TARIFNAME YÜKSEK KOHEZIVITE SKOR DEGERLERINE SAHIP, ÜST, ORTA VEYA DERIN DERMISE UYGULANABILEN HYALÜRONIK ASIT IÇERIKLI DOLGU MALZEMESI ÜRETIMI IçIN BIR YÖNTEM TEKNIK ALAN Bulus, medikal estetik teknik alaninda üst, orta veya derin dermise göre degisken reolojik özelliklerde olsa dahi en yüksek kohezivite skor degerlerine sahip dermal dolgu üretimini saglayan bir yöntem ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Cildin ve özellikle de yaslanan yüzün fizyolojik ve immünolojik kosullarini giderek daha iyi anlamamiz, estetik teknolojisinin giderek büyüyen bir alan haline gelmesine yol açmistir. Dermal incelme, kemik erimesi, dermal kolajen ve elastik dokudaki azalmanin birlesimi cildin yaslanmasina neden olmaktadir. Dolgu maddeleri ise bu degisiklikleri yavaslatmayi ve hatta düzeltmeyi basarmaktadir. Onarici prosedürler, hizli bir sekilde gelismeye devam eden gelismis ve rafine biyoteknolojiden faydalanmaktadir. Geçmis yillarda cilt gevsekliginin cerrahi olarak düzeltilmesi oldukça zor iken, artik saglikli, genç bir cildi tesvik etmek için birçok topikal seçenek ve toplu olarak dermal dolgu maddeleri olarak adlandirilan minimal invaziv, enjekte edilebilir dermal hacimlendiriciler ve uyaricilarin sürekli büyüyen, giderek mükemmellesen bir deposu mevcut bulunmaktadir. Bu pazar için büyüme göstergeleri de bilim kadar çarpici görülmektedir. Bununla birlikte, dermal dolgu maddelerinin basarili kullanimi sadece gelismis biyouyumluluga yol açan bilim kalitesinin degil, ayni zamanda müsteri seçimi, dolgu uygulamasi ve dikkatli takip "sanatinin" bir fonksiyonudur. "Ideal" dolgu maddesi bile hem uygulayici hem de hasta ile benzersiz etkilesimlere tabii olmaktadir. Dermal dolgu maddeleri, hacim eksikliginin, yara izlerinin ve kirisikliklarin tedavisinin yani sira yüz sekillendirme için bir seçenek olarak gösterilmektedir. Dolgu maddeleri ayrica yüz sekillendirme ve dudaklar gibi belirli anatomik bölgelerin büyütülmesi için de kullanilmaktadir. Mükemmel dermal dolgu maddesi güvenli, ucuz, hipoalerjenik, dagitilmasi kolay, saklanmasi kolay, kisa sürede enjekte edilebilir ve enjeksiyonu agrisiz olmalidir; alerji testi gerektirmemeli, hastaya hiçbir kesinti ve komplikasyon riski içermemelidir. Ayrica sonuçlari cilt altinda dogal bir his uyandirmali, uzun ömürlü, tutarli, öngörülebilir olmali ve gerektiginde çikarilmasi kolay olmalidir. Mükemmel dermal dolgu maddesi mevcut olmasa da, piyasada bulunan enjekte edilebilir cilt dolgularinin sayisi, teknolojideki gelismelerle birlikte her geçen yil artmaktadir. Dermatologlar ve kozmetik cerrahlar, hastalara güvenli ve etkili dolgu seçenekleri sunmak için tedavi seçeneklerini düzenli olarak gözden geçirmelidir. Enjekte edilebilir dermal dolgu maddeleri, yüzdeki yaslanma belirtilerini tedavi etmek ve yüz güzellestirmesi saglamak için yaygin olarak kullanilmaktadir. Son yillarda, hyalüronik asit (HA) bazli dolgu maddeleri yüz gençlestirme için en sik kullanilan yumusak doku dolgu maddeleri haline gelmektedir. HA dolgu maddeleri benzer gibi görünse de, fiziksel özellikleri ve üretim yöntemleri ayni olmamaktadir. Bu farkliliklar, enjeksiyon teknigini, kullanimi ve sonucun kalitesini etkileyebileceginden hekim için klinik sonuçlara sahip olmaktadir. Üreticiler ayrica, doku ömrünü stabilize etmek, arttirmak ve tolere edilebilirliklerini gelistirmek amaciyla yeni HA dolgu formülasyonlari sunarak bu özellikleri tamamlamaktadir. Çesitli üretim araçlari, HA konsantrasyonlari, çapraz baglanma derecesi, partikül boyutu, sisme orani, kohezivite seviyeleri ve reolojik özellikler kullanilarak farkli tescilli teknolojiler gelistirilmektedir. Bu özellikler, HA dolgu ürününün fiziksel özelliklerini ve genellikle etkilemektedir. Sonuçlar farklilik gösterse de, üreticiler dolgu maddelerinin tasariminda benzer yaklasimlar benimsemektedir. Üreticilerin dolgu maddelerini tasarlamak ve karakterize etmek için kullandiklari araçlari anlamak, hastaya klinik olarak kalici, dogal görünümlü bir sonuç saglama yetenegi konusunda yararli bilgiler saglamaktadir. Reoloji, dermal dolgu maddeleri için en önemli karakterizasyon yöntemidir. Dermal dolgu reolojisi, dolgu maddelerinin mekanik stres altindaki akis ve deformasyon özelliklerini ifade etmektedir. Malzemenin farkli kosullar altinda nasil davrandigini ve çevre dokularla nasil etkilesime girdigini açiklamaktadir. Hidrojelin enjeksiyondan sonra nasil davrandigini belirlemede kritik bir rol oynamasindan dolayi dermal dolgu maddelerinin reolojik özellikleri klinik olarak önemli olmaktadir. Reolojik özelliklerdeki varyasyonlarin, belirli bir dolgu maddesinin klinik endikasyonlari ve uygulamalari üzerinde etkisi vardir. Reoloji, klinisyenlerin her bir spesifik endikasyon ve yüz bölgesi için hem en iyi ürünü hem de en iyi enjeksiyon teknigini seçmelerine yardimci olabilmektedir. Anahtar reolojik parametreler elastik modül, G'; viskoz modül, G"; kompleks viskozite, ri* ve kayip faktörü, tan 6 olarak belirlenmektedir. G', deformasyon sirasinda HA dolgu maddesi tarafindan depolanan ve kayma gerilimi kaldirildiginda orijinal seklini yeniden olusturan enerjiyi ölçmektedir. Viskoelastik özelliklerinin (veya yari kati halinin) elastik bölümüne karsilik gelmektedir. G' geleneksel olarak bir dolgu maddesinin kaldirma kapasitesinin bir göstergesi olarak tanimlanmaktadir. Klinik olarak, daha yüksek G' degerine sahip dermal dolgu maddelerinin daha fazla yapisal destek ve hacimlendirme saglamasi beklenmektedir. Daha düsük G' dolgu maddeleri daha az viskozdur ve daha yüzeysel olarak enjekte edilmektedir. Bu tür dolgu maddeleri ince çizgiler ve kirisikliklar için kullanilmaktadir. Öte yandan, G" iç sürtünme nedeniyle kesme deformasyonunda kaybedilen enerjiyi ölçmektedir. Numunenin viskoelastik özelliklerinin (veya sivi halinin) viskoz segmentini karakterize etmektedir. Bu özellik, HA dolgu maddesinin deformasyondan sonra seklini tamamen geri kazanamadigini göstermektedir. G", G' ile iliskilidir ve jelin viskoelastik karakterini belirtmek için kullanilmaktadir. G', G" dan büyükse jel, jel benzeri veya kati bir yapi göstermekte ve viskoelastik kati bir malzeme olarak adlandirilabilmektedir. Bununla birlikte, G", G' dan büyükse, numune akiskan bir yapi göstermekte ve viskoelastik bir sivi olarak adlandirilabilmektedir. Tüm HA dolgu maddeleri G' G" degerine sahip olmaktadir. Bu da jel benzeri bir yapiya sahip olduklari ve viskoelastik kati malzemeler olduklari anlamina gelmektedir. Kompleks viskozite, n*, jelin enjeksiyonu sirasinda ve yumusak doku içine uygulandiginda bir dolgu maddesine uygulanan kesme kuvvetlerine karsi koyma yetenegini göstermektedir. Kesme gerilimi uygulandiginda dolgu maddesinin akmaya karsi direncini ve dolgu maddesini enjekte etmek için gereken kuvveti ölçmektedir. HA dolgu maddeleri Newtonyen olmayan sivilar olarak kabul edildiginden, uygulanan kesme kuvveti viskozitenin azaldigi bir seviyeye ulastiginda viskoziteleri azalmaktadir. Bu nedenle, bir HA dolgu maddesi enjekte edilmeye baslandiginda, piston üzerindeki basinci arttirana kadar akisa karsi yüksek bir direnç algilanmaktadir. Bu noktada, "kesme inceltme noktasina" ulasilmakta ve dolgu maddesi daha kolay enjekte edilebilmektedir. Tan 6 (kayip faktörü), dolgu maddesinin yumusak dokularda yayilabilirligini gösteren bir malzemenin esnekligini ifade etmektedir. Viskoz modülü G" ile elastik modülü G' arasindaki oran olarak tanimlanmaktadir. Malzemenin esas olarak elastik