TW200307545A - Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of diseases - Google Patents

Description

200307545 (1) 玖、發明說明 本發明係關於如下通式之菸鹼醯胺衍生物

(其中Ri、R2、R3、R4、X、Υ、η及m具有如下文

所述之定義），與噻咹晶鑰鹽（也就是噻唆晶鑰溴化物） 的組合物，以及此類組合物之用途。 3 > ，5 / -環狀況核苷酸磷酸二酯酶（PDEs )包含很

大種類的酵素，其可依結構上、生物化學上及藥理學上互 相的不同而分類成至少十一個不同的家族。這些在每一家 族中的酵素乃通稱爲同工酶或同功酶。總數超過1 5個的 基因產物也涵蓋在此種類中，並且有更多的差異性是導源 於彼等基因產物的不同編接及後轉移處理。本發明主要係 關於四個 PDEs家族的四個基因產物，亦即，PDE4A、 PDE4B、PDE4C、PDE4D。這些酵素乃共稱爲 PDE4同工 酶家族的同質體 （iso form)或亞型。 PD£4S係以具有選擇性、高親水解性的第二信息環狀 核苷酸，腺嘌呤核苷3 /，5 > -環狀一磷酸鹽（cAMP ) 爲特徵，且是以受rolipram藥物抑制之選擇性爲其特徵。 近幾年來，若干PDE4s之選擇性抑制劑已被發現，而且 源自此抑制劑之有利的藥理學效果也以多種疾病模式顯現 出來，例如，可參閱 Τ ο 1· p h y等人之 E n v i r ο η . H e a 11 h -5- (2) 200307545

Perspect · 1 994 年，1 02 期 S u ρ ρ 1 · 1 〇，第 7 9 — 8 4 頁；

Duplantier 等人之 J. Med. Chem,，1 996 年，102 期，第 1 20 — 1 25 頁；Schneider 等人之 Pharmacol· Biochem·

Behav·，1 9 9 5 年，1 02 期，第 211—217 頁；Banner 及 Page 之 Br. J. Pharmacol.，1 9 95 年，114 期’第 93— 98 頁；Barnette 等人之 J. Pharmacol. Exp· Ther·，1995 年， 273 期，第 674— 679 頁；Wright 等人之 Can. J. Physiol. Pharmacol.，1 997 年，75 期，第 1 00 1 - 1 00 8 頁；Manabe 等人之 E U r · J . P h a r m a c ο 1 ·，1 9 9 7 年，3 3 2 期’第 9 7 — 1 0 7 頁 ，及 Ukita 等人之 J. Med. Chem.，19997 年，42 期， 第1 08 8 — 1 099頁。據此，對發現更多PDE4s之選擇性抑 制劑，在業界中仍持續著相當的興趣。

業界中，對於發現及開發出選擇性PDE4抑制劑已獲 得成功的結果。在活體內，PDE4抑制劑可減低嗜伊紅細 胞流入受過敏原挑戰的動物肺部內’同時也可在過敏原挑 戰後減低支氣管縮小及提高支氣管反應的發生。PDE4抑 制劑也能壓抑免疫細胞（包括CD4+ τ -淋巴細胞、單核 細胞、肥大細胞、及嗜驗細胞）的活動力’減低肺水腫， 抑制刺激性非腎上腺素非類膽鹼功能的神經傳遞（eN AN C )，同時加強抑制性非腎上腺素非類膽鹼功能的神經傳遞 (iNANC )，並且減少呼吸道平滑肌的有絲分裂發生，以 及促使支氣管擴大。PDE4抑制劑也可壓抑若干和COP D 病理生理學有關之炎性細胞（包括單核細胞/巨噬細胞、 C D 4 + T —淋巴細胞、嗜伊紅細胞及嗜中性細胞）的活動力 -6 - (3) 200307545 發生及潛 經由嗜中 :生反應性 丨破壞，並 以，PDE4 及過敏性 展上有些 :炎及肺氣 可用做爲 :些效果包 :、趨化性 ，腫瘤壞死 !已合成出 :乃揭示具 醯胺衍生 。PDE4抑制劑也可減少血管平滑肌的有絲分裂 在地干擾呼吸道上皮細胞以產生初炎性調介體。 性細胞顆粒中釋出中性蛋白酶和酸水解酶，會產 氧物質，而使彼等助長了和慢性炎症有關的組織 進一步和如肺氣腫之病理學狀況產生關聯。所 抑制劑乃特別可用於治療許多的炎性、呼吸性、 疾病、病症或狀況，並可用於創傷上，在臨床發 PDE4抑制劑主要是在治療氣喘、COPD、支氣管 腫。 PDE4抑制劑在各種炎性細胞回應上的效果 評論及選擇抑制劑以供進一步硏究時之基礎。這 括提高cAMP及抑制過氧化物之產生、細胞脫粒 、以及嗜伊紅細胞、嗜中性細胞及單核細胞內之 因子a ( TNF α )的釋出。 某些具有PDE4抑制活力之菸鹼醯胺衍生物 來。舉例之，專利申請案N ° W09 8/ 45268案號 有如PDE4D同工酶之選擇性抑制劑活力的菸驗 物。這些選擇性PDE4D抑制劑係如下之化學式：

其中，特別地，m及η等於1而 ρ等於〇，Α表示氧 (4) (4)200307545 ，B表示NH，r則等於0，E表示Ο、NH或S，R5表示含 有1至4個雜原子之飽和或不飽和環狀或二環狀（c 3 - C 7 )雜環系基，以及R1表示可選舉地經多種取代基取代之 芳基。 同時，專利申請案N°W〇 01/57036案號是揭示如 下式之菸鹼醯胺衍生物，彼係一可用來治療多種炎性過敏 性及呼吸性疾病和狀況的P D E 4抑制劑：

其中特別地：η表示1或2，m表示〇至2，Y表示 = C(Re)—或—[n— (〇) ]一，w 表示一 〇一、 —S(=〇) t —或一 N(r3) 一，Q表示多種在苯基中的環 ，z表示一 OR12、— C(=0) R12或CN，以及R12係選自 院基、烯基、環烷基、苯基、苄基及單環狀雜環系部份。 蠅蕈鹼（nuscarinic )接受器拮抗劑可防止經由副交 感神經之刺激管道所引起的效應。此一作用是導源於彼等 能藉由阻斷與蠅覃鹼之類膽鹼功能受體的鍵結而抑制神經 傳遞素乙醯膽鹼之作用。有至少三種形式的蠅蕈鹼受體亞 型。Μ!受體是在腦部及其他中樞神經系統中發現，而M 2 受體係在心臟及其他心血管組織內，以及]Vi3受體是發現 -8- (5) (5)200307545 於平滑肌及腺體組織中。蠅蕈鹼受體係位在平滑肌上的神 經受動器位置，特別地，M3受體是位於呼吸道平滑肌內 。因此，抗類膽鹼功能試劑也可稱爲蠅蕈鹼受體拮抗劑。 副交感神經系統在調節支氣管肌緊張上扮演著主要角 色，而支氣管縮小主要是副交感神經活動（依次地由各組 之刺激所引起）中反射增多的結果。抗類膽鹼功能試劑在 治療有部份可逆呼吸道窄化之特徵的慢性呼吸道疾病，如 COP D及氣喘已有很長的歷史，並可在腎上腺素出現之前 使用做爲支氣管擴大劑。其後，再由/3 2 -腎上腺素試劑 及甲基黃嘌呤替代。然而，近來衣普咹晶鎢溴化物（ ipratropium bromid )的加入已復興了呼吸疾病治療上之 抗類膽鹼功能的治療。由於，在周圍器官系統如唾腺及腸 子上都有蠅蕈鹼受體，所以全身性的活性蠅蕈鹼受體拮抗 劑將受到口乾及便秘所限制。因此，蠅覃鹼受體拮抗劑的 支氣管擴大及其他有效作用理想地是藉由在肺活動力上具 有高治療指數（與周圍性間隔比較時）的吸入劑來產生。 抗類膽鹼功能試劑也會部份地拮抗因組胺、緩激酞、 或前列腺素F2 α所引發之支氣管縮小，經認爲，在受這些 試劑所引出之支氣管反射中，彼等試劑也會反映出副交感 神經的輸出。 抗類膽鹼功能之噻咹晶鑰在結構上係一四級銨化合物 ’此一試劑的中樞效果通常是不足的，因爲彼等不易越過 血液-腦屏障。當吸入具有此類特徵之試劑時，它們的作 用幾乎完全被限制在口及呼吸道。縱使數次地吸入建議劑 -9 - (6) 200307545 量時，這些試劑在心跳速率、血壓、膀胱功能、眼內壓、 或瞳孔直徑上也只產生些微變化或沒有變化。此一選擇性 乃導源於這些試劑在肺或胃腸道中非常低效率的吸收。噻 咹晶鑰潛伏期及臨床上的評論是完成根據這些特徵，而噻 口妥晶鑰與蠅覃鹼M3受體之間較深刻的差異在於噻咹晶錙 因其較慢的解離而具有延長的作用期間。

揭示於歐洲專利EP 0 4 1 8 7 1 6 B 1案號之噻唆晶鐵及 其衍生物係具有如下式（I)結構之四級氮化合物： h3cx+/ch3

」(l) (其中，x- 表示生理學上可接受之陰離子，尤其是 溴），以及彼之藥學上可接受之溶劑化物。

合適之陰離子X— 的實例有氟F—、氯C1—、溴Br_ 、碘I-、甲磺酸鹽CH3S(=〇) 2〇—、乙磺酸鹽 CH3CH2S(=0) 2〇—、甲基硫酸鹽 ch3os(=o) 20—、苯 擴酸鹽C 6 H 5 S ( = Ο ) 2 〇 _、以及對一甲苯磺酸鹽4 — CH3C6H5S ( =0 ) 2〇—。 然而，對於能展現增進之治療指數且具有儘可能較少 反作用（如D區吐）之另外的P D E 4抑制劑’並且能顯現增 進之效能以及與噻咹晶鐵及其衍生物有較好之耐受力’仍 -10- (7)200307545 存在著很大的需求。 【發明內容】 在本文中，本發明係關於菸_ PDE4抑制劑與噻咹晶鑰及其衍生物 溴化物）的組合物。 本發明之新穎PDE4抑制劑係如 醯胺衍生物： ϋ胺家族中新穎之 '也就是的噻唆晶銷 下通式（〇之蔽驗

其中 m 表示 0、1、2 或 3， ❖ η 表示0、1、2或3， <♦ R】及R2係各咱獨立地選自氫原子、鹵基 (C 1 — C 4 )院基及（Cl— C4)燒氧基， ❖ X 表示—0—、一 S—、或—NH—， R3是選自如下之族群： (a)苯基、萘基、雜芳基及（C3— C8) 每一個可選擇地經1至3個取代基取代，而每 選自_基、氰基、（C〗 —c4 氰基、

燒基、（C 1 一 c (Cl— C 4 )硫院基

C 環烷 〜取 [)烷 基， 其

NH 代基則 氧基、 -C ( =0 ) NH ( Cl - C4 )烷基 羥基

C -11 - (8) 200307545 (Ci— C 4 )院基、—C(=0) — O— ( Ci— C4)院基及經 基（Cl— C4)院基，或 (b )符合下列結構（1 . 1 )至（1 ·4 )中任一個之二

(1.3) (1.4)

其中符號'' * 〃代表每一部份化學式（1 · 1 )至（1 · 4 ) 接連到化學式（1 )之其餘部份的連接點， Υ是選自下列部份化學式（1 · 5 )至（1 .1 1 )之基：

(1.5) (1.6) (1.7) (1.8)

(1.9) (1.10) (1.11)

其中符號'' * 〃代表每一部份化學式（1 · 5 )至（1 . 1 1 )接連到化學式（1 )之其餘部份一 ΝΗ -的連接點，而符 號〃是代表每一部份化學式（1 .5 )至（1 . 1 1 )接連到 化學式（1 )之其餘部份一 R4 -的連接點， ♦>以及R4表示係選自如下之基： - 12- (9) 200307545 )本基、奈基、及雜芳基，其每一個可選擇地經 1至3個取代基取代，而每-取代基則選自羧酸、 C (=〇)（Cl-C〇烷基）、鹵基、氰基、 (0)nh2、（c〗sC4)烷基、（Cl—C4)烷氧基、 (c「c4)齒院基、經基、及經基（C「C4)院基，或 (b) 可選擇地經羥基、羧酸、

e( Q) l (C1— ^4)院基、苯基、萘基或雜芳基取 代之（c】C4)；c兀基，其中該苯基、萘基及雜芳基每一個 可L擇H 1 1 3個取代基取代，而每—取代基則選自殘 酸、c ( =0) 〇 ( Cl — c4)垸基、齒基、氰基、 (〇) nh2 (Cl〜c4)烷基或（Ci—c4)烷氧基、 (C!—c4)鹵烷基、羥基、及羥基（c】—C4)烷基， 或者，若適當的話，係彼等之藥學上可接受之鹽及/ 或異構物、互變體、溶合物、多晶型物、同位素變體或彼 之代謝物。

