TR2023007361T2 - A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation - Google Patents

Abstract

The invention relates to a process for the preparation of dry powder pharmaceutical compositions and compositions obtained by said process which are used in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and other obstructive airway diseases.

Description

Tarifname KURU TOZ INHALASYON KOMPOZISYONLARININ HAZIRLANMASI IÇIN BIR YÖNTEM Teknik alan Bulus, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklarinin tedavisinde kuru toz farmasötik kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Obstrüktif akciger hastaligi önemli bir halk sagligi sorunudur. Astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklari, genel popülasyonda oldukça yaygin olan kronik hastaliklardir. Bu obstrüktif hava yolu hastaliklari, tüm solunum yolunu etkileyen kronik inflamasyon ile kendini gösterir. Obstrüksiyon genellikle araliklidir ve astimda geri dönüslüdür, ancak KOAH'ta ilerleyici ve geri dönüssüzdür. Ilaçlar farmakolojik aktiviteyi farmasötik özelliklerle birlestirir. Onlardan beklenen istenen performans özellikleri, fiziksel ve kimyasal stabilite, isleme kolayligi, hedef organa dogru ve tekrarlanabilir teslimat ve etki alanindaki mevcudiyettir. Kuru toz inhalatörleri (DPI'LER) için bu hedefler uygun bir toz formülasyonu, verimli bir ölçüm sistemi ve özenle seçilmis bir cihazla karsilanabilir. Kuru toz inhalatörleri, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi solunum yolu hastaliklarini tedavi etmek için solunum yollarina farmasötik olarak aktif maddeler uygulamak için iyi bilinen cihazlardir. Obstrüktif hava yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan inhalasyon için farmasötik kompozisyonlari, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistleri (LABA), kisa etkili beta-2 agonistleri (SABA), kortikosteroidler ve seçici olmayan dopamin agonisti gibi çesitli aktif maddeleri içerebilir. Uzun etkili muskorinik antagonistler (LAMA'Iar) gibi düsük dozlarda bile yüksek etkinlik gösterebilen etken maddelerin, istenen etkiyi elde edecek sekilde akcigerlere verimli ve yeterli miktarlarda verilmesi büyük önem tasimaktadir. LAMA grubu ve özellikle tiotropiyum, glikopironyum, ipratropyum, aklidinyum, oksitropyum veya daratropyum dahil olmak üzere bu aktif maddelerin yeterli miktarlarini akcigerlere ulastirmak güç oldugundan, tedavi için gerekli olan doz basina miktarlari çok küçüktür. Bu nedenle, söz konusu aktif maddelerin farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilarla seyreltilmesi gerekir. Inhalerler, farmasötik olarak aktif maddelerin inhalasyon yoluyla solunum sistemine uygulanmasi için iyi bilinen cihazlardir. Inhalasyon yoluyla yaygin olarak verilen bu tür aktif maddeler, ß2 agonistleri ve antikolinerjikler gibi bronkodilatörleri, kortikosteroidleri, anti- alerjileri ve inhalasyon yoluyla etkili bir sekilde uygulanabilen, böylece aktif maddenin terapötik indeksini artiran ve yan etkilerini azaltan diger malzemeleri içerir. Çogu DPI formülasyonu, akisi artiran, agregasyonu azaltan ve dagilmaya yardimci olan daha büyük tasiyici partiküllerle harmanlanmis mikronize ilaçtan olusur. Içsel fizikokimyasal özelliklerin, partikül boyutunun, seklinin, yüzey alaninin ve morfolojinin bir kombinasyonu, etkilesim kuvvetlerini ve aerodinamik özellikleri etkiler; bu da sivilasmayi, dagilimi, akcigerlere iletimi ve periferik hava yollarinda birikmeyi belirler. Küçük ilaç parçaciklarinin topaklasmasi muhtemeldir. Uygun tasiyici veya tasiyici karisimlar kullanilarak söz konusu topaklanma önlenebilir. Ayrica tasiyici cihazdan çikan ilacin akiskanliginin kontrol edilmesine ve akcigerlere ulasan aktif maddelerin dogru ve tutarli olmasina yardimci olur. Tozun partikül boyutundaki degisikliklerin, akcigerlerde birikmesini önemli ölçüde etkiledigi ve dolayisiyla etkinligi etkiledigi bilinmektedir. Ilaç partikülleri ve tasiyici partiküller bu hava akimina birlikte sürüklenir, ancak sadece ince ilaç partikülleri (ilacin etki bölgesi olan) akcigerin derin girintilerine girer. Inert yardimci madde ya agizda ya da akcigerlerin üst bölgesinde birikir. Benzer sekilde, ilaç ve tasiyici partiküller arasindaki kohezif kuvvetler de bu dagitim sürecinde önemli bir rol oynar. Eger kohezyon çok güçlüyse, hava akisinin kesilmesi ilaci tasiyici partiküllerden ayirmak için yeterli olmayabilir, bu da düsük birikme verimliligi ile sonuçlanir. Öte