TR2023013064A2 - Mevsi̇msel allerji̇k ri̇ni̇t ve nazal dekonjesyonun tedavi̇si̇nde bi̇lasti̇n ve feni̇lefri̇n?i̇ bi̇r arada i̇çeren pedi̇atri̇k gummy formülasyonlari - Google Patents

Abstract

Bu buluş; mevsimsel alerjik rinit ve nazal konjesyondan muzdarip pediatrik hasta bireylerin tedavisine yönelik olarak bir antihistaminik ve bir oral dekonjestan etkin maddesini bir arada içeren, yutma problemi çeken hastalarının konforu için, su gereksinimi olmadan kolaylıkla kullanabilecekleri Gummy formülasyonu olup, mevsimsel alerjik rinit ve nazal konjesyondan muzdarip pediatrik hastalar için ayrı ayrı kullanılan iki ilaç etkin maddesi tek bir kombine ilaç formu haline getirilmiş, bu sayede farmakolojik etki hızlandırılmış, yan etki azaltılmış ve/veya en aza indirilmiş, aynı zamanda iki ayrı ilacı ayrı ayrı temin etmenin ekonomik açıdan dezavantajı giderilmiş; katı dozaj şekillerini yutma güçlüğü çeken veya yatalak veya mental problemi olan hastalar için alternatif bir dozaj formu olarak, Bilastin ve Fenilefrin HCl etkin maddelerinin kombinasyonunu içeren Gummy dozaj formunda, suya erişimin olmadığı anlarda dahi güvenle kullanabilecek ve mevsimsel alerjik rinit ve nazal konjesyondan muzdarip pediatrik hastaların yaşam standardını artırabilecek yenilikçi Gummy dozaj formülasyonları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME MEVSIMSEL ALLERJIK RINIT VE NAZAL DEKONJESYONUN TEDAVISINDE BILASTIN VE FENILEFRIN'I BIR ARADA IÇEREN PEDIATRIK GUMMY FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Bu bulus; alerjik bünyeye sahip çocuklar için özellikle beslenme, çevre, iklim ve çesitli sebepler ile alerjik rinit ve üitiker gibi hastaliklar ile nazal konjesyonu gidermek ve/veya semptomlarini hafifletmek üzere etkili iki ilaci (Bilastin ve Fenilefrin HCI) bir arada tek bir kombine ilaç formu (Gummy) halinde sunmak, farmakolojik etkiyi hizlandirmak, yan etkiyi azaltmak ve/veya en aza indirmek, iki ayri ilaci ayri ayri almanin ekonomik açidan dezavantajini gidermek, çocuklar için ilaç kullanimini kolaylastirmak, kati dozaj sekillerini yutma güçlügü çeken veya yatalak veya mental problemi olan çocuk hastalar için alternatif bir dozaj formu gelistirmek, suya erisimin olmadigi anlarda dahi güvenle ilaci kullanabilmek ve hepsinden önemlisi alerjik bünyeye sahip çocuk hastalarin yasam standardini artirmak adina gelistirilmis çignenebilirjel tablet yapisinda olan yenilikçi Gummy dozaj formülasyonlari ile ilgilidir. Bu bulusa konu olan ürün, alerjik rinit ve nazal konjesyonun tedavisinde ilaç pazarinda ayri ayri dozaj sekilleriyle mevcut olan bu iki ilaç etkin maddesinin (Bilastin ve Fenilefrin HCI), yenilikçi bir dozaj sekli (Gummy) içerisinde birlestirilerek pediatrik kullanimda hem ekonomik hem de hasta uyuncu açisindan avantajli bir ürün haline getirilmistir. Teknigin Bilinen Durumu Alerjik rinit hapsirma, burun kasintisi, hava akimi tikanikligi ve inhale alerjenlere karsi IgE aracili reaksiyonlarin neden oldugu ve mukozal inflamasyonu içeren çogunlukla berrak burun akintisi semptomlarinin gözlendigi alerjik bir hastalik olarak tanimlanir. Alerjik rinit, is veya okul verimliligini bozabilecek derecede yasam kalitesini olumsuz etkileyebilen alerjik bozukluklardir. Alerjik rinitli hastalarda alerjik konjonktivit, sik görülen bir komorbiditedir ve nazal olmayan göz yasarmasi, oküler yanma, kizariklik ve kasinti belirtileri ile karakterizedir. Alerjik rinit, hastanin yasam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilen yaygin bir hastaliktir. Tani, kapsamli bir öykü ve fizik muayene ile ortaya konur. Altta yatan alerjilerin de rinite neden oldugunu dogrulamak için genellikle yetiskin alerji testi