bir davranisa mi yoksa viskoz bir davranisa mi sahip oldugunu göstermektedir. Tan 6 < 1, jel yapisinda elastik bilesenin daha belirgin oldugu anlamina gelmektedir. Çapraz bagli HA dolgu maddelerinde, tan ö genellikle 0,05 ila 0,80 arasinda degismektedir; bu nedenle, düsük kayma gerilimi altinda elastik davranis viskoz davranisa göre baskin oldugu belirtilmektedir. Buna ek olarak, tan ö genellikle bir ürünün göç etme kapasitesi veya aksi ile baglantili olmakta ve düsük tan ö'nin enjeksiyon bölgesinden sinirli ürün göçü ile ilgili oldugu iddia edilmektedir. Dolgu maddesinin daha yüzeysel (yani daha yüksek tan 6) veya daha derine (yani daha düsük tan ö) enjekte edilip edilemeyeceginin iyi bir göstergesi olmaktadir. Kohezivite, dolgu maddesi veya yumusak dokunun ne kadar iyi entegre oldugunu tanimlarken çok önemli bir rol oynamaktadir. Kohezivite degeri, jelin yapisal bütünlügünü saglamakta, pürüzsüz konturlarla dogal doku destegi saglamaya yardimci olmakta ve yüzey düzensizliklerini azaltmaktadir. Esasen, jel içindeki baglanma kuvvetlerini yansitmakta ve bir dolgu maddesinin enjekte edildikten sonra jel birikintisi olarak nasil davrandigini tanimlamaktadir. Bu, bir dolgu maddesinin genel performansini degerlendirirken kohezivite degerlerinin dikkate alinmasi gereken çok önemli birfaktör haline getirmektedir. Enjeksiyon islemi sirasinda, daha düsük koheziviteye sahip hyalüronik asit (HA) dolgu maddelerinin sekillendirilmesi ve yayilmasi tipik olarak daha kolay bulunmaktadir. Bununla birlikte, yüz dokularinin sikistirici kuvvetlerine maruz kaldiklarinda, bu düsük koheziviteli dolgu maddeleri sekillerini ve projeksiyonlarini kaybetme egilimi göstermektedir. Düsük koheziviteli bir jel üzerine yüksek basinç uygulandigi durumlarda, jelin orijinal yerlesiminden ayrilmasi riski vardir ve bu da potansiyel olarak dolgu maddesinin enjekte edildigi yerden farkli bir yere dogru göç etmesine neden olmaktadir. Buna karsilik, yüksek koheziviteli jeller, orijinal sekillerini koruyabildikleri için sikistirmaya maruz kaldiklarinda daha esnek olmaktadir. Kohezivite, bir malzemenin molekülleri arasindaki güçlü çekim nedeniyle bir arada kalma yetenegi olarak da tanimlanabilmektedir. Bir jelin hem kati hem de sivi bilesenlerinin bozulmadan kalmasi ve jelin genel bütünlügünün saglanmasi esas olmaktadir. Kohezivite, hyalüronik asit jellerinin daha yakin zamanda kesfedilen bir özelligi ve partiküller arasinda onlari bir arada tutan kuvvet olaraktan imlanabilmektedir. Partikül kohezyonunun gücü, kullanilan çapraz baglama teknolojisinin bir fonksiyonu olarak belirlenmektedir. Yüksek kohezif özelliklere sahip ürünlerin daha fazla entegrasyon (intradermal olarak) ve kaldirma kapasitesi ile iliskili oldugu öne sürülmektedir. Arastirmacilar, farkli viskoelastik özelliklere sahip çesitli hyalüronik asit (HA) dolgu maddelerinin dermise enjekte edilmesinin histolojik etkilerini incelemektedir. Hem dermal hem de dermal alti katmanlarda farkli dagilim modelleri gözlemlenmektedir. Daha yüksek koheziviteye sahip dolgu maddeleri daha az kümelenme örnegi sergilemekte ve retiküler dermis boyunca kolajen liflerine esit sekilde nüfuz ederek daha düzgün bir dagilim göstermektedir. Buna göre, yüksek koheziviteye sahip ürünler dokuya daha iyi entegrasyon göstermektedir. Buna karsilik, düsük koheziviteye sahip dolgu maddeleri, öncelikle dermisin alt kisminda kümeler veya boncuk benzeri yapilar olusturan büyük HA rezervuarlari olusturma egilimindeyken, üst ve orta retiküler dermis malzemeden yoksun kalmaktadir. Sonuç olarak, düsük koheziviteli jellerin doku içinde yayilma veya göç etme egilimi vardir ve bu göçün boyutu enjeksiyon derinligine bagli olmaktadir. Buna ragmen yüksek G' ürünlerinin genellikle düsük koheziviteye sahip oldugu bilinmektedir. Bu doku entegrasyonu için son derece önemlidir. Ilgili teknik alanda tüm çapraz bagli hyalüronik asit hidrojelleri en yüksek koheziviteye sahip olmalidir. Teknikte yüksek koheziviteli ürünler bulunsa da bunlar elastik modül degeri düsük olan ve yumusak diye adlandirilan jellerdir. Sonuç olarak, yukarida bahsedilen tüm sorunlar, ilgili teknik alanda bir yenilik yapmayi zorunlu hale getirmistir. BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere dermal dolgu maddesi üretimi için bir yöntem ile ilgilidir. Ilgili teknik alanda, medikal estetik alaninda uygulanacak hyalüronik asit içeren dermal dolgularin uygun reolojik degerlerine göre yüksek kohezivite skor degerlerine sahip olmasi beklenmektedir. Fakat Tablo 1'de gösterildigi üzere üst, orta veya derin dermis yapilarina uygun hazirlanan hyalüronik asit içeren dermal dolgularin farkli reolojik özelliklerine göre degisken kohezivite degerlerine sahip oldugu teknikte bilinen bir durumdur. Örnegin hyalüronik asit içeren dermal dolgunun, üst dermise uygun yumusak jel elde edilmek istendiginde kohezivite degeri yüksek ürün elde edilebilirken; alt dermise uygun bir ürün elde edilmek istenirken daha sert birjel ürünü elde edildiginde kohezivite skor degerlerinin düsük oldugu bilinmektedir. Mevcut bulus sahipleri üst, orta veya derin dermise uygun yumusak, sert veya orta sert jel eldesi esnasinda degisken kohezivite degerlerine sahip olmayan ve her üretim sonucunda ürüne ait kohezivite degerlerinin en yüksek skora sahip olabildigi bir üretim yöntemi ortaya koymaktadir. Ürün Jel yapisi Kohezivite Kohezivite Juvederm Ultra 3 Yumusak 4 Restylane Lyft Sert 1 Restylane Sert 1 1 Belotero Balance Yumusak 4 5 Belotero lntense Orta 3 4 Belotero Volume Sert 3 3 Juvederm Volbella Yumusak 1 2 Juvederm Volift Orta 1 2 Juvederm Voluma Sert 2 2 Teosyal RHA 1 Yumusak 4 Teosyal RHA 3 Orta 3 Teosyal RHA 4 Sert 2 Tablo 1. Teknikte bilinen hyalüronik asit içeren dolgu maddelerinin kohezivite sonuçlari. (Ayni teknoloji ile üretilen ürünler arasinda yüksek kohezivite skor degerlerine sahip ürünler yumusak jel iken, düsük kohezivite skor degerlerine sahip ürünler genellikle sert jel olarak belirtilmektedir). Mevcut bulus sahiplerinin birincil hedefi, elde edilmek istenen ürünün yumusak veya sert jel olmaksizin tüm jel tiplerinin en yüksek kohezivite skor degerlerinde elde edilebildigi bir dolgu maddesi üretim yöntemi ortaya koymaktir. Bulusun diger bir amaci, materyal birikimine bagli nodül riski azaltilan dermal dolgu ortaya koymaktir. Bulusun diger bir amaci, intradermal olarak yüksek entegrasyon özelligine sahip Bulusun diger bir amaci, yüksek kaldirma kapasitesine sahip dermal dolgu ortaya koymaktir. SEKLIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1'de dermal dolgu örneklerine ait numune 2, 5 ve 8'in dogal HA ve hidrojellerin FT-lR spektrumu görünümü verilmistir. BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu detayli açiklamada bulus konusu, en yüksek kohezivite skor degerlerinin elde edilebildigi dermal dolgu maddesi için bir yöntem ile ilgili olup; sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak örneklerle açiklanmaktadir. Teknikte medikal estetik alaninda kullanilan dermal dolgu maddeleri, uygulanacagi üst, orta veya derin dermise göre yumusak veya sert jel formunda olmaktadir. Bahsedilen yumusak veya sertjel formunu ise belirleyen en önemli faktörjelin çapraz baglanma derecesi ve buna bagli olarak viskozite degerleridir. Yüksek verimlilikte ürün eldesi ve uygulanacagi alana göre yüksek verimlilikte dermal dolgu islemlerinin gerçeklestirilmesi için ayni zamanda dermal dolgu maddelerinin viskozite degerlerine uygun en yüksek