TW200300682A

TW200300682A - Pharmaceutical composition comprising an α - glucosidase inhibitor and a thiazolidinedione derivative, and use thereof for the preparation of medicaments for treating diabetes

Info

Publication number: TW200300682A
Application number: TW091134521A
Authority: TW
Inventors: Gerard Moinet; Gerard Botton; Didier Mesangeau
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-12-03
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2003-06-16
Also published as: FR2832930A1; WO2003047627A1; AU2002338753A1

Description

200300682 A7 B7 五、發明説明（ί 技術領域本發明係關於一種藥學組成物，其包括，作爲活性成份的W0 97/ 476l2中所述％苯氧烷基噻唑烷二酮類衍生物及α -糖甙酶抑制劑。本發明亦有關5-苯氧烷基_2,4_噻唑烷二酮類衍生物及 α -糖甙酶抑制劑對於製備用於減低血糖過高症，更特別者非胰島素依賴型糖尿病性血糖過高症所用藥物之用途。先前技術許多噻唑烷-2,4-二酮類衍生物經述及爲抗血糖過高劑及低脂血劑，因此經述及爲抗糖尿病劑（Takeda，專利EP 1 93 25 6及Sankyo專利EP 2 07 5 8 1 )。此等化合物都是過氧化物酶體增値劑活化受體-r (ppar r )的活化劑。 α -糖甙酶抑制劑經述及爲抗血糖過高劑且常被用於治療第II型糖尿病（NIDDM)。可特別提及的^ -糖武酶抑制劑包括醣祿錠（acarb〇se)、米格列醇（miglitol)及培欣（voglibose)。某些噻唑烷二酮衍生物的混合物，如 pioglitazone及 troglitazone等PPAR r的活化劑，與α -糖甙酶抑制劑的組合已被述及用於治療糖尿病（SmithKline Beecham，專利申請 W0 98/5763 5)。糖尿病是一種慢性疾病具有多種病理現象。其會伴隨著脂肪和糖類新陳代謝失調症及循環失調症。在許多情況中，糖尿病常進展到多種病理倂發症。因此，找出適用於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、11 經濟部智惡財產苟8工消費合作社印製 -5- 200300682 Α7 Β7 五、發明説明（3 個別糖尿病患的治療方法是有其必要的。 α ·糖甙酶抑制劑和對PPAR r轉化無活性的5-苯氧烷基-2,4-噻唑烷二酮類之特定組合未曾被提及，且提供一些特別的優點，尤其是不會增加體重及/或造成血液的稀釋。發明內容因此，本發明的一項目的爲提出一種能明顯改善蔔萄糖使用的組成物。本發明另一目的提出一種組成物，其適於藉由對於抗胰島素的新陳代謝徵候群展現出顯著作用而治療糖尿病。最後，本發明目的爲提出一特別適用於治療各種階段的糖尿病之組成物。此等目標及其他目標皆由有關於藥學組成物的本發明達成，該藥學組成物包括作爲活性成份的至少一種α -糖武酶抑制劑及至少一種式（I)化合物，組合著一種或多種藥學可接受之賦形劑。此組成物質特別適用於治療糖尿病，尤其針對非胰島素依賴型糖尿病。其特別適用於降低非胰島素依賴型糖尿病的血糖過高症。式（I)化合物定義如下：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -6 _ 200300682 Α7 Β7 五、發明説明（i 其中，A代表一飽和或未飽和、線型或分支型，含有2 至1 6個碳原子的烴基。 D代表一個以同碳爲基底或雜碳爲基底，單環、雙環或三環，且可能含有一個或多個雜原子的芳族結構。 X代表芳族結構取代基，選擇範圍包括氫，含1至6 個碳原子的烷基、含1至6個碳原子烷氧基，烷氧烷基，其中該烷氧基及烷基皆爲定義如上者，芳基其定義爲含有一個或二個環，環中視情況包括一個或二個雜原子之芳族環狀結構，例如苯基或α -或 Θ -萘基；芳烷基，其中烷基爲定義如上者，且芳基爲定義如上者且視情況包括一個或多個取代基；芳烷基芳基，其中芳烷基與芳基部份皆爲如上所定義者；鹵素，三氟甲基，氰基，羥基，氮基，胺基，羧基，烷氧羰基，羧醯胺基，磺醯基，風，磺醯胺基，胺基磺醯基，烷基磺醯胺基，醯胺基或三氟甲氧基， η 爲1至3的整數。在上文中，芳族基D中，可以提及的以同碳爲基底之結構包括苯基，α -萘基，Θ -萘基，蔥基及笏基等基。於雜環芳族基中，可以提及者爲吡啶基及喹啉基或咔唑基等環。 D較佳者代表苯基或萘基。