TARIFNAME METFORMIN VE SITAGLIPTIN'IN ANTIOKSIDAN IÇEREN IKI KATMANLI TABLET FORMÜLASYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, metformin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzuna ve baglayici olarak en az bir selüloz türevine sahip uzatilmis salimli formülasyon ve sitagliptin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzuna ve en az bir antioksidana sahip hemen salimli formülasyon içeren iki katmanli bir tabletle ilgilidir. Mevcut bulus ayni zamanda iki katmanli tabletin hazirlanmasina yönelik basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan tasarruf saglayan ve endüstriyel açidan uygun bir prosesle de Bulusun Geçmisi Diabetes mellitus, bozulmus sekresyon, azalmis insülin aktivitesi veya her iki faktörün bir kombinasyonu nedeniyle insülin aksiyonunun azaldigi veya hiç bulunmadigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Baslica iki diyabet tipi vardir; Tip 1 ve Tip 2: Tip 1 diyabet, pankreasin insülin üreten hücrelerinin (beta hücreleri) hasar görmesi nedeniyle ortaya çikar. Tip 1 diyabette pankreas çok az insülin üretir veya hiç insülin üretmez, dolayisiyla seker enerji olarak kullanilmak üzere vücut hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli kisiler kan sekerini kontrol altina almak için insülin enjeksiyonlari kullanmalidir. Tip 2 diyabette pankreas insülin üretir ancak ya yeterince üretemez ya da insülin görevini düzgün sekilde yerine getiremez. Bu diyabet çogunlukla 40 yas üstü ve asiri kilolu kisilerde görülür. Tip 2 diyabet bazen diyet, kilo yönetimi ve egzersiz kombinasyonuyla kontrol edilebilir. Ancak tedavi ayni zamanda oral glikoz düsürücü ilaçlari veya insülin enjeksiyonlarini da içerebilir. Metformin, oral yoldan uygulanan biguanid yapisina sahip bir antidiyabetiktir. Metformin hidroklorür beyaz ila kirli beyaz kristalin bir bilesiktir ve suda serbestçe çözünür ve aseton, eter ve kloroformda pratik olarak çözünmez. Metforminin oral dozlari genellikle günde 500 ila 2500 mg araliginda tavsiye edilir ve tek bir doz 500 ila 850 mg arasinda degisebilir. Tek basina veya sülfonilüreler, alfa-glukosidaz inhibitörleri veya insülin ile kombinasyon halinde kullanilir. Metformin hidroklorürün kimyasal adi 1,1-dimetilbiguanid hidroklorür olup, asagida Formül I'de gösterilen kimyasal yapiya sahiptir. .TJLHANHZ Formül l Metformin kan sekeri düzeylerini düsürmede etkili olmasina ragmen kullanimi, özellikle ishal ve mide bulantisi gibi gastrointestinal (GI) olumsuz etkilerle iliskilidir. Bu olumsuz etkiler tolere edilen metformin dozunu sinirlayabilir ve hastalarin tedaviyi birakmasina neden olabilir. Sitagliptin, tip 2 diyabetli yetiskinlerde glisemik kontrolü iyilestirmek için diyet ve egzersize yardimci olarak endikedir. Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitör sinifinin oral bir antihiperglisemik ilacidir. DPP-4 inhibitörleri, inkretin hormonunu yikan bir enzim olan DPP-4'ün etkisini bloke ederek çalisir. Vücutta glukagon benzeri peptid-1(GLP-1)ve glikoza bagimli insülinotropik peptid (GIP) adi verilen iki tip inkretin hormonu bulunur. Bu hormonlar gida alimina yanit olarak vücut tarafindan dogal olarak üretilir. Islevleri, vücudun yalnizca ihtiyaç duyuldugunda daha fazla insülin üretmesine yardimci olmak ve ihtiyaç duyulmadiginda karaciger tarafindan üretilen glikoz miktarini azaltmaktir. Sitagliptin, DPP- 4'e baglanarak ve onun GLP-l ve GIP'i parçalamasini engelleyerek çalisir. Bu, vücuttaki bu hormonlarin seviyelerini arttirir ve böylece kan sekerinin kontrolü üzerindeki etkilerini arttirir. (8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amin olup, kimyasal yapisi Formül l'de gösterilmistir. Formül II Sitagliptin, U56699871 No'lu ABD patentinde açiklanmistir. Sitagliptinin bir kristal fosfat monohidrat DPP-4 inhibitörleri, özellikle de sitagliptin, yeni bir etki mekanizmasina sahiptir ve bunlarin ilaç tedavisindeki etkinligini ve güvenligini gösteren birçok çalisma mevcuttur. Metforminin uzatilmis salimli formülasyonlari, kan plazmasindaki aktif ilaç konsantrasyonlarinin daha düzgün bir sekilde muhafaza edilmesini saglama ve gereken uygulama sikligini azaltarak daha iyi hasta uyumunu saglama açisindan hemen salima göre avantajlara sahiptir. ABD Patenti ve 6,660,300 sayili ABD Patenti gibi diger birçok patentte açiklanmistir. Sitagliptin-metformin uzatilmis salimli tabletler, sitagliptin fosfat monohidrat ve metformin hidroklorürden olusur ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanilan bilesik preparatlardir. Sitagliptin ve uzatilmis salimli metformin kombinasyonuna yönelik bir tablet formülasyonu, Janumet XR® ticari adi altinda ticari olarak temin edilebilir. US8758815B2 sayili patent, en az iki ayri bölme içeren bir farmasötik kompozisyonu, tercihen bir farmasötik dozaj formunu açiklamakta olup, burada bir bölme, metformin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kompozisyon içerirken bir baska bölme, sitagliptin içeren bir kompozisyon içerir. CN114042051A sayili patentte sirasiyla metformin hidroklorür ve sitagliptin fosfat granüle edilir ve ardindan ihtiyaç duyulan orana göre iki katmanli tablet halinde preslenir. Stabilite için gelistirilen yöntem ve olusturulan formülasyon açiklanmistir. Istenen çözünme profiline ve stabiliteye sahip olan, metformin ve sitagliptin içeren iki katmanli bir tablet formuna da hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. Önceki teknikte stabilite ve çözünme profiline yönelik farkli formülasyon çalismalari halen yürütülmektedir. Önceki teknikte stabilite sorunlari için metformin tabakasinda antioksidan kullanilmistir. Mevcut bulusta kombinasyon, metformin katmaninda antioksidan içermemektedir. Metformin tabakasinda antioksidanlar kullanildiginda bunun metforminin akiskanligini olumsuz etkiledigini bulduk. Sitagliptin tabakasinda antioksidan kullanimi istenen stabiliteyi sagladi ve sitagliptin içeren formülasyonla reaksiyona girerek herhangi bir problem yaratmadigini bulduk. Ayrica yüksek miktarda metformin kullaniminin neden oldugu bazi problemleri (akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi) en az iki selüloz türevi baglayici kullanarak astik. Böylece istenen çözünme profiline ve stabiliteye kolaylikla ulastik. Bulusun ayrintili açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen çözünme profiline ve yüksek stabiliteye sahip, metformin ve sitagliptin içeren iki katmanli bir tablet saglamaktir. Bulusun bir baska amaci metformin ve sitagliptin içeren, içerik bütünlügü, akiskanlik ve sikistirilabilirlik gibi problemleri olmayan iki katmanli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, metformin ve sitagliptin içeren iki katmanli bir tabletin hazirlanmasina yönelik iyilestirilmis bir proses saglamaktir. Burada kullanildigi sekliyle "metformin" terimi, metformin ve bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarini içerir. Farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, hidroklorür, hidrobromür, fumarat, malonat, malat, süksinat, laktat, glikolat, maleat, sitrat ve aspartati içerir. Metforminin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari, sulu veya susuz formlarda mevcut olabilir. Ayrica kristalin veya amorf formlarda da mevcut olabilirler. Bu bulusta tercihen metformin hidroklorür kullanilir. Burada kullanildigi sekliyle "sitagliptin" terimi, sitagliptin ve bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarini içerir. Farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, hidroklorür, hidrobromür, fosfat, sülfat, mesilat, besilat, fumarat, malonat, malat, süksinat, laktat, glikolat, maleat, sitrat ve aspartati içerir. Sitagliptinin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari sulu veya susuz formlarda mevcut olabilir. Hidrat formlari monohidrat veya dihidrat formlari olabilir. Sitagliptinin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari kristalin veya amorf formlarda da mevcut olabilir. Bu bulusta tercihen sitagliptin fosfat monohidrat kullanilir. Bu bulusta metformin tabakasinda en az iki adet selüloz türevi baglayici kullanilarak yüksek miktarda metforminin neden olabilecegi akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi olumsuz etkileri ortadan kaldirmayi amaçladik. Ayrica en az bir antioksidan kullanarak sitagliptin tabakasinda stabilite sagladik. Böylece istenen stabilite ve çözünme profiline ulastik. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre iki katmanli bir tablet asagidakileri içerir; - Metformin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve baglayici olarak en az bir selüloz türevini içeren uzatilmis salimli formülasyon içeren birinci katman - Sitagliptin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir antioksidani içeren hemen salimli formülasyon içeren ikinci katman. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayici olarak en az bir selüloz türevi, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, karboksimetilselüloz sodyum veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre birinci katman iki baglayici içerir. Baglayicilar karboksimetilselüloz sodyum ve hidroksipropil metilselülozdur. Bu baglayicilar, istenen çözünme profilini saglayarak ayiricinin daha uzatilmis salinmasina yardimci oldu. Ayrica bu eksipiyanlarin kullanilmasi akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi saglar. Bulusun bu düzenlemesine göre birinci katmandaki baglayicilarin miktari agirlikça %1.0 ila %7.0 arasindadir. Tercihen birinci katmandaki baglayicilarin miktari toplam formülasyonun agirliginca %2.0 ila %5.0 arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre antioksidan sadece ikinci katmanda kullanilir. Antioksidanlar radikal grup, vitaminler ve tuzlar, tiyoller ve polifenollerden seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre uygun antioksidanlar, meglumin, arginin, bütillenmis hidroksi tolüen, bütillenmis hidroksi anizol, sodyum metabisülfit ve sodyum bisülfit içeren radikal gruptan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre uygun antioksidanlar, alfa tokoferol, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat ve eritorbik asit olan vitaminler ve tuzlar arasindan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre uygun antioksidanlar, tiyogliseroller, tiyogalik asit, sistein, glutatyon, sisteamin, dihidrolipoik asit, lipoik asit ve tioredoksin olan tiyoller arasindan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre uygun antioksidanlar, propil galat, etil galat, metil galat ve lauril galat olan polifenoller arasindan seçilir. Uygun antioksidanlar, propil galat, meglumin, arginin, bütillenmis hidroksi tolüen, bütillenmis hidroksi anisol, sodyum metabisülfit, sodyum bisülfit, alfa tokoferol, askorbik asit, sodyum askorbat, askorbil palmitat, eritorbik asit, tiyogliseroller, tiyogalik asit, sistein, glutatyon, sisteamin, dihidrolipoik asit, lipoik asit, tioredoksin, etil galat, metil galat, lauril galat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre antioksidan, propil galat veya meglumin veya arginin veya bunlarin karisimidir. Bulusun bu düzenlemesine göre antioksidan, propil galattir. Bulusun bu düzenlemesine göre antioksidanlarin miktari, toplam formülasyonda agirlikça %0.01 ila Bulusun bu düzenlemesine göre metformin miktari, toplam formülasyonda agirlikça %25.0 ila Bulusun bu düzenlemesine göre sitagliptin miktari, toplam formülasyonda agirlikça %1.0 ila %15.0 arasindadir. Tercihen sitagliptin miktari toplam formülasyonda agirlikça %2.0 ile %10.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, iki katmanli tablet ayrica baglayicilar, matris maddeleri, dolgu maddeleri, lubrikantlar, antioksidan, kaplama maddesi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre ikinci katmanda en az bir baglayici kullanilir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon (povidon), susuz laktoz, önceden jelatinize edilmis nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bulusun bu düzenlemesine göre ikinci katman, polivinilpirolidon olan bir baglayici içerir. Bulusun bu dgüzenlemesine göre ikinci katmandaki baglayici miktari agirlikça %0.05 ile %5.0 arasindadir. Uygun matris maddeleri, hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri poloksamer polivinil alkol, ksantan sakizi, sodyum aljinat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktit, polilaktit ko-glikolit, dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre birinci katman, hidroksipropil metil selüloz (K100 MCR/ K100M/ CN10T) olan en az bir matris maddesi içerir. Tercihen matris maddesi hidroksipropil metil selüloz K100 MCR'dir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre matris maddelerinin miktari, toplam formülasyonda agirlikça Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, laktoz, nisasta, mannitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr peletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi birinci katmanda veya ikinci katmanda veya bunlarin karisimlarinda mevcuttur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Mikrokristalin selüloz birinci katmanda veya ikinci katmanda veya her iki katmanda bulunur. Tercihen Mikrokristalin selüloz her iki katmanda da bulunur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddelerinin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça %5.0 ile %25.0 arasindadir. Tercihen dolgu maddelerinin miktari toplam formülasyonda agirlikça %7.0 ile %15.0 arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre birinci katmandaki dolgu maddelerinin