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TW200304376A - Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof - Google Patents

Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof Download PDF

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TW200304376A
TW200304376A TW092103300A TW92103300A TW200304376A TW 200304376 A TW200304376 A TW 200304376A TW 092103300 A TW092103300 A TW 092103300A TW 92103300 A TW92103300 A TW 92103300A TW 200304376 A TW200304376 A TW 200304376A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
active substance
spray
patent application
scope
water
Prior art date
Application number
TW092103300A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Trunk
Claudius Weiler
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

200304376 Ο) 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明所屬之相關領域 本發明有關一種吸入性粉末，係含有式I之CGRP拮抗劑 l-[N2-[3,5-二氯-N-[[4-(3,4-二氳-2(1H)-氧代喳唑啉-3-基）-1- 喊呢基]羰基]-D-酪胺醯基]-L_離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫 峨呼[BIBN4096]，其係呈球形奈米結構微粒子且在其非晶 形狀態在正常條件（T<50°C，相對溼度<75%)下安定，及有 關其製備方法’藉由該方法可以單一步驟以非晶形狀態加 工熱動力學安定或安定化之活性物質而形成微粒子。 本發明之球形奈米結構微粒予適用於製備吸入性粉末 ’其中不需要其他賦型劑或添加劑（載體物質）以獲得可以 工業規模處理之粉末，其可進一步直接加工且具有分散性 之優異性質且以其内聚性值而相當容易加工。另/目的中 ，本發明有關一種吸入性粉末，其可使用本發明方法獲得。 式I :
200304376 發明說明績頁 (2) -— 度有效CGRP拮抗劑， 該物質藉口服路徑具 其 有 先前技術 BIBN4096為用以治療偏頻痛之问 無法使用習知製劑口服投藥’因為 唯一受限之生物利用性。 Λ女入谪當膠囊（吸入劑（inhalette))之 在吸入性粉末中，填无入^田 、突之方式傳遞至肺中。或者，其 可吸入粉末係藉粉末吸入裔 名咬膠吸入’其可含有例如 使用適宜粉化之可吸入乳’合/ 八物傲為推進劑氣體。 HFC134a、HFC227或其混合物做局 r η 士扣氣道投藥至肺表面’如藉 純活性物質之微粒子係良由工 、、笼&子沉降在表面上且僅在主動 吸入過程投藥至肺胞。該寺私丁 你你士 <吸收至人體。 及被動傳遞過程之溶解過私傻习 吸入系統為文獻已知者’其中活性物質係以微米化懸浮 液存在於適宜溶劑系統如載體中或以乾粉末劑型存在。 通常，吸入粉末係製備成例如供吸入之膠囊態’其基於 DE-A-179 22 07之教示，使用化學上最穩定狀態之活性物質 製備。使微細醫藥與較粗糙載體介質混合所製備之醫藥製 劑藉所謂之”粉末流動方法，’使用吸入氣之抽氣模式做為 主要能量來源而分散於空氣流中。 此類之多物質系統之重要因素為醫藥組合物在粉末混 合物中之均勻分佈。