於含1至6個碳原子的烷基中，可特別提及者爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，第三丁基、戊基及己基等基。於含1至6個的碳原子的烷氧基中，可特本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 200300682 A7 B7 五、發明説明（4 別提及者爲甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基和異丁氧基。鹵素中可特別提及者爲氟、氯、溴及碘。 A鏈爲一含有2至16個碳原子的線型或分支型以烴爲基底的鏈，其爲飽和者或含有一個或多個乙烯基者，視情況含有至少一個羥基或苯基取代基。可特別提及的線型院基之例子包括二價乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基。可特別提及的分支型烷鏈爲二價2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基及3-甲基庚基等基。較佳的單羥基烷基鏈爲含有 2或3個碳原子者，例如2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。較佳的多羥基烷基鏈爲含3至6個碳原子及2至5 個羥基的基，例如2,3-二羥基丙基、2,3,4-三羥基丁基或 2,3,4,5-四羥基戊基或季戊四醇殘基。於含有2至16個碳原子及一個或多個乙烯基的以烴爲基底的鏈中，可特別提及者爲二價烯丙基。較佳者爲二價乙基或丙基。本發明亦有關通式（I)化合物的互變異構物形式，此等化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物和差向異構物等，及彼等的溶劑合物。噻唑烷二酮環所載酮官能可經烯醇化成爲單-烯醇類。噻唑烷二酮衍生物可經鹽化且可呈鹼性鹽形式。通式（I)化合物的鹼性鹽類之例子包括藥學上可接受的鹽類，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽及其他同類型的鹽（鋁，鐵及鉍等）。藥理學上不可接受的胺鹽類可作爲鑑本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 200300682 Α7 Β7 五、發明説明（5) 定、純化、或拆分的工具。本發明通式（I)化合物中，下列爲更特別提及作爲.現時較佳的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -5-[3-(4-氟苯氧基）丙基]噻唑院-2,4-二酮 -5-(2-苯氧基乙基）噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2_(4 -氟苯氧基）乙基]噻卩坐院-2，‘二酮 -5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基）乙基]}噻唑烷-2,4-二酮 -5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基）丙基]}噻唑烷-2,4-二酮 -5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-萘氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮及彼等的藥學上可接受性鹽類。此等化合物在專利申請W097/476 12中已說明過。較佳者爲使用5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮。經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製作爲抗血糖過多劑的α -糖甙酶抑制劑爲特別選自下列之中者：醣祿錠、米格列醇（miglitol)、培欣及艾米格來 (emiglit ate) 〇本發明組成物含有治療有效量的各種活性成分。α -糖甙酶抑制劑量與式（I)化合物量之比例因而爲可變異者。較佳者，α -糖甙酶抑制劑對式（I)化合物劑之重量比範圍是從1〇_3至4〇，較佳者從IV3到，且更佳者到 5 ° 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）、 200300682 A7 B7 五、發明説明（3 本發明組成物最好係非經腸地給用或更佳者以口服方式，不過並不排除其他如經直腸的給藥途徑。假使想採用口服方式，本發明組成物可製成膠囊、泡騰錠劑、表面有塗裝或未塗裝的錠劑、藥包、糖衣錠劑、可飮用藥水或溶液，微粒劑、或持續釋放形式。假使想採非經腸給藥，本發明組成物可採注射溶液及懸浮液形式，裝於可供緩慢靜脈注輸之管瓶或瓶子內。口服方式藥物之製備是經由將活性物質與各種賦形劑或媒劑，例如塡充料、崩解劑（或碎解劑）、黏合劑、著色劑、味道增強劑與其他相類似物質等混合，然後將混合物定型。著色劑可爲藥學用途許可之任何著色劑。味道增強劑的例子包括可可粉、薄荷、龍腦及肉桂粉等。