頃發現’這些菸鹼醯胺衍生物係爲PDE4同工酶的抑 制劑’特別可用來治療炎性、呼吸性及過敏性疾病及狀況 ，以及藉由展現優異的治療效用及治療指數而用來治療創 傷。 在上述通式（1)中，鹵基表示選自氟基、氯基、溴 基及碘基之鹵素原子，特別是氟基或氯基。 (CpC4)烷基表示含有；！、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈基。右彼等帶有取代基或出現其他取代基如（C ! 一 c4)烷氧基、（c】—c4)硫烷基、（c】〜c4)鹵烷基、 -13- (10) (10)200307545 羥基（c】—c4)烷基、c ( =〇) 〇 ( Cl — c4)院基）.· ·· ••等也都可適用。合適之（G-C4)烷基的實例包括甲基 、乙基、正一丙基、異一丙基、正—丁基、骞一丁基、第 二—丁基及第三—丁基。合適之（C1 — C4)烷氧基的實 例包括甲氧基、乙氧基、正一丙氧基、異一肉氧基、正一 丁氧基、異一 丁氧基、桌一 一丁氧基及第三〜丁氧基。合 適之（C ! 一 C 4 )硫烷基的實例包括硫甲基、硫乙基、硫一 正一丙基、硫一異一丙基、硫一正一丁基、硫一異—丁基 、硫—第二一丁基及硫一第三—丁基。（Ci〜c4)鹵烷基 係表示經鹵基取代之垸基。若在別方面未表示時，彼等可 包含1、2、3、4、5、6或7個鹵素原子。若在別方面未 表不時，該鹵基較佳地是氟基、氯基、溴基或碑基。舉例 之，在經氟基取代之烷基中，甲基可表示爲三氟甲基。相 同的情形也可應用到羥基（C】-c4)烷基上，只是彼等之 院基是經羥基（- Ο Η )取代。根據本發明之較佳具體實 施例，此類基可包含一個羥基取代基。合適之羥基（C】-C4 )烷基的實例包括羥甲基、1 一羥乙基、2 —羥乙基。 (C3— C8)環烷基表示3 -員環至8 —員環之飽和單 環。合適之（C3 - C8 )環烷基乃特別表示爲環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。這些基可如R3 之定義中所述般可選擇地經取代。經取代之（C3 — C8 )環 烷基實例包括2-甲基環己基、3 -甲基環己基、4 一甲基 環己基、5 —甲基環己基、6 —甲基環己基、2 —羥基環己 基、3—羥基環己基、4 —羥基環己基、5 -羥基環己基、6 -14- (11) 200307545 一羥基環己基、2〜氟基環己基、3 -氟基環己基、4〜氟 基環己基、5 —氟基環己基、6 一氟基環己基、2 一甲基3 一羥基環己基、2 —甲基4一羥基環己基、2-甲基4 —甲 基環己基......等。

在上述通式（1)中，雜芳基係表示具有5至14個員 環之單環狀或多環狀芳族系統，其可含有i、2、3、4或 5個雜原子’端視全部員環的數目及品質而定。雜原子的 實例有氮（N)、氧（0)及硫（S)。若含有數個雜原子 曰寸，彼等可相同或各異。雜芳基也可是未取代、一取代或 多取代，如上述本發明通式（丨）中之R3及r4所定義般 。較佳地雜芳基是含有1、2、3或4個，特別是1、2或 3個選自Ν、Ο及S之相同或各異之雜原子的單環狀或二 環狀芳族基。更佳地，雜芳基是具有5至員環之單環 狀或二環狀芳族，特別是含有（i ) 1至4個氮雜原子或（ 或2個氮雜原子及1個氧雜原子或丨個硫雜原子或

(ill) 1或2個氧或硫雜原子之5一員環至6—員環單環 狀方族基。合適之雜芳基實例包括衍生自毗咯、呋喃、呋 咱、噻叻、咪吨、吡哇、噁Π坐、異噁唑、噻唑、異噻D坐、 四D坐、三曉、卩比D定、卩比嗪、嘧 異吲哚、吲唑、嘌呤、萘啶、 啉、D奎唑啉、肉啉、以及這些 例如苯駢呋喃、苯駢噻吩、苯 陡、噠嗪、吲哚嗪、吲哚、 _嗪、Df啉、異D奎啉、喹噁 #芳基之苯駢稠合衍生物， 1 幷1唑、及苯駢噻唑之基。 1，2，3 —三唑基、1， 骞B惡唑基、噻唑基、異 更較佳的是選自吡咯基、吡唑基、 2，4 —三唑基、四唑基、噁唑基、 -15- (12) (12)200307545 噻π坐基、1，2，4 一 Π惡二D坐基、1，3，4 —卩惡二Π坐基、呋喃 基、噻嗯基、卩比D定基、噠曉基、嘧π定基、及卩比曉基。氮雜 芳基也可以Ν-氧化物或四級鹽方式存在。 在如本發明之通式（1)中，當基是經——或多-取 代時，該（等）取代基可位於任何所需之位置上。同時， 當基是經多取代時，該等取代基可相同或各異。 通式（1 )之菸鹼醯胺衍生物可使用習知之步驟來製 備，例如藉由下述之方法，其中除非別方面有所指示，否 則R!、R2、R3、R4、X、Υ、η及m乃如先前有關化學式 (1 )之菸鹼醯胺衍生物所定義般。 化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物可由下式（2 )之化合 物開始製備：

-16- (13) 200307545 時，可在室溫下及有機溶劑（如二甲基甲醯胺）和有機鹼 (如N 一甲基嗎啉））存在下，藉使用活化劑使使化學 式（2 )之化合物與相對應之R4 —羧酸衍生物（R4COOH 或 R4 S02NH - CH2— COOH 或 R4C ( 0 ) NH- CH2- COOH )反應。此酸之活化可藉使用如下化合物實例而達成： a ) 1 —羥基苯駢三唑及1 — ( 3 —二甲胺基丙基）—3 -乙基碳化二亞胺氫氯化物， b )羰基二咪唑，或 c)草醯氯及二甲基甲醯胺（以二氯甲烷做爲溶劑） 當 Y表示爲部份化學式（1 · 6 )時，可在合適溶劑（ 如二氯甲烷）中使化學式（2 )之化合物與羰基二咪唑反 應，再將所得之中間產物與帶有取代基R4之胺反應。 須強調的是，當化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物中的 R3及iU係表示經烷氧基取代之苯環時，這些結構可藉使 用某些熟諳此藝者甚知之去保護條件而轉化成羥基類似物 〇 化學式（2 )之化合物可藉使用熟諳此藝者已知之去 保護條件從下式（3 )之化合物中除去保護基、' Port 〃而 製得： 〇

r3

(3) \prot 其中R】、r2、X、r3、n及m乃如化學式（1 )之菸 (14) 200307545 鹼醯胺衍生物先前所說明般，而Port是表示合適之保護 基，其包括但不限制爲苄基、胺基甲酸酯（如第三-丁氧 羰基）、醯胺（如三氟乙醯胺）或醯亞胺（如酞醯亞胺） 化學式（3 )之化合物可藉由如下流程1而製得：

(3)

流程1 其中R!、R2、X、R3、η 、m及Port乃如前文所述 ，同時R /表示（C! — C4 )烷基。 在典型的步驟中，可在室溫至1〇〇 °C下，於包含如碳 酸鉋之鹼的適當溶劑（例如二甲基甲醯胺或二Df院）中， 使化學式（6 )之菸鹼酸酯與化學式RgXH ( 7 )之醇、硫 醇或胺反應而生成化學式（5 . 1 )之化合物。此物質可再 用鹼-氫氧化物皂化而生成化學式（4· 1 )之酸，然後藉 -18- (15) 200307545 使用如前文所略舉之活化劑之一[亦即 a] 1 -羥基苯駢三 唑及1 一 （3—二甲胺基丙基）一 3—乙基碳化二亞胺氫氯 化物或 b) 羰基二咪唑或 c) 草醯氯及二甲基甲醯胺 (以二氯甲烷做爲溶劑）]，與下列化學式（8 )之單保護 性二胺反應，便可轉化成化學式（3 )之化合物：

(8) Η

Prot 根據另一方案，化學式（3 )之化合物也可如流程2 所示來製備= 〇

〇

0H (6)

、Prot

-19- 200307545 其中R】、R2、X、R3、η 、ni、R〆及Port乃如前文 所述。 在典型的步驟中，可使用鹼性金屬氫氧化物使化學式 (6 )之菸鹼酸酯水解成化學式（5 ·2 )之菸鹼酸’再藉使 用如前文所略舉之活化劑之一令其與化學式（8 )之單保 護二胺反應。在室溫至1⑽°C下’並於包含如碳酸鉋之鹼 的適當溶劑（例如二甲基甲醯胺或二鸣烷）中’將前一步 驟所得之化學式（4·2 )之氯基吡啶與化學式R3XH ( 7 ) 之醇、硫醇或胺反應。 化學式（6 )及（7 )之化合物已商品化，或者也可藉 由熟諳此藝者已知之慣用步驟來製備。 化學式（8 )之單保護二胺可藉在室溫下並於合適溶 劑（如二氯甲烷）中令過量之如下式（9)之二胺：

(其中m及η是如上所定義）與一合適之衍生劑’ 如二-第三- 丁基二羧酸酯（可生成第三-丁氧羰基衍生 物）反應而製備。 化學式（9 )之化合物已商品化，或者可藉由熟諳此 技藝者已知之慣用步驟而輕易製得。 所有上述之反應及在前述方法中所用之新穎起始物質 的製備都已習知，而且適當之試劑及有關彼等之操作或製 備的反應條件以及分離所需產物之步驟都爲熟諳此藝者所 -20- (17) (17)200307545 知悉，可參考文獻前例及下文之實施例和製備。 在上述之化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物的製備方法 中，對某些步驟而言可能需要保護不想反應的潛在反應性 官能。在此一情況中，任何可相容之保護基皆可使用。例 如，可使用如 T.w. GREENE ( Protective Groups in Organic Synthesis， A. Wiley— Interscience Publication 公司出版，1981年）所揭示或 McOMIE ( Protective Groups in Organic Chemistry， Plenum Press 公司出版’ 1 9 7 3年）所揭示的特殊方法。 同時，化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物及其製備時之 中間產物可根據各種已知之方法，如結晶作用或色層分析 法來純化。 根據本發明之一般型態，如前所述之化學式（1 )之 菸鹼醯胺衍生物較佳係將下列之化合物除外者： 1 ) m不是0，同時Y表示部份化學式（1 · 5 ) ’且R4 表示未取代之（C! - C4 )烷基， 2 ) m等於0，同時Y表示化學式（1 .5 )，且R4表示 可選擇地經1至3個取代基取代之苯基、萘基或雜芳基’ 而這些取代基可獨立地選自羧酸、鹵基、氰基、（C ! 一 C4 )烷基、（— C4 )烷氧基、（C】一 C4 )鹵烷基、羥基及 羥基（Cl — C4 )烷基，或者R4是表示可選擇地經羥基、 羧酸、或雜芳基取代之（C i - C4 )烷基，彼等可選擇地經 1至3個獨立地選自羧酸、鹵基、氰基、（C】—Ο )烷基 、（：C! — C4 )烷氧基、羥基及羥基（C! — C4 )烷基之取代 (18) 200307545 基取代，以及 3 ) m等於0，同時Y表示部份化學式（1 ·6 ) ’且R4 表示苯基或萘基，其每一個可選擇地經1至3個獨立地選 自羧酸、鹵基、氰基、（C!— C4)院基、（C!— C4)院氧 基、（C】—C4 )鹵烷基、羥基及羥基（Cl — C4 )院基之取 代基取代。 更佳的是如下之化學式（1 )之蘇驗醯胺衍生物，其

中： ❖ m及η等於1 ’ ❖ Ri及R2各別表示獨立地選自氫原子、鹵基、氰基 、（Cl_C4)烷基及（Ci—C4)烷氧基之基， X 表示一 〇 一， R3表示選自如下之基： (a)苯基、萘基、雜芳基及（C3— Cs)環烷其其 每一個可選擇地經1至3個取代基取代’而每〜如， 取代基係 選自鹵基、氰基、（C!— C4)烷基、（Ci—Cdp

犰氧基、 (C!— C4)硫烷基、—C(=〇) NH2、 —C(=0)NH( (Ci—Cj 烷基）、羥基、 —0— C(=〇) ( Ci— C 4 )院基、 C4)烷基 -c ( =0 ) 一 o-（C!—c4)烷基及羥基 ，或 (b)符合下列結構（K"至㈧.4)之1勺二環狀

