TR2023010649A2 - Hi̇poparati̇roi̇di̇zmi̇n tedavi̇si̇nde parati̇roi̇d hormonu bi̇leşi̇kleri̇ - Google Patents

Abstract

Mevcut teknoloji bir süjede hipoparatiroidizmin (HP) yönetilmesi ve/veya tedavisi için bir yöntem ile ilgilidir. Yöntem bir PTH bileşiğinin bir dozunun süjeye uygulanmasını içermektedir, burada PTH bileşiği, SEKANS KİMLİK NUMARASI: 10’da belirtildiği gibi bir amino asit sekansına sahiptir ve burada PTH bileşiğinin uygulanması kemik bütünlüğünü korumakta veya iyileştirmektedir.

Description

TARIFNAME HIPOPARATIROIDIZMIN TEDAVISINDE PARATIROID HORMONU BILESIKLERI TEKNIK ALAN Mevcut teknoloji, hipoparatiroidizmin tedavisinde paratiroid hormon bilesiklerinin kullanimi ile ilgilidir. Hipoparatiroidizm (HP), hipokalsemi, hiperfosfatemi ve idrarda yüksek kalsiyum fraksiyonel atilimi (FECa) veya hiperkalsiüriye yol açan dolasimdaki paratiroid hormonunun (PTH) yoklugu veya uygunsuz düsük konsantrasyonlari ile karakterize edilen nadir bir hastaliktir. PTHanin fizyolojik rolü, birkaç biyolojik proseste önemli bir rol oynayan serum kalsiyumun homeostatik dengesini korumaktir. Siki bir sekilde düzenlenen bu proseste, düsük serum kalsiyumu sirayla paratiroid bezlerini dolasima PTH salmalari için uyaran paratiroid hücrelerindeki kalsiyum algilayici reseptörler tarafindan kaydedilmektedir. Sinyallesme, PTH reseptörü tarafindan birden fazla distal bölgede modüle edilerek bagirsakta diyetle alinan kalsiyumun emiliminin artmasina (yani 25-hidroksi vitamin Danin 1,25-dihidroksi vitamin Daye dönüstürülmesiyle), böbrekler tarafindan atilmadan önce kalsiyumun kana geri emiliminin artmasina ve kemik matrisinin mineral bakimindan zengin birikintilerinden kalsiyum salinmasina neden olmaktadir (Ref. 1). HPanin klinik sunumu kaslar, beyin, kalp ve böbrekler dahil olmak üzere çok sayida doku ve organ sistemi üzerindeki etkiyi yansitir ve parestezi (yanma veya karincalanma hissi) ve kas kramplari ile hafif hastaliktan laringospazm ve nöbetler gibi ciddi semptomlara kadar degismektedir (Ref. 2). HPade kemik döngüsü, kemik rezorpsiyonu ve olusumunun biyokimyasal isaretçilerinin azalmasiyla azalmaktadir. HP,de azalmis kemik döngüsü, yas ve cinsiyet uyumlu kontrollere kiyasla ortalama kemik mineral yogunlugunun artmasina, ancak hasarli veya asiri olgun kemik birikimine bagli olarak yogun anormal kemik yapisina neden olmaktadir (Ref. 3). Artan kemik yogunlugu ve azalan kemik kalitesi, HP hastalarinda kemik kirilma riskinin popülasyon çalismalarinda normal bireylerinkine benzer görünecegi sekilde bir denge olusturur gibi görünmesine ragmen (Ref. 13, 14), HP hastalarinda kemik yogunlugunu azaltan herhangi bir tedavinin düsük kaliteli kemik mimarisinden kaynaklanan kirik riskini artirabileceginin varsayilmasi mantiklidir. Yakin zamanda yapilan çalismalar, eslestirilmis normal bireylere kiyasla hipoparatiroid hastalarda (Ref. 15, 16) artmis morfometrik vertebral kiriklar oldugunu göstermistir. yasamakta ve siklikla hayat kalitesini (QoL) azaltan ve özel klinik ihtiyaçlari olan hasta popülasyonunda segmentler olusturan komplikasyonlar ve komorbiditeler gelistirmektedir. Hipoparatiroidizmli hastalarin yaklasik %17asinde osteopeni veya osteoporoz vardir ve hastalar için, herhangi bir kemik kaybi zararlidir. Ayrica, bu hastalarin yaklasik yarisinda nefrokalsinoz, böbrek tasi ve ileri böbrek hastaligi gelisiminden sorumlu olan hiperkalsiüre vardir. Bir sonuç olarak, hipoparatiroidizmli hastalarin yaklasik %26,si kronik böbrek hastaligi veya yetmezligine sahiptir, bu da temel bir tedavi hedefi olarak idrarla kalsiyum atilimini azaltmanin önemini vurgulamaktadir. HP,li hastalarin tedavisinde ve yönetiminde birincil hedefler sunlardir: i) 24 saat boyunca serum kalsiyum konsantrasyonunu normal seviyelerde sabit tutmak, böylece HPanin belirti ve semptomlarini 24 saat boyunca iyilestirmek veya önlemek; ii) böbrek fonksiyonlarinda bozulma, nefrokalsinoz ve kronik böbrek hastaligindan kaçinmak için hiperkalsiüri veya idrarda yüksek kalsiyum seviyeleri olan hastalarda idrarla kalsiyum atilimini normallestirmek ve iii) hastalarin kirik riskinin artmasini önlemek için kemik bütünlügünü ve kemik kütlesini korumak. HP,li hastalar için geleneksel tedaviler kalsiyum takviyeleri ve aktif D vitaminini içermektedir. Bu takviyeler serum kalsiyum seviyelerinin sadece kisa süreli kontrolünü saglamakta ve semptomlari yeterince kontrol etmemektedir. Bir sonuç olarak, HP hastalarinin serum kalsiyum seviyelerini yeterli oranda kontrol etmek için genellikle gün boyunca önemli miktarda takviye almalari gerekmektedir (günde 10 ila 15 veya daha fazla tablet). Buna ek olarak, kalsiyum/D vitamini takviyesi, HP hastalarinda eksik olan kalsiyumun böbreklerden geri emilimini iyilestirmemektedir ve kronik olarak kullanildiginda, böbrek üzerindeki potansiyel zararli etkileri siddetlendirmektedir. Kalsiyum takviyesiyle daha da artan kalsiyumun böbrekten sürekli atilmasi dokular için toksiktir ve kronik böbrek hastaligi, böbrek tasi ve böbrek fonksiyon bozuklugu olasiligini büyük ölçüde arttirmaktadir. Bu durum, enfeksiyon ve idrar çikisinin tikanmasi nedeniyle böbrek hasarina yol açabilecek böbrek tasi riskinin artmasiyla daha da kötülesmektedir. Rekombinant dogal insan PTH ((rh)PTH(1-84)) olan NatparaTM, HPali hastalarda hipokalsemiyi kontrol etmek için kalsiyum ve D vitamini takviyelerine ek bir tedavi olarak FDA ve EMA tarafindan onaylanmistir. Ilaç bu yüzden kisa yarilanma ömrüne sahiptir ve tüm gün boyunca kalsiyum seviyelerini kontrol etmemektedir. Klinik çalismalar idrar kalsiyum atiliminda azalma veya yasam kalitesinde iyilesme gösterememistir (Ref. 5, 6). Aralikli PTH uygulamasi ile kisa süreli maruziyetin kemik hacmini artirdigi gösterilmis olmasina ragmen, (rh)PTH(1-84) ile klinik deneyim, birçok süj ede serum kalsiyumunun 24 saatlik kontrolünün olmadigini ve idrarla kalsiyum atiliminin arttigini ve hiper/hipokalsemi ve vazoaktif olaylar gibi yan etkilerin varligini göstermistir (Ref. 5). NatparaTM,nin kisitlamalarinin üstesinden gelmek için sürekli, uzun süre maruz kalinan PTH formülasyonlari gelistirilmistir. Bunlardan biri olan TransConTMPTH, dogal PTHanin (1-34) sürekli salimli, enjekte edilebilir bir ön ilaç formülasyonu, bazi hastalik semptomlarinin kontrolünü iyilestirebilecek stabil serum kalsiyum seviyeleri saglar ve ayrica hastalarda kalsiyumun renal geri emilimini arttirabilmekte, böylece böbrek hastaligi riskini azaltabilmektedir. TransConTMPTH, su anda Ascendis Pharma A/S tarafindan geç asama klinik gelistirme asamasindadir. Bununla birlikte, PTH,nin sürekli, pulsatil olmayan uygulamasinin hayvan modellerinde ve klinik çalismalarda güvenlik sorunlarina, özellikle de kemik rezorpsiyonuna yol açtigi gözlenmistir; bu da çogunlukla osteoporoz riski zaten yüksek olan peri- ve menopozal kadinlar olan HPali hastalar için endise yaratmaktadir (Ref. 17, 18, 19). TPTX siçanlarinin TransConTMPTH ile tedavisinin sürekli, pulsatil olmayan, infüzyon benzeri bir farmakokinetik profil olusturdugu gösterilmis ve hem sahte islemli hem de sadece araçla tedavi edilen TPTX siçanlarina kiyasla kemik mineral yogunlugunda (BMD) belirgin bir azalma gözlenmistir (Ref. 10). Kemik mineral yogunlugu degerlendirilirken, TransConTM TH ile insan HP hastalarinda 52-haftalik tedavide ortalama T-skorlarinda bir düsüs gözlenmistir (Ref. 12 ve Ascendis web sayfasi, https://ascendispharma.gcs-web.com/, Temmuz 2023, referans olarak buraya dahil edilmistir). TransConTMPTH,nin HP,li hastalarda ortalama 24 saatlik idrar kalsiyum düzeylerini düsürdügü gösterilmistir. Bununla birlikte, Faz 3 çalismasindan veriler, bazi hastalarin 6 aylik tedaviden sonra hala hiperkalsiürik oldugunu göstermektedir (Ref. 11, Sekil 7). Yukaridakiler isiginda, hipoparatiroidizm tedavisinde, sabit, normal kan kalsiyum seviyelerini koruyabilen, hiperkalsiürik hastalarda böbrek tarafindan kalsiyumun normal geri emilimini geri kazandirabilen ve kemik bütünlügünü ve kemik kütlesini koruyabilen tedavilere yönelik karsilanmamis ihtiyaçlar devam etmektedir. HP için su anda mevcut olan veya klinik gelisimde olan tedavilerin hiçbirinin tüm bu tedavi hedeIlerinde kapsamli bir terapötik etki sagladigi gösterilmemistir. KISA AÇIKLAMA Mevcut teknolojinin amaci, önceki teknikte mevcut olan eksikliklerin en azindan bir kismini iyilestirmektir. Bir yöne göre mevcut teknoloji bir süjede hipoparatiroidizmin (HP) yönetilmesi ve/veya tedavisi için bir yöntem ile ilgilidir. Yöntem bir PTH bilesiginin bir dozunun süj eye uygulanmasini içermektedir, burada PTH bilesigi SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir; ve burada PTH bilesiginin uygulanmasi kemik bütünlügünü korumakta veya iyilestirmektedir. Bir yöne göre, mevcut teknoloji, hipoparatiroidizmden muzdarip süjede idrar kalsiyum seviyesini normalize için bir yöntem ile ilgilidir. Yöntem bir PTH bilesiginin bir dozunun süjeye uygulanmasini içermektedir, burada PTH bilesigi, SEKANS KIMLIK NUMARASI: ,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir. Bir yöne göre, mevcut teknoloji, hipoparatiroidizmden muzdarip süj ede kararli hal kan kalsiyum seviyelerini korumak için bir yöntem ile ilgilidir. Yöntem bir PTH bilesiginin bir dozunun süj eye uygulanmasini içermektedir, burada PTH bilesigi, SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir. Bir yöne göre, mevcut teknoloji, bir süj ede hipoparatiroidizmi yönetmek veya tedavi etmek için bir yöntem ile ilgilidir. Yöntem sunlari içermektedir: i) bir PTH bilesiginin bir dozunun süjeye uygulanmasi, burada PTH bilesigi, SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir; ve ii) hipoparatiroidizm için süjenin standart bakim tedavisinden titre edilmesi. Bir yöne göre, mevcut teknoloji, bir süj ede hipoparatiroidizmli bir süj ede kemik döngüsünü onarmak için bir yöntem ile ilgilidir. Yöntem bir PTH bilesiginin bir dozunun süjeye uygulanmasini içermektedir, burada PTH bilesigi, SEKANS KIMLIK NUMARASI: ,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir. Bir yöne göre, mevcut teknoloji, bir süj ede hipoparatiroidizmi yönetmek veya tedavi etmek için bir yöntem ile ilgilidir, burada yöntem i) oral kalsiyum ve aktif D vitamini takviyesine gerek kalmadan serum kalsiyum seviyelerini normal aralikta tutmaktadir; ii) 24 saatlik idrar kalsiyumunu normallestirmektedir; ve iii) kemik bütünlügünü korur, yöntem süjeye bir doz PTH bilesigi uygulanmasini içermektedir, burada PTH bilesigi SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir. Bir yöne göre, mevcut teknoloji, bir süje popülasyonunda hipoparatiroidizmi yönetmek veya tedavi etmek için bir yöntemle ilgilidir; burada yöntem i) oral kalsiyum ve aktif D vitamini takviyesine gerek kalmadan serum kalsiyum seviyelerini normal aralikta tutmaktadir; ii) 24 saatlik idrar kalsiyumunu normallestirmektedir; ve iii) Kemik bütünlügünü korumaktadir; yöntem, süje popülasyonundaki süjelere bir doz PTH bilesigi uygulanmasini içermektedir, burada PTH bilesigi SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir. Bir yöne göre, mevcut teknoloji, SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahip bir PTH bilesiginin bir dozunu içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir, burada doz 10 ug/gün ve 120 ug/gün arasindadir. Bazi durumlarda, farmasötik bilesim, 20 ug/ gün ve 120 ug/ gün arasinda PTH bilesik dozunu içermektedir. Mevcut teknolojinin uygulamalarinin ilave ve/veya alternatif özellikleri, yönleri ve avantajlari asagidaki açiklamadan, ekli sekillerden ve ekli istemlerden belirgin olmaya baslayacaktir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Mevcut teknolojinin ve diger yönlerinin ve özelliklerinin daha iyi anlasilmasi için, ekteki sekiller ile birlikte kullanilacak olan asagidaki açiklamaya atifta bulunulmaktadir: Sekil 1, belirtilen dozlarda AZP- uygulamasini takiben paratiroidektomize (PTX) fare modelinde zamanla serum kalsiyum seviyelerini gösteren bir grafiktir. Sekil 2, 28 günlük bir süre boyunca AZP-3601ain belirtilen dozlari ile uygulanan tiroid-paratiroidektomize (TPTX) siçan modelinde serum kalsiyum seviyelerini gösteren bir grafiktir. Sekil 3, AZP-3 601 ,in belirtilen dozlarinin uygulanmasini takiben PXT fare modelinde idrar kalsiyum seviyelerini gösteren bir grafiktir. Sekil 4, AZP-3 601 ,in tekrarlayan dozlariyla tedavi edilen TPXT siçan modelinde idrar kalsiyum seviyelerini gösteren bir grafiktir. Sekil 5, belirtilen AZP- dozlarinin uygulanmasini takiben 96 saate kadar insan olmayan primatlarda serum kalsiyum seviyelerini gösteren grafiklerdir. Sekil 6A, 6B ve 6C, serum kalsiyumunu normallestiren dozlarda, günlük PTH (1-34) enjeksiyonu (Sekil 6A), sürekli PTH (1-34) infüzyonu (Sekil 6B) veya günlük AZP-3601 enjeksiyonu (Sekil 6C) ile 14 günlük tedavinin ardindan TPTX siçanlarinda distal femurun dogrudan karsilastirmasini gösteren grafiklerdir. Sekil 7, günlük AZP-3601 uygulamasinin TPTX siçaninda kemik mineral yogunlugu üzerindeki etkilerini gösteren bir grafiktir. Sekil 8A, 8B, 8C ve 8D, insan olmayan saglikli primatlarin AZP-3601 ile günlük tedavisinin anabolik veya katabolik kemik biyo biyobelirteçleri üzerinde önemli bir etkisi olmadigini gösteren grafiklerdir. Sekil 8A (erkekler) ve 8B (kadinlar), günlük AZP-3601 uygulamasinin 39 haftasi boyunca katabolik kemik biyobeliiteç CTXain gelisimini göstermektedir. Sekil 8C (erkekler) ve 8D (kadinlar), günlük AZP-3601 uygulamasinin 39 haftasi boyunca anabolik kemik biyobeliiteç P1NP,nin gelisimini göstermektedir. dozlariyla 39 haftalik bir tedaviden sonra kantitatif bilgisayarli tomografi (qCT) ile kemik mineral yogunlugunu (BMD) gösteren grafiklerdir. Sekil 9A erkeklerde femur BMDasini; Sekil 9B kadinlarda femur BMD,sini; Sekil 9C erkeklerde tibia BMDasini; Sekil 9D kadinlarda tibia BMD,sini; Sekil 9E erkeklerde L4 BMD,sini; Sekil 9F kadinlarda L4 BMD,sini göstermektedir. Sekil 10, normal, saglikli deneklere 14 gün boyunca AZP-3601 uygulanmasinin serum kalsiyum seviyelerinde doza bagli ve sürekli bir kararli durum artisina neden oldugunu gösteren bir grafiktir (Çoklu artan doz kohoitu: kohoit basina 5 kohort/n=8-10). Sekil 1 1A ve 1 1B, kalsitriol takviyesi ihtiyacini ortadan kaldirmaya izin verilen AZP- 3601,in uygulamasinin etkilerini gösteren grafiklerdir. Sekil 11A, uzatma dönemini tamamlayan C1 hipoparatiroid hastalarinda, N=10 AZP-3 601 ,in (20 g/ gün baslangiç dozuyla) 84 gün boyunca uygulanmasiyla kalsitriolün azalmasini göstermektedir. Sekil 1 1B, uzatma dönemini tamamlayan C2 hipoparatiroid hastalarinda, N=14 AZP-3 601 ,in (10 g/ gün baslangiç dozuyla) 84 gün boyunca uygulanmasiyla kalsitriolün azalmasini göstermektedir. Sekil 12A ve 12B, AZP-3601 uygulamasinin standart bakim tedavisinin bir parçasi olarak oral kalsiyum aliminin ortadan kaldirilmasi üzerindeki potansiyelini gösteren grafiklerdir. Sekil 12A, uzatma dönemini tamamlayan C1 hipoparatiroid hastalarinda, N=10 AZP-3601ain (20 g/gün baslangiç dozuyla) 84 günlük uygulamasi boyunca oral kalsiyum alimindaki azalmayi (mg/ gün) göstermektedir. Sekil 12B, uzatma dönemini tamamlayan C2 hipoparatiroid hastalarinda, N=l4 AZP-3601,in (10 g/ gün baslangiç dozuyla) 84 günlük uygulamasi boyunca oral kalsiyum alimindaki azalmayi (mg/ gün) göstermektedir. Sekil l3A ve l3B, AZP-3601 uygulamasinin ortalama serum kalsiyumunu hedef aralikta tuttugunu gösteren grafiklerdir. Sekil l3A, uzatma dönemini tamamlayan Cl boyunca korunan ortalama serum kalsiyum düzeylerini göstermektedir. Sekil l3B, uzatma dönemini tamamlayan C2 hipoparatiroid hastalarinda, N=l4 AZP-3601ain (10 g/gün baslangiç dozuyla) 84 gün boyunca korunan ortalama serum kalsiyum düzeylerini göstermektedir. Sekil l4A ve l4B, AZP-3601 uygulamasinin ortalama 24 saatlik idrar kalsiyumunda hizli, derin ve sürekli bir azalmaya ve normallesmeye neden oldugunu gösteren grafiklerdir. Sekil l4A, uzatma dönemini tamamlayan Cl hipoparatiroid hastalarinda, N=10 AZP-3601 uygulamasinin 84 günü boyunca 24 saatlik uCa (mg/24 saat) gelisimini göstermektedir. Sekil l4B, uzatma dönemini tamamlayan C2 hipoparatiroid hastalarinda, N=l4 AZP-3601 uygulamasinin 84 günü boyunca 24 saatlik uCa (mg/24 saat) gelisimini göstermektedir. Sekil 15A ve 15B, baslangiçta hiperkalsiürisi olan hipoparatiroid süjelerde AZP-3601 uygulamasinin ortalama 24 saatlik idrar kalsiyumunda hizli, derin bir azalmaya ve sürekli normallesmeye neden oldugunu gösteren grafiklerdir. Sekil 15A, uzatma dönemini tamamlayan Cl hipoparatiroid hastalarinda, N=7 AZP-3601 uygulamasinin 84 günü boyunca 24 saatlik uCa (mg/24 saat) gelisimini göstermektedir. Sekil 15B, uzatma dönemini tamamlayan C2 hipoparatiroid hastalarinda, N=7 AZP-3601 uygulamasinin 84 günü boyunca 24 saatlik uCa (mg/24 saat) gelisimini göstermektedir. Sekil 16A-16D, AZP-3601 ile tedaVinin hem anabolik hem de katabolik kemik biyobeliiteçlerde 4-8 hafta içinde orta-normal seViyeye kademeli bir artisa neden oldugunu gösteren grafiklerdir. Sekil 16A, uzatma dönemini tamamlayan Cl hipoparatiroid hastalarinda, N=10 AZP-3601 uygulamasinin 84 günü boyunca katabolik kemik biyobeliiteci CTX,In gelisimini göstermektedir. Sekil 16B, uzatma dönemini tamamlayan Cl hipoparatiroid hastalarinda, N=10 AZP-3601 uygulamasinin 84 günü boyunca anabolik kemik biyobelirteç PlNP,nin gelisimini göstermektedir. Sekil 16C, uzatma dönemini tamamlayan C2 hipoparatiroid hastalarinda, N=l4 AZP-3601 uygulamasinin 84 günü boyunca katabolik kemik biyobelirteç, CtX, CTX,in gelisimini göstermektedir. Sekil 16D, uzatma dönemini tamamlayan C2 hipoparatiroid hastalarinda, N=l4 AZP-3601 uygulamasinin 84 günü boyunca anabolik kemik biyobeliiteci PlNP,nin gelisimini göstermektedir. Sekil l7A ve l7B, AZP-3601 uygulamasi sonrasinda kemik mineral yogunlugu ve trabeküler kemik skorunun sabit kaldigini gösteren grafiklerdir. Sekil l7A, AZP-3601 uygulanan hipoparatiroid deneklerde kemik mineral yogunlugunun (BMD) 84 günlük tedavi boyunca sabit kaldigini göstermektedir. Sekil l7B, AZP-3601 uygulanan hipoparatiroid deneklerde trabeküler kemik skorunun (TBS) 84 günlük tedavi boyunca sabit kaldigini göstermektedir. Sekil l8A ve l8B, AZP-3601 uygulamasinin Z-skoru a,d ve T-skoru kemik üzerindeki etkisini gösteren grafiklerdir. Sekil l8A, hastalarda ölçülen BMD,yi yas ve cinsiyet açisindan eslestirilmis saglikli bireylerle karsilastiran Z-skorunu göstermektedir. Sekil l8B, hastalardaki KMY,yi genç saglikli bireylerdeki BMD ile karsilastiran T-skorunu göstermektedir. UYGULAMALARIN AÇIKLAMASI Mevcut bulus, uygulama halinde asagidaki açiklamada belirtilen veya sekillerde gösterilen yapi detaylari ve bilesenlerin düzenlenmesi ile sinirli degildir. Açiklama baska uygulamalar ve çesitli sekillerde uygulanmaya veya gerçeklestirilmeye elverislidir. Ayrica, burada kullanilan ifadeler ve terminolojinin açiklama amaci için oldugu ve sinirlandirici olarak görülmedigi anlasilmaktadir. Burada "dahil", "içeren" veya "sahip", "kapsayan", "ihtiva eden" ve bunlarin varyasyonlarinin kullanilmasi, asagida listelenen ögelerin yani sira istege bagli olarak ek ögeleri de kapsayacak sekilde anlasilmalidir. Asagidaki açiklamada, ayni sayisal referanslar benzer unsurlara atifta bulunmaktadir. Burada kullanildigi gibi, "standart bakim" veya "SOC" ifadesi, kalsiyum ve aktif D vitaminin oral uygulamasini ifade etmektedir. Burada kullanildigi gibi, "standart bakimdan titre edilmesi" ifadesi, oral kalsiyum ve aktif D vitamini uygulamasinin azalmasi ve/veya uzaklastirilmasini ifade etmektedir. Burada kullanildigi sekliyle "normal kalsiyum seviyeleri" ifadesi 8,3 mg/dL ila 10,6 mg/dL arasinda veya 2,075 mmol/L ila 2,65 mmol/L arasinda bir serum kalsiyum seviyesini ifade etmektedir. Insanlarda, belirli durumlarda normal seviye 8,5 mg/ dLanin (albümine göre ayarlanmis) üzerindeki bir serum kalsiyum seviyesine karsilik gelmektedir. seviyesinin asagidaki formüle göre albümine bagli kalsiyum için düzeltildigi anlamina gelmektedir: albümini ayarlanmis serum kalsiyum (mg/dL) = ölçülen toplam Ca (mg/dL) + 0,8 * (4,0 - serum albümini [g/dL]). Burada kullanildigi gibi, "normal idrar kalsiyum seviyeleri" ifadesi, günde 100 ila 300 kalsiyum seviyelerini ifade etmektedir. Düsük kalsiyum içeren bir diyet için, idrardaki Burada kullanildigi gibi, "hiperkalsiüre" terimi, idrardaki fazla kalsiyumu ifade etmektedir. Ikincil, yani kan dolasiminda yüksek kalsiyum seviyelerine neden olan baska bir durumun yan etkisi olabilmektedir (örnegin HP) veya normal kan kalsiyum seviyeleri ile kendi basina ortaya çikan "idiyopatik" olabilmektedir. Tipik olarak hiperkalsiüri, idrar saatin üzerinde olmasi anlamina gelmektedir. Burada kullanildigi gibi "kemik mineral yogunlugu (BMD)" ifadesi, kemik dokusunda kemik mineralinin miktarini ifade etmektedir. Kavram, kemik hacmi basina düsen mineral kütlesidir (fizik anlaminda yogunluk ile ilgilidir). Kemik yogunluk ölçümü klinik ortamlarda osteoporoz ve kirik riskinin dolayli bir göstergesi olarak kullanilmaktadir. Densitometri adi verilen bir prosedürle ölçülmektedir. T-skoru, osteoporoz taramasi yapilirken ilgili ölçümdür. "Genç normal referans ortalamasi" ile karsilastirildiginda bölgedeki kemik mineral yogunlugudur. Bir süjenin kemik mineral yogunlugunun 30 yasindaki saglikli bir kisininkiyle karsilastirilmasidir. Normal -1,0 veya daha yüksek bir T-skorudur. Osteopeni - 1,0 ile -2,5 arasinda olarak tanimlanmaktadir. Osteoporoz -2,5 veya daha düsük olarak tanimlanmaktadir, bu da kemik yogunlugu 30 yasindaki bir erkek/kadinin ortalamasinin iki buçuk standart sapma altinda oldugu anlamina gelmektedir. Kemik yogunlugu için Z-skoru, kullanilmaktadir. Zayif kemik yogunlugu ile daha yüksek kirik olasiligi arasinda istatistiksel bir iliski vardir. Düsmelerden dolayi bacak ve pelvis kiriklari, özellikle yasli kadinlarda önemli bir halk sagligi sorunudur ve çok fazla tibbi maliyete, bagimsiz yasayamamaya ve hatta ölüm riskine yol açmaktadir. Kemik yogunluk ölçümleri, insanlari osteoporoz riski açisindan taramak ve kemik