094 ：R12 ' 鹵素、〇R13 、 NR13r14 > NR13C〇2R12 ' CQ2R13 、 NR"S〇2R12、CN、鹵烷基、〇（鹵烷基）、SR13、S(〇）R12、 S〇2R12、〇C(〇）R13、S〇2NR13R14、C(〇）NR13R14、C3·7環烷基、〇（C^7環i：完基）、R15禾口〇R15，其中R12爲直鏈或支鏈的Cm烷基，尺13和Rl4各獨立地選自：氫和直鏈或支鏈的Ci.6烷基，且R15爲被Rl2、〇Rl3、鹵素或鹵烷基任意地取代的苯基；芳香族雜環爲一種5至7節的芳香環，彼含有1至3個獨立選自下列的雜原子：氧、硫和氮，該環可被一個以上的選自下列的基團任意地取代：〇r13、nr13r14、c〇2r13、 NR13C〇2R12、R12、鹵素' CN、鹵院基、〇（鹵院基）、SR” 、S(〇）R12、 SO2R12 > 〇C(〇）R13、 nr13s〇2r12、 S〇2NR13R14 禾口 C(〇）NR13R14 ;以及雜環爲一種3至8節的環，彼含有i至3個獨立選自下列的雜原子：氧、硫和氮，該環爲飽和的或部份飽和的環，該環可進一步被一個以上的選自下列基團的取代基任意地取代：〇R13、NR13R14、C〇2R13、NR13C〇2R14、R12、鹵素、 CN、鹵焼基、〇（鹵院基）、SR"、S(〇）R12、SChR12、〇C(〇）Ri3、NR13S〇2R12、S〇2NR13R14和 c(〇）nr】3r14，或一種如式（I)之化合物的互變異構物，該方法包含如下的步驟： (i)製備一種如式（II)之化合物 -204- (10) 200302094

R8 其中： P1爲一種經任意取代的C 1.6燒基， C4-7環烷基，一種經任意取代的苄基砂烷基； Ri、R2、R、R4、R5、R6、R7、所定義；及種經任意取代的或〜種三（Ci_6烷基）甲 R8、P9 R和η如同式（I)中物處理 (⑴以適合將ρ1基團去除的試劑或試劑之綜合式（II)之化合物。 3 6 · —種製造如式（I)之化合物的方法中其 ο 爲 Π 或 2

8 R \1/ /|\ R 1係選自下列基團： -205- (11) (11)200302094 (a) —種經任意取代的直鏈或支鏈的C〃6烷基， (b) —種經任意取代的直鏈或支鏈的（：2·6烯基， (c) 一種經任意取代的直鏈或支鏈的C2.6炔基， (d) 芳基， (e) 芳香族雜環， (f) 雜環， (g) 氫；其中在上面的基團（a)，（b)和（c )中的任意的取代_<系選自：C3-7環烷基、芳基、芳香族雜環、雜環、〇R〗〇， NR10R1] 、 S(O)pR]0 、〇C(〇）Rn 、 CO2R10 、 C〇NR10R^ 、 S〇2NR10R"、鹵素和NHS〇2R10，其中p爲〇、1或2; R2、R3、R4、R6和R7各獨立地選自：氫和被〇Ri。或鹵素任意地取代的直鏈或支鏈的Cw烷基； R5和R8各獨立地選自：氫和被〇R1 ^或鹵素任意取代白勺直鏈或支鏈的（Cl· -6 )烷基，或兩者一起爲C2·6伸烷基鏈； R9爲氫； R1Q和R11各獨立地選自：氫和直鏈或支鏈的Ci 烷基；芳基爲一種6-14節的芳香族單環或稠合的多環碳環基團，彼可被一個以上的選自下列基團的取代基任意地取代 :R12 、鹵素、OR13 、 NR】3R14 、 NR13C〇2R12 、 CChRu 、 NR13S〇2R12、CN、鹵烷基、〇（鹵烷基）、SR"、S(〇）R"、 S〇2R]2、0C(〇）R13、S〇2NR13R14、C(〇）NR13R14、C3-7環院基、〇（C3-7環院基）、R15和〇R15 ，其中R12爲直鏈或支鏈的Cw烷基，R13和R14各獨立選 -206- (12) 200302094 自：氫和直鏈或支鏈的C!.6烷基，且R15爲被R12、〇R13、鹵素或鹵烷基任意地取代的苯基；芳香族雜環爲一種5至7節的芳香環，彼含有1至3個獨立選自下列的雜原子：氧、硫和氮，該環可被一個以上的選自下列的基團任意地取代：OR13、NR13R14、C〇2R13、 NR13CChR12、R12、鹵素、CN、鹵院基、〇（鹵院基）、SR13 、S(〇）R12、S〇2R12、〇C(〇）R13、NR13S〇2R12、S〇2NR13R14 和 C(〇）NR13R14 ;以及 · 雜環爲一種3至8節的環，彼含有1至3個獨立選自下列的雜原子：氧、硫和氮，該環爲飽和的或部份飽和的環，該環可進一步被一個以上的選自下列基團的取代基任意地取代：〇R13、NR13R14、C〇2R13、NR13C〇2R14、R12、鹵素、 CN、鹵烷基、〇（鹵烷基）、SR13、S(〇）R12、SChR12、〇C(〇）R13、NR13S〇2R12、S〇2NR13R14禾口 C(〇）NR13R14，或一種如式（I)之化合物之互變異構物，該方法包含如下的步驟： _ (i)製備一種如式（XIV)之化合物其中： R1、

、R3、R4、R5、R6、R7 ^和n如同式（I)中所定 -207· (13)200302094 義； (ii)以適合使內醯胺環之醯胺鍵水解的試劑或試劑之綜合物處理式（II)之化合物。

-208- 200302094 圖陸、（一）、本案指定代表圖為：第 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明柒、本案最能顯示發明特徵的化學式：

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