agirligi, birinci katmanda agirlikça %5.0 ile %15.0 arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre ikinci katmandaki dolgu maddelerinin miktari, ikinci katmanda agirlikça %60.0 ile %75.0 arasindadir. Uygun lubrikantlar sodyum stearil fumarat, talk, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, polietilen glikol, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant her iki katmanda da mevcuttur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant, sodyum stearil fumarattir. Sodyum stearil fumarat her iki katmanda da kullanilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikantlarin miktari, toplam formülasyonda agirlikça %0.04 ile %4.0 arasindadir. Tercihen, lubrikantlarin miktari toplam formülasyonda agirlikça %0.1 ile %2.0 arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre kaplama maddesinin miktari, toplam formülasyonda agirlikça %0.1 ila arasindadir. Mevcut bulustaki metformin veya bunun tuzlarini ve sitagliptin veya bunun tuzlarini içeren iki katmanli tablet, direk baski, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/sferonizasyon, slugging (briket tablet basma), sprey kurutma ve solvent evaporasyon teknigi gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve imalat prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Mevcut bulusta metformin içeren formülasyon için metformine bagli sikistirilabilirlik problemlerinin giderilmesi amaciyla yas granülasyon yöntemi, sitagliptin içeren formülasyon için kuru granülasyon yöntemi kullanilir. Toplam çekirdek tabietin Toplam ÇEkirdek tabietin Bilesenler - - o agirliginca % agirliginca Ã' Metformin HCL 60 40-80 Sodyum Karboksimetil Selüloz (7 HF) 3 1-7 Hidroksipropil metilselüloz (K100 1.2 0. MCR/ K100M/ CN10T Sodyum stearil fumarat 0.4 0.02-2 BIRINCI KATMAN TABLET AGIRLIGI 81 75-85 Sitagliptin fosfat monohidrat (100 7.7 4-15 mg Sitagliptine esdeger) Mikrokristalin selüloz 7.7 5-25 Polivinilpirolidon 0.5 0.05-5 Antioksidan 0.2 0.1-5 Sodyum stearil fumarat 0.5 0.02-2 IKINCI KATMAN TABLET AGIRLIGI 16.6 10-20 TOPLAM TABLET AGIRLIGI 97.6 95-99 Kaplama maddeleri 2.4 0.1-5 FILM KAPLI TABLET AGIRLIGI 100 100 Toplam çekirdek tabletin Toplam çekirdek tabletin Bilesenler agirliginca % agirliginca % Metformin HCL 60 40-80 Sodyum Karboksimetil Selüloz (7 HF) 3 1-7 Hidroksipropil metilselüloz (K100 1.2 0. MCR/ K100M/ CN10T Sodyum stearil fumarat 0.4 0.02-2 BIRINCI KATMAN TABLET AGIRLIGI 81 75-85 Sitagliptin fosfat monohidrat (100 3.9 1-10 mg Sitagliptine esdeger) Mikrokristalin selüloz 11.5 5-25 Polivinilpirolidon 0.5 0.05-5 Antioksidan 0.2 0.1-5 Sodyum stearil fumarat 0.5 0.02-2 IKINCI KATMAN TABLET AGIRLIGI 16.6 10-20 TOPLAM TABLET AGIRLIGI 97.6 95-99 Kaplama maddeleri 2.4 0.1-5 FILM KAPLI TABLET AGIRLIGI 100 100 Örnek 1-2 için bir proses; Metformin katmani; a) Metformin HCL, Karboksimetilselüloz sodyum ve Hidroksipropil metilselülozun (K100LV) saf su ile granüle edilmesi, b) Yas granüllerin kurutulmasi ve elenmesi, c) Hidroksipropil metilselülozun (K ilave edilip, karistirilmasi, d) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi Sitagliptin katmani; e) Sitagliptin fosfat monohidrat ile antioksidanin karistirilmasi, f) Polivinil Pirolidon ilave edilerek karistirilmasi, g) Mikrokristalin selüloz ilave edilerek karistirilmasi, h) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi. iki katmanli tablet basma; i) Katmanlarin, tanimlanan uygun spesifikasyonlara göre iki katmanli tablet olarak basilmasi. FiIm kaplama: j) Iki katmanli tabletin bir film kaplamayla kaplanmasi. Toplam çekirdek tabletin Toplam çekirdek tabletin Bilesenler agirliginca % agirliginca % Metformin HCL 37 25-45 Sodyum Karboksimetil Selüloz (7HF) 3.7 1-7 Hidroksipropil metilselüloz (K100 0.7 0. Hidroksipropil metilselüloz K100 28 10-35 MCR/ K100M/ CN10T Mikrokristalin selüloz 7.9 5-15 Sodyum stearil fumarat 0.4 0.02-2 BIRINCI KATMAN TABLET AGIRLIGI 77.7 70-80 Sitagliptin fosfat monohidrat (100 4.7 1-10 mg Sitagliptine esdeger) Mikrokristalin selüloz 14.3 5-25 Polivinilpirolidon 0.6 0.05-5 Antioksidan 0.2 0.1-5 Sodyum stearil fumarat 0.6 0.02-2 iKiNci KATMAN TABLET AGIRLIGI 20.4 15-25 TOPLAM TABLET AGIRLIGI 98.1 95-99 Kaplama maddeleri 1.9 0.1-5 FILM KAPLI TABLET AGIRLIGI 100 100 TR TR DESCRIPTION BI-LAYERED TABLET FORMULATION OF METFORMIN AND SITAGLIPTIN CONTAINING ANTIOXIDANT Field of the Invention The present invention relates to a bi-layer tablet comprising an extended-release formulation having metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cellulose