kohezivite skor degerlerinin eldesi kritiktir. Bulusta "kohezivite", dermal dolgu maddesinin iç moleküler yapisinin sikiligi ve söz konusu moleküllerin arasindaki güçlü çekim nedeniyle bir arada kalma yetenegi anlami ile ifade edilmektedir. Kohezivite, jelin yapisal bütünlügünü saglar, dogal doku destegi saglamaya yardimci olur ve enjeksiyon sonrasi yüzey düzensizliklerini azaltir. Bu bulusta kohezivite skor degerleri, teknikte de bilindigi üzere tam kohezif 5 puan skor degeri iken zayif kohezivite degeri 1 puan skor degeridir. Bulusta "reoloji", malzemelerin akiskanlik ve deformasyon özelliklerini inceleyen bir bilim dali anlami ile ifade edilmektedir. Bulusun esas düzenlenmesinde dermal dolgu hidrojel formundadir. Söz konusu hidrojelin fiziksel ve kimyasal esas özelliklerini belirleyen hyalüronik asit bilesenidir. Bu nedenledir ki hidrojelin bünyesindeki hyalüronik asidin, çapraz baglanma teknolojisi ve reolojik degerleri kritik önem tasimaktadir. Bulusun esas yapilanmasinda, dermal dolgu maddesi bünyesinde hyalüronik asit ve en az bir çapraz baglayici içermektedir. Bahsi geçen dermal dolgu madde bünyesindeki hyalüronik asit ve en az bir çapraz baglayicinin bulunma miktarlari, sözü edilen dermal dolgu maddesinin sahip olacagi reolojik özelliklerine göre belirlenmektedir. Söz konusu dermal dolgu maddesi reolojik özellikleri, G', G", ri* ve tan ö degerlerini kapsamaktadir. Bulusta üst, orta veya derin dermise göre degisken G', G", ri* ve tan ö degerlerine sahip olsa da hyalüronik asit içeren hidrojelin yüksek kohezivite skor degerlerinde eIdesine yönelik üretimi için bir yöntem ortaya konulmaktadir. Bahsedilen üretim yöntemine ait islem adimlari alt satirlarda karakterize edilmektedir. - Sodyum hyaluronatin yer aldigi çözeltinin hazirlanmasi Bu bulusta sodyum hyaluronat'in (NaHA olarak kisaltilacaktir) tercihen bir çözelti içerisinde çözülmesi saglanmaktadir. Burada çözelti içerisinde en az bir bazik bilesen yer almaktadir. Bu islem adiminda elde edilecek çözeltinin pH degeri 10-13 arasinda olmalidir. Söz konusu bazik bilesen olarak sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, amonyum hidroksit, trietil amin, piridin gibi bilesenlerinden en az biri kullanilmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada bazik bilesen olarak sodyum hidroksit (NaOH olarak kisaltilabilir) yer almaktadir. Tercih edilen bir uygulama bazik bilesen olarak 0,25 M degerinde sodyum hidroksit kullanilmaktadir. Tercih edilen uygulamasinda, NaHA düsük sicakliklarda bir NaOH çözeltisine tamamen daldirilmaktadir. Böylece, düsük sicakliklarda bu islemlerin gerçeklestirilmesi sayesinde moleküler zincirin bozulmadan korunmasi ve çapraz baglanma reaksiyon verimliliginin arttirilmasi saglanmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada çözeltinin hazirlanma sicakligi, 2 ila 8 0C arasinda bir sicaklik degeridir. Bulusun mümkün yapilanmasinda, bahsi geçen sodyum hyaluronat bilesiginin miktari agirlikça %5 ila %15 araliginda bir degerdedir. Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çözelti en az 1 saat süre ile bekletilmektedir. Bu sayede, sodyum hyaluronat bazik çözelti içerisinde tamamen hidratlanm is hale gelmektedir. - Homojen birinci karisiminin eldesi Bulusun mümkün yapilanmasinda en az 1 saat süre ile bekletilmesi sonrasi elde edilen karisimin tamamen homojen hale getirilmesi için karistirma islemleri uygulanmaktadir. Burada karistirma islemi herhangi bir karistirici vasitasi ile gerçeklestirilmektedir. Tercih edilen karistirma islemi vakum altinda gerçeklestirilmektedir. Söz konusu vakum basinç degeri en az 1,0 bardir. Vakum altinda karistirma islemi gerçeklestirilmesi ile karistirilma esnasinda hava giderme islemleri gerçeklestirilebilmektedir. Böylece kabarcik olusumu engellenmektedir. Bulusun esas yapilanmasinda, en az 1 saat süre ile bekletilmesi sonrasi karisim vakum altinda bir karistirici vasitasiyla karistirma islemine tabii tutulmasi islemi neticesinde sodyum hyaluronat zincirleri iç içe geçmis karmasik bir yapidan daha dogrusal hale gelmekte ve böylece çözdürülmesi tamamen saglanmaktadir. Bu sayede birinci homojen karisim eldesi saglanmaktadir. - Homojen ikinci karisimin eldesi Bu bulusta, elde edilen birinci karisima çapraz baglayicinin eklenmesi saglanmaktadir. Burada çapraz baglayici olarak 1,4-bütandiol diglisidil eter, divinil sülfon, glutaraldehit, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorür (EDC) gibi malzeme grubundan en az biri kullanilmaktadir. Bu islem adiminda çapraz baglayici olarak tercihen yer almaktadir. Bu bulusta hedeflenen kohezivite skor degerlerinde hyaluronik asit içeren dermal dolgu maddelerin eldesi için ikinci homojen karisim eldesinde kullanilan çapraz baglayicinin hyaluronik aside olan agirlikça orani önem teskil etmektedir. Bulusun mümkün yapilanmasinda, bahsi geçen çapraz baglayici kullanim degerleri, sodyum hyaluronat oran ile G' ve ri* degerlerine göre optimize edilmektedir. Buna göre burada sözü edilen ikinci karisimdaki çapraz baglayicinin hiyalüronik asit'e - eger G' degeri 20 ila 150 Pa ve ri* degerinin 3 ila 45 arasinda bir degerde oldugu hidrojellerin eIdesi için mçapraz baglayici/mhyalüronikasit0,02 ila 0,13 arasinda bir degerde olmakta, oldugu hidrojellerin eIdesi için mçapraz baglayici/mhyalüronikasit0,04 ila 0,20 arasinda bir degerde olmakta, degerde oldugu hidrojellerin eIdesi için mçapraz baglayici/mhyalüronik asit0,08 ila 0,35 arasinda bir degerde olmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada çapraz baglanma reaksiyonunun gerçeklesme sicakligi °C ila 50 °C arasinda bir sicaklik degeridir. Teknikte bilindigi üzere sicaklik çapraz baglanma reaksiyonunu katalizleyen parametrelerden biridir. Fakat mevcut bulusta verilen sicaklik degerleri, çapraz baglanma reaksiyonlarinin katalizlenmesi ve ayni zamanda sodyum hyaluronatin bozunmamasi arasindaki optimum sartlarin belirlendigi kritik degerlerdir. Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çözeltinin karistirma islemi gerçeklestirilmektedir. Bu islem adiminda karistirma islemi, en az 1 dakika süre ile gerçeklesmektedir. Bu sayede, eklenen çapraz baglayici ile NaHA karisimi homojen sekilde dagilmakta ve çapraz baglama reaksiyonu baslatilmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çözeltinin karistirma islemi vakum altinda gerçeklestirilmektedir. Söz konusu vakum basinç degerleri, en az 1,0 bar degerindedir. Böylece karistirma sirasinda olusan kabarciklar ile birlikte çapraz baglayici maddelerin hyalüronik asit çözeltisi içinde düzgün bir sekilde karistirilmasini ve dagilmasinin engellenme riskinin kaldirilmasi saglanmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çözelti içerisinde çapraz baglama reaksiyonu baslatilmaktadir. Bu islem adiminda reaksiyon islemi, 150 ila 200 dakika süre ile gerçeklestirilmektedir. Bu sayede, söz konusu reaksiyonun tamamlanmasi ile homojen ikinci karisim eldesi saglanmaktadir. - Ikinci karisimdaki olusan kabarciklarin giderilmesi Tercih edilen bir uygulamada hazirlanan çapraz baglanma islemleri gerçeklestirilmis karisim için karistirma islemi vakum altinda gerçeklestirilmektedir. Söz konusu vakum basinç degerleri, en az 1,0 bar degerindedir. Böylece karistirma sirasinda olusan hava kabarciklari ile birlikte çapraz baglayici maddelerin hyalüronik asit çözeltisi içinde düzgün bir sekilde karistirilmasini ve dagilmasinin engellenme riskinin ortadan kaldirilmasi saglanmaktadir. - Elde edilen parçalarin