Teknik Alan Mevcut bulus, a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisiminin hemen saIim yapan bir monolitik tableti ile ilgilidir, burada bahsedilen hemen saIim yapan monolitik tablet kopovidon içermemektedir. Bahsedilen tablet, farmakokinetik özelliklere, uygun raf ömrü stabilitesine, ve karsilastirmali çözünme özelliklerine sahiptir. Ayrica bulus, diyabet tedavisinde ilaç olarak kullanilmak üzere bahsedilen farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir islem ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu iloksi] benziI}fenil)-D-glusitol olarak bilinmekte olup, asagidaki formül (I)' e sahiptir. Empagliflozin, sodyum/glukoz ko-transporter 2 (SGLT2)'in seçici inhibitörü ve tip 2 diyabetli (T2DM) yetiskinlerde glisemik kontrolü iyilestirmek için diyet ve egzersizle birlikte kullanilmak üzere endikedir. Sodyum glukoz ko-transporter 2 (SGLT2), proksimal renal tübülü kaplayan epitel hücrelerinin apikal membraninda eksprese edilen düsük afiniteli, yüksek kapasiteli, aktif bir sodyum glukoz simportürüdür. SGLT-2, gIomerqustan filtre edilen glukozun büyük çogunlugunun reabsorbsiyonundan sorumludur. Baska bir deyisle, SGLT-2 kana glikoz reabsorbsiyonunun yaklasik yüzde 90'nina sebep olmaktadir. Empagliflozin tarafindan gerçeklestirilen SGLT-2 inhibisyonu glukoz reabsorbsiyonunu azaltir ve üriner glukoz bosaltimini saglar. Idrar sekeri kaybi, Empagliflozin' in kan sekerini düsürmesinin birincil mekanizmasidir. Empagliflozin, 2014 yilindan itibaren Avrupa' da Jardiance® markasi altinda pazarlanmaktadir. Empagliflozin pazarda serbest baz formunda mevcuttur ve 10 mg ve 25 mg dozlarinda oral tablet olarak Jardiance® ticari adi altinda satilmaktadir. Ayrica, Metformin ile kombinasyon ürünleri ve Linagliptin ile kombinasyon ürünleri pazarda mevcuttur. Metformin kimyasal olarak 1,1-dimetilbiguanid hidroklorür olarak bilinir, asagidaki formül (II)' e sahiptir. Ã lk ..XCI-'3 HCI H2N NH H Metformin biguanid bir antihiperglisemik ajandir ve tip II diyabet tedavisinde kullanilan birinci basamak farmakoterapötiktir. Metformin, esas olarak hepatik glukoz üretimini baskilayarak ve glukozun gastrointestinal sistemden absorpsiyonunu azaltarak hiperglisemiyi iyilestirir. Biguanid sinifina ait olan Metformin, özellikle fazla kilolu ve obez kisilerde ve böbrek fonksiyonu normal olanlarda tip 2 diyabetin tedavisinde tercih edilen ilk ilaçtir. Tek basina veya sülfonilüreler, alfa glukozidaz inhibitörleri veya insülin ile kombinasyon halinde kullanilir. Metforminin oral dozlari genellikle günde 500 mg ila 2500 mg araliginda tavsiye edilir ve tek doz 500 mg ila 850 mg arasinda degisebilir. Biguanid antihiperglisemik ajan Metformin US Patent No. 3, 174, 901' de açiklanmistir. Metformin Kanada' da 1972' de onaylanmistir ve ardindan 1995'te ABD' de FDA onayi almistir. Empagliflozin ve Metformin sabit doz kombinasyonu, Synjardy®ticari adi altinda 5 mg/850 seklinde satilmaktadir. Synjardy® eriskin tip 2 diyabetes mellitus hastalarinin tedavisinde, diyet ve egzersize ek olarak su durumlarda: - Tek basina Metformin' in tolere edilebilen maksimum dozu ile yeterli kontrol saglanamayan hastalarda, - Metformin ve diyabet tedavisinde kullanilan diger ilaçlarla yeterli kontrol saglanamayan hastalarda diyabet tedavisi için diger tibbi ürünler ile kombine - Empagliflozin ve Metformin' in ayri ayri kullanilan tabletlerinin kombinasyonu ile halen tedavi edilmekte olan hastalarda endikedir. Synjardy® yardimci madde olarak misir nisastasi, kopovidon (K-degeri 28), kolloidal anhidr silika, magnezyum stearat, hipromelloz, makrogol 400, titanyum dioksit (E171), talk, demir oksit sari (E 172) & demir oksit kirmizi (E 172) içerir. Ayrica, WD '877 Empagliflozin içeren farmasötik bilesimin hazirlanmasi ve bunun diyabet tedavisinde kullanimini açiklamaktadir. bir farmasötik bilesimi açiklamaktadir. Empagliflozin' in ek kristal formlari WO islemlerini ve bunlarin dozaj formlarinda kullanimini açiklamaktadir. Amorf Empagliflozin' in bu kati formlari, amorf Empagliflozin' in kimyasal ve polimorfik stabilitesini artirmak için avantajli bir sekilde kullanilabilir. Avrupa Ilaç Ajansi'nin, Synjardy®' in Avrupa Kamu Degerlendirme Raporuna göre, düsük miktar Empagliflozin' in nispeten yüksek miktardaki Metformin hidroklorür ile kombine