TW200305423A

TW200305423A - N-carbamoyl nitrogen-containing condensed ring compound and medicament containing same as active ingredient

Info

Publication number: TW200305423A
Application number: TW092102957A
Authority: TW
Inventors: Takuya Seko; Seishi Katsumata; Masashi Kato; Jun-Ichiro Manako; Kazuyuki Ohmoto
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 2002-02-14
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2003-11-01
Also published as: EP1475368A4; JPWO2003068753A1; US7368444B2; EP1475368A1; US20050101600A1; WO2003068753A1; AU2003211951A1

Description

200305423 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】，本發明係有關含N_胺甲醯氮之縮合環化合物或其藥學上所容許之鹽。詳言之，本發明係有關

(1)通式（I)所示之化合物或其藥學上所容許之鹽、

⑺含有通式⑴所示之化合物或其藥學上所容許之鹽為有效成分之MBR拮抗劑、 (3) 通式（I)所示之化合物及盆薙 (式中’所有符號與後述者同意義）口从汉八梁学上所容許之鹽之製造法及

(4) 含有通式（I)所示之化人铷盔 ^ 化σ物為有效成分之因緊張（亦即所谓之壓力)引起之疾病之治療及，或預防劑。【先前技術】粒線體苯并二庚因接受體（以下，簡稱為mbr)於1977 年、μ疋ίτ；與存在於笨并二吖庚因類所結合之GAB、接受版之笨并二吖庚因結合部位不同之接受體（Science 198〕 85 15 1 977 , Proc.Natl. Acad. Sci.? 195 3 805-3 809, 1 9 77) ’雖然生理機能尚不清礎，但已有關於參予類固醇合成細胞分化·增殖、免疫機能調節之報告。MBR於末梢 6 314410 200305423 組織除了副腎皮質、反貝 ^ Μ、平滑肌、腎臟、肺、睪丸之外亦存在於紅血球、血小拓口口板、早球、巨噬細胞等免疫系細胞，於中樞神經系存在於血乾所々、 g叢、松果體、嗅神經球、大腦皮貝母馬等。已知於中抱神經系中表現細胞主要為神經膠原細胞，由於在阿兹海默症、腦缺血、多發性硬化症'亨丁頓氏舞蹈症等神經變性疾病其表現量增加，可作為神經膠樣變性之標識器。

右又到k性之緊張性刺激，確認於海馬CA3領域之神、、二細胞有壞死或樹狀突起萎縮之形態學變化，亦有神經膠原細胞纖維性酸性蛋白f陽性細胞數增加之報告（stresU 275 284,2000) ’揭示在緊張狀態時，於神經膠原細胞中引起MBR活性化。 MBR存在於粒腺體外膜，將膽固醇從細胞内輸送至 P-45Oscc活性部位之粒腺體内膜。於腦内所合成之類固醇稱為神經類固醇，作為類固醇前驅體之膽固醇經由側鏈切斷酵素P-450scc代謝，轉換為孕烯炔醇酮（preghenin〇1〇ne) 之階段為類固醇生成糸之第一階段。但是，比起經由p_ 45〇scc代謝，該輸送過程為類固醇生成系之反應速度決定階段，咸認若可調節MBR之機能，即可調節腦内神經類固醇含量。實際上鑑定作為GABAa接受體笨并二吖庚因結合部位及Μ B R内因性配位基之一鼠平結合抑制蛋白質 (Diazepam binding inhibitor ；以下簡稱為DBI)有報告指出於老鼠大腦或源自神經膠瘤細胞之粒腺體區分，可促進孕稀快醇酮之合成。 7 314410 200305423 老鼠若給予聲音緊張性刺激負荷，則於海馬中聰含量增而抑t病患之腦脊髓液中DBI濃度上昇，預測緊張狀悲時神經類固醇產味旦 ” 子座生里會增大。將此作為印證實驗結果+有報° ^出老鼠若給予強制游泳、腳休克、二氧化碳暴#囚等緊張性刺激負肖，則腦内各種神經類固醇含量增大。神經類固醇作搞甘、糸根據其種類將種種接受體、離子通道機能調節為正或負。例如硫酸孕稀块醇，及硫酸脫氫表雄崔 δΠ (^hydroepiandrosterone)^ 〇ΑΒΑα ”紅酮又，硫酸孕烯炔醇酮亦抑制AMP A/海人酸型 :月女&接X體、甘胺酸接受體、電位依賴性㉝離子通道機月匕心而/舌化NMDA型谷胺酸接受體機能。$冑酮與甘胺酸 :又版同日寸抑制乙醯膽鹼接受體機能。又，硫酸脫氫表雄 :酮可活化α接堂體機能，相對地抑制黃體酮。如此，咸認於緊張狀態時，由於腦内神經類固醇量之變&，姐冬性及抑制性情報傳達系之平衡崩解，於該等神經系所調二之夂2、二系、免疫系、内分泌系之活動亦產生變化，引起。拎、相關之疾病。又，若考慮到有關硫酸孕稀炔醇酮 :增強培養海馬神經細胞之咖八誘發細胞壞死、於視網膜神、：細胞伴隨DNA片斷化導至遲發性細胞壞死之報告，揭示於緊張狀態時海馬CA3領域之變性，硫酸孕烤炔醇酮至少有參予一部份之可能性。如上所述，II由抑制因緊張性刺激負荷而異常活化之 MBR引起之神經類固醇產生之增大，而使興奮性.抑制性 314410 200305423 月報傳達之平衡回到正常狀態，對於緊張有效，因此，只要提供贿#抗劑，連疾病之治療疾病之預防或治療非常有用。可期待對於該等 1胺甲Sik基]-苯并吖庚因化合物A 物。㈧於一 21號說明書揭示通式下之化合及其非毒性鹽（）所示之化合物 R··

•A ba

Oc

)HR"A>nA ㈧ A^R，A 可作為精神安定劑使用。具體而言係揭示以下之化合物。 (Α-υ WN_2_二甲胺基乙基_N_甲基胺甲醯基卜4_苯基_ 2,3,4,5-四虱—苯并吖庚因·鹽酸鹽（CASNo.MMh 30-9)

(A-2) Ν-[2·(二曱胺基）乙基；μ3,4·二氫•甲基苯基-1，5-苯并。惡吖庚因-5(2h)-羧醯胺•鹽酸鹽（CAS Νο·50689- 9 314410 200305423 70-8) ch3 \ 3 N_ ch3 CH3

HCI

(B)於US3458498號說明書揭示通式（B)所示之化合物

可用於作為利尿劑、降血糖劑、抗菌劑、抗痙攣劑。具體而言係揭示以下之化合物。 (B-1) 1-環己基胺曱醯基-7-曱氧基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因（CAS No.23 605-96- 1)

。彳Ό h3co (B-2) 7-曱氧基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因（CAS No.23573-35-5) ίο 314410 200305423 Η

(Β-3) 卜丁基胺曱醯基-7-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-1-苯并吖庚因（CAS Νο·23 56 1-99-1)

(C)於FR1473 839號說明書揭示通式（C)所示之化合物 Α\

(C) 為中間體。具體而言係揭示以下之化合物。 (C-l) 1-丙基胺甲醯基-2,3,4,5-四氫-1Η-1-苯并吖庚因 (CAS No.1 7422-5 1 -4) Η n^/^ch3

(D)於W093/ 00095號說明書揭示通式（D)所示之化合物 π 314410 200305423

為血纖維蛋白質原拮抗劑（fibrinogen antagonist)。 (E)於W095/ 045 34號說明書揭示通式（E)所示之化合物

為内絲胺酸結抗劑（endoserine antagonist)。但是，揭示通式（D)及（E)所示化合物之專利公開中，對於1-胺曱醯基-1-苯并吖庚因化合物並未具體揭示。 (F)於 J.Chem.Soc.Perkin Trans 1(1992)，（24)，3401-6 揭示： (F-1) 7-乙醯基-1-曱基胺曱醯基-2,3,4,5_四氫_1H-1•苯并

吖庚因（CAS No.147265-7 8-9) Η c^n、ch3

Ac 及 (F-2)卜曱基胺曱醯基- 2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因 (CAS No.147265-72^3) 314410 12 200305423 Η

(G)於 J.Med·Chem· 196 7,10(5),944-5 揭示有 (G-l) 胺曱醯基-3-苯基- 2,3,4,5-四氫]H-l-笨并D丫庚因 (CAS No.16967-72-9)

但是，至今對於1-胺曱醯基-K笨并□庚因化合物具有 MBR拮抗活性仍全然未知。【發明内容】本發明人等為了發現MBR與緊張之關連，經過深入研究結果發現由通式（I)所示之化合物組成之MBR拮抗劑對於因緊張引起之疾病有效，因而完成本發明。亦即，本發明係有關 (1)通式（I)所示之化合物或其藥學上所容許之鹽

[式中， 13 314410 200305423 % A為C:·8單環式碳環或5至8員之含有1至2個氮原子、 1至2個氧原子及，或1個硫原子之單環式雜環、 X^(1)-CH2-，(2)-〇. , (3)_s. x (4)-S(0)-3t(5)-S02- ^ L&L σ自獨立為單鍵、c】至4伸烷基或c2至4伸烯基 (但疋，L】及L2之碳原子數合計為3或4)、 R】及R2各自獨立為 ⑴可經 1 至 5 個選自環 B、OR5、NR6R7、COR8、OCOR8、 OCONR R、COOR8、SR9、s〇r8、s〇2R8、s〇2Nr6r7、鹵素原子、羧基、氰基及硝基之基取代之c】_8烷基、c28鏈炸基或C 2 _ 8快基 (2)環 B、（3)〇R5、（4)NR6R7、（5)COR8、（6)〇c〇r8、⑺〇c〇nr6 R7、(8)COOR8、(9)CONR6R7、（i〇)SR9、⑴)s〇r8、（12) % R8、（13)S02NR6R7、（14)li| 素原子、（15)羧基、（16)氰基、 (17)硝基、（18)氧代基或（19) @ (各基中’環B為（i)C3.1〇單環式或二環式碳環或 (ii)5至10員之含有1至2個氮原子、1至2個氧原子及/ 或1個硫原子之單環式或二環式雜環、環B亦可經1至5個選自（丨）可經1至5個選自〇r5、NR6R7、 COR8、〇C〇R8、〇CONR6R7、c〇〇R8、CONR6R7、SR9、SOR8、 S〇2R8、S〇2NR6R7、i素原子、羧基、氰基及硝基之基取代之CV8烷基、c2.8鏈烯基或c2_8炔基、（ii)〇R5、（iii)NR6 R7、（iv)COR8、（v)〇C〇R8、（vi)〇c〇NR6R7、（vii)C〇〇R8、 (viii)C〇NR6R7 、 (ix)SR9 、 (x)S〇R8 、 (xi)s〇2R8 、 (xii)S〇2 14 314410 200305423 NR R、（xiii)ij 素原子、（xiv)羧基、（χν)氰基、（xvi)硝基及（xvii)氧代基之基（各基中，所有符號與上述者同意義）取代、 R為⑴氫原子、（ii)可經1至5個選自〇r】5、nr】6r17、 COR】8、OCOR】8、OCONRi6Ri7、c〇〇Rl8、c〇nr】6r】7、sr19、 SOR、S02R、s〇2NR6R7、環C、自素原子、叛基、氰基及硝基之基取代之cv8烷基、c2 8鏈烯基或 ⑼）-si(R】〇)3 或（iv)mc、 2·8、土 R0及R7各自獨立為⑴氫原子或（ii)-D】-D2、 (基中，D】為⑷單鍵、⑻心⑼…（〇<(〇)〇-或⑷_s〇厂、 D2為⑷可經環C取代之Ci8烧基、C28鏈稀基或炔基或（b)環C 、環C為（a) C3.】G單環式或二環式碳環或 (b)5至10員之含有丨至2個氮原子、1至2個氧原子及/ 或1個硫原子之單環式或二環式雜環、環〇亦可經1至5個選自（：^8烷基、0以】5、]^】尔】7、（：〇1118、 OCOR】8、〇CONR】6R】7、C00R】8、c〇nr】6r】7、SR】9、s〇Ri8、 so2n18、S02NR16R”、素原子、羧基、氰基、硝基及氧代基之基取代）、 R8為⑴可經環c取代之Cl·8烷基、C：2·8鏈烯基或c28炔基或（ii)環C、 R9為 ⑴氫原子、（ii)可經i至5個選自〇R15、NR]6R】7、c〇rI8、 OCOR18、〇c〇NR】6R]7、COOR18、CONR16R17、SR】9、s〇rU、 14410 15 200305423 S02R18、S〇2NR】6r】7 基、匚2·8鏈烯基或c 、_素原子、環C：之基取代之CN8烷 W炔基或（iii)環B、祓數之R】0各自獨立為C"烷基或笨基、块基或 R及R19各自獨立為C】 C 2 _ 8酿基、烷基、c2.8鏈烯基、c2 8 R、及R各自獨立為⑴C】·8 *完基、鏈稀基或c2.8快基

或（η)可銓Cm烷基、Cw鏈烯基、c2 8炔基、鹵素原子、 c〗_8烷氧基、CM鏈烯氧基或CM炔氧基取代之苯基、 R】8為Cm烧基、〇：2 8鏈烯基、C2 8炔基，^為2至*之整數）、 m及η各自獨立為〇或1至4之整數、 R3為 (i)氫原子、（ii)環Β或 (iii)可經 1 至 5 個選自環 B、OR5、NR6R7、c〇r8、〇c〇r8、 OCONR6R7、C〇〇R8、CONW、SR9、S〇R8、s〇2r8、s〇 NR6R7、i素原子、氰基及硝基之基（各基中，所有符號與上述者同意義）取代之C】·8 ：)：完基、（：2·8鏈烯基或c2_8炔基、 R4為氫原子、Cu烧基、〇2.8鍵稀基或c28快基、 R3及R4與所結合之氮原子一同形成含有i個氮原子，亦可另含有1至3個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至1 0員單環或二環式雜環（該雜環亦可經1至5個選自〇】.8烧基、0!115、^^11】611】7、（：〇1118、〇(^〇]^8、〇(^〇]^尺]6尺17、 C〇〇R】S、C〇NRI6R17、SR】9、S〇R】8、s〇2R】8、s〇，nr16r】7、鹵素原子、羧基、氰基、硝基及氧代基之基取代）。 3144J0 16 200305423 但是， (1) 1-(Ν-2〜曱胺基乙基善曱基胺甲醯基）· 5-四氫-ΙΗ-卜苯并吖庚因、土 _2,3,4， ⑺卜環己基胺甲醯基+曱氧基_2,3,4，庚因、苯并吖 W7-曱氧基小笨基胺f 因 n b本开吖庚 (4>丁基胺甲酿基_7_甲氧基_2 5•四因 Α 1Η-1-苯并吖庚 (5)1-丙基胺曱酉f基_2,3,4,5,氫⑽小笨并口丫庚因 (:7-乙醢基小曱基胺曱醯基_2,3,4,5_四氫]H小…庚 ⑺1-曱基胺曱醯基-2,3,4,5,氫]H]_笨并吖庚因、 (8)1'胺f醢基^笨基^仏四氫-叫-笨❼丫庚因、 (_-u·(二曱胺基）乙基]·3,4·υ·甲基2苯基15笨弁惡吖庚因-5(2Η)-羧醯胺除外] (2) 含有以通式⑴所示之化合 μ 4共条学上所容許之鹽為有效成分之MBR拮抗劑、 ⑺通式⑴所示化合物或其藥學上所容許之鹽之製造方法及 (4)以使用由通式⑴所示之仆八匕D物組成之MBR拮抗劑為特徵之由緊張所誘發或惡化·再發丹^疾病之治療及/或預防劑。乙基、丙基、丁基、戊通式（I)中，C】_8烷基為曱基、 3144)0 37 200305423 基、己基、庚基、辛基及該等之異構體。通式⑴中’ CM鏈烯基為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基及該等之異構體。通式⑴中，C：2·8炔基為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基及該等之異構體。通式（I)中，i素原子為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

通式⑴中，Cw烷撐為甲撐、乙撐、丙撐及丁撐。通式⑴中，C2.4鏈燁樓為乙稀樓、丙稀撑及丁稀樓。 /式⑴中U氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戍氧基、己惠其、由与體。土庚氧基、辛氧基及該等之異構

通式（I)中，c2q 烯氧基、戊烯氧基、等之異構體。鏈稀氧基為乙烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、丙烯氧基、丁辛烯氧基及該通式（I)中，氧基、戊块氧基之異構體。匸2·8炔氧基為乙炔氧基、已炔氧基、庚炔氧基丙炔氧基、丁炔辛炔氧基及該等芳族碳環及其一部八…5-8早％式碳一^ :/刀或全部為飽和之碳環早％式芳族碳環及其一可列舉苯、環戍，完、環己…刀或全部為飽和之碳環 k己細、環辛烯、環戍二稀、/辛l %戊烯、二烯、環庚三烯、環辛三烯等。-烯、環庚二烯、環辛 314410 】8 200305423 至2姻通式Wt，環八所示含h至^ 氧原子及/或1個硫原子之5至8員環：、】有】至2個氮原子、…個氧原子 -式雜環為含至8 基及其-部分或全部為:二，5 含有1至2個氮原子、】至2個氧原子之每。原子之5至8貝單環式雜環芳基可列舉 2 1個硫吡啶、咄畊、嘧啶、噠畊、吖庚因 '二吖庚：唑、％唑、二偶氮定、呋喃、吡喃、噁庚因、噁吖庚因、：：偶氮定、代吡喃）、噻嗯、喔唾、異。惡唾、噻唾、土％、硫因（硫二啡、鳴卩丫庚因、噻二唾、嚷哄 Α f 口井 '噁上述含有…個“子井、噻°丫庚因等。 W虱原子、1至2個氧個硫原子之5至8員單環式雜H 或1 I列舉卩比嘻琳、卩比略燒、㈣啉= 之環虱吡哄、二氫嘧啶、二氫噠哄、丄疋、一虱比井、四虱嘧啶、四氫噠啡、二气呋 ’、氫°比喃、四氫吼喃、二氫噻吩、四氫噻吩…二因V二 =^四"1硫因（四氯吼喃）、二氣。惡。坐、四氣^坐、= 四風異°惡°坐、二氫噻唾、四氫噻唾、二氫異噻°坐、 J桊唑、嗎啉、硫代嗎啉、二噁烷等。通式⑴中，環Β及環c所示匕 a 碟環為c3-10單環式或二環。·10 一％式部為飽和者。 “之方知碳壤及其-部分或全 A上單環式或二環式之芳族碳環及其-部分或全部為乾和者可列舉笨、環丙烷、環丁坑、環戍烧、環己貌、 3]44】〇 19 200305423 環庚垸、環辛 s 庚稀、環、環癸烧、環戊稀、環己稀、環 #廢_ p 、％壬稀、環癸烯、環戊二烯、環己二烯、衣厌一 ~、環 #p 一钸裱壬二烯、環癸二烯、環庚三烯、锿中二烯、環二 ^ 奠、全t rV + 、環癸三烯、戊搭烯、節滿、節、萘、氫奠等^ 、烯王氫印、二氫萘、四氫萘、全氫萘、全子，可^ $所結合之氮原子-同形成之含有1個氮原梅不 3有1至3個氮原子、1個氧原子及/或1個硫以人5至1G M單環或二環式雜環，係含有！個氮原子， S二有。1至3氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5 至10貝單環或二環式雜飞戒％方基及其一部分或全部為飽和者0 含有1個氮原子，可另人亡,加匕另3有1個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至i 〇員罝搢汔—π 4 貝早％或一裱式雜環芳基可列牛口;；。坐、三峻、四唾、Dt卜各、D比唾、襲、異⑽朵、卩㈣、嗓呤、^各啉、批錢、❹啉、_錢、D卜坐啉、吼嗤烷、二氫吡啶、二氫吡哄、二氫嘴ϋ#、_ _ 4 _ 辽*疋一虱噠哄、六氫吡咬、四嫩、六氫_、四氫嗜。定、四氫健哄、二㈠。坐、四_、：氫異噪唾、四氫異嗔唾、二氫噻… 氫噻唑、二氫異噻唑、四氫異噻唑、馬林、硫代嗎啉等。本發明中通式（I)所示化合物中之基任何—種均理想，但以具有以下基之化合物更理想。 _ Α環較好為Cs.8碳環或5至s員雜環之彳壬何一種，又以c5.6碳環、5至6員雜環較理想，環較好為策、 3UA10 20 ：305423 環己二稀、環己稀、環戊歸、環己烧、環戍烧，5至6員雜環較好為心、噻吩、H明K、㈣、異。惡唑、異噻唑。 R可為任何一種基，較奸為可經取代之烷基、 OR5、NR6R7、c〇r8、c〇Nr6r7、⑶⑽8、鹵素原子氰基、硝基、氧代基、及可經取代之環B。更好為可經取代之〇1至8烷基、OR5、 NR6R7、COR8、CONR 7 ^ NR R、C〇〇R8、氟原子、氯原子、氰基、氧代基、 (έκ4 及可經取代之環Β。 R可為任何一種基，較好為可經取代之c"烷基、 ⑽、NW、C⑽、c〇NR6R7、⑶⑽、函素原子、氛基硝基及可經取代之環B。亦可為可經取代之c】8烷基、 OR5、NW、C0R8、c〇nr6r7、c〇〇r8、氣原子氯原子溴原子、氰基、硝基及可經取代之環B。 R1及R2中之環B可為任何一種，較好為Cw碳環及至8員雜壌。具體而言較好為苯、環己烷、環戊烷、環烧、_吩、呋％、吡哇、吡咯烧、六氫吡咬、全氫吖庚因嗎啉、硫代嗎啉、噁唑、咪。坐、噻唑、吡唑、吡啶、吡哄。山 314410 2] 200305423 R3可為任何一種基，更好為 (i)氫原子、（ii)可經取代之環B及（iii)可經取代之€】8烷基、C2_8鏈烯基。尺中之c】_8烧基及C2·8鏈烯基之取代基較好為可經取代之環 B、OR5、NW、C0R8、c〇nr6r7、_ 素房子、氰基、硝基、氧代基。

R所合環B之取代基較好為可經取代之c8烷基、氧 OR、NR6R7、c〇〇r8、SR9、_ 素原子、氰基、頌基、代基、羧基。可為任何一種基，較好為氫原子或為氣原子或C^4烷基及R4為所έ士入夕氣码7 _ 亦理：原子一同形成之5至6員雜環心。相關之環又以六氫吼丄 Α虱吡哄及咪唑更理想。 W為虱原子、硫原子之任汉3所含環B可為任何1 _好=關子較理想。燒、環戍rP 種幸乂好為本、環丙垸、環丁戊烷辰己烷、環庚烷、環辛烷、严Α γ 環庚稀、環辛稀、環己 j辛:广戍細、環己婦、吡啶、六氫D比哄、吡，广庚-烯、裱噁二烯、六氫錢、噻峻、笨并D广—風吡咬、°引哚、二氫，朵、吡】，本开D巻唑、笨并二噁唑。 L及L之碳原子人以3較理想。 ”’、之任一者均理想，又

較好為、CH2-或-〇一。 314410 22 200305423

上式所示之環中較理想者為例如下列所示之環。

本發明中，理想之化合物可列舉通式（I-a)所示之化合物

(l-a) (式中物所有符號與上述者同意義）、通式（I-b)所示之化合 314410 200305423

m (式中物所有符號與上述者同意義）、通式（I_C)所示之化a

(l^c) (式中物所有符號與上述者同意義）、通式（I-d)所示之化合 (式中物

同意義）、 ’所有符號與上述者

同意義） (W) 通式（I-e)所示之化合 d-e) (式中物所有符號與上述者通式（I-f)所示之化合 24 314410 200305423

〇X 〇3N八N〆㈣ R4 (式中物所有符號與上迷者同意義）、通式G-g)所示之化合

N ,R3 (1-9) (式中物所有符號與上述者同意義）、通式（Η)所示之化合

(l.h) (式中物斤有符號與上述者同意義）、通式（i-j)所示之化合

(式中，物

所有将號與上述者同意義）、通式（I-k)所示之化合 314410 200305423

(式中物

同意義）、所有符號與上述者通式（I-m)所示之化合

(l-m) (式中，所有符號與上述者同意義）。具體而言，以下述實施例所示之化合物及以下之表1 至5所示之化合物較理想。以下之表}至5中為通：所示化合物之例示，但於通式（I_b)至（l_m)所示之二·a)

亦以具有相同基之化合物較理想。以下之表中久—甲數字為取代位置。例如3_CH3為於第3位置取代：：：之 T基〇 3144]〇 26 200305423 表1

編號 R2 1 Η 2 ch3 3 OH 4 〇ch3 5 nh2 6 nhch3 7 N(CH3)2 8 N〇2 9 F 10 Cl 27 314410 200305423 表2

編號 Ra 編號 Ra 1 Η 9 3-N〇2 2 2-CH3 10 3+ 3 2«OCH3 11 3-CI 4 2-N〇2 12 4»CH3 5 2-F 13 4-OCH3 6 2-CI 14 4-NO2 7 3»CH3 15 4»F 8 3-OCH3 16 4-CI

28 3]4410 200305423 表

編號 Ra1 R*2 編號 Ra1 R*2 編號 Ra1 R92 1-1 Η OH 2-1 H nh2 3-1 H NHCH3 1-2 3-CH3 OH 2-2 3»CH3 nh2 3-2 3-CH3 NHCH3 1-3 3-OCH3 OH 2-3 3-OCH3 nh2 3-3 3-OCH3 NHCH3 1-4 3-Ν〇2 OH 24 3-N〇2 nh2 3-4 3^SI02 NHCH3 1-5 3-F OH 2-6 3-F nh2 3-5 3孑 NHCH3 1-β 3-CI OH 2-6 3-CI nh2 3·6 3-CI NHCH3 1-7 4-CH3 OH 2-7 4^H3 nh2 3-7 4-CH3 NHCH3 1-8 4-OCH3 OH 2-β 4-OCH3 nh2 3-8 4-OCH3 NHCH3 1-9 4-NO2 OH 2-9 4-NO2 nh2 3-9 4-NO2 NHCH3 1-10 4-F OH 2-10 4-F nh2 3-10 4-F NHCH3 1-11 4-CI OH 2-11 4-CI nh2 3-11 4-CI NHCH3 1-12 5-CH3 OH 2-12 5-CH3 nh2 3-12 5-CH3 NHCH3 1-13 5»OCH3 OH 2-13 5-OCH3 nh2 3-13 5-OCH3 NHCH3 1-14 5-N〇2 OH 2-14 5-N〇2 nh2 3-14 5-N〇2 NHCH3 1-15 5-F OH 2-15 5-F nh2 3-15 5-F NHCH3 1-16 5-CI OH 2-16 5-CI nh2 3-16 5-CI NHCH3 1-17 6-CH3 OH 2-17 6-CH3 nh2 3-17 6-CH3 NHCH3 1-18 6-OCH3 OH 2-18 6-OCH3 nh2 3-18 6-OCH3 NHCH3 1-19 6-NO2 OH 2-19 6»N02 nh2 3-19 6-NO2 NHCH3 1-20 6-F OH 2-20 6-F nh2 3-20 6-F NHCH3 1-21 6-CI OH 2-21 6-CI nh2 3-21 6-CI NHCH3 29 314410 200305423 表 4

編號 Ra1 R*2 編號 Ra1 R32 編號Ra1 R512 1-1 Η OH 2-1 H nh2 3-1 H NHCH3 1·2 2^H3 OH 2-2 2-CH3 nh2 3-2 2-CH3 NHCH3 1-3 2-OCH3 OH 2-3 2«OCH3 nh2 3-3 2-OCH3 NHCH3 1-4 2-N〇2 OH 2-4 2-N〇2 nh2 3-4 2-N〇2 NHCH3 1-5 2-F OH 2-5 2-F nh2 3-5 2-F NHCH3 1-6 2-CI OH 2-θ 2»CI nh2 3-6 2-CI NHCH3 1-7 4^H3 OH 2-7 4-CH3 nh2 3-7 4-CH3 NHCH3 1-8 4-OCH3 OH 2-8 4-OCH3 nh2 3-8 4-OCH3 NHCH3 1-9 4-NO2 OH 2-9 4-N02 nh2 3-9 4-N02 NHCH3 1-10 OH 2-10 4-F nh2 3-10 4+ NHCH3 1-11 4-CI OH 2-11 4-CI nh2 3-11 4-CI NHCH3 1-12 5«CH3 OH 2-12 5-CH3 nh2 3-12 5-CH3 NHCH3 1-13 5-OCH3 OH 2-13 5-OCH3 nh2 3-13 5-OCH3 NHCH3 1-14 5-N〇2 OH 2-14 5-N02 nh2 3-14 5-N〇2 NHCH3 1-15 5孑 OH 2-15 5-F nh2 3-15 5-F NHCH3 1-16 5-CI OH 2-16 5-CI nh2 3-16 5-CI NHCH3 1-17 6-CH3 OH 2-17 6-CH3 nh2 3-17 6-CH3 NHCH3 1-18 6-OCH3 OH 2-18 6«OCH3 nh2 3-18 6-OCH3 NHCH3 1-19 6-W02 OH 2-19 6-NO2 nh2 3-19 6^02 NHCH3 1-20 6不 OH 2-20 6-F nh2 3-20 6-F NHCH3 1-21 6-CI OH 2-21 6-CI nh2 3-21 6-CI NHCH3 30 3144)0 200305423 表5

編號 Ra1 R92 編號 Ra1 R22 編號 Ra1 Ra2 1-1 Η OH 2-1 H nh2 3-1 H NHCH3 1-2 2-CH3 OH 2-2 2-CH3 nh2 3-2 2-CH3 NHCH3 1-3 2-OCH3 OH 2-3 2-OCH3 nh2 3-3 2OCH3 NHCH3 1-4 2-N〇2 OH 2-4 2-N〇a nh2 3-4 2-N〇2 NHCH3 1-5 24= OH 2-5 2_F nh2 3-5 2-F NHCH3 1-6 2-CI OH 2-6 2-CI nh2 3·6 2-CI NHCH3 1-7 3-CH3 OH 2-7 3-CH3 nh2 3-7 3-CH3 NHCH3 1-8 3-OCH3 OH 2-8 3-OCH3 nh2 3-8 3-OCH3 • nhch3 1-9 3-N〇2 OH 2-9 3-N〇2 nh2 3-9 34SI〇2 NHCH3 1-10 3-F OH 2-10 3-F nh2 3-10 3-F NHCH3 1-11 3-CI OH 2-11 3-CI nh2 3-11 3-CI NHCH3 31 314410 200305423 表 6

(1-3-6) XH k 、ch3

編號 Ra 編號 Ra 1 H 17 2-NH2 2 2-CH3 18 2-CN 3 2-OCH3 19 2-NHCH3 4 2-N〇2 20 2«COOH 5 2-F 21 2-OH 6 2«CI 22 3-NH2 7 3-CH3 23 3-CN 8 3-OCH3 24 34SIHCH3 9 3-N〇2 25 3-COOH 10 3-F 26 3-OH 11 3-CI 27 4-NH2 12 4-CH3 28 4-CN 13 4-OCH3 29 4-NHCH3 14 4-NO2 30 4»COOH 15 4不 31 4-OH 16 4-CI 32 4-COOCH3 32 314410 200305423 盘