gücünü artirmaya yönelik önlemlerden faydalanabilecek kisileri belirlemek için kullanilmaktadir. Burada kullanilan "paratiroid hormon bilesigi" veya "PTH bilesigi" ifadesi, PTH polipeptitlerinin yani sira bunlarin varyantlarini, analoglarini, oitologlarini, homologlarini, türevlerini ve fragmanlarini ifade etmektedir. "PTH bilesigi" ifadesi, asagidaki Tablo l,de tanimlanan polipeptit gibi, ortak PTH/PTHrPl reseptörüne baglanan ve onu aktive eden PTH ile iliskili polipeptitleri (PTHrP) de ifade etmektedir. Diger PTH bilesikleri, içerigi referans olarak buraya dahil edilen 9,492,508 sayili U.S. Patentinde tartisilmistir. Tablo 1: Mevcut teknolojinin PTH bilesiklerinin amino asit sekanslari. KIMLIK Bilesik Adi Amino asit sekansi 1 PTH(1-34) 1SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF34 2 PTHrP(1-3 6) IAVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEI" 3 M-PTH( 1AVAEIQLMHQRGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEI" 4 M-PTH( 1AVAEIQLMHQRAKWIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEI" M-PTH( 1AVAEIQLMHQRAKWLNSLRRRFFLHHLIAEIHTAEI36 6 M-PTH( IAVAEIQLMHQRAKWLNSMRRRFFLHHLIAEIHTAEI36 7 M-PTH( IAVAEIQLMHQRAKWLNSMERVEFLHHLIAEIHTAEI" 8 M-PTH( IAVAEIQLMHQRAKWLNSMERVEWLRKLIAEIHTAEI36 9 M-PTH( 1AVAEIQLMHQRAKWLNSMERVEWLRKKLQDIHTAEI36 M-PTH( 1AVAEIQLMHQRAKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI36 Burada kullanilan "PTH bilesigi" ifadesi, yukarida tarif edildigi gibi bir sekansa sahip olan, ancak örnegin depsipeptidler gibi ester baglantilari gibi hem amid hem de amid olmayan baglantilari içeren bir omurgaya sahip olan poli(amino asit) konjugatlarini da içermektedir. Depsipeptidler, omurgasi hem amid (peptit) hem de ester baglari içeren amino asit kalintilarinin Zincirleridir. Buna göre, burada kullanildigi sekliyle "yan Zincir" terimi, amino asit parçasinin proteinler ve peptitlerde oldugu gibi amin baglari yoluyla baglanmasi halinde, bir amino asit parçasinin alfa-karbonuna bagli olan parçayi ya da örnegin depsipeptitlerde oldugu gibi bir poli(amino asit) konjugatinin omurgasina bagli olan herhangi bir karbon atomu içeren parçayi ifade etmektedir. Burada kullanilan "peptit" terimi, peptit (amid) baglari ile baglanmis, "amino asit kalintilari" olarak da adlandirilabilen, en aZ 2 ve en fazla 50 amino asit monomer parçasindan olusan bir Zinciri ifade etmektedir. Amino asit monomerleri, proteinojenik amino asitler ve proteinojenik olmayan amino asitlerden olusan gruptan seçilebilmekte ve D- veya L-amino asitleri olabilmektedir. "Peptit" terimi ayni zamanda peptoidler, beta peptitler, siklik peptitler ve depsipeptidler gibi peptidomimetikler ve 50 monomer parçasina kadar ve bu parçayi da içeren peptidomimetik Zincirleri kapsamaktadir. Bir uygulamada, mevcut teknolojinin PTH bilesigi, kisa bir dolasim yari ömrüne sahipken PTHl reseptörünün R0 konformasyonuna güçlü bir sekilde baglanmak üzere tasarlanmis olan insan PTH ve PTHrP,sinin sentetik 36 amino asitli hibrit peptit analogudur (Ref. 5). Mevcut teknolojinin PTH bilesiginin farkli PTHl reseptör konformasyonu R0 için yüksek afinitesi, ligandin çoklu G-protein baglanma ve aktivasyon turlari boyunca baglanmasini saglayarak büyük ölçüde uzatilmis bir sinyal iletimi ve hücresel yanit (yani, kalsiyum metabolizmasi üzerinde uzun süreli etki) ile sonuçlanmaktadir. Dolasimdaki yarilanma ömrünün kisa olmasi, kemik üzerinde olumsuz etkileri (örnegin kemik rezorpsiyonu) arttirabilmekte ve oitostatik hipotansiyon gibi kardiyovasküler güvenlik olaylarina katkida bulunabilen uzun süreli PTH reseptör maruziyeti potansiyelini azaltmayi amaçlamaktadir. Belirli uygulamalarda, mevcut teknolojinin PTH bilesigi SEKANS KIMLIK Belirli uygulamalarda, mevcut teknolojinin PTH bilesigi, SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit dizisine sahip olan ve burada "AZP- 3601" olarak da anilan bir peptittir. AZP-3601ain farmakoloj ik etkileri HP,nin kemirgen modellerinde ve normal maymunda gözlenmistir. Hipoparatiroid farelerde, AZP-3601,in 10 nmol/kg ila 20 nmol/kg arasinda degisen dozlarda tek bir subkutan (sc) enjeksiyonu, serum kalsiyumunu 72 saate kadar normal seviyelere yükseltmis ve serum inorganik fosforunu 8 saatten fazla normal seviyelere düsürmüstür, oysa daha yüksek dozda enjekte edilen PTH(1-34) serum kalsiyumunu aitirmis ve serum inorganik fosforunu çok daha geçici olarak azaltmistir (serum kalsiyumu için <8 saat ve serum inorganik fosforu için <4 saat) (Ref. 7).Benzer sonuçlar, AZP-3601 ile 28 gün boyunca kronik tedavinin idrarla kalsiyum atilimini artirmadan serum kalsiyumunu ve serum inorganik fosforunu geri kazandirdiginin gösterildigi hipoparatiroid/hipotiroid siçanlarda da gözlenmistir (Ref. 8). enjeksiyonundan 24 saat sonra anlamli ve maksimal bir etki ölçüldügünü göstermektedir. En yüksek 10,7 ug/kg veya 42,7 ug/kg doz seviyeleri belirgin hiperkalsemiye neden olmus ve serum kalsiyumu enjeksiyondan sonra en az 4 gün boyunca yüksek kalmistir (Ref. 8). Mevcut teknoloji, arastirmacilarin bir PTH bilesiginin, özellikle de AZP-3601 gibi uzun etkili bir PTH bilesiginin günlük uygulamasinin serum kalsiyum seviyelerini normal basladiktan sonra sadece 28 gün içinde SOCanin geri çekilmesini sagladigi yönündeki sasirtici bulgularindan kaynaklanmaktadir. Sasirtici bir sekilde, arastirmacilar bu sonuçlarin kemik bütünlügünden ödün vermeden, yani kemik kütlesinde bir azalma olmadan elde edildigini bulmuslardir. Arastirmacilar ayrica sasirtici bir sekilde günlük AZP-3601 uygulamasinin hiperkalsiürik süjelerde idrar kalsiyumunu normalize ettigini bulmuslardir. Bulgularin bir baska sasirtici yönü de arastirmacilarin, AZP-3601ain dolasimdaki kisa yari ömrüne ragmen sürekli etkilerin elde edildigine dair gözlemlerinden kaynaklanmaktadir. Bu nedenle, mevcut arastirmacilar, akut paratiroidektomize edilmis HP,nin klinik öncesi kemirgen modelleri olarak, günlük AZP-3601 uygulamasinin zaten dengeli kemik döngüsüne sahip süjelerde kemik üzerinde nötr bir etki yarattigini bulmuslardir. Buna ek olarak, günlük AZP-3 601 ,in dengeli, anabolik/katabolik etkinin, HP ve yavaslamis/tutulmus kemik döngüsü olan insan süjelerde dengeli, fizyoloji, anabolik/katabolik etki ürettigi gösterilmistir. Bir uygulamada, mevcut teknoloji böylece bir süjede hipoparatiroidizmin (HP) yönetimi ve/veya tedavisi için bir yöntemle ilgilidir. Yöntem, burada tanimlandigi sekilde bir PTH bilesiginin bir dozunun süj eye uygulanmasini içermektedir. Bazi durumlarda, mevcut teknolojinin yöntemlerine ihtiyaç duyan süjeler hipoparatiroid süjeleridir (HP süjeleri). Hipoparatiroidizm hipokalsemi ve hiperfosfatemiye yol açabilmektedir. Sonuç olarak, hipoparatiroidizmli bireyler nöromüsküler irritabilite, renal komplikasyonlar ve vasküler kalsifikasyonlar dahil olmak üzere bir dizi ciddi ve potansiyel olarak yasami tehdit eden kisa ve uzun vadeli komplikasyonlar yasayabilmektedir. Bilissel bozulma da yaygindir. HP süjelerinde PTH regülasyonu olmadan, düsük bir kemik döngüsü durumu vardir ve kemik döngüsü isaretçileri normal araliklarin alt yarisindadir. Sonuç olarak, HP süjeleri saglikli bireylere kiyasla biraz daha yüksek kemik mineral yogunluguna sahiptir. HP süjeleri, saglikli bireylere kiyasla biraz daha yüksek ortalama BMD,ye sahiptir. Bununla birlikte, BMD için ortalama deger HP olmayan süjelerden daha yüksek olmasina ragmen, HP popülasyonunda önemli bir heterojenlik vardir ve birçok hasta ortalamadan daha düsük BMD,ye sahiptir. Bu hastalarin çogu menopoz sonrasi kadinlardir ve HPanin baslangicindan önceki birkaç yil boyunca osteopeni veya osteoporoz gelistirmis olabilirler. Ayrica, bazi hastalarda gözlenen artmis kemik yogunluguna ragmen, HP süjelerinde anormal kemik mikro yapisi esnekligin azalmasina neden olabilmektedir. HP süjelerinde gözlenen artmis kemik yogunlugu, popülasyon çalismalarinda gösterildigi gibi kirik riskine karsi artmis koruma saglamamaktadir ve muhtemelen bu hastalikla iliskili bozulmus kemik kalitesinin dengeleyici etkisinden kaynaklanmaktadir. Özellikle hiperkalsiüriye egilimli bir HP alt grubu vardir: otozomal dominant hipoparatiroidizmi olanlar (5, 6, 8, 9). Bunun nedeni, baslangiçta, tedaviden önce, böbrekteki yapisal olarak aktif kalsiyum reseptörünün renal kalsiyum atilimini aktive etmesidir. Bazi durumlarda, PTH bilesigi süjeye günlük olarak uygulanmaktadir. Bazi durumlarda, PTH bilesigi suj eye gunlük olarak uygulanmaktadir. Bazi uygulamalarda, mevcut teknolojinin yöntemine göre bir PTH bilesiginin uygulanmasina ihtiyaç duyan süjeler, kemik kaybinda risk altinda olan veya artis yasayan süjeleri içermektedir. Bazi uygulamalarda, mevcut teknolojinin yöntemine uygun olarak bir PTH bilesiginin uygulanmasina ihtiyaç duyan süjeler, risk altinda olan veya kemik bütünlügünde azalma yasayan süjeleri içermektedir. Bazi durumlarda, mevcut teknolojiye göre bir PTH bilesiginin uygulanmasina ihtiyaç duyan süj eler hiperkalsiürik süj elerdir (yani, idrarda fazla kalsiyum gösterirler). Bazi uygulamalarda, mevcut teknolojinin yöntemine uygun olarak bir PTH bilesiginin uygulanmasina ihtiyaç duyan süjeler, risk altinda olan veya kemik kaybinda artis yasayan ve hiperkalsiürik olan süj eleri içermektedir. Bazi durumlarda, mevcut teknolojiye uygun olarak bir PTH bilesiginin uygulanmasina ihtiyaç duyan süjeler peri-menopozal kadinlar ve post menopozal kadinlardir. Diger bazi durumlarda, süjeler osteopeni ve osteoporoz gibi kemik kaybiyla ilgili bir durumdan muzdariptir. Bir uygulamada, mevcut teknolojinin yöntemi ayrica bir süj eye bir PTH bilesiginin uygulanmasini ve bu sirada süjenin HP için standart tedaviden uzaklastirilmasini içermektedir. Bazi uygulamalarda, süjenin standart tedaviden titre edilmesi günlük oral kalsiyum aliminin azaltilmasi ve günlük aktif D vitamini aliminin azaltilmasiyla gerçeklestirilmektedir. Diger bazi uygulamalarda, süjenin standart tedaviden titre edilmesi günlük PTH bilesigi dozunun uygulanmasi süjede stabil bir albüminle düzeltilmis serum kalsiyum seviyesi ile sonuçlanana kadar gerçeklestirilmektedir. Bazi uygulamalarda, süjenin standart tedaviden titre edilmesi, D vitamini uygulamasi ortadan kaldirilana ve kalsiyum uygulamasi 600 mg/gün,e düsürülene veya bu degere azaltilana kadar kademeli bir yaklasimla gerçeklestirilmektedir. Bazi uygulamalarda, mevcut teknolojinin yöntemleri, PTH bilesiginin ilk dozunun uygulanmasindan itibaren 12 hafta içinde süjenin standart tedaviden titre edilmesini10 içermektedir. Bazi uygulamalarda, mevcut teknolojinin yöntemleri, PTH bilesiginin baslangiç dozunun uygulanmasindan itibaren 10 hafta içinde süj enin standart tedaviden titre edilmesini içermektedir. Mevcut teknolojinin yöntemleri, PTH bilesiginin baslangiç dozunun uygulanmasindan itibaren 8 hafta içinde süjenin standart tedaviden titre edilmesini içermektedir. Mevcut teknolojinin yöntemleri, PTH bilesiginin ilk dozunun uygulanmasindan itibaren 6 hafta içinde süjenin standart tedaviden titre edilmesini içermektedir. Mevcut teknolojinin