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TW200300671A - Paclitaxel solvates - Google Patents

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TW200300671A
TW200300671A TW091134506A TW91134506A TW200300671A TW 200300671 A TW200300671 A TW 200300671A TW 091134506 A TW091134506 A TW 091134506A TW 91134506 A TW91134506 A TW 91134506A TW 200300671 A TW200300671 A TW 200300671A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
paclitaxel
solvate
solvent
molecules
crystalline
Prior art date
Application number
TW091134506A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel A Benigni
Jack Z Gougoutas
John D Dimarco
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of TW200300671A publication Critical patent/TW200300671A/zh

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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200300671 A7 B7 _ 五、發明説明（1 ) 技術背景及工業適用性範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本申請案主張200 1年1 1月30日申請之美國臨時性申請 案第60/3 34,896案號的優先權，該申請案之全部揭示內容將 倂入本文供參考。 發明領域 本發明係關於太平洋紫杉醇與有機溶劑的新穎之結晶 形溶劑化物，彼可用做爲太平洋紫杉醇在治療處理上來源 。本發明槪念進一步包括從含太平洋紫杉醇物質中製成此 類溶劑化物之方法，以及從這些溶劑化物中獲得太平洋紫 杉醇之方法。 相關技藝之說明 太平洋紫杉醇，是一種具有如下結構且伴隨有顯著抗 贅瘤特性之雙萜紫杉醇（taxane):
經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 其係一從太平洋紫杉樹（太平洋紅豆杉）之樹皮中首先萃 取出來的天然產物。彼已商品化，並可從Bristol-Myers Squibb Co.公司以Tax〇i®取得。Taxol®在活體動物模型中 已顯示出優異之抗腫瘤活性，且最近之硏究也闡明了其獨 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（2 ) 一之作用模式，其牽涉到細胞循環期間微管素之不正常聚 合及有絲分裂的中斷。Tax〇1®已經核准可用來治療難控制 之前期卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌及與AIDS相關之卡波 西氏肉瘤。 太平洋紫杉醇臨床硏究之結果乃報告於各科學期刊， 並已由多個作者評論過，例如Rowinsky等人之Pharmac. ther·，52 期，3 5- 84 頁（1991年）；Spencer 等人之 Drugs，48(5)期 ，794-847 頁（ 1 994 年）；K. C. Nicolau 等人之 Angew. Chem.， Int. Ed. Eng·，33 期，15-44 頁（ 1 994年）；F. A. Holmei·等人之 5,Taxane Anticancer Agents-Basic Science and Current Status” 5 Ct u n a s I · G e ◦ i· g 等人編著，3 1 - 5 7 American Chemical Society，Washington，D. C. (1995年）；S. G. A l· buck 等人之” Taxol® Science and Applications”， Matthew Suffness編著， 379-416頁，CRC發行，boca Raton，Florida (1995年），以及 本內所列舉之參考文獻。 專利文獻揭示很多從植物來源中分離出太平洋紫杉醇 之方法，其中牽涉了用各種有機溶劑系統之萃取，接著再 色層分析。 舉例之，頒于Rao之美國專利第5,380,9 1 6、5,475，12〇及 5,670,673號（也可爲PCT申請案WO92/07 842)所揭示之步驟， 是利用可使用乙醇、氯仿、輕石油、苯及甲醇之一系列溶 劑萃取，接著再藉使用以乙腈爲洗提液之HPLC柱的反相層 析法。 頒于Nair之美國專利第5,279,949、及5,478,73 6號（也可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） -6- 200300671 A 7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲PCT申請案WO97/09443)所揭示之步驟，是使用活性炭來 使最初之70%乙醇/水萃取液脫色，並先經由Celite®(矽藻土 )過濾。隨後以醋酸乙酯萃取該脫色之萃取液，再蒸發以使 紫杉醇沉澱。將紫杉醇再溶解於醋酸乙酯中，並塡裝於第 一個二氧化矽柱上，再以己烷/醋酸乙酯梯度洗提，然後藉 由成對之二氧化矽柱，或替代地，藉由反相層析而進一步 純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 美國專利第6，1 3 6，9 8 9號揭不一供製造含太平洋紫杉醇 之丙酮混合物的方法，其包括用甲醇萃取一含太平洋紫杉 醇之物質以獲得甲醇萃取液；藉由液體-液體萃取法以二氯 甲烷及水分配該甲醇萃取液，以形成一含有甲醇/水之甲醇 相且及一含有二氯甲烷與太平洋紫杉醇之二氯甲烷相的兩 相系統；從二氯甲烷相中除去甲醇與水，便可獲得含有太 平洋紫杉醇之濃縮萃取液；將該濃縮萃取液與二氧化矽基 質接觸，然後洗提此二氧化矽基質，即可獲得含有至少 5 %(w/w)太平洋紫杉醇之洗出液，以及將丙酮加入於該洗 出液中，如此就可獲得丙酮混合物。根據此專利，使含有 至少5 %太平洋紫杉醇之丙酮混合物進行丙酮/水沉澱法，將 可提供含有至少20%太平洋紫杉醇之沉澱物，而一含有至少 1 0%太平洋紫杉醇之丙酮混合物的丙酮/水沉澱法則可提供 含有40 %至50%太平洋紫杉醇之沉澱物。 雖然上述之專利係關於太平洋紫杉醇的離析，但彼等 之中並無一個係揭示從一含有太平洋紫杉醇及一或多個有 機溶劑之溶液中，使一新穎、先前未知之太平洋紫杉醇溶 -Ί - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） 200300671 kl B7_____ 五、發明説明（4 ) 劑化物結晶析出。 在有關藥學調製物發展的早先技藝中’太平洋紫杉醇 是與有機溶劑一起使用。已知悉地，太平洋紫杉醇是不易 溶於水的，所以在使病患服用太平洋紫杉醇上’其限制了 可利用之調製物。常用之調製物含有5〇%(v/v)酒精及88倍過 量之聚氧乙基化蓖麻油（Cremophor® EL)。 爲了發現其他介質以便將太平洋紫杉醇投藥于病患’ 目前已做了各種努力。舉例之，美國專利第5,877，2〇5號揭 示了溶解在第一個有機溶劑（即N，N’-二甲基乙醯胺或二甲基 亞礪之太平洋紫杉醇，接著是可用於最後稀釋成水性溶劑 之第二個溶劑，如聚乙二醇40〇。 美國專利第6,017，948號揭示了宣稱可適於投藥給病患 之太平洋紫杉醇調製物，其包含溶於可與水互溶、非水性 溶劑之太平洋紫杉醇溶液，該等溶劑有N-甲基吡咯烷酮、 丙二醇、醋酸乙酯、二甲基亞礪、N，N，-二甲基乙醯胺、苄 醇、2-吡咯烷酮、或苯甲酸苄酯。 上述兩個專利皆係關於浸劑型投藥用之液體調製物。 而ίχ有一個專利係揭示使太平洋紫杉醇溶劑化物從彼等之 各別調製物中結晶析出。 發明摘 據悉’太平洋紫杉醇的明顯不同結晶型態已存在。在 方向之中’本發明係關於新穎之具生物活性的太平洋紫 杉醉有機裕劑化物，彼係以結晶型態存在，並可從中離析 本纸張尺度制f目 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 —裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 8- 200300671 A7 B7 五、發明説明（5 ) 出高純度太平洋紫杉醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文所揭示之新穎太平洋紫杉醇溶劑化物是先前未知 的、三度空間結晶排列之太平洋紫杉醇分子’其包含適於 有機溶劑分子之位置。合適之有機溶劑是那些其分子可摻 入溶劑位置內且不會改變如上所述之太平洋紫杉醇分子獨 特排列的溶劑。 頃發現，此新穎之太平洋紫杉醇溶劑化物在太平洋紫 杉醇純化中是一有效用之中間物。經發現，這些溶劑化物 本身就具有生物活性。 在某些具體實施例中，本文所述之新穎的溶劑化物可 從含太平洋紫杉醇之物質，如粗糙之紫杉醇混合物中獲得 ，其中，舉例之，該紫杉醇可衍生自天然來源。在另一具 體實施例中，該新穎之溶劑化物可從半合成之太平洋紫杉 醇中獲得，或是從溶於一或多個有機溶劑之相對純的太平 洋紫杉醇混合物中製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一方向中，本發明包括一種供製備結晶形太平洋 紫杉醇溶劑化物之方法，彼係從一含有含太平洋紫杉醇之 物質’及有機溶劑（具有可與前述之太平洋紫杉醇分子獨特 結晶排列中之溶劑位置相容之溶劑分子）的混合物中製得該 溶劑化物。該固態，含有太平洋紫杉醇及在其晶體結構內 之溶劑分子的結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物係從該混合物 中離析出。 