edilmesi ve istenen kalite hedef ürün profili (QTPP) ve içerik tekdüzeligi ile ürün elde etmek zorlayicidir. EP 2482806 B1 istenen QTPP' e sahip Empagliflozin ve Metformin' in sabit doz kombinasyonunun hazirlanmasini açiklamaktadir. EP ', hipromelloz (HPMC), hidroksipropil selüloz (HPC), metil selüloz (MC), povidon (PVP) ve kopovidon dahil birçok suda çözünebilen polimerler, sikistirilabilirligi (sikistirma kuvveti- ezilme dayanimi profili) gelistirmek için test edildi. EP '806' nin bulusçulari, EPO' da EP' 806' nin incelenmesi sirasinda, kopovidon, povidon, hipromelloz, hidroksipropil selüloz ve polivinil alkolden seçilen baglayicilarin üretim ve tabletleme üzerindeki etkilerinin çalisildigi ek deneysel kanitlar sunmuslardir. Bahsedilen sunulan kanitlara göre, baglayici olarak povidon ve kopovidon, özellikle kopovidon, içeren kompozisyon, yüksek kütle/yigin dansitesi ve sikistirilmis dansite nedeniyle en iyi toz davranisi göstermistir. Öte yandan, hipromelloz, hidroksipropil selüloz veya polivinil alkolün kullanilmasi ile hazirlanan granüller düsük kütle/yigin dansitesi nedeniyle tabletleme için uygun sonuçlanmamistir. Ayrica, akiskan yatakli granülasyon prosesi sirasinda bloke olma riskini büyük ölçüde arttigindan polivinil alkolün kullaniminin üretilebilirlik açisindan kritik oldugundan bahsedilmistir. Ayrica, HPC & HPMC granülasyon çözeltisinin viskozitesi, kopovidon ve povidon ile karsilastirildiginda, oldukça yüksektir, ve bu üretim süreci açisindan tercih edilebilir görünmemistir. Öte yandan, kopovidon ve povidon granülasyon çözeltisinin viskozitesi nispeten düsüktür ve akiskan yatakli granülasyon prosesi herhangi bir blokaj sorunu olmaksizin yürütülmüstür. CN 106924237 B Metformin hidroklorür, Empagliflozin, dolgu maddesi, adhesif, glidant & lubrikant içeren bir farmasötik bilesimi açiklamaktadir, burada dolgu maddesi mikrokristalin selüloz, ve adhesif kopovidon va64, ve glidant silika, lubrikant magnezyum stearat olup kopovidon va64 preparasyona %22-24.8 g/ml konsantrasyonuyla eklenmistir. CN 114404436 A Metformin & Empagliflozin içeren bir tableti ve bunun bir hazirlanma metodunu açiklamaktadir. Bahsedilen tablet agirlik olarak kisimlar halindeki hammaddelerden hazirlanmistir: 500 kisim Metformin hidroklorür, 5 kisim Empagliflozin, kisim magnezyum stearat ve 29.5 kisim film kaplama premiks. CN 114848604 A Empagliflozin granülleri ve Metformin hidroklorür granülleri içeren bir bilesimi açiklamaktadir; Empagliflozin granülleri Empagliflozin, polakrilin potasyum, maltoz-siklodekstrin, bir dagitici ajan ve bir baglayici ajan; Metformin hidroklorür granülleri Metformin hidroklorür, bir seyreltici, bir dagitici, ve bir baglayici içermekte olup Empagliflozin' in d0.9 partikül boyutu 30 mikrondan fazla degildir. CN 115154456 A Metformin ve Empagliflozin 'in farmasötik bilesiminin takip eden basamaklari: S1) adhesif bir sulu çözelti elde etmek için adhesif partin su ile karistirilmasi; bir süspansiyon elde etmek için adhesif sulu çözelti ile Empagliflozin karistirilmasi; kuru bir karisim elde etmek için Metformin ve/veya Metformin tuzu, bir dolgu maddesi ve baglayicin geri kalan kismi karistirilmasi; ve 82) Metformin ve Empagliflozin' in farmasötik bilesimi elde etmek için kuru karisim ve süspansiyonun karistirilmasi, granüle edilmesi ve kurutulmasini içeren bir hazirlanma metodunu açiklamaktadir. Ancak, fiziksel ve kimyasal olarak stabil, gelismis çözünme profiline sahip, kolay ölçek büyütmeye (scale-up) elverisli, bir ticari ölçege uygun, farmasötik dozaj formlarinin zaman ve maliyet açisindan etkin bir sekilde üretilmesine olanak saglayacak hemen salim yapan Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik bir bilesim için hala ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulusun bulusçulari, sasirtici bir sekilde, kopovidon kullanmadan ve teknigin bilinen durumunda yer alan üretim ve tabletleme problemlerinin hiçbiri ile karsilasmadan Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren stabil bir farmasötik bilesim gelistirmislerdir. Ayrica, bulusçular Metformin ve Empagliflozin' in monolitik tabletini üretmek için zaman ve maliyetten tasarruf saglayan basit bir üretim prosesi bulmuslardir. Mevcut bulusun bilesimi sadece stabil degil, ayrica referans ürün Synjardy® tablet