-22- (19) 200307545

(1.1) (1.2) (1.3) (1.4) 其中符號'、* 〃表示每一部份化學式（1 . 1 )至（1 ·4 ) 接連到化學式（1 )之其餘部份的連接點，

Y表示部份化學式（1.5 )之一 C ( =0 )—基’ ♦以及R4表示選自如下之基： (a) 苯基、萘基及雜芳基，其每一個可選擇地經1 至3個取代基取代，而每一取代基係選自羧酸、 c(—〇)〜o— ( c]—C4)院基、鹵基、氣基、 一 c(=〇)nh2、（〇厂（：4)烷基、（Ci-C#)烷氧基、 (Ci—C4)鹵烷基、羥基及羥基烷基，或 (b ) 經羥基、羧酸、C ( = 0 ) - 0 — ( c】—c 4 )烷

基、苯基、萘基或雜芳基取代之（G-C4)烷基，其中該 苯基、萘基及雜芳基每一個可選擇地經1至3個取代基取 代，而每〜取代基係選自羧酸、C ( =0 ) 0 ( C】一 c4 )院 基、鹵基、氰基、一 c(=o) nh2、（c】—c4)院基、 (Cl 一 C4 )烷氧基、（Cl — C4 )鹵烷基、羥基及羥基 (C 1 一 C 4 )烷基， 或者，若適當的話’是彼等之藥學上可接受鹽及/或 異構物、互變體、溶劑化物、多晶型物、同位素變體或彼 之代謝物。 還更佳的是如下之化學式（1)之菸鹼醯胺衍生物， -23- (20) (20)200307545 其中： m及η等於1， R!及R2乃各別獨立地選自氫原子、鹵基及甲基， <♦ X 表示—〇 —， ♦> R3表示可選擇地經1至3個取代基取代之苯基， 而每一取代基係選自鹵基、氰基、（C! 一 C4 )烷基、 (C!— C4)烷氧基、（C!— C4)硫烷基、—C(=0)NH2 、—C(=0) NH( ( Cj - C4 )烷基）、羥基、 —O— C(=0) (Ci— C4)院基、 -C ( =0 ) — Ο-（C!— C4)烷基及羥基（Ci-C4)烷基 ， ❖ Y表示部份化學式（1.5)之一 C(=0) -基， ♦> 以及R4表示選自如下之基： (a) 可選擇地經1至3個選自羧酸、 C ( = Ο ) — 0— (Ci— C4)院基、鹵基、氨基、 -C ( =0 ) nh2、 ( Ci - c4)烷基、 （c!— c4)烷氧基 、（C! — C4 )鹵烷基、羥基及羥基（C】—c4)烷基的取代 基取代之苯基，或 (b ) 經羥基或苯基取代之（c ! 一 C4 )烷基，其中 該苯基可選擇地經1至3個取代基取代，而每一取代基係 選自羧酸、C(=0) 0( Ci— C4)院基、鹵基、氰基、 —C(=0)NH2、（G-C4)烷基或（Ci— C4)烷氧基、 (C] - C4 )鹵烷基、羥基及羥基（C!— C4)烷基， 或者，若適當的話，是彼等之藥學上可接受鹽及/或 - 24- (21) (21)200307545 異構物、互變體、溶劑化物、多晶型物、同位素變體或彼 之代謝物。 還仍更佳的是如下之化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物 ，其中： m及η等於1， <♦ R】表示氫原子或氟基，而R2表示氫原子’ X 表示—0 -， R3表示可選擇地經一選自鹵基及 C ( =0 ) — Ο — ( C! — C4 )烷基之取代基取代的苯基， ♦>Y表示部份化學式（1.5)之一 c(=0)—基， <♦以及r4表示選自如下之基： (a) 可選擇地經1至3個選自鹵基、（C! — c4 )烷 基及羥基之取代基取代的苯基’或 (b ) 經羥基或苯基取代之（C! — C4 )烷基，其中 該苯基可選擇地經1至3個選自鹵基、（C】—C4)烷基及 羥基之取代基取代， 或者，若適當的話，是彼等之藥學上可接受鹽及/或 異構物、互變體、溶劑化物、多晶型物、同位素變體或彼 之代謝物。 特別佳的化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物係如下文之 實例所說明，也就是： 2— (4 —氟基—苯氧基）—N— {4 - [(2 —羥基—3 — 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺’ 3 — （3— {4— [(3 —羥基一苯甲醯胺基）—甲基]— -25- (22) (22)200307545 苄基胺基甲醯基} 一吡啶一 2 -基氧）一苯甲酸乙酯， 2 -（4 —氟基一苯氧基）一N— {4-[ (6 —氟基一 2-羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4—氟基一苯氧基）—N— {4 - [(5 —氟基—2 — 羥基一苯甲醯胺基）—甲基]—苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4 —氟基—苯氧基）—N— {4 - [(3 —羥基—4 — 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4 —氟基—苯氧基）—N_{4 - [(3 —羥基一苯 甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4—氯基一苯氧基）—N— {4— [(2—經基—苯 甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4-氟基—苯氧基）一 N— {4— [(4 —羥基一苯 甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4 —氯基一苯氧基）—N — {4— [(2 —經基一 4 — 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4—氟基—苯氧基）—N— {4— [(3 -羥基一 2- 甲基一苯甲醯胺基）—甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4 —氟基—苯氧基）—N— {4— [(2 —羥基—5 — 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 5 —氟基—2— (4 —氟基—苯氧基）一 N - {4一 [(2 -羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 5-氟基—2 —（4 —氟基一苯氧基）一 N— {4 — [(2 — 羥基一乙醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 5 —氟基一 2—（4 —氟基—苯氧基）一 N— {4一 [(4 — -26 - (23) 200307545 羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基}—菸鹼醯胺， 3 — （3 — {4— [(3 —羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一 苄基胺基甲醯基} 一吡啶—2 —基氧）一苯甲酸乙酯， 3 - （3 — {4— [(2 —羥基一苯乙醯胺基）—甲基]— 苄基胺基甲醯基}—吡啶一 2 —基氧）一苯甲酸乙酯， 3— (3 — {4— [(3 —羥基一苯乙醯胺基）一甲基]一 苄基胺基甲醯基}-吡啶一 2 —基氧）-苯甲酸乙酯， 3— (3 — {4— [(4 —羥基一苯乙醯胺基）一甲基]一 苄基胺基甲醯基}一吡啶一2—基氧）-苯甲酸乙酯， 化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物也可選擇地轉化成藥 學上可接受之鹽類。特定言之，這些化學式（1)之菸鹼 醯胺衍生物的藥學上可接受鹽包括了彼之酸加成鹽及鹼鹽 〇 合適之酸加成鹽是由無機酸或有機無毒性酸（可形成 無毒性鹽）生成。這些酸加成鹽之合適實例包括氫氯化物 、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷 酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽 、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖酸鹽、 苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對一甲苯磺 酸鹽及雙羥萘酸鹽。 合適之鹼鹽是由可形成無毒性鹽之鹼生成，如鹼金屬 鹽、鹼土金屬鹽、或與氨及生理上可容忍之有機胺的加成 鹽。這些鹼鹽之合適實例包括鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、 鎂鹽、鋅鹽或銨鹽，以及與三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、 -27- (24) (24)200307545 三甲胺、甲胺、丙胺、二異丙胺、N，N —三甲基乙醇胺 、苄胺、二環己胺、N —苄基一 /3 —苯乙胺、n，N，一二 苄基乙二胺、二苯二胺、喹寧、膽鹼、精氨酸、賴氨酸、 白氨酸、二苄胺、三（2 —羥乙基）胺、或α ，α ，α ， 一三（羥甲基）甲胺之加成鹽。 含有酸性基及鹼性基之化合物也可以內鹽或甜菜鹼形 式存在，彼等也涵蓋於本發明中。有關之合適鹽可參閱 Berge 等人之 J. Pharm· Sci·， 1997 年，66 期，第 1—19 頁。 一般而言，可根據熟諳此藝者已知之慣用步驟，例如 藉由與有機酸或無機酸或鹼溶劑或分散劑組合，或者另外 地藉由陰離子交換或陽離子交換而從其他鹽類製備之方式 ，從化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物中製得此類鹽。該鹽 也可從溶液中沉地澱析出，並經由過濾收集或藉蒸發溶劑 而回收。 化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物也可以立體異構物形 態存在。若化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物含有一或多個 不對稱中心，這些就可互相獨立地具有（S )組態或（R )組態。本發明包括化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物的所 有可能之立體異構物，舉例之有對映異構物及非對映異構 物，以及二或多個立體異構物形態之混合物，例如所有比 率之對映異構物及/或非對映異構物的混合物。依此，本 發明係關於純粹對映異構物形態（如左旋及右旋對映體） 、消旋物形態以及所有比率之兩個對映異構物混合物形態 - 28- (25) (25)200307545 的對映異構物。同樣地’本發明係關於純粹非對映異構物 形態及所有比率之混合物形態的非對映異構物。在順式/ 反式之異構現象中’本發明係關於順式形態及反式形態以 及所有比率之這些形態的混合物。若需要時，可藉由在合 成中使用立體化學上均相之起始物質，及藉由立體有擇合 成法或是根據慣用方法如層析法、結晶作用或對掌相之層 析法來分離，以便製得各個立體異構物。若適當的話，可 在分離立體異構物之前進行衍生反應。立體異構物可在化 學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物階段，或在起始物質或合成 過程的中間產物階段分離出來。 再者，如本發明之化學式（1)化合物含有可移動氫 原子，亦即以各種互變體形態存在。本發明同時也是關於 化學式（1 )之化合物的所有互變體。 此外，本發明可包括化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物 的其他形式衍生物，例如，溶劑化物（如水合物）及多晶 型物’亦即如本發明之菸鹼醯胺衍生物的各種不同晶體結 構。 本發明同時也包括化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物的 所有同位素變體或彼之藥學上可接受鹽。化學式（1)之 菸鹼醯胺衍生物的同位素變體或彼之藥學上可接受鹽係定 義爲其中至少一個原子可被一具有相同原子數但原子量不 同於實際上常發現的原子置換。可倂入化學式（1 )之菸 鹼醯胺衍生物及彼之藥學上可接受鹽的同位素實例包括氫 、碳、氮、氧、硫、氟及氯的同位素，舉例之，各別是 -29- (26) 200307545 2H、3H、13c、14C、15N、170、】8〇、35S、】8F 及 36CI。化 學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物及彼之藥學上可接受鹽的某 些同位素變體，例如那些其中摻有放射線同位素如3H或 14C者，可有效用於藥物及/或受質組織分佈之硏究。由 於含氚之同位素（即3H)及碳一 14 (也就是I4C)同位素 易於製備且具探測能力，因而是更佳的。再者，以氘，即 2 Η之同位素置換者也可提供某些源自於較大代謝穩定性 之治療上優點，舉例之，可增加活體內半衰期或減低劑量 需求，進而在某些情況中是較爲人喜愛的。本發明化學式 (1 )之菸鹼醯胺衍生物及彼之藥學上可接受鹽的同位素 變體通常可藉使用適當之同位素變體試劑，並以習知之步 驟來製備，例如本文以下之實施例及製備中所述之解說性 方法和製備方法而製得。 