編號 Ra 1 Η 2 ch3 3 ch2ch3 4 ch(ch3)2 5 Ph 6 CH2Ph jj 314410 200305423 表

(l-a-8) 編號 Ra 編號 . ' Ra 1 Η 17 2-NH2 2 2-CH3 18 2-CN 3 2-OCH3 19 2-NHCH3 4 2-ΝΟ2 20 2-COOH 5 2-F 21 2-OH 6 2-CI 22 3^IH2 7 3-CH3 23 3-CN 8 3-OCH3 24 34SIHCH3 9 3-N〇2 25 3-COOH 10 3-F 26 3-OH 11 3-CI 27 4-NH2 12 4-CH3 28 4-CN 13 4-OCH3 29 4-NHCH3 14 4-NO2 30 4-COOH 15 4-F 31 4-OH 16 4-CI 32 4-COOCH3 34 314410 200305423 表9

編號 Ra 1 Η 2 ch3 3 ch2ch3 4 CH(CH3)2 5 Ph 6 CH2Ph

35 314410 200305423 表ίο

編號 Ra 編號 Ra 1 Η 17 2-NH2 2 2·ΟΗ3 18 2-CN 3 2-OCH3 19 2^JHCH3 4 2-Ν〇2 20 2-COOH 5 2-F 21 2-OH 6 2-CI 22 3-NH2 7 3CH3 23 3-CN 8 3-OCH3 24 3-NHCH3 9 3-N〇2 25 3-COOH 10 3-F 26 3-OH 11 3-CI 27 4-NH2 12 4-CH3 28 4-CN 13 4»OCH3 29 4-NHCH3 14 4-NO2 30 4*COOH 15 4-F 31 4-OH 16 4-CI 32 4-COOCH3 36 314410 200305423 表11

編號 Ra 1 Η 2 ch3 3 ch2ch3 4 CH(CH3)2 5 Ph 6 CH2Ph

37 314410 3200305423 表12

Ο Λ XJ d-a-12) Η

編號 Ra 編號 Ra 1 Η 17 2-NH2 2 2-CH3 18 2-CN 3 2«OCH3 19 2-NHCH3 4 2-Ν〇2 20 2-COOH 5 2-F 21 2-OH 6 2-CI 22 3-NH2 7 3-CH3 23 3-CN 8 3-OCH3 24 3-NHCH3 9 3-W02 25 3-COOH 10 3»F 26 3-OH 11 3*CI 27 4-NH2 12 4-CH3 28 4-CN 13 4-OCH3 29 4-NHCH3 14 4-NO2 30 4-COOH 15 4-F 31 4-OH 16 4-CI 32 4»COOCH3 38 314410 200305423 表13

3 (l-a-13) -Ra 編號 Ra 編號 Ra 1 Η 17 2-NH2 2 2-CH3 18 2-CN 3 2-OCH3 19 2-NHCH3 4 2-NO2 20 2-COOH 5 2-F 21 2-OH 6 2-CI 22 3-NH2 7 3-CH3 23 3-CN 8 3-OCH3 24 34SIHCH3 9 3-N〇2 25 3»COOH 10 3-F 26 3-OH 11 3-CI 27 44SIH2 12 4^H3 28 4-CN 13 4-OCH3 29 4-NHCH3 14 4-NO2 30 4-COOH 15 4-F 31 4-OH 16 4-CI 32 4-COOCH3 39 3)4410 200305423 【實施方式】本發明化合物之事邊方法通式⑴所示之本發明化合物可依照以下之方法穿】造。 U]通式（I)所示之本發明化合物中Rl、R2、R3 . 何一個均

式（Ι-A)所示之化合物 ^

但是任何一個均不 , 人a鬥思戮， ”、、不含遊離之胺基、羥基、羧基或巯基之化合物， (ΙΆ)

他符號與上述者同1 基、録、減或魏基。其義）可依照以下之方法製造。 ()通式（Ι·Α)所示之化合物亦即通式所示之化合物為風原子之化合物，製造

(Ι-Α-1) 由（硫代）脲化反應而 314410 40 200305423 (硫代）脲化反應可依照 (A) 使用（硫代）異氰酸酯之反應或 (B) 使用（硫代）胺曱酿鹵之反應而進行。 (A)使帛（硫幻異氰酸酿之反應可經由料式⑻所示之化合物

(式中，所有符號與上述者同意義）與通式（πι)所示之（硫代異氰酸酯 R3'A -N==C = W (出） (式中，所有符號與上述者同意義）付肖反應而製造。該反應可在有機溶劑（甲苯、I、二甲苯、四氣卩夫d南、二氣曱烷、乙醚等）中，於至回流溫度進行。力》玄反應以在惰性氣體存在下’於無水條件下進行較理想。通式（III)所示（硫代）異氰酸酯化合物為公知或可依照公知之方法（例如以下（a)、（13)或（0))製造。 (a)通式（III)所示之（硫代）異氰酸酯化合物可經由將通式 Uv)所示之胺化合物 R"A -NH2 (IV) (式中’ R“與上述者同意義）與光氣化合物（光氣、硫光 314410 41 200305423 孔、二光乳（雙（三氯甲基）碳酸6旨）等）付諸反應而獲得。該反應為公知，可在有機溶劑(乙醚、四氫呋喃等醚系溶劑等）中，將胺化八物及#气儿人，化。物及先乳化合物於-20t至回流溫度下反應以進行。

該反應以在惰性H體在太T "汪乱^孖在下，於無水條件下進行較理想。 ⑻通式（111)所示之化合物中’ w為氧原子之化合物亦即’異氰酸S旨化合物亦可經由利用重排反應之反應而製造。重排反應可列舉克魯迪斯重排 '霍夫曼重排、洛森 (L〇Ssen)重排、施密特（Sehmidt)重排等。該等反應係業者容易理解者，例如，使用克魯迪斯重排反應可由將通式⑺ 所示之化合物 R3*A- COOH ⑺ (式中，R與上述者同意義）在惰性有機溶劑（甲苯、苯、曱笨專）中在驗（二乙胺、二異丙基乙胺、二甲胺基D比疋吡啶等）及二笨基磷醯疊氮存在下，於60°C至回流溫度進行反應獲得異氰酸酯化合物。 4反應以在惰性氣體存在下，於無水條件下進行較理想（c)通式（III)所示之（硫代）異氰酸酯化合物可由將通式 (IV)所不之胺化合物在CDI(羰基二咪唑）或TCDI(硫代羰基二咪唑）存在下，於惰性有機溶劑（乙酸。酯、四氫呋喃、一氯曱烷、氣仿、苯、曱苯等）中，於_2〇〇c至回流溫度反應而獲得。 42 314410 200305423 遠反應以在惰性氣體存在下，於無水條件下進行較理想。經由（a)、（b)或（c)之方法獲得之通式（Η〗）所示之（硫代）異氰酸醋化合物於分離後或在系中與通式（π)所示化合物反應’而供製造通式（Ι-Α-1)所示之化合物。 (Β)使用（硫代）胺基曱醯i之方法可由將通式（χιν)所示之（硫代）胺基曱醯鹵

(XIV) 其他符號與上述者同*義)與通式 Η R3#N、r4 (XV) (式中’所有符號與上述者同意義）反應而進行。該反應為公心 ,., (吼。定、：乙胺例如將通式（XIV)所示之化合物在齡胺等）存下於二甲基笨胺、二甲胺基^、二異丙基仿、二氯曱梡、、通式（xv)所示之化合物及有機溶劑（氯之溫度反應:進=、四氣咲喃等）中，於吖至回流溫> 四氫咲喃、乙I (XiV)所不之化合物在有機溶劑（二噁烷、、，吏用鹼水溶液（碳酸氫鈉水或氫氧 314410 43 200305423 化納溶液等），與通式（XV)所示之化合物於〇°c至回流溫度之溫度反應而進行。通式（XIV)所示之化合物可由將通式（II)所示之化合物在有機溶劑（氯仿、二氯甲烷、乙醚 '四氫呋喃等）中或無溶劑下，於光氣化合物（光氣、硫光氣、三光氣（雙（三氯甲基）碳酸酯）等）及鹼（D比啶、三乙胺、二甲基苯胺、二曱胺基

吼σ疋、二異丙基乙胺等）存在下，於-20°c至回流溫度進行反應而製造。 (2)通式（Ι-A)所示之化合物中R4為c】-8烷基之化合物，亦即，通式（I-A-2)所示之化合物

由將通式（I-A-1)所示之化合物付諸冰烷基化反應而製造0 N-烷基化反應為在烷基化劑（曱基碘、乙基碘、丙基碘等）及鹼（氫化鈉、-7…-田…仗仙— 丨丨 ^ 二乙月女、一曱胺基吡啶、吡啶等）存在下或不存在下’於、78。〇至回流溫度反應而進行。 °玄反應以在惰性氣體存在下，於無水條件下進行較理想0 (3)通式士八）所示之化合物亦可由通式（11)所示之化合物與通式（VI)所示之化合物 314410 44 200305423 γ w 人 NR34r4 (VI) (式中，所有符號與上述者同意義）進行反應而製造。該反應可在三級胺（（吡啶、二甲胺基吡啶等）存在下，於惰性有機溶劑（吡咬、二甲胺基吡咬等）中或無溶劑下，於0 °c至回流溫度進行。該反應以在惰性氣體大氣下，於無水條件下進行較理想。 (4)通式（Ι-A)所不之化合物中，R3及R4同為氫原子之化合物，亦即通式（I-A-3)所示之化合物

(I-A-3) (式中，戶斤有符號與上述者同意義)可由通式(n)所示之化合物與氰酸鈉進行反應而製造。、該反應可在惰性有機溶劑（乙腈等）中’於6(rc至回流溫度進行。該反應以在惰性氣左+ τ /飞存在下，於無水條件下進行較理想〇又亦可將通式（XIV)所示之化合物在有機溶劑（ν，ν· 二甲基甲四氫n乙_等）中與礙酸錢於〇Qc至回流溫度反應而進行。 U]通式⑴所示之化合物中至少含有}個遊離胺基、經基、 314410 45 200305423 羧基或巯基之化合物，亦即，通式（I_B)所示之化合物

(I-B) (式中，所有符號與上述者同意義）可經由將通式（Ι-Α)所示化合物之胺基、經基、缓基或巯基之保護基付諸脫保護反應而製造。胺基之保護基可列舉例如苄氧基羰基、第三_ 丁氧基羰基、三氟乙醯基、9-苟基甲氧基羰基。羥基之保護基可列舉例如甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、第三-丁基二曱基曱矽烷基、第三_ 丁基二苯基曱矽烷基、乙醯基、〒基。緩基之保護基可列舉例如曱基、乙基、第三_ 丁兵、I 参基。 —土巯基之保護基可列舉例如〒基、甲氧基〒基、甲氧基曱基、2-四氫吡喃基、二苯基甲基、乙醯基。胺基、羥基、羧基及巯基之保護基除了上述基之外，只要可容易且選擇性脫離之基即可，並無特別之限制。例如可使用丁· W. Greene，Protective Groups in 〇rganic Synthesis, Third Edition，Wiley，New York，1999 所揭示之基。胺基、羥基、羧基或毓基之保護基之各脫保護反應為 3]4410 46 200305423 熟知，可列舉例如 1) 在鹼性條件下之脫保護反應、 2) 在酸性條件下之脫保護反應、 3) 經由加氫分解之脫保護反應、 4) 矽烷含有基之脫保護反應等。該等方法之具體說明為： 1) 在鹼性條件下之脫保護反應為例如在有機溶劑（甲醇 '四氫呋喃、二噁烷、N，N_:甲基甲醯胺等）中使用鹼金屬之氫氧化物（氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧化鐘等）、驗土金屬之氫氧化物（氫氧化鋇、氫氧化鈣等）' 有機胺（三乙胺、小曱基嗎啉、二異丙基乙胺、六氫吡啶等)或四級銨鹽(氣化四丁兹等）或其水溶液或該等之混合物，在〇至40°c之溫度進行。 2) 在酸性條件下之脫保護反應為例如在有機溶劑（二氯曱 :)：兀、氣仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等）中、在有機酸（乙酸、二氟乙酸、曱磺酸等）或無機酸（鹽酸、硫酸等）或該等之混合物（溴化氫/乙酸等）中，在〇至1〇〇。〇之溫度進行。 3) 經由加氫分解之脫保護反應為例如在溶劑（醚系（四氫呋喃、一惡:)：元、二曱氧基乙烷、乙醚等）、醇系（曱醇、乙醇等）、苯系（笨、曱苯、二曱苯等）、酮系（丙酮、曱基乙基曱酮等）、腈系（乙腈等）、醯胺系（二曱基甲醯胺等）、水、乙酸乙酯、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等）中，在催化劑 (鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、阮來鎳等）存在下，於常壓或加壓下之氫大氣下或曱酸銨存在下，在〇它至2⑽ 314410 47 200305423 °c之溫度進行。又’具有胺基之化合物亦可將具有硝基之化合物付諸上述之加氣分解反應而製造。 4)石夕烧含有基之脫保護反應為例如於可與水混合之有機溶劑（四氫呋喃、乙腈等）中，使用氟化四丁銨，在〇〇c至4〇 °C之溫度進行。

[3] 通式（I)所示之化合物中，Ri中至少有一個為幾基之化5物亦可經由將相當之化合物（Rl中一個為經基之化入物）付逢氣化反應而製造。氧化反應為公知，可列舉例如 (1) 使用斯旺氧化（Swern Oxidation)之方法、 (2) 使用德斯-馬丁試藥（Dess_Manin 之方法 (3) 使用添保試藥（TEMp〇Reagent)之方法等。該等方法之具體說明為：「 Ψ ,— 厂4 wTM ( -Stl 仿'二氣^等）中將草sf氣與二甲亞楓於_听進行反應，所獲付之溶液與醇類化合物進行乙胺等)於，至⑽反應而進行。一、.及胺(- (2)使用德斯-馬丁試藥卞以翕彷、-巧田^ μ 、方法為’例如在惰性有機溶劑（虱仿、一虱甲烷等）中，氧基-!，]_二氣Μ笨并她百里^馬丁试樂Ο，1，1·三乙醯至飢反應以進行。里存在下，於〇 (J )使用添保試藥仿、二氣曱烷等）中，方法為例如在惰性有機溶劑（氯在·添保試_ 条（2,2,6,6-四曱基·1-六氫吡 314410 48 200305423 ^ 自由基）及石典笨二乙酸酯存在下，於20至60 °C反應而進行。 # ^等（1)、⑺及（3)之反應都以在惰性氣體（氬氣、氮氣等）大氣下，於無水條件下進行較理想。氧化反應除了上述者之外，只要容易且可選擇性地將醇氧化為酮者即可，並盔特卫…、％ W之限制。例如可使用琼斯 (J_s)氧化、經由氯鉻酸吡啶鎗(PCC)之氧化、使用三氧化硫配位化合物之氧化或「C⑽⑽ensive0rganic τ⑽f〇rmations」（VCH 公司出版（i989)6〇4 6i4)所揭示者。由方；業者可谷易理解，經由將肝^寺反應靈活應用，即可谷易地製造目的之本發明化合物。 2說明書中之各反應中，反應生成物可經由通常之壓下或減下蒸館、使用”或_ 反声：二’ “ #結晶等方法精製。精製可於每個反應進仃，亦可於數個反應完成後進行。本反應中之其他出發物質及各試藥為本身已公知或可經由公知之方法製造。、/ 例如，通式（II)所示之化合物中物物中’式（11])所示之化合 Η

(IM) 已知為 CAS No.4424-20-8。 314410 49 200305423 Η

(11-2) 及式（ΙΙ-3)所示之化合物

(11-3) 可由 Bioorg Med Chem· Lett. 2000, 695-698 所示之方法或與遠專同樣之方法製造。

其他通式（II)所示之化合物可依照以下之反應方程式所不之方法或 J· C. S. 1 957, 23 1 2、J. c. S. 1961，3989、J

Med· Chem· 4388-4397所揭示之方法或下述實施例所示之方法製造。

亦即，通式成環之氮原子隣接甲稽之化合物，之方法製造。不之化合物可依照反應方程式1所示 314410 50 200305423 反應方程式1

反應方程式中，-L2A-與鄰接之曱撐合併構成L2，其他符號與上述者同意義。又，L1為單鍵、X為氧原子、L2為三曱撐之化合物，亦即，通式（Π-Β)所示之化合物可經以下之反應方程式所示之方法製造。 51 314410 200305423 反應mi.

反應方程式中，LAH為氫化鋁鋰，EDC為1-乙基-3-[3-(二曱胺基）丙基]碳化二亞胺·鹽酸鹽，H〇Bt為卜羥基苯并三唑，其他符號與上述者同意義。作為起始化合物使用之化合物中，例如通式（ιχ)所示之化合物中，式（ΙΧ-1)所示之化合物 οό (,χ·ι) 已知為CASNo.529-30-4。又，式（ΙΧ-2)所示之化合物 Ο C0 (,"2) 已知為 CAS No.1341 心95-4。 52 314410 200305423 通式（III)、（IV)、（V)、（VI)、（IX)、（XII)、（XIII)及（XV) 所示之化合物為本身公知或可依照公知之方法製造。通式（I)所示之本發明化合物除了上述方法之外，亦可依照實施例揭示之方法或與其同樣之方法製造。 1 通式（I)所示之化合物可經由公知之方法轉換為藥學上所容許之鹽。藥學上所容許之鹽可列舉鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、胺鹽、酸付加鹽等。鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、胺鹽以無毒性、水溶性者較理想。該等適當例可列舉鹼金屬（鉀、納等）鹽、鹼土金屬（鈣、鎂等）鹽、銨（四曱銨等）鹽、藥學上所容許之有機胺（三乙胺、甲基胺、二曱胺、環戊胺、苄胺、苯乙胺、六氫吡啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三（羥曱基）胺基曱烷、賴胺酸、精胺酸、N-曱基-D-還原葡糖胺等）鹽。酸付加鹽以無毒性、水溶性者較理想。適當之酸付加鹽可列舉如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽或乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽等有機酸鹽。又，通式（I)所示之本發明化合物及該鹽可經由公知之方法轉換為溶劑合物。溶劑合物以無毒性、水溶性者較理想。理想之溶劑合 53 3144J0 200305423 物可列舉如水、醇季、资制一笼,… 子系w列如乙醇等)之溶劑合物。樂理活性_ 本發明係提供在M p p •-礼平“㈣“ 緊張性刺激而增大之一乱十結合抑制蛋白皙 β 甘丄 ^ diazepam binding inhibitor ： DBI) 及其代谢產物，具有抑制固醇，蔣座春w 4 猎由MBR而產生之過剩神經類固私，將興奮性.抑制性月報傳達之平衡回歸到正當肤能之作用，亦即，提伊呈古MM ^ • 捉仏具有MBR拮抗作用之物質。本發明更提供以且有^ 、点八夕软一有MBJM口抗作用之物質作為有效成刀之因緊張引起之疾病之預防及/或治療劑。本發明更提供以冬+ ^ m 显常1 is] m 彳作用於MBR，_制因緊張狀態時吳卷類固醇產生增大之物 " ^ m ^ ^ „ 勿貝為有效成为，作為因緊張性刺激所綉發或惡化·再菸丨利、丹^疾病之預防及/或治療劑。通式⑴所示之本發明化合物激動劑導至神經類固醇產生增大之:用、= •具有在抑制因緊張性刺激負荷所増大之神抑制性情報傳達之平衡田丨生· 重λ # π％口设，亚使神經•免疫•内分泌孚勤作回復之作用。厶巾於生體若給予緊#卜4 ^ ·έ .,, 狃士 Λ "、張丨生刺激，則神經膠質細胞之粒線铲筹皆由MBR導$ 、丨去hl π 瓦肢烯炔醇酮之產生增大，其代謝神經類固醇量亦辩士 σ種受：曰大。砷經類固醇根據其種類而將種種接月旦離子、逼機能調節為正或負，導至姐备性 , 千#月月〉貝，該等神經系所調節之種種神經免疫系、内分泌系之活動亦產生變化，引起各種緊張 3144]〇 54 200305423 關連之疾病。本發明之醫藥特別是於MBR活化而神經類固醇產生異常增大日夺’在抑制神經類固醇產生之同時亦回復神經•免疫•内分泌系之機能。本發明相關之化合物可與MBR結合，而與該接受體所結合，使神經類固醇產生增大之MBR激動劑[例如fgin 2-[2-(4-氟苯基）-m-襲_3_α]_ν,ν_二己基乙醯胺：J·

Pharmacol，Exp· Ther.，泌，971_978, Η%]係作為競爭性括抗劑之作用。咸認本發明相關之化合物對於mbr為作為结抗劑之作.用，係經由拮抗因内因性mbr配位基導至之類固醇產生增大作用，而發揮抗緊張之作用。因此，本發明相關之化合物為⑷以抑制因MBR激動劑導至之類固醇產生作用為特徵，以抑制該類固醇產生之作用為根基' (b)以經由具有使神經類固醇減少，使姐备性及抑制性情報傳達系之平衡回復到正常狀態之作用，抗緊張作用為特徵U，上述特徵之確認方法揭示於本說明書中。本發明相關之化合物呈有> ^ ^ 八有MBR拮抗活性，藉由抑制 S員固醇之產生，使盟备松· ^ 厓玍便一}•生抑制性情報傳達之平衡回歸卫 “大態，使神經·免疫·内分泌系之機能回復，有效地, 到預防及/或治療因緊張性刺激所誘發或惡化·再發疾赤之效果。MBR拮抗劑作用7 ▲ 作用之媒認方法及mbr拮抗劑之技 /丁、張作用之確認方法於本說查一、、耳兄月曰之貫驗例中具體地說明。通式（Ϊ)所示之本發明化入你目从、 Λ化σ物具有MBR拮抗活性及對方；以緊張為起因之床、忘古 (#、病#效可由以T之實驗證明。 314410 55 200305423 以下之實驗例中，「PKl 11 95」係示MBR選擇性配位基Π-(2 -氯苯基）-N-甲基-N-( 1 -曱基丙基）-3 -異嗤啉緩醯胺·· Eui·· J· pharmac〇l·，χχ£，1 53-1 67，1 985]，「FGIN卜27」係示[2-[2-(4_氟笨基）_ 1 Η-□弓丨D朵-3-基]·Ν，Ν-二己基乙醯胺·· J· Pharmacol. Exp· Ther·，262: 97 1 _978,1 992]。實施例1 :接受體結合實驗

使用老鼠腦膜標品’研究化合物對於MBR之親和性。將知士達（Wistar)系雄性老鼠斷頭，摘出全腦後除去小腦。加入已冰冷之550毫莫耳/公升Tris_鹽酸緩衝液 (ρΗ7·4) ’均化後以^ooog，於代離心分離2〇分鐘，除去上清液。所獲得之殘渣同樣操作洗淨後再懸濁於5()毫莫耳/公升Tris-鹽酸緩衝液（ρΗ7·4)，調整為約1毫克/毫升，作為結合實驗所使用之老鼠腦膜標品。結合實驗係使用[:Η]ΡΚ11195作為選擇性配位基進行。於飽和實驗中欲求得全部結合量時，係將膜標品、種種/辰度之[JH]PK11195、最終濃度0·5ν〇1%之二甲亞碾 (DMSO)及50耄莫耳/公升Tris_鹽酸緩衝液（ρη7·4)混合 (全里200微升），於室溫保溫1小時。欲求得非特異性結〇里％ ’係添加最終濃度20微莫耳/公升之ΡΚ 11 1 95取代DMSO ’保溫1小時。使用收集機（丨谱·…），用〇·3% ♦乙稀亞胺於經前處置之gf/ β過濾器上急速過濾，用50 毛莫耳/公升Tns-鹽酸緩衝液〇Η7·4)洗淨2次。將過濾 4 Μ用液體閃煉計數器測定其放射活性。根據結合實馬双所後付之數值使用解析軟體kell…r· 6, BI〇s〇FT)進 56 314410 200305423 行斯卡查德（Scaich叫解析，尋求離解定數（Kd值）。於競爭實驗中欲# pΑ胃求侍王結合置時，係將膜標品、最终濃度1毫微莫耳/公升之師训95、最終漠度〇·5ν〇Ι% =甲曰亞碉及5G毫莫耳/公升加-鹽酸緩衝液（即.4)混 (全/⑽微升）’於室溫保溫】小時。欲求得非特異性結合量時’係添加最終濃度2〇微莫耳，公升之ρκ⑴％取代-甲亞碉。於尋求本發明化合物之親和性時係添加最終濃度微微莫耳/公升至i微莫耳/公升之本發明化合物之二甲亞碉溶液取代二甲亞碉，保溫之。】小時後以上述之方法吸引過遽，用液體閃煉計數器測定過遽器上之放射活性。從所獲得之數值求得將[3H]PK11195之特昱性社合量抑制至50%所需之本發明化合物之濃度队。值)。：制常數％值）係使用Kp值及IC5〇值，根據鄭（…㈣及普索夫（Prusoff)之式（Biochem. Pharmac〇1 1—表6為本發明化合物之K,值。根據該=可明瞭本發明之化合物具有高MBR親和性。表6 貫施例編號 KnM) 7(5) 5.5 — 7(18) 0.09 14 32 ' 實驗社於源自老鼠腎上腺皮質之粒線體之孕稀块醇_ 之測定使用源自老鼠腎上腺皮質之粒線體評估本發明化合物 314410 57 200305423 之類固醇產生能。於SD系雄性老鼠腹腔内投予環己醯胺2〇毫克/毫升溶液（1毫升），5分鐘後於腹腔内投予1 〇iu/毫升之促腎上腺皮質素荷爾蒙（adrenocorticotropic hormone (ACTH)) 溶液（〇·3毫升）。ACTH投予20分鐘後進行頸椎脫臼，馬上取出兩側腎上腺皮質。將取出之腎上腺皮質在緩衝液 A(組成·· Tris-鹽酸50毫莫耳/公升；蔗糖25〇毫莫耳/ 公升）中均化後於2,000g、4 °C離心分離3分鐘。所獲得之上清液於12,500g、4°C離心分離1〇分鐘，沉渣再懸濁於緩衝液A，於12,500g、離心分離1〇分鐘。所獲得之沉渣再次同樣地洗淨，將沉渣懸濁於緩衝液b(組成··蔗糖毫莫耳/公升；磷酸鉀緩衝液1〇毫莫耳/公升；三乙醇胺 b毫莫耳/公升；氣化鉀20毫莫耳/公升；氣化鎂5毫莫耳/公升；三羅斯坦（TriI〇stan) : 1〇微莫耳/公升；犯 10603 : 1〇微莫耳/公升），供實驗使用。將含有蘋果酸（1 π 毫莫耳/公升)、^NADp + (5毫莫耳，公升)及本發明化合物之全量25微升之分析緩衝液於37。。保溫5分鐘。然後再外加心濁夂另外在37。。保溫5分鐘之緩衝液B之源自老 =上腺皮質粗粒線體區分225微升，再於坑保溫分鐘’產生孕烯炔醇酮(化合物最終濃度：1微莫耳/公朴保溫後加人乙醇（】毫升）停止反應，再加人正己烧（1.25 宅升)抽出後蒸發至乾固。將殘渣溶解於緩衝液C(組成：〇. ] %明膠；磷酸緩衝鹽麵 1-力員冷液），用l2,000g離心分離5分知’以所回收之上清液作為測定用試樣進行定量。將阳] 314410 58 200305423 孕烯炔醇酮（1〇〇〇0cpm; 100微升）、抗孕烯炔醇酮抗體（icn Biomedicals Inc· ; 100 微升）、試樣（1〇〇微升）混合，於 4 °C進行反應一晚。反應後加入葡聚糖/茶醇（2〇〇微升），充分混合，在冰上放置10分鐘後用l5〇〇〇g，於離心分離 W分鐘，用液體閃煉計數器測定上清液之放射活性。經由校正曲線算出試樣中之孕烯炔醇酮。該結果為FGINL27 處置群之孕烯炔醇酮產生量比二曱亞楓處置群多，但是本發明化合物處置群與二曱亞楓處置群幾乎相同。由該結果判定FGIN1-27為較二曱亞楓處置群更使孕烯炔醇酮產生增大之MBR激動劑，但是，本發明化合物對於二曱亞碉處置群孕稀炔醇酮之產生没有影響。實施例3 :於源自老鼠腎上腺皮質粒細體之MBR拮抗活性之測定以實施例2所揭示之方法研究本發明化合物對於經由 1毫微莫耳/毫升FGINi-27對孕烯炔醇酮產生增大之^乍用之結果，判定本發明化合物對於MBR激動劑之類固醇產生作用具有抬抗作用。實施例4 :本發明化合物對於經由緊張刺激負荷導致之腦内孕烯炔醇酮含量增大之影響使用偉士達（Wistar)系雄性老鼠，給予心理性緊張刺激負荷（Brain Res.，M1，21-28, 1994)。於中央設有平臺之容器中貯存深約10公分之水。無處置群之老鼠不投予亦不給予緊張性刺激負荷，另一方面，緊張性刺激負荷群之老鼠係於經口投予介質或化合物後3〇分鐘，將老鼠載於平臺 314410 59 200305423 上，給予緊張性刺激負荷，開始丨小時後用微波•高頻加熱裝置（miCrowave · appiicator)(室町機械（股）公司製造）照射微波（輸出功率：約6.5kW，照射時間·· 〇.96s)後取出兩側海馬，測定重量。壓擠海馬，加入内部標準物質孕烯炔醇酮20ng)、水（1毫升）、乙醚/正己烷（9: 1)(3毫升），授拌。超音波破碎後再度攪拌，以3,〇〇〇rpm離心分離5 分鐘，有機層用巴氏吸液管移到新試管。水相再度用乙醚 /正己烷（9 : 1，3毫升）進行抽出操作，並將有機層與先前之抽出液合併。減壓乾固後殘渣用丨5 〇微升之水/乙腈 (1 · 9)再溶解，經由液體層析法/質量分析法（Lc — Mspj 定。測定條件如下所示。 LC(液體層析法）：休斯特巴卡特系列η 〇〇、管柱：Inertsil ODS-3，3 微米，2·1φχ 1〇〇毫米、溫度·室溫、移動相：5 毫莫耳 / 公升、CH3C02NH4 / MeCN(10 : 90)、流速：0.2毫升/分鐘、注入量·· 40微升、 MS(質 2；分析）：Quattoro II (Micromass)、離子化法··常壓化學離子化（APCI)、正極（positive);放電量（Corona) ·· 3.4k V、鞘套（Sheath)氣體：N2(50公升/小時）、源頭（Source)溫度·· 180°C、探針溫度：550°C、偵測：孕稀炔醇酮：m / z3 1 7.2 (cone : 1 0V)、 60 314410 200305423 該結果為經負荷緊張性刺激之介質處置群老鼠，其每馬内孕稀块醇酮含量與未負荷緊張性刺激時比較為有意義的增加。另一方面，於經口投予本發明化合物3至3〇毫克 /公斤群，有意義地抑制I緊張性刺激所引起之孕^醇时量增大。該結果顯示，本發明化合物可抑制緊張狀能柃腦内神經類固醇產生量之增大。 “ 實驗例5 ··研究MBR拮抗劑之抗緊張作用使用偉士達—系雄性老鼠，給予心理性㈣。負何（！alnRes.，姐，21·28, 1994)。於中央設有平臺 |§中貯存深約丨〇公分之水。口 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 仅丁；丨貝或本發明化合物为㈣始緊張性刺激負荷]小時後計算脫糞數（每群ι〇扠予及不給予緊張性刺激負荷之老鼠於i小時間幾乎 Γ脫糞$ 一方面，緊張性刺激負荷之介質處置群確認顯者之=糞。本發明化合物係判定有意義地抑制介質處置群之脫兴數。根據該結果明瞭作為MBR括抗劑之本發明化合物具有抗緊張之作用。毒性作為醫藥使用非常安本發明化合物之毒性非常低〇 [產業上之利用可能性] 醫樂品之使用通式（I)所認為可用於預 T之本發明化合防及/或治療因物具有拮抗MBR之作用，緊張性刺激誘發或增惡•再 314410 6] 200305423 發之疾病等。 ° 因I、張性刺激誘發或增惡•再& 儿押产— 丹毛之疾病可列舉例如消化益疾病（機能性消化不良症、胃 ,^ 丁一払知潰瘍、潰瘍性大肪火、過敏性腸症候群、膽道道 _._.、田 m a ^ 動困難（dySklnesia)、食心二空氣°燕下症、慢性肝炎、慢性胰臟 =寻）、錢器系疾病（原發性高血I、原發性低血麼經性）狹心症、心律不整、起立性屹旦性凋即障礙、心肌梗塞、動脈硬化、眩暈等）、内分泌·代謝系疾病(神經性食慾不振症、過食症、巴塔症候群、甲狀腺機能充進症、糖尿病、心因性多飲症、肥滿症、反射性低血糖等)、啤吸器系疾病 (支氣^氣喘、過度換氣症候群、喉頭痙攣、慢性閉塞性肺疾病寺）、神經•肌肉系疾病（偏頭痛、緊張型頭痛、群發 Μ、外傷後緊張障礙、分裂意識性障礙、恐慌性障礙\ 不安、抑鬱、失眠症、神經性嘔吐、神經性咳嗽、神經症、自律神、、二失凋症、反應性抑醫症、心因性痙攣發作、心因性失神發作、職場不適應、耗神症候群、慢性疲勞症候群、寫字過度引起之痙攣、痙攣性斜頸等）、皮膚系疾病（慢性蓴麻療、異位性皮膚炎、多汗症、濕療、皮膚搔癢症、圓形脫毛症王身性紅斑等）、外科系疾病（術後腹部神經症、衝撞症候群、頻回施術症、形成後神經症等）、整形外科系疾病（風濕性關節炎、腰痛症、頸肩腕症候群、五十肩、結缔組織炎、多發性關節痛、全身性肌肉痛症、痛風等）、泌尿器·生殖系疾病（神經性頻尿（過敏性膀胱）、夜尿症、遺尿症、心因性尿閉、陽萎、前列腺症、尿道症候群等）、婦 314410 62 200305423 科系疾病(更年期障礙、月經痛、月經異常一- 不孕症、性冷感症'懷孕害喜、流早產等)、眼：候群、睛疲勞、中心性視網膜炎、飛蚊症、眼臉糸疾病（眼光眼等)、耳鼻喉科系疾病(耳鳴 '眩暈、心：原青性副鼻腔炎、過敏性鼻炎、嗅覺障礙'口吃Μ聽」慢 =ϋ腔外科系疾病(顆關節症、舌咽神經痛痛症、口内炎、牙、虑 # 大t性舌癌等。牙痛、口臭症、唾液分泌異常、磨牙等）、，式⑴所*之化合物或該㈣學上所容許之 a及/或增強該化合物之預防及/或治 ‘.·、 2)改善該化合物之動態.吸收、減低投予量:…、及/或 =了減輕該化合物之副作用’亦可與其他為併用劑投予。、、、5 ，作劑中示之化合物與其他藥劑之併用劑可以1種製投予之形Γ刀：:π合劑形態投予’亦可各自作成製劑時間差”二V成製劑投予時包括同時投予及經由物，後二予二t間差投予可先投予通式⑴所示之化合式⑴所示之化A物，夂夂：：其他樂劑，後投予通之化。物’各各投予之方法可同樣亦可不同。特二ΓΤ呈現預防及，或治療效果之疾病並無預防及補充及/或增強通式⑴所示化合物之 /或冶療效果之疾病即可。作為補充及/或增強通式⑴所示化合物對於過敏性 314410 63 200305423 副群之預防及/或治療效果之其他藥织苯并二卩丫庚因系、嚷嗯二卩丫庚因系、非苯并二d丫庚= 寺）、抗憂營藥(單胺遊離藥、單胺氧化酶抑制藥、吸收抑制藥（SNRI、SSRI)、多巴胺⑽拮抗藥、crf括抗藥、点3激動藥、神經緊張拮抗藥、NK1拮抗藥、三产口式几抗憂繫藥、四環式抗憂鬱藥等)、抗膽驗藥、親和性；：稀酸樹脂、止渴藥、黏膜麻㈣、膨脹性耗、鹽類填藥、纖維製劑、整腸藥、自律神經調節藥、㉝離子拮抗藥了碟酸二脂酶抑制劑、血清素拮抗藥（SHI拮抗藥、5·ΗΤ拮牛抗藥）、血清素激動藥（5_叫激動藥、5_HU動藥化道機能調整藥（CCK-A拮抗藥、石3激動藥、神經緊張栌抗劑、鴉片鹹激動藥、Νκ〗拮抗藥、ΝΚ2拮抗藥、。激動藥、蕈毒素激動藥、5-脂氧合酶抑制藥、CRF拮抗藥Α) 等。 μ 作為補充及/或增強通式（I)所示化合物對於胃•十一指腸潰瘍之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉制酸藥、組織胺（H2)接受體拮抗藥、氫離子幫浦抑制藥、^毒素接受體拮抗藥、抗催胃液激素藥、消化性潰瘍用藥（防禦因子增強藥、抗胃蛋白酶藥、前列腺素衍生物、胺基水= 酉夂（mesalazin)、水楊偶氮石黃胺 D比咬（saiazosuifa > 等）、抗膽鹼藥、胃黏膜麻醉藥、抗不安藥、多巴胺拮抗藥等。〇几樂作為補充及/或增強通式（I)所示化合物對於潰癌性大腸炎之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉胺基水才θ 314410 64 200305423 酸、水揚偶氮磺胺D[t咬、固醇藥、5 -脂氧合酶抑制部麻醉藥、免疫抑制藥、制劑等。 f化道潰瘍用藥、抗膽鹼藥、類藥、抗氧化藥、咖4抬抗藥、局防禦因子增強藥'金屬蛋白酶抑作為補充及/或增強诵彳〆曰强通式（I)所不化合物動困難之預防及/或治療效、g、運也（、之八他樂劑可列舉媒毕拉辦綠（coerulein)、鎮痙藥、c〇MT /…、柁酉义 (兒命阪-〇 -曱基轉換酶 catech〇l-0-methyltransfer ▼寻谀 _ — P制樂、膽鹼激動藥、抗脑奴樂、抗不安藥、利膽荦几膽市抗憂鬱藥、CCK-A拮抗荜作為補充及/或增強通弋寺曰5至通式（I)所不化合物對於空下症之預防及/或治療效果t 1 ^ h ^ 果之其他樂劑可列舉整腸藥、技不安藥、自律神經調整筚 _ ^ 梁缄維製劑、消化酵素劑、空吸附劑、腸道運動促進藥等。 π 、作為補充及/或増強通式⑴所示化合物對於慢性肝炎之預防及/或治療效果夕甘 — 又果之其他樂劑可列舉肝水解物势劑、多烯磷脂醯膽鹼、甘箪今又可早-人 s义（glyCyrrhetinic acid)製劑、料啉納（pr0t0p0rphyrin sodium)、烏索酸脫氧膽驗㈣〇de〇xycholicacid)、類固醇藥、抗膽驗藥、制酸藥、 propagelmanium、脂質過氧化酶抑制劑等。 …作為補充及/或增強通式⑴所示化合物對於慢性胰臟人之預防及/或冶療效果之其他藥劑可列舉蛋白分解酵素抑㈣、胃酸分泌抑㈣、鎮痙藥（COMT抑制劑、抗血清素藥等)、非類固醇消炎止痛藥、中樞性鎖痛藥、鎮靜藥、消化酵素劑、制酸藥、H2接受體#抗藥、抗憂·藥、胃黏 314410 65 200305423 膜局部麻醉藥、消化道機能調整藥（cc * A括抗藥）蓉。作為補充及/或增強通式⑴所示认、、擎之預防…治療效果之其他藥劑可列==二调整藥、抗不安藥、自律神經調整藥等。力機此作為補充及/或增強通式⑴所示化合物對於胃

