TW199141B

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Publication number: TW199141B
Application number: TW081103011A
Authority: TW
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1992-04-17
Publication date: 1993-02-01
Also published as: KR920019740A; CN1066062A; US5283361A; CA2066508A1; CS119492A3; BR9201452A; ZA922873B; FI921786A7; AU1500992A; FI921786A0; NO921530D0; HU9201343D0; AU638641B2; EP0510948A1; MX9201808A; IE921279A1; JPH05117227A; IL101625A0; NO921530L; HUT62557A

Description

Ά .V丨"1Q91I1正M价，五、發明説明（）本發明ί糸有關某些N -羥基-N - [ 3 - : 2 - ( 4 -鹵苯硫基）笨基 ]丙-2 -烯基]腺，含彼等化合物之組合物及彼等之使用方法。 5-脂氧合酶（5-L0)催化生化合成途徑之第一步，藉其將花生油酸轉化成白三烯素。許多及很強之生物活性與白三烯素有關。白三烯素在各種疾病狀態如氣喘、關節炎、牛皮癣、局部缺血、過敏、成人呼吸困難症候URDS)^發炎性腸疾病（IBD)中涉及為重要之介體。已針對控制白三烯素生合成做相當努力。一般而ΐ针對控制白三烯生合成之研究努力已針對5-L0途徑抑制劑且尤其是5-L0特異性抑制劑之發現。於英國專利申讅案GB2.196,629中，揭示某些環經取代 -Ν-羥基-Ν-經取代苯醯胺及桂皮醯胺化合物為抗白三烯素劑。環取代基可為具式（Ra)(Rb)C = CH-之基其中 (Ra)(Rb)C =為含3至19個碳原子之不飽和脂族次烴基，具式R3-C曰C-之基其中R3為氫原子或含1至18個碳原子之飽和或不飽fg脂族烴基，或具式R4-S-之基其中R4為含1至 20個碳原子之脂族烴基。N-取代基可為“-CQ烷基、 C 3-C7環烷基或經取代或未锂取代芳基。於歐洲專利申請察0 1 9 6 1 8 4中，揭示某些芳基化合物，其尤其包括某些肉桂氧肟酸類似物及某些實例81- 91之羥基脲。據稱抑制脂氧合_之某些基於脲或含脲化合物揭示於歐洲專利公開申請案ΕΡ0 0292699; ΕΡ0 0279281; 及ΕΡ0 0279263 。這些參考不含有對腺骨架上3-[2-(鹵笨 -3 - ί請先《讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· •訂· .汰. 甲 4 (210X297 公潘） Λ 6 η 6 199141 五、發明説明（2) 疏基）笨基]丙-2-烯基取代基重要性之認知。於W0 90/ 12008中揭示某些未取代及经取代苯基、萘基及嘩吩基Ν-羥基脲為5及12-脂氧合ϋ之抑制劑。揭示許多此等衍生物之製備與生物活性。本發明針對Ν -羥基 -Ν_[3-[2-(4-鹵苯硫基）笨基]丙-2-烯基]腺之選擇基為極強之5-LO抑制劑之發現。如本文所定義之本發明化合物為令人驚訝地有利之5-L0抑制劑，且具有有用之Β學預防與治療性霣。本發明化合物及彼等之蕖用鼸具令人驚異地方效力。於是，本發明主要之目的為有用於治療氣喘及過敏性疾病、發炎性腸疾病、牛皮癖、沐克、局部缺血、成人呼吸困難症候（ARDS)及闥節炎之令人驚異地強的埋擇性5-L0抑制劑。’ 本發明另外之目的為庞供治療該病及失調之治療性姐合物。 ih 閲讀背而之注意事項

本 I 巨之外另及將明者說道列此下於再從精於對處好及〇性法持方、之的調目失他及其病’ 該圃療範治利供專提請為申的的見易而顯是之 I 式供提明發本蚁濟部屮央桴準.-工消许合作社印3i 基烯基：羥明 N J 用稱其及 0 基笨基疏苯鹵丙 81. 4. 10,000張（Η) 本紙張尺度逡用中國《家《準（CNS)甲4規格(210x297公;it) 199141 Λ 6 η 6 五、發明説明（3) Λ R1· NH2

OH

經濟部中央櫺準，^β工消费合作社印虹其中 R1為氫 X為氟除式f 劑、稀本發疾病、需此種本發笨硫基下列 N -羥或鹵基；基或氯基；化合物外，本發明提供包含式I化合物與藥用載送釋劑或賦形劑聯合之翳藥調配物。明亦提供治療哺乳類之氣喘、過敏性疾病發炎性腸牛皮癖、体克、ARDS及闞節炎之方法，包括投藥予治療之哺乳類5-L0抑制劑ft之根據式I化合物。明另提供製備有用於製備式I化合物之2-[2-(4 -鹵 )苯基]-4,4 -二甲基吗唑啉中間體之方法。化合物說明涵蓋於式I範圍内之化合物：基-N-[3-[2-(4-氟基笨碲基）-6-氣基苯基]丙- 烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氛基苯疏基）苯基]丙-2-烯基]豚 N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基笨碗基）-5-氟基笨基]丙-2- 本紙Λ尺度遑用中B國家«率(CNS) T4規格(2丨0X297公《) 81. 4. 10,000張（Η) 1?199141 五、發明説明（A·) 烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-4-氟基苯基]丙- 2-烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-3-氟基苯基]丙-2-烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）苯基]丙-2-烯基]腺 N-羥基- N-[3-[2-(4-氛基苯硫基）-3-氟基笨基]丙-2-烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氛基苯硫基）-6-氟基苯基]丙-2- 烯基]腺本發明化合物或彼等之前驅體可根據下列方法製備。簡圖1 :

1. h2n-o-thp -1 2. 醃

閲 in 背而 )ί 意事項再本 I 裝線經濟部屮央榀準χ,(π工消费合作社印31

TMS-NCO

6 - 本紙張尺度遑中ββ家樣準(CNS)lM規格(210x297公Λ) 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5 ) 其中Υ為溴基或氯基；ΤΗΡ為四氫哌喃基矽烷基；且队與乂如上對式I之定義。於簡圖1中，將2-鹵苯碲基桂皮基氯與胺反愿，可將其單離，或進一步與酸於檐溶劑或溶劑混合物反應，提供對應之Ν-桂可將提供之Ν-(2-鹵苯硫基桂皮基）Ν-羥胺異氰酸三甲基矽烷酯於情性或實質上惰性合物中反應，提供所須之式I化合物。用於上述方法之第一個反應之逋宜溶劑較佳為二甲基甲醯胺。此反應可在約與約50它之間之溫度此反懕在約室溫進行。用於第二個反懕之適宜之酸為無機酸’ ;TMS為三甲基邮四籯哌喃基羥性或實質上憤性皮基-N-羥胺。單雕或進一步與之溶劑或溶繭混為非質子溶劑，進行。較佳地，且較佳為濃HC 1 先閱讀背而注意事再