若適宜的話，本發明同時也係關於化學式（1 )之菸 鹼醯胺衍生物的活性代謝物，也就是說在細胞代謝期間會 形成且在有機體上具活性之衍生物。舉例之，此類代謝物 可爲葡糖甙酸衍生物、Ν -氧化物衍生物或化學式（1 ) 之化合物的磺酸酯衍生物。 根據另一方向，本發明係關於化學式（1 )之菸鹼醯 胺衍生物的混合物，以及彼等之藥學上可接受之鹽、溶劑 化物、多晶型物、異構物形態、代謝物及/或同位素形態 的混合物。 根據本發明，所有上文提及之化學式（1)之菸鹼醯 胺衍生物形態，除了藥學上可接受之鹽外（亦即該等溶劑 -30- (27) (27)200307545 化物、多晶型物、異構物形態、互變體、代謝物及/或同 位素形態），都定義爲如下所述（涵蓋申請專利範圍）之 化學式（1 )之蘇驗酿胺衍生物的 ''衍生形態〃。 本發明之組合物可藉由熟諳此藝者所熟知之方法學來 製備。當本發明之組合物是簡易的水性及/或其他的溶劑 溶液時，全部組合物的各種組份可依實際經驗的次序組合 起來，且大部份是以方便爲考量。可先將那些具有較低水 溶解度，但在與水組合之相同潛溶劑溶液中具有充足溶解 度的組份溶解於該潛溶劑中，之後再將此潛溶劑溶液加到 有水部份的載劑中，此時其內之溶質將變成溶解於水中。 爲了輔助此一分散/溶解過程，可使用表面活性劑。 化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物、彼等之藥學上可接 受鹽及/或衍生形態，與噻嗳晶_或彼之衍生物的組合物 可適用於治療及預防多種會牽涉到PDE4酵素及蠅覃鹼受 體之病症，特別是炎性病症、過敏性病症及呼吸性疾病。 上述之化學式（1)之菸鹼醯胺衍生物及彼等之藥學上可 接受鹽和衍生形態，與噻咹晶鐵或彼之衍生物可根據本發 明以醫藥品投藥于動物上，較佳地是哺乳動物，特別是人 類，以供治療及預防用。彼等本身即可投服，或可以准予 投藥給欲治療之哺乳動物且另外還含有慣用之藥學上無毒 性賦形劑及/或添加劑之藥學製劑形式投服。 依此，本發明也係關於含有足夠劑量之如上所定義的 至少一個化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物及/或彼等之藥 學上可接受鹽及/或衍生形態，與噻唆晶鎗或彼之衍生物 (28) (28)200307545 的組合物，再加上慣用之藥學上無毒性賦形劑及/或添加 劑的組成物。此類組成物可根據和標準藥學實務相容之已 知方法來製備。該組合物通常包含0.5%至60%重量比之 活性化合物及4 0 %至9 9 · 5 %重量比之賦形劑及/或添加 劑。根據本發明，該類賦形劑及/或添加劑是熟諳此藝者 已知之試劑，其在最終之藥學組成物中可提供有利特性。 典型的賦形劑及/或添加劑包括，但絕不意圖限制爲，酸 化劑及鹼化劑、氣溶膠推進劑、抗微生物劑（包括抗細菌 、抗真囷及ί几原生動物試劑）、抗氧化劑、緩衝劑、螯合 劑、皮膚病學之活性劑、分散劑、懸浮劑、緩和劑、乳化 劑、滲透加強劑、防腐劑、隔絕劑、溶劑、安定劑、黏稠 劑、糖、表面活性劑、及調味劑。而且，該等組成物可依 與欲投藥路徑相容之形式來製備，而用於特定病患，及正 治療之病患的適當疾病、病証或狀況。可正視之合適的投 藥路徑包括經鼻內及肺部路徑。 化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物、彼等之藥學上可接 受鹽及/或衍生形態，與噻咹晶鑰或彼之衍生物的組合物 較佳地是經鼻內或吸入方式投藥，並且較便利地係以乾粉 末吸入器或來自加壓容器、泵、噴霧器、噴瓶或噴霧器之 氣溶膠噴霧方式，並配合或無需使用合適之推進劑來傳遞 ，合適之推進劑有二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟 乙烷、氫氟烷，如1，1，1，2 —四氟乙烷（HFA 134Α [商 標名])或1，1，2，3，3，3 —七氯丙院（HFA 2 27ΕΑ[商標名])、二氧化碳或其他合適之氣體。在加壓 -32- (29) (29)200307545 氣溶膠的情況中，劑量單位可藉由提供一閥來測量以便遞 送計量之量。加壓容器、泵、噴霧器、噴瓶或噴霧器可含 有活性化合物之溶液或懸浮液，亦即使用乙醇與推進劑之 混合物做爲溶劑，彼等也可額外地含有潤滑劑如山梨糖醇 三油酸酯。用於吸入器或吹藥器中之膠囊及膠片（例如， 由明膠製得者）可經調製使含有化學式（1 )之菸鹼醯胺 衍生物與合適之粉末基底（如乳糖或澱粉）之粉末混合物 〇 氣溶膠或乾粉末調製物較佳地是安排好以使每一計量 之劑量或 ''一次噴煙〃含有1微克g )至4000微克的 化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物可遞送到病患上。氣溶膠 的酶日總劑量是在1微克至2 0毫克範圍內，其可以單一 次劑量或，更常地係在整天當中分多次劑量方式投藥。 上文所述之多種藥學調製物也詳細說明於A. Lehir之 vv Pharmacie galenique” ( Ed. Mason， 1992 年，第二 版）。 任一科之醫師將會測量出最適於任一個別病患的實際 劑量，其將隨年齡、體重、健康狀態及病患性別，以及疾 病的嚴重性、欲治療之病症或狀況、與其他治療劑之可選 擇的組合物、特定病患的回應，及一般地對所關注之疾病 、病症或狀況和對病患的任何罕見之因素而變化。因此， 在男性中的酶日劑量通常含有5 0毫克至5公克之活性化 合物，若適當的話可以單一次或兩次或多次投藥。當然， 也有較高或較低劑量範圍是有益的個別實例，並且此舉也 -33- (30) (30)200307545 涵盖於本發明範圍內。 根據本發明，本發明之組成物也可用來與環糊精組合 。已知環糊精可與藥物分子形成包含體或非包含體錯合物 。藥物-環糊精錯合物之形成可修正藥物分子的溶解度、 溶解速率、生物藥效率及/或安定性。通常，藥物一環糊 精錯合物可用於大部份的劑量形態及投藥路徑。除了與藥 物直接錯合之外，環糊精還可使用做爲輔助添加劑，如載 劑、稀釋劑或增溶劑。α —、/3 -、r 一環糊精是最常使 用的’且其合適實例係揭示於國際公告申請案WO - A - 91/11172 案號、WO— A-94/02518 案號及 WO— A - 98 / 5 5 1 4 8 案號。 如本文所用之 ''組合〃一詞乃意於表示，並涵蓋如下 •當菸鹼醯胺衍生物與治療劑之組合物中的各組份係 調配在一起以形成單一劑量形式，使該等組份幾乎同時間 地釋出到需治療之病患時，將此一組合物同時地投藥于該 病患， •當菸鹼醯胺衍生物與治療劑之組合物中的各組份係 互相分開地調配成不同劑量形式，使需治療之病患可幾乎 同時間地服藥，且該等組份也幾乎同時間地釋出到該病患 時，將此一組合物幾乎同時間地投藥于該病患， •當菸鹼醯胺衍生物與治療劑之組合物中的各組份係 互相分開地調配成不同劑量形式，使需治療之病患可在酶 次投藥之間的顯著間隔內連續地服藥，且該等組份也在幾 -34- (31) (31)200307545 乎完全不同的時間下釋出到該病患時，將此一組合物依序 地投藥于該病患， •當菸鹼醯胺衍生物與治療劑之組合物中的各組份係 調配在一起以形成可依控制好之方式釋出該等組份的單一 劑量形式，使需治療之病患可在同時間及/或不同時間倂 發地、連續地、及/或重疊地服藥時，將此一組合物依序 地投藥于該病患。 須認知的是，本文中所有與治療相關的是包括治癒之 治療、減輕及預防之治療。 由於PDE4家族之同工酶在所有哺乳動物之生理學中 扮演著基本的角色，而化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物可 抑制PDE4同工酶，因此展現了如下文進一步說明之寬廣 範圍的治療應用。PDE4同工酶所執行之酵素任務是在初 炎性白血球內進行腺嘌呤核苷 3 /，5 /--磷酸鹽（ c A Μ P )的細胞內水解作用。依序地，c A Μ P是負責調解身 體內多數荷爾蒙的效應，因此，在各種生理學過程中 PDE4抑制就扮演了顯著角色。此藝中有廣泛的文獻係揭 示PDE抑制劑在各種炎性細胞回應上的效果，除了增高 cAMP外，還包括抑制超氧化物之產生、細胞脫粒、趨化 性、以及嗜伊紅細胞、嗜中性細胞及單核細胞內之腫瘤壞 死因子（TNF )的釋出。 所以，本發明之另一方向係關於使用本發明之組合物 來治療牽涉到PDE4同工酶及蠅蕈鹼受體的疾病、病症及 狀況。更特定言之，本發明也係關於使用本發明之組合物 -35 - (32) (32)200307545 來治療選自如下所列之疾病、病症及狀況： •任何形態、病因學、或發病原理之氣喘，特別是選 自如下之氣喘：遺傳性過敏症氣喘、非遺傳性過敏症氣喘 、氣喘、過敏性氣喘、遺傳性過敏症支氣管性IgE -媒介 之氣喘、支氣管性氣喘、本質性氣喘、真實性氣喘、因病 理生理干擾所引起之內在性氣喘、因環境因子所引起之外 在性氣喘、未知或不明顯原因之本質性氣喘、非遺傳性過 敏症氣喘、支氣管炎性氣喘、氣腫性氣喘、運動誘發之氣 喘、過敏原誘發之氣喘、冷空氣誘發之氣喘、職業上氣喘 、因細菌，真菌，原生動物，或病毒感染所引起之感染性 氣喘、非過敏性氣喘、初始性氣喘以及氣喘聲嬰兒症候群 〇 •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小呼吸道 阻塞、以及氣腫， •任何形態、病因學、或發病原理之阻塞性或炎性呼 吸道疾病，特別是選自如下之阻塞性或炎性呼吸道疾病， :慢性嗜伊紅細胞肺炎、慢性阻塞性肺部疾病（C Ο P D ) 、誘發慢性支氣管炎之COPD、肺氣腫或與此相關聯之呼 吸困難、以不可逆且進行性呼吸道阻塞爲特徵之COP D、 成人呼吸痛苦症候群（ARDS )以及因其他藥物治療而致 之呼吸道過度反應性惡化， •任何形態、病因學、或發病原理之肺塵症，特別是 選自如下之肺塵症··鋁塵肺或礬土工人肺病、煤肺病或礦 工氣喘 '石棉沉滯症或蒸汽裝配工氣喘、石屑入肺病或石 -36- (33) (33)200307545 末入肺病、因吸入來自駝鳥羽毛之灰塵而引起的睫毛脫落 、因吸入鐵粒而引起之肺鐵末沉著症、矽肺病或磨工肺病 、棉纖維吸入性肺炎或棉灰塵氣喘以及滑石肺塵症， •任何形態、病因學、或發病原理之支氣管炎，特別 是選自如下之支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣管支氣 管炎、落花生致支氣管炎、鼻黏膜炎性支氣管炎、浮膜性 支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、生產 性支氣管炎、葡萄狀球菌或鏈狀球菌所導致之支氣管炎以 及小泡性支氣管炎， •任何形態、病因學、或發病原理之支氣管擴張，特 別是選自如下之支氣管擴張：圓柱狀支氣管擴張、囊狀支 氣管擴張、紡錠狀支氣管擴張、毛狀支氣管擴張、胞囊支 氣管擴張、乾性支氣管擴張以及濾泡支氣管擴張， •任何形態、病因學、或發病原理之季節性過敏性鼻 炎或終年性過敏性鼻炎或竇炎，特別是選自如下之竇炎： 膿性竇炎或非膿性竇炎、急性或慢性竇炎以及篩骨，前沿 ，上頜骨，或楔狀骨竇炎， •任何形態、病因學、或發病原理之與嗜伊紅細胞相 關的病症，特別是選自如下之與嗜伊紅細胞相關的病症： 嗜伊紅血球增多、肺部滲透性嗜伊紅血球增多、呂弗勒氏 症候群、慢性嗜伊紅細胞性肺炎、熱帶性肺部嗜伊紅血球 增多、支氣管肺炎性曲霉病、曲霉病、含有嗜伊紅細胞之 肉芽腫、過敏性肉芽腫淋巴管炎或雀爾-史磋斯（Chiirg 一 Strauss )症候群、結狀多動脈炎（PAN )以及全身性壞 -37- (34) (34)200307545 死性血管炎， •任何形態、病因學、或發病原理之肺部高血壓，其 包括初級肺部高血壓/基本性高血壓、因充血性心力衰竭 之二級肺部高血壓、因慢性阻塞性肺病之二級肺部高血壓 、肺病靜脈高血壓、肺病動脈局血壓以及低氧性誘發之肺 部高血壓，以及 •傳染病，特別是因病毒感染之傳染病，其中此類病 毒將增加宿主中TNF - α的產生，或者此類病毒對宿主中 TNF - α向上調節敏感以致於彼等之複製或其他生命活力 受到不利的衝擊，該所包括之病毒乃選自HI V - 1、 HIV - 2、及HIV — 3、細胞巨化病毒、流行感冒病毒、腺 病毒以及涵蓋帶狀泡疹和單純泡疹之泡疹病毒。 本發明之尙有另一方向係關於使用本發明之組合物以 製造具有PDE4抑制活性及抗蠅簟鹼活性的藥物。特定而 言’本發明係關於使用本發明之組合物以製造可治療炎性 、呼吸性及過敏性疾病、病症、及狀況的藥物。更精確而 言，係治療如上文所列舉之疾病、病症、及狀況。 因此，本發明係提供一種以PDE4抑制劑和噻Π妥晶鍚 之組合物以治療哺乳動物（包括人類）之特別令人感興趣 的方法’彼包括以有效量之本發明之組合物治療該哺乳動 物。更精確地說’本發明係提供一種供治療哺乳動物（包 括人類）之炎性、呼吸性及過敏性疾病、病症、及狀況的 特別令人感興趣之方法，彼包括以有效量之化學式（i ) 之蘇鹼醯胺衍生物、彼之藥學上可接受鹽及/或衍生形態 -38- (35) 200307545 與噻咹晶鑰或彼之衍生物的組合物來治療該哺乳動物。 下列之實施例係解說化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物 的製備： 【實施方式】 實施例 1:2— (4-氟基一苯氧基）—N— {4 - [(2 —羥 基一 3 —甲基一苯甲醯妝基）一甲基]一节基}一兹驗醯胺