再者，載體對肺產生額外應力以及發 生不利相互作用，其可能引起適應性問題。 藉吸入投予活性物質之一重要目的為僅有特定氣體動 力學大小之粒子可進入標的器官中，亦即肺中。預定對肺 投藥之該等粒子粒徑（吸入部分）在次微米範圍。此粒子習 200304376 (3) mmnm 知上藉微米化製備（於空氣中研磨）。結果，此粒子經常可 為結晶性質之複雜組成，因為此機械步騾之故。類似地， 起始物粒子之幾何態亦決定微米化物質之型態學性質。 除了噴射研磨製程以外，空氣流研磨製程特別重要，其 亦可藉另一種方法產生適宜之微米化產物。製備次微米範 圍之微粒子之適宜微米化製程包含例如，沉澱方法包含其 中活性物質藉蒸發溶劑超初期最大溶解度而以非結晶（非 晶形）固體沉澱之方法，藉超臨界氣體如RESS或PGSS製程 之沉殿法（J· Jung, M. Perrut:使用超臨界流體之粒子設計， J. Supercrit，流體 20 (2001)，179-219)，GASR製程（Μ. Ρ· Gallager 等人··氣體抗溶劑再結晶作用，Am. Chem· Soc· (1989))，PCA 製程（D. J. Dixon，K. P. Johnston:以加壓流體抗溶劑沉澱所 形成之聚合物，AIChE期刊（1993，卷39(1)，127))、冷凍乾燥 、噴霧乾燥或前述述種製程之組合。 由文獻已知測量在0.5微米至10微米間，較好0.5微米至6 微米間之肺-結合之粒子可藉喷霧乾燥製得。工業可用之 調配物一般可使用前述方法（DE-A-179 22 07)自此類喷霧乾 燥粒子製備，其具有醫藥用途（吸入作用）之足夠分散性 [Y.-F. Maa? P.-A5 Ngyuyen, J. D. Andya, N. Dasovich, T. D. Sweeny, S. J. Shire，C. C. Hsu,醫藥研究，15，第 5期（1998)，768-775 ; Μ. T. Vidgren，P. A. Vidgren，T.P.Paronen，國際醫藥期刊，35 (1987), 139-144 ； R. W. Niven, F. D. Lott, A. Y. Ip, J. M. Cribbs, 醫藥研究，11，第 8期（1994)，1101-1109]。 除了該等例子以外，已提出基於喷霧乾燥製程之其他製 200304376 (4) 發明說明續頁 造方法，尤其是由醫藥公司所提出者’其描述吸入粉末之 特定調配物。 除了前述要件以外，一般需記住可改良醫藥組合物物理 及化學安定性以及其技術品質之固體狀悲任何改變’比相 同醫藥但較不安定態者更能提供相當之優點。 問題陳述 本發明之多種目標主要係提供一種高度有效CGRP拮抗 劑BIBN4096之生物可利用調配物。本發明之碉配物需具有 治療急性疼痛之快速迸發活性，在偏頭痛之例中，疼痛極 快速發生。此意指需確保活性物質快速吸收及血漿中量快 速增加。 發明内容 除了靜脈内投藥以外，經由肺做為接受器官可能最快達 成活性物質BIBN4〇96之鹽在可能之最短時間内治療急性 疼痛之快速迸發活性及達到高血漿量。 BIBN4096可藉吸入投藥獲得充分之生物 當該活性物質以球形奈米結構之微粒子 於調配物之細區分約可達成6〇%之生物 24增補版2000所測定之Fp〇)。 本發明範圍内，現已意外地發現程活性物質基藥之
可利用性。已發現 藉吸入投藥時，基 利用性（相當於USP 不贊明之調 ，一 N私瞪物質。 因此本發明第一目的為含有 之式I活性物質基藥1-[炉-[3,5_二1 ‘、米結構之微粒子 代 Μ ^3_基 m 二氯 _2 ⑽ 〜知醯基]離胺 200304376 (5) 發明說明續頁 ]-4-(4-吡淀基）-六氫吡畊[BIBN4096]之吸入性粉末，其特徵為 (a) 粒子之比表面積在1 m2/克及25 m2/克之間，較好1 m2/ 克及20 m2/克之間，最好3 m2/克及1〇 m2/克之間， (b) 特徵值Q(5.8)在50%至1〇〇%之間，及 (c) 參數Xso在1微米至6微米之間。 該等微粒子特徵為特定之物理及物化性質，其使得該物 質投藥時’可改良藥理/藥效性質。