derivative as a binder and an immediate-release formulation having sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one antioxidant. The present invention also relates to a simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable process for preparing the bi-layer tablet. Background of the Invention Diabetes mellitus is a group of disorders of carbohydrate metabolism in which insulin action is reduced or absent due to impaired secretion, decreased insulin activity or a combination of both factors. There are two main types of diabetes; Type 1 and Type 2: Type 1 diabetes occurs due to damage to the insulin-producing cells (beta cells) of the pancreas. In type 1 diabetes, the pancreas produces little or no insulin, so sugar cannot enter the body's cells to be used as energy. People with type 1 diabetes must use insulin injections to control their blood sugar. In type 2 diabetes, the pancreas produces insulin but either does not produce enough or does not function properly. This type of diabetes is most common in people over age 40 and who are overweight. Type 2 diabetes can sometimes be controlled with a combination of diet, weight management, and exercise. However, treatment may also include oral glucose-lowering medications or insulin injections. Metformin is an orally administered biguanide antidiabetic. Metformin hydrochloride is a white to off-white crystalline compound that is freely soluble in water and practically insoluble in acetone, ether, and chloroform. Oral doses of metformin are generally recommended to range from 500 to 2500 mg per day, and a single dose can range from 500 to 850 mg. It is used alone or in combination with sulfonylureas, alpha-glucosidase inhibitors, or insulin. The chemical name for metformin hydrochloride is 1,1-dimethylbiguanide hydrochloride and has the chemical structure shown in Formula I below. . TJLHANHZ Formula I Although metformin is effective in lowering blood sugar levels, its use is associated with adverse gastrointestinal (GI) effects, particularly diarrhea and nausea. These adverse effects may limit the tolerated dose of metformin and may lead to patients discontinuing treatment. Sitagliptin is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes. It is an oral antihyperglycemic medication of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor class. DPP-4 inhibitors work by blocking the action of DPP-4, an enzyme that breaks down incretin hormones. The body contains two types of incretin hormones: glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). These hormones are produced naturally by the body in response to food intake. Their function is to help the body produce more insulin only when needed and to reduce the amount of glucose produced by the liver when it is not needed. Sitagliptin works by binding to DPP-4 and preventing it from breaking down GLP-1 and GIP. This increases the levels of these hormones in the body, thereby enhancing their effect on blood sugar control. (8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine and its chemical structure is shown in Formula I. Formula II, Sitagliptin, is disclosed in U.S. Patent No. U56699871. Sitagliptin, a crystalline phosphate monohydrate, has a novel mechanism of action, and numerous studies have demonstrated its efficacy and safety in drug therapy. Extended-release formulations of metformin have the advantages over immediate-release formulations in providing more uniform maintenance of active drug concentrations in blood plasma and in promoting better patient compliance by reducing the frequency of administration required. They are disclosed in numerous other patents, including U.S. Patent No. 6,660,300. Sitagliptin-metformin extended-release tablets consist of sitagliptin phosphate monohydrate and metformin hydrochloride and are compound preparations used in the treatment of type 2 diabetes. A tablet formulation for the combination of sitagliptin and extended-release metformin is commercially available under the trade name Janumet XR®. Patent US8758815B2 discloses a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical dosage form, comprising at least two separate compartments, wherein one compartment contains a composition comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and another compartment contains a composition comprising sitagliptin. In patent CN114042051A, metformin hydrochloride and sitagliptin phosphate are granulated, respectively, and