可提及的黏合劑的例子包括聚乙烯基吡咯烷酮、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸、carbomer、羧甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、澱粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽湖精、液態葡萄糖、矽酸鋁鎂、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素及苦阿爾膠等。可使用海藻酸、羧甲基纖維素、膠體二氧化矽、交聯殘曱基纖維素納、父聯聚乙儲基卩比略院嗣、苦阿爾膠、石夕酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素粉末、預加明膠澱粉、海藻酸鈉或澱粉乙醇酸鈉等作爲崩解劑。塡充劑有，例如纖維素、乳糖、磷酸氫鈣或微晶纖維本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋ^ιΒΙ m^i n^— ^ϋ—·* n^ii ϋϋ· Hi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 200300682 A7 B7 五、發明説明（、素。錠劑可利用一種或多種潤滑劑以壓縮顆粒的傳統方法製得。適用的潤滑劑包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化篦麻油、氫化植物油、輕質礦油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯曱酸鈉、月桂基硫酸鈉、反丁烯二酸硬脂基鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。此等錠劑可以接著以聚合物例如羥基丙基甲基纖維素或乙基纖維素等於溶液或懸浮液中進行表面塗裝。用於此的粒劑係經由，例如濕式造粒程序，用活性成分與一或多種賦形劑的混合物，如黏合劑、碎裂劑（或崩解劑）及塡充料的混合物起始。要得到硬質膠囊時，係將活性成分與適當塡充料（例如乳糖）之混合物充塡至空膠囊中，視需要含有潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅等。凝膠膠囊或軟質膠囊之製備係經由溶解活性成分物質於適當溶劑中（例如聚乙二醇），接著充塡入軟質膠囊中。採非經腸給藥形式係經由混合活性成分物與緩衝劑、穩定劑、防腐劑、溶解劑、張性劑及懸浮劑以習用方式的得到。依照已知技術，將此等混合物隨後予以消毒殺菌，然後將其包裝成靜脈注射形式。有關緩衝劑，諳於此技者可使用有機磷酸鹽類爲基底的緩衝劑。懸浮劑的例子包括甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、阿膠及羧甲基纖維素鈉。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製 -11 - 200300682 A7 B7 五、發明説明（3 溶解劑的例子包括以聚氧化乙烯固體化的蓖麻油、聚山梨酸酯80、菸鹼醯胺及macrogol(聚乙二醇）。此外，可用於本發明的穩定劑爲亞硫酸鈉及偏亞硫酸鈉，而可提及的防腐劑包括對-羥基苯甲酸鈉、山梨酸、甲酚及氯甲酚。製備口服溶液或懸浮液時，係將活性成分與分散劑、濕潤劑、懸浮劑（如聚乙烯吡咯烷酮）、防腐劑（如對-羥基苯甲酸甲基酯或對-羥基苯曱酸丙基指）、味道增強劑或著色劑等溶解或懸浮於適當媒劑中。栓劑的製備係將活性成分以一種本身已知方式與適合的基質組成物，例如聚乙二醇或半合成甘油脂肪酸酯混合。膠囊的製備係將活性成分與適合的稀釋劑、適當的穩定劑、可促進活性物質持續釋放之藥劑或任何其他類型的添加劑組合以調配一中心核，該中心核隨後可經塗覆上一層適當聚合物（例如水溶性樹脂或水不溶性樹脂）。可以使用諳於此技者所熟知的技術來達成此目的。如此製得的微膠囊可視需要調配成適當之劑量單位。本發明的一個主題亦爲α -糖甙酶抑制劑與上面所定義之式（I)化合物之組合對於製備治療糖尿病，特別者非胰島素依賴型糖尿病所用醫藥組合物之用途。根據另一方面，本發明係有關格列酮（glitaz〇ne)與該式 (I)化合物的組合對於製備降低非胰島素依賴型糖尿病之血糖過高症所用醫藥組合物之用途。本發明亦有關一種治療糖尿病，特別是哺乳動物之非本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -12- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300682 Α7 Β7 五、發明説明（3 胰島素依賴型糖尿病之方法，包括將本發明組成物給該哺乳動物服用。若^ -糖甙酶抑制劑與式（I)化合物係經摻加到相同的單位劑量之內時，單位劑量最好包括0.1毫克至400毫克的 ^ -糖甙酶抑制劑（劑量係依所考量的活化劑而定）。