張力：預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉消化道機促進藥、消化酵素劑、精神安定藥等。匕作為補充及/或增強通式⑴所示化合物對於機能性消化不良症之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉制酸樂、H2接受體拮抗藥、消化器機能調節藥、消化道機能促進藥、抗不安藥、精神安定藥、消化酵素藥、氫離子幫浦抑制藥、簟毒素接受體拮抗藥、抗膽鹼藥、防禦因子增強藥、多巴胺拮抗藥等。抗不安藥可列舉二氮平、噁唑侖（〇xaz〇】am)、氟太唑 (flutazolam)、阿普唑侖（alpraz〇Um) '洛拉吉普酸乙酯、特菲索巴等。二環式抗憂鬱藥可列舉二苯環庚丙胺 (amitriptyline)、伊米胺（imipramine)、氯米胺 (cl〇miPramine)、諾替林（nortriptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)等。四環式抗憂鬱藥可列舉麥普替林（maprotiline)、阿莫沙平等。制酸樂可列舉碳酸氫鈉、氧化鎂、乾燥氫氧化鋁膠、矽酸鋁等。 66 314410 200305423 H2接叉體拮抗藥可列舉啡莫替定（fam〇tidine)、雷尼替定（ranitidine)、希美替定（cimetidine)。氮離子^庸抑制樂可列舉奥美拉。坐（〇mepraz〇ie)等。覃毒素接受體拮抗藥可列舉鹽酸哌侖西平 (pirenzepine · 2HC1)等。防禦因子增強藥可列舉硫糖鋁（sucralfate)、阿廸歐薩 (aldl〇Xa)、替普瑞酮（tePrenone)、西麯酸酯（cetraxate HC1)、奥諾前列腺素（〇rn〇pr〇stii)等。抗胃蛋白酶藥可列舉硫糖鋁等。前列腺素衍生物可列舉奥諾前列腺素、膠體次枸櫞酸鉍（misoprostol)等。抗膽驗藥可列舉溴化美片若拉（mepenzolate bl〇mide)、溴化異丙士阿托品（ipratropium bromide)等。顯口醇某可列舉氲化潑尼松（p r e d n i s ο 1 ο n e)等。局部麻醉樂可列舉鹽酸柯卡因（cocaine HCI)、鹽酸普白卡因（piocaine HC1)、利多卡因（lid〇caine)、鹽酸奴白卡因（dlbUCaine HC1)、鹽酸四卡因（tetracaine HC1)等。免疫抑制藥可列舉環胞徽素、塔庫利慕斯（taC1〇llmus)、硫唑嘌呤（azathioprine)等。自律神L调整樂可列舉γ谷維醇（γ等。利膽木了列舉烏索酸脫氧膽驗（u r s 〇 d e ο X y c h ο 1 i c a c i d) 肖化道機月b调郎樂可列舉滅吐靈（met〇c丨〇pranij心）、多潘立銅（dompend〇ne)、三梅普丁馬來酸酯 314410 67 200305423 maleate)等。 /肖化道機能促進藥可列舉希塞菩（cisaprjde)、氯化胺甲 fe 基膽鹼（bethanechol chloride)等。、通式⑴所示之化合物與其他藥劑之重量比並無特別之限制。其他藥劑亦可任意2種以上組合投予。補充及/或增強通式⑴所示化合物之預防及/或治。、效果之其他藥劑只要係以上述作用機序為基礎者，不限於至今所發現之藥劑，亦包含今後所發現之華劑。本發明所使用通式⑴所示之化合物、其藥學上所容許之鹽或以上述之目的所使用之通式⑴所示之化合物與其他藥劑之併用劑通常可以全身哎月邱王豸忒局口P、經口或非經口之形態投予。投予量依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常’成人每人每次在！毫克至刪宅克之範圍，1…次至數次經口投予或是成人每人每次在1毫克至1〇0毫克之範圍’ 1日從！次至數次非經口投予(以靜脈内投予較理想)或是！曰在i小時至Μ小時之範圍靜脈内持續投予。當然，如上所述，投予量依種種條件而異，有時投予比^述投予量少之量即W，亦有時需投予超過上述範圍之ΐ。投予通式⑴所示之化合物、其藥學上所容許之鹽或通式⑴所示之化合物與其他藥劑之併用劑時，可使用經口投 314410 68 200305423 予之固體組成物、液體組成物、其他之組成物及非經口投予之注射劑、外用劑、栓劑等。、、、投予之固體組成物包括錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。於該等固體組成物中，-種或一種以上之活性物質係 ” 4 —種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、 =丙基纖維素、微結晶纖維素、殿粉、聚乙_略院、石夕二酸鎂混合 '缸成物根據常法亦可含有惰性稀釋劑以外二加#1 ’例如硬脂酸鎂等潤滑劑、纖維素乙醇酸約等崩鍵Li?等安定劑、谷胺酸或天冬胺酸等溶解補助劑。 -齊丨必要時可經由白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥 =甲基纖維素苯二甲㈣等胃溶性或腸溶性物質之薄膜 ::::包覆2層以上。又’亦包括如明膠之可被吸收投予之液體組成物包括藥劑上所容許之乳濁劑、 Γ藉糖裝劑、驰劑等。於該等液體組成物中，i種或如精=之質係含於一般所使用之惰性稀釋劑(例渴、、門；广該組成物亦可含有惰性稀釋劑以外之腐懸濁劑等輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防水性2=、：投予之注射劑包含無菌之水性及/或非包含例：U、懸濁劑、乳濁劑。水性之溶液劑、懸濁劑例如注射用蒸顧水及生理食鹽水。非水溶性之溶液 314410 69 200305423

劑、懸濁劑有例如丙二醇、I乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、聚山梨酸酯80(註冊商標）等。又，無菌之水性與非水性溶液劑、懸濁劑及乳濁劑亦可混合使用。該等組成物可另含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑（例如乳糖）、如溶解輔助劑（例如谷胺酸、天冬胺酸）等輔助劑。將該等通過細菌保留㈣器、配合殺菌劑或經由照射使無菌&。將該等製造成無菌之固體組成物，例如;東結乾燥品可於使用前無菌化或溶解於無菌注射用蒸館水或^ 他溶劑後使用。非經口投予用之其他組成物含有一種或一種以上之活性物質’包括根據常法處方之外溶液劑、軟膏劑、塗抹劑：吸入劑、噴霧劑、直腸内投予之检劑宮壓定器等。 χτ用之子赁務劑除了一般所使 … ，一 w从7厂逖口j兮有如

St等安定劑及如給予等張性之緩衝劑，例如氣化納： t核酸納或檸檬酸類等張劑。喷霧劑之製造方法詳細揭示

=例如美國專利第2,868,691號及美國專利第號。，J J L貫施本發明之方式】以下’根據參考例及實施例對本發明作詳細但疋，本發明並不只限於該等例。，>· 經由層析法之分離處及TLC所+杯Hr 士使用之溶出溶劑戈#門”丨 ” π中之溶劑為所飞展開洛劑，比率為體積比。職處所不括弧中之溶劑為測定時所使用之溶劑。 314410 70 200305423

石黃酸基。

Ts為曱苯參考例1 4-[(2-乙氧基羰基笨基）胺基]氧代丁酸

和食鹽水洗淨， pH值為2，用乙酸乙酯抽出。有機層用飽用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（6 · 5 7公克）。 T L C · R f 0 · 4 2 (氣仿··甲醇=9 : 1); NMR (CDC13): δ 11.25 (b，1H)，8.66 (4 J = 8·41¾ 1H)，8.05 (dd，J = 8.11¾ 1.8

Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.12^7.06 (m, IH), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 1.42(t>J = 7.2Hz>3H)〇參考例2 N-(2-乙氧基羰基苯基）-3-乙氧基羰基丙醯胺在冰冷下於參考例1所製造化合物（6.29公克）之乙醇 (50毫升）溶液中滴下亞硫醯氣（19毫升），混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物濃縮，於殘·潰中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨、用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管才主層析法（正己烷··乙酸乙酯=5 : 1— 2 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（5 · 1 0公克）。 TLC : Rf 0.26(正己烷：乙酸乙酯=5 : 1); 71 314410 200305423 NMR (CDC13) ： 8 11.19 (b, 1H), 8.69 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J == 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 4.39 (¾ J = 7.2 Hz, 2H), 4.2M.10 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)〇參考例3 5-羥基-4-乙氧基羰基-2,35-二氫-1H-1-苯并吖庚因-2-酮在冰冷下於氫化鈉（4.18公克）之甲苯（5毫升）-N，N-二曱基甲醯胺（2毫升）懸濁液中滴下參考例2所製造化合物 (5.10公克）之甲苯（12毫升）-N，N-二甲基曱醯胺（3毫升）溶液，混合物於70°C攪拌1小時。將反應混合物放冷，加入乙酸（8毫升）及水（20毫升），濾取析出物後乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物（3.64公克）。 TLC : Rf 0.44(正己烧：乙酸乙酷=1:1); NMR (DMS0^6) : δ 12.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.78 (dd, 1 = 8.^ 2.1 Hz, IH)，7.56^7.49 ㈣ 1H)，7·28-7·22 K 1H)，7.17 (dd，J = 8·7 取 1.2 取 1H)，4.29 (q， J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 〇參考例4 2,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因於參考例3所製造化合物（3 · 64公克）之二曱亞碉（5〇毫升）溶液中加入水（0.56毫升），混合物於155它攪拌4小時半。於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣從乙醇再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物（1 ·4 0公克）。 314410 72 200305423 TLC : Rf 0.3 6(正己烷：乙酸乙酯=1 : υ ; NMR (DMSO«d6) : δ 10.06 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.49 ㈣ 1H)，7.19-7.12 ㈣ 2H), 2.92-2.86 ㈣ 2H), 2·67·2·62 (% 2H)。參考例5 5-經基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并[1丫庚因於氫化經紹（190毫克）之乙醚（5毫升）懸濁液中加入參考例4所製造之化合物（1 7 5毫克），將混合物回流。將反應混合物冷卻至室溫，加入2N氫氧化鈉水溶液（丨毫升）。將析出物濾別後將濾液濃縮，殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 2— 1 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1 2 1毫克）。 TLC : Rf 0·3 8(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR : (CDC13):5 7.27(dd,J==7Hz,2Hz,lH),7.10(td>J = 7H2>2Hz>lH)> 6.92 (td, J = 7 1¾ 2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 2.97 (ddd, J =121¾ 9 取 3 取 1H)，2.19-1.99 (% 2H), 1·88-1·70 (巩 1H)。參考例6 5-(第三-丁基二甲基曱矽氧基）-2,3,4，5-四氫Η-1-苯并卩丫庚因於參考例5所製造化合物（283毫克）之Ν，Ν_:曱基甲醯胺（1 ·7毫升）溶液中加入咪唑（355毫克）及第三-丁基二曱基曱矽烷基氯（393毫克），將混合物於室溫攪拌9〇分鐘。將反應混合物濃縮，殘渣用石夕朦管柱層析法（正己烧：乙酸乙酯=9 :])精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（565 毫克）。 314410 73 200305423 TLC : Rf 0·42(正己烷：乙酸乙酯=5 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.06 (td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J =7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.77 (td, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.90-L78 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)〇實施例1 5-(弟3 -丁基一曱基曱石夕氧基）-1-苯基胺曱醯基-2,3，4,5 -四氫-1H-1-苯并吖庚因於參考例6所製造化合物（560毫克）之曱苯溶液中加入苯基異氰酸酯（250毫克），將混合物回流一晚。將反應混合物濃縮，殘渣用石夕膠管柱層析法（正己烧：乙酸乙酯: 1— 7 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（655 毫克）。 TLC : Rf 0·3 7(正己烷··乙酸乙酯=5 : 1); NMR (CDC13)： δ 7.76 (bd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.37-7.16 (m, 6H), 7.04^.94 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.80-4.53 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.76-1.48 (m, 2H), 0.94 (bs, 9H), 0.06 (bs, 6H)〇實施例2 5-羥基-1-苯基胺曱醯基-253,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因於實施例1所製造化合物（6 7 6毫克）之四氫卩夫喃（3毫升）溶液中加入氟化四丁銨（1 M，2毫升），將混合物攪拌5 小時半。將反應混合物濃縮，殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷··乙酸乙酯=2 ·· 1— 1 ·· 2)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（459毫克）。 74 314410 200305423 TLC : Rf 0.36(正己烷：乙酸乙酯：=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.82-7.72 and 7.50-7.40 (b, 1H), 7.40-7.18 (b, 8H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.23 (bs, 1H), 5.00-4.87 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.25-1.43 (叫 3H)，1.40-1.20 (巩 1H)。實施例3 5-氯-1-苯基胺甲醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并卩丫庚因在冰冷下於實施例2所製造化合物（846毫克）之二氯甲烷（5毫升）懸濁液中加入亞硫醯氯（〇·44毫升），將混合物攪拌1小時。將反應混合物濃縮，於殘渣中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之本發明化合物（879毫克）。 TLC : Rf 0.29(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.47-7.18 (m, 8H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.08 (bs, 1H), 5.30-5.00 (m, 1H), 4.89-4.75 (m, 1H), 2.80-2.50 (m, 2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, lH)〇實施例4 5 -氰基-卜笨基胺曱醯基-2,3,4,5 -四氫-1H-1·苯并卩丫庚因於實施例3所製造化合物（291毫克）之N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）溶液中加入氰化鈉（126毫克），將混合物在60 C授拌整晚。於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 ·· 1)精製後從正己烷-乙酸乙酯再 75 3144)0 200305423 結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（Π 9毫克）。 TLC : Rf 0.24(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.88-7.79 (m, 0.5H), 7.54-7.20 (m, 7.5H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.19 (bs, 1H), 4.96-4.84 (m, 0.5H), 4.72^1.60 (m, 0.5H), 4.20-4.01 (m, 1H), 2.81-2.58 (m, 1H), 2.52-2.22 (m, 1.5H), 2.18-1.98 (m, 0.5H), 1.98-1.62 (m, 2H)〇實施例4(1) 苯基胺甲醯基- 5-D比咯烷基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并d丫庚因·鹽酸鹽使用卩比洛:t元取代氣酸納’以與實施例4所示之方法同樣操作’獲得本發明化合物之游離體。於所獲得化合物中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，濃縮之。殘渣用乙醚洗淨，獲得具有以下物性值之本發明化合物之鹽酸鹽。 TLC : Rf 0.41(二氯曱烷：乙酸乙酯=1 : ; NMR (CDC13) · δ 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.54-7.4|5 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.39^.27 (m, 1H), 4.17-3.96 (m, 3H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.50-1.85 (m, 7H), 1.36-1.18 (m, lH)〇實施例5 5_曱氧基甲基氧基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5•四氫]卜苯并吖庚因方、貝例2所製造化合物（5 〇毫克）之四氫咲喃（〇 · 2毫升）溶液中加入二異丙基乙胺（37微升）及曱氧基氣甲烷（16 裢升）溶液，將混合物攪拌整晚。於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用丨N鹽酸、飽和碳酸氫鈉 76 314410 200305423 水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣從正己烷-乙酸乙酯再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（4 8毫克）。 TLC : Rf 0.25(正己烷：-乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： 8 7.73-7.60 (b, 0.5H), 7.50-7.10 (b, 7.5H), 7.03-6.93 (b, 1H), 6.33^.00 (b, 1H), 4.90-4.33 (b, 4H), 3.47-3.17 (b, 3H), 2.87-1.45 (m, 5H)〇參考例7 5_笨氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因於參考例5所製造化合物（75毫克）之四氫呋喃（2毫升）溶液中加入酚（52毫克）、三苯膦（181毫克）及二乙基偶氮二羧酸酯（40%曱苯溶液，300毫克），將混合物在室溫攪拌1 小時。將反應混合物濃縮，殘造用石夕朦管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=8 : 1— 5 : 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（97毫克）。 TLC : Rf 0.3 9(正己烷··乙酸乙酯=5 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.10 (td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.96-6.77 (m, 3H), 5.33-5.27 (m, 1H), 5.00-4.60 (b, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 3H)〇實施例6 5 -苯氧基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-11^1-苯并卩丫庚因於參考例7所製造化合物（9 5毫克）之甲苯（1 〇毫升）溶液中加入苯基異氰酸酯（52毫克），將反應混合物回流整晚。將反應混合物濃縮，殘渣用矽膠管柱層析法（正己烧：乙乙酯=5 : 1)精製後從正己烷-乙酸乙酯再結晶，獲得具有 314410 77 200305423 以下物性值之本發明化合物（65毫克）。 TLC : Rf 0.22(正己烷：乙酸乙酯=5 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.70-6.78 (m, 14H), 6.33 and 5.81 (bs, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 4.82-4.60 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.70-2.10 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 2H)0 實施例6(1) 1-苯基胺甲醯基-5-(2-苯基胺甲醯氧基乙基氧基）-2,354,5-四氫-1H-1-笨并卩丫庚因使用相當之化合物以與實施例6所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.24(正己烧：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 8.05-7.90 (bs, 1H), 7.50-6.65 (m, 14H), 6.37-6.03 (m, 1H), 4.76^1.63 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.49-4.30 (m, 1H), 3.89-3.62 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.88-2.60 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 2H)〇參考例8 5-(4 -氟苯基）四氫卩夫喃-2-酮在50(：於3-(4-氟苯甲醯基）丙酸（51.2公克）之1.5!^氫氧化鈉水溶液（174毫升）中加入硼氫化鈉（1〇·4公克），將混合物於50°C攪拌1 5分鐘。於反應混合物中加入6N鹽酸 (11 0宅升）’於8 0 C授拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯抽出。抽出液用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮’獲得具有以下物性值之標題化合物（46·7公克）。 TLC : Rf 0.34(乙酸乙酯：己烷：=i ·· 2); NMR (CDC13) : δ 7.38-7.26 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 5.54-5.44 (m, 1H)5 2.76-2.56(1^311),2.29-2.04(1^11^ 314410 78 200305423 參考例9 '氟_4-(4-氟苯基）-1，2,3,4-四氫萘-i-酮在室溫於參考例8所製造化合物（1 5·9公克）之氣苯（5〇毫升）溶液中加入三氟甲磺酸（39毫升），混合物於乃^加熱攪拌1小時。將反應混合物加至水中，用乙酸乙驗抽出。抽出液依-人用飽和碳酸氮納水溶液、水及飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鎭乾燥後濃縮。將殘渣從正己垸-乙酸乙酿再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物（丨6·3公克）。 TLC: Rf0.46(乙酸乙酉旨：己烧=1 : 4);

NMR (CDC13) ： δ 7.77 (dd, J - 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.20-6.91 (m, 6H), 4.29-4.23 <m, 1H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H)C 參考例1 0 7- 氟-4-(4-氟苯基）-1-羥基亞胺基- i，2,3,4-四氫萘於參考例9所製造化合物（16.3公克）之甲醇（125毫升）溶液中加入羥胺·鹽酸鹽（8.79公克）及碳酸氫鈉（10.6公克），將混合物回流。確認反應完成後將反應混合物濃縮。殘渣用水稀釋後用乙酸乙酯抽出。抽出液依次用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（17.3公克）。 TLC : Rf 0.45(乙酸乙酯：己烷=1 : 4); NMR (CDC13) ： δ 8.10 (br. s? 1H), 7.67 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.08^6.83 (m, 6H), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.28-1.85 (m, 2H)〇參考例11 8- 氟-5-(4-氟苯基）-2.3 ·4· 5-四氫苯并吖庚因-2-酮 79 3144)0 200305423 於85%磷酸（1 80笔升）中加入五氧化填（26〇公克），將所獲得之聚填酸在13 0 C加熱後加入參考例丨〇所製造之化合物（1 7.3公克），將混合物攪拌5分鐘。將反應混合物中加至冰水中，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用飽和碳酸氫納水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。殘渣從乙酸乙酯再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物（6.9公克）。 TLC· Rf〇.20(乙酸乙酿：己烧=1 : 2); NMR (CDC13) ： δ 8.03 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.80»6.66 3H), 4.4(M.28 1H), 2.65-2.42 4H)。參考例1 2 8 -氟-5- (4-|^苯基）-2.3.4.5-四氫-11"1-1-苯并11丫庚因於參考例11所製造化合物（6.93公克）之四氫|]夫喃（25〇宅升）溶液中加入氫化經銘（3 · 8 6公克），將混合物回流1小時。於反應混合物中加入1 N氫氧化鈉水溶液及水後用石夕藻土過濾。將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（6.03公克）。 TLC: Rf〇.69(乙酸乙 S旨：己烧=1 : 2); NMR (CDC13) : δ 7.19-7.09 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.70^.60 (m, iH) ό·52»6·38 (巩 2H), 4.22*4.15 ㈣ 1H), 3 24-2.96 ㈣ 2H)，2.16^2.02 ㈣ 2H)，1·84· 1.72 (m,2H)〇實施例7 8 -氟- 5- (4 -氟苯基）-1-苯基胺曱酿基-2·3·4·5 -四氯并吖庚因 314410 80 200305423 使用麥考例12所製造之化合物取代參考例6所製造之化合物，以與實施例丨所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.45(正己烷：乙酸乙酯=：2 : ^ ; NMR (CDC13) : δ 7.40-7.00 (m, 10H), 6.98-6.86 (m> 1H) , 6.72-6.55 (m, 1H), 6.26 (brs, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.30-2.10 (m,2H), 1.95-1.78 (m,2H)〇又’使用HPLC將該化合物予以光學離析，獲得以下之化合物（貫施例7-A及B)。該等化合物之絕對配置雖然未決定，但是為相當之對映異構體之任一者。

實施例7-A (-)-8-氟-5-(4-氟苯基）-卜苯基胺曱醯基_2.3.4.5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.43(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.00 (m, 10H), 6.96-6.86 (m, 1H), 6.69-6.58 (m, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H); [a] d = — 8.52(c = 0.21，MeOH)o