本 W 酵用於第二画反懕之適宜溶劑包括質子溶劑’且較佳為甲 0 溫度進行。較佳經濟部屮央標準XJKS工消费合作社印製第二涸反應可於約Of 與約30T：之間之地，反應於約室溫進行。供氰酸脂縮合反應之適宜溶劑包括醚較反應可在約Ot：與約50C之間之溫度，較。根據 A n g e w . Chem. t I. nt, Ed.· 511 法製備H2N0THP反應_。簡函中之2 -鹵苯硫基桂皮基鹵，至於彼之程度•可«由示於下面籣画2與3之嫌種佳地二嗶烷。此佳地室溫下ϋ行 (1966 )中所述方等無法得自商業途徑中之任一棰本紙張尺度遑用f钃*家»準(《«5)1*4規格(210x297公*) 81. 4. 1〇,〇〇0張 (H) 199141 Λ 6 Π 6 五、發明説明（6) ’使用热知於精於此道者之方法製得藺_ 2:

及觸媒

閲讀背而之注意事項典-1¾. 本頁裝 π 經濟邱屮央榀準XJn工消货合作社印製簡圖2 將2-鹵苯惰性溶劑 -卜（2-鹵反應。此件下進行基格利雅應•提供進一步與 POC 1 3 存顯示Μ 硫基苯或溶劑苯硫苯反應在。類似試劑於對懕之適宜酵在下反基笨基）丙-2-烯經取代苯甲醛開始之甲醛與乙烯基格利雅混合物中反應，提供基）丙-2-烯，將其單已知於精於此道者之地，於途徑Α中，將惰性或寶筲上愔性溶 1 - ( 2 -溴基笨基）丙-保雜基較佳為二氫哌應•提供對應之1 -四。可將1 -四筮哌喃氧途徑。於途試劑於惰性對應之卜羥離，或如下格利雅反應 2 -溴基苯甲劑或溶劑混 2 -烯g?，將徑B中，或莨質上基述進一步之標準條醛與乙烯合物中反其單離或喃於觸媒較好為氮哌喃氧基-1-(2 -澳基-1 - ( 2 -澳基笨基）線 -8 本紙5t尺度遑用中《困家«準(CNS) T4規格(210X297公《) 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 Π 6 199141 五、發明説明（7) 丙-2-烯單離或於惰性或實質上惰性溶劑或溶劑混合物中，進行2-位之取代反應*提供對應之1-四氫畈喃氧基 -1-(2-鹵苯硫苯基）丙-2-烯，可將其單離或與酸於情性或實霣上惰性溶劑或溶劑混合物中水解•提供2-鹵苯硫基桂皮基鹵。乙烯基格利雅試劑縮合反應在已知於精於此道者之格利雅反懕摞準條件下進行。雖然四氫哌喃基示於籣鼸2途徑 A ，但許多驗安定性酵保護基之任何一者可使用，如四氬哌喃氧基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、矽烷基及其他’反懕於惰性或實質上惰性溶劑或溶劑混合物中，適宜酸或鹼觸媒之存在下進行，依熟知於精於此道者之酵保護基而定。取代反應藉由依次地Μ 烷基鋰試劑及以適當二硫苯處理卜四氫哌喃氧基-溴基苯基）丙一 2 -烯來進行。取代反應之適宜溶劑為非質子醚如乙键及較佳地四氫呋喃。反應在約-100 =至約-4〇亡之間，較佳地在約-5 5 t：與約-8 5 C之間進行。於簡圖2中各個途徑Α與Β中，將中間體化合物與濃酸，較佳地無機酸如HC1或HB「反®，提供2_鹵苯硫基桂皮基鹵中間體。至無法得自商業之程度，途徑A與B之最初化合物可翱由對《於此m者為顯然且热知之反應製痈、、替代地，且為較 * 佳地’途徑Β之起始ib合物可如下面簡圃3中所示製得。本紙Λ足度遑用t钃國家«竿（CNS) T4規格（210x297公*) ······♦·····* (請先wift背而之注意事項洱h本頁) 裝· 線· 經濟部屮央榀準>{.]=!:工消许合作社印31 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λβ Π 6 五、發明説明（8 ) 藺匾3 :

(請先閱讀背而之注意事項#本頁) 装· 訂· 經濟部屮央標肀A卩工消#合作社印製於簡圖3中，將4-鹵基硫酚M (Ci-U)烷基鋰試萷如甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰及第三丁基鋰於非質子溶劑包括如四氫呋喃及乙链之醚，較好是四氫呋喃中，於由約 -40Ό 至約-100T：較佳地由約- 55C至約- 85f之溫度下處理，提供對應之琉酸鋰。將琉酸鋰與2- (2 -氟基苯基 )-4,4 -二甲基吗唑啉於非質子溶劑包括如THF及乙醉之醚 *較好為THF中、由約Ot至約100¾，較佳地由約2〇t至約70TC之溫度下反應，提供8M -鹵笨硫基取代基於苯基環上。再用4.5N HC1將2 -啤唑啉水解，其中2 -啤唑啉以約 0.05H之濃度並迺流，提供對應之2-U -鹵笨硫基）笨甲酸 -10- 線- 本紙Λ尺度遑用中《國家«準(CNS)T4規格(210x297公；it) 81. 4. 10,000張（H) 199141 五、發明説明（9) ，將其以氫化铝鋰•或其他遇宜氳化物還原劑質上惰性溶劑或溶劑混合物中堪原，提供對應單離或進一步與二铭酸吡绽於逋宜惰性或實質或溶劑混合物中反麽，提供2-(4 -鹵苯硫基）苯替代地，可將2-嗶唑啉藉由將其與甲基碘反 *再將其以氫_化納或其他逋宜S化物埋原劑性或實霣上情性溶劑或溶劑混合物中堪原*再解，提供2-(鹵苯硫基）苯甲醛。本發明另涵蓋之2 - [ 2 - (4 -鹵苯硫基）笨基]-4，4 -二甲基嗶唑於惰性或實之酵，將其上惰性溶靦甲醛。應使四级化 *於缠宜憤 K 3N HCI 水製餚具下式啉之方法

N R1·

U

X 經濟部屮央榀準而A工消t合作杜印製其中： R1為氪或鹵基及X為氣基或氯基包括： a) 將4 -氟基硫酚或4 -氯基疏酚與Ci-C*烷基鋰試劑於非笛子溶劑中、由約- 401C 至約- lOOt之溫度下反應，提供對®之蒱酸鋰；及 b) 將得自（ai之琉酸鋰與具下式之2-(2-氟荃苯基） -4.4-二甲基啤唑啉 -11-

(請先IU1請背而之注意事項#堝t乃頁) 本紙Λ尺度遑用中《圃家«準(CHS>T4規格(210X297公货) 81. 4. 10,.000張（H) 199111——— 五、發明説明（10)