then compressed into bilayer tablets according to the required ratio. The method developed for stability and the resulting formulation are described. There is still a need for a bilayer tablet form containing metformin and sitagliptin that has the desired dissolution profile and stability. Various formulation studies are currently being conducted in the prior art to address stability and dissolution profiles. In the prior art, antioxidants were used in the metformin layer to address stability issues. In the present invention, the combination does not contain antioxidants in the metformin layer. We found that when antioxidants were used in the metformin layer, this negatively affected the fluidity of metformin. The use of antioxidants in the sitagliptin layer provided the desired stability and did not cause any problems by reacting with the sitagliptin-containing formulation. Furthermore, we overcame some of the problems (fluidity, compressibility, and content uniformity) caused by the use of high amounts of metformin by using at least two cellulose-derived binders. Thus, the desired dissolution profile and stability were easily achieved. Detailed description of the invention The main object of the present invention is to provide a bilayer tablet containing metformin and sitagliptin having the desired dissolution profile and high stability. Another object of the invention is to provide a bilayer tablet containing metformin and sitagliptin which does not have problems such as content uniformity, flowability and compressibility. Another object of the present invention is to provide an improved process for the preparation of a bilayer tablet containing metformin and sitagliptin. The term "metformin" as used herein includes metformin and its pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide, fumarate, malonate, malate, succinate, lactate, glycolate, maleate, citrate, and aspartate. Pharmaceutically acceptable salts of metformin may exist in hydrous or anhydrous forms. They may also exist in crystalline or amorphous forms. Metformin hydrochloride is preferably used in the present invention. The term "sitagliptin" as used herein includes sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof. Pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, mesylate, besylate, fumarate, malonate, malate, succinate, lactate, glycolate, maleate, citrate, and aspartate. Pharmaceutically acceptable salts of sitagliptin may exist in aqueous or anhydrous forms. The hydrate forms may be monohydrate or dihydrate forms. Pharmaceutically acceptable salts of sitagliptin may also exist in crystalline or amorphous forms. In this invention, sitagliptin phosphate monohydrate is preferably used. In this invention, we aimed to eliminate the adverse effects such as flowability, compressibility and content uniformity that may be caused by high amounts of metformin by using at least two cellulose derivative binders in the metformin layer. We also provided stability in the sitagliptin layer by using at least one antioxidant. Thus, we achieved the desired stability and dissolution profile. According to this embodiment of the present invention, a bilayer tablet comprises; - A first layer comprising an extended-release formulation comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cellulose derivative as a binder - A second layer comprising an immediate-release formulation comprising sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one antioxidant. According to one embodiment of the present invention, the at least one cellulose derivative as a binder is selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium or mixtures thereof. According to this embodiment of the invention, the first layer comprises two binders. The binders are carboxymethylcellulose sodium and hydroxypropyl methylcellulose. These binders helped in more extended release of the disintegrant by providing the desired dissolution profile. Furthermore, the use of these excipients provides fluidity, compressibility and content uniformity. According to this embodiment of the invention, the amount of binders in the first layer is between 1.0 and 7.0% by weight. Preferably, the amount of binders in the first layer is between 2.0 and 5.0% by weight of the total formulation. According to this embodiment of the invention, the antioxidant is used only in the second layer. The antioxidants are selected from the radical group, vitamins and salts, thiols