kesilmesi ve nötralize edilmesi, Bu islem adiminda, ikinci karisim ile çapraz baglanma sonucu elde edilen bilesenin kesim islemi gerçeklestirilmektedir. Kesim islemi, bilesenlerin en az 2,5±0,3 cm degerinde olacagi sekilde gerçeklestirilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, elde edilen parçalar bir tampon çözeltisine eklenmektedir. Tercih edilen bir uygulamada tampon çözelti olarak fosfat tampon çözeltisi yer almaktadir. Bulusun mümkün yapilanmasinda, elde edilen parçalarin nötralizasyon islemi gerçeklestirilmektedir. Bu islem adiminda elde edilecek çözeltinin nötralize islemlerinin saglanabilir özellikte olmasi için molarite degeri 0,1-1,0 araliginda olan bir asit çözeltisi eklenmektedir. Söz konusu nötralize islemleri için asit çözeltisi hidroklorik asit, asetik asit, fosforik asit, karbonik asit, formik asit grubundan en az birinin kullanilmasi gerekmektedir. Tercih edilen bir uygulamada nötralizasyon islemleri için gerekli bilesen olarak hidroklorik asit (HCI olarak kisaltilacaktir) yer almaktadir. Bulusun mümkün yapilanmasinda, bahsi geçen HCI bilesiginin molarite degeri 0,1 mol/L'dir. Tercih edilen uygulamada, sözü edilen tampon çözeltisinde jel parçaciklarinin bekleme süresi, hidrojellerin sisme miktarinin 2 ila 10 kat arasinda bir degerde oluncaya kadar devam etmektedir. Bu sayede parçalarin siserek nötralize edilmesi saglanir. - Elde edilen hidrojellerin diyalize edilmesi Bu bulusta elde edilen parçaciklarin, saflastirma islemi gerçeklestirilmektedir. Söz konusu saflastirma islemi, diyaliz edilmesi ile gerçeklestirilmektedir. Burada diyaliz islemleri ile reaksiyona girmemis çapraz baglayicilari, safsizliklari ve diger istenmeyen bilesenleri hidrojelin içerisinden etkili bir sekilde uzaklastirilmasi saglanmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada diyaliz islemi, diyaliz membranlari kullanilarak PBS içinde gerçeklestirilmektedir. Böylece reaksiyona girmemis çapraz baglama maddeleri ve yan ürünlerinin bir hidrojelden uzaklastirmasi saglanmaktadir. Bu sayede hidrojel ürününün yapiskanligini dogrudan etkilemekten ziyade güvenligini ve safligini saglamaktir. Tercih edilen bir uygulamada diyaliz islemlerinin gerçeklestirilmesi sonrasi elde edilen hidrojellere lidokain hidroklorür eklenmektedir. Sözü edilen lidokain hidroklorür agirlikça karisim içerisinde %0,1 ila %0,8 arasinda bir degerde yer almaktadir. Bahsedilen lidokain hidroklorür, ürünler içerisinde agri kesici görevi üstlenmek üzere yer almaktadir. Tercih edilen bir uygulamada, hidrojellere otoklav islemi uygulanmaktadir. Otoklav islemi siringalar içerisinde gerçeklesmektedir. Söz konusu islemin gerçeklesmesi için siringalar en az 1 mL hacimde olmaktadir. Tercih edilen bir uygulamada hidrojellerin otoklav sicakligi 115 °C ila 125 00 arasinda bir sicaklik degeridir. Bulus sahipleri, söz konusu etkinin gösterilmesi amaciyla Örnek 1-9 olusturarak çesitli çapraz baglayici/hyaluronik asit orani degerlerine sahip düzenlemelerin arastirmasini gerçeklestirmektedir. Tablo 2'de, bulusta karakterize edilen üretim islem adimlarinda kullanilan çapraz baglayici/hyaluronik asit agirlikça oranlari verilmektedir. Bu oranlara karsilik gelen örnekler ise yine ayni sekilde Tablo 2'de belirtilmektedir. Örnekler Oran= mBDDEImHA Tablo 2. Numuneler içerisinde yer alan çapraz baglayici oranlari Örnek 1-3 ile elde edilen numuneler, yumusak jeller gibi davranmakta ve diger jellerden daha düsük bir elastik modüle sahip olmaktadir. Elastik modül çapraz baglanma noktalarinin sayisiyla orantili oldugundan, bu sonuç yumusak jellerin moleküller arasinda daha az sayida çapraz baglanma noktasina sahip oldugunu göstermektedir. Örnek 4-6 ile elde edilen numuneler, orta sertlikteki jeller gibi davranmakta ve sert jellerden daha düsük, yumusakjellerden daha yüksek bir elastik modüle sahiptir. Bu davranis yumusak jeller ile sert jeller arasinda yer almaktadir. Örnek 7-9'daki numuneler sert jel olarak davranmaktadir. Aslinda, frekansla neredeyse sabit olan elastik bir tepki ile karakterize edilebilmekte ve yaklasik 01'lik bir kayip faktörüne sahip olmaktadir. Moleküller arasinda kalici kimyasal çapraz baglarin varligi nedeniyle, küçük deformasyon kosullari altinda, bu güçlü jeller viskoelastik katilarin tipik davranisini göstermekte ve stresi karsilamanin tek yolu elastik deformasyon oldugu görülmektedir. Bu jeller düsük tan ö degerlerine, yüksek G', yüksek viskoziteye ve sonuç olarak en yüksek çapraz bag yogunluguna dolayisiyla en sert iç yapiya sahip olmaktadir. Tablo 3'de gösterildigi gibi, HA hidrojellerinin reolojik özellikleri büyük ölçüde degismektedir. Reoloji testi, dermal dolgu maddelerinin farkli sertlikte jel davranislari sergiledigi gösterilmektedir. Bu bulustaki HA hidrojelleri ile ilgili olarak, üst dermise enjekte edilen ve yüzeysel kirisikliklar için ideal bir dolgu olan örnek 1-3, en düsük G' degeri ve en yüksek tan ö degeri ile karakterize edilmektedir. Orta ila derin dermise enjekte edilen ve daha derin çizgiler ve hacim artisi için ideal bir ürün olan örnek 7-9, en yüksek G' ve n* degeri ve en düsük tan ö degeri ile karakterize edilmektedir. Orta dermise enjekte edilmek üzere tasarlanan ve dudak hacmini geri kazandirmak veya arttirmak için endike olan örnek 4-6, örnek 1-3 ve örnek 7-9' numuneleri arasinda orta düzeyde olan G' ve n* ve tan ö degerleri ile karakterize edilmektedir. Ürün G' G" TI* tan ö Tablo 3. HA Hidrojellerinin reolojik sonuçlari Kohezivite uyumlulugunu ölçmek için kabul edilmis bir yöntem olarak onaylanmis standart bir metodoloji bulunmamaktadir. Teknikte popüler yöntem olarak "Gavard- Sundaram (GS) Uyumluluk Ölçegi" belirtilmektedir. Bulusun esas yapilanmasinda, elde edilen hidrojeller kohezivite skorlari açisinda oldukça uyumlu bir davranis sergilemektedir. Kohezivite, ölçülen puanlar arasinda neredeyse esit olarak degerlendirilmekte ve istatistiksel olarak anlamli bir fark tespit edilmemektedir. Jeller deney boyunca "bütünlüklerini" korumaktadir. Jel yapisinin optimum düzeyde korundugu gözlenmekte: jellerde herhangi bir parçalanma veya dagilma kaydedilmemektedir. Gözlenen davranisa dayanarak, tüm HA hidrojelleri deney boyunca "tam kohezif" (kohezivite puani: "5") olarak derecelendirilmektedir. Literatürden elde edilen HA hidrojellerinin ve piyasa dolgu maddelerinin kohezivite skorlari, Sundaram ve Gavard Molliard tarafindan sunulan ve piyasadaki HA yumusak doku dolgu maddelerinin çesitliligini gösteren sonuçlara göre Tablo 4'te özetlenmektedir. Tabloda yer alan teknikte bilinen skorlar, "Evaluation of the rheologic and physicochemical properties of a novel hyaluronic acid filler range with eXcellent Three-Dimensional Reticulation (XTRTM) technology" [1] ve "Key importance of compression properties in the biophysical characteristics of hyaluronic acid soft-tissue fillers" [2] makalelerin referansi ile belirtilmektedir. Urün Kohezivite Kohezivite Kohezivite Örnek-1 Yumusak 5 Örnek-2 Yumusak 5 Örnek-3 Yumusak 5 Örnek-4 Orta 5 Örnek-5 Orta 5 Örnek-6 Orta 5 Örnek-7 Sert 5 Örnek-8 Sert 5 Örnek-9 Sert 5 Juvederm Ultra 3 Yumusak 4 Restylane Lyft Sert 1 Restylane Sert 1 Belotero Balance Yumusak 4 5 Belotero lntense Orta Belotero Volume Sert Juvederm Volbella Yumusak Juvederm Volift Orta Juvederm Voluma Sert Teosyal RHA 1 Yumusak Teosyal RHA 3 Orta Teosyal RHA 4 Sert Nw-IÄNAAOOOO Tablo 4. Bulusta üretilen HA hidrojel numuneleri ve referans olarak verilen dolgu maddelerinin kohezivite sonuçlari. Sekil 