該物質之利用性-基於 投藥之活性物質量之量以及基於盡可能快速達成之高血 漿量兩者-不僅可藉物質之生化性質決定且可藉物化性質 決定。若投予固體，如吸入粉末之例，尤其需考慮於周圍 介質中之絕對溶解度參數及於周圍介質中解離速度做為 活性物質局部濃度及時間之函數。 因此藉吸入之最適當投藥須考慮活性物質粒子在肺表 面上形成微細塗佈。本文之重要因素為活性物質之改變方 式係依據欲吸入之微粒子具有其粒子-對-粒子間之相互 作用及其分散性或空氣動態學性質之優點，一方面意指該 粒子定量地沉積在肺之較深部位及另一方面可覆蓋肺之 瑕大可能表面積。因此，欲吸入之微粒子之物化性質為吸 入性粉末之主要重點。 依據本發明產生之粒子具有高物理安定性。尤其，粒子 备作為吸入性粉末時粒子之性質可釋出高比例之粒子，技 '于上藉例如級聯之衝擊器測量加以決定（An(jersen級聯衝 名 ’依據 USP24或 Pharm. Eur· Suppl· 2000)。典型上，依據 此万法，尺寸小於5微米之粒子（空氣動態學）比例大於15〇/〇 (6) (6)200304376 ’而有些例中，、去 質之、 運到50%以上之微細部分。除了可吸入物 王棄^參教 、 i隹一半 卜’該粉末之特徵為其可藉現有技術製程 進 步力cr工。彳、 、 繞射所、 夜此方法產生之粉末特徵為粒徑（如藉雷射 參數。 比表面積（如藉多點Β·Ε·Τ·測量者）之物化 / μ 吼特徵值 、 及100% (5.8)而言，所製得之粉末粒徑一般藉於50% 間，及對炎杳 間。葬u >数Xso而言，其藉於1微米及6微米之 2/多 乂子'^比表面積值介於1 m /克及25 m ’兄义間，理相μ .2/古 心;丨万；1 m /克及20 m2/克之間，更好介於 3 m /克及10 m2/克之門 继/ 名目* -見《間。幾何學上，藉上述方法產生之粒 子，、有可描述之粒子 、、 ’ ，視測試條件而定，介於’’球形” 、’，具孔穴及視情況具有孔 啕孔洞惑球形”、”具内凹形凹穴之 球开以及”崩塌之中空體 二心 < 極限内。在掃描電子顯微鏡 之下，此粒子實質上具奈米結構。 依據本發明已發現呈游龜終於、 王好離鹼怨又BIBN4096可意外地藉 噴霧乾燥製程改變型態，A女4 … " " 异万式為此方法製得之粉末可直 接移入主要包裝裝置而不需^ 而具他步驟，尤其不需要使其與 粗糙載體物質混合且可自該肖裝# 、/' θ略巴氙驶置精粉末吸入氣之方 式傳遞供吸入。 製造方法可控制使得粒子以適當粒徑存在如〇1至職 米間’且該等粒子具有表面特徵為易於流體化/分散。 亦已發現包含粒徑之該粒子型態學可藉選擇製程朱數 及製造參數而臨界地控制。—意外發現為此物質粉末已藉 ”習知”液流研磨製成微米化且以相當之粒徑圖譜存I 是以其表面性質/粒子-對-粒子相互作用觀點來看，依據本 -11 - 200304376 (7) 發明說明讀頁 發明製得之粒子塑態學基本上不同。此可由已知為”傳遞 投樂之細粒予部分"之品質參數（如依據測定，，空氣動態學 粒徑分佈，，之方法-USP 24或Pharm. Eur. Suppl. 2000)係改良10 倍或以上之事實明顯看出。由於調配物中不需要載體物質 ’因此既足總量之粉末投藥至病患可確實提供之之活性物 質絕對劑量明顯改良更多倍數。 本％明製造方法之特徵為活性物質於喷霧塔中適當地 〉容解 '喷霧及乾燥。喷霧乾燥之理論為使產物之溶液或懸 〉予〉夜瓦解’乾燥成微粒液滴並以熱氣流使其乾燥。溶劑蒸 ^ /仍存在之固體邵分藉慣性力分離器（如轉子）及/或藉 之慮單元與氣流分離並收集。所製得之微粒子之特徵為以 粒徑、比表面積及型態學表示之特定值。 有幾/合d或有機水性溶劑混合物以證明為適宜溶劑。較 好，使用酵類永把/ ^ /谷Μ系統，更好為包含乙醇/甲醇/水及 乙醇/丙醇/水所播士、、 、、 #成 < 溶劑混合物，且最好為乙醇及水之 溶劑混合物。溶劑混人 口物中水之莫耳比例須為醇成分莫耳 比例之0·1至10倍，麵 孕又好0·5至4倍。 活性物質濃度之啪 _ P j正王要係期望使製程更經濟。然而， 對可選擇之活性物質、、兮、 2、 /辰度^強制限制，該等限制設定使粒 予之表面品質可夢访、、、 β /凋大小與固體濃度間之特定比例予 以取適化。正常上，、、曲 /辰度須選擇在〇.5至20重量％之間，較 好2至1〇重量％之間，b 取好3至8重量％之間。液滴大小為製
