TARIFNAME BRIVARASETAM IÇEREN BIR SASE FORMÜLASYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, brivarasetam veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir tatlandiriciyi içeren bir sase formülasyonu ile ilgili olup, brivarasetam miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça %1.0 ile %15.0 arasindadir. Mevcut bulus ayni zamanda sase formülasyonunun hazirlanmasina yönelik basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan tasarruf saglayan ve endüstriyel açidan uygun bir prosesle de ilgilidir. Bulusun Arka Plani Brivarasetamin kimyasal adi (ZS)-2-[(4R)-2-okso-4-propil-pirolidin-1-il]butanamid olup, kimyasal yapisi Formül I'de gösterilmistir. Formül I: Brivarasetam Brivarasetam beyaz ila kirli beyaz renkli bir kristalin tozdur. Suda, tamponda (pH 1.2, 4.5 ve 7.4), etanolde, metanolde ve glasiyal asetik asitte çok çözünür. Asetonitril ve asetonda serbestçe çözünür ve toluende çözünür. N-heksanda çok az çözünür. Ek olarak brivarasetam son derece viskoz bir bilesiktir (yapiskanlik kapasitesi). Brivarasetam, ABD'de Briviact markasi altinda tablet, oral çözelti ve enjeksiyon formunda ticari olarak onaylanmistir ve UCB Pharma tarafindan pazarlanmaktadir. Brivarasetam'in yüksek adezyon özelliginden dolayi, birkaç eksipiyan kullanarak basit ve homojen bir sase formülasyonu olusturmak istedik. Bu sayede etkin maddenin dezavantajlari ortadan kaldirilacak ve kullanim kolayligi saglanarak hasta uyumu saglanacaktir. Bu tür dezavantajlari olan etkin maddeler için sase formülasyonlari olusturmak daha kullanisli ve kolay bir yöntem saglar. Brivarasetam, tablet kaplamasinda kaplama tabakasinin çukurlasmasi gibi bazi zorluklara neden olacak sekilde düsük erime noktasina sahiptir. Sase formülasyonu kullanimi bir kaplama içermediginden hem fiziksel stabilite hem de hasta uyumu açisindan avantajli hale gelmistir. Brivarasetam'in aci bir tadi vardir, dolayisiyla bu asilmasi gereken bir problemdir. Bu nedenle hastalar için istenen kabul edilebilir bir tada sahip bir sase formülasyonunun gelistirilmesine ihtiyaç duyulmaktadir. Tabletleri yutmakta zorluk çeken hastalarin ihtiyacini karsilamak için bir sase formülasyonu gelistirildi. Formülasyon, kabul edilebilir tat, tutarlilik ve stabiliteye sahip bir çözüm olusturmak amaciyla gelistirildi. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci istenen stabiliteye, içerik tekdüzeligine ve çözünme profiline sahip brivarasetam içeren bir sase formülasyonu saglamaktir. Bulusun bir diger amaci etkin maddelerden kaynaklanan problemleri ortadan kaldirmak ve sase formülasyonu suda çözündügünde hos tada sahip bir çözelti elde etmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci, brivarasetam içeren bir sase formülasyonunun basit ve uygun maliyetli bir hazirlama prosesini saglamaktir. Iyi bir çözünürlüge sahip sase formülasyonlari homojen bir karisimla sonuçlanir. Tat, sase formülasyonlarina hasta uyumunu belirleyen en önemli parametrelerden biridir. Brivarasetam ile tatlandirici olan bir eksipiyan içeren bir sase formülasyonu kullanarak, istenen stabiliteyi, çözünme profilini saglayan ve tablete iyi bir tat veren bir formülasyona ulastigimiz sasirtici bir sekilde bulunmustur. Ayrica oral uygulamayla ilgili olarak sase formülasyonlari, kapsül ve tablet gibi geleneksel kati dozaj formlariyla karsilastirildiginda hasta uyumu açisindan önemi giderek artan bir konu haline gelmistir. Bu konu yutma güçlügü çeken hastalar açisindan daha da önem kazanmaktadir. Bu nedenlerden dolayi sase formülasyonlari, brivarasetam içeren ilaçlarin uygulanmasinda avantajli yollardan biri olup, önerilen farmasötik tedavilere daha yüksek bir hasta uyumu saglar. granülati veya küresellestirilmis partikülleri ifade eder. Saseler hiçbir özel sekillendirme veya kaliplama islemi gerektirmez. Dolayisiyla diger dozaj formlarinda kullanilan sikistirma, baski