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TW200306813A - Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same - Google Patents

Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same Download PDF

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TW200306813A
TW200306813A TW092112696A TW92112696A TW200306813A TW 200306813 A TW200306813 A TW 200306813A TW 092112696 A TW092112696 A TW 092112696A TW 92112696 A TW92112696 A TW 92112696A TW 200306813 A TW200306813 A TW 200306813A
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integer
aryl
phenyl
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TW092112696A
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Javier Gonzalez
Allen John Borchardt
Peter Scott Dragovich
Tanya Michelle Jewell
Maria Angelica Linton
Zhou Ru
Li Hui
Howard Tatlock John
A Abreo Melwyn
J Prins Thomas
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Description

200306813 玖、發明說明： 【技術領域】 本發明有關可抑制C型肝炎病毒（HCV)RNA-依賴性RNA聚 合酶（RdRp)之藥劑。本發明又有關此化合物於醫藥組合物 中之用途且可用於抑制HCV複製之治療性處置。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為核糖核酸病毒科（Flaviviridae)族之 肝炎病毒之一員。其為非-A、非-B型病毒肝炎之主要肇因 劑且為轉融合相關之肝炎肇因劑且在全球肝炎病因佔重要 比例。雖然急性HCV感染經常無徵狀，幾近80%案例顯示為 慢性肝炎。HCV感染之持續性質已由其自宿主免疫監督經 由包封蛋白質E2中暴露區域之過度易變性而釋出之能力加 以解釋（Weiner等人，病毒學，180:842-848(1991); Weiner等 人，Proc. Natl· Acad· Sci· USA 89:3468-3472(1992))。約 60% 病患發展成各種臨床結果之肝疾病範圍自無徵狀帶原狀態 至慢性活性肝炎及肝硬化（發生於約20%之病患），其強烈地 與肝細胞癌瘤之發展有關（發生於約1-5%之病患）（回顧參見 Cuthbert，Clin· Microbiol. Rev· 7:505-532(1994);世界衛生組 織，Lancet 351:1415(1998))。世界衛生組織評估170百萬人 口慢性地受HCV感染，美國約有4百萬。 HCV為含有長約9.5 kb之單股陽性感覺之RNA基因組之包 封 RNA 病毒（Choo等人，科學，244:359-362(1989))。該 RNA 基因組含有341個核苷酸之5f-非轉譯區域（5’NTR)(Brown等 人，Nucl· Acids Res. 20:5041-5045(1992) ; Bukh等人，Proc· 84945 200306813
Natl. Acad. Sci. USA 89:4942-4946(1992))、編碼 3,010 至 3,040胺基酸之單一聚肽之大的開放讀取框架（〇RF)(Choo等 人，（1989)，同上文獻）、及約230個核苷酸之可變長度之3，_ 非轉譯區域（3f_NTR)(Kolykhalov等人，病毒學期刊， 70:3363-3371(1996) ; Tanaka等人，病毒學期刊，70:3307-3312(1996))。類似於其他正-股RNA病毒，該3’非轉譯區域 假設在病毒RNA合成中扮演重要角色。HCV之胺基酸序列 及基因組組織類似於核糖核酸病毒（flaviviruses)及疫病毒 (pestiviruses)(Miller等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87： 2057-2061( 1990))且因此HCV已歸類為核糖核酸病毒科族之 第三屬（Francki等人，Arch. Virol· 2:223-233(1991))。 HCV複製研究及對特定抗-HCV藥劑之研究因為缺乏HCV 繁衍之有效組織培養基、無HCV感染之適宜小動物模型、 低量病毒複製及與病毒有關之相當基因異質性而受阻 (Bartenschlager， Antivir. Chem. Chemother. 8:281-301(1997) ; Simmonds 等人，J· Gen. Virol. 74:2391-2399(1993))。HCV基因組及編碼之蛋白質之結構及功能之 現有了解主要源自於使用各種重組系統之體外研究 (Bartenschlager(1997)，同上文獻）。 5fNTR為病毒基因組之最保守區域之一且在起始病毒聚肽 之轉譯中扮演樞紐角色（Bartenschlager(1997)，同上文獻）。單 一 ORF編碼聚蛋白質，其藉細胞或病毒蛋白酶予以共同-或 後轉譯地加工至結構（核心，E1及E2)及非結構（NS2、NS3、 NS4A 、 NS4B 、 NS5A及NS5B)病毒蛋白質中 84945 200306813 (Bartensehlager(1997)，同上文獻）。該3’NTR由三種不同區 域所構成··聚蛋白質之停止密碼後之約38個核苷酸之可變 區域、具有半胱胺酸散置取代之可變長度之聚尿甞道、及 在非常3’端之98個核苷酸（nt)，其在各種HCV單離物中為高 度保守。該基因組内之基因順序為：NH2-C-El_E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH(Grakoui等人，病毒學 期刊 67:1385-1395(1993))。 結構蛋白質核心（C)、包封蛋白質1及（El、E2)及P7區域之 加工受宿主訊號肽酶所調節。相反地，非結構（NS)區域之 突變以兩種病毒酵素所完成。該HCV聚蛋白質首先由可產 生結構蛋白質C/E1、E1/E2、E2/p7及p7/NS2之宿主訊號肽酶 所斷裂（Hijikata等人，Proc·Natl·Acad·Sci·USA88··5547-5551(1991) ; Lin等人，病毒學期刊 68:5063-5073 (1994))。 該NS2-3蛋白酶（為金屬蛋白酶）接著在NS2/NS3接合處斷 裂。該NS3/4A蛋白酶複合物（NS3絲胺酸蛋白酶/NS4A輔因 子）接著在所有其餘斷裂位置（Bartenschlager，病毒學期刊 67:3835-3844 (1993) ; Bartenschlager (1997)，同上文獻）。 RNA螺旋酶及NTP酶活性亦已於NS3蛋白質中鑑定。NS3蛋 白質之N-端之1/3功能係作為蛋白酶，且分子剩餘之2/3作用 為螺旋酶/ATP酶，其被認為涉及HCV複製（Bartenschlager (1997)，同上文獻）。NS5A可經磷醯化並作為NS5B之假定輔 因子。第四個病毒酵素NS5B為RNA-依賴性RNA聚合酶 (RdRp)且為負責病毒RNA基因組複製之主要成分（Lohmann 等人，病毒學期刊，71:8416-8428(1997))。NS5B含有 ”GDDn 84945 200306813 序列主結構，其在目前特徵化之所有RdRp中為高度保守 (Poch等人，EMBO J· 8:3867-3874(1989))。 HCV蟓製被認為發生在膜相關之複製複合物。該等中， 基因組正-股RNA轉錄至負-股RNA，其隨後可使用作為合成 子孫基因組正-股之模板。兩種病毒蛋白質似乎均涉及此反 應：該NS3蛋白質（其在羧基端2/3處帶有核苷酸三磷酸酶 /RNA螺旋酶），及NS5B蛋白質（其為具有RNA-依賴性RNA聚 合酶活性（RdRp)之膜相關磷蛋白質）(Hwang等人，病毒學期 刊，227:439-446(1997))。雖然NS3在RNA複製中之角色尚不 明，但NS5B似乎為負責子孫RN A股合成之主要酵素。使用 重組桿病毒表現昆蟲細胞中之NS5B並以合成非病毒rnA作 為受質，已鑑定出兩種酵素活性與NS5B有關。該兩種活性 包含引子·依賴性RdRp及終端轉移酶（TNT酶）活性。NS5B之 活性已經由使用HCV RNA基因組作為受質而確認並特徵化 (Lohmann等人，病毒學，249:108-118 (1998))。最近研究顯 示在大腸桿菌中表現之具有C-端21個胺基酸截平之NS5B對 體外RNA合成亦具活性（Ferrari等人，病毒學期刊，乃· 1649-1654(1999) ; Yamashita 等人，生物化學期刊 273:15479-15486 (1998)) 0 由於HCV持續性感染與慢性肝炎有關且最终逝肛产 /、町羅細胞 形成有關，因此HCV衩製為’肖除HCV再製及避免会 、曰胞癌 瘤之標的之一。不幸地，目前對HCV感染之治療 决3文率 相當不良且有不利副作用。因此，致力於發ί見可、、A由 療此疾 病之分子。該等新穎方法包含發展預防性及治袼α 符、性之疫 84945 -10- 200306813 苗、鑑定出具有藥效特性之干擾素、及發現設計成可抑制 三種主要病毒蛋白質、蛋白酶、螺旋酶及聚合酶之功能之 藥物。此外，利用反意分子及催化核酸代酶，HCV RNA基 因組本身，尤其是IRES元素，已被探究作為抗病毒劑。回 顧參見例如 Wang等人，Prog· Drug Res. 55:1-32(2000) 〇 HCV感染之特別療法包含僅用α -干擾素及α -干擾素與核 病毒之組合。該等療法已顯示在患有慢性HCV感染之病患 中有效（Marcellin 等人，Ann. Intern. Med. 127:875-881(1997); Zeuzem等人，肝病學 28: 245-252(1998))。使用 反意寡核苷酸治療HCV感染亦已被提出（Anderson等人，美 國專利6,174,868(2001))以及使用游離膽汁酸如鳥去氧膽 酸、鵝去氧膽酸或共軛膽汁酸如牛磺鳥去氧膽酸（Ozeki，美 國專利5,846,964(1998))。膦醯甲酸酯亦已被提出可用於治 療數種病毒感染包含HCV(Helgstrand等人，美國專利 4,591，583(1986))。然而，高度免疫規避及缺乏抗再度感染 之保護作用，即使以相同接種物亦阻礙疫苗發展（Wyatt等 人，病毒學期刊，72:1725_1730(1998))。 對抗特定病毒標的之小分子抑制劑之發展已變為抗-HCV 研究之焦點。決定NS3蛋白酶（Kim等人，細胞，87:343-355(1996); Love 等人，細胞 87:331-342(1996))及 NS3 RNA 螺 旋酶（Kim等人，結構6:89-100 (1998))之結晶結構對合理設 計特定抑制劑提供重要之結構洞察力。 NS5B(RNA-依賴性RNA聚合酶）亦為小分子抑制劑之有用 病毒標的。以疫病毒之研究顯示小分子VP32947(3-[((2-二 84945 -11 - 200306813 丙胺基）乙基）硫基]-5H-1，2,4_三啡并[5,6-b]啕哚）為疫病毒複 製之強效抑制劑且可抑制NS5B酵素（Baginski等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7981-7986 (2000))。亦靱察到 RdRp 活性受（-)/3 -L-2’，3’-二去氧-3’-硫胞苷5f-三磷酸鹽（3TC ;昆 布魯淀（lamivudine)三磷酸鹽）及膦醯基乙酸之抑制作用（Ishii 等人，肝病學 29:1227-1235(1999))。 確實，仍需要一種為HCV RdRp抑制劑且具有適用於醫藥 用途之所需或改良物理及化學性質之非肽、小分子化合 物。 【發明内容】 本發明有關一種具有作為C型肝炎RNA-依賴性RNA聚合 酶之抑制劑功能之化合物。本發明又有關使用此化合物於 醫藥組合物之用途及可用於抑制HCV複製之治療處置。 此目的之一中，本發明有關一種抑制HCV聚合酶活性之 方法，包括使HCV聚合酶與有效量之式（I)所示化合物或其 鹽、溶劑化物、前藥或代謝物接觸：
其中r、I、R2、R3、R4及X-W如下述定義。一具體例中， R3為氫。另一具體例中，h為視情況經取代之-s-(ch2)z-芳 基或-S-(CH2)Z-雜芳基，其中z為0至4之整數。又其他具體例 中，R3為視情況經取代之胺基。又較佳具體例中，R3為視 情況取代之-C(0)H基。其他具體例中，R2為異丙基、苯基 84945 -12- 200306813 或未經取代之環戊基或環己基。又其他具體例中，r為2。 又其他具體例中，IU為===〇、-OH或-OCH3基。其他具體例 中，Ri為視情況經取代之苯基。又其他具體例中，R3為_ Cl ; =S或視情況經取代之-SH ; -S-萘基；-S-CH2-苯基；_ CH2-苯基；或_素。 另一目的中，本發明有關一種抑制HCV聚合酶活性之方 法，包括使HCV聚合酶與有效量之式⑴所示化合物或其鹽
其中r、Ri、R2、r3、r4&X-W如下述定義。 又另一目的中，本發明有關一種於哺乳類中抑制HCV聚 合酶活性之方法，包括使該哺乳類組織與式（I)所示化合物 或其鹽、洛劑化物、前藥或代謝物接觸·
其中r、Ri、、R3、尺4及χ-W‘下述定義。一具體例中， 該哺乳巔組織為人類組織。 又另一目的中，本發明有關一種治療病患受HCV聚合酶 調節之病況之方法，包括對該病患投予式⑴所示化合物或 其鹽、溶劑化物、前藥或代謝物： 一
⑴ 84945 -13- 200306813 其中r、Rl、R2、R3、R4及Χ-W如下述定義。一具體例中， m化合物或其鹽、溶劑化物、前藥或代謝物係經口或靜脈 内投藥。 本發明其他特徵及優點將由下列描述更顯而易見，其僅 用以說明本發明及其較佳具體例。 【實施方式】 HCV_抑制劑 本又所用之”包括”及”包含”係以其開放式非限制性意義使 用。 依據本領域所用之約定，符號1係用於本文結構式 中用以表示基團或取代基附接至核心或主鏈結構之點之 鍵。依據其他約定，本文有些結’構式中，碳原子及其結合 之氫原子‘並非闡述性地顯示，如/代表甲基、代 表乙基、代表環戊基等。 本文所用之’燒基’’意指鏈中含有1至12個碳原子之分支-或 直鏈（線性）鏈烷晞烴基（飽和脂族基），其一般可以式㈤ 表示其中k為1至丨〇之整數。燒基實例包含甲基、乙基、 正丙基、異丙I、正了基、異丁基、第三丁基、戊基、正 戊基、異戊基、新戊基、己基等。”低碳烷基，，意指鏈中含1 至4個碳原子之烷基。該，，雜烷基"一詞代表鏈中含2至12個 ^子且其一或多個為選自S、〇及N之雜原f之直鏈或分支 烷基。雜烷基實例包含烷基醚、二級及三級胺、烷基硫化 物等。 "埽基”―詞意指鏈中含2至12個❹子之分支或直鍵缔煙 84945 -14- 200306813 基（含一或多個雙鍵之不飽和脂族基）。烯基實例包含乙締 基、1-丙烯基、2-丙晞基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基 等。 ”炔基”一詞意指鏈中含2至12個碳原子之具有一或多個碳一 峻參鍵之分支或直鏈烴基。炔基實例包含乙炔基、丙炔 基、1_丁块基、2-丁炔基、2_戊炔基、2-甲基丁 -2-決基等。 π碳環’’ 一詞意指僅具有碳環原子之飽和、部分飽和、不 飽和或芳族、單環或稠合或非稠合多環之環結構。碳環實 例包含環燒基、芳基、及環淀基-芳基。 ”雜環”一詞意指具有一或多個選自Ν、〇及S之雜環原子之 飽和、部分飽和、不飽和或芳族、單環或稠合或非稠合多 J衣之裱結構。雜環實例包含雜環烷基、雜芳基、及雜環烷 基-雜芳基。 π環烷基”一詞意指總計含3至18個碳原子（但非雜原子）之 飽和或邵分飽和、單環或稠合或螺多環之環結構。環烷基 實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、 環庚基、金剛燒基等。 骓環烷基一同意指總計含3至18個碳原子（包含丨至5個選 自氮、氧及硫之雜原子）之單環或稠合或螺多環之環結構。 雖環燒基實例例舉包含峨㈣基、四氫吱喃基"底淀基、 哌畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、丫丁啶基等。 "芳基"意指總計含4至18個碳原子（無雜原子）之芳族單環 或稠合或螺多環之環結構。芳基實例包含苯基、茶基、蒽 基等。 84945 -15 - 200306813 n雜芳基”意指總計含4至18個碳原子（包含丨至5個選自氣、 氧及硫之雜原子）之單環或稠合或螺多環之芳族環^構。策 芳基實例包含ΪΙ比洛基、違吩基、4咬基、咐 、 基、吱喃基、吡啶基、吡畊基、三唑基、四唉基、巧嗓 基、喹啉基、奎萼啉基、苯并噻唑基、苯并二氧環己缔 基、苯并二氧環己基、苯并嘮唑基等。 ’’烷氧基’’意指-〇Ra基，其中Ra為烷基。烷氧基實例包含甲 氧基、乙氧基、丙氧基等。”低碳烷基”為含4個碳原子 之燒基。 π胺基’’意指_NH2基。 "鹵素"代表氯、氟、漠或琪。"鹵基"代表氯、氟、漠或琪 基。 ’’經取代’’意指帶有一或多個取代基之特定基或基團。f，未 經取代”意指不帶有取代基之特定基。”視情況經取代，，意指 未經取代或經一或多個取代基取代之特定基。 ” HCV-抑制劑，，意指式〗所示之化合物或ι其醫藥可接受性 鹽、别樂、活性代謝物或溶劑化物。 ”前藥"為在生理條件下或藉水解可轉化成特定化合物或 此化合物之醫藥可接受性鹽之化合物。前藥可為含有可在 生理條件下或藉水解斷裂 > 也丨』
野辦衣 < 例如-C〇2R、-p〇(or)24 _C=NR 基團（本發明化合物之-之衍生物。可使用可提供醫藥可 接受性溶劑分解或斷裂產物之任何適Μ取代基。含此基團
之前藥可依據習知程序以褕Α二上士，上 A (且喊劑處理含例如酸胺基、叛 酸或藉基之本發明化合私7 A制/+f 口物而製備。”活性代謝物”為經由體 84945 -16 - 200306813 内代謝特定化合物或其鹽而產生之藥理活性產物。化合物 之前藥及活性代謝物可使用本技藝已知之例行技術鑑定。 例如參見Bertolini等人，醫藥化學期刊， ; Shan 等人 ，醫 藥科學 期刊， 86(7):765-767(1997) ； Bagshawe，藥物發展研究，34:220-230(1995); Bodor，高等藥物研究，13:224-331(1984); Bundgaard，，’前藥 設計"（Elservier出版社，1985) ; Larsen，前藥之設計及應用， 藥物設計及發展（Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood學院 出版社，1991) ; Dear 等人，Chromatogr. B，748:281-293(2000) ; Spraul等人，醫藥及生物醫藥分析期刊，10(8): 601-605(1992);及 Prox 等人，Xenobiol， 3(2): 103- 112(1992) 〇 ”溶劑化物’’意指醫藥可接受性溶劑化物態之特定化合物 而保留此化合物之生物有效性。溶劑化物實例包含本發明 化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙 酸或乙醇胺之組合。”醫藥可接受性鹽π意指保留特定化合 物之游離酸及鹼且非生物不期望之鹽。醫藥可接受性實例 包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、連二硫酸鹽、亞硫酸鹽、連二亞 硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、 焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、 癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸 鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、 辛二酸、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲 84945 -17- 200306813 基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯 甲酸鹽、g太酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、 丰基丙fel鹽、尽基丁酸鹽、檸:樣酸鹽、乳酸鹽、經基丁 酸鹽、羥基乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷-磺酸鹽、丙烷磺酸 鹽、莕-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及扁桃酸鹽。 若本化合物為驗性，則可藉本技藝已知任何適宜方法製 備所需鹽，包含以無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、 磷fel等處理游離驗；或以有機酸如乙酸、蘋果酸、丁二 酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、羥基乙酸、 水楊酸、吡喃糖酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α -羥基酸 如檸檬酸或酒石酸、胺基酸如天冬胺酸或榖胺酸、芳族酸 如苯甲酸或桂皮酸、磺酸如對-甲苯磺酸或乙烷磺酸等處理 游離鹼。 若本化合物為酸性，則可藉本技藝已知任何適宜方法製 備所需鹽，包含以無機或有機驗如胺（一級、二級或三級）、 鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物等處理游離酸。適宜鹽實例包 含衍生自胺基酸如甘胺酸及精胺酸、一級、二級及三級 胺、及環狀胺如哌啶、嗎啉及哌畊之有機鹽；以及衍生自 鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。 為固體之化合物、前藥、鹽或溶劑化物之例中，本技藝 者將了解本化合物、前藥、鹽或溶劑化物可展現不同多晶 型或結晶型，其所有均在本發明及特定結構式範圍内。此 外，本發明化合物、鹽、前藥及溶劑化物可展現互變體， 所有均在本發明範圍内。 84945 -18- 200306813 有些例中，本化合物將具有對掌中心。#存在對掌中心 時’本化合物可展現單—立體異構物、消旋體及/或對映昱 構物及/或非對映異構物之混合物。所有此單-立體異構 物、消旋體、及其混合物欲在本發明寬廣範圍内。 如热知本技藝者-般悉知者’光學純的化合物為對映異 構上純的化合物。本文所用之"光學純的，，意指至少包括： 刀活性《化合物。較好’產生具有本發明所需藥理純的化 ^物之化合物之光學純的量之單—對映異構物包括至少鄉 單并構物（80%對映異構過量），更好至少95。/。（9〇% e.e.), 甚至更好至少97.5%(95% e.e·)且最好至少99%(98% e e )。 本發明又有關一種抑制HCV RdRp活性之方法，包括使蛋 白質與有效量式I化合物、或醫藥可接受性鹽、前藥、醫藥 活性代謝物或其落劑化物接觸。例如，活性可藉投予 本發明< HCV-抑制劑而於哺乳類組織中受到抑制。 處置”至少意指哺乳類如人類之損傷或疾病病況緩和， 其可藉抑制HCV活性而舒緩，^包含：⑷於喷乳類中預防 性處置’尤其當哺乳類被發現可能患有該疾病病況但尚未 診斷罹患、；（b)抑制疾病病況；及/或⑷整體或部分舒緩該疾 病病況。 本發明化合物作為HCV活性抑制劑之活性可藉本技藝適 宜方法測量，包含體内及體外分析。活性測量之適宜分析 只例為本文所述之HCV聚合酶抑制分析。 式I化合物及其醫藥可接受性前藥、鹽、活性代謝物及溶 劑化物可依據本技藝悉知之可接受投藥模式進行。適宜投 84945 -19- 200306813 藥模式實例包含口服、鼻内、非經腸道、局部、經皮、及 直腸投藥。以口服及靜脈内輸送較佳。 HCV-抑制劑可以任何醫藥劑型之醫藥組合物投藥。適宜 醫藥劑型包含固體、半固體、液體或凍乾調配物，如鍵 劑、粉劑、膠囊、栓劑、懸浮液、微脂體及氣溶膠。謗 HCV-抑制劑可使用任何各種方法製備成溶液。例如Hcv_抑 制劑可以酸（如1 M HC1)溶解並以足夠體積之5%葡萄糖之水 溶液（D5W)稀釋產生所需終濃度之HCV-抑制劑（如約15 mM)。此外，含約15 mM HC1iD5w·液可用以提供適當濃 度之HCV-抑制劑溶液。再者，HCV-抑制劑可使用例如1% 羧甲基纖維素（CMC)溶液製備成懸浮液。 製備醫藥組合物之適宜醫藥劑型之可接受方法為已知戈 可由熟知本技藝者例行地決定。例如，醫藥製劑可依醫藥 化學家之習知技術製備，包含之步騾如混合、造粒、I當 需要錠劑劑型時之壓縮、或混合、填充及若需要予以溶^ 成分，獲得供口服、非經腸道、局部、陰道内、鼻内^支 氣管内、眼内、耳内及/或直腸投藥知所需產物。 本發明之醫藥組合物亦可包含適宜賦型劑
體、及載劑以< & ”咖a 組合物中可使 載fa或職型劑 一水合物、白 膠、硬脂酸鎂 油、橄欖油、 84945 -20- 200306813 延遲釋出材料如單硬脂酸縮水甘油酿或二硬脂酸嗜水 醋、早，或與蠛混合。當使用液體載劑時，該製劑可1 .漿、甘草劑、乳液、軟明膠膠囊、殺,主唐 非水性或水性液體懸浮液。 如溶液）或
醫藥組合物之劑量含有至少治療有效量之HCV-抑制為JJL 杈好由-或多種醫藥劑型單位所構成。所選 需抑制HCV活性而處置之對哺關 ， 適宜方法投予該劑量予以投藥，包〜二猎任可已知或 匕口局#例如以軟膏戋乳 霜投藥、經口、經直腸例如以栓劑投藥、藉注射非經腸道 投藥、靜脈内、或藉陰道内、鼻内、支氣管内、耳内或眼 内灌注連續投藥。當組合物與細胞毒素藥物組合投藥時， 該組合物可在導入細胞毒素藥物之前、一起及/或之後投 藥。然而’當組合物與放射療法—起投藥時，該組合物= 好在放射療法之前導入。 乂 ”治療有效量”及"有效量"一詞意指本發明藥劑當對需要之 哺乳類投藥時，足以藉抑制HCV活性而使損傷或疾病病況 舒緩之處置之量，如增強抗腫瘤療法或抑制因中風、頭部 外傷及神經退化疾病之神經毒性結果。治療有效之本發明 既定化合物量將隨數種因素而定如特定化合物、疾病病況 及其嚴重性、需要之哺乳類之相同性及特徵，該量可由本 技藝者例行地決定。 將了解本發明醫藥組合物中所用HCV-抑制劑之確實劑量 將依據欲使用之特定藥劑、調配之特定組合物、投藥模式 及特定部位、及欲治療之宿主及病況佳以選擇。既定設定 84945 -21- 200306813 之病況之最佳劑量可由熟知本技藝者使用習知劑量-決定測 試加以探究。對口服投藥而言，例如劑量可使用約0.001至 約1000毫克/公斤體重，較好約0.1至約100毫克/公斤體重， 且甚至更好約1至約50毫克/公斤體重，治療期間可在適當 間隔内重複為之。 實例 本發明各種化合物之特定時例可有利地如實例所述般製 備。 下列實例之化合物結構藉一或多種下列方法確認：質子 磁共振分光術、紅外線分光術、元素微分析、質量分光 計、薄層層析法、熔點、沸點及HPLC。 質子磁共振NMR)分光術使用300 MHz Tech-Mag、 Bruker Avance 300DPX或 Bruker Avance 500 DRX分光計在磁 場強度300或500 MHz下操作測定。化學位移以自四甲基矽 燒内標準之下磁場之每百萬份（ppm，5 )表示。或者，1Η NMR光譜參考殘留質子溶劑訊號如下：CHC13 = 7.26 ppm ; DMSO=2.49 ppm ; C6HD5=7.15 ppm。♦多重性指定如下：s= 單锋；d=雙學；dd=雙♦之雙辛；t=三學；q=四峰；br=寬 共振；及m=多♦。偶合常數以赫茲表示。紅外線吸收（IR) 分光術係使用Perkin-Elmer 1600系列FTIR分光計獲得。元素 微分析係藉Atlantic微實驗公司（Norcross，GA)進行且獲得 元素結果以理論值之土 0.4%内表示。快速管柱層析使用石夕 膠60(Merck批次編號9385)進行。分析薄層層析法（TLC)係使 用矽膠60?254(]^^;^1^批次編號5719)預塗佈片進行。11?1^層 84945 -22- 200306813 析係在配備有具3.5微米填充物之Zorbax SB-C18 4.6毫米 xl 50毫米管柱之Hewlett Packard型號1100系統上進行。除非 另有說明，否則使用0.5% CH3CN/H20至95% CH3CN/H20梯 度歷時7.5分鐘，接著在95% CH3CN/H20固定2.5分鐘（兩溶 劑均含0.1% v/v TFA)，流速為1毫升/分鐘。滯留時間（Rt)以 分鐘計。半製備性HPLC樣品在配備有21.2毫米x250毫米之 C8管柱之Gilson LC3D系統上進行。對各化合物而言最佳為 CH3CN/H20溶劑系統。熔點在塞子密封之瓶中在略正壓之 氬氣中進行，除非另有說明。所有市售試劑以其個別供應 商所提供之樣態使用，但有下列除外：四氫呋喃（THF)使用 前自鈉-二苯甲酮縮酮蒸餾；二氯甲烷（CH2C12)使用前自氫 化鈣蒸餾；無水氯化鋰在真空下於110 °C加熱隔夜。質譜 (低及高解析兩者）使用電噴霧（EI)或快速離子轟擊（FAB)離 子化技術測量。 本文使用下列縮寫：Et20(乙醚）；DMF(N，N-二甲基甲醯 胺）；DMSO(二甲基亞砜）；MeOH(甲醇）；EtOH(乙醇）； EtOAc(乙酸乙酯）；Ac(乙醯基）；Hex(己烷）；Me(甲基）； Et(乙基）；Ph(苯基）；DIEA(二異丙基乙基胺）；TFA(三氟乙 酸）；DTT(二硫蘇糖醇）；及THF(四氫呋喃）；及（沉澱）； min(分鐘）；h(小時）。 固相合成藉含Rink醯胺鍵聯基之固定試劑進行（Rink，四面 體通訊（1987)，28:3787)，其為斷裂後可產生游離羧醯胺基 之標準酸可斷裂鍵聯基。小規模之固相合成（如約2-5微莫 耳）使用以Fmoc-保護之Rink酸胺鍵聯基衍化之Chiron 84945 -23- 200306813
SynPhase®聚苯乙埽小系列冠（針）進行。大規模（如大於約 100微莫耳）合成而言，該Rink醯胺鍵聯在Argonaut技辦公司 Argogel®樹脂（接枝之聚苯乙烯-聚（乙二醇）共聚物）上形成。 任何適宜樹脂可作為固相，選自物理上彈性之樹脂，且需 對合成反應條件惰性，對鍵聯及斷裂反應除外。 實例1 : 6-環戊基_6-[2-(4_羥基苯基）乙基]二氫吡喃-2,4-二 酮 步騾1 : 3-(肛羥基苯綦）丙酸甲|旨
HC1之二噚烷溶液（4·0 Μ，7.4毫升）添加至4-羥基苯基丙酸 (15·〇克，90.3毫莫耳）之MeOH(500毫升）溶液中。反應混合 物攪拌隔夜接著蒸發，。殘留物自苯（2x50毫升）中蒸發，獲得 油狀產物，其未經純化使用。 步騾2 ·· 3_(4_苄n苯基）丙酸甲酉旨
爷基溴（12.9毫升，108毫莫耳）、k2C〇3(15 〇克，1〇9毫莫 耳）及步驟1之3-(4-羥基苯基）丙酸甲酯於丙酮（3〇〇毫升）中混 否並回流40小時。過滤粗反應混合物且遽餅以丙酮（2χ 1 毫 升）洗滌。濾液蒸發且殘留物以MeOH(50毫升，6毫升，4毫 升）分散獲得固體產物，其未經純化使用。 步驟3 : 3-(4-苄氧基苯基）丙釀 _
〇
0H 84945 -24- 200306813
NaOH水溶液（i Μ，27〇毫升）添加至含步驟& 3_(q氧基 苯基）丙酸甲酯之MeOH(_毫升）溶液中，且反應授㈣ 夜。過濾收集結晶沉澱，空氣乾燥接著分配sEt〇Ac/Et2〇/i Μ腦(5〇〇毫升，2㈣升，⑽升）之間。有機相以MgS〇4 乾燥及蒸發獲得白色固體產物（16·2克，7〇%，3步驟）。屯 NMR (CDCI3): 5 2.61-2.68 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H)5 5.03 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7,28-7.45 (m, 5H) 〇 ’ 步.驟4 : 3-(4-芊氧基苯基）硫代丙酸s_吡啶_2_基酯
此步騾中，上述步騾3之3-(4-苄氧基苯基）丙酸（54()克， 21.1毫莫耳）、三苯膦（7.18克，27.4毫莫耳）及2,2，-二吡淀基 硫化物（5·80克，26.3毫莫耳）依序於CH2C12(24毫升）中混 合。反應混合物攪拌1小時接著直接負載至管柱上藉快速層 析純化（33% EtOAc之己烷）獲得殘留物。此殘留物以己烷（2〇 毫升）洗滌並藉過濾收集部分結晶物質之固體，且空氣乾燥 獲得產物（7.11克，97%)。4 NMR (CDC13)52.98 (s，4H)， 5.04 (s，2H)，6.88-6.94 (m，2H)，7.10-7.16 (m，2H)，7.25-7.45 (m，6Η)，，7·57-7·60 (m5 1H)，7.70-7.77 (m，1H)，8.60-8.64 (m， 1H) 〇 步驟5 : 3-(4-苄氧基苯基）-1-環戊基丙-1-酮 84945 -25- 200306813
此步驟中，上述步騾4之3-(4-苄氧基苯基）硫代丙酸8_吡 啶-2-基酯（3.00克，8·58毫莫耳）溶於無水THF(45毫升）並冷 卻至_78QC。沿著反應容器壁滴加溴化環丙基鎂之Et2〇溶液 (2.0 Μ，4.51毫升，9.02毫莫耳）。攪拌35分鐘後，移開冷卻 浴。反應混合物達周圍溫度時以飽和NH4C1水溶液驟冷並以 Et2〇(500毫升）萃取。有機相以食鹽水（50毫升）洗滌，以 MgSCU乾燥並蒸發。殘留物藉快速管柱層析（1〇% EtOAc之 己烷）純化獲得白色半結晶固體之產物（2·22克，84%)。4 NMR (CDC13)：(5 1.48^1.83 (m, 8H)5 2.69-2.77 (m? 2H), 2.79- 2·88 (m，3H)，5.03 (s，2H)，6·86_6.92 (m，2H)，7.07-7.12 (m， 2H)，7.28-7.45 (m，5H)。 步驟6 ·· 6-[2-(4-爷氧基苯基）乙基]環戊基二氫峨喃_2,4_
乙酿基乙酸甲酯（1·63毫升，15.1毫莫耳）溶於無水THF(42 笔升）並冷卻至〇。〇。小心添加NaH(60%於礦油，0.604克， 15· 1毛莫耳）且反應混合物揽摔2〇分鐘。滴加BuLi之己燒溶 液（1.6 M，9.44毫升，15.1毫莫耳）且所得混合物又攪拌2〇分 鐘。滴加含上述步騾5之3气仁苄氧基苯基）_丨_環戊基丙_丨_酮 (2.33克，7·55毫莫耳）之THF(37毫升）溶液。攪拌丨小時後， 84945 -26 - 200306813 反應混合物以飽和ΝΗβι水溶液（丨00毫升）驟冷並以Et2〇(6〇〇 毫升）萃取。有機相以MgS〇4乾燥及蒸發。殘留物接著於〇1 M Na〇H(37〇毫升）及THF(37毫升）之混合物中攪拌隔夜。添 加10% KHS〇4水溶液（50毫升）後，所得混合物攪拌3〇分鐘接 著以Et2〇(600毫升）萃取。有機相以食鹽水洗膝，以MgS〇4 乾燥及蒸發。殘留物藉快速管柱層析純化（5〇%扮〇心之己 燒）獲得白色泡沫之產物（1.54克，52%)。〖H NMR (CDC13): 5 1.39-2.04 (m，10H)，2.21-2.33 (m，1H)，2.56-2.67 (m, 2H)， 2.76 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.87-6.93 (m, 2H)，7.02-7.08 (m，2H)，7.28-7.44 (m，5H)。 步騾7 : 6-環戊基-6-[2-(4-羥基苯基）乙基]二氫吡喃_2,4_二 酮 ，
上述步驟6之6-[2-(4-苄氧基苯基）乙基]環戊基二氫吡 喃-2,4-二酮（0.563克，1.43毫莫耳）及鈀（10%於活性碳上， 0.170克,)於THF(20毫升）混合並在氫氣中攪拌16小時。反應 混合物過濾且濾液蒸發獲得殘留物，其藉快速管柱層析純 化（67% EtOAc之己烷）獲得泡沫之標題化合物（〇·3ΐ6克， 73%)。4 NMR (CDC13): 6 1.42-2.00 (m，10Η)，2.23-2.32 (m，1H)·，2.52-2.70 (m，2H)，2.77 (s，2H)，3·42 (s，2H)， 5.88 (br s， 1H)， 6.74-6.80 (m， 2H)， 6.96-7.03 (m， 2H);HRMS 對 C18H2204 計算值（M+Na+) 325.1410，實測值 84945 -27- 200306813 325.1404 〇 實例2 : 6-環戊基-6-(2-莕-Ι3基乙基）二氫吡喃-2,4-二酮
如實例1步驟4、5及6製備標題化合物，但該實例步驟4中 以環戊烷羧酸替代3-(4-苄氧基苯基）丙酸且步騾5中以溴化 2-(1-莕基）乙基鎂替代溴化環戊基鎂。hNMR^DMSO-tX約 1:1互變體分配）：<5 1.28-1.43 (m，2H)，1.46-1.63 (m，10H)， 1·65_1·77 (m，4H)，1·96_2·06 (m，4H)，2·41_2·70 (m，6H)， 3.02-3.12 (m，4H)，3.33 (s，2H)，5·01 (s，1H)，7·32-7·44 (m，4H)，7.46-7.56 (m，4H)，7.74-7.79 (m，2H)，7.88-7.98 (m，4H)，11·39 (s，1H);HRMS 對 C22H24〇3 計算值（m+H+) 337.1804，實測值 337.1818。 實例3 ·· 6-環戊基-6_|>(4-羥基苯基）乙基]二氫,比喃_2，‘二 酮 〇
如實例1步驟4、5及6製備標題化合物，但該實例步驟4中 以3-(4-甲氧基苯基）丙酸替代3-(4-苄氧基苯基）丙酸。lH NMR(DMSO-d6)(約 1:1互變體分配）·· 5 1.25-1.70 (m，16H 1.82-1.91 (m，4H)，2.25-2.38 (m，2H)，2.39-2.61 (m，8H)，3.33 (s，2H)，3·69 (s，6H)，4.97 (s，1H)，6.79-6.85 (m，4H)，7·04_ 7·11 (m，4H)，11.32 (s，1H) ; HRMS對 C19H24〇4計算值（m+h+) 3 17.1753，實測值 317.1747。 84945 -28- 200306813
實例4 : 6-環戊基-6-[2-(2-甲氧基苯基）乙基]二氫毗喃-2,4 二酮， ° 如實例1步驟4、5及6製備標題化合物，但該實例步騾4中 以3-(2-甲氧基苯基）丙酸替代3-(4-苄氧基苯基）丙酸。 NMR (CDC13): 5 1.37- 1.50 (m，1H)，1.53-2.05 (m，9H) 2.30-2.42 (m，1H)，2.55-2.74 (m，2H)，2.73 (d，1H， J=16.3)，2.80 (d，1H，J=16.3)，3.41 (s，2H)，3.80 (s，3H)， 6.81-6.91 (m，2H)，7.06-7.10 (m，1H)，7.16-7.24 (m， 111);；^%8對 C19H2404 計算值（M+H+) 317.1753，實測值 317.1766。 ， 實例5 : 6-[2-(2-烯丙氧基甲基苯基）乙基卜6-環戊基二氲吡 喃-2,4-二酮 步驟1 : (2-烯丙氧基甲基苯基）甲醇
如下列參考文獻所述製備標題化合物：美國化學協會期 刊，8826-8837(1997)。 步驟2: 1-晞丙氧基甲基_2·溴甲基苯
84945 -29- 200306813 —上述步驟1之(2_缔两氧基甲基笨基)曱醇(…克，5.95毫 莫耳）、三苯膦（1_87克，7.13毫莫耳）及四溴化碳（2.37克， 7.15毫莫耳）依序於無水THF(27毫升）中混合並攪拌丨小時。 ㈣^(27$升）且㈣混合物。滤餅以己燒（20毫升）洗務 且合併之滤液蒸發獲得殘留物，其藉快速f柱層析純化（5% EtOAc心己烷）獲得透明無色液體產物（ι ΐ5克，。咕 NMR (CDC13):(54.G6-4.10 (m，2H)，4.64 (s，2H)’ 4.66 (s， 2H), 5.21-5.27 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 5.91-6.06 (m, 1H), 7.28-7.40 (m，4H)。 步騾3 : 3-(2-晞丙氧基甲基苯基）丙酸第三丁酯
〇 N-井丙基環己基胺（0.606毫升，3.68毫莫耳）之無水 THF(22^升）溶液冷卻至_78°C。添加正丁基鋰溶液（1.6 μ於 己燒’ 2.30毫升，3.68毫莫耳）。反應混合物在_78°c攪拌45 分鐘接著溫至-l〇°C歷時2分鐘接著再度冷卻至_78°C，該時 添加乙酸第三丁酯（0.496毫升，3.68毫莫耳）。又攪拌20分鐘 後’此反應混合物經套管加入上述步驟2之1-烯丙氧基甲基-2-溴甲基苯（0.888克，3.68毫莫耳）之無水THF(10毫升）溶 液。所得反應混合物在_78°C維持40分鐘接著藉添加NH4C1 水溶液（50毫升）騾冷。所得混合物以MTBE(200毫升）萃取。 有機相以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥及蒸發。殘留物藉快 速管柱層析純化（12% EtOAc之己烷）獲得油狀產物（0.700 84945 -30- 200306813 克，69%)。4 NMR (CDC13):5 1.43 (s，9H)，2·50_2·58 (m， 2H)，2.92-2.99 (m，2H)，4·04_4·07 (m，2H)，4 54 (s，2H)， 8 5.24 (m，ih)，5.28-5.36 (m，1H)，5.90-6.04 (m，1H)， 7·16-7:36 (m，4H)。對 Ci7H24〇3分析計算值c，73 88; h， 8·75 ’ 實測值C，73.49; H，8_7^。 步驟4: 3_(2_烯丙氧基甲基苯基）丙酸
上述步·驟3之3-(2-烯丙氧基甲基苯基）丙酸第三丁酯（〇685 克，2·48亳莫耳）溶於TFA(7毫升）及CH2C12(7毫升）溶液中， 接著攪拌隔夜。蒸發揮發物後，殘留物自甲苯蒸發獲得部 分結晶物質之產物（0·545克，1〇〇%)，其未經純化使用。
步騾5 : 6-[2_(2_烯丙氧基甲基苯基）乙基]_6_環戊基二氫吡 喃-2,4-二酮 如實例1步驟4、5及6製備.標題化合物，但該實例步驟*中 以3-(2- _丙氧基甲基苯基）¾酸替代3-(4-苄氧基笨基）丙 酸。1H NMR (CDC13): 5 1.41-2.07 (m，ι〇Η)，υ2 4〇 ㈤ 1H)，2.71-2.80 (m，4H)，3·39 (d，1H，>21.2)，3.49 (d，1H J=21.2)，4.00-4.04 (m，2H)，4.44 (d，1H，J=ll_4)，4 52 (d’ 1H，J=11.4)，5.19-5.24 (m，lH〇，，5.26-5.34 (m，1H)，5 化 84945 -31 - 200306813 6_02 (m，1Η)，7·12-7_32 (m，4H)。對 C22H28O4 · 0·15Η2〇分 析計算值C，73·57; Η，7·94。實測值C，73.54; Η，7.97
實例6 : 6-環戊基-6-[2-(2-羥基甲基苯基）乙基]二氫峨喃_ 2,4-二酮 對-甲苯亞續酸（0.101克，0.64 7毫莫耳）添加至肆（三苯膦） 鈀（0) (0.075克，0.065毫莫耳）及實例5最終步驟所述製備之 6-[2-(2-晞丙氧基甲基苯基）乙基]-6-環戊基二氫吡喃_2,4-二 酮（0.154克，0.432毫莫耳）之CHiCl2(7毫升）溶液中。攪拌4〇 分鐘後，反應混合物直接負载至管柱上藉快速管柱層析純 化（4% MeOH之CHC13)獲得略黃泡沫之標題化合物（0.106 克，77%)。4 NMR (CDCl3):5 1.37-2.09 (m，11Η)，2.31 -2.44 (m，1H)，2.68-2.86 (m，4H)，3.38 (d，1H，J=21.3)， 3.49 (d，1H，J=21.3)，4.63 (d，1H，J=11.9)，4.69 (d，1H， J=11.9)，7.12-7.33 (m，4H)。對(：19!12404 · 0.7 H20分析計算 值 C，69·36; H，7·78，實測值 c，69.12; H，7.40。 實例7 : 2-[2-(2-環戊基·4,6_二氧代-四氫被喃-2-基）一乙 基]-5_甲氧基-苄腈 步騾1 : 1-環戊基-3-三甲基矽烷基_丙炔酮 如下列參考文獻所述般製備標題化合物··有機化學期 84945 -32- 200306813 刊，106，4786-4800(1984)。4 NMR (CDC13): (5 0·24 (s， 9Η)，1.63 (m，4H)，1.90 (m, 4H)，2.92 (%，1H，J=8.2 Hz) 〇 步驟2: 1-環戊基-3-三甲基矽烷基-丙-2-炔-1-醇
上述步驟1之1-環戊基-3-三甲基矽烷基-丙炔酮（1_20克， 6.182毫莫耳）、€6(：13.7出〇(2.99克，8.037毫莫耳）及甲醇 (20毫升）之溶液預混合15分鐘。在室溫於此溶液中以15分鐘 添加溶於MeOH(20毫升）之NaBH4(0.701克，18.546毫莫耳）。 在室溫攪拌35分鐘後，反應藉TLC(15% EtOAc/Hex ; ΚΜη04)顯示完成。反應以飽和NH4C1水溶液（50毫升）騾冷， 以IN HC1水溶液酸化至pH 1，蒸除甲醇並以Et20萃取。Et20 層又以IN HC1水溶液、IN NaHC03、食鹽水萃取，以MgS04 乾燥，獲得1.47克產物，其未經純化使用。4 NMR (CDC13): 6 0.17 (s，9H), 1.56 (m，4H)，1.78 (m，4H)，2.17 (m，1H)，4.22 (d，1H)。 步驟3 · 1 - J冢戊基-丙· 2 -块-1 -轉
上述步驟2之1-環戊基-3-三甲基矽烷基-丙-2-炔_1_醇（1.35 克，7.04毫莫耳）添加至溶於8〇毫升1〇°/〇]^^011水溶液之 K2C03(97毫克，0.704毫莫耳）溶液中。在室溫攪拌隔夜後， TLC(15% EtOAc/Hex; ΚΜη04)顯示產物在 〇·25 Rf。反應濃 84945 -33- 200306813 縮’以EhO稀釋，以1N HC1水溶液、IN NaHC03水溶液、食 鹽水萃取，以MgS04乾燥，獲得0.821克（94%產率）產物，其 未經純化使用。1H NMR (CDC13):5 1_45 (m，2H)，1.60 (m， 4H)，1.81 (m，2H)，2.19 (m，1H)，2.43 (s，1H)，4·24 (bs，1H)。 步驟4 : 2-(3-環戊基-3-羥基-丙-1-炔基）-5-甲氧基-芊腈
25毫升Schlenk管在氬氣下饋入步驟3之2-溴-5,-甲氧基-芊 腈（210.92毫克，1.〇〇毫莫耳）、？(1(1>11(：^)2(：：12(11)(115毫克， 〇·〇3愛莫耳）及Cul(3.8毫克，〇·〇2毫莫耳），抽真空以氬氣吹 拂（3x) ’接著饋入1-環戊基-丙_2_炔·醇（145·3毫克，ι·2毫莫 耳）、二4烷（1 ·〇毫升，乾燥）、p(t，Bu)3(25〇微升之10%重量 之己燒溶液，0.62毫莫耳）及二異丙胺（170微升，i.2毫莫 耳）。所得混合物立即變暗。攪拌隔夜後，TLC(25% EtOAc/Hex ; KMn〇4)顯示無起始物。反應經矽膠柱過濾， 以EtOAc溶離，接著濃縮並在矽膠上層析以2〇()/。至25%乙酸 乙酯之己烷梯度溶離。此產物又藉矽膠層析以1〇〇% CH2C12 至7.5% CHsCN/CH2^2梯度溶離自共極性之雜質純化，獲得 107毫克產物（三步驟產率42%)。4 NMR (CDC13): 5 1.63 (m，6H)，1·87 (m，2H)，1.99 (d，1H)，2·32 (m，1H)，3.84 (s，3H)，4.51 (t，1H)，7.06 (dd，J=2.6，8·7 Hz，1H)，7.12 (d，J=2.6 Hz，1H)，7.45 (d，J=8.6 Hz，1H)。 步驟5· 2_(3_環戍基幾基-丙基）甲氧基_.节腈 84945 -34- 200306813
上述步驟4之2-(3-環戊基- 3-#垔基-丙-1-块基）-5 -甲氧基一爷 腈（296毫克，1.161毫莫耳）溶於Et〇H(4.0毫升），置於氬氣 中，饋入10% Pd/C (120毫克），接著抽真空以氫氣球吹入。 攪拌1小時後，TLC(25% EtOAc/Hex; ΚΜη04)顯示完全轉化 成產物。反應混合物經細熔料過濾且濃縮獲得291毫克（97% 質量回收）產物，其未經純化使用。4 NMR (CDC13):5 1.18 (m，1H)，1.34 (m，1H)，1.45 至 1.97 (bm，9H)，2.92 (m， 2H)，3·43 (bs，1H)，2·32 (m，1H)，3.81 (s，3H)，7.04 (d， J=2.9 Hz，1H)，7.08 (m，1H)，7.25 (d，J=8.4 Hz，1H)。 ESIMS (M+Na+):282.2 〇