在室溫及氮氣氛下，攪拌一含有2 -羥基一 3 —甲基 苯甲酸（118毫克，0.7 73毫莫耳）、1一羥基苯駢三哩（ 157毫克，1.16毫莫耳）、1— (3 -二甲胺基丙基）—3 一乙基碳化二亞胺氫氯化物（193毫克，ι·〇ι毫莫耳）、 N — （4 —胺甲基一苄基）一 5—氟基一 2 - （4 一氟基一苯 氧基）一菸鹼醯胺氫氯化物（300毫克，0.773毫莫耳） (爹考製備3)以及N—甲基嗎啉（0.17毫升，1.55毫莫 耳）之N，N -二甲基甲醯胺（6毫升）溶液達u小時。 然後將此混合物分配在醋酸乙酯（1 0毫升）及水（1 〇毫 升）之間。分離有機層，用氯化鈉飽和水溶液（1 〇毫升 )淸洗，再用無水硫酸鎂乾燥。接著，於真空中除去溶劑 ，並以乙醚（3次10毫升）碾製該殘留物，即可獲得灰 白色泡沫物之 2— (4—氟基一苯氧基）一 N — {4 — [(2 一 -39- (36) 200307545 羥基一 3 —甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基}一菸鹼醯 胺（8 0毫克）。 ]H NMR ( 300MHz^ DMSO-d6) : 5 = 13.11 (lH，s) ，8·32 - 8.42(lH，m)， 8.15— 8.21( lH，m) ，8·08— 8.14( lH，d)， 7.66— 7.75 ( lH，m) ，7.10—7.60 (10H，m)， 6.73— 6.81( lH，t) ，4.37-4.56 (4H，m)，

2.16 ( 3 H » s ) ppni〇 LRMS (熱噴灑式）：m/z[M+H]+486，[M+NH4 广 503 實施例2 - 1 5 藉由實施例1之類似方法並使用適當之胺及羧酸做爲 起始物質以製備如下通式之列表之實施例的化合物（表1

-40- (37)200307545

表1 實施例編號 起始胺之製備 編號 Ri R4 2 3 Η 3 3 Η ΟΗ 4 3 Η χχ： 5 3 Η 众 6 3 Η OH 7 3 Η XT 8 3 Η OH 9 3 Η Me 10 3 Η Me OH

-41 - (38) (38)200307545 1 1 】，2 6 F 4 ΟΗ 121 6 F /^ΟΗ 1 3 !，2 6 F χτ 1在處理步驟中有機相是連續地以水及碳酸氫鈉飽和 水溶液淸洗。 2 藉在矽膠上之閃蒸塔色層分析並以溶劑梯度爲（ 9 5 : 5改變成7 0 : 3 0，體積比）之戊烷：醋酸乙酯來洗提 ，以純化該化合物。 實施例2 】HNMR(300MHz，DMSO-d6) ： δ = 11.28(lH，s) ，8·86-8·92(1Η，π〇 ， 8.73— 8.85 ( lH，m) ，8.10-8.22 (2H，m)， 7.16-7.36(1 OH » m) ，6.63-6.76 (2H，m)， 4.47-4.56 (2H，d ) ，4.40—4.46 (2H，d) ppm。 LRMS (熱噴灑式）：ιη/ζ[Μ+ΗΓ49〇，[Μ+ΝΗ4；Γ507 實施例3 ]U NMR ( 300MHz ^ DMSO-d6) ： δ 二 12.20(lH，s) ，9·23— 9·11(1Η，πι)， 8.83— 8.92 ( 1Η，ηι) ，8·17-8·21(1Η，ηι) 8·10— 8.15(2H，m) ，7.67— 7.75 ( !H，m) -42- (39) 200307545 7.18— 7.33( 10H，m) ，6.86—6.96 (2H，m)， 4.42— 4.51 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴灑式）：m/z[M+H]4 4905[Μ+ΝΗ4；Γ 507 實施例4 ]H NMR ( 300MHz^ DMSO-d6) ： 5 二 9·46 ( 1H，s ) ，8.8 3 — 8.92 ( 1 H，t )，

8.75— 8.82 ( lH，t) ，8·16— 8.20( lH，d)， 8.09— 8.14( lH，d) ，7.15-7.32 (llH，m)， 7.06— 7.14( lH，d) ，4.43-4.51 (2H，d)， 4.34-4.42 (2H，d) ，2.13 (3H，s) ppm。 LRMS (熱噴灑式）：m/z[M+H]+486，[M+NH4]+503 實施例5 ]H NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) : (5 =

8.54— 8.61( lH，d) ，8·23— 8.32 ( lH，m)， 8.17— 8.23( lH，m) ，7.61— 7.80( lH，m)， 7.35— 7.40 (2H，m) ，7.02-7.30 (9H，m)， 6.90— 7.00 ( lH，m) ，6.70-6.78 (lH，m)， 4.60— 4.70 (2H，d) ，4.48— 4.59 (2H，d ) ppm。 LRMS (熱噴灑式）：m/z[M+H]4472，[M+NH4]+489 實施例6 ]H NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) · 5 = -43- (40) (40)200307545 12.02— 12.50 (lH，brs)， 8·53— 8.70 ( lH，brs) ，8.10— 8.26(2H，brs)， 6.92— 7.50 ( 12H，m) ，6.63—6.88 (2H，m)， 4.56 — 4.77 ( 4H 5 2 x m ) ppm。 LRMS (熱噴灑式）：m/z[M + H]4 472，[M+NH4 广 489 實施例7 ]H NMR ( 300MHz^ DMSO-d6) ： 5 = 9.93 ( 1H，s) ，8.84— 8.91 ( 1H，t )， 8.68— 8.76 ( lH，t) ，8.17— 8.21( lH，ni)， 8.10— 8.15( lH，d) ，7·69— 7.76 (2H，d)， 7.18-7.33 (9H，m) ，6.74—6.81 (2H，d)， 4·44— 4·52 (2H，d) ，4.37-4.43 (2H，d) ppm LRMS (熱噴灑式）：m/z[M + H]+472，[M + NH4]+489 實施例8 lU NMR ( 300MHz^ DMSO-d6) ： 5 = 12.45— 12.60 (lH，brs) ，9.17-9.25 (lH，t)， 8.84— 8.92 ( lH，t) ，8·16— 8.20( lH，d)， 8.09— 8.14( lH，d) ，7·72— 7.78 ( lH，d)， 7.16— 7.34 (9H，m) ，6.67-6.73 (2H，m)， 4.40 — 4.58 ( 4H 5 2 x d ) ，2.25 ( 3 H ? s ) ppm LRMS (熱噴灑式）：m/z[M + ΗΓ 486JM + NH4]4 503 -44- (41) (41)200307545 實施例9 jNMROOOMHzIMSO— d6) ： (5 = 9.43 (lH，s) ，8.87-8.96(lH，t)， 8.60— 8.67 ( lH，t) ，8·16— 8.21( lH，d)， 8.10-8.15 (lH，d) ，7.28-7.34 (lH，d)， 7.20-7.28 (8H，m) ，6.96- 7.03 (lH，t)， 6.80— 6.86 ( lH，d) ，6.73—6.77 (lH，d)， 4.47— 4.54(2H，d) ，4·34— 4.40(2H，d)， 2.07 (3H，s ) ppm LRMS (熱噴灑式）：m/z[M+H]+486，[M+NH4]+503 實施例1 〇 ]H NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6 ) ： δ = 12.23 ( 1H，s) ，9·18— 9·26 ( 1H，t )， 8.82-8.92 (lH，t) ，8.15— 8.20( lH，d)， 8 . 1 0 - 8 · 1 5 ( 1 H，d ) ，7·69 ( 1H，s )， 7.12— 7.34( 10H，m) ，6.77-6.81 (lH，d)， 4.42— 4.54 (4H，2xd) ，2.20(3H，s)ppm。 LRMS (熱噴灑式）：m/z [M + H]+ 48 6，[M + NH4] + 503 實施例1 1 ]H NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) ： 5 = 9.24— 9.31( 1H，m) ，8.92— 9.00 ( lH，m)， 8.18— 8.20( lH，d) ，8.02-8.07( lH，dd)， -45- (42) 200307545 7.83— 7.87 ( lH，d) ，7·35— 7.40 ( lH，t)， 7.18— 7.35( 8H，m) ，6.83—6.92 (2H，t)， 4.42 — 4.56 ( 4H，in) ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + Na] + 5 1 2，[M-H] + 488 實施例1 2 lU NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) ： δ =

8.93— 9.00 ( lH，m) ，8·13— 8.22(2H，m)， 8.02— 8.08 ( lH，m) ，7.14— 7.27( 8H，m)， 5.38— 5.43 ( lH，t) ，4.43-4.51 (2H，d)， 4·21— 4·27 (2H，d ) ，3.79-3.84 (2H，d) ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M-H] + 426 實施例1 3 JH NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) ： 5 =

9.89 ( 1H，s ) ，8.90 - 8.9 8 ( 1 H，t )， 8.64— 8.73 ( lH，t) ，8.19-8.21 (lH，d)， 8.02— 8.06 ( lH，dd) ，7.70-7.77 (2H，d)， 7.24-7.30 (2H，d) ，7.17-7.23 (6H，d)， 6.73-6.79 (2H，d) ，4·42— 4.48 (2H，d)， 4.3 6 — 4.40 ( 2H，d ) ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + Na] + 512，[MTH] + 488。 實施例1 4 : 3 — ( 3 — { 4 — [ ( 3 -羥基一苯甲醯胺基）一甲 -46- (43) (43)200307545 基]一苄基胺基甲醯基丨一吡啶一 2-基氧）一苯甲酸乙酯

將3—羥基_苯甲酸（27毫克，0.19毫莫耳）、1 — 羥基苯駢三唑（31毫克，0.23毫莫耳）及1 一（3 —二甲 胺基丙基）_3 —乙基碳化二亞胺氫氯化物（45毫克， 〇·23毫莫耳）加入於一含有3— [3 - （4 一胺甲基一苄基 胺基甲醯基）—吡啶—2 -基氧]一苯甲酸乙酯氫氯化物（ 100毫克，0.19毫莫耳）（參考製備9)及N —甲基嗎啉 (0.11毫升，0.97毫莫耳）之N，N—二甲基甲醯胺（15 毫升）溶液中。在氮氣氛及室溫下攪拌此反應混合液達 1 8小時，於真空中濃縮，並將殘留物分配在二氯甲烷（ 2〇毫升）及水（20毫升）之間。分離有機層，用氯化鈉 飽和水溶液（2 0毫升）淸洗，再用無水硫酸鎂乾燥並於 減壓下濃縮。接著，藉在矽膠上之閃蒸塔色層分析並以溶 劑梯度爲（99: 1變化至98: 2，體積比）之二氯甲烷： 甲醇來洗提，以純化該殘留物，如此即可獲得灰白色泡沬 物之3 — （3 — {4 一 [(3 —羥基—苯甲醯胺基）—甲基]一 苄基胺基甲醯基}—吡啶一2 —基氧）一苯甲酸乙酯（45 毫克）。 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 8·54— 8·60 ( 1H，d )， -47 - (44) 200307545 8.21— 8.38(2H，t+brs) ，8·17— 8.20( lH，d)， 7.8 6 - 7.92 ( 1 H ^ d ) ，7.78(lH，s)， 7.41— 7.48( lH，t) ，7· 7.08— 7.26 (6H，m) ，6 4.6 1 — 4.67 ( 2H，d ) ，4. 4.30-4.37 ( 2H，quart ) 28— 7.37 (2H，m)， .8 6 — 6.9 5 ( 2 H，m )， 45-4.53 ( 2H，d)， ，1.31— 1·38 (3H，t ) ppm LRMS (電子噴灑式）：m/z[M+H]+526,

[M+Na]+ 548， [M - H] + 524 實施例1 5 - 1 8 藉由實施例1 4之類似方法並使用適當之起始物質以 製備如下通式之列表實施例的化合物（表2 ):