本發明進一步包括一種從本文所述之溶劑化物中回收 太平洋紫杉醇的方法，彼包含從該結晶形溶劑化物結構中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0χ 297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（6 ) 除去溶劑。在本文中此方法乃稱之爲”脫溶劑化”步驟，可藉 使用任一此藝中已知之溶劑除去裝置來完成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之尙有另一方向是關於抑制人類及哺乳類動物 腫瘤之方法，彼包含將一抗腫瘤有效量的這些新穎之太平 洋紫杉醇型態投藥給忍受腫瘤之宿主。 圖之簡略說明 圖1.是先前未知之結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物，整 體形態D的其可觀測之粉末X-射線繞射圖案，其中NMPO、 乙腈及水是摻入於晶體結構內。該可觀測之上部圖案（在RT 下從原始之溶劑混合物淤漿中測得）是和從原子配價中模擬 之下部圖案（在-43 °C下經由單晶之完全X-射線分析所獲得） 相當一致。 圖2.是先前未知之結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物’形 態E之模擬粉末X-射線繞射（PXRD)圖案，其中DMF及水是摻 入於晶體結構內。此模擬之圖案係在-53 t下經由完全單一 X -射線分析所獲得之原子配價中計算而得。 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製 圖3.是敘述太平洋紫杉醇分子和溶劑分子在一部份之 D型態溶劑化物中的固態排列，其係以可觀測之原子配價爲 基礎。乙腈分子並未顯現。 圖4.是敘述對稱-獨立之太平洋紫杉醇和溶劑分子在 另一部份之D型態溶劑化物中的固態排列，其係以可觀測之 原子配價爲基礎。乙腈分子並未顯現。 圖5.是敘述太平洋紫杉醇和溶劑分子在一部份之E型 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300671 kl B7 五、發明説明（7 ) 態溶劑化物中的固態排列，其係以可觀測之原子配價爲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖6.是敘述對稱-獨立之太平洋紫杉醇和溶劑分子在 另一部份之E型態溶劑化物中的固態排列，其係以可觀測之 原子配價爲基礎。 圖7.是從太平洋紫杉醇中獲得之細胞毒素（IC^値）的表 格示陳述。 圖8.是從如本發明所製備之太平洋紫杉醇NMPO溶劑化 物中獲得之細胞毒素（1C5。値）的表格示陳述。 幸交佳.具體實施例之詳細說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可用於商品化Taxol㊣之太平洋紫杉醇是以無溶劑結晶 形粉末（本文稱之爲型態A)製造。在可表現本發明特徵之方 法中，透過單晶X-射線繞射硏究可確定型態A係斜方晶系， 且其晶胞含有兩個結晶學上屬獨立分子之太平洋紫杉醇並 聯合著氫鍵，以形成經氫鍵結合之”二聚物”，而且並沒有溶 劑分子。如本文所用，”太平洋紫杉醇二聚物”及”二聚物”一 詞係表示以氫鍵互相結合的兩個太平洋紫杉醇分子。1 1個 氫鍵的網絡將使兩個太平洋紫杉醇分子連接變成對稱關係 的鄰居。此排列的另一特徵是存在著巨大溶劑位置，其是 隱藏在兩個獨立太平洋紫杉醇分子之間的縫隙中；然而， 型態A中太平洋紫杉醇分子之晶體結構，及依此之排列是完 全不同於本文所揭示之任一新穎型態。 太平洋紫杉醇型態A(延長之薄板）基本上是高度不溶於 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（8 ) 水的結晶形、粒狀、無溶劑型態。在正規實驗條件下（相對 濕度（RH)約50- 60% ; 20-30°C )，其幾乎完全沒有吸濕性。然 而，當與具有相對濕度大於約9 0 %之大氣壓接觸，或容形成 水性懸浮液、分散液或乳液時，型態A可轉化（其是爲時間 、溫度、攪動等的函數）成熱力學上更穩定之型態（本文稱爲 型態B)。型態B係一每兩個獨立太平洋紫杉醇分子（即一個 太平洋紫杉醇”二聚物”）具有六個水位置之三水合物斜方晶 系型態。迫些水合結晶具有精細、似髮狀外觀，並且比型 態A更不易溶於水。 型態B三水合物係在水性懸浮液中形成，或是在過量水 存在下從水性溶劑中結晶析出。此一型態係揭示於共同讓 渡之專利申請案EP 717，041案號中，其全部內容將倂入本文 供參考。在可表現本發明特徵之方法中，透過單晶X-射線 繞射硏究可確定型態B係斜方晶系，且其晶胞含有兩個結晶 學上屬獨立分子之太平洋紫杉醇並聯合著氫鍵，以形成”二 聚物”。型態B中太平洋紫杉醇分子之晶體結構，及依此之 排列是完全不同於型態A以及本文所揭示之任一新穎型態。
Mastropaolo等人揭示一藉由蒸發Taxol®之二噚烷、水 及二甲苯溶液中的溶劑而製得的新穎結晶形太平洋紫杉醇 溶劑化物。proc· Natl· Acad. Sci. USA 92，6920-24 頁（ 1 995 年 7月）°此溶劑化物乃稱之爲型態C，然而，其顯示出不穩定 ’且不像本發明之新穎溶劑化物，其在任一情況下都無法 進行粗糙太平洋紫杉醇之純化。據報告，該似薄板狀之結 晶在每兩個太平洋紫杉醇分子中含有五個水分子及兩個二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公釐） • Φ ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製 200300671 A7 B7 五、發明説明（9 ) 噚烷分子。型態C中太平洋紫杉醇分子之晶體結構，及依此 之分子排列是完全不同於本文所揭示之任一新穎型態。 根據本發明之具體實施例，新穎、相當穩定之太平洋 紫杉醇溶劑化物可依控制好之方式從一含有含太平洋紫杉 醇之物質及一或多個有機溶劑的溶液中結晶析出。此結晶 作用係藉在一受控制之方式中添加水做爲抗溶劑，並配合 溫度振動而進行。在此一關係中，水是以整分方式加入以 使該新穎溶劑化物之結晶作用比三水合物之沉澱更有優勢 。此一控制可使產量及結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物之品 質最完善，且可實質地避免三水合物之形成。 較佳地，有機溶劑係選自二甲基亞碾（DMSO)、N，N^: 甲基甲醯胺（DMF)、N，N:-二甲基乙醯胺（DMAC)、N-甲基- 2-吡咯烷酮（NMP〇）、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮（DMEU)、1，3-二 甲基- 3,4,5,6-四氫- 2-(1Η)-嘧啶酮（DMPU)、及乙腈以及彼等 之混合物。然而，可與目前所述之溶劑化物其晶體結構中 之溶劑位置相容的其他溶劑也可使用。可與一或多個這些 溶劑一起而形成各種溶劑化物之實例將於下文說明。 舉例之，在型態E之具體實施例之一中，從一含有太平 洋紫杉醇及水性DMF之溶液中結晶，可生成具有DMF :太平 洋紫杉醇之視分子比約爲0.5 : 1之溶劑化物。在型態E之較 佳具體實施例中，從太平洋紫杉醇於DMF水溶液中結晶， 可生成三重之晶體結構，其在每個太平洋紫杉醇”二聚物”中 包含一個DMF溶劑分子及約兩個水分子。 在型態D之具體實施例之一中，從一含有太平洋紫杉醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X 297公釐） _ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ. 200300671 A7 B7 五、發明説明（10) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及水性NMPO之溶液中結晶，可生成具有NMPO :太平洋紫 杉醇之視分子比約爲1 : 1之溶劑化物。在型態D之較佳具體 實施例中，從一含有太平洋紫杉醇、乙腈（CH3CN)、醋酸、 及NMPO之水溶液中結晶，可生成型態D溶劑化物，其特徵 爲每兩個太平洋紫杉醇分子（“二聚物”）有約三個水分子、約 兩個NMPO分子、及約一個乙腈分子。 在另一具體實施例中，使一含有太平洋紫杉醇及水性 DMPU之溶液沉澱，可生成一含有DMPU及太平洋紫杉醇且 其近似分子比爲1 : 1之結構未知的固體。 在另一具體實施例中，使一含有太平洋紫杉醇及水性 DMS0之溶液沉澱，可生成一含有DMS0及太平洋紫杉醇且 其近似分子比爲1-2 : 1之結構未知的固體。 本發明之溶劑化物應解釋爲具有類似晶體結構、特性 及約略相同之溶劑對太平洋紫杉醇比率的相等物質。 經濟部智慈財產/¾貨工消費合作社印製 該等溶劑化物之製法包括將含太平洋紫杉醇之物質（其 可衍生自多種來源）與一或多個有機溶劑之水溶液組合一起 。此混合物可視需要包含一酸化劑以抑制異構物，7-表-太 平洋紫杉醇之形成。任一合適之酸化劑都可使用。其非限 制性實例包括稀釋之醋酸或檸檬酸。然後，經由過濾離析 出該等藉令太平洋紫杉醇與溶劑組合而形成之固體，再以 此藝中已知之方法除去過量、非結晶形溶劑。所得之離析 產物在其結晶形溶劑化物型態內含有一比例之溶劑。在隨 後步驟中，該離析之溶劑化物可”脫溶劑化”，亦即曝露於此 _中已知之丨谷劑除去裝置中，以便除去該結晶形結構中的 *14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（11 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶劑分子，而進行該溶劑化物之轉化，舉例之，可轉化成 太平洋紫杉醇型態A。本發明之型態E溶劑化物也可視需要 經由脫溶劑化作用而轉化成型態B。 本文所述之溶劑化物，特別是型態D之太平洋紫杉醇 NMPO溶齊丨j化物，意想不到地可增進衍生自粗糙產物股流之 太平洋紫杉醇的純度。當其溶解時，也具有類似型態A之生 物活性再者，彼等可藉由真空下加熱而轉化成型態A，縱使 在相當高濕度之條件下型態D也可轉化成型態A。 在具體實施例之一中，本發明包括一離析出太平洋紫 杉醇溶劑化物之方法，彼包括將一含太平洋紫杉醇之物質 ，如從植物來源獲得之紫杉醇粗混合物，與有機溶劑接觸 '，可視需要加熱之以促進太平洋紫杉醇之溶解。紫杉醇粗 混合物通常是一藉用溶劑萃取植物來源而獲得之紫杉醇溶 於有機溶劑的混合物。較佳地是再加入酸化劑。然後如本 文所述般從該混合物中使溶劑化物沉澱。沉澱之後，過濾 此淤漿離析出該溶劑化物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若溫度是先提高至使該淤漿變稀之溫度，然後降低至 使淤漿增稠的溫度，接著重複此一步驟達多次的循環，則 該從定量之粗紫杉醇混合物及有機溶劑中生成的淤漿品質 會增高。