步驟6 : 2-(3-環戊基_3-氧代-丙基）-5-甲氧基-苄腈 N
上述步驟5之2-(3-環戊基-3-羥基-丙基）-5-甲氧基-芊腈 (277毫克，1.07毫莫耳）、ibx(750毫克，2.68,毫莫耳）及 DMSO(4.0毫升）之溶亦在40°C油浴中攪拌。攪拌6小時後， TLC(10% EtOAc/Hex，KMn〇4)顯不無起始物。反應以 EtOAc 稀釋（使IBX沉澱），過濾，以水及食鹽水萃取，接著以 MgS04^燥並濃縮。所得物質層析（1〇% EtOAc/Hex)，獲得 239 毫克產物（88%產率）。士 NMR (CDC13): 3 1.48 至 1.84 (bm，8H)，2.81 (m，3H)，3.05 (t，J=7.4 Hz，2H)，3.80 (s， 84945 -35- 200306813 3H)，7.04 (dd，J=2.8, 8.4 Hz，1H)，7.09 (d，J=3.2 Hz，1H)， 7_25 (d，J-8.9 Hz，1H)，ESIMS (M+Na+): 280 1。 步驟7 : 7-(2-氰基·4_曱氧基-苯^基）^環戊基_5_羥基_3_氧
代-庚酸甲酯 於NaH(12毫克，0.50毫莫耳）之THF(1.5毫升）在及氬氣 下之混合物中以5分鐘緩慢添加乙酸基乙酸甲酿（$ *毫克， 〇.50毫莫耳）。在又攪拌5分鐘後，以$分鐘滴加BuLi(〇 2 笔升，0.50毫莫耳，2·5 Μ於己烷），接著又攪拌5分鐘。所 得二陰離子冷卻至_78°C，以2分鐘滴加溶於ThF(1〇毫升）之 2-(3_環戊基_3_氧代-丙基）-5-甲氧基-苄腈（63·3毫克，〇25豪 莫耳）。在-78°C攪拌1小時後，反應以飽*NH4C1在·35ι驟 、人 、 ▽ 接著以乙故乙酯萃取。有機層以NaHC03，？食鹽水洗 。 亚以MgS〇4乾燥。此物質未經純化使用。 (CDCl3): d 1.36 to 1·90 (bm，9H)，1.97 (m，2H)，2·34 (讲， 1H)，2.80 (s，2H)，2·87 (m，2H)，3.46 (s，2H)，3·81 (s， 3H)，7.07 (m，2H)，7.19 (d，J=8.4 Hz，1H)。對〜出小办· 〇·45 H2〇分析計算值：C，68.73; H，6·89; N，4·01，實測值·· C， 68·70; H，6·95; N，3.71。ESIMS(M+Na+): 364.1。 v % 8 · 2-[2_(2-環戊基-4,6-二氧代-四氫卩比喃-2_基。 基]_5_甲氧基-芊腈
84945 -36- 200306813 7-(2-氰基-4-甲氧基-苯基）-5_環戊基_5_羥基_3_氧代-庚酸 甲酯（75¾克，0.20¾莫耳，得自上述步驟7)及雙（二丁基氯 錫）氧化物（7.0¾克，0.0125毫莫耳）溶於甲苯（4·〇毫升）之溶 液回泥加熱1小時，此時TLC(50。/。乙酸乙酯/己烷）顯示所有 起始物已消耗。所得混合物濃縮並藉矽膠層析純化，獲得 46¾ 克產物（54%產率，2步騾）。4 NMR (CDC13): 5 1.36至 1·90 (bm，9H)，1·97 (m，2H)，2.34 (m，1H)，2.80 (s，2H)， 2·87 (m，2H)，3·46 (s，2H)，3.81 (s，3H)，7·07 (m，2H)， 7.19 (d，J=8.4 Hz，1H)。對（：2出2办04 · 0.45 H2〇分析計算 值：C，68·73; H，6·89; N，4·〇1，實測值·· c，68 7〇; H，6 %; N，3.71 i ESIMS(M+Na+): 364.1。 實例8 : 6-環戊基-6_[2-(6-甲氧基吡啶_3_基）乙基]二氫_ 2H_吡喃-2,4(3H)-二酮 步驟1 · 6-[2-環戊基-2-羥基-4-(6-甲氧基-吡啶_3-基）_ 丁 _3_ 炔:基]-2,2-二甲基·[L3]二氧環己缔_4_酮
如只例84所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以$ /穴-2-甲氧基-吡啶替代4_溴苯甲醚。ESIMS(M+Na+): 394.43。 步騾2 : 6_[2_環戊基羥基_4_(6_甲氧基_吡啶_3_基）·丁 基]_2,2_二甲基_[1，3]二氧環己埽-4-酮 84945 -37- 200306813 ο
毫克）。所得混合物抽真空以氫氣吹入接著以汽球壓力之氫 過濾並藉快速層析純 氣攪拌1小時。反應抽真空吹入氬氣， 化（40% EtOAc/Hex)，獲得145毫克產物（65%產率）。 ESIMS(M+Na+): 398.20 〇 步驟3 · 6-環戊基-6-[2-(6-甲氧基峨咬基）乙基]二氫一 2H-吡喃-2,4(3H)-二酮
6-[2-環戊基-2-羥基-4-(6-甲氧基-吡啶_3_基）_ 丁基]_2,2_二 甲基-[1，3]二氧環己晞_ 4-酮（125毫克，0.333毫莫耳）及雙（二 丁基氯錫）氧化物（17.5毫克，0·033毫莫耳）溶於甲苯（2.〇毫 升）之溶液於l〇〇°C中加熱1_5小時。所得混合物濃縮並藉矽 膠層析純化（40%至60% EtOAc/己烷梯度），獲得80毫克產物 (76%產率）。iH NMR (Cdc13)·· 5 1.41-1.84 (m，4H)， 1.95 (m，2H)，2·23 (五峯，1H，J=8.3 Hz)，2.73 (m，2H)，3·57 (s，2H)，4·02 (s，3H)，6.88 (d，1H，J=8.5 Hz)，7.68 (d，1H， J==8.7Hz)，8.21 (s，1H)。對 <：181123叫04· 1.20H2O 分析計算 84945 -38 - 200306813 值：C，52.48; Η，5·53; Ν，3·00，實測值：C，52.54; H，5·70; Ν，3·23。ESIMS(H): 。 實例9 ·· 環戊基-6吖2-(3-異§基-苯基l·乙基]-二氫-吡喃―
如貞例8所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以3-溪·異丙基-苯替代5_溴_2_甲氧基^比啶。iH NMR (CDC13):5 1·24 (d，6H，J=8.5 Hz)，[40-1.75 (m，4H)，1.99 (m，2H)， 2·29 (五峰，1H，^8.1 Hz)，丨 2·66 (t，2H，J=8.5 Hz)，2.78 (s，2H)，2.87 (m，ih)，3·42 (s，3H)，6.97 (m，2H)，7.10 (m，1H)，7·22 (m，1H)。對 C21H2803· 0.25 H20分析計算 值：C，75·75; H，8·63，實測值：C，75.68; H，8.48。 ESIMS(M-H-): 327.2 〇
如實例8所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以（4_ 實例10 · {4-[2-(2-環戊基-4,6-二氧代四氫』比喃基）-乙 基]苯基卜乙酸甲酯
H NMR J=7_9 Hz) 〇 對 C21H26〇 a，4Η)，1.95 (m，2Η)，2.28 (m，1Η)， ，2.77 (s，2H)，3.42 (s，2H)，3.60 (s， 11 (d，2H，J=7.9 Hz)，7.22 (d，2H， 5分析計算值：C，70.37; H，7·31，實 84945 -39- 200306813 測值：C，7〇·14，H，7.55。ESIMS(M-iT): 357.2。
NMR (CDCl3):(M.3l (s，9H)，135] 81 (m，4H)，i 97 (m， 2H)，2.29 (m，1H)，2.68 (t，2H，J=8.7 Hz)，2·78 (s，2H)， 2.86 (s，2H)，3.42 (s，2H)，4.G8 (s，2H)，6.96 (m，1H)， 7·15 (s，1H)，7.23 (m，2H)。對 C22H3〇03 · 0.10 H20 分析計 算值· C，76.75; h，8.84，實，測值：C，76·89; H，9·03。 ESIMS(M-IT)·· 341·2 〇 實例m環戊基邻备乙基）_ 酮 Π
如κ例8所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以2· /穴塞全曰代5…矣，2_甲氧基_吡啶。nmr (CDC13): (5 1·35_ 81 (m，4H、 〇 J，2·27 (m，3Η)，2.74 (s，2Η)，3.16 (t，2Η， 8.1 Hz) .斗6 (d，2H，J=5.4 Hz)，7·22 (d，1H，J=3.2 Hz)，
7.67 (d，1H，j” 4 值：C， 76.75; H
Hz)。對 C22H3G03 · 0.10 H20分析計算 8.84，實測值：C，76.89; H，9·03。 ESIMS(M-H')； 292 84945 200306813 實例13 : 2_{3_[2-(2-環戊基_4,6-二氧代_四氫-吡喃基 乙基]-冬基}-2 -甲基-丙腊 步驟1 : 2-(3-溴-苯基）_2-甲基-丙腈
於NaH(5.06克，220愛莫耳）溶於DMF(200毫升）及THF(100 毫升）之溶液中，在室溫添加（3-溴-苯基）-乙腈（9·61克，1〇〇 毫莫耳）。混合物變黃，且因為形成陰離子所有釋出氣體。 5分鐘後，必須以水浴使反應冷卻至室溫。丨5分鐘後，以i 5 分鐘緩慢添加Mel，期間釋出氣體且反應放熱。所得混合物 在室溫攪拌4小時，此時以IN HC1緩慢驟冷，接著萃取至乙 醚中。乙醚層以IN NaHCCh、食鹽水洗滌，及以MgS04乾 燥。粗物質藉高真空蒸餚純化，在80°C收集產物。產物量 為11·0克（49%產率）。1HNMR(CDC13):(5 1·71(S，6H)，7·29 (m，1H)，7.47 (m，2H)，7.64 (s，1H)。 步驟2· 2_{3-[2-(2_ί哀戊基-4,6_二氧代-四氮_卩比喃-2_基）·》 乙基]-苯基甲基-雨賠
如實例8所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以2-(3-溴-苯基）-2-甲基-丙腈（如上述）替代5-溴-2-甲氧基-吡啶。 4 NMR(CDC13): δ 1.35-1.81 (m，4H)，1.72 (S，6H)，1.97 (m，2H)，2.29 (m，1H)，2·72 (t，2H，J=8.5 Hz)，2.78 (s5 84945 -41 - 200306813 2H)，3.44 (s，2H)，7.11 (m，1H)，7·25 (m，2H)，7.31 (m， 2H)。對 C22H27N03 · 0.90 H20分析計算值：c，71.48; H， 7.85; N，3.79，實測值：C，71.88; H，7.68; N，3.25。 ESIMS(M_H·): 352.3。 實例14:(2-{3-[2_(2-環戊基-4,6-二氧代-四氫-峨喃_2_基）_ 乙基]-苯基卜2-甲基·丙基）-胺基甲酸第三丁酯 步驟1 : [2-(3-溴苯基）-2-甲基-丙_基_]-胺基甲酸第三丁酉旨
2-(3 ->臭-苯基）-2-甲基-丙赌（6.05克’ 48.8毫莫耳，實例13 步騾1所述）緩慢添加至氫化鋰鋁（2·78克，73.2毫莫耳）之 THF(100毫升）漿狀溶液中。琨合物攪拌48小時接著以 (B0C)20(12_8克，58.6毫莫耳）處理並在室溫又攪拌2小時。 反應以乙醚洗滌接著以1H HC1驟冷。乙醚層以IN NaOH萃 取，以食鹽水及MgSCU乾燥，接著藉矽膠層析純化（10。/〇至 12·5%EtOAc/己燒），獲得油狀產物（2·78克，17%)。1HNMR (CDC13)： ^ 1.30 (s, 6H), 1.40 (s? 9H), 3.32 (d? 2H5 J-6.4 Hz)，7.23 (m，2H)，7.34 (m，1H)，7.47 (s，1H)。 步驟2· (2-{3_[2-(2-環戊基-4,6-二氧代-四氫-P比喃-2_基）-乙基l·苯基}-2_甲基-丙基）-胺基甲酸第三丁酉|
如實例8所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以[2_ 84945 -42· 200306813 (3 /臭-笨基）_2_甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯（如上述）替代 5-溪-2-甲氧基_吡啶。iH NMR (CDCl3):5 1 3〇 (s，6h)，j % (s5 9H)5 1.40- 1.80 (m5 4H)5 2.00 (m? 2H)5 2.29 (m? 1¾) 2·68 (t，2H，J=8.3 Hz)，2.78 (s, 2H)，3.31 (d，2H，J=6.3 Hz)，3.43 (s，2H)，4.41 (bs，1H)，6.99 (m，1H)，7.11 (m， 1H)，7.21 (s，1H)，7.24 (s，1H)。對 C27H39N05 · 0·50,Η2〇分 析计算值·· C，69·5〇; H，8·64; N，3.00，實測值：C，69·65; H， 8·42; N，3·02。ESIMS(M-H-): 465.2。 實例15 : 6-環戊基-4-羥基-6-茚滿-1-基甲基-5,6-二氫-吡 喃_2-酉同 步驟1 ·· (3-氧代-茚滿-1-基）_乙酸 〇 ，如下列參考文獻所述製備標題化合物：美國化學協會期 刊，114, 2181-2187(1992)。咕 NMR (DMSO): 5 2.37-2.45 (m， 2Η)，2·86-2·95 (m，2H)，3.66-3.75 (m，1H)，7.42-7.48 (m， 旧），7.63-7.71 (m，3H)，IR (⑽·1) 3442，1647。 步驟2 :印滿-1 _基-乙酸 ! 〇 .α^0Η 鋅（20.40克，312毫莫耳）與HgCl2(2.12克，78毫莫耳）於水 (3〇毫升）及濃HC1(2毫升）中搖晃1〇分鐘。液體傾析並添加水 84945 -43- 200306813 (15毫升）、濃HC1(30毫升）、甲苯（18毫升）及（3_氧代·雜滿小 乙酸（7·5克’ 39毫莫耳）。混合物回流5天每天添加部分 濃HC1(5毫升）。冷卻後，分離層且水層以乙醚（2χ150毫升） 萃取。合併之有機層以3N Na〇H(2x2〇〇毫升）萃取。鹼性萃 取液以濃HC1酸化並以乙醚（3χ2〇〇毫升）萃取。合併之有機層 以MgSCU乾燥，濃縮及藉快速管柱層析純化（2%〔^(^之 CH2C12)，獲得 5·56克白色固體產物（81%)。iH NMR (CDC1^: 5 1·76·1·88 (m，1H)，2.42-2.58 (m，2H)，2.78-3.05 (m， 1H)，3.59-3.69 (m，1H)，7.20-7.30 (m，4H)。IR (cm·1) 3421，1636，1436 〇 步驟3 ·印滿-1 -基-硫代乙酸苯基酉旨
於印滿-1_基乙酸（5·56克，31·6毫莫耳）之Ch2C12溶液中添 加Ph3P (10_8克，41.08毫莫耳）及2,2，_二硫代二吡啶（8.7〇 克，39.5毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌4小時接著分配於 水（200¾升）及CH2C12 (2 X 200毫升）之間。合併之有機層以 MgSCU乾燥及濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化（2〇% EtOAc之己fe) ’獲得6.37克黃色油之標題化合物（79%)。ιΗ NMR (CDC13):(5 1.81-1.93 (m，1H)，2.40_2·51 (m，m)， 2.84-3.05 (m，3H)，3.19-3.26 (m，1H)，3·69-3·79 (m，iH)， 7·20-7·36 (m, 4H)，7.67-7.72 (m，1H)，7.77-7.83 (m，ih)， 8.67-8.69 (m，1H)，IR (cm ) 3420，1698，1418 o 步騾4: 1-環戊基-2-茚滿-1-基-乙酮 84945 -44 - 200306813 〇
於茚滿_ι_基-硫代乙酸s_苯基酯（3·26克，12·8毫莫耳）溶液 中在-78°C緩慢添加溴化環戊基鎂（8·9毫升，17·9毫莫耳）。 反應在-78°C攪拌20分鐘。反應混合物以飽和nh4C1(150毫 升）騾冷並以乙醚（2x150毫升）萃取。合併之有機層以食鹽水 洗滌，以MgSCU乾燥並濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化 (50/。EtOAc之己烷）獲得2.4克淡黃色油之產物（82%)。巾 NMR (CDC13): 5 1.58- 1.89 (m，10H)，2.37-2.48 (m，1H)， 2.63-2.74 (m, 1H)? 2.86-2.99 (m, 3H), 3.64-3.74 (m5 1H) 7.16-7.32 (m，4H)。IR (cm·1)，；！，i7〇7，1457 〇 步騾5 : 6-環戊基-4-羥基-6-茚滿-1-基甲基-5,6-二氫-吡喃.
如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟6中以κ 環戊基-2-(2,3-二氫-1H·茚滿-1-基）乙酮（如上述步驟4)替代3_ (4-芊氧基苯基）-1-環戊基丙-1-酮。1H NMR (CDC13):(非對 映異構物與對映異構物之混合物）5 1.55- 1.92 (m)，2.28_ 2.62 (m)，2.81-3.03 (m)，3.21-3.28 (m)，3.30-3.42 (m) 3.46 (s)，7.14-7.26 (m);對 C20H24O3 · 〇·25 Η20 分析計曾 值：C，75.80; Η，7.79，實測值：C，75.75; Η，7·72。IR (cnrl) 2953, 1660, 1219 。 84945 -45- 200306813 實例16 : 6-環戊基-4-羥基·6-[2_(3-甲氧基-苯基）_乙基卜 5，6 -二氮-ρ比喃-2 -酉同 步驟1 :環戊烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺 〇
於環戊基幾酸（15毫升，138·4毫莫耳）及ΝΜΜ(30·4毫升， 276.8¾莫耳）冷卻至-10C之落液中，添加氯甲酸異丁酿（18 毫升，138.4毫莫耳）。反應混合物在-l〇°C揽拌30分鐘及添 加N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（13.8克，’138.4毫莫耳）。反應擾 摔並溫至室溫歷時3小時，接著倒入水（200毫升）中，以 EtOAc(2x200毫升）萃取，以MgS〇4乾燥並濃縮。殘留物藉快 速管柱層析（30% EtOAc之己烷）純化，獲得19.11克無色油之產 物（88%)。巾 NMR (CDCl3):(n.56-l，68 (m，3H)，1.71-1.90 (m， 5H)，3·12 (m，1H)，3.22 (s，3H)，3.73 (s，3H)，IR (cm·1) 1637。 步驟2 : (3 -甲氧基-苯基乙決基）_三甲基_石夕貌 . 一 S\ 於含 Pd(PhCN)2Cl2(0.272 克，0·708 毫莫耳）及 CuI(〇 _ 克，0.472¾莫耳）之二噚烷之瓶中，充入氬氣歷時3〇分鐘， 經針筒於攪拌反應混合物中添加p(tBu)3(2 87毫升〇 494 m二 嘮烷溶液，1·42毫莫耳）、NH(i_Pr)2(199毫升，14·2毫莫 耳）、3-溴苯甲酸（1.5毫升，118毫莫耳）及三甲基矽烷基乙 炔（2.0¾升，14.2¾莫耳反應混合物在室溫攪拌2天，接 著經飽和NHUCICIOO毫升）騾冷及&Et〇Ac(2xl〇〇毫升）萃取。 84945 * 46 - 200306813 合併之有機層以MgSCU乾燥並濃縮。殘留物藉快速管柱芦析 純化（己燒）’獲仔橘色油’其未經純化使用。lpj NMR (CDC1 ). (5 0.28 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 6.89-6.92 (m，1H)，7 01-7 〇3 (m 1H)，7·08_7.11 (m，1H)，7.21-7.26 (m，1H)。IR (cm-1)。 步騾3 : 1-乙炔基-3-甲氧基-苯
此步驟中，（3-甲氧基-苯基乙玦基 >三甲基-珍燒溶於 MeOH(100毫升）並添加至〖2(：03(2.45克，17·7毫莫耳）中。反 應混合物在室溫攪拌1小時接著過濾。濾液減壓濃縮。殘留 物溶於Et2〇(100毫升）中並以檸檬酸（20%，1〇〇毫升）、飽和 nhco3(ioo毫升）、H20洗滌接著減壓濃縮。合併之有機層 以食鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥接著濃縮。殘留物藉快速管 柱層析純化（1% EtOAc之己烷），獲得685毫克淡黃色油之產 物（43%)。4 NMR (CDC13):c5 3.83 (s，3H)，6.92-6.96 (m， 1H)，7.05-7.06 (m，1H)，7.11-7.14 (m，1H)，7.24-7.29 (m， 1H)。 步驟4: 1-環戊基-3-(3-甲氧基-苯基）-丙炔酮，
於1-乙块基-3 -甲氧基-苯（0.669克，5.06¾莫耳）冷卻至-78 C之落液中添加nB uLi(3.16毫升，5.06¾莫耳）。反應混合物 攪拌並溫至0°C歷時1小時接著冷卻，至-78°C接著添加環戊烷 羧酸甲氧基·甲基-醯胺（0.795克，5.06毫莫耳）之THF(5毫 84945 -47- 200306813 升）。反應混合物攪拌並於2小時内溫至-10°c接著以H20(1〇〇 毫升）驟冷，以EtOAc(2x?〇毫升）萃取，以MgS〇4乾燥及濃 縮。殘留物藉快速層析純化（2% EtOAc之己烷）獲得535毫克 無色油之產物（42%)。4 NMR (CDC13): (5 1.62-1.80 (m，4H)， 1.93-2.08 (m，4H)，3·01-3·12 (m，1H)，3·84 (s，3H)，7.01-7.05 (m，1H)，7.10-7.11 (m，1H)，7.18-7.21 (m，1H)，7.29-7.34 (m， 1H)。IR (cnT1) 2959，1664, 1448, 1288。 步騾5: 1-環戊基-3-(3-甲氧基-苯基·）-丙-1-酮
於1-環戊基-3-(3-甲氧基-苯基）-丙炔酮（〇·457克，2.00毫莫 耳）之EtOAc(15毫升）溶液中添加pd/C(0.060克）。反應混合物 在H2汽球下攪拌隔夜，接著經矽藻土墊過濾。濾液減壓濃 縮並藉快速層析純化（3% EtOAc之己烷），獲得3S7毫克無色 油之產物（83%)。4 NMR (CDCim 1.55-1.87 (m，8H) 2.77-2.94 (m, 5H)，3.82 (s，3H)，6.76-6.82 (m，3H), 7.20-7.25 (m，1H)。IR (cnr1) 2953, 1707, 1601，1260。 84945 步驟6 : 6-環戊基-4-羥基_6-[2-(3-甲氧基·-苯基;乙基]_5 6 二氫峨喃-2-酮
如男例1所述般製備標題化合物，，但此實例步驟6中以1 裒戊基-3-(3-甲氧基_苯基）_丙_1_酮（如上述）替代3_(4_'〃氧其 -48- 200306813 苯基）_1_環戊基丙-1-酮。1H NMR (CDC13): 5 1.,37-1.82 (m， 8H)，1.96-2.04 (m，2H)，2.26-2.34 (m，1H)，2.64-2.74 (m，2H)， 2.80 (s，2H)，3.45 (s，2H)，3·83 (s，3H)，6.72-6.80 (m，3H)， 7.24 (t，J=7.5 Hz，1H);對 C19H2404 · 0.25 H20分析計、算值·· C，71.11; H，7·70，實測值：C，71.06; H，7.75。IR (cnT1) 2955, 1851，1605, 1260。
實例17 : 6-[2-(4-乙醯基_3-甲基·苯基）-乙基]-6_環戊基 經基-5，6 -二氮-p比喃-2 -酉同 於6-環戊基-4-羥基-6-{2-[3-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧環戊-2_基）_苯基]-乙基}-5,6-二氫-p比喃_2·ϊ同（0.173克）之丙g同（1〇毫 升）溶液中，添加Ambedyst 15樹脂。反應混合物在室溫揽拌 隔夜’接著過漉。減壓移除溶劑。殘留物藉製備性HPLC純 化（10-95%乙腈之氏0)，獲得201毫克淡黃色油之產物。ιΗ NMR(CDCl3):5 1.61-1.84(m，8H)，1.95-2.03 (m，2H)，2.29-2.35 (m，1H)，2.55 (s，3H)，2·59 (s，3H)，2.66-2.78 (m，2H)， 2.81 (s，2H)，3·47 (s，2H)，7.05-7.09 (m，2H)，7.68 (d，J=8.1
Hz，1H)。對（C21H2604)· 0.2 H20分析計算值·· C，72.89; H， 7.69，實測值：C，72.88; H，7.83。HRMS(ESI) (M+Na+):計 算值 365.1729 ;實測值 365.1743。IR(cm-1) 2956，1678, 1254。 步騾1 : 1-(4-溴-2-甲基-苯基）_乙酮 84945 -49 200306813
甲基鋰（80.9毫升之1.4 Μ於乙醚，113.2毫莫耳）添加至4-溴-2-甲基苯甲酸（9.74克，45.3毫莫耳）之Et20(200毫升）溶液 中。反應混合物在室溫攪拌1.5小時，接著以飽和NH4C1(150 毫升）驟冷，以Et20 (2x100毫升）萃取，以MgS04乾燥並濃 縮。殘留物藉快速管柱層析純化（1 〇% EtOAc之己烷），獲得 8.29克無色油之產物（86°/o)。1HNMR(CDCl3):(5 2.54(s，3H)， 2.59 (s，3H)，7.42-7.45 (m，2H)，7.58-7.61 (m，1H)。IR (cnT1) 2959, 1665, 1599, 1288。 步驟2 : 1_(2_甲基·4_三甲基矽埤棊乙炔基.苯基）_乙酮 〇
TMS 如見例16所述般製備標題化合物.，但此實例步驟2中以 (4-溴-2-甲基-苯基乙酮替代3_溴苯甲醚。1h nmr (CDCi3): 5 2.54 (s，3H)，2.59 (s，3H)，7.42-7.45 (m，2H)，7·58-7·61 (m， lH)〇 IR (cm-1) 2959, 1665, 1599, 1288 〇 步風3 ·二甲基_[3_甲基_4_(2-甲基_[1，3]二氧環戊-2-基）- 本基乙決基]-珍燒
乙一醇（2.05臺弁，#切 毛开 36.8罢莫耳）及TsOH · Η2Ο(0·234克， 1.23¾莫耳）添加至ι ( 土 1 (2-甲基-4-三甲基矽烷基乙炔基—苯基) 84945 200306813 乙酮（2.82克，12.3毫莫耳）之苯（70毫升）溶液中。反應混合 物在上端以（丁-斯達克（Dean-Stark)陈回流加熱。6小時後， 反應混合物冷卻至室溫，倒入半飽和NaHC03(100毫升）中接 著以EtOAc(2xl〇〇毫升）萃取。合併之有機層以MgS04乾燥及 濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化（5% EtOAc之己烷）獲得 3.70克淡黃色油產物。1H NMR (CDC13): 5 0.26 (s，9H)，1.69 (s，3H)，2.48 (s，3H)，3.70-3.75 (m，2H)，4.02-4·07 (m，2H)， 7.27-7.32 (m，2H)，7.45-7.52 (m，1H) 〇 IR (cirT1) 2959，1248, 1039, 844 ° 步驟4 : 2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基）-2-甲基-1，3-二氧環戊烷
如實例16所述般製備標題化合物，但此實例今騾3中以三 甲基_{[3-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧環戊-2-基）苯基]乙炔基卜 矽烷替代（3-甲氧基-苯基乙炔基）-三甲基矽烷。1h NMR (CDC13):占 1·69 (s，3H)，2·50 (s，3H)，3.07 (s，1H)，3.72-3.77 (m，2Η)，4.04-4.08 (m，2Η)，7.30-7.33 (m，2Η)，7.51-7.55 (m， 1H)。IR (cm·1) 3288, 2987, 1194, 1036。
步騾5 : 1-環戊基-3-[3 -甲基-4-(2-甲基- i，3_二氧環戊-2-基;苯基l·丙块酮 0 84945 -51- 200306813 土 虱基_苯。1H NMR (CDC13):<5 L63-U9 (m, 7H)， ^5-2.08 (m，4H)，2.53 (s，3H)，3.00-3.11 (m，1H)，3 73 3 77 (m, 2H), 4.05.4.09 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H) ° 對 C19H22(V>析計算值：c，76 48; H，7 43 ;實測值： C，76·23; H，7.33。叫⑽-1) 3422, 2958, 1665, 1245。 步驟6 : 環戊基-3-[3-甲基-4-(2-甲基·1，3-二氧環戊-2_
基）·苯基]•丙-1-酉同
如貝例16所述般製備標題化合物，但此實例步驟$中以1 _ 環戊基-3-[3-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧環戊-2-基）-苯基]丙炔 酮替代1-環戊基-3-(3-甲氧基-苯基）-丙炔酮。lH NMR (CDC13): (5 1.63-1.79 (m，7H)，1·95-2·08 (m，4H)，2·53 (s，3H)， 3.00-3.11 (m，1Η)，3.73-3.77 (m，2Η)，4.05-4.09 (m，2Η)， 7·39·7·41 (m，2H)，7.59-7.61 (m，1H)。IR (cm.1) 3422, 2958, 1665, 1245 。 步驟7 : 6-環戊基_4-羥基-6-{2-[3-甲基_4-(2-甲基_i，3_二氧 環戊-2-基）-苯基]乙基}-5,6 -二氫-外I：喃-2 -酮
84945 -52 200306813 如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟6中以1 環戊基-3-[3 -甲基-4-(2-甲基- l，3_二氧環戊-2-基）_苯基]_丙_ 1-酉同替代3-(4-卞乳基；^基）-1-環戊基丙-i_嗣。nmr (CDC13): (5 1.61-1.84 (m，8H)，1.95-2.03 (m，2H)，2.29-2 35 (m，1H)，2·55 (s，3H)，2.59 (s，3H)，2.66-2.78 (m，2H)，2 81 (s，2H)，3.47 (s，2H)，7.05-7.09 (m，2H)，7.68 (d，J=8.1 Hz， 1H); ESIMS (M+Na+): 393.5。IR (cm.1) 2956, 1678, 1254。 貫例18 · 6-環戊基-4-#呈基_6-{2-[3 -甲基- 4_(2-甲基-氧環戊-2-基）-苯基]乙基卜5,6-二氫比喃_2-酮 步驟1· 1-(4-溪-2-甲基-苯基）-乙酉同
甲基鋰（80.9毫升之1.4 Μ於乙醚，，113.2毫莫耳）添加至4_ 溴-2·甲基苯甲酸（9.74克，45·3毫莫耳）之Et2O(200毫升）溶液 中。反應混合物在室溫攪拌1.5小時，接著以飽和NH4Ci(15p 毫升）騾冷，以EkO (2x100毫升）萃取，以MgS〇4乾燥並濃 縮。殘留物藉快速管柱層析純化（1〇% Et〇Ac之己烷），獲得 8.29克無色油之產物（86%)。iH NMR (CDCl3): δ 2·54 (§，3H)， 2.59 (s，3H)，7.42-7.45 (m，2H)，7.58-7.61 (m，1H)。IR (cm.1) 2959， 1665， 1599， 1288 。 步騾2 : 1-(2-甲基_4_三甲基矽烷基乙炔基-苯基）_乙酮
如貝例16所述般製備標題化合物，但此實例步驟2中以1 - 84945 -53- 200306813 (4-溴-2-甲基-苯基）_乙酮替代弘溴苯甲醚。1H NMR (CDCU): (5 2·54 (s，3Η)，2.59 (s，3H)，7.42-7.45 (m，2H)，7.58-7·61 (m， 1H)。IR (011^)2959, 1665, 1599, 1288。 步驟3 :三甲基-[3_甲基_4_(2_甲基-[1，3]二氧，環戊-2-基）-
苯基乙決基]-矽燒 ΓΛ 乙二醇（2.05毫升，36.8毫莫耳）及TsOH· H2O(0_234克， 1·23毫莫耳）添加至1-(2-甲基-4-三甲基矽燒基乙玦基-苯基）-乙酮（2.82克，12.3毫莫耳）之苯（70毫升）溶液中。反應混合 物在上端以汀-斯達克（Dean-Stark)阱回流加熱。6小時後， 反應混合物冷卻至室溫，倒入半飽和NaHC03(100毫升）中接 著以EtOAc(2xl〇〇毫升）萃取。合併之有機層以MgS〇4乾燥及 濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化（5% EtOAc之己烷）獲得 3·70克淡黃色油產物。1HNMR(CDCl3)··(5 0·26(s，9H)，l·69 (s，3H)，2.48 (s，3H)，3.70-3.75 (m，2H)，4.02-4.07 (m，2H)， 7.27-7.32 (m，2H)，7.45-7.52 (m，1H)。IR (cm·1) 2959，1248, 1039, 844 。 步驟4 : 2-(4-乙炔基-2-甲基·苯基）_2_甲基4,3-二氧環戊烷
如實例I6所述般製備標題化合物，但此實例步騾3中以三 甲基-{[3-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧環戊_2_基）苯基]乙炔基卜 84945 -54- 200306813 矽烷替代（3-甲氧基-苯基乙炔基）-三甲基矽烷。lH nmr (CDC13)·· 5 1.69 (s，3H)，2·50 (s，3H)，3.07 (s，1H)，3 72 3 77 (m，2H)，4.04-4.08 (m，2H)，7.30-7.33 (m，2H)，7·51-7 55 1H)。IR (cm·1) 3288, 2987, 1194, 1036。 步驟5· 1-環戊基_3-[3-甲基_4-(2-甲基_i，3_二氧環戊2
基）-苯基]丙決酮 如實例16所述般製備標題化合物，但此實例步驟*中以2_ (4-乙炔基-2-甲基-苯基）-2_甲基_丨，3_二氧環戊烷替代丨·乙炔 基-3-甲氧基-苯。1H NMR (CDCl3):5l.63_1.79 (m，7H) 1.95-2.08 (m，4H)，2.53 (s，3H)，3.00-3.11 (m，1H)，3 73 3 77 (m，2H)，4.05-4.09 (m，2H)，7·39-7·41 (m，2H)，7.59-7 61 (m 1H)。對 C19H22〇3分析計算值：c，76·48; H，7·43 ;實測值： C，76.23; Η，7.33。叫⑽·1) 3422, 2958, 1665, 1245。 步驟6 : 1-環戊基_3_[3_甲基甲基β1，3•二氧環戊_2_ 基）-苯基]-丙-1-酉同
如實例16所述般製備標題化合物，但此實例步.驟$中以1 環戊基小[3-甲基 酮替代1-環戊基-3_(3-甲氧基·苯基）_丙炔酮。lH 84945 -55- 200306813 (CDC13):5 1.63- 1.79 (m，7H)，1.95-2.08 (m，4H)，2.53 (s， 3H)，3.00-3.11 (m，1H)，3.73-3.77 (m，2H)，4.05-4.09 (m， 2H)，7.39-7.41 (m，2H)，7.59-7.61. (m，1H)。IR (cm.1) 3422，2958，1665，1245。 步騾7 : 6-環戊基-4-經基-6-{2·[3 -甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧 環戊-2-基）_苯基]-乙基}_5,6-二氫-峨喃_2_酮
如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟6中以1 -環戊基-3-[3-甲基-4-(2-甲基_l，3-二氧環戊-2-基）-苯基]_丙_ 1-酮替代3-(4-苄氧基笨基環戊基丙-卜酮。1H NMR (CDC13): δ 1.61-1.84 (m，8Η)，1.95-2.03 (m，2Η)，2.29-2·35 (m，1H)，2.55 (s，3H)，2.59 (s，3H)，2.66-2.78 (m，2H)，2·81 (s，2H)，3.47 (s，2H)，7.05-7.09 (m，2H)，7.68 (d，J=8.1 Hz， 1H); ESIMS (M+Na+): 393.5。IR (cnT1) 2956, 1678, 1254。 貫例19 · 6 -環戊基-4 -輕基- 6- [2-(4 -輕基-3 -甲氧基-苯基）_ 乙基]-5,6-二氫比喃-2-酮
於6-[2-(4-苄氧基—3-甲氧基-苯基乙基]_6-環戊基-4-羥 基_5,6_二氫-吡喃·2-酮（〇.丨96克’ 0_46毫莫耳）之EtOAc(5毫 84945 -56 - 200306813 升）溶液中添加Pd/C (0·035克）。反應混合物在Η2汽球下揽掉 隔夜，接著經矽藻土墊過濾並濃縮。殘留物藉快速管柱層 析純化（1% CHsOH之Ct^Ch)，獲得135毫克無色泡沫產物 (88%)。4 NMR (CDC13): δ 1.54-1.85 (m，8H)，1.92-2.04 (m， 2H)，2.25-2.36 (m，1H)，2.64 (t，J=8.4 Hz，2H)，2·80 (s，2H)， 3.45 (s，2H)，3.91 (s，3H)，5.54 (s，1H)，6.66-6.68 (m，2H)， 6.85-6.88 (m，1H)。對 C19H2405 · 0.25 H20分析計算值：c， 67·92; H，7.32，ESIMS (M+): 332.3。IR (cm，1) 2955，1651， 1515, 1269 。 實例20 : 6-[2-(4-芊氧基-3-甲氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-4-羥基-5,6-二氫-吡喃-2-酮 步驟1 : 3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯
K2C03(7.59克，54.9毫莫耳）及苄基溴添加至3-(4-羥基-3-甲氧基苯基）丙酸乙酯（1〇_26克，45.75毫莫耳）之丙酮（250毫 升）溶液中。反應混合物回流加熱40小時’接著過滤並減壓 濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化（10°/。EtOAc之己烷）獲得 14.0 克無色油之產物（100%)。4 NMR (CDC13): 5 1.27 (t， J=7.2 Hz，3H)，2.62 (t，J=7.8 Hz，2H), 2·92 (t，J=7.5 Hz，2H)， 3.09 (s，3H)，4.16 (q，J=7.2 Hz，2H)，3.16 (s，2H)，6.68-6.72 (m，1H)，6·78_6·84 (m，2H)，7.35-7.48 (m，5H)。IR (cm·1) 1730, 1514, 1265 。 步騾2: 3-(4-芊氧基-3-甲氧基-苯基）-丙酸 84945 -57- 200306813
於3-(4_苄氧基-3-甲氧基-苯基）-丙酸乙酯（14·0克，45.75毫 莫耳）溶液中添加2Ν NaOH(45.75毫升，91.5毫莫耳）。反應 混合物在室溫攪拌2小時，接著倒入IN HC1(150毫升）中並以
EtOAc萃取。合併之有機層以MgS04乾燥並減壓濃縮獲得 12.21克白色固體之產物（93%)。4 NMR (CDC13): δ 2.69 (t， J=7.8 Hz，2H)，2·93 (t5 J=7-5 Hz，2H)，3·91 (s，3H)，5·16 (s， 2H)，6.69-6.73 (m，2H)，6.79-6.85 (m，3H)，7.29-7.45 (m， 5H) 〇 步驟3 ‘· 3-(4-爷氧基-3-甲氧基-苯基）-丙酸-峨淀-2·基酉旨
如實例15所述般製備標題化合物，但此實例步驟3中以3 _ (4-苄氧基-3-甲氧基-苯基）-丙酸替代茚滿-1-基乙酸。七 NMR (CDC13)： ^ 2.90-2.96 (m? 4H)? 3.91 (s, 3H), 6.69-6 73 (m，2H)，6.79-6.85 (m，3H)，7.29-7.80 (m，8H)，8 42 (m 1H) 〇 IR (cm·1) 2934, 1708, 1265, 787，
如實例15所述般製備標題化合物，但此實例击丄 4 v囌4中以3 - (4·爷氧基-3-甲乳基-苯基）-丙敗-?比淀-2-基醋替抑# 曰八印滿·1_基- 硫代乙酸S-苯基酯。1H NMR (CDC13):(5 1·54·1 k γ •S6 (m，8H), 84945 -58 - 200306813 2.74-2.91 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.66-6.69 (m 1H)，6.76-6.83 (m，2H)，7.32-7.48 (m，5H)。ir (cm-i) 1514, 1265, 727 。
步驟5 ·· 6-[2-(4-芊氧基-3-甲氧基-苯基）_乙基]_6_環戊基 4-羥基-5,6-二氫-吡喃-2_® 如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟6中以3 (4-亨氧基-3-甲氧基-苯基）-1-環戊基-丙同（如上述）替代3 (4-爷氧基苯基）_1_環戊基丙-1-酮。1H NMR (CDei (5 1 μ 1.86 (m，8H)，2.74-2.91 (m，5H)，3.90 (s，3H)，5·15 (s 2H) 6.66-6.69 (m，1H)，6·76-6·83 (m，2H)，7·32-7·48 (m，5H)。對 C26H3〇〇5-C, 73.91; H，7· 16。分析計算值：c，73.97· h 7.31 0 IR (cnT1) 3053, 1514，1265, 727。 實例21 : 6-環戊基-4-羥基-6-(3-苯基·丙基）_5,6_二氫〇比 喃-2-酮 步驟1 : S - p比淀-2 _基-4 -苯基丁健硫代酸酉旨
於4-苯基丁酸（la，2.0克，12.2毫莫耳）之無水CH2C12攪拌 溶液中，在氬氣下添加Aldrithiol(4.03克，18·3毫莫耳）及 Ph3P(4.79克，18.3毫莫耳）。所得亮黃色溶液在25°C攪拌3小 時。反應精添加H2O停止且有機層以H2O2及食鹽水洗務並以 84945 -59- 200306813
NazSO4乾燥。真空移除溶劑且殘留物藉快速管柱層析純化 (0-15% EtOAc之己烷）獲得所需產物（2·88克，92%產率）。咕 NMR (CDC13, 300 MHz): 5 2.15-2.06 (m，2H)，2.84-2.72 (m， 4H)，7.36-6.95 (m，6H，ArH)，7.66-7.63 (m，1H，ArH)， 7·81·7·75 (m，1H，ArH)，8.68-8.65 (m，1H，ArH)。
步驟2· 1-i募戊基-4-苯基丁-1-賴I
於S-吡啶-2-基-4-苯基丁烷硫代酸酯（1·55克，6〇毫莫耳） 足無水THF攪拌溶液中，在_78°c添加溴化環戊基鎂（2 〇 Μ，4.5笔升）。凴頁色溶液在5分鐘後變灰色漿液並繼續攪 拌2小時後，反應藉添加Η2〇驟，冷。混合物以Et〇Ac(5〇毫升） 萃取且合併之有機萃取液以飽* NH4C1水溶液、食鹽水洗滌 及以NaJO4乾燥。真空移除溶劑且殘留物藉快速管柱層析 純化（0-10% EtOAc之己烷）獲得所需產物（1〇4克，8〇%產 率）。^NMMCDCh，300 MHz):(n.85-L58 (m，8H)，2 〇8_ 1.90 (m, 2H)5 2.53-2.45 (m5 2H)? 2.68-2.63 (m? 2H), 2.92- 2.82 (m，1H)，7.24-7.20 (m，3H，ArH)，7·35-7·30 (m，2H，
ArH)。 ， 於乙醯基乙酸甲醋（0.73毫升，6·94毫莫耳）之無水thf溶 液中，在(TC添加NaH(6〇%，278毫克，6 94毫莫耳所得 白色漿液攪拌10分鐘後，以20分鐘滴加n_BuU(16 M，434 毫升）。15分鐘後，將卜環戊基苯基丁 _丨·酮（5〇〇毫克， 2·31毫莫耳）之無水THF溶液經導管移至反應巾且所得溶液 84945 -60- 200306813 在〇 C又攪拌2小時。反應藉添加飽和溶液驟冷並以 EtOAc(3x20毫升）萃取。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌及 以NaJO4乾燥。真空移除溶劑且殘留物未經純化直接用於 次一步驟。 粗產物落於THF(4^升）且所得溶液以〇·2 N Na〇H(4〇毫升） 處理。漿液在25°C攪拌3小時後藉添加KHS〇4水溶液酸化至 pH 7。混合物以EtOAc(4xl5毫升）萃取且合併之有機萃取液 依序以NH4Cl2水溶液、食鹽水依序洗滌及以Na2S〇4乾燥。 真空移除i劑且殘留物藉快速管柱層析純化（〇_25%
EtOAc 之己烷）獲得所需產物（250毫克，兩步·驟31%產率）。iH nmr (CDC13? 300 MHz): 5 ： 1.80- 1.32 (m5 12H), 2.28-2.22 (m5 1H)，2.76-2.59 (m，4H)，3.44-3.30 (m，2H)，7.35-7.17 (m， 5H)。對（C19H2403)分析計算值：c，75 97%; H，8〇5%; 〇, 15.98%。實測值：C，75.65%; H，8.06%; 〇，16.05%。 實例22 : 6-(3-環己基_丙基）_6_環戊基-4_羥基乃，6_二氫_吡 喃-2-酉同 步'驟1 : S-吡啶_2_基_4_環己基丁烷硫代酸酯
如實例21步驟1所述般製備標題化合物，但以4_環己基羧 酸替代 4-苯基丁酸（產率 90%)。4 NMR (CDCh，300 MHz) (5 :0.91-0.82 (m，2H)，ΐ·2ΐ-ΐ·〇8 (m，5H)，1.72-1.52 (m，8H)， 2·61 (t，J=7.5 Hz，2H)，7.26-7.21 (m，IH, ArH)，7·5ό -7.53 (m， 1H，ArH)，7.70-7.65 (m，iH，ArH)，8·56-8·54 (m，1H，ArH)。 84945 -61 - 200306813 步驟2 · 4 -緣己基-1 - ί募戊基丁 -1 -酉同
如實例21步騾2所述般製備標題化合物，但以s_吡啶-2_ 基-4-環己基丁烷硫代酸酯替代吡啶基_4-苯基丁烷硫代 酸酯。產率48%。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ)5··0·92·0·71 (m，2Η)，1.18-1.04 (m，6Η)，1.79-1.46 (m，15Η)，2.34 (t， J=7.5 Hz，2H)，2.84-2.74 (m，ih)。
步驟3 : 6-(3-環己基_丙基）_6_環戊基_4_羥基_5,6_二氩_吡 喃-2-g同 OH 如只例21所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟以 4-環己基-1-環戊基丁小_替代丨_環戊基_4_苯基丁小酮。產 率 48%。咕 NMR (CDCl3, 3〇〇 MHz)5〇 98 〇 82 (m，2h)， 1.30- 1.16 (m, 6H), 1.56- 1.33 (m, 4H), 1.85- 1.58 (m, 13H), 2.31- 2.25 (m’ 1H)，2.75 (s，2H)，3.45 (s，2H)。對 (C19H30O3)分析計算值：c, 74 47%; η，9·87%丨 〇，15 66%。 實測值：C，74·22%; Η，9.88%;〇，15 65%。
實例23:6-(2·苯并⑴3]二氧環己-5-基·乙基）冬環戊基-二 氫4比喃-2,4-二酮 α 如實例26所述般製備標題化合物，但此實例步驟⑷-溴-84945 • 62 - 200306813 伸甲二氧基）苯替代3-溴氯苯。1H NMR (CDCl3_d6):(5 m.85 (m，8H)，i.93 (m，2H)，2 23 (m，ih)，2 6〇 (t, J=8.4 Hz, 2H)，2.76 (s，2H)，3 42 (s，2h)，$ % (s, 2h)， 6.60 (m，1H)，6.72 (m，1H)，7.26 (s，1H)。對 Ci9H22〇5.