-48- (45) (45)200307545 表2 實施編號N° 起始胺之製備編號 R4 15 9 χτ 16 9 OH 17 9 18 9 >〇σ0Η 實施例1 5 ]H NMR ( 400MHz ^ CDC13) · δ = 8.90— 9.10( lH，brs) ，8.49— 8.53 ( lH，d)， 8.28— 8.34 ( lH，m) ，8.13— 8.16( lH，d)， 7.87— 7.92 (lH，d) ，7.77(lH，s)， 7.53— 7.59 (2H，d) ，7·40— 7·47(1Η，〇 ， 7.2 8 — 7.3 3 ( 1 H，m )， 7 . 1 4 — 7 · 2 6 ( 5 H，m，部份被溶劑遮敝）， 7.08— 7.13( 1Η，〇 ，6.75— 6.81 (lH，t)， 6.66— 6.73 (2H，d) ，4.58— 4.66 (2H，d)， 4.46— 4.52 ( 2H，d) ，4·28-4·34(2Η，quartet)， 1.31— 1.38( 3H，t) ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + H；T 526，[M + Na] + 548 ，[M — H]+524 -49- (46) (46)200307545 實施例1 6 】ΗΝΜΙΙ(400ΜΗζ，00(313) ： 5 = 9·61 ( 1Η，s ) ，8.5 4 - 8.60 ( 1 H，d )， 8.14-8.21 ( 2 H ^ m ) ，7.91— 7.96( lH，d)， 7.72— 7.74 ( lH，m) ，7.43-7.49 (lH，t)， 7.29— 7.33 ( lH，d) ，7.19— 7.24(2H，m)， 7.08— 7.18 (4H，m) ，6.90-7.00 (2H，m)， 6.73— 6.80 (2H，m) ，4.58—4.63 (2H，d)， 4.29— 4.39 (4H，m) ，3.56(2H，s)， 1.35—1.41 ( 3H，t) ppmo LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + H]+ 540，[M+Na]+562 ，[M - H] + 53 8 實施例1 7 1 H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ = 8.52— 8.59 ( lH，d) ，8.19— 8.25( lH，m)， 8.16— 8.19( lH，d) ，7.90-7.94 (lH，d)， 7.78(lH，s) 7.44 — 7.49(lH，t)， 7.28— 7.32 ( lH，d) ，7.18-7.23 (2H，d)， 7.04— 7.18 (4H，m ) 6.64-6.73 (3H，m)， 6.28— 6.35 ( lH，m) ，4·58— 4.66 (2H，d)， 4.26— 4.38 (4H，m) ，3.42(2H，s)， 1 · 3 3 — 1 · 3 8 ( 3 H，t ) ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M— H]+538 -50- (47) 200307545 實施例1 8 1 H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 二 8.55— 8.61( lH，d) ，8.18— 8.23( lH，m)， 8.15— 8.18( lH，d) ，7·90— 7.94 ( lH，d)， 7.78 ( 1 H，s) ，7.43 — 7.49 ( 1 H，t )， 7.26— 7.30 ( lH，d) ，7.18—7.25 (2H，m)， 7.04— 7」7(3H，m) ，6.95—7.01 (2H，d)， 6.64— 6.75 (3H，m) ，6.17— 6.24( lH，m)， 4.5 8 - 4.6 8 ( 2H ^ d ) ，4.30-4.40 (4H，m)， 3.46(2H，s) ，1.32— 1.40(3H，t) ppm LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + H]+ 5 40，[M+Na]+562 ，[M— H] + 538 下列製備實施例係說明上述實施例中所用之某些中間 產物的製備。 製備1: (4 一胺甲基一苄基）一胺基甲酸第三一丁酯

〇 Me 在氮氣氛及〇 t下，將溶解於二氯甲烷（5 0毫升）之 二一第三—丁基二羧酸酯（4.62公克，21.2毫莫耳）之 溶液加入於4 —胺甲基一苄基胺（1 4.4公克，1 0 6毫莫耳 )之二氯甲烷（5 0毫升）溶液中。讓此反應混合物加溫 -51 - (48) 200307545 至室溫並攪拌1 8小時。然後用水（1 〇 〇毫升）及1 〇 %檸 檬酸水溶液（2 00毫升）連續地淸洗該反應混合物。藉由 添加〇. 8 8氨水使水層之ρ Η調高至大於8，再用二氯甲烷 萃取（3次2 0 0毫升）。接著，以無水硫酸鎂乾燥該組合 好之有機萃取液，並於真空中除去溶劑，即可獲得白色固 體之（4 一胺甲基—苄基）一胺基甲酸第三一丁酯（4.2 9 公克）。 lU NMR ( 400MHz ^ CDC13) ： 5 二 7.22— 7.26 (4H，d) ，4·80— 4.9〇(lH，brs)， 4.23— 4.30 (2H，m) ，3.82(2H，s)， 1.43 (2H，s) ，1.38(2H，s)ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M - H]+237 製備2 : [4 —（ {[2— （ 4一氟基一苯氧基）—吡啶一 3羰 基]一胺基}一甲基）一苄基]一胺基甲酸第三一丁酯

在室溫下，將2 —（4 一氟基一苯氧基）一菸鹼酸（ 可參閱專利申請案WO 98/45268案號）（6.20公克，26 毫莫耳）、1 一羥基苯駢三唑（5.39公克，40毫莫耳）及 1— (3 —二甲胺基丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯化物 -52- (49) (49)200307545 (6·62公克，34毫莫耳）溶解於n，N —二甲基甲醯胺（ 5 〇毫升）中，接著經由添加n —甲基嗎啉（4.4毫升，4 0 毫莫耳）之後再加入（4 一胺甲基一苄基）一胺基甲酸第 三一丁酯（6.28公克，26毫莫耳）。在氮氣氛及室溫下 攪拌此反應混合物1 8小時，然後使之分配於醋酸乙酯（ 1 〇 〇毫升）及水（1 0 0毫升）之間，再分離有機層。接著 ，用氯化鈉飽和水溶液（1 〇 〇毫升）淸洗該有機層，以無 水硫酸鎂乾燥，再於真空中除去溶劑。用乙醚（1 5毫升 )碾製該殘留物，如此即可獲得灰白色固體之[4 -[2 一 （4 一氟基一苯氧基）一吡啶一 3羰基]一胺基}一甲基） 一苄基]一胺基甲酸第三一丁酯（9.52公克）。 】H NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : δ = 8.56— 8·76 ( 1Η，m) ，8·06— 8.14 (2Η，m)， 6.96 — 7.40 ( 9 Η，m，partialy masked by solvent )， 4.58-4.95 (3H，m) ，4.20— 4.40 (2H，brs)， 1.56 ( 9 H 5 s ) ppmo LRMS (熱噴灑式）：m/z[M+NH4]+469 製備3: N— (4-胺甲基-苄基）一 2— (4 —氟基一苯氧 基）菸鹼醯胺氫氯化物

-53- (50) 200307545 將[4 一 （{[2 —（4 —氣基一苯氧基）一卩比卩疋一 3鑛基] 一胺基} 一甲基）一苄基]—胺基甲酸第三一丁酯（9.51公 克，21毫莫耳）（參考製備2)溶解於二氯甲烷（60毫 升），並在0 °C下將氯化氫氣體以起泡方式打入此溶液中 直到溶液變成飽和爲止（3 0分鐘）。然後’在真空除去 溶劑之前，在室溫及氮氣氛下攪拌此反應混合物另外的1 小時。用乙醚（3次1 0毫升）碾製所得之白色沉澱物， 如此即可獲得灰白色固體之N— (4 —胺甲基—苄基）一 5 --氟基一 2 — （4一贏基一苯氧基）蘇驗醯胺氫氯化物（ 7.92公克）。 lU NMR ( 300ΜΗζ» DMSO-d6) : 5 = 8.96— 9.07 ( lH，m) ，8.40-8.60 (2H，m)， 8.17— 8.22( lH，d) ，8.11-8.16 (lH，m)， 7.36-7.44 (4H，m) ，7.18-7.33 (5H，m)， 4.43 - 4.5 8 ( 2H，部份被溶劑遮敝）， 3.86 — 3.99 ( 2H，m ) ppm。 LRMS (熱噴灑式）：m/z[M + H]+352 製備4: (4 一 {[(2 —氯基—5 —氟基—吡啶一 3 —羰基） 一胺基]一甲基）-苄基）一胺基甲酸第三丁酯

〇 Me 在室溫下，於N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中攪 -54- (51) (51)200307545 拌2 -氯基一 5 —氟基—菸鹼酸（參考製備10) (2.0公克 ，1 1 · 4毫莫耳）、1 一羥基苯駢三唑（1 . 8 5公克，1 3 . 7莫 耳）及1 一 （3 —二甲胺基丙基）一 3-乙基碳化二亞胺氫 氯化物（2.622公克，13.7毫莫耳），接著經由添加N — 甲基嗎啉（2.5毫升，22.8毫莫耳）之後再加入（4 一胺 甲基—苄基）一胺基甲酸第三—丁酯（2.69公克，11.4 毫莫耳） （參考製備1)。在氮氣氛及室溫下攪拌此反 應混合物1 8小時，然後使之分配於二氯甲烷（1 0 0毫升 )及水（1 〇〇毫升）之間，再分離有機層。接著，用氯化 鈉飽和水溶液（1 〇〇毫升）淸洗該有機層，以無水硫酸鎂 乾燥，再於真空中除去溶劑，即可獲得白色固體之（4 一 {[(2 —氯基一 5 —氟基一吡啶一 3 —羰基）-胺基]—甲基 } 一苄基）一胺基甲酸第三丁酯（4.08公克）。 】H NMR ( 400MHz，DMSO— d6) : δ = 9.10— 9.17( lH，t) ，8.52— 8.54 ( lH，d)， 7.99— 8.04 ( lH，dd) ，7.26-7.35 (3H，m)， 7.18— 7.22 (2H，d) ，4·39— 4.44 (2H，d)， 4.06— 4·11 (2H，d ) ，1.38 (9H，s ) ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + Na]+416，[M — H] + 392 製備5: [4 —（{[5-氟基—2 -（4 一氟基一苯氧基）一吡 啶一 3 -羰基]一胺基}—甲基）一苄基]-胺基甲酸第三丁 酯 -55- (52) 200307545 〇

F 在60 °C及氮氣氛下，於Ν’ N —二甲基甲醯胺（i〇毫 升）中攪泮（4— {[(2 -氯基一 5-氟基一啦卩定一 3 —鑛基 )一胺基]一甲基}—苄基）一胺基甲酸第三丁酯（100毫 克，0·29毫莫耳） （參考製備4) 、4 一氟基酚（28毫 克，0.29毫莫耳）及碳酸絶（800毫克，2·5毫莫耳）達 1 8小時。然後將此反應混合物分配於醋酸乙酯（20毫升 )及水（2 0毫升）之間，再分離有機層。接著，用氯化 鈉飽和水溶液（3次1 〇毫升）淸洗該有機層，再於真空 中除去溶劑，藉由在矽膠上之閃蒸塔色層分析並以溶劑梯 度爲5 ·· 95改變成3 0 : 70 (體積比）之醋酸乙酯：戊烷 來洗提，以純化該殘留物’如此即可獲得白色泡沫物之[4 一 （{[5—氟基一 2— (4-氟基—苯氧基）一毗啶一 3—羰 基]一胺基} 一甲基）一苄基]一胺基甲酸第三丁酯（57毫 克）。 NMR ( 400MHz，DMSO - d6):己二 8.97-9.02 (lH，t) ，8.19-8.21 (lH，d)， 8·03— 8.08 ( lH，dd) ，7.30-7.36 ( 1Η，ηι)， 7.11— 7.16(2H，d) ，4.44— 4.50 (2H，d)， 4.03— 4.08 (2H，d) ，1.36 (9H，s) ppm 〇 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + Na]+ 492，[M — H] + 468 -56- (53) (53)200307545 製備6: N - （4_胺甲基—苄基）—5 —氟基2 —（4 —氟 基-苯氧基）菸鹼醯胺氫氯化物

將[4 一 （{[5 —氟基一 2— (4 -氧基一苯氧基）一批 啶一 3 —羰基]一胺基} 一甲基）一苄基]一胺基甲酸第三丁 酯（1.62公克，3.44毫莫耳） （參考製備 5 )溶解於 2.25M之氫氯酸於甲醇溶液（100毫升）中，並在真空除 去溶劑之前，在室溫及氮氣氛下攪拌4小時。將殘留物溶 解於水（5 0毫升）中，經由添加碳酸氫鈉使pH調高至大 於8，再用二氯甲烷（3次5 0毫升）萃取。以無水硫酸鎂 乾燥該組合好之有機萃取液，再於真空中濃縮，即可獲得 橡膠狀之N - （4 一胺甲基—予基）一 5-氟基2 -（4 — 氟基一苯氧基）菸鹼醯胺氫氯化物（1.25毫克）。 製備7: (4 — {[(2 -氯基一卩比D定—3 —羯基）—胺基]— 甲基} 一苄基）一胺基甲酸第三丁酯