veya sikilama adimlarina gerek yoktur. Bulusun bir düzenlemesine göre bir sase formülasyonu, brivarasetam veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir tatlandiriciyi içermekte olup, brivarasetam miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça %0.1 ile %15.0 arasindadir. Tercihen brivarasetamin miktari toplam formülasyonda agirlikça %1.0 ile %7.0 arasindadir. Brivarasetamin yüksek adezyon özelligine ragmen bu oranda kullanilmasi istenen çözünme profilini saglamistir. Uygun tatlandiricilar, sukraloz, sakaroz, mannitol, sakarin, neotam, ksiloz, maltitol, aspartam, maltol, sorbitol, glukoz, mentol, nane ve ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tatlandirici, sukraloz veya sakaroz veya mannitol veya sakarin veya neotam veya bunlarin karisimlaridir. Kullanilan tatlandiricilar ayni zamanda sase formunun stabilitesinin saglanmasina da yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir sase formülasyonu ayrica aroma verici madde, pH maddesi, asit kaynagi, gaz olusturucu madde, baglayicilar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun aroma verici maddeler portakal, limon, kiraz, mentol, nane, tarçin, çikolata, vanilin, çilek, üzüm, siyah frenk üzümü, ahududu, muz, kirmizi meyveler, yabani meyveler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre aroma verici madde, portakal veya limon veya bunlarin karisimlaridir. Uygun pH maddeleri, monosodyum sitrat, susuz disodyum hidrojen fosfat, potasyum karbonat, susuz sodyum dihidrojen fosfat, dibazik potasyum sülfat, nikotinik asit, seyreltik hidroklorik asit, glasiyel asetik asit, monobazik potasyum fosfat, fosforik asit, adipik asit, sodyum asetat, sodyum dihidrojen fosfat dihidrat, tribazik sodyum fosfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre pH maddesi, monosodyum sitrattir. Uygun asit kaynaklari, susuz sitrik asit, malik asit, maleik asit, tartarik asit, nikotinik asit, seyreltik hidroklorik asit, glasiyel asetik asit, askorbik asit, asetilsalisilik asit, laktik asit, adipik asit, tartarik asit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre asit kaynagi, susuz sitrik asit veya malik asit veya maleik asit veya tartarik asit veya bunlarin karisimlaridir. Uygun gaz olusturucu maddeler, sodyum bikarbonat, sodyum karbonat, kalsiyum karbonat, alüminyum potasyum sülfat, susuz disodyum hidrojen fosfat, potasyum bikarbonat, susuz sodyum dihidrojen fosfat, dibazik potasyum sülfat, monobazik potasyum fosfat, sodyum karbonat, sodyum glisin karbonat sodyum sitrat, sodyum dihidrojen fosfat dihidrat, tribazik sodyum fosfat veya veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre gaz olusturucu madde, sodyum bikarbonat veya sodyum karbonat veya kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlaridir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, guar zamki, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, polisakkaritler, poloksamer, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici polivinilpirolidondur. Sase formülasyonu, kuru ve yas granülasyon yöntemi kullanilarak elde edilebilir, bu da basit ve düsük maliyetli bir üretim yöntemi saglar. Brivarasetamin, son ürünün görünüm ve içerik tekdüzeligine iliskin büyük problemler getirecek sekilde, hazirlama prosesi sirasinda yüksek adezyon nedeniyle yapismaya ve toplanmaya son derece yatkin oldugunu bulduk. Ancak formülasyonumuz sayesinde hem yas granülasyon hem de kuru granülasyon üretimine uygun bir sase formülasyonu olusturduk. Bu islemlerle üretildiginde hiçbir içerik tekdüzeligi problemi yasanmadi. Toplam Toplam formülasyonun formülasyonun Malzeme agirliginca % agirliginca % Brivarasetam 6.67 1-15 Portakal 3.33 0.5-10 Sakarin 23.33 15-30 Sakaroz 33.33 25-45 Mannitol 33.33 25-45 TOPLAM 100 100 Üretim Yöntemi 1) Brivarasetam, portakal, sakarin ve sakkaroz, mannitol karistirilir. 