(M H2〇分析計算值：C，68.70; H，6.74。實測值：C，M W H，6.68。ESIMS (MH+): 331。
實例24 : 6-環戊基-Η2_〇·乙氧基_苯基）_乙基]•二氫4 喃-2,4-二酮 如實例26所述般製備標題化合物’但此實例步驟丨.以3·溴 苯酚替代3-溴氯苯。1HNMR,(CDCl3-d6):δl.4l(t，J=69
Hz，3H)，1.57- 1.89 (m，8H)，1.95 (m，2H)，2.22 (m 1H) 2.65 (t，J = 8.6 Hz，2H)，2·76 (s，2H)，3·4ΐ (d，2 Hz 2H)，4.0 (q，J=14.3, 6·9 Hz，2H)，6·72 (m，3H)，7·20 (m， 1H)。對（：2〇112604 · 0.5 H20分析計算值·· C，70.77; H，8 〇2， 實測值·· C，70.65; H，7.98。ESIMS (MH十）：331 〇 貫例25: 6-環戊基- 6- [2-(4-乙乳基-苯基）_乙基]•二氣-口比
如實例26所述般製備標題化合物，但此實例步驟1以4-溴 苯酚替代 3-溴氯苯。1H NMR (CDCl3-d6)·· 5 1.4 (t，J=6 Hz， 3H)，1.57- 1.89 (m，8H)，1·92 (m，2H)，2.28 (t，j二7·7，1H)， 84945 -63- 200306813 2.62 (t，J=8.5 Hz，2H)，2·76 (s，2H)，3·42 (s，2H)，4.0 (q， J=13.9，6·9 Hz，2H)，6.81; (d，Hz，2H)，7.04 (d， J=8_5，2H)。對C2〇H2604· 0.75 h2〇分析計算值：c，69.84, H，8.06。實測值：C，69.60; H，7.90。ESIMS (MH+): 331。 實例26 : 6·[2-(3-氯·苯基）-乙基卜6-環戊基_二氫·吡喃_2,4 — 步驟1 : 3-(3-氯-苯基）-1-環戊基-丙-丨_酮
於3-溴氯苯（0.50克，2·61毫莫耳丨及卜環戊基，2_丙缔醇 (1·5當量’ 〇·49克，3.88毫莫耳）之無水N-甲基吡咯啶酮（3〇 愛升）授拌溶液中，在室溫及氬氣下添加碳酸氫鈉（1.2當 里’ 0.26克’ 3.10毫莫耳）接著添加二氯雙（三苯膦）鈀 (Π)(0_02當量，36.7毫克，〇.〇5毫莫耳）。所得混合物於14〇 °C油浴中加熱並維持4小時。所得反應混合物冷卻至室溫並 倒入水（50毫升）中並以Et〇Ac(2x25毫升）萃取。有機層以水 (5〇愛升）及食鹽水（5〇毫升）洙滌接著以NaiS〇4乾燥，過濾及 濃縮。粗物質藉快速層析純化（1%至10% EtOAc之己烷）獲得 略黃色油之中間物酮（0.49克，79%)。4 NMR (CDC13): (5 1.45-1·87 (m，8H)，2.70-2.95 (m，5H)，7.07 (d，J=7.0 Hz，1H)， 7·1〇_7·25 (m，3H)。 步驟2 : 6-[2·(3 -氯-苯基）-乙基]-6-環戊基-二氫·吡喃-2,4-
84945 -64- 200306813 如灵例1所述般製備標題化合物’但此實例步驟6中以3 _ (3_氯-苯基）_1_環戊基-丙-丨_酮（如上述）替代3_(4_苄氧基苯 基）-1 -環戊基丙-1 _酮。產物藉快速管柱層析純化（丨〇%至4〇0/〇 Et〇Ac之己燒）。獲得透明膠，其藉己烷分散而結晶（0.26 克，64%)。巾 NMR (CDC13): δ 1.41-1.85 (brm，8H)，1.95 (m， 2H)，2·29 (t，J=7.6 Hz，1H)，2·65 (t，J=8.6 Hz，2H)，2.80 (s， 2H)，3.40 (s，2H)，7.03 (d，J=6.6 Hz，1H)，7.14 (brs，1H)，7.20 (m，2H)。ESIMS (ΜΗ+):321·8。
實例,27 : 6-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基）-乙基]_6_環戊基-二 氫比喃-2,4-二酮 如貫例26所述般製備標題化合物，但此實例步驟1以4_溴_ 2_ 氣苯甲醚替代 3-溴氯苯。1H NMR (CDC13)·· 6 1.41-1.86
(brm，8H)，1.96 (m，2H)，2·29 (t，J=7.6 Hz，1H)，2.61 (t，J=8.6 Hz，2H)，2.81 (s，2H)，3.40 (s，2H)，3.89 (s，3H)，6.45 (d， J=8.5 Hz，1H)，7.0 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.15 (brs，1H)。ESIMS (ΜΗ+):351·8。
實例28 : 6-環戊基_6-〇(4‘甲烷磺醯基-苯基）-乙基]•二氫_ 吡喃-2,4-二酮 如實例26所述般製備標題化合物，但此實例步驟1以4_溴 苯基甲基颯替代3-溴氯苯。1H NMR (CDC13): 5 1β42_1.85 84945 -65- 200306813 (brm，8H)，1.97 (m，2H)，2.29 (t，J=7.6 Hz，1H)，2.79 (m，4H)， 3.04 (s，3H)，3.45 (s，2H)，7.36 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.88 (d， J=8.3 Hz, 2H)。對 C19H24〇5S分析計算值：C，62.61; H， 6.64。實測值：C，62.51 ; H，6.94。
實例29 : 6-環戊基-6-[2-(4r甲氧基-3-甲基-苯基）_乙基l·二 氫-吡喃-2,4-二酮 如實例2所述般製備標題化合物，但此實例步騾1以4-溴-2-甲基苯甲酸替代3_溴氯苯。iH nmR (CDC13): 5 1.41-1.80 (brm，8H)，1.94 (m，2H)，2.19 (s，3H)，2.28 (m, 1H)，2.58 (t， J=8·4 Hz，2H)，2·76 (s，2H)，3.42 (s，2H)，3.85 (s, 3H)，6.73 (d，J=7.9 Hz，1H)，6.92 (m，2H)。對 C2〇H2604分析計算值：C， 72.70; H, 7.93 〇 實測值·· C，72·45; H，7.74 〇
只例3〇 · 環戊基-6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基）-乙基l·二 氫比喃-2,4-二自同 如實例26所逑般製子 2_氣苯甲鍵替代3-漠 (brm, 8H), 1.92 \ 3 厶 η 2·76 (S，2Η)，3·43 (s， c19H23F〇4分析計算仓 68·46; H，6.84 〇 製備標題化合物，但此實例步騾1以4-溴-一溴氯苯。1H NMR (CDC13): (5 1.43-1.82 2H)，2·27 (m，1H)，2.62 (t，J=8.5 Hz，2H)， (s，2H)，3.86 (s，3H)，6·85 (m，3H)。對 ‘值：C，68.24，H，6.93。實測值：C， 84945 -66- 200306813 實例31 : 6_[2-(3_氯_4_氟_苯基 > 乙基]·6_環戊基 喃-2,4-二酮 二氫-吡
浚貝Ή所述般製備標題化合物，但此實例步·驟丨以4 •溴_ 2鲁卜氟苯替代3_溴氯苯。1H NMR (CDC13):(M.42]_82 (13ΠΏ，8H)，L92 (叫 2H)，2W (m，1Η)，2·65 (t，卜Hz，2H)， 2_77 (s, 2H)，3.44 (s，2H)，7.06 (m，3H)。對 C18H2GC1F03分析 基）-乙基]•二氫-峨喃_2,4. 計算值：C，63.81;H，5 95，實測值：c，63 am 员例32 . 6★戊基七[2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧環己-6- 酮 ，
如貫例26所述|又製備標題化合物，但此實例步驟^以^漠一 1，2-(伸乙一氧基）苯替代3_溴氯苯。1h nmr (CDCl3-d6):占 1.5-1.6 (m，8H)，1.71] 97 (m，2H)，2 2_2 3 1H)，2 57 (t, J-8.5 Hz, 2H)5 2.76 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.24 (s? 4H), 6.59-6.85 (m，2H)，6·78 (d，J=8 3 Hz，iH)。對 C2〇H24〇5分 析计算值· C，69·75; H，7.02 ;實測值·· c，69·83; H，7·31。 實例33 : 6-壤戊基_6_[2_(3_異丙氧基-苯基乙基]_二氫-吡 喃-2,4-二酮
如實例26所述般製備標題化合物，但此實例步騾1以卜溴一 84945 -67- 200306813 3·兴丙氧基笨替代3一溴氯苯。1h nMr (CDCl3_d6):5 133 (d， J=6.03 Hz? 6H)5 1.50-1.8 (m? 8H)5 1.92-2 (m, 2H)9 2.28 (m，1H)，2.64 (t，ju hz，2H)，2.76 (s，2H)，3.42 (s， 2H)，4.54 (m，1H)，6.67-6.74 (m，3H)，7.19 (t，J=7.7 Hz， 1H)。對 C21H28〇4· 0·25 h2〇分析計算值：C，72.28; H， 8.23 ’ 實測值：c，72.34; H，8.35; ESIMS (ΜΗ+):345·2。
實例34 : 6-環戊基_6_[2_(3·異丙基）_乙基]-4-甲氧基-5,6_ 二氮-峨喃-2 -酉同 於6_環戊基-4_羥基-6_[2_(3_異丙基_苯基兴乙基]_5,6_二氫_ 吡喃-2-酮（75¾克，〇·23毫莫耳，如實例9所述般製備）之 THF溶液中添加丨，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_缔（1〇5毫 克，0.69¾莫耳）及碘甲烷（98毫克，〇·69毫莫耳）。反應混合 物在室溫攪拌3小時。減壓蒸發溶劑且所得殘留物於乙酸乙 酉曰之溶液以水（5毫升χ3)、备鹽水萃取，以MgS〇4乾燥，過 滤及濃縮獲得粗產物，其經快速層析純化（以1〇〇/〇
EtOAc/90% CH2C12溶離），獲得22毫克產物（29%產率）。4 NMR (CDC13):5 1.24 (d, 2H5 J=7.0 Hz), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.59-1.70 (m，8H)，2.02-2.21 (m，2H)，2.37-2.43 (m，2H)， 2.63-2.69 (m，2H)，2.83-2.90 (m，1H)，3.74 (s，3H)，5.17 (s， 1H)，6.95-7.01 (m，3H)，7.21 (t，1H，J=7.45 Hz); ESIMS: (M+H):343。 實例35· 6_環戊基·6_苯乙基-二氫—比喃_2,4·二嗣 84945 -68 - 200306813 步驟1 · 1 - ί募戊基-3 -苯基-丙· 1 -鮮
溴化環戊基鎂（50毫升之2·0 Μ於EtzO溶液，ΐ〇〇毫莫耳， 1.0當量）添加至-78°C之氫桂皮醛（13.4克，100毫莫耳，1當 量）之THF(150毫升）溶液中。所得灰色懸浮液在-78°C攪拌15 分鐘接著溫至〇°C又攪拌15分鐘。反應混合物分配於0β5 M HC1( 150毫升）及EtOAc及己燒之1:1混合物（2x1 〇〇毫升）之間 且合併之有機層以NajO4乾燥及濃縮。殘留物藉快速管柱 層析純化（梯度溶離，20 + 30% EtOAc之己烷）獲得淡黃色液 體之標題化合物（7.33克，36%產率）。 步騾2: 1-環戊基-3-苯基-丙-1-酮
二甲基亞礙（5.57毫升，78.5毫莫耳，2.2當量）添加至_78 °(：之草醯氯（3.43毫升，39.3毫莫耳，1.1當量）之<：112(：12(150 毫升）瘃液。混合物在-78°C攪拌10分鐘，接著經套管以1〇分 鐘添加1-環戊基-3-苯基-丙-1·醇（7.30克，35.7毫莫耳，U 當量；得自上述步騾1)之CHeh (50毫升）溶液·。在_78 攪 拌25分鐘後，添加Ε4Ν(24·9克，179毫莫耳，5.0當量）且反 應混合物在23 °C維持20分鐘。混合物接著倒入0.5 Μ HC1(150毫升）中並以CH2C12(100毫升）及EtOAc及己烷之1:1混 合物（150毫升）萃取。合併之有機層以NaaSO4乾燥且殘留物 藉快速管柱層析純化（5% EtOAc之己烷）獲得淡黃色液體之 84945 -69- 200306813 標題化合物（3.89克，54%產率）；ir (cm·1) 2953，1708;咕 NMR (CDCls): δ 1.26-1.81 (m5 8H)5 2.75-2.93 (m5 5H)? 7· 16-7.30 (m，5H);分析（C14H180)C，H，N。 步驟3 : 6_環戊基-6-苯乙基-二氫—比喃-2，4-二酮
乙醯基乙酸甲酯（0·318毫升，2.95毫莫耳，1·〇當量）滴加 至〇°C之氫化鈉（0.130克60%於石蠟之分散液，3·25毫莫耳， 1.1當量）之THF(30毫升）懸浮液中。在Ot：攪拌1〇分鐘後，添 加正丁基麵（1.84毫升之1·6 Μ於己燒溶液，2.94毫莫耳，1.0 當量）且所得黃色溶液在〇°C又攪拌10分鐘。經導管添加ι_環 戊基-3-苯基·丙-1-酮（0.597克，2·95毫莫耳，ΐ·〇當量；得自 上述步驟2)之THF( 15毫升）溶液且反應混合物維持在〇°c歷 時30分鐘接著分配於0.5 M HC1(150毫升）及EtOAc及己烷之 1:1混合私（2x100毫升）之間。合併之有機層以Na2S04乾燥及 濃縮獲得黃色油。 此物質溶於23°C之THF(10毫升）中並添加NaOH(80毫升之 0·24 Μ水溶液）。在23 C攪:拌16小時後，反應混合物分配於 10% KHSO4(150毫升）及EtOAc(2xlOO毫升）之間。合併之有 機層以Na2S〇4乾燥及濃縮且所得殘留物藉快速管柱層析純 化（40% EtOAc之己烷）獲得黏稠泡沫之標題化合物（0.Π7 克，21%產率），其緩慢結晶；mp為96_99。(：。4 NMR (CDC13): 5 1.47-1.88 (m，7H)，1.90-2.09 (m，3H)，2.26-2.32 84945 -70- 200306813 (m，1H)，2.68 (t，2H，J=8.5 Hz)，2.77 (s，2H); 3.42 (s，2H) 7.13-7.32 (m5 5H);分析（C18H2203 · 0· 10H2O):C，H，NIR (cm-1) 2955, 2870, 1664, 1611 〇 實例36 : 6-環戊基·6-(2•鄰-甲苯基-乙基）_二氫-p比喃_2 ‘ 二酮 步騾1 :環戊烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺
ch3 ,.〇 於環戊烷羧酸（10.2克，89.4毫莫耳，1·0當量）及N-甲基嗎 琳（19.65毫升，179毫莫耳，2·0當量）冷卻至〇 之 CH2C12(150毫升）溶液中，添加氯甲酸異丁酯（ιι·59毫升， 89.3毫莫耳，1·0當量）。在室溫攪拌15分鐘後，添加Ν，〇-二 甲基羥基胺鹽酸鹽（8.75克，89·3毫莫耳，1.0當量）。反應混 合物溫至23 °C在該溫度·維持16小時，接著倒入半飽和之 NaHCO3(150毫升）中並以CH2Cl2(l〇〇毫升）及EtOAc與己烷之 1:1混合物（100毫升）萃取。合併之有機層以Na2S〇4乾燥並濃 縮且殘留物藉快速管柱層析（20% EtOAc之己燒）純化，獲得 透明油之標題化合物（11.3克，80%產率）。 步騾2: 1-環戊基-3-三甲基矽烷基·丙決酮
正丁基鋰（16.65毫升之1·6 Μ之己烷溶液，26 64毫莫耳， 1.0當量）添加至-78°C之（三甲基矽烷基）乙玦（3·77毫升， 26.68毫莫耳，1·〇當量）之THF(10〇毫升）溶液中。在攪 84945 -71- 200306813 摔15分鐘後，經導管添加環戊燒叛酸甲氧基-甲基-酸胺 (4.19克，26.65毫莫耳，1.0當量：得自上述步驟1)之thF(30 毫升）溶液。反應混合物在-78°C又攪拌3小時，接著分配於 0·5 M HC1(150毫升）及EtOAc及己燒之1:1混合物（2x100毫升） 之間。合併之有機層以Na2S〇4乾燥並濃縮且殘留物藉快速 管柱層析純化（5% EtOAc之己燒）獲得略具揮發性且不穩定 液體之標題化合物（1.44克，28%產率）·· 4 NMR (CDC13): 5 0·24 (s, 9H)，1.55-1.73 (m，4H)，1.81-1.97 (m, 4H)，2.87-2.97 (m，1H)。 步驟3 : 6-環戊基-6-乙块基-二氫比喃-2,4-二酮
乙酸基乙酸甲酯（0.957毫升，8.87毫莫耳，1.2當量）滴加 至〇°0之氫化鈉（〇.356克，60%於石蠟之分散液，8.90毫莫 耳’ 1·2當量）之THF(50毫升）懸浮液中。在〇艺攪拌1〇分鐘 後’添加正丁基鋰（5.56毫升之1·6 Μ於己烷溶液，8.90毫莫 耳’ 1·2當量）且所得黃色溶液在〇它又攪拌1〇分鐘。經導管 添加1-環戊基-3-三甲基矽烷基丙炔酮（1·44克，741毫莫 耳’ 1_0當量；得自上述步騾2)iTHF(2〇毫升）溶液且反應混 合物維持在0°C歷時2小時接著分配於〇_5 M HC1(150毫升）及 EtOAc及己烷之1:1混合物（2χ1〇〇毫升）之間。合併之有機層 以NaaSCU乾燥及濃縮獲得淡黃色油。 此物質落於23°C之THF(25毫升）中並添加NaOH(100毫升之 84945 -72- 200306813 0.30 Μ水溶液）。在23°C攪拌16小時後，添加i〇% KHS04(5〇毫 升）至反應混合物中且又繼續攪拌2小時。分離相，有機相 依序以EtOAc及己坑之1:1混合物（1 〇〇當升）及Et〇Ac( 150毫升）萃 取。合併之有機層以NaJO4乾燥及濃縮且殘留物藉快速管柱層 析純化（50% EtOAc之己烷）獲得橘色油之標題化合物（〇494 克，32%差率）:IR (cm·1) 3288, 2959，1666; 4 NMR (CDC13， 互變體之混合物）5 1.51-1.98 (m)，2.31-2.39 (m)，2.67 (d，J=l6.4 Hz)，2.70 (s)，2.91 (d，J=16.4 Hz); 3.41-3.52 (m)，3.92 (d，J=20.0
Hz)。 步騾4 : 6-環戊基-6-間-甲苯基乙炔基-二氫-吡喃_2,4_二酉同
三乙胺（0.333毫升，2·39毫莫耳，2.0當量）、碘化銅 (I) (0.034克，0.179毫莫耳，0.15當量）及二氯雙（三苯膦）·鈀 (II) (0.042克，0.06毫莫耳，〇.〇5當量）依序添加至23°C之6_環 戊基-6-乙決基-二氫比喃-·2,4·二酮（0.247克，1.20毫莫耳， 1.0當f ·付自上述步驟3)及3·破甲苯（0.192毫升，1.50毫莫 耳，1.25當量）之THF(10毫升）。反應容器接著依序排空並填 入氬氣（10次循環）。在23°C攪拌12小時後，反應混合物分配 於半飽和之ΝΗβΚΙΟΟ毫升）及EtOAc及己烷之1:1混合物 (2xl〇〇毫升）之間。合併之有機層以NaJO4乾燥並濃縮且殘 留物藉快速管柱層析純化（40% EtOAc之己燒）獲得透明油之 標題化合物（0.044克，12%產率）。 84945 -73- 200306813 步驟5: 6·環戊基- 6_(2-間-甲苯基乙基）-二氫·ϊτ比喃_2,4-二酮
鈀/碳（10%，0.100克）添加至23。(：之6-環戊基_6-間-甲苯基 乙炔基-二氫·吡喃-2,4-二酮（〇·〇4〇克，0.135毫莫耳；得自上 述步騾4)之EtOAc(10毫升）溶液中。反應混合物在23°C及Η2氣 氛（汽球）中攪拌24小時，接著經矽藻土過濾。矽藻土以 EtOAc(2xlO毫升）洗滌合併之濾液及洗液予以濃縮。殘留物 藉快速管柱層析純化（40% EtOAc之己燒）獲得淡黃色油之標 題化合物（0·022克，53%產率）。iHNMRCCDClOJlJGm (m， 7H)，2.23-2.29 (m，4H)，2.33 (s，3H)，2.42-2.69 (m，2H)，2.77 (s， 2H); 3.42 (s，2H)，6.93-7.28 (m; 4H)、IR (¢11^)2954, 2869, 1662。 實例37 : 6-環戊基-6-[2-(l-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基）_乙基]-二氫-外b喃-2,4-二酮
如實例26所述般製備標題化合物，但此實例步騾1中以3-溴甲基-1H-吡啶-2-酮（如IA£i，4142-4246( 1982)所述般製 備）替代 3-溴氯苯。1H NMR (CDC13):5 1.41-1.96 (brm5 9H)， 2·08 (m，1H)，2.32 (m，1H)，2.54-2.66 (m，2H)，2·74 (d， JHl Hz，1H)，2.85 (d，J=16.1 Hz，1H)，3.40 (d，J=21.0 Hz， 1H)，3.54 (s，3H)，3·55 (d，J=21.0 Hz，1H)，6.11 (t，J=6.8 Hz， 1H)，7.19 (m，2H)。對 C18H24N〇4(M+H)+確實質量計算值 84945 -74- 200306813 318.1705，實測值 318.1721。 步驟1 : 3-[2-(2,4-二甲氧基苯基）乙基卜卜環戊基丙_卜酮 \〇 〇
如實例45步騾1所示條件製備標題化合物，且以2,4-二甲 氧基苯甲酸替代3-(4-甲氧基苯氧基）苯甲醛。lH NMR (CDC13): (5 1.48-1.81 (m，8H)，2·67 (m，2H)，2·80 (m，3H)， 3·76 (s，3H)，3·75 (s，3H), 6·37 (dd, 1H，J=8.1，2·1 Hz)，6.41 (d, 1H, J=2.1 Hz)，7.00 (d，1H，J=8.1 Hz)。MS (APCI)對 C16H22〇3計算值：262.2 ;實測值（Μ+Η+)··263·1。 步騾2 : 6-環戊基-6-[2-(2,4-二甲氧基苯基）-乙基]_二氫-吡
如實例步驟6所述般製備標題化合物，但以3_(2,4_二甲氧 基苯基）-1-環戊基丙-1-酮替代3-(4_苄氧基苯基）-；μ環戊基 丙-1-酉同。^NMR (CDCh：^ 1.43 (m，2Η)，1.78 (m，8Η)，2.33 (m，1H)，2.58 (m，2H)，2.78 (s，2H)，3·43 (s，2H)，3.78 (s， 6H)，6.37 (s，1H)，6.47 (s，1H)，6.93 (d，1H，J=7.93 Hz)。MS (APCI)對 CmHmO5計算值：346_2 ;實測值（m+1):347.0。 實例38 ·· 6_環戊基_6_[2_(2,4_二甲氧基-苯基兴乙基卜二氫_ p比喃-2,4-二酉同 步驟1 : 3-[2-(2,4-二甲氧基苯基）乙基環戊基丙_][•酮 84945 -75- 200306813
如實例45步驟1所示條件製備標題化合物，且以2,4_二甲 氧基苯甲酸替代3-(4-甲氧基苯氧基）苯甲醛。iH NMR (CDC13): (5 1.48-1.81 (m，8H)，2 67 (m，2H)，2 8〇 3H)， 3·76 (s，3H)，3.75 (s，3H)，6.37 (dd，1H，J=8.1，.2.1 Hz)，6.41 (d，1H，J=2.1 Hz)，7.00 (d，1H，j=81 Hz)。MS (APCI)對
Cl6H22〇3計算值：262·2 ;實測值（M + H+》263 1。
步驟2 ·· 6-環戊基-6_[2_(2,4-二甲氧基苯基分乙基卜二氫-吡 喃-2,4-二酮 如貫例1步驟6所述般製備標題化合物，但以3-(2,4-二甲 氧基苯基）_1-環戊基丙-1-酮替代3-(4-苄氧基苯基）-1-環戊基 丙-1-酮 ° 4 NMR (CDC13) δ 1.43 (m，2H)，1.78 (m，8H)，2.33 (m，1H)，2.58 (m，2H)，2_78 (s，2H)，3.43 (s，2H)，3·78 (s， 6H)，6·37 (s，ih)，6.47 (s，1H)，6.93 (d，1H，J=7.93 Hz)。MS (APCI)對 C2〇H26〇5計算值：346·2 ;實測值（M+l): 347.0。
實例39 : 6-[2-(5-氣-2,4-二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基二 氫-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮 〇 6·[2-(2,4_二甲氧基苯基）乙基]_6-環戊基二氫_2H_吡喃-2,4(3H)_二酮（得自實例38，4.50克，13毫莫耳）之CH2C12(20 84945 -76- 200306813 毫升）溶液冷卻至-5°C並在氮氣下以;S02C12(1.94克，14.3毫 莫耳）之CH2C12(10毫升）溶液逐滴處理。反應混合物在_5。(： 又攪拌15分鐘接著逐漸溫至室溫。總反應時間2小時後，添 加NaHC03水溶液（5 wt%)以於水相中達到pH 8。真空移除揮 發物。殘留物以水處理及以乙酸乙酯（3x25毫升）萃取。合併 之乙酸乙酯使用2 N HC1酸化至pH 2接著以水洗滌。有機相 以NajCU乾燥，過濾並濃縮獲得黃色固體。自乙醚再結晶 獲得白色固體之標題產物（2·18克，44%)。1HNMR(CDC13) δ 1.74 (m, 8H), 2.32 (m 1H), 2.58 (m5 2H)5 2.78 (s5 2H), 3·43 (s，2H)，3·82 (s，3H)，3.92 (s，3H)，6.44 (s，1H)，7.07 (s，1H)。HRMS對 C2〇H2505C1(M+H+)計算值：381.1469,實 測值 381.1475 。 實例40 ·· 6-環戊基-6-[2-(4-異丙基-苯基）-乙基]•二氫-吡
如實例26所述般製備標題化合物，但此實例步驟1中以4-溴異丙基苯替代3_溴氯苯。屯NMR (CDCl3_d6): (Μ·93 (d， J=6.9Hz，6H)，1.58- 1.78 (m，8H)，1.93-2.05 (m，2H)，2.2-2·31 (m，1H)，2.65 (t，J=8.6 Hz，2H)，2.77 (s，2H)，2.81_ 2.92 (m，1H)，3.42 (s，2H)，7.07 (d，J=7.9 Hz，2H)，7.15 (d，J=7.9 Hz，2H)。對 C21H2803 · 0·1 H20分析計算值：C， 76.38; H， 8.61。實測值：C， 76·26; H， 8.83。ESIMS (MH+) ·· 3 5 1 · 2 〇 84945 -77- 200306813
實例41 : 6-環戊基_6_[2_(4_異丙氧基—苯基）_乙基]_二氫_吡 喃-2,4-二酮 如實例26所述般製備標題化合物，但此實例争騾1中以4_ 溴-4-異丙氧基苯替代3-溴氯苯。1H NMR (CDCl3-d6):3 1.32 (d，J=6.2 Hz，6H)，1.58-1.7 (m，8H)，1·89_1·99 (m，1H)， 2.2-2-31 (m，2H)，2.61 (t，J=8.6 Hz，2H)，2.77 (s，2H)， 3.43 (s，2H)，4.52 (septet，J=12.6 Hz，1H)，6.82 (d，J=8.5
Hz，2H)，7.03 (d，J=8.5 Hz，2H)。對 C21H28〇4分析計算 值：C，73.23; H，8.19。實測值：C，73·43; H，8.44。ESIMS (ΜΗ+):345·2。
實例42 : 6_環戊基·6-|>(3,5-二氟_4_乙氧基-苯基）_乙基]_ 二氯-17比喃-2，4 -二嗣 如實例26所述般製備標題化合物，但此實例步驟1中以5一 溴-2-乙氧基-1，3-二氟苯替代3-溴氯苯。1H NMR (CDCl3-d6): δ 1.37 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.61-1.73 (m，8H)，1.89- 1.96 (m， 2H)，2.22-2.28 (m，1H)，2.61 (t，J=7.4 Hz，2H)，2.76 (d， J=5.6, 2H)，3.4 (s，2H)，4.16 (q，J=14.2, 6.9 Hz，2H)，6.68 (d，J=8.6 Hz，2H)。對 C2〇H24F204分析計算值：C，65.56; H， 6.60。實測值：C，65·66; H，6.68。ESIMS (MNa+):389.1。 實例43 ·· 6-環戊基-6-[2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基y乙基 84945 -78- 200306813
二氫-吡喃-2,4_二_ 如K例26所迷般製備標題化合物，但此實例步驟1中以5-溴-2-甲氧基-1，3_二氟苯替代3_溴氯苯。巾NMR (cdc丨3_心): 5 丄·50-1·73 (m，8H)，1.89-2.01 (πί，2H)，2.22-2.28 (m， 1H)，2 64 (t，JU Hz，2H)，2.76 (d，J=5.6 Hg，2H)，3.44 (s’ 2H)’ 3.96 (s，3H)，6 68 (d，J=8 9 Hz，2H)。對
Cl9H22F204 · 〇· 1 H2〇分析計算值：C，64·43; H，6·32。實測 值：C，64·27; H，6.38。ESIMS (MNa+):375.1F。
實例44 : 6-環戊基_6_[2_(3_氯_4_乙氧基_苯基）_乙基卜二 氫比喃-2,4-二綱 ° 八 如實例26所述般製備標題化合妗，但此實例步驟1中以4_ 溴’-2_氯-1_乙氧基苯替代3_溴氯苯。lfi nmr (CDCl3〇:3 1.45 (t5 J=6.9 Hz, 3H)5 1.59- 1.70 >(m5 8H)5 1.91-1.94 (m9 2H), 2.22-2.27 (m，1H)，2.60 (t，J=8.6 Hz，2H), 2.76 (s 2]H)，3.43 (s，2H)，4.08 (q，J=14，6.9 Hz，2H)，6.84 (d， J=8_3 Hz，1H)，6.97 (dd，J=8.3，2.3 Hz，1H)，7.14 (d， J=2.3 Hz，1H)。對 C2GH25C104 · 0.5H2〇分析計算值：c，
64.25; H，7.01。實測值：c，64.29; H，6.77。ESIMS (ΜΗ+)··365· 1 〇 實例45 : 6-環戊基-6_{2_[3-(4_甲氧基苯氧基）苯基]乙基卜 84945 -79- 200306813 4-每基- 5,6-二氫- 2H-峨喃-2-酮 步驟1 : 1-環戊基-3-[3-(4-甲氧基夢氧基）苯基]丙_丨·酮
3-(4-甲氧基苯氧基）苯甲醛（1〇·27克，45毫莫耳）及甲基環 戊基酮（6.06克’ 54毫莫耳）之無水乙醇（8ι毫升）溶液以5 Μ NaOH(aq)(18毫升，9〇毫莫耳）處理且’混合物在室溫攪摔18小 時。真空移除揮發物。殘留物以乙醚〇〇〇毫升）萃取且萃取 液以水（3x60毫升）洗滌接薯以食鹽水洗滌。乙醚溶液以 MgS〇4 ’過濾及真空濃縮，獲得粗產量14·63克之中間物苯 丙缔醯苯。此粗製中間物（14.52克）溶於11〇毫升乙酸乙酯， 以氧化鉑（5莫耳％)處理並在1 atm Η!中在室溫揽拌隔夜。經 細熔料漏斗過濾且黑色殘留物以t乙酸乙酯洗滌。濾液真空 ;辰縮獲得黃色樹脂。樹脂使用石夕膠及6:1己燒/乙酸乙酿層 析’獲得 6.02 克（41%)無色油 1·85 (m，8H)，2.76 (m，2H)，2·85 (m，3H)，3·81 (s，3H)，6.77 (m，2H)，6·90 (m，3H)，6.97 (d，2H，J=9 Hz)，7.20 (t，1H，J=8 Hz)。MS對 C21H2403計算值：324·2;實測值（M+H+)325.2。 步騾2 : 6-環戊基-6-{2-[3-(4-甲氧基苯氧基）苯基]乙基卜4_ 羥基-5,6-二氫-2H-吡喃-2_酮
乙酸基乙酸甲酯（11毫克，0·096毫莫耳，1.2當量）之3:1 84945 -80- 200306813 DME/THF (0·15毫升）溶液冷卻至_40°C並以無水氫化鈉（2_4 毫克，0.10毫莫耳）處理。攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-70 °C並以正丁基鋰之己烷溶液（〇·〇42毫升之2·4 μ渗液，〇·1〇毫 莫耳）處理。 所得混合物在-70°C又攪拌45分鐘接著添加至1-環戊基-3-[3-(4·甲氧基冬氧基）丰基]丙-U同（26毫克，〇〇8〇莫耳）之3:1 DME/THF(0.18毫升）之冷卻（jot)溶液中。反應混合物在_70 °C攪拌30分鐘接著以3.5小時期間溫至20°C。混合物以水 (0.070毫升）處理接著在80°c加熱18小時。反應混合物冷卻 至室溫並以1 N HC1(0.183毫升，0.183毫莫耳）處理，攪拌15 分鐘接著真空移除揮發物。所得混合物藉製備性超臨界快 速層析（SFC)純化，獲得30%產率之標題產物。iH NMR (DMSO): 5 1.35-1.60 (m? 8H)? 1.85 (m5 2H), 2.24-2.4 (m, 5H，與 DMSO峰重疊），3.70 (s，3H)，4·92 (s，1H)，6.63 (d， 1H，J=8 Hz)，6.71 (s，1H)，6.83 (d，1H，J=8 Hz)，6.90 (m， 4H)，7.17 (t，1H，J=8 Hz)。MS (APCI)對 C25H28〇5 計算 值：408.2 ;實測值（M-17片段）391.1。 實例46 ·· 6-[2-(l-苯并呋喃_2_基）乙基卜6_環枣基_4_羥基_ 5,6-二氫-2H-P比喃-2-酮 步騾1 : 3-(1-苯并呋喃_2_基卜^環戊基丙4 —酮
使用實例45步驟1之條件製備標題化合物，但以苯并呋 喃-1-羧酸替代3-(4-甲氧基苯氧基）苯甲醛。lH NMR 84945 200306813 (CDC13): (5 1.5-1.78 (m，8H)，2.92 (m，5H)，6·56 (s，1H)，7.18 (m，2H)，7·51 (m，2H)。MS (APCI)對 C16H1802，242.1 計算 值；實測值（Μ+Η+)243·1。
步驟2 : 6-[2-(1-苯并呋喃-2-基）乙基]-6-環戊基-4-羥基_ 5,6-二氫-2Η-吡喃-2-酮 〇Η 如實例45所述般製備標題化合物，但此實例最後步.驟中 以3-(2-苯并呋喃基）-1_環戊基丙-：μ酮替代ι_環戊基 甲氧基苯氧基）苯基]丙-1-酮。1H NMR (DMSO): 5 1.3_1.6 (m，8Η)，2·06 (m，2Η)，2.32 (m，1Η，與 DMSO峰重疊）， 2.75(m，2H)，3.20 (m，2H,與 H20峰重疊），4·95 (s，1H)， 6.57 (s，1H)，7·13 (m，2H)，7.42 (d，1H，J=8 Hz)，7.47 (d， 1反^9.3叫。]^(八？<：1)對（：2(^2204計算值：326.15;實測 值（M+H+) 327· 1。 貝例47 · 6-環戊基-6_[2-(4_苯氧基苯基）乙基]_4_羥基_5,6_ 3_(4-私氧基苯基）_1_環戊基丙_ι_酮
4H)，7.05 (t， J=8 Hz)5 7.18 (d, 二氫-2H-P比喃-2_酮 步驟1 : 3_("4_贫会 ，但以4-苯氧基 ，苯甲盤。1H NMR (CDCl3-d6) 4H)，2.89 (m，1H)，6·90 (m， 8 (d, 2H, J-8.3 Hz), 7.32 (t5 84945 -82- 200306813 2H，J=8.3 Hz)。MS對 C2〇H22〇2計算值：294.2，實測值（Μ) 294.0 〇 步騾2 : 6-環戊基_6-|；2-(4-苯氧基苯基）乙基]-4-羥基-5,6_ 二氫_2Η-ρ比喃-2-酉同 0Η
如實例45所述般製備標題化合物，但此實例最後步騾中 以3-(4-苯氧基苯基環戊基丙-丨_酮替代丨_環戊基_3-[3·(4_ 甲氧基苯氧基）苯基]丙-1-酮。NMR (DMSO): δ 1.4-1.65 (m，8Η)，1.88 (m，2Η)，2.28 (m，1Η)，2.7 (m，2Η，與 DMSO 峰重疊），3.19 (m，2H，與 H20峰重疊），4.93 (s，1H)， 6·87 (d，2H，J=8.5 Hz)，6.92 (d，2H，J=7.5 Hz)，7.04 (t， 1H，J=7.5 Hz)，7.15 (d，2H，JU Hz)，7.30 (t，2H，J=7.5 Hz)。MS 對 C24H2604 計算值：378.2 ;實測值（M+H+) 379·1 。 實例48 : 6-環戊基_6_(2_{4-[(3_甲基-1，2,4-呤，二唑-5-基）甲 氧基]苯基}乙基）_4羥基-5,6_二氫-2Η-吡喃-2-酮 步驟1 : 3-(4-經基苯基）-1•環戊基丙-1-酮
3-(4-芊氧基苯基）-1-環戊基丙-.1-酮（如實例1步驟5所 述）（81.5克’ 0.262莫耳）、甲酸銨（83克，ι·3ΐ5莫耳，5當 量）、10% Pd/C(6.6 克 ’ 0.0062 莫耳，2.35 莫耳 ％)及甲醇（33〇 毫升）之混合物在40°C及氮氣下攪拌3小時。反應混合物接 84945 -83- 200306813 著冷卻至室溫並經矽藻土過濾。於濾液中添加水（2〇〇毫升） 且所得混合物以乙酸乙酯（3x300毫升）萃取。合併之有機相 以MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。所得樹脂在矽膠上層析 使用7:1己燒/乙酸乙酯溶離，獲得油狀標題化合物（3613 克，63%)。4 NMR (DMSO-d6):5l.45.1.73 (m，8H)，2·64 (m，4Η)，2.85 (m，1Η)，6·60 (d，2Η，J=8.5 Ηζ)，6·98 (d， 2H，J=8r5 Hz)，9·11 (s，1H)。MS對 C14H1802計算值：218 ; 實測值（Μ-Η+)··217。
步驟2 ·· 1_環戊基_ή_[(3_甲基-^，仁噚二唑_5_基）甲氧 基]苯基}丙-1-酮 Q 3_(4_經基苯基環戊基丙·；μ酮（4 36克，2〇毫莫耳）、％ (氯甲基）-3 -甲基- ΐ，2,4-嘮二唑（2·65克，20毫莫耳，依據 Durden等人，有機化學期刊，36:1306(1971)所述程序製備）、 K2C03(2.76克，20毫莫耳）及CH3CN(28毫升）混合物在％沖洗 下擾掉及回流隔夜。反應冷卻至室溫’過滤且真空移除溶 劑。淡橘色固體自溫乙醚中再結晶且所得黃色固體真空乾 燥，獲得 3·83 克（61%)標題產物。1H NMR (CDC13):51.5_1.8 (m，8H)，2·43 (s，3H)，2.70 (m，2H)，2·88 (m，3H)，5.24 (s， 2H)，6·85 (d，2H，J=8.69 Hz)，7.11 (d，2H, J=8.69 Hz)。MS (APCI)對 C18H22N2〇3計算值；314.2 ;實測值（M+H>.315.1。 步騾3 : 6-環戊基_6-(2_{4-[(3_甲基_1，2,4-嘮二唑-5_基）甲 氧基]苯基}乙基）·4_羥基-5,6-二氫-2H-吡喃-2_酮 84945 -84 - 200306813
以實例45所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟中 使用1_環戊基-3-{4-[(3-甲基-〖又仁唠二唑_5_基）甲氧基]苯 基}丙-1-酮替代1-環戊基-3-[3-(4-甲氧基苯氧基）苯基]丙_卜 酮。H NMR (DMSO):mi.65 (m，8H)，1.83 (m，2H)， 2.26 (m，1H)，2·30 (s，3H)，2.7 (m，2H，與DMSO峰重疊），3.18 (m，2H，與 H20 峰重疊），4.52 (s，1H)，5·34 (s，2H)，6.88 (d， 2H，J=8.2 Hz)，7.07 (d，2H，J=8.2 Hz)。MS (APCI)對 C22H26N2O5計算值·· 398· 2;實測值（M-17 片段）：3尽1.2。 實例49 : 6-環戊基_6_(2·{4-[(3,5-二甲基異噚唑-4-基）甲氧 基]+基}乙基）_4_輕基-5,6-二氫_2Η-ρ比喃_2_酮 步驟1 : 1-環戊基-3_{4_[(3，5-二甲基異呤唑-4-基）甲氧基]
苯基}丙-1 -酮 如步.驟2所述般製備標題化合物，但以4-氯甲基-3,5-二甲 基異呤唑替代5-氯甲基-3_甲基-1，2,4-崎二唑。1H NMR (CDC13): 5 1.5-1.85 (m，8Η)，2.28 (s，3Η)，2·39 (s，3Η)，2·74 (m，2Η)，2.84 (m，3Η)，4.76 (s，2H)，6.85 (d，2Η，J=8.31 Ηζ)， 7·17 (d，2H，J=8.31 Hz)。MS (APCI)對 C2〇H25N03計算值， 327·2;實測值（Μ+Η+):328·2。 步驟2 ·· 6-環戊基-6-(2-{4-[(3,5-二甲基異哼唑-4-基）甲氧 84945 -85- 200306813 基]苯基}乙基）-4-羥基-5,6-二氫-2H_外-2-酮
如實例45所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟中 以1-環戊基-3-{4-[(3,5-二甲基異β号唆基）甲氧基]苯基}丙-1-酮替代1-環戊基-3-[3-(4-甲氧基苯氧基）苯基]丙-i_酮。ιΗ NMR (DMSO)·· 5 1.4-1.65 (m，8H)，ΐ·8ΐ (m，2H)，2.07 (m， 1H)，2·13 (s，3H)，2·33 (s，3H)，2.65 (m，2H，與 DMSO♦重 疊），3.11 (m，2H，與 H20峰重疊），4 81 (s，2H)，4 93 (s， 1H)，6·8·4 (d，2H，J=8.52 Hz)，7.05 (d，2H，J=8.52 Hz)。 MS (APCI)對 C24H29N05 計’算值：4112 ;實測值 (Μ+Η+):412· 1。 實例50 : 6_環戊基-6-(2-{4-[(Κ甲基-1Η_苯并咪唑_2_基）甲 氧基]苯基}乙基）_4_羥基_5,6_二氫_2Η-吡喃酉同 步騾1 ·· 1-環戊基-3-{4-[(1-甲基-苯并咪唑_2_基）甲氧基]苯
如實例48步驟2所述般製備標題化合物，但 △氟甲基-1. 甲基-1H_苯并咪唑依據skolnick等人，美國化學協备期子， 65，1854(1943)所述般製備）替代5_氯甲基_3_甲美 : '1，2，4 - 口号二 唑。H NMR (CDCl3): 5 h47] 86 (m，8H)，2 7 一 、πι，2H) 2.83 (m’ 3Η)’ 3.86 (s，3Η)，5.37 (s，2Η)，6·98 (d，2Η ㈣ Η ) 84945 -86- 200306813 7.10 (d，2H，J=9 Hz)，7.25-7.4 (m，3H)，7.83 (m，1H)。 MS(APCI)對C23N26N202計算值:362·2 ;實測值（m+h+):363 3。 步驟2:6-環戊基-6-(2-{4_[(1_甲基_11^-苯并咪嗤_2-基）甲 氧基]苯基}乙基）-4-羥基-5,6·二氫-2H-吡喃-2-酮
如實例45所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟中 以1-環戊基-3-{4-[(1-甲基-苯并咪唑_2·基）甲氧基]苯基}丙_ 1-酮替代1-環戊基-3-[3-(4-甲氧基苯氧基）苯基]丙-丨_酮。 NMR (DMSO): (5 1.25-1.60 (m, 8H), 1.82 (m? 2H)? 2.23 (m? 1H)，2.64 (m，2H，與 DMSO辛重疊），3 14 (m，2H與 H20 辛重疊），3.79 (s，3H)，4.94 (sv 1H)，5.30 (s，2H)，6·97 (d，2H)，7.07 (d，2H)，7·15 (d，1H)，7.25 (t，1H)，7·49 (d， 出），7.58 (d，1H)。MS (APCI)對 c27H3〇N204 計算值： 446·2，實測值（μ+Η+)447·2。 實例51 : 6-環戊基-6-(2_{4-[(3,4-二氯芊基）氧基]苯基}乙 基羥基_5,6_二氫4Η-吡喃_2_酮
如實例48步驟2所述般製備標題化合物，但以3,4_二氯苄 /穴曰代5_氯甲基甲基心又各吟二唑。iH NMR (cDc^): 步驟1 : 1_環戊基_3_{4_[(3,4-二〇氯苄基）氧基]苯基}丙_丨_酮 U·1』（m，8H)，2.74 (m，2H)，2·87 (m，3Η)，5·〇〇 (s，2H)， 84945 -87- 200306813 6.88 (d，1H，j=8.31 Hz)，7.13 (d，2H，J=8.31 Hz)，7.28 (d，1H， J=8.3 Hz), 7.44 (d, 1H5 J=8.3 Hz)? 7.55 (s, iH) 〇 MS# C21H22Cl2〇2計算值：377.1，實測值（m)377.〇。 步騾2 : 6-環戊基-6-(2-{4-[(3,4_二氯苄基）氧基]苯基}乙 基）-4-裡基-5- —氣-2H-p比喃_2-酉同
如實例45所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟中 以1-環戊基-3-{4_[(3,4-二氯芊基）氧基]苯基}丙-1β酮替代l 環戊基-3-[3-(4-甲氧基苯氧基）苯基；j丙ι酮。iH nmr (DMSO): (5 1.27-1.58 (m，8H)，1.81 (m，2H)，2·11 (m，1H)， 2.69 (m，2H，與 DMSO峰重疊），3· 16 (m，2H，與 H20辛 重疊），4.92 (s，1H)，5·05 (s，2H)，6·87 (d，2H，J=8 Hz)， 7.05 (d，2H，J=8 Hz)，7.36 (d，1H，J=8 Hz)，7.58 (d，1H， J=8.0 Hz)，7.66 (s，1H)，MS (APCI)對 C25H26C1204 計算值： 460.1，實測值（m+H+) : 461.0 實例52 : 6-環戊基-6-[2-(4-{[6-(三氟甲基）吡啶-3-基]甲氧 基}冬基）乙基]_4_經基-5,6-二氫-2^外|：喃-2-酉同 步驟1 : 1-環戊基-3_{4_[(6-三氟甲基）吡啶-3-基]甲氧基} 苯基}丙-酉同 °
如實例48步騾2所述般製備標題化合物，但以3-氯甲基-6- 84945 -88- 200306813
(三氣甲基）批唉替代5_氯甲基_3-甲基-丨，2,4_嘮二唑。lH
5.14 (s，2H)，6.87 (d，2H，>8·5 Hz)，7.13 (d，2H，J=8_5 Hz)，7.69 (d，1H，J=8 Hz)，8.01 (d，1H，J=8 Hz)，8.79 (s，1H)，MS (APCI)對 C21H22F3N02計算值：377·2 ;實測值（μ+η+):378·3。 步騾2 : 6-環戊基-6_[2-(4-{[6-(三氟甲基）吡啶_3-基]甲氧 基}苯基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫_2Η-吡喃-2-酮
如實例45所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟中 以1-環戊基-3-{4-[(3,4_二氯苄基）,氧基]苯基}丙-；μ酮替代^ 環戊基-3-[3-(4-甲氧基苯氧基）苯基]丙-1β酮。iH nmr
(DMSO)·· δ 1.2-1.65 (m，8H)，1.84 (m，2H)，2.25 (m, 1H)，2·64 (m， 2H，與DMSO辛重疊），3.12 (m，2H，與H20峰重疊），4·9ΐ (s，ih)， 5.19 (s，2H)，6·89 (d，2H，J=8.52 Hz)，7.08 (d，2H，J=8.52 Hz)， 7.87 (d，1H，J=8.5 Hz)，8.07 (d，1H，J=8.5 Hz)，8.76 (s，1H)，MS (APCI)對C25H26F3N〇4計算值：461.2 ;實測值(m+H+) : 462.2。 實例53 : 6-環戊基-6-[2-(3，4-二氯-苯基）_乙基]-二氫^比 喃-2,4-二酮 步驟1 · l-ί幕戌基- 3_(3,4-二氯-苯基）-丙-i_酮
CI
84945 -89- 200306813 利用實例1步騾4及5製備標題化合物，但該實例步驟4中 使用3-(3,4-二氯-苯基）-丙酸替代3-(4_苄氧基苯基）丙酸。4 NMR (CDC13):占 1.55-1.85 (m，9H)，2.72-2.88 (m，4H)，7·〇2 (dd, J-8.1, 2.0 Hz, 1H)? 7.27 (t, J=2.〇 Hz5 1H), 7.82 (d5 J-8 j Hz，1H)。ESIMS (ΜΗ+):374·1 0 步騁2 : 6-環戊基-6-[2-(3,4-二氯-苯基）·乙基]_二氫-吡喃- - 一 η