yandan, kohezyon istenmeyen bir sekilde zayifsa, önemli miktarda ilaç partikülü dogal olarak agiz içinde veya üst akcigerler içinde yapisabilir ve bu da düsük birikme etkinligine neden olur. Bu nedenle, tasiyici ve ilaç arasindaki partikül boyutu farki, kohezyon kuvvetlerini optimize edilmesi ve ayni zamanda içerik tekdüzeliginin saglanmasi için önemlidir. Akcigerlere KTI ile ilaç iletimi yapilan modern çag, ilk olarak 1940"larda, Abbott Aerohaler® ticari ismi altinda ilk ticari KTI ürününün onaylanmasiyla basladi. Bu ürün, penisilin ve noretisderon iletimi için kullanilmakta ve günümüzde fark edilebilecek birçok özellik barindirmaktadir, bu yönüyle; terapötik partikülleri, hastanin soluk almasiyla olusan hava akisindan yararlanarak hava akimina dagitan bir cihazda kullanilmak üzere tasarlanmis, laktoz esasli bir formülasyon içeren küçük bir kapsül rezervuarina (ayni zamanda 'elek" olarak da tanimlanmaktadir) sahiptir. Inhalasyon cihazinin hastaya inhalasyon için yeterli miktarda ilaç uygulamasi istenir. Tahliyenin homojenligi temelde kapsül veya blister içerisindeki kuru tozun aglomerasyon egilimine baglidir ve aglomerasyon egilimi ise hem formülün içerigine (seçilen tasiyicilar ve bunlarin nem çekme özelligi vb.) hem de bu içerigin partikül boyutu dagilimina (ince ve kalin partiküllerin orani) baglidir. Ince partikül dozu (FPD) aerodinamik çapi <5 mikrom olan aerosol haline getirilmis ilaç partiküllerinin dozu olarak tanimlanir ve ince partikül fraksiyonu (FPF) ise FPD'nin toplam geri kazanilan doza oranidir. FPF, hastanin akcigerlerine ulasan ilaç miktarini dogrudan etkileyen temel bir faktördür. um'den küçük ilaç partikülleri, akcigerde en büyük birikme olasiligina sahipken, 2 um'den küçük olanlar alveollerde yogunlasma egilimindedir. Solunan bir üründen yayilan doz, akcigerler boyunca oldukça esit bir dagilim saglayan 2-5 um araliginda büyük oranda partikül içerir. Tasiyicinin ve istege bagli olarak diger eksipiyanlarin seçimi, FPF'yi ayarlamak için ana yaklasimlardan biridir. Öte yandan, FPF'yi arzu edilen bir aralikta tutmak için kuru toz bilesimin hazirlanma süreci, tasiyici seçimi kadar önemlidir. Proses, karistirma/harmanlama, eleme ve toz karisimi kapsüllere veya kabarciklara doldurma gibi birkaç adimi içerebilir. Karistirma, homojen bir toz karisimi üretmek için farkli kütle malzeme partiküllerinin yakin temasa getirildigi adimdir. Karisimin her numunesi, diger numunelerle ayni kompozisyona ve özelliklere sahipse, bir karisim homojen olarak tanimlanabilir. Partikül ayrismasi ve topaklanma, tekrarlanabilir bir karistirma prosesinin gelistirilmesinde bir zorluk teskil etmektedir. Kuru partikül karistirma için, partiküller arasinda etkili olan kohezif ve adeziv kuvvetler moleküler kuvvetlere baglidir. Bu nedenle, karistirma hizi ve karistirma hacmi (karistiricinin doldurma hacmi) gibi karistirma parametreleri, kompozisyonun hem homojenligini hem de tekdüzeligini elde etmek için tasiyici seçimi kadar önemlidir. Teknigin bilinen durumunda, USRE38912E numarali patent basvurusu, bir kuru toz inhaler cihazinda kullanilmak üzere inhalasyon için bir toz formülasyon hazirlama yöntem, ile ilgilidir. Bu belgede, daha küçük partikül boyutu dagilimina sahip maddenin, daha kalin partikül boyutu dagilimina sahip maddeye katmanli bir karistirma islemi ile eklenebilecegi bir islem vasitasiyla sorunun çözülebilecegi vurgulanmaktadir. Ayrica, elenen bilesenlerin daha sonra bir yerçekimi karistiricisinda (900 rpm'de karistirma) karistirildigi ve nihai karisimin bir granülasyon elekten iki kez daha geçirilip ardindan karistirildigi (900 rpm'de karistirma) söylenmektedir. Literatürde, kati ürün formülasyonlarina aktif farmasötik bilesenler (aktif maddeler) veya düsük miktarlarda yardimci maddeler dahil etmek için çesitli yöntemler vardir. Örnegin, kati formülasyonlar için, islemdeki aktif madde ve yardimci maddelerin sirayla karistirilmasi, aktif madde ve yardimci maddelerden tabakalarin olusturulmasi ve karistirilmasi, aktif maddelerin elenerek yardimci madde karisimi üzerine karistirilmasi gibi yöntemler bulunmaktadir. Öte yandan, bu dokümanda, farkli özelliklere sahip aktif maddelerin ve yardimci maddelerin/tasiyicilarin yöntemde farkli karistirma hizlarinda karistirilmasi gerektigine dair herhangi bir motivasyondan bahsetmemektedir. Karisimin homojenligini saglamak için yüksek miktarda ince partikül içeren formülasyonlarda yöntem karistirma adimlarinin hizindan söz