veya alerjene özgü IgE testleri kullanilarak daha ileri tani testleri gerekmektedir. Alerjik rinit tedavisi için mevcut terapötik seçenekler, semptomlari yönetmede etkilidir ve genellikle güvenlidir ve iyi tolere edilmektedir. Alerjik rinite sebep olan önemli alerjenler arasinda mevsimsel polenler ve küflerin yani sira toz akarlari, evcil hayvanlar, hasereler gibi çok yillik iç mekân alerjenleri yer almaktadir. Solunum yoluyla alerjenlere karsi duyarlilasma sikligi artmaktadir ve bu duyarlilasma sikligi su anda Amerika Birlesik Devletleri (ABD) ve Avrupa'daki birçok popülasyonda %40'tan fazladir. Alerjik rinit, ABD'de kalp hastaliklarini da geride birakarak en yaygin kronik hastaliklar içerisinde altinci sirada belirtilmistir. Hastalik, herhangi bir yasta baslayabilir ancak en yüksek insidans çocukluk ve ergenlik döneminde ortaya çikmaktadir. Alerjik rinit dünya çapinda her bes kisiden birini etkilemektedir. Alerjik rinitin bilinen belirtilerinin yani sira kasinti, kirmizi ve sulu gözler; bogaz ve damak kasintisi; uyku bozuklugu, üretkenligi, ögrenmeyi ve odaklanmayi azaltarak yasam kalitesini önemli ölçüde etkileyen yan etkilere de sahiptir. Alerjik rinitin tedavisinde sikça kullanilan antihistaminiklerin neden oldugu sedasyon, verimliligi düsürmekte; çocuklarin ve gençlerin okuldaki basarilarini olumsuz yönde etkilemektedir. Alerjik rinit ayni zamanda uyku sorunlarina da neden olmaktadir. Örnegin, alerjik rinitin ABD'de her yil 3,5 milyon is günü kaybi ve 2 milyon okul günü kaybi ile sonuçlandigi bildirilmistir. Ürtiker de bir cilt alerjisi olarak tanimlanmaktadir. Karakteristik semptomlari arasinda merkezi sislik ile birlikte kasintili deri lezyonlarini, deriyi ve mukoza zarlarini (anjiyoödem) içeren agrili bölgeler yer almaktadir Geçici kurdesen (kabarciklar) ve anjiyoödem veya her ikisinin birden aniden gelismesi ile karakterizedir. Histamin, aracili olarak gerçeklestigi bildirilmistir. Oral antihistaminikler, akut alerjik reaksiyonlarinin baslangiç tedavisinin olmazsa olmaz parçasidir. Oral antihistaminikler, alerjik rinit (mevsimsel veya çok yillik) tedavisinin temel dayanaklarindan biridir. Hapsirma, burun akintisi ve kasintisi gibi semptomlari hafifletir veya ortadan kaldirirlar. Histamin, ürtiker için tipik olan deri lezyonlarinda önemli bir rol oynar. Antihistaminikler, histamin resöpterlerini inhibe etme yetenegine sahip bir ilaç grubudur. Antihistaminikler ürtiker lezyonlarinin sayisini ve boyutunu azaltir; kasintiyi gidermeye yardimci olur. Genel olarak, histaminle yapisal benzerlik tasirlar ve histamin-reseptör etkilesimini engellemek üzere hareket ederler. Bilastin, alerjik rinit ve kronik ürtikerin semptomatik tedavisi için yakin zamanda onaylanmis ikinci nesil H1 histamin antagonistidir. Bilastin, mevsimsel veya çok yillik alerjik rinit, rino-konjonktivit ve ürtikerin semptomatik tedavisinde oral yoldan kullanilan, güçlü etkili ve oldukça seçici bir antihistaminiktir. Yetiskinlerde ve çocuklarda alerjik bozukluklarin semptomatik tedavisinde endikedir. Bilastin, etkinligi ve iyi tolere edilebilirlik profili, sedasyonu indükleme potansiyelinin olmamasi, performans ve ögrenme yeteneklerinde bozulma olmaksizin uzun süreli uygulamaya izin vermektedir. Kan-beyin bariyerini geçemeyen ve bu nedenle daha az sedatif yan etkiye sahip olan bilastin, özellikle uzun etki süresi ve performansi etkilemeyen tedavi protokolü ile uzmanlar tarafindan daha tercih edilen seçenek haline gelmistir. Ayrica terapötik ve terapötik üstü dozlarda da kardiyak güvenligi dogrulanmistir. Bilastinin klinik deneyleri alerjik rinitte nazal ve oküler semptomlari, ürtikerde ise kabarciklari ve kasintiyi gidermekte