造可吸入粒子之重I ^ τ 变參數。视所用噴嘴而定，喷霧氣體之 輸出量須與欲達到Ρ 、、 斤而液滴大小之溶液輸出量配合選擇 -12- 200304376 ⑻ 發明說明績頁
。由於有數種參數組合’’喷嘴-喷霧氣體輸出量-溶液輸出 量π(其導致適宜之液滴大小），該製程可巧妙地藉液滴大 小加以定義，其係對製程加以選擇者。其特徵可為特徵值 Χ50(平均值=粒徑/液滴大小，滴於該值貝J發現有50%量之粒 子，其係有關個別粒子/液滴之體積分佈），其須在1.5微米 至20微米之範圍，較好在1.5微米至8微米範圍，以及特徵 值Q(5.8)(相當於低於5.8微米之粒子量，依據粒子之體積分 布而定），其須介於10%及1〇〇%之間，較好在30%及100%之 間。 在工業規模上，此係使用適當之商業喷嘴如單-或多-物 質喷嘴而達成，其展現該等特徵做為噴嘴參數之函數（如 旋轉霧化器之旋轉速度或兩物質噴嘴之施加壓力及所得 霧化氣體之質量流量）以及喷霧速率（”喷霧溶液”之體積流 量）。除了與確實喷霧製程有關之特定條件以外，為了產 生乾燥製程之適當液滴，須了解粒子之表面特徵亦可能受 選擇之乾燥參數正面或負面影響。對乾燥製程不利之臨界 特徵為乾燥氣體入口及出口溫度及通過其中之乾燥氣體 體積流量。須注意卻使適當大小之液滴通過乾燥，視其方 式為液滴及乾燥粒子不會接觸，或僅略接觸喷霧塔壁。此 可藉使用具對應喷霧罐之噴嘴達成、藉適當直徑之喷霧塔 達成及藉裝置中之流動條件而達成。起始溫度須配合製程 因而粉末具有足夠低之殘留溶劑含量且因此達到充分之 化學及物理安定性。若起始溫度維持在沸點溫度或略高溫 度區域内則可理想地獲得。相反地，乾燥氣體入口溫度須 -13- 200304376 (9) 發明說明續頁 選擇配合參數”乾燥氣體體積流量”及噴霧速率，該乾燥足 夠溫和地產生具有適當表面品質之粒子。 因此本發明之目的為一種製備球形微米結構微粒子態 之活性物質基藥BIBN4096之方法，包括下列步驟： a) 使活性物質bIBN4〇96溶於有機溶劑或有機-水性溶劑 混合物中，製備具有活性物質濃度在〇,5至2〇重量％ 間之活性物質溶液，較好在2至1〇重量〇/。之間，最好 在3至8重量％之間， b) 使所得活性物質溶液以一般方法喷霧而獲得具有特 徵值X5〇在1.5至20微米範圍内，較好1.5至8微米之間 ’及Q(5.8)在10%及100%之間，較好介於30%至100%間 之液滴大小之噴霧霧氣， c) 藉乾燥氣體使所得噴霧霧氣乾燥同時應用下列參數： • 乾燥氣體入口溫度為100至350°C，較好120至250 °C之間，且更好在n〇°C及200°C間， •乾燥氣體出口溫度為40°C至120°C， #噴霧氣體體積流量為1 Nm3/h至15 Nm3/h， #乾燥氣體體積流量為15 Nm3/h至1500 Nm3/h，較好 b Nm3/h至 150 Nm3/h，及 d) U習知方式使乾燥固體部分與乾燥氣流分離。 本發明第三目的係上述方法所獲得之球形奈米結構之 >权于之該活性物質基藥BIBN4096用以製備吸入性粉末 之用途。 實驗段落 200304376
發明說明續頁. 1)測量方法 a) 藉雷射繞射（Fraunhofer繞射）測定粒徑 ： 測量方法：為了測定粒徑，粉末藉分散單元裝置置入 雷射繞射分光計中。平均值X5G意指測得低 於粒子50%之粒徑。Q(5.值描述尺寸小於5.8 微米之粒子比例百分比。
測量設備：雷射繞射分光計（HELOS)，Messrs，Sympatec 軟體： 對實例1至3為WINDOX 4版本3.3/REL 1及對 實例4至6為版本4 分散單元：RODOS/分散壓力：3巴 焦距： 100毫米[測量範圍：0.9····.175微米] 評估模式：HRLD (V 3.3 Rel. 1) b)比表面積測定：
測量方法：使粉末樣品暴露至不同壓力之氮氣中而測 定比表面積。使樣品冷卻引起氮分子冷凝 在粒子表面上。藉系統中壓降測定冷凝之 氮量及藉表面氮需求及樣品重量而計算樣 品比表面積。