經濟邝屮央樑^工消费合作社印奴其中： R1為氫或鹵基，於非質子溶劑中、由約〇*C至約lOOt:之溫度下反應，提供該2-C2-U-鹵苯硫基）苯基]-4*4-二甲基晖唑啉。措辭”惰性或實宵上惰性溶劑”為徒供一媒質於其中反應可發生但其他方面並無S質上幫助反應之物質。對上述方法之修飾可能為必需的以適應特別取代基之反懕性官能度。此棰修飾可能對精於此道者為顯然且已知的〇如上所提•本發明包括由式I定義之化合物之蕖用》。雖然通常為中性，但本發明之特別化合物可具充分酸性或 «6性官能基，與許多非毒性無機》及非毒性無拥及有機酸之住何一者反應，形成稱用鹽。通常用來形成酸加成鹽之酸為無拥酸如藤酸、氫溴酸，氫碘酸、硫酸，磷酸之類，及有拥酸如對甲苯-磺酸、甲烷磺酸、单酸、對溴基-苯基_磺酸、碳酸、琥珀酸、摔撖酸、笨甲酸、乙酸之類。此専獬用《之《例於S為硫酸《、焦碗酸鹽、碲酸氮Η、亞硫酸鹽、亞碲酸氳》、磷酸鹽、ί»酸-氫鹽、磷酸二氫 -12- (請先閲讀背而之注意事項本頁) 装- 訂_ 線- 本紙尺度遑和中《飄家«率(CNS> 規格(210x297公*> 81. 4· 10,000張（ii) 199141 五、發明説明（U) 鹽、鵂磷酸酸鹽、丙酸丁酸鹽、己、琥珀酸鹽、丁炔-1，苯甲酸鹽、鹽、甲氧基苯基乙酸鹽鹽、Υ-羥丁烷磺酸鹽、。較佳第用與有機酸如驗加成鹽氫鹽之類衍括氬氧化納酸氫钾、氫要認知的限於任持別其混合物。鹽、焦磷酸鹽、氛化物、溴鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富 4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸甲基笨甲酸鹽、二硝基苯甲笨甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸醱、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽酸Η、乙酵酸鹽、酒石酸鹽萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽酸加成鹽為與礦酸如鹽酸及馬來酸及甲烷磺酸形成者。包括自驗或Μ 土金鼷氫氧化生者。這些有用於製備本發、氫氧化鲆、碳酸鉀、碳酸氧化鈣、碳酸鈣之類。鉀及是可存在式I化合物之各種之異構物，但反而包括所有化物、酸锂、草酸鹽馬酸鼸鹽、笨酸鹽、、二甲、檸樺、甲烷、苯乙氫溴酸碘化物、乙甲酸鹽、異、丙二酸鹽、馬來酸邇甲酸盟、氛羥基苯甲酸苯磺酸馥、酸鹽、乳酸磺酸鹽、丙醇酸鹽之類形成者，及物、碳酸鹽、碳酸明之蘧之鹼因此包納、碳酸氫钠、碳納鹽型式特佳。異構型。本發明不可能個別異構物及間 in 背而之 >主意事項本裝 ΤΓ 線經濟部屮央標準·-:工消费合作杜印製、之製。 .水物-的與合劑來如媒溶外 . 等之為在此用劑存備作溶物製晶種合可结此媒亦自對棰。來或各頮為、。 Μ 之可有内可胺源固函馥醯來所範用甲之中明藥基物劑發其甲合溶本及二媒之在物、播用亦合醉此作物化乙。晶合 I 、物结媒式醉合或些甲混備這本紙Λ尺A遑用中《«家《準(CNS>T4規格(210x29·/公；it) 81. 4. 10.〇〇〇張⑻ 199141 Λ 6 η 6 五、發明説明（12) 由本發明式I包含之藥用鹽藉由將等莫耳或過量之酸或驗與式I化合物於適宜之完全惰性或寅質上惰性溶劑或溶劑混合物中反應製備。溶劑之特別選擇依起始物質與所成之鹽之相對溶解度而定.且某些試劑之漿吠物而非溶液可用來得鹽。形成鹽反應在約-10¾至約100它，較佳地約室溫下進行•且溶劑藉由習用式除去。下列霣例將進一步說明本發明，但無論如何並非意欲限制本發明。 g例1 N-羥基-N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基笨基]-丙-2 - 先閱請背而之注意 % 項本 Μ;濟-VI'屮央柃準XJn工消1ν·合作杜印¾. 烯基]腺之製備。八.2-[2-(4-氟基笨确基）-6-氟基苯基]-4,4-二啉。 4 -氟基硫酚（3.64克，28.4奄萁耳）於50奄升無之溶液於-78它下加正丁基鋰（17.8奄升之1.6 Μ溶烷中>)。30分鑌後，遘加於10奄升無水THF中之二氟基笨基）-4,4-二甲基晖唑啉（5.0克· 23.7奄令反懕混合物溫至室溫，再加熱至6 0 t歷5 . 5小後，將反應混合物倒入水中•再Μ乙醚抽提。抽再以豳水洗，並於MgS04上乾燥，提供粗產物。以1 0 : 1己烷/乙酸乙醅溶離之曆析法促供副棵題元索分析計蓴值 c 63.93 Η ί . 73 14- 本紙诋尺度遑和中《國家ttJMCNS)T4規格(210x297公*> 裝甲基啤唑水THF中液（於己 2-(2,6-莫耳）。時。冷部提物以水於矽Ίϋ上化合物。 H S F 4.39 10.04 11.90 81. 4. 10,000¾ (Η) 玎線 Λ 6 Π 6 199141 五、發明説明（13) «測值 63.69 4.75 4.39 10.41 11.61

