TW200305414A - β 3 -Adrenergic receptor agonist salt, formulations, and uses thereof - Google Patents

Description

200305414 ⑴ 玖、響明説明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係提供石3_腎上腺素受體激動劑（R)-2-(2-(4-g 唆-4_基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基乙醇之甲笨續酸 鹽’該鹽之單水合物，包括該鹽或該單水合物之醫藥組合 物’其激動劑尤其用於治療血糖過少及肥胖，及增加食用 動物之精肉含量。 先前技術 糖尿病之特徵為在製造及利用碳水化合物上之新陳代 謝缺陷，造成無法維持適量之血糖量。此等缺陷之結果尤 其包含高血糖或血糖過少症。治療糖尿病之研究均專注於 使快速及餐後之血糖量正常。現行之治療包含投藥外生之 騰島素，口服投藥藥物及飲食治療。 糖尿病之主要形式已經了解，第丨型糖尿病或與血糖有 關之糖尿病（IDDM)為絕對缺乏胰島素（調節碳水化合物利 用之荷爾蒙）之結果。第2型糖尿病或非胰島素相關之糖尿 病（NIDDM)經常因正常或甚至高量之胰島素造成，且明顯 之結果為組織無法對胰島素適當的反應。大部分第2型糖 尿病病患亦會過胖。 本發明之甲苯磺酸鹽，該鹽之單水合物，及包括該鹽或 該單水合物之醫藥組合物在口服投予血糖過少症或糖尿 病之哺乳動物時，可有效的降低血液中葡萄糖含量。 肥胖構成主要之健康危險，導致第2型糖尿病、高血壓 及脂肪代謝障礙之死亡及意外。在美國超過观之成年人 200305414

(2) 族群過重，且幾乎有2 5 %之族群被認為過胖。過胖之影響 為使美國之累積年齡成長速率增加三百分點。雖然最主要 之過胖發生在美國及歐洲，但過胖之普及率在日本同樣的 增加。另外，過胖為一種破壞性極大之疾病，其亦會造成 個人心理健康及自尊極大之傷害。不幸的，糖尿病之確實 病源複雜，且了解不足，且對於糖尿病之社會陳規及自以 為是之認知加重糖尿病對心理之影響。因為過胖對一般社 會之衝擊，因此曾耗費極大之努力治療糖尿病，然而，仍 需避免其長期治療及/或預防。 本發明之甲苯磺酸鹽，該鹽之單水合物，及包括該鹽或 該單水合物之醫藥組合物在投藥於哺乳動物時，亦可降低 體重或使體重之增加下降。該鹽、或該單水合物或該組合 物影響體重增加之能力係因為使刺激動物性脂肪組織之 新陳代謝之yS3 -腎上腺素受體活化。 /3 -腎上腺素劑一般分成冷！、/3 2及/5 3受體特定之次型。/5 -受體之激動劑促進線嘌苓基腾之活化，-受體之活化包 含增加心臟速率，但/32-受體之活化使平滑肌組織鬆弛， 使血壓下降且使骨骼之肌肉開始顫抖。-受體之活化已 知可刺激脂肪分解（例如使脂肪組織之三酸甘油酯分解成 甘油及脂肪酸），及新陳代謝速率（能量之消耗），因此可 促進脂肪質量損耗。據此，刺激/33-受體之化合物因此可 用作抗肥胖劑，且可進一步用於增加實用動物之痩肉含 量。另外，為/33 -受體激動劑之化合物具有血糖過低之活 性，然而，該作用之精確機構目前為未知。 200305414

(3) 迄今為止，石3 -腎上腺素受體相信主要位在脂肪組織 中，然而，該冷3 -腎上腺素受體目前已知可存在於腸内（J. Clin· Invest·，91，344(1993))及腦邵（Eur· J. Pharm·，219，193 (1992) )之不同組織中，。石3-受體之刺激亦已經被證明可 使結腸、氣管及支氣管中之平滑肌鬆弛。例如見Life Sciences，44，1411 (1989)，Br· J. Pharm·，112，55 (1994)，&Br.J. Pharmacol·，110，1311 (1993)，另外’冷3·受體之刺激亦已經 發現可使組織胺收縮之天竺鼠迴腸鬆弛。例如見J. Pharm. Exp. Ther·，260，1，192 (1992) 0 /53-受體亦表現於人類前列腺中（J· Clin· Invest·，91，344 (1993) 。因為冷3-受體之刺激造成已經顯示可表現冷3-受體 之平滑肌，亦即腸内之平滑肌鬆弛，因此熟習本技藝者亦 可預料可使前列腺之平滑肌鬆弛。因此’石3 β激動劑可用 於治療或預防前列腺之疾病。 共同受讓之美國專利第5,977，124號揭示尤其可用於治 療血糖過少症及肥胖之特定/5 3 -腎上腺素受體激動劑。 美國專利第5,776,983號揭示特定之兒茶盼胺作為召3_激 動劑。 美國專利第5,030,640號揭示特定之U -雜環乙醇胺基烷 基啕哚，其可用作生長促進劑、支氣管擴張劑、抗鎮靜劑 及抗過胖劑。 美國專利第5,019,578號揭示特定之α -雜環乙醇胺’其可 用作生長促進劑。 美國專利第4,478,849號揭示包括特定乙醇胺衍生物之 200305414

(4) 醫藥組合物，以及使用該組合物治療過胖及.或血糖過低 之方法。 美國專利第4,358,455號揭示結構式為Het-CHOH-CH2-NH-芳烷基之特定雜環化合物，該化合物可用於治療青光眼及 心血管疾病。 歐洲專利申請案公告編號0 516 349號（1992年1 1月2號公 開）揭示具有抗肥胖、低血糖症及相關用途之特定2 -經基 苯乙基胺。 美國專利第 5，153,210 號揭示式 RO-X-CHCOH^CI^NiR1)- C(R )(R )-(CH2)n-Y-A-R4-R5之特定雜環化合物，其可用 作抗肥胖劑及抗血糖過低劑。 PCT國際專利申請案公告編號WO 99/65877號（1999年11 月2 3唬公開）揭示具有下列結構式之雜環化合物

孩化合物係藉由投予非典型腎上腺素受體激動劑，治 療容易改善之疾病。 /、同又濃之美國臨時申請案編號6〇/242,274(2〇〇〇年1 〇月 20申凊’且在此提出供參考)揭示結構式⑴之腎上腺素 受體激動劑， 200305414 (5)