etkin oldugu gösterilmistir. Fenilefrin, nazal dekonjestan olarak kullanilan sempatomimetik bir ilaçtir. Soguk alginligi veya alerjik rinitin neden oldugu burun tikanikliginin geçici olarak giderilmesi için endikedir. Fenilefrin dekonjestan etkilerinden dolayi ilaç formülasyonlarinda yaygin olarak kullanilmaktadir. Bir vazokonstriktör olan Fenilefrin, hem dolayli hem de dogrudan sempatomimetik etkilere sahiptir. Burun, bogaz ve sinüs bosluklarina giren sivi miktarini sinirlayan ve burun zarlarinin iltihaplanmasini azaltan vazokonstriksiyona neden olmaktadir. Fenilefrin, ABD Ilaç ve Gida Dairesi (FDA) tarafindan genel olarak güvenli ve etkili olarak kabul edilmistir. Birçok alerji, soguk alginligi ve öksürük ilacinin terkibinde Pseudoefedrin yerine oral Fenilefrin kullanimi tesvik edilmektedir. Antihistaminik ve nazal dekonjestan kombinasyonu, pediatrik popülasyonda üst solunum yolu rahatsizliklarinin ve alerjik semptomlarin tedavisi için yaygin olarak tercih edilmektedir. Mevsimsel allerjik rinit tedavisini en üst düzeye çikarmak için antihistaminik/nazal dekonjestan kombinasyonlari yaygin olarak kullanilmaktadir. Alerjik hastaliklarin tedavisinde kullanilan ilaç gruplari günümüzde daha çok konvansiyonel tablet seklinde olmaktadir. Bu tedaviler esnasinda istenmeyen yan etkiler olusmakla beraber kullanim için suya gereksinim duyulmasi ve özellikle de disfaji (yutma güçlügü) problemi olan hastalar için uyunç sorunlarini da beraberinde getirmektedir. Üstelik pediatrik hastalarda bu durumlar daha sik gözlenmektedir. Bu zorluklarin üstesinden gelebilmek için ilaç endüstriisi ve günümüz ilaç teknolojileri, hastalarin yasam standardini arttirmaya yönelik yeni nesil ilaç dozaj sekilleri üzerinde çalismaktadirlar. Gummy (jel tablet) ilaç dozaj sekli, tüketim için suya ihtiyaç duymamalari ve kolay çignenebilmeleri nedeniyle dikkat çekmektedir. Bu dozaj formunun yutma güçlügü çeken çocuklar ve yasli hastalar için daha uyumlu oldugu bulunmustur. Genel olarak seker ve nisasta surubu gibi karbonhidratlarin kaynatildigi ve daha sonra sogutulup katilastirildigi suruba jellestirici madde olarak jelatin eklenerek olusturulmaktadirlar. Etkin maddenin de ilave edildigi bu formülasyonlara ise parçalanip yutulur. Bu nedenle ilaç kullanimina uyumu zayif olan hastalarin bu formülasyonu günlük yasamlarinda ilaca uyuncun iyilestirilmesine katki saglayacagi düsünülmektedir. Bebek ve çocuk hastalarda da daha fazla uyunç saglamak için çignenebilir, aci tadi olmayan, su kullanilmadan kullanilabilen dozaj formlarinin varligi önemlidir. Gummy'ler, su kullanmadan ve yutma gereksinimi olmadan kolayca kullanilmalari, Ilaçli tedavilerde hastalarin ilaca uyumu ve beklenen terapötik etkilerin elde edilmesini saglamak için kritik öneme sahiptir. Pediatrik ilaç gelistirme, klinik uygulama için güvenli ve kullanimi kolay dozaj formülasyonlarinin mevcudiyetini zorunlu kilmaktadir. Çignenebilir tabletler yaygin olarak kullanilan bir pediatrik dozaj formudur. Pediatride geleneksel farmasötik bölünmüs doza alternatif olarak "pediatriye özgü" veya "kisiye özel" dozaj kavramlari ortaya çikmaktadir. Son yillarda, kisisellestirilmis tedavilerde ortaya çikan yeni teknolojilerin geleneksel pediatrik preparatlarin gelistirilme ve üretilme seklini tersine çevirdigi görülmektedir. Bu teknolojiler Ile çoklu ilaç kombinasyonlari saglanabilmekte, hastaya özel preparatlarin üretilmesine olanak tanimakta ve pediatri dostu dozaj sekilleri hayata geçirilmektedir. Sonuç olarak eski teknik/yöntemde: Bilastin kati dozaj formu olarak yalniz tablet halinde, Fenilefrin ise damla, surup ya da kati dozaj formu olarak tablet halinde dünya ilaç pazarinda yer