實施例7 · B ( + l· 8-氟-5-(4-氟苯基）-1-苯基胺甲醯基-2·3 ·4 ·5-四氫-1H-1 -笨并吖庚因 TLC : Rf 〇·43(正己烷··乙酸乙酯=3 : 1); 81 314410 200305423 NMR (CDC13) : δ 7.40-7.00 (m, 10H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.68-6.56 (m, 1H), 6.31-6.20 (m, 1H), 4.75^.60 (m, 1H), 4.23^.14 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H)； [a] D=+11.4(c = 0.21，MeOH)〇實施例7(i)至實施例7(35) 使用相當之化合物，以與（參考例8—)參考例9—參考例1 0—參考例11 —參考例1 實施例7所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例7(1) 1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.51(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDQ3) : 8 7.35-7.19 (m, 8H), 7.02^6.95 (m, 1H), 6.22 (bs, 1H), 4.80-4.60 (叫 1H)，2.95-2.60 (% 3H)，2.12·1·75 (叫 3H)，1·5(Μ·30 (1¾ 1H)。實施例7(2) 5-苯基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.33(正己烷：乙酸乙酯=5 : 1); NMR (CDC13) : 6 7.43-6.95 (m, 13H), 6.68 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (bs, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.02-1.80(m,2H)〇實施例7(3) 8-氯-5-(4-氣笨基）-卜苯基胺曱醯基-2 5 3 54 5 5 -四氫-111-1-苯并1^庚因 TLC : Rf 0.26(正己烷：乙酸乙酯二5 : 1); 82 314410 200305423 NMR (CDC13): δ 7.42-7.00 (m, 11H)? 6.66-6.55 (m, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.74^1.62 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H)〇實施例7(4) 1-乙基胺甲醯基-8-氟-5-(4-氟苯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.33(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.20-7.01 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 9.0Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 6.64-6.48 (m, 1H), 4.68^1.50 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.14-1.00(m,3H)o 實施例7(5) 8-氟-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 3(正己烷··乙酸乙酯=4 : 1); NMR (CDC13): δ 7J4-7.21 (m,5H), 7.08-6.96 (m,3H), 6J7 (bs, 1Η), 4.45-4.90 (b, 1H), 2·84·2·72 (% 3H)，2.04-1.20 (1¾ 4H)。實施例7(6) 8-曱氧基曱基氧基-1-苯基胺甲醯基-2,3,4,5-四氫-1札1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.39(正己烷··乙酸乙酯=3 ·· 1); NMR (CDC13) : δ 7.33-7.19 (m, 5H), 7.02-6.94 (m, 3H), 6.30 (bS> 1H), 5.16 (s> 2H), 4.75^.55 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 3H), 2.08-1.75 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, lH)〇實施例7(7) 6-曱氧基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并〇γ庚因 314410 83 200305423 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.32-7.19 (m, 5H), 7.01-6.87 (m, 3H), 6.32-6.25 (bs, 1H), 4.7M.58 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2·06·1·90 紅 2H)，1.85-1.72 也 1H), 1·4(Μ·19 (叫 1H)。實施例7(8) 7-曱氧基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因 TLC : Rf 0.35(正己烷··乙酸乙酯=3 : 1);

NMR (CDC13) : 8 7.32-7.18 (m, 5H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J - 2.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.72^.58 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.86-1.74 (ra, 1H), 1.46-1.28 (m, lH)〇實施例7(9) 1-(4-甲氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.44(正己烷··乙酸乙酯=2 ·· 1); NMR (CDC13) : δ 7.34-7.25 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H), 6.07 (bs, 1H), 4.80^.54 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00-2.54 (m, 3H), 2.13-1.71 (m, 3H), 1.53-1.20 (m, lH)〇實施例7(10) 1-苯基胺曱醯基-1，2,3,4,5,6-六氫-1-苯并吖索杏 (b e n j a z o c i η) TLC : Rf 0.38(正己烷：乙酸乙酯=5 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.42-7.30 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 5H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.94 (brs, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H)5 2.69-2.58 (m, 1H)，1.98-1.84 (巩 1H)，1.82-1.68 1H)，1.67-1.29 (巩 4H)。 84 3144]〇 200305423 實施例7(11) 1-(4 -氟苯基胺曱酸基）-2，3，4,5 -四氫-1H-1-苯并π丫庚因 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=3:1); NMR (CDC13):0 7.35-7.20 (叫611)，6.96*6.89 (nUH)，6.16 (brS，lH)，4.76^4.61 (巩 1H)，2.89-2.59 (% 3H)，2.09-1.72 (叫 3H)，1.45-1.30 (吼 1H)。實施例7(12) 1-〒基胺甲醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0·3 6(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : 6 7.33-7.18 (m, 10H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 2.82-2.45 ㈣ 3H)，2.04.1.72 (m^ 3H)，1.49-1.19 (吼 1H)。實施例7(13) 卜（2-氯苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并1]丫庚因 TLC : Rf 0.54(正己烷：乙酸乙酯=3 ·· 1);

NMR (CDC13) : δ 8.34-8.29 (m, 1H), 7.38-7.19 (m, 6H), 6.93 (brs, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 2.96-2.65 (m, 3H), 2.12-1.78 (m, 3H), 1.52-1.28 (m, 1H)C 實施例7(14) 1-(3-氯苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1仏1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.48(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDCI3) : 6 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.23 (brs, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 2.90-2.61 (m, 3H)V 2.09-1.77 1H)。實施例7(15) 1-(4-氣笨基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-11^1-笨并吖庚因 TLC : Rf 0.44(正己烷··乙酸乙酯=3 : 1); 85 3144)0 200305423 NMR (CDC13) : δ 7.38-7.15 (m, 8H), 6.21 (brs, 1H), 4.78^.60 (m, 1H), 2.90-2.59 (m, 3H), 2.08-1.78 (m, 3H), 1.48-1.25 (m, lH)〇實施例7(16) 1-(2,3-二氯苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC ·· Rf 0.52(正己烷：乙酸乙酯二3 ·· 1); NMR (CDC13) ： δ 8.29 (dd, J - 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), Ί39-129 (m, 4H), 7.16 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (brs, 1H), 4.7M.60 (m, 1H) 2.93-2.68 (m, 3H), 2.10-1.69 (m, 3H) 1.53-1.30 (m, lH)〇實施例7(17) l-(2,4-二氯苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0·56(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : δ 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 6H), 6.86 (brs, 1H), 4·7(Μ·59 ⑽ 1H)，2.93-2.66 ㈣ 3H)，2.KM.78 (叫 3H) 1·53-1·29 ㈣ 1H)0 實施例7(18) 1-(2,6-二氯苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 2(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H) 7.08 (dd, J - 8.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.93 (brs, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.86-2.64 (m, 2H), 2.12-1.93 (% 2H)，1.88-1.72 (叫 1H)，1·55_1·30 (叫 1H)。實施例7(19) 卜（2,5-二氣笨基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并d丫庚因 TLC : Rf 0·62(正己烷··乙酸乙酯=3 ·· 1); 86 3144]〇 200305423 NMR (CDC13): δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m,4H) 7.12 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.70^4.59 (m, 1H), 2.93-2.66 (吼 3H)，2.1M.77 (% 3H), 1·53-1·29 (甩 1H)。實施例7(20) l-(3,4-二氣苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.48(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (brs, 1H), 4.72^1.59 (m, 1H), 2.90-2.61 (m, 3H), 2.08-1.77 (m, 3H), 1.53-1.25 (m, lH)〇實施例7(21) l-(3,5-二氯苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.5 8(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.35-7.25 (m, 6H), 6.96 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.25 (brs, 1H), 4.69- 4.59 (m, 1H), 2.87-2.62 (m, 3H), 2.08-1.76 (m, 3H), 1.50-1.28 (m, lH)〇實施例7(22) 1-環己基胺甲醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0·34(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.29-7.15 (m, 4H), 4.79-4.37 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.70- 3.55 (m, 1H), 2.81-2.40 (m, 3H), 2.05-1.67 (m, 4H), 1.64-1.48 (m, 4H), I.39. 1.22 (m, 3H), U6-0.84 (m, 3H)〇實施例7(23) 1-(4-硝基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1}1-1-苯并卩丫庚因 TLC : Rf 0.3 3(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); 314410 87 200305423 NMR (CDC13) : δ 8.15-8.09 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 6.59 (brs, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 2.89-2.68 (m, 3H), 2.10-1.79 (m, 3H), 1.50-1.29 (m, lH)〇實施例7(24) 1-(4-氰基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.22(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDCI3) : 8 7.54-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 6.44 (brs, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.10-1.78 (m, 3H), 1.52-1.25 (m, lH)〇實施例7(25) 卜（4-曱基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.35-7.25 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.13 (brs, 1H), 4.80^.58 (m, 1H), 2.94-2.58 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10^1.71 (m, 3H), 1.5M.22(m, lH)〇實施例7(26) 1-環戊基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1}^1-苯并1]丫庚因 TLC : Rf 0.39(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDCI3) : 8 7.29-7.14 (m, 4H), 4.74-4.31 (m, 1H), 4.1M.05 (m, 2H), 2.81-2.32 (% 3H)，2.08-1.66 (11^ 5H)，Ι·59·1·03 (11^ 7H)。實施例7(27) 1·異丙基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-卜笨并D丫庚因 TLC : Rf 0.35(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); 314410 88 200305423 NMR (CDC13) : δ 7.29-7.15 (m, 4H), 4.84-4.23 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 2.81-2.25 (m,3H), 2.05-1.64 (m,3H), 1.58-1.13 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H)〇實施例7(28) 卜己基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并d丫庚因 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.29-7.16 (m, 4H), 4.78^.39 (m, 1H), 4.26^.13 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 2H), 2.82-2.43 (m, 3H), 2.06-1.69 (m, 3H), 1.45-1.14 (m, 9H), 0.85 (t, J = 6.9Hz,3H)〇實施例7(29) 4-苯基胺曱醯基-5,6,7,8-四氫-4H-噻嗯[2,3-f>4-吖庚因 TLC : Rf 0.38(正己烷：乙酸乙酯=5 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7·04»6·95 (巩 2H)，ό·51 (bs, 1H), 4.0^3.4 (b, 2H), 2.89-2.82 (埤 2H)，1·98-1·90 (吼 2H), 1.78-1.62 (m, 2H)〇實施例7(30) 8-硝基-卜苯基胺甲醯基-2,3,4,5-四氫-1H-卜苯并吖庚因 TLC : Rf 0.45(乙酸乙酯：正己烷二2 : 3); NMR (DMSO-d6):6 8J4(bs, 1H), 8.10(dd, J = 8.4Hz, 2.1 Hz, 1H), 8.02(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.00-6.93 (巩 IH)，3·83·3·44 (巩 2H)，2.90-2.83 (叫 2H)，1.9(M.53 (11^ 4H)〇實施例7(3 1) 8-甲基-卜苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1}1-1-苯并吖庚因 TLC: Rf0.43(正己烧：乙酸乙酷=4: 1); 89 314410 200305423 NMR (CDC13) : δ 7.32-7.19 (m, 5H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.01-6.95 (m,* 1H), 6.23 (s, 1H), 4.76-4.59 (br, 1H), 2.87-2.57 (br, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08-1.72 (m, 3H), 1.45-1.22 (br, lH)〇實施例7(32) 1-(4-溴苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 NMR (CDCI3) : δ 7.36^7.24 (m, 6H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.21 (brs, 1H), 4.75^.53 (m, 1H), 2.95-2.53 (m, 3H), 2.15-1.73 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, !H). 實施例7(33) 7_苄氧基-卜苯基胺甲醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC:Rf0.39(正己烧··乙酸乙醋=3: 1); NMR (CDC13) : δ 7.49-7.18 ㈣ 10H)，7.01-6.92 (叫 2H)，6.86 (d4 J = 8·7 取 3.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 2.90-2.59 (m, 3H), 1.74 (m^ 3H), 1·46«1·30 (吼 1H)。實施例7(34) 7-苄氧基-1-(4-氟苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC:Rf0.36(正己：)：完：乙酸乙 S旨=3: 1); NMR (CDC13) : δ 7.49-7.32 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 3H), 6.97^.83 (m, 4H), 6.20 (brs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 2.85-2.60 (m, 3H), 2.06-1.76 (m, 3H), 1.59-1.22(11^ lH)〇實施例7(35) 7-氯-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-11^1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.23(正己烷··乙酸乙酯=3 : 1); 90 314410 200305423 NMR (CDC13)： δ 7.34-7.22 (m, 7H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.17-6.10 1H) 4.85-4.42 (m, 1H), 2.90-2.52 (m, 3H), 2.06-1.73 (m, 3H), 1.59-1.22 (m, 1H)0 實施例8 t氟-5-(4-氟苯基甲基苯基胺基羰基）_2,3,4,l四氫-1H-1-苯并吖庚因在冰冷下，在氬氣大氣下，於氫化鈉（29毫克）之N，^ 二甲基甲醯胺（0.5毫升）懸濁液中加入實施例7所製造化合物（271毫克）之N，N_二曱基曱醯胺（2·5毫升）溶液及四氫呋喃（1 *升），將混合物攪拌1小時。於反應混合物中加入甲基埃（45微升），再攪拌2小時。於反應混合物中加入水，用乙酸乙S旨抽出。有機層依次用1Ν鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘造用石夕膠管柱層析法（曱苯：乙酸乙酯=93 : 7)精製後從正己烧-乙酸乙酯再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（M9毫克）。 TLC : Rf 0.43(曱苯：乙酸乙酯=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.22-7.14 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.91-6.82 (m, 5H), 6.50 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4 Hz, 6.6 Hz, 1H), 4.63 (^1= 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (ddd, J - 13.8 取 9.6¾ 3.01¾ 1H)，2.05-1.95 ㈣ 1H), 1.92-1.72 批 2H)，1.69-1.52 ㈣ 1H)。實施例9 1-胺曱醯基-8 -氟-5-(4-氟苯基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因於參考例1 2所製造化合物（1 3 〇毫克）之乙腈（1 · 5毫升） 91 314410 200305423 >谷液中加入氰酸鈉（65毫克），將混合物回流整夜。於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥後濃縮。殘渣從正己烷-乙酸乙酯再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（99毫克）。 TLC : Rf 0·48(正己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR (CDC13) : δ 7.24-7.01 (m, 5H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 4.62-4.40 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H)〇實施例1 0 1-(队>^二曱基胺甲醯基）-8-氟_5兴心氟苯基）_2,3,4,5-四氫- 1H-1-苯并吖庚因於參考例12所製造化合物（148毫克）之吡啶（3毫升）溶液中加入二曱基胺曱醯氯（55微升），將混合物回流4小時。再加入二曱基胺曱醯氯（55微升），再回流1日，於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用1N 鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酷=3 : 1 — 2 : 1)精製後將殘渣從正己烧-乙酸乙酯再結晶，後得具有以下物性值之本發明化合物（83毫克）。 TLC : Rf 0.35(正己烷：乙酸乙酯=2 : ; NMR (CDC13) : 6 7.20-7.13 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.73-6.65 (m, 2H), 6.54^6.47 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.23^4.18 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.69 (s, 6H)，2·20·2·11 ㈣ 1H)，1·93·1.76 ⑽ 3H)。 92 314410 200305423 實施例11 1-苯胺基硫羰基_2,3,4,5-四氫-111-1-苯并卩丫庚因使用苯硫基異氰酸酯取代苯基異氰酸酯，以與實施例 1所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 〇·5〇(正己烷··乙酸乙酯=3 : ; NMR (CDC13) : δ 7.40-7.28 (m, 8H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.96 (brs, 1H), 5.58-5.40 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.1M.98 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.55-1.36 (m, lH)〇實施例1 2 1-(2-環己基乙基胺甲醯基）·253 5455-四氫-1H-1-笨并吖庚因在室溫下於3-環己基丙酸（120毫克）之曱苯（3毫升）溶液中加入二苯基磷醯疊氫（017毫升）及三乙胺（〇 n毫升）’將混合物於1 20°C回流90分鐘。於反應混合物中加入2,3,4,5-1Η-四氫苯并吖庚因（114毫克）之曱苯（3毫升）溶液’再於1 2 0 C回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯: j) 精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1 96毫克）。 TLC ·· Rf 0.42(正己烧：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： 6 7.30-7.17 (m, 4H), 4.78^4.36 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.28-3.08 (% 2H)，2.83-2.41 (m^ 3H)，2.03-0.79 (% 17H)。實施例12(1)至實施例12(23) 使用相當之化合物，以與實施例丨2所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 314410 93 200305423 實施例12(1) 1-(1，3-苯并二噁茂-5-基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0·31(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : 6 Ί36-125 (m, 4H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H) 6.09 (brs, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.78-4.51 (m, 1H), 2.89-2.57 (% 3H)，2·08·1·69 3H), 1.50-1.22 1H)。實施例12(2) 1-(4-苄氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5 -四氫-1H-1·苯并吖庚因 TLC : Rf 0.56(正己烧··乙酸乙S旨=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.43-7.24 (m, 9H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.08 (bs, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.80-4.73 (b, 1H), 2.95-2.53 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, lH)〇實施例12(3) 1-(3-氣-4-曱氧基曱基氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0·53(正己烧：乙酸乙酉旨=2 : 1); NMR (CDC13> : 6 7·41 (d，J = 2.7 取 1Η)，7·35·7·26 (% 4Η)，7.10 (d4 J = 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1Hz), 6.10 (brs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75^4.57 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.91-2.57 (m, 3H), 2.07-1.72 (m, 3H), 1.57-1.23 (m, lH)〇實施例1 2 (4) 1-(2-氣-心曱氧基曱基氧基苯基胺曱醯基>2,3,4,5-四氫-1H - 1 -苯并D丫庚因 TLC : Rf 0·5 7(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 94 314410 200305423 NMR (CDC13) : δ 8.12 (d? J = 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J == 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (brs, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.71-4.58 (m, 1H), 3·44 (s, 3H)，2·94·2:63 (叫 3H), 2.09-1.76 ㈣ 3H), 1.51-1.27 加 1H)。實施例12(5) 卜（4-曱氧基甲基氧基-3-硝基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.32(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.32 (brs, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.72r4.57 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.90-2.58 (m, 3H), 2.09-1.76 (m, 3H), 1.50-1.23 (m, lH)〇實施例12(6) l-(4_苄氧基苯基胺曱醯基）-8_氯_25354,5-四氫_1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.32(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDQ3) : 5 7.43-7.25 (m, 8H), 7.24-7.17 (m,*2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.01 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.82-4.42 (m, 1H), 2.85-2.41 (m, 3H), 2.02-1.71 (m, 3H), 1.58-1.30 (m, lH)〇實施例12(7) 4-(4-苄氧基苯基胺曱醯基）_5,6,7,8-四氫-411-1-噻嗯[253矸] 吖庚因 TLC: Rf 0.56(正己烧：乙酸乙醋=2·· 1); NMR (CDC13) : δ 7.44-7.20 (m, 7H), 7.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.92^6.86 (m, 2H), 6.38 (s91H)? 5.02 (s, 2H), 4.0-3.3 (b, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H)〇 95 3144)0 200305423 實施例12(8) 1-(2-曱氧基-4-曱氧基曱基氧基苯基胺曱醯基）-2,3，4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 4(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13): 6 8.06(d, J = 9JHz, 1Η),7^4-7.24(^4Η),6.73〇)8, ΙΗ),6.62 (dd, J = 9·3 1¾ 2·7 1¾ 1Η), 6·48 (次 J = 2.7 1¾ 1Η)，5.10 (s，2Η)，4·84·5 (埤 1Η), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.9-2.6 (m, 3H), 2.1-1.7 (m, 3H), 1.6-1.2 (m, lH)〇實施例12(9) 1-(4-苄氧基苯基胺曱醯基）-7_曱氧基_2,3,4,5-四氫-1H-1-苯弁D丫庚因 NMR (CDC13): δ 7.43^7.29 (m,4H),7.23-7J7(m,3H), 6.89-6.75 (m, 4H), 6.10 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.7M.57 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90-2.57 (m, 3H), 2.06-1.69 (m, 3H), 1.48-1.27 (m, lH)〇 TLC : Rf 0.2 1(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); 實施例12(10) 1-(4-苄氧基苯基胺曱醯基）-8-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0·22(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.43-7.29 (m, 5H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.90-6.79 (m, 4H), 6.15 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.79-4.52 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.84-2.52 (m, 3H), 2.09-1.63 1.51-1.18 (吼 1H)。實施例]2 (1 1) 氧基苯基胺甲醯基）-6-曱氧基-2,3,4,5-四氫-ΙΗ-卜笨并吖庚因 96 314410 200305423 丁1^:1^0.21(正己烷：乙酸乙酯=3:1); NMR (CDC13) ： δ 7.43-7.28 (m, 5Η), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 4H), 6.15 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.71^.57 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 1H), 2.78-2.59 (1¾ 1H), 2.4&2J26 (巩 1H), 2.11-1.68 (m^ 3H), 1.41-U4 (叫 1H)。實施例12(12) 1-(3-氟-4-曱氧基曱基氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-19： -1 -苯并D丫庚因 TLC : Rf 0.40(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDCI3): δ 7.37-7.26 (m, 5Η), 7.02 (t,J = 9.0 Hz, 1Η), 6.78 (ddd,J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (bs, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.8^.6 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.9-2.6 (m, 3H), 2.1-1.7 (m, 3H), 1.6-1.2 (m, lH)〇實施例12(13) 8-苄氧基- 氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1- 苯并吖庚因 TLC : Rf 0.28(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13): δ 7.44-7.27 (m, 10H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 4H), 6.07 (brs, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.78-4.53 (m, 1H), 2.82^2.51 (m, 3H), 2.07-1.69 (m,3H)5 1.50-1.18 (m, lH)〇實施例12(14) 1-(4-曱氧基曱基氧基苯基胺曱醯基）-8-硝基-2，3,4,5-四氫· 1H-1-苯并d丫庚因 TLC : Rf 〇.34(正己烷··乙酸乙酯=3 ·· 2); 97 314410 200305423 TLC : Rf 0.22(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0 Hz 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.22 (m, 9H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21 (brs, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 2.88-2.60 (1¾ 3H)，2.09-1.73 3H), 1.51-1.23 (叫 1H)。實施例12(19) 1-(4-苄氧基-3-氯苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.35(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.46-7.25 (m, 10H), 7.12 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.09 (brs, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.75-4.52 (m, 1H), 2.87-2.59 (m, 3H), 2.05-1.68 (m,3H), 1.51-1.29 (m, lH)〇實施例12(20) 1-(4-苄氧基-2-氯苯基胺曱醯基）-2，3，45 5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC:Rf0.50(正己：):完：乙酸乙酉旨=3: 1);

NMR (CDC13) : δ 8.11-8.07 (m, 1H)5 7.44-7.24 (m, 9H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.61 (brs, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.72-4.58 (m, 1H), 2.95-2.62 (m, 3H), 2.10-1.72 (m, 3H), 1.5M.25 (m, 1H)C 實施例12(21) 1-(4-〒氧基苯基胺曱醯基）· 8-氟-5-(4-氟苯基）-2,3，4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因几(3.]^0.17(正己：):完：乙酸乙||=5:1); 99 314410 200305423 NMR (CD3OD) : δ 8.14-8.09 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.2-3.5 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 2H), 1.93-1.65(1^411)。實施例12(15) 1-環己基甲基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.31-7.18 (m, 4H), 4.78-4.37 (m, 1H), 4.36^4.22 (m, 1H), 3.15-2.82 (m, 2H), 2.79-2.37 (m, 3H), 2.05-1.54 (m, 6H), 1.47-0.74 (m, 9H)〇實施例12(16) 1-(3-〒氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因 TLC : Rf 0.5 0(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13)： δ 7.45-7.24 (m, 1011),7.10(1,1= 8.1 Hz, 1Η), 6.71 (dd,J = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (brs, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.77-4.59 (% 1H), 2.91-2.57 (% 3H), 2.KM.67 (m^ 3H)，1.59-1.27 (% 1H)。實施例12(17) 1-(4-〒氧基-3-曱氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.22(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.47-7.25 (m, 10H), 6.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Uz, 1H), 6.10 (brs, 1H), 5.09 (s5 2H), 4.78-4.57 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91-2·56 ㈣ 3H)，2.11-1.77 ㈣ 3H)，1.61-1.25 (% 1H)。實施例12(18) 1-(4 -卞氧基-3-硝基苯基胺曱醯基）_2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 98 314410 200305423 NMR (CDC13): δ 7.44-7.02 (m, 13H), 6.96-6.82 (m, 3H), 6.68-6.44 (m, 1H), 6.13 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.26-4.06 (m, 1H), 2.93-2.70 (m, 1H), 2.27-1.73 (m, 4H)〇實施例12(22) 1-(4-苄氧基苯基胺曱醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.32(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13)： δ 7.45-7.21 (m,9H),7J8-7.11(m,2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 5.81 (brs, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.98-1.27 (m, 6H)〇實施例12(23) l-(2-T氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因 TLC : Rf 0.54(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 8.29 (dd, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.38-6.82 (m, 12H), 4.81 (s, 2H)，4.75彳67 (% 1H)，2.91-2.51 (% 3H)，2.08-1.74 (% 3H)，1.48-1.24 (% 1H)。參考例1 3 5-曱基-2-硝基苯曱酸曱酯在-20°C以下之溫度，於曱醇（1〇〇毫升）中加入亞硫醯氣（10毫升），再加入5-曱基-2-硝基苯曱酸（18.1公克），回流2日。將反應混合物放冷後濾取析出之結晶後水洗，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1 3 · 1公克）。 TLC : Rf 0.4 6(正己烷：乙酸乙酯二4 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d5 J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 3.92 (s，3H)，2·47 (s，3H)。 100 314410 200305423 參考例1 4 2-胺基-5-曱基苯曱酸曱酯於參考例1 3所製造之化合物（5 · 8 5公克）中加入乙酸乙酯（1 50毫升），在氬大氣下於該溶液中加入5%鈀碳（1.55 公克），將混合物於氫氣大氣下攪拌8小時。將反應混合物用矽藻土過濾、濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物 (4.89 公克）。 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=6 : 1); NMR (CDC13)： δ 7.66(dd>J=1.8Hz,0.6Hz,lH),7.10(m,lH),6.59(d,J = 8.7

Hz, 1H), 5.56 (bs, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)〇參考例15 5 -甲基-2-甲笨磺醯基胺基苯曱酸曱酯在冰冷下於參考例14所製造化合物（4.69公克）之吡17定 (15毫升）溶液中加入對甲苯磺醯氣（7.022公克），將混合物於室溫攪拌整晚。將反應混合物倒入水/ 2N鹽酸中，濾取所析出之結晶後水洗，獲得具有以下物性值之標題化合物 (8 · 8 4 公克）。 TLC : Rf 〇.41(正己烷··乙酸乙酯=4 : 1); NMR (CDC13) : 6 10.38 (s5 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, lH), 7.28-7.19 ㈣ 3H)，3.85 (s，3H)，2.36 (s，3H)，2·27 (s，3H)〇參考例1 6 2-[N-(3 -曱氧基羰基丙基）-N-曱苯磺醯基胺基曱基-苯曱酸曱酯於參考例15所製造化合物（8.83公克）之Ν，Ν-二甲基 101 3)4410 200305423 甲酿胺（45毫升）溶液中加入4-溴丁酸甲酯（7·53公克）及碳酸鉀（7.66公克），將混合物於80。(：攪拌整晚。反應混合物放冷後倒入冰水中，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。將殘渣用正己烷-乙酸乙酯（4 : 1)洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物（10.82公克）。 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (α>α3): δ 7.67((1,1 = 2.1^111),7.48-7.44(1^211),7.24^19(1^3¾ 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85-3.45 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.5 1¾ 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s，3H)，1.91-1.81 (n^ 2H)。參考例1 7 5-羥基-4-曱氧基羰基-7-甲基-1-甲苯磺醯基·2,3-二氫-1H-1 -苯并吖庚因在冰冷下於氫化鈉（2·3 1公克）之四氫呋喃（30毫升）溶液中加入參考例16所製造化合物（4·2〇公克）之n，N-二甲基曱醯胺（30毫升）溶液，將混合物於室溫攪拌90分鐘。在冰冷下於反應混合物中加入乙酸（3.5毫升）、加入1N鹽酸，用乙酸乙S旨抽出。有機層依次用飽和碳酸氫納水溶液 (4次）及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。殘渣用正己烷-乙酸乙酯（4 : 1)發汗洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物（2.85公克）。 TLC : Rf 0.3 9(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); 102 314410 200305423 NMR (CDC13) : δ 11.87 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.32-2.22 (br,2H)〇參考例1 8 7-曱基-1-甲苯磺醯基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因於參考例17所製造化合物（2·84公克）之二曱亞楓（2 毫升）溶液中加入水（0.2毫升），將混合物於125 °C攪拌整晚。反應混合物放冷後倒入冰水中，濾取所析出之結晶後水洗。將粗結晶用曱醇（7毫升）發汗洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物（1 · 9 4公克）。 TLC· Rf0.24(正己烧··乙酸乙醋=4: 1); NMR (CDC13): δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.95-1.87(m,2H)〇參考例19 7 -甲基-1-曱苯石黃醯基-2,3,4,5_四氫-11~1-1-苯并〇丫庚因於參考例1 8所製造化合物（1 · 8 7公克）之乙二醇（3 〇毫升）溶液中加入肼單水合物（1 ·1毫升）及氫氧化鉀（3.09公克），將混合物於]8 0 °C攪拌3小時。於放冷之反應混合物中加入冰水，加入2N鹽酸使pH值為7，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=6 : 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化 103 314410 200305423 合物（1·26公克）。 TLC : Rf 0.27(正己烷：乙酸乙酯=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.63-7.58 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97^.91 (m, 2H), 3.84-3.52 (br, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.60-1.44 (br, 2H)〇參考例20 7-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并吖庚因於參考例19所製造化合物（1 ·21公克）之乙酸（1 8毫升）溶液中加入48%氫溴酸水溶液（12毫升），混合物回流3日。反應混合物放冷後到入冰水中，用飽和碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯抽出2次。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。將殘渣用矽膠管柱層析法（正己烧：乙酸乙酯=9 ·· 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（485 毫克）。 TLC : Rf 0.26(正己烷：乙酸乙酯=9 : 1); NMR (CDC13): δ 6.92 = 7 = 7 8

Hz, 1H), 3.94-3.34 (br, 1H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H)〇實施例1 3 7-甲基-1-笨基胺甲醯基-2 53,455 -四氫]札1-笨并1]丫庚因使用參考例2〇所製造之化合物取代參考例6所事造之化合物，以與實施例1所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC ·· Rf 0.22(正己烷：乙酸乙酯=7 ·· 1); 3144)0 】04 200305423 NMR (CDC13) : δ 7.32-7.06 (m, 7H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.78-4.57 (br，1H)，2.95-2.54 (叫 3H), 2.38 (s，3H)，2·1(Μ·72 (br，3H), 1.48-1.20 (br, 1H)。實施例13(1)至實施例13(2) 使用相當之化合物取代5 -甲基-2-硝基苯曱酸，以與參考例13->參考例14—參考例15—參考例16—參考例17 — 參考例1 參考例1 參考例20->實施例1 3所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例13(1) 9-曱基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.37(正己烷：乙酸乙酯=6 : 1); NMR (CDC13) : 6 7.30-7.14 (m, 7H), 6.98 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 2.87 (% 1H)，2.74^2.58 (叫 2H)，2.28 (s, 3H)，2.15-1.96 ⑽ 2H)，1.79 ㈣ 1H)，1.36 (m, lH)〇實施例13(2) 1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-D比啶[2,3-b]-l-吖庚因 TLC : Rf 0.32(正己烷：乙酸乙酯=2 ·· 1); NMR (CDC13) : δ 9.48 (bs, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.5 Hz, 4.8