ile karsilastirildiginda benzer bir dissolüsyon profili sergilemektedir. Bulusun Amaci Mevcut bulusun ana amaci, referans ürün Synjardy® tablete benzer in-vitro ve in-vivo profil gösteren Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzunu içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren, her iki etkin madde için istenen içerik tekdüzeligine sahip hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren, farmasötik dozaj formlarinin maliyet ve zaman açisindan etkili bir ticari ölçekte üretimine olanak taniyan, hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bilesimin üretim prosesi sirasinda yapismayi ve kapak atma problemini (capping) azaltan hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren hemen salim yapan monolitik tableti, basit ve dayanikli proses ile saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren, üretim ve stabilite sirasinda stabil kalan hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren, teknigin bilinen durumunda bahsedilen problemleri asan hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, yukarida bahsedilen bir farmasötik bilesimin, bir veya daha fazla ek terapötik ajan ile kombinasyonunu saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, yukarida bahsedilen bir farmasötik bilesimin, Linagliptin ile kombinasyonunu saglamaktir. Bulusun Açiklanmasi Mevcut bulus bir açidan, a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamakta olup bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesidir. a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamakta olup bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesi ve Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktarinin tabletin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik % 0.1' den %8' e kadar olmasidir. a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamakta olup bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesi ve Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktarinin tabletin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik % 40' dan % 90' a kadar olmasidir. a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamakta olup bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesi ve hidroksipropil selüloz miktarinin tabletin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik % 2' den % 10' a kadar olmasidir. a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamakta olup bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesi ve düsük ikameli hidroksipropil selüloz miktari tabletin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik % 0.05' ten % 5' e kadar olmasidir. a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamakta olup, burada bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesi ve burada tabletin toplam agirligina göre agirlikça Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktari % 40' tan % 90' a kadar ve hidroksipropil selüloz miktari % 2'den % 'a kadar olmasidir. a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamakta olup, burada bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesi ve burada tabletin toplam agirligina göre agirlikça Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktari yaklasik % 0.1' den % 8' e kadar, ve düsük ikameli hidroksipropil selüloz miktari yaklasik % 0.05' den % 5' e kadar olmasidir. a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet saglamakta olup bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesi ve tabletin toplam agirligina göre agirlikça Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktarinin yaklasik % 40' dan % 90' a kadar; hidroksipropil selüloz miktarinin yaklasik % 2' den miktari yaklasik % 0.1' den % 8' e kadar ve düsük ikameli hidroksipropil selüloz miktari yaklasik % 0.05' den %5' e kadar olmasidir. Mevcut bulus bir diger açidan, tablet toplam agirligina göre agirlikça, i) yaklasik % 40 ila % 90 Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir ii) yaklasik % 2 ila % 10 hidroksipropil selüloz, iii) yaklasik % 1 ila % 8 en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren granüller, b) esas olarak i) yaklasik % 0.1 ila % 8 Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir ii) yaklasik % 0.05 ila % 5 düsük ikameli hidroksipropil selüloz, iii)yaklasik % 5 ila % 15 