yöntemleri, PTH bilesiginin ilk dozunun uygulanmasindan itibaren 4 hafta içinde süjenin standart tedaviden titre edilmesini içermektedir. Mevcut teknolojinin yöntemleri, PTH bilesiginin ilk dozunun uygulanmasindan itibaren 2 hafta içinde süjenin standart tedaviden titre edilmesini içermektedir. Çesitli titrasyon semalari uygundur. Belirli uygulamalarda, hastalarin standart tedaviden titre edilmesi, asamali bir azalma ve ardindan oral olarak aktif D vitamininin tamamen atilmasini, ardindan kademeli bir azalma ve ardindan oral olarak uygulanan kalsiyumun tamamen çikarilmasini içermektedir. Bazi deneklerin diyetlerinin, örnegin laktoz intoleransi olan süjelerde oldugu gibi, yeterli kalsiyum alimina (genellikle günde < 750 mg kalsiyum olarak kabul edilmektedir) izin vermedigi anlasilmaktadir. Bu süjeler, örnegin kalsiyum tableti gibi günde bir kez oral kalsiyum uygulamasi seklinde oral kalsiyum takviyeleri almaya devam ederler. Bu kalsiyum takviyesi ayrica hipoparatiroidizm tedavisi ile ilgili degildir ve saglikli süjelerde yaygin uygulamadir. Bazi uygulamalarda, süjeye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 10 ug/gün ile arasinda veya günlük 10 ug/ gün ile 80 ug/ gün arasinda veya 10 ug/ gün ile 70 ug/ gün arasinda, veya 10 tig/gün ile 60 ug/ gün arasinda veya 10 ug/ gün ile 50 tig/gün arasinda veya tig/gün arasinda veya 20 ug/gün ile 60 tig/gün arasinda veya 20 ug/gün ile 50 tig/gün arasinda degismektedir. Bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 120 ug/günadür. Bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 100 ug/günadür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 90 tig/gündür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 80 tig/gündür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 70 tig/gündür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 60 ug/gündür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 50 ug/gündür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 40 ug/gündür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 30 ug/gündür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 20 ug/gündür. Diger bazi uygulamalarda, süj eye uygulanacak PTH bilesiginin günlük dozu 10 ug/günadür. Bazi uygulamalarda, mevcut teknolojinin yöntemi, tedavinin 1. gününde süj eye baslangiç günlük PTH dozunun uygulandigi asamali bir yöntemdir. Tedavinin sonraki günlerinde, kisi, aktif D vitamini alimi artik gerekmeyene ve kalsiyum alimi 500 mg/gün veya altina düsürülene kadar aktif D vitamini ve kalsiyum alimini azaltarak standart tedaviden titre edilmektedir. Bazi durumlarda, aktif D vitamininin oral alimindaki azalma su sekildedir: oral aktif D vitamininde baslangiç dozuna göre ilk %50 azalma; oral D vitamininde baslangiç dozuna göre ikinci %75 azalma ve oral aktif D vitamininde baslangiç dozuna göre %100 azalma. Bazi durumlarda, aktif D vitamininin oral alimindaki azalma su sekildedir: oral aktif D vitamininde baslangiç dozuna göre ilk %50 azalma; oral D vitamininde baslangiç dozuna göre ikinci %75 azalma ve kalsiyum aliminda sadece 600 mg/ gün veya daha azini birakmaktadir. Bazi uygulamalarda, yöntem ayni zamanda kalsiyum ve aktif D vitamini aliminda arzu edilen azalmayi saglamak için günlük PTH baslangiç dozunun arttirilmasini da içermektedir. Bazi durumlarda, PTH bilesiginin baslangiçtaki günlük dozu 5 ug/gün, 10 ug/gün, 15 ug/gün, 30 ug/gün veya daha fazla arttirilabilmektedir. PTH bilesigindeki artis, PTH bilesiginin baslangiç dozunun uygulanmasindan birkaç gün veya hafta sonra gerekebilmektedir. Bazi uygulamalarda, mevcut teknolojinin yöntemleri, burada tanimlanan PTH bilesiginin baslangiçtaki günlük dozunun 10 ug/ gün konsantrasyonunda subkutan (sc) enjeksiyon olarak süj eye uygulanmasiyla tedaviye baslanmasini ve es zamanli olarak aktif az %50 oraninda azaltilmasini içermektedir. Yöntem ayrica tedavinin baslamasindan sonra10 (örnegin PTH bilesiginin baslangiç dozunun uygulanmasindan sonra) ve her doz degisikliginden sonra her 3 ila 7 günde bir serum kalsiyum (ve albümin) konsantrasyonlarinin izlenmesini içermektedir. PTH bilesiginin dozu, örnegin aktif D vitaminini kesmek ve serum kalsiyumunu düsük-normal aralikta tutarken oral kalsiyum takviyelerini 500 mg/ gün gibi düsük bir miktara indirmek amaciyla her gün, birkaç günde bir, her hafta, 2 haftada bir, 3 haftada bir, 4 haftada bir titre edilebilmektedir. Baslangiç titrasyon asamasindan sonra stabil bir rejime ulasildiginda, serum kalsiyum ve fosfat her 3 ila 6 ayda bir izlenebilmektedir ve idrarla kalsiyum atilimi yillik olarak izlenebilmektedir. Baska uygulamalarda, mevcut teknoloji bir süj ede hipoparatiroidizmi yönetmek veya tedavi etmek için bir yöntem ile ilgilidir, burada PTH bilesiginin ilk dozu süjeye bir dozaj rejiminde uygulanmaktadir, burada PTH bilesiginin ilk dozu tedavi sirasinda arttirilmaktadir ve burada söz konusu dozaj rejimi asagidaki adimlari içermektedir: i) süj eye uygulanan PTH bilesiginin ilk dozunun süj ede normal serum kalsiyum seviyelerine yol açacak sekilde titre edilmesi ve süjenin birinci süre boyunca bu birinci dozda tutulmasi; ii) ikinci bir doz elde etmek için ilk zaman periyodunun hemen ardindan ikinci bir zaman periyodu için süj eye uygulanan PTH bilesiginin baslangiç dozunun arttirilmasi; ve (iii) istege bagli olarak Bazi durumlarda, üçüncü veya sonraki doz ikinci veya birinci dozdan 2 ug/ gün, 5 ug/gün, 10 ug/gün, 15 ug/ gün, 20 ug/gün, 25 ug/ gün, 30 ug/gün veya daha fazla farklilik göstermektedir. Bazi durumlarda, ikinci doz birinci dozdan 2 ug/ gün, 5 ug/ gün, 10 ug/ gün, ug/ gün, 20 ug/ gün, 25 ug/ gün, 30 ug/ gün veya daha fazla farklilik göstermektedir. Belirli uygulamalarda birinci zaman periyodu en az 2 hafta, en az 1 ay, en az 2 ay, en az 3 ay, en az 4 ay, en az 5 ay veya en az 6 aydir. Bazi uygulamalarda ikinci zaman periyodu en az 1 ay, Diger uygulamalarda, mevcut teknoloji bir süj ede hipoparatiroidizmi yönetmek veya tedavi etmek için bir yöntem ile ilgilidir, burada yöntem: i) oral kalsiyum ve aktif D vitamini takviyesine gerek kalmadan serum kalsiyum seviyelerini normal aralikta tutmaya; ii) 24 saat idrar kalsiyumunu normallestirmeye ve iii) süjede kemik inegrasyonunu korumaya izin vermektedir. Yöntem bir PTH bilesiginin bir dozunun süj eye uygulanmasini içermektedir, burada PTH bilesigi, SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir. Bazi durumlarda, yöntem serum kalsiyum seviyelerinin 8,3 mg/dL ila durumlarda, yöntem 24 saatlik idrar kalsiyumunun yaklasik 100 mg/gün ile yaklasik 300 mg/ gün arasinda veya yaklasik 100 mg/ gün ile yaklasik 250 m/ gün arasinda veya yaklasik mg/ gün arasinda veya yaklasik 100 mg/ gün ile yaklasik 125 mg/ gün arasinda normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, PTH bilesiginin uygulanmasindan sonraki 12 hafta içinde süj ede 24 saatlik idrar kalsiyumunu normallestirmektedir. Bazi durumlarda yöntem, PTH bilesiginin uygulanmasindan sonraki arasinda veya PTH bilesiginin uygulanmasindan sonraki 12 hafta içinde yaklasik 100 mg/ gün ile yaklasik 250 m/ gün arasinda normallestirilmesini saglar, veya PTH bilesiginin uygulanmasindan sonraki 12 hafta içinde yaklasik 100 mg/gün ile yaklasik 200 mg/gün arasinda veya PTH bilesiginin uygulanmasindan sonraki 12 hafta içinde yaklasik 100 mg/ gün ile yaklasik 150 mg/ gün arasinda veya PTH bilesiginin uygulanmasindan sonraki 12 hafta içinde yaklasik 100 mg/ gün ile yaklasik 125 mg/ gün arasinda normalize olmasina izin vermektedir. Bazi durumlarda, süj eler hiperkalsiürik hastalardir. Bazi durumlarda, yöntem kemik biyobelirteçleri ve kemik bütünlügünü normal aralikta tutmaya ve böylece HP süjelerinde kemik döngüsünü geri kazanmaya izin vermektedir. Burada kullanildigi gibi, "kemik döngüsü" ifadesi, olgun kemik dokusunun iskeletten uzaklastirildigi ve yeni kemik dokusunun olustugu hayat boyu prosesi ifade etmektedir. Bu süreçler ayni zamanda kiriklar gibi yaralanmalarin ardindan kemigin yeniden sekillendirilmesini veya degistirilmesini ve ayrica mikro hasari da kontrol etmektedir. Bazi uygulamalarda, mevcut teknoloji bir süjede hipoparatiroidizmi yönetmek veya tedavi etmek için bir yöntem ile ilgilidir, burada yöntem: i) oral kalsiyum ve aktif D vitamini takviyesine gerek kalmadan serum kalsiyum seviyelerini normal aralikta tutmaya; ii) 24 saat idrar kalsiyumunu normallestirmeye ve iii) süjede kemik inegrasyonunu korumaya izin vermektedir. Yöntem bir PTH bilesiginin bir dozunun süj eye uygulanmasini içermektedir, burada PTH bilesigi, SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,da belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahiptir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik deneklerin en az yaklasik %90,inda 24 saatlik idrar kalsiyumunun normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik deneklerin en az yaklasik %85 ,inde 24 saatlik idrar kalsiyumunun normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik deneklerin en az yaklasik %80,inde 24 saatlik idrar kalsiyumunun normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik deneklerin en az yaklasik %75 ,inde 24 saatlik idrar kalsiyumunun normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik deneklerin en az yaklasik %70,inde 24 saatlik idrar kalsiyumunun normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik deneklerin en az yaklasik %65,inde 24 saatlik idrar kalsiyumunun normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik deneklerin en az yaklasik %60,inda 24 saatlik idrar kalsiyumunun normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik deneklerin en az yaklasik %55,inde 24 saatlik idrar kalsiyumunun normallestirilmesini saglamaktadir. Bazi durumlarda yöntem, popülasyondaki hiperkalsiürik süjelerin en az yaklasik %50asinde 24 saatlik idrar kalsiyumunun normalize edilmesini saglamaktadir. Bazi uygulamalarda, PTH bilesiginin uygulanmasi oral, intravenöz, intramüsküler, oftalmik, topikal, dermal, subkutan veya rektaldir. Belirli uygulamalarda, mevcut teknolojinin yöntemleri PTH bilesiginin enjeksiyon yoluyla uygulanmasini içermektedir. Belirli durumlarda PTH bilesigi deri alti enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadir. Belirli durumlarda PTH bilesigi günlük olarak deri alti enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadir. Bazi uygulamalarda, mevcut teknoloji bir süj ede hipoparatiroidizmin yönetimi veya tedavisi için bir farmasötik bilesim ile ilgilidir; burada farmasötik bilesim bir PTH bilesiginin günlük dozunu içermektedir. Bazi uygulamalarda, PTH bilesigi SEKANS KIMLIK NUMARASI: lOada (AZP-3601) belirtildigi gibi bir amino asit sekansina sahip bir Burada kullanildigi gibi "farmasötik bilesim" terimi bir veya daha fazla aktif bilesen, mesela örnegin en az bir PTH bilesigi (örnegin AZP-3601) ve en az bir veya daha fazla eksipiyan ve ayni zamanda dogrudan veya dolayli olarak bilesimin içerik maddelerinin herhangi iki veya daha fazlasinin kombinasyonu, kompleks hali veya agrega halinden