and polyphenols. Suitable antioxidants according to this embodiment of the invention are selected from the radical group including meglumine, arginine, butylated hydroxy toluene, butylated hydroxy anisole, sodium metabisulfite and sodium bisulfite. According to this embodiment of the invention, suitable antioxidants are selected from vitamins and salts, which are alpha-tocopherol, ascorbic acid, sodium ascorbate, ascorbyl palmitate, and erythorbic acid. According to this embodiment of the invention, suitable antioxidants are selected from thiols, which are thioglycerols, thiogalic acid, cysteine, glutathione, cysteamine, dihydrolipoic acid, lipoic acid, and thioredoxin. According to this embodiment of the invention, suitable antioxidants are selected from polyphenols, which are propyl gallate, ethyl gallate, methyl gallate, and lauryl gallate. Suitable antioxidants are selected from the group consisting of propyl gallate, meglumine, arginine, butylated hydroxy toluene, butylated hydroxy anisole, sodium metabisulfite, sodium bisulfite, alpha tocopherol, ascorbic acid, sodium ascorbate, ascorbyl palmitate, erythorbic acid, thioglycerols, thiogalic acid, cysteine, glutathione, cysteamine, dihydrolipoic acid, lipoic acid, thioredoxin, ethyl gallate, methyl gallate, lauryl gallate or mixtures thereof. According to this embodiment of the invention, the antioxidant is propyl gallate or meglumine or arginine or mixtures thereof. According to this embodiment of the invention, the antioxidant is propyl gallate. According to this embodiment of the invention, the amount of antioxidants is between 0.01 wt% of the total formulation. According to this embodiment of the invention, the amount of metformin is between 25.0 wt% of the total formulation. According to this embodiment of the invention, the amount of sitagliptin is between 1.0 wt% and 15.0 wt% of the total formulation. Preferably, the amount of sitagliptin is between 2.0 wt% and 10.0 wt% of the total formulation. According to one embodiment of the present invention, the bilayer tablet further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of binders, matrix materials, fillers, lubricants, antioxidant, coating material or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, at least one binder is used in the second layer. Suitable binders are selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (povidone), anhydrous lactose, pregelatinized starch, calcium carbonate, calcium phosphate dibasic, calcium phosphate tribasic, calcium sulfate, hydroxypropylcellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, or mixtures thereof. According to this embodiment of the invention, the second layer comprises a binder that is polyvinylpyrrolidone. According to this embodiment of the invention, the amount of binder in the second layer is between 0.05% and 5.0% by weight. Suitable matrix materials are selected from the group comprising hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose, polymethylmethacrylate derivatives poloxamer polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium alginate, polymethacrylates, polyacrylamide, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl acetate, cellulose acetate phthalate, ethylene vinyl acetate, methyl aminoethyl methacrylate, neutral methacrylic acid esters, polylactide, polylactide co-glycolide, diethyl aminoethyl methacrylate or mixtures thereof. According to an embodiment of the present invention, the first layer comprises at least one matrix material which is hydroxypropyl methyl cellulose (K100 MCR/K100M/CN10T). Preferably, the matrix material is hydroxypropyl methyl cellulose K100 MCR. According to one embodiment of the present invention, the amount of matrix materials is by weight in the total formulation. Suitable fillers are selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, starch, mannitol, calcium hydrogen phosphate dihydrate, dicalcium hydrogen phosphate anhydrate, calcium phosphate trihydrate, silicon dioxide, neutral pellets, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the filler is present in the first layer or the second layer or mixtures thereof. According to this embodiment of the present invention, the filler is microcrystalline cellulose. Microcrystalline cellulose is present in the first layer or the second layer or both layers. Preferably, Microcrystalline cellulose is present in both layers. According to this embodiment of the present invention, the