almaktadir. Dolayisiyla bu iki ilaç etkin maddesini kullanmak isteyen hastalar ayri ayri bu ilaçlari kullanmak zorundadirlar. Yani bu iki ilaç etkin maddesi bir arada kombine bir sekilde bir dozaj formu olarak dünya ilaç pazarinda bulunmamaktadir, Özellikle pediatrik ve geriatrik hastalar, kati dozaj formlarini yutmada güçlük çekmektedirler. Birçok pediatrik ve geriatrik hasta, bogulma korkusu nedeniyle kati dozaj sekillerini (tablet, kapsül) alma konusunda isteksizdirler, Mevsimsel allerjik rinit ve diger allerjik semptomlarin hizli bir biçimde giderilmesi, özellikle de kati dozaj sekli ile sunulan ve alternatifsiz olarak yalnizca tablet olarak ilaç pazarinda var olan dozaj sekilleri ile mümkün olmaktadir, Bilastin ve Fenilefrin, mevcut dozaj sekilleri ile hizli farmakolojik etki saglayamamaktadir, Mevcut dozaj sekilleri ile (tablet, kapsül gibi) pediatrik ve geriatrik hastalara kisisellestirilmis dozda Bilastin ve Fenilefrin uygulanamamaktadir, Iki ayri ilaci ayri ayri satin almanin ekonomik açidan dezavantaj olusturmasi, hem bireysel hem de geri ödeme kurumlarindaki ekonomik Kati dozaj sekillerini yutma güçlügü çeken veya yatalak veya mental problemi olan alerjik bünyeye sahip pediatrik hastalarin bu iki etkin maddeyi tek bir dozaj formu içerisinde birlikte kullanamamalari, Suya erisimin olmadigi durumlarda tablet veya kapsülün kullanilamamasi, Pediatrik hasta grubuna yönelik bu hastalik gruplari için kombine ilaçlarda alternatif, yenilikçi ve hasta uyuncunu artiran dozaj sekillerinin olmayisi (Örnegin Gummy dozaj formundaki ilaçlarin azligi), gibi eksiklikler ve dezavantajlar bulunmaktadir. Mevcut teknikte yer alan çalismalar incelendiginde birden fazla probleme ayni anda çözüm olmayi hedefleyen, hem ekonomik hem de hasta uyuncu açisindan avantajli bir ürün haline getiren oral kullanim için gelistirilmis formülasyonlara ihtiyaç duyuldugu görülmektedir. Bulusun Açiklamasi Bu açiklamada bulus sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida yazilan detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir ve bu nedenle degerlendirmenin de bu açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir. Mevcut bulus, yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren Gummy dozaj formunda formülasyonlar ile ilgilidir. Yenilikçi bir formülasyon tasarimi kullanilarak Bilastin ve Fenilefrin HCI içeren Gummylerin oral kavite içerisinde tükürük ile temasi sayesinde hizli parçalanmasi ve bu etkin maddelerin oral mukozadan absorpsiyonlarini artiracak ve böylece farmakolojik etkilerini de hizlandiracak sekilde mevsimsel allerjik rinit ve nazal konjesyondan muzdarip tüm pediatrik hastalarin yasam standardinin ve konforunun artirilmasi amaçlanmistir. Dünya ilaç pazarinda kullanimda olan dozaj sekilleri incelendiginde her iki ilaci (Bilastin ve Fenilefrin HCI) da ayni anda içeren ve hizli bir etki baslangici sunan herhangi bir ilaç dozaj formu ilaç pazarinda ve de literatür çalismalarinda yer almamaktadir. Birçok farmasötik preparat, tablet, granül, toz ve sivi formda uygulanmaktadir. Genel olarak tablet tasarimi hastalara kesin bir ilaç dozu vermek amaciyla yutulan veya çignenen bir formdadir. Bununla birlikte bazi hasta gruplari, özellikle pediatrik ve geriatrik hastalar, kati dozaj formlarini yutma veya çignemekte güçlük çekmektedirler. Birçok pediatrik ve geriatrik hasta, bogulma korkusu nedeniyle bu kati dozaj sekillerini alma konusunda isteksizdir. Tabletler tüm oral dozaj formlari içerisinde yüksek doz homojenligi saglayabilen ve en iyi içerik tekdüzeligine sahip dozaj formudur. Ayrica tüm oral dozaj formlarinin içerisinde en uygun üretim maliyetine sahip dozaj formu da tabletlerdir. Ancak