R

OH

(I) 其立體異構物及前藥，及化合物、立體異構物及前藥之醫

藥組合物，包含前述（R)-2-(2-(4_嘮唑-4-基-苯氧基）-乙基 胺基）-1-峨淀-3-基-乙醇。 本發明係提供一種（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧基）-乙 基胺基）-1-外1：淀-3-基·乙醇之甲續酸鹽，該鹽之單水合 物；製備該鹽及該單水合物所用之方法；包括該鹽或該單 水合物之醫藥組合物；使用該鹽，或該單水合物，或該醫 藥組合物治療哺乳動物万3 -腎上腺素受體-調節之疾病、症 狀及失調之方法；及使用該鹽、該單水合物或該醫藥組合 物增加食用動物之精肉含量之方法。

發明内容 本發明係提供（R)-2-(2-(4·呤唑-4·基·苯氧基）-乙基胺 基）-1 -吡啶-3 -基-乙醇之甲磺酸鹽；該鹽之單水合物；製 備該鹽及該單水合物所用之方法；包括該鹽或該單水合物 之醫藥組合物；使用該鹽，或該單水合物，或該醫藥組合 物治療哺乳動物/3 3 -腎上腺素受體-調節之疾病、症狀及失 調之方法；及使用該鹽、該單水合物或該醫藥組合物增加 食用動物之精肉含量之方法。 實施方式 -10- 200305414

⑹

本發明係提供（R)-2-(2-(4-哼唑-4-基-苯氧基）-乙基胺 基）_ 1 _吡啶-3 -基·乙醇之甲磺酸鹽；該鹽之單水合物；製 備該鹽及該單水合物所用之方法；包括該鹽或該單水合物 之醫藥組合物；使用該鹽，或該單水合物，或該醫藥組合 物治療哺乳動物冷3 -腎_上腺素受體-調節之疾病、症狀及失 調之方法。該甲磺酸鹽、該單水合物及該醫藥組合物尚具 有增加食用動物之精肉含量之用途，亦即有蹄動物，如 牛、豬等，以及家禽。 至於本敘述及附屬申請專利範圍中所用之”治療有效之 量”意指可減輕、改善、或避免或延遲特殊疾病、症狀或 失調之一種或多種症狀開始之（R)-2-(2-(4-呤唑-4-基-苯 氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇之甲磺酸鹽、或該鹽 之單水合物，或包括該鹽或該單水合物之醫藥組合物。 π哺乳動物’’ 一詞意指包含例如狗、貓、牛、羊、馬、及 人類之動物。較佳之哺乳動物包含人類，且包含男性及女

性族群。 π醫藥可接受’’ 一詞意指物質或組合物需與醫藥調配物 中包括之其他成分，及/或其所治療之哺乳動物化學及/ 或毒性相容。 ’’治療’’ 一詞包含預防，亦即預防及緩和之治療。 化合物（R)-2-(2-(4-咩唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1·吡 啶-3-基-乙醇可如前述美國臨時申請案編號60/242,274中 揭示般製備。另外，（R)-2-(2-(4-崎唑-4-基-苯氧基）-乙基 胺基）-1 -吡啶-3 -基-乙醇亦可如列舉製備以下結構式之化 -11 - 200305414 ⑺ 合物，其醫藥接受性鹽，或醫藥接受性鹽之水合物之方法 製備，該方法包括之步驟為：

(a) 使以下結構式之α -溴酮衍生物或其酸加成鹽還原 〇

形成以下結構式之（R)-溴醇衍生物 ΟΗ

Β「 (b) 使步騾（a)之（R)-溴醇衍生物保護，形成以下結構式 之0-保護之衍生物

(c)使步驟（b )之Ο _保護之衍生物與以下結構式之胺縮 •12- 200305414 ⑻

HET

產生以下結構式之O-保護之衍生物

N ; and (d) 使步驟（c)之Ο-保護之衍生物去保護，形成以下結 構式之化合物

其中： ΗΕΤ為選自包含呤唑基、吡唑基及噻唑基之雜環基團； 且 Ρ 為選自由-SiR^W 、-CH2Ph 、 -CH2(p-CH3OPh)、 -CH(OCH2CH3)CH3及 〔二j 組成之群組之Ο-保護基團 :其中R1、R2及R3各獨立為（Cm)烷基或苯基。 較好，P為-SiR^F^R3，且HET為選自由2-呤唑基、4-崎唑 -13- 200305414

基、3 - p比嗤基、4 - p比吐基、2 - p塞峻基及4 - p塞咬基組成之群 組之雜環基團。最佳之方法為P代表-SiRiR^R3，其中R1及 R2 均為 CH3，且 R3 為-C(CH3)3。 立體特定之減少步驟（上述以步驟（a)表示）較好使用真 菌減低劑。通常，在醫.藥中間物之立體特定生物轉移中使 用之真菌及/或微升物減低劑為已知。例如見R.N. Patel，先 進應用為生物學，43, 91-140 (1997)。尤其，具有各種微升 物之α -鹵基酮之立體特定減低一般亦為已知。例如見R.N Patel等人，JAOCS，75 (11)，1473-1482 (1998)，該文獻揭示根 癌農桿菌（Agrobacterium tumefaciens) ATCC 15955、真養產驗 菌（Alcaligenes eutrophus) ATCC 17697、節桿菌（Arthrobacter petroleophagus) ATCC 21494、囊球菌（Debaryomyces hansenii) ATCC 66354、分支桿菌（Mycobacterium sp.) ATCC 29676、玫瑰 色紅球菌（Rhodococcus rhodochorous) ATCC 14347、異常漢遜 酵母（Hansenula anomala) SC 13833，異常漢遜酵母（H. anomala) ATCC 16142，土星漢遜酵母（H. saturnus) SC 13829，及 Spingomonas paucimobilis SC 16113 在 α -溴酮之立體減低中 之用途。本發明減低步驟（a)中所用之真菌減低劑較好包 括柱孢犁牛霉（Absidia cylindrospora) ATCC 22751 (American Type Culture Collection, Rockville，MD)。前述減低步驟提供高 對應選擇性產率（亦即>90%對映體過量）之相對應（R)-溴 醇。較好，立體特定減低步驟（a)中形成之（R)-溴醇接著經 單離，成為游離驗或其酸加成鹽。 立體特定減低步驟（a)中形成之（R)-溴醇產物接著經0- -14- 200305414

(ίο) 保護。保護醇官能基之合成分法為熟習本技藝者所習知， 且可包括例如使醇官能基化成其梦燒基、醚或醋衍生物。 雖然本發明之方法中可使用後續合成步驟中所用之反應 條件相容之慣用0_保護基，但步騾（a)之（R)-溴醇產物較