若α -糖甙酶抑制劑係選自米格列醇（migiitol)及醣祿鏡，則單位劑量最好包括1 〇毫克至4 0 0毫克的α -糖甙酶抑制劑。若α -糖甙酶抑制劑爲培欣，單位劑量最好包括 0.1毫克至1毫克的培欣。在此情況中的單位劑量有利的是包括12.5至200毫克的式（I)化合物（劑量特別依所考量之活性劑而定）。當然’劑量多寡係決定於所考量之活性劑、給藥方式、治療徵狀及病人年齡與狀況。每曰劑量的特定範圍爲〇. 1毫克至1毫克之間的α -糖甙酶抑制劑，與25至200毫克之間的式（I)化合物。至此要提出本發明特定的但非限制性的實施例。除另有不同說明者外，所給的百分比皆爲以重量爲基表示出。實施方式實施例1 : 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-13- 200300682 ΚΊ Β7 五、發明説明（製備具有下面的組成之錠劑： 4-[2-(2,4-二酮基噻唑烷-5-基）乙氧基]苯腈* 5 〇毫克 19.5% 醣祿錠 150毫克 58.4% 細微乳糖粉末 30毫克 11.7% 羥基丙基纖維素 1 2毫克 4.7% 交聯羧甲基纖維素鈉 12毫克 4.7% 硬脂酸鎂 3毫克 1.2% 亦稱爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮實施例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備具有下面的組成之錠劑： -、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[2-(2,4-二酮基噻唑烷-5-基）乙氧基] 苯腈* 50毫克 11.4¾ 醣祿錠 3 50毫克 68.2% 細微乳糖粉末 45毫克 10.2% 羥基丙基纖維素 20毫克 4.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 20毫克 4.5% 硬脂酸鎂 5毫克 1.1% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -14- 200300682 A7 B7 五、發明説明（實施例3 製備具有下面的組成之錠劑 4-[2-(2,4-二酮基噻唑烷-5-基）乙氧 100毫克 3 1.3% 基]苯腈〃醣祿錠 150毫克 46.9% 細微乳糖粉末 36毫克 11.3% 羥基丙基纖維素 15毫克 4.7% 交聯羧甲基纖維素鈉 15毫克 4.7% 硬脂酸鎂 4毫克 1.3% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製實施例 4 : 製備具有下面的組成之錠劑： 4-[2-(2,4-二酮基噻唑烷-5-基）乙氧基]苯腈* 100毫克 20.4% 醣祿錠 3 00毫克 61.2% 細微乳糖粉末 44毫克 9% 羥基丙基纖維素 20毫克 4.1¾ 交聯羧甲基纖維素鈉 21毫克 4.3% 硬脂酸鎂 5毫克 1% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15- 200300682 A7 B7 五、發明説明（如實施例5 製備具有下面的組成之錠劑 4-[2-(2,4-二酮基噻唑烷基）乙氧基]苯腈* 200毫克 46.0% 醣祿錠 150毫克 3 4.5% 細微乳糖粉末 42毫克 9.7% 羥基丙基纖維素 18毫克 4.1% 交聯羧甲基纖維素鈉 2〇毫克 4.6% 硬脂酸鎂 5毫克 1.1% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產芍員工消費合作社印製實施例 6 製備具有下面的組成之錠劑： 4-[2-(2,4-二酮基噻唑烷基）乙氧基]苯腈* 200毫克 33.3% 醣祿錠 3 00毫克 50.0% 細微乳糖粉末 45毫克 7.5% 羥基丙基纖維素 24毫克 4.0% 交聯羧甲基纖維素鈉 25毫克 4.2% 硬脂酸鎂 6毫克 1.0% 藥理學硏究 4-[2-(2,4_二酮基噻唑烷-5-基）乙氧基]苯腈（化合物A)* 與醣祿錠的組合所具抗糖尿病效應係於由n5 STZ老鼠，一種非胰島素依賴型糖尿病的實驗模型中硏究的。此模型係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 200300682 A7 B7 五、發明説明（如經/由於出生五曰後腹膜內注射80毫克/公斤的鏈菌素 (steptozocin) (STZ)而產生的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此模型的特性爲：血糖過尚症中等減低的基本胰島素血症葡萄糖不耐性胰島素抗性 *化合物A亦稱爲-5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮實驗程序將實驗鼠禁食二小時後，針對其血糖過高値進行基本篩選以使各組均勻化，而使用48隻雄性n5STZ實驗鼠。