1'de verilen FT-lR sonuçlarina göre, HA hidrojelleri hala hidroksil ve karboksilik asit gruplarina sahiptir. Bu, hidrojellerin çapraz bagli bir yapiya sahip olmasina ragmen, hala dogal HA yapisina benzedigini göstermektedir. Bu gruplar dokularla etkilesime girer. Jelin dokuya yapismasini saglamaktadir. Bu durumda jel ile doku arasinda bir baglanma meydana gelmektedir. Bu baga ise, jel-doku entegrasyonu denmektedir. Bulusta elde edilen hidrojeller yüksek koheziviteye sahip olmaktadir. Buna göre elde edilen hidrojellerin teknikteki diger ürünlerden daha yüksek koheziviteye sahip olmasi, çapraz baglama reaksiyonu sirasinda kullanilan HA'nin çözünmesi, çapraz baglayicinin homojenlestirilmesi, kabarciklarin giderilmesi ve saflastirma asamasinin etkileri ile açiklanabilmektedir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup kesinlikle bu detayli anlatimda örnekleme amaciyla anlatilanlarla sinirli tutulamaz. Zira teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR DESCRIPTION A METHOD FOR THE PRODUCTION OF HYALURONIC ACID-CONTAINING FILLER MATERIALS WITH HIGH COHESIVITY SCORES, APPLICABLE TO THE UPPER, MIDDLE, OR DEEP DERMISM TECHNICAL FIELD The invention relates to a method for producing dermal fillers with the highest cohesive score values, even with varying rheological properties depending on the upper, middle, or deep dermis in the field of medical aesthetic technology. BACKGROUND ART Our increasing understanding of the physiological and immunological conditions of the skin, and particularly of the aging face, has led to the growth of aesthetic technology as a growing field. The combination of dermal thinning, osteoporosis, and the decrease in dermal collagen and elastic tissue contributes to skin aging. Fillers, however, can slow down and even correct these changes. Restorative procedures utilize advanced and refined biotechnology, which continues to evolve rapidly. While in years past, surgical correction of skin laxity was quite difficult, there are now numerous topical options to promote healthy, youthful skin, as well as a constantly growing and increasingly sophisticated arsenal of minimally invasive, injectable dermal volume enhancers and stimulants, collectively known as dermal fillers. Growth indicators for this market appear to be as impressive as the science itself. However, the successful use of dermal fillers is a function not only of the quality of the science leading to improved biocompatibility, but also of the "art" of client selection, filler application, and careful monitoring. Even the "ideal" filler is subject to unique interactions with both practitioner and patient. Dermal fillers are being promoted as an option for facial contouring, as well as for treating volume deficiencies, scars, and wrinkles. Fillers are also used for facial contouring and augmentation of specific anatomical areas, such as the lips. The perfect dermal filler should be safe, inexpensive, hypoallergenic, easy to distribute, easy to store, quick to inject, and painless to inject; should not require allergy testing; should pose no downtime or risk of complications for the patient. Furthermore, results should feel natural under the skin, be long-lasting, consistent, predictable, and easy to remove when necessary. While there is no perfect dermal filler, the number of injectable dermal fillers available on the market continues to increase annually with advancements in technology. Dermatologists and cosmetic surgeons should regularly review their treatment options to provide patients with safe and effective filler options. Injectable dermal fillers are widely used to treat signs of facial aging and provide facial beautification. In recent years, hyaluronic acid (HA)-based fillers have become the most commonly used soft tissue fillers for facial rejuvenation. While HA fillers may appear similar, their physical properties and manufacturing methods are not. These differences have clinical implications for the physician, as they can affect injection technique, usage, and the quality of the results. Manufacturers are also complementing these features by offering new HA filler formulations to stabilize and extend tissue lifespan and improve tolerability. Different proprietary technologies are being developed using various production methods, HA concentrations, degree of cross-linking, particle size, swelling rate, cohesiveness levels, and rheological properties. These properties generally influence the physical properties of the HA filler product. While results may vary, manufacturers adopt similar approaches to filler design. Understanding the tools manufacturers use to design and characterize fillers provides valuable insight into their ability to provide patients with a durable, natural-looking clinical outcome. Rheology is the most important characterization method for dermal fillers. Dermal filler rheology describes the flow and deformation properties of fillers under mechanical stress. It describes how the material behaves under various conditions and how it interacts with surrounding tissues. The rheological properties of dermal fillers are clinically important because they play a critical role in determining how the hydrogel behaves after injection. Variations in rheological properties impact the clinical indications and applications of a particular filler. Rheology can help clinicians select both the best product and the best injection technique for each specific indication and facial region. Key rheological parameters include elastic modulus, G'; is determined as the viscous modulus, G"; the complex viscosity, ri*; and the loss factor, tan 6. G' measures the energy stored by the HA filler during deformation, which restores its original shape when the shear stress is removed. It corresponds to the elastic portion of its viscoelastic properties (or semi-solid state). G' has traditionally been defined as an indicator of the buoyancy capacity of a filler. Clinically, dermal fillers with a higher G' value are expected to provide more structural support and volumization. Fillers with a lower G' are less viscous and are injected more superficially. Such fillers are used for fine lines and wrinkles. G", on the other hand, measures the energy lost in shear deformation due to internal friction. It characterizes the viscous segment of the viscoelastic properties (or liquid state) of the sample. This property indicates that the HA filler does not fully recover its shape after deformation. G" is related to G' and is used to indicate the viscoelastic character of the gel. If G' is greater than G", the gel exhibits a gel-like or solid structure and can be called a viscoelastic solid material. However, if G" is greater than G', the sample exhibits a fluid structure and can be called a viscoelastic liquid. All HA fillers have G' G", meaning they have a gel-like structure and are viscoelastic solid materials. Complex viscosity, n*, indicates the ability of a filler to resist shear forces applied during gel injection and when applied to soft tissue. It measures the filler's resistance to flow when shear stress is applied and the force required to inject the filler. Because HA fillers are considered non-Newtonian fluids, their viscosity decreases when the applied shear force reaches a level at which the viscosity decreases. Therefore, when an HA filler is injected, a high resistance to