測量設備：三星多點 BET，Messrs，Micromeritics 加熱站： VacPrep 061，Messrs. Micromeritics 加熱： 約12小時/40°C 分析參數 樣品容器： 1/2吋；具’’填充輥”
分析方法： 16點BET表面測量0.05至0.20 p/pO -15- 200304376 (11) 發明說明續頁 絕對壓力容忍度：5.0 mm Hg 相對壓力容忍度：5.0% 排空速度： 50.0 mm Hg/秒 排空閥值： 10.0 mm Hg 持續期： 0.1小時 空隙體積： 降下Dewar容器，t:0.5小時 駐留時間： 20秒
最小平衡時間： 600秒 吸附物： 氮 c)藉雷射繞射（依櫨Mie)測定液滴大小： 測量設備：雷射繞射分光計（HELOS)，Messrs, Sympatec 軟體： WINDOX版本4 焦距： 100毫米[測量範圍·· 0.9••…175微米]
測量方法：自噴霧乾燥器移除噴嘴及將該噴霧置於與 雷射束同心之喷霧罐上方1/3處。在周圍溫 度以水做為參考介質在其他相同條件下進 行測量。 2)噴霧參數實驗 -16- 200304376 (12) 發明說 實例1 ： 適用於醇性BIBN4096溶液之喷霧參數（改良之 BtlCHI喷霧乾燥器）： _ 溶液濃度/組成溶劑 〜^ 7克ΒΙΒΝ4096於100毫升乙醇/甲 醇/Η2〇中 莫耳比：1:1:2.3 液滴大小 Q(5.8) (在周圍溫度參考溶液：h2o) X5〇 ^^ 46% (依據Mie評估）； 51% (依據 Fraunhofer評估） 6.3微米（依據Mie評估）； 5.7微米（依據Fraunhofer評估、 體積流量”噴霧速率Π 18毫升/分鐘 噴霧壓力（噴嘴型） 2.9巴過壓（N2)(BtiCHI喷霧噴嘴 0.7毫米，目錄編號04364) 體積流量”霧化壓力” (噴嘴型） 1775標準升/小時（Bt)CHI噴霧噴 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 100°C 體積流量”乾燥氣體，， 30標準m3/小時 乾燥塔截面 105毫米
並」寻固體毯^特徵： 粒徑 X50 1.9微米 Q(5.8) 98.3% -17- 200304376 (13) 發明說明續頁 實例2 : 適用於醇性BIBN4096溶液之噴霧參數（改良之 _ BtfCHI噴霧乾燥器）：_ 溶液濃度/組成溶劑 7克BIBN4096於1〇〇毫升乙醇/ 甲醇/H20中 莫耳比·· 1: 1:2.3 液滴大小 Qi5.8) (在周圍溫度參考溶液：h2o) Xso 27%(依據Mie評估）； 39%(依據 Fraunhofer評估） 8.9微米（依據Mie評估）； 7·3微米（依據Fraunhofer評估） 體積流量”噴霧速率” 18毫升/分鐘 噴霧壓力（噴嘴型） 2.9巴過壓（N2)(Bt)CHI喷霧噴 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 體積流量”霧化壓力’’ (噴嘴型） 1482標準升/小時（Bt)CHI噴霧 喷嘴0.7毫米，目錄編號 04364) 么口溫度 150°C 出口溫度 100°C 1積流量”乾燥氣體” 30標準m3/小時 庫L燦塔截面 105毫米
並JLJI體粒子特微: 粒徑 Xso 2.4微米 Q(5_8) 87% -18 - 200304376 (14) 發明說明讀頁 實例3 ·· 適用於醇性BIBN4096溶液之喷霧參數（改良之 _ BtFCHI噴霧乾燥器)：____ 溶液濃度/組成溶劑 7.4克ΒΙΒΝ4096於100克乙醇/ 甲醇/Η20中 莫耳比：1.· 1:2.3 液滴大小 Q(5.8J <10% (在周圍溫度參考溶液：h2o) X50 17微米 體積流量’’噴霧速率π 1.04升/小時 噴霧壓力（喷嘴型） 0.8巴過壓（N2)(Bt)CHI喷霧喷 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 體積流量’'霧化壓力π 0.6公斤/小時（BiiCHI喷霧噴 (噴嘴型） 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 100°C 體積流量”乾燥氣體” 35-36標準m3/小時 乾燥塔截面 105毫米 所得固體粒子特徵:
粒徑 Xso 5.7微米 Q(5.8) 50.7% 比表面 sm 19.6 m2/克 -19- 200304376 (15) 發明說明續頁 實例4 : 適用於醇性BIBN4096溶液之喷霧參數（改良之 _ BtJCHI噴霧乾燥器）：_ 溶液濃度/組成溶劑 7.0克 BIBN4096於 100克 乙醇/甲醇/H20中 莫耳比：1:1:2.3 液滴大小 Q(5.8) 59% (在周圍溫度參考溶液：h2o) X5〇 6.5微米 體積流量’’噴霧速率” 1.08升/小時 噴霧壓力（噴嘴型） 5.5巴過壓（N2)(Bt)CHI噴霧噴 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 體積流量”霧化壓力 I! 3.4公斤/小時（BtiCHI噴霧喷 (噴嘴型） 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 95〇C 體積流量”乾燥氣體’’ 36標準m3/小時 乾燥塔截面 105毫米 所得固體粒子特徵： 粒徑 X5〇 1.4微米 Q(5.8) 99.7% 比表面積 sm 7.3 m2/克 -20- 200304376
發明說明續頁 實例5 ： 適用於醇性BIBN4096溶液之喷霧參數（改良之
BtfCHI喷霧乾燥器〕 * 溶液濃度/組成溶劑 9.9克ΒΙΒΝ4096於100克乙醇 /Η20 中 莫耳比：2:3 液滴大小 Q(5.8) 59% (在周圍溫度參考溶液：h2o) X50 6.5微米 體積流量π喷霧速率 Μ 1.2升/小時 噴霧壓力（噴嘴型） 5.4巴過壓（N2)(Bt)CHI噴霧喷 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 體積流量’’霧化壓力 Μ 3.4公斤/小時（BtlCHI噴霧喷嘴 (噴嘴型） 0.7毫米，目錄編號04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 101°C 體積流量”乾燥氣體 Η 36標準m3/小時 乾燥塔截面 105毫米 所得固體粒子特徵： 粒徑 Xso 2.7微米 Q(5.8) 90.0% 比表面積 Sm 5.7 m2/ 克 -21 - 200304376 (17) 發明說明績頁 實例6 : 適用於醇性BIBN4096溶液之喷霧參數（改良之 _BtiCHI噴霧乾燥器）：_ 溶液濃度/組成溶劑 4.0克BIBN4096於100克乙醇 /H20 中 莫耳比：2:3 液滴大小 Q(5.8) 59% (在周圍溫度參考落液： h2〇) X50 6.5微米 體積流量 '喷霧速率 U 1.2升/小時 喷霧壓力（噴嘴型） 5.5巴過壓（N2)(Bt)CHI喷霧噴 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 體積流量’'霧化壓力 ，， 3.4公斤/小時（BtlCHI噴霧噴 (噴嘴型） 嘴0.7毫米，目錄編號04364) 入口溫度 150°C 出口溫度 100°C 體積流量’’乾燥氣體 If 3 6標準m3/小時 乾燥塔截面 105毫米
所得固體粒子特徵: 粒徑 Xso 1.5微米 Q(5.8) 99.7% 比表面積 sm 7.5 m2/克 圖式簡單說明 圖1至6顯示依據本發明方法自醇類噴霧溶液製備之活 性物質基藥BIBN4096之微粒子照片。 -22-

Claims (1)

  1. 200304376 拾、申請專利範圍 1. 一種含有球形奈米結構之微粒子態之下式I活性物質基 藥 1-[Ν2-[3,5-二氯-N-[[4-(3,4-二氫-2(1H)-氧代喳唑啉-3-基） -1-哌啶基]羰基]-D-酪胺醯基]-L-離胺醯基]-4-(4-吡啶基）-六氫吡畊[BIBN4096]之吸入性粉末，
    Br