對一特定之溶劑系統而言，無需過度的實驗，藉 由此藝中普通之技巧即可調整最適宜之高部及低部溫度固 定點。 對純化含有粗糙及半合成之太平洋紫杉醇的物質而言 ，離析步驟也是有效的，可假定地，若使用完全合成之太 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ _ . 200300671 A7 B7__ 五、發明説明（12) 平洋紫杉醇，也是有效的。 在下列之詳細說明中，所有特定之量及方法條件（包括 時間、溫度及其類似者）都只是範例，並可明暸是包括一連 串對等條件。可明瞭的是，所有此類以數字表示之實施例 不管是否已明確地陳述數字，都可經由”約”一詞做修正，而 此”約”一詞之範圍是一連串可由此藝中之普通技巧，無需過 度的實驗即可確定的數値。 對於太平洋紫杉醇之離析而言，合適之含太平洋紫杉 醇的物質可選自任一含有高太平洋紫杉醇含量之組織，較 佳地是至少約0.005重量百分比（在乾燥基礎上）。合適之含 太平洋紫杉醇物質之實例包括取自各種品種之紫杉木，涵 蓋紫杉（Taxus)品種的組織，最佳地是太平洋紅豆杉（丁. brevHoHa)或雲南紅豆杉（T. yunnanensis)的樹皮，以及觀賞 植物之紫杉木如日本紅豆杉（T· cuspidata)、T. X media spp Hicksii 紅豆杉、T. x dark green spreader and Hill.紅豆杉、 南方紅豆杉（T · c h i n e n s i s) '喜瑪拉雅紅豆杉（T. w a 11 i c h i a n a) 、加拿大紅豆杉（T. canadensis)、圓果紅豆杉（T. globosa)、 南洋紅豆杉（T. s u m a 11· a n a)、及佛羅里達紅旦杉（τ · Π ο ι· i d a n a) 的根和針葉。其他合適之物質包括從紫杉品種中獲得之植 物組織的培養物。舉例之’可獲得培養組織的方法通常係 揭不於美國專利桌5,744，:>3 3案卩虎、頒于Cociancich及Pace之 歐洲專利第5 5 3,7 80B1案號、以及頒于Strobel等人之美國專 利第5,451，392案號。 含太平洋紫杉醇之物質也可從半合成或其他方面之天 本紙张尺度適用中國國家標举（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •Γ 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 -16- 200300671 A7 B7 五、發明説明（^3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然來源中獲得。舉例之，美國專利第5,45 1,3 92案號係揭示 可培養細胞之介質，其也可適用於本發明之演練。同時， 在細胞漿或發酵之肉湯中表現出可萃取之太平洋紫杉醇的 微生物很合適。合適之微生物實例是和某些紫杉品種相關 聯之軟腐細菌至種（Erwinia)，如頒于Page等人之美國專利第 5,451，392案號所揭示般。另一實例包括Taxomyce真菌種之 微生物，更特定地是1^0111^6 3 11(11^11化真菌，其能產生太 平洋紫杉醇。尙有另外之實例包括藉使用重組DN A技巧來 操縱生產太平洋紫杉醇之微生物。 在另一具體實施例中，溶劑化物是藉由使一含有相當 純之太平洋紫杉醇及有機溶劑或有機溶劑混合物的水溶液 沉澱而獲得。雖然本發明並不想受到限制，但依此方式所 用之相當純之太平洋紫杉醇其純度是大於約90%。 在使溶劑化物沉澱中，可選擇地使用晶種來開始結晶 作用。在此一關係中，可將所需要之溶劑化物的晶種導入 溶液中以誘發溶劑化物之形成。 經濟部智慧財產局®工消費合作社印製 本發明進一步係提供一使該新穎之結晶形太平洋紫杉 醇溶劑化物轉化成型態A太平洋紫杉醇（其可供商業使用）的 方法。較佳地，此轉化包括在高溫及真空下乾燥該溶劑化 物。在較佳具體實施例中，將結晶形太平洋紫杉醇溶劑化 物脫溶劑化，並在一合適之真空及溫度下，於真空乾燥期 間轉化成型態A之太平洋紫杉醇。 本發明之化合物在活體外及活體內皆展現出抗腫瘤活 性。關於多種腫瘤之治療，本發明之化合物可依類似於太 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297^公釐） 200300671 A7 B7 經濟部智葱財度局員工消費合作社印製 五、發明説明（14) 平洋紫杉醇型態A之方式來使用，其可參閱Physician、Desk Reference，49版，Medical Economics，682頁，1995年。關於 本發明之化合物的劑量、模式、及投藥時間表並沒有特別 的限制。熟諳腫瘤治療技藝之腫瘤學家無需過度之實驗， 即能確定有關投服本發明之化合物的適當治療報告書。因 此，活性化合物可經由任一合適之投藥途徑，非經腸或口 服方式來服藥。非經腸方式投藥包括靜脈內的、腹膜內、 肌肉內、及皮下之投藥。 可用來執行本發明之治療方法的劑量是那些可投藥於 預防治療或可引起最大治療回應之劑量。劑量係隨投服方 式、所選擇之特定產物、及欲治療目標之個人特質而有變 化。一般而言，這些劑量對治療因不正常細胞增殖所引起 之病症是有治療上效用的。本發明之化合物可依需要而經 常投服以便獲得所需之治療效果。某些病患能快速地回應 相當®或低之劑量，然後需要溫和維持劑量或者不必再維 持劑量。舉例之，經由靜脈注射途徑時，劑量可在約2〇至 約500毫克/平方公尺達1至1〇〇小時。經由口服途徑時，劑量 可在約5- 1 000毫克/公斤體重/天。所用之確實劑量將根據特 定調製之組成物、投藥途徑、及特定位置、宿主、以及欲 治療之腫瘤形態而變化。在決定劑量時需考慮到許多可修 正藥物作用之因素，其包括年齡、重量、性別、食物及病 患之物理情況。 本發明也提供藥學組成物，彼包含一抗腫瘤有效量之 活性化合物並組合有一或多個藥學上可接受之載劑 '賦形 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -18- 200300671 A7 B7 五、發明説明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑、稀釋劑、或佐藥。彼等組成物可依據習知之方法製備 ，也可依循美國專利第4,960,790及4,814,470案號中之實施 例來調製本發明之組成物。舉例之’活性化合物可調製成 藥片、藥九、散劑混合物、膠囊、血管注射劑、溶液、栓 劑、乳劑、分散液、食物預混物、及其他合適形態。彼等 也可製成無菌固體組成物，例如凍乾之組成物，若需要時 ，可與其他藥學上可接受之賦形劑組合。此類固體組成物 可在使用前立即地與無菌之水、生理鹽液、或水與有機溶 劑（如丙二醇、乙醇及其類似物）之混合物、或某些其他無菌 可注射介質重新組成，以供用於非經腸之投藥方式。 舉例之，典型的藥學上可接受之載劑有甘露糖醇、尿 素、葡聚糖、乳糖、馬鈴薯及玉蜀黍澱粉、硬脂酸鎂、滑 石、蔬菜油、聚烷撐二醇、乙基纖維素、聚（乙烯基吡咯烷 酮）、碳酸鈣、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯甲酸苄酯、 碳酸鈉、明膠、碳酸鉀、以及矽酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此藥學製劑也可含有無毒性輔助物質，例如乳化劑、 防腐劑或潤濕劑、及其類似物，如山梨糖醇酐月桂酸酯、 三乙醇胺油酸酯、聚氧乙撐一硬脂酸酯、甘油基三棕櫚酸 酯、及磺基琥拍酸二辛基鈉、以及其類似物。 下列實施例係說明本發明之製造方法及用途，而且只 是意圖解說，並非限制本發明。 實施方式： 實施例1 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ 297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（16) 太平洋紫杉醇溶劑化物型態D(NMPO) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將5 3 3毫克太平洋紫杉醇溶解於26.6毫升NMPO中。並加 入1 3 · 3毫升乙腈，然後加入1 3.3毫升〇. 1 %醋酸水溶液。將此 溶液加熱至40°C，再以兩部份加入0.1%醋酸水溶液（26.6毫 升）。然後，冷卻至20°C達90分鐘並以超音波降解。接著， 將此淤漿加熱至58 °C，再冷卻至20達90分鐘。然後，將淤 漿加熱至58°C，攪拌1小時再冷卻至20 °C達4.5小時。接下來 使該淤漿經超音波降解，再加熱至58 °C達30分鐘並在58°C 下攪拌1小時。然後，將淤漿冷卻至2(TC達4.5小時，並緩慢 攪拌16小時。接著，傾析並過濾此淤漿。用25 %溶於0.1 %水 性醋酸之乙腈溶液（2毫升）淸洗濾餅。在40°C下於高真空中 乾燥此濾餅，可生成一無色固體（450毫克）。藉由1H NMR可 得知NMP0對太平洋紫杉醇之比是1.0 : 1，和型態D之單晶 結構一致（效能=8 5 5 # g / m g ;面積％爲9 9 · 7)。（理想上，型態 D晶體含有H2〇' NMPO、CHhCN及太平洋紫杉醇之莫耳比爲 3 : 2 : 1 : 2)。 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 在-43 t下型態D之NMPO溶劑化物係由具有下列之單胞 參數的薄狀延長板所組成。（晶胞之詳細計算可於Stom & Jen sen 之 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide 5 MacMillan Co.，New York( 1 968年）一書的第3章中發現，其將 倂入本文供參考。）