2) Toz, saselere doldurulur. Toplam Toplam formülasyonun formülasyonun Malzeme agirliginca % agirliginca % Brivarasetam 4.00 1-15 Sukraloz 1.60 0.5-10 Susuz sitrik asit 10.00 5-20 Mannitol 80.00 70-90 Neotam 0.40 0.01-5 Monosodyum sitrat 4.00 0.5-10 TOPLAM 100 100 Üretim Yöntemi 1) Brivarasetam, sukraloz, susuz sitrik asit, mannitol, neotam, monosodyum sitrat karistirilir 2) Toz, saselere doldurulur Toplam Toplam formülasyonun formülasyonun Malzeme agirliginca % agirliginca % Brivarasetam 1.82 1-15 Malik asit 21.82 10-30 Sodyum bikarbonat 9.09 1-15 Sakaroz 54.55 45-65 TOPLAM 100 100 Üretim Yöntemi 1) Brivarasetam, limon, malik asit, sodyum bikarbonat ve sakaroz karistirilir 2) Karisim, saselere doldurulur. Örnek 4; Toplam Toplam Malzeme formülasyonun formülasyonun agirliginca % agirliginca % Brivarasetam 4 1-15 Mannitol 60 50-70 Maleik asit 19.2 10-30 Kalsiyum Karbonat 11.2 5-20 Limon aromasi 1.6 0.01-5 Sakaroz 4 05-10 TOPLAM 100 100 Üretim Yöntemi 1) Brivarasetam, mannitol, maleik asit, kalsiyum karbonat, limon aromasi ve sakaroz karistirilir 2) Karisim, saselere doldurulur. Toplam Toplam formülasyonun formülasyonun Malzeme agirliginca % agirliginca % Brivarasetam 4.3 1-15 Susuz sitrik asit 13 5-20 Tartarik asit 8.7 1-15 Sodyum bikarbonat 8.7 1-15 Sodyum karbonat 17.4 5-25 Limon aromasi 2.2 0.5-10 Sakaroz 43.5 35-55 Povidon k30 2.2 0.5-10 TOPLAM 100 100 Üretim Yöntemi Brivarasetam, susuz sitrik asit, tartarik asit, limon, sakaroz karistirilir Toz, su çözeltisinde povidon k30 ile granüle edilir ve kurutulur Kurutulmus granüller elenir ve sodyum bikarbonat ve sodyum karbonat ilave edilerek karistirilir TR TR TR TRDESCRIPTION A SACHET FORMULATION CONTAINING BRIVARACETAM Field of the Invention The present invention relates to a sachet formulation containing brivaracetam or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one sweetener, the amount of brivaracetam being between 1.0% and 15.0% by weight in the total formulation. The present invention also relates to a simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable process for preparing the sachet formulation. Background of the Invention The chemical name of brivaracetam is (ZS)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butanamide and its chemical structure is shown in Formula I. Formula I: Brivaracetam Brivaracetam is a white to off-white crystalline powder. It is very soluble in water, buffer (pH 1.2, 4.5, and 7.4), ethanol, methanol, and glacial acetic acid. It is freely soluble in acetonitrile and acetone and soluble in toluene. It is very slightly soluble in n-hexane. Additionally, brivaracetam is an extremely viscous compound (adhesive capacity). Brivaracetam is commercially approved in the US under the brand name Briviact in tablet, oral solution, and injection forms and is marketed by UCB Pharma. Due to brivaracetam's high adhesion properties, we sought to create a simple and homogeneous sachet formulation using few excipients. This would eliminate the disadvantages of the active substance and ensure ease of use and patient compliance. Creating sachet formulations for active substances with such disadvantages provides a more convenient and easy method. Brivaracetam has a low melting point, which causes some difficulties in tablet coating, such as pitting of the coating layer. The use of a sachet formulation without a coating has become advantageous in terms of both physical stability and patient compliance. Brivaracetam has a bitter taste, so this is a problem that must be overcome. Therefore, there is a need to develop a sachet formulation with an acceptable taste desired by patients. A sachet formulation was developed to meet the needs of patients who have difficulty swallowing tablets. The formulation was developed to create a solution with acceptable taste, consistency, and stability. Detailed Description of the