2,4-二酮 如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步騾6中以上 述步驟1所得之1-環戊基_3·(3,4-二氟-丰基）-丙-1_酮替代3_ (4_苄氧基苯基）-1•環戊基丙小酮。1H NMR (CDCl3_d6):占 ^24-1.73 (m，8H)，ι·93 (t，J二9/ Hz，2H)，2·24-2·28 (m， 出），2.65 (t，J=9.6 Ηζ，2Η)，2·77 (d，J==7.6 Ηζ，2Η)，3·43 (d，J=3.0 Hz, 2H)，6·99 (dd，J=8.3, 2.3 Hz，1H)，7.24 (d5 J==2.3 Hz，1H)，7·86 (d，J=8,3 Hz，1H)。對<：18^0〇：12〇3分析 計算值：C，60.86; H，5.67。實測值：C，61·11; H，5.87。 ESIMS (ΜΗ+):356。 男 54 · 環戊基·6-[2-(3，4-二氟-苯基）-乙基]•二氫-口比 喃-2,4-二酮 步騾1 ·· 1-環戊基_3_(3,‘二氟-苯基l·丙_1_酮
利用μ例1步驟4及5製備標題化合物，但該實例步驟4中 84945 -90- 200306813 使用3-(3,4-二氟·苯基）_丙酸替代3_(‘苄氧基苯基）丙.酸。咕 NMR (CDCl3)：c5 1.52-1.83 (m? 9H)5 2.72-2.88 (m? 4H)5 6.86-7.09 (m，3H)。 步驟2 : 2,4-二酮
二氟·-苯基）·乙基]-二氫·峨喃· 如貝例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟6中以 述步‘驟1所得之h環戊基-3-(3n-苯基）m同替代 (4_下氧基苯基>1-環戊基丙_1-酮。1H NMR (CDCl3-d6).占 1.44-1.8,(m? 8H), 1.90-1.96:(111, 2H)5 2.24-2.28 (m5 lH) 2.62-2.68 (m，2H)，2.77 (d，J=71 Hz，2H)，3 43 ⑷
Hz, 2H)5 6.85^6.87 (m5 1H), 6.94-6.96 (m? 1H)5 7.〇4^7 〇9 (m，1H)。對 C18H2〇F2〇3 分析計算值：c，67·07; H，6.25。备 測值·· C，67.28 ; η，6.24。ESIMg (MH+》323。 實例55 ·· 6-環戊基“·[ho-丙基-苯基）_乙基]_二氳_吡 ^ A 一
如實例26所述般製備標題牝合物，但該實例步驟^中以1 溴 _4-丙基-苯替代 3-溴氣苯。1H NMR (CDCl3-d6):5〇.93 J=7·3 HZ，3H)，1.46- 1.82 (m，10H)，1·92-2·〇2 (m，2扣 2·26-2·31 (m5 1H)，2 53 (t，J=7 3 HZ，2H)，2·64 (t，j>8 ^
Hz5 2H)? 2.77 (g5 2H)? 3.42 (s? 2H)5 7.05 (d, J==8 〇 ^ 84945 -91 - 200306813
對分析計算值：C， 76.65; H，8·65。ESIMS 2H)，7·10 (d，J=8.0 Hz，2H)〇 76·79 ; H，8·59，實測值：c (MH+):329。 實例56 : 6-[2-(4-環丁氧基-3·氟_苯基）_乙基]_6環戊基_二 氫_吡喃-2,4-二酮 步驟1 · 4-溴-1 -環丁氧基-2-氟-苯
F
4-溴-2-氟苯盼（ι·〇9克，5.69毫莫耳）、環丁基溴（丨〇克， 7.40毫莫耳）、〖2(：03(2.36克！，17.07毫莫耳）及〇(1.89克， 11.38毫莫耳）於無水DMF(3.0毫升）中在氬氣中混合並在55°C 油浴中加熱24小時。所得反應混合物冷卻至室溫並倒入水 (50¾:升）中及以Et2〇(2x25毫升）萃取。有機相以水（5〇毫升） 及食鹽水（50毫升）洗滌，接著以NazSO4乾燥，過濾並濃縮。 粗殘留物藉快速層析純化（10% EtOAc之己烷）獲得無色油之 中間物醚（0·81 克，58%)。咕 NMR (CDC13): (5 1·59-1·75 (m 1H)，1.82-1.93 (m，1H)，2·15_2·28 (m，2H)，2.39-2.49 (m，2H)， 4.63 (五峯，Jmh，7·2 HZ，1H)，6.70 (t，J=8.7 Hz，1H)，7.12-
7.16 (m， 1H)， 7.23 (dd， J=10.5， 2.5 Hz, 1H)。ESIMS (MH+):246.1 〇 步騾2 : 6-[2-(4-環丁氧基-3-氟-苯基）-乙基]-6-環戊基-二
84945 -92- 200306813 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以上 述步驟1之4-溴-1-環丁氧基_2_氟_苯替代3-溴氯苯。1η NMR (CDCl3-d6)： 5 1.57-1.99 (m, 12H), 2.17-2.29 (m5 3H)? 2.38-2.45 (m，2H)，2·60 (t5 J=7.8 Hz，2H)，2·75 (s，2H)，3.42 (s，2H)，4.63 (五峯，J=i4.3，7 2 Hz，1H)，6.74 (s，1H)， 6.76-6.78 (m，1H)，6.84-6.88 (m，1H)。對 C22H27F04 分析計 算值：ς，70.57; H，7·27。實測值：C，70.64; H，7.38。 ESIMSS (MNa+):397.1 〇 實例57 : 6-環戊基-6-[2-(4-環丙基甲氧基-3-,氟-苯基）_乙 基]-二氫-峨喃-2,4-二酮 步驟1 : 4-溴-1-環丙基甲氧基_2_氟_苯
如實例56所述般製備標題化合物，但此實例步驟1中以 (溴甲基）-環丙烷替代環丁基溴。lHNMR(CDCl3):(50.32-0.42 (m, 2H)? 0.62-0.68 (m5 2H), 1.23-1.33 (m, 1H), 3.85 (d, J=6.9 Hz，2H)，6.82 (t，J=8.8 Hz，1H)，7.14-7.18 (m，1H)，7 23 (dd，J=l〇.5, 2·3 Hz，1H)。ESIMS (MH+):246.1。
步驟2 · 6-環戊基-6-[2-(4-環丙基甲氧基-3 -氟·苯基）_乙 基]-二氫-吡喃_2,4_二酮 ^ Λ 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟i中以上 述步驟1之4_溴-1-環丙基甲氧基-2-氟-苯替代3_溴氯苯。1h 84945 -93- 200306813 NMR(CDCl3-d6):c5 0.32-0..37 (m，2H)，0·61-〇·67 (m，2H)， 1.26-1.30 (m，1H)，1·57-1·84 (m，8H)，1·89]·96 (m，2H)， 2·26 (t，J=8.4 Hz，1H)，2.61 (t，J=8.4 Hz，2H)，2.75 (s， 2H)，3.42 (s，2H)，3.84 (d，J=6.9 Hz，2H)，6.78-6.89 (m， 3H)。對 C22H27F04分析計算值：C，70_57; H，7.27。實測 值：C，70.63; H，7.40。ESIMS (MNa+):397.1 〇 實例58 : 6-環戊基-6-(4-曱氧基·苯氧基甲基）_二氫比喃_ 2,4-二酮
步驟1_: 1-環戊基- 2-(4-甲氧基-苯氧基）-乙酉同 利用實例1步驟4及5製備標題化合物，但該實例步騾4中 使用4-甲氧基苯氧基乙酸替代3气4-苄氧基苯基）丙酸。咕
NMR (CDC13): 5 1.55-1.91 (m，8H)，3·15 (五秦，j=16, 7.5 Hz， 出），3.77 (s，3H)，4.57 (s，2H)，6·84 (s，4H)。ESIMS (ΜΗ+):235·1 〇
如只例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟$中以上 述步驟1所得之1-環戊基-2-(4-甲氧基_苯氧基）_乙酮替代3_ 步驟2 : 6_環戊基-6-(4-甲氧基-苯氧基甲基 >二氫-吡喃_ 2,4·二酮 H NMR (CDCl3-d6): δ (4-苄氧基笨基）-1-環戍基丙-1-酮。 1.83 (m，8H)，2.17-2.25 (m，1H)，2.74 (s，2H)，3.34 84945 -94- 200306813 (d，J=20:9 Hz，1Η)，3·63 (d，J=20.9 Hz，1H)，3.75 (s，3H)， 3.89 (d，J=9.9 Hz，1H)，4.21 (d，J=9.9 Hz，1H)，6.72 (d， J=9.1 Hz，2H)，6.80 (d5J-9.1 Hz，2H)。缉 C18H2205 · 〇·1Η20分析計算值：c，67·53，H，6.99。實測值：C，67·46; Η，6·90。ESIMS (ΜΗ+)··319·1。
實例59 : 6-[2-(4-乙醯基-3-氟-苯基）·乙基]-6-環戊基-二 氫-吡喃_2,4-二酮
0 F 如爲例17所述般製備標題化合物，但此實例中以上述（實 例60步驟2)製備之6-環戊基-6-{2-[3-氟_4-(2-甲基-[1，3]二氧 壤戊-2-基）-苯基]-乙基卜二氫-吡喃-2,4_二酮替代6_環戊基_ 4-幾基-6-{2-[3-甲基_4-(2-甲基·1，3,二氧環戊-2-基）_苯基]_乙 基}-5,6-二氫-吡喃 _2_ 酮。A NMR (CDCl3-d6): (5 ι·5〇-ΐ·82 (m，8Η)，1.96 (t，J=8.7 Ηζ，2Η)，2·25-2·30 (m，1Η), 2·63 (d，J二4.9 Hz，3H)，2.70-2.75 (m，2H)，2.78 (d，J=5.5 Hz， 2H)，3.45 (d，j=2.5 Hz，2H)，6.93 (dd，J=li.7，i 5 hz !H)，7·〇2 (dd，J=8.1，1.5 Hz，1H)，7.82 (t，J=8.1 Hz， 1H)。對（：2❹H23F04分析計算值：C，69.35; H，6.69。實測 值：C，69.27; H，6.83。ESIMS (ΜΗ+):347·1。 實例60 ·· 6-環戊基-6-{2-[3-氟_4-(2-甲基_[1，3]二氧環戊·2· 基）-笨基]-乙基}-二氫4比喃-2,4-二酮 步騾1 ·· 4-溴_2_氟-硫代苯甲酸S-吡啶-2-基酯 84945 -95- 200306813
如實例1所述般製備標題化合物，‘但此實例步騾4中以3 -(4-苄氧基苯基）硫代績酸S-批症-2-基酯替代3-(4-苄氧基苯 基）丙酸。4 NMR (CDC13): δ 7.33-7.44 (m，3H)，7.71-7.83 (m，3H), 8.67-8.71 (m，1H)。ESIMS (ΜΗ+):313·1。 步驟2 · 1-(4 -溪-2-氣-苯基）-乙酉同
如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步騾5中以上 述步騾1之4-溴-2-氟-硫代苯甲酸S-吡啶-2-基酯替代3-(4-芊 氧基苯基）硫代丙酸S-吡啶-2-基酯及以溴化甲基鎂之ι·4Μ甲 苯溶液替代溴化環戊基鍰之Et20溶液。4 NMR (CDCD:3 2·63 (d, 3H, J—5·1 Hz, 3H)，7·37 (dd，J=8.8，1·9 Hz，1H) 7 37 (s，1H)，7.77 (7, J=8.8 Hz，1H)。ESIMS (MH+):218.2。 步騾3 : 2-(4-溴-2-氟-苯基）-2-甲基-[1，3]二氧環戊繞
如實例22所述般製備標題化合物，但此實例步驟3中以上 述步騾2之1-(4-溴-2-氟-苯基）-乙酮替代i_(2_甲基_4 = 矽烷基乙炔基-苯基）-乙酮。 一 T基 lU NMR (CDCl3)：d 1.73 (s5 3H) 3.81-3.85 (m，2H)，4.05-4.10 (m，2H)，7.23-7.27 (m，2ii) 7.35-7.41 (m，1H)。ESIMS (MH+):262.2。 步騾,4 ·· 6-環戊基-6_{2_[3-氟-4_(2_甲基-[1，3]二氧環戊j 84945 -96- 200306813 基）·苯基]-乙基}-二氫-峨喃-2,4-二嗣
如實例2 6所述般製備標題化合物，但該貫例步驟1 述步驟3之2-(4-溴-2-氟-苯基）-2-甲基-[1，3]二氧環戊燒替代 3-溴氯苯。1H NMR (CDCl3-d6):(5 1.5-1.7 (m，8H)，h73 (s， 3H)，1.91-1.98 (m，2H)，2·28 (t，J=8.5 Hz，1H)，2.62-2.67 (m，2H)，2.77 (d，J=1.7 Hz，2H)，3.43 (s，2H)，3·81_3·86 (m，2H)，4.05-4.09 (m，2H)，6·83·6·91 (m，2H)，7·4ΐ (t， J=8.0 Hz，1H)。ESIMS (MH+):391.1。
實例61 · 6-[2_(4-乙酸基-3 -氯-苯基）-乙基]-6 -環戊基-二 氫^比喃-2,4-二酉同 如實例17所述般製備標題化合物，但此實例中以上述步 驟製備之6-{2-[3 -氯-4_(2-甲基-[1，3]二氧壤戊_2_基）_苯基]-乙基}-6-環戊基-二氫-吡喃-2,4-二酮替代6_環戊基-4-經基-6-{2-[3-甲基-4-(2-甲基-1，3·二氧環戊-2-基）-苯基]-乙基卜5,6-二氫-吡喃-2-酮。1H NMR (CDCl3-d6):(51.53-1.82 (m，8Η)， 1.95 (t，J=8.5 Hz，2H)，2.24-2.30 (m，1H)，2·64 (s，3H)， 2.70-2,.72 (m，2H)，2.78 (d，J=4.9 Hz，2H)，3.45 (d，J=2.1 Hz，2H)，7.11 (dd，J=7.9，1·7 Hz，1H)，7.22 (d，J二 1.7 Hz， 84945 -97- 200306813 1H), 7.63 (d, J—7.9 Hz, 1H)。對 C20H23CIO4分析計算值：c 66.20; H，6.39。實測值：C，66.71; H，6.52。ESIMS (ΜΗ+):363·2。 實例62 : 6·{2-[3-氯-4-(2-甲基-[1，3]二氧環戊-孓基）·苯 基]•乙基}_6-環戊基·二氫·ρ比喃_2,4_二酉同 步驟1 · 4 -溴-2-氯-硫代苯甲酸S-p比淀-2-基酯
如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟4中以4_ 溴-2-氯苯甲酸替代3-(4-苄氧基苯基）丙酸。NMR (CDCI3)： 5 7.34-7.38 (m, 1H), 7.53 (dd? J=8.35 ,1.7 Hz 1H)
7.67-7.85 (m，4H)，8.68 (d5 J=5.6 Hz，1H)。ESIMS (ΜΗ+):329·1 〇 步驟2: 1-(4 -溴-2-氯-苯基）-乙酮
0 CI 如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟5中以上 述步驟1之4_漠-2-氯-硫代苯甲酸S-p比淀-2_基醋替代3_(4爷 氧基苯基）硫代丙酸S-吡啶-2-基酯及以溴化甲基錢之丨4Μ甲 苯溶液替代溴化環戊基鎂之Et2o溶液。4 nmr 2.64 (s，3H)，7.46-7.48 (m，2H)，7·61 (s，1Η)。ESIMS (MH+):234.卜 步騾3 : 2-(4-溴-2-氯-苯基）-2-甲基-[1，3]二氧環戊燒 84945 -98- 200306813
步驟3中以上 基-4-三甲基 1,77 (s，3Η)， 二8·5, 1·9Ηζ, 1h)。esims 如實例22所述般製備標題化合物，但此實例 述步驟2之1-(4_溴_2_氯-苯棊）-乙酮替代1-(2-甲 矽烷基乙炔基-苯基）-乙酮。4 NMR (CDC13): $ 3.74.3.79 (m，2H)，4.04-4.09 (m，2H)，7.37 (dd，j 1H)，7·52 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.55 (d，J=1.9 Hz， (ΜΗ+)··278.2。 戊_2_基>笨基卜 步驟 4: 6_{2-[3-氯-4-(2-甲基 _[1，3]二氧環 乙基}-6-環戊基-二氮比喃-2,4-二酉同
如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步赞丨中、 述步驟3之2-(4-溴-2-氯-苯基）-2-甲基-[1，3]二氧環戍户替 3-溴氯苯。1H NMR (CDCl3-d6):5 1.57- 1.73 曰 un5 «Η), ΐβ (s，3H)，1.91-1.98 (m，2H)，2.2-2.3 ,(m，lH)，2 62·2 ^ ( 2H)，2.77 (d，J=2.2 Hz，2H)，3.43 (s，2H)，3 75 i 7n ’ ， 夂 79 (m， 2H)，4.04-4.09 (m，2H)，7.0;1 (dd，J=7_9, ι·8 Hz m、 ，1H)，7.17 (d，J=1.8 Hz，1H)，7.55 (d，J=7.9 Hz，1H)。 (MNa+):429.1。 實例63 : 喃-2,4-二酮 6_[2-(4-乙驢基-苯基）-乙基]_6_環戊某一— >〜土一氧-口比 步騾1 ·· 2-(4-溴-苯基）-2-甲基-[1，3]二氧環戊烷 84945 -99- 200306813
如實例22所述般製備標題化合物，但此實例步驟3中以4_ 溴苯乙_替代1-(2-甲基-4-三甲基矽烷基乙炔基-苯基）_乙 酮。1H NMR (CDCl3-d6): 5 1.63 (s，3H)，3.74-3·76 (m，2H)， 4.02-4.05 (πι，2H)，7·36 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.47 (d，J=8 5
Hz，1H)。ESIMS (Na+):244.1。
步驟2: 6-[2-(4-乙龜基-苯基）-乙基]-6-環戊基-二氫比喃_ 2,4-二酮 ° 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以上 述步驟1之2-(4-溴-苯基）-2-甲基-[1，3]二氧環戊燒替代3-溴氯 苯。操作期間乙縮醛基團斷;裂。1HNMR(CDCl3-d6):51.4- (m，8H)，1·95·2·0 (m，2H)，2.25-2.29 (m，1H)，2.59 (s， 3H)，2.75 (t，J=7.2 Hz，2H)，2·78 (d，J=3.0 Hz，2H)，3.43 (d，J=3.0 Hz，2H)，7.25 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.89 (d，J=8.3 Hz，2H)。對 C2〇H2404分析計算值：C，73.15; H，7·37。實測 值：C，72·90 ; Η，7.40。ESIMS (Na+):351.1。 實例64 : 6-[2-(3·乙醯基-苯基）-乙基]-6-環戊基-二氫-吡 喃-2,4-二酮 步騾1 : 2-(3-溴-苯基）-2-甲基-[I，3]二氧環戊燒
84945 -100- 200306813 如實例22所述般製備標題化合物，但此實例步驟3中p 溴苯乙酮替代1-(2-甲基-4-三甲基矽烷基乙玦基_笨基） 酮。1H NMR (CDCl3-d6): (5 1.63 (s，3H)，3.75-3 79 r 夕（坩，2H)， 4.02-4.06 (m，2H)，7.21 (t，J=7.8 Hz，1H)，7·40_7·43 (如， 2H)，7·64 (t，J=1.8 Hz，1H) 〇 ESIMS (Na+):244.1 〇 ’ 氫1比喃_
步驟2· 6-[2-(3 -乙酿基-苯基）-乙基]-6 -環戊基-二 2,4-二酮 〇 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以上 述步騾1之2-(3-溴-苯基）-2-甲基-[1，3]二氧環戊烷替代3_澳氯 苯。操作期間乙縮醛基團斷裂。1H NMR (CDCl3-d6): 5 i 4_ 1.8 (m，，8H)，1.97-2.0 (m，2H)，2.27-2.31 (m，1H)，2.61 (s 3H)，2.74-2.77 (m，2H)，2.79 (s，2H)，3.44 (s，2H)，7·35_ 7·42 (m，2H)，7.75 (s，1H)，7·80 (d，J=7.3 Hz，lH)。對 C2〇H24〇4分析計算值：C，73.15; H，7.37。實測值·· C，73.4 ; H，7.45。ESIMS (Na+):351_1。
實例65 : 4-[2-(2-環戊基-4,6_二氧代-四氫-吡喃-2-基）_乙 基]_苯甲酸甲酯 如實例26所述般製備標噚化合物，但該實例步驟1中以‘ 溴-苯甲酸甲酯替代3-溴氯苯。1H NMR (CDCl3-d6): 5 ι.58_ 1.76 (m，8H)，1.95-2.01 (m，2H)，2.27-2.31 (m，1H)，2.74 84945 -101- 200306813 (t，J=7.5 Hz，2H)，2.78 (d，J=2.5 Hz，2H)，3.43 (d，J=2.3 Hz，2H)，3.91 (s，3H)，7.22 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.97 (d， J=8.4 Hz，2H)。對 C2〇H24〇5分析計算值：c，69·75; H， 7.02。實測值：C，69.90 ; H，7.25。ESIMS (Na+):367.1。 實例66 : 6-[2-(6•甲基-二氫·吡喃_2,4-二酮乙基]_6-環戊
如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以^ (4-溴-苯基）-乙酮替代3-溴氯苯，且此實例最後步騾中添加 兩倍量之乙醯基乙酸酯二陰離子。iH NMR (CDCl3-d6): 5 1.54-2.02 (m，10H)，2.18 (s，3H)，2.25-2.82 (m，1H)，2·68 (t，J=8.6 Hz, 2H)，2·76 (d，J=2.5 Hz，2H)，2.89 (d，J=17.5 Hz，1H)，2.97 (dd，J=20.3，1.7 Hz，1H)，3.24-3.86 (m，2H)， 3.42 (s，2H)，7.18 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.28 (d，J=8.3 Hz， 2H)。對 C24H2806· l.〇H20 分析計算值·· C，66.96; H，7.02, 實測值：C，67.20; H，6.78。ESIMS (ΜΗ+):413·1。 實例67 : 6_環戊基-6-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基）-苯基]· 乙基}-二氣比喃-2,4 -二酬 步驟1 : (4•溴·苯基）·(4·羥基-哌啶-1·基）-甲酮
84945 -102- 200306813 於4-溴苯甲醯氯（1.0克，4.56毫莫耳）之無水CH2Cl2攪拌溶 液中，在氬氣中添加4-羥基哌啶（〇·51克，5_〇1毫莫耳）及 ΤΕΑ(0·70^升’ 5.01毫莫耳）。所得溶液在25°c攪拌隔夜。 蒸發CF^Cl2且殘留物分配於EtOAc及IN HC1之間。有機層以 H2〇、食鹽水洗滌及以NajCU乾燥。真空移除溶劑且殘留物 藉快速管柱層析純化（40%乓tOAc之己烷）獲得白色固體之所 需產物（1.12 克，91%)。4 NMR (CDC13): (5 1.49-2.08 (m 5H)，3.15-4.22 (m，5H)，7·28 (d，J=8.3 Hz, 2H)，7·65 (d，J=8.3
Hz，2H)。ESIMS (ΜΗ+):285·1 〇 步驟2 : 6-環戊基-6-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基苯基]_乙 基}-二氫-吡喃-2,4-二酮
如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以上 述步驟1之（4 ->臭-苯基）-(4-¾基·喊淀-1-基）-甲嗣替代3 -溪氯 笨。1H NMR (CDCl3-d6): δ 1.45-1.92 (m，12H), 1.94-1.97 (m，2H)，2.26-2.32 (m，1H)，2·71 (t，J=8.5 Hz，2H)，2·78 (s，2H)，3.2-3.3 (m，2H)，3.43 (s，2H)，3.7-3.8 (m，2H)， 3.97-3.99 (m，1H)，7.18 (d，； J=8.3 Hz，2H)，7.33 (d，J=8.3 Ήζ，2H)。ESIMS (MH+):414.2。 實例68 : 6_環戊基-6_{2-[4·(嗎啉_4_羰基）-苯基]-乙基卜二 84945 - 103 - 200306813 氫-吡喃-2,4-二酮 步驟1 : ( 4-漠-麥基）_嗎p林-4 -基-甲酉同
如實例67所述般製備標題化合物，但此實例步驟i中以嗎 啉替代4-羥基哌啶。1H NMR (CDC13): 5 3.39-3.82 (m，8H)，7 29 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·56 (d，J=8.3 Hz，2H)。ESIMS (ΜΗ+):270·1。
步驟2 ·· 6-緣戊基- 6-{2-[4-(嗎淋-4-羧基）-苯基]-乙基卜二 氫比喃-2,4-一酉同 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以上 述步驟1之（4-溴-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮替代3-溴氯苯。1Η NMR (CDCl3-d6): 5 1.60-1.63 (m5 8H)，1.94 (t，J=8.5 Hz， 2H)，2.25-2.30 (m，1H)，2.71 (t，J=8.5 Hz，2H)，2·77 (d， J=3.3 Hz，2H)，3.43 (d，J=3.3 Hz，2H)，3.5-4 (m，8H)， 7.19 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.34 (d，J=8.3 Hz，2H)。ESIMS (ΜΗ+):400·2。 實例69 ·· 6-環戊基-6-{2-[4-(3-羥基-吡咯啶-1-羰基）_苯 基]-乙基}-二氫-吡喃-2,4-二酮 步騾1 : (4-溴-苯基）-(3-羥基-哌啶-1-基）-甲酮 84945 -104- 200306813
但此實例步騾1中以 NMR (CDC13)： 如實例67所述般製備標題化合物，但 (R)-(+)-3-吡咯啶醇替代4_羥基哌啶。1κ (s，1H)，7·38-7·46 1.73-2.14 (m，3Η)，3.4-3.85 (m，4Η)，4.60 (m，2Η)，7.54-7.68 (m，2Η)。ESIMS (ΜΗ+)··271·2。 步驟2 : 6·環戊基_6_{2_[4_(3_輕基”比咯淀小魏基苯基]_
如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以上 述步驟1之（4-溪-苯基）-(3-輕基-喊淀-1-基）_甲酮替代％溴氯 苯。1H NMR (CDCl3-d6): 5 1.57-1.99 (m， 10Η)，2.27-2.31 (m，1Η)，2·71 (t，J=9.0 Ηζ，2Η)，2·78 (s，2Η)，2·85·2·88 (m，1Η)，3.3 8-3.40 (m，1Η)，3·43 (d，J=l.8 Ηζ，2Η)， 3·49_3·79 (m，4H)，4.40 (s，1H)，4·60 (s，ih)，7.18 (d， J==8.〇 Hz，2H)，7·48 (dd，J=14.4，8·0 Hz，2H)。對 C23H29N05 · 0·75Η2Ο分析計算值：C，66·89; H，7·44; N，3·39。 實測值：C，66.97; Η，7·30; Ν，3.63。ESIMS (ΜΗ+)··400·2。
-105- F 實例70 ·· 6-環戊基- 6-[2-(3•氟-4-異丁氧基-苯基）-乙基]-二 氫-响喃-2,4-二酮 " " 84945 200306813 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以4_ 溴-2-氯-1-異丁氧基-苯替代3-溴氯苯。iH Nmr (CDC13):5 2·85 (d，6H，J=6.6 Hz)，1.46-1.96 (br m，8H)，1·93 (m，2H)， 2·11 (m，1H)，2.26 (m，1H)，2.61 (m，2H)，2.76 (s，2H)，3.42 (s，2H)，3.75 (d，2H，J=6.6 Hz)，6.84 (m，3H)。對 C22H2904F分 析計算值：C，70.19; H，7.77。實測值：C，70.00; H，7.76。
實例71 : 6-環戊基_6_[孓（4_乙氧基_3_氟_苯基）_乙基]-二 氫-吡喃-2,4-二酮 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以4-溴-1-乙氧基-2-氟-苯替代3_溴氯苯。NMR (CDC13): (5 1.43 (t，J=7.0 Hz，3H)，1.54-1.82 (brm，8H)，1.91 (m，2H)，2.,27 (m， 1H)，2.61 (t，J=8.1 Hz，2H)，2_76 (s，2H)，3.43 (s，2H)，4.08 (q，J=7.0 Hz，2H)，6.80_6·91 (m，3H)。對 C2〇H25F04分析計算 值：C，68.94; H，7·23，實測值：c，68.57; H，7.45。
實例72 : 6-環戊基-6_[2气3·氟-4_丙氧基-苯基 > 乙基]_二 氫-吡喃-2,4-二酮 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以4-溴-2-氟-1-丙氧基·苯替代％溴氯苯。iH NMR (CDC13): 5 1.04 (t，J=7.5 Hz，3H)，1.44-1.84 (brm，12H)，1.92 (m，2H)，2·26
I 84945 -106- 200306813 (m，1H)，2.61 (t，J=7.9 Hz，2H)，2.76 (s，2H)，3.43 (s，2H)， 3.96 (t，J=6.6 Hz，2H)，6.82-6.90 (m，3H)。對 C21H27F04 分析 計算值：C, 69.59; Η, 7.51。實測值：C，69·33; H，7.43。 實例73 : 6-環戊基- 6·[2-(3_氣-4-異丙乳基-冬基）-乙基]-二
氫^比喃-2,4-二酮 人
F 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以4-溴-2-氟_1_異丙氧基-苯替代3_溴氯苯。NMR (CDC13):(5 134 (d，j=6 Hz，6H)，1.52-1.86 (brm，8H)，1·92 (m，2H)，2·27 (m，1H)，2·65 (t，J=7.9 Hz，2H)，2·76 (s，2H)，3·43 (s，2H)， 4.48 (m，1H)，6·81·6·92 (m，3H)。對 C2lH27F〇4 分析計算值： C，69·59; Η, 7·51。實測值：c，69 63; H，7 23。
F 實例74 : 6-環戊基-6-|>(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基）-乙基]-二氯-峨喃-2，4 -二嗣 \〇 如實例26所述般製備標镧仆入 ，& 用知7^化合物，但該實例步騾1中以1 溴-2,5二氟-4-甲氧基_笨替你 不曰代3_渙鼠苯。NMR (CDC13): δ 1.51-1.82 (brm，8Η)，1 , Χ·92 (m5 2Η)3 2.28 (m, 1Η)5 2.64 (t J=7.9 Ηζ，2Η)，2·77 (s，m , 叫 3·43 (s，2Η)，3·85 (s，3Η)，6·6! (d，J=7.2 Ηζ，2Η)，6·87 (d 卜7 〇 υ (，J-7.2 Ηζ，2Η)。對 C19H22F204分拆 叶异值：C，64_76; H，6 29。每、ηϊ /士 ° 貫測值：C，64·55; Η，6·13。 實例75 ·· 6_環戊基_6_『2·ί4 r炫*卜廿 Μ (4•乙硫基-苯基>乙基卜二氫-咐 84945 -107- 200306813
喃-2,4-二酮 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以1 _ 溴-4_乙硫基-苯替代3_溴氯苯。1η NMR (CDC13): 5 1.29 (t， J=7.3 Hz，3H)，1.52-1.82 (brm，8H)，1.95 (m，2H)，2.27 (m， 1H)，2.65 (t，J=7.9 Hz，2H)，2.77 (s，2H)，2.90 (q，J=7.3 Hz， 2H)，3.42 (s，2H)，7.06 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.26 (d，J=8.1 Hz， 2H)。對 C2GH2602S 分析計算值：C，69·33; h，7.56。實測值·· C，69·47; Η，7·37 ° 實例76· 4_[2-(2-壤戊基_4,6_二氧代·四氫比喃_2_基）_乙
基]-二甲基-苯磺醯胺 Λ η 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以4-溴二甲基-苯磺醯胺替代3-溴氯苯。1H NMR (CDC13): 5 1.52-1.82 (brm，8H)，1.92 (m，2H)，2.27 (m，1H)，2.70 (s，6H)， 2.79 (m，4H), 3·44 (s，2H)，7.32 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.70 (d， J=8.2 Hz, 2H)。對C2〇H27N〇5S分析計算值：C，61·04; H， 6·92; N，3.56。實測值：C5 61.14; H，6·86; N，3.25。
實例77 : 6_環戊基-6-[2_(4-環戊氧基_3-氟苯基）_乙基]•二 氫-峨喃-2，4 -二酮 ^ ^ 84945 -108- 200306813 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以4_ 溴-1-環戊乳基-2-氟-麥替代3-溴氟苯。NMR 1·54-1·97 (brm，18H)，2.27 (m，1H)，2·6〇 (t，J=7 9 Hz， 2H)，2.76 (s，2H)，3.43 (s，2H)，4.76 (m，1H)，6 77·6 89 (m，3H)。對 C23H29F〇4 分析計算值：C，7111; H，7.s3。實測 值：C，70.87; H，7·27 ° 實例78 ·· 6·環戊基-6-[2-(4_[l，3]二氧環戊_2_基_3_氟_苯 基）-乙基]-二氯比喃·2,4 -二琴同
如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步⑽中以2_ (4-溴-2-氟-苯基）-[1，3]二氧環戊燒替代3_溴氯苯。1h nmr (CDCls)： 5 1.52-1.82 (brm, 8H), I.94 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.68 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.01-4.17 (m，4H)，6.05 (s，1H)，6.87 (d，J=7.9 Hz，1H)，6, 94 (d，J=7 9 Hz，1H)，7·45 (t，J=7.8 Hz，1H)。對 c21H25F05分析計算值： C，67.00; H，6·69。實測值：c，66 87; H，6 35。
實例79 : 6-環戊基-6-{2-[4-(2-氧代-吡咯啶-丨-基分苯基卜 乙基}-二氫-吡喃-2,4-二酮 如實例26所述般製備標題北合物，但該實例步騾i中以卜 (4-溴-苯基）-,比咯淀-2-嗣替代3_澳氯苯。lH NMR (CDCl3):(5 84945 -109- 200306813 1.48-1.82 (brm，8H)，1.92 (m，2H)，2.11-2.31 (m，3H)，2·65 (m， 4H)，2.77 (s，2H)，3.42 (s，2H)，3.85 (t，J=7.2 Hz，2H)，7·14 (d， J=8.5 Hz，2H)，7.52 (d，J=8.5 Hz，2H)。對C22H27N04分析計算 值：C，71.52; H，7·37 ; N，3.79。實測值：C，71 ·27; H，7·52; N， 3·83。 實例80 : 6-環戊基-6-{2-[3 -氣-4-(2-乳代-ρ比哈淀-1-基）-苯 基]-乙基}-二氫-11比喃-2,4 -二酬
如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以1-(4-溴-2-氟-苯基）-吡咯啶-2-酮替代3-溴氯苯。1H NMR (CDC13)： δ 1.54-1.82 (brm，8Η)，1.94 (m，2Η)，2.23 (m， 3H)，2·57 (t，J=7.9 Hz，2H)，2.67 (m，2H)，2.77 (s，2H)， 3.44 (s，2H)，3.81 (t，J=7.2 Hz，2H)，6.92-6.98 (m，2H)， 7.32 (t，J=7.9 Hz，1H)。對C22H26FN04分析計算值：C，68.20; H， 6·76; N，3.62。實測值：C，68.46; H，6.44; N，3.44。
實例81 : 6-[2-(3·氯-4-異丙氧基-苯基）_乙基]_6_環戊基-二 氫·吡喃-2,4-二酮 " 如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步騾1中以4-溴-2-氯-1-異丙氧基·苯替代3-溴氯苯。1η NMR (CDC13):6 1.36 (d，J=6.0 Hz，6H)，152- 1.82 (brm，8H)，1·94 (m， 84945 -110- 200306813 2H)，2.27 (m，1Η)，2·60 (t，J=7.9 Hz，2H)，2.76 (s，2H)， 3.43 (s，2H)，4.50 (m，1H)，6.86 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.94 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.14 (s，1H) (m，3H)。對 C21H27C104分 析計算值：C，66.57; H，7· 18。實測值：C，66.33; H，96。 實例82 : 6-環戊基-[6-(2-氯-苯基）μ6-甲基-二氫-吡喃-2,4-二酮]-二氫-峨喃_2,4_二酮
如實例26所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中以J _ (4-溴-2-氯-苯基）-乙_(如實例62步驟2所述般製備）替代3-溴 氯苯。咕 NMR (CDCl3-d6): 5 1.44-1.69 (m，8H)，1.85 (s， 3H)，1.86- 1.90 (m，2H)，2·17·2·22 (m，1H)，2.57-2.63 (m， 2H)，2.69 (d，J=8.1 Hz，2H)，2.88 (d，J=17.3 Hz，1H)，3.06 (dd，J=20.5，3·4 Hz，1H)，3.29 (d，J=20.5 Hz，1H)，3.36 (s， 2H)，3.86 (dd，J=17.3，1.7 Hz，1H)，7.02 (dd，J=8.3，1.7 Hz，1H)，7.15 (d，J=1.7 Hz，1H)，7.86 (d，J=8.1 Hz，1H)。 對 C24H27C106 · 0·5Η2Ο分析計算值：c，63·22; H，6·19，實測 值：C，63·45; Η，6·3· ESIMS (ΜΗ+):447·1。 實例83 : 6-環戊基-4-羥基-6-[2-(4·羥基苯基）乙基-3-(莕· 2-基硫基）·5,6-二氫n比喃-2-酮
步驟1 : 3-溴-6-環戊基-4-羥基-6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-5,6_二氫p比喃-2-酮 oh 200306813 如實例1最終步驟所製備之環戊基_6_[2_(4_羥基苯基）乙 基]二氫吡喃-2,4_ 二酮（0·087 克，〇·29 毫莫耳）&nbs(〇〇5i 克，0.29毫莫耳）於第三丁醇（4毫升）中混合並於暗處攪拌i6 小時。反應混合物分配於H2〇(50毫升）及CH2cM3x5〇毫升） 足間。有機相以MgS〇4乾燥並蒸發獲得產物，其未經純化 使用。 步驟2 : 6-環戊基-4-羥基-6-[2-(4-羥基苯基）乙基-3_(萬_2 基硫基）-5,6-二氫峨喃-2-酮
上述步驟1之3-溴-6-環戊基-6-[2-(4-羥基苯基）乙基]二氫 叶匕喃-2,4-二酮（〇·29毫莫耳，理論產率）溶於CHsCN中並冷卻 至〇°C。依序添加2-萘硫醇（0.049克，0.31毫莫耳）及嗎啉 (0.027¾升，〇·3ΐ毫莫耳），接著反應混合物溫至周圍溫度隔 夜。接著分配於3% KHSO4水溶液（35毫升）及CH2C12(3x25毫 升）之間。有機相以MgSCU乾燥並蒸發。殘留物藉製備性 TLC(10% MeOH之CHCU)純化，獲得物質，其在丙酮中攪拌 並過濾、（3x1毫升）。合併之濾液蒸發獲得薄膜之標題化合物 (0.030克，23%)。4 NMR(丙酮-d6)·· 5 1·38_1·81 (br m，8H) 2.09-2.17 (br m，2H)，2.35-2.49 (br m，1H)，2.56-2.69 (br m，2H)，2.77-3.10 (bf m，2H)，6.70-6.80 (m，2H)，6.95· 7.04 (m，2H)，7.30-7.48 (m，3H)，7.51-7.84 (m, 4H); 84945 _U2_ 200306813 HRMS 對 C28h，0〇 c,Ayr , 實測值： 28〇4S(M+H )計算值：461.1787 461.1797 〇 實例84 : 3-芊其從甘 , 丁暴、基<_環戊基-4-羥基-6_[2_(4_與其# 乙基]从二氫,比喃相 基-基)
如貝例83所述般製備標題化合物，㉟此實例最後步 以下基石凡醇替代莕硫醇。咕nmr (cdc13):占132Ί“(^
8Η)5 1.83-1.94 (m5 2Η)5 2.23-2.38 (m5 1Η), 2.43 (d5 iH J-17.9)，2.50-2.58 (m，2H)5 2.59 (d，1H，J=17.9)，3·81 (d，ih， J-12.8)，3·87 (d, 1H，J=12.8)，6.00 (br s，1H)，6.76-6.82 (m， 2H)，6.93-6.99 (m，2H)，7·12-7·22 (m，5H)，7.31 (bi: s，1H); HRMS 對 C25H28〇4S(M+H+)計算值 425.1787 ，實測值 425.1785 。 實例85 : 6-環戊基-4-羥基_6-[2-(4-經基苯基）乙基]_3-(莕_ 基硫基）-5,6-二氫峨喃-2-酉同
如實例83所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟中 以^萘硫醇替代2-莕硫醇。1H NMR (甲醇-d4): 5 1·35-1·79 (m，8Η)，1.89-2.06 (m，2Η)，2.34-2.60 (m，3Η)，2:66-2.80 (br m，1H)，2.93-3.06 (br m，1H)，6.65-6.71 (m，2H)，6.81- 84945 -113· 200306813 6·86 (m，2H)，7·24_7·53 (m，4H)，7·64·7·70 (m，1H)，7 81_ 7·85 (m，1H)，8.39-8.45 (m，1H); HRMS 對 C28H28〇4S (M+H+)計算值：461.1787，實測值：461.1774。 實例86 ·· 6-[2-(4-芊氧基苯基）乙基]-6-環戊基經基_3_ (奈-1_基硫基）_5,6-二氫吡喃-2·酮
如實例83所述般製備標題化合物，但此實例步騾丨中以& [2-(4-苄氧基苯基）乙基]_6•環戊基二氫吡喃_2,4_二酮（如實例 1步騾6所述般製備）替代6_環戊基-6-[2-(4_羥基笨基）乙基]二 氫峨喃·2,4-二酮且最後步驟中以丨_莕硫醇替代2_茶硫醇。 HRMS 對 C35H34〇4S (M+H+)計算值 551.2256，實測值 551.2269 〇 實例87 ·· 3-氯_6-環戊基^^羥基卜[2_(4_甲氧基苯基）乙
依貫例3最後步騾所述般製備之環戊基_6_[2_(4_羥基苯 基）乙基]-二氫吡喃_2,4_二酮（〇〇74克，〇·23毫莫耳）於無水 CH2C12(G.5 φ升）中成漿液並冷卻至_1(rc。添加硫醯氯 (0.0207毫升， 〇·258毫莫耳）且反應混合物溫至23°C。攪拌2 小時後，混合物分配於1% i M HC1i食鹽水（2〇毫升）及 84945 -114- 200306813 CH2C12(3x30毫升）之間。合併之有機相以MgSCU乾燥及蒸 發。殘留物藉快速管柱層析純化（5% MeOH之CH2C12)獲得標 題化合物（0.038 克，46%)。'H NMR (CDC13)·· (5 1.33-1.81 (m， 8H)，2.00-2.08 (m，2H)，2.34-2.46 (m，1H)，2.60-2.67 (m，2H)， 2.67(d，lH，J=17.7)，2.88(d，lH，J=17.7)，3.78(s，3H)，6.80-6.85 (m，2H)，7.04-7.10 (m，2H); 1111]^8對(：1911230：1〇4 (M+H+) 計算值351.1363，實測值35 1.1383。 實例88 : 3-苄基-6-環戊基-6-(2-苯基乙基）二氫_211_吡喃_ 2,4(3H)_ 二酮 步驟1 : 6_環戊基-6-苯乙基-二氫p比喃_2,4_二酮
如實例1步騾5所述自1-環戊基-3-苯基-丙-1-酮製備標題化 合物。4 NMR (CDCWJLIW (m，8H)，2.12-2.36 (m， 2H)，2.26-2.38 (m，1H)，2.67-2.74 (m，2H)，2·82 (s，2H)，3.46 (’ 2H)，7 27 (m，5H)。IR (cm-1) 3442，1639。 步驟2 : 3_ 2,4(3H)-二酮 -苹基-6_環戊基_6·(2_苯基乙基）二氫-2H-吡喃-
下、’二由針筒及在氬氣中緩 溫激烈攪拌，接著以套智 於含A1C13(0.560毫克，4·2毫莫耳）之乾燥瓶中，在_78<t 往亂氧宁緩慢添加THF(l〇毫升）。該瓶溫至室 接著以套管添加至苯甲醛（0.213毫升，4.2毫 84945 -115- 200306813 莫耳）及6-環戊基-6-(2-苯乙基）_二氫_2H-吡喃-2,4(3H)-二酮 (0.600毫克，毫莫耳）之THF(2〇毫升）溶液中。2小時後， 反應混合物以Na2C〇3(l .5克）處理15分鐘。懸浮液以乙醚（15 宅升）稀釋並經矽藻土墊過濾並以乙醚洗滌。合併之濾液減 壓濃縮。殘留物溶於EtOAc(10毫升）並添加Pd/C(0.080克）。 混合物在Hz汽球之下攪拌2小時接著經矽藻土墊過濾並以 EtOAc洗條。滤液減壓濃縮並藉快速管柱層析純化（2〇〇/〇 EtOAc之己烷）獲得650毫克白色泡沫之產物（29%)。咕NMR (CDC13): (5 1.45-1.79 (m? 8H), 1.98-2.06 (m5 2H)? 2.33-2.47 (m，2H)，2.62-2.82 (m，3H)，3.75(s，2H)，6.94(m，lH)，7.08-7·11 (m，2H)，7·18-7·27 (m，8H);對 C25H2803· 〇·3Η20 分析計 算值·· C，78·62; H，7·55。實測值：C，78.76; H，7.68。IR (cm·1) 3319, 1722, 1496。 實例89 : 3-[(4-胺基_2-第三丁基-5-甲基苯基）硫基]-4-羥 基_6,6-二甲基- 5,6-二氯-211-;?比喃-2-酉同 步騾1 : 4-羥基-6,6-二甲基·5,6_二氫-2H-吡喃-2_酮
如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步騾6中以丙 酮替代3-(4-苄氧基苯基）-1-環戊基丙-1_酮。1H NMR (CDC13): (5 1·48 (s，6Η)，2.56 (s，2Η)，3.33-3.36 (m，1Η)，4.92 s，br. 1H)。ESIMS (ΜΗ+):143·1。 步驟2 : 5-第三丁基-4-氫硫基-2-甲基苯基胺基甲酸第三