熔點 118-201C B. 2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基笨甲酸將化合物2-[2-(4 -氟基笨硫基）-6 -氟基苯基]-4,4 -二甲基嗶唑啉（5.0克，15.66毫莫耳）加至310毫升之於水中之 4.5N HC1溶液，並迴流遇夜。以乙酸乙酯抽提冷卻之反應混合物2次。抽提物Μ水再K鹽水洗並於MgS(U上乾堞，提供副標題化合物。 C. 2-(4-氟基苯硫基）-6-氣基苄醇。將LiAlH4(0.77克，20.4毫莫耳）懸浮於30毫升無水乙酸中並於冰溶中冷卻。再將於6毫升乙醚及6毫升THF中之 2-(4-氣基苯硫基）-6-氟基笨甲酸（4.53克，17.0奄舆耳）加入’‘並於室溫播拌反懕混合物過夜。反懕混合物依次以 0.8毫升水0.8毫升15%NaOH水溶液、及2.4毫升水中止反應。將所成白色沈澱物濾下並徹底Μ乙醚洗。滤液及洗液合併並濃縮，提供副標題化合物。 D. 2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基苯甲醛將二鉻酸吡绽（8.34克.22.2牽莫耳）懋浮於30奄升二氛甲烷，再將2-U -氟基苯硫基）-6 -氟基苄酵（3.73克· 14.8奄萁耳）於10奄升二氛甲烷中之溶液滴加於懸浮狻。反應混合物搢拌遇夜。將反應混合物羥由矽满土（ C e 1 i t e 再纆由矽膠過濾•提供副搮題化合物。熔點 9 4 - 9 7 t。 Ε·1-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氰基苯基]丙-2-烯-1-酵。 -15- 本紙張尺度遑用中明《家猱率（CHS)甲4規格(210x297公：4) (請先閲讀背而之注意事項#填广4頁) 裝- 線· 經濟部屮央標準/;J员工消费合作社印製 81, 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6 η 6 五、發明説明（14) 將2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基笨甲醛（2.06克，8.23毫莫耳）溶於2 1毫升無水T H F中並冷卻至-7 。再滴加溴化乙烯基鎂溶液（12.4毫升之1.〇»溶液（於丁^1卩中）），令反應混合物溫至室溫。再將反應混合物倒入飽和NfUCl中，並Μ 乙醚抽2次。抽提物Κ水及鹽水洗並於K2c〇3上乾燥，提供副標題化合物。 F. ：l-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基苯基]-3-溴基-丙-1-烯將卜[2-(4-氟基苯疏基）-6-氟基苯基]丙-2-烯-1-醇 (2.29克，8.23毫莫耳）溶於10毫升己烷及1〇奄升乙醚，並於冰浴中冷卻。再滴加濃HBr酸（4.6毫升，41.2毫莫耳），並於室溫下剌烈播拌反應混合物5小時。再將反應混合物倒入水中並以乙鍵抽2次。抽提物以水再以鹽水洗，並於MgS04上乾燥•提供副標題化合物。 G. N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基苯基]丙-2-烯基]- 0-四基哌喃基羥胺。將0 -四氫呋喃基羥胺（2.88克，24.6毫莫耳）溶於15毫升無水DMF。加卜[2-(4 -氟基苯硫基）-6 -氟基苯基]-3 -溴基 -丙-1-烯（2.80克，8.2毫莫耳 >於6奄升DMF中之溶液，並令反應於室溫攪拌4小時。反懕混合物倒入200毫升水中，再以乙醚抽2次。抽提物以水洗3次再以鹽水洗並於 MkSCU上乾堍，捉供祖產物。於矽膠上以5: 1己烷/乙酸乙酯溶離之晒析法提供副欖題化合物。 H. N-[3-[2-(4 -氟基苯硫基）-6-氟基苯基]丙-2-烯基]-羥胺 -1 6 本紙張尺度遑Λ1中》國家«^(CNS)甲4規格(210X297公：tt) 閲背而之注意事項裝玎線 81. 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6 Β 6 五、發明説明（15) 經濟部央準Α：, 工消合作社印製將 Ν- [3 [ 2 - (4-氟基苯硫基）-6 -氟基苯基] 丙-2 -烯基 ]- 0- 四氫哌喃基羥胺 (1 . 26克， '3 .34毫奠耳）溶於 17 毫升甲醇並於冰浴中冷卻。再滴加濃 HC 1(1. 7毫升）並於室溫攪拌反應混合物夜。反應混合物蒸發至乾再於飽和 Ha HC〇3 溶液中使成漿狀，再Μ 乙醚抽2 次。抽提物水再以鹽水洗 > 並於 Κ2 C0 3 上乾燥提供副標題化合物〇 I . Η- 羥基 -Ν -[3- [2- (4- 氟基苯硫基 )-6- 氟基笨基 ] 丙 -2 -烯基]- 羥胺（0.91克， 3.1 毫莫耳）溶於 16毫升無水二〇? 烷〇再滴加異氰酸三甲基矽烷酯（0 .36 克， 3.1 奄莫耳 ) 並將反應混合物於室溫援拌過夜。反應混合物倒入 1 N HC 1 溶液 > 再 Μ乙醚抽2 次0 抽提物 Μ 水再以鹽水洗 * 並於 Κ2 C0 3 上乾燥提供祖產物。白乙酸乙酯中重结晶提供副標題化合物 0 元素分析 C Η Ν S F 計算值 57.13 4 • 19 8.33 9 . 53 1 1 . 29 實測值 57.42 4 .32 8.18 9 . 27 1 1 . 11 熔點 138 -139 .5V 當例 -2. Ν- 羥基 -Ν -[3- [2-( 4-氟基苯硫基）笨基]-丙-2- 烯基 1 腺之製拥 - Λ . 1 - (2 -渙基笨基）丙-2 -烯- 1 - 酵於無水冰 / 異丙酵浴中之2 - 渙基笨甲醛 (27 克； :0 .1 46 奄 Η 耳 ) 於冷卻至- 781C之無水呋喃中之溶液滴加17奄升 1 . 0 Η 乙烯基格利雅試劑之溶液 (於四氫呋喃中） * 並令反 -17- 本紙Λ尺度遑用中国《家«準(CHS) T 4規格(210x297公:») 閲讀背 - 而之注意 <· 麥項填 •r^S 頁装丁 81. 