好經保護成0-矽烷基醚衍生物。較佳之0-矽烷化步驟（以 上以步驟（b)表示）可依據熟習本技藝者已知之標準方法 進行。該較佳之Ο -矽烷化一般係藉由以適當之經取代矽 燒化劑處理（R) -溴醇進行。該碎燒化劑可包括例如吐 R^I^RSSi-X之矽烷基衍生物，其中之X包括適當之離去 基。較好，矽烷化劑包括唑RiR2R3Si-X之反應劑，其中X 為選自由自素（例如氯或溴）、氰基、咪唑基、三氟甲烷磺 酸鹽等組成之群組之離去基。然而，可用於本發明方法中 之其他矽烷化劑亦為熟習本技藝者已知。經保護醇基團 -OSiR^R2!^之定義中較佳之R1、R2及R3係獨立為（Cn)烷 基或苯基。最佳者為0 -矽烷基醚衍生物，其中R1及R2均 為-CH3，且 R3 為-C(CH3)3。 通常，該0-矽烷化係藉由使欲保護之醇與矽烷化劑在適 當之有機鹼（例如烷基胺，如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺 (Hunig’s鹼），或雜環胺如咪唑或疊氮雙環[5.4.0]十一 -7-烯（DBU))存在下，於鹵化之烴溶劑（如二氯甲烷）中縮合進 行。另外，亦可使用極性、非質子溶劑，如二甲基甲醯胺 或二甲基亞砜。對於本發明之0-矽烷化反應，較好為二 甲基甲醯胺。通常，該矽烷化係藉由在室溫下或接近室溫 下長時間（異及隔夜）攪拌反應物進行。然而，該矽烷化亦 -15- 200305414

可在適當之高於或低於周圍溫度下進行。 針對保護醇έ能基之方法’包含使用秒燒化劑之較佳方 法之詳細討論，見例如T.W· Greene等人，有機合成之保護基 John Wiley & Sons，New York，NY (1991)中，該參考文獻在此 提出供參考。 接著使步驟（b)中形成之〇-保護衍生物於步驟（c)中與以 下結構式之胺縮合

獲得以下結構式之產物

上述縮合步驟（c)可在熟習本技藝者已知之標準反應條 件下進行。較好，經保護之（R)-溴醇及胺係在適當之有機 鹼（例如烷基胺，如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺（Hunig，s.)) 子在下元極性非質子溶劑如二甲基亞楓中縮合。該縮合 遺又係在阿溫下進行，較好在約4 0 °C至約1 2 0 °C之一般範 圍中進行較佳之基團-SiR1 R2R走義中較佳之r1、R2及 R係獨又為（Cl·6)烷基或苯基。最佳者為其中R1及R2均為 -CH3 ’ 且 R3為-c(ch3)3之方法。 -16- 200305414

(12) 上述步騾（c)中所用之胺化合物可依據製備以下結構式 之化合物或其酸加成鹽列舉之方法製備 〇

HET 該方法包括之步驟為： (a’）使以下結構式之化合物官能基化

HO

HET 以獲得以下結構式之化合物

Ph

HET

;及 (bf)使步驟（a’）中形成之化合物去官能基化，獲得以下 結構式之化合物

H2N

HE丁 -17- (13) 200305414

其中： 成之群組之雜 4 -嘮唑基、3 _ 成之群組之雜 係使以下結構 HET為選自由啰唑基、吡唑基及嘍唑基組 %基團。較好，HET代表選自由2-气嗅基、 吡唑基、4-吡唑基、2_嘧唑基及‘嘍唑基組 環基團。 土、、’ 耳能基化步騾（如上述步騾（a，）所示）中 式I齡系化合物官能基化

HO

HET

酯 獲得以下結構式之胺基甲酸

PhN vr 〇 、。灯 het 孩酚系化合物（可依據文獻之方法 土％或另外可依摅 下揭示之合成程序製備）最方便 依據以 π猎由使其與一

PhCH2OCONHCH2CH2-Y(其中 γ包括 奴式 w< 離去基）之化人 物反應T能基化。列舉之離去基包 口 (對-甲苯橫酸鹽)、甲續酸鹽(…二由甲苯績酸鹽 漠、氯或蛾)、等组成之群、组。一般較：；：甲，如、 狂有為甲故續酸鹽 離去基。一般式PhCH2〇CONHCH2CH2-Y(其中γ為甲烷磺酸 皿）之化泛物可如 C.A· Townsend等人，Tetrahedron，47，2591 -18- 200305414

(14) (1991)中 < 揭示製備。酚系化合物之官能基化較好係在極 性、非質子溶劑如二甲基亞颯中，於無機鹼如碳酸鉀存在 。下進行。官能基化一般係在高溫（通常係在約4(rc至約120 C )下進行。 上述官能基化步驟(.〇中所形成之胺基甲酸醋衍生物接 著於步驟〇〇中去官能基化’獲得以下結構式之化合物