84945 -116- 200306813 於5-弟二丁基-2-甲基-4-硫代散酸根苯基胺基甲酸第三丁 酯（2·08克，6.5毫莫耳）之EtOH(16毫升）中添加〇打(4〇克， 26毫莫耳）及0.2 Μ KH2P〇4(4毫升）。反應混合物加熱至5〇〇c 隔夜並濃縮。殘留物分配於H2〇(100毫升）及ch2C12(2x80毫 升）之間。有機層以MgS〇4乾燥並濃縮。殘留物藉快速管柱 層析純化（5% EtOAc之CHCb)獲得905毫克白色固體之產物 (47%)。iH NMR (CDC13):(5 1.50 (s，9H)，1.55 (m，9H)，2Λ8 (s， 3H)，4.17 (s，1H)，6.17 (s，1H)，7·07 (s，1H)，7.80 (s，1H)。 步驟3 : 3_溴-4-羥基_6,6-二甲基·5,6·二氫-2H-吡喃-2_酮
Ν-溴丁二醯亞胺（〇·126克，0.71毫莫耳）添加至4-羥基-6,6-二甲基-5,6-二氫_2Η·吡喃-2_酮（0.101克，0.71毫莫耳）之 tBuOH(8毫升）溶液中。反應混合物在室溫攪拌隔夜，以 H2O(50毫升）驟冷並以CH2C12 (2x50毫升）萃取。有機層以 MgS04乾燥並濃縮獲得125毫克淡棕色油之標題產物（80%)。 咕 NMR (CDC13): 5 1.31 (s，6H)，2.75 (s，2H)，6.48 (s，1H) 〇 步驟4 ·· 5-第三丁基-4-[(4-羥基-6,6-二甲基-2_氧代-5,6-二 氫-2H·吡喃-3-基）硫基]-2-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯 Λ
於3_溴-4-羥基-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃_2_酮（0.122 克，0.55毫莫耳）冷卻至〇°c溶液中，添加5·第三丁基-4-氫硫 84945 -117- 200306813 基-2-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯（〇171克，〇·58毫莫耳）及 哌啶（0.057¾升’ 0.58毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌3小 時，倒入Η2〇(50毫升）中並以CH2C12 (2x50毫升）萃取。有機 層以MgS〇4乾燥並濃縮。。殘留物藉快速管柱層析純化（2% CHgOH之CI^Cl2)，獲得151毫克白色固體之標題化合物 (63%)° ln NMR (CDC13): (5 1.55 (s, 9H), 1.58 (s? 6H), 1.60 (s，9H)，2.14 (s，3H)，2·83 (s，2H)，5·33 (s，1H)，6.17 (s，1H)， 6·81 (s, 1H)，7.84 (s，1H) 〇 步騾5 ·· 3-[(4-胺基-2-第三丁基_5_甲基苯基）硫基卜4-羥基_ 6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮
TFA(1.5毫升）添加至5_第三丁基-4-[(4-羥基-6,6-二甲基-2-乳代- 5,6-一氳-2H-外t喃-3-基）硫基]-2-甲基苯基胺基甲酸第 三丁酯（0.150克，〇·34毫莫耳）之CH2C12(3毫升）溶液中。反 應混合物在室溫攪拌15分鐘並減壓濃縮。固體以Et2〇分 散，過濾，以EhO洗滌獲得103毫克白色固體之產物 (90%)。4 NMR (CDC13):(5 1.45 (s，6H)，1·50 (s，9H)，2.18 (s，3Η)，2.91 (s，2Η)，6.86 (s，1Η)，7·29 (s，1H);對C18H25N03S · 0.5H2〇分析計算值：c，62.76; H，7.61; N，4.07。實測值·· C， 62.35; H，7·40; N，3.95。ESIMS (MH+): 336.1。 貫例90 : 3_氯_6_[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基環戊 基-4-經基_5,6-二氫-2Η-吡喃-2-酮 84945 -ns. 200306813
OH
斤 <製備標題化合物，但以6-|>(5_氯_2,4·二甲 氧基苯基）乙其w 丞卜6-¾戊基二氫_2H_吡喃-2,4(3H)_二酮（實例 40所述)替代6_[2_(4_甲氧基苯基)乙基]冬環戊基二氫_2η·吡 喃-2,4(3Η)-二酮。咕 NMR (CDC13):5 1.51 (m，8Η)，1.79 (m， 1H)，2·06 (°1，2Η)，2·45 (m，2H)，2·60 (m，1H)，2·67 (d，1H， J 17.75)，2.92 (d，iH，J=17 75)，3 82 (s，3H)，3 92 (s，3H)， 6·44 (S’ 1H)，7·06 (s，1H)。HRMS對 C2〇H2405C12 (M+H+)計算 值 415·1079，實測值 415.1063。 實例91 : 6-〇(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基-3-[(5,7_二甲基[1，2,4]三唑并[u-a]嘧啶_2_基）硫基]-4-羥基-5,6_二氫_2H-p比喃_2-酉同
0H
3-氯_6-[2-(5-氯-2,4_二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基-4-羥 基-5,6-二氫_211_吡喃-2-酮（如實例90所述）（160毫克，0.385 毫莫耳）之DMF(3毫升）以5,7-二甲基-2-氫硫基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶（69毫克，0.385毫莫耳）之DMF(3毫升）及三乙胺（385微 升之1 Μ於DMF之溶液，1當量）。混合物在N2吹洗下在55°C 攪拌6小時。真空移除DMF獲得黃色樹脂。以水（20毫升）處 理及以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。有機層合併，以Na2S04乾 84945 -119- 200306813 燥，過濾及濃縮成漿液。所得混合物以乙醚處理且過濾灰 褐色沉澱物。此固體自1:1之熱二氯甲烷/乙酸乙酯再結晶獲 得47.7毫克（22%)細白色粉末之產物。NMR (DMSO-d6):5 1.58 (m，8H)，1.98 (m，2H)，2·18 (m，1H)，2.23 (s，3H)， 2.40 (m，2H)，2.47 (s，3H)，2·76 (d，1H，J=17.37 Hz)，2.94 (d，1H，J=17.37 Hz)，3.64 (s，3H)，3.85 (s，3H)，6.57 (s， 1H)，7.01 (s，1H)，7·20 (s，1H)，12.05 (s，1H)。HRMS對 C27H31N405C1S(M+H+)計算值 559.1782，實測值 559.1689。對 C27H31N405C1S分析計算值：c，58·00; H，5·59; N, 10.02; S， 5·74。實測值：C，57.57; H，5.81，N，9.85; S，5·64。
實例92 : 6_[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_6_環戊基-3_[(5,7-二 甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2_基）硫基]-4-羥基_5,6_二氫-2H-口比喃-2-酮
如實例91所述般製備標題化合物，但以3-氯-6-[2-(4-甲氧 基苯基）乙基]-6-環戊基_4_羥基-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮（如實 例87所述般製備）替代3_氯-6-[2_(5-氯·2,4_二甲氧基苯基）乙 基]辰戊基-4-喪基_5,6_二氫-2Η-外b喃-2-酉同。4 NMR (CDC13): δ 1.65 (m，8H)，2.16 (m，2H)，2.44 (m，1H)，2·52 (s， 3H)，2.63 (s，3H)，2.68 (m，2H)，2.82 (d，1H，J=17.75 Hz)， 3.02 (d，1H，J=17.75 Hz)，3.73 (s，3H)，6.72 (s，1H)，6.86 (d， 2H，J=8.69)，7.12 (d，2H，J=8.31 Hz)。HRMS 對 C26H30N4〇4S 84945 -120- 200306813 (M+H+)計算值 495·2〇66，實測值495 2〇ό1。對C26i^N4〇4s分 析計算值：C，63·14; h，6·11; N，U.33; s，6 48。實測值·· c， 62.68; H，6.01，N，11.07; S，6_40。 實例93 · 6-[2_(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]_6•環戊基_4_ 羥基-3-(1Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）_5,6-二氫-2Η-吡喃_2_酮 ΟΗ
CI 如實例91所述般製備標題化合物，但以3-氫硫基-1，2,4-三 唑替代5,7-二甲基-2-氫硫基-s-三唑并[i，5-a]嘧啶。4 NMR (DMSO-d6)：c? 1.3-1.6 (m, 8H), 1.66 (m? 2H), 1.90 (m, 2H), 2·35 (m，1H)，2.7-2.9 (m，2H)，3·77 (s，3H)，3.84 (s，3H)， 6.69 (s，1H)，7.15 (s，1H)。MS 對 C22H26C1N305S 計算值 479.12，實測值（M+H+) 480.1。
實例94 : 6-({6-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊 基-4-經基-2-氧代- 5,6-二氫-2H-吡喃-3-基}硫基）菸鹼酸 OH
CI 如實例91所述般製備標題化合物，但以6_氫硫基菸鹼酸 替代5,7_«—甲基-2_鼠硫基-s-三吐并[l，5-a] 口密淀。1H NMR (DMS0-d6):(5l.4_1.6 (m，8H)，1.73 (m，2H)，2.02 (m，3H)， 2.79 (m，2H)，3.73 (s，3H)，3·87 (s，3H)，6·74 (s，1H)，7·08 (m， 84945 •121- 200306813 1H)，7.17 (s，1H)，7.93 (m，1Η)，8·69 (s，1H)。MS (APCI)對 C26H28C1N07S計算值：533」；實測值（m+h+) 534.i。 實例95 : 6-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]_6·環戊基-4_ 經基_3-[(5-經基甲基— 三唑_3_基）硫基卜5,6二氮·
如實例91所述般製備標題化合物，但以5_羥基_‘甲基_ 4Η·1，2,4_三唑-3-硫醇替代5,7·二甲基-2-氫硫基-s-三唑并 [l，5-a；h_<〇iHNMR(DMSO-d6):(5L3-1.54(m,8H)，1.64 (m，2H)，1.80 (m，2H)，2_30 (m，1H)，2·77 (m，2H)，3.30 (s，3Η，與 Η2〇峰重疊），3·77 (s，3Η)，3·84 (s，3Η)，6 7〇 (s，1Η)，7.12 (s，1Η)，11.62 (s，1Η)。MS (APCI)對 C23H28C1N306S計算值：509_ 1，實測值（μ+Η+) 510· 1。 實例96 : 6·[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]環戊基_4_ 羥基_3-[(4_甲基_5·嘧吩_2_基-4H-l，2,4_三唑_3_基）硫基]_5,6-二氯-2Η:峨喃-2_酉同
如實例91所述般製備標題化合物，但以4_甲基乃·（違吩-2_ (m， 8H), 基）_4Η_1，2,4-三唑-3_硫醇替代5,7_二甲基-2-氫硫基_s-三唑 并[l，5-a]嘧啶。4 NMR (DMSO-d6):5l.3-1.55 84945 -122- 200306813 1-67 (m5 2H), 1.89 (m, 2H〇, 2.30 (m, 1H)5 2.70 (d, J=18 Hz，1H)，2·86 (d，J=i8 Hz，1H)，3.76 (s，6H)，3.84 (s， 3H), 6.70 (s5 1H)5 7.18 (s5 1H), 7.24 (m, 1H)5 7.54 (m5 1H)，7 75 (d，J==5 Hz，1H)。MS (APCI)對 C27H30ClN3O5S2計 算值:573.1 ;實測值（m+h+) 576.1。 實例97 : 3-[(4_胺基-1H_吡唑并[3,4_dM啶冬基）硫基]冬 [2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]—6_環戊基羥基_ _二 OH 7
氫喃 _2-酮
N 如實例91所述般製備標題化合物，但以肛胺基_6•氫硫基 吡唑并[3,4-d]嘧啶替代5,7_二甲基_2_氫硫基_s_三唑并[丨,％^ 嘧啶。咕 NMR (DMS〇_d6):(51.43 (m，m), t 55 (m，’6h)， 1-73 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.12 (m, 2H)s 2.73 (m, 2H), 3-74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.93 (s，1H)，8.97 (m, 2H)。MS (APCimc25H28C1N5〇5S計算 值：545.1，實測值（m+H+) 546.1。 實例98 : 6-[2-(5·氯-2,4·二甲氧基苯基）己基]_6_環戊基·4 禮基_3-{[5-(幾基甲基）4甲基_1Η-咪唑基]硫基卜5,6 氫喃-2-酮
C! 如貫例91所述般製備標題化合物，但以^(經基甲基气 硫基-1-甲基咪唑替代5,7-二甲基_2_氫硫基_s_三唑并以5_y 84945 -123- 200306813 嘧啶。4 NMR (DMSO-d6)J1.37 (m，1H)，1.57 (m，8H)， 1.83 (m，2H)，2.26 (m，2H)，3.33 (m，2H)，3.62 (s，3H)， 3.77 (s，3H)，3_86 (s，3H>，4.44 (s，2H)，6.73 (s，1H)，7.05 (s，1H)，7.33 (s，1H)。MS (APCI)對 C25H31C1N206S計算 值：522.15;實測值（M+H+) 523_1。
實例99 : 2-({6_[2_(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]·6_環戊 基_4_羥基-2-氧代-5,6-二氫-2Η_吡喃-3-基}硫基）-1Η·苯并咪 哇-5-叛酸 、 .、。4
CI 如實例91所述般製備標題化合物，但以2-氫硫基-1Η-苯并 咪唆-5-幾酸（自3,4-二胺基苯甲酸製備：Arch· pharm. 1977, 310，522)替代5，7-一甲基-2-氣硫基-s-三峻并[1，5-a]。密淀。4 NMR (DMSO-d6): 5 1.42 (m，1H)，1.57 (m，8H)，1.72 (m， 2H)，1.98 (m，2H)，2·73 (d，J=18 Hz，1Η)，2·93 (d，J=18 Hz，1H)，3.78 (s，3H)，3.86 (s，3H)，6.72 (s，1H)，7.18 (s， 1H)，7.45 (d，J=8 Hz，1H)，7·70 (d，J=8 Hz，1H)，7.92 (s, 1H)。MS (APCI)對 C28H29C1N207S計算值：572.1，實測值 (M+H+)573.1。
實例100 : 2_({6-[2-(5·氯_2,4·二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊 基_4_羥基-2-氧代_5,6_二氫-2H_吡喃-3_基}硫基）_1H-苯并咪 唑-4-羧酸乙酯 84945 •124- 200306813 如實例91所述般製備標題化合物，但以2_氫硫基苯并 咪唑-5-羧酸乙酯替代5,7_二甲基氫硫基_s_三唑并n，5_a] 嘧啶。4 NMR (DMSO-d6):5l.22 (t，3H)，1.36 (m，1H)， 1.52 (m，8H)，1.70 (m，2H)，ι·89 (m，2Η)，2·69 (d，J=17
Hz，1H)，2.91 (d，J-17 Hz，ih)，3.75 (s，3H)，3.86 (s， 3H)，4.20 (q，2H)，6·67 (s，1H)，7·13 (s，1H)，7.66 (s 1H)。MS (APCI)對 C26H31C1N2〇7s計算值：550·15，實測值 (M+H+) 551·卜 實例101 : 6-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基）_乙基環戊基_3_ (5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_2_基硫基）-4_羥基_5,6_ 二氫-p比喃-2 -酉同 步騾1 : 2-氯-7-(3-氯-4-甲氧基_苯基）_5_環戊基-5_羥基_3_ 氧代-庚酸甲酯 ，i
2-氯乙醯基乙酸甲酯（2.5克，16·9毫莫耳）添加至NaH(0.68 克，1.6.9毫莫耳，60%之礦油分散液）之THF(30毫升）冷卻〇 艺溶液中。15分鐘後，溶液冷卻至_4(TC並添加n-BuLi(10.6 毫升，16.9毫莫耳，1.6M於己烷）。所得二陰離子又攪拌3〇 分鐘接著以3-(3·氯-4·曱氧基-苯基）-1_環戊基丙-丨_酮（1 5 克，5.6毫莫耳，自漢克路徑製備）之THF(10毫升）溶液處 理。在_40°C攪拌1小時後，反應混合物以飽和NH4C1驟冷並 84945 -125- 200306813 以EtOAc萃取。有機層以食鹽水洗滌，以Na2S〇4乾燥並濃 縮，獲得橘色油，其未經純化即使用。 步騾2 : 3-氯-6-[2-(3_氯_4_甲氧基_苯基）_乙基]_6_環戊基一 4·#至基-5，6-二氫-峨喃、2-酉同
2_氯-7-(3-氯-4-甲氧基_苯基）_5-環戊基羥基-3_氧代-庚 酸甲酯（2.33克，5.6毫莫耳，得自步騾丨）及雙（二丁基氯錫） 氧化物（1.38克’ 2.5毫莫耳）溶於甲苯（18毫升）之溶液回流加 熱30分鐘。所得混合物濃縮並藉矽膠層析純化獲得標題化 合物（1.57克 ’ 75°/。產率，2步騾）。111>^111(€0(：13):51.36-1.79 (br m，8H)，2·02 (m5 2H)，2·41 (m，1H)，2.65 (m，3H)， 2·89 (d，1H，J=17.7 Hz)，3.88 (s，3H)，6·47 (br s，1H)，6·85 (d， 1H，J=8.4 Hz)，7·01 (dd，1H，J=8.4，，2.1 Hz)，7.16 (d，1H， J=2.1 Hz)。 步驟3 : 6-[2-(3-氯_4-甲氧基_苯基乙基卜6-環戊基_3_ (5,7_二甲基_[1，2,4]三唑并[i^a]嘧啶-2_基硫基）_4_羥基_5,6·
3-氯-6-[2-(3-氯-4-甲氧基_苯基）_乙基]_6_環戊基_4_羥基· 5,6-二氫,-吡喃-2-酮（15〇毫克，〇·39毫莫耳，得自上述步騾 2)、5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶硫醇（7〇毫克， 二氫-吡喃-2-酮 〇Η 84945 -126- 200306813 〇·39毫莫耳）溶於DMF(3毫升）
30%)。H NMR (DMSO-d6):(M.49{82 (br m，8H)，2义 (m，3H)，2.46 (s，3H)，2.61 (s，3H)，2.68 (m，2H)，2.84 (d， 1H，J=17.6 Hz)，3.06 (d，1H，J=17.6 Hz)，3.88 (s，3H)，7.11 (d， 1H，J=8.3)，7.13 (s，1H)，7.33 (d，1H，J=8.3)，7.36 (s，1H)，12.31 (s，1H)。對 C26H29N4O4CIS · 0.6TFA 分析計算值 c，54 68· 4.99; N，9·38，實測值:C，54.83; H，5.24, N，9.38。 實例102 : 6-[2-(3_氯甲氧基苯基）_乙基]冬環戊基_4_ 起基-3 -苯基硫基-5，6 -二氮-ρ比喃-2 -酉同 0.39毫莫耳）及三乙胺（54微升，〇·3& 之溶液在N2下加熱至 製備性HPLC純化，
如實例1 〇 1所述般製備標題化合物，其中以苯硫醇替代 5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-硫醇。4 NMR (DMSO-d6):5 1.37-1.69 (br m，8H)，1.98 (m，2H)，2.37 (m， 1H)，2·45-2·69 (m，4H)，3.83 (s，3H)，7·01 (m，3H)，7·06_ 7·17 (m，4H)，7.23 (s，1H),對 C25H2704C1S · 1 · 6H20計算 值：C，61_55; H，6.24。實測，值：C，61·41; H，6·23。 實例103 ·· 7-環戊基·Μ2_(2,4_二甲氧基苯基）乙基]_ 3,4,7,8_四氫-2Η，5Η-吡喃并[4,3-b]吡喃-5-酮
84945 -127- 200306813 6-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸乙酯（511毫克，3毫莫耳） 之3 _· 1 DME/THF(2.5毫升）溶液冷卻至-80°C並以LDA溶液（3 3 毫升之1·0 Μ於THF/己烷/乙基苯，藉THF稀釋市售20 M LDA而得，3·3毫升）處理。混合物搅拌並在-80°C靜置40分 鐘，接著溫至-60°C又歷時10分鐘。於其中添加3-[2-(2,4-二 甲氧i基苯基）乙基]-1-環戊基丙-1-嗣（787¾克，3.0毫莫耳； 實例39)，步騾1)之3:1 DME/THF(2.5毫升）冷卻（-60°C )溶 液。反應逐漸溫至室溫歷時1 ·25小時。反應混合物以乙酸（2 當量）處理並分配於食鹽水及乙酸乙酯之間。有機相以 Na2S〇4乾燥，過濾並蒸發，獲得1.44克黃色樹脂。此在矽膠 上層析使用1:4乙酸乙酯/石油醚純化，並自相同溶劑系統再 結晶，獲得292毫克（25%)白色固體之標題產物。1H NMR (CDC13): δ 1.28-1.85 (m，8Η，與 Η20 峰重疊），1.96 (m, 4Η)， 2.25-2.42 (m，4H)，2_62 (m，3H)，3.80 (s，6H)，4.15 (m，2H)， 6.44 (m，2H)，7.0 (d，1H)。MS (APCI)對 C23H3〇05 計算 值：386.2 ;實測值（M+l):387.2。對C23H3G05分析計算值：C， 71.48; Η，7·82;實測值：C，71.35, H，7.84。 實例104 : 6-(2-烯丙氧基-乙基）-6-環戊基-3-(5,7_二甲基_ [1，2,4]三也并[1，5-&]喊淀-2_基硫基）_4-經基-5,6-二氫-外1:喃-2·酮 步騾1 : 3-晞丙氧基-硫丙酸S·吡啶-2-基酯
如實例1所述般製備標題化合物但此實例步驟4中以3-缔 84945 -128- 200306813 丙氧基丙酸替代3-(4-芊氧基苯基）丙酸。1h NMR (CDC13): (5 2.99 (t，J=6.4 Hz，2H)，3.79 (t，J=6.4 Hz，2H)，4.00 (d， J=6.8Hz，2H)，5.1-5.82(m，2H)，5.84-5.97 (m，lH)，7.27-7.33 (m，1H)，7.63 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.74 (t，J=7.7 Hz， 1H)，8.63 (d，J=5.6 Hz，1H)。ESIMS (ΜΗ+):224·2。 步驟2· 3 -缔丙氧^基-1·環戊基-丙-i-酉同
如實例1所述般製備標題化合物，但此實例步驟5中以3-晞丙氧基-硫丙酸S-吡啶-2-基酯替代3-(4-芊氧基苯基）硫代 丙酸 S-吡啶-2-基酯。4 NMR (CDC13):(51.51-1.88 (m，9Η)， 2·73 (t，J=6.4 Hz，2H)，3.71 (t，J=6.4 Hz，2H)，3.96-4.01 (m， 2H)，5.15-5.31 (m，2H)，5.82-5.97 (m，1H)。ESIMS (ΜΗ+):183·2。
步騾3 : 6-(2-錦r丙氧基-乙基）-3-氯-6-環戊基-4-羥基-5，6-二氫-吡喃-2-酮 α 於NaH(60%，0_65克，16.47毫莫耳）之無水raF懸浮液 中，在0.°C添加2-氯乙酿基乙酸甲酯（〇·69毫升，5.65毫莫 开）。所得白色漿料懸浮液攪拌20分鐘後，以2〇分鐘滴加^ BuLi(1.6 Μ，10_29毫升）。30分鐘後，上述步騾2之3_烯丙氧 基-1-環戊基-丙-1-酮（1克，5.49毫莫耳）之無水thf溶液經套 84945 -129- 200306813 管移至該反應中且所得溶液在〇°C又攪拌2小時。反應以額 外1 N HC1騾冷並以EtOAc(3x20毫升）萃取。合併之有機萃取 液以食鹽水洗滌並以Na2S04乾燥。真空移除溶劑且殘留物 直接用於次一步騾未經純化。 粗產杨溶於甲苯（20毫升）並添加雙（二丁基氯錫）氧化物 (1.52克，2.75毫莫耳）。漿料在i〇〇°C攪拌30分鐘後，藉添加 IN HC1酸化至pH 7。混合物以EtOAc(4xl5毫升）萃取，且合 併之有機萃取液依序以NH4C1水溶液、食鹽水洗滌，以 NajO4乾燥。真空移除溶劑且殘留物藉快速管柱層析純化 (30-60% EtOAc之己烷），獲得褐色固體之所需產物（L0克， 2步騾 54%產率）。咕 NMR (CDC13):1.26-1.79 (m，9H)，2·01_ 2.13 (m，2Η)，2·88 (d，J=7.5 Ηζ，2Η)，3.51-3.59 (m，2Η)，3.91 (d，J=5.3 Hz，2H)，5.16-5.29 (m，2H)，5·81-5·92 (m，1H)， ESIMS (MNa+):323.1。 步驟4 : 6-(2-晞丙氧基-乙基）-6-環戊基-3-(5，7-二甲基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶-2·基硫基）-4•羥基-5,6-二氫-吡喃-
2-酮 步驟3之6-(2-晞丙氧基-乙基）-3-氯-6_環戊基_4_羥基-5,6-二氫-被喃_2_酮（〇·〇33克，0·11毫莫耳）溶於DMF(1毫升）。依 序添加5,7-二甲基_[1，2,4]三唑并n，5_a]嘧啶_2硫醇（0·06 克，0.11毫莫耳）及ΤΕΑ(0·015毫升，ο·^毫莫耳）。反應混合 84945 -130- 200306813 物接著在55°C攪拌2小時。經旋轉蒸發器完全移除DMF且殘 留物藉製備性HPLC純化。蒸發溶劑獲得白色泡沫之標題化 合物（0.030克，75%)。4 NMR (CDCl3-d6): (5 1.33- 1.88 (m， 8H)，2.15-2.19 (m，1H)，2.28 (t，J=6.4 Hz，2H)，2.64 (s， 3H)，2_72 (s，3H)，2.95 (s，2H)，3.60 (t，J=6.4 Hz，2H)， 3.93 (d, J=1.3 Hz, 2H), 5.20 (dd, J=15.6, 10.4 Hz, 2H), 5.79-5.94 (m，1H)，6.81 (s，1H)，7.95 (brs，1H)。對 C22H28N404S · 3TFA分析計算值：C，42.75 ; Η, 3.97; N， 7·12。實測值：C， 42.87; H， 4.02; N， 7.5。ESIMS (MH+)：445.1. 實例105 : 6-[2-(5_氯·2,4_二甲氧基苯基）乙基]_6-環戊基-4-羥基-3-[(4-羥基-7H·吡咯并[2,3_d]嘧啶-2-基）硫基]-5,6-二
如實例91所述般製備標題化合物，但使用2-氫硫基_7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇替代5,7-二甲基-2-氫硫基-s-三唑并 [l，5-a]嘧啶。4 NMR (DMSO-d6): δ 1.36- 1.64 (m，8H)，1.70 (m，2H)，1.88-2.05 (m，2H)，2·37 (m，1H)，2·73 (d，1H， J=15 Hz)5 2.93 (d5 1H? J=15 Hz), 3.74 (s5 3H)? 3.83 (s5 3H)，6.33 (s，1H)，6.66 (s，1H)，6.83 (s，1H)，7.16 (s，1H)， 11.31 (s，1H)。MS (APCI)對 C26H28C1N3.06S 計算值:545.14，實測 值（Μ+Η+)546·1 0 84945 -131 - 200306813 實例106 : 6-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基-3-[(1-乙基-1H-四唑-5-基）硫基]-4-羥基-5,6-二氫-2H-吡喃-2-
如實例91所述般製備標題化合物，但使用1 -乙基-1H-四 唑_5_硫醇替代5,7·二甲基-2·氫硫基_s-三唆并[i，5-a]嘧啶。 1HNM,R(DMSO-d6):5 1.34 (m，1H)，1.42 (t，3H), 1.4-1.7 (m，7H), 1·68 (m，2H)，1·93 (m, 2H)，2.38 (m，1H)，2.70 (d，1H，J=15 Hz)，2.90 (d，1H，J=15 Hz)，3.77 (s，3H)， 3.85 (s，3H)，4.35 (q，2H)，6·71 (s，1H)，7.19 (s，1H)。MS (APCI)對C23H29C1N405S計算值：508.15 ;實測值（M+H+)5〇9 〇。 實例107:6-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]_6_環戊基-
如實例91所述般製備標題化合物，但使用[2_(二甲胺 基）乙基]-1H-四吐-5-硫醇替代5,7-二甲基氫硫基_s-三吐 并[l，5-a]嘧啶。4 NMR (DMSO-d6)J 1.3-1.7 (m，8H)，h8 3-({l-[2-(二甲胺基）乙基]-1H-四唑_5-基}硫基）_4-羥基_5,6_ 二氯- 2H-p比喃-2-酉同 (m，2H)，1.9 (m，2H)，2.38 (m，1H)，2·65 (m，1H)，2·83 (m，1H)，2·85 (s，6H)，3.61 (t，2H，J=5 Hz)，3.79 (s，3H)， 84945 -132- 200306813 3.85 (s，3H)，4.85 (t，2H，J=5 Hz)，6.71 (s，1Η)，7·12 (s 1H)。MS (APCI)對 C25H34ClN5〇5S計算值：551·2〇，實測值 (Μ+Η+)552· 1。 實例108 : 6-[2_(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基卜6_環戊基· 4_經基-3-0比呼-2_基硫基）_5,6·二氫_2η_ρ比喃-2-酮
如實例91所述般製備標題化合物，但使用2-氫硫基峨ττ井 乙酯替代5,7-二甲基氫硫基-s·三唑并[i，5_a]嘧啶。ιΗ NMR(DMSO-d6):(5 1.48 (m， 1Η)， 1.58- 1.73 (m，7Η)， 1·8
(m，2Η)，2.02-2.15 (m，2Η)，2·5〇 (m，1Η)，2·86 (d，1Η， J=17 Hz)，3.12 (d，1H，J=17 Hz)，3·85 (s，3H)，3·94 (s， 3H)，6.81 (s，lH)，7.23 (s，1H)，8.32 (dd，1H，J=2.5，1.3 Hz)，8·35 (d，1H，J=2.5 Hz)，8.44 (d，1H，J=1.3 Hz)。MS (APCI)對 C24H27ClN2〇5S計算值：490.13 ;實測值（M+h+) 491.0 〇 84945 實例109 ·· 6-[2-(5_氯·2，‘二甲氧基苯基）乙基]·6-環戊基_ 4_羥基_3·(1，3-嘧唑基硫基>5,6-二氳_2Η-吡喃-2-酮
如實例91所述般製備標題化合物，但使用2_氫硫基嘧唑 替代5,7-二甲基一2-氫硫基二峻并[Ι5。]嘧啶。NMR -133- 200306813 (DMSO_d6):5 ι·46 (m， 2H)，1.98-2.11 (m，2t 1H), 1.57-1.72 (m, 7H), 1.80 (m, _2.11 (m，2H)，2·49 (m，ih)，
Hz)，3.04 (d，1H，J=17 Hz)，3.85 (s， 6.80 (s，1H)，7.23 (s，1H)，7.54 (d， 丨，2.86 (d，1H，J=17 3H)，3.94 (s，3H)， 1H, J=3.5 Hz)? 7.65 (d，1H，J=3,5 Hz)。MS (APCI)對 C23H26C1N〇5S2 計算 值：495.09 ;實測值（M+H+) 496 〇。 實例lio : 6-[2-(5-氯_2,4-二甲氧基苯基）乙基環戊基羥 基-3·(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基硫基）-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮
如實例91所述般製備標題化合物，但使用3,4,5,6_四氫_2_ 口密淀&醇替代5,7-二甲基-2 -氫硫基-s-三吨并[1，5-a]喊淀。 H NMR (DMSO-d6): 5 1.43-1.68 (m，8H)，1.73 (m，2H)， 1.84-1.92 (m，4H)，2.4 (m，1H)，2·8 (m，2H)，3.2-3.3 (m， 4H，與 H2〇峰重疊），3.90 (s，3H)，3.92 (s，3H)，6.80 (s， 1H)，7.17 (s，1H)，8.89 (br s，2H)。MS (APCI)對 C24H31C1N2〇5s計算值：494 16 ;實測值（M+H+) 495 1。 實例111 · 環戊基-4-羥基-6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-3· [(弘吡啶基三唑-3-基）硫基]-5,6-二氫-2H -吡喃- 84945
如實例91所述般製備標題化合物，但使用5-(4-吡啶基）- -134- 200306813 1H-1，2,4_三唑_3—硫醇替代5,7_二甲基_2_氫硫基-s-三唑并 [，]密咬及％氯_6_[2-(4_甲氧基苯基）乙基卜6-環戊基_4_羥 基5’6 一氫_2H-吡喃_2-酮（得自實例B(5))替代3_氯_6_[2_(5_ 氯2’4 一甲氧基苯基]乙基]_6_環戊基_4_羥基_5,6_二氫-2H-比南2酉同。η醒R (DMS〇4):占i 4 i 6 (㈤，卿，i 7 (㈤，
2H)，1.95-2.15 (m，2H)，2·57 (m, 1H)，2·81 (d，1H，J=18 Hz)，2.99 (M，1H)，3.68 (s，3H)，6.78 (d，2H，J=8 Hz)， 7·09 (d，2H，J=8 Hz)，7.75 (m，2H)，8.57 (m，2H)。MS (ApCI)對 c26h28n4o4s 計算值：492·18 ;實測值（m+h+) 493.1。 實例112 : [2-({6-環戊基-4-羥基-6-[2-(4·甲氧基苯基）乙 基]_2_氧代-5,6_二氫JH-吡喃冬基}，硫基）_4_甲基ί噻唑_
如實例91所述般製備標題化合物，但以2-氫硫基_4_ 5-??塞吐乙敗替代5,7-二甲基-2-氯硫基-s_三唆并[i，5_a]w密^^ 3·氯·6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基-4_幾基_56 ，、〜氫- 2H-吡喃-2-酮（得自實例B(5))替代3-氯二甲 氧基苯基]乙基]-6-J募戊基-4-喪基-5,6-二氫比喃 lH NMR (DMSO-d6)：(5 1.36 (m? 1H)，1.46- 1.55 (m? ?H) 1.68 (m，2H)，2.04 (m，2H)，2.13 (s，3H)，2.5 (m，ijj h DMSO-d5重疊），2.78 (d，1H，J=18 Hz)，2.95 v，丄H， J=18 Hz)，3·2 (s，2H，與 H20峰重疊），3.70 (s，3JJ)，6 83 84945 -135- 200306813 (d，2H)，7.11 (d，2H)。MS (APCI)對 C25H29N06S2 計算 值：503.14 ;實測值（M+H+) 504· 1。 實例113 : 6_環戊基_4_羥墓_3_[(4_羥基-71^吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基）硫基]-6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_5,6_二氫-211-吡
如實例91所述般製備標題化合物，但使用氫硫基-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶，4-醇替代5，^-二甲基-2·氫硫基-s-三唑并 [l，5-a]嘧啶及3-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_6_環戊基_4_羥 基·5,6-二氫_2H-吡喃-2-酮（得自實例B(5》替代3 -氯-6_[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基]乙基]-6」環戊基-4-幾基-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮。1H NMR (DMSO-d6):5 1.38- 1.62 (m，8H)，1.68 (m，2H)，2·05 (m，2H)，2_50 (m，1H，與 DMSO-d5峰重 疊），2·74 (d，1H，J=17 Hz)，2·90 (d，1H，J=17 Hz)，3·70 (s，3H)，6.34 (s，1H)，6.8 (d，2H，J=8 Hz)，6·68 (s，1H)， 7·11 (d，2H，J=8 Hz)，11.26 (s，1H)。MS (APCI)對 C25H27N305S計算值：481.17 ;實測值（M+H+) 482.0。
1實例114 : 6_環戊基-4-幾基_3-{[l-(4-輕基苯基）-lH-四唆_5-基]硫基}·6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮 OH
84945 -136- 200306813 如實例91所述般製備標題化合物，但使用卜(4-羥基苯 基）_1H-四硫醇替代5,7-二甲基-2-氫硫基-s-三唑并[l，5-a] 喃咬及3-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]·6_環戊基_‘羥基_ 5,6-二氫-2Η-吡喃_2_酮（得自實例Β(5))替代3_氯_6-[2_(5·氯-2,4_二甲氧基苯基]乙基]-6-環戊基-4·羥基_5,6-二氫-2Η-吡 喃-2-酮。1H NMR (DMSO-d6):(51.43 (m, 1Η)，1.55-1.72 (m, 7H), 1.76 (m? 2H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.52 (quintet, 1H，J=7.8 Hz)，2.76 (d，1H，J=16 Hz)，2·97 (d，1H，J=16 Hz), 3.80 (s，3H)，6.92 (d，2H，J=8.5 Hz)，7.07 (d，2H， J=8.5 Hz)，7·28 (d5 2H，J=8.5 Hz)，7.53 (d, 2H，J=8.5
Hz) ° Ms (APCI)對 C26H28N405S計算值：508.18 ;實測值 (M+H+) 509·0 〇 實例115 : 3-[(3-胺基三唑_5•基）硫基卜6•環戊基· 4-經基·6-[2-(4_甲氧基苯基）乙基]_5,6_二氫吡喃_2-酮 ~ -----«
! ΟΗ > 一 一 . 如實例91所述般製備標題化合物，但使用弘胺基_5_氫硫 基-1，2,4-三唑替代5,7_二甲基_2_氫硫基_s_三唑并嘧啶 及以3-氯·6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_6_環戊基_4_羥基_5，心二 氫-2Η-吡喃_2_酮（得自實例Β(5))替代氯冬[2-(5-氯-2,4-二 甲氧基苯基）乙基]-6-環戊奉_4_羥基·5,6-二氫-2Η-吡喃·2_ 酉同。4 NMR (DMSO-d6):5 1.41 (m，1H), L49_le64 (m， 7H)，1.7 (m, 2H)，2·03 (m，2H)，2.42 (m，1H)，2.84 (d， 84945 -137- 200306813 1H，J=18.4 Hz)，2.9 (d，1H，J=18.4 Hz)，3.75 (S，3H)，6.88 (d，2H)，7.14 (d，2H)。MS (APCI)對 C2iH36N4〇4S 計算 值：430.17;實測值（M+H+) 431.0。 實例116 : 6-環戊基-3-({l_[2_(二甲胺基）乙基]-1H-四唑-5-基}硫基）-4-羥基-6-[2_(4-甲氧基苯基）乙基]_5,6-二氫-2H-吡
如實例91所述般製備標題化合物，但使用丨_ [2_(二曱胺 基）乙基]_1H_四唑-5-硫醇替代5,7-二甲基-2-氫硫基·δ_三唑 并H，5-a]嘧啶及以3_氯-6-[2_(4_甲氧基苯基）乙基卜6_環戊基· 羥基_5,6-二氫_2H_吡喃-^酮（得自實例b(5))替代3_氯_6_ [2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]_6_環戊基_4_羥基_5,6_二 氫-2H-吡喃_2-酮。lHNMR(DMSO-d6):5 1·39(m，lH)，l5鳴 1.65 (m，7H)，1·71 (m，2H)，2.05 (m，2H)，2.44 (m，1H)， 2·7 (m，1H)，2.94 (s，6H，與 m重疊，1H)，3· 77 (s，311與 t重 疊，2H)，4.89 (t，2H，J=6.2 Hz)，6.88 (d，2H，J=8.7 Hz)， 7·2 (d，2H，J=8.7 Hz)。MS (APCI)對 C24H33N5〇4S 計算值: 487.23;實測值（m+H+) 488.2。 實例117 ·· 6_環戊基_4_羥基·3_[(5_羥基I甲基 三吨_3_基）硫基]_6_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]_5,6_二氫_2H<
200306813 如實例91所述般製備標題化合物，但使用％幾基甲基一 4Η·1，2,4-三唑·3_硫醇替代5,7_二甲基氫硫基*三嗤并 [1，5^]嘧啶及以3-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_6_環戊基_4_ 經基-5,6,-二氫- 2Η_ρ比喃-2-酮（得自實例β(5))替代3 -氯-6_[2_ (5-氯-2,4·二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基-4-羥基-5,6_二氯_ 2Η-吡喃-2-酮。1H NMR (DMSO-d6):5 1.37 (m，1H)，i 5_ 1.63 (m，7H)，1.69 (m，2H)，1.98 (m，2H)，2.42 (quintet， 1H)，2.77 (d，1H，J=17.4 Hz)，2.95 (d，1H，J=i7 4 Hz) 3·16 (s，3H)，3.76 (s，3H)，6.90 (d，1H，J=8.4 H之），7.11 (d，1H，J=8.4 Hz)，11.75 (s，1H) o MS (APCI)對 C22H27N305S: 445· 17計算值；實測值（M+H+) 446.0。 實例118 · 2_({6_環戊基·4_經基-6_[2-(4_甲氧基苯基）乙 基]_2·氧代_5,6-二氫·2Η-批喃-3-基}硫基）-1，7_二氫口票
如實例91所述般製備標題化合物，但使用6-羥基_2-氯硫 基口示吟替代5,7-^一甲基_2_氯硫基-s-三η坐并[l，5-a]p密咬及以3_ 乳- 6- [2-(4-甲氧基丰基）乙基]_6_環戊基_4_控基_5,6 -二氯_2H_ 吡喃_2_酮（得自實例B(5))替代3·氯·6_[2·(5-氯_2,4·二甲氧基 冬基）乙基]_6_J募戊基-4_技基_5,6-二氯_211-吨喃-2_酮。1^^ NMR(DMSO_d6):(5l.47 (m，1H)，1.52-1.69 (m，7H)，1.74 (m，2H)，2.04-2.22 (m，2H)，2·63 (m，1H)，2.86 (d，1H， J=18 Hz)，2.98 (d，1H，J=18 Hz)，3·75 (s，3H)，6·86 (d， 84945 -139- 200306813
2H，J=8.4 Ηζ)，7·24 (d，2H，J=8.4 Hz)，8.14 (s，1H)。MS (APCI)對 c24H26N405S 計算值：482.16 ;實測值（M+H+) 483,1。 實例119 : 2-({6-環戊基-4-羥基-6-[2-(4-甲氧基苯基）乙 基]2-氧代_5,6_二氫-2H-峨喃-3-基}硫基）-1Η-咪唆-4-羧酸
如只例91所述般製備標題;化合物，但使用2_氯硫基-1 咪 也羧酸乙酯替代5,7_二甲基氫硫基三唑并 淀及以3-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基-4-羥基_5,6_ 二氫-2H-吡喃-2_酮（得自實例B(5))替代3-氯_6_[2-(5•氯、2,4_ 二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基-4-羥基-5,6-二氫-2H-吡喃 酮。1H NMR (DMSO-d6)·· δ 1.28 (t，3H，J=6.8 Hz)，1.42 (m， 1H)，1.51-1.66 (m，7H)，1.7 (m, 2H)，2.0 (m，2H)，2:44 (m，1H)，2.76 (d，1H，J=17.7 Hz)，2.94 (d，1H，J=17 7
Hz)，3.75 (s，3H)，4.24 (q，2H，J = 6.8 Hz)，6·86 (d，2H， J=8.8 Hz)，7.14 (d，2H，· J=8.8 Hz)，7.74 (s，1H)。]vis (APCI)對 C25H3gN2〇6S 計算值：486 18 ;實測值（M+ir) 487.1 〇 實例120 : 3-[(4_胺基-1H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_6-基）硫基]_ 6-¾戊基_4_羥基·6_[2_(4_甲氧基苯基）乙基]_5,6_二氫_2比吡 喃-2-酉同 84945 -140- 200306813
基峨峻并[3,4-d]嘧啶替代5,7-二甲基-2-氫硫基_s [l，5-a]嘧啶及以3_氯_6_[2-(4_甲氧基苯基）乙基]_心環 ！ 氧碌 唑幷 如實例91所述般製備標題化合物，但使用‘胺基6 羥基_5，卜二氫·2Η_吡喃_2_酮（得自實例B(5))替代^基、4 (5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]_6_環戊基·4_羥基4 = _心[2 2Η·口比喃-2,。巾 NMR (DMSO-d6):(5 1.50 (m 1H)〜 1·69 (m，7H)，1.77 (m，2H)，2.15 (m，1H) 2 μ / h56· ，二 (m，旧
• 49 (m，1H)，2_82 (d，1H，J=17.6 Hz)，2.9s 1U VH5 1H, J=l7e6
Hz)，3.77 (s，3H)，6.88 (d，2H，J=8.7 Hz)，7 2〇 (d, 2h K7 Hz)’ 8.05 (br s)。MS (Apc_c為N5〇4s 計算 值：481.18;實測值（m+H+) 482.2。 實例121 ·· 6-環戊基_3-[(l-乙基·ιΗ-四唑_5_基）硫基]_4_羥 基6 [2-(4-甲氧基私基）乙基]_5,6-二氫— 酮