將彼等分成七組： n5STZ對照組 “正常”鼠對照組經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製口服1〇〇毫克/公斤醣祿錠處理組口服400毫克/公斤醣祿錠處理組口服12.5毫克/公斤化合物A處理組口服1〇〇毫克/公斤醣祿錠及12.5毫克/公斤化合物 A的處理組口服400毫克/公斤醣祿錠及12.5毫克/公斤化合物 A的處理組諸產物係在上午八時及九時之間以口服方式服用四本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ：Ζ97公釐） -17- 200300682 A7 _ B7 五、發明説明（天。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在治療的第四天，進行食物試驗。這項測試包括以1 0 千卡/公斤-鼠體重的比率口服Eoprotine (奶粉，Milupa)。這項食物試驗在最後給用藥品二小時後進行。血糖及血胰島素係分別於服用Eoprotine之前及強迫餵食後1〇、20、 3〇、45、60、90及12〇分鐘測定。血液樣品係由淸醒中的老鼠尾巴取得。結果經濟部智慈財產苟員工消費合作社印製表1 :血糖（毫莫耳/公升） 0分鐘 10分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘 90分鐘 120分鐘 H5STZ對照組 9.87土 15,2¾ 18.24土 19.5土 19.63土 18.66土 16.44 土 12.36土 0.35 0.4 0.76 0.91 1.2 1.4 1.6 1.7 化合物A 12.5毫 9.37土 16.17 土 19.26土 20.65土 20.87土 20.72土 20.42土 17.34土克/公斤 0.72 1 1.1 1.5 2.2 2.4 2.7 2.7 醣祿錠100毫克/ 9.17土 14,70 土 16.82土 17.50 土 17.94土 18.22 土 17.01土 15.22土公斤 0.28 0.7 0.91 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 醣祿錠400毫克/ 8.9 土 13.65 土 14.84土 17.89土 18.65土 18.61土 16.83土 14.67 土公斤 0.92 0.4 1.14 0.84 1 0.7 1.1 1.7 化合物A 12.5毫 8.89 土 13.12土 14.97土 16.38 土 17.21土 18.04 土 16.98土 14.7土克/公斤+醣祿錠毫克 0.27 0.5 0.81 0.87 1.3 1.5 2.3 2.2 化合物A 12.5毫 8.8土 12.45 土 R15土 14.88 土 15.85土 15.91 土 14.16土 13.00土克/公斤+醣祿錠毫克/公斤 0.45 0.5 0.92 1.05 1.5 1.5 1.2 1.2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） -18- 200300682 A7 ______B7 五、發明説明（如 ΆΛ_LAM島素（微微莫耳/公升) 0 分鐘 10 分鐘 20 分鐘 30 分鐘 45 分鐘 60 分鐘 90 分鐘 120 分鐘 n5STZ控制 223土 482土 503土 56½ 433土 349土 274土 301 土 48 91 76 64 81 49 35 23 化合物A 12.5毫克/公斤 199 土 3 72土 501土 427土 368土 324土 307土 270土 49 93 138 88 51 56 39 40 醣祿錠100毫克/公斤 188土 392土 493土 387土 343土 324土 256土 239土 25 53 92 73 58 67 68 64 醣祿錠400毫克/公斤 201土 309土 325土 371土 3 64土 353土 241 土 220土 32 36 47 51 56 57 41 49 化合物A 12.5毫克/公斤 186土 355土 3 89土 317土 281土 312土 270土 284土 +醣祿錠1〇〇毫克 32 49 43 36 61 33 33 42 化合物A 12.5毫克/公斤 168土 295土 329土 287土 251土 270土 264土 236土 +醣祿錠400毫克/公斤 26 28 53 48 61 39 38 58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 評論經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製經過四天處理後，不論以單一藥品或組合藥品，n5 STZ 實驗鼠的基本血糖量並無改善。關於食物試驗所誘導之高血糖的消失動力學，此硏究顯示：化合物Α處理：低劑量時，化合物A不會改變蔔萄糖的消失動力學 (圖1 )。