Hz, 1H), 7.02^.96 (m, 1H), 3.92-3.67 (br, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 實施例1 4 卜（4-羥基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫笨并吖庚因於實施例12(2)所製造化合物（262毫克）之乙醇（3〇毫升）溶液中加入10%鈀碳（3〇毫克），混合物於氫氣大氣下攪 105 314410 200305423 拌2小時。反應混合物用矽藻土過濾，將濾液濃縮。殘渣用石夕膠管桎層析法（正己烷··乙酸乙酯=3 : 2)精製後從正己少兀-乙酸乙酯再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (169毫克）。 TLC : Rf 〇·41(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13 + CD30D): δ 735-7.26 (m,4H), 7.08-7.02 (m,2H), 675-6.69(^ 2H), 6.12 (bs, 1H), 4.72-4.50 (m, 1H), 2.93-2.57 (m, 3H), 2.15-1.70 (m, 3H), 1.54-1.21 (m, 1H)0 實施例14(1)至實施例14(u) 使用相當之化合物取代實施例12(2)所製造之化合物’以與實施例9所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例14(1) 8-氟-5-(4-氟苯基）-1-(4-羥苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : 8 7.42-6.55 (πχ, ΠΗ), 6.10 (bs, 1H), 5.76 (bs, 1H), 4.72-4.56 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H)〇實施例14(2) 1-(4-羥苯基胺曱醯基）-1,2,3,4,5六氫-卜苯并吖索杏 TLC : Rf 0.24(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CD3OD) : δ 7.40-7.34 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 4.59-4.43 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 1H)? 2.78-2.65 (m, 2H), 2.01-1.23 (m, 6H)〇 106 314410 200305423 實施例14(3) 1-(4-氟苯基胺曱醯基）-7-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : 6 7.28-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.20 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H) 2.85-2.58 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1Η)〇 φ 實施例14(4) 1-(3-羥苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.14(正己烷：乙酸乙酯=3 ·· 1); NMR (CDC13) ： δ 7.62-7.58 (m? 1H)? 7.36-7.27 (m, 4H)? 7.02 (t, J = 8.] Hz, 1H)5 7.00 (brs, 1H)，6.51 (ddd，J = 8.1 Hz，2·7 Hz3 0·6 Hz，1H)，6.27 (ddd，J = 8·1 1¾ 2.7 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.24 (brs, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H) 2.91-2.63 (m? 3H), 2.08-1.74 (m, 3H)，1.49-1.24(m，1H)。實施例14(5) · 1-(2-羥苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-卜苯并吖庚因 TLC : Rf 0.5 8(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13): δ 9.78^111),7.39-7.30(1^411),7.05-6.97(1^211),6,76^69 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 2.95-2.68 (m, 3H)? 2·1(Μ·93 (巩 2H)，1.89-1.78 (% 1H)，1.44-1.30 (埤 1H)。實施例14(6) 1-(3-羥基-4-曱氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫·1Η-1-苯并吖庚因 107 314410 200305423 TLC : Rf 0.50(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): δ 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) 6.09 (brs, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.78-4.58 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.57 (m, 3H), 2.08-1.71 (m, 3H), 1.5M.24 (m, lH)〇實施例14(7) 1-(4-羥笨基胺曱醯基）-7-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 1(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): 6 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.83 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.78 (dd, J - 8.7 Hz, 21 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.07 (brs, 1H), 5.91 (brs, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90-2.58 (m, 3H), 2.0Φ-1.69 (m, 3H), 1.49-1.25 (m, lH)〇實施例14(8) 1-(4-羥苯基胺甲醯基）·6-甲氧基-2,3,4,5-四氫]卜笨并吖庚因 TLC : Rf 0·5 1(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.10 (brs,, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 1H), 2.42-2.27 (叫 1H)，2.07-1.69 (叫 3H)，1.38-1.17 (% 1H)。實施例14(9) 卜（4-羥苯基胺曱醯基）-8-曱氧基-2 53 54,5-四氫-11^1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.48(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); 108 3144]〇 200305423 NMR (CDC13):6 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 111),7.11-7.05(111,211),6.86(4 J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.70^6.64 (m, 2H), 6.11 (brs, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.77-4.51 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.84-2.58 (m, 3H), 2.09-1.69 (m, 3H), 1.49-1.20 (m, lH)〇實施例14(10) 8-羥基-1-(4-羥苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.27(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13+CD30D) : 6 7.16-7.12 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 4H), 6.34 (brs, 1H), 4.67^.38 (m, 1H), 2.84-2.59 (m, 3H), 2.08-1.73 (m, 3H), 1.58-1·19 ㈣ 1H)。實施例14(11) 1-(4-羥苯基胺曱醯基）-8-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC: Rf0.40(正己烧：乙酸乙 g|=l: 1); NMR 〇DMSO-d6) : δ 8.99 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.12:7.07 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.61^.56 (m, 2H), 3.80-3.20 (br, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.25 ,(s, 3H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.64-1.45 (br, 2H)〇實施例15 1-(4-羥基·3-硝基苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因於實施例12(5)所製造化合物（1.17公克）之曱醇（1〇毫升）溶液中加入2N鹽酸（3.1毫升），混合物於65°C攪拌3 小時。反應混合物於室溫冷卻，用2N氫氧化納水溶液中 109 3]44】0 200305423 和，用二氯曱烷抽出，有機層用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷··乙酸乙酯=5 :丨）精製後從正己烧-乙酸乙酯再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（136毫克）。 TLC ·· Rf 0.44(正己烷··乙酸乙酯=2 ·· 1); NMR (CDC13) : δ 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21 (brs, 1H), 4.77^.58 (m, 1H), 2.97-2.61 (m, 3H), 2.04-1.70 (m, 3H), 1.49-1.22 (m, lH)〇實施例15(1)至實施例i5(ii) 使用相當之化合物取代實施例12(5)所製造之化合物’以與實施例1 5所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例15(1) 8-羥基-卜苯基胺甲醯基-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因 TLC : Rf 0.24(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CX>3OD) : 6 7.30-7.12 (m, 5H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 4·8(Μ.50 (b, 1H), 2.80-2.63 3H)，Z0(M.40 (m^ 4H)。實施例15(2) 卜（3-氯-4-羥苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.26(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.93 (dd, J - 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.74-4.57 (m, m), 2·93·2.56 (叫 3H), 2.06>1·68 (叫 3H)，1·5(Μ·28 (m^ 1H)。 no 314410 200305423 實施例15(3) 1-(2-氣-4-羥苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.28(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.34 (brs, 1H), 4.70^.59 (m, 1H), 2.98-Z66 (叫 3H)，2·1(Μ·77 (% 3H)，1.53-1.29 (m^ 1H)。實施例15(4) 1-(4-羥苯基胺曱醯基）-8-硝基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 1(乙酸乙酯：正己烷=3 : 2); NMR (DMSO-d6) : δ 9.05 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J -2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 2H), 3.75-3.47 (m, 2H), 2.90^2.80 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 4H)〇實施例15(5) 1-(4-羥基-2-曱氧基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 2(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDCI3) ： δ 7.73 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36^7.23 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.35-6.15 (m, 3H), 4.77-4.52 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.95-2.55 (m, 3H), 2.13-1.70 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, lH)〇實施例15(6) 1-(2-氟羥笨基胺曱醯基）-2,3，4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚 200305423 TLC : Rf 0·4 8(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： 6 7.37-7.24 (m, 6H), 6.46-6.38 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.72-4.56 (m, 1H), 3.00-2.60 (m, 3H), 2.12-1.75 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, lH)〇實施例15(7) 1-(4-羥基-2-曱基苯基胺曱醯基）-253,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 1(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.38-7.22 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.45-6.40 (m, 2H), 5.78 (bs, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 3.00-2.63 (m, 3H), 2.13-1.73 (m, 6H), 1.50-1.29 (m, lH)〇實施例15(8) 1-(4-羥基-3-曱基笨基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.5 1(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.34-7.24 (m, 4H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J - 8.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.53-5.37 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 2·96·2·58 ㈣ 3H)，2.15 (s, 3H), 2.KM.72 (m^ 3H)，1.50-1.23 ㈣ 1H)0 實施例15(9) 卜（3-氟-4-羥苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.56(正己烷：乙酸乙酯=1 ·· 1); NMR (CDC13) : δ 7.36-7.24 (m, 5H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.44 (bs, 1H), 4.74-4.58 (m, 1H), 2.94-2.65 (m, 3H), 2.1CM.72 (% 3H)，1·50·1·28 (叫 1H)。實施例15(10) 】】2 314410 200305423 卜（4-羥苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-吼啶[2,3-b]-l-吖庚因 TLC : Rf 0.53(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR(DMSO-d6) : δ 9.01 (s, 1Η), 8.65 (s, 1Η), 8.27 (dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz, 1Η), 7.74 (dd, J = 7.5 Hz, L8 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.66-6.58 (m, 2H), 3.73-3.46 (br, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 4H)〇實施例15(11) 1-(4-羥苯基胺曱醯基）-7-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0·18(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (DMSOd6): 8 8.96 (bs, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11^.99 (m, 5H), 6.60^.55 (m, 2H), 3.80-3.00 (br, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77-1.43 (m, 4Η)〇實施例1 6 1-(4-胺基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因使用實施例7(23)所製造之化合物取代實施例12(2)所製造之化合物，以與實施例1 4所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC ·· Rf 0.29(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): δ 7.36^7.23(0^411),7.09-7.02(1^211),6.624.56(1^211),5.99 (brs, 1Ή), 4.78-4.54 (m, 1H), 3.49 (brs, 2H), 2.96-2.56 (m, 3H), 2.1M.70 (m, 3H), 1.49-1.25(11^ 1H)。實施例16(1)至實施例16(3) 使用相當之化合物，以與實施例1 6所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 113 314410 200305423 實施例16(1) 1-(3-胺基-4-羥苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.28(二氣曱烷：曱醇=20 : 1)； NMR (CDC13+CD30D): 6 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 6.94 (dd, J =8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73-4.40 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.12-1.79 (叫 3H)，1·61·1·29 (叫 1H)。實施例16(2) 8-胺基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因 TLC : Rf 0.5 6(乙酸乙酷：正己烧=1 ·· 1); NMR (CDC13)： δ 734-7.28 (m, 2Η), 7.27-7 J9(m,2H), 7.08 (d,J == 7.8 Hz, 1Η), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (bs，1H)，4·73·4·50 ㈣ 1H), 3.70 (bs, 2H), 2.85-2.50 ⑽ 3H), 2.07-1.67 ㈣ 3H), 1.45-1.20 (m, 1Η)〇實施例16(3) 8-胺基-1-(4-羥苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC: Rf0.43(乙酸乙酯：正己烷=3: 1); NMR (CDCl3-K：D3〇D) : δ 7.12-7.03 (η^ 3Η), 6.76-6.69 (ηι, 2Η), 6.68-6.52 (m, 2H), 4.65-4.40 (m, 1H), 2.80^2.60 (m, 3H), 2.10-1.75 (m, 3H), 1.53-1.20 (m, 1H)0 實施例1 7 1-(心乙氧基羰基曱基氧基笨基胺曱醯基）·2,3,4,5_四氫_ ]Η-卜苯并吖庚因於貫施例I4所製造化合物（1 5公克）之四氫呋喃-ν，ν 314410 114 200305423 二曱基曱醯胺（40毫升/ 40毫升）溶液中，在室溫於攪拌下加入石反S义鉀（734笔克）及溴乙酸乙酯（〇·59毫升），混合物於 5小時内邊昇溫至90度邊攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯抽出，將有機層濃縮。殘渣中加入水，濾取所析出之結晶，水洗後乾燥，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1 ·9〇公克）。 TLC : Rf 0.3 0(正己烷··乙酸乙酯=2 : υ ; NMR (CDC13) : δ 7.36-7.25 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.11 (brs, 1H), 4.77-4.57 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92-2.57 (m, 3H), 2.09-1.71 ㈣ 3H), 1.58-1.20 (% 4H)。實施例1 8 1-(4-羧基曱基氧基苯基胺曱醯基）-2,3，4,5-四氫-1 Η-1-苯并吖庚因於實施例17所製造化合物（1.9公克）之甲醇（1〇〇毫升）溶液中在室溫於攪拌下加入2Ν氫氧化鈉水溶液（5 · 1 6毫升），將混合物攪拌整晚。於反應混合物中加入1Ν鹽酸，使呈弱酸性，用二氯曱烷抽出，將有機層濃縮。殘渣用正己烷-乙酸乙酯（1 ·· 1)洗淨，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1.57公克）。 TLC : Rf 0.20(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13): ό 7.35-7.26(1^411),7.22-7.16(1^211),6.83-6.77(1^211),6.13 (brs, 1H), 4.78-4.50 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.96-2.57 (m, 3H), 2.1M.69 (m, 3H), 1.49-1.20 (m, lH)〇實施例1 9 115 314410 200305423 (心甲氧幾基苯基月安甲醯基）_2,3,4,5_四氫]H小苯并卩丫庚

在氬氣大氣下’於三光氣，毫克）之四氫咲。南（2毫升）心液中在0。匚攪拌下加入三乙胺（2·5毫升）及‘胺基 :酸曱醋(151毫克)之四氫呋喃(3毫升)溶液，混合物於室溫攪拌1 0分鐘。析出之三乙胺之鹽酸鹽經由過濾除去，將濾2濃縮，獲得黃色固體（370毫克）。將該黃色固體溶解於甲笨（5毫升），於室溫攪拌下加入2,3〆，^四氫_ιη•卜苯并吖庚因（98毫克）之甲苯（3毫升）溶液，混合物於i2〇C)c攪拌整晚。將反應混合物濃縮，殘渣用矽膠管柱層析法（正己烧·乙酸乙酿=5 : 1 — 3 : 1 — 2 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（7 1毫克）。 TLC ·· Rf 0.46(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.94-7.88 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 6H), 6.45 (brs, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.09-1.74 (m, 3H), 1.49-1.27 (m, lH)〇實施例19(1)至實施例19(4) 使用相當之化合物，以與實施例1 9所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例19(1) 1-(4-苄氧基-2-硝基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1·苯并吖庚因 TLC ·· Rf 〇·4 6(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); Π6 314410 200305423 NMR (CDC13): 5 9.48 (bs, 1H), 8.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 1 OH), 5.05 (s, 2H), 4.68^.55 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 3H), 2.10-1.74 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, lH)〇實施例19(2) 1-(2-氟-4-曱氧基甲基氧基苯基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.5 0(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13): δ 7.97 (t, J = 9.0 Hz, 1Η), 7.34-7.24 (m, 4Η), 6.78 (ddd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (bs, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.8-4.6 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.9^2.6 (m, 3H), 2.1-1.7 (m, 3H), 1.5-1.2 (m, lH)〇實施例19(3) 卜（4-曱氧基曱基氧基曱基苯基胺曱醯基>2,3,4,5-四氫_ 1H-1-笨并吖庚因 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDa3) : 6 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.4

Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.〇 Hz, 1H), 5.89 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75-4.55 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.95-2.60 (m, 3H), 2.10-1.70 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.50-1.20 (m, !H)〇實施例19(4) 卜（4-曱氧基曱基氧基曱基苯基胺曱醯基）_2,3,4,5_四氫_ 1 Η-1 -笨并d丫庚因 TLC : Rf 〇·43(正己烷：乙酸乙酿=2 : 〇 ; ]17 314410 200305423 NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.25 (m, 4H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.8^.6 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.9-2.6 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.M.7 (m, 3H), 1.5-1.2 (m, lH)〇實施例20 1-(4-羧笨基胺曱醯基）_2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并D丫庚因於實施例19所製造化合物（382毫克）之曱醇（2〇毫升）

溶液在室溫攪拌下加入2N氫氧化鈉水溶液（1毫升），將混合物攪拌2小時。於混合物中依次加入四氫卩夫喃（1 〇毫升）及2N氫氧化鈉水溶液（3毫升），再於室溫攪拌2日。反應混合物中加入1N鹽酸使PH值為3，用乙酸乙酯抽出。將有機層濃縮，殘渣用二氯曱烷/曱醇（5〇/丨）洗淨，從曱醇 -水（7 : 1.5)再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (189毫克）。 TLC · Rf 0·4 6(二氣曱烧：曱醇: j); 函R (CIX：13) 8綱·94 ㈨ 2H)，7 似36 ㈣邱，7 35·7 28 (叫 1H), 4.76-1.60 (m> 1H), 2.95-2.63 (m, 3H), 2.09-1.77 (m, 3H), 1.49-1.26 (m, 1H)0 實施例2 1 基笨基胺曱醯基）_2，M，5_四氫_m小苯并d丫庚因例18所製造化合物（294毫克）之四氫呋喃（9龙升）/谷液在至溫攪拌下加入石朋氫化經（29冑克），慢慢加 75〇C，混合物於同田厣擰她=,士 …主 I h皿度攪拌3小時。於反應混合物中 ]N鹽酸（3毫升、，7 - 入用乙馱乙酯抽出。將有機層濃縮，用矽膠管柱層析法r 乂屋厅法（正己烷·乙酸乙酯=1 :〗）精製，烷洗淨，獲得具有以下榀从# 用己下物性值之本發明化合物（1 8 3毫克）。 Π8 3144】〇 200305423 TLC : Rf 〇·22(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.35-Χ21 (m, 8H), 6.24 (brs, 1H), 4.79-4.58 (m, 1H), 4.59 (d, J =5.4 Hz, 2H), 2.95-2.58 (m, 3H), 2.1M.71 (m, 3H), 1.52-1.23 (m, lH)〇實施例2 1 ( 1) 1-[4-(2-羥基乙基氧基）苯基胺曱醯基]-2,3,4,5-四氫-111-1-苯弁d f庚因使用相當之化合物，以與實施例2 1所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.11(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.34-7.26 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.09 (brs, 1H), 4.80-4.56 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 2.93-2.58 (m, 3H)，2.07-1.74 恤 3H)，2.01 (t J = 6.0 取 1H), 1.53丄24 ㈣ 1H)。實施例22 6-羥基-卜苯基胺曱醯基-2,3，4,5-四氫-1 Η-1-苯并吖庚因在-7 8°C於實施例7(7)所製造化合物（250毫克）之二氯甲烷（2毫升）溶液中加入三溴硼（1·〇Μ、2.5毫升），混合物於同溫度攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液’用乙酸乙S旨抽出。有機層用餘和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=2 ·· 1)精製後從正己烷-乙酸乙酯再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（2 3毫克）。 TIX : Rf 0.3 1(正己烷··乙酸乙酯=2 : 1); 314410 119 200305423 NMR (CDC13 + CD3OD) : δ 7.31-7.20 (m, 4H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.41 (bs, 1H), 4.70-4.45 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 1H), 2.82-2.52 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, lH)〇實施例22(1)至實施例22(3) 使用相當之化合物取代實施例7(7)所製造之化合物，以與實施例22所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例22(1) 7-羥基-1-苯基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.20(正己烷··乙酸乙酯=3 ·· 1); NMR (CDC13 + CD3OD) : δ Ί.29-120 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.40 (bs, 1H), 4.63-4.40 (m, 1H), 2.85-2.56 (m, 3H), 2.06-1.72 (m, 3H), 1.46-1.29 (m, lH)〇實施例22(2) 7·羥基-1-(4-羥苯基胺甲醯基）-2，3,4,5-四氫苯并吖庚因 TLC : Rf 0.44(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR(CD3OD) : 6 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 3H), 4.60-4.38 (m, 1H), 2.83-2.54 (m, 3H), 2.1M.68 (m, 3H), 1.62-1.22 (m, lH)〇實施例22(3) 6-羥基-1-(4-羥苯基胺曱醯基）-2,35455-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC: Rf0.54(二氯曱烧：曱醇=9: 1); 120 314410 200305423 NMR (CD3OD) : δ 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.80 (dd, J - 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J - 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 4.7(M.16 (m, 1H), 2.97-2.12 (m, 3H), 2.0M.64 (m, 3H), 1.49-1.10 (m, 1H)0 實施例23 1-(4-二曱胺基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫笨并D丫庚因於實施例16所製造化合物（196毫克）之乙腈（5毫升） >谷液中在室溫擾拌下加入3 5 %曱酸水溶液（〇 · 6毫升）及氰基硼氫化鈉（1 3 0毫克），將混合物於室溫攪拌1 〇分鐘。於該溶液中慢慢加入2N鹽酸使呈中性，再於室溫授拌3小時。於反應混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液，用二氣曱少元抽出。有機層用無水硫酸納乾燥後濃縮。殘渣用石夕膠管柱層析法（正己烷··乙酸乙酯=5 ·· 1— 3 : 1— 1 : 1)精製，獲付油。將或油溶解於乙鍵（3宅升），加入4N鹽酸-乙酸乙 δ旨溶液’濾取所析出之白色結晶，獲得目的物之鹽酸鹽（丨2 〇毫克）。於該鹽酸鹽中加入2Ν氫氧化鈉水溶液，轉換為游離體，獲得具有以下物性值之本發明化合物（68毫克）。 TLC : Rf 〇·55(正己烷：乙酸乙酯=1 : ; nmr (α>α3): δ 7 33_724(mj4H)，718J711(m?2H)，669 663^2H) 6〇〇〇>^, 1H), 4.8M.49 (m, 1H), 3.03-2.58 (m, 9H), 2.1M.74 (m, 3H), 1.56-1.23 (m, 】H)。 ’ 實施例2 4 1 [4-(2-硝基本續酸胺基）苯基胺曱酿基]·2,3,4,四氫 1-笨并吖庚因 314410 121 200305423 於實施例1 6所製造化合物（1 6 9毫克）之四氫咲喃（1毫升）溶液中加入三乙胺（0.2毫升）及2-硝基磺醯氣（441毫克），混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中加入水，用乙酸乙i旨抽出。有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鋼水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（237毫克）。 TLC : Rf 0.38(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): δ 7.83(dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1Η), 7.74 (dd,J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 6H), 7.14 (bs, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.21 (bs, 1H), 4.74-4.53 (m, 1H), 2.90-2.55 (m, 3H), 2.07-1.73 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, 1H)0 實施例2 5 l-[4-(N-曱基硝基笨磺醯胺基）笨基胺曱醯基μ2,3,4， 5 -四氫]Η-1 -笨并n丫庚因於實施例24所製造化合物（230毫克）之N，N-二曱基甲醯胺（1毫升）溶液中加入碳酸鉀（82毫克）及甲基碘（3 7微升）’混合物於室溫攪拌整晚。於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯 =3 : 2— 1 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (23 1毫克）。 TLC : Rf 〇·4 0(正己：)：完··乙酸乙酯: 1); 122 3)4410 200305423 NMR (CDC13): 8 7.68-7.61 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.29 (bs, 1H), 4.73-t.58 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90^2.60(1^ 3H), 2·1(Μ·73 ⑽ 3H)，1.50-1,20 ㈣ 1H)0 實施例2 6 1-(4 -曱胺基苯基胺曱酸基）-2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并D丫庚因於實施例25所製造化合物（211毫克）之N，N-二曱基曱醯胺（2毫升）溶液中加入2-酼基乙酸（61微升）及氫氧化經· 1水合物（7 4毫克）’混合物於室溫授掉3小時。於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用飽和石厌酸風納水溶液及飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸納乾燥後濃縮。將殘渣從正己烷-乙酸乙酯再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（83毫克）。 TLC : Rf 0.33(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): 6 733-7.24(01,4^7^3-7.06(1^2^,6.55^6.49(^211),5.98 (bs, 1H), 4.78-4.55 (m, 1H), 3.65-3.42 (m, 1H), 2.93-2.50 (m, 6H), 2.12-1.73 (m, 3H), 1.50-1.20(1^ 1H)。實施例27 於實施例12(7)所製造化合物（629毫克）之曱苯（5毫升）溶液中加入茴香醚（1 · 8毫升）及曱：)：完石黃酿氯（1 · 1毫升），現合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入水，用乙酸乙醋抽出。有機層依次用飽和碳酸氮納水溶液及飽和食蹄水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己j：完：乙酸乙酯二3 ·· 2)精製後從正己燒-乙酸乙黯再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物（實施例27 3】44]〇 123 200305423 (a) : 295毫克、實施例27(b) : 87毫克）。實施例27(a) 4-(4-羥苯基胺曱醯基）-5,6,7,8-四氫-4H-噻嗯[2,3-f]吖庚因 TLC : Rf 0.38(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.14-7.04 (m, 3H), 6.97 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.35 (bs, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.00-3.35 (b, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.60 (m,2H)〇實施例27(b) 4-(3-苄基-4-羥苯基胺曱醯基）-5,6,7,8-四氫-4H-噻嗯[2,3-f] 吖庚因 TLC : Rf 0·5 8(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): δ 730-7J0 (m,5H), 7.10-7.02 (m,3H), 6.96 (d,J == 5.4 Hz, 1Η), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (bs, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.0-3.4 (b, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.88-2.80(1^ 2H), 1.98-1.882H)，1.76-1.63 (巩 2H)。實施例27(1) 4-(4-羥基-2-硝基苯基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-ΙΗ-卜笨并吖庚因使用相當之化合物取代實施例12(7)所製造之化合物，以與實施例27所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.37(正己烷··乙酸乙酯=3 : 2); NMR (CDC13)： δ 9J8(bs, lH),8J5(d,J = 93 Hz, 1Η), 7.51 (d,J = 3.01¾ 1Η), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 9.3 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.70-6.58 (m, 1H), 4.67-4.52 (m, ]H)，2.93-2.67 (% 3H)，2.ICM.85 (洱 3H)，1.50-1.30 (% 1H)。 124 314410 200305423 實施例28(1)至實施例28(15) 使用相當之化合物，以與實施例丨2所示之方法同樣操作’獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例28(1) N-(4-曱氧基曱氧基苯基）-7-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并口丫庚因-1 -魏酿胺 TLC : Rf 0.24(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR(CDC13): 6 7.23-7.06(^5^,6.94-6.89(^2^,6^3(8,111),5.10(8,211), 4.76-4.57 (br, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.92-2.52 (br, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.10-1.70 (br, 3H), 1.50-1.21 (br,lH)〇實施例28(2) N-(4-〒氧基笨基）-5-(第三-丁基二曱基甲矽烷氧基）_2,3,4, 5 -四氫-1 Η-1 -苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.43(正己烷··乙酸乙酯=3 ·· 1); 實施例28(3) N-(4-T氧基苯基）-8 -氟- 2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并D丫庚因-1- 羧醯胺 TLC ·· Rf 0·25(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR(CDC13) ： δ 7.44-7.25 (m, 6H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.04 (brs, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.90-4.29 (m, 1H), 2.97-2.41 (m, 3H), 2.19-1.70(11^ 3H)，1.65-1.19(1^ 1H)。實施例28(4) 1(4-节氧基苯基）-9-曱基-253,4,5 -四氫-1^1-1-笨并吖庚因-1 -羧醯胺 125 314410 200305423 丁乙(：：1^0.30(正己烷：乙酸乙酯=4:1); NMR(CDC13) : δ 7.42-7.27 (m, 5H), 7.21-7.12 (m, 5H), 6.88-6.83 (m, 5.91 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1.35 (m, lH)〇實施例28(5) N-(4-〒氧基苯基）-6-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.28(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR(CDC13): δ 7.42-7.27 (m, 5H), 7.23-7.12 (m, 5H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.61 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.30 (m, lH)〇實施例28(6) 7-硝基-N-(4-曱氧基曱氧基苯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并 D丫庚因-1 -竣酿胺 TLC : Rf 0.45(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13) ： δ 8.20 (d, J == 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 5.95 (brs, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 3H), 1.99-1.80 (m, 4H)〇實施例28(7) 7-苄氧基-N-(4-苄氧基苯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-卜羧醯胺 TLC : Rf 0· 1 8(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); 326 314410 200305423 NMR(CDC13) ： δ 1.37 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.73 (m, 3H), 4.64 (d, J= 15.11 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.87 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.36 (m, 1〇H)〇實施例28(8) 7-苄氧基-N-(2-曱氧基-4-曱氧基甲氧基苯基）-2,3,4,5-四氫 -1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.23(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.39 (m, 1H)? 1.88 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.64 (d, J = 12.36 Hz, 1H), 5.10 (s, 4H), 6.48 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.79,2.75 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.65,2.88 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.75 Hz, 1H)，7.21 (d, J = 8·52 取 1H), 7.41 (% 5H)，8.05 (4 J = 8.79 取 1H)。實施例28(9) N-(4 -卞氧基苯基）-5-(第三-丁基二曱基曱石夕；)：完氧基）-2,3,4, 四氫-1H-1-笨并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.43(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR(CDC13) : δ 7.78-7.70 (m, 1H), 7.46-7.25 (m, 8H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.06 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.62^4.50 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.74-1.47 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)〇實施例28(10) N-(4-T氧基苯基）-7-氟-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因-卜羧醯胺 TLC : Rf 0.2 9(正己烷··乙酸乙酯=3 : 1); 127 314410 200305423 NMR(CDC13): 5 1.36(11^ 1«)，1.91(叫 3H)，2.72(1^311),4.67(1^111),5.01(1 2H), 6.01 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.96 (td, J - 8.24, 3.02 Hz, 1H), 7.03 (dda J = 8.93, 2.88 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.34 (m, 6H)〇實施例28(11) N-(4-甲氧基曱氧基苯基）-5-曱基-2,3-二氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·3 6(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 實施例28(12) 1^-(4-卞氧基苯基）-6-氣-2,3,4,5-四氮-111-1-苯弁卩丫庚因-1- 羧醯胺 TLC : Rf 0.35(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.34 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.85 (m, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.27 (s, 1H)，7·30 (吼 5H)，8.00 (吼 2H)。實施例28(13) 7-〒氧基-Ν-(3-氟-4-曱氧基甲氧基苯基）-2,3,4,5-四氫-1Η-1-苯弁卩（庚因-1-魏酿胺 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1);