het :驟U，)中形成之胺基甲酸醋產物知該去官能基化可依φ :…法進行’例如，胺基甲酸醋可使用適當之金屬, 媒（如鎳鹽或其錯合物，鈀鹽或其錯合 4 口初 或鉑或其錯# 物）’以催化性氫化去官能基化。齡杯 + 、 ^ 枚好，去頁能基化係名 極性、質子溶劑（如甲醇）中，使用甲酸 叙及甲酸，左+ 觸媒（較好為鈀/活性碳）存在下進行 “ . 仃孩去官能基化一愈 1糸在鬲溫（較好為所用溶劑之回流溫度）下進行。 步驟（b，）中因此形成之胺產物較 鹼式1 π i 好接耆早離，形成游_ 或加成鹽之形式。使茲游離驗 習太姑菇 嶮早離爻慣用技術為窜 本技々者習知。同樣的，胺產物之酸 夕；、+ 义’亦可以已备 方法’例如以共輛有機酸（如丁 - 、 检护# 、、酒石酸、乙酸、 T豕鉍、馬來酸、甲烷磺酸、或對-甲苯磺酸 軛之無機酸(如鹽酸、氫溪酸、硫酸或 ：r 游離鹼製備。如上述先前之揭示，容U“早離4 純度-般可在於反應惰性之溶劑(如缺士物單離及増力 (如鹽形成時會使之沉活 •19、 200305414 (15) 之非溶劑，或後續添加非溶劑時形成鹽沉澱之溶劑）中進 行該鹽形成滿意的達成。 去保護步驟（以上稱之為步驟（d))可以熟習本技藝者已 知之標準方法進行。步驟（c)中形成之較佳-O-SiWf^R3衍 生物較好藉由使其與適當之烷基銨氟化物（如四丁基銨氟 化物）反應去保護。該去保護可在周圍溫度下，於非質子 溶劑（例如四氫氟喃）中進行。使Ο -矽烷基醚去保護之方法 之詳細討論見於例如T.W. Greene，et al.，supra中，且在此提 出供參考。 步驟（d)之經去保護產物較好再經單離，成為游離鹼形 式或若需要可成為醫藥接受性鹽或該醫藥接受性鹽之形 式。單離可依據已經建立之方法進行。同樣的，醫藥接受 性鹽亦可依據已知之方法進行，例如以共輛有機酸處理經 單離之游離鹼，如丁二酸、酒石酸、乙酸、擰檬酸、馬來 酸、甲烷磺酸、或對-甲苯磺酸、等。另外，亦可使用共 輛無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或硝酸等。最佳者為在步 驟（d)中形成之去保護產物之曱苯磺酸鹽（亦即對-曱苯磺 酸鹽，在本說明及附屬申請專利範圍中簡寫成TsOH)。為 協助產物單離以及提昇純度，該鹽形成較好再反應惰性之 溶劑（例如鹽形成時會使鹽沉澱之非溶劑）中，或更好在後 續添加非溶劑時會使形成之鹽沉澱之溶劑中進行。 熟習本技藝者應進一步了解醫藥接受性鹽可行成其水 合物形式，且該水合物形式係包含於本發明之範圍中。醫 藥接受性鹽之水合物可以習知之技術製備，例如自單一溶 -20- 200305414 (16) 劑使水合物昇華、結晶，藉由自雙相混合物蒸發形成水合 物，蒸氣擴散，熱處理等。製備醫藥接受性鹽之水合物之 詳細討論見於例如J. Keith Guillory， 藥固體之多態性 (Polymorphism in Pharmaceutical Solids)，第 5 章，”多態、水合 物、溶劑化物及無定型固體之形成’’，pp. 183-219，Marcel Dekkei*，Inc.(1999)中。依本發明之實務，較佳者為（R)-2-(2-(4 -呤唑-4 -基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇之甲 苯續酸鹽之單水合物。 本發明之一目的係提供（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧 基）·乙基胺基）-1 -吡啶-3 -基-乙醇之甲苯磺酸鹽，該鹽係 以下列結構式表示

本發明另一目的係提供（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧 基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇之甲苯磺酸鹽之單水合 物，該單水合物係以下列結構式表示

-21 - 200305414

(17) 本發明又另一目的尚提供包括（R)-2-(2-(4-哼唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇之甲苯磺酸鹽或該 鹽之單水合物，及醫藥接受性載劑、或稀釋劑之醫藥組合 物。 本發明又另一目的尚提供治療哺乳動物/53 -腎上腺素受 體調節之疾病、症狀或失調之方法，包括對需要該治療之 哺乳動物投予治療有效量之（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧 基）·乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇之甲苯磺酸鹽或該鹽之 單水合物；或包括該鹽或該單水合物之醫藥組合物。較 好，/5 3 -腎上腺素受體調節之疾病、症狀或失調係選自由 肥胖、糖尿病、過敏性腸併發症、腸炎、食道炎、十二指 腸炎、Crohn’s症、直腸炎、氣喘、腸端動失調、潰瘍、胃 炎、血膽脂醇過多、心血管疾病、小便失禁、沮喪、前列 腺疾病、代謝障礙症及空氣道發炎疾病。最佳者為治療其 中冷3 -腎上腺素受體調節之疾病、症狀或失調係選自肥 胖、糖尿病、小便失禁及極性腸併發症之方法。 (R)-2-(2-(4-呤唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基 -乙醇之曱苯磺酸鹽或該鹽之單水合物，及包括該鹽或該 單水合物之醫藥組合物尚可用於增加食用動物（亦即，有 蹄動物如牛、豬等以及家禽）之精肉含量。因此，本發明 亦提供增加食用動物之精肉含量之方法，包括對食用動物 投予精肉增加量之（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧基）·乙基 胺基）-1 -吡啶-3 -基-乙醇之甲苯磺酸鹽，或該鹽之單水合 物，及包括該鹽或該單水合物之醫藥組合物。 -22- 200305414

(18) (R)-2-(2-(4-呤唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基 -乙醇之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物，及包括該鹽或該 單水合物之醫藥組合物可以每日約0.01至約1，000毫克之 劑量投予病患。對於體重約7 0公斤之一般成年人，每日約 0.01毫克至約300毫克之劑量範圍一般已足夠。然而，依欲 治療標的之年齡及體重、投藥之路徑等，會需要改變一般 劑量範圍。特殊病患之劑量範圍及最佳劑量之決定為熟習 本技藝者所習知，且對本揭示有利。 依據本發明之方法，（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧基）-乙 基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合 物，及包括該鹽或該單水合物之醫藥組合物係投予需要該 治療之哺乳動物，且較好係依包括醫藥可接受之載劑或稀 釋劑之醫藥組合物形式。據此，該甲苯磺酸鹽或該單水合 物可依任何慣用之口服、直腸、經皮、非經腸胃（例如， 經靜脈、經動脈或皮下）、腦内、陰道内、腹膜内、膀胱 内、局部（例如粉末、軟膏或滴劑）、頰内或鼻内劑型投藥。 適用於非經腸胃注射之組合物可包含醫藥可接受之無 菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及可改組 成消毒注射溶液或分散液之消毒粉末。適用之水性或非水 性載劑、稀釋劑、溶劑或載劑之實例包含水、乙醇、多元 醇（聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、等）、其適當之混合物、 植物油（如橄欖油）及可注射之有機酯如油酸乙酯。適當之 流動性可藉由例如使用塗料如卵磷酯，藉由維持分散液中 所需粒徑，及藉由使用界面活性劑維持。 -23- 200305414