實際上，血糖症葡萄糖量的曲線下面積（AUC)於本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X 297公釐） -19- 200300682 A7 B7_ 五、發明説明（fe 治療後略爲增加（+ 1 5%)。有關對蔔萄糖之胰島素反應’於服用化合物A後，其AUC(-8%)略爲減少。不論如何，沒有結果是顯著的。以醣祿錠處理·· 於所用的最低劑量下，口服1 〇〇毫克/公斤的醣祿錠並不會改變蔔萄糖的消失動力學。最高劑量時，亦即口服400 毫克/公斤醣祿錠，食物試驗十分鐘及二十分鐘後顯著降低高血糖（圖4)。整體來說，血糖病的曲線下面積（AUC)於治療後並無改善（-2%)。有關對葡萄糖之胰島素反應，於服用醣祿錠後AUC有減少（-20%)。不論如何，沒有結果是顯著的（圖5及6 )。以化合物A及醣祿錠組合處理：將400毫克/公斤的醣祿錠與12.5毫克/公斤的化合物 A組合進行食物試驗時誘導出高血糖峰値之明顯降低。化合物A/醣祿錠組合於初期吸收階段顯著改善醣類耐受度。同時亦有胰島素分泌物明顯降低之效果（圖8及9)。結論：醣祿錠爲一種可抑制α -糖甙酶的酵素活性及減少餐後蔔萄糖增加的化合物。在抗胰島素糖尿病鼠實驗模型中，醣祿錠僅溫和地改善餐後高血糖。相反地，醣祿錠與新穎抗糖尿病藥’ 4-[2-(2,4-二酮基噻唑烷-5-基）乙氧基]苯腈（化合物Α)，的組合很意外地誘導出於食物試驗中對高血糖尖本纸張尺度適用中國國家標準（C1SS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 200300682 A7 B7 五、發明説明（1)7 峰値之降低的一種增效作用。此種有利的效應還伴有對胰島素分泌的顯著減低。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖式簡單說明圖1 :食物試驗-以化合物A (12.5毫克/公斤）四天治療後之效果。圖2 :食物試驗後血糖AUC (化合物 A單獨）。圖3 :食用測試後之血胰島素AUC(僅有化合物 A)。圖4 :食物試驗-以醣祿錠（4 0 0毫克/公斤）治療雄性 n5-STZ鼠四天後之效果。圖5 :食物試驗後之血糖病血糖量AUC (僅有醣祿錠）。圖6 :食物試驗後之血胰島素AUC (僅有醣祿錠）。圖7 :食物試驗-化合物A (12.5毫克/公斤）與醣祿銳 ( 400毫克/公斤）組合於雄性n5-STZ實驗鼠四天治療後之效果。圖8 :食物試驗後之血糖（化合物A +醣祿錠組合）。經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製圖9 ·· 食物試驗後之血胰島素AUC (化合物A +醣祿錠組合）。本紙張尺度適用中國國家榡準（CNs ) Λ4規格（210X 297公釐） -21 -

Claims

200300682 AB-CD 六、申請專利範圍 1 1 . 一種藥學組成物，其包含下列活性主成份含有（i) 至少一種α-糖甙酶抑制劑與（ii)至少一種式（I)化合物，結合一或多種藥學上可接受之賦形劑，該式（I)化合物定義如下：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，A代表含有2至1 6個碳原子且以飽和或未飽和、線型或分支型烴基爲主的基團， D代表以同質碳爲主或以異質雜碳爲之單環、雙環或三環芳族結構，該芳族結構可能含有一個或多個雜原子， X代表芳族結構之取代基，選自氫，含有1至6個碳原子的烷基，含有1至6個碳原子的烷氧基，烷氧烷基，其中該烷氧基及烷基如上爲定義者，芳基，定義爲含有一個或二個環之芳族環狀結構，該環視情況包括一個或二個雜原子，例如苯基或α-或 /3-萘基；芳烷基，其中烷基爲如上定義者，且芳基爲如上定義者且視情況包括一個或多個取代基；芳烷基芳基，其中芳烷基與芳基部份爲如上所定義者；鹵素，三氟甲基，氰基，羥基，’硝基，胺基，羧基，烷氧羰基，羧醯胺基，磺醯基，風，磺醯胺基，胺基磺醯基，烷基磺醯胺基，醯胺基或三氟甲氧基， η 爲1至3的整數。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -22- 200300682 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 治療糖尿病。 3 .如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用以非胰島素依賴型糖尿病。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其特徵在於該α -糖甙酶抑制劑對該式⑴化合物之重量比範圍從 1〇-3至40，較佳從1〇·3至10，及更佳從10_3至5。 5 .如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其特徵在於中該α -糖甙酶抑制劑係選自醣祿錠（acarbose)、米格列醇（miglitol)、培欣（voglibose)及艾米格來（emiglitate) 之中。 