NMR(CDC13): δ 1.36 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 2.72 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.63 (d, J =13.46 取 1H)，5.09 (s，2H)，5.12 (s，2H)，6.17 (s，1H)，6.79 ㈣ 1H)，6.86.((14 J = 8.52, 2.75 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.93 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.521¾ 1H)，7.38 (巩 6H)。實施例28(14) N-(2-氣D比啶-5-基）-2,3,4,5-四氫-11^-1-苯并吖庚因-1_羧醯胺 ]28 314410 200305423 TLC : Rf 0.15(正己烷：乙酸乙酯=5 : 1); NMR(CDC13) : δ 1.39 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.77 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.32 (m, 7H), 7.42 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.93, 2.88 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.20 Hz, lH)〇實施例28(15) N-(4-T氧基苯基）-2,3-二氫螺[1-苯并吖庚因-4,2，-[i，3]二氧雜戊環]-1(5Η)-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 5(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.82 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.04 (m, 3H), 3.94 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 9H)〇實施例29(1)至實施例29(26) 使用相當之化合物，以與實施例1所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例29(1) N -苯基-6-曱基-2,3,4,5-四氫-11^-1-苯并13丫庚因-1-魏酿胺 TLC : Rf 0.46(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMK(CDC13) ： δ 7.32-7.11 (m, 7H), 6.97 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.63 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 2.77-2.56 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.09-1.95 (吼 2H)，1.75 (巩 1H)，1.30 (叭 1H)。實施例29(2) 7 -氟-N -苯基- 2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并卩丫庚因-i-叛酿胺 TLC : Rf 0.3 2(正己烷：乙酸乙酯=5 : I); NMR(CDC13) ： δ 1.40 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 2.72 (m, 3H), 4.66 (s, 1H), 6.15 (s, 】H), 7.00 (巩 3H)，7.28 (叭 5H)。 129 314410 200305423 實施例29(3) 6- ll-N -苯基- 2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并卩丫庚因-ΐ·魏酸胺 TLC:Rf0.41(正己烧：乙酸乙 g|=4: 1); NMR(CDC13): δ 1.34 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.70 (m, 1H)，6.22 (s, 1H)，7.04 (% 3H)，7.27 (% 5H)。實施例29(4) 7- 石肖基-1^-苯基-2,3,4,5-四氫-111-卜苯并卩丫庚因-1_魏醯胺 TLC : Rf 0.42(乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (CDC13) : δ 1.75 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.52, 2.75 取 1H), 8·23 « J = 2.471H)。實施例29(5) 8- |l-N-(4-^卞基）-2,3,4,5-四氣-111-1-苯并卩丫庚因-1-魏酿胺 TLC : Rf 0.2 9(正己烷：乙酸乙酯=3 :); NMR (DMSO-d6) : δ 1.58 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.22 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 6.07 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.27 (m, 3H)〇實施例29(6) 1^-卞基-8-敗-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并卩丫庚因-1-叛醢胺 TLC : Rf 0.74(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (DMSO-d6) ： δ 1.59 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.26 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 6.06 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.24 (m, 6H)0 實施例29(7) N-苄基-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1*•苯并吖庚因-i-羧醯胺 130 314410 200305423 TLC : Rf 0.29(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)； NMR (DMSO-d6) : δ 1.58 (m, 2H)5 1.72 (m? 2H), 2.69 (m3 2H)? 3.48 (m5 2H), 4.22 (d，J = 6.04 Hz，2H)，5.90 (m，1H)，6.99 (td，J = 8.52, 3.02 Hz，1H)，7.09 (dd，J = 9.48, 3·16 Hz，1H)，7.24 (m，6H)〇實施例29(8) 7-|L-N-(4-氟卞基）-2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并d丫庚因-i-叛酸胺 TLC : Rf 0.23(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1) ; % NMR (DMSO^) : 6 1.61 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 5.96 (m, 1H), 7.11 (m, 7H)〇實施例29(9) N-(l-苄基六氫吡啶-4-基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因一 1 -羧醯胺丁LC : Rf 0.33(二氯曱烷：曱醇=19 : 1); NMR (CDC13)： δ 1.25 (m, 3H), 2.04 (m, 7H), 2.69 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 3.68 (m, 1H)，4.08 (d, J = 8.24 1¾ 1H), 4.57 (% 1H)，7.21 (% 9H)。鲁實施例29(10) 7-氟-N-[4-(三氟曱基）苯基]-2,3,4,5-四氫-11^1-苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.61(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.44 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 2.76 (m, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.00 (td, J = 8.24, 3.02 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.93, 2.88 Hz, 1H), 7.27 (dd, J =8.52, 5.22 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H)〇實施例29( Π) 131 314410 200305423 7-氟-N-[4-(三氟曱氧基）苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·73(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13)： δ 1.40 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 2.73 (m, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.99 (td, J = 8.24, 3.02 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.79, 3.02 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.27 (dd^ J =8.93,4.811¾ 1H), 7.32 (吼 2H)。實施例29(12) N-[4-(二氟甲氧基）苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.55(正己烷：乙酸乙酯=2:1); NMR (CDC13) ： δ 1.39 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.78 (m, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.14 (吼 1H)，6.41 江 J = 74.31 取 1H)，7·01 (洱 4H)，7.28 (吼 3H)。實施例29(13) 1<[-[4-(二甲胺基）苯基]冬氟- 2,3,4,5 -四氫-1Η小苯并d丫庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·5 0(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.45 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 2.83 (m, 3H), 2.87 (s> 6H), 4.66 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.96 (td, J = 8.24, 3.02 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.79, 3.02 取 1H), 714 (m, 2H)，7.28 (dcU = 8.52, 5.22 取 1H)。實施例29(14) 9 -漠-7-曱基-N-苯基-2,3,4,5-四氫-11"1-1-苯并1]丫庚因-1_叛醯胺 TLC : Rf 0·4 9(正己烷··乙酸乙酯=3 : 1); 3]44]〇 ]32 200305423 NMR(CDC13) ： δ 7.38 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.32 (m, lH)〇實施例29(15) 7-曱基-N-(4-硝基苯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因_卜羧醯胺 TLC : Rf 0.35(正己烷：乙酸乙酯=4:1); NMR(CDC13) ： δ 1.39 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.76 (m, 3H), 4.66 (d, J =13.46 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 8.11 (m, 2H)〇實施例29(16) 7-曱氧基-N-(4-硝基苯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0· 19(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR(CDC13) : 6 1.39 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.74 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.87 (d, J - 2.75 Hz, 1H), 7.20 (d, J - 8.24 Hz, 1H), 7.47(m, 2H)5 8.12(m,2H)〇實施例29(17) 7 -卞氧基-N-(4 -石肖基笨基）-2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并d丫庚因_ 1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.49(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR(CDC13) : 6 1.39 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.74 (m, 3H), 4.64 (d, J - 13.46 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.52, 3.02 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 7.20 (d，J = 8.521¾ 1H)，7.41 (叽 7H)，8.12 (叽 2H)。實施例29(18) 133 314410 200305423 >^-〒基-7-〒氧基-2,3,4,5-四氫-1^1-1-苯并[1丫庚因_；1-叛酸胺 TLC : Rf 0.3 9(正己烷：乙酸乙酯=1 : i); NMR(OX：l3): δ 1.26 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.78 (dd, J = 8.65, 2.88 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.32 (m, 10H)〇實施例29(19) 7 -卞氧基-N-(4 -氟〒基）-2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并d丫庚因- l- 羧醯胺 TLC : Rf 0.44(正己：):完：乙酸乙酯=ι : i); NMR(CDC13) ： δ 1.30 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.59 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.78 (dd, J = 8.52, 3.02 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.75 Hz, 10H)o 實施例29(20) N-苯基- 2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC·· Rf0.46(正己；)：完：乙酸乙 i); NMR(CDC13): δ 1.41 (m, 1Η), 1.84 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.80 (m, 2H)，3·04 (巩 1H)，5.44 1H)，6.94 (吼 1H)，7.28 (叽 9H)。實施例29(21) N-曱基- 2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-i-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR(CDC13): δ 1.38 (% 1H)，1.79 (% 1H)，2.00 (叫 1H)，2.27 (% 1H)，2.67 (% 2Η), 2.93 (m, 1H), 3.05 (d, J = 4.58 Hz, 3H), 5.35 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (m, 3H)〇實施例29(22) ]34 314410 200305423 1^-(4-氣卞基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并1]丫庚因-1-叛醯胺 TLC : Rf 0.53(正己烷··乙酸乙酯=3 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.40 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.70 (m, 2H)，2·98 (叫 1H)，4.81 (叫 2H)，5·38 (巩 1H)，5.62 (吼 1H)，7.23 ㈣ 8H)。實施例29(23) N-(4-甲氧基苄基）-2,3,4,5-四氫-11^1-苯并吖庚因-1-硫羰醢胺 TLC : Rf 0·3 6(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR(CDC13): δ 1.40 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.76 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.21 (m, 6H)〇實施例29(24) N-(2_T氧基吡啶-5-基）-2,3,4,5_四氫-1H-1-苯并吖庚因-1一羧醯胺 TLC : Rf 0· 1 6(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR(CDC13) ： 6 1.39 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.77 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.32 (m, 7H), 7.42 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.93, 2.88 取 1H)，7.89 ((U = 2.201¾ lH)〇實施例29(25) 4-(2,3,4,5-四鼠-111-1-苯弁口[/庚因-1-基獄胺基曱基）苯氧基乙酸曱酯 TLC ·· Rf 0.3 1 (正己烷··乙酸乙酯=1 ·· 1); NMR(CDC13) ： δ 1.63 (s3 1H), 1.97 (m, 3H), 2.64 (m, 4H)5 3.78 (m, 3H), 4.34 (m, 2H)，4.55 (吼 1H), 4.60 (s，2H)，6.82 (洱 2H)，7.20 (巩 6H)。 135 314410 200305423 實施例29(26) N-(l-曱基-2-氧代 _l52_二氫吡啶-5-基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.3 4(甲醇：乙酸乙酯=1 ·· 9)。實施例3 0 7 -甲氧基-N-(4 -甲胺基笨基）_2,3,4,5_四氫]H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺使用相當之化合物，以與實施例24—實施例25->實施例26所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0· 1 5(正己烧：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.21 (d, J - 8.7 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H)? 6.55-6.49 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.35 (br, 1H), 2.87^2.59 (m, 6H), 2.10-1.70 (br, 3H), 1.35 (m, lH)〇實施例31(1)至實施例31(2) 使用相當之化合物取代實施例12(5)所製造之化合物，以與實施例15所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例31(1) Μ-”-經苯基）-7-确基^、四氫一比^笨并化庚因-卜叛醯胺 TLC : Rf 0.3 0(乙酸乙酯：正己坑^ : n · 3]44]〇 136 200305423 NMR (DMSO-d,) : δ 1.67 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.65,2.88 Hz, 1H), 8.23 (4 J = 2.75 取 1H), 9.04 (s，1H)。實施例31(2) N-(4-羥苯基）-2,3·二氫-1H-1-苯并吖庚因-i_羧醯胺 TLC : Rf 0.3 5(乙酸乙酯：正己烷=ι : i); NMR (CD3OD) ： δ 2.63 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.03 (dt, J = 12.09, 4.12 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 12.29, 2.09 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.31 (m, 4H)〇參考例21 2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因- ；[·羰基氯在冰冷下於三光氣（5 · 9 3公克）之四氫卩夫喃（6 〇毫升）溶液中滴下2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并卩丫庚因（5.89公克）及d比。定 (9 · 7耄升）之四氲咲喃（6 0毫升）溶液，混合物於室溫攪拌$ 小時。於反應混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯抽出。有機層用飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。殘渣經由正己烷：乙酸乙酯=9 : 1之混合溶劑再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物（6 · 7 7公克）。 TLC : Rf (正己烷：乙酸乙酯=9 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.40 (in, 1H), 1.84 (m, 1H)5 2.06 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 4.46 1H), 7.26 ㈣ 4H)〇實施例32 N-(4-氟〒基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因羧醯胺於參考例2 1所製造化合物（1 〇 8毫克）之四氫D夫喃（9 $ 毫升）溶液中加入4-氟苄基胺（】96毫克），混合物於室溫攪 314410 ]37 200305423 拌1小時。於反應混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯抽出。有機層用水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1 52毫克）。 TLC : Rf 0.29(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.28-7.15 (m, 6H), 7.01-6.93 (m, 2H)3 4.78-4.50 (br, 2H), 4.34 (bs, 2H), 2.85^2.50 (br, 3H), 2.10-1.70 (br, 3H), 1.50-1.15 (br, lH)〇實施例32(1)至實施例32(1 62) 使用相當之化合物，以與實施例3 2所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例32(1) N-(4-曱氧基苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.23(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.25-7.12 (m, 6H), 6.84-6.79 (m, 2H), 4.80-4.52 (br, 2H), 4.32 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.90-2.55 (br, 3H), 2.15^1.70 (br, 3H), 1.50-1.20 (br, lH)〇實施例32(2) N-[2-[乙基（3-曱基苯基）胺基]乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC ·· Rf 0.4 1(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.25-7.04 (m, 5H), 6.50^6.46 (m, 3H), 4.75-4.40 <br, 2H), 3.35-3.24 (m, 6H), 2.80-2.50 (br, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10-1.70 (br, 3H), 1.46-1.20 (br, 1H), l.〇6(t,J = 7.2Hz,3H)c 實施例32(3) 138 3J4410 200305423 N-壞庚基- 2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯弁d丫庚因-1-叛酿胺 TLC : Rf 0.3 2(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13)·· δ = 3.83 (m, 1H), 2.84-2.40 (br, 3H), 2.10-1.70 (br, 5H), 1.56-1.26 (m, llH)〇實施例32(4) N-環辛基- 2,3,4,5 -四氣-1H-1-苯弁π丫庚因-1-魏酿胺 TLC : Rf 0.35(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1);

NMR (CDC13)： δ 7.28-7J5(m,4H), 4.80^.40 (br,lH),4J5(d,J = 8.1 Hz, 1Η), 3.87 (m, 1H), 2.85-2.40 (br, 3H), 2.06-1.68 (br, 6H), 1.60-1.24 (br, 12H)C 實施例32(5) N-(4-第三-丁基T基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.45(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13): δ 7.33-7.29(111,211),7.25-7.12(111,611),4.80-4.50(6^211),4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90-2.50 (br, 3H), 2.15-1.70 (br, 3H), 1.36-1.22 (m, 10H)〇實施例32(6) N-(4-羥基丁基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺丁1^:1^0.4 7(氣仿：曱醇=9:1); NMR (CDC13): δ 7.28-717(1^411),4.90^.20(^211),3.63(1^ = 6.01^211), 3.3Φ3.04 (br, 2Η), 2.86-2.40 (br5 3H), 2.18-1.66 (br, 4H), 1.58-1.28 (m, 5H)〇實施例32(7) N-(2,6-二曱氧基吡啶-3-基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·3 8(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); 139 314410 200305423 NMR (CDC13) : δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.85-4.50 (br, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.00-2.50 (br, 3H), 2·2(Μ·70 (l)r，3H)，1·54·1·24 (br, lH)〇實施例32(8) N-[2-[乙基（3-曱基苯基）胺基]乙基]-8-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并卩丫庚因-1 -魏酸胺 TLC : Rf 0.69(正己烷··乙酸乙酯=2 ·· 1); NMR (DMSO-^) : δ 1.06 (t, J - 7.00 Hz, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.24 (m, 6H), 3.48 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.24, 6.59 Hz, lH)〇實施例32(9) >^-[2-[乙基（笨基）胺基]乙基]-2,354,5-四氫-11]>1-苯并1]丫庚因-1 _緩醯胺 TLC : Rf 0·3 4(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.07 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 3.31 (m, 6H), 4.53 (m, 2H), 6.65 (m, 3H), 7.16 (m, 6H)〇實施例32(10) N_(2-苯胺基乙基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0· 1 8(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13): δ 133 (m, 1H)9 1.86(^311),2.67(111,311),3.19(^ J = 5.77 Hz, 2H)，3·40 ㈣ 2H)，4·17 (s，1H)，4.53 ⑽ 2H)，6.62 ㈣ 3H)，7.17 ㈣ 6H)。實施例32(11) >^[3-[曱基（苯基）胺基]丙基]_2,3,4,5-四氫-1]9[_1-苯并吖庚 3144]〇 ]40 200305423 因-1 _魏s盘胺 TLC : Rf 0.19(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.32 (m, 1H), 1.71 (m, 5H), 2.74 (m, 6H), 3.25 (m, 4H), 4,46 (m, 2H), 6.64 (m, 3H), 7.19 (m, 6H)〇實施例32(12) N-[2-(卞胺基）乙基]-2,354,5 -四氫-1H-1-苯并π丫庚因-i-魏醯胺 TLC : Rf 0.51(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13): δ 1.33(11^111),1.94(1^311),2.68(1^511),3.30(1^211),3.71(5, 2H), 4.72 (m, 2H), 7.24 (m, 9H)〇實施例32(13) >^[2-[曱基（苯基）胺基]乙基]-2,3,4,5-四氫-1^1-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.4 8(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): δ 1.32 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 6.67 (m, 3H), 7.14 (m, 6H)〇實施例32(14) N-[2-[3-曱基笨胺基]乙基]-2,3,4,5-四氫-111-1-笨并吖庚因 -1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) :6 lJ4(m,lH), 1.89 (m,3H), 2.25 (s,3H), 2.68 (s,3H)5 3.18 (t,J =5.63 取 2H)，3.40 (s，2H)，4.10 (s，1H)，4·52 ⑽ 2H)，6.45 (% 3H)，7.14 (% 5H)。實施例32(15) N-{2-[乙基（3-曱基苯基）胺基]乙基}-7-氟-2,354,5-四氫- 141 314410 200305423 1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.4 7(正己烧··乙酸乙醋=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.06 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.63 (m, 3H), 3.28 (q, J = 6.87 Hz, 2H), 3.37 (m, 4H), 4.49 (m, 2H), 6.48 (m, 3H), 6.80 (td, J = 8.38, 3.02 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.93, 2.88 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.52, 5.22 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.97 Hz, lH)〇實施例32(16) 7-氟-：^-(5-羥戊基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.44(乙酸乙醋）； NMR (CDC13): 0 1.40 (m, 8H), 1.80 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.24, 3.02 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.93, 2.88 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.52, 5.22 Hz, lH)〇實施例32(17) 卜（4-苯基六氫吡哄-卜基羰基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 9(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13)： δ 1.73 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 6.83 (巩 3H)，7.14 (巩 6H)。實施例32(18) N-{3-[乙基（苯基）胺基]丙基卜2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1 -羧醯胺自由體： TLC : Rf 0·33(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 142 314410 200305423 NMR (CDC13): 6 1.08(1, J = 7.14 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.75 (m,5H), 2.66 (m, 3H), 3.24 (m, 6H), 4.35 (t, J = 5.22 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.61 (m, 3H), 7.20 (m, 6H)〇鹽酸鹽： TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13): δ 1.25 (m, 3H), 1.81 (m, 6H), 2.69 (m, 3H), 3.63 (m, 6H), 4.66 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.51 (m, 3H), 7.71 (m, 2H)〇實施例32(19) N-(3-苯胺基丙基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-l-羧醯胺 TLC ·· Rf 0·43(正己：):完：乙酸乙酿=1 : 1); NMR (CDC13)： δ 131(m,lH), 1.74 (m,5H), 2.65 (m,3H), 3.13(t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.20 (m, 6H)〇實施例32(20) N-苯基-l-(2,3 5455 -四氫-1H-1-笨并吖庚因-i-基羰基）六氫吡啶-4-胺 TLC ·· Rf 0.46(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) ： δ 1.12 (m, 2H), 1.75 (m, 6H), 2.71 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 6.52 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.11 (m, 6H)〇實施例32(21) 4-(2,3,4,5-四氫-11^1-苯并吖庚因-卜基羰胺基甲基）苯曱酸 TLC : Rf 0.63(乙酸乙酯）； NMR (DMSO-d6) : δ 1.62 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.50 (m, 2H)3 4.29 (<U = 6.04 取 2H)，5.82 ㈣】H)，7·23 K 6H)，7.86 (叫 2H)。 143 3)4410 200305423 實施例32(22) 1^-（2-苯氧基乙基）-2,3,4,5-四氫-11^-1-苯并卩丫庚因-1_緩醯胺 TLC : Rf 0.16(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 1.30 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 2.63 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.76 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.21 (m, 6H)〇實施例32(23) >1-(3-苯基丙基）-2,3,4,5-四氫-11"1-1-苯并卩丫庚因-1-叛醯胺 TLC ·· Rf 0.24(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13): δ 1.35 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 2.59 (m, 5H), 3.18 (m, 2H), 4.24 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 7.19 (m, 9H)〇實施例32(24) 1^-(4-苯基丁基）-2,3,4,5-四氫-11*1-1-苯并1]丫庚因-1-魏醯胺 TLC : Rf 0.2 6(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDCI3): δ 1.49 (m, 5H), 1.86 (m, 3H), 2.61 (m, 5H), 3.18 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5,491¾ 1H), 4.60 (s, 1H), 7.20 (m^ 9H)。實施例32(25) 1^1-(3-苯氧基丙基）-2,3,4,5-四氮-111-1-苯并1]丫庚因-1-魏酿胺丁1^:1^0.28(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (α>α3): δ 1.38(1^ 111),1.87(1^511),2.65(1^311),3.39(1^211),3.95^ J = 6.04 Hz, 2H), 4.61 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.21 (m, 6H)〇實施例32(26) 144 314410 200305423 N-(2 -卞氧基乙基）-2,3,4,5 -四氫-1H-1-笨并d丫庚因-i-魏醯胺 TLC : Rf 0.2 6(正己烷··乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13): δ 1.36 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 3.47 (m, 4H), 4.42 (s, 2H)，4.65 2H), 7.23 (叫 9H)。實施例32(27) N-[2-[乙基（苯基）胺基]乙基]-5,6,7,8-四氫- 9H-卩比啶[2,3-b] 吖庚因-9-羧醯胺 TLC : Rf 0.26(正己：)：完：乙酸乙醋=1: 1); NMR (CDCI3) ： δ 1.11 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.41 (m, 6H), 3.70 (s5 2H), 6.66 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.55, 4.81 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.55, 1.79 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 4.81, 1.79 Hz, 1H)0 實施例32(28) N-[3-[乙基（苯基）胺基]丙基]-5565758-四氫-911-卩比啶[253-1)] 吖庚因-9-羧醯胺 TLC : Rf 0.23(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): δ lJ0(t, J = 7J4 Hz, 3Η), 1.82 (m,6H), 2.77 (m,2H), 3.30 (m, 6H), 3.70 (s, 2H), 6.62 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.42, 1.92 取 1H)，8.22 (d(U = 4.67, 1.921¾ 1H)。實施例32(29) N-(順式-4-苯胺基環己基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因-卜羧醯胺 TLC : Rf 〇.26(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 145 314410 200305423 NMR (CDC13) : δ 1.38 (m, 5H), 1.73 (m, 7H), 2.70 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.24 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.20 (m, 6H)〇實施例32(30) N-(反式-4-苯胺基環己基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因_ 1-羧醯胺 TLC : Rf 0.18(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13): δ 1.17 (% 5H)，1·99 咏 7H)，2.65 ㈣ 3H)，3.14 ㈣ 1H)，3.44 (s， 1Η), 3.68 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7 .28 Hz, 1H), 7.20 (m, 6H)〇實施例32(31) Ν·{3-[乙基（4-氟苯基）胺基]丙基}-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.03 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 2.70 (m, 3H), 3.21 (m, 6H), 4.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.21 (m, 4H)〇實施例32(32) N-(3-苯基戊基）-2,3,4,5-四氫-1HM -苯并吖庚因-i-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 ](正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) ： δ 0.73 (t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.52 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.63 (m, 3H), 3.01 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 7.01 (d, J= 6.87 Hz, 2H), 7.19 (m, 7H)〇實施例32(33) 146 314410 200305423 >^-[3-[乙基（3-氟苯基）胺基]丙基]_2,3,4,5-四氫-111-1-苯并口「庚因-1-魏酸胺 TLC : Rf 0.72(正己烷：乙酸乙酯=i : 1); NMR (CDC13) : δ 1.09 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.71 (m, 5H), 2.71 (m, 3H), 3.24 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.28 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 7.23 (m, 4H)〇實施例32(34) >^-[3-[乙基（2-氟苯基）胺基]丙基]-2,35455-四氫-111-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC: Rf0.55(正己：):完：乙酸乙 g|=l : 1); NMR (CDC13) ： δ 0.97 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 2.71 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 3.22 (q, J = 6.41 Hz, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.90 (m, 4H), 7.21 (m, 4H)〇實施例32(35) ^^-[3 -(253 -二氫-111-哚-1-基）丙基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.23(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13)： δ 1.32 (s, 1H), 1.81 (m, 5Ή), 2.74 (m, 5H), 3.01 (m, 2H), 3.26(m, 4H), 4.59 (m, 2H), 6.32 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.11 (m, 6H)〇實施例32(36) N-[3-[異丙基（苯基）胺基]丙基]-2,3,4,5-四氫-m-1-苯并吖庚因-1 -羧醯胺丁LC : Rf 0·3 0(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 147 314410 200305423 NMR (CDC13) : δ 1.09 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.31 (s, 1H), 1.69 (m, 5H), 2.60 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.25 (q, J = 6.59 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.37 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 4·60 (s，1H)，6.66 (巩 3H), 7.21 (i^ 6H)。實施例32(37) N-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.25(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : 6 1.31 (s, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.58 (m, 3H), 2.87 (t, J = 8.38 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 4.58 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.11 (m, 6H)〇實施例32(38) 1(3-二苯胺基丙基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 7(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13)： δ 1.32 (s, 1Η), 1.80 (m, 5H), 2.60(m, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.90 (m, 6H), 7.20 (m, 8H)0 實施例32(39) 1^-(1-苯基六氮吼。定-4-基）-2,3,4,5-四鼠-11-1-1-笨弁[]丫庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.27(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDCI3) ： δ 1.34 (m, 3Η), 1.91 (m, 5H)? 2.80 (ra, 5H), 3.50 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.13 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.81 (t, j = 7.28 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 7.21(m,6H)〇實施例32(40) 148 314410 200305423 N-(l-苯基六氫吡啶-4-基甲基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 4(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13)： δ 1.27 (m, 3H), 1.63 (m, 6H), 2.67 (m, 5H), 3.09 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.36 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.63 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.81 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 9 Hz, 2H), 7.24 (m, 6H)〇實施例32(41) N-[乙基（4-氟苯基）胺基羰基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-卜羧醯胺 TLC : Rf0.33(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13): δ lO7(t, J = 7J4 Hz, 3Η), lJ5(m, 1Η), 1.90 (m,3H), 2.70 (m, 3H)，3.65 (洱 4H), 4.55 (吼 1H)，5.10 (t J = 4.401¾ 1H), 7.21 (叫 8H)。實施例32(42) N-{2-[乙基（4-氟苯基）胺基]乙基卜2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-卜羧醯胺 TLC : Rf 0.31(乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (CDC13) : δ 1.03 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 3.24 (m, 6H), 4.59 (m, 2H), 6.61 (m, 2H)? 6.88 (m, 2H), 7.18 (m, 4H)〇實施例32(43) N-(l-笨基吼p各坑-3-基）-2,354,5 -四氫-1H-1-笨并d丫庚因_卜羧醯胺 TLC : Rf 0·45(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 149 314410 200305423 NMR (CDC13) : δ 1.32 (s, 1H), 1.89 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.99 (s, 1H), 3.25 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 9.61, 6.59 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.22 (m, 6H)〇實施例32(44) N-[乙基（3-氟苯基）胺基羰基曱基]-2,3,4,5-四氫-ΙΗ-卜苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·44(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 1.08 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 2.71 (m, 3H), 3.64 (m, 4H), 4.53 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (m, 1H)，7.26 4H)3 7.40 (洱 1H)。實施例32(45) N-{2-[乙基（3-氣苯基）胺基]乙基}-2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 1.08 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 2.63 (m, 3H), 3.30 (m, 6H), 4.43 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.32 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 7.16 (m, 5H)〇實施例32(46) N-[異丙基（苯基）胺基羰基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-卜笨并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·4 9(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.02 (d, J = 6.87 Hz, 6H), 1.37 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.67 (m, 3H), 3.54 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.17 (t, J = 4.26 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H)，7.25 机 4H)，7.41 (吼 3H)。 150 314410 200305423 實施例32(47) N-[苄基（苯基）胺基羰基曱基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.45(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13) : 6 1.26 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 2.74 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 5.15 (t, J = 4.81 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 10H)〇實施例32(48) N-[2-[異丙基（苯基）胺基]乙基]-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (CDC13) ： δ 1.07 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.34 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.87 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.21 (m, 6H)〇實施例32(49) N-[2-[苄基（笨基）胺基]乙基]_2,3,4,5-四氫-n卜苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.3 8(乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (CDC13): δ 1.32 (吼 1H)，1.89 ⑽ 3H)，2.62 ㈣ 3H)，3.37 ㈣ 2押，3.53 (t， J = 6·46 取 2H)，4·46 ㈣ 3H)，4.62 紅 1H)，6.69 把 3H)，7· 16 ⑽ 11H)。實施例32(50) Ν-[乙基（2-氟苯基）胺基羰基曱基卜2,354,5-四氫-1Η-1-苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=i : 1); 151 314410 200305423 NMR (DMSO-d6) : δ 1.01 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.58 (m, 6H), 5.22 (m, 1H), 7.33 (m, 8H)〇實施例32(51) N-{2-[乙基（2-氟苯基）胺基]乙基}-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·69(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : 6 0.94 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.63 (m, ^ 3H), 3.11 (m, 6H), 4.67 (m, 2H), 6.91 (m, 4H), 7.19 (m, 4H)〇實施例32(52) N-[卜（4-曱氧基苯基）六氫吡啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.37(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13):6 1.40 (m,3H), 1.93(111,511),2.74(111,511),3.33((1, J= 11.54Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.14 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.83 (m, 4H), 7.23 (m, 4H)〇實施例32(53) • N-[l-(3-曱氧基苯基）六氫吡啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.30(正己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR (CDC13): δ 1.31 (m, 3H), 1.92 (m, 5H), 2.81 (m, 5H), 3.51 (d, J - 12.64 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.12 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.41 (t, J = 2.34 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.20 (m, 5H)〇實施例32(54) 1^[卜（4-氟苯基）六氫吡啶-4-基]-253,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-卜羧醯胺 152 314410 200305423 TLC : Rf 0.27(正己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR (CDC13)：5 1.35(m,3H), 1.94 (m,5H), 2.76 (m,5H), 3.37(d, J= 11.81 Hz, 2H), 3.80 (叫 1H), 4.13 (4 J = 7·97 取 1H), 4.60 (s, 1H)，6.88 (m，4H)，7.23 (% 4H)。實施例32(55) N-[l-(3-氣苯基）六風口比°定-4 -基]-2,3,4,5-四氯-11_1-1-笨弁口[/ 庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.3 1(正己烷··乙酸乙酯=3 : 2); NMR (CDC13):5 1.30(m,3H), 1.92 (m,5H), 2.80 (m,5H), 3.53 (d,J= 12.36 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.12 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.53 (m, 3H), 7.20 (m, 5H)〇實施例32(56) N-{3-[乙基（4-氟苯基）胺基]丙基}-7-氟-2,3,4,5-四氫- ΙΗ-卜苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC ·· Rf 0·41(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 1.03 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 2.65 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.86 (叫 3H), 6.95 (d4 J = 8.79, 3.02 Hz, 1H)，7.11 (dd，J = 8.52, 5·491¾ 1H)。實施例32(57) N-[乙基（4-氟笨基）胺基羰基甲基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-本弁卩Γ庚因-1·*叛酿胺 TLC : Rf 0.34(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.07 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 2.65 (m, 3H)，3.65 (巩 4H)，4.52 (叫 1H)，5.06 (叫 1H)，7.11 (叫 7H)。實施例32(58) N-(2,6-二曱基苄基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因-1-羧 153 314410 200305423 醯胺丁1^:1^0.46(乙酸乙酯：正己烷=1:2); NMR (CDC13)： δ 1.34 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.67 (m, 3H), 4.12<m, 1H)，4·42 (d, J = 4.67 取 2H), 4.72 (% 1H), 7.01 (% 3H)，7· 17 (叫 4H)。實施例32(59) N-(l-曱基-1-苯基乙基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-^ 羧醯胺 TLC : Rf 0.53(乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (CDC13)： δ 1.29 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.93 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 7.25 (m, 9H)〇實施例32(60) N-[ 1-(4-氯苯基）-1-甲基乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.36(乙酸乙酯：正己烷=1 ·· 3); NMR (CDC13): δ 1.29 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.93 (m, 3H), 2.67 (m, 3H), 4.52 (m, 2H), 7.27 (m, 8H)〇實施例32(61) 1{2-[乙基（4-氟苯基）胺基]乙基}-7-氟-253,4,5-四氫-11^1-本弁卩f庚因-l-魏酸胺 TLC : Rf 0.50(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.03 (t3 J = 7.00 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.63 (m, 3H), 3.24 (m, 6H), 4.42 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.88 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 8.52,5.22Hz，1H)0 實施例32(62) 154 314410 200305423 >^[1-(2-氟苯基）六氫吡啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-11^1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.43(正己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR (CDC13): δ 1.36 (m, 3H), 1.90 (m, 5H), 2.75 (m, 5H), 3.29 (d, J - 11.26 Hz, 2H), 3.81 ㈣ 1H)，4.15 (次 J = 7.97 取 1H), 4.61 (s，1H)，6.95 (叫 4H)，7.22 (巩 4H)。實施例32(63) 7-氟-N-(l-笨基六氫吡啶-4-基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC ·· Rf 0.47(正己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR (CDC13)： δ 1.33 (m, 3H), 1.93 (m, 5H), 2.79 (m, 5H), 3.52 (d, J = 12.36Hz, 2H), 3.82 (叫 1H), 4_07 汍 J = 7·971¾ IH), 4·57 (s, 1H), 6.90 (叫 5H), 7.20 ㈣ 3H)。實施例32(64) N-[l-(2-甲氧基苯基）六氮卩比口定-4-基]-2,3,4,5-四鼠-111-1-本并吖庚因-1-羧醯胺•鹽酸鹽 TLC : Rf 0.45(正己烷··乙酸乙酯=3 : 2); NMR (CDC13): 5 1J5 (^11^,1.91(111,511),2.66(111,511),3.53((1,1 =10.99 Hz, 2H), 4.07 (m, 6H), 4.52 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.40 (t, J =7.83 取 1H)，8.50 (d, J = 7.14 Hz, 1H)。實施例32(65) 1^{(13)-1-[乙基（4-氟苯基）胺基羰基]乙基卜2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺丁 LC: Rf0.66(正己：):完··乙酸乙醋=1: 1); NMR (DMSO-d6) : δ 0.99 (m, 6H), 1.69 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.21 (% 1H)，5.00 (% 1H)，7.27 (洱 8H)。 155 334410 200305423 實施例32(66) ^^{2-[乙基（4-氟苯基）胺基羰基]乙基}-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并D丫庚因-1 -緩醯胺丁LC ·· Rf 0.3 5(乙酸乙酯：正己烷=3 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.05 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 2.15 (t, J =5.91 Hz, 2H), 2.61 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.64 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.92 汰 J = 5.7 71¾ 1H)，7·18 (m^ 8H)〇實施例32(67) >^{(13)-2-[乙基（4-氟苯基）胺基]-1-甲基乙基}-2,3,4,5-四氫-1 Η-1 -苯并u丫庚因-1 -魏醯胺丁乙0：:尺1^〇.56(正己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR (DMSO-d6) : δ 1.01 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.24 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.15 (m, 4H)〇實施例32(68) N-(2-苄氧基苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-卜苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.2 7(乙酸乙酯：正己烷=1 : 3); NMR (CDC13) ： δ 1.35 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 4.42 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.89 (t3 J = 5.68 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 實施例32(69) N-[(1R)-1-[乙基（4 -氟苯基）胺基羰基]乙基]-2,3,455-四氫_ 1H-]-苯并吖庚因-1-羧醯胺 156 314410 200305423 TLC : Rf 0.54(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 0.96 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.65 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 7.28 (m, 8H)〇. 實施例32(70) 1^{2-[曱基（苯基）胺基]苄基}-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 9(乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (CDC13) ： δ 1.36 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.25 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 7.14 取 1H)，7.18 ㈣ 9H)，7·41 (吼 1H)。實施例32(71) N-(2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-基羰基）苯基丙胺酸曱酷 TLC : Rf 0.55(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): 5 1.26 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.80 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 4.68*(m, 實施例32(72) N-{[第三-丁基（4-氟苯基）胺基]羰基曱基}-253 5455-四氫- 1H-卜苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.4 8(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13): δ 1.23 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.88 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 5.13 (t, J = 4.49 Hz, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.26 (m, 4H)〇實施例32(73) ]^{2-[第三-丁基（4-氟笨基）胺基]乙基卜2,3,455-四氫-1}1- 157 314410 200305423 1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.21(乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (CDC13): δ 0.85 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.30 (m, 4H)〇實施例32(74) N-{2-[環丙基（4-氟苯基）胺基羰基]乙基卜2,3,4,5-四氫-1H- 1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·33(正己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (DMSO^) : δ 0.41 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.44 (t, J = 6.50 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.26 (q, J = 6.16 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 5.17 (m, 1Η)，7·18(ιΜΗ)。實施例32(75) N-{3-[環丙基（4-氟苯基）胺基]丙基卜2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 0.48 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.72 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.83 (m, 4H), 7.22 (m, 4H)〇實施例32(76) N-{1-[乙基（4 -氣本基）胺基鑛基]-2 -本基乙基}-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.33(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (DMSO-d6) : 6 1.00 (m, 3H), 1.62 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.60 (% 2H), 4·44 (巩 1H)，4.90 (d, J = 8.24 取 1H)，7.14 (吼 13H)。 ]58 314410 200305423 實施例32(77) 環丙基（4-氟苯基）胺基羰基曱基-2,3,4,5-四氫-ΙΗ-卜苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 0.63 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.86 (d, J = 5.13 Hz, 2H), 5.21 (m, 1H), 7.22 (m, 8H)〇實施例32(78) [(2R)-乙基（4-氟苯基）胺基-2-丙胺基]-25354,5-四氫-lH-l-苯并吖庚因-l-羧醯胺 TLC : Rf 0·71(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.06 (m5 6H), 1.25 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 2.61 (m? 3H), 2.91 (dd, J = 14.46, 7.51 Hz, 1H), 3.28 (m, 3H), 4.06 (m, 1H)? 4.18 (m, 1H)5 4.58 (m, 1H), 7_10(m，8H)o 實施例32(79) >^{2-[環丙基（4-氟苯基）胺基]乙基}-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.69(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 0.46 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 1.26*(m, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.34 (巩 1H)，2.62 (叫 3H), 3.42 (m^ 4H)，4.31 (巩 1H), 4.56 (巩 1H)，7.08 (巩 8H)。實施例32(80) N-[3-[乙基（笨基）胺基羰基]丙基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.20(乙酸乙酯：正己烷=3 :; 159 314410 200305423 NMR (CDC13) ： δ 1.07 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.69 (m, 5H), 1.97 (t, J =7.23 Hz, 2H), 2.54 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.69 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 7.24 (m, 9H)〇實施例32(81) N-{4-[乙基（苯基）胺基]丁基}-2,35455-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1 -魏醯胺 TLC : Rf 0.3 1(乙酸乙酯：正己烷=2 : 3); NMR (CDC13) : δ 1.11 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.45 (m, 5H), 1.93 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 3.23 (m, 4H), 3.32 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 6.63 (埤 3H)，7.20 (叽 6H)。實施例32(82) N-(2-苯氧基苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.21(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR(CDC13) : 6 1.31 (s, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.83 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 6.79 (m, 3H), 7.16 (m, 9H), 7.40 (dd, J = 7.32, 1.46 Hz, lH)〇實施例32(83) >^[1-[乙基（4-氟苯基）胺基]環丙烷-1-基曱基]-2,3,4,5-四氫 -1Η -1 -笨并卩丫庚因-1 -叛酿胺 TLC : Rf 0.2 7(正己烷··乙酸乙酯=2:1); NMR(CDC13) : 6 0.84 (m, 4H), 1.03 (t5 J = 7.05 Hz, 3H)5 1.32 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.60 (m, 3H)5 3.31 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.38 (d5 J = 6.04 Hz, 2H), 4.35 (t5 J = 5.95 取 1H)，4.58 ㈣ 1H), 6.66 批 2H), 6.85 ㈣ 2H)，7.00 ㈣ 1H), 7.19 ㈣ 3H)。 160 314410 200305423 實施例32(84) N-(4 -卞氧基卞基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因緩酉贫胺 TLC·· Rf 0.29(正己烧：乙酸乙醋=2: 1); NMR(CDC13) ： δ 1.36 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 2.60 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.56 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 9H)〇實施例32(85) N-(2-亂卞基）-2,3,4,5 -四虱-1H-1-本并d丫庚因魏醯胺 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=2 : l)。實施例32(86) N-(3-氟〒基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-丨_羧醯胺 TLC : Rf 0.31(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(87)