如實例91所述般製備標題化合物，但使用^乙基a札四 唑_5_硫醇替代5,7_二甲基_2_氫硫基_s_三唑并以，^^嘧啶及 以3-氯_6-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]_6_環戊基_4_羥基-5,6_二 氫-2H_吡喃_2_酮（得自實例Bp))替代h氯·6、[2_(5_氯_2,4_二 甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基-4-羥基_5,6_二氫_211_吡喃-2_ 酮 H NMR (DMSO-d6): (5 1.42 (m，1H)，1 · 52 (t，3H, J=6.8 84945 -141- 200306813 Ηζ)，1·56-1·70 (m，7H)，1.75 (m，2H)，2.05-2.,17 (m，2H)， 2.51 (quintet，1H，J=7.3 Hz)，2·80 (d，1H，J=16.2 Hz)，3·03 (d，1H，J=16.2 Hz)，3.80 (s，3H)，4·45 (q，2H，J=6.8 Hz)， 6.92 (d，2H，Hz)。MS (APCIHiC22H28N4〇4S 計算 值：444.18;實測值（^[+11+) 445.1。 實例122 : 6-{2-[4-(苄氧基）苯基]乙基}-6_環戊基-3_[(5,7_ 二甲基[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶-2-基）硫基]基_5,6_二
氯比喃-2-綱 〇H 如實例91所述般製備標題化合物，但使用心{2-[4-(字氧 基）苯基]乙基}-3-氯-6-環戊基-4-經基_5,6-二氫-2H-吡喃_2_ 酮（如上述）替代3-氯-6-[2-(5·氯_2,4_二甲氧基苯基）乙基卜… 環戊基-4_ 羥基 _5,6_ 二氫-2Η-吡喃-2-酮。1HNMR(DMSO-d6):(5 1.43 (m，1Η)，1.5-1.65 (m，7Η)，1.71 (m，2Η)，2.12 (m，1H)，2.25 (m，1H)，2.34 (s，6H)，2.59 (m，1H)，2.71 (m，1H), 2.90 (m，1H)，5.07 (s，2H)，6.90 (d，2H)，6.99 (s， 1H)，7.19 (d，2H)，7.32 (t，1H)，7.39 (t，2H)，7.43 (d， 2H)。MS (APCI)對 C32H34N404S計算值：57〇·23 ;實測值 (M+H+) 571.1。
步驟1 : 6-{2-[4-(苄氧基）苯基]乙基卜3_氯_6_環戊基_4_羥 基-5，6'二氮-2Η- 口比喃-2-酉同 oh 84945 •142· 200306813 如實例87所述般製備標題化合物，但以6_[2_(4_苄氧基苯 基）乙基]-6-環戊基二氫_2H_p比喃_2,4(3H)_二酮（得自實例A1 步驟6)替代6_[2·(4_甲氧基苯基）乙基]-6_環戊基二氫_2仏吡 喃-2,4(3Η)-二酮。iH NMR (CDC13，300 MHz):占 1.33-1.96 (m，8H)，2.06 (m，2H)，2.42 (m，1H)，2.66 (m，3Ιί)，2·93 (d, 1H, J=17.8 Hz)5 5.07 (s? 2H)? 6.92 (d5 2H? J=8.4 Hz)? 7.10 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.29-7.46 (m，5H)。MS (APCI)對 C25H27C104計算值：426· 16 ;實測值（M+H+) 427.1。 貫例123 : 6-{2-[4-(苄氧基）苯基]乙基卜6-環戊基-4-羥基·
3_[(4_#至基-7Η-吡咯并[2,3_d]n密淀·2_基）硫基]_5,6-二氫-2Η-吡喃-2-酮 0^ 如實例91所述般製備標題化合物，但使用6_{2-[4-(芊氧 基）苯基]乙基}-3-氯-6-環戊基-4-羥基-5,6-二氫-2Η-吡喃·2_ 酮替代替代3-氯-6-[2-(5•氯-2,4_二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊 基_4_幾基_5,6-二氫_2Η_吡喃_2_酮並使用2-氫硫基-7Η-吡咯 并[2,3-d]嘧啶_4_醇替代5,7_二甲基_2·氫硫基+三唑并[丨，5_ a]嘧啶。iHNMR(DMSO-d6):5 1.41 (m，1Η)，1.48-1.71 (m， 9H)，2.04 (m，2H)，2.38 (m，1H)，2.73 (m，1H), 2·88 (m5 出），5.05 (s，2H)，6.34 (s，1H)，6.85 (s，1H)，7.11 (d， 2H)，7,3 (m，ih)，7.38 (t，2H)，7.42 (d，2H)，11.27 (s， 1H)。MS (APCI)對 C31H31N305S計算值：557.20 ;實測值 (M+H+) 55U 0 84945 -143- 200306813 實例124 : 6-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-4-羥基-3_(111-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-5,6-二氫吡喃-2-酮
如實例101所述般製備標題化合物，但使用1H-1，2,4-三唑-3-硫醇替代5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5_a]嘧啶-2·硫醇。4 NMR (DMSO-d6)： (5 1.35- 1.66 (br m， 9H)， 2.05 (m，2H)， 2·50 (m，2H)，2.67 (d，1H，J=17.5 Hz)，2·92 (d，1H，J=17.5 Hz)，3.80 (s，3H)，7.05 (d，1H，J=8.5 Hz)，7.15 (dd，1H， J=8.5，2.1 Hz)，7.29 (d，1H，Ρ2·1 Hz)，8.21 (s，1H)。對 C21H24N304C1S · 0·3Η2Ο分析計算值：C，55.39; H，5.45，N， 9.23。實測值：C，55.26; H，5,43, N，9.12。 實例125 · 6-[2-(3 -氯-4-甲氧^基-苯基）-乙基]-6·ί募戊基-4_ 羥基-3-(5-甲基-[1，3,4]塞二唑-2-基硫基）-5,6-二氫吡喃-2-酮
如實例101所述般製備標題化合物，但使用2-氫硫基-5-甲 基-1，3,4_塞二唑替代5,7_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-硫醇。4 NMR (DMSO-d6): 5 1.17-1.69 (br m，9H)，2.14 (m，2H)，2.37 (m，2H)，2.51 (s，3H)，2.71 (d，1H，J=17.7 Hz)，2.91 (d，1H，J=17.7 Hz)，3.74 (s，3H)，6·99 (d，1H， J=8.5 Hz)，7.09 (dd，1H，J=8.5，2·1 Hz)，7.23 (d，1H， J=2.1 Hz)。對 C22H25N204C1S2· 0.4TFA 分析計算值：C， 84945 -144- 200306813 52.00; H，4.86，N，5.32。實測值：C，51.87; H，4.94，N， 5.14。 實例126 ·· 6-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-4-經基-3 - (4 -經基-本基硫基）-5，6 -二鼠-2 Η - ρ比喃酉同
如實例101所述般製備標題化合物，但使用4-氫硫基苯酚 替代5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-硫醇。4 NMR (DMSO-d6): 5 1.25- 1.65 (br m，9H)，.1.88 (m，2H)，2.32 (m， 2H)，2.71 (d，1H，J=17.7 Hz)，2.93 (d，1H，J=17.7 Hz)， 3.81 (s，3H)，6.64 (d，2H，：J;8.7 Hz)，7.01 (m，2H)，7.03 (dd，2H，J=8.7 Hz)，7.21 (s，1H)，9.42 (br s，1H)，11.77 (br s，1H)。對 C25H2705C1S · 1.0H2O分析計算值：C，60.90; H，5.93。實測值：C，60.76; H，5.77。 實例127 : 3-(苯并嘮唑-2-基硫基）-6-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯 基）-乙基]-6 -ϊ募戊基-4-經基-5，6-二氮p比喃-2-酉同
如實例101所述般製備標題化合物，但使用2-氫硫基苯并 噚唑替代5,7·二甲基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫醇。巾 NMR (DMSO-d6): 5 1.40- 1.75 (br m，9H)，2.18 (m，2H)， 2.66 (m，2H)，2.84 (d，1H，J=17.7 Hz)，3·04 (d，1H，J=17.7 84945 -145- 200306813 Ηζ)，3·84 (s，3H)，7.07 (d，1H, J=8.5 Hz)，7.20 (dd，1H, J=8.5，2.3 Hz), 7.27-7.42 (m，5H)。 實例128 : 3-(lH-苯并咪唑-2-基硫基）-6-[2-(’3-氯·4-甲氧 基·麥基）-乙基]-6 - ϊ衣戊基-4 -經基-5，6 -二氮ρ比喃-2 -酉同
如實例101所述般製備標題化合物，，但使用2-氫硫基苯并 咪唑替代5,7_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-硫醇。4 NMR (DMSO-d6): 5 1.43-1.69 (br m, 8H)，2.00 (m， 1H)， 2.41 (m，2H)，2.55 (m，2H)，2·63 (d，1H，J=17.0 Hz)，2·89 (d，1H，J=17.0 Hz)，3.80 (s，3H)，7.02 (d，1H，J=8.5 Hz)， 7.13 (dd，1H，J=8.5，1.9 Hz)，7·26 (d，1H，J=2.1 Hz)，7·34 (m，2H)，7.53 (m，2H)。對 C26H27N204C1S· 1·1 TFA分析計 算值：C，54·24; H，4.54，N，4·49。實測值：C，53.94; H， 4.90, N，，4.29。 實例129 ·· 6-[2-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-3-(5,7-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5_a]嘧啶-2-基硫基）-4·羥基-5,6-二氫吡喃-2-酮。 步騾1 : 3-氯-6-[2-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）·乙基]-6-環戊 基-4-幾基- 5,6-二氫p比喃-2-
CI 84945 -146- 200306813 2-氯乙醯基乙酸甲酯（2·3克，15·3毫莫耳）添加至ν^(〇·61 克，15.3毫莫耳，60%礦油分散液）之THF(3〇毫升）冷卻〇t： 溶液中。15分鐘後，溶液冷卻至_4(TC並添加n_BuU(9.^ 升’ 15.3¾莫耳’ ι·6Μ於己燒）。所得二陰離子又搅拌3〇分 鐘接著以3_(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-1·環戊基-丙-^酮（J.5 克，5·1毫莫耳，自漢克路徑製備）之THF(l〇毫升）處理。在-40 °C攪拌1小時後，反應混合物溫至室溫。4小時後，反應混 合物以飽和ΝΗβΙ驟冷並以EtOAc萃取。有機層以食鹽水洗 條，以NadO4乾燥並濃縮獲得橘色油。油溶於甲苯（丨5毫升） 並添加雙（二丁基氯錫）氧化物（1·26克，2.3毫莫耳）。混合物 回流加熱45分鐘。反應混合物濃縮並以矽膠層析純化獲得 標題化合物（0.49克，23%產率，2步騁）。4 NMR (CDC13): 5 1.32 (d5 6H，J=6.0)，1.59-1.81 (br m，8H)，2.03 (m，1H)， 2·40 (m，2H)，2.61 (m，2H)，2.65 (d，1H，J=17.9 Hz)，2.89 (d， 1H，J=17.9 Hz)，4.5 (m，1H)，6.52 (br s，1H)，6.86 (d，1H， J=8.4 Hz)，6.97 (dd，1H，J=8.4，2.1 Hz)，7.16 (d，1H，J=2.1 Hz) 〇 步騾2 : 6-[2-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-3-(5,7·二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_2_基硫基）-4-羥基_5,6_
3_氯-6-[2_(3 -氯·4-異丙氧基-冬基）-乙基]-6-環戊基-4-¾ 基-5,6-二氫-2Η-吡喃-2-酮（110毫克，0_27毫莫耳，得自上述 84945 -147- 200306813 步騾1)、5,7_二甲基-Π，2,4]三嗅并[l，5-a]嘧啶_2-硫醇（49毫 克，0.27毫莫耳）及三乙胺（38微升，〇·27毫莫耳）溶於DMF(3 毫升）之溶液在N2下加熱至5 5 °C歷時4小時。所得混合物濃 縮並藉製備性HPLC純化獲得淡黃色固體之標題化合物（45毫 克，30%)。4 NMR (DMSO-d6): (5 1.33 (d，6H5 J=5.8)， 1.48-1.79 (br m，9H)，2.27 (m，2H), 2·44 (s，3H)，2·60 (s， 3H)，2.67 (m，2H)，2.86 (d，1H，J=17.7 Hz)，3.06 (d，1H， j=17.7 Hz)，4.63 (m，1H)，7·11 (s，1H)，7.12 (d，1H，J=8.3 Hz)，7.28 (dd，1H，J=8.3, 2.2 Hz)，7.36 (d，1H，J=2.2 Hz)， 12.33 (s，1H) 〇 實例130 · 6-[2-(3 -氯-4 -異丙乳基-豕基）-乙基]-6-環戊基_ 4-經基-3-(4-經基-笔碁硫基）-5,6-二氫喊喃-2-酮
如實例129所述般製備標題化合物，但使用4-氫硫基苯酚 替代5,7_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2_硫醇。4 NMR (DMSO-d6): ά 1.34 (d，6H，J=6.0 Hz)，1.52-1.73 (br m，8H)， 1·97 (m，3H)，2·40 (m，2H)，2.78 (d，1H，J=18.0 Hz)，2.97 (d，1H，J=18.0 Hz)，4.64 (m，1H)，6.69 (d，2H，J=8.5 Hz)， 6.99 (d，1H，J=8.5 Hz)，7.13 (m，3H)，7.27 (s，1H)，9.47 (s，1H)，11.85 (s，1H)。 實例131 : 6·[2-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-4 -經基·3-(4 -甲氧基·苯基硫基）-5,6 -二:氮ρ比喃-2 -酉同 84945 -148- 200306813
如實例129所述般製備標題化合物，但使用4-甲氧基基苯 硫醇替代5,7_二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-硫醇。巾 NMR (DMSO-d6): 5 1.33 (d，6H，J=6.0 Hz), 1.52- 1.73 (br m，8H)，1.97 (m，3H)，2.40 (m，2H)，2·78 (d，1H，J=17.7 Hz)，2.97 (d，1H，J=17.7 Hz), 3.75 (s，3H)，4.66 (m，1H)， 6.84 (d，2H，J=8.7 Hz)，7.06 (dd，1H，J=8.5, 1·7 Hz)，7·13 (d，1H，J=8.7 Hz)，7·18 (d，2H，J=8.7 Hz)，7.27 (d，1H， J=1.7 Hz)，11.96 (s，1H)。 實例132 : 6-[2-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-4-羥基-3-0塞唑-2-基硫基）-5,6-二氫吡喃-2-酮
如實例129所述般製備標題化合物，但使用2-氫硫基嘧唑 替代5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_2_硫醇。4 NMR (DMSO-d6): 5 1· 18 (d，6H，J=6.0 Hz)，1.31-1.62 (br m，9H)， 1.97 (m，2H)，2.53 (m，2H)，2.76 (d，1H，J=17.8 Hz)，2.93 (d，1H，J=17.8 Hz)，4.53 (m，1H)，7.02 (m，2H)，7.20 (s， 1H)，7.43 (d，1H，J=3.4 Hz)，7.53 (d，1H，J=3.4 Hz)。對 C24H28N04C1S2· 0.4TFA分析計算值：C，55.19; H，5.30，N， 2.60。實測值：C，55·10; H，5.46, N，2.36。 84945 -149- 200306813 實例133 : 3-(2-第三丁基-4-羥基甲基-5-甲基-苯基硫基）_ 6-環戊基-4-經基-6-[2-(4-經基-表基）-乙基]-5,6 -一鼠峨喃-2-
6-環戊基_4_羥基-6-[2-(4-羥基-苯基）_乙基]-5,6_二氫-吡 喃-2-酮（0.2克，0.6毫莫耳；如實例1所述般製備）、甲苯-4-硫代磺酸S-(2-第三丁基-4-羥基甲基_5_甲基·苯基）酯（〇.2 克，〇·7毫莫耳；如Hagen等人，醫藥化學期刊，44(14) 23 19-2332(2000)所述般製備）、碳酸鉀（0·4克，2.5毫莫耳）及 DMF(2毫升）溶液攪拌隔夜。所得混合物以EtOAc稀釋，以 IN HC1、食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，濃縮並藉矽膠層析 純化（15% i_PrOH:CH2Cl2:己烷）獲得純化物質（單離產 率：63%)。Mp: 199-201°C。4 NMR (DMSO-d6):5 7.63 (s， 1H)，7.34-7.46 (m，5H)，7.20 (d，1H)，6.93 (d，2H)，6.82 (d，1H)，6.71 (d，2H)，6.19 (s，1H)，4.91 (s，1H)，3.35 (d， 1H)，3.28 (d，1H)，2.66 (m，1H)，2.19.2.30 (m，3H)，1.86 (s，3H)， 1.52 (s，9H); MS (APCI): 489 (M+H); 計算 值:C71.76, H6.72;實測值:C71.76; H6.37。
實例134 ·· 3-(2•第三丁基-4-羥基甲基-5-甲基-苯基硫基）· 6 - 2 -咬喃-2 -基）-乙基）· 4 -基 如Hagen等人，醫藥化學期刊，44，2319-23,32(2001)所述 84945 -150« 200306813 般製備標碭化合物。產率8丨％，mp· 62_7(rc。 457.0 (M-H) 〇 實例135 :苯磺酸5_第三丁基冰{6環己基冰幾基冬[2书 羥基-苯基）乙基]-2_氧代_5,6_二氫_2仏吡喃-3_基硫基卜2_甲 基-苯基酯 步驟.1 : 6_環己基_6_[?_(4-羥基苯〇基）乙基]二氫吡喃_2,4_二
如貝例1所述叙製備標題化合物，但實例步驟$中以溴化 環己基鎂替代溴化環戊基鎂。iH NMR (CDC13): 5 ι·〇ι_ι·22
(m，5Η)，1.66-1.89 (m，7Η)，1.95-2.06 (m，1Η)，2.544.71 (m， 2H)，2.65 (d，1H，J=15.9)，2.82 (d，1H，J=15.9)，3.41 (s，2H)， 5.37 (br s，1H)，6.72-6.82 (m，2H)，6.94-7.04 (m，2H) ; HRMS 對 C19H2404(M+H+)計算值 317·1753，實測值 317 1767。 步騾2 :苯磺酸5-第三丁基_4·{6_環己基_4_羥基_6-[>(‘羥 基-苯基）乙基]-2-氧代-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基硫基卜2-甲基_
如實例133所述般製備標題化合物，使用6-環己基-6-[2-(4-羥基-苯基）-乙基]二氫吡喃_2,4_二酮（如上述製備）替代6_ 環己基-4-羥基-6-[2-(4_羥基-苯基）-乙基]-5,6-二氫吡喃酮 使用苯甲酸5-第三丁基_2_甲基·4-(甲苯-4-磺醯盖硫基苯基 84945 -151- 200306813 酯（如Boyer等人’醫藥化學期刊，（2〇〇〇)所述般製備）替代 甲苯_4_硫代磺酸S-(2·第三丁基羥基甲基甲基_苯基） 酯。產率 59%，m.p，i8〇°c。 實例136 : 3-(4-胺基-2·第三丁基_5_甲基_苯基硫基）-6_環 戊基-4-羥基-6-[2-(4•羥基·苯基 > 乙基]_5,6_二氫·吡喃-2_酮
如實例133所述般製備標題化合物，使用環戊基-4_羥 基·6-[2-(4-經基-苯基）_乙基卜5,6_二氫-吡喃-2_酮（〇.16克， 0.53毫莫耳，如實例1所述製備）、甲苯-4_硫代硫酸S-(4-胺 基-2-弟二丁基-5-甲基-苯基）酯（〇·2克，0.53毫莫耳，藉 Boyer等人，醫藥化學期刊（2〇〇〇)所述製備）替代甲苯-4-硫代 磺酸S-(2-第三丁基_4_羥基甲基-5-甲基-苯基）酯、無水碳酸 鉀（0_20 克）及 DMF(2毫升）。單離產率 70%，m.p. 133-135 〇C。 實例137 ·甲冬-4-績酸5·第三丁基-4-{6-環己基-4-經基-6_ [2 - (4 ’控基-冬基）-乙基]-二氯-2H- π比喃-3 -基硫
如實例133所述般製備標題化合物，使用6-環己基-4_羥 基-6-[2·(4_羥基-苯基）-乙基]-5,6-二氫-吡喃-2-酮（如實例135 84945 -152- 200306813 步驟1製備）替代6_環己基_4_幾基ip普經基_苯基卜乙基] 5,6-二氫-吡喃_2_酮使用甲苯_4_磺酸弘第三丁基_2_甲基_‘ (甲苯-4-½酿基硬基）_苯基酯（如B〇yer等人，醫藥化學期 刊，（2000)，43(5)，843-858所述般製備）替代甲苯-4-硫代磺 酸S-(2-弟二丁基_4_經基甲基_5_甲基-苯基）酯。產率58〇/0， ιη·ρ. 1〇5〇C 〇 實例138 : 3·(4-胺基-2-第三丁基-5-甲基-苯基硫基）-6-〇 (4-胺基-3,5-二氯-苯基）_乙基]-4-魏基-6-異丙基_5,6-二氫-叶匕
喃-2 -酉同 如實例133所述般製備標題化合物，使用甲苯-4-硫代磺酸 S-(4-胺基_2_第三丁基-5-甲基-苯基）酯替代甲苯-4-硫代磺酸 5- (2-第三丁基-4-羥基甲基-5-甲基-苯基）酯並使用6-[2-(4-胺 基-3,5-二氯-苯基）-乙基]-4-幾基-6-異丙基_5,6-二氫-峨喃-2_ 酮替代6-環己基羥基-6-[2_(4-羥基-苯基）-乙基]_5,6_二氫 外匕喃酮 ’ m.p· 103-107 C ° 實例139 : 4·氰基-苯磺酸5·第三丁基_4_{6-環己基-4-#i基-
6- [2-(4-羥基苯基）_乙基l·2·氧代-5,6_二氫-2H_吡喃-3-基硫 基}-2 -曱基-苯基醋 HO 如實例133所述般製備標題化合物，使用‘氰基笨磺酸5 84945 -153- 200306813 第三丁基-2-甲基-4-(甲苯-4-續縫基硫基）-苯基酯（如Boyer等 人，醫藥化學期刊，（2000)，43(5)，843-858所述般製備）替代 甲苯-4-硫代橫酸S-(2-第三丁基-4-獲基甲基-5-甲基-苯基）酯 及使用6-環己基-4-#里基-6-[2-(4-羥基-苯基）_乙基]_5,6-二氫-吡喃-2-酮（如實例135步驟1製備）替代6_環己基-心羥基-6_[2_ (4-#i基-苯基）-乙基]-5,6-二氫吡喃_2_酮。單離產率75%， m.p. 112°C 0 實例140 : (+/_)N-(5-第三丁基-4-{6-環己基_4_羥基-6-[2· (4-羥基·苯基）-乙基]-2-氧代-5,6-二氫-2Η-吡喃-3-基硫基}-2- 甲基-苯基）-乙酸胺 _____
如實例133所述般製備標題化合物，使用6_環己基_4_羥 基-6·[2-(4·羥基·苯基）_乙基]_5,6_二氫_吡喃_2_酮（0.16克， 0.53毫莫耳，如實例1所述般製備）、使用甲苯_4_硫代磺酸s-(4-乙醯胺基-2-第三丁基-5_甲基_苯基）酯（〇·29克，0.73毫莫 耳，如Prasad等人，生物有機及醫藥化學通訊7(1999)，2775_ 2800所述般製備）替代甲苯硫代磺酸S-(2-第三丁基_4_羥 基甲基-5·甲基-苯基）酯、無水碳酸鉀（〇·25克）&DMF(2()毫 升）。單離產率 63%，m.p· 181°C。 實例141 : (+/-)N-(5_第三丁基_4_{6_環戊基_4_羥基_6_[2_ (4-羥基-苯基）·乙基]_2_氧代_5,6-二氫-2H-吡喃-3-基硫基}-2- 甲基-苯基）-苯續醯胺 84945 -154- 200306813
々實例133所述般製備標題化合物，使用環戊基-4- #垔 基_6-[2_(4_羥基_苯基）_乙基]_5,6_二氫-吡喃_2_酮（〇13克， 〇·42^莫耳；如實例1所述般製備）、使用甲苯-4-硫代磺酸S-(4-苯磺醯胺基_2_第三丁基甲基-苯基）酯（〇2克，〇·42毫 莫耳’如Boyer等人，醫藥化學期刊（2〇〇〇)，43(5)，843-858所 述般製備）替代甲苯-4-硫代磺酸S-(2-第三丁基-4·羥基甲基-5-甲基-苯基）酯、無水碳酸鉀（〇15克）及dmf(2毫升）。單離 產率 62%，πι·ρ· i25-127°C。4 NMR (DMSO-d6):5 9.39 (s， 1H)，9.19 (s，1H)，7.64 (m，3H)，7·55 (m，2H)，6.97 (d， 2H)，6.69 (d，2H)，6.64 (s，1H)，6.5 (s，1H)，2.94 (d of ABX，1H)，2.83 (d of ABX，1H)，2.53 (m，2H), 2·36 (m， 1H)，1.95 (m，2Η))+1·82 (s，3H)，1.73- 1.32 (m，8H)，1.93 (s， 9H); MS (APCI): 636 (M+H)， 592， 257; H20:計算值：C65.37，Η6·55，N2.18;實 測值：C65.44; H6.54，N2.01。IR (KBr)cnT1: 3426，2955, 1610， 1168 。
實例142 : N-(5-第三丁基_4_{6·環己基_4_羥基-642-(4-羥 基·苯基）乙基]-2-氧代_5,6·二氫-2Η-吡喃-3-基硫基}-2-甲基· 苯基）-乙醯胺 ——— 84945 -155- 200306813 4-羥基-6-[2-(4•羥基-苯基乙基]_6_環己基_5,6_二氫-吡 喃_2_酮（0.13克，0.41毫莫耳，如實例135步驟1所述般製 備）、甲苯-4-硫代磺酸S-(4-乙醯胺基-2-第三丁基-5-甲基-笨 基）酯（0.16克，〇·41毫莫耳；如prasad等人，生物有機及醫 藥化學通訊7(1999)，2775-2800所述般製備）及無水 K2CO3(0.13克’ 〇·94毫莫耳）溶於DMF(5毫升）並在室溫攪拌 隔夜。反應以飽和檸檬酸溶液騾冷並以EtOAc萃取。有機相 以食鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥並濃縮。粗物質藉快速矽膠 層析純化，以EtOAc溶離，獲得灰白色固體之標題化合物。 單離產量：0.11 克（48%) m.p_:>154 °C (起泡）。4 NMR (DMSO-d6): (5 1.03- 1.25 (m，6H)，1.44 (s，9H), 1·60_1·74 (m，6Η)，1.84 (s，3Η)，1.91-1.98 (m，5Η)，2.48-2.51 (m， 部份被 DMSO-d6遮蔽，2H)，2.70 (d of ABX q，1H)，2.95 (d of ABX q，1H)，6·63 (d，2H)，6.71 (s，1H)，6.95 (d，2H)， 7.24 (s，1H)，9.14 (s，1H)，9.19 (s，1H)。IR (KBr): 3387, 3026，2930，2857，1669，1614，1515，1479，1450，1375, 1263，1?33, 1050，976，910，828，761 cm-1; MS-APCI (m/z+):552.5。分析值（CnHuNiOsSaO.SS H20)C，H，N。 實例143 : 3-(4-胺基-2-第三丁基-5-甲基-苯基硫基）-6·環 己基-4-起基-6-[2_(4-#呈基-苯基）_乙基]_5,6-二氫_2Η·β比喃-2-
4·#至基-6-[2-(4-經基·苯基）-乙基]-6-環己基- 5,6 -二氫-叶匕 84945 •156- 200306813 喃-2-酮（0.18克，0·57毫莫耳，如實例135步驟1所述般製 備）、甲苯-4-硫代磺酸S-(4-胺基-2·第三丁基-5-甲基-苯基） 酯鹽酸鹽（0.22克，0.57毫莫耳；如Boyer等人，醫藥化學期 刊（2000)，43(5)，843-858 所述般製備）及無水 K2CO3(0.25克， 1.81毫莫耳）溶於DMF(6毫升）並在室溫攪拌隔夜。反應以飽 和NH4C1溶液驟冷並以EtOAc萃取。有機相以食鹽水洗滌， 以Na2S04乾燥並濃縮。粗物質藉快速矽膠層析純化，以7% MeOH/CH2Cl2溶離，獲得灰白色固體之標題化合物。單離產 量：0.18克（62%) m.p.〉133°C (起泡）。4 NMR (DMSO-d6): 6 0.98-1.32 (m5 6H), 1.42 (s, 9H), 1.52-1.80 (m5 9H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.45-2.50 (m,部份被 DMSO-d6遮蔽，2H)， 2·68 (d of ABX q，1H)，2.90 (d of ABX q，1H)，6·57 (s， 1H)，6.63 (d+s，3H)，6.64 (d，2H)，6.93 (d，2H)，9.13 (br s，l H)。IR (KBr): 3374，2930，2857，2604，1670，1613，1515, 1483，1450，1375，1268，1240，1050，910，827，763 cnT1 ; MS-APCI (m/z+): 510.5。分析值((：3〇1139〜04820.591120) C，H，N。 實例144 · 3-(2-弟二丁基-4-經基甲基-5-甲基·苯基硫基）· 6-環戊基-4-羥基-6·(3-甲基-丁基）-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮
如實例133所述般製備標題化合物，但此實例，最後步驟中 使用6-環戊基-4-羥基-6-(3-甲基-丁基）-5,6-二氫吡喃-2-酮 84945 -157- 200306813 (如實例C(19)所述般製備）替代6-環戊基-4-羥基_6_[2-(4-輕 基-苯基）-乙基]-5,6_二氫_2H_外1;喃·2·酮。產率50%，m.p. 74-77〇C。 實例145 : 3-(2-第三丁基-4-羥基甲基-5·甲基·苯基硫基）_ 6·環戊基-6_(2-環戊基-乙基）-4-羥基-5,6-二氫吡喃_2_酮
如實例133所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟中 使用6-環戊基- 6-(2-環戊基-乙基）-4-幾基-5,6 -二氫- 2H-外1：喃-2_酮（如實例C( 18)所述般製備）替代6-環戊基_4_幾基-6-[2-(4-起基冬基）_乙基]-5,6-二氫- 2Η_ρ比喃-2_酬。產率100%，m.p. 68_71〇C 〇 實例I46 : 5_第三丁基·4_{6_環戊基羥基_6_[2_(‘經基_ 冬基）-乙基]-2·氧代- 5,6-二氫-211-峨喃-3-基硫基}-2 -甲基_宇 醯胺
如實例133所述般製備標題化合物，使用6-環戊基-4-獲 基-6-[2-(4-羥基-苯基）-乙基]-5，6-二氫-吡喃-2-酮（0· 16克， 0.53毫莫耳，如實例1所述般製備）、使用甲苯-4_硫代磺酸8_ (2-第三亇基—4-胺基甲醯基-5-甲基-苯基）酯（〇.2克，〇·53毫 莫耳）替代甲苯-4-硫代磺酸S-(2-第三丁基-4-羥基甲基-5-甲 84945 ·158- 200306813 基-苯基）酯 '無水碳酸神（〇.2〇克）及DMF(2毫升）。 實例147 · 4-甲基·哌畊4 —磺酸5_第三丁基_4_{6_環戊基 羥基-6-[2-(4-羥基-苯基）_乙基]_2_氧代_5,6_二氫_2H•吡喃一3 基硫基}-2-甲基-苯基酯
如實例133所述般製備標題化合物.，使用4-甲基哌畊-丨_碏 酸5-第三丁基-2-甲基-4-(甲苯-4-磺醯基硫基）-苯基酯（〇37 克’ 〇·73毫莫耳）替代甲苯硫代磺酸S-(2-第三丁基-4-獲基 甲基_5_甲基-苯基）酯、使用6-環戊基-4-羥基-6-[2_(4-幾基_ 苯基）-乙基]-5,6-二氫-吡喃-2-酮（0·12克，0.39毫莫耳）、無 水碳酸鉀（0·15克）及DMF(2毫升）。單離產率42〇/。，111.1).163-165°C。4 NMR (DMSO-d6):(5 9.14 (s， 1H)，7·08 (s， 1H)， 6·97 (d，2Η)，6·86 (s，1Η)，6·66 (d，2Η)，3.44 (m，4Η)， 2.31-2.77 (m，12H)，1.94 (s)+1.97 (m) 5H，1.72-1.31 (m) + 1.47 (s)，17H; MS (APCI): 659 (M+H)，615，541; C34H46O7N2S2.0.7H2O··計算值：C60.81，H7.12，N4.17;實測 值：C60.55; H6.99，N4.32。IR (KBr)cnT1: 3402，2953, 1515，1376，1187，826。 實例148 : 3-[2-第三丁基-4-(2-羥基-乙氧基）-5-甲基-苯基 硫基]-6_環戊基-4_羥基-6-[2-(4•羥基-苯基）_乙基]-5,6-二氫-外匕喃-2-酮 84945 -159- 200306813
如實例133所述般製備標題化合物，使用甲苯硫代磺酸 S-[2-第二丁基_4·(2-羥基-乙氧基>5_甲基·苯基]酯（〇 37克， 0.73耄莫耳）替代甲苯_4_硫代磺酸8_(2_第三丁基_4_羥基甲 基-5-甲基_苯基）酯、使用6-環戊基_4_羥基_6_[2_(4_羥基_苯 基）_乙基]-5,6-二氫-吡喃_2_酮（〇·2克，ο%毫莫耳）、無水碳 酸鉀（〇·2克）及DMF(2毫升）。單離產率56%，m p : u3-115 C。HNMR(DMSO-d6):5 9.14 (s，1H)，¢.97 (d，2H)，6·81 (s，1H)，6.75 (s，1H)，6.66 (d，2H)，4.81 (brs，1H)，3·97 (t，2H)，3.69 (brd，2H)，2.92 (d of ABX，1H), 2.81 (d of ABX，1H)，2.55 (m，2H，被 DMSO峰遮蔽），2.36 (m，1H)， 1.94 (m，2H)，1.81 (s，3H)，1.47 (s，9H); MS (APCI): 541 (M+H), 497，423，259; CnHwC^Si:計算值：C68.86，H7.46; 實測值：C68.51; H7.18。IR (1^1：)(：111-1:3406，2954，1608, 1515，1253，1050。 實例149 ··乙基-胺磺酸5-第三丁基_4-{6-環戊基·4-羥基-6-[2·(3-羥基-苯基）-乙基]-2-氧代-5,6-二氫·2Η-吡喃-3-基硫 基}-2-甲基-苯基酯 步驟1 ·· 3-(3-苄氧基-苯基）-丙酸苄酯
0CH2Ph 0CH2Ph 3-(3-羥基苯基丙酸）（15克，〇·〇9莫耳）&k2C03(48.9克， 84945 -160 - 200306813 0·35莫耳）溶於丙酮（2〇〇毫升）之混合物以苄基溴（22.5毫升， 〇· 19莫耳）逐滴處理。反應回流攪拌隔夜，冷卻後濃縮。殘 留物以水稀釋接著以濃HC1醪化。以EtOAc萃取後，有機層 以食鹽水洗務，以Na2S〇4乾燥及濃縮獲得34_49克液體產 物。1H NMR (CDC13):(52.68 (2H，t)，2.95 (2H，t)，5.02 (2H， s)，5·11 (2H，s)，6.74-6.83 (3H，m)，7.17-7.21 (1H，m)，7.29-7-44 (10H，m)。CI+質譜：m/e 346 (M+)。 步驟2: 3-(3-苄氧基-苯基）-丙酸
3-(3-苄氧基-苯基）_丙酸苄酯（34.4克，0·1莫耳；如上述） 及LiOH (5·95克，0.25莫耳）溶於THF(140毫升）及MeOH(70毫 升）中，接著在室溫攪拌2小時。反應濃縮，以濃HC1酸化至 pH約3，以EtOAc萃取，以食鹽水洗滌，以Na2S04乾燥及濃 縮獲得31.62克固體。此固體置於15〇毫升IN NaOH中並以乙 醚洗滌。水層以濃HC1酸化至pH約3並以EtOAc萃取。有機 層以食鹽水洗滌，以NaJCU乾燥並濃縮獲得25.59克白色固 體之產物，其未經純化使用。4 NMR (CDC13):52.68 (2H， t)，2·94 (2H，t)，5.05 (2H，s)，6.81-6.84 (3H，m)，7.19-7.23 (1H，m)，7.30-7.45 (5H，m)。CI+質譜：m/e 256 (M+)。 步驟3 : 3-(3-苄氧基-苯基）_N_甲氧基_N_甲基·丙醯胺
84945 -161 200306813 3-(3-爷氧基-苯基）_丙酸（5.0克，195毫莫耳；如上述）溶 於亞硫酿氯（20毫升，0.27莫耳）之混合物回流4小時接著冷 卻並濃縮。殘留物置入40毫升二氯甲烷中並緩慢添加至 N，〇_二甲基羥基胺鹽酸鹽（2.43克，24.4毫莫耳）及12毫升 (0.15莫耳）吡啶於150毫升之冰冷卻溶液中。在2溫 攪拌隔夜後，反應以水、10。/。檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及食鹽 水洗蘇。有機層以NaJO4乾燥及濃縮.所得油在珍膠上 (4.6乂25.5厘米）層析以扮0八〇/己燒（1:2接著1:1)溶離，獲得 4.74克黃色油。1HNMR(CDCl3):δ2.73(2H,m)，2.94(2H， t), 3.18 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.81-6.87 (3H, m), 7.19-7.23 (1H，m)，7.31-7.45 (5H，m)。CI+質譜：m/e 300 (M+l) 〇 步驟4: 3-(3-芊氧基-苯基）-l·環戊基-丙•酮 ο
OCH2Ph 3-(3 -卞氧基-苯基）-N-甲乳基-N-甲基-丙酸胺（10克’ 33.4 毫莫耳）溶於THF(150毫升）之溶液在氮氣下，以氯化環戊基 鎂（25毫升，50毫莫耳；2M於乙醚）處理並回流攪拌2小時。 反應未完全並又以3毫升（6毫莫耳）氯化環戊基鎂處理並回流 1小時。反應冷卻，以水稀釋並以IN HC1酸化至pH約3，以 EtOAc萃取並以Na2S〇4乾燥。所得油在矽膠（6·0χ31·0厘米） 層析以EtOAc/己烷（1:2)溶離，獲得3.5克油狀產物。lH NMR (CDC13): δ 1.51-1.82 (8Η，m)，2.74-2.89 (5Η，m)，5.05 (2Η，S)， 84945 . 162- 200306813 6·78-6·82 (3H，m)，7.17-7.23 (1H，m)，7.29-7.44 (5H，m)。 CI+質譜：m/e 309 (M+l)。 步驟5 : 6-[2-(3_芊氧基-苯基）_乙基卜6_環戊基-4_羥基_5,6_
Ο 二氫-吡喃-2-酮
NaH(0.93克，23·2毫莫耳）之THF(85毫升）冰冷卻懸浮液以 乙酿基乙酸甲酯（2.45毫升，22.7毫莫耳）之THF(40毫升）處 理，攪拌15分鐘接著以n_BuU(i4.5毫升，23.2毫莫耳，1.6M 於己燒）處理。攪拌15分鐘後，反應以3_(3_芊氧基-苯基 環戊基-丙-1-酮（3·5克，11.3毫莫耳；.如上述）溶於THF(85毫 升）之溶液處理。反應溫至室溫並攪拌4.5小時，該時以 HOAc(5毫升）驟冷並濃縮。反應置入Et〇Ac/水中且水層以 EtOAc萃取。有機層以食鹽水洗滌，以Na2S〇4乾燥並濃縮獲 得6.71克油。此油置入THF(85毫升）中並以600毫升0.1N NaOH處理並在室溫攪拌隔夜。所得混合物以濃HC1酸化至 pH約3並以EtOAc萃取。有機層以食鹽水洗滌，以Na2S04乾 燥及濃縮獲得5.85克油，其藉矽膠（54x24厘米）層析以 EtOAc/己烷/CH2C12(1:1:1)溶離，獲得 2.93克產物。1H NMR (DMSO-46): 5 1.25- 1.75 (8Η，m)，1.88-1.92 (2Η，m)，2_32 (1H，m)，2·42·2·60 (3H，m)，4·95 (1H，s，ex)，5·07 (2H， s)，6.75-6.83 (3H，m)，7.17-7.20 (1H，m)，7.33-7.46 (5H， m)，11.35 (1H，寬，ex)。CI+質譜：m/e 392 (M+)。 步驟6 : 6-環戊基-4-羥基-6·[2-(3_羥基-苯基）-乙基]-5,6-二 84945 -163- 200306813
氯-ρ比喃-2 -嗣 6-[2-(3_爷氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-4-經基_5,6_二氫-外匕 喃-2-酮（2.92克，7.4毫莫耳，如上述）之THF(100毫升）溶液 以0.5克20% Pd/C處理並氫化隔夜。過濾後，瘃液濃縮獲得 2.63克產物，其未經純化使用。4 NMR (DMSO-d6):5 1·36 (2Η，寬），1·40·1·70 (8Η，m，寬），1 _ 86· 1 ·91 (2H，m)， 2.30(lH，m)，2.40-2.60 (2H，m)，4.98(lH，s，ex)，6.55-6·59 (3H，m)，7·03-7·07 (1H，m)，9·25 (1H，s，ex)，11.35 (1H，s，ex)。CI+質譜：m/e 303 (M+l)。 步騾7 :乙基-胺磺酸5·第三丁基·4-{6·環戊基-4-羥基-6- [2-(3•羥基-苯基）_乙基]-2-氧代·5,6-二氫-2Η-吡喃-3-基硫 ! — ----— -
基}-2-甲基-苯基酯 6-環戊基-4-羥基-6_[2-(3•羥基·苯基）-乙基]-5,6-二氫-吡 喃-2-酮（0.23克，0.75毫莫耳；如上述）、甲苯-4-硫代磺酸S-(2-第三丁基-4-乙基胺磺醯氧基-5-甲基-苯基）酯（0.38克， 〇·83毫莫耳；如Boyer等人，醫藥化學期刊（2000)，43(5)， 843-858所述）、K2CO3(0.46克，3.3毫莫耳）之混合物溶於 DMF(10毫升）並在室溫攪拌隔夜。反應以IN HC1騾冷至pH 約3，接著以EtOAc萃取，以食鹽水洗滌’以Na2S〇4乾燥並 84945 -164- 200306813 濃縮獲得〇·69克油。該油在矽膠（2.4x38厘米）層析以EtOAc/ 己烷/CH2C12(1:1:1)溶離，獲得0.289克泡沫產物。m.p· 69-72 〇C。4 NMR (DMSO-d6): 5 1.05-1.15 (5H，m)，1.35-1.45 (1H，寬），1·48 (9H，s)，1.50- 1.75 (7H，m)，1·93 (3H，s)， 1.94-2.05 (2H，m)，2·37-2·45 (1H，m)，2·50-2.60 (2H，m)， 2.85-3.02 (2H，q)，3.11-3.14 (2H，m)，6·57-6·61 (3H，m)， 6·79 (1H，s)，7·04-7·08 (1H，m)，7·11 (1H，s)，8.36 (1H， m，ex)，9.27 (1H，s，ex)，12.19 (1H，寬，ex); APCI+質 譜：m/e 604.2 (M+l); CHN Calc.與 0.5 H20: C，60·75; H， 6·91; N，2.29。實測值：C，60.77; H，6_89; N，2·68。 實例150 ·· 6-環戊基-6-(2-環戊基-乙基）_4-經基_5,6-二氫-
峨喃-2-酮 如實例149步騾5所述般製備標題化合物，但以ι，3-二環戊 基-丙-1-酮替代3-(3-芊氧基苯基）-1_環戊基-丙-1-酮。單離 產率 45%，m.p· 130-132°C。 實例151 : 6-環戊基-4-經基- 6-(3 -甲基-丁基）-5,6-二氫-外匕
如實例133所述般製備標題化合物，但使用ι_環戊基_4_甲 84945 -165 - 200306813 基-戊-1-酮（如 J· Amer. Chem. Soc.，l973, 1961-1968 所述般製 備）替代1-環戊基-5-三甲基矽烷基-戊-4-炔-1·酮。
o 實例152 : (S)_3-(2·第三丁基-4-羥基甲基-5-甲基-苯基硫 基）_6_ί哀戊基-4_幾基- 6-[2-(3-經基-苯基）-乙基]_5,6_二氫-外匕 喃-2-酮 如實例133所述般製備標題化合物，但以實例c(24)步驟2 之（S)-6-環戊基_4_羥基·6-[2_(3·羥基-苯基）-乙基]-5,6-二氫-吡喃-2-酮（0.44克，1.47毫莫耳）替代6-環戊基-4-羥基·6-[2-(4-羥基-苯基）-乙基]-5,6-二氫-吡喃-2-酮。並以所示量使用 甲苯-4-硫代磺酸S-(2-第三丁基-4-羥基甲基-5-甲基-苯基）酯 (0.59克’ 1.62¾莫耳，依據醫藥化學期刊，2〇〇1，2319-2332 製備）、碳酸鉀（〇·81克，5.86毫莫耳）及DMF(5毫升）。111小 128-132 C。H NMR (DMSO_d6):1.47 (s，9H)，1.4-1.7 (m， 8H)，1.9 (s，3H)，1·95-2·1 (m，2H)，2.35 (t，1H)，2.5-2.6 (m， 2H，部份受 DMSO 導遮蔽），2.7 (s，2H)，3 35 ⑽ 1H)，435 (s，2H)，4.95 (bs，1H)，6.55 (t，3H)，6.65 (s，1H)，7.05 (t，1H)， 7.25 (s，1H)，9.25 (s，ih) 〇
喃-2-酮 84945 -166- 200306813
如醫藥化學期刊，43，843-858所述方法制肢 κ I備標題化合 物，但使用3-(3-苄氧基-苯基環戊基-丙酮替代i_環戊 基- 3-(4-#呈基-苯基）-丙-1」酮。 步驟2 · (R)-3-(2-第三丁基-4-經基甲基甲基-苯其辟 基）-6_環戊基-4-羥基-6_[2-(3羥基_苯基）_乙基]_5,6_二氯\比
如實例133所述般製備標題化合物，但以上述之（κ)_卜環 戊基-4-#呈基-6-[2-(3-經基-苯基）-乙基]-5,6-二氫- τι比ρ南-2-酮 替代6-環戊基-4-經基-6-[2-(4-經基-苯基）-乙基]_5,6-二氫-外匕 喃-2-酮，使用甲苯-4-硫代磺酸S-(2-.第三丁基-4-羥基甲基-5-甲基·苯基）酯（依據醫藥化學期刊，2001; 2319-2332製 備）、碳酸鉀及DMF。 實例154 : 3-(2-第三丁基-4·羥基甲基_5·甲基-苯基硫基）_4_羥 基- 6·[2·(4 -經基-苯基）-乙基]-6_冬基-5,6_二氮- π比喃-2 -酮
200306813 如實例133所述般製備標題化合物，但使用4-羥基-6-[2-(4-幾基苯基）乙基]_6_苯基-二氫吡喃-2·酮（ο.)克，〇·6毫莫 耳’依據生物有機醫藥化學，1999，2775-2800製備）、2-第 三丁基-5-甲基苯基-對-甲苯硫代磺酸酯（〇·2克，0.7毫莫 耳’如醫藥化學期刊，2001; 23 19-2332所述般製備）、碳酸 鉀（〇·4克，2.5毫莫耳）及DMF(2毫升）。單離產率·· 63%， m.p.l99-201°C。4 NMR (DMSO-d6): 5 7.63(s，lH)，7.34-7.46 (m，5H)，7·20 (d，1H)，6·93 (d，2H)，6.82 (d，1H)， 6.71 (d，2H)，6.19 (s，1H)，4.91 (s，1H)，3.35 (d，1H)，3.28 (d，1H)，2.66 (m，1H)，2.19-2.30 (m，3H)，1.86 (s，3H)，1_52 (s， 9H); MS (APCI):489 (M+H); CMHnOA.OJSHzO:計算值:C71.76, H6.72;實測值：C71.76;H6.37。 實例155 : 6-(S)-環戊基-4-羥基-6_[2-(3-羥基-苯基）-乙基l· 3-(苯基-丙基-胺基）-5，6-二氫-ρ比喃-2-酉同 步騾1 : (S)-6-環戊基-6-[2-(3-羥基-苯基）-乙基]-二氫-吡 喃-2,4-二酮 ΟΗ
如醫藥化學期刊，43，843-858所述方法製備標題化合 物，但彳吏用3-(3-苄氧基-苯基）-1_環戊基-丙-1-酮替代1-環戊 基- 3-(4-經基-苯基）·丙-1-酮。 步騾2 : (S)-6-環戊基-3-疊氮基_6-[2_(3-羥基苯基）-乙基l· 84945 -168- 200306813 二氫-吡喃-2,4-二酮
OH