晶胞空間尺寸I a二 9·541(1)Α b二28.456(4) A -20- 本纸&尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 200300671 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 ΚΊ _Β7_五、發明説明（17) c二37.238(5)A 體積： 10，110A 3 間隔組： Ρ 2ι 2! L斜方晶系 晶胞之理想組成物： 8個太平洋紫杉醇、8個 NMPO、4個 CH3CN、12個 H2〇 密度（理論値）·· 1.315公克/立方公分 型態D中太平洋紫杉醇與溶劑分子之獨一的排列是如圖 3.及圖4.之解說，且是以下表1-2中所列舉之部份原子配價 爲基礎。 表1 - 3中每一型態所報告之近似部份配價可涵蓋由太平 洋紫杉醇與非列舉之溶劑所組成之另外的同晶型結晶。在 表中，數字小於40之原子代表在分子” b”之太平洋紫杉醇”二 聚體”中的原子。分子”a”中之相對應原子則比分子”b”中之相 對應原子大了四十。因此，舉例說明之，表1中”N44/”是屬 於分子”a”，而相對應之N4y則是在分子”b”中。分子”a”及分 子”b”是兩個標示於圖中之太平洋紫杉醇”二聚物”分子。原 子〇111、0112、及0113是三個水分子。原子N101、C102、 及C103是乙腈分子，而原子N91、〇92及C93-C96則是兩個 NMPO溶劑分子中之一個。除了某些輕微之自然晶格膨脹外 ，在常溫條件下晶體結構是維持相同的。所以，表丨中之近 似配價將隨著測量時之溫度而變化。這些配價中的統計上 變異也會與報告之誤差値相符合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、-口 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） -21 - 200300671 A7 B7五、發明説明（18)表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X Y Z B (A2) C44 0.219(3) 0.0264 (9) 0.2022(7) 1.2 (7) C4 1 0.517(3) 0.092 (1) 0.1537 (7) 1.6(7) C4 8 0.384(3) 0.072 (1) 0.2427 (7) 1.9(7) C5 5 0.653 (4) 0.108 (1) 0.1774 (8) 2.3(8) C51 0.681 (4) 0.063 (1) 0.2022(9) 3.4(9) C6 2 0.098(4) 0.099(1) 0.1032(8) 3.6(9) C52 ' 0.573 (3) -0.076 (1) 0.0594 (7) 1.7(7) C4 9 0.526 (4) 0.098 (1) 0.2529(8) 2.1(8) C61 0.198 (4) 0-115(1) 0.1297 (8) 2.4(8) C4 1 1 0.758 (4 ) •0.058(1) 0.1229 (8) 2.7(8) C4 5 1 0.768(5) -0.172(1) 0.03Θ (1) 7.9(14) C52 0.701 (3) 0.0231(9) 0·1857 (7) 1-1 (7) C68 0.295 (4) -0.050 (1) 0.1792(8) 2.1(8) C70 0.840 (4 ) 0.088 (1) 0.287⑴ 5.6 (11) C4 3 0.368(3) 0.0519(9) 0.2045 (7) 0.5 (6) C50 0.665 (3) 0.071(1) 0.2403 (8) 2.1(8) C42 0.368(3) 0.0920(9) 0.1747《7) 0.4 (6) C43 1 0.689 (3) -0.1076(9) 0.0705 (7) 0.9 (7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22 - 200300671
7 7 A B 五、-發明説明（19) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X • Y Z Β (Λ2) C5 3 0.687 (3) 0.019 ⑴ 0.1454 (8) 2.4(8) C4 5 0.157 (3) 0.005 (1) 0.2369(8) 2.4(8) C42 ' 0.712 (4) -0.108(1) 0.1154(8) 2.5(8) C4 7 0.376(3) 0.031(1) 0.2696 (8) 2.1(7) C63 0.087 (4 ) 0.049(1) 0.0956(9) 4.9(10) C67 0.033 (3) 0.136(1) 0.0854 (7) 1.6(7) C57 1 0.441(4) -0.090(1) 0.0602 (9) 4.8(10) C53 ' 0.613 (4) -0.031 (1) 0.046 (1) 5.8 (11) C64 -0.020 (4 ) 0.036(1) 0.0694 (9) 4.9(11) C66 -0·07 4 (4) 0.122 (1) 0.0603 (8) 3.4(9) C54 ' 0.4 98 ⑷ 0.001(1) 0.0377(8) 2.6 (8) C56 ' 0.334 (4) -0.061(1) 0.051 (1) 5.1(11) C65 -0.088(4) 0.074 (1) 0.052(1) 5.0(10) C55 ' 0.362 (4) -0.014 ⑴ 0.0372 (8) 2.7 (8) 04 4 0.235 (2) -0.0071 (7) 0.1735(5) 2.3(5) OSO 0.779(2) 0.0972(7) 0.2539(5) 3.3(5) 04 2 0.277 (2) 0.0788 (6) 0.1461(4) 1.0(4) 053 0.646(2) -0.0335(6) 0.1366(5) 1.8(5) 04 5 0.036(2) 0.0369(7) 0.2317(5) 3.4(6) 04 9 0.544 (2) 0.1271(8) 0.2745(5) 3.5(6) 061 0.211 (2) 0.1540(6) 0.1434(5) 1.0⑷ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23- 200300671 五、發明説明（20) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X Υ Ζ Β (Λ2) 04 1 ' 0.872 (3) -0.0418(7) 0.1206 (6) 3.9(6) 04 5 ' 0.855 (3) -0.156 (1) 0.0227 (7) 8.6(9) 06 8 0.359 (2) -0.0S40 ⑺ 0.2077 (5) 3.3(6) 07 0 0.802 (3) 0.0504(8) 0.2991 (6) 5.1(7) Ν44 * 0.669 (3) -0.1571(9) 0.0608(7) 3.5(7) C54 0.553 (3) 0.0428(9) 0.1321 (7) 0.7(7) C4 6 0.229 (4 ) 0.010(1) 0.2720(8) 2.5(8) C60 0.084 (4) 0.053 (1) 0.1934 (0) 3.0(9) 041 0.494 (2) 0.1261(6) 0.1247 (5) 1.2(4) 042 ' 0.824 (2) -0.1385(7) 0.1229(5) 2.5(5) 04 7 0.415 (2) 0.0416 (7) 0.3046(5) 2.6(5) C59 0.275 (4) 0.113(1) 0.2549(8) 3.1(9) C56 0.615 (3) 0.1548 (9) 0.1965(7} 0.8 (7) C57 0.788 (3) 0.117 (1) 0.1527(7) 1.5(7) C58 0.734 (3) -0.023 (1) 0.2075 (8) 2.5(8) C69 0.298(3) -0.083 (1) 0.1483(8) 2.2(8) C71 0.950(4) 0.120 (1) 0.2981 (Β) 3.0(8) C4 0.946 (3) 0.161 (1) -0.2152 (Θ) 2.0(8) C1 0.631(3) 0.2169(9) -0.1612 (7) 1.1(7) C8 0.780(4) 0.212 ⑴ -0.2543 (8) 2.7(8) C15 0.508(3) 0.238(1) -0.1862(8) 1.7(7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇Χ 297公釐） -24- 200300671
7 7 A B 五、發明説明（21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 .Y Z B (A2) C11 0.474 (4) 0.199 (1) -0.2140(9) 3.9(9) C2 2 1.052(3) 0.225(1) -0.1124(7) 1.1(7) C6 ' 0.473(3) 0.099 (1) -0.0287(8) 2.1(8) C12 ' 0 573 (3) -0.032(1) -0.0938(8) 2.5(8) C9 0.642(4) 0.235(1) ‘ -0.2626(8) 2.7(8) C21 0.953 (4) 0.240(1) -0.1397(8) 3.2(9) C1 ' 0.386(3) 0.0635(9) -0.1493(7) 0.6(6) C5 * 0.545 (4) 0.075 (1) -0.0630(9) 4.7(10) C12 0.466 (3 ) 0.1535(9} -0.2038(7) 1.0 C2 8 0.Θ50 (4 ) 0.080(1) -0.1952(8) 3.2(9) C30 0.325 (4) 0.236 (1) -0.301(1) 4.8(10) C3 0.788 (3) 0.1857(9) -0.2161(7) 0.6 (6) CIO 0.491 (3) 0.207 (1) -0.2537(8) 1-7 (7) C2 0.770 (4) 0.222(1) -0.1823 (8) 2.5(8) C3 1 0.535 (4) 0.019 (1) -0.1081 (8) 2.3(8) C13 0.466(3) 0.1421(9) -0.1625 (7) 1.0 C5 1.011(3) 0.139 (1) -0.2506(8) 2.4(8) C2 ' 0.444(3) 0.014 (1) -0.1411 (8) 2.1(8) C7 0.787 (3) 0.171⑴ -0.2825(8) 2.0(8) C23 1.082(3) 0.175 (1) -0.1095(7) 1.3(7) C27 1.134(3) 0.258 (1) -0.0928(8) 2.0(7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -25- 200300671
A