flow is perceived until the pressure on the plunger is increased. At this point, the "shear thinning point" is reached, and the filler can be injected more easily. Tan 6 (loss factor) represents the material's elasticity, which indicates the filler's diffusion ability in soft tissues. It is defined as the ratio between the viscous modulus G" and the elastic modulus G'. It indicates whether the material has a predominantly elastic or viscous behavior. A tan 6 < 1 means that the elastic component is more pronounced in the gel structure. In cross-linked HA fillers, the tan 6 usually ranges from 0.05 to 0.80; therefore, under low shear stress, the elastic behavior is stated to dominate over the viscous behavior. In addition, the tan 6 is often linked to the migration capacity of a product, or vice versa, and low tan 6 is claimed to be related to limited product migration from the injection site. It is a good indicator of whether the filler can be injected more superficially (i.e., higher tan 6) or deeper (i.e., lower tan 6). Cohesivity plays a crucial role in defining how well the filler or soft tissue integrates. Cohesivity ensures the structural integrity of the gel, helps provide natural tissue support with smooth contours, and reduces surface irregularities. Essentially, it reflects the bonding forces within the gel and defines how a filler behaves as a gel deposit after being injected. This makes cohesivity a crucial factor to consider when evaluating a filler's overall performance. During the injection process, hyaluronic acid (HA) fillers with lower cohesivity are typically found to be easier to shape and spread. However, when subjected to the compressive forces of facial tissues, these low-cohesivity fillers tend to lose their shape and projection. In cases where high pressure is applied to a low-cohesivity gel, the gel may shift from its original position. There is a risk of separation, potentially causing the filler to migrate to a different location than where it was injected. In contrast, gels with high cohesion are more flexible when subjected to compression because they retain their original shape. Cohesivity can also be defined as the ability of a material to stay together due to the strong attraction between its molecules. This is essential for both the solid and liquid components of a gel to remain intact and for the overall integrity of the gel. Cohesivity is a more recently discovered property of hyaluronic acid gels and can be defined as the force between particles that holds them together. The strength of particle cohesion is determined as a function of the cross-linking technology used. It has been suggested that products with high cohesive properties are associated with greater integration (intradermally) and lifting capacity. Researchers have investigated different investigated the histological effects of injecting various hyaluronic acid (HA) fillers with viscoelastic properties into the dermis. Different distribution patterns are observed in both the dermal and subdermal layers. Fillers with higher cohesiveness exhibit less clumping and more uniform distribution, penetrating collagen fibers evenly throughout the reticular dermis. Accordingly, high-cohesive products exhibit better integration into the tissue. In contrast, low-cohesive fillers tend to form large HA reservoirs that form clusters or bead-like structures primarily in the lower dermis, while the upper and mid-reticular dermis remain devoid of material. Consequently, low-cohesive gels have a tendency to spread or migrate within the tissue, the extent of which migration depends on the injection depth. In contrast, high-G products generally exhibit lower G' properties. It is known that all cross-linked hyaluronic acid hydrogels have high cohesiveness. This is extremely important for tissue integration. In the relevant technical field, all cross-linked hyaluronic acid hydrogels must have the highest cohesiveness. Although high-cohesive products are available in the technique, these are gels with low elastic modulus values and are called soft. Consequently, all the problems mentioned above have made it necessary to make an innovation in the relevant technical field. BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing dermal fillers in order to eliminate the above-mentioned disadvantages and bring new advantages to the relevant technical field. In the relevant technical field, dermal fillers containing hyaluronic acid to be applied in the field of medical aesthetics are expected to have high cohesiveness scores according to their appropriate rheological values. However, as shown in Table 1, dermal fillers containing hyaluronic acid prepared for upper, middle or deep dermis structures have varying cohesiveness scores depending on their different rheological properties. It is a known fact in the art that dermal fillers containing hyaluronic acid have high cohesive values. For example, when a soft gel suitable for the upper dermis is desired, a product with high cohesive values can be obtained; however, when a product suitable for the lower dermis is desired, a harder gel product is obtained, the cohesive score values are known to be low. The present inventors have proposed a production method that does not have variable cohesive values during the production of soft, hard, or medium-hard gels suitable for the upper, middle, or deep dermis, and that allows the product to have the highest cohesive value at each production stage. Product Gel Structure Cohesiveness Cohesiveness Juvederm Ultra 3 Soft 4 Restylane Lyft Hard 1 Restylane Hard 1 1 Belotero Balance Soft 4 5 Belotero Intense Medium 3 4 Belotero Volume Hard 3 3 Juvederm Volbella Soft 1 2 Juvederm Volift Medium 1 2 Juvederm Voluma Hard 2 2 Teosyal RHA 1 Soft 4 Teosyal RHA 3 Medium 3 Teosyal RHA 4 Hard 2 Table 1. Cohesion results of hyaluronic acid-containing fillers known in the art. (Among products produced with the same technology, products with high cohesiveness scores are called soft gels, while products with low cohesiveness scores are generally referred to as hard gels.) The primary goal of the present inventors is to develop a filler production method that allows the desired product to be obtained with the highest cohesiveness scores of all gel types, regardless of whether it is a soft or hard gel. Another purpose of the invention is to develop a dermal filler that reduces the risk of nodules due to material accumulation. Another purpose of the invention is to provide a dermal filler with high intradermal integration properties. Another purpose of the invention is to provide a dermal filler with high lifting capacity. The aim is to reveal. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES Figure 1 shows the FT-1R spectra of natural HA and hydrogels of dermal filler samples 2, 5 and 8. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In this detailed description, the subject of the invention is related to a method for dermal filler in which the highest cohesive score values can be obtained; it is explained only with examples that will not create any limiting effect for a better understanding of the subject. Dermal fillers used in the field of medical aesthetics in the technique are in the form of soft or hard gels according to the upper, middle or deep dermis to which they will be applied. The most important factor determining the said soft or hard gel form is the degree of cross-linking of the gel and the resulting viscosity values. In order to obtain high-efficiency products and to perform high-efficiency dermal filling processes according to the area to which they will be applied, it is also necessary to Obtaining the highest cohesive score values appropriate to the viscosity values is critical. In this invention, "cohesiveness" is defined as the ability of the dermal filler to remain together due to the tightness of its internal molecular structure and the strong attraction between the molecules in question. Cohesivity ensures the structural integrity of the gel, helps provide natural tissue support, and reduces surface irregularities after injection. In this invention, the cohesive score values, as known in the art, are 5 points for full cohesiveness, while 1 point for weak cohesiveness. In the invention, "rheology" is defined as a branch of science that studies the fluidity and deformation properties of materials. In the main embodiment of the invention, the dermal filler is in the form of a hydrogel. The hyaluronic acid component determines the physical and chemical properties of the hydrogel. Therefore, the hydrogel's The cross-linking technology and rheological values of hyaluronic acid are of critical importance. In the main embodiment of the invention, the dermal filler comprises hyaluronic acid and at least one crosslinker. The amount of hyaluronic acid and at least one crosslinker in the said dermal filler is determined according to the rheological properties of the said dermal filler. The rheological properties of the said dermal filler include G', G", ri* and tan ö values. In the invention, a method is provided for the production of hyaluronic acid-containing hydrogel to obtain high cohesive score values, although it has variable G', G", ri* and tan ö values depending on the upper, middle or deep dermis. The process steps of the said production method are characterized in the following lines. - Preparation of the solution containing sodium hyaluronate In this invention, sodium hyaluronate (abbreviated as NaHA) is preferably dissolved in a solution. Here, at least one basic component is included in the solution. The pH value of the solution to be obtained in this process step should be between 10-13. At least one of the components such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, triethyl amine, pyridine is used as the basic component. In a preferred embodiment, sodium hydroxide (abbreviated as NaOH) is included as the basic component. In a preferred embodiment, sodium hydroxide at 0.25 M is used as the basic component. In the preferred embodiment, NaHA is completely immersed in a NaOH solution at low temperatures. Thus, by performing these processes at low temperatures, the molecular chain is protected from damage and the efficiency of the cross-linking reaction is increased. In a preferred embodiment, the solution preparation temperature is between 2 and 8 °C. In a possible embodiment of the invention, the amount of sodium hyaluronate compound is between 5% and 15% by weight. In a preferred embodiment, the prepared solution is left to stand for at least 1 hour. This allows the sodium hyaluronate to become fully hydrated in the basic solution. - Obtaining the Homogeneous First Mixture In a possible embodiment of the invention, after standing for at least 1 hour, mixing is applied to ensure the resulting mixture is completely homogeneous. Here, mixing is carried out using any mixer. The preferred mixing process is carried out under vacuum. The vacuum pressure value is at least 1.0 bar. By mixing under vacuum, air removal can be achieved during mixing. This prevents bubble formation. In the main embodiment of the invention, after holding for at least 1 hour, the mixture is subjected to mixing under vacuum using a mixer. As a result of the process, the sodium hyaluronate chains transform from an intertwined complex structure to a more linear one, thus ensuring complete dissolution. In this way, the first homogeneous mixture is obtained. - Obtaining the second homogeneous mixture In this invention, the cross-linker is added to the first mixture. Here, at least one of the material groups such as 1,4-butanediol diglycidyl ether, divinyl sulfone, glutaraldehyde, and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC) is used as a crosslinker. It is preferably included as a crosslinker in this process step. In this invention, the weight ratio of the crosslinker to hyaluronic acid used in obtaining the second homogeneous mixture for obtaining dermal fillers containing hyaluronic acid in the targeted cohesion score values is important. In the possible embodiment of the invention, the aforementioned crosslinker usage values are optimized according to the sodium hyaluronate ratio and the G' and ri* values. Accordingly, the crosslinker in the second mixture herein is hyaluronic acid - if the G' value is between 20 and 150 Pa and the ri* value is between 3 and 45, the crosslinker/myaluronic acid is between 0.02 and 0.13 for hydrogels where the crosslinker/myaluronic acid is between 0.04 and 0.20 for hydrogels where the crosslinker/myaluronic acid is between 0.08 and 0.35 for hydrogels where the crosslinking reaction is between 0.05 and 50. In a preferred embodiment, the temperature at which the crosslinking reaction takes place is between 0.05 and 50.05. As is known in the art, temperature is one of the parameters that catalyzes the crosslinking reaction. However, the temperature values provided in the present invention are critical values that determine the optimum conditions for catalyzing crosslinking reactions and preventing the degradation of sodium hyaluronate. In a preferred embodiment, the prepared solution is mixed. In this step, mixing is carried out for at least 1 minute. This allows the added crosslinker and NaHA mixture to be homogeneously distributed and the crosslinking reaction to be initiated. In a preferred embodiment, the mixing of the prepared solution is carried out under vacuum. The vacuum pressure values are at least 1.0 bar. This eliminates the risk of bubbles forming during mixing preventing the crosslinking agents from mixing properly and hindering their dispersion within the hyaluronic acid solution. In a preferred embodiment, the crosslinking reaction is initiated within the prepared solution. In this step, the reaction is carried out for 150 to 200 minutes. This completes the reaction, resulting in a homogeneous second mixture. - Removal of bubbles from the second mixture In a preferred embodiment, the mixing process for the prepared mixture, which has undergone crosslinking, is carried out under vacuum. The vacuum pressure is at least 1.0 bar. This eliminates the risk of air bubbles forming during mixing preventing the crosslinking agents from mixing properly and hindering their dispersion. - Cutting and neutralizing the obtained pieces. In this step, the component obtained as a result of crosslinking with the second mixture is cut. The cutting process is carried out so that the components are at least 2.5±0.3 cm apart. In a preferred embodiment, the obtained pieces are added to a buffer solution. In a preferred embodiment, phosphate buffer solution is used as the buffer solution. In a possible embodiment of the invention, the neutralization process of the obtained