(19) 此等組合物亦可含佐藥，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、 及分散劑預防此等組合物之微生物污染可以各種殺菌劑 及殺真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗 壞血酸等。其亦可能需要含等滲壓劑，例如糖、氯化鈉等。 延長吸收之注射用醫藥組合物可使用延遲吸收之藥劑達 成，例如單硬脂酸鋁及明膠。 口服投藥之固態劑型包含膠囊、錠劑、粉末及細粒。該 固態劑型中，係使本發明之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物 與至少一種惰性之慣用醫藥賦型劑（或載劑）如檸檬酸鈉 或磷酸二鈣或（a)填料或延展劑；（b)結合劑（例如羧基甲基 纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙晞基比咯啶酮、蔗糖、阿拉 伯膠等）；（c)濕潤劑（例如，甘油等）；（d)崩解劑（例如石 花菜、碳酸鈣、馬鈐薯或樹薯澱粉、藻膠、某些錯合之矽 酸鹽、碳酸鈉等）；（e)溶液遲縮劑（例如，鏈烷等）；（f)吸 收加速劑（例如，季胺化合物等）；（g)潤濕劑（例如，十四 烷基醇、甘油單硬脂酸酯等）；（h)吸收劑（例如，高嶺土、 膨潤土等）；及/或（i)潤滑劑（例如，滑石、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、等）預混合。若 為膠囊或錠劑，則劑型亦可包括緩衝劑。 類似類型之固態組合物亦可在使用該賦型劑如乳糖或 牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等之軟質或硬質充填之明 膠膠囊中用作填料。 固態劑型如錠劑、包衣錠、膠囊及顆粒均可以包衣或殼 製備，如腸内包衣及技藝中習知之其他。其亦可含特定之 -24- 200305414

(20) 霧化劑，且可依延遲方式釋出活性化合物或諸化合物之該 組合物。可使用之該組合物實例為聚合物物質及蠛。本發 明之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物亦可加於微膠囊形式 中，若適當亦可具有一種或多種上述賦型劑。 口服投藥之液態劑型包含醫藥接受性乳液、溶液、懸浮 液、糖漿、及甘草劑。除甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物外， 液態劑型亦可含技藝中慣用之惰性稀釋劑，如水或其他溶 劑、溶解劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酿、乙 酸乙酯、芊基醇、苯甲酸芊酯、丙二醇、1，3 -丁二醇、二 甲基甲酸胺、油（尤其是棉仔油、花生油、玉米油、蓖麻 油、芝麻油等）、甘油、四氫芴基醇、聚乙二醇及山梨糖 醇酐之脂肪酸酯，或此等物質之混合物等。 除該惰性稀釋劑外，組合物亦可包括佐藥，如潤濕劑、 乳化劑及懸浮劑、增甜劑、加味劑及香料。 懸浮液（除甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物外）尚可包括 懸浮劑，例如乙氧化異硬脂基醇、聚氧伸乙基山梨糖醇及 山梨糖醇酐酯、微結晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、石 花菜、及特拉加康斯膠，或此等物質之混合物等。 直腸或陰道投藥用之組合物較好包括栓劑，其可藉由使 本發明之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物與適當之無刺激 性賦型劑或載劑如可可亞奶油、聚乙二醇或在一般室溫為 固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道中熔化， 因此釋出該鹽或該單水合物之栓劑蠟混合製備。 局部投藥用劑型可包括軟膏、粉末、噴霧劑及吸入劑。 -25- 200305414

(21) 本發明之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物可在無菌條件下 與醫藥可接受之載劑及任一種防腐劑、緩衝劑或亦可能需 要之推進劑預混合。本發明之範圍亦包含眼藥調配物、眼 睛軟膏、粉末及溶液。 下列章節敘述列舉之非人類動物用之調配物、劑型等。 對該動物，（R)-(2-(4-呤唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡 啶-3-基-乙醇之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物之投藥可 以口服或非口服（例如注射）進行。 (R)-(2-(4-呤唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物之投藥量為使之可 接受有效劑量之量，通常，對動物口服投藥之每日劑量約 為0.01至約1，000毫克/公斤體重，較好約0.01至約300毫克/ 公斤體重。 方便上，甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物可以飲用水攜 帶，使化合物之治療劑量可以每日水供給。該鹽可直接計 量於飲用水中，且較好為液態、水溶性濃縮物（如鹽之水 溶液）。 方便上，本發明之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物亦可直 接添加於飼入物中，或為動物飼入補給之形式，亦稱之為 預混合物或濃縮物。含鹽之預混合物或濃縮物之載劑更慣 用於飼入物之鹽中。適用之載劑為液體或固體，如水、各 種粗粉，如苜蓿粉、大豆粉、棉仔油粉、亞麻仔油粉、玉 米穗粉及玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉、及無機物混合物， 如慣用於家禽飼料中者。最有效之載劑為個別動物本身之 -26- 200305414

(22) 飼料；亦即，小部份之該飼料。載劑可協助甲苯磺酸鹽或 該鹽之單水合物均勻的分布在摻合預混合物之最終飼料 中。重要的是該鹽或該水合物係充分的摻合於預混合物 中，接著掺合於飼料中。因此，該鹽或該單水合物可分散 或溶於適當之油狀載劑中，如大豆油、玉米油、棉仔油、 等，或揮發性有機溶劑中，接著與載劑掺合。應了解該鹽 或該單水合物在濃縮物中之比例可廣泛的改變，因為其在 最終飼料中之量可藉由將適當比例之預混合物與飼料摻 合，獲得所需量之該鹽或該單水合物。 高效力濃縮物可藉由飼料製造廠與蛋白質載劑如上述 之大豆油粉及其他粗粉摻合，製造濃縮補給品，其適用於 直接飼入於動物中。該例中，係使動物正常飲食。另外， 該濃縮補品可直接加於飼料中，獲得營養均衡，最終之飼 料含治療有效量之本發明之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合 物。該混合物係以標準程序充分混合，如雙螺旋殼型摻合 基，以確保均勻度。 若補品用作飼料之上添加物，則同樣的可協助確保甲苯 續酸鹽或該鹽之單水合物在所需飼料之上方分散之均勻 度。 對於增加精肉之儲存及增加精肉與脂肪比有效之飲用 水及飼料一般係藉由使（R)-(2-(4-噚唑-4-基-苯氧基）-乙 基胺）-1 -吡啶· 3 -基-乙醇與足量之動物飼料混合，獲得在 飼料或水中約10_3至約500 ppm之該鹽或該單水合物。 較佳加藥物之豬、牛、羊及山羊飼料一般每噸飼料含約 -27- 200305414 (23) 1至約400克之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物，此等動物之 最適量通常每噸飼料約50至約300克。 較佳之家禽及寵物飼料通常每噸之飼料含約1至約400 克，且較好約1 0至約400克之甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合 物。 針對動物之非經腸胃投藥，本發明之甲苯磺酸鹽或該鹽 之單水合物可依糊料或藥片之形式製備，且通常以灌入投 藥，且一般係在動物之頭及耳之皮膚下灌入，以增加精肉 沉積且改善精肉與脂肪比。 通常，非經腸胃投藥包含注射足量之本發明之甲苯磺酸 鹽或該鹽之單水合物，使動物獲得每日約0.01至約20毫克 /公斤體重之藥物。家禽、豬、牛、羊、山羊及寵物之較 佳劑量範圍為約每曰0.05至約1 0毫克/公斤體重。 糊料調配物可藉由將甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物分 散於醫藥可接受之油如花生油、芝麻油、玉米油等之中製 備。 含有效量之本發明甲苯磺酸鹽或該鹽之單水合物之藥 片可藉由使該鹽或該單水合物與稀釋劑如碳蠟、卡目巴蠟 等預混合，且可添加潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣以改善 打錠製程。 當然需了解可對動物投藥超過一種之藥片，以達到可獲 得增加精肉沉積且改善所需精肉對脂肪比之所需劑量。再 者，在動物治療期間亦可週期性灌入，以在動物體内保持 適當之藥物量。 -28- 200305414