çocuk ve yasli popülasyon için uygulanmasi güç olan bu yöntem, oral yoldan kullanilabilecek yeni bir ilaç formuna ihtiyaç oldugunu göstermistir. Teknolojideki son gelismeler tablet ve kapsül gibi kati dozaj formundaki ilaçlari yutmakta zorluk çeken (disfaji) hastalar için yeni nesil "Gummy"ler gibi alternatif dozaj sekilleri gelistirmeye baslamistir. Bugün gelinen noktada pek çok reçeteli ve reçetesiz ürün grubunda özellikle öksürükte, soguk alginliginda, bogaz agrilarinda, erektil disfonksiyon bozukluklarinda, alerjik reaksiyonlarda, astimda, gastrointestinal bozukluklarda, hipertansiyonda, agri tedavilerinde, horlama sikâyetlerinde, uyku problemlerinde, multivitamin kombinasyonlarinda yenilikçi formülasyon tasarimlarinin ve mevcut konvansiyonel dozaj sekillerinden yenilikçi dozaj sekillerine geçisin giderek artmakta oldugu ve ilaç endüstrisi tarafindan konvansiyonel ilaçlarin Gummy"lere dönüsümleri de devam etmektedir. Bu yeni nesil dozaj formu ile disfaji de denilen yutma güçlügü çeken tüm yas gruplarindaki hastalar için, tablet/kapsül kullanmanin olusturdugu psikolojik faktörlerin de ortadan kaldirilmasi hedeflenmektedir. Bunun yani sira su gerektirmeden kullanilabilmesi ile yolculuk esnasinda ya da suya ulasilamayan durumlarda dahi kolaylikla ilacin kullanimi gerçeklestirilebilmektedir. Asil bu dozaj seklinin sundugu majör avantaj ise ilacin farmakolojik etkilerinin hizlica baslamasidir. Özellikle yanak içi ve dil altindan geçen kilcal damarlar vasitasiyla agizda hizli bir parçalanma ve devaminda çözünmeye ugrayan bu dozaj sekli içerisindeki etkin maddelerin kana hizla absorpsiyonu ve farmakolojik etkinin hizli bir biçimde baslatilmasi da söz konusudur. Daha düsük doz Bilastin ve Fenilefrin HCI kullanarak etkin bir tedavi sunmanin yani sira etkin maddelerden kaynakli yan etkileri azaltmak ve/veya en aza indirmek de mümkün olabilecektir. Gastrointestinal sisteme geçmeden önce agiz içerisinde tamamen parçalanmis ve dagilmis olan bu ilaç formülasyonu ile oral mukozal membranlardan hizli bir absorpsiyon ile ilk geçis etkisi geçilmis ve yutulan ilaç formülasyon parçaciklari ile de mide bagirsak sisteminde devam edecek olan absorpsiyon ile de tedavi sürdürülmüs olacaktir. Daha düsük doz Olmesartan ve HCTZ nanokristalleri kullanarak etkin bir tedavi sunmanin yani sira etkin maddelerden kaynakli yan etkileri azaltmak ve/veya en aza indirmek de mümkün olabilecektir. Gastrointestinal sisteme geçmeden önce agiz içerisinde tamamen çözünmüs ve dagilmis olan bu ilaç formülasyonu ile ilk geçis etkisi ve mide bagirsak sistemindeki absorpsiyondan kaynakli gecikmelerin de önü alinmis olacaktir. Gummy'ler, agiza yerlestirildiginde 1 dakikadan daha kisa süre içerisinde parçalanabilen/çözünebilen/dagilabilen ve su gereksinimi duyulmadan kullanilabilen yenilikçi kati ilaç sekillerinden birisidir. Gummy'ler, hidrofilik polimerler kullanilarak hazirlanan, jel yapisi sayesinde kisa sürede disler ile parçalanabilen, tükürük ile temasta hizli bir çözünme/dagilma saglayan yumusak, esnek ve sakiz kivamli ilaç formülasyonlaridir. Gelistirdigimiz iki etkin maddeyi bir arada içeren Gummy'ler pekçok essiz avantaja sahiptir. Bunlar arasinda: i. Etkin maddelerin ilk geçis etkisine ugramamasi ve düsük dozlarda dahi hizli etki sunmasi, ii. Su gereksiniminin olmamasi, iii. Bogulma riskinin olmamasi, iv. Düsük doz etkin madde içermesinden kaynakli daha az yan etki riski tasimasi, v. Acil durumlarda hizli etki saglamasi, vi. Tadin kolay maskelenmesi ve agizda hos bir tat birakmasi, vii. Uygulama kolayligi sunmasi, viii. Kullanimindan sonra agizda çok az veya hiç kalinti kalmamasi, ix. Stabilitenin korunmasi, x. Agiz