edilmemektedir. Bunun yani sira karisimda homojenligi saglamak için birçok ekleme adimi kullanmak yerine, proseste eklenen maddelerin karistirma hizi ayarlanabilmektedir. Görüldügü gibi, önceki teknik bu problem için alternatif çözümlere yeterince önem vermemistir. Bu nedenle, homojenlik problemini çözecek ve gelistirilmis FPF'ye sahip stabil inhalasyon bilesimlerinin hizli üretimi için standartlastirilmis bir yöntem saglayacak yenilikçi islemlere hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için yukarida belirtilen tüm sorunlari ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, artirilmis tekdüzelik ve homojenlik, artirilmis ince partikül dozu (FPD) ve ince partikül fraksiyonu (FPF) ile kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, inhalasyon için gelistirilmis tekdüzelik ve homojenlige sahip kuru toz kompozisyonlari için bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, homojen bir kompozisyon saglamak için gerekli karistirma süresini ve buna bagli olarak topaklanma riskini azaltan, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarin hazirlanmasina yönelik yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin hazirlanmasi için eleme gereksinimini ortadan kaldiran, zamandan tasarruf saglayan ve buna bagli olarak tek karistirma kabinda üretim saglayan yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, aktif madde(ler)in ve tasiyicinin birden fazla porsiyon halinde birlikte veya ayri ayri eklendigi, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, yöntem süresine ve adimlarina bagli olarak toz karisimindaki kontaminasyonu azaltan, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonists agonistler (SABA), ultra uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler, uzun etkili muskarinik antagonistler'den (LAMA'Iar), kortikosteroidler ve seçici olmayan dopamin agonistlerden olusan gruptan seçilen en az bir aktif madde içeren, yukarida belirtilen yöntemle saglanan kuru toz inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) içeren kuru toz inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, tiotropium veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, her blister veya kapsülde içerik tekdüzeligini ve dozaj dogrulugunu saglayan uygun partikül boyutuna ve uygun tasiyicilarin ve aktif maddelerin oranlarina sahip inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, aktif maddelerin etkili dozlarinin alveollere ulasmasini saglayan uygun partikül boyutuna ve uygun tasiyicilarin ve aktif maddelerin oranlarina sahip inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, bir inhaler kullanilarak blister ambalaj veya kapsül içinde uygulanabilen inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen kuru toz inhalasyon kompozisyonlari ile doldurulmus bir blister ambalaj elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen kuru toz inhalasyon kompozisyonlari ile doldurulmus bir kapsül elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen blister ambalaj veya yukarida bahsedilen kapsül ile uygulanabilen bir inhaler elde etmektir. Bulusun Detayli Açiklamasi Yukarida özetlenen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun detayli özellikleri burada verilmistir. Bulus, düsük miktarlarda aktif maddenin/tasiyicinin formülasyonda farkli dönüs hizlariyla homojenlestirildigi bir yöntem ile ilgilidir. Aktif madde, kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi için toz karisim teknolojisi kullanilarak tasiyicilarla karistirilmalidir. Yüksek dozda tekrar üretilebilirlik için, yüksek içerik homojenligine sahip kuru toz formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan verimli bir karistirma isleminin gerçeklestirilmesi de gereklidir. Bu nedenle, kuru toz formülasyonunu hazirlamak için kullanilan yöntem, yüksek içerik tekdüzeligi ve yüksek doz tekrarlanabilirligi elde etmek açisindan homojen kuru toz formülasyonu üretmek için önemli bir role sahiptir. Bulusun önemli yönü, islemdeki aktif madde ve tasiyicilarin porsiyonlanmasidir. Bir uygulamaya göre, aktif maddelerin toplam miktari, yöntemin farkli adimlarinda ilave edilmek üzere iki porsiyona bölünür ve birinci tasiyicinin toplam miktari, yöntemin farkli adimlarinda ilave edilmek üzere üç porsiyona ayrilir. Bulusun diger bir önemli yönü, ince tasiyici partiküllerin eklenmesi asamasinin, aktif maddenin eklenmesi asamasina göre daha düsük bir karistirma hizinda karistirilmasidir. Formülasyona dahil edilecek aktif madde