(24) 本發明具有許多有利的獸醫特性。對於期望自寵物增加 精肉及/或去除不必要脂肪之寵物主或獸醫，本發明提供 一種可達成之方法。對於家禽及牛之飼主，使用本發明之 方法可獲得在肉類工業上售價較高之較多精肉動物。 實例 本發明係以下列實例說明。然而，應了解本發明並未限 制此等實例之細節，且熟習本技藝者研讀本揭示後對於其 改變均變得已知且明顯。 中間物之製備 土間物（R)-2-溴-ΐ -毗啶-3-某-乙醇Π-n之塑嘴·· ΟΗ

使2-溴-1-吡啶-3·基-乙酮氫溴化物（G.B. Davies等人，Aust· J· Chem·，42，1735 (1989))與在Fernbach瓶中生長之拄孢犁牛 霉（Absidia cylindrospora) ATCC 22751 培養菌，或含介質 A(經 壓力鍋之前調整至pH 4.85之40克/升小麥固體及20克/升 之葡萄糖）之酵母培養菌接觸。各含500毫升介質A之

Fernbach瓶（8)中灌入5毫升之柱孢犁牛霉（Absidia cylindrospora) ATCC 22751播種培養菌。柱膠桿菌（八· cylindrospora)之播種培養菌係在二個300晕升各含40¾升 介質A之圓錐瓶中製備。此等播種培養菌灌入柱膠桿菌（Α· cylindrospora)之袍子牙，且在29 C下揽摔約24小時。在約 2 9 °C下全部揽拌約4 1小時後，將2 5毫升之2 -溴-卜p比淀-3 - -29- 200305414

(25) 基乙酮之氫溴酸鹽之20克/升水溶液加於各Fernbach瓶培 養菌中。再使該瓶攪拌約5小時，隨後合併瓶中之内容物， 且離心移除固態物質。 使二柱孢犁牛霉（Absidia cylindrospora) ATCC 22751 培養 菌在含8升介質A之酵母中生長。酵母中各灌入在含400毫 升介質A之Fembach瓶中生長之柱膠桿菌（A. cylindrospora) 單一培養菌中。將Fernbach瓶培養菌加入1.8毫升之柱膠桿 菌（A. cylindrospora) ATCC 22751 袍子牙中，且在約 29 °C 下攪 掉（200 rpm)約40小時。約24小時後，以2 _溴-1 ·吡啶-3 -基-乙酮氫溴酸鹽水溶液（3 0克/升）處理二酵母培養菌，於一 酵母中獲得額外8克之2 -溴-1 -吡啶_ 3 -基-乙酮氫溴酸鹽， 且另一酵母中獲得16克之2-溴-1-吡啶-3_基-乙酮氫溴酸 鹽。獲得8克2 -溴· 1 -吡啶-3 -基-乙酮氫溴酸鹽之酵母培養 菌在添加基質後約24小時獲得，但其他酵母則在添加基質 後約5小時後獲得。二酵母培養菌之内容亦經離心，移除 固體物質。 合併八個Fernbach瓶培養菌及二酵母培養菌之上層相， 經濾紙過濾，且通過含737克XAD-16’樹脂（Rohm & Haas; Philadelphia，PA)。接著以甲醇及水（1升10%甲醇、1升20% 甲醇、1升30%甲醇、1升50%甲醇、3 X 1升80%甲醇及1升 100%甲醇）之混合物溶離，且收集餾份。此等餾份以HPLC 在 4.6X150 mm Kromasil® C4 管柱（Phenomenex; Torrance，CA) 上，以10 mM乙酸銨：乙腈（76.5 : 23·5，v/v)在1.0毫升/分 鐘下溶離分析，且收集發現含所需產物（10%甲醇-80%甲 -30- 200305414 (26) 醇）之餾份，濃縮移除溶劑，且以乙酸乙酯萃取。合併乙 酸乙酯萃取液，濃縮至約600毫升，以硫酸鎂脫水且過濾。 將物質分成許多部份，接著在矽膠匣（1·2 X 7.5公分及4X 15 公分，Biotage ; Charlottesville，VA)，以含 0.1% 乙酸之乙酸 乙酯及己烷混合物（乙酸乙酯：己烷：乙酸；6 0 : 4 0 : 0 · 1 ; v/v/v)快速層析純化。濃縮含所需產物之館份，獲得1.93 克（9.6%)淡黃色油狀標題化合物。a d = -16.4。（c = 0.53，甲 ♦ 醇）。產物在4.6X250 mm Chir ale el® 0D 管柱（Chiral Technologies; Exton，PA)上，以己烷：異丙醇（9:1，v/v)及1.5毫升/分鐘 溶離之對掌性HPLC分析確定對映體過量為91.2%。 - 1HNMR (400 mHz，d6-DMSO): δ 8.55 (d，1H，J = 2·1 Ηζ)，8·44 (dd，1H，J = 1.7, 4·6 Hz)，7.75 (dd，1H，J = 2.5, 4.2 Hz)，7.33 (m， 1H)，5.93 (d，1H，J = 4.6 Hz)，4.85 (m，1H)，3.60 (ddd，2H，J = 5·0， 10.4, 14.9 Hz). GC-MS (m/z, %)： 201/203 (M+, 10), 108 (100) ° _中間物（R)_3二^溴_丨丄第三丁基-二甲基-矽烷基乙基 吡啶Π-2)之t備：

)3 L2 在室溫下’於含丨·54克（7.61毫莫耳）（R)-2-溴-1-吡啶- 3-基-乙醇1-1之20毫升無水N，N-二甲基甲醯胺攪拌溶液中 添加1.55克（22.83毫莫耳）咪唑，接著添加172克（114毫莫 -31- 200305414