如實例I87步騾1所述般· 備知^題化合物，使用上逑步 之（S)-6-環戊基_6_[2-(3_羥美#甘 社 ^ % 1 土冬基）-乙基]-二氫比喃_24 - 酮替代6,6-二環戊基_3_疊氣 — …一 1¾基-二氫·吡喃_2,4·二酮。 步驟3: 6_(S)-環戊基I羥基·6-[2·(3-羥基-苯基）-乙基]_3_ (苯基·丙基·胺基）_5,6·二氫吨喃-2-酉同
Ίίϊτ /¾. ΊΟ 口 ，‘々 *〜哪厶 之（S)-6-環戊基-3-疊氮基_6_[2-(3_羥基-笨基）·乙基]_二氫_吡 喃-2,4-二酮（〇·3克，0.91毫莫耳）替代6,6_二環戊基-3-疊氮 基-二氫-吡喃-2,4-二酮，並使用义丙基苯胺（0·5克，3·6毫莫 耳）替代Ν-丙基（3-硝基）苯胺、使用乙酸鍺（0.04克，0.091毫 莫耳）及苯（5毫升）。單離產率：73%，m.p. 74-76°C。4 NMR (DMSO-d6): 5 9.28 (brs, 1H), 7.03-7.17 (m, 3H)5 6.39-6.60 (m，6H)，2.77-3.07 (dd，2H)，2.52-2.69 (m，2H)，2.42 (m， 2H)，1.89-2.19 (m，2H)，1.2-1.8 (m，11H)，0.83 (brt，3H); MSs (APCI):436 (M+H), 392; ·0·36H20:計算 值：C73.36， H7.69， N3.17;實測值：C73.32; Η7·55, 84945 -169- 200306813 N3.i7。IR(KBr)Cm'3376, 29巩 ΐ645, ΐ598, μ%。 實例150 •⑻七％戊基_3_二苯基胺基-4-魏基_6-[2-(3-裡 基-苯基）-乙基]_5,6-二氫_吡喃_2•酮
如實例187步騾1所述般製備標題化合物，使用（s)_6_環戊 基-3·疊氮基-6-[2-(3-羥基-苯基）_乙基卜二氫_吡喃_2,4_二酮 (0.3克，0.91¾莫耳）（得自實例c(23)步騾2)替代6,6_二環戊 基-3-瑩氮基·二氫-吡喃_2,4·二酮，並使用二苯基胺（〇·611 克，3·64毫莫耳）、乙酸鍺（0·04克，〇〇91毫莫耳）及苯（5毫 升）。單離產率：70%，m.p· 90-92°C。4 NMR (DMSO-d6): 5 9.28+9.2 (d，1H)，6·83-7·69 (m，12H)，6.33-6.64 (m，2H)， 2.94-3.28 (dd，2H)，2.19-2.72 (m，4H)，1.89-2.08 (m，1H)， 1.2-1.8 (m，8H); MS (APCI):436 (M+H)，392 ; CsoHnCUNi.OJSI^O:計算值：C74.78，H6.77，N2.91 ;實測 值：C75.18; H6.43，N2.ll 〇 IR (KBr) (：111-1:3419，2952，1650, 1590, 1492, 697 。 實例157 : (S)-3_(丁基-苯基-胺基）-6_環戊基-4-經基- 6-[2-(3-羥基-苯基）-乙基]-5,6-二氫-吡喃-2·酮 84945 -170- 200306813
-—πν ^ Ίυ ^ 7 m rXi 基疊氮基_6 r2_n 1 '赴基，苯基）-乙基]-二氫-吡喃-2,4-二酮 (〇·3克，〇·9ΐ毫莫耳、， 田 关斗）（侍自實例C(23)步驟2)替代6,6_二環戊 基-3_暨氮基·二翁,» * 氧-比喃-2,4-二酮，並使用N_丁基苯胺（0.5 克 ’ 3 · 6 臺 τγ、 • 斗）、乙酸鍺（〇;·〇4克，0.091毫莫耳）及苯（5毫 升)。單離產率:65%，m p 64俄。 、實例158 · 3-[2_第三丁基·4_(2_羥基-乙氧基）_5_甲基-苯基 巯基]-6,6-二環戊基_‘羥基_5,6•二氫·吡喃_2_酮 ' (S)-6-環戊基《_6_[2-(4-#呈基-苯基）_乙基]-二氫-ρ比 喃_2,4_二酉同 -9 _ 一 2ΚΤ=Ι
〇 如下列參考文獻所述般製備標題化合物：醫藥化學期刊， 43：843- 858 〇 步驟2 : 3-[2_第三丁基-4-(2-羥基-乙氧基）-5-甲基，苯基硫 基]-6,6-二環戊基_4_羥基-5,6_二氫-吡喃酮
84945 200306813 如實例187步驟2所述般製輪標題化合物，但使用（S)-6-環 戊基_6-[2-(4•羥基-苯基）-乙基]-二氫-吡喃-2,4-二酮（0.3克， 0·91毫莫耳，依據醫藥化學期刊，43，843-858製備）替代6,6-二環戊基-3-疊氮基-二氫-吡喃。2,4-二酮、使用N-乙基苯胺 (〇·44克’ 3·6毫莫耳）及乙酸鍺（0.04克，0.091毫莫耳）於笨（5 毫升）中製備。m.p·; 90-92°C。4 NMR (DMSO-d6):59.28 (brs，1H)1，7·〇7一7.11 (m，3H)，! 6.39-6.64 (m，6H)，2.77-3.07 (dd，2H)，2.52-2.69 (m，2H)，2.36-2.44 (m，2H)，1·94-2·07 (m，2H)，1.31 -1·66 (m，9H)，1.07 (t，3H); MS (APCI): 422 (M+H)，378; C26H31〇4N1:計算值：C74.08，H7.41，N3.32; 實測值：C73.93; H7.25，N3.47。IRCKBOcnT1: 3383，2955, 1642，1599，1498，1383，1266。’ 實例159 : 6_環戊基_4_羥基-6-[2-(4-羥基-苯基）-乙基]-3- (本基-丙基-胺基）_5，6 -二氫-ττ比喃-2 -酉同·
如實例187所述般製備標題化合物，但使用6-環戊基-3-疊 氮基-6-[2-(4•羥基-苯基）_乙基]-二氫-外1：喃_2,4-二酮（〇·3克， 0.91¾莫'耳）替代6,6-二環戊基-3 -疊氮基-二氫-ρ比喃-2,4_二 酮、及使用N-丙基苯胺（0·49克，3.6毫莫耳）替代Ν_丙基（3_ 硝基）苯胺。單離產率：63%，m.p.:95°C。NMR (DMSO-d6) 84945 -172- 200306813 5:9.12 (d5 1H)? 7.14-6.89 (m, 4H), 6.75-6.53 (m, 5H), 3.07 (d，1H)，2.86 (d，1H)，2.72-2.17 (m，6H)，2.14-1.17 (m，10H)5 0.86 (m, 3H); MS (APCI): 436 (M+H), 390; <：271133〇4仏.0.2112〇:計算值：C73.84，Η7·67，N3.19;實測 值：C73.74; Η7·64，Ν2.94。IR 2957，1645, 1515，1223，749。 實例160 ·壤戊基-(乙基-苯基-胺基）-經基-[2-(4·經基-苯 基）-乙基]-5,6 -二氮-ρ比喃-2-嗣
如實例187所述般製備標題化合物，但使用6-環戊基-3-疊 氮基-6-[2-(4•羥基-苯基）-乙基]-二氫-吡喃-2,4_二酮（0.3克， 〇·91毫莫耳）替代6,6-二環戊基-3-疊氮基-二氫-吡喃-2,4-二 酮、及使用Ν-乙基苯胺（0.49克，3.6毫莫耳）替代Ν-丙基（3-硝基）苯胺。單離產率：70%。m.p.:83-85 °C。NMR (DMSO-d6)·· δ 9·12 (d，1Η)，7·17,6·89 (m，4Η)，6.75-6.53 (m，5Η)，3.0 (d，1Η)，2.87 (d，1Η)，2·69_2·33 (m，6Η)， 2.14-1.33 (m，10H)，1.07 (t，3H); MS (APCI): 422 (M+H)， 404, 376; CuHnC^NiOJHzO:計算值：C72.23, H7.51，N3.24; 實測值 2954，1643, 1515, 1223, 751。 實例161 :環戊基-二苯胺基-羥基-[2-(4-羥基-苯基）-乙 84945 -173- 200306813
基]·5,6 -二氯比喃-2 -酉同 如實例187所述般製備標題化合物，但使用6-環戊基-3-疊 氮基-6-[2-(4-羥基-苯基）-乙基]-二氫-吡喃_2,4-二酮（0·3克， 0.91毫莫耳）替代6,6-二環戊基-3-疊氮基-二氫-吡喃-2,4-二 酮、及使用二苯胺（〇·62克，3.66毫莫耳）替代Ν-丙基（3-硝 基）苯胺。單 d6):5 9.12 (d5 1H)5 7.19-7.07 (m5 12H), 6.66 (m, 2H), 2.94-3.28 (dd? 2H), 2.25-2.47 (m5 4H)? 1.2-2.07 (m, 9H); MS (A?CI):470 (M+H)， 452， 426， 257， 210， 170; ¢^3()1^041^.0.751120:計算值：C74.59，H6_78，N2.90;實測 值：C74.59; H6.69，N2.54。2953，1646, 1591，1492，1235，697。 實例162 : 6-環戊基-6·[2·(2,4_二甲氧基-苯基）-乙基]-3-(甲氧基-苄基）_二氫_咐喃_2,4_二酮
如實例88所述般製備標題化合物，但該實例步驟1中使用 6裏戊基m-(2,4-二甲氧基_苯基）乙基卜二氫”比喃-2,4-二 酉同（如實例38所述）替代6_環戊基-6·[2-(苯基）-乙基]-二氫-叶匕 84945 -174- 200306813 喃-2,4_二酮、及最後步驟中使用間-甲备 T虱基笨甲醛替代苯甲 醛。1H NMR (CD3〇D):(M.3-1.87 (坩 ΐΛττ
Vm，1〇Η)，2.3-2.37 (m， 1Η)，2.38-2.4 (m，2Η)，2.42 (d，J=i7 & 、 W·6 Hz，1H)，2·74 (d， J=17.6 Hz，1H)，3.44 (d，J=14.4 Hz m、 ，1H)，3.53 (d，J=14.4
Hz，1H)，3.54 (s，3H)，3.56 (s，3H) w 、，n)，3.66 (s，3H)，6·27 (dd5 J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.32 (d5 J^2 9 ^
Hz，ih)，6.56 (dd， J一8·3, 2·2 Hz，1H)，6.6-6.76 (m，3h、 ^ v，）H)，6 95 7 (m，1H)。 APCI; Μ+Η=467·2 & Μ-Η=465·2。 产實例163 : 6-環戊基邻_(2,4•二甲氧基_笨基）_乙基]·3_苯 氧基-二氫- η比喃-2，4_二酮 步驟1 : 6-環戊基-3-疊氮基_6_[2_(2,4_二甲氧基-苯基)·乙 基]-二氫-峨喃-2,4_二酮
於6-環戊基-6-[2-(2,4-二甲氧基·苯基）_乙基]_二氯_p比喃_ 2’4-二酮（〇.5克’ h44毫莫耳’如實㈣所述般製備）及鱗酸 氯納（單驗鹽）(0.26克，2.16毫莫耳）溶於6毫升dms〇之溶液
中’在室溫及氬氣下添加4·乙酿胺基苯橫醯基疊氣化物 (0.52克，2.16毫莫耳）。所得混合物攪拌4小時，期間起始物 經TLC追縱消 <。反應在此時藉添加鱗酸氣納（二驗鹽）（4〇 毫升）驟冷。所得混合物以EtOAc(3x3〇毫升）、水（2〇毫升）萃 取’並以Na2S〇4乾燥。所得物質藉管柱層析純化使用己 烷：Et〇Ac (1:1)溶離，獲得定量產率之產物。iH NMR 84945 -175- 200306813 (CDC13):5 1·17·1·87 (m，8H)，1.9-1.98 (m，2H)，2·3-2_44 (m， 1H)，2.36-2.63 (m，2H)，2.69-2.7 (d，J=2.3 Hz，2H)，3·71 〇, 3H)，3.72 (s，3h)，6.31-6.39 (m，3H)，6.91 (d，J=8.1 Hz， 1H)。API-ES; Μ+Η=373·1。 步驟2 : 6·環戊基-6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基）-乙基]·3·苯氧 基-二氫-吡喃_2,4-二酮
6-環戊基-3-疊氮基-6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基）_乙基]-二氫-峨喃-2,4_二酮（步騾1)及苯酚（25·3毫克，2.68毫莫耳）溶於苯 (1毫升,）中，充入氬氣10分鐘，接著以Rh(〇Ac)2(6毫克， 0.134¾莫耳）處理。所得混合物回流12小時，接著冷卻至室 溫並在旋轉蒸發器上濃縮。殘留物以3NHC1(10毫升）處理， 以EtOAc(2x25毫升）、水（15毫升）、食鹽水（25毫升）萃取，接 著以無水Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。所得油經製備性HPLC 純化獲得3.4%產率之所需化合物（2毫克）。4 NMR (CD3OD): (5 1.54-2.04 (m? 10H)? 2.6-2.87 (m, 4H)5 3.78 (s? 3H)，3.79 (s，3H)，5·96 (s，1H)，6·42 (dd，J=8.15，2·45 Hz， 1H)，6.48 (d，J=2.2 Hz，1H)，7·03·7·1 (m，3H)，7.25-7.28 (m，1H)，7.39-7.45 (m，2H)。APCI; M-H=437.2。 步騾3 : 6-環戊基-6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基乙基]苯氧 基·•二氫-咐喃-2,4-二酮 84945 -176- 200306813
6-環戊基-3-疊氮基-6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基）-乙基]-二氫-吡喃-2,4-二酮（步驟1)及苯酚（25.3毫克，2.68毫莫耳）溶於苯 (1毫升）中，充入氬氣10分鐘，接著以Rh(〇Ac)2(6毫克， 〇·134毫莫耳）處理。所得混合物回流12小時，接著冷卻至室 溫並在旋轉蒸發器上濃縮。殘留物以3NHC1(10毫升）處理， 以EtOAc(2x25毫升）、水（15毫升）、食鹽水（25毫升）萃取，接 著以無水NajO4乾燥，過濾並濃縮。所得油經製備性hplc 純化獲得3.4%產率之所需化合物（2毫克）。NMR (CD3〇D): (5 1.54-2.04 (m，10H)，2.6-2.87 (m，4H)，3.78 (s, 3Η)，3.79 (s，3Η)，5.96 (s，1Η)，6·42 (dd，J=8.15, 2·45 Hz, 1H)，6.48 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.03-7.1 (m，3H)，7·25-7·28 (m，1H)，7.39-7.45 (m，2H)。APCI; Μ-Η=437·2。 實例164 : 3-(4•氯-苯氧基）-6-環戊基-6_[2-(2,4_二甲氧基_ 苯基）_乙基]-二氫-it比喃-2,4-二酮
如實例162所述般製備標題化合物，但以鄰-氯苯酚替代 苯酉分。1H NMR (CD3OD):5 1·1-1·8 (m，18Η)，1.9-2.05 (m， 84945 -177- 200306813 2H), 2.2-2.3 (m, 1H)? 2.35^2.6 (m5 2H), 2.37 (d5 J=17.6
Hz，1H)，2.77 (d，J=17.6 Hz，iH)，6.24 (dd，J=8.3，2.45 Hz，1H)，6.32 (d，J=2.2 Hz，ih)，6.72 (d，J=6.7 Hz，2H)， 6.83 (d，J=8.3 Hz，1H)，7·〇ι (d，J=6 7 HZ，2H)，7·29 (s， 1H)。APCI:M+H=473.1 〇 實例165 : 6-環戊基-6_[2-(‘甲氧基_苯基 > 乙基卜3-[2彳3-甲基-異哼唑基）-乙醯基氫-吡喃-2,4-二酮
於6-環，戊基-6-[2-(4-甲氧基_苯基)·乙基]_二氫-吡喃·2，‘二 酮（60¾克，0.189毫莫耳，如實例3所述）、3_甲基_5_異吟唑 乙酸（35毫克，0.24毫莫耳）、三乙胺（73微升，〇·66毫莫耳） 及DMAP(催化量）溶於CH2C12之混合物中，在氬氣下一次添 加EDC.HC1(47.3毫克，0.24毫莫耳）。所得溶液攪拌隔夜， 接著以〇·5 N HC1(10毫升）騾冷，以EtOAc (3x15毫升）、水（15 毫升）、食鹽水（15毫升）萃取，以無水Na2S04乾燥，過濾並 濃縮。所得混合物經製備性HPLC純化，獲得23.5毫克產物 (0.053 毫莫耳，28%)。4 NMR (CD3〇D): δ 1.44-1.79 (m， 8H)，1.82-2.04(m，2H)，2.25,(s，3H)，2.38-2.5(m，lH)，2.6-2.66 (m，2H)，2.87 (d，J=18 Hz，1H)，3.06 (d，J=18 Hz，1H)， 6.19 (s，1H)，6.83 (d，J=8.6 Hz，2Ή)，7.07 (d，J 8·6 Hz，2H)。 84945 -178- 200306813 APCI; Μ+Η=440·2 & M-H=438.1。 實例166:3-乙醯基-6-環戊基-6-[2-(2,4_二甲氧基-苯基）_ 乙基]-二氮-p比喃-2，4 -二嗣
如實例16 5所述般製備標題化合物，但使用乙酸替代3 _甲 基-5-異巧唑乙酸，及以6-環戊基-6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基）-乙基]-二氫-吡喃-2,4-二酮（實例38所述般製備）替代6-環戊 基-6-[2·(4-甲氧基苯基）-乙基]-二氫-p比喃_2,4_二酮。4 NMR (CDC13): 5 1.18-2 (m，11Η)，2.2-2.4 (m，2Η)，2·56 (s， 3Η)，2·66 (d，J=17.6 Ηζ，1Η)，2.79 (d，J=17.6 Ηζ，1Η)，3·69 (s，3H)，3.71 (s，3H)，6.3-6.38 (m，2H)，6.91 (d，J=8.1 Hz， 1H)，16.09 (s，1H)。APCI ; Μ+Η=389·3 & M-H=387。
實例167 : 3-乙醯基-6-[2_(3_氯·苯基）·乙基]-6·環戊基-二 氮-ρ比喃-2，4 -二嗣 如實例165所述般製備標題化合物，但使用乙酸替代3-甲 基-5-異嘮唑乙酸，及以6_[2_(3_氯_苯基）_乙基]_6_環戊基-二 氫-吡喃-2,4-二酮（實例26所述般製備）替代6-環戊基-6-(2,4_ 84945 -179- 200306813 二甲氧基苯乙基）-二氫-2(H)，吡喃-2,4(3H)-二酮。4 NMR (CDCI3): 5 1.18-1.8 (m5 11H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.24-2.35 (m，1H)，2.57 (s，3H)，2.56-2.61 (m，2H)，2·63 (d，J=17.6 Hz， 1H)，2.81 (d，J=17.6 Hz，1H)，6.95-7.0 (m，1H)，7.05-7.22 (3H)，16·0 (s，0·5 H，缔醇質子），17·71 (s，0.5 h，其他烯醇 態）。APCI; Μ+Η=363·1 & Μ-Η=361·1 〇
實例168 : 3-乙醯基-6-環戊基-6-(2-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-二氯-?比喃-2，4 -二酉同 如實例165所述般製備標題化合物，但使用乙酸替代3-甲 基-5-異哼唑乙酸。1HNMR(CD3OD)··5 1·3-l·75(m，8H)， 1.85-1.9(m，2H)，2_25-2.4(m，lH)，2.46(s，3H)，2.49_ 2.55 (m, 2H), 2.7 d, J=17,6 Hz, 1H), 2.87 (d, J=17.6 Hz, 1H)，3.64 (s，3H)，6·71 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.96 (d，J=8.6 Hz，2H)。APCI ; Μ+Η=359·2 & M_H=357.2。
實例169 : 6-環戊基-6-[2-(2,4-二甲氧基-苯基）_乙基]-3-苯 基乙醯基-二氫-吡喃-2,4-二酮 如實例165所述般製備標題化合物，但使用苯基乙酸替代 3-甲基-5-異哼唑乙酸，及以6-環戊基-6-[2-(2,4-二曱氧基-苯 84945 -180- 200306813 基）-乙基]-二氫-吡喃-2,4-二酮替代6-環戊基-6-[2-(4-甲氧基-苯基），乙基]-二氫-吡喃-2,4-二酮。4 NMR (DMSO-d6):5 1·09-2·0 (m，9H)，2·2-2·3 (m，2H)，2.53-2.57 (m，2H)， 2.89 (d，J=18.9 Hz，1H)，3·15 (d，J=18.9 Hz，1H)，3.75 (s， 3H)，3.78 (s，3H)，4·39 (s，2H)，6.47 (dd，J=8.15, 2·45 Hz， lH)，6.54(d，J=2.4Hz，lH)，7.15(d，J=8.3Hz，lH)，7.29-7·34 (m，5H)，17.62 (br，1H)。APCI ; Μ+Η=465· 1 & M-H=463.2。
實例170 : 6-[2-(3-氯-苯基）-乙基]-6-環戊基-3-苯基乙醯 基-二氫-吡喃-2,4-二酮 如實例165所述般製備標題化合物，但使用苯基乙酸替代 3-甲基-5-異嘮唑乙酸，及以6-[2-(3-氯-苯基）-乙基]_6_環戊 基-二氫-吡喃-2,4-二酮（實例26所述般製備）替代6_環戊基-卜 (2,4-二甲氧基苯乙基）二氫-2H_吡喃·2,4(3Η)-二酮。4 NMR (CDC13): 5 1.18-1.8 (m，9Η)，1.83-4.91 (m，2Η)，2.25-2.32 (m， 1H)，2.51-2.63 (m，1H)，2.58 (d，J=17.6 Hz，1H)，2.81 (d， J=17.6 Hz，1H)，4.28 (d，J=14.8 Hz，1H)，4.37 (d，J=14.8 Hz， 1H)，6.87-7.3 (m，9H)，16.27 (s，0.5H，晞醇質于），17·62 (s， 0.5H，其他埽醇態pAPCI:M+H=439.2。 84945 -181 - 200306813 實例171 : 6-環戊基-6-[2_(4-甲氧基-苯基）-乙基]-3-苯基乙 醯基-二氫-吡喃-2,4-二酮
如實例165所述般製備標題化合物，但使用苯基乙酸替代 3-曱基-5-異呤唑乙酸。4 NMR (CD3OD): (5 1.35-1.75 (m， 10H)，1.89-1.94 (m，2H)，2·32·2·4 9，1H)，2·54-2·59 (m，2H)， 2.58 (d，J=17.6 Hz，1)，2.99 (d，J=17.6 Hz，1H)，3.77 (s，3H), 4.3 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.41 (d，J=14.2 Hz，1H)，6·81 (d，J=8.6 Hz，1H)，6·99 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.21-7.32 (m，5H)〇 APCI: Μ+Η=435·2 & M-H=433.卜 實例172 ·· 6-環戊基- 6-[2-(2,4·二甲氧基-苯基）_乙基]-3-(2-吡啶-3·基-乙醯基）-二氫-吡喃_2,4_二酮
如實例165所述般製備標題化合物，但使用比啶基乙酸 替代3-甲基-5-異崎唑乙酸’及以6-環戊基-6-[2-(2,4-二甲氧 基-苯基）-乙基]-二氫-吡喃_2,4-二酮（實例38所述般製備）替 84945 -182- 200306813 代6-環戊基-6-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-二氫-吡喃-2,4-二 酮。1H NMR (CD3OD)(approx. 1:1 mixture of tautomers) 5 1.31-2.1 (m，10H)，2·4-2·51 (M，1H)，2.51-2.61 (m，2H)， 2.79 (d，J=18.6 Hz，1H)，3.03 (d，J=18.6 Hz，1H)，3.76 (s， 3H)，3.77 (s，3H)，6.4-6.43 (m，1H)，6.47 (s，1H)，6.92-7.0 (d，J=8，8.3 Hz，1H)，7.4 & 7.6 (dd，J=7.5，5.3 Hz，J=7.6, 5.1Hz，lH)，7.83&7.92(d，J=7.7&7.7Hz，lH)，8.42-8.56 (m，2H)。 實例173 · 6_ί募戊基_6-[2-(4-甲乳基-本基）-乙基]·3-(2-外匕 淀-3 -基-乙酿基）-二氮-ρ比喃-2，4 -二酬
如實例165所述般製備標題化合物，但使用3-吡啶基乙酸 替代 3-甲基-5-異噚唑乙酸。4 NMR (CD3〇D): 5 1.19-1.56 (m，8H)，1.82-1.9 (m，2H)，2.26-2.4 (m，1H)，2.4-2.6 (m， 2H)，2.7 (d，J=17.6 Hz，1H)，2.76 (d，J=17.6 Hz，1H)，3.63 (s，3H)，6.69 (d，J=8.6 Hz，1H)，6·91 (d，J=8.6 Hz, 1H)， 7.32-7.45 (m，1H)，7.79 (d，J=7.7 Hz，1H)，8.36 (m，1H)。 APCI: Μ+Η=436·2 & Μ-Η=434·1。 實例174 : 6-[2-(3-氯-苯基）-乙基]-6-環戊基-3-(2-吡啶-3-基-乙酸基）-二氯比喃-2,4 -二酉同 84945 -183- 200306813
如實例165所述般製備標題化合物，但使用3-外I:啶基乙酸 替代3-甲基-5-異噚唑乙酸，及以6-[2-(3-氯-苯基l·乙基l·6· 環戊基-二氫-吡喃-2,4-二酮（實例26所述般製備）替代6-環戊 基-6-(2,4_二甲氧基-苯乙基）_二氫-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮。 ^ NMR (CD3OD): (5 1.18-1.57 (m, 8H)5 1.85-1.93 (m, 2H), 2.25-2.37 (m，1H)，2.5-2.6 (m，2H)，2.71 (d，J=17.7 Hz， 1H)，2.89 (d，J=17.7 Hz，1H)，6.96 (d，J=7.3 Hz，1H)， 7.06-7.17 (m，3H)，7·29-7·34 (dd，J=7.7, 2·9 Hz，1H)，7.75 (d，J=7.7 Hz，1H)，8.3-8.38 (s, 1H)，8.38-8.48 (s，1H)。 APCI: Μ+Η=438·1 & Μ-Η=440·2〇 實例175 : 3-苯甲醯基·6-環戊基-6-〇(2,4-二甲氧基-苯 基）_乙基]-二氯-11比喃-2,4-二酉同
如實例165所述般製備標題化合物，但使用苯甲酸替代3_ 甲基-5-異噚唑乙酸，及以6-環戊基-6-[2-(2,4·二甲氧基-笨 基）-乙基]-二氫-吡喃-2,4-二酮（實例38所述般製備）替代環 84945 -184 - 200306813 戊基_6-[2-(4-甲氧基-冬基）_乙基]_二氯-p比喃_2,4_二嗣。 NMR (CD3OD): (J 1.4-2.0 (m, 8H), 2.1-2.2 (m5 2H), 2.45- 2.6 (m，1H)，2.63-2.85 (m，2H)，2·74 (d，J=17.9 Hz，1H)， 3.88(d，J=17,9HZ，lH)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，6.4-6.48 (dd，J=8.3，2.45 Hz，1H)，6.51 (br，1H)，7.04 (d， J=8.3 Hz，1H)，7·42·7.47 (m，2H)，7.57-7.62 (m，3H)。 APCI，Μ+Η=451·2 & Μ_Η=449·1 〇 實例176:3-苯甲醯基-6-環戊基_6-[2-(2,4-二甲氧基_苯 基）-乙基]-二氫-p比喃-2,4-二酮
如實例I65所述般製備標題化合物，但以6-環戊基-6-(2,4-二甲氧基-苯乙基）_二氫-2H_吡喃_2,4(3H)_二酮（實例38所述 般製備）替代6_環戊基_6-[2-(4_甲氧基-苯基）_乙基]_二氫-吡 喃-2,4-二酮。iH NMR (CDC13)m5 1.35-1.85 (m，8H)，1.88-1.94 (m，2H)，2.21 (s5 3H)，2.24-2.36 (m，1H)，2.42-2.55 (m， 2H)，2.71 (d，j=17.9 HZ，1H)，2.86 (d，J=17.9 Hz，1H)，3.69 (s，3H)，3.71 (s，3h)，4.43 (d，J=17.6 Hz，1H)，4.54 (d，J=17.6 Hz，1H)，5.96 & 6.9 (d，J=8.0 Hz，1H)，16.59 & 17.6 (互變晞 醇 Ή，）。 實例177 ·· 3-苄基冬環戊基_6_[2_(4_甲氧基-苯基）_乙基]_ 84945 -185- 200306813
二氫-吡喃-2,4-二酮 於6-環戊基-6-[2-(4-甲氧基-苯基）_乙基]_二氫-吡喃_2,4_二 酉同（60¾克，0.189¾莫耳，如實例3所述）之苯（ι·9毫升）溶液 中，添加DBU(28微升，0.19毫莫耳）且所得均勻混合物在室 溫攪拌10分鐘。添加苄基溴（21微升，〇·ΐ74毫莫耳）接著添 加催化量Nal。反應在室溫攪拌隔夜。反應接著經矽藻土過 濾且濾液濃縮獲得粗產物，其藉製備性HPLC純化。適當溶 離份接著合併並濃縮獲得所需產物（9毫克，0.022毫莫耳， 15%)，其與苯（3 毫升）共沸 2次。1H NMR (CDC13): 5 1.1-1.75 (M，9h)，1.85-2.05 (m，2H)，2·15-2·73 (m，4H)，3.14-3.52 (m， 2H)，3.56 (s，1H)，3.7-3.73 (s，3H)，6.72 (d，J=8.6 Hz，1H)， 6·77 (d，J=8.7 Hz，1H)，6·91 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.00 (d，J=8.7
Hz，1H)，7.01-7.29 (m，5H)。 實例178 : 3 -苄基_6_[2-(3·氯-4-甲氧基-苯基）-乙基]_6-環 戊基-二氫比喃-2,4-二酮
如實例177所述般製備標題化合物，使用6-[2-(3-氯-4-甲 氧基-苯基）-乙基環戊基-二氫-吡喃-2,4-二酮（如實例27所 84945 -186- 200306813 述）替代6-環戊基-6-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-二氫-吡喃_ 2,4-二酮。4 NMR (CDCl3):dl.〇-2.83 (m，15H)，3.19-3.6 (m，2H)，3.87-3.89 (s，3H)，6·77·6·9 (m，1H)，6.93-7.09 (m， 1H)，7·12_7·36 (m，6H)。 實例179 : 3-(4-胺基-2-第三丁基-5_甲基-苯基硫基）_6,6-二 環戊基-4-羥基-5,6-二氫-吡喃-2-酮
如實例133所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟 中，以甲苯-4-硫代磺酸S-(4-胺基_2_第三丁基-5-甲基-苯基） 酯（依據醫藥化學期刊，（2000)，43(5)製備）替代曱苯-4-硫 代磺酸S-(2-第三丁基-4-羥基甲基-5-甲基-苯基）酯及使用6_ 環戊基-4-羥基-6-[2-(4·羥基-苯基）-乙基]-5,6-二氫-吡喃-2-酉同替代6 - J募戊基-4 -經基-6- [2-(4_經基-苯基）-乙基]-5,6-二氯_ 吡喃-2-酮。1H NMR (DMSO-d6):56.61 (s，1H)，6.57 (s5 1H)，2.75 (s，2H)，2.11-2.25 (m，2H)，1·17·1·61 (ηι)+1·42 (s) 25H; MS(APCI):444 (M+H)，400，237，205，194，164; CssHnC^SiNrOjHzO··計算值：C68.71，Η8·47，N3.08;實測 值：C68.47; H8.08，N3.04。IR (KBr) (：111-1:3370， 2954, 1619，1483，1396，1271。 實例180 : 3-(2-第三丁基-4-羥基甲基-5-甲基-苯基硫基）-6,6 -二壤戊基-4-經基-5，6-二氯-p比喃-2-酉同 84945 -187- 200306813
如實例13 3所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟 中，使用6,6-二環戊基-4-羥基-5,6-二氫-吡喃-2-酮（如實例 D(3)步騾1所述）替代6-環戊基-4-羥基-6-[2-(4-羥基-苯基）-乙 基]-5,6_ 二氫·口比喃-2-酮。產率：72%，m.p.:158-160°C。4 NMR (DMSO-d6)d:7.28 (s，1H)，6.75 (s，1H)，4.96 (brs， 1H)，4.4 (s，2H)，2.81 (s，2H)，2.17-2.27 (m，2H)，2.08 (s， 3H), 1.37-1.18 (m) + 1.48 (s) 25H; MS (APCI): 459 (M+H)，441，415; C27H3804S卜0.2H2O:計算值：C70.15, H8.37;實測值：C70.01; H8.37。IR (1^〇〇111-1:3422，2955, 1621, 1385，1052。 實例181 : 3-[2-第三丁基-4-(2-羥基乙氧基）-5·甲基-苯基 硫基]-6，6-二環戊基-4-經基-5，6_二氫-1?比喃_2·酉同
步驟1 : 4-(6,6_二環戊基）-4-#呈基-2-氧代-5,6-二氫-2Η-吡 ΟΗ 如貫例149所述般製備標題化合物，但此實例步驟$中使 用二環戊基酮（30克，168.5毫莫耳）替代3_(3_苄氧基_苯基）_ 1-環戊基丙 _卜酮。NMR (DMSO-d6): 5 4.89 (s，1Η) 2 33
(s, 2H)，2.00-2.14 (m，2H)，l.li-i 64 (tn，16H· MS 84945 -188- 200306813 (APCI): 251 (M+H)，207，196〇 步驟2 : 3-[2-第三丁基-4-(2-羥基乙氧基）•甲基-苯基硫 基]-6,6-二環戊基-4-羧基- 5,6-二氫-吡喃_2-酮
如實例13 3所述般製備標題化合物，但此實例最後步驟 中，使用6,6-二環戊基-4-羥基-5,6-二氫_吡喃酮（如實例 D(3)步驟1所述）替代6-環戊基-4-羥基_6_[2_(4-羥基-苯基）_乙 基]-5,6·二氫-吡喃-2-酮及使用甲苯_4-硫代磺酸S-[2-第三丁 基-4·(2-經基-乙乳基甲基-丰基]酿替代甲苯-4-硫代績酸 S -（2-第三丁基-4-控基甲基-5-甲基r苯基）酉旨。以62%總產率 獲得產物。m.p.:l〇〇-l〇2°C。NMR (DMSO-d6)5 :6.83 (s， 1Η)，6.75 (s，1Η)，4.8 (brs，1Η)，3·97 (t，2Η)，2.69 (brs， 2H)，2.77(s，2H)，2.11_2.25(m，2H)，2.0(s，3H)，1.17-1.63 (m) + 1.35 (s) 25H; MS (APCI):489 (M+H)，445, 251， 237; CmHwOsS^I.II^O:計算值：C66.13，H8.37;實測值：C65.93; H8.06°,IR (KBr) cm·1: 3426，2954，1608，1383，1253，1171， 1052。 實例182 : 1-甲基咪唆-4-續酸5 -第三丁基- 4-(6，6_二環 戊基-4-裡基-2-氧代-5，6_二氫-2H-毗喃-3-基硫基）-2-甲基-苯 基酉旨 84945 -189-
200306813
如實例133所述般製備標題化合物，但以實例D(3)步·驟i 所述之4-(6,6-二環戊基起基氧代-5,6-二氫-2H-p比喃酮 (0.2克，0.8毫莫耳）替代6-環戊基-4-經基-6-[2-(4-幾基-苯 基）-乙基]-5,6-二氫-吡喃_2_酮，使用1·甲基-1H_咪唑-4_磺酸 5-第三丁基-2-甲基-4-(甲苯-4-磺醯基硫基）苯基酯（Q.8毫莫 耳，依據Boyer等人，醫藥化學期刊，（2000)，43(5)，843-858製 備）及無水碳酸鉀（0.2克）及DMF(3毫升）。單離產率·· 69%。 m.p.:143-145°C。4 NMR (DMSO-d6)5 :8.04 (s，2H)，6.78 (s，1H)，6·66 (s，1H)，3·72 (s，3H)，2·81 (s，2H)，2·28-2·14 (m，2Η)，2.06 (s，3Η)，1·75_1·17 (m) + 1.33 (s) 25Η; MS (APCI):589 (M+H), 545, 341, 251, 205: C3〇H4〇〇6SiN2.0.3H2〇^t 算值：C60.64，Η6·89，N4.72;實測值：C60.32; H6.69，N4.60。IR (KBr) cm'3431，2955, 1619, 1376, 1181，830, 627。 實例183 : 3-(2-胺基_5·第三亇基苯并嘧唑基硫基）_6,6-二環戊基-4-羥基_5,6-二氫·吡喃-2_酮：
如實例133所述般製備標題化合物，但以4-(6,6-二環戊基_ 4 -無基-2-氧代_5,6_- > 例182步騾1所述）替代 二氫·2Η-吡喃酮（0·25克，1毫莫耳，如實 =代6-環戊基-4-羥基-6-[2-(4-羥基-苯基）· 84945 -190- 200306813 乙基]-5,6-二氫-峨喃-2-酮，及使用甲苯-4-硫代磺酸S-(2-胺 基-6-第三丁基苯并隹吐-5-基）酯（0.8毫莫耳，依據四面體 通訊，41，2000; 4065-4068製備）及無水碳酸鉀（〇·2克）及 DMF(3毫升）。 實例184 :吡啶-2-磺酸{3-[(6,6-二環戊基羥基_2_氧代· 5 6-二氫- 2H-外b喃-3-基）-丙基-胺基]-苯基}-酸胺
3-[(3-胺基-苯基）-丙基-胺基]-6,6-二環戊基-4-經基- 5,6-二 氫-吡喃-2-酮（〇·2克，0.5毫莫耳，如實例187所述般製備）、 外匕淀-2-績酸氯（〇·18克’ 0.55毫莫耳）、p比淀（〇·2愛升）及二氯 甲燒（4毫升）之落液在室溫揽摔隔夜。所得混合物以飽和氯 化銨溶液騾冷；以乙酸乙酯（3#5毫升）萃取並以硫酸鎂乾 燥。粗產物藉快速矽膠層析純化獲得產物，產率：41%， m.p.:105-107 °C 。 ^ NMR (DMSO-d6)··^ 10.8 (brs， 1H)， 10.25 (s，1H)，8·69 (d，1H)，8·07 (t，1H)，m，7·97 (t，1H)， 7.64 (m，1H)，6.89 (m，.1 出，6.4.2 (m，1H)，6.33 (d，1H)， 6.14 (tm 1H)，3.08 (m，2H)，2·72 (dd，ABX，2H)，2·36-2·07 (m，2H)，1.Π-1.83 (m，18H)，0·86 (t，3H); MS (APCI)·· 540 (M+H)，516，496，292; 0·6H20:計算 值：C63.27，H6.99, N7.64;實測值：C63.01; Η6·89, N7.63。 IR (KBr) cm.1: 2957, 1655, 1605, 1173, 593。 84945 -191- 200306813 實例185 : 5-三氟甲基-吡啶_2-磺酸[5-第三丁基-4·(6,6-二 多哀戊基-4_經基-2-氣代-5,6-一氣比喃-3-基硫基）-2-甲基-苯
基]-酿胺
如實例133所述般製備標題化合物，但以4-(6,6-二環戊基_ 4-羥基-2-氧代-5,6-二氫-2Η-吡喃酮（〇·25克，1毫莫耳，如實 例182步驟1所述）替代6-環戊基_4_羥基-6-[2-(4-羥基-苯基）_ 乙基]-5,6-二氫-吡喃-2-酮，及使用甲苯-4-硫代磺酸S-[2-第 三丁基-5-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺醯基胺基）苯基]酯 (〇·8毫莫耳，依據醫藥化學期刊，2000，843-858製備）及無 水碳酸鉀（0·2 克）及 DMF(3毫升）。m.p」127_129°C。4 NMR (DMSO-d6):(5 9-29 (s，1H)，8.5 (dd，1H)，8.0 (d，1H)，6·75 (s，1Η)，6.58 (s，1H)，2·77 (s，2H), 2.28-2.14 (m，2H)， 2.02 (s， 3H)， 1.75-1.17 (m) + 1.23 (s) 25H; MS (APCI):653 (M+H)， 609， 399， 373， 251， 237， 205; C32H39O5S2N2F3.0.3H2O:計算值：58.39, Η6·06, N4.26;實測 值：C58.14; H6.09，N4.06。2957，1616, 1327，1179，1146，1073。 實例1.86 :嘧吩-2-磺酸{3-[(6,6-二環戊基-4-羥基-2-氧代-5,6-二氫-211-7比喃-3-基）-丙基-胺基]-苯基}-8盈胺 84945 - 192- 200306813
使用實例187所述之3-[(3-胺基-苯基）_丙基-胺基]-6,6-二環 戊基-4-羥基-5，6·二氫-吡喃_2•酮（0.2克，〇.5毫莫耳）、嘧吩_ 2_磺醯氯（0.1克，0.55毫莫耳）、吡啶（0·2毫升）及二氯，甲烷（4 晕升）製備標題化合物。反應在室溫攪拌隔夜，接著以飽和 氯化銨騾冷。以乙酸乙酯（3x25毫升）苹取；以硫酸鎂乾燥。 粗產物藉快速矽膠層析純化，獲得標題化合物。單離產 率·· 45% ; m.p.92-95 °C 。4 NMR (DMSO-d6)(5 :10·8 (s， 1Η)，10.2 (s，1Η)，7.89 (d，1Η)，m 7·5 (d，1Η)，7.08 (m， 1H)，6.94 (m，1H)，6.47 (m，1H)，6.39 (d，1H)，6.22 (dd， 1H)，3.19-3.07 (m，2H)，2·77 (dd，ABX，2H)，2.37-2.08 (m，2H)，1.2-1.8 (m，18H)，0.86 (t，3H); MS (APCI):545 (M+H)， 521， 338， 297; C28H36O5N2S2.0.5 H20:計算 值：C60.7》，H6.74，Ν5·06;實測值：C60.41; H6.61，N4.71。IR (KBr) cnT\3424, 2957，1605，1158，591。 實例187 : 3-[(3-胺基-苯基）-丙基-胺基]-6,6-二環戊基-4-經基·5,6-二氫比喃-2-酮 步驟1 : 6,6-二環戊基-3-疊氮基-二氫-ρ比喃-2,4-二酮
84945 -193- 200306813 於實例182步驟1所述之6,6-二環戊基-二氫-吡喃-2,4_二酉同 (1當量）、Na2HP04(l當量）及DMF(0.8M)溶液中，在0°C添加 4-乙縫胺基-苯續醯疊氮化物（1當暈）。反應攪拌2.5小時接著 倒入IN HC1中。分離層且水相以EtOAc萃取。有機層以 MgSCU乾燥並濃縮。接著層析。單離產率：69%。 步驟2 : 6_二環戊基-4-羥基-3-[(3-硝基-苯基）-丙基胺基]_
上述步驟1之6,6_二環戊基-3-疊氮基-二氫-吡喃-2,4-二酮 及N-丙基（3-确基）苯胺（1.3克，J.24毫莫耳）之苯（10毫升）溶 液在85 °C加熱1分鐘。接著添加乙/酸鍺（〇·〇8克，〇· 181毫莫 耳）且反應攪拌3小時。以乙醚稀釋並以IN NaOH萃取。鹼性 萃取液以IN HC1酸化並以EtOAc萃取。粗產物藉快速矽膠層 析純化，獲得90%產率之產物。 步驟3 · 3-[(3-胺基-苯基）-丙基-胺基]-6,6·二環戊基-4-¾ 基-5，6 - 一氧-峨喃-2 -嗣 ____
上述步驟2之6-二環戊基-4-羥基-3-[(3-硝基-苯基）_丙基_ 胺基]、二氫-峨喃-2-酮使用0.5克阮尼鎳及75毫升甲醇及 84945 -194- 200306813 THF(1:1比例）進行氫化。單離產率：73%，m.p.:173-175 °C。iH NMR (DMSO-d6): 5 6.89 (m，1H)，5.9 m，2H)，5.77 (t，1H)，4.77-3.98 (m，2H)，2.75 (t，1H)，2.55 (t，1H)， 2.44-2.08 (m，2H)，1.75- 1.83 (m，18H)，0.89 (m，3H); MS (APCI):399 (M+H)，375; C24H34O3N2.0.6H2O:計算值：C70.42, Η8·67, N6.85;實測值C70.70; H8.65, N6.38。IR (KBr) (^1+2956, 1654，1613，1499，1388，1213。 HCV聚合酶抑制分析 上述化合物以HCV聚合酶測試其活性。重組HCV聚合酶 測試其在分析中進行引子/模板-導引轉錄之能力，該分析含 有 30mM tris-HCl pH 7.2、10mM MgCl2、20mM NaCn、ImM 二硫蘇糖醇（DTT)、0.05% Tween-20、1%甘油、5微微莫耳 生物素-dG12(引子）、0.5微微莫耳聚（rC)3〇〇(模板）、1 //Μ GTP、0.1-0.3uCi a -32P-GTP及 2.5 微微莫耳（0·15 微克）HCV 聚合酶蛋白質，終體積75微升。藉添加酵素起始反應並在 30°C培養30分鐘。藉添加33mM EDTA停止反應並藉二乙胺 基乙基（DE)過濾墊濾紙（Wallac)過漉。以5%二鹼式磷酸鈉洗 滌濾紙移除未併入之三磷酸鹽。濾紙於Packard Tri-Lux Microbeta 閃爍計數器（Packard Bioscience，Meriden，CT)計 算濾紙。待測化合物以各種濃度添加，如在10% DMSO-水 中之1 μ Μ至50 μ Μ料液（反應中最終DMSO為1%)。 自主要cpm數據（重複收集3次）使用程式：cpm(I)=cpm(無 抑制劑）（l-([I]/[I]+IC5〇))計算IC5〇值。IC50值代表上述分析中 提供聚合酶-導引轉錄之50%抑制之化合物濃度（以計）。 84945 -195- 200306813 對以所提供之數據計算ic5G值不實用之化合物係以抑制百分 比表示。若上述程式所計算之IC5〇值小於200 nM，則其使用 下列程式再次計算，其可在分析中考量酵素濃度（30nM): cpm(I)=cpm(無抑制劑）〇((((I+IC5G+30e_9)- sqrt(((I+IC5()+30e-9)2)_4x30e- 9xl)))/((2)(30e_9)))。使用程式 KaleidaGraph(Synei*gy 軟體， Reading，賓州）進行曲線套入。 對本發明例舉之化合物測定之抑制濃度（IC5G)示於下表 1。IC50值依據下列/zM範圍分為4類。
A ： 小於約1.0 B ： 約1.0至約10//M C : 約10至約50//M D ·· 大於約50/zM 84945 -196- 200306813
表1· HCV聚合酶抑制分析 實例 編號 結構 IC5G(//M)歸類 1 〇 Λ H〇/U C) c 2 η ,Λ D 3 〇 Λ Ά1 ό B ' 4 〇 \〇 A U 0 1 C 84945 -197 - 200306813
84945 -198 - 200306813
84945 -199 - 200306813
84945 -200 · 200306813
84945 -201 - 200306813
84945 -202 - 200306813
84945 -203 - 200306813
84945 -204 - 200306813
84945 -205 - 200306813
84945 -206 - 200306813
84945 207 - 200306813 84945 55 °γ^γ° Β 56 ' F 13 57 ν F β 58 .0ja°H> Q: ιΓΎ^Ϊλ 59 、ν υ 〇 F Β -208 - 200306813
84945 209 - 200306813
84945 210 - 200306813
84945 211 - 200306813 84945 Z5 〇γ-γ〇 u ' 76 °T^f° af b \ c Z7 cuT^b F B 78 V-O F B Z9 Ογ-γΟ ] a •212 - 200306813
84945 -213 - 200306813
84945 -214 - 200306813 84945
-215 - 200306813
84945 -216 - F200306813
84945 -217 - 200306813
84945 -218 - 200306813
84945 219 - 200306813
84945 -220 - 200306813 120 〉 nh2 A 、 121 OH 广 YiN> 、。A0 N、N A 122 OH /、人队N j- δ ^ A 1 123 A 124 、。^i Cl OH 、〇人〇N〜nh ) A ’， .