veya içerik maddelerinin bir veya daha fazlasinin ayrismasindan veya bir veya daha fazla içerik maddesinin reaksiyonu veya etkilesiminin diger türlerinden kaynaklanan herhangi bir ürünü içeren bir bilesimi ifade etmektedir. Buna uygun olarak, mevcut teknolojinin kullanimina yönelik bir farmasötik bilesim, bir veya daha fazla PTH bilesigi ile farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyanin karistirilmasiyla elde edilen herhangi bir bilesimi kapsamaktadir. Burada kullanildigi gibi, "eksipiyan" terimi, ilaç veya ön ilaç gibi terapötigin uygulandigi bir seyreltici, adjuvan veya vehikülü ifade etmektedir. Bu tür bir farmasötik eksipiyan, yer fistigi yagi, soya fasulyesi yagi, mineral yag, susam yagi ve benzerleri dahil10 ancak bunlarla sinirli olmamak üzere petrol, hayvansal, bitkisel veya sentetik kökenli olanlar da dahil olmak üzere su ve yaglar gibi steril sivilar olabilmektedir. Su, farmasötik bilesim oral olarak uygulandiginda bir eksipiyan için bir örnektir. Salin ve sulu dekstroz, farmasötik bilesim intravenöz olarak uygulandiginda eksipiyanlara örnek olarak verilebilmektedir. Salin çözeltileri ve sulu dekstroz ve gliserol çözeltileri belirli uygulamalarda enjekte edilebilir çözeltiler için sivi eksipiyanlar olarak kullanilmaktadir. Uygun farmasötik yardimci maddeler nisasta, glikoz, laktoz, sükroz, mannitol, trehaloz, fenol, metiyonin ve histidin gibi amino asitler (örnegin L-metiyonin ve L-histidin), mannitol, jelatin, malt, pirinç, un, tebesir, silika jel, sodyum stearat, gliserol monostearat, talk, sodyum klorür, kurutulmus yagsiz süt, gliserol, propilen, glikol, su, etanol ve benzerlerini içermektedir. Farmasötik bilesim, arzu edilirse, az miktarda islatici veya emülsifiye edici maddeler, pH tamponlayici maddeler, örnegin asetat, süksinat, tris, karbonat, fosfat da içerebilir, HEPES (4-(2- hidroksietil)-l-piperazinetansülfonik asit), MES (2-(N-morfolino)etansülfonik asit) veya Tween, polokamerler, polokaminler, CHAPS, Igepal gibi deterjanlar veya örnegin glisin, lizin veya histidin gibi amino asitler içerebilmektedir. Bu farmasötik bilesimler çözeltiler, süspansiyonlar, emülsiyonlar, tabletler, haplar, kapsüller, tozlar, sürekli salimli formülasyonlar ve benzerleri seklinde olabilmektedir. Farmasötik bilesim, geleneksel baglayicilar ve trigliseritler gibi eksipiyanlar fitil olarak formüle edilebilmektedir. Oral formülasyon, mannitol, sitrat, LLC, SNAC, laktoz, nisasta, magnezyum stearat, sodyum sakarin, selüloz, magnezyum karbonat vb. farmasötik dereceleri gibi standart eksipiyanlari içerebilmektedir. Bu tür bilesimler, hastaya uygun uygulama formunu saglamak için uygun miktarda eksipiyan ile birlikte terapötik olarak etkili miktarda ilaç veya biyolojik olarak aktif kisim içerecektir. Formülasyon, uygulama sekline uygun olmalidir. Burada kullanildigi gibi, içeren bir karisimi ifade etmektedir. Burada kullanilan "ilaç" terimi, hiperparatiroidizm tedavisinde kullanilan PTH bilesigi gibi bir maddeyi ifade etmektedir. Bir ilacin baska bir parçaya konjuge edilmesi halinde, ortaya çikan ürünün ilaçtan kaynaklanan parçasi "ilaç parçasi" olarak adlandirilmaktadir. Burada kullanildigi sekliyle "ön ilaç" terimi, bir ilaç parçasinin, biyolojik olarak aktif parçayla tersinir bir bag içeren ve özel koruyucu grubun ana moleküldeki istenmeyen özellikleri degistirdigi veya ortadan kaldirdigi "tersinir ön ilaç baglayici parçasi" veya özel bir koruyucu gruba tersinir ve kovalent olarak baglandigi kovalent bir konjugati ifade etmektedir. Bu ayni zamanda ilaçta arzu edilen özelliklerin gelistirilmesini ve arzu edilmeyen özelliklerin bastirilmasini da içermektedir. Toksik olmayan özel koruyucu grup kovalent olarak bagli ilaç kismini salmaktadir. Baska bir deyisle, bir ön ilaç, tersinir bir baglayici parça araciligiyla bir tasiyici parçaya kovalent ve tersinir olarak konjuge edilmis bir ilaç parçasini içeren bir konjugattir; burada tasiyicinin tersinir baglayici parçaya kovalent ve tersinir konjugasyonu ya dogrudan ya da bir ara parça araciligiyla gerçeklesmektedir. Bu tür bir konjugat, daha önce konjuge edilmis ilaç parçasini serbest modifiye edilmemis ilaç seklinde serbest birakmaktadir. Burada kullanildigi gibi, "reaktif" terimi bir baska kimyasal bilesik veya ilacin fonksiyonel grubu ile reaksiyon için en az bir fonksiyonel grubu içeren bir kimyasal bilesik anlamina gelmektedir. Fonksiyonel bir grup (birincil veya ikincil amin veya hidroksil fonksiyonel grubu gibi) içeren bir ilacin da bir reaktif oldugu anlasilmaktadir. Belirli uygulamalarda, mevcut teknolojinin farmasötik bilesimi pH 3 ile pH 8 arasinda degisen bir pH degerine sahiptir. Belirli uygulamalarda, farmasötik bilesim pH 4 ila pH 6 arasinda degisen bir pH degerine sahiptir. Belirli uygulamalarda farmasötik bilesim pH 4 ila pH 5 arasinda degisen bir pH degerine sahiptir. Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesimin pH degeri 5,6 +/- 0,3,tür. Belirli uygulamalarda, farmasötik bilesim siVi veya süspansiyon bir bilesimdir. Farmasötik bilesimin, PTH bilesigi suda çözünür ise siVi bir bilesim ve PTH bilesigi suda çözünmez ise bir süspansiyon formülasyonu oldugu anlasilmaktadir. Belirli uygulamalarda, farmasötik bilesim, bir hastaya uygulanmadan önce sulandirilan kuru bir formülasyondur. Bu tür siVi, süspansiyon, kuru veya sulandirilmis farmasötik bilesim en az bir eksipiyan içermektedir. Parenteral formülasyonlarda kullanilan yardimci maddeler, örnegin tamponlama maddeleri, izotonisite degistiriciler, koruyucular, stabilizatörler, adsorpsiyon önleyici maddeler, oksidasyondan koruyucu maddeler, Viskozlastiricilar/Viskozite (her iki aktif konsantrasyonu (250 ve 500 ug/mL) için arttirici maddeler veya diger eksipiyanlar olarak kategorize edilebilmektedir. Bununla birlikte, bazi durumlarda, bir eksipiyanin ikili veya üçlü isleVi olabilmektedir. Belirli uygulamalarda, en az bir eksipiyan (i) T amponlama ajanlari: pH,i istenen aralikta tutmak için sodyum fosfat, bikarbonat, süksinat, histidin, sitrat ve asetat, sülfat, nitrat, klorür, piruvat gibi fizyolojik olarak tolere edilen tamponlar; Mg(OH)2 veya ZnCCfi gibi antiasitler de kullanilabilmektedir; (ii) Izotoni'si'te düzenleyiciler: enjeksiyon deposundaki ozmotik basinç farkliliklari nedeniyle hücre hasarindan kaynaklanabilecek agriyi en aza indirmek için; gliserin ve sodyum klorür örnek olarak verilebilmektedir; etkili konsantrasyonlar, serum için 282-330 mOsmol/kg varsayilan ozmolalite kullanilarak ozmometri ile belirlenebilmektedir (bazi durumlarda ozmolarite bu degerler arasinda veya arasinda olabilmektedir; (iii) Koruyucular ve/veya antimikrobi'yaller: çok dozlu parenteral formülasyonlar, hastalarin enjeksiyondan sonra enfekte olma riskini en aza indirmek için yeterli konsantrasyonda koruyucularin eklenmesini gerektirmektedir ve ilgili düzenleyici gereklilikler belirlenmistir; tipik koruyucular arasinda m-kresol, fenol, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, klorobutanol, benzil alkol, fenilmerkürik nitrat, timerosol, sorbik asit, potasyum sorbat, benzoik asit, klorokresol ve benzalkonyum klorür bulunur; (iv) Stabilizatörler. Stabilizasyon, protein-stabilize edici kuvvetlerin güçlendirilmesi, denatüre durumun destabilizasyonu veya eksipiyanlarin proteine dogrudan baglanmasi ile elde edilmektedir; stabilizatörler alanin, arginin, aspartik asit, glisin, histidin, lizin, prolin gibi amino asitler, glukoz, sukroz, trehaloz gibi sekerler, gliserol, mannitol, sorbitol gibi polioller, potasyum fosfat, sodyum sülfat gibi tuzlar, EDTA, hekzafosfat gibi selatlama ajanlari, iki degerli metal iyonlari (çinko, kalsiyum, vb.) gibi ligandlar, diger tuzlar veya fenolik türevler gibi organik moleküller olabilmektedir; ayrica siklodekstrinler, dekstran, dendrimerler, PEG veya PVP veya protamin veya HSA gibi oligomerler veya polimerler kullanilabilmektedir; (v) Anti-adsorpsi'yon ajanlari: Formülasyon kabinin iç yüzeyini rekabetçi bir sekilde kaplamak veya adsorbe etmek için esas olarak iyonik veya iyonik olmayan yüzey aktif maddeler veya diger proteinler veya çözünür polimerler örnegin, poloksamer (Pluronic F-68), PEG dodesil eter (Brij 35), polisorbat 20 ve 80, dekstran, polietilen glikol, PEG-polihistidin, BSA ve HSA ve jelatinler kullanilmaktadir; seçilen yardimci madde konsantrasyonu ve türü kaçinilmasi gereken etkiye baglidir, ancak tipik olarak CMC degerinin hemen üzerindeki arayüzeyde tek bir yüzey aktif madde tabakasi olusmaktadir; (vi) Oksidasyondan koruyucu maddeler.' askorbik asit, ektoin, metiyonin, glutatyon, monotiyogliserol, morin, polietilenimin (PEI), propil gallat ve E vitamini gibi antioksidanlar; Sitrik asit, EDTA, hekzafosfat ve tiyoglikolik asit gibi selatlama aj anlari da kullanilabilmektedir; (vii) Viskozi'fîye ediciler veya viskozite arttiricilar: süspansiyon durumunda flakon ve siringadaki partiküllerin çökmesini geciktirmekte ve partiküllerin karistirilmasini ve yeniden süspansiyon haline getirilmesini kolaylastirmak ve süspansiyonun enjekte edilmesini kolaylastirmak için kullanilmaktadir (yani, siringa pistonu üzerinde düsük kuvvet); uygun viskozlastiricilar veya viskozite arttiricilar, örnegin Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10 gibi karbomer viskozlastiricilar, hidroksipropilmetilselüloz (hipromelloz, HPMC) veya dietilaminoetil selüloz (DEAE veya DEAE-C) gibi selüloz türevleridir, kolloidal magnezyum silikat (Veegum) veya sodyum silikat, hidroksiapatit jel, trikalsiyum fosfat jel, ksantanlar, Satia gum UTC 30 gibi karragenanlar, poli(D,L- veya L- laktik asit) (PLA) ve poli(glikolik asit) (PGA) gibi alifatik poli(hidroksi asitler) ve bunlarin kopolimerleri (PLGA), poli(oksietilen)-poli(oksipropilen)-poli(oksietilen) triblokunu olusturmak için D,L-laktid, glikolid ve kaprolakton terpolimerleri, poloksamerler, hidrofilik poli(oksietilen) bloklari ve hidrofobik poli(oksipropilen) bloklari (örnegin Pluronic®), polietilen glikol tereftalat/polibütilen tereftalat kopolimeri gibi polieterester kopolimeri, sükroz asetat izobütirat (SAIB), dekstran veya bunlarin türevleri, dekstranlar ve PEG kombinasyonlari, polidimetilsiloksan, kolajen, kitosan, polivinil alkol (PVA) ve türevleri, polialkilimidler, poli (akrilamid-ko-diallildimetil amonyum (DADMA)), polivinilpirolidon (PVP), dermatan sülfat, kondroitin sülfat, keratan sülfat, heparin, heparan sülfat, hyaluronan gibi glikozaminoglikanlar (GAG,lar), Polilaktid (PLA) veya poli(laktid-ko-glikolid) (PLGA) gibi hidrofobik A bloklarindan ve polietilen glikol (PEG) veya polivinil pirolidon gibi hidrofilik B bloklarindan olusan ABA triblok veya AB blok kopolimerleri; Bu tür blok kopolimerlerin yani sira yukarida bahsedilen poloksamerler ters termal j ellesme davranisi sergileyebilir (uygulamayi kolaylastirmak için oda sicakliginda sivi hali ve enjeksiyondan sonra vücut sicakliginda sol-jel geçis sicakliginin üzerinde jel hali), (viii) Yayilma veya difüzyon ajani: bag dokusunun hücreler arasi boslugunda