Invention The primary objective of the present invention is to provide a sachet formulation containing brivaracetam with the desired stability, content uniformity, and dissolution profile. Another aim of the invention is to eliminate problems arising from the active ingredients and to obtain a pleasant-tasting solution when the sachet formulation is dissolved in water. Another aim of the present invention is to provide a simple and cost-effective preparation process for a sachet formulation containing brivaracetam. Sachet formulations with good solubility result in a homogeneous mixture. Taste is one of the most important parameters determining patient compliance with sachet formulations. Surprisingly, we found that by using a sachet formulation containing brivaracetam and a sweetening excipient, we achieved a formulation that provided the desired stability, dissolution profile, and imparted a pleasant taste to the tablet. Furthermore, regarding oral administration, sachet formulations have become an increasingly important issue in terms of patient compliance compared to traditional solid dosage forms such as capsules and tablets. This issue becomes even more important for patients with swallowing difficulties. For these reasons, sachet formulations are one of the advantageous ways to administer drugs containing brivaracetam and provide higher patient compliance with recommended pharmaceutical treatments. It refers to granulate or spheroidized particles. Sachets do not require any special shaping or molding processes. Therefore, the compression, pressing or extrusion steps used in other dosage forms are not necessary. According to one embodiment of the invention, a sachet formulation contains brivaracetam or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable sweetener, the amount of brivaracetam being between 0.1% and 15.0% by weight of the total formulation. Preferably, the amount of brivaracetam is between 1.0% and 7.0% by weight of the total formulation. Despite brivaracetamine's high adhesion properties, its use at this rate provided the desired dissolution profile. Suitable sweeteners are selected from the group consisting of sucralose, sucrose, mannitol, saccharin, neotame, xylose, maltitol, aspartame, maltol, sorbitol, glucose, menthol, peppermint, and xylitol, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the sweetener is sucralose or sucrose or mannitol or saccharin or neotame, or mixtures thereof. The sweeteners used also help ensure the stability of the sachet form. According to one embodiment of the present invention, a sachet formulation further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of flavoring agent, pH agent, acid source, gas generating agent, binders, or mixtures thereof. Suitable flavoring agents are selected from the group consisting of orange, lemon, cherry, menthol, mint, cinnamon, chocolate, vanillin, strawberry, grape, blackcurrant, raspberry, banana, red berries, wild berries, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the flavoring agent is orange or lemon, or mixtures thereof. Suitable pH agents are selected from the group consisting of monosodium citrate, anhydrous disodium hydrogen phosphate, potassium carbonate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, dibasic potassium sulfate, nicotinic acid, dilute hydrochloric acid, glacial acetic acid, monobasic potassium phosphate, phosphoric acid, adipic acid, sodium acetate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, tribasic sodium phosphate, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the pH agent is monosodium citrate. Suitable acid sources are selected from the group consisting of anhydrous citric acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, nicotinic acid, dilute hydrochloric acid, glacial acetic acid, ascorbic acid, acetylsalicylic