4. 10.000張⑻ 199141 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（16) (請先Iv-llft背而之注意事項洱堝^4'頁) 應過夜慢慢溫至室溫。反應混合物以飽和NH4C1中止反應並濃縮去除四氫呋喃。反應混合物倒入水中並以乙醚抽2 次，Μ水再以鹽水洗，並於（UC〇3上乾燥，提供副標題化合物。 Β·；1-四氫哌喃氧基-1-(2 -溴基苯基）-丙-2 -烯於150毫升無水THF (四氫呋喃）中之1-四氫哌喃氧基 -1-(2-溴基笨基-丙-2-烯中加20毫升3,4-二氫- 2H-哌喃，再加1牽升P0C13 ，並將混合物於室溫攪拌過週末。反懕混合物Μ飽和NaHC〇3中和並濃縮。所成物質於水與乙醚間分配，水層再以乙醚抽。合併有機相並水再M鹽水洗、於 KzC〇3上乾燥並濃縮。粗的副標題化合物藉HPLC層析，用由純己烷至5 %乙酸乙酯（於己烷中）之溶劑梯度，提供副標題化咅物。 (：.卜四氫哌喃氧基- l-[2-(4-氟基苯硫基）苯基]丙-2-烯於冷卻至-78t：之60毫升無水THF中之1-四氫哌喃氧基 -1-(2 -溴基笨基）丙-2-烯（5.39克；18.1毫莫耳）加正丁基鋰（12. 5毫升1.6 Μ溶液（於己烷中）），並攢拌反懕混合物5 分鐘。於反懕混合物加二硫4 -氟基苯（5.44克；18毫萁耳於15毫升無水THF中）。移去冷卻浴並令反應混合物溫至室溫。混合物Μ飽和Ν Η 4 C 1中止反應，並以乙醚抽2次。有脒相以水洗2次再以邇水洗，於M g S 0 4上乾燥並濟縮。粗副播越化合物先用己烷再以20:1己烷/乙醚之HPLC，提供 SIJ標題化合物。 D.l-[(2-(4 -氟基苯硫基）苯荃]-3-溴基-丙-卜烯。 -18- 本紙张尺度逍》«中ββ家榫毕(CNS)lM規格(210x297公;#：) 81. 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6 Ιί 6 經濟部屮央桴準而卩工消#合作社印31 五、發明説明（17) 於20毫升乙醚中之卜四氫哌喃氧基-ι-[2-(4-氟基苯硫基）苯基]丙-2 -烯（2 . 7 1克；7 · 87毫莫耳）於冰浴中加濃 HC 1 ，並將混合物於0 1C攪拌1小時。移去冰浴並將反應混合物於室溫播拌過夜。反應混合物倒入水中並以己烷抽 2次。收榘有機相並Μ水再Μ鹽水洗，並於上乾堞並濃縮，提供副標題化合物。 E. N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）笨基]丙-2-烯基]-0-四氫哌哺基羥肢。於10毫升無水二甲基甲醢胺中之0 -四氫哌喃基羥胺 (2.77克；23.6毫莫耳）滴加1-[2-(4 -氟基苯硫基）笨基 ]-3 -溴基丙-卜烯（2.54克；7.87毫莫耳）（於10毫升二甲基甲醯胺中）。反應混合物於室溫播拌過夜。混合物倒入 200毫升水中並以乙醚抽2次。收集有機相，K水洗2次再以鹽水洗，於K2C03上乾烽並濃縮。粗的副標題化合物藉由HPLC，使用3: 1己烷/乙酸乙酯，再M2: 1己烷/乙酸乙酯層析，提供副標題化合物。 F. N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）笨基]丙-2-烯基]羥胺。於25毫升甲醇中並於冰浴中冷卻之N-[3-[2- (4 -氟基苯硫基）笨基]丙-2-烯基]-0 -四氫哌喃基羥胺（1.76克； 4.9¾¾耳），滴加2.5¾升濃HC1。反麽混合物於室溫报伴過夜•再濃縮至乾。混合物於乙艇與飽ίΠ N a H C 0 3之間分配，水餍以乙醚再抽1次。合併有機相，Μ水及鹽水洗，於 Κ 2 C 0 ：«上乾燥·捉供副檷題化合物。 G. N-羥基- Ν-[3-(2-氰基笨硫基）笨基]丙-2-烯基]脲 -19- 本紙張尺度遑用中《«家《毕（CNS)T4規格(210x297公Α) 閱 in 背而之意亊項孙本頁裝 η 線 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λ 6 Β 6 五、發明説明（18) 於24鼍升無水二晖烷中之ν-[3-[2-(4 -氟基笨硫基）苯基 ]丙-2-烯基]羥胺（1.30克；4.7毫莫耳），滴加異氰酸三甲基矽烷酯，反應混合物於室溫播拌過夜。混合物倒入飽和NHaCl中’並Μ乙醚抽2次。合併有機相、以IN HC1 洗，並Κ水洗2次’再以鹽水洗，並於MgS04上乾煉。固體自乙酸乙酯中重结晶，並K冷乙醚洗，提供〇.76克副檷題化合物熔點124 - 125t：。元素分析 C Η N S 計算值 60.36 4.75 8.80 10.07 實測值 60.54 4.75 8.66 9.85 g例3 N -羥基-H-[3-[2-(4 -氟基苯硫基）-4 -氟基笨基]丙-2 -烯基]脲之製餚。 .2_[2-(4-氟基苯硫基）-4-氟基笨基]-4,4-二甲基吗哩請先閲讀背而之注意事項 Λ 裝訂啉線 W-濟部中央榀準·-ΤΑ工消贽合作社印5i 於無水THF中並冷卻至-78Ό之4-氟基硫酚（9. 72.2毫莫耳）在氮氣下滴加正丁基鋰（45.2毫升，提供白色漿狀物。於此混合物滴加於20毫升無水 2-(2,4-二氟基笨基）-4,4-二甲基啤唑啉（7.63克舆耳）令反懕混合物溫至室溫過夜。加另50¾升溶液•並將反應混合物播拌過週末。混合物倒人 IN H C丨酸化至pH 5。混合物K乙艇抽2次，並合，以水洗再以0.2N NaOH洗。有櫬IS再Μ水洗、水洗、於MgSCU上乾燥並濃縮提供13.2克粗產物 26克； 1 . 6M)， THF 中之；36.1¾ THF提供水中W 併有槠相然後以强，其自己 20- 本紙ft尺度遑用中《«家《準（CNS) f 4規格(210X297公ft) 81. 4. 10,000張（|〇 199141 Λ 6 Π 6 五、發明説明〇9)