en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, c) yaklasik % 0 ila % 5 bir veya daha fazla dagitici, d) yaklasik % 0 ila % 3 bir veya daha fazla glidant, ve e) yaklasik % 0.1 ila % 5 bir veya daha fazla kaydirici içeren hemen salim yapan monolitik tablet saglamakta olup bahsedilen hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesidir. Mevcut bulus bir diger açidan, Empagliflozin' in kristal ya da amorf formda olmasidir. Bir diger açidan, mevcut bulusun bir üretim prosesi Metformin granülleri ve Empagliflozin' in toz karisiminin basit karistirilmasini içermektedir. Bir diger açidan, mevcut bulusun bir üretim prosesi yas granüle edilmis Metformin granülleri ve Empagliflozin' in toz karisiminin basit karistirilmasini içermektedir. Mevcut bulus bir diger açidan, yukaridaki yönlerden herhangi birine sahip bir farmasötik bilesim saglamakta olup bahsedilen bilesim 40°C ve %75 bagil nem (RH) kosullarinda en az 3 ay saklandiginda stabil kalmaktadir. Mevcut bulus bir diger açidan, yukarida bahsedildigi gibi farmasötik bir bilesimin bir veya daha fazla ek terapötik ajan ile kombinasyonunu saglamaktadir. Mevcut bulus bir diger açidan, yukarida bahsedildigi gibi farmasötik bir bilesimin Linagliptin ile kombinasyonunu saglamaktadir. Mevcut bulus bir diger açidan, bu gibi farmasötik bilesimlerin ilaç olarak diyabet tedavisinde kullanimini açiklamaktadir. Mevcut bulusun bir veya birden fazla uygulamasinin detaylari asagida yer alan açiklamada ortaya konulmaktadir. Bulusun diger özellikleri, amaci ve avantajlari bu açiklamadan anlasilacaktir. Sekillerin Açiklanmasi Sekil 1: Açlik kosullarinda referans ilaç (Synjardy®) ile karsilastirildiginda Örnek-1 'deki Empagliflozin 'in in vivo sonuçlarini gösteren grafik Sekil 2: Açlik kosullarinda referans ilaç (Synjardy®) ile karsilastirildiginda Örnek-1 'deki Metformin 'in in vivo sonuçlarini gösteren grafik Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus burada daha spesifik olarak açiklanacaktir. Burada kullanilan % terimi, aksi belirtilmedikçe agirlikça yüzde anlamina gelmektedir. sekliyle sayisal araliklar, özellikle belirtilsin ya da edilmesin, bu aralik dahilinde yer alan her sayi ve sayi alt kümesini ifade etmektedir. Ayrica, bu sayisal araliklar, bu araIiktaki herhangi bir sayiya veya sayilarin alt kümesine yönelik istem için destek sagladigi seklinde yorumlanmalidir. Mevcut bulusta kullanilan "Empagliflozin" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, Empagliflozin' i, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratIari, farmasötik olarak kabul edilebilir enantiyomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari ve ayrica çesitli kristal ve amorf formlari seklinde olabilir. Mevcut bulusta kullanilan "Metformin" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, Metformin' i, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratIari, farmasötik olarak kabul edilebilir enantiyomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari ve ayrica çesitli kristal ve amorf formlari seklinde olabilir. Burada kullanildigi sekliyle "benzerlik faktörü" ya da "f2 faktörü" iki farkli ürünün çözünme profillerini karsilastirmanin bir yolunu ifade etmektedir. (Multisource Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to establish Interchangeability, Quality Assurance and Safety: Medicines, Essential Drugs and Medicines Policy, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland) Bu bagimsiz matematiksel model yaklasimi iki ürünün yani test ve referansin (veya iki dozun, veya ayni üreticinin onay öncesi veya onay sonrasi ürünlerini) çözünme profillerini karsilastirmaktadir. Testlerin, ayni test kosullarinda gerçeklestirilmesi önerilmektedir. Her iki profil için de çözünme zaman noktalari ayni olmalidir. Örnegin hemen salim yapan ürünler için 10, 15, 30, 45, 60. dakika ve uzatilmis salim yapan ürünlerde 1., 2., 3., 5., ve 8. saat çözünme zaman noktalari olarak alinabilir. Referans ürünün %85'inin çözünmesinden sonra sadece bir zaman noktasi dikkate alinmalidir. 