84945 -221 - 200306813
84945 -222 - 200306813
84945 -223 - 200306813
84945 -224 - 200306813 84945
-225 - 200306813
84945 226 - 200306813
84945 -227 - 200306813 84945
228 - 200306813
.159 ηοά Q · OH , a 160 · OH . β I I 161 B 1.62 、Vr Β 163 。乃 \〇 otV . C 84945 -229 - 200306813
84945 -230 - 200306813
84945 231 - 200306813
84945 232 - 200306813
84945 233 - 200306813 m 〜。H OH-- 36 182 〇H CH3 C 183 c 184 〇H s , c 185 OH-- /"P < 84945 •234 - 200306813
雖然本發明已藉各種較佳具體例反特定實例加以說明， 但本發:明不受前述詳述說明之限制，而係由附屬之申請專 利範圍及其均等物所界定。 84945 235 -

Claims (1)

  1. 200306813 拾、申請專利範圍：
    1 · 一種抑制HCV聚合酶活性之方法，包括使HCV聚合酶與 有效量之式（I)所示化合物或其鹽、溶劑化物、前藥或代 謝物接觸： 〜 — 其中： r為0、1、2、3、4或 5 ; Ri為氫、或芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，為未經 取代或經一或多個選自卞列所成組群之取代基取代： 處素；=0 ; =S ;; -CN ; -NO];烷基；雜烷基；烯基； 炔基；芳基；環烷基；雜環瑰基；雜芳基；烷氧基； 異丙，基；第三丁基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數； =NH ; -NHOH ; _OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; -OCH2CH3 ; -t(0)H ; -0C(0)H ; -C(0、)0H ; -CH2CH(0)0CH3 ; - ! -OC(0)OH ; -0C(0)0C(0)H ; _OOH ; -C(NH)NH2 ; -nhc(nh)nh2 ; -C⑻Ntt2 ; -nhc(s)nh2 ; ,-nhc(o)nh2 ；-S(〇2)H ； -S(0)H ； -NH2 ； -C(0)NH2 ； -0C(0)NH2 ;-NHC(0)H ; -NHC(a)OH ;、C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ;-QS(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; _S02C(0)0H ; -S02CH3 ; -NHSH ; _NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; _C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -OC(S02)H ; -S(02)NH2 ； -S(0)NH2 ； -SNH2 ； -NHCS(02)H ; 84945 200306813 -NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基，未經取代或經一 或多個選自下列所成組群之取代基取代：自素；=0 ; =S ; -CN ; -N〇2 ;燒，分支或未分支；燒基；雜燒基 ;婦基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基； 烷氧基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數；=NH; -NHOH ;-OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; _C(0)OC(CH3)n其中 η 為 1至 3之整數；_OC(0)OH ; -OC(0)OC(0)H ; -OOH ；-C(NH)NH2 ； -NHC(NH)NH2 ； -C(S)NH2 ； -NHC(S)NH2 ;-nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; ·νη2 ; -c(o)nh2 ；-0C(0)NH2 ；-NHC(0)H ； -NHC(0)0H ； -C(0)NHC(0)H ;-0S(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -SCH2CH3 ;-S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; _NHSH ; -NHS(0)H ;-NHS02H ; _C(0)SH ; _C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ;-C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; -S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ; -NHCS(〇2)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH基，未經取代或經一或多個選自下 列所成組群之取代基取代：鹵素；笨基；環烷；-0-，-OH，CH3， R2為異丙基、環戊基或環己基，為未經取代或經一或多 個選自下列所成組群之取代基取代：鹵素；=0 ; =s ，-CN，_N〇2，燒基，缔基；快^基；芳基；壤燒基， 雜環烷基；雜芳基；_(CH2)ZCN其中z為1至4之整數； =NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H 84945 200306813 ;-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; ;-nhc(nh)nh2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ;-NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ；-0S(0)H ； -OSH ； -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ;-C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ； _OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ;-S(02)NH2 ； -S(0)NH2 ； -SNH2 ； -NHCS(02)H ； -NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基； R3為氫；鹵素；=s ; -SH ; _S-(CH2)Z-雜芳基其中z為0至 4之整數；-S-(CH2)Z-雜環烷基其中z為〇至4之整數； -(CH2)Z-芳基其中z為0至4之整數；-Ο-芳基；-C(0)H; -C(0)-fe基；胺基；或鹵素，為未經取代或經芳基、 鹵素；=0 ; =S ; -CN ; -N〇2 ;燒基；雜燒基；晞基； 決基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基； 異丙基；第三丁基；-(CH2)ZCN其中Z為1至4之整數； =NH ; -NHOH ; -OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; -OCH2CH3 ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -CH2CH(0)0CH3 ; -0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -nhc(nh)nh2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ;-NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ;-0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; 200306813 S02CH3 ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; _C(S)OH ; _C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -OC(S02)H ; -s(o2)nh2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ; -nhcs(o2)h ; -NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基取代；未經取代或 經一或多個選自下列所成組群之取代基取代：1¾素； =〇 ; ; -CN ; -N〇2 ;燒，分支或未分支；燒基；雜燒基 ;烯基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基； 烷氧基；-(CH2)ZCN其中Z為1至4之整數；=NH ; -NHOH ;-OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -C(0)0C(CH3)n其中 η 為 1至 3之整數；-0C(0)0H ; _0C(0)0C(0)H ; -OOH ；-C(NH)NH2 ； -NHC(NH)NH2 ； -C(S)NH2 ； -NHC(S)NH2 ;-nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; _c(o)nh2 ;-0C(0)NH2;-NHC(0)H; -NHC(0)0H; _C(0)NHC(0)H ;-0S(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; _SCH2CH3 ;-S(0)C(0)0H ; _S02C(0)OH ; -NHSH ; -NHS(0)H ;-NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ;-C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; _S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH基，未經取代或經一或多個選自下 列所成組群之取代基取代：鹵素；苯基；環烷；-0-;-OH ;及 CH3 ; R4為=〇或_〇尺5， 84945 -4 - 200306813 當R4為=〇則Χ-W為C-CH，及當R4為-OR5則χ-w為c=c ; 或R3及R4與X及W—起形成環烷基、雜芳基、環烷基或 雜環燒基，為未經取代或經一或多個選自下列所成組 群之取代基取代：鹵素；=0 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷基 ;雜烷基；稀基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基； 雜芳基；烷氧基；異丙基；第三丁基；_(CH2)ZCN其 中 z為 1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; -OCH2CH3 ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-CH2CH(0)0CH3 ; -OC(0)OH ; -0C(0)0C(0)H ;-OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -C(S)NH2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ;-C(0)NH2 ; -OC(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)0H ;-C(0)NHC(0)H ; _0S(02)H ; -OS(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ;-S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -S02CH3 ; -NHSH ; _NHS(0)H ; -NHS02H ; _C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; _C(SO)OH ; _C(S02)0H ; NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; -S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基，未經取代或經一 或多個選自下列所成組群之取代基取代：卣素；=0 ; =S ; -CN ; -N〇2 ;燒，分支或未分支；燒基；雜燒基 ;晞基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基； 烷氧基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數；=NH ; -NH0H ;-OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -C(0)0C(CH3)n其中 η 200306813 為 1至 3之整數；_0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ；-C(NH)NH2 ； -NHC(NH)NH2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ;-nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ;-0C(0)NH2;-NHC(0)H; -NHC(0)0H; -C(0)NHC(0)H ;-OS(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -SCH2CH3 ;-S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -NHSH ; -NHS(0)H ;-NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ;-C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; _ · -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; -S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ； -SNH2 ； -NHCS(〇2)H ； -NHC(SO)H ； -NHC(S)H ;及-SH基，未經取代或經一或多個選自下 列所成組群之取代基取代：鹵素；芳基；環烷基； -OR5 ;鹵烷基；及烷基；及 R5為烷基或Η。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中R3為氫。 3.如中請專利範圍第1項之方法，其中R3為-S-(CH2)Z-芳基 _ 或-S-(CH2)Z-雜芳基其中z為0至4之整數，為未經取代或 經一或多個選自下列所成組群之取代基取代：S素；=〇 ;=S ; -CN ; -N02 ;烷基；雜烷基；烯基；炔基；芳基 ;環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基；異丙基；第三 丁基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數；=NH ; -NHOH ；-OH ； -OCH3 ； -OCH2 ； -OCH2CH3 ； -C(0)H ； -0C(0)H ;-C(0)0H ; -CH2CH(0)0CH3 ; -0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ;-OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -C(S)NH2 ; 84945 200306813 -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; -NH2 ; -C(0)NH2 ; -OC(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)0H ;-C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ;-S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -S02CH3 ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; _S(02)NH2 ;-S(0)NH2 ; -SNH2 ; -NHCS(02)H ； -NHC(SO)H ； -NHC(S)H ;及-SH基，未經取代或經一或多個選自下列 所成組群之取代基取代··鹵素；=0 ; =S ; -CN ; _N02 ; 烷，分支或未分支；烷基；雜烷基；缔基；炔基；芳基 ;環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基；-(CH2)ZCN其 中 z為 1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ;-0C(0)H ; -C(0)0H ; -C(0)0C(CH3)n其中 η為 1至 3之 整數；-OC(0)OH ; -0C(0)0C(0)H ; -ΟΟΗ ; -C(NH)NH2 ;-NHC(NH)NH2; -C(S)NH2; -NHC(S)NH2; -nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)OH ; -C(0)NHC(0)H ;-0S(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -SCH2CH3 ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)H ； -C(SO)OH ； -C(S02)0H ； -NHC(S)H ； -OC(S)H ； -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; -S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ;-NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH基，未 200306813 經取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代： 鹵素；苯基；環烷；; -OH ;及CH3。 4.如申請專利範圍第1項之方法，其中R3為胺基，為未經 取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代：鹵 素；=0 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷基；雜烷基；晞基；炔基 ;芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基；異丙基 •，第三丁基；_(CH2)ZCN其中z為1至4之整數；=NH ; •NHOH ; -OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; -OCH2CH3 ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -CH2CH(0)0CH3 ; -0C(0)0H ; -0C(Q)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -C(S)NH2 ； -NHC(S)NH2 ； -NHC(0)NH2 ； -S(02)H ; -S(0)H ; -NH2 ; -C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)OH ； -C(0)NHC(0)H ； -0S(02)H ； -0S(0)H ； -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; _S02CH3 ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ； -OC(S)H ； -OC(S)OH ； -0C(S02)H ； -S(02)NH2 ； -S(0)NH2 ; _SNH2 ; -NHCS(02)H ; _NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH基，未經取代或經一或多個選自下列所成組群 之取代基取代··鹵素；=〇 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷，分支 或未分支；烷基；雜烷基；烯基；炔基；芳基；環烷基 :雜環烷基；雜芳基；烷氧基；_(CH2)ZCN其中z為1至4 之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-C(0)0C(CH3)n其中 n為 1 至 3之整數；-0C(0)0H; 84945 - 8 - 200306813 -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -S(0)H ; ·ΝΗ2 ; -C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)0H ； -C(0)NHC(0)H ； -0S(02)H ； -0S(0)H ； -OSH ; _SC(0)H ; -SCH2CH3 ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ;-C(0)S(02)H ; -C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -OC(S02)H ; -S(02)NH2 ； -S(0)NH2 ； -SNH2 ； -NHCS(02)H ； -NHC(SO)H ； -NHC(S)H ;及-SH基，未經取代或經一或多個選自下列 所成組群之取代基取代：鹵素；苯基；環烷；-0- ; -OH ;及叫。 5·如申請專利範圍第1項之方法，其中R3為-C(0)H，為未 經取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代： 鹵素；=0 ; =S ; -CN ; -N〇2 ;燒基；雜燒基；晞基；決 基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基；異丙 基；第三丁基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; -OCH2CH3 ; -C(0)H ; -0C(0)H ； -C(0)0H ； -CH2CH(0)0CH3 ； -0C(0)0H ； -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -C(S)NH2 ; -NHC(S)NH2 ; -nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; S(0)H ; _NH2 ; -C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ;-NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ; -0S(0)H ;-OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -S02CH3 84945 200306813 ;-NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ;-C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH ; -C(S02)OH ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; •S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ； -SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基，未經取代或經一或 多個選自下列所成組群之取代基取代：鹵素；=0 ; =s ;-CN ; -N02 ;烷，分支或未分支；烷基；雜烷基；晞 基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基 •，-(CH2)ZCN其中 z為 1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ;-C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -(^((^(^((:比^其中 η為 1 至 3之整數；-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ;-C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; _C(S)NH2 ; -NHC(S)NH2 ;-nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; _nh2 ; -c(o)nh2 ；-OC(0)NH2 ； -NHC(0)H ； -NHC(0)0H ； -C(0)NHC(0)H ;-0S(02)H ; -0S(0)H ; _OSH ; -SC(0)H ; -SCH2CH3 ;-S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ； -NHSH ； -NHS(0)H ;-NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ;-C(S)H ; _C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; _OC(S)H ;-OC(S)OH ; -0C(S02)H ； -S(02)NH2 ； -S(0)NH2 ;-SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ; 及-SH基，未經取代或經一或多個選自下列所成組群之 取代基取代：鹵素；苯基；環烷；; -OH ;及CH3。 6·如申請專利範圍第2項之方法，其中112為異丙基、苯基 或未經取代環戊基或環己基。 84945 -10 - 200306813 7·如申請專利範圍第1項之方法，其中R2為未經取代環戊 基。 8·如申請專利範圍第1項之方法，其中r為2。 9·如申請專利範圍第1項之方法，其中R4為=0、-OH或 -OCH3。 10·如申請專利範圍第1項之方法，其中心為苯基，為未經 取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代··鹵 素；=0 ; =S ; -CN ; -N〇2 ;貌基；雜燒基；晞基；炔: 基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基；異 丙基；第三丁基；_(CH2)ZCN其中Z為1至4之整數； =NH ; -NHOH ; -OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; -OCH2CH3 ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -CH2CH(0)0CH3 ; -0C(0)0H ; -OC(0)OC(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -C(S)NH2 ; -NHC(S)NH2 ; -nhc(o)nh2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ;-NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -OS(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -S02CH3 ； -NHSH ； -NHS(0)H ； -NHS02H ； -C(0)SH ； -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; _C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H;-OC(S)H ; -OC(S)OH ; -OC(S02)H ; -S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基，未經取代或經一或 多個選自下列所成組群之取代基取代：鹵素；=0 ; =s ;-CN ; -N〇2 ;烷，分支或未分支；烷基；雜烷基；烯 84945 -11 - 200306813 基；決基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基 ;-(CH2)ZCN其中 z為 1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ;-C(0)H ; _0C(0)H ; -C(0)0H ; -C(0)OC(CH3)n其中 η 為 1至 3之整數；_OC(0)OH ; -0C(0)0C(0)H ; _OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -C(S)NH2 ; -NHC(S)NH2 ;-nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)OH ; -C(0)NHC(0)H ;-0S(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -SCH2CH3 ;-S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -NHSH ; -NHS(0)H ;-NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H;-OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; -s(o2)nh2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ;-NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH基，未 經取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代： 鹵素；苯基；環烷；-0- ; -OH ;及CH3。 11.如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物係選自下 列所成組群：
    84945 -12 - 200306813 〇
    84945 -13 - 200306813
    84945 -14- 200306813
    84945 -15 - 200306813
    -16 - ο 200306813
    OH
    84945 -17 - 200306813
    84945 -18- 200306813
    84945 -19 - 200306813
    84945 -20 - 200306813
    84945 -21- 200306813
    84945 -22 200306813
    84945 -23 - 200306813 OH
    84945 -24 - 200306813 OH
    F 84945 -25 - 200306813
    、〇
    84945 -26 - 200306813
    84945 -27 - 200306813
    84945 -28 - 200306813
    84945 -29 - 200306813
    84945 •30 200306813
    84945 -31 - 200306813
    及
    12.如申請專利範圍第1項之方法，其中R3為-Cl ; ;-S-莕基；-S-CH2-苯基；-CH2-苯基；或鹵素 取代或經芳基、鹵素；=0 ; =S ; -CN ; -N02 ; 烷基；烯基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基 =S 或-SH ，為未經 燒基；雜 ;雜芳基 84945 -32 - 200306813 ;烷氧基；異丙基；第三丁基；-(CH2)ZCN其中z為1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -OCH3 ; -OCH2CH3 ;-C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -CH2CH(0)0CH3 ;-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ;-nhc(nh)nh2 ; _c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)OH ; -S02C(0)0H ;-S02CH3 ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ； -NHC(S)H;-OC(S)H ； -0C(S)0H;-0C(S02)H;-S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ; -NHCS(〇2)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH基取代；未經取代或經一或多個選自下 列所成組群之取代基取代：鹵素；=0 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷，分支或未分支；烷基；雜烷基；晞基；炔基；芳 基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基；-(CH2)zCN 其中 z為 1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ;-〇C(0)H ； _C(0)0H ; -C(0)0C(CH3)n其中 n為 1 至 3之整數 ;-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; _C(NH)NH2 ;- nhc(nh)nh2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; _nhc(o)nh2 ;-s(o2)h;-s(o)h;-nh2;-c(o)nh2;-oc(o)nh2;-nhc(o)h;-nhc(o)oh;-c(o)nhc(o)h;-os(o2)h;- 0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; _SCH2CH3 ; -S(0)C(0)0H ；-S02C(0)0H ； -NHSH ; -NHS(0)H ; _NHS02H ;- 84945 -33 - 200306813 -C(0)S(〇2)H ; -C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)OH ; -NHC(S)H ;-OC(S)H ; -OC(S)OH ; -oc(so2)h ; -s(o2)nh2 ; -S(0)NH2 ;-SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH 基，未經取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基 取代：自素；苯基；環烷；; _〇H ;及CH3。 13·如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物係選自下 列所成之組群：
    84945 -34 - 200306813
    84945 -35 - 200306813
    ΝΗο
    OH
    84945 -36- 200306813
    84945 -37 - 200306813 OH
    84945 -38- 200306813 OH
    84945 -39 - 200306813 OH
    OH
    OH
    84945 -40 - 200306813
    84945 -41 - 200306813 OH "t
    XN-
    84945 -42 - 200306813
    84945 -43 - 200306813
    84945 -44 - 2Q0306813
    OM
    OH
    OH
    84945 45 - 200306813 OH
    OH
    84945 -46 - 200306813
    84945 -47 - 200306813
    84945 •48 - 200306813
    nh2 84945 -49 - 200306813
    OH
    84945 -50 - 200306813 OH
    84945 -51 - 200306813
    84945 -52 - 200306813
    84945 -53 - 200306813
    84045 -54 - 200306813
    84945 -55 - 200306813
    84945 -56 - 200306813
    84945 -57 200306813
    84945 -58 - 200306813
    84945 -59 - 200306813 14· 一種抑制HCV聚合酶活性之方法，包括使HCV聚合酶與 1 有效量之式（I)所示化合物或其鹽接觸：一
    其中： r為0、1、2、3、4或 5 ; 1 I Ri為氫、或芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，為未經 取代或經一或多個選自下列所成組群之取r代基取代： 鹵素；=0 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷基；雜烷基；烯基； 炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基； 異丙基；第三丁基；_(CH2)ZCN其中z為1至4之整數； =NH ; -NHOH ; -OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; -OCH2CH3 ; -C(0)H ; -OC(0)H ; -C(0)0H ; -CH2CH(0)0CH3 ; -0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -C(S)NH2 ; -NHC(S)NH2 ; -nhc(o)nh2 ; -S(02)H ; -S(0)H ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ;-0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -SO2CH3 ； -NHSH ； -NHS(0)H ； -NHS02H ； -C(0)SH ;-C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; _C(S)OH ; -C(SO)OH ;-C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH • 1 ；-0C(S02)H ; -s(o2)nh2 ; -s(o)nh2 ; -snh2 ;-NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH基， 未經取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基取 84945 -60 - 200306813 代：鹵素；=0 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷，分支或未分支 ;烷基；雜烷基；締基；炔基；芳基；環烷基；雜環 烷基；雜芳基；烷氧基；-(CH2)ZCN其中Z為1至4之整 數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-C(0)0C(CH3)n其中 n為 1 至 3之整數；·0<：(0)0Η; 0C(0)0C(0)H ; -ΟΟΗ ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ;-c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ; _s(o2)h ; -S(0)H ; ·ΝΗ2 ; -C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ;-NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ; -0S(0)H ;-OSH ; -SC(0)H ; -SCH2CH3 ; -S(0)C(0)0H ;-S02C(0)0H ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ;-C(0)SH ; _C(0)S(0)H ; _C(0)S(02)H ; -C(S)H ;-C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H;-OC(S)H ；-OC(S)OH ; _oc(so2)h ; -s(o2)nh2 ; -s(o)nh2 ;-SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ; 及-SH基，未經取代或經一或多個選自下列所成組群 之取代基取代：鹵素；苯基；環烷；·〇_ ; -OH ;及 ch3 ; r2為異丙基、環戊基或環己基，為未經取代或經一或多 個選自下列所成組群之取代基取代：鹵素；=0 ; =s ;-CN ; ·Ν02 ;烷基；晞基；炔基；芳基；環烷基； 雜環烷基；雜芳基；-(CH2)ZCN其中ζ為1至4之整數； =NH ; -NHOH ; _0H ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; 84945 -61 - 200306813 -nhc(nh)nh2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ;-NHC(0)H ; -NHC(0)OH ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ;-0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ;-NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ;-C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ； -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ；-S(02)NH2 ； -s(o)nh2 ; -snh2 ; -nhcs(o2)h ;-NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基； R3為氫；鹵素；=s ; -SH ; _S-(CH2)Z•雜芳基其中z為0至 4之整數；-S-(CH2)Z-雜環烷基其中z為0至4之整數 •，-(CH2)Z-芳基其中z為0至4之整數；-0_芳基；-C(0)H ;-c(o)-烷基；胺基；或鹵素，為未經取代或經芳基 、鹵素；=〇 ; =S ; -CN ; _N02 ;烷基；雜烷基；晞基 ;炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基 ;異丙基；第三丁基；-(CH2)ZCN其中Z為1至4之整數 =NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -nhc(nh)nh2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; _nh2 ; _c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ;-NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ;-0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ；-NHSH ； -NHS(0)H ； -NHS02H ； -C(0)SH ； -C(0)S(0)H 84945 -62 · 200306813 ;-C(0)S(〇2)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ;-s(o2)nh2 ; -s(o)nh2 ; -snh2 ; -nhcs(o2)h ;-NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基取代；未經取代 或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代：鹵素 ;=0 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷，分支或未分支；烷基； 雜烷基；烯基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜 芳基；烷氧基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數；=NH - _ ;-NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -C(0)0C(CH3)n 其中 n為 1至 3之整數；-0C(0)0H ; -OC(0)OC(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ; -C(S)NH2 ; -NHC(S)NH2 ; -NHC(0)NH2 ; -S(02)H ; -S(0)H ; -NH2 ;-C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)0H ;-C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ； -SCH2CH3 ； -S(0)C(0)0H ； -S02C(0)0H ； -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; ^ · -C(0)S(02)H ; -C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ；-NHC(S)H;-OC(S)H ; -OC(S)OH ; -〇C(S02)H ;-s(o2)nh2 ; -s(o)nh2 ; -snh2 ; -nhcs(02)h ;-NHC(SO)H; -NHC(S)H;及_SH基，未經取代或經 一或多個選自下列所成組群之取代基取代：_素；苯 基；環烷；-0- ; -OH ;及 CH3 ; 以4為=〇或-OR5 ; 當R4為=0則X-W為C-CH，及當R4為-OR5則X—W為c=c ; 84945 -63 - 200306813 或R3及R4與X及W—起形成環烷基、雜芳基、環烷基或 雜環烷基，為未經取代或經一或多個選自下列所成組 群之取代基取代··鹵素；=0 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷基 ;雜烷基；晞基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基； 雜芳基；烷氧基；異丙基；第三丁基；_(CH2)ZCN其 中 z為 1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; _OCH2CH3 ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ; -CH2CH(0)0CH3 ； -0C(0)0H ； -OC(0)OC(0)H ； -OOH φ ;-c(nh)nh2 ; -nhc(nh)nh2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ;-nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ;-0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)OH ; -C(0)NHC(0)H ;-0S(02)H ; -OS(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H •，-S02C(0)0H ; -S02CH3 ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ;-C(0)SH ; -C(0)S(0)H ； -C(0)S(02)H ； -C(S)OH ；-C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H;-OC(S)H ;-OC(S)OH ; -oc(so2)h ; -s(o2)nh2 ; -s(o)nh2 " · ;-SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ; 及-SH基，未經取代或經一或多個選自下列所成組群 之取代基取代：鹵素；=〇 ; =S ; -CN ; -N02 ;烷，分 支或未分支；烷基；雜烷基；烯基；炔基；芳基；環 烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基；_(CH2)ZCN其中z 為 1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H; -C(0)0H; -C(0)0C(CH3)n其中 η為 1 至 3 之 整數；-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -ΟΟΗ ; -C(NH)NH2 84945 -64 - 200306813 ；-NHC(NH)NH2 ； -C(S)NH2 ； -NHC(S)NH2 ； -NHC(0)NH2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ;-NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ;-0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -SCH2CH3 ; -S(0)C(0)0H ;-S02C(0)0H ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ;-C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)OH ; -NHC(S)H;-OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ；-S(02)NH2 ； -S(0)NH2 ； -SNH2 ； -NHCS(02)H ； -NHC(SO)H ;-NHC(S)H;及-SH基，未經取代或經一或多,個選自 下列所成組群之取代基取代：函素；芳基；環烷基 ;-OR5 ;鹵基；及燒基；及 R5為烷基或Η。 15. —種於病患中治療受HCV聚合酶調節之病況之方法，包 括對該病患投予有效量之式（I)所示化合物或其鹽、溶劑 化物、前藥或代謝物接觸：-------
    其中： r為 0、1、2、3、4或 5 ; ' I 心為氫、或芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，為未經 取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代： 鹵素；=〇 ; =S ; -CN ; -N〇2 ;燒基；雜燒基；烯基； 炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基； 異丙基；第三丁基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數； 84945 -65 - 200306813 =NH ; -ΝΗΟΗ ; _OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -nhc(nh)nh2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ;-NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ;_0S(0)H ; _OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ;-NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ;-C(0)S(02)H ; _C(S)OH ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ;-S(02)NH2 ; -s(o)nh2 ; -SNH2 ; _NHCS(02)H ;-NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基，未經取代或經 一或多個選自下列所成組群之取代基取代：鹵素；=〇 ;=S ; -CN ; -N〇2 ;烷，分支或未分支；烷基；雜烷 基；締基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基 ;烷氧基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數；=NH ;-NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-C(Q)OC(CH3)n其中 n為 1 至 3之整數；-0C(0)0H ;-0C(0)0C(0)H ; -OOH ; _C(NH)NH2 ; _NHC(NH)NH2 ;-c(s)nh2 ; _nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ; _s(o2)h ; -S(0)H ; -NH2 ; -C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ;-NHC(0)0H ; _C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ; -0S(0)H ;-OSH ; -SC(0)H ; _SCH2CH3 ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ;-NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; _C(0)SH; -C(0)S(0)H ;-C(0)S(02)H ; -C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; 84945 -66 - 200306813 -NHC(S)H ; -OC(S)H ; -OC(S)OH ; -0C(S02)H ; -S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ； -SNH2 ； -NHCS(02)H ； -NHC(SO)H ； -NHC(S)H ； 及-SH基，未經取代或經一或多個選自下列所成組群 之取代基取代··鹵素；笨基；環烷；-0- ; -OH ;及 CH3 ; R2為異丙基、環戊基或環己基，為未經取代或經一或多 個選自下列所成組群之取代基取代：鹵素；=0 ; =s ;-CN ; -N02 ;烷基；烯基；炔基；芳基；環烷基； 雜環烷基；雜芳基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數； =NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -nhc(nh)nh2 ; -c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ;-s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ; -oc(o)nh2 ;-NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -OS(〇2)H ;-0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)OH ; -S02C(0)0H ;-NHSH ; -NHS(0)H ; -NHSO2H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ;-C(0)S(02)H ; -C(S)0H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ； -OC(S)OH ； -OC(S02)H ;-s(o2)nh2 ; -s(o)nh2 ; -snh2 ; -nhcs(o2)h ;-NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基； R3為氫；鹵素；=S ; _SH ; _S-(CH2)z·雜芳基其中z為0至 4之整數；-S-(CH2)Z-雜環烷基其中z為0至4之整數 •，-(CH2)Z-芳基其中z為0至4之整數；-Ο-芳基；-C(0)H ;-C(O)-烷基；胺基；或鹵素，為未經取代或經芳基 84945 -67 - 200306813 、由素，=0，=S，-CN，_N〇2，燒基；雜fe基；缔基 ;決基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜芳基；烷氧基 ;異丙基；第三丁基；-(CH2)ZCN其中Z為1至4之整數 ;=NH ; -NHOH ; _OH ; -OCH3 ; -OCH2 ; _OCH2CH3 ；-C(0)H ； -0C(0)H ； -C(0)0H ； -CH2CH(0)0CH3 ； -0C(0)0H ；-0C(0)0C(0)H ； -OOH ； -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ;-c(s)nh2 ; -nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -S(0)H ; -NH2 ; -C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ;-NHC(0)0H ; -C(0)NHC(0)H ; -OS(02)H ; -0S(0)H ;-OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)OH ; -S02C(0)0H ; -SO2CH3 ； -NHSH ； -NHS(0)H ； -NHS02H ； -C(0)SH ;-C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH ;-C(S02)0H ; -NHC(S)H;-OC(S)H ; -OC(S)OH ; -oc(so2)h ; -s(o2)nh2 ; -s(o)nh2 ; -snh2 ; -nhcs(o2)h ;-NHC(SO)H; -NHC(S)H;及-SH基取代；未經取代 或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代：鹵素 ;=0 ; =S ; -CN ; -N〇2 ;燒，分支或未分支；燒基； 雜烷基；晞基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基；雜 芳基；烷氧基；-(CH2)ZCN其中z為1至4之整數；=NH ；-NHOH ； -OH ； -C(0)H ； -0C(0)H ； -C(0)0H ； -C(0)0C(CH3)n 其中 n為 1 至 3之整數；·0(：(0)0Η ; -0C(0)0C(0)H ；-OOH ； -C(NH)NH2 ； -NHC(NH)NH2 ； -C(S)NH2 ;-nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ; -S(02)H ; -S(0)H ;-NH2 ; -C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; 84945 -68- 200306813 ，C(0)NHC(0)H ; _0S(02)H ; -0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ;-SCH2CH3 ; _S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -NHSH ; _NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; _C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)H ; -C(SO)OH ; -C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ； -OC(S)OH ； -OC(S02)H ； -S(02)NH2 ； -S(0)NH2 ； -SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH 基，未經取代或經一或多個選自下列所成組群之取代 基取代：_素；苯基；環烷；-Ο- ; -OH ;及CH3 ; R4為=〇或-OR5 ; 當R4為=0則X-W為C-CH，及當R4為-OR5則X-W為c=c ;
    或R3及R4與X及W—起形成環烷基、雜芳基、環烷基或 雜環烷基，為未經取代或經一或多個選自下列所成組 群之取代基取代：鹵素；=0 ; =S ; -CN ; _N02 ;烷基 ;雜烷基；烯基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷基； 雜芳基；烷氧基；異丙基；第三丁基；-(CH2)ZCN其 中 z為 1 至 4之整數；=NH ; -NHOH ; -OH ; -0CH3 ; -OCH2 ； -OCH2CH3 ； -C(0)H ； -0C(0)H ； -C(0)0H ； CH2CH(0)0CH3 ; -0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -00H ；-C(NH)NH2 ； -NHC(NH)NH2 ； -C(S)NH2 ； -NHC(S)NH2 ;-nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -s(o)h ; -nh2 ; -c(o)nh2 ;-0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ; -NHC(0)0H ; _C(0)NHC(0)H ;-0S(02)H ; _0S(0)H ; -OSH ; -SC(0)H ; -S(0)C(0)0H ;-S02C(0)0H ; -S02CH3 ; _NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ;-C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)OH ; -C(SO)OH 84945 -69 - 200306813 ；-C(S〇2)〇H ； -NHC(S)H ； -OC(S)H ； -OC(S)OH ； -0C(S02)H ; -S(02)NH2 ； -S(0)NH2 ; -SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ;及-SH基，未 經取代或經一或多個選自下列所成組群之取代基取代 :鹵素；=〇 ; =S ; -CN ; -N〇2 ;燒，分支或未分支； 烷基；雜烷基；缔基；炔基；芳基；環烷基；雜環烷 基；雜芳基；烷氧基；_(CH2)ZCN其中Z為1至4之整數 ;=NH ; -NHOH ; -OH ; -C(0)H ; -0C(0)H ; -C(0)0H ;-C(0)0C(CH3)n其中 n為 1 至 3之整數；-0C(0)0H ; -0C(0)0C(0)H ; -OOH ; -C(NH)NH2 ; -NHC(NH)NH2 ;-c(s)nh2 ; _nhc(s)nh2 ; -nhc(o)nh2 ; -s(o2)h ; -S(0)H ; -NH2 ; -C(0)NH2 ; -0C(0)NH2 ; -NHC(0)H ;-NHC(0)OH ; -C(0)NHC(0)H ; -0S(02)H ; -0S(0)H ;-OSH ; -SC(0)H ; -SCH2CH3 ; -S(0)C(0)0H ; -S02C(0)0H ; -NHSH ; -NHS(0)H ; -NHS02H ; -C(0)SH ; -C(0)S(0)H ; -C(0)S(02)H ; -C(S)H ; _C(SO)OH ; _C(S02)0H ; -NHC(S)H ; -OC(S)H ; OC(S)OH ; -OC(S02)H ; -S(02)NH2 ; -S(0)NH2 ; -SNH2 ; -NHCS(02)H ; -NHC(SO)H ; -NHC(S)H ; 及-SH基，未經取代或經一或多個選自下列所成組群 之取代基取代：鹵素；芳基；環烷基；-OR5 ;鹵烷基 •，及烷基；及 R5為烷基或Η。 84945 -70 - 200306813 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 84945
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