經濟部屮央準工消合作社印 U 重结晶後提供 8 . 82克副標題化合物 0 B · N- 羥基 -N -C 3- [2-( 4- 氟基笨疏基 )-4- 氟基笨基 ] 丙 -2 -烯基] 腺 0 藉由後續地依眧上面實例 1 步驟 B 中所述之方法至最後提供副標題化合物。自乙酸乙酯中重结晶後，提供所須之副標題化合物 9 熔點 151 - -153¾ 〇元素分析 C Η N S F 計算值 57 . 13 4 .20 8 .33 9 . 53 1 1 . 30 實測值 57 . 11 4 • 39 8 • 52 9 . 36 1 1 . 60 育例 4 N - 羥基 -Ν -[ 3- [2-(4- 氟基苯硫基 )-5- 氟基苯基 ]丙- 2- 烯基 ] m 之製辑〇藉由後續地依照上面寊例 3 中所述之方法，使用經適當取代之 2- (2 ,5 -二氟基苯基）-4 t 4- 二甲基 ^ m • 於白乙酸乙酯中重结晶後得0 . 31 克標題化合物〇元素分析 C Η N S F 計算值 57 . 13 4 ,20 8 .33 9 . 53 1 1 . 30 實測值 57 . 32 费 4 油ί .1 C 6 8 .1 0 9 . 57 1 1 . 50 N- η 基 -Η -[ 3 - [2-(4- 氣 HL. 基 ΕΪ1 . 笨疏基 )* 苯基 ]丙 -2- 烯基 ]. 腺之製甜〇 m 由後 m 地依照上面貧例 1 步 m E 中所述之方法至最後 » 白商 Μ 上可之化合物 2 - [ ( 4 - 氛基笨基 )硫基] 笨甲醛製備 m 題化合物 0 熔 .¾ 12 6- 1 28 t：〇 -21 先閲背而之 it 意事項再 s 本 π •**s 本紙尺度遑用中β國家«毕(CNS) 1M規格(210x297公货) 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λ 6 Π 6 五、發明説明（20) 經府部屮夾找^工消#合作社印31 元素分析 C Η K 計算值 57 . 40 4 • 52 8 .37 實測值 57 . 54 4 .41 8 .37 春例 6 Κ- 羥基 -H _ [ 3 - [2-(4- 氟基苯硫基 )- 3- 氟基苯基 ]丙- 2- 烯基 ] 脲之製備。藉由後續地依照上面實例 1 中所述方法 * 製備標題化合物〇熔點 1 27 - 1 28 t：。元素分析 C Η N S F 計算值 57 . 13 4 .19 8 • 33 9 .5 3 11. 39 實測值 57 . 12 4 .15 8 .27 9 .69 11. 85 §. 例 7 Ν- 羥基 -N- [3- [2 _ ( 4 - 氟基笨硫基 )-3- 氟基苯基 ]丙- 2- 烯基 ] 腺之製餚。藉由後缅地依照上面實例 3 中所述之方法 » 製備標題化合物〇熔點 125 - 1 27 V 〇元素分析 C Η N S C 1 F 計算值 54.47 4 . 00 7 . 94 9 . 09 10 .05 5.38 測值 54.39 4.00 7 . 65 8 . 83 10 .00 5.69 宵例 Ν- V?. 基 -N -[3- [2 -(4- m 基笨碲基 )-6- 基笨基 ]丙- 2- 烯基 1 m 之製潲。 U 由後 m 地依照上面實例 3 中所述方法 » 製備標題化合物〇熔點 137-1 39 t：。 -22- (請先閱-背而之注意亊項界塡1,冬頁) 裝_ 訂- 線· 本紙Λ尺度遑用中 ΒΒ1 家«準(CNS)T4規格(210x297公；it) 81. 4. 10,000¾ (Η) 199141 五、發明説明（21) Λ 6 η 6 經濟部屮央標準沁只工消伢合作社印纸元素分析 C Η N S C 1 F 計算值 54 • 47 4 .00 7 . 94 9 . 09 10 .05 5 .38 實測值 54 .67 4 • 00 7 . 78 9 . 24 10 .03 5 • 66 如上所述本發明化合物有用於抑制化生油酸被 5 - 脂氧合酶轉化成 5- 氫過氧基 -6 ,8 ,1 1 , 14 -廿碳四烯酸 (5 -HPETE) ‘ 3因此1 •本發明之另外具體實施例為抑制花生油酸之轉化成白三烯素之方法 » 其方括投藥予需 5- 脂氧合酶抑制之哺 % 類 - 有效量之根據式 I 化合物或其 m 用鹽〇如本文所用術語 ”有效量” » 意即能抑制由 5 - 脂氧合酶催化之將花生油酸轉化成白三婦素之生化合成途徑第一步驟 » 旦特別地抑 m 5- 脂氧合酶之本發明化合物之量〇由本方法所涵 '蓋之 5- 脂氧合酶抑制作用包括發學治療性及 / 或當適當時 > 預防性處理兩者〇根據本發明投予之化合物之特定劑星 1 當映將由病洌周圍特別之情況 I 包括例如投予之化合物投予之途徑及待處理之情況決定 0 典型之每曰劑量含由約 0 . 0 1 毫克 / 公斤至約 20 奄克 / 公斤之本發明活性化合物 0 較佳之每 B 劑星 — 般由約 0 . 05 至約 10 毫克 / 公斤 t 且理想地由約 0 . 1至約5毫克 / 公斤〇 ib 合物可 m 由各棰途徑包括 a 、直 m 、皮皮下、靜脈内 \ 肌肉内及内 m 〇本發明化合物之持殊持為波等高效力 • 因此降低之 m Μ 能有效地抑制 5 - L0催化之反 m j 各棰生理學功能與白三烯素有關〇如此 * 本發明化合物 -23- (請先閲續背而之注意事項ί頁) 裝· 訂線· 私紙Λ尺度逍用中β «家《毕(CHS) Τ 4規格(2WX297公Λ) 81. 4. 10,000¾ (Η) 199141 蚁濟郎屮央桴苹·工消货合作社印31 五、發明説明（22) 咸倍具有治療哺乳類各種與白三及遇敏性疾病（包括過敏性鼻炎）休克、局部缺血、成人呼吸困難發明亦提供治療上述失常之方法合酶催化花生油酸之轉化成白三抑制5 -脂氧合酶如氣喘、過敏性癣、体克、局部缺血、成人呼吸類-緩解劑量之本發明化合物。本發明化合物較好在給藥前先外具體竄施例為包含有效量之式藥用載送劑、稀釋劑或賦形劑之於此等.調配物中之活性成分含 99.9%重置比。藥用意指載送劑調配物之其他成分相容且對其容本Β藥調配物藉已知方法使用於製造本發明姐合物中，通常將或由載送劑稀釋，或包圍於以膠之型式之載送劑内。當載送劑供活性成分之媒劑、賦形劑或媒質筲。因此，姐合物可以錠劑、丸、葙《劑、酏印I、®浮艄、乳劑為固傾或於液媒中），含例如連之饮音、炊及硬明除膝囊、拴劑包装之敗劑之類。烯素有關之失常如氣喘芬：、發炎性腸病、牛皮癣、先. 閱. ifi . 症候及醑節炎〇因此本背. 而 · > 眧上面所述抑制 5- 脂氧之 · 注 · 烯素之情形藉由投予需 β 意♦ 疾病、發炎性腸病、牛皮項 · 蒋 · | «* 困難症候或關節炎之哺乳 J抒· 冬 · K ; 調配 0 因此本發明之另 I 化合物或其藥用鹽及其轚藥調配物〇 ί 調配物之由0 . 1 % 至稀釋劑或賦形劑必須與訂器無害 •2» 热知且易得之成分製備〇線活性成分與載送 _ 混合 • 囊囊劑紙或其他容器作稀釋劑時其可為作為之固體 \ 半固體或液體物劑敗劑含錠劑、麵劑、溶液糖 3S 、氣溶 m ( . 1 0 % ffi ft比之活性化合物 \ 滅 m 注射用溶液、滅 Μ -2 4 - 本紙張/Utiiw中··家«準(CHS) T4規格(210 x 297公*) 81. 4. 10,〇〇〇張（H) 199141 Λ 6 Β 6 經濟部屮央橾準而Α工消费合作社印ai 五、發明説明（23) 適宜載送劑、賦形劑及稀釋劑之實例為乳耱、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、裼薄酸鹽、黃蕃膠、明膠、矽酸钙、微晶粒纖维素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水漿、甲基缠維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦油。調配物可另外包括潤滑劑、潤濕劑·、甘味劑、矯味劑之類。本發明姐合物可加Κ調配致使穿投槩予患者後，提供快速、持續或延持釋放活性成分，藉由使用热知於技藝界之方法為之〇姐合物較好調配成單位劑量型，各劑量通常含由約〇 . 1 至約500毫克，且較佳地由約1至約250毫克之活性成分。術語”單位劑量型”係指適宜為供人患者與其他哺乳類之單位劑量之物理上分立之單位，各單位含計算來產生所須療效之預先決定之活性物質之量，與適宜藥用載送劑聯合。下列調配物S冽只為例證.無論如何並非意欲限制本發明之範画。當然”活性成分”意即根據式I之化合物或其蕖用鹽。調ΒΒ物1 硬明膠膠囊使用下列成分製備： & (韦克/胯籌）活性成分 250 乾澱粉 200 硬胞酸鎂 1 0 -25- 本紙Λ尺度遑用中_家«毕(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項洱本頁) 199141 五、發明説明（2 if) 總共 460毫克將上述成分混合並以460毫克之量充填於硬明膠膠囊内〇調E物2 錠劑用下列成分製餚：量 (毫克/瞪嚢）活性成分 250 微晶粒纖维素 400 癸煙二氧化1〇硬脂酸 R 總共 665毫克將姐份摻合並壓縮形成各稱重665毫克之錠劑。調配物.Ί 製備含下列姐份之氣溶膠溶液： (請先閲-背而之注意事項#填^本頁) 訂線· Α,?-;府郎屮央標苹劝卩工消汾合作杜印奴車昼％活性成分 0 . 25 乙酵 29.75 推進劑22(氛二氣甲烷） 70.00 缌共 100.00 將活性化合與乙醉混合，並將混合物加至推進劑2 2之一部分、冷卻至-3 0 t：並移至充填裝Η。再將所需fi進料至不銹網容器並Μ其餘之推進劑神釋。再將閥頊元安装於容器。本紙张尺度遑《中Β «家樣华（CNS) Τ4規格（2丨0x297公4t) 81. 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6η 6 五、發明説明（3) 調配物4 各含60毫克活性成分之之錠劑如下製造活性成分澱粉微晶粒纖維素聚乙烯吡喀啶嗣 (為水中10%溶液）羧甲基澱粉納硬脂酸鎂滑石總共 60毫克 45毫克 35毫克 4毫克 4 . 5毫克 0 . 5毫克 1辜克 150毫克將活性成分、豭粉與纖維素通過45號綱目美國篩並徹底混合。將含聚乙烯吡咯啶_之水溶液與所成粉末混合，再將混合物通過1 4號網目美國篩。將如此製造之顆粒於5 0 t 乾燥並通過18號網目美國篩。再將羧甲基猥粉納、硬脂酸鎂與滑石（先前已通過60號綱目美國篩）再加至顆粒，混合後於製錠機上壓縮，產生各稱重150毫克之錠劑。調配物5 各含80奄克活性成分之膠囊如下製造： ‘ m in 背而之事項