    其特徵為： (a) 粒子之比表面積在1 m2/克及25 m2/克之間， (b) 特徵值Q(5.8)在50%至100%之間，及 (c) 參數X5〇在1微米至6微米之間。 2. 如申請專利範圍第1項之吸入性粉末，其特徵為該粒子 之比表面積在1 m2/克及20 m2/克之間。 3. 如申請專利範圍第1項之吸入性粉末，其特徵為該粒子 之比表面積在3 m2/克及10 m2/克之間。 4. 一種製備球形微米結構微粒子態之活性物質基藥 BIBN4096之方法，包括下列步驟： a)使活性物質BIBN4096溶於有機溶劑或有機-水性溶劑 200304376 申請專利範園續頁 混合物中，製備具有活性物質濃度在0.5至20重量％ 間之活性物質溶液， b) 使所得活性物質溶液以一般方法喷霧而獲得具有特 徵值Xso在1·5至20微米範圍内，較好1.5至8微米之間 ，及Q(5.8)在10%及100%之間，較好介於30%至100%間 之液滴大小之噴霧霧氣， c) 藉乾燥氣體使所得噴霧霧氣乾燥同時應用下列參數： • 乾燥氣體入口溫度為100至350°C，較好120至250°C 之間，且更好在130°C及200°C間， •乾燥氣體出口溫度為40°C至120°C， •噴霧氣體體積流量為1 Nm3/h至15 Nm3/h， 乾燥氣體體積流量為15 Nm3/h至1500 Nm3/h，較好 15 Nm3/h至 150 Nm3/h，及 d)以習知方式使乾燥固體部分與乾燥氣流分離。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其特徵為用以溶解該 [生物質 < 溶劑為有機水性溶劑系統，其中所用之水莫 比為醇成分莫耳比之0‘丨至1〇倍，較好高如以至4倍。 6. 如申請專利範圍第4項之方法’其特徵為有機-水性溶 f統係由乙醇/甲醇/水所構成，其中所用之水莫耳比 予成分旲耳比之〇1至1〇倍，較好高如Μ至4件。 7. Π請專利範圍第4項之方法，其特徵為有機:水性溶 :=由乙醇/丙醇/水所構成，其中所用之水莫耳比. 分美耳比之°，1至1〇倍，較好高如0.5至4倍。 請專利範圍第4項之方法，其特徵為有機-水性溶, 200304376 申請專利範圍續頁 系統係由乙醇/水所構成，其中所用之水莫耳比為醇成 分莫耳比之0.1至10倍，較好高如0.5至4倍。 9. 如申請專利範圍第4至8項中任一項之方法，其特徵為用 於噴霧乾燥之活性物質溶液之濃度為2至10重量％。 10. 如申請專利範圍第4至8項中任一項之方法，其特徵為用 於喷霧乾燥之活性物質溶液之濃度為3至8重量％。 11. 一種依據如申請專利範圍第4至10項中任一項之方法所 獲得之球形奈米結構之微粒子之該活性物質基藥 BIBN4096用以製備吸入性粉末之用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10338407A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Inhalationspulver enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
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DE10338403A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierung, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyrindinyl)-piperazin, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) * 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
CN1188111C (zh) * 1999-10-29 2005-02-09 耐科塔医药公司 分散性得到改进的干粉组合物
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne

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