50 veya daha büyük (50-100) bir f2 degeri, iki egrinin böylelikle iki ürünün ayniligini veya benzerligini göstermektedir. Benzerlik faktörü f2 su Burada Rt ve Tt, sirasiyla, karsilastirici (referans) ve ürünün (test) n zaman noktalarinin her birinde çözünen ilacin kümülatif yüzdesidir. Mevcut bulusta kullanilan "toz karisim" terimi, iki veya daha fazla toz, bir diger deyisle etkin madde ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren iki veya daha fazla kati türün kütlesini ifade etmektedir. Mevcut bulustaki toz karisim basit karistirma, yani herhangi bir kuru veya yas granülasyon prosesi kullanilmadan, ile elde edilir. Toz karisimda iki veya daha fazla farkli toz veya kati tür homojen bir sekilde disperse edilmis veya homojen bir halde mevcut olabilir. a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticiden olusan toz karisimi, içeren hemen salim yapan bir monolitik tablet olup hemen salim yapan monolitik tabletin kopovidon içermemesidir. Bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesimi, tabletin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik % 40' tan % 90 'a kadar miktarda etkin madde Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermektedir. Bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesimi, tabletin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik % 0.1' den % 8 'e kadar miktarda etkin madde Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermektedir. Bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesimi, tabletin toplam agirligina göre yaklasik %2 Bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesimi, tabletin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik % 0.05 'ten %5 'e kadar miktarda düsük ikameli hidroksipropil selüloz içermektedir. Bir uygulamada, mevcut bulusun bir üretim prosesi Metformin granülleri ve Empagliflozin' in toz karisiminin basit karistirilmasini içermektedir. Bir uygulamada, mevcut bulusun bir üretim prosesi yas granüle edilmis Metformin granülleri ve Empagliflozin' in toz karisiminin basit karistirilmasini içermektedir. Baska bir uygulamada, mevcut bulusun hemen salim yapan bir monolitik tableti ayrica bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir. Mevcut bulusta kullanilan yardimci maddeler iyi bilinmekle birlikte tekniginde uzman kisilerce geleneksel olarak kullanilan yardimci maddelerdir. Farmasötik bilesimin seçilen dozaj formuna bagli olarak tekniginde uzman kisiler farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddelerin seçimini yapabilecektir. Farmasötik yardimci maddeler seyreltici, dagitici, kaydirici ve glidanttan seçilebilir. Seyreltici, bunlarla sinirli olmamak üzere, Iaktoz, mannitol, ksilitol, dekstroz, sükroz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Seyreltici miktari, tabletin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %1 'den %30 Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun granüllerinde kullanilan seyreltici miktari, tabletin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %0.1 'den %10 Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun toz karisiminda kullanilan seyreltici miktari, tabletin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %1 mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta veya bunlarin karisimidir. Dagitici, bunlarla sinirli olmamak üzere, sodyum nisasta glikolat, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, polivinilpirolidon, metilselüloz, nisasta, sodyum aljinat ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Dagiticinin miktari, tabletin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %0 'dan %5 Kaydirici/ glidant, bunlarla sinirli olmamak üzere, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat gibi metalik stearatlar; stearik asit, hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yagi, talk, mumlar, DL-lösin, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, kolloidal silikon dioksit ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Mevcut bulusta kullanilan glidant miktari, tabletin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %0 'dan %3 'e kadar, daha tercihen yaklasik %02 'den yaklasik %1 'e kadardir. Mevcut bulusta kullanilan kaydirici miktari, tabletin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %0.1 'den %5 'e kadar, daha tercihen yaklasik %02 'den %3 'e kadardir. Mevcut bulusun metformin granülleri, yas granülasyon veya kuru granülasyon gibi bilinen konvansiyonel yöntemler kullanilarak elde edilebilir. Bahsedilen granülleri elde etmek için, bunlarla sinirli olmamak üzere, yas granülasyon, akiskan yatakli