7 B 五、發明説明（22) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X Υ Z D (A2) C11 ' 0.572(4) 0.127 (1) -0.0072(9) 5.0(10) C7 ' 0.342 (4) 0.091 (1) -0.0169(8) 3.3(9) C17 ' # 0.525 (4) -0.049(1) -0.0606(9) 4.2 (10) C13 1 0.657(5) -0.059(1) -0.114(1) 6.8(12) C2 6 1.238 (4 ) 0.245(1) -0.0687(8) 3.0(8) C24 1.192 (4) 0.162(1) -0.0871(9) 3.9(10) C8 ' 0.286(4) 0.110(1) 0.0165(9) 4.3(10) CIO 1 0.530(5) 0.142(1) 0.027(1) 7.1(12) C16 ' 0.564 (4) -0.091(1) -0.0481(9) 5.1(11) C14 ' 0.697 (4) -0.104(1) -0.1009(9) 5.2(11) C25 1.264 (4) 0.195(1) -0.0635(9) 3.8(9) C9 ' 0.393 (4 ) 0.137(1) 0.0367(9) 3.9(9) CIS ' 0.650 (4) -0.120(1) -0.0677(9) 5.1(11) 04 0.923 (2) 0.1233(7) -0.1868 (5) 1.9(5) 010 0.380 (2) 0.2383 (7) -0.2634 (5) 3.0(5) 02 0.880(2) 0.2052 (6) -0.1559(5) 1.5(4) 013 0.503 (2) 0.0934 (7) -0.1594 (5) 2.7(5) 05 1.122(2) 0.1722 (7) -0.2426 (5) 2.7(5) 09 0.629(2) 0.2698 (6) -0.2Θ12 (5) 1.4(4) 021 0.930(2) 0.2810 (7) -0.1445 ⑸ 2.2(5) 01 ' 0.272 (2) 0.0783 (7) -0.1498 ⑸ 3.2(5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣' 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -26- 200300671
A
7 B 五、發明説明（23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X Y Z Β(Λ2) 05 ' 0.665 (3) 0.0900 (8) -0.0721 (6) 4.1(6) 028 0.791(2) 0.0807 (7) -0.2238 (5) 3.2(6) 030 0.371 (3) 0.2020 (9) -0.3153 (6) 5.9(7) N4 * 0.460(3} 0.0444 ⑻ -0.0782 (6) 1.5(6) C14 0.599(3) 0.165 (1) -0.1470(7) 1.5(7) C6 0.94 7 (4) 0.151 (1) -0.2854(B) 2.9(9) C20 1.078 (3) 0.188(1) -0.2072(7) 1.9(8) 01 0.64B (2) 0.2464 (6) -0.1304(5) 1.3 (4) 02 ' 0.324 ⑵ -0.0158(7) -0.1374 (5) 2.5(5) 07 0.742 (2) 0.1856 (6) -0.3173(5) 1.9(5) C19 0.891 (3) 0.253 (1) -0.2590 (7) 1.6(7) C16 0.543 (3) 0.287 (1) -0.2021{!) 1.3(7) C17 0.369(3) 0.243 ⑴ -0.1634(7) 1.4(7) C18 0.433 (3) 0.113(1) -0.2291⑺ 1.3 (7) C29 0.868(4) 0.047(1) -0.1660(8) 2.9(8) C31 0.216(4〉 0.271 (1) -0.3066(9) 3.6(9) 0112 0.185(4) -0.202(1) 0.1087 (8) 10.1(10) 0113 0.068 (4) -0.130 (1) 0.0768(9) 13.4(12) 0111 0.465 (3) -0.1962 (9) 0.1084 (7) 6.9(8) C92 0.104(4) -0.013 ⑴ -0.057 (1) 6.5(12) C94 -0.058(6) -0.051 (2) -0.021Π) 10.1(16) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -27- 200300671 A7 B7 五、發明説明（24 原子 X Y Z Β (Λ2) N101 0.911(4) 0.213 (1) •0.010(1) 10.1 (13) N91 -0.006 (4) 0.013 (1) -0.0472(9) 6.9(10) C102 0.804(7) 0.227(2) -0.028(2) 17.0 (25) 092 0.195 (3) 0.012(1) -0.0740(8) 9.2(10) C95 -0.138(6) -0.008(2) -0.029 (1) 12.5 (19) C93 0.083 (5) -0.062(2} -0.040(1) 9.7 (16) C103 (K 7 02 (6) 0.239(2) -0.048(1) 10.7 (16) C96 -0.037 (7) 0.067(2) -0.055(2) 15.5(23)
請 先I 閱 | 讀 背I 面 | 之 1 事12 I再 I 填Η 舄 裝 本f 頁I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) -28- 200300671 五、發明説明（25) 下列之配價代表NMPO溶劑分子中之 鏈苯基。 及分子A之側 表2 原子 X Y Z B (A2) C84 0.649 -0.376 0.129 10.0 N81 0.7 56 -0.306 0.131 7.9 082 0.630 -0.254 0.152 4.8 CB3 0.557 -0.340 0.139 5.1 C85 0.802 -0.350 0.118 7.7 C82 0.630 -0.295 0.138 15.3 C86 0.8 78 -0.279 0.117 10.5 C46 ' 0.7 35 -0.223 0.029 10.5 C51 ' 0.843 -0.247 0.008 10.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X Y Z B (A2) C4 7 ' 0.625 -0.248 0.046 10.5 C4 8 1 0.609 -0.297 0.040 10.5 C50' 0.826 -0.295 0.003 10.5 C4 9 ' 0.705 -0.321 0.016 10.5 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（26) 實施例2
型態D轉化成型態A 在82°C下，於高真空中進一步乾燥實施例1的NMPO-溶 劑化之太平洋紫杉醇試樣達1 6小時，即可得到一含有0 · 〇 5莫
耳當量NMPO之物質，藉由X-射線粉末繞射可顯示爲型態A 〇 實施例3 太平洋紫杉醇之純化 一含有1 0.66公克太平洋紫杉醇之粗糙紫杉醇混合物（在 227 nm之太平洋紫杉醇面積％ = 5 6)是溶於1.055公升由2 : 1 : 1(ν··ν:ν)之NMP0/乙腈/0.1%醋酸所組成之溶劑混合物中。邊 攪拌地將此溶液加溫至4(TC使超過80分鐘之久，然後，加 入0.1 %醋酸水溶液（520毫升，以4部份加入），並配合加入晶 種。在4 〇 °C放置3 0分鐘後，讓辦獎冷卻至2 0 °C達9 0分鐘，然 後在20 °C下放置30分鐘。接著，將淤漿加熱至58 °C，並攪 拌3 0分鐘，再使之冷卻至20°C達90分鐘。在20°C下攪拌此淤 漿30分鐘，接著再加熱回到58 °C。到達58 °C之後，以一次 的量（5 2 0毫升）額外地加入〇 · 1 %水性醋酸。然後，如下列般 進行溫度振動循環： 固定點i = 5 8 °C ;期間1 = 4 5分鐘。 固定點2 = 5 8 °C ;期間2 = 1 80分鐘。 固定點3二20°C ;期間3 = 30分鐘。 固定點4 = 20°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 經濟部智慧財產/¾員工消費合作社卬製 -30- 200300671 A7 B7 五、發明説明（27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 接著，在最終2(TC溫度下放置。然後攪拌此淤漿達4小 時，過濾之，並以每次80毫升之25%溶於0.1 %水性醋酸之乙 腈溶液，接著0.1 %水性醋酸連續地淸洗，並乾燥之。 此已乾燥之餅可生成13.47公克之含有10.52公克結晶形 太平洋紫杉醇溶劑化物的物質。藉由1H NMR可得知， NMPO對太平洋紫杉醇之比是1.0比1。對產物而言，在227nm 之太平洋紫杉醇面積％是92。對母液而言，在227nm之太平 洋紫杉醇面積％爲9.5。 實施例4 太平洋紫杉醇溶劑化物型態E(DMF) 經濟部智慈財產苟員工消費合作社卬製 將252毫克太平洋紫杉醇溶解於12.5毫升DMF及6.25毫 升（：1^01^中，並在20°(：下攪拌之。以一次量將6.25毫升0.1% 醋酸加入。攪拌溶液並加熱至40°C，並以三部份將另外12.5 毫升0. 1 %醋酸水溶液加入使超過1分鐘。在40°C下放置此溶 液達1小時，在此時並沒有看到結晶。冷卻此混合物至20°C 並以最小限度攪拌達90分鐘，此時可看到淤漿形成，並在 2 0°C下放置1小時。其後，將此混合物加熱至58t以使此淤 漿變稀。在58 °C下使此混合物維持30分鐘並邊攪拌，然後 冷卻至20°C達90分鐘。待在2(TC下靜置16小時後（此期間淤 漿變稠），再邊攪拌並加熱此混合物至581 (可看出又淤漿變 稀）。在58°C下靜置1小時，然後以三部份將12.5毫升0.1 %醋 酸加入使超過1分鐘，此時淤漿顯著地變稠。在58 °C下攪拌 此淤漿30分鐘，然後冷卻至20°C達3小時，並邊攪拌地維持 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 200300671 五、發明説明（28) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在2(TC下。可看到淤漿些微地沉降（約20%)。卸下約2毫升之 淤漿並過濾達約5分鐘。以25%CH3CN/0.1%醋酸（2毫升）淸洗 濾餅，在40°C下於高真空中乾燥16小時，即可產生210.0毫 克固體。如1H MNR光譜學所測量，DMF對太平洋紫杉醇之 莫耳比是約0.5 : 1.0，其和型態E之單晶結構一致。 在-53 °C下型態E之DMF溶劑化物（針狀物）具有下列單胞 參數：