fonksiyonlarinin isleyisini etkilememesi, xi. Suda çözünmeyen hidrofobik ilaçlar için uygulanabilir olmasi ve biyoyararlanimlarinin artirmasi sayilabilir. Bulusun öncelikli amaci; Gummy formunda olmasi sebebiyle konvansiyonel dozaj sekillerine kiyasla daha hizli etki baslangici sunmasinin yani sira mevsimsel allerjik rinit ve nazal konjesyondan muzdarip disfajik, yatalak veya mental engelli hastalar da dahil olmak üzere tüm pediatrik hastalarin ihtiyaç duyduklari her an ve her ortamda yutma gereksinimi olmadan ilaçlarini konforlu bir sekilde kullanabilmelerinin saglanmasidir. Bulusun bir diger amaci; suya erisimin mümkün olmadigi durumlarda dahi yine mevsimsel allerjik rinit ve nazal konjesyondan muzdarip tüm pediatrik hastalarin rahatça kullanabilecegi yenilikçi bir ilaç dozaj formülasyonunun (Gummy) ilaç pazarina sunulmasidir. Yukarida bahsedilen amaçlarin yerine getirilmesi için bu bulus, Bilastin ve Fenilefrin HCI kombinasyonunu içeren Gummy dozaj formunda formülasyonlari içermektedir. Yenilikçi bir formülasyon tasarimi kullanilarak Bilastin ve Fenilefrin HCI içeren Gummylerin oral kavite içerisinde tükürük ile temasi sayesinde hizli parçalanmasi ve bu etkin maddelerin oral mukozadan absorpsiyonlarini artiracak ve böylece farmakolojik etkilerini de hizlandiracak sekilde mevsimsel allerjik rinit ve nazal konjesyondan muzdarip tüm pediatrik hastalarin yasam standardinin ve konforunun artirilmasi saglanabilecektir. Daha düsük doz Bilastin ve Fenilefrin kullanarak etkin bir tedavi sunmanin yani sira etkin maddelerden kaynakli yan etkileri azaltmak ve/veya en aza indirmek de mümkün olabilecektir. Gastrointestinal sisteme geçmeden önce agiz içerisinde tamamen çözünmüs ve dagilmis olan bu ilaç formülasyonu ile ilk geçis etkisi ve mide bagirsak sistemindeki absorpsiyondan kaynakli hastalik semptomlarini gidermeye yönelik gecikmelerin de önü alinmis olacaktir. Ayrica çalismamizda yer alan Gummy formülasyonlari ile alerjik bünyeye sahip hastalar veya acil bir alerjik durumu ortaya çikan hastalar için semptomlari hizli bir biçimde hafifletmek ve/veya ortadan kaldirmak (özellikle de kati dozaj sekli ile sunulan ve alternatifsiz olarak yalnizca tablet olarak ilaç pazarinda var olan konvansiyonel tablete kiyasla); Bilastin ve Fenilefrin'l bir arada içererek alerjik bünyeli pediatrik popülasyonun popülasyonun is günü kaybini önlemek; ekonomik açidan iki ilaca verilecek bütçenin tek bir ilaca indirgemek de eski tekniklere olan üstünlükleri arasinda sayilabilir. Gummy dozaj formunda bir formülasyon en temel halinde; Bilastin ve Fenilefrin HCI kombinasyonunu içermektedir. Bulusta tercihen Bilastin"in Fenilefrin HCl'e orani tercihen 2:1'dir. Bulusun tercih edilen tüm uygulamalarinda gelistirilen film mg bir miktarda Bilastin ile 5 mg bir miktarda Fenilefrin HCI içermektedir. Gummy formunda olan bulus dilin tabanina yerlestirilir, tükürük ile 5-10 saniye içerisinde islanir ve devaminda çignenerek parçalanir. Bu sekilde, Gummyde bulunan etkin maddeler serbestleserek lokal ve/veya sistemik absorpsiyon için dagilir ve/veya çözünür. Gelistirilen bulus ile her iki etkin maddeyi de ayni anda içeren ve hizli bir etki baslangici sunan ilaç dozaj formlari hazirlanmistir. Gelistirilen formülasyon içerisinde kullanilan tüm yardimci maddeler suda çözünmekte veya suda sismektedir. Yani hazirlanan bu Gummyler dil tabanina yerlestirildiginde tükürük ile çok çabuk bir sekilde parçalanip, dagilip, çözünmektedir. Dolayisiyla hizli bir farmakolojik etki alinabilmesi, suya ihtiyaç duyulmadan ve yutma güçlügü yasanmadan kullanilabilmesi mümkün olmaktadir. Bu sayede hem hizli bir etki baslangici ortaya çikmakta hem de hastanin sikayetleri