本 I 装訂線經濟部屮央標準沁β工消伢合作社印31 活性成分犯粉微晶粒孅維素硬脂酸I其總共 80¾克 59¾克 59¾克 ?輋克 200奄克 -27 本紙Λ尺度遑用中國《家«準（CNS)肀4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000¾ (H) 199141 五、發明説明（2ζ) 將活性成分、纖维素、澱粉及硬脂酸鎂摻合、通遇45號綱目美國篩、再以200毫克之量充填於硬明膠膠囊。調配物6 各含225毫克活性成分之栓劑如下製造：活性成分 225毫克飽和脂肪酸甘油酯 2.000¾¾ 總共 2 , 225牽克將活性成分通過60號網目美國篩，再懸浮於先前用所需最低之熱熔化之飽和脂肪酸甘油酯中。再將混合物倒人通稱2克容量之栓劑塑模入並令冷卻。調配物7 如此每5毫升劑量含50毫克活性成分之懸浮體如下製造活性成分羧甲基纖維素納糖漿苯甲酸溶液香料色料純水至结！共 50毫克 50毫克 1 . 25毫升 0 . 10毫升適量適最 5奄升 $ 先閲 in 背而之注意項本頁裝 η 線經濟邶屮央桴準XJA工消IV·合作杜印3i 將活性成分通過45號網目美國篩並與羧甲基纖維素納及楗漿混合形成®匀之糊。將笨甲酸溶液、香枓及色料以部分之水稀釋並伴随报伴加入。再加足fi水產生所需體租。 28- 本紙張尺度遑Λ1中β國家《準(CNS)IM規格(210X297公；it) 81. 4. 10,000張（H) 199141 A 6 Π 6 經濟部屮央標準沿貝工消費合作社印製五、發明説明（2?) 調配物8 靜脈内調配物可如下製備：活性成分 100毫克褐藻酸納 500毫克等張鹽水 1 , 000毫升一般將上述成分之溶液以每分鐘1毫升之速率靜脈内給 .藥予病患。進行下列實驗，證明本發明化合物抑制5 -脂氧合酶之能力。使敏感方法：藉由3次之卵白蛋白（0Α，10毫克/公斤）注射使雄性 Hartley糸天竺·鼠（200 - 250克）主動地敏感化。於第1與 3天腹膜内投予0A，而於第5天皮下投予。21-25天後進行活體外實驗。一船活髖外：於實驗日|藉由M C〇2窒死宰殺天竺鼠並移除氣菅，清潔周圍之結締組嫌並切成螺旋狀條。將各條分成一半供成對之《驗。將姐嫌置於維持於37C之10奄升有套層之姐織浴中，並以棉線連接於甚拉氏（G「ass)力位移轉換器 (FT03C)。等拉力之赛化顯示於S拉氏多棰描記器（7D型 )上。將氣管條浴於經改良之下列姐成（奄转耳）之克雷 (K「eb)氏溶液：NaCl, 118.2; KC1. 4.6; CaCl2· 2H20, 2.5； HgS〇4 · 7H2〇 , 1.2； NaHCOa . 24.8; K Η 2 P 0 4, 1.0；及«萄糖· 10.0。媛衡液含蚓ns美沙辛 (請先閲讀背而之注意亊項洱填'^本頁) -29- 本紙張尺度遑用中家楳平(CNS)T4規格(210x297公;¢) 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λ 6 Π 6 經濟郎屮央標準Arxx消听合作社印^ 五、發明説明（28) Undo nethacin)(5«M)其可藉由除去環氧合海產生之影轚而增強半胱胺睡白三烯素（LT)之收縮。將姐嫌浴充M95% 02; 5 氣體。將氣管條置於2克之靜態拉力下，並在進行實驗前令组繈潘定最少δΟ分鐘之一段期間。於穩定期間每1 5分間隔換浴中之流體。灌麽、反鼷曲線：藉由半對數增量增加器官浴中與活劑滬度*而先前之濃度保持與姐嫌接觸*自氣管條得累積的濃度-反應曲線匾 (van Rossum, Arch. In t, Pharmacodvn. Ther. . 143. 2 9 9 - 3 3 0 ( 1 9 6 3 ))。於達到由在先之，濃度所引出之濃度平台後，增加與活劑之濃度。由各姐嫌得-濃度-反應曲線。為減少姐嫌間之爱異性，將可收縮性反應表不為於濃度 -反應曲線终了時加至浴中之胺甲醢膽鹼Π〇μΜ)所得之最大反應之百分比。最初，在60分之穗定期間後將姐嫌施 Μ胺甲醯膽鹼（lOuM)以確保姐雄生活能力。於記錄對最初之胺甲醯膽«(施予之最大反應後，洗组鏃並在開始實驗計晝表Μ前，再平衡60分鐘。 ECug他制呢之刷亩：評定於Schultz-Dale反應中新穎5-脂氣合梅抑制劑之作用•在開始*曲堞之前，將各化合物與姐織培育30分鐘。將媒劑（D MS 0)促供予成對之對照姐嫌。於此時加新安替根 (lOwM)至所有浴中Μ阻斷釋放之姐嫌胺之作用。記錄於有及無藥物存在下於30¾微克/ «升之與活劑瀠度所得之反懕•並計算各姐繊對之抑制百分比。賴線型回歸定 (請先閲讀背而之注意事項#项C.冬頁) 裝· -30 - 本蚨張尺度遑用中國家樣準(CHS)T4規格(210X297公*) 8丨.4. 10,000張（H) 經濟部屮央標準Λ貝工消许合作社印31 199141 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（29) IC5〇值。將LT或胺甲醢牖鹼瀟度-反應曲線用來定作為5-脂氧合酶抑制劑之劑之特異性。於這些實驗中，將試驗化合物如上述培育。代表引發最大反應之50%所需之與活劑莫耳濃度之EC5〇值，乃藉由線型回歸來決定。於有或無試驗化合物存在下之ECso值之差異，藉由Student氏測試分析，K P<〇. 05認為有顯著差異。活鵂肉研宑：在實驗前2天，藉由腹膜内投予0.3毫升抗血清，使雄性Hartley天竺鼠被動地對卵白蛋白質敏感。自以2毫克於50%完全弗羅伊德氏佐藥（Complete Freund’s Adjuvant)中之卵白蛋白於第1與5天腹膜内投予調整條件之主動性敏感之雄性天竺鼠製備高免疫血清。於第21天採動物之血並收集血清，再貯於- 20t：。於茛驗之日，以 35至40毫克/公斤之戊巴比妥納腹膜内投予將被動性敏化之天竺鼠麻醉。將右頸靜脈插Μ連接於注射器之Tygon微口徑（外徑= 03)之套管，供投予選擇之槩。Μ連接於置於左頸動脈内之Tygon導管之Statham壓|力轉換器量血壓。將氣菅接以套管•且將各動物藉由設定於以60次呼吸/分之速率输送漲滿雅積為1奄升/100克踊重之Harvard S齒類人工呼吸器· Μ室内空氣換氣。猙脈内投予琥珀醢物鹼 (5奄克/公斤）抑制自發性呼吸。為缌肺阻力抱搮之氣管内®力，以連接於氣菅之套菅上之Τ型菅之Statham壓力轉換器測β。來自壓力《換器之输出信號於Μ拉氏多種描 (請先閲讀背而之注意亊項再蜞广本頁) -31 - 本紙張尺度遑用中«家《毕（CNS) Τ4規格(210x297公龙) 81. 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6 η 6 經濟郎屮央找準心卩工消份合作社印^ 五、發明説明（3〇) 記器上顯示。藉由Delta phase等溫墊將體溫維持於正常限制内 0 手術 Μ前•賴由口強 m 投予各天竺鼠試驗化合物或媒劑 (PEG 400).並在烴 Ρ 服藥後於選定之時間施予0Α。將動物在施予0ΑΜ前 5 分鐘 > U 新安替根 (5毫克/公斤）心得安 (1 奄克/公斤）及吲 D朵美沙辛 (10奄克/公斤）靜脈内 » 刖處理。0 A -引發之氣管懕力增加 Μ 藉由半固定夾住氣管所得之最大壓力之百分比表示〇要定各藥之效力•由媒劑及 >λ 各試驗濃度之蕖物處理之動物計算抑制％值。表 1 5- JJ] 丨之抑制作 Μ — 實例編號活體外 U 30 丨毫克 / 公斤 I C 5 〇口眼 2 小時之活體 * "Μ 内抑制百分比 1 0.05 97 2 0.10 96 3 0.19 43 a 4 0.23 52 5 0. 14 95 6 0.13 8 1 7 0.09 77 η 8 0.13 46 註 : 3 - 10 * 克/公斤之劑 ft 應了解的 S本専利銳明窬及霣例乃賴由例證陳述而非限制 » 且可做各棰烙飾及改變而無 U 離由附加之申葫専利眄圍所定裹之主旨與範圍。 -32- ......................... · λ (請先閲讀背而之注意事項#墦〔冬頁) 本紙Λ尺度遑用中ββ家tt率(CNS)T4規格(210x297公扪 81. 4 10,000張（H)