bulunan bir polisakkarit olan hyaluronik asit gibi ancak bununla sinirli olmamak üzere intrastitial bosluktaki hücre disi matris bilesenlerinin hidrolizi yoluyla bag dokusunun geçirgenligini degistirmektedir; hyaluronidaz gibi ancak bununla sinirli olmayan bir yayici madde hücre disi matrisin viskozitesini geçici olarak azaltir ve enjekte edilen ilaçlarin dilüzyonunu desteklemektedir; ve (iX) Diger yardimci ajanlar: islatici maddeler, viskozite degistiriciler, antibiyotikler, hyaluronidaz gibi; hidroklorik asit ve sodyum hidroksit gibi asitler ve bazlar üretim sirasinda pH ayarlamasi için gerekli yardimci ajanlardir. Burada tanimlandigi gibi, PTH bilesiginin uygulanmasi, süje ve hastalik durumunu tedavi eden bir bilesik konsantrasyonuyla sonuçlanan herhangi bir uygun yolla olabilmektedir. Bazi durumlarda, PTH bilesigi herhangi bir uygun tasiyici madde içinde herhangi bir uygun miktarda bulunabilir ve genellikle bilesimin/dozun toplam agirliginin agirlikça %0,025 ,i ile %1 ,i arasinda bir miktarda bulunmaktadir. Bilesim, örnegin tabletler, ampuller, kapsüller, haplar, tozlar, granüller, süspansiyonlar, emülsiyonlar, çözeltiler, hidroj eller dahil j eller, macunlar, merhemler, kremler, plasterler, islaticilar, ozmotik dagitim cihazlari, fitiller, lavmanlar, enjekte edilebilirler, implantlar, spreyler veya aerosoller formunda olabilmektedir. Farmasötik bilesimler geleneksel farmasötik uygulamalara göre formüle edilebilmektedir (bkz., örnegin Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988- l 999, Marcel Dekker, NeW York, seklinde buraya referans ile dahil edilmektedir). Farmasötik bilesimler, aktif bilesigi uygulamadan hemen sonra veya uygulamadan sonra önceden belirlenmis herhangi bir zamanda veya zaman diliminde serbest birakacak sekilde formüle edilebilmektedir. Bilesimlerin ikinci türleri genellikle kontrollü salim formülasyonlari olarak bilinmektedir, burada (i) uzun bir süre boyunca Vücut içinde bulusun ajaninin önemli ölçüde sabit konsantrasyonlarini olusturan formülasyonlar; (ii) önceden belirlenmis bir gecikme süresinden sonra uzun bir süre boyunca Vücutta bulusun maddelerinin önemli ölçüde sabit konsantrasyonlarini olusturan formülasyonlar; (iii) aj anin plazma seviyesindeki dalgalanmalarla iliskili istenmeyen yan etkilerin en aza indirilmesiyle (testere disi kinetik modeli) birlikte Vücutta nispeten sabit, etkili bir ajan seViyesini koruyarak önceden belirlenmis bir süre boyunca ajan etkisini sürdüren formülasyonlar; (iv) aj anin etkisini lokalize eden formülasyonlar, örnegin kontrollü salim bilesiminin hastalikli doku veya organin yanina veya içine uzaysal olarak yerlestirilmesi; (V) dozlama kolayligi saglayan formülasyonlar, örnegin bilesimin haftada bir veya iki haftada bir uygulanmasi; ve (Vi) bilesigi belirli bir hedef hücre tipine ulastirmak için tasiyicilar veya kimyasal türevler kullanarak ajan(lar)in etkisini hedefleyen formülasyonlar. Bir kontrollü salim formülasyonu formunda bilesigin uygulanmasi, gastrointestinal yolda dar bir absorpsiyon penceresi veya göreceli olarak kisa biyolojik yarilanma ömrüne sahip bilesikler için özellikle tercih edilmektedir. Salim hizinin söz konusu bilesigin metabolizma hizindan daha agir bastigi kontrollü salim elde etmek için bir dizi stratejiden herhangi biri izlenebilmektedir. Bir örnekte, kontrollü salim, örnegin çesitli kontrollü salim bilesimleri ve kaplamalarini içeren çesitli formülasyon parametrelerinin ve bilesenlerinin uygun sekilde seçilmesiyle elde edilmektedir. Dolayisiyla bilesik, kontrollü bir sekilde uygulama üzerine bilesigi salan bir farmasötik bilesime uygun eksipiyanlar ile formüle edilmektedir. Örnekler tek veya çok üniteli tablet veya kapsül bilesimleri, yag çözeltileri, süspansiyonlar, emülsiyonlar, mikrokapsüller, moleküler kompleksler, mikroküreler, nanopartiküller, yamalar ve lipozomlari içermektedir. Burada açiklanan PTH bilesigini içeren bilesim, dozaj formlarinda, formülasyonlarda veya geleneksel, toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ve adjuvanlari içeren uygun dagitim cihazlari veya implantlar araciligiyla enjeksiyon, infüzyon veya implantasyon (subkutan, intravenöz, intramüsküler, intraperitoneal veya benzeri) yoluyla parenteral olarak uygulanabilmektedir. Bazi uygulamalarda, mevcut teknolojinin farmasötik bilesimi önceden doldurulmus bir kalem içinde saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda, önceden doldurulmus kalem yaklasik 20 ug ile yaklasik 750 ug arasinda veya yaklasik 320 ug ile yaklasik 100 ug arasinda PTH bilesigi içermektedir. Parenteral kullanim için bilesimler birim dozaj formlarinda (örnegin tek dozluk ampullerde) veya birkaç doz içeren ve uygun bir koruyucunun eklenebilecegi cam siselerde saglanabilmektedir (asagiya bakiniz). Bilesim bir çözelti, bir süspansiyon, bir emülsiyon, bir infüzyon cihazi veya implantasyon için bir dagitim cihazi seklinde olabilmekte veya kullanimdan önce su veya baska bir uygun araç ile sulandirilacak kuru bir toz olarak sunulabilmektedir. Aktif ajanlardan farkli olarak, bilesim, uygun parenteral olarak kabul edilebilir tasiyici ve/Veya eksipiyanlari içerebilmektedir. Aktif ajanlar kontrollü salim için mikrokürelere, mikrokapsüllere, nanopartiküllere, lipozomlara veya benzerlerine dahil edilebilmektedir. Ayrica, bilesim süspanse edici, çözündürücü, stabilize edici, pH ayarlayici maddeler, toniklik ayarlayici maddeler ve/Veya dagitici maddeler içerebilmektedir. Yukarida gösterildigi gibi, bulusa göre farmasötik bilesim steril enjeksiyon için uygun formda olabilmektedir. Böyle bir bilesimi hazirlamak için, uygun aktif madde(ler) parenteral olarak kabul edilebilir bir siVi vehikül içinde çözülmekte veya süspanse edilmektedir. Kullanilabilen kabul edilebilir vehiküller ve çözücüler arasinda su, uygun miktarda hidroklorik asit, sodyum hidroksit veya uygun bir tampon eklenerek uygun bir pH,a ayarlanmis su, 1,3-bütandiol, Ringer çözeltisi, dekstroz çözeltisi ve izotonik sodyum klorür çözeltisi bulunmaktadir. Sulu formülasyon ayrica bir veya daha fazla koruyucu (örnegin metil, etil veya n-propil p-hidroksibenzoat) içerebilmektedir. Bilesiklerden birinin sadece suda çok az veya az çözünür oldugu durumlarda, ayrisma arttirici veya çözündürücü bir madde eklenebilmekte veya çözücü agirlikça %10-60 propilen glikol veya benzerini içerebilmektedir.10 ORNEKLER Örnek 1: HP PTX fare modelinde serum kalsiyum seviyeleri üzerinde AZP-3601'in etkileri HPanin paratiroidektomi veya PTX ile indüklendigi preklinik fare modellerinde serum kalsiyumu üzerinde gelismis etkiler gözlenmistir, burada AZP-3601ain kan kalsiyum ve fosfat seviyelerini onarmada ve korumada dogal PTH,den (1-34) daha güçlü ve etkili oldugu gözlenmistir. Sekil 1,de siyah çizgi, kalsiyum seviyelerinin normal seviyelerin çok altina düsmesi ile sonuçlanarak PTX,in farelerde serum etkisini göstermektedir. PTX farelerine tek doz verilmesi, kisa yarilanma ömrü ve PTH1 reseptörünün R0 konformasyonu ile daha zayif etkilesimi ile tutarli olarak serum kalsiyumunda geçici bir yükselmeye neden olmustur. Buna karsin, çizgiler) tek doz uygulanmasi, PTH1 reseptörünün R0 konformasyonu ile güçlü etkilesimi ile tutarli olarak ve AZP-3601,in PTH ile esit derecede kisa bir yarilanma ömrüne sahip olmasina ragmen, 72 saate kadar devam eden doza bagli bir serum kalsiyum normallesmesine neden olmustur (1-34). Örnek 2: HP T PTX siçan modelinde serum kalsiyum seviyeleri üzerinde AZP-3601'in etkileri Tiroid-paratiroidektomize veya TPTX siçanlar, 3,8 ug/kg/gün ile 30,7 ug/kg/gün arasinda degisen dozlarda günlük deri alti AZP-3601 enjeksiyonu ile tedavi edilmistir. Tedavi 28 gün boyunca devam etmistir. AZP-3601 ile kronik tedavi, TPTX siçaninda serum kalsiyum seviyelerinde doza bagli, asamali bir normallesme saglamis ve kan fosfat seviyelerini azaltmistir. Kalsiyumdaki artis zaman içinde (birinci 15 ila 21 gün içinde) birikmis, ancak daha sonra daha sabit hale gelerek kararli durum etkisinin gelistigini göstermistir (Sek. 2). Kümülatif etkiden dolayi, tek bir enjeksiyonla gereken doza kiyasla kan kalsiyum seviyelerini normal araliga yükseltmek için daha düsük AZP-3601 dozlari gerekmistir. Tekrarlayan uygulama ile 7,7 ug/kg (1,8 nmol/kg)/gün dozunun optimal oldugu bulunmustur. Bu doz, idrarla kalsiyum atilimini artirmadan ve kemikte önemli bir degisiklik olusturmadan kan kalsiyumunu normallestirmistir. Günde bir kez dogal PTH (1- 84) enjekte edilen TPTX siçanlarinda, vehikül ile tedavi edilen TPTX siçanlarindaki seviyelerle karsilastirildiginda, kan kalsiyum seviyelerinde kalici bir artis ve kan fosfat seviyelerinde sadece marjinal azalmalar görülmüstür (Sek. 2). Örnek 3: HP PTX fare modelinde idrar kalsiyum seviyeleri üzerinde AZP-3601'in degerlendirilmesi PTX fareleri üzerinde yapilan preklinik bir çalismada, AZP-3601 ile tek dozlama, serum kalsiyum seviyelerinde belirgin yükselmeden dolayi, idrarla kalsiyum atiliminin normal seviyelerinin korunmasiyla sonuçlanmistir (Sek. 3). Bu veriler, inorganik kalsiyum ve D vitamini ile diyet takviyesi veya sürekli dogal PTH infüzyonu gibi serum kalsiyum seviyelerini artirmaya yönelik diger yaklasimlarla tedaviden beklenen yüksek idrar kalsiyum seviyeleri ile karsitlik olusturmaktadir. Örnek 4: HP T PTX siçan modelinde idrar kalsiyum seviyeleri üzerinde AZP-3601'in tekrarlayan dozlarinin degerlendirilmesi AZP-3601 ile tekrarlanan dozlamanin idrar kalsiyum seviyeleri üzerindeki etkisini incelemek için, TPTX siçanlari 3,8 ila 30,7 ug/kg/ gün arasinda degisen dozlarda günlük deri alti AZP-3601 enjeksiyonu ile tedavi edilmistir. Ek kontroller olarak, ayri TPTX siçan gruplarina günlük olarak dogal PTH (1-84) veya vehikül enjeksiyonu yapilmis ve bir grup normal (saglam tiroid ve paratiroid bezleri olan veya taklit/suni "sham" olan) siçana araç enjekte edilmistir. AZP-3813 tarafindan indüklenen serum kalsiyumundaki artisa ragmen, açik hiperkalsemiye neden olan en yüksek doz olan 30,7 ug/kg/ gün disinda idrar kalsiyumunda önemli bir artis olmamistir. Yüksek dozla birlikte idrarla kalsiyum atiliminda gözlenen aitis, fazla kan kalsiyumunun temizlenmesine yönelik normal bir böbrek tepkisidir (Sek. 4). Örnek 5: Insan olmayan primatlarda AZP-3601'in biyolojik aktivitesinin degerlendirilmesi AZP-3601 tarafindan indüklenen güçlü ve sürekli biyolojik aktivitenin hipotiroid hastalari için potansiyel klinik faydaya nasil dönüsebilecegini daha fazla incelemek için, aktivitesi insanlara çok daha yakin bir tür olan ve ilk insan doz seçimi için en uygun olan normal sinomolgus maymunlarinda incelenmistir. AZP-3601,in tek enjeksiyonlari normal sinomolgus maymunlarina uygulanmistir. AZP-3601 dozlamadan sonra sadece bir saate kadar plazmada tespit edilebilirken, serum kalsiyumu üzerindeki etkisi günler boyunca devam etmistir. Farmakokinetik profil ve farmakodinamik etki arasindaki ayrisma, AZP- 3601ain PTHl reseptörünün R0 konformasyonu ile güçlü etkilesiminin neden oldugu uzun süreli sinyalin aksine