kisa sürede karsiligini bulmaktadir. Çünkü oral mukozanin ince membran yapisi ve oldukça fazla kan damarina sahip olmasi sebebiyle permeabilitesi yüksektir. Bu hizli kanlanma sebebiyle çok çabuk bir biyoyararlanim söz konusudur. Agiz içerisinde bu parçalanma sonucu açiga çikan etkin maddelerin hizli absorpsiyonu ile birlikte mide-bagirsaktan emilim (absorpsiyon) kismi ilk olarak atlandigindan karacigerden ilk geçis etkisi de ortadan kalkmis olmaktadir. Bu hizli biyoyararlanim, ilk geçis etkisinin atlanmasindan ve daha iyi permeabiliteden kaynaklidir. Ayrica emilim için genis yüzey alani ve uygulama kolayligi, sistemik ilaç tasinmasinda oral mukozayi çok etkili ve seçici bir yol yapmaktadir. Bu sayede tüm mevsimsel alerjik rinit ve nazal konjesyondan muzdarip pediatrik hasta bireylerin tablet veya kapsül kullanmadan, bu ilaçlari kombine halde dil üstüne koyarak çigneyip parçalayip tükürük ile yutmak suretiyle su gerektirmeden kolayca alabilmeleri saglanir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon tercihen Tablo 1, Tablo 2 ve Tablo 3"te verilen miktarlara uygun olarak asagida belirtilen gruplardan en az bir yardimci madde içermektedir: Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Agar agar, Kitosan, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) E15, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) E50, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) K100, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Maltodekstrin, Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) 300, Polietilen glikol (PEG) 800, Polietilen glikol Arap zamki, Ksantan zamki, Karnauba mumu veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen Jelatin, Arap zamki, HPMC E15 ve Karnauba mumu kombinasyonu; Tablo 1); Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Agar agar, Kitosan, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) E15, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) E50, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) K100, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Maltodekstrin, Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) 300, Polietilen glikol (PEG) 800, Polietilen glikol Arap zamki, Ksantan zamki, Karnauba mumu veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen Jelatin, Ksantan zamki, Agar agar, PEG 4000 ve Karnauba mumu kombinasyonu; Tablo 2); Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Agar agar, Kitosan, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) E15, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) E50, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) K100, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Maltodekstrin, Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) 300, Polietilen glikol (PEG) 800, Polietilen glikol Arap zamki, Ksantan zamki, Karnauba mumu veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen Jelatin, Ksantan zamki, Maltodekstrin, PEG 4000 ve Karnauba mumu kombinasyonu; Tablo 3); Gliserol, Propilen glikol, Sorbitol çözeltisi (% 50, %60 veya %70"lik), PEG 800, PEG 400, PEG 300 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve Gummylerin esnekligini saglayan en az bir elastiklestirici (daha tercihen Gliserol); Sitrik asit, Askorbik asit, Laktik asit veya Tartarik asit içeren bir gruptan seçilen en az bir tükrük salgilatici ajan (daha tercihen Sitrik asit); Aspartam, Sodyum sakarin, Stevia, Sükraloz, D-Mannitol, Mannitol 1600 veya Asesülfam içeren bir gruptan seçilen en az bir tatlandirici ajani (daha tercihen Sodyum sakarin; Tablo1, Tablo 2 ve Tablo 3); Aspartam, Sodyum sakarin, Stevia, Sükraloz, D-Mannitol, Mannitol 1600 veya Asesülfam içeren