pieces is carried out. In this step, an acid solution with a molarity value in the range of 0.1-1.0 is added to ensure that the neutralization process of the resulting solution is sufficient. For the said neutralization processes, at least one of the acid solution groups hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, carbonic acid, or formic acid should be used. In a preferred embodiment, hydrochloric acid (to be abbreviated as HCl) is included as the component required for the neutralization processes. In a possible embodiment of the invention, the molarity value of the said HCl compound is 0.1 mol/L. In the preferred embodiment, the residence time of the gel particles in the said buffer solution continues until the swelling amount of the hydrogels is between 2 and 10 times. In this way, the swelling and neutralization of the particles are ensured. - Dialysis of the obtained hydrogels The purification process of the particles obtained in this invention is carried out. The said purification process is carried out by dialysis. Dialysis effectively removes unreacted crosslinkers, impurities, and other undesirable components from the hydrogel. In a preferred application, dialysis is performed in PBS using dialysis membranes. This removes unreacted crosslinkers and byproducts from the hydrogel. This process ensures the safety and purity of the hydrogel product rather than directly affecting its adhesion. In a preferred application, lidocaine hydrochloride is added to the resulting hydrogels after dialysis. Lidocaine hydrochloride is present in the mixture at a concentration between 0.1% and 0.8% by weight. Lidocaine hydrochloride is used in these products to provide pain relief. In a preferred embodiment, the hydrogels are autoclaved. This autoclaving process takes place in syringes. The syringes are at least 1 mL in volume for this process. In a preferred embodiment, the autoclave temperature of the hydrogels is between 115°C and 125°C. To demonstrate this effect, the inventors have conducted research on embodiments with various crosslinker/hyaluronic acid ratio values by creating Examples 1-9. Table 2 shows the crosslinker/hyaluronic acid weight ratios used in the production process steps characterized in the invention. Examples corresponding to these ratios are also listed in Table 2. Samples Ratio = mBDDEImHA Table 2. Crosslinker ratios in the samples The samples obtained from Examples 1-3 behave like soft gels and have a lower elastic modulus than other gels. Since the elastic modulus is proportional to the number of crosslinking points, this result indicates that soft gels have fewer crosslinking points between molecules. The samples obtained from Examples 4-6 behave like medium-hard gels and have an elastic modulus lower than hard gels but higher than soft gels. This behavior lies between soft gels and hard gels. The samples from Examples 7-9 behave like hard gels. In fact, they are characterized by an elastic response that is almost constant with frequency and has a loss factor of approximately 0.1. Due to the presence of permanent chemical cross-links between molecules, under small deformation conditions, these strong gels exhibit the typical behavior of viscoelastic solids, with elastic deformation being the only way to accommodate stress. These gels have low tan δ values, high G', high viscosity, and consequently, the highest cross-link density, resulting in the stiffest internal structure. As shown in Table 3, the rheological properties of HA hydrogels vary greatly. Rheology testing demonstrates that dermal fillers exhibit gel behavior with varying stiffness. Regarding the HA hydrogels of this invention, samples 1-3, injected into the upper dermis and ideal for superficial wrinkles, are characterized by the lowest G' values and the highest tan δ values. Samples 7-9, injected into the mid- to deep dermis and ideal for deeper lines and volume augmentation, are characterized by the highest G' and n* values and the lowest tan ö values. Samples 4-6, designed for injection into the mid-dermis and indicated for lip volume restoration or augmentation, are characterized by G', n*, and tan ö values that are intermediate between those of samples 1-3 and samples 7-9'. Product G' G" TI* tan ö Table 3. Rheological results of HA hydrogels There is no standard methodology that has been approved as an accepted method for measuring cohesive compatibility. The "Gavard-Sundaram (GS) Compatibility Scale" is mentioned as a popular method in the art. In the main embodiment of the invention, the hydrogels obtained exhibit a very consistent behavior in terms of cohesiveness scores. Cohesiveness is evaluated almost equally between the measured scores and no statistically significant difference is detected. The gels maintain their "integrity" throughout the experiment. It is observed that the gel structure is maintained at an optimum level: no fragmentation or disintegration of the gels is recorded. Based on the observed behavior, all HA hydrogels are rated as "fully cohesive" (cohesiveness score: "5") throughout the experiment. The cohesiveness of HA hydrogels and commercial fillers obtained from literature The scores are summarized in Table 4 according to the results presented by Sundaram and Gavard Molliard, which show the variety of HA soft tissue fillers on the market. The known scores in the table are indicated with reference to the articles "Evaluation of the rheologic and physicochemical properties of a novel hyaluronic acid filler range with eXcellent Three-Dimensional Reticulation (XTRTM) technology" [1] and "Key importance of compression properties in the biophysical characteristics of hyaluronic acid soft-tissue fillers" [2]. Product Cohesivity Cohesivity Cohesivity Sample-1 Soft 5 Sample-2 Soft 5 Sample-3 Soft 5 Sample-4 Medium 5 Sample-5 Medium 5 Sample-6 Medium 5 Sample-7 Hard 5 Sample-8 Hard 5 Sample-9 Hard 5 Juvederm Ultra 3 Soft 4 Restylane Lyft Hard 1 Restylane Hard 1 Belotero Balance Soft 4 5 Belotero lntense Medium Belotero Volume Hard Juvederm Volbella Soft Juvederm Volift Medium Juvederm Voluma Hard Teosyal RHA 1 Soft Teosyal RHA 3 Medium Teosyal RHA 4 Hard Nw-IÄNAAOOOO Table 4. Cohesion results of the HA hydrogel samples produced in the invention and the fillers given as reference. According to the FT-1R results given in Figure 1, the HA hydrogels still have hydroxyl and carboxylic acid groups. This shows that although the hydrogels have a cross-linked structure, they still resemble the native HA structure. These groups interact with the tissues, ensuring the adhesion of the gel to the tissue. In this case, a bond is formed between the gel and the tissue. This bond is called gel-tissue integration. The hydrogels obtained in the invention have high cohesion. Accordingly, the obtained The fact that hydrogels have higher cohesiveness than other products in the art can be explained by the dissolution of HA used during the cross-linking reaction, homogenization of the cross-linker, removal of bubbles, and the effects of the purification stage. The scope of protection of the invention is specified in the appended claims and cannot be limited to what is explained in this detailed description for illustrative purposes. It is clear that a person skilled in the art can devise similar structures in light of the above without departing from the main theme of the invention.TR TR