〇 Me 在室溫下，將2—氯基一菸鹼酸（2.86公克，18.2毫 -57- (54) (54)200307545 莫耳）、1 —羥基苯駢三唑（3 · 0公克，2 1 .8毫莫耳）及1 一 （3—二甲胺基丙基）一 3-乙基碳化二亞胺氫氯化物（ 4.18公克，21.8毫莫耳）溶解於N，N —二甲基甲醯胺（ 5 0毫升）中，接著經由添加N —甲基嗎啉（4毫升，3 6 · 3 毫莫耳）之後再加入（4 一胺甲基一苄基）一胺基甲酸第 三一丁酯（4.29公克，18.2毫莫耳） （參考製備1)。 在氮氣氛及室溫下攪拌此反應混合物1 8小時，然後使之 分配於醋酸乙酯（1〇〇毫升）及水（1〇〇毫升）之間，再 分離有機層。接著，用氯化鈉飽和水溶液（1 〇 〇毫升）淸 洗該有機層，以無水硫酸鎂乾燥，再於真空中除去溶劑。 用乙醚（2次1 〇毫升）碾製該殘留物，如此即可獲得白 色固體之（4— {[(2 -氯基一吡啶一 3—羰基）一胺基]一 甲基} 一苄基）一胺基甲酸第三丁酯（6.71公克）。 lH NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6) ： 5 = 9.01— 9.08 ( 1H，t) ，8.43— 8.47 ( 1H，m)， 7.89-7.93 (lH，d) ，7.45— 7.50 ( lH，m)， 7.30— 7.37 ( lH，m) ，7.26—7.31 (2H，d)， 7.17— 7.21 (2H，d) ，4.39— 4.43 (2H，d)， 4.03— 4.10 (2H，d) ，：l.37(9H，s)ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M— H]+374 製備8:3— {3— [4 —第三一 丁氧羰胺基一甲基]一苄基胺 基甲醯基一吡啶一 2_基氧} 一苯甲酸乙酯 (55) (55)200307545

在7 0 °C及氮氣氛下，於二鳄烷（1 8 0毫升）中攪拌4 一 {[(2 —氯基一吡啶一 3-羰基）一胺基]一甲基} 一节基 )一胺基甲酸第三丁酯（12.0公克，32.2毫莫耳） （參 考製備7 ) 、3 —羥基一苯甲酸乙酯（6.42公克，38.6毫 莫耳）及碳酸絶（15.7公克，48.3毫莫耳）。保留起始 物質，另外再添加整倍數之3 —羥基—苯甲酸乙酯（6·42 公克，38.6毫莫耳）及碳酸絶（15.7公克，48.3毫莫耳 )，並連同二Df烷（420毫升）和Ν，Ν_二甲基甲醯胺 (40毫升）一起，然後在701：下攪拌此反應另外的22小 時。接著，在減壓下除去溶劑，將殘留物分配於醋酸乙酯 (200毫升）及水（200毫升）之間，再分離有機層。然 後，以氯化鈉飽和水溶液（3次1 0 0毫升）淸洗該有機層 ，再於真空中除去溶劑，藉由在矽膠上之閃蒸塔色層分析 並以溶劑梯度爲〇 : 1 0 0改變成5 0 : 5 0 (體積比）之醋酸 乙酯：己烷來洗提，以純化該殘留物，如此即可獲得灰白 色泡沬物之3— {3— [(4 —第三—丁氧羰胺基一甲基）一 苄基胺基甲醯基]—吡啶—2 —基氧}—苯甲酸乙酯（7.42 毫升）。 ]H NMR ( 400MHz，DMSO - d6) : 5 = 8.92— 8.98 ( lH，t) ，8.18— 8.21(lH，d)， - 59- (56) (56)200307545 8.14-8.18 (lH，d) ，7.81—7.85(lH，d)， 7·77 ( 1H，s) ，7.5 4 — 7.60 ( 1 H，t )， 7.46— 7.50 ( 1H，m) ，7.27— 7.31 (2H’ d) ’ 7.22— 7.26 ( 1H，m ) ，7.14— 7.18 (3H’ d) ’ 4·47— 4.51(2H，d) ，4.29-4.35 (2H，quart)， 4.04-4.08 (2H，d) ，1.37(9H，s)， 1.28 — 1·35 ( 3H，t) ppmo LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + Na]+ 528’ [M — H] + 504 製備9: [N — （4 —胺甲基—苄基）一 2— (4—氟基一苯 氧基）]菸鹼醯胺氫氯化物

將3— {3 — [(4 —第三一 丁氧鑛胺基—甲基）一节基 胺基甲醯基]一吡啶一 2—基氧} 一苯甲酸乙酯（7.42公克 ，I4·7毫莫耳）（參考製備8)溶解於二氯甲烷（100毫 升），並在〇 t下將氯化氫氣體以起泡方式通入此溶液中 直到溶液變成飽和爲止（3 〇分鐘）。於真空中除去溶劑 ，即可獲得白色固體之[N— (4 —胺甲基一苄基）一 2〜（ 4 一氟基一苯氧基）]菸鹼醯胺氫氯化物（7.16毫克）。 】H NMR ( 400MHz，DMSO - d6) ： (5 = 9.48 — 9.54 ( 1H，in) ，8·83— 9.0.3 (3H，brs)， -60- (57)200307545 8.62— 8.66 ( 1H，m) 8.3 5 — 8.42 ( 1 H，d ) 8.01 - 8.08 ( 1H，t ) 7.81-7.91 ( 4 H ^ m ) 4.94— 5.01 ( 2H，d ) 4 · 3 6 — 4.4 2 ( 2 H，m ) LRMS (電子噴灑式） ，8.5 7 — 8.6 3 ( 1 H，d )， ，8.22 ( 1 H，s)， ，7.93 — 7·98 ( 1H，d )， ，7.68 — 7.74 ( 1 H，d )， ，4.7 6 — 4.81 (2H，quart)， ，1.75 — 1.80 ( 3H，t ) ppm ° :m/z[M + H]^ 406

製備10: 2 —氯基一 5-氟基菸鹼酸

將2 —氯基—5—氟基菸鹼酸乙酯（50.4公克，0.247 毫莫耳）（參閱 J· Med. Chem·， 1993 年，36 期（18) ，第 2676— 88頁）溶解於四氫呋喃（350毫升）中，再 加入2M之氫氧化鋰水溶液（247毫升，0.495毫莫耳）。 在室溫下攪拌此反應混合物3天。經由添加6N鹽酸使溶 液之p Η減低至等於1，然後用二氯甲烷萃取。以無水硫 酸鎂乾燥該組合好之萃取液，再於真空中除去溶劑，即可 獲得白色固體之2 —氯基-5 —氟基菸鹼酸（40.56公克） 1 H NMR ( 400MHz，DMSO - d6) : δ 二 8·20 ( 1Η，s ) ，8.62 ( 1H，s ) ppm。 LRMS (電子噴灑式）：m/z[M + H]4 174 -61 - (58) (58)200307545 菸鹼醯胺衍生物之活體外活性 藉由化合物抑制因PDE4而致之cAMP水解成AMP 的能力來測量化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物的PDE4抑 制活性（可同時查閱參考1 )。將標有氣之c A Μ P與 PDE4共置。共置後，所產生之放射性同位素標記的AMP 能與矽酸釔SPA珠鍵結。隨後，這些SPA珠將產生可藉 由閃爍計數而量化的光線。PDE4抑制劑的添加可防止 c A Μ P形成 A Μ Ρ，所以，計數就會減少。P D Ε 4抑制劑之 IC5G可定義爲化合物與單一 PDE4 (無抑制劑）對照井比 較時其計數減少至5 0 %的濃度。 化學式（1 )之菸鹼醯胺衍生物的抗炎特性可藉由抑 制從人類周圍血液單核細胞中釋出之TNF α的能力來證明 (可同時查閱參考2 )。靜脈血液可從健康之志願者身上 取集，在經由 H i s t 〇 p a q u e ( F i c ο 11 )襯墊組織以離心過 濾來純化單核細胞。藉由加入脂多糖以刺激這些細胞產生 TNF α。在LPS存在下經1 8小時的共置後，除去細胞上 層淸液，並藉由ELISA測量上層淸液中之TNF α濃度。 加入PDE4抑制劑將會減少TNF α的產生量。測量IC50， IC 5G乃是等於化合物與受LPS刺激之對照井比較時其對 TNF α之產生有50%抑制的濃度。 所有實施例都在上述之分析化驗中測試，頃發現彼等 之IC5G ( TNF α屏幕）係小於5 00ηΜ。對大部份之待測 試化合物而言，可發現彼等都具有甚至小於200Nm之 IC so ( TNF α 屏幕）。 -62 - (59) (59)200307545 參考

Thompson J W, Teraski WL，Epstein PM，S trad a SJ.之 Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular form of the isoenzyme" ，Advances in cyclic nucleotides reserch， 由 Brooker G， Greengard P， Robinson GA.編輯，Raven P ress， New York 公司出版 ，：1979 年，10 期，第 69 — 92 頁。

Yoshimura T，Kurit a C ? Nagao T，Usami E，Nakao T， Watanabe S，Kobayashi J，Y amazaki F，Tanaka H，N a g a i H. 之 、' Effect of cAMP — phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide — stimulated human peripheral blood mononuclear cells"， Gen. Pharmacol., 1 997 年，29 期（4)，第 63 頁。 -63-

Claims (1)

1. 200307545 ⑴ 拾、申請專利範圍 1 · 一種如化學式（1 )之化合物或彼之藥學上可接受 之鹽及/或異構物、互變體、溶劑化物、多晶型物、同位 素變體或彼之代謝物與噻咹晶鑰或彼之衍生物的組合物：

   其中 m 表示 0、1、2 或 3， ❖ η表示0、1、2或3， ♦> Ri及R2係各自獨·^地選自氫原子、鹵基、氰基、 (C! - C4 )烷基及（C】—c4)烷氧基， ♦> X 表示一 Q—、— s—、或—NH—， ❖ R3是選自如下之族群：

   (a)苯基、萘基、雜芳基及（C3— Cs)環烷基，其 每一個可選擇地經1至3個取代基取代，而每一取代基則 選自鹵基、氰基、（c^C4)院基、（Ci—C4)烷氧 (Cl— C4)硫院基、—c(=〇) Nh2、 一 C (=0) NH(Ci - C4)燒基、經基、 -Ο - C ( =〇 ) (Cl— C4)燒基、 — c(=o) — 〇-（Cl — c4)烷基及羥基（Ci—c〇 烷基 ，或

   符合下列結構 (1,1 )至（1.4 ) 中任〜個之二 -64 - 200307545

   (1.3) (1.4) 其中符號'' * 〃代表每一部份化學式（1 · 1 )至（1 ·4 ) 接連到化學式（1 )之其餘部份的連接點， Υ是選自下列部份化學式（1 · 5 )至（1 · 1 1 )之基

   (1.5) (1.6) (1.7) (1.8)

   (1.9) (1.10) (1.11)

   其中符號'' * 〃代表每一部份化學式（1 . 5 )至（1 · 1 1 )接連到化學式（1 )之其餘部份一 ΝΗ —的連接點，而符 號'' * * 〃是代表每一部份化學式（1 · 5 )至（1 . 1 1 )接連到 化學式（1 )之其餘部份一 R4 -的連接點， 以及R4表示係選自如下之基： (a) 苯基、萘基及雜芳基，其每一個可選擇地經1 至3個取代基取代，而每一取代基則選自羧酸、 C ( = 0 ) — 0— (Ci — C4)院基、鹵基、気基、 —c(=o)nh2、 （c!—c4)烷基、（c, — c4)烷氧基、 (C 1 — C 4 )鹵院基、經基、及經基（Cl— C4)院基’或 -65- (3) (3)200307545 (b ) 可選擇地經羥基、羧酸、 C(=〇) 一 〇— ( Cl〜c4)烷基、苯基、萘基或雜芳基取 代之（G—C4)烷基，其中該苯基、萘基及雜芳基每一個 可選擇地經1至3個取代基取代，而每一取代基則選自羧 酸、c(=〇) ◦(G—cd烷基、鹵基、氰基、 —C (二〇) NH2、 （ c!s C4)烷基或（Cl — c4)烷氧基、 (Cr c4)鹵烷基、羥基、及羥基（Cl — c4)烷基。 2 ·如申請專利範圍第1項之組合物，只是其中將下 列之化學式（1 )化合物係除外： 1 ) m不是0，同時γ表示部份化學式（n . 5 )，且r4 表示未取代之（C, 一 C4 )院基， 2) m寺於0’问時γ表不化學式（ι·5)，且R4表示 可選擇地經1至3個取代基取代之苯基、萘基或雜芳基， 而這些取代基可獨立地選自羧酸、鹵基、氰基、（Ci— c4 )院基、（Cl 一 C4 )烷氧基、（Cl — C4 )鹵烷基、羥基及 經基（C】- c4 )烷基，或者r4是表示可選擇地經羥基、 殘酸、或雜芳基取代之（c] 一 c4)烷基，彼等可選擇i也經 1至3個獨立地選自羧酸、鹵基、氰基、（CrC4)烷基 、（C1〜C4)烷氧基、羥基及羥基（C】一 C4 )烷基之取代 基所取代，以及 3) m等於0，同時Y表示部份化學式（1.6)，且 R4表示苯基或萘基，其每一個可選擇地經1至3個獨立 地選自羧酸、鹵基、氰基、（Ci— C4)烷基、（C】〜C4) k氧基、（c] 一 c4)鹵烷基、羥基及羥基（Cl—C4)烷基 -66 - (4) (4)200307545 之取代基取代。 3.如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化學式 (1 )之化合物係： m及η等於1， R!及R2各別表示獨立地選自氫原子、鹵基、氰基 、（Ci— C4)院基及（C】—C4)院氧基， <♦ X 表示—Ο —， <♦ r3表示選自如下之基： (a) 苯基、奈基、雜方基及（C3— Cg)環院基’其 每一個可選擇地經1至3個取代基取代，而每一取代基係 選自鹵基、氰基、（Ci — C4)烷基、（C!— C4)烷氧基、 (Ci - c4)硫烷基、—c(=o) nh2、 -C ( =0 ) NH ( (C, — C4)烷基）、羥基、 —O— C(=0) ( C 1 — C 4 )院基、 一 C(=0) — O— (Ci— C4)院基及經基（Ci— C4)院基 ，或 (b ) 符合下列結構（1 · 1 )至（1 .4 )之一的二環基