bir gruptan seçilen en az bir tatlandirici ajani (daha tercihen Mannitol 160C; Tablo 2); Aspartam, Sodyum sakarin, Stevia, Sükraloz, D-Mannitol, Mannitol 1600 veya Asesülfam içeren bir gruptan seçilen en az bir tatlandirici ajani (daha tercihen Mannitol 160C; Tablo 3); Korskarmelloz sodyum, Kollidon CL, Ksantan zamki, Krospovidon, Sodyum nisasta glikolat, Hidroksipropil selüloz, Ac-Di-Sol®, Solutab®, Nymce ZSX®, Primellose®, Vivasol®, Polyplasdone®, Explotab®, Primojel®, Satialgine®, Sodyum bikarbonat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve Gummylerin hizli parçalanmasini saglayan en az bir süper dagitici (daha tercihen Sodyum nisasta glikolat); Vanilin yerine, Karamel, Neroli, Ökaliptol, Nane, Portakal, Tarçin veya Çikolata aromasi içeren bir gruptan seçilen en az bir aroma verici ajan (daha tercihen Vanilin); xi. Distile su içermektedir. Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Bilastin 0,25-5,00 Fenilefrin HCI 0,25-5,00 Jelatin 15,00-40,00 Arap zamki 5,00-20,00 Karnauba mumu 0,50-7,50 Gliserol 2,50-10,00 Sodyum sakarin 0,25-5,00 Sodyum nisasta glikolat 0,50-10,00 Sitrik asit 0,50-10,00 Distile su 20,00-45,00 Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Bilastin 0,01-5,00 Fenilefrin HCI 0,01-5,00 Jelatin 10,00-40,00 Ksantan zamki 5,00-25,00 Gliserol 0,50-10,00 Sitrik asit 0,50-10,00 Sodyum nisasta glikolat 0,50-10,00 Sodyum sakarin 0,50-5,00 Karnauba mumu 0,50-10,00 Distile Su 20,00-50,00 Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Bilastin 0,01-5,00 Fenilefrin HCI 0,01-5,00 Jelatin 15,00-35,00 Ksantan zamki 5,00-20,00 Maltodekstrin 2,50-15,00 Gliserol 0,50-10,00 Karnauba mumu 0,50-10,00 Sitrik asit 0,10-7,50 Sodyum nisasta glikolat 0,50-10,00 Sodyum sakarin 0,50-10,00 Distile su 25,00-60,00 Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon; Bilastin, Fenilefrin HCI, Jelatin, Arap zamki, HPMC E15, Karnauba mumu, Gliserol, Sodyum sakarin, Sodyum, nisasta glikolat, Mannitol 160C, Vanilin, Sitrik asit ve Distile su içermektedir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon; Bilastin, Fenilefrin HCI, Jelatin, Ksantan zamki, Agar Agar, PEG 4000, Gliserol, Mannitol 160C, Sitrik asit, Sodyum nisasta glikolat, Vanilin, Sodyum sakarin, Karnauba mumu ve Distile su içermektedir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon; Bilastin, Fenilefrin HCI, Jelatin, Ksantan zamki, Maltodekstrin, PEG 4000, Gliserol, Karnauba mumu, Vanilin, Sitrik asit, Sodyum nisasta glikolat, Vanilin, Sodyum sakarin ve Distile su içermektedir. Bulusun örnek bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon su islem adimlari izlenerek hazirlanmaktadir: En az 1 mg hassasiyete sahip hassas terazide bir beher içerisine gerekli miktar distile su ilave edilir. Gummy"ler için formülasyonu olusturan tüm bilesenler de en az 1 mg hassasliga sahip hassas bir terazide tartilmasi; tartilan bilesenlerin tercihen 500 rpm hizda öncelikle 40-50 °C sicaklikta en az 10 dk süreyle isitilarak karistirilmasi, devaminda en az 2 saat süreyle karistirilmasi ve tüm bilesenlerin (Bilastin ve Fenilefrin HCI hariç) çözündürülmesi veya dispers edilmesi; devaminda Bilastin ve Fenilefrin HCl"in bu karisima ilave edilmesi; karisimin bir kaliba dökülmesi; kaliba dökülen karisimin tercihen 6-72 saat (tercihen 48 saat) süreyle oda sicakliginda (tercihen 25 °C) kurutulmasi ve her bir kalip içerisinde belirlenen miktarda Bilastin ve Fenilefrin HCI içerecek sekilde Gummylerin kaliptan çikarilmasi; ayri ayri kilitli posetler içerisinde, nemden, isidan ve isiktan uzak bir sekilde, oda sicakliginda (25 °C) kullanilacagi ana kadar saklanmasi. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.