晶胞空間尺寸： a= 9.512(1)A b = 27.787(4) A c二34.788(5) A 體積： 9，195 A 3 間隔組： P 2, 2!斜方晶系 晶胞之理想組成物： 8個太平洋紫杉醇、4個 DMF、8個 H2〇 密度（理論値）： 1.312公克/立方公分 經濟部智葱財產局員工消費合作社印製 型態E中太平洋紫杉醇與溶劑分子之獨一的排列係解說 於圖5.及圖6.，其是以下表3中所列舉之部份原子配價爲基 礎。除了某些輕微之自然晶格膨脹外，在常溫條件下晶體 結構是維持相同的。所以，表3中之近似配價將隨著測量時 之溫度而變化。這些配價中的統計上變異也會與報告之誤 差値相符合。 - 32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（29) m 原子 X Y Z C15 0.5181( 7) 0.4318(2) -0.1705(2) C17 0.3753( Θ) 0.4393 (2) -0.1463 (2) C22 1.0541( 8) 0.4133(3) -0.0894(2) C24 1.1654 (15) 0.3472(5) -0.0555(4) C26 1.2480(12) 0.4297 (5) -0.0452(3) C27 1 . 1484 ( 9) 0.4461 (3) -0.0704(2) C31 0.2362(10) 0.4605(4) -0.3026(3) C1， 0.3882 (12) 0.2588(3) -0.1313(2) 01 ' 0.2716( 8) 0.2748(2〉 -0.1316(2) 05 ' 0.7170( 6) 0· 2745《2〉 -0.0631(2) N4 ' 0.5110(7) 0.2340(2) -0.0591(2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33- 200300671
7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（30) 原子 X Y Z C5 ' 0.6083(10) 0.2668(3) -0.0462(2) C6 ' 0.5694 { 8) 0.2947(3) -0.0108(2) C17 ' 0.6503 (14) 0.1250(4) -0.1024(3) CIO ' 0.6185(12) 0.3619(3) 0.0302 (3) C7 ' 0.4687 (11) 0.2814(3) 0.0139(3) C3 ' 0.5409 (10) 0.2035(3) -0.0918(2) C12 ' 0.5667 (10) 0.1506(3) -0.0801 (3) 010 0.3932( 5) 0.4342(2) -0.2556(2) C19 0.9021 ( 8) 0.4486(3) -0.2460(2) C7 0.8025( 8) 0.3678(3) -0.2726(2) 07 0.7601( 6) 0.3836(2) -0.3087(2) 02 8 0.8041( 7) 0.2715(2) -0.2104(2) C23 1.0637(10) 0.3650 (4) -0.0819(3) C25 1.2601 (12) 0.3811(5) -0.0379(3) C11 · 0.6469(11) 0.3348(3) -0.0048(3) C15 ' 0.6177 (20) 0.0558 (4) -0.0623(6) C91 0.5143(13) 0.3473 (4) 0.0541(3) C14 ' 0.5250 (18) 0.0826(5) -0.0367(4) C8 ' 0.4355 (11) 0.3099(4) 0.0462(3) C16 1 0.6829(16) 0.0731(5) -0.0929(4) C16 0.5505 ( 7) 0.4826 (2) -0.1869(2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -34- 200300671 五、發明説明（31 )
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X Y Z 01 0.6465( 4) 0.4443 (1) -0.1114(1) C1 0-6357( 7) 0.4131 (2) -0.1438 (2) 09 0.6431( 6) 0.4677 (2) -0.2716 ⑵ C9 0.6469( B) 0.4316(3) -0.2514(2) 02 0.8821( 4) 0.4002 (1) -0.1358(1) C21 0.9594( 7) 0.4337(3) -0.1179(2) C2 0.7825( 6) 0.4155(2) -0.1640(2) C2 8 0.8611( 9) 0.2745 (3) -0.1803(3) C29 0.8698(11} 0.2383(3) -0.1500(3) 013 0.5052 ( 5) 0.2848 (1) -0.1402(1) C2 ' 0.4244(10) 0.2070 (3) -0.1223(2) 02 1 0.3007( 7) 0.1845 (2) -0.1076(2) C18 0.4370( 8) 0.3070(2) -0.2168(2) 03 0 0.4016(10) 0.3983 (3) -0.3114(2) C30 0.3435(10) 0.4274 ⑷ -0.2923(3) C10 0.5059( 8) 0.4050 (2) -0.2426(2) C11 0.4893 ( 7) 0.3932 (2) -0.2004(2) C12 0.4714 ( 8) 0.3461 (3) -0.1898(3) C13 0.4820( 8) 0.3357 (2) -0.1475 (2) C14 0.6040( 7) 0.3628(2) -0.1278 (2) C8 0.7913( 7) 0.4089 (2) -0.2405(2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） -35- 200300671 A7 B7 五、發明説明（32) 經濟部智1財產局員工消贵合作社印製 原子 X Y Z C3 0.8009( 6) 0.3818 (2) -0.2020 (2) 021 0.9509( 5) 0.4761 (2) -0.1253 (1) 04 0.9252( 5) 0.3149 (2) -0.1704 (2) C6 0.9464( 8) 0.3465《3) -0.2752 (2) 05 1.1373( 5) 0.3678 (2) -0.2279 (2) C4 0.9412( 8) 0.3531 (2) -0.1991(2) C20 1.0812( 8) 0.3794 (3) -0.1906《2) C5 1.0144( 9) 0.3344 (3) -0.2356 (2) C13 ' 0.5006 (13) 0.1304 (4) -0.0474(3) C4 3 0.8809 ( 6) 0.6438 (2) -0.2016(2) C4 5 0.6695 { 8) 0.6906 (3) -0.23Θ8(2) C46 0.7522 ( 9) 0·6828《3) -0.2765(2) C4 9 1.0427( 8) 0.5963 (3) -0.2512(2) C55 1.1585( 7) 0.5926 (2) -0.1670(2) C57 1.2951( 7) 0.5844(2) -0.1420(2) C58 1.2564 ( 7) 0.7179 (2) -0.2092(2) C60 0.5978 ( 7) 0.6441 (3) -0.1949(3) C66 0.4412( 9) 0.5914 (3) -0.0428(2) C65 0.4404( 9) 0.6411 (4) -0.0324(2) C64 0.5279(11) 0.6739(3) -0.0507(3) C69 0.7927 (10) 0.7875(3) -0.1509(3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36- 200300671
7 7 A B 五、發明説明（33) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X Y Z C71 1.4484( 9} 0.5682(3) -0.3008 (3) C41 ' 1.2782(11) 0.7650(3) -0.1241 (2) C43 ' 1.2300 ( 9) 0.8180(2) -0.0692 (2) 04 9 1.0493( 5) 0.5605(2) -0.2704 (2) C56 1 1.0693(13) 0.7061(3) -0.0234 (3) C52 ' 1.1217(10) 0.7833(2) -0.0531 (2) N44 1 1.1992 ( 8) 0.8670(2) -0.0558 (2) C4 5 1 1.2893 (13) 0.8950(4) -0.0356(3) C57 1 1.1634 (10) 0.7394(3) -0.0371(2) C54 ' 0.8780 (10) 0.7566(3) -0.0457 (3) C4 2 0.8925( 7) 0.6088(2) -0.1656(2) 045 ' 0.5524 ( 5) 0.6576 (2) -0.2341(2) 047 0.9403( 6) 0.6458 (2) -0.3093(2) C47 0.8936( 9) 0.6621 (3) -0.2714(2) 050 1.2954 ( 5) 0.5937(2) -0.2519(2) C70 1.3318(10) 0.5990(3) -0.2Θ76(3) C63 0.6178( 8) 0.6576 (3) -0.0799(2) C59 0.7854( 8) 0.5800(3) -0.2514(2) C44 0.7370( 8) 0.6727 (2) -0.1996(2) 068 0.8736 ( 7) 0.7538(2) -0.2102(2) 041 ' 1.3962 ( 8) 0·74 94 ⑵ -0.1225(2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 200300671