(27) 耳）第三丁基二甲基矽烷基氯。使混合物在室溫下攪拌約 1 8小時，接著再添加1.55克（22.83毫莫耳）咪唑及1.72克 (11 ·4毫莫耳）第三丁基二甲基矽烷基氯，且使混合物於室 溫下在攪拌約2 4小時。將混合物倒入200毫升水中，且以 乙酸乙醋（2 X 2 0 0毫升）·萃取。合併有機萃取液，依序以水 (1 X 4 0毫升）、食鹽水（1 X 4 0毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水且 真空濃縮，獲得油狀物。在矽膠上以乙酸乙酯：己烷（2 : 3，ν/ν)溶離層析，獲得1.41克（5 8%產率）透明油狀之所需 標題化合物，^0 = -51.5^0 = 0.60，氯仿）。產物在4.6X250 mm Chiralcel⑧ OD 管柱（Chiral Technologies; Exton，PA)上，以己 虎··異丙醇（7 : 3，v / v)及1 · 0毫升/分鐘溶離之對掌性HPLC 分析確定對映體過量為91.3%。 'HNMR (400 mHz, CDC13)： δ 8.58 (s, 1Η)5 8.55 (m5 1Η)5 7.70 (d, 1Η)，7.30 (m，1Η)，4·90 (m，1Η)，3.46 (ddd，2Η，J = 1，2, 7.1，8·3 Ηζ)， 0.87 (s，9H)，0.11 (s，3H). MS (m/z，％): 316/318 (M+，100)。 中間物f 2 - (4 -哼唑-4 -基-笨氣基）-乙基1-胺基甲酸芊酯Π - 3 ) 之製備

1ζ3 使含290.0克（1.80¾莫耳）4-0号吐-4-基-酴（Η· Jones等人，1· Med· Chem·，21，1110 (1978))、737.7 克（2.70 莫耳）甲烷磺酸 2- -32- 200305414

(28) 爷基氧基羰基胺基-乙酿及746.0克（5.40¾莫耳）硬酸却之 4.6升無水二甲基亞颯攪摔混合物加熱至約8 5 C。再添加 500毫升之二甲基亞減，且在約8 〇 C下劇烈攪拌約二小 時。將所得混合物冷卻至約5 0 c ’倒入約1升檀拌之冰水 中’襞料化約一小時.，接著過滤。濕潤之滤餅以水（2 X 1 升）洗滌，接著在真空中抽氣部分乾燥約二小時。將濕潤 固體倒入圓底瓶中，添加6升甲醇’且使混合物升溫至約 6 〇 °C，且添加3升之水。移開加熱源，使混合物攪拌約i 8 小時，接著過濾。濾餅以2 : 1甲醇/水（v/v ; 2 X 5〇〇毫升） 洗滌，接著在約40°C下真空乾燥約1 8小時，獲得米色粉末 狀標題化合物（389.5克，64%產率）。 土崎唑某-茉氧基乙胺（ID之製備：

1-4 在室溫下攪拌含234.0克（0.692莫耳）[2-(4-呤唑_4-基-苯 氧基）-乙基]-胺基甲酸苄酯1-3，295.1毫升（3·097莫耳 環己二烯及93.60克10% Pd/C(50%水濕潤）之5·6升甲醇攪摔 此合物約2 2小時。混合物經碎藻土塾（1 3 X 3公分）過減， 接著以12升100 ·· 1 v/v甲醇/三乙胺洗滌濾餅。真空蒸發滤 液，且將殘留之固體加於250毫升甲苯中。混合物於室溫 下攪拌約30分鐘，再於約5至10分鐘内添加2.5升己烷，且 •33- 200305414 (29) 使所得漿料攪拌約一小時。混合物經過濾，接著以1 : 1 〇 甲苯/己烷（3 X 100毫升）之混合物洗滌濾餅，且在約5 0 °C之 真空中乾燥固體約1 8小時。獲得白色粉末狀標題化合物 (11 5 克，8 1 · 5 % 產率）。 中間物-第三丁基-二甲基矽烷氣基V2·吡啶-3-基· 乙基）-(2-(4-噚唑-4-基-苯氣基乙基胺Π-5)之製備：

含1.24克（3.91毫莫耳）（R)-3-(2-溴-1-(第三丁基-二甲基 -矽烷基）-乙基）-吡啶1-2、1.6克（7.83毫莫耳）2-(4-呤唑-4-基-苯氧基）-乙胺1-4及1_4毫升（7.83毫莫耳）二異丙基乙胺 之20毫升無水二甲基亞颯之攪拌混合物在約90 °C下加熱 約1 8小時。將混合物倒入400毫升水中且以乙酸乙酯（2 X 400毫升）萃取。合併有機萃取液，依序以水（2 X 100毫升） 及食鹽水（1 X 100毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮， 獲得油狀物。在矽膠上以甲醇：二氯甲烷（1 : 19，v/v)溶 離層析，獲得963毫克（5 6 %產率）之琥珀色油狀標題化合 物，（^0 = -45.70(0 = 0.49，氯仿）。 ^NMR (400 mHz, CDC13)： δ 8.56 (d5 1Η? J = 2.1 Hz), 8.50 (dd? 1H，J = 1.7, 5.0 Hz)，7.90 (d，1H，J = 0.8 Hz)，7.84 (d，1H，J = 0.8 Hz)，7.65 (m，3H)，7.26 (m，2H)，6.90 (m，2H)，4.85 (dd，1H，J = 3.7, -34- 200305414 (30)

8·3 Ηζ)，4·07 (m，2H)，3.01 (dd，2H，】=4丸 6 2 Ηζ), 2·88 (dd，2H，J =8.3, 12.0 Hz)，2.76 (dd，2H，卜 3 7, u 6 Hz)，〇 sS (s，9H)，0.06 (s， 3H)· MS (m/z，％): 441 (M++1，1〇〇)。