實施例32(88)

TLC : Rf 0.33(正己烷：乙酸乙酯=2 : :1) 〇實施例3 2 (8 9) 因-1 -羧醯胺 N-(4-氣卞基）-2,3,4,5 -四氫-1H-1*•笨并^丫庚 TLC : Rf 〇·3 2(正己烷：乙酸乙酯=2 :】）。實施例32(90) 笨并吖庚因-1-羧醯 Ν-(2-曱氧基苄基）-2,3,4,5-四氫-1Η-Κ笨并胺 314410 161 200305423 TLC : Rf 0.29(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(91) N-(3-甲氧基苄基:)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.23(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(92) N-(2-曱基T基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 • TLC : Rf 0.3 6(正己烷··乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(93) N-(3-曱基苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·3 6(正己烷··乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(94) Ν-(4-曱基苄基）-2,3,4,5-四氫-1Η-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 6(正己烷··乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(95) • N-(2-三氟曱基▼基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(96) ^^(2-胺基苄基）-2,3,4,5-四氫-1仏1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·18(正己烷：乙酸乙酯二2 : 1)。實施例32(97) Ν-(2-三氟曱氧基苄基）-2,3,455 -四氫-1Η-卜苯并吖庚因-1- 羧醯胺 162 3]44]0 200305423 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(98) N-(2-二氟曱氧基苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·3 6(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(99) >^(2-三氟曱硫基苄基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-1- 羧醯胺 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(1 00) N-(聯苯-2-基曱基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(101) >^(2 53 -二氟节基）-253,4,5-四氫-1}1-1-苯并吖庚因-卜羧醯胺 TLC : Rf 0.3 6(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(1 02) N-(2,4-二氟苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=2 ·· 1)。實施例32(1 03) N-(2,5-二氟苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 163 314410 200305423 TLC : Rf 0·47(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(104) 胺 TLC : Rf 〇·41 (正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。實施例32(105) N-(3,5 —氟卞基>2,3,4,5_四氫_1^[_卜笨并吖庚因_卜羧醯 •胺 TLC : Rf 0.41(正己烷：乙酸乙酯=2 :丨）。實施例32(1 06) N-(3,4-一氟卞基）-2,3,4,5-四氫-ΙΗ-卜笨并d丫庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 1 (正己烧：乙酸乙酯=2 : !)。實施例32(1 07) N-[2-乙基（3-甲基笨基）胺乙基]_7-〒氧基-2,3,4,5_四氫_ 鲁 1H-1-苯并D丫庚因魏醒胺 TLC : Rf 0·49(正己烷：乙酸乙酯=i : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.06 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 3.28 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 4.48 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.48 (叫 3H), 6.71 (d(U = 8.52, 3.02 取 1H), 6.84 ^ J = 3.02 1H), 6.96 (4 J = 8.52 取 1H)，7.06 (mJH)，7·38 (吼 5H)。實施例32(1 08) 义（4-卞氧基〒基）-8-氟-2,3,4,5-四氫-11^-1-苯并13丫庚因-1· 羧醯胺 314410 164 200305423 TLC : Rf 0.74(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR〇DMSO-d6) : 5 1.58 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.17 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.97 (m, 1H), 6.94 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.35 (m, 6H)〇實施例32(134) 1^-(4-卞氧基卞基）-7-氟-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并1]丫庚因-1- 羧醯胺 TLC : Rf 0.5 8(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13) : δ 1.26 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 2.57 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.48 (m, 1H)，4.62 (吼 1H)，5.03 (s，2H), 6.90 (吼 4H)，7.13 (叫 3H)，7.35 (巩 5H)。實施例32(1 35) N-(4 -卞氧基卞基）-2,3,4,5 -四氫-1H-1-苯并D丫庚因-1-叛醯胺 TLC: Rf0.31(正己烧：乙酸乙S旨=2: 1); NMR(CDC13): 6 1.26 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 2.76 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.28 (m, HH)〇實施例32(1 36) N-[l-(2-曱氧基苯基）六氫吡啶-4-基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯弁D丫庚因-1 -叛驗胺丁 LC: Rf0.31(正己；)：完：乙酸乙酿=3: 2); NMR(CDC13) : δ 1.43 (m, 3H), 1.94 (m, 5H), 2.68 (m, 5H), 3.29 (d, J = 11.26 Hz, 2H)，3.80 (η% 4H)，4.16 ⑹ J = 8.24 取 1H)，4.59 (s，1H)，6.91 (% 4H)，7.23 (% 4H)。實施例32( 1 3 7) 1-[(2R)-6,6-二曱基二環[3.1.1]庚烷-2-基曱基胺曱醯基]- 165 314410 200305423 2,3,4,5-四氮-111-1-本弁〇[/庚因 TLC : Rf 0.26(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(13 8) 1-(2-曱基環己基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.22(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(1 39) 1-(3-曱基環己基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.22(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(140) 1-(4-曱基環己基胺曱醯基）-2,3，4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因 TLC : Rf 0.22及0.16(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(141) 1-(2-呋喃基曱基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.11(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(142) 1-(1-萘基曱基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.11(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(143) 1-(四氫呋喃-2-基曱基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因 TLC : Rf 0.61(氯仿：曱醇=9 : 1)。實施例32(144) 1-(2-羥基-2-苯基乙基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 166 314410 200305423 丁1^:1^0.48(氣仿：曱醇=9:1)。實施例32(145) 1-(1-丙基丁基胺曱醯基）-2,3，4,5-四氫-1 Η-卜苯并吖庚因 TLC : Rf 0.3 0(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(146) 1-(5-曱基呋喃-2-基曱基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.13(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(147) 1-(1-曱基-3-苯基丙基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-11^1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.18(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。實施例32(148) 1 - (2 -曱基丁基胺曱酸基）-2,3,4,5 -四鼠-1H-1-本弁Df7庚因 TLC : Rf 0·3 0(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1)。實施例32(149) 1-(3-曱基丁基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1Η-卜苯并吖庚因 TLC ·· Rf 0.31(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1)。實施例32(1 50) 1-庚基胺曱醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因 TLC : Rf 0.31(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1)。實施例32(151) l-[(lR)-l-(4-曱基苯基）乙基胺曱醯基]-253,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 167 314410 200305423 TLC : Rf 0.24(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1)。實施例32(1 52) 1-[1-(4-氟苯基）乙基胺甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.18(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1)。實施例32(1 53) 1-(2-噻嗯基曱基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.17(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1)。實施例32(1 54) 1-(4-胺基磺醯基〒基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.22(氯仿：曱醇=9 : 1)。實施例32(1 55) 1 -（三唑-3-基胺甲醯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.53(氯仿：曱醇=9 : 1)。實施例32(1 56) 苯并咪唑-2-基胺曱醯基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因 TLC : Rf 0.45(氣仿：曱醇=9 : 1)。實施例32(1 57) 1-[5-曱硫基（三唑-3-基）胺曱醯基]-2,354,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.14(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1)。實施例32( 1 5 8) 168 314410 200305423 1-[1-曱基-4-氧代（4,5-二氫咪唑）-2-基胺甲醯基]-2,3,4,5- 四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC ·· Rf 0.5 5(氣仿··曱醇=9 : 1)。實施例32(1 59) 1-[5-苯基（吼唑-3-基）胺曱醯基]-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC ·· Rf 0.3 1(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1)。實施例32(160) 1-[4-曱氧基羰基（噻嗯-3-基）胺曱醯基]-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0·42(正己烷：乙酸乙酯二3 : 1)。實施例32(161) 1-[4-曱基（嘧啶-2-基）胺甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1Η-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.5 2(氯仿：曱醇=9 : 1)。實施例32(162) 喹啉-3-基胺曱醯基）_2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 TLC : Rf 0.69(氣仿：曱醇=9 : 1)〇實施例33(1)至實施例33(8) 使用相當之化合物，以與實施例1 9所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例33(1) 1^(4,6-二曱基吡啶-2-基）-2 53 54,5-四氫-11心1-苯并吖庚因-】-羧醯胺 169 314410 200305423 1^(：:1^0.36(正己烷：乙酸乙酯=3:1)。 NMR (CDC13) : δ 7.83 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 6.88 (bs, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.80-4.60 (br, 1H), 2.95-2.63 (br3 3H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-1.76 (br, 3H), 1.52-1.26(br，1H)0 實施例33(2) N-(6'氯-1，3-苯并噻唑-2-基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.44(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NM R (CDC13) ： δ 7.93 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.27 (% 5H)，4.68 (% 1H)，2.88-2.72 (叭 3H)，2.09-1.85 ㈣ 3H)，L40 (% 1H)。實施例33(3) 7-〒氧基-N-(4-曱氧基曱氧基-2-曱基苯基）-2,3,4,5-四氫- 1H-1-苯弁π丫庚因-1-魏酿胺 TLC : Rf 0.2 0(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.37 (m, 1H), 1.90 (m, 6H), 2.75 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.63 (d, J =12.64 Hz, 1H), 5.07 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.94 (4 J = 3.021¾ 1H)，7.24 (叽 1H)，7.38 (埤 5H)，7.64 <d，J = 8.79 取 1H)。實施例33(4) 7-苄氧基-N-(4-曱氧基曱氧基-3-甲基苯基）-2 53 54 5 5 -四氫- lH^l-苯并D丫庚因-l-緩gf胺 TLC : Rf 0.30(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.37 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.19 (s, 3H)3 2.73 (m, 3H)? 3.46 (s, 3H), 4.64 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.12 (s5 2H), 6.08 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 7.41 (m, 5H)〇 170 314410 200305423 實施例33(5) 7-甲氧基-N-(4-甲氧基甲氧基-2-曱基苯基）-2,3,4,5-四氫- 1 Η-1 -苯并吖庚因-1 _羧醯胺 TLC ·· Rf 0.26(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR(CDC13) : δ 1.39 (m, 1H), 1.90 (m, 6H), 2.75 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.63 (d, J = 13.74 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.25 (d, J = 7·69 Hz^ 1H)，7·63 (4 J = 8.791¾ 1H)。實施例33(6) 7-曱氧基-N-(4-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基）-2,3,4,5-四氫- 1 Η-1 -苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.31(正己烷：乙酸乙酯=2 ·· 1); NMR(CDC13) : δ 1.37 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.71 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.64 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.47 取 1H)，7.20 (<U = 8.52 取 1H)。實施例33(7) 7-苄氧基-N-(2-氟-4·曱氧基曱氧基苯基）-2,3,4,5-四氫-1H- 1 -苯并D丫庚因-1 -魏酸胺 TLC ·· Rf 0.2 6(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.40 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.63 (d, J =13.74 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.29 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.52, 3.02 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.52 取 1H), 7.41 故 5H)，7.97 汰 J = 9.07 取 1H)。實施例33(8) 171 314410 200305423 1^-（5-曱基-1，3-嚷°坐-2-基）-25354,5-四氫-111-1-苯并卩丫庚因· 1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.38(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.36 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.78 (m, 3H), 4.66 (d, J =14.01 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.37 Hz, 1H), 7.29 (m, 5H)〇實施例34 4-(2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-l-基羰基胺基甲基）笨氧 • 基乙酸使用實施例32( 1 35)所製造之化合物取代實施例12(2) 所製造之化合物，以與實施例1 4—實施例1 7—實施例1 8 所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.3 9(氣仿：曱醇=5 : 1); NMR(DMSO-d6) : δ 1.61 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.16 (d，J = 6.04 取 2H), 4·57 (% 2H), 5·60 (叫 1H), 6.83 (叫 2H)，7·19 (% 6H)。 • 實施例35 N-(2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-卜基羰基）笨基丙胺酸使用實施例32(7 1)所製造之化合物取代實施例1 7所製造之化合物，以與實施例1 8所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 〇·42(乙酸乙酯）； NMR (DMSO-d6) : δ 1.63 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 13.64, 7.96 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.17 (m, 9H), 12.47 (m, lH)〇 172 314410 200305423 實施例36(1)至實施例36(8) 使用相當之化合物取代2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因，以與實施例11所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例36(1) N-苄基_2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因羧醯胺 TLC : Rf 0.3 7(乙酸乙酯：正己烷=1 : 4); NMR (CDC13) ·· δ 1.41 (叫 1H)，1.80 (吼 1H)，2.01 (nUH)，2.32 (叫 1H)，2.71 ㈣ 2.98 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 15.11, 5.22 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.41 (m, 1H) 5.62 1H)，7.24 9H)。實施例36(2) 1^-(4-氟卞基）-2,3,4,5-四氫-11^-1-苯并卩丫庚因-1-魏酿胺 TLC : Rf 0.30(乙酸乙酯：正己烷=1 : 4); NMR (CDC13) ： δ 1.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 15.11, 4.94 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.61 ㈣ 1H)，6.97 (取 2H)，7.24 (吼 6H)〇實施例36(3) N-(2-苄氧基〒基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-l-硫羰醯胺 TLC : Rf 0.68(乙酸乙酯：正己烷=1 : 3); NMR (CDC13) : δ 1.33 (m, 1H), 1.74 (m, 1H)? 1.94 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 13.91, 4.76 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 6 .02 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 7.17 (巩 11H)0 )13 314410 200305423 實施例36(4) N-(2-苯氧基苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-硫羰酉f胺 TLC : Rf 0.2 8(正己烷：乙酸乙酯=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 1.34 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.92 (t, J = 12.63 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 14.83, 5.31 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.35 (d, J == 13.55 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 4.94 Hz, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.17 (m, 9H), 7.44 (dd, J = 7.51, 1.65 Hz, lH)〇實施例36(5) N-(2-苄氧基-4-氣〒基）·2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1- 羧醯胺 TLC : Rf 0.3 0(正己烷：乙酸乙酯=9 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.33 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.90 (t, J = 12.82 Hz, 1H), 4.72 (dd, J - 14.83, 5.31 Hz, 1H), 4.94 (m, 3H), 5.34 (d, J = 13.18 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 5.13 Hz, 1H), 6.83 (d5 J = 1.83 Hz, 1H), 6.91 (dd, J =7.87, 2.01 Hz, 1H), 7.19 (m, 10H)〇實施例36(6) 1^(2-氯-4-氟〒基）-2,3,4,5-四氫-1?1-1-苯并吖庚因-1-硫羰醯胺 TLC : Rf 0.4 0(正己烷：乙酸乙酯=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.36 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 15.01, 5.49 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.33 (d5 J = 13.91 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.42, 2.56 Hz, 1H)，7·13 (mJH)，7.28 (叫 3H)，7.45 (dd^ J = 8.42, 6.22 Hz，1H)。 174 314410 200305423 實施例36(7) ]^-(4-卞氧基-2-氯节基）-2,3,4,5-四氫-11^-1-苯并1]丫庚因-1-硫羰醯胺 _ TLC : Rf 0.29(正己烷：乙酸乙酯=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 1.37 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.94 (t, J - 12.45 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 15.01, 5.49 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.3 5 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.42, 2.561¾ 1H)，6.93 (次 J = 2.20 Hz, 1H)，7.13 ㈣ 1H), 7.30 (% 9H)。實施例36(8) N-{2-[曱基（苯基）胺基]苄基}-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-硫羰醯胺 TLC : Rf 0·69(乙酸乙酯：正己烷=1 ·· 2); NMR (CDC13) ： δ 1.33 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.38 (巩 2H)，6.70 (叽 1H)，7.06 (叫 4H)，7·24 (巩 5H), 7.42 (叫 1H)。實施例3 7 N-(4-羥基苯基）-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因羧醯胺使用參考例6所製造之化合物取代2,3,455- 1四氫笨并吖庚因及使用4-苄氧基苯曱酸取代3-環己基丙酸，以與實施例1 2—實施例1 實施例2所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.3 9(二氣曱烷：曱醇=10 : 1); ]75 314410 200305423 NMR(CDCl3-K：D3〇D) : δ 7.80-7.68 (m, 1H), 7.49-7.26 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.25 (brs, 1H), 4.90^4.83 (m, 1H), 4.64-4.41 (m, 1H)3 2.81-2.57 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.83-1.49 (m, 2H)〇實施例38 2,3,4,5-四氫-11^1-苯并卩丫庚因-1-魏酸胺使用2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因取代參考例12所製造之化合物’以與實施例9所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) : 8 1.34 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.25 (m, 4H)〇參考例22 1-曱苯磺醯基-211，311，4115：^11，813札笨并[1^環氧乙烷基[2,3· d]吖全氫因

在冰冷下於1 -甲苯石黃醯基-2，3，4，5 -四氫苯并吖庚因 (2·〇公克）之二氣曱烷（1()毫升）溶液中加入3_氯過苯曱酸 (2.89公克），於室溫攪拌5小時。於反應混合物中加入冰 X用乙酼乙酯抽出。有機層依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得具以下物性值之標題化合物（2.395公克）。 314410 176 200305423 TLC : Rf 〇·43(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。參考例2 3 4-羥基-1-曱苯磺醯基_2,3,4,5-四氫-1Η-1-苯并吖庚因在冰冷下於氫化鋰鋁（254毫克）之四氫呋喃（1〇毫升）懸濁液中加入上述參考例22所製造之化合物（2.29公克），在室溫攪拌1小時。將反應混合物冰冷，加入飽和硫酸鋼水溶液（1 ·25毫升）。濾除析出物後將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（2.351公克）。 TLC : Rf 〇·15(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。參考例24 4 -氧代-1-甲苯石黃酸基·2,3,4,5-四氫-1仏1-笨并〇丫庚因在冰冷下於上述參考例23所製造化合物（2.35公克）之二氣曱烷（7毫升）-二曱亞碉（7毫升）溶液中加入三乙胺 (2 · 8毫升）及三氧化硫·吡啶配位化合物（3 ·丨9公克），將混合物於室溫攪拌90分鐘。於反應混合物中加水，用乙酸乙酿抽出。有機層依次用1Ν鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用石夕腰管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 1— 2 :1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（1·58公克）。 TLC : Rf 〇.43(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR(CDC13) : δ 2.44 (s, 3Η), 2.67 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 7.14> 5.49 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.52 Hz, 2H)〇參考例25 卜曱苯磺醯基-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因·4_氧撐乙撐 314410 177 200305423 縮酮於上述參考例24所製造化合物（787毫克）之苯（10毫升）溶液中加入乙二醇（〇·28毫升）及曱苯磺酸（24毫克），將混合物回流90分鐘。室溫下於反應混合物中加入水，用乙酸乙S旨抽出。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 〇.41(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR(CDC13) : δ 1.96 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 3.89 (m, 6H), 7.22 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.52 Hz, 2H)〇 ♦ 參考例26 2,3,4,5·四氫-1H-1-苯并吖庚因_4_氧撐乙撐縮酮 70 C下於上述參考例25所製造化合物毫克）之曱酉子（ίο耄升）懸濁液中加入鎂粉（3〇4毫克”將混合物攪拌整

晚。於混合」勿中加入鎮粉〇5〇毫克），攪拌3小時，再加入鎮扣（1 50笔克）’再授拌3小時。將反應混合物濃縮，殘渣用氯曱少兀1、濁、過渡。將渡液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（488毫克）。 TLC : Rf 0.56(正己烧實施例3 9 N_(4-氟苄基）-2,3-二戊環]-1(5H)-羧醯胺虱螺Π-笨并吖庚因_4,2，-[1，3]二氧雜 314410 178 200305423