   -67 (5) (5)200307545 接連到化學式f A β + % ( 1 )之其餘部份的連接點， ¥表不部份化學式（1.5)之—C(=0) -基， 以及&表示選自如下之基： (a ) 苯基、萘基及雜芳基，其每一個可選擇地經1 至3個取代基所取代，而每一取代基係選自羧酸、 c卜〇)〜r广 υ— ( c4)烷基、鹵基、氰基、 )NH2、（c]— C4)院基、（C】—C4)院氧基、 (Cl〜C4 )鹵烷基、羥基及羥基（C, — C4 )烷基，或 (b )經羥基、羧酸、C ( =0 ) — 〇-（ C, — c4)烷 S '本基' 萘基或雜芳基取代之（Ci-Ci)烷基，其中該 本基、禁基及雜芳基每一個可選擇地經1至3個取代基所 取代’而每一取代基係選自羧酸、C ( =0 ) 0 ( Cl - c4) 垸基、鹵基、氰基、—C ( =0) Nh2、（ c! — c4)烷基、 (Cl〜C4 )烷氧基、（Cl — C4)鹵烷基、羥基及羥基 (Cl— C4)烷基。 4 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化學式 (1)之化合物係： + m及η等於i， + Ri及R2乃各別獨立地選自氫原子、鹵基及甲基， ♦♦♦ X 表示—〇 —， + R3表示可選擇地經1至3個取代基取代之苯基， 而每一取代基係選自鹵基、氰基、（Cl — C4)烷基、 (Cl — c4 )烷氧基、（C! — c4)硫烷基、—c ( =0 ) nh2 、—C(=0) NH( (C】一 C4)烷基）、羥基、 -68- (6) (6)200307545 —0— C(=0) (Ci— C4)院基、 -C ( =0 ) 一 〇—（C】一c4)烷基及羥基（Ci、 烷基 Y表示部份化學式（1 ·5 )之一 c ( = o)〜# ， <♦以及R4表示選自如下之基： (a) 可選擇地經1至3個選自羧酸、 C ( = 0 ) — 0—（Ci— C4)院基、鹵基、氰基、 —C(=0)NH2、 （C】—C4)烷基、 （Ci—c、 4)烷氧基 、（C】—C4)鹵烷基、羥基及羥基（C】-C4)烧 <之取代 基所取代的苯基，或 (b ) 經羥基或苯基取代之（C】—C 4 )徐> 一 基，其中 該苯基可選擇地經1至3個取代基取代，而每s 取代基係 選自羧酸、c(=o)o( G — c4)烷基、鹵基、氣基 —C(=0)NH2、（Ci-C4)烷基或（（：广（：4)卢〆 ;紈氧基、 (C! 一 C4 )鹵烷基、羥基及羥基（G — c4)烷基。 5 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化學式 (1 )之化合物係： ♦> m及η等於1， Ri表示氫原子或氟基，而r2表示氫原子， X 表不—0 —， R3表示可選擇地經一選自鹵基及 C ( = 0 ) — 〇 — ( C】—C 4 )烷基之取代基所取代的苯基， ❖ Y表示部份化學式（1.5)之一 C(=0)—基， ❖以及R4表示選自如下之基： -69- (7) 200307545 (a) 可選擇地經1至3個選自鹵基、（C ! 一 C4 )烷 基及羥基之取代基所取代的苯基，或 (b ) 經羥基或苯基取代之（C ! — C4 )烷基，其中 該苯基可選擇地經1至3個選自鹵基、（C ! — C4 )烷基及 羥基之取代基所取代。 6.如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化學式 (1 )之化合物係選自如下：

   2 - （4 一氟基—苯氧基）—N - {4— [(2-羥基—3_ 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 3 — （3 — {4— [(3 —羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一 苄基胺基甲醯基} 一吡啶一 2 —基氧）一苯甲酸乙酯， 2— (4 —氟基一苯氧基）—N - {4— [(6 —氟基—2- 羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4 —氟基—苯氧基）—N— {4— [(5 —氟基一 2 — 羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2 — （4 —赢基—苯氧基）一 N - {4 一 [(3 —經基一 4 — 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4-氟基一苯氧基）一 N— {4— [(3 -羥基—苯 甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2 — （4 一氟基—苯氧基）一 N — {4— [(2-經基—苯 甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4 —氟基—苯氧基）—N— {4— [(4-羥基—苯 甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2 —（4 一氟基—苯氧基）—N— {4 - [(2 -羥基一 4 一 -70 - (8) 200307545 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 2— (4—氯基一苯氧基）一N— {4— [(3 -經基一 2 — 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基）一菸鹼醯胺， 2 - （4 —氯基—苯氧基）一 N — {4— [(2 —經基一 5 — 甲基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 5 —氟基—2 —（4 一氟基一苯氧基）—N— {4 - [(2 — 羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺，

   5 —氟基—2 —（4 —氟基—苯氧基）—N— {4— [(2 — 羥基一乙醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 5 —氟基—2— (4 —氟基一苯氧基）—N - {4— [(4 — 羥基一苯甲醯胺基）一甲基]一苄基} 一菸鹼醯胺， 3 — （3— {4 — [(3 —羥基一苯甲醯胺基）—甲基]— 苄基胺基甲醯基}一毗啶一 2-基氧）一苯甲酸乙酯， 3 — （3— {4 — [(2—羥基一苯乙醯胺基）—甲基]一 苄基胺基甲醯基} 一吡啶一 2 -基氧）一苯甲酸乙酯，

   3— (3 — {4 一 [(3 —羥基一苯乙醯胺基）—甲基]— 苄基胺基甲醯基} 一毗啶一 2 -基氧）一苯甲酸乙酯， 3 — （3 — {4 一 [(4 一羥基一苯乙醯胺基）—甲基]一 苄基胺基甲醯基} 一吡啶一 2 -基氧）一苯甲酸乙酯。 7 . —種藥學組成物，彼包含申請專利範圍第1項所 定義之化學式（1 )化合物或彼之藥學上可接受之鹽或衍 生形態與申請專利範圍第〗項所定義之噻咹晶鑰或彼之衍 生物的組合，並連同慣用之藥學上無毒性賦形劑及/或添 加劑。 -71 - (9) (9)200307545 8 .如申請專利範圍第1項所述之化學式（1 )化合物 或彼之藥學上可接受之鹽或衍生形態與噻咹晶鐵或彼之衍 生物的組合物，彼可用做爲藥劑。 9 ·如申請專利範圍第1項所定義之化學式（1 )化合 物或彼之藥學上可接受之鹽或衍生形態與噻唆晶鐵或彼之 衍生物的組合物，彼可用來治療牽涉到PDE4同工酶及蠅 蕈鹼受體的疾病、病症及狀況。 10·如申請專利範圍第1項所定義之化學式（1 )化 合物或彼之藥學上可接受之鹽或衍生形態與噻唆晶鎢或彼 之衍生物的組合物，彼可用來治療炎性、呼吸性及過敏性 疾病、病症及狀況。 11·如申請專利範圍第1項所定義之化學式（1 )化 合物或彼之藥學上可接受之鹽或衍生形態與噻咹晶鑰或彼 之衍生物的組合物，彼可用來治療如下之疾病、病症及狀 況： •任何形態、病因學、或發病原理之氣喘，特別是選 自如下之氣喘：遺傳性過敏症氣喘、非遺傳性過敏症氣喘 、氣喘、過敏性氣喘、遺傳性過敏症支氣管性I g E -媒介 之氣喘、支氣管性氣喘、本質性氣喘、真實性氣喘、因病 理生理干擾所引起之內在性氣喘、因環境因子所引起之外 在性氣喘、未知或不明顯原因之本質性氣喘、非遺傳性過 敏症氣喘、支氣管炎性氣喘、氣腫性氣喘、運動誘發之氣 喘、過敏原誘發之氣喘、冷空氣誘發之氣喘、職業上氣喘 、因細菌，真菌’原生動物，或病毒感染所引起之感染性 -72- (10)200307545 秦 氣喘 阻塞 吸道 慢性 誘發 困難 人呼 呼吸 選自 工氣 末入 、因 、棉 曰 nBB 是：¾ 管炎 支氣 性支 及小 、非過敏性氣喘、初始性氣喘以及氣喘聲嬰兒症候群 •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小呼吸道 '以及氣腫， •任何形態、病因學、或發病原理之阻塞性或炎性呼 疾病，特別是選自如下之阻塞性或炎性呼吸道疾病： 嗜伊紅細胞肺炎、慢性阻塞性肺部疾病（COPD )、 慢性支氣管炎之COPD、肺氣腫或與此相關聯之呼吸 、以不可逆且進行性呼吸道阻塞爲特徵之COPD、成 吸痛苦症候群（ARDS )以及因其他藥物治療而致之 道過度反應之惡化， •任何形態、病因學、或發病原理之肺塵症，特別是 如下之肺塵症：鋁塵肺或礬土工人肺病、煤肺病或礦 喘、石棉沉滯症或蒸汽裝配工氣喘、石屑入肺病或石 肺病、因吸入來自駝鳥羽毛之灰塵而引起的睫毛脫落 吸入鐵粒而引起之肺鐵末沉著症、矽肺病或磨工肺病 纖維吸入性肺炎或棉灰塵氣喘以及滑石肺塵症， •任何形態、病因學、或發病原理之支氣管炎，特別 自如下之支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣管支氣 、落花生致支氣管炎、鼻黏膜炎性支氣管炎、浮膜性 管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、生產 氣管炎、葡甸狀球菌或鏈狀球菌所導致之支氣管炎以 泡性支氣管炎， •任何形恶、病因學、或發病原理之支氣管擴張，特

   -73- (11) (11)200307545 別是選自如下之支氣管擴張：圓柱狀支氣管擴張、囊狀支 氣管擴張、紡錠狀支氣管擴張、毛狀支氣管擴張、胞囊支 氣管擴張、乾性支氣管擴張以及濾泡支氣管擴張， •任何形態、病因學、或發病原理之季節性過敏性鼻 炎或終年性過敏性鼻炎或竇炎，特別是選自如下之竇炎： 膿性竇炎或非膿性竇炎、急性或慢性竇炎以及篩骨，前沿 ，上頜骨，或楔狀骨竇炎， •任何形態、病因學、或發病原理之與嗜伊紅細胞相 關的病症，特別是選自如下之與嗜伊紅細胞相關的病症： 嗜伊紅血球增多、肺部滲透性嗜伊紅血球增多、呂弗勒氏 症候群、慢性嗜伊紅細胞性肺炎、熱帶性肺部嗜伊紅血球 增多、支氣管肺炎性曲霉病、曲霉病、含有嗜伊紅細胞之 肉芽腫、過敏性肉芽腫淋巴管炎或雀爾-史磋斯（Churg —Strauss )症候群、結狀多動脈炎（pan )以及全身性壞 死性血管炎， •任何形態、病因學、或發病原理之肺部高血壓，其 包括初級肺部高血壓/基本性高血壓、因充血性心力衰竭 之二級肺部高血壓、因慢性阻塞性肺病之二級肺部高血壓 、肺病靜脈高血壓、肺病動脈高血壓以及低氧性誘發之肺 部高血壓，以及 •傳染病’特別是因病毒感染之傳染病，其中此類病 毒將增加宿主中TNF - α的產生，或者此類病毒對宿主中 TNF — α之上升調節敏感以致於彼等之複製或其他生命活 力受到不利的衝擊，該病毒包括選自HIV — 1、HIV - 2、 -74- (12) 200307545 及HIV — 3、細胞巨化病毒、流行感冒病毒、腺病毒以及 涵蓋帶狀泡疹和單純泡疹之泡疹病毒。 1 2 . —種申請專利範圍第1項所定義之化學式（1 ) 化合物或彼之藥學上可接受之鹽或衍生形態與噻咹晶鑰或 彼之衍生物的組合物之用途，其係供製造一可供治療炎性 、呼吸性及過敏性疾病、病症、及狀況之藥物。

   1 3 . —種申請專利範圍第1項所定義之化學式（1 )化 合物或彼之藥學上可接受之鹽或衍生形態與噻咹晶鑰或彼 之衍生物的組合物之用途，其係供製造一可供治療選自申 請專利範圍第1 1項中所述之疾病、病症、及狀況的藥物。

   -75- 200307545 % 陸、（一）、本案指定代表圖為··第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   柒、本案最能顯示發明特徵的化學式：

   h3C\+/Ch3 〇

   X -3-