acid, lactic acid, adipic acid, tartaric acid, or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the acid source is anhydrous citric acid or malic acid or maleic acid or tartaric acid, or mixtures thereof. Suitable gas generating agents are selected from the group consisting of sodium bicarbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, aluminum potassium sulfate, anhydrous disodium hydrogen phosphate, potassium bicarbonate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, dibasic potassium sulfate, monobasic potassium phosphate, sodium carbonate, sodium glycine carbonate, sodium citrate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, tribasic sodium phosphate, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the gas-generating agent is sodium bicarbonate or sodium carbonate or calcium carbonate, or mixtures thereof. Suitable binders are selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, starch, pregelatinized starch, sodium alginate, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxy methyl cellulose, methyl cellulose, guar gum, polymethacrylates, methacrylate polymers, polysaccharides, poloxamer, polyoxyethylene-alkyl ether, polydextrose, polyethylene oxide, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the binder is polyvinylpyrrolidone. Sachet formulation can be obtained using the dry and wet granulation method, which provides a simple and low-cost production method. We found that brivaracetam is extremely prone to sticking and agglomeration during the preparation process due to high adhesion, which creates major problems with the appearance and uniformity of content of the final product. However, thanks to our formulation, we have created a sachet formulation suitable for both wet and dry granulation production. No content uniformity problems were experienced when produced by these processes. Total Total formulation Formulation Material % by weight % by weight Brivaracetam 6.67 1-15 Orange 3.33 0.5-10 Saccharin 23.33 15-30 Sucrose 33.33 25-45 Mannitol 33.33 25-45 TOTAL 100 100 Production Method 1) Brivaracetam, orange, saccharin, sucrose, and mannitol are mixed. 2) The powder is filled into sachets. Total Total formulation % by weight of formulation Material % by weight of formulation Brivaracetam 4.00 1-15 Sucralose 1.60 0.5-10 Anhydrous citric acid 10.00 5-20 Mannitol 80.00 70-90 Neotame 0.40 0.01-5 Monosodium citrate 4.00 0.5-10 TOTAL 100 100 Manufacturing Method 1) Brivaracetam, sucralose, anhydrous citric acid, mannitol, neotame, monosodium citrate are mixed 2) Powder is filled into sachets Total Total formulation % by weight of formulation Material % by weight of formulation Brivaracetam 1.82 1-15 Malic acid 21.82 10-30 Sodium bicarbonate 9.09 1-15 Sucrose 54.55 45-65 TOTAL 100 100 Production Method 1) Brivaracetam, lemon, malic acid, sodium bicarbonate and sucrose are mixed 2) The mixture is filled into sachets. Example 4; Total Total Material formulation % by weight % by weight Brivaracetam 4 1-15 Mannitol 60 50-70 Maleic acid 19.2 10-30 Calcium Carbonate 11.2 5-20 Lemon flavor 1.6 0.01-5 Sucrose 4 05-10 TOTAL 100 100 Production Method 1) Brivaracetam, mannitol, maleic acid, calcium carbonate, lemon flavor and sucrose are mixed 2) The mixture is filled into sachets. Total Total formulation % by weight of formulation Material % by weight of formulation Brivaracetam 4.3 1-15 Anhydrous citric acid 13 5-20 Tartaric acid 8.7 1-15 Sodium bicarbonate 8.7 1-15 Sodium carbonate 17.4 5-25 Lemon flavor 2.2 0.5-10 Sucrose 43.5 35-55 Povidone k30 2.2 0.5-10 TOTAL 100 100 Production Method Brivaracetam, anhydrous citric acid, tartaric acid, lemon, sucrose are mixed The powder is granulated with povidone k30 in water solution and dried The dried granules are sieved and mixed by adding sodium bicarbonate and sodium carbonate TR TR TR TR