Claims

A? B7 C7 D7 六，申請專利範面式I之N -羥基-N-[3-[2-(鹵苯硫基）苯基]丙-2 -烯基]脲〇 ΝΗ2 S

X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OH 式中R1為氳或鹵基； X為氟基或氯基，及其藥用鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氟苯基]丙-2-烯基 ]腺·… . N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基笨硫基）-5-氟苯基]丙-2-烯基 ]脲； N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-4-氟苯基]丙-2-烯基]脲；經濟部中央橾準局印¾ N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-3-氟苯基]丙-2-烯基]腺； N-羥基- N-[3-[2-(4-氯基苯硫基）-6-氟苯基]丙-2-烯甲 4(210X297 公廣） 4 1X 9 9 7 7 7 ABC D 〃'申請專利範園基]脲； N -羥基- N- [3-[2-(4 -氯基苯硫基）-3 -氟苯基]丙-2-烯基 ]脲； N-羥基-N-[3-[2-(4-氛基苯硫基）苯基]丙-2 -烯基]脲 • * N-羥基-H-[3-[2-(4-氟基苯硫基）笨基]丙-2 -烯基]腺 t 及其藥用鹽。 3-—種使用作為5 -脂氧含酶抑制劑之B藥組合ΐί，包含作為活性成分之如申請專利範圍第1或2項之化合物，與 —種或多種其藥用載送劑、賦形劑或稀釋劑。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，係作為5-脂氧合酶抑制劑。 5. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，用於治療與5 _脂氧含酶相關聯之氣喘、明節炎、遇敏、發炎性腸病、牛皮癖、休克、成人呼吸困難症候或局部缺血之。 6. —種製備具下式之2-[2-(4 -基苯硫基）苯基]-4，4 -二甲基啤唑啉之方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· 經濟部中央揉準扃印裝

.線. 甲 4(210X297 公廣） 199141 C7 -----〇Ι 六'申請卑利範園式中： R1為氫或鹵基，且X為氟基或氯基，包括 a) 將4-氟基硫苯基或4-氛基硫酚與Ci-C*烷基鋰試劑於非質子溶劑中、由約-40” 至約-1001C之溫度下反應，提供對應之琉酸鋰；及 b) 將得自之菰酸鋰與具下式之2-(2 -氟基苯基） -4,4-二甲基-噚唑啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)

經濟部中央橾準局印製式中： R 1為氫或鹵基於非質子溶劑中、由約至約loot之溫度下反應；_提供該2-[2-U-鹵苯硫基）苯基卜4,4 -二甲基鸣嗤咐。 f 4(210X297 公廣)