6 .如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其特徵在於該式（I)化合物係選自下列之中者：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5-[3_(4_氟苯氧基）丙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-(2-苯氧基乙基）噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(4-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4·二酮 -5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基）乙基]}噻唑烷-2,4-二酮 -5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基）]丙基}噻唑烷-2,4-二嗣 -5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2,4-二酮 • 5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基）]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-萘氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮及其藥學上可接受的鹽類。 7 ·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其特徵在於該式（I)化合物爲5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -23 200300682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 3 酮。 8 ·如申請專利範圍第1或2之藥學組成物，其適合於口服。 9 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用以製備供治療糖尿病使用之醫藥組合物。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其係用以製備供治療非胰島素依賴型糖尿病使用之醫藥組合物。 1 1 ·如申請專利範圍第9或10項之藥學組成物，其特徵在於該α -糖甙酶抑制劑係選自醣祿錠（acarbosej、米格列醇（miglitol)、培欣（voglibose)及 emiglitate 之中。 1 2 ·如申請專利範圍第9或10項之藥學組成物，其特徵在於該式（I)化合物係選自下列之中者： -5-[3-(4-氟苯氧基）丙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-(2-苯氧基乙基）噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(4-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-{[1-羥基-2-(4-氟苯氧基）乙基]}噻唑烷-2,4-二酮 -5-{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基）丙基]}噻唑烷-2,4-二酮 -5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2·(4-氰基苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2-(2-氟苯氧基）乙基]噻唑烷-2,4-二酮 -5-[2- (2-萘氧基）乙基]噻唑烷-2, 4-二酮及其藥學可接受之鹽類。 1 3 ·如申請專利範圍第9或1 0項之藥學組成物，其特徵在於該醫藥組合物係呈含有α -糖甙酶抑制劑與式（I)化本『氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297&^Γ) " 一 -24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300682 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 4 合物之單位劑量形式。 1 4 ·如申請專利範圍第9或10之藥學組成物，其特徵在於該單位劑量包括0.1毫克至4〇〇毫克的α -糖甙酶抑制劑及12.5至200毫克的式⑴化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝/ -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -25-