7 B 五、發明説明（34) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子 X Y Z C4 9 1 1 . 1713(20) 1.0251 (4) 0.0158 (4) C4 8 * 1.0938(17) 1.0081 (4) -0.0154 (4) C53 1 0.97 95 (11} 0.7921 (3) -0.0585 (3) C4 7 ' 1.1375 (15) 0.9632(3) -0.0334 (3) C50 ' 1.2853 (17) 0.9993(5) 0.0295 (4) C55 ' 0.9280 (14) 0.7160(3} -0.0286 (3) C51 ' 1.3239 (12) 0.9565(4) 0.0107 (3) C61 0.7121 ( 7) 0.5880(2) -0.1203 (2) 061 0.7200 ( S) 0.5470(2) -0.1292 (1) C62 0.6189( 7) 0.6081 (3) -0.0889(2) C67 0.5324 ( 8) 0.5741 (3) -0.0706(2) 042 0.7871 ( 5) 0.6235 (1) -0.1381(1) 04 4 0.7456( 5) 0.7085 (2) -0.1714 (1) C68 0.8102( 9) 0.7497 (3) -0.1803 (3) C4 2 ' 1.2378( 9) 0.8158 (2) -0.1127(2) 042 ' 1.3458( 7) 0.8475(2) -0.1253(2) C52 ].2129 ( 7) 0.6778(2) -0.1834(2) C53 1.3895( 7) 0.6875(2) -0.1418(2) 053 1.1648( 5) 0.7385(1) -0.1348(1) C54 1.0635( 7) 0.6614 (2) -0.1257(2) C4 1 1·0334 ( 6) 0.6107 (2) -0.1430(2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、v't» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐') -38- 200300671 A7 B7 五、發明説明（35) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 X 消 費 合 η 社 印 製 原子 X Y Z C51 1.1903( 7) 0.6320(2) -0.1965 (2) 041 1.0162( 4) 0.5785(1) -0.1105 (1) C56 1.1285( 7) 0.5428(2) -0.1855 (2) C50 1.1793( 8) 0.6218(2) -0.2389 (2) 070 1.2637 (12) 0.6258(3) -0.30Θ5 (3) 04 5 1.4073 (13) 0.8794 (2) -0.0307(2) C46 ' 1.2515(13) 0.9385 (3) >0.0202 (2) C4 8 0.8968( 0.6188(2) -0.2423(2) N125 0.7714 (10) 0.5174 (3) -0.3682(3) C126 0.7315(13) 0.5631(5) -0.3764(4) C127 0.8863 (16) 0.5059(5) -0.3584 (4) C128 0.6543 (13) 0.4804 (4) -0.3756 (4) 0131 0.9302 ( 9) 0.9017 (3) -0.0990(3) 0132 0.6429 (16) 0.9026 (5) -0.0976 (4) 0129 0.9125( 9) 0.4519(3) -0.3483 (3) 0130 0.7787 (23) 0.6069(8) -0.3632 (7) 請 先 閱 讀 背 τ6 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -39- 200300671 B7 五、發明説明（36) 實施例5 太平洋紫杉醇之DMAC溶劑化物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將250毫克太平洋紫杉醇溶解於12.5毫升DM AC及6.25毫 升乙腈中，並在20°C下攪拌。加入6.25毫升0.1 %醋酸，並將 所得之混合物加熱至40 °C。以三部份將另外12.5毫升0.1%醋 酸水溶液加入使超過1分鐘，並在40。(：下放置該所得之混合 物達1小時。此時可開始看到沉澱。冷卻此混合物至20°C並 以最小限度攪拌達90分鐘，同時維持在此溫度下1小時，最 後此混合物將變成濃稠淤漿。然後，將此淤漿加熱至5 8 °C 達30分鐘之久並邊攪拌維持在此溫度下達另一 30分鐘，可 看到淤漿變稀。將變稀之淤漿冷卻至20 °C達90分鐘並在20 °C下放置1 6小時。邊攪拌地將所得之混合物加熱至5 8 °C。 可觀察到某些沉降。至5 8 °C下維持此淤漿1小時。以三部份 將12.5毫升0.1 %醋酸加入使超過1分鐘。至58°C下靜置此淤 漿達另一 30分鐘。冷卻此混合物至20°C達3小時，並邊攪拌 地維持在此溫度下。約10天後，80%之混合物會沉降下來。 卸下2毫升之淤漿，快速過濾，並以2毫升之含有25%乙腈及 0.1 %醋酸之溶液淸洗。如此可獲得一結構未知之固體。然 而，1H MNR光譜學顯示DMAC對太平洋紫杉醇之莫耳比爲 1 .〇：1.0。淸洗後在固體中之此一溶劑量，顯示了有一結晶 形溶劑化物形成。 實施例6 太平洋紫杉醇之DMSO溶劑化物 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將25 3毫克太平洋紫杉醇溶解於12.5毫升DMSO及6.25毫 升CH3CN以及6.25毫升0.1%醋酸水溶液中。將所得之混合物 加熱至40 °C，再加入額外之12.5毫升0.1 %醋酸。在40 °C下放 置此混合物30分鐘，可觀察到顯著的沉澱。使淤漿冷卻至 20°C達9 0分鐘，並在20°C下攪拌1小時。然後，將淤漿加熱 至58°C達30分鐘，並在58°C下放置30分鐘，再快速攪拌5分 鐘，然後冷卻至20°C使超過3小時，並在20°C下放置30分。 再次地將此溶液加熱至58 °C達30分鐘，並在此溫度下放置 3 0分鐘，接著快速攪拌5分鐘。將溶液暫時地加熱至671， 並加入12.5毫升0.1 %醋酸水溶液。然後讓此溶液冷卻至20 °C 達3小時，並在20°C下放置18小時。待觀察到沉地澱已完成 後，即可看到某些沉降（約20至30%)。在濾紙上過濾此淤漿 ，並用2毫升之25%CH3CN/0.1%醋酸淸洗。在40°C下於高真 空中乾燥濾餅達18小時，即可生成230毫克結構未知之固體 。然而，一經1H MNR光譜學分析，即可測出DMSO對太平 洋紫杉醇之莫耳比爲約1.3 : 1。淸洗後在固體中之此一溶劑 量，顯示了有一結晶形溶劑化物形成。 經濟部智慈財產局邑(工消费合作社印製 實施例7 太平洋紫杉醇之DMPU溶劑化物 將2 5 8毫克太平洋紫杉醇溶解於12.5毫升DMPU、6.25毫 升CH;CN以及6.25毫升0.1%醋酸中。加入額外之12.5毫升 0.1 %醋酸。進行如上文實施例1所述之溫度振動程序。在10 至20小時的放置時間後，分析淤漿並測量沉地澱是否完成 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 200300671 B7 五、發明説明（38) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。不再觀察到任何沉降後，過濾此淤漿達15分鐘，並以3毫 升0.1%醋酸/25%CH3CN溶液淸洗。在40°C下於高真空中乾燥 濾餅達18小時，即可生成23 5毫克結構未知之固體。然而， 1H MNR光譜學顯示出DMPU:太平洋紫杉醇之莫耳比約1.0 :1.0。在固體中之此一溶劑量，顯示了有一結晶形溶劑化 物形成。 比較性實施例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實質地根據上述之方法，將1.062公克之粗糙太平洋紫 杉醇物質溶解於4毫升丙酮中，並添加0.1 %醋酸水溶液直到 濁點，依此進行沉澱。周期性地加溫並冷卻混合物，然後 再加入更多（2毫升）之丙酮及水。當沉澱緩慢進行時，攪拌 此混合物至過夜色16小時，再將此物質傾析出來。HPLC分 析可確定，沉澱物之純度並沒有增加到，當以醯胺系有機 溶劑或DMSO進行結晶作用時的相同程度。經由顯微鏡檢查 可看到針狀結晶，但無法進一步刻劃出或檢驗出溶劑含量 。然而，須注意的是，當根據實施例1或4-7之步驟來使用純 太平洋紫杉醇及丙酮時，藉由1H MNR分析可觀察到相當小 的溶劑：太平洋紫杉醇之比，其比爲1 : 1 〇。 實施例8 細胞毒忤 如 T. L. Riss等人之”Comparison of MTT、XTT，and a Novel Tetrazolium Compound MTS for in vitro Proliferation -42- 本纸張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2】〇Χ 297公釐） 200300671 A7 B7 五、發明説明（39) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) and Chemosensitivity Assays.,^ Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.)： 184A，1 992年所報告般，藉由MTS (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基 )-5-(3-羧基甲氧苯基）-2-(4-磺基苯基）-2H-四唑鑰，內鹽）分 析在細胞列中評估實施例1之NMPO溶劑化物的毒性。將細 胞覆蓋在放於96個井孔狀微滴定測量盤中的4,000個細胞/井 孔內，待藥物加入24小時後，進行一連串稀釋。在37 °C下 共置彼等細胞達72小時，此時加入在3 3 3 /z g/毫升（最終濃度 )下之四唑鑰染料，MTS及25 // Μ(最終濃度）之電子偶合劑吩 嗪。在活細胞內之脫氫酶能使MTS還原成一可吸收492nm之 光的型態，其可經光譜測定分析而定量之。吸光率愈大， 活細胞數目愈多。其結果乃表不爲IC 5 0 ^其係代表需抑制 未治療之對照組細胞中細胞增殖（即在45Onm之吸收）至50% 的藥物濃度。圖7及圖8所示之資料顯示出NMPO與太平洋紫 杉醇之太平洋紫杉醇溶劑化物具有可資比較的活體外生物 活性。 經濟部智慈財產苟員工消費合作社印製 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21GX 297公釐）