使用上述參考例2 6所製造之化合物，以與實施例1 所不之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC · Rf 〇·3〇(正己烷：乙酸乙酯=1 : i); NMR(DMSO^d6): δ 1.84 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.16 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 6.33 (t, J = 5.91 Hz, 1H), 7.19 (m, 8H)〇實施例4 0 N-(4-氟苄基）_4·氧代四氫笨并吖庚因·鲮醯胺在室溫下於上述實施例39所製造化合物（12〇毫克）之甲醇（5笔升）>谷液中加入2N鹽酸（1毫升），在室溫授掉敕晚。於反應混合物中加入冰水，用乙酸乙酯抽出。有機声依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣從正己烷/乙酸乙g旨再結晶，獲得具有以下物性值之本發明化合物。丁LC ·· Rf 0.2 7(正己烷··乙酸乙酯=】：1); NMR(CDC13): δ 2.74(m,2H), 3.68 (m,2H), 4.37 (d,J == 5.77 Hz, 2Η), 4.74 (t,J == 5.91 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.27 (m3 6H)〇實施例4 1 N-(4 -氟节基經基- 2,3,4,5 -四氫- 苯并d丫庚因緩 314410 179 200305423 在室溫下於上述實施例40所製造化合物（47毫克）之曱醇（1毫升）溶液中加入2N鹽酸，在室溫攪拌整晚。於反應混合物中加入冰水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用川鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷··乙酸乙酯=1 : 3— 1 : 4)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯：正己烷=3 : ; NMR (OMSO-d,) : δ 1.72 (m, 1H)； 1.87 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.69 (in, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.21 (d, J = 6.04 Hz, 2K), 4.36 (s, 1H), 5.82 (s, Ι,Η), 7.15 (m,8H)〇實施例42(1)至實施例42(33) 使用相當之化合物取代實施例12(2)所製造之化合物’以與實施例1 4所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例42(1) N-(4-羥基苯基）-8-氟-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·4 1 (正己：):完··乙酸乙 = 1 : 1); NMR(DMSO-d6) : δ 9.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 3.74-3.36 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 1.76-1.64 2H)，1.63-1.49 2H)。實施例42(2) 180 314410 200305423 N-(4-羥基苯基）-9-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因- i- 羧醯胺 TLC : Rf 0.3 7(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13): 6 7.21-7.12 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.31 (s> 3H), 2.14-1.99 (吼 2H)，1·77 (% 1H)，1.35 ㈣ 1H)。實施例42(3) •基苯基）-6 -曱基- 2,3,4,5 -四鼠-1H-1-苯并d丫庚因- i_ 羧醯胺 TLC : Rf 0·38(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDCI3)： δ 7.17-7.13 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.70-6.62 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.77^2.56 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.30 (m, lH)〇實施例42(4) 7-氟-N-(4-羥基苯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-丨_羧醯胺 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.37 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 2.74 (m, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.00 (ra, 4H), 7.28 (dd, J = 8.52, 5.22 Hz, 1H) 實施例42(5) Ν·(4-羥基苯基）-5-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-卜羧醯胺 TLC : Rf 0.37(乙酸乙酯··正己烷=1 : 1); 181 314410 200305423 NMR (CD3OD) : δ 1.33 (m, 3H), 2.00 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.31 (m, 4H)〇實施例42(6) N-(4-胺基苯基）-7-曱基-2,3,4,5-四氫-1H_1-苯并吖庚因- i- 羧醯胺 TLC : Rf 0.26(二氯甲烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : 6 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 4H), 6.60-6.57 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.83-4.48 (br, 1H), 3.48 (bs, 2H), 2.95-2.50 (br, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10-1.70 (br, 3H), 1.48-1.22 (br, lH)〇實施例42(7) N - (4 -胺基本基）-7-經基- 2,3,4,5 -四氮-1H-1-苯并d丫庚因-羧醯胺 TLC : Rf 0.38(乙酸乙酯）； NMR (CDC13 ： CD3OD= 2:1) : δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1Η), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.52 (叫 1H), 2.82-2.67 (m^ 3H), 1.96-1.81 (% 3H), 1.37 (% 1H)。實施例42(8) Ν·(4-胺基苯基）-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.43(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) ： δ 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.83 (s，3H)，3.48 (s, 2H)，2.87-2.59 (叫 3H)，1.99-1.78 (% 3H)，1·35 (% 1H)。實施例42(9) 182 314410 200305423 7-羥基-N-(4-羥基-2-甲基苯基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.27(正己烷··乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CD3OD): δ 7.14(d, J = 8.4Hz, lH),7.05(d,J = 8.4Hz, lH),6.75(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.58-4.38 (br, 1H), 2.90-2.55 (br, 3H), 2.03-1.79 (m, 6H), 1.50-1.26 (br, lH)〇實施例42(10) 7-羥基-N-(4-羥基-3-曱基苯基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 1(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CD3OD): δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70-4.30 (br, 1H), 2.90-2.50 (br? 3H)3 2.12 (s, 3H), 2.09-1.69 (br, 3H), 1.52-1.20(br, 1H)。實施例42(11) 6-敗-1^-(4-說基苯基）-2,3,4,5-四鼠-111-1-苯弁卩丫庚因-1-緩醯胺 TLC : Rf 0.36(乙酸乙酯：正己烷=1 ·· 1); NMR (DMSO-d6) : 6 1.59 (m, 2H), 1.72 (m? 2H), 2.74 (m, 2H), 3.58 (m5 2H)? 6.60 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 9.00 (s, lH)〇實施例42(12) N-(4 -經基-2-曱基笨基）-7 -曱氧基- 2,354,5 -四氫-1H-1-苯并】83 314410 200305423 吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.19(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); . NMR (CDC13) ： δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.0Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.44-6.41 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.92-2.63 (m, 3H), 2.02-1.77 (m, 6H), U8 (m, lH)〇實施例42(13) N-(4-羥基-3-甲基苯基）-7-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0·29(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13): δ 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1Η), 6.98 (d,J = 2.4 Hz, 1Η), 6.89 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.88-2.60 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2,00-1.76 (m, 3H), 1.36 (m, lH)〇實施例42(14) N-(2-氟-4-羥苯基）-7-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因· 1-羧醯胺 TLC : Rf 0.21(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CD3OD) : δ 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.54-6.47 (m, 2H), 4.57-4.37 (br, 1H), 2.83-2.67 (m, 3H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.48-1.26 (br, lH)〇實施例42(15) N-(3-氟-4-羥基苯基）-7-羥基-2,3,4,5-四氫-1比1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC ·· Rf 0.3 2(正己烷··乙酸乙酯=1 :; 184 314410 200305423 NMR (CD3OD) : δ 7.16 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.67 (m, 4H), 4.62-4.38 (br，1H)，2.86«2.48 (br，3H)，2·10-1·66 (br，3H)，1.54-1.22 (br, 1H)。實施例42(16) 7-羥基-N-(4-羥基-3-曱氧基苯基）-2,3,4,5-四氫-1H-1·苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC ·· Rf 0.3 1(正己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CD3OD) : 6 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75^6.57 (m, 4H), 4.65-4.38 (br, 1H), 3.80 (s5 3H), 2.85-2.50 (br, 3H), 2.10-1.70 (br, 3H), 1.50-1.26 (br, lH)〇實施例42(17) 7-胺基-N-(4-羥基苯基）-2,3,4,5-四氫苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 2(乙酸乙酯：正己烷=2 : 1); NMR (CDC13): δ 1.28 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 6.20 (s, 1H)，6·56 ㈣ lH)，6.62 (4 J = 2·75 Hz，1H)，6.71 (巩 2H)，7 06 (吼 3H)。實施例42(18) N-(4-羥基苯基）-5,5-二曱基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC: Rf0.33(乙酸乙 :正己烧=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 1.30 (s, 3H), 1.46 (s5 3H), 1.54 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.30 (m, 3H)，7.50 (% 1H)。實施例42(19) N-(4-胺基苯基）-7-氟-2,3,4,5-四氫笨并吖庚因-l-羧 185 314410 200305423 醯胺 TLC : Rf 0·26(乙酸乙酯：正己烷=2 : 1); NMR (CDC13)： δ 1.36 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 2.73 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.96 (td, J = 8.31, 2.88 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.27 (m, lH)〇實施例42(20) N-苄基-7-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-i-羧醯胺 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CD3OD) : 8 1.34 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 2.65 (m, 3H), 4.34 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.24, 2.75 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.52 Hz，1H)，7.22 (巩 5H)。實施例42(21) N-(4_羥基苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (CDC13): δ 7.27-7.16 ㈣ 411),7.05-7.00(11^ 6.67 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.4(M.26 (br, 2H), 2.90-2.50 (br, 3H), 2.14-1.72 (br, 3H), l.5〇_l.2〇(br，1H)。實施例42(22) N-(4-氟苄基）-7-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-卜羧酸胺 TLC : Rf 0.29(正己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CD3OD) : δ 1.28 (m, 1H)5 1.83 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 6.64 (dd5 J = 8.24, 2.75 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.99 (m^ 3H), 7.22 (% 2H)。 186 314410 200305423 實施例42(23) 1^-{2-[乙基（3-曱基苯基）胺基]乙基}-7-經基-2,3,4,5-四氫- 1 Η -1 -苯并d丫庚因-1 -魏驢胺 TLC : Rf 0.45(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) : 5 1.07 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.57 (m, 3H), 3.30 (m, 6H), 4.50 (m, 2H), 5.29 (m,* 1H), 6.49 (m, 3H), 6.59 (dd, J =8.38, 2.88 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.06 (m, lH)〇實施例42(24) 8-氟-N-(4-羥基苄基）-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.5 7(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (DMS0-4) ： δ 157 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.12 (4 J = 5.77 Hz, 2H), 5.91 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.38, 6.46 Hz, 1H)0 實施例42(25) N-(2 -經基卩比咬-5-基）-2,3,4,5 -四鼠-1H-1-苯并卩丫庚因-i-叛醯胺 TLC : Rf 0.5 0(曱醇：乙酸乙酯=1 : 9); NMR (DMSO-d6) ： 8 1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 9.34, 0.82 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 10.80 (m, 1H)0 實施例42(26) 7-胺基-1^-苯基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并卩丫庚因-；1-魏酸胺 187 314410 200305423 TLC ·· Rf 0.38(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13): δ 1.32 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (m, 2H)〇實施例42(27) 5-氟-1^-(4-經基苯基）-2,3,4,5-四氣-111-1-苯弁卩丫庚因-1-魏醯胺 TLC : Rf0.29(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (CDC13)： δ 2.05 (m, 5Η), 4.60 (m, 1H), 5.66 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.67 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.38 (m, 4H)〇實施例42(28) 經基卞基）-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并11丫庚因-1-魏醯胺 TLC : Rf 0·54(正己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (DMSO-d6) : δ 1.61 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.11 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.98 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 9.48, 2.88 取 1H)，7.15 ((!《J = 8.52, 5.49 取 1H), 8.78 ㈣ 1H)。實施例42(29) 7-羥基-N-(2-曱氧基-4-曱氧基甲氧基苯基）-2,3,4,5-四氫- 1H-1-苯并吖庚因-1-羧醯胺 TLC : Rf 0.33(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); 188 3]44]0 200305423 NMR(CDC13) : 6 1.36 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.71 (m, 3H)5 3.46 (s5 3H), 3.62 (s, 3H), 4.62 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.42 (s, IH), 6.49 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.79, 2.47 Hz, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.07 Hz, lH)〇實施例42(30) N-(2-氟-4-曱氧基曱氧基苯基）-7-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1· 苯弁庚因-1-緩酿胺 TLC : Rf 0·20(正己烧··乙酸乙酷=2 : 1); NMR(CDC13) ： δ 1.37 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.70 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.61 (d, J =13.19 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 6.74 (m, 4H), 7·16 汍 J = 8.24 取 1H), 7.94 仏 J = 9.071¾ 1H)。實施例42(31) 1^(3-氟-4-曱氧基曱氧基苯基）-7-羥基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯弁卩Γ庚因-l-緩酿胺几(：：1^0.38(正己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR(CDC13) ： δ 1.38 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.72 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.62 (d, J =14.28 Hz, 1H), 5.12 (s> 2H), 5.26 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.24, 2.75 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H)5 7.02 (t, J = 8.93 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 13.19, 2.47 Hz, 1H)0 實施例42(32) 5-(第三-丁基二曱基曱矽烷氧基）-]^(4-羥基苯基）-2,3,455- 四氫-1 Η-1 -苯并吖庚因-1 -羧醯胺 TLC : Rf 0.16(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); 189 314410 200305423 NMR(CDC13) ： δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.45-7.24 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.03 (brs, 1H), 4.9M.83 (m, 1H), 4.6M.48 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H)，2.09-1.99 (叫 2H)，1.75-1.51 (叫 2H)，0.96 (s, 9H)，0·17 (s，6H)。實施例42(33) N-(4-羥基苯基）-5-甲基-2,3-二氫苯并吖庚因d·羧醯胺 TLC : Rf 0.3 2(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)。參考例27 3-(2_确基苯氧基）丙酸於鄰-琐基S分（6 · 9 6公克）之1N氫氧化納水溶液（1 〇〇毫升）中加入3-溴丙酸（7· 65公克），於50°C攪拌整晚，於70 C授拌3小時。於反應混合物中加入冰，用1 n鹽酸使pH 值為7。於其中加入乙酸乙酯、分液，水層中加入1 n鹽酸，使pH值為2。水層用乙酸乙酯抽出，有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣從正己烷-乙酸乙醋再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物（丨·〇1公克）。 TLC : Rf 〇_46(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR(CDC13): δ 2.94(0 = 6.321^211),4.40^1=6.321^211),7.06((1(1(1,1 = 8.38, 7.14, 1.24 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.52, 1.10 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.72 5 7.07, 1.79 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.10, 1.79 Hz, lH)〇參考例2 8 3-(2 -胺基笨氧基）丙酸使用上述參考例2 7所製造之化合物，以與參考例14 所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合 314410 190 200305423 物。 TLC : Rf〇.43(二氣曱烧：甲醇=9 : i); NMR(CDC13) ·· δ 2·84 (U = 6.18取 2H)，4·27 α 卜 6,04 电 2H)，6 77 汍佩參考例29 2.3.4.5- 四氫-苯并[b](l，4)噁吖庚因-4-酉同在冰冷下於上述參考例28所製造化合物（969毫克）之二氯曱烷（50毫升）溶液中加入；μ乙基·3_[3•(二甲胺基）丙基]碳化二亞胺·鹽酸鹽（1〇6公克），攪拌15〇分鐘。於反應混合物中加入冰水，用二氯曱烷抽出。有機層依次用m 鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 ·· 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（481 毫克）。 TLC : Rf 0.26(正己烧：乙酸乙酯=1 : ; NMR(CDC13) : δ 2·86 (叫 2H)，4·47 (叫 2H)，7.01 (叫 4H)，7.75 (s，1H)。參考例3 0 2.3.4.5- 四氫-笨并[13](154)〇惡1]丫庚因將氫化裡链（324毫克）之四氫呋喃（10毫升）懸濁液在回流下加入參考例30(465毫克）所製造之化合物，回流1 小4。將反應混合物冰冷，加入2 ν氫氧化納水溶液（1 · 5 笔升）’過慮。將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（424毫克）。 TLC · Rf 〇·40(正己烧：乙酸乙酯: ; 191 314410 200305423 NMR(CDC13): δ 2.00 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 7.55, 1.79 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 7.55, 1.65 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.42 Hz, 1H), 6.96 (dd^ J = 7.69, 1.65 取 1H)。實施例43(1)至實施例43(22) 使用參考例3 0所製造之化合物及相當之化合物，以與實施例1、實施例1 9或實施例3 2所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。實施例43(1) N-(4-氟卞基）-2,3,4,5 -四氫-苯并[13](1，4)°惡〇丫庚因_5·叛醯胺 TLC : Rf 0.33(乙酸乙酯：正己烷=2 : 3); NMR (DMSOO : δ =

Hz, 2H), 6.45 (t, J = 5.91 Hz, 1H), 7.15 (m, 8H)〇實施例43(2) N-苯基- 2,3,4,5-四氫-苯并[1>](1，4)°惡1]丫庚因-5_魏醢胺 TLC : Rf 0·3 0(正己烷：乙酸乙酯=3 ·· 1); NMR (CD3OD): δ 2H)，2.08·1.99 h 2H)。實施例43(3) N-(4-氟卞基）-8-氟- 2,3,4,5 -四氫-苯并[1)](154)〇惡卩丫庚因羧醯胺 TLC : Rf 0.22(乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (DMSO-dJ : δ 1.89 此 2H)，3.61 ㈣ 2H)，4.03 (叫 2H)，4· 15 (d，J = 5.77 Hz，2H)，6·55 (U = 5.77 Hz5 1H)，6.90 ㈣ 2H)，7.10 机 2H)，7.23 机 3H)。 ]92 314410 200305423 實施例43(4) N-[3-[乙基（苯基）胺基]丙基]-2,3,4,5 -四氫-苯并[1^(1,4)17惡吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0·35(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (DMSO-d6) :δ l.〇3(t,J = 7.00Hz,3H), 1.61 (m,2H), 1.89 (m,2H), 3.05 (q, J = 6.32 Hz, 2H)3 3.17 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.90 (t, J= 5 ·49Ηζ，1H)，6.55 ⑽ 3H)，7.11 ㈣ 6H)。實施例43(5) Φ Ν-[3-[乙基（苯基）胺基]丙基]-8-氟-2,3,4,5-四氫-苯并[b] (1，4)噁吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯：正己烷=1 : 1); NMR (DMSO-d,) : 6 1.03(t, J = 7.00 Hz, 3Η), 1.61 (m,2H), 1.89 (m,2H), 3.04 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.99 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.14 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.19 (m, lH)〇實施例43(6) _ N-[(1S)-1-[乙基（4 -氣苯基）胺基幾基]乙基]-2,3,4,5-四鼠_ 苯并[b](l，4)噁吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 8(正己烷：乙酸乙酯=i : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 1.01 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 3.64 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4·22 ㈣ 1H)，5.37 ㈣】H)，7.06 ㈣ 2H)，7.24 ㈣ 4H)，7.36 (% 2H)。實施例43(7) N•[乙基（心氟苯基）胺基羰基曱基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b] (1，4)噁吖庚因-5 -羧醯胺 193 314410 200305423 TLC : Rf 0.24(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-d,) 1Ό1 (t,J = 7.14 Hz, 3Η), 1.91 (m, 2Η), 3.61 (m, 6Η), 4.04 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (m, 6H)〇實施例43(8) >^-[2-[乙基（心氟苯基）胺基]乙基]-2,3,4,5-四氫-苯并[13](1，4) 噁吖庚因-5-羧醯胺 TLC · Rf 0.41(正己烧·乙酸乙S旨=1 · 1); NMR (DMSO-d,): δ l.〇4(t, J = 7.05 Hz, 3Η), 1.92 (m,2H), 3.22 (m,6H), 3.65 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.16 (m,2H)〇實施例43(9) ^^(1-苯基六氫吡啶-4-基）-2,3,4,5-四氫-苯并[13](1，4)噁吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0.35(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-d,) : 5 1.47 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 12.09, 2.47 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.64 (m, 5H), 4.00 (m, 2H), 5.69 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7·14 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.521¾ 2H)，7.01 (巩 2H)，7.15 (叽 4H)。實施例43(10) N-[3-[乙基（4-氟苯基）胺基]丙基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b](l，4) °惡D丫庚因-5 -魏酸胺游離體： TLC : Rf 0.3 6(正己烷：乙酸乙酯=]:1); 194 314410 200305423 NMR (DMSO-d6) ： δ 1.00 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.04 (q, J = 6.32 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.24 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5. 88 (m, 1H), 6.58 (m, 2H)5 6.94 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.19 (m, 2H)〇鹽酸鹽： TLC : Rf 0.64(正己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (DMSO-^) ： δ l 〇7 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 7.03 (m, * % * 2H), 7.19 (m, 4H), 7. 46 (m, 2H)〇實施例43(11) N-[(2S)-1-[乙基（4-氟苯基）胺基]-2-丙基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b](l，4)噁吖庚因-5-羧醯胺游離體： TLC : Rf 0.5 3(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-c^) ： δ 1.01 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 14.46, 6.96 Hz, 1H), 3.27 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.99 (m, 3H), 5.23 (吼 1H)，6.73 (叫 2H)，6.94 (巩 4H)，7· 14 (巩 2H)。鹽酸鹽： TLC : Rf 0·71(正己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR (DMSO-d^) ： δ 1.02 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H)? 3.14 (dd, J = 14.28, 6.59 Hz, 1H), 3.31 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 5.30 (巩 IH), 6-94 (吼 6H)，7.14 (洱 2H)。實施例43(] 2) 苯基六氫吡啶-4-基）-8-氟-2,3,4,5-四氫-苯并[b](]，4) 噁吖庚因-5-羧醯胺 195 314410 200305423 TLC : Rf 0.3 7(正己烷：乙酸乙酯=；[·· i); NMR (DMSO-d6) : δ 1.48 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.63 (m, 5H), 4.03 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.14 Hz, 1H)? 6.85 (m,4H), 7.16(m,3H)〇實施例43(13) 1^[(13)-1-[乙基（4-氟苯基）胺基羰基]乙基]-8-氟-2,3,4,5-四氫-苯并[b](l，4)噁吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0.3 7(正己烷··乙酸乙酯=i : 1); NMR (DMSO-d6) : δ 0.96 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 4.08 (m, 3H), 5.80 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.32 (m, 5H)〇實施例43(14) N-[3-[乙基（4-氟苯基）胺基]丙基]-8-氟-2,3,4,5-四氫-苯并 [b](l，4)噁吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf0.35(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-d,) ：δ 1.01 (t, J = 6.96 Hz, 3Η), 1.58 (m,2H), 1.89 (m,2H), 3.03 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.24 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.97 (t, J =5.31 取 1H)，6.58 (叫 2H)，6.92 (吼 4H), 7.19 (叫 1H)。實施例43(15) 5-胺甲醯基-8-氟-2,3,4,5-四氫-苯并[b](l，4)噁吖庚因 TLC : Rf 0.21(正己烷··乙酸乙酯=1 : 2); NMR (DMSO-d6) : δ 1.89 (m, 2Η), 3.57 (m, 2Η), 4.04 (m, 2Η), 5.83 (m, 2Η), 6.86 (叭 2H), 7.22 (吼 IH)。實施例43(16) ]^-(2,4-二氟卞基）-8-氟-2,3,4,5-四氫-笨并[|：)](154)。惡1]丫庚 314410 196 200305423 因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0.5 0(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR(DMSO-d6) : δ 1.89 (m, 2Η), 3.61 (m, 2Η), 4.04 (m, 2Η), 4.18 (d, J == 5.68

Hz, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (ddd, J = 10.62, 9.34, 2.56 · 取 1H)，7.28 (% 2H)。實施例43(17) N-(3,4-二氟〒基）-8-氟-2,3,4,5-四氫-苯并[13](1，4)噁吖庚因·5-羧醯胺 # TLC : Rf 0.41(正己烷··乙酸乙酯=1 ·· 1); NMR (DMSO-d^) :δ 1.88 (m, 2Η), 3.60 (m, 2Η), 4.03 (m, 2Η), 4.14 (d, J = 5.86 Hz, 2H)S 6.59 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.26 (m, 3H)〇實施例43(18) >^-(4-氟-2-三氟曱基节基）-8-氟-2,3,4,5-四氫-苯并[1)](1，4) 噁吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0.5 9(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-de) ： δ 1.92 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.33 (d, J = 5.13 #

Hz，2H), 6.61 (m^ 1H)，6·94 (吼 2H)，7.34 (% 1H)，7.52 (巩 3H)。實施例43(19) N-(4-氟-3-三氟曱基苄基）-8-氟-2,3,4,5-四氫-苯并[b](l，4) 噁吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0.4 2(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-d,) 1.88 (m, 2Η), 3.60 (m, 2Η)? 4.03 (m, 2Η), 4.20 (d, J = 5.86 Hz，2H)，6.65 (吼 1H)，6.92 (叽 2H)，7.24 (m，IH)，7.42 (% IH)，7.57 (叫 2H)。實施例43(20) 197 314410 200305423 Ν·(2 -氯-4-氟卞基）-8-敗-2,3,4,5 -四氫-苯并[|3](1，4)°惡口丫庚因-5-羧醯胺 TLC ·· Rf 0.5 0(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-^) : ^ 1.89 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.20 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.29 (m, 4H)〇實施例43(21) N-(3 -氯-4-氟卞基）-8 -氣-2,3,4,5-四氫-苯并[1：)](1，4)0惡卩丫庚因-5-羧醯胺 TLC ·· Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-d6) ：δ 1.88 (m, 2Η), 3.59 (m, 2Η), 4.01 (m, 2Η), 4.14 (d, J = 5.68

Hz, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.28 (m, 4H)〇實施例43(22) N-(2 -卞氧基-4-氯卞基）-8 -氣-2,3,4,5-四氫-笨并[]3](1，4)口惡吖庚因-5-羧醯胺 TLC : Rf 0·5 0(正己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (DMSO-d6) :δ 1.90 (m, 2Η), 3.60 (m, 2Η), 4.02 (m, 2Η), 4.18 (d, J = 5.86 取 2H)，5.14 (s, 2H), 6.27 (洱 1H)，6.92 ㈣ 3H)，7.11 (巩 2H)，7.34 (叫 6H)。實施例44 卜（111-咪唑-1-基硫羰基）-2,354,5-四氫-111苯并吖庚因於2,3,4,5-四氫-m-Ι-苯并吖庚因（丨72·4毫克）之二氣曱烷（3毫升）溶液中加入硫羰基二咪唑（230毫克），確認原料消失後將混合物濃縮。殘渣用矽膠管柱層析法（正己梡：乙酸乙酯=5 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（285毫克）。 198 3J4410 200305423 TLC : Rf 0.55(正己$完：乙酸乙酷=3: 1); NMR(CDC13): 8 1.92 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 7.07 (m, 7H)〇實施例44(1) N-(2-氰基乙基）-2,3,4,5-四氫-1H-1苯并吖庚因_1_硫羰醯胺使用相當之化合物，以與實施例44所示之方法同樣操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.18(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR(CDC13): δ 1.38 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.84 (m, 5H), 3.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.27 (m, 4H)〇實施例4 5 5-氧代->1-苯基-2,3,4,5-四氫-111-1苯并吖庚因-1-羧醯胺在室溫下於實施例2所製造化合物（3 4 5毫克）之二曱亞碾（2毫升）溶液中加入三乙胺（〇·51毫升）及三氧化硫·吡啶配位化合物（5 83毫克），將混合物於室溫攪拌5小時。於反應混合物中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層依次用1N 鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC ·· Rf 0.62(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR(CDC13) : 6 7.97 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dt, J - 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.37 (bs, 1H), 4.10-3.80 (b, 2H)，2.80-2.74 (1^ 2H)，2·】7-2.04 (% 2H)。 199 314410 200305423 製劑例將以下之成分經由常法混合後打錠，獲得每錠中含有 50毫克活性成分之錠劑1 00錠。 • 1-(4-羥基苯基）胺甲醯基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因 .................5.0公克 •羧曱基纖維素鈣 .................0.2公克 •硬脂酸鎂 .................0.1公克 •微結晶纖維素 .................4.7公克

200 314410

Claims

200305423 拾、申清專利範園： 1 · 一種通式（I)辦一 v J所不之化合物或其藥學上所容許之鹽··

X [式中， % A為C5·8單環式碳環或5至8員之含有i至2個氮原子1至2個氧原子及/或1個硫原子之單環式雜環、 X】為⑴ CH2 …⑺（3)各、（4)-S(0)-或（5)-S02-、 ^及^各自獨立為單鍵、。】.4伸烷基或C2 4伸烯基(但疋 L及L2之碳原子數合計為3或4)、 …2各自獨立為 ()"T、，工 1 至 5 個選自環 b、〇r5、nr6r7、c〇r8、〇c〇R8、 OCONR R、c〇〇R8、SR9、SOR8、s〇2R8、S02NR6R7、函素原子、羧基、氰基及硝基之基取代之c】8烷基、c2 8 鏈稀基或c2.8炔基、 (2)環 B、（3)OR5、（4)nr6r7、（5)c〇R8、（6)〇c〇r8、⑺〇(：〇 nrt、（8)COOR8、（9)CONR6R7、（1〇)sr9、⑴）s〇r8、 (12)S02R8、（13)S02NR6R7、（14)il 素原子、（15)叛基、 06)氰基、（17)硝基、（18)氧代基或（19)@ (各基中，環B為（i)C3.]〇單環式或二環式碳環或 314410 201 200305423 (ii) 5至10員之含有1至2個氮原子、1至2個氧原子及/或1個硫原子之單環式或二環式雜環、環B亦可經1至5個選自⑴可經1至5個選自〇R5、 NR6R7、COR8、OCOR8、〇c〇NR6R7、c〇〇R8、c〇NR6R7、 SR9、SOR8、S02R8、s〇2NR6R7、-素原子、羧基、氰基及确基之基取代之c] 8烷基、（：2 8鏈烯基或（^^炔基、（ii)OR5、（iii)NR6R7、（iv)COR8、（V)OCOR8、（Vi) OCONR6R7 ^ (vii)COOR8 ^ (viii)CONR6R7 ^ (ix)SR9 > (x)SOR8、（xi)S02R8、（xii)s〇2NR6R7、（xiii)鹵素原子、 (xiv)羧基、（χν)氰基、（xvi)硝基及（xvii)氧代基之基（各基中，所有符號與上述者同意義）取代、 R5為⑴氫原子、（ii)可經1至5個選自OR15、NR16R17、 COR18、OCOR】8、〇CONR】6R】7、COOR】8、CONR】6R】7、 SR】9、SOR8、S02R8、S02NR6R7、環 C、鹵素原子、羧基、氰基及硝基之基取代之C】_8烧基、C2_8鏈烯基或炔基、（iii)-Si(R】G)3 或（W)環 C、 R6及R7各自獨立為（i)氫原子或（iD-D^D2、 (基中，D】為（a)單鍵、（b)-C-(O)-、（c)-C(〇）〇_ 或（d)_ S02-、 D2為（a)可經環C取代之C].8烷基、C2·8鏈烯基或c2 8 炔基或（b)環C、環C為（a)C3_]Q單環式或二環式碳環或 (b)5至10員之含有1至2個氮原子、1至2個氧原子及/或1個硫原子之單壤式或二環式雜環、 3)44]〇 202 200305423 環C亦可經1至5個選自C〗：)：完基、OR】5、nr1 6r】7、 COR]8、OCOR】8、〇CONR】6R】7、COOR】8、C〇Nr】6r17、 SR19、SOR18、S02R18、S02NR】6R17、i 素原子、魏基、氰基、确基及氧代基之基取代）、 R8為⑴可經環C取代之C】·8烷基、C2·8鏈烯基或c2 8 炔基或（ii)環c、 R9為 (i)氫原子、（ii)可經1至5個選自OR】5、NR】6R"、c〇r】8、 OCOR】8、〇CONR]6R17、COOR]8、CONR】6R】7、SRl9、 SOR】8、so2R18、S02NR16R”、鹵素原子及環c之基取代之C】-8;i元基、C2_8鍵細基或C2.8快基或（iii)環b、複數之R】G各自獨立為C】_8烷基或苯基、 R】5及R】9各自獨立為CN8烧基、（22-8鏈稀基、c28炔基或 C 2 _ 8 ®&基、 R】6及R各自獨立為（i)Cle8；)：完基、（3：2_8鏈稀基或c2 8炔基或（ii)可經C】·8烷基、CM鏈烯基、Gy炔基、鹵素原子、C】.8烧氧基、C2·8鏈稀氧基或C2_s炔氧基取代之苯基、 R】8為C]_8烧基、02_8鏈烯基、c2_8快基，i•為2至4之整數）、 m及η各自獨立為0或1至4之整數、 R3為 (i)氫原子、⑴）環Β或 (iii)可經 1 至 5 個選自環 B、〇R5、NR6R7、c〇R8、〇c〇R8、 314410 203 200305423 OC〇NR6R7、c〇〇R8、C〇NR6R7、SR9、SOR8、S02R8、 S02NR6R7、鹵素原子、氰基及硝基之基（各基中，所有符號與上述者同意義）取代之C!·8烷基、c2.8鏈烯基或快基、

R4為氫原子、C]·8烷基、Cw鏈烯基或Cw炔基、 R3及R4係與所結合之氣原子一同形成含有丨'^氮原子，亦可另含有…個氮原子、】個氧原子二個硫原子之5至1 〇員單環或二環式 ^ 1 、，5飞_%(該雜環亦可麪 5、NR，7、c〇R〗8 二 ' C〇NRi6R17 n SOR18、S02R18、S02NR16R17、鹵去 E H 、 l原子、叛其硝基及氧代基之基取代）。 & 但是， 1至5個選自c 1至8烷基、〇R OCOR18、OCONR16R17、COORJ 、氣基、 (1)1-(Ν-2-二曱胺基乙基-N-曱基脸田丁丞妝曱醯基）一4. 2,3,4,5-四氫苯并吖庚因、笨基

(2) 1 -壤己基胺甲8进基-7-曱氧基3 4 并吖庚因、 5 笨 (3)7-曱氧基-1-苯基胺甲醯基-2,3^ 5 吖庚因 (4) 1-丁基胺甲醯基-7-曱氧基3 吖庚因匕1、笨并 (5) 1-丙基胺甲醯基-2,3,4,5 -四氫“只1 _ (6) 7_乙醯基甲基胺曱醯基-2 3 4 c笨并吖庚因、，5，氫^ 吖庚因、K笨并 204 200305423 ⑺1-甲基胺甲酿基一2,3,4,5,氯.j•笨并 (因叫胺甲醒基-3·苯基·2,3仏四氫]Η·κ苯并卩丫庚 V7；JLN· /土、/ U 丞」，Ή — A ▲，了吞苯并噁吖庚因-5(2H)-羧醯胺除外]。 2· 1°申：專利範圍第1項之化合物或其藥學上所容呼之最，-中，該通式（1)中x係…仏-且A严 s 3·如申請專利範圍第i項之化：：故環者。鹽，其中，該通式⑴中X传CH且、A于上所容許之 4.如申請專利r 叫且A環為雜環者。越… 第1項之化合物或其藥學上所容呼之 5 : “中，該通式（1)中X係-0-者。種MBR拮抗劑，其特徵作為有效成分。 ’、式⑴所不之化合啦 6.;種因緊張而誘發或惡化.再發疾其特徵為含有申請專療及/或預β η Α 寻刊摩巳圍弟1項之i甬~VWT W 化合物作為有效成分。、式（I)所示3 如申請專利範圍帛因緊張而誘發或惡化：或預防劑，其中，t 循環器^ ;广、r 再务之疾病係選自消化器疾病、神妳丁；矢；丙内分泌·代謝系疾病、呼吸哭车广科系疾病、泌尿器·=糸疾病、外科系疾病、整心疾病、耳鼻喉科系疾=Γ、婦科系疾病、限科; 疾病。病牙科.口腔外科系疾病H 如申請專利範圍第員之治療及/或預防劑，其中 3]44】〇 205 200305423 消化器疾病係選自機能性消化不良症、胃•十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膽道運動困難、食道痙攣、胃無緊張力、空氣嚥下症、慢性肝炎及慢性膜臟炎之疾病者。 9.如申請專利範E第8項之治療及/或預防劑，其中，該消化器疾病係過敏性腸症候群者。 I 0.如申請專利範圍第5項之MBR拮抗劑，係作為過敏性腸症候群之治療及/或預防劑者。 II ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中，該化合物係實施例1至45之任一者。 206 314410 200305423 柴、指定代表圖·本案無圖式 (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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