AZP-3601,in dolasimdaki kisa yari ömründen kaynaklanmaktadir. Ayrica doza bagli bir sekilde kan kalsiyum seviyelerini aittirmistir. Sekil 5 ,in A panelinde görülebilecegi gibi, enjeksiyonundan 24 saat sonra kan10 kalsiyumunda önemli bir artis gözlenmis ve 2,1 ug/kg (0,5 nmol/kg) ile maksimal bir etki gözlenmistir. Daha yüksek dozlar olan ile, enjeksiyondan 12 saat sonra kan kalsiyum seviyelerinde önemli bir artis gözlenmis ve tek enj eksiyondan 72 saat sonrasina kadar önemli ölçüde yüksek kalmistir. Sekil 5,in B panelinde gösterilen ikinci bir çalismada, maymunlara tek bir dozda 95 ug/kg dogal PTH ( veya 42,7 ug/kg AZP-3601 enjekte edilmistir; bunlar her bir bilesigin moleküler agirligina göre ayarlanmis 10 nmol/kg,lik esit dozlardir. Ayrica gibi daha düsük bir doz da test edilmistir. AZP-3601,in iki dozu da benzer sekilde, enjeksiyondan sonra en az dört gün boyunca yüksek kalan, belirgin hiperkalsemiyi temsil eden, normal araligin çok üzerinde kan kalsiyum seviyelerinde artisi indüklemistir. Buna karsilik, dogal PTH bilesikleri olan PTH (,ün esdeger dozlari kan kalsiyumunu sadece orta derecede arttirmis ve kalsiyum seViyeleri 24 saat içinde baslangiç seViyesine dönmüstür. Normal sinomolgus maymunlariyla yapilan bu çalismalarda, AZP-3601, serum kalsiyumunu yükseltmede dogal PTH ( yaklasik 40 kat daha etkili idi ve çok daha uzun süreli etki yaratmistir (AZP-. Örnek 6: Serum kalsiyumunu normallestiren dozlarda günlük PTH(1-34) enjeksiyonu, sürekli PT H(1-34) infüzyonu veya günlük AZP-3601 enjeksiyonu ile 14 günlük tedaviyi takiben T PTIX siçanlarinda distal femurun dogrudan karsilastirilmasi AZP-3 601 ,in günlük subkutan enj eksiyonunun etkisini günlük subkutan enjeksiyon ve sürekli PTH(1-34) infüzyonu ile dogrudan karsilastirmak için, TPTX siçanlarinda serum kalsiyum seViyelerini normallestiren her bir rejim için doz seViyeleri kullanilmistir. Bu dozlar günlük enjekte edilen PTH(1-34) için 50 nmol/kg/ gün (205 ug/kg/ gün), sürekli infüze için 1 nmol/kg/gün (4,2 ug/kg/ gün) degerlerine karsilik gelmektedir. 14 günlük tedaViden sonra, femurlar toplanmis ve kantitatif bilgisayarli tomografi ile kemik mineral yogunlugu (BMD) için incelenmistir. Günlük PTH(1-34) enjeksiyonu ile BMD,de anlamli bir artis, sürekli infüze edilen PTH(1-34) ile BMD,de anlamli bir düsüs gözlenmis ve günlük AZP- edilen bu sonuçlar, dogal PTH,nin aralikli ve sürekli uygulamasini karsilastiran önceki çalismalarla büyük ölçüde uyumludur ve muhtemelen PTHl reseptörünün R0 konformasyonu ile güçlü etkilesimi ve dolasimdaki kisa yari ömrü nedeniyle gelismis sinyalinin birlesik etkisinin bir sonucu olarak AZP-3601,in benzersiz bir nötr etkisinin kanitini saglamaktadir (Sek. 6A-6C). Örnek 7: HP T PTX siçan modelinde kemik mineral yogunlugu üzerinde AZP-3601'in degerlendirilmesi AZP-3601 ile tekrarlanan dozlamanin etkisini incelemek için, TPTX siçanlari 3,8 ila günlük deri alti enjeksiyonlari ile tedavi edilmistir. Ek kontroller olarak, ayri bir TPTX siçan grubuna günlük dogal PTH (1-84) enj eksiyonlari yapilmis ve bir grup normal (saglam tiroid ve paratiroid bezleri olan veya sahte) siçana vehikül enjekte edilmistir. Bu çalismanin sonuçlari Sek. 7,de sunulmustur. AZP-3601 ile kronik tedavinin kemik üzerinde herhangi bir etkisi olmadigi gösterilmistir. Hem tüm femur hem de lomber omurga, BMD,yi ölçen çift-enerji X-ray absorpsiyonametri veya DXA adi verilen bir teknik kullanilarak analiz edilmistir. Bu analiz, sadece vehikül ile tedavi edilen hayvanlarin kemikleriyle karsilastirildiginda AZP-3601 tedavisinin önemli bir etkisi olmadigini ortaya koymustur. Buna karsilik, günde bir defa dogal PTH (l-84) enjekte edilen TPTX-siçanlari hem lomber omurga hem de tüm femurda BMD,de istatistiksel olarak anlamli bir artis göstermistir (p<0,05). AZP-3601 tedavi gruplari, mikro-bilgisayarli tomografi teknigi kullanilarak kemik yapisinda önemli farkliliklar göstermemistir. Buna karsilik, sürekli, pulsatil olmayan, infüzyon benzeri bir farmakokinetik profil olusturan TransCon® dogal PTH (1-34) formülasyonu ile benzer bir süre boyunca tedavi edilen TPTX siçanlarinin kullanildigi bildirilen bir çalismada (Holten-Andersen ve ark. siçanlarina kiyasla BMD,de belirgin bir düsüs gözlenmistir. Önceki üçüncü taraf çalismalari da benzer sekilde, dogal PTH,nin aralikli olarak verilmesinin BMD,yi artirdigini, sürekli, pulsatil olmayan inlüzyonun ise BMD,de azalmayla sonuçlandigini göstermistir. Dogal PTH bilesiklerine sürekli, pulsatil olmayan maruziyetin kemik üzerindeki etkisi, PTHl reseptörü üzerinde de etkili olan PTH ile iliskili peptidin veya PTHrP,nin sürekli, pulsatil olmayan üretiminin birkaç ay içinde oldukça önemli BMD kaybina neden oldugu malignite hiperkalsemisi gibi belirli patolojilerde de açikça gözlemlenebilmektedir. Örnek 8: AZP-3601 insan olmayan primatlarin kronik tedavisini takiben kemik parametreleri üzerinde hiç etkiye sahip degildir Kronik AZP-3601 tedavisinin kemik üzerindeki etkisini daha fazla incelemek için, AZP-3601ain serum kalsiyumu üzerindeki etkileri açisindan ilgili bir tür olarak kabul edilen insan olmayan primatlarda (NHP) hem 13 haftalik hem de 39 haftalik çalismalar yapilmistir. Her cinsiyetten 3 veya 4 Sinomolgus maymunundan olusan gruplara, Tablo AZP-3601 günlük deri alti enjeksiyonlari yapilmistir. Seçilen dozlar, CHP hastalari için öngörülen terapötik doz araliginin içinde ya da önemli ölçüde üzerindedir. Tablo 1: Insan olmayan primatlarin AZP-3601 ile tedavisi Doz Hayvan sayisi (erkek + disi) ( ug/kg/ gün) 13-haftalik 39-haftalik çalisma çalisma Kontrol (salin) - 3 + 3 6 + 6 DüSük doz 1 (22 ug/gün)* 3 + 3 4 + 4 Orta dOZ 2,5 (55 ug/gün)* 3 + 3 4 + 4 Yüksek dOZ 10 (220 ug/gün)* 3 + 3 6 + 6 * Insan esdegeri - 70 kg birey için dozo 13-haftalik çalisma: 0 Çift enerjili X-isini absorpsiyometrisi (DXA) ile 13. haftada eX-vivo kemik mineral yogunlugu (BMD); o Kemigin 13. haftada histopatolojik incelemesi. o 39-haftalik çalisma: 0 Baslangiçta ve 4, 8, 13, 26 ve 39. haftalarda serum kemik biyobelirteçleri; o Baslangiçta ve 26. ve 39. haftalarda kantitatif bilgisayarli tomografi (qCT) ile yasam içi BMD; o Kemigin 39. haftada histopatolojik incelemesi. 13-haftalik çalismanin sonunda, sag femur, sag tibia ve L4 lomber vertebra 3 hayvan/ grup/ cinsiyetten toplanmis ve kemik mineral yogunlugu (BMD) dual-enerji X-isini absorpsiyometrisi ile ölçülmüstür. Sol femur histopatolojik incelemeye tabi tutulmustur. BMD veya histopatoloji üzerinde tedaviyle iliskili herhangi bir etkiye dair kanit bulunmamistir. 39-haftalik çalismada, kemik biyobeliiteçlerinin ölçümü için tedaviden toplanmistir. Sol femur, sol tibia ve L4 lomber vertebranin yasam içi BMDasi tedaviden önce ve tedavinin 26. ve 39. haftalarinda kantitatif bilgisayarli tomografi (qCT) ile ölçülmüstür (Sekil 9A, 9B, 9C, 9D, 9E ve 9F). Tedavi periyodunun sonunda, femurlar, histopatolojik inceleme için islem görmüstür. Anabolik kemik biyobelirteci, tip 1 prokollajenin N-terminal propeptidi (PlNP) ve katabolik kemik biyobelirteci, C-terminal telopeptidi (CTX) için kan örneklerinin analizi, her iki cinsiyette de herhangi bir zamanda tedaviye bagli degisiklik olmadigini ortaya koymustur (Sekil 8A, 8B, 8C ve 8D). Tedavi öncesinde, incelenen üç kemik bölgesi için BMD tüm gruplar arasinda homojen idi. Çalisma süresince, cinsiyet veya AZP-3601 tedavisinden bagimsiz olarak, tedavi öncesi degerlere kiyasla BMD,de istatistiksel olarak anlamli bir degisiklik olmamistir. Femurun daha sonraki histolojik incelemesinde kayda deger bir bulguya rastlanmamistir. AZP-3601ain kemik üzerindeki bu belirgin nötr etkisinin benzersiz olduguna ve muhtemelen PTHl reseptörünün R0 konformasyonuna güçlü bir sekilde baglanmasindan, dolasimdaki kisa yari ömründen ve önemli ölçüde daha düsük bir dozun kullanilmasina izin veren büyük ölçüde gelistirilmis ve uzatilmis biyolojik etkisinden kaynaklandigina inanilmaktadir. HP hastalarinda, artan BMD,nin potansiyel olarak koruyucu etkisi ile hastalarin son derece anormal kemik mikro yapisi arasinda tehlikeli bir denge bulunmaktadir; bu da popülasyon çalismalarinda gözlemlendigi gibi nötr bir kirik riski anlamina gelmektedir. Bununla birlikte, BMD,yi azaltan herhangi bir tedavi veya durum, dengeyi anormal mikro yapi lehine degistirme potansiyeline sahiptir ve kirik riskini aittirabilmektedir. Sonuç olarak, kemik üzerinde nötr etkisi olan bir tedavi bu hasta popülasyonunda önemli bir avantaj olarak görülebilmektedir. Örnek 6, 7 ve 8,de sunulan sonuçlar, kronik AZP-3601 tedavisinin kemik üzerinde zararli etkisinin olmadigini göstermekte ve HP için kemik bütünlügünü tehlikeye atmayan bir tedavi olarak AZP-3601ain potansiyelini daha da kanitlamaktadir. Örnek 9: Saglikli süjelerde sabkutan (se) enjeksiyon ile uygulanan tek ve 2-haftalik çok azalan dozlari takiben PT H bilesiginin güvenlik ve tolere edebilirliginin degerlendirilmesi Bölüm A: Degerlendirmenin bu bölümü, SEKANS KIMLIK NUMARASI: 10,a (AZP- 3601) sahip bir PTH bilesiginin güvenlik ve tolere edebilirligini, PK ve PD,sini degerlendirmek için saglikli erkek süj elerde randomize, çift kör, plasebo kontrollü tek artan doz (SAD) çalismasidir. Süjeler, çalisma ilaci uygulamasindan önce 28 gün ile 3 gün arasinda taranmistir. Çalismanin bu bölümü için en fazla 7 kohoit planlanmistir. Birinci10 kohort, 3 ,ü AZP-3601 almak üzere randomize edilen ve 1,i plasebo almak üzere randomize edilen 4 süj eden olusmaktadir. Sonraki kohoitlarin her biri 8 süj e (randomize ve çift kör bir sekilde AZP-3601 alan 6 ve plasebo alan 2) içermistir. Bölüm Aadaki süjeler çalisma ilacini klinik sahada sabahlari tek bir subkutan (sc) abdominal enjeksiyon olarak almistir. Saglikli gönüllülerde SAD bölümünde uygulanan gerçek dozlar asagida sunulmustur: o Kohort A1: Gün 1,de tek subkutan (sc) doz 5 ug AZP-3601 (n=3) veya eslesen plasebo o Kohort A2: Gün 1,de tek subkutan (sc) doz 10 ug AZP-3601 (n=6) veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort A3: Gün 1,de tek subkutan (sc) doz 20 ug AZP-3601 (n=6) veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort A4: Gün 1,de tek subkutan (sc) doz 40 ug AZP-3601 (n=6) veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort A5: Gün 1,de tek subkutan (sc) doz 60 ug AZP-3601 (n=6) veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort A6: Gün 1,de tek subkutan (sc) doz veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort A7: Gün 1,de tek subkutan (sc) doz 90 ug AZP-3601 (n=6) veya eslesen plasebo (n=2) Daha küçük doz artislari gerçeklestirmek için genel bir kilavuz olarak kör verilere dayali olarak 210,5 mg/dL (2,6 mmol/L) ortalama albüminle düzeltilmis pik serum kalsiyum mmol/L) albüminle düzeltilmis pik serum kalsiyum düzeyi kullanilmistir. Her kohort içinde, süjeler ardisik olarak asagidaki dozlanmistir: Birinci dozlama gününde iki sentinel süjeye dozlama yapilmistir (AZP-3601 alan 1 süje ve plasebo alan 1 süje). Serum kalsiyumu, seViyeler referans degerleri ile karsilastirilabilir olana