amount of fillers is between 5.0 and 25.0% by weight in the total formulation. Preferably, the amount of fillers is between 7.0% and 15.0% by weight of the total formulation. According to this embodiment of the invention, the weight of fillers in the first layer is between 5.0% and 15.0% by weight of the first layer. According to this embodiment of the invention, the amount of fillers in the second layer is between 60.0% and 75.0% by weight of the second layer. Suitable lubricants are selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, talc, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the lubricant is present in both layers. According to one embodiment of the present invention, the lubricant is sodium stearyl fumarate. Sodium stearyl fumarate is used in both layers. According to this embodiment of the present invention, the amount of lubricants is between 0.04% and 4.0% by weight of the total formulation. Preferably, the amount of lubricants is between 0.1% and 2.0% by weight of the total formulation. The amount of the coating agent according to this embodiment of the invention is between 0.1% and 2.0% by weight of the total formulation. The bilayer tablet containing metformin or its salts and sitagliptin or its salts of the present invention can be prepared using standard techniques and manufacturing processes well known in the art, such as direct compression, wet or dry granulation, hot melt granulation, hot melt extrusion, fluidized bed granulation, extrusion/spheronization, slugging (briquette tablet pressing), spray drying and solvent evaporation technique. In the present invention, in order to eliminate the compressibility problems due to metformin for the formulation containing metformin, wet granulation method is used, and for the formulation containing sitagliptin, dry granulation method is used. Total core tablet Total core tablet Components - - o by weight % by weight Ã' Metformin HCL 60 40-80 Sodium Carboxymethyl Cellulose (7 HF) 3 1-7 Hydroxypropyl methylcellulose (K100 1.2 0. MCR/ K100M/ CN10T Sodium stearyl fumarate 0.4 0.02-2 FIRST LAYER TABLET WEIGHT 81 75-85 Sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 100 7.7 4-15 mg Sitagliptin) Microcrystalline cellulose 7.7 5-25 Polyvinylpyrrolidone 0.5 0.05-5 Antioxidant 0.2 0.1-5 Sodium stearyl fumarate 0.5 0.02-2 SECOND LAYER TABLET WEIGHT 16.6 10-20 TOTAL TABLET WEIGHT 97.6 95-99 Coating ingredients 2.4 0.1-5 FILM-COATED TABLET WEIGHT 100 100 Total core tablet Total core tablet Components % by weight % by weight Metformin HCL 60 40-80 Sodium Carboxymethyl Cellulose (7 HF) 3 1-7 Hydroxypropyl methylcellulose (K100 1.2 0. MCR/ K100M/ CN10T Sodium stearyl fumarate 0.4 0.02-2 FIRST LAYER TABLET WEIGHT 81 75-85 Sitagliptin phosphate monohydrate (100 3.9 1-10 mg Sitagliptin equivalent) Microcrystalline cellulose 11.5 5-25 Polyvinylpyrrolidone 0.5 0.05-5 Antioxidant 0.2 0.1-5 Sodium stearyl fumarate 0.5 0.02-2 SECOND LAYER TABLET WEIGHT 16.6 10-20 TOTAL TABLET WEIGHT 97.6 95-99 Coating materials 2.4 0.1-5 FILM COATED TABLET WEIGHT 100 100 A process for Example 1-2; Metformin layer; a) Granulating Metformin HCL, Carboxymethylcellulose sodium and Hydroxypropyl methylcellulose (K100LV) with purified water, b) Drying and sieving the wet granules, c) Adding hydroxypropyl methylcellulose (K) and mixing, d) Adding sodium stearyl fumarate and mixing. Sitagliptin layer; e) Mixing of sitagliptin phosphate monohydrate with antioxidant; f) Adding polyvinyl pyrrolidone and mixing; g) Adding microcrystalline cellulose and mixing; h) Adding sodium stearyl fumarate and mixing. Bilayer tablet compression; i) Compressing the layers into a bilayer tablet according to the appropriate specifications defined. Film coating: j) Covering the bilayer tablet with a film coating. Total core tablet Components % by weight % by weight Metformin HCL 37 25-45 Sodium Carboxymethyl Cellulose (7HF) 3.7 1-7 Hydroxypropyl methylcellulose (K100 0.7 0. Hydroxypropyl methylcellulose K100 28 10-35 MCR/ K100M/ CN10T Microcrystalline cellulose 7.9 5-15 Sodium stearyl fumarate 0.4 0.02-2 FIRST LAYER TABLET WEIGHT 77.7 70-80 Sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 100 4.7 1-10 mg Sitagliptin) Microcrystalline cellulose 14.3 5-25 Polyvinylpyrrolidone 0.6 0.05-5 Antioxidant 0.2 0.1-5 Sodium stearyl fumarate 0.6 0.02-2 SECOND LAYER TABLET WEIGHT 20.4 15-25 TOTAL TABLET WEIGHT 98.1 95-99 Coating materials 1.9 0.1-5 FILM COATED TABLET WEIGHT 100 100 TR TR