granülasyon, sprey kurutma veya kuru granülasyon, slugging (briket baski), roller kompaktör (kompakt baski) yöntemleri kullanilabilir. Yas granülasyon, opsiyonel olarak baglayici içeren uygun çözücüler kullanilarak gerçeklestirilebilir, burada çözücü, bunlarla sinirli olmamak üzere, saf su, etanol, metanol, isopropanol, aseton, N,N-dimetilformamit ve benzerlerini içermektedir. Mevcut bulusun Empagliflozin toz karisimi, Empagliflozin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve en az bir seyrelticinin homojen karisimi elde edilene kadar uygun ekipmanda basit karistirilmasi ile elde edilebilir. Mevcut bulusun hemen salim yapan monolitik tableti a) Metformin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidroksipropil selüloz ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde daha içeren granüller, ve b) esas olarak Empagliflozin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, en az bir seyrelticiden olusan toz karisiminin karistirilmasi ile elde edilebilir. Her iki etkin maddenin elde edilen final karisimi ayrica dagitici, kaydirici ve glidant ile karistirilir ve daha sonra tablet basilir. Mevcut bulustaki farmasötik bilesim konvansiyonel kaplama kazaninda sprey kaplama, ya da akiskan yatakli sistem ya da daldirmali kaplama gibi teknikte iyi bilinen kaplama teknikleri ile film kaplama polimeri ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde kullanilarak kaplanabilir. Alternatif olarak, kaplama sicak eriyik ekstrüzyonu (hot-melt extrusion) teknigi kullanilarak gerçeklestirilebilir. Film kaplama, bir veya birden fazla film yapici polimer ve istege bagli olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içerebilir. Uygun bir film yapici polimer hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz, metil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, selüloz asetat, hidroksipropil metil selüloz ftalat, selüloz asetat trimelitat, Eudragit® gibi metakrilik asit kopolimerleri, polivinilpirolidon, polivinil alkol, polietilen glikol, veya bunlarin karisimlari arasindan seçilebilir. Tercih edilen bir film yapici polimer hidroksipropil metil selülozdur. Teknikte bilinen diger uygun film yapici polimerler de kullanilabilir. Ayrica, film kaplama titanyum dioksit gibi opaklastirici, talk gibi akis iyilestirici, sari demir oksit gibi pigment içerebilir. Mevcut bulusa göre farmasötik bilesim diyabet tedavisinde bir ilaç olarak kullanilabilir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimi, oral olarak ayni dozaj formunda, ayri bir oral dozaj formunda veya enjeksiyon ile uygulanabilen bir veya daha fazla diger tür antidiyabetik ajan ve/veya bir veya daha fazla türde terapötik ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Diger tür antidiyabetik ajanlar, yani mevcut bulusun farmasötik bilesimi ile kombinasyonunda opsiyonel olarak kullanilan bir veya daha fazla antidiyabetik ajanlar veya antihiperglisemik ajanlar, insülin salgilaticilar veya insülin duyarlastiricilar, biguanidler, sülfonilüreler, glukozidaz inhibitörleri, tiazolidindionlar gibi PPAR-y agonistleri, aP2 inhibitörleri, PPAR oi/y dual agonistleri, Sitagliptin veya Linagliptin gibi dipeptidil peptidaz IV (DPP4) inhibitörleri, ve/veya meglitinidlerin yani sira insülin, glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1), PTP1B inhibitörleri, glikojen fosforilaz inhibitörleri ve/veya glukoz-6-fosfataz inhibitörleri içermektedir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda diyabet tedavisi için Linagliptin ile kombinasyon halinde kullanilmasidir. Ayrica mevcut bulusun farmasötik bilesimi endüstride yaygin olarak kullanilan ekipman ve tekniklerin kullanilmasi ile ticari ölçekte üretim için çok uygundur. Asagidaki örnekler bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip, mevcut bulusun kapsamini göstermeyi amaçlamaktadir. Örnekler: Örnek 1: Empagliflozin & Metformin hidroklorürün monolitik hazirlanmasi No Içindekiler mg l tb Metformin hidroklorür granülleri 1. Metformin hidroklorür 1000.00 2. Hidroksipropil selüloz 45.00 4. Saf su k.m. . Empagliflozin 12.50 8 L-hidroksipropil selüloz 12.50 Kaydirici öncesi 1 Kaydirici 9. Kroskarmeloz sodyum 39.00 . Kolloidal silikon dioksit 6.40 11. Magnezyum stearat 10.00 Çekirdek Agirligi 1300.00 Film Kaplama 12. Opadry® Brown 30.00 13. Saf su