ve/Veya normal aralik içinde olana kadar izlenmistir. Bir kohorttaki son doz ile bir sonraki kohorttaki ilk doz arasinda en az 7 günlük bir aralik vardi. Her süj e çalisma sirasinda sadece 1 kohorta katilmistir. Bölüm B: Degerlendirmenin bu bölümü, AZP-3 601 ,in güvenlik ve tolere edebilirligini, PK ve PD,sini degerlendirmek için çocuk dogurma potansiyeli olmayan saglikli erkek veya kadin süjelerde randomize, çift kör, plasebo kontrollü çoklu artan doz (MAD) çalismasidir. Süjeler çalisma ilaci uygulamasindan (birinci) önce 28 gün ile 3 gün arasinda taranmistir. Çalismanin bu bölümü için dört ardisik kohort planlanmistir. Her kohoita 10 süje (randomize bir sekilde AZP-3601 alan 8 ve plasebo alan 2) dahil edilmistir. Bölüm B,deki süjeler çalisma ilacini 14 gün boyunca klinik sahada sabahlari günlük subkutan (sc) abdominal enjeksiyonlar (her dozlama gününde enjeksiyon bölgeleri dönüsü ile) seklinde almistir. Saglikli gönüllülerde MAD bölümünde uygulanan gerçek dozlar asagida sunulmustur: o Kohort B1: Gün 1 ila Gün 14 arasinda günde bir kez (qd) çoklu subkutan (sc) doz 10 ug AZP-3601 (n=8) veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort B2: Gün 1 ila Gün 14 arasinda günde bir kez (qd) çoklu subkutan (sc) doz 20 ug AZP-3601 (n=8) veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort B3: Gün 1 ila Gün 14 arasinda günde bir kez (qd) çoklu subkutan (sc) doz 40 ug AZP-3601 (n=8) veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort B4: Gün 1 ila Gün 14 arasinda günde bir kez (qd) çoklu subkutan (sc) doz 60 ug AZP-3601 (n=8) veya eslesen plasebo (n=2) o Kohort B5: Gün 1 ila Gün 14 arasinda günde bir kez (qd) çoklu subkutan (sc) doz 80 ug AZP-3601 (n=8) veya eslesen plasebo (n=2) Denekler, serum ve idrar kalsiyumu da dahil olmak üzere PD parametrelerinde kararli bir durum elde etmek için çalisma ilacini toplam 14 gün boyunca günde bir kez (qd) almistir. Serum kalsiyumu, seViyeler referans degerleri ile karsilastirilabilir olana ve/Veya normal aralik içinde olana kadar izlenmistir. Bölüm B, Bölüm Aanin ilk 3 kohortu tamamlandiktan sonra baslamistir. Kör verilere dayali olarak 210,5 mg/dL (2,6 mmol/L) ortalama albüminle düzeltilmis pik serum kalsiyum düzeyi (yalnizca AZP-3601 ile tedaVi edilen süjeler) veya en az 1 süjenin 212 mg/dL (3,0 mmol/L) albüminle düzeltilmis pik serum kalsiyum düzeyi kullanilmistir. Sekil 10, plasebo kontrollleri ile karsilastirildiginda, AZP-3601 tedavisinin baslangiçtan itibaren ortalama albümine göre ayarlanmis serum kalsiyum degerlerinde net, doza bagli bir artis sagladigini göstermektedir. Albümine göre ayarlanmis serum kalsiyumunun normal fizyolojik günlük degisimi 5 ug ve 10 ug AZP-3601 ile kademeli olarak azalmis ve 20ug ile tamamen ortadan kalkmistir. 40ug AZP-3601 dozuyla, ortalama albümine göre ayarlanmis serum kalsiyum degerleri önemli ölçüde artmis ancak normal laboratuvar araliginda kalmis ve uygulama sonrasi en az 24 saat boyunca yüksek kalmistir. Ortalama endojen serum PTHasinde doza bagli bir azalma gözlenmistir, bu da ortalama serum kalsiyumda eszamanli artis ile önemli oranda düzeltilmistir. Bu veriler, saglikli insanlarda AZP-3 601 ,in farmakodinamik etkisinin, tek bir uygulamayi takiben en az 24 saat boyunca sürekli bir kalsemik yanit ile karakterize edildigine dair kanit saglamaktadir. Örnek 10: HP'li süjelerde subkutan (se) enjeksiyon ile uygulanan tek ve 4-haftalik çok azalan dozlari takiben PT H bilesiginin güvenlik ve tolere edebilirliginin degerlendirilmesi Bölüm C.' Degerlendirmenin C Bölümü, AZP-3601ain güvenlik ve tolerabilitesini, PK ve PD,sini degerlendirmek için standart veya bakim tedavisi (oral kalsiyum ve aktif D vitamini tedavisi) alan hipoparatiroidizmli (HP) erkek veya kadin süjelerde açik etiketli bir çoklu artan doz (MAD) çalismasidir. Çalismanin bu bölümü için her biri yaklasik 12 hastadan olusan 2 kohort planlanmistir. Tedavi döneminden önce, oral kalsiyum ve aktif D vitamini dozlarinin albüminle düzeltilmis serum kalsiyumunun temel hedef araligina (7,8 ila 9,0 mg/dL, yani 1,95 ila 2,25 mmol/L) ulasacak sekilde ayarlandigi ve dolayisiyla tüm hastalar için yakin bir baslangiç düzeyi saglayan 8 haftaya kadar bir optimizasyon dönemi olmustur. Bu optimizasyon periyodu boyunca, herhangi bir serum 25 -hidroksi D vitamini (natif D vitamini) ve/veya magnezyum eksiklikleri düzeltilmistir. Tedavi süresi boyunca, Bölüm C,deki hastalar 28 gün boyunca günlük subkutan (sc) abdominal enjeksiyonlar seklinde AZP-3601 almistir (her dozlama gününde enjeksiyon bölgeleri dönüsü ile). Tedavinin baslangiç 14 günü boyunca oral kalsiyum ve aktif D vitamini takviyelerinin dozlari azaltilirken albüminle düzeltilmis serum kalsiyumu hedef aralikta (7,8 ila 9,0 mg/ dL, yani 1,95 ila 2,25 mmol/L) tutulmustur. Hem oral kalsiyum hem de aktif D vitamini takviyelerinin azaltilmasi, aktif D vitamini dozu ortadan kaldirilana ve oral kalsiyum dozu 500 mg/güne veya altina düsürülene kadar asamali bir yaklasim kullanilarak gerçeklestirilmistir. Hayvan verilerine dayanarak, serum kalsiyumunun AZP-3601,in tekrarlanan uygulamasini takiben asamali olarak artmasi ve PD kararli durumunun dozlamanin ilk 5 günü içinde gözlenmesi beklenmistir. Bu yüzden, oral kalsiyum ve aktif D vitamini takviyelerinin dozlarinin kademeli olarak azaltilmasi, doz öncesi albüminle düzeltilmis serum kalsiyum degerine bagli olarak neredeyse sabit durumda gerçeklestirilmistir. Asagidaki tedaviler açik etiketli bir sekilde Bölüm C,de uygulanmaktadir: o Kohort C1: Gün 1 ila Gün 28 arasinda günde bir kez (qd) çoklu subkutan (sc) doz 20 verilmistir) 0 Kohort C2: Gün 1 ila Gün 28 arasinda günde bir kez (qd) çoklu subkutan (sc) doz 10 verilmistir) Uzatma fazi sirasinda, hastalarin AZP-3601 dozu 10 galik aitislarla maksimum 60 g (Kohort 1) ve 80 g (Kohort 2) dozuna yükseltilmistir. Örnek 11: HP'li süjelerde 2 aylik tedavi uzatma periyodu boyunca PTH bilesiginin güvenlik ve tolere edebilirliginin degerlendirilmesi Uzatma fazi, Ana tedavi döneminin Gün 28 ziyaretinin hemen ardindan baslamistir. Hastalar AZP-3601,i 56 gün (2 ay) boyunca Gün 29,dan itibaren günlük subkutan (sc) enjeksiyonlari seklinde almislardir (her uygulama gününde enjeksiyon bölgeleri dönüsü ile). Amaç, oral kalsiyum ve aktif D vitamini dozlari güvenli bir sekilde mümkün oldugunca düsükken ve albüminle düzeltilmis serum kalsiyumu 7,8 ila 9,0 mg/dL (1,95 ila 2,25 mmol/L) hedef araliginda tutulurken AZP-3601 dozunu bir doz araliginda optimize etmek idi. Minimum düzeyde ek kalsiyum (5500 mg/ gün) alan veya hiç almayan ve Gün 28,de D vitamini almayan hastalar için, önceki 14 günlük tedavideki AZP-3601 dozu (Bölüm C, Ana Tedavi Dönemi) Uzatma Asamasi sirasinda korunmus ve gerektiginde ayarlanmistir. Hala aktif D vitamini ve/veya 500 mg/ günden fazla oral kalsiyum alan hastalar için Gün 28,de AZP-3 601 dozu artirilirken takviyeler asamali olarak azaltilmistir. Gün 29,dan itibaren hastalar Gün 28,de ayni AZP-3601 dozuna devam etmis, daha sonra AZP-3601ain bireysel titrasyonu Gün 30,daki gibi erken bir tarihte baslamis ve Uzatma Asamasi sirasinda hastalarin AZP-3601 dozlari herhangi bir zamanda ayarlanmistir. Hastalarin AZP-3601 dozu, daha önce tanimlandigi gibi, albüminle düzeltilmis serum aralikta tutulmasi amaciyla aittirilabilmektedir. AZP-3601 dozu, albüminle düzeltilmis serum kalsiyumunu hedef aralikta tutmak için veya herhangi bir güvenlik endisesi için gerektigi zaman asagi dogru ayarlanmistir. Hastalar minimum dozda takviyelerle albüminle düzeltilmis stabil bir serum kalsiyumuna ulastiginda, bu dozda AZP-3601 kullanmaya devam etmislerdir. baslangiç dozunda (Sekil 11A) ve 10 ug/ gün baslangiç dozunda (Sekil 11B) uygulanmasinin, tedavinin baslamasindan sonraki 2 hafta içinde aktif D Vitamini/kalsitriol uygulamasinin kesilmesini sagladigini göstermektedir. baslangiç dozunda (Sekil 12A) ve 10 ug/gün baslangiç dozunda (Sekil 12B) uygulanmasinin oral kalsiyum takViyesinin 500 mg/gün,ün altina (noktali çizgi) düsürülmesini sagladigini göstermektedir. Kohoit 2,de, oral kalsiyum takViyesinin kesilmesi gecikmis ve daha düsük baslangiç dozu nedeniyle yukari titrasyon gerektirmistir, bu da dozla iliskili bir etkiyi desteklemektedir. baslangiç dozunda (Sekil 13A) ve 10 ug/gün baslangiç dozunda (Sekil 13B) uygulanmasinin 84 günlük çalisma boyunca ortalama serum kalsiyumunu hedef aralikta tuttugunu göstermektedir. Bu sonuçlar AZP-3 601 uygulamasinin HP için standart tedaVinin hizli bir sekilde kesilmesine olanak sagladigini göstermektedir. Sekil 14A ve 14B, AZP-3 601 uygulamasinin her iki kohoitta da çalisma tedaVi süresi boyunca ortalama 24 saatlik idrar kalsiyumunda hizli, uzun süreli ve sürekli bir azalma ve normallesmeye neden oldugunu göstermektedir. Sekil 15A ve 15B,de sunulan sonuçlar, baslangiçta yüksek idrar kalsiyumu olan 13 süj eden 12,sinde AZP-3601 uygulamasinin her iki kohortta da 24 saatlik idrar kalsiyumunda hizli, derin ve sürekli bir normallesmeye Sekil 16A-16D, AZP-3601 ile tedaVinin hem anabolik hem de katabolik kemik belirteçlerinde 4-8 hafta içinde orta-normal seViyeye kademeli bir artisa neden oldugunu göstermektedir. Burada sunulan veriler ayrica AZP-3 601 ,in hiçbir zaman ortalama kemik isaretçisini normal seViyenin üst sinirinin üzerine çikarmadigini göstermekte ve böylece AZP-3601ain etki mekanizmasinin kemik rezorpsiyonundan baska idrar kalsiyum reabsorpsiyonunu hedeIledigi çalisma hipotezini desteklemektedir. HP,li hastalarin kadinlar olmasi nedeniyle bu bir ayirt edici özelliktir. Kemik mineral yogunlugu (KMY) ve trabeküler kemik skoru (TBS) her iki kohorttaki bireylerde sabit kalmistir (Sekil 17A ve 17B). Bu sonuçlar, AZP-3601,in uygulanmasinin kemik bütünlügü ile uyusmadigini göstermektedir. Sekil 18A ve 18B, AZP-3601 uygulamasinin çesitli kemik bölgelerindeki Z-skorlari ve T-skorlari üzerindeki etkisini göstermektedir. Kemik biyobelirteçlerindeki dengeli artisla tutarli olarak, veriler osteopenili hastalar da dahil olmak üzere Z-skoru ve T-skorunun sabit kaldigini göstermektedir. T-skoru verileri ayrica hastalarin %43 ,ünün (14 hastadan 6,si) baslangiçta en az bir anatomik bölgede osteopenik oldugunu göstermektedir. Bu tarifnameye atifta bulunulan tüm referanslar ve bunlarin referanslari, ek veya alternatif ayrintilarin, özelliklerin ve/Veya teknik arka planin ögretilmesi için uygun olan yerlerde, buraya referans olarak bütünüyle dahil edilmektedir. Açiklama özellikle belirli uygulamalara atifta bulunularak gösterilmis ve açiklanmis olsa da, yukarida açiklanan ve diger özellik ve isleVlerin varyasyonlarinin veya bunlarin alternatiflerinin arzu edilen sekilde birçok farkli sistem veya uygulamada birlestirilebilecegi takdir edilecektir. Burada çesitli mevcut durumda öngörülmeyen veya beklenmeyen alternatifler, modifikasyonlar, varyasyonlar veya gelismeler, ayrica ekli istemler ile kapsanmasi hedeflenen teknikte uzman kisiler tarafindan daha sonra yapilabilmektedir. TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.