3-基_乙.醇Π-6)之

在室溫下，於含646毫克（ΐ·47亳莫耳）（R)“2-第三丁基-二甲基石夕燒氧基）-2-p比淀_3_基·乙基）_(2_(4·^号峻-4-基-本 氧基）-乙基）-胺1-5之5毫升無水四氫呋喃攪样溶液中添加 2.2毫升（2.20毫莫耳）含1 .〇]y[四丁基胺氟化物之四鼠吱喃。 使混合物於室溫下攪拌隔夜，倒入1 〇 〇毫井水中’且以乙 酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。合併有機萃取液，依序以水（1 X 2 0毫升）及食鹽水（1 X 2 0毫升）洗滌，以硫酸鍰脫水且真 空濃縮，獲得固體。在矽膠上以甲醇：二氟甲炫* (1 · 9 ’ ν/ν)溶離層析，獲得固體。以1 〇毫升乙酸乙酿；己^ (1 · 1 ν/ν)分散，獲得250毫克（5 2 %產率）之白色固备標遞化口 物。m.p· 98-lOOt：，a D = -31.6°(c = 0.58，氯仿）。產物在 4·6 X 5 公分 Chiralpak AS ⑧管柱（Chiral Technologies;Ext〇n’ PA) 上，以乙腈··甲醇（95·· 5，v/v)及1·〇亳升/分鐘溶離之 -35- 200305414

(31) 對掌性HPLC分析確定對映體過量>99.9%。 ^NMR (400 mHz, d6-DMSO): δ 8.52 (d, 1Η5 J = 2.1 Hz), 8.47 (d5 1H，J = 0.8, 5.0 Hz)，8.41 (dd，1H，J = 1.7, 4.6 Hz)，8.38 (d，1H，J = 0.8 Hz)，7.70 (m，3H)，7.30 (m，1H)，6.96 (ddd，2H，J = 2.5, 4.6, 9.5 Hz)，5.47 (d，1H，J = 3.7 Hz)，4.67 (d，1H)，4.02 (m，2H)，2.89 (t，2H， J = 5.4 Hz)，2.72 (d，2H，J = 6.2 Hz). MS (m/z，％): 326 (M++1， 100)。 分析：C18H19N303之計算值：C，66.45; H，5.89; N，12.91. 實測值：C，66.22; H，5.92; N，12.83。 實例1 ((R)-2-(2-(4-噚唑-4-基-笨氣基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基- 乙醇）對甲磺酸鹽之製備：

在室溫下，於含197毫克（0.61毫莫耳）（R)-2-(2-(4·哼唑 -4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基乙醇1-6之2毫升甲 醇揽拌溶液中添加11 8毫克（0 · 61毫莫耳）對-甲苯橫酸單水 合物。使混合物在室溫攪拌約3 0分鐘，接著低加4毫升之 異丙基醚。使所得沉澱物再攪拌約1 5分鐘，經過濾且以4 毫升異丙基醚：甲醇（3: 1，v/v)洗滌且乾燥，獲得225毫 克（74%產率）之白色固態標題化合物。m.p. 155.5°C，a D = -36- 200305414

(32) -16.9°(c = 0.49，甲醇）。產物在 4·6 毫米 X 5 公分 Chiralpak AS® 管柱（Chiral Technologies;Exton，PA)上，以乙腈：甲醇（95 : 5， v/v)及1.0毫升/分鐘溶離之對掌性HPLC分析確定對映體過 量 >99.9%。 WNMR (400 mHz，d6-DMSO): δ 8.85 (s，br，2H)，8.59 (d5 1H，J = 1.7 Hz)，8.51 (m，2H)，8.40 (d，1H，J = 0·8 Hz)，7.80 (ddd，1H，J = 1.7, 3.7, 7.9 Hz)，7.72 (ddd，2H，J = 2.9, 4.6, 9.6 Hz)，7.43 (m，3H)， 7.04 (m，4H)，6.30 (d，1H，J = 4.2 Hz)，5.01 (dd，br，1H，J = 3.3, 7.1 Hz)，4.28 (d，br，2H，J = 5·4 Hz)，3.31 (d，br，1H，J = 12.5 Hz)，3.16 (t，br，J = 11.2 Hz)，2.25 (s，3H); MS (m/z，％): 326 (M++1，100)。 分析：C25H27N3S06i 計算值·· C，60.35; H，5.47; N，8_45· 實測值：C，60.26; H，5.48; N，8.38。 實例2 ((R)-2-(2-(4 - 口号口坐-4-基-苯氧基乙基月安基）-1-口比淀-3-基- 乙醇）對-甲苯磺酸鹽單水合物之製備：

將30毫克實例1之（（R)-2-〇2-(4-哼唑-4-基-苯氧基）-乙基 胺基）_ 1 -吡啶-3 -基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽研磨成粒徑低於 約10微米，至於有溼度之式中，且在100%相對溼度下放 置約1 4天，使無水對-甲苯磺酸鹽完全轉化成單水合物（其 -37- 200305414

(33) 係以近紅外線光譜確認。 分析：C25H29N3S07之計算值：C，58.2; H，5.7; N，8.1; S，6.2. 實測值：C，58.5; Η，5·6; N，8.1; S，6.6。 -38-

Claims (1)

1. 200305414 拾、申請專利範圍 1. 一種（（R)-2-(2-(4^号唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡 啶-3 -基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽。 2. —種（（R)-2-(2-(4-崎唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1·吡 啶-3-基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽單水合物。 3. —種醫藥組合物，其包括治療有效量之（（R)-2-(2-(4-呤唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽或（（R)-2-(2-(4-吟唑-4-基-苯氧基）-乙基胺 基）-1 -吡啶-3 -基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽單水合物；及醫 藥可接受之載劑或稀釋劑。 4. 一種治療占3 -腎上腺素受體調節之疾病、症狀或失調之 方法，其包括對需要該治療之哺乳動物投予治療有效 量之（（R)-2-(2-(4-噚唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡 啶-3-基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽；（（R)-2-(2-(4-哼唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇）對-曱苯磺酸鹽 單水合物；或如申請專利範圍第3項之醫藥組合物之步 驟。 5 . —種增加食用動物精肉含量之方法，該方法包括對該 食用動物投予精肉增加量之（（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯 氧基）-乙基胺基）-1 -吡啶-3 -基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽； ((R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶- 3-基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽單水合物；或如申請專利範圍 第3項之醫藥組合物。 6. —種（（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶 200305414

   -3-基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽；或（（R)-2-(2-(4-崎唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1-吡啶-3-基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽 單水合物之用途，其係用於製造治療/S3-腎上腺素受體 -調節之疾病、症狀或失調之藥物。 7. —種（（R)-2-(2-(4-崎唑-4-基-苯氧基）·乙基胺基）-1-吡 啶-3-基-乙醇）對-甲苯磺酸鹽；或（（R)-2-(2-(4-嘮唑-4-基-苯氧基）-乙基胺基）-1 -吡啶-3 -基-乙醇）對-甲苯磺酸 鹽單水合物之用途，其係用於製造食用動物精肉含量 之醫藥上。 -2- 200305414 陸、（一）、本案指定代表圖為:笫__圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：