k.m. Film Kapli Tablet Agirligi 1330.00 (k.m..' kâfi miktar) tabletinin Hazirlanmasi için Islem: Empagliflozin, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta ve düsük ikameli hidroksipropil selüloz uygun bir mesh araligina sahip bir elekteri elendi ve kazana eklendi ve karistiriIdi. Metformin hidroklorür ve prejelatinize nisasta uygun bir mesh araligina sahip bir elekteri elendi. Hidroksipropil selüloz yeterli miktarda saf suda çözüldü. Basamak 2' de elde edilen karisim akiskan yatakli granülatöre yüklendi ve basamak 3' deki baglayici çözeltisi iIe granüle edildi. Basamak 4' te elde edilen granüller kurutuldu ve uygun mesh araligina sahip elekteri elendi. Basamak 1' de Empagliflozin' iri elde edilen toz karisimi ve basamak 5' te Metformin hidroklorürün elde edilen granülleri kazana yüklendi ve karistiriIdi. KoIIoidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum uygun bir mesh araligina sahip elekteri elendi ve basamak 6' daki karisima eklendi ve karistiriIdi. Magnezyum stearat uygun bir mesh araligina sahip elekteri elendi ve basamak 7' deki karisima eklendi ve karistiriIdi. Basamak 8' de elde edilen karisim tabIet basildi. .Saf su ve Opadry® Brown kazana yüklendi ve mekanik karistirici kullanilarak uygun dispersiyon elde etmek için devamli olarak karistiriIdi. 11. Basamak 9' da elde edilen tabIetIer kaplama kazanina yüklendi ve hedef film tablet agirligina ulasana kadar basamak 10' daki kaplama çözeltisi çekirdek tabletlerin üzerine püskürtüldü. Örnek 2: Empagliflozin' in granülleri & Metformin hidroklorür" ün granüllerini içeren monolitik tabletin hazirlanmasi No Içindekiler mg l tb Metformin hidroklorür granülleri 1. Metformin hidroklorür 1000.00 2. Hidroksipropil selüloz 45.00 4. Saf su k.m. Empagliflozin granülleri . Empagliflozin 12.50 6. Mikrokristalin selüloz 89.00 8. L-hidroksipropil selüloz 4.50 9. Saf su k.m. Kaydirici öncesi 1 Kaydirici . Kroskarmelloz sodyum 8.60 11. Kolloidal silikon dioksit 6.4 12. Magnezyum stearat 10.0 Çekirdek Agirlik 1285.00 Film Kaplama 13. Opadry® Brown 30.00 14. Saf su k.m. Film Kapli Tablet Agirligi 1315.00 (k.m..' kâfi miktar) Hazirlanmasi için Islem: Empagliflozin, mikrokristalin selüloz, L-hidroksipropil selüloz ve prejelatinize nisasta uygun mesh araligina sahip elekteri elendi ve yüksek hizli parçalayicili granülatöre eklendi ve karistirildi. Basamak 1' deki karisim, saf su ile granüle edildi ve elde edilen granüller, akiskan yatakli granülatör kullanilarak kurutuldu ve uygun bir mesh araligina sahip elekteri Metformin hidroklorür ve prejelatinize nisasta uygun bir mesh araligina sahip elekteri elendi. Hidroksipropil selüloz yeter miktar saf suda çözüldü. Basamak 3' te elde edilen karisim akiskan yatakli granülatöre yüklendi ve basamak 4' teki baglayici çözeltisi iIe granüle edildi. Basamak 5' deki granüller kurutuldu ve uygun bir mesh araligina sahip elekteri Basamak 2' teki Empagliflozin granülleri ve basamak 6' daki Metformin hidroklorür granülleri kazana yüklendi ve karistirildi. KoIIoidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum uygun bir mesh araligina sahip elekteri elendi ve basamak 7' deki karisima eklendi ve karistirildi. Magnezyum stearat uygun bir mesh araligina sahip elekteri elendi ve basamak 8' deki karisima eklendi ve karistirildi. . Basamak 9' da elde edilen karisim tabIet basildi. 11. Saf su ve Opadry® Brown kazana yüklendi ve mekanik karistirici kullanilarak uygun dispersiyon elde etmek için devamli olarak karistirildi. 12. Basamak 10' da elde edilen tablet kaplama kazanina yüklendi ve hedef film tablet agirligina ulasana kadar basamak 11' deki kaplama çözeltisi çekirdek tabletlerin üzerine püskürtüldü. Örnek 3: Empagliflozin & Metformin hidroklorür" ün monolitik tabletinin hazirlanmasi No Içindekiler mg l tb Metformin hidroklorür granülleri 1. Metformin hidroklorür 1000.00 2. Hidroksipropil selüloz 45.00 4. Saf su k.m. . Empagliflozin 12.50 8 L-hidroksipropil selüloz 12.50 Kaydirici öncesi 1 Kaydirici 9. Kroskarmeloz sodyum 30.00 . Kolloidal silikon dioksit 6.40 11. Magnezyum stearat 10.00 Çekirdek Agirligi 1285.00 Film Kaplama 12. Opadry® Brown 30.00 13. Saf su k.m. Film Kapli Tablet Agirligi 1315.00 (k.m..' kâfi miktar) Hazirlanmasi için Islem: Empagliflozin, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta ve düsük ikameli hidroksipropil selüloz uygun bir mesh araligina sahip bir elekteri elendi ve kazana eklendi ve karistiriIdi. Metformin hidroklorür ve prejelatinize nisasta uygun bir mesh araligina sahip bir elekteri elendi. Hidroksipropil selüloz yeterli miktarda saf suda çözüldü. Basamak 2' de elde edilen karisim akiskan yatakli granülatöre yüklendi ve basamak 3' deki baglayici çözeltisi iIe granüle edildi. Basamak 4' te elde edilen granüller kurutuldu ve uygun mesh araligina sahip elekteri elendi. Basamak 1' de Empagliflozin' iri elde edilen toz karisimi ve basamak 5' te Metformin hidroklorür' ün elde edilen granülleri kazana yüklendi ve karistiriIdi. KoIIoidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum uygun bir mesh araligina sahip elekteri elendi ve basamak 6' daki karisima eklendi ve karistiriIdi. Magnezyum stearat uygun bir mesh araligina sahip elekteri elendi ve basamak 7' deki karisima eklendi ve karistiriIdi. Basamak 8' de elde edilen karisim tabIet basildi. .Saf su ve Opadry® Brown kazana yüklendi ve mekanik karistirici kullanilarak uygun dispersiyon elde etmek için devamli olarak karistiriIdi. 11. Basamak 9' da elde edilen tabIetIer kaplama kazanina yüklendi ve hedef film tablet agirligina ulasana kadar basamak 10' daki kaplama çözeltisi çekirdek tabletlerin üzerine püskürtüldü. Örnek 4: Örnek 1, Örnek 2 & Örnek 3' ün Empagliflozin çözünme verileri Zaman Referans Ürün Örnek-1** Örnek-2 Örnek-3 (** = Hem referans hem de test ürün için 15 dakikada ilaç salimi %85' den fazladir. Bu nedenle f2 hesaplamasi gerekli degildir.) mg' in Empagliflozin çözünmesi USP aparat II, pedal, kullanilarak 50 rpm' de, 900 ml pH 6.8'de gerçeklestirildi. Ilaç salimi bir HPLC yöntemi kullanilarak belirlendi. Yukarida çözünme verilerinin verildigi Tablo-4, f2 degerinin 50' den fazla veya 15 dakika içerisinde ilaç saliminin %85' den fazla olmasi çözünme ve performans bakimindan referans ürün ve test ürünlerinin (Örnek 1 & 3) yani her iki ürünün de benzer veya esit oldugunu göstermektedir. Halbuki Örnek-2' nin test ürünün çözünme verileri, Örnek 1 & 3' ün test ürünleri ile karsilastirildiginda düsüktür. Örnek 5: Örnek 1, Örnek 2 & Örnek 3' ün Metformin çözünme verileri Zaman Referans Ürün Örnek-1** Örnek-2 Örnek-3 (** = Hem referans hem de test ürün için 15 dakikada ilaç salimi %85'den fazladir. Bu nedenle f2 hesaplamasi gerekli degildir.) mg' in Metformin çözünmesi USP aparat II, pedal, kullanilarak 50 rpm' de, 900 ml pH 6.8' de gerçeklestirildi. Ilaç salimi bir HPLC yöntemi kullanilarak belirlendi. Yukarida çözünme verilerinin verildigi Tablo-5 verileri, f2 degerinin 50'den fazla veya 15 dakika içerisinde ilaç saliminin %85 'den fazla olmasi çözünme ve performans bakimindan referans ürün ve test ürünlerinin (Örnek 1, 2 & 3) yani her iki ürünün de benzer veya esit oldugunu göstermektedir. Örnek 6: Açlik kosullarinda Örnek-1 ve Referans Ürün (Synjardy®)' in in vivo analizi Örnek-1' in Empagliflozin ve Metformin film kapli tabletleri, açlik kosullarinda referans ürün Synjardy® film kapli tablet ile karsilastirildi. Örnek-1 (Örn.-1)' in tabletlerinin ve referans ürün Synjardy® tabletlerinin Empagliflozin' inin in vivo analizi Tablo-6' da verilmistir. Örnek-1 (Örn.-1)' in tabletlerinin ve referans ürün Synjardy® tabletlerinin Metformin' in in vivo analizi Tablo-7' de verilmistir. . . Örn.-1 Referans Örn.-1 l Örn.-1 vs Referans FggTaarESESÃtik Geometrik Geometrik Referans için %90 Güven Ort. Ort. Orani (%) Araligi Birincil Parametrelerin Kabul Kriterleri: % 80. 00-% 125.00 . . Örn.-1 Referans Örn.-1 l Örn.-1 vs Referans FggTaarESESÃtik Geometrik Geometrik Referans için %90 Güven Ort. Ort. Orani (%) Araligi Birincil Parametrelerin Kabul Kriterleri: % 80. 00-% 125.00 Örnek 7: Örnek 1' e göre hazirlanmis Empagliflozin & Metformin bilesiminin stabilite sonuçlari Örnek-1' de hazirlanmis tabletler, PVC/ alüminyum blisterde ambalajlandi ve 40°C / %75 bagil nemde 3 ay saklandi. Asagidaki tablo-8' de 3 aylik stabilite sonuçlari sunulmustur. Testler Limitler Örnek-1 Baslangiç 1. Ay 3. Ay Miktar Tayini hidroklorür Ilgili Bilesikler - Empagliflozin Bilinmeyen Safsizlik Ilgili Bilesikler - Metformin hidroklorür Bilinmeyen Safsizlik Konsantrasyon (ng/m Zaman (saat) -2-5 R 21-: Örnek-1 Zaman (saat) TR TR TR TR TR