Claims (1)

  1. 200300671 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 一種含有太平洋紫杉醇及由如下所組成之族群中 選出之水性溶劑的結晶形溶劑化物，該水性溶劑係選自二 甲基亞颯、N，N、二甲基甲醯胺、N，N、二甲基乙醯胺、N-甲 基-2 -吡咯烷酮、1,3 -二甲基-2 -咪唑烷酮' 1，3 -二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1Η)-嘧啶酮 '及乙腈以及彼等之組合物。 2. 如申請專利範圍第1項之溶劑化物，其中該溶劑係 N-甲基-2-吡咯烷酮及乙腈。 3. 如申請專利範圍第1項之溶劑化物，彼在每兩個太 平洋紫杉醇分子中包含約3個水分子、約兩個N-甲基-2-吡咯 烷酮分子，及約1個乙腈分子。 4. 如申請專利範圍第1項之溶劑化物，其中該溶劑係 N，N’-二甲基甲醯胺。 5. 如申請專利範圍第4項之溶劑化物，彼在每兩個太 平洋紫杉醇分子中包含約1個N，N’-二甲基甲醯胺分子。 6. 如申請專利範圍第1項之溶劑化物，其中該溶劑係 N，N、二甲基乙醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 如申請專利範圍第6項之溶劑化物，彼在每個太平 洋紫杉醇分子中包含約1個N，N’-二甲基乙醯胺分子。 8· 如申請專利範圍第1項之溶劑化物，其中該溶劑係 1，3 -二甲基-3，4，5，6 -四氫-2 - (1Η)-卩密卩定酮。 9· 如申請專利範圍第1項之溶劑化物，彼在每個太平 洋紫杉醇分子中包含約1個1，3-二甲基- 3,4,5,6-四氫- 2-UH)-口密[I定酮分子。 10·如申請專利範圍第1項之溶劑化物，其中該溶劑係 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規^72丨0χ297公H 177： 200300671 A8 B8 C8 ______D8 六、申請專利範圍 2 二甲基亞砸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11·如申請專利範圍第1 〇項之溶劑化物，彼在每個太 平洋紫杉醇分子中包含約1-2個二甲基亞颯分子。 12· —種如申請專利範圍第1項之型態D之結晶形太平 洋紫杉醇溶劑化物。 13. —種如申請專利範圍第3項之型態D之結晶形太平 洋紫杉醇溶劑化物。 14. 一種如申請專利範圍第1項之型態E之結晶形太平 洋紫杉醇溶劑化物。 15. —種如申請專利範圍第5項之型態E之結晶形太平 洋紫杉醇溶劑化物。 16· —種供製備太平洋紫杉醇之方法，彼包括將如申 請專利範圍第1項之結晶形溶劑化物轉化成型態A之太平洋 紫杉醇。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該轉化包括 在高溫下於真空中使該溶劑脫溶劑化以獲得型態A之太平洋 紫杉醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18. 一種供製備結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物之方法 ，彼包括： a) 形成一含有如下組份之混合物： (1) 含太平洋紫杉醇之物質；及 (ii) 一或多個有機溶劑，每一該溶劑具有可與該溶 劑化物之結晶排列中之溶劑位置相容的溶劑分子；以及 b) 除去該混合物之溶劑以回收一固體之具有太平洋 本&張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇Χ297&^1 「45 _ ~ 200300671 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 3 紫杉醇及在其晶體結構內之溶劑分子的結晶形太平洋紫杉 醇溶劑化物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19·如申請專利範圍第1 8項之方法，其中該溶劑係一 有機溶劑之水溶液。 20. 如申請專利範圍第1 9項之方法，其中該有機溶劑 係選自二甲基亞礪、N，N’-二甲基甲醯胺、N，N、二甲基乙醯 胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、l，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，3-二甲 基-3,4,5,6-四氫-2-(111)-嘧啶酮、及乙腈以及彼等之組合物 〇 21. 如申請專利範圍第1 8項之方法，其中該結晶形太 平洋紫杉醇溶劑化物係包含一由約兩個太平洋紫杉醇分子 及約0.5至約2個有機溶劑分子所組成的二聚物。 22. 如申請專利範圍第18項之方法，彼可進一步包括 在開始步驟（b)之前，將步驟（a)之混合物進行一溫度振動。 23. 一種根據如申請專利範圍第1 8項之方法所形成的 結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24. —種根據如申請專利範圍第20項之方法所形成的 結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物。 25. 一種根據如申請專利範圍第20項之方法所形成的 結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物，彼係由約2個太平洋紫杉醇 分子、約3個水分子、約2個N-甲基1吡咯烷酮分子及約1個 乙腈分子所組成。 2 6· —種根據如申請專利範圍第2 0項之方法所形成的 結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物，彼係由約2個太平洋紫杉醇 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 分子、約2個水分子及約1個N，N’-二甲基甲醯胺分子所組成 〇 27. 一種結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物，彼包含約2個 太平洋紫杉醇分子、約3個水分子、約2個N-甲基-2-吡咯烷 酮分子及約1個乙腈分子。 28. 一種結晶形太平洋紫杉醇溶劑化物，彼包含約2個 太平洋紫杉醇分子、約2個水分子及約1個N，N^二甲基甲醯 胺分子。 29. 一種供處理含太平洋紫杉醇之物質以獲得太平洋 紫杉醇的方法，彼包括： a) 形成一含有如下組份之混合物： (i) 含太平洋紫杉醇之物質；及 (ii) 含有一或多個有機溶劑之水溶液；以及 b) 除去該混合物之溶劑以離析出一結晶形太平洋紫 杉醇溶劑化物；以及 c) 使該結晶形固體脫溶劑化。 30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中在步驟（c)中 將加熱該結晶形溶劑化物。 31. 如申請專利範圍第29項之方法，其中在步驟（b)中 ，該混合物將進行一溫度振動。 32. 如申請專利範圍第29項之方法，其中在步驟U)中 ，一酸化劑將加入於該混合物內。 33. —種可治療腫瘤之藥學組成物，彼包含： a) 一抗腫瘤有效量之衍生自如申請專利範圍第1 6項 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、π 為 200300671 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 之方法的太平洋紫杉醇；以及 b) —或多個選自載劑、賦形劑、稀釋劑、及佐藥之 組份。 34. 如申請專利範圍第33項之組成物，彼包含型態A之 太平洋紫杉醇。 35. 一種供治療人類腫瘤之方法，彼包括投服一抗腫 瘤有效量之衍生自如申請專利範圍第1 6項之方法的太平洋 紫杉醇。 36. —種具有結晶排列之型態D之太平洋紫杉醇溶劑 化物，彼係由： a) 太平洋紫杉醇分子；以及 b) 位於其晶體結構內之溶劑位置中的溶劑分子所組 成。 37. 一種具有結晶排列之型態E之太平洋紫杉醇溶劑化 物，彼係由： a) 太平洋紫杉醇分子；以及 b) 位於其晶體結構內之溶劑位置中的溶劑分子所組 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成。 38. 一種含有溶劑之斜方晶系太平洋紫杉醇溶劑化物 晶體，其特徵爲單胞參數a是約9.54A，b約28.46 A，而c約 3 7.24 A ;及間隔組對稱性爲Ρ 2ι 2! 2:;且該晶體在排列中 含有8個太平洋紫杉醇分子，以及根據表1所列之部份原子 配價之構型；其中該太平洋紫杉醇分子之排列可形成溶劑 位置，該溶劑位置之比尺寸是隨內含之溶劑而變化。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Ί 二48- ' 200300671 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 3 9. —種含有溶劑之斜方晶系太平洋紫杉醇溶劑化物 晶體，其特徵爲單胞參數a是約9.51A，b約27.79人，而c約 3 4.79 A ;及間隔組對稱性爲P 2! 2! 2:;且該晶體在排列中 含有8個太平洋紫杉醇分子’以及根據表1所列之部份原子 配價之構型；其中該太平洋紫杉醇分子之排列可形成溶劑 位置，該溶劑位置之比尺寸是隨內含之溶劑而變彳匕° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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