miktarindan daha fazla kütleye sahip aktif madde veya tasiyicilarin homojen dagilmasi için uzun süre karistirmak gerekebilir. Bu da tasiyicilara bagli aktif maddenin karisim içerisinde üretim ekipmanlarina topaklasmasi veya sivanmasi gibi istenmeyen durumlara neden olabilir. Etkili bir karisim elde edilemezse, formülasyon karisimi homojen olmadigi için ürünün gerekli kalite profili elde edilemez. Bu nedenle, aktif madde ve tasiyicilarin porsiyonlanmasi, yöntemin farkli adimlarinda eklenmesi, bu adimlarda farkli dönme hizlarinin kullanilmasi önemlidir. Mevcut bulusa uygun yöntem, aktif madde ve farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilari içeren kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi için kullanilir. Kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik asagidaki adimlardan olusan bir yöntem olup, i. birinci tasiyicinin toplam miktari üç porsiyona bölünür ve birinci tasiyicinin birinci porsiyonu bir karistirma kabina alinir ve karistirma kabinin duvarinin içini kaplayacak sekilde en az 3 dakika karistirilir, ii. aktif maddenin toplam miktari iki porsiyona bölünür ve aktif maddelerin birinci porsiyonu bir karistirma kabina alinir ve en az 5 dakika karistirilir. iii. aktif maddenin ikinci porsiyonu ve birinci tasiyicinin ikinci porsiyonu bir karistirma kabina alinir ve en az 5 dakika karistirilir. iv. birinci tasiyicinin üçüncü porsiyonu ve ikinci tasiyici bir karistirma kabina alinir ve en az 10 dakika karistirilir. özelligi; (ii) numarali adimdaki dönme hizinin 75-1000 rpm ve (ii) numarali adimdaki dönme hizinin (iv) numarali adimdaki dönüs hizina oraninin 1.1-5.0 arasinda olmasidir. Tercih edilen uygulamaya göre (ii) numarali adimdaki dönüs hizi 75-1000 rpm'dir, tercihen Tercih edilen uygulamaya göre, yöntemin (ii) numarali adimindaki dönüs hizinin, yöntemin (iv) numarali adimindaki dönüs hizina orani bulusun en önemli yönlerinden biridir. Sasirtici bir sekilde bulus sahipleri, aktif maddenin birinci porsiyonu, yüksek parçalayici karistirici ile 200- 600 rpm dönüs hizi araliginda kalin partiküllü laktoz ile karistirildiginda yöntem sonunda kompozisyonun daha homojen ve stabil oldugunu bulmuslardir. Tercih edilen uygulamaya göre (ii) numarali adimdaki dönüs hizinin (iv) numarali adimdaki Tercih edilen uygulamaya göre aktif maddenin, kisa etkili ß2 agonistler (SABA), uzun etkili ß2 agonistler (LABA'Iar), ultra uzun etkili ß2 agonistler, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar), kortikosteroidler ve seçici olmayan dopamin agonistlerden içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen düzenlemeye göre, söz konusu kisa etkili ß2 agonistlerin (SABA'Iar): bitolterol, fenoterol, izoprenalin, levosalbutamol, orsiprenalin, pirbuterol, prokaterol, ritodrin, salbutamol, terbutalin, albuterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili ß2 agonistlerin (LABA'Iar): arformoterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf birformunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu ultra uzun etkili ß2 agonistlerin: abediterol, karmoterol, indakaterol, olodaterol, vilanterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf birformunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili muskarinik antagonistlerin (LAMA'Iar): aslidinyum, glikopirronyum, tiotropyum, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu kortikosteroidin siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloprednol, kortizon, kortivazol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, flurokortizon, florokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometason, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametrazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu seçici olmayan dopamin agonistin, apomorfin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiyomerik açidan saf bir formu veya bunun rasemik bir karisimi olmasidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) tiotropyumdur. Bu tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen tiotropyum tuzu, tiotropyum bromürdür. Inhalasyon için kuru toz formülasyonu hazirlamak için aktif maddenin uygun tasiyicilarla seyreltilmesi gerekir. Tasiyici partiküller, aktif maddenin akiskanligini iyilestirmek için kullanilir, böylece dozlama dogrulugunu gelistirir, tek basina aktif maddeye kiyasla doz degiskenligini en aza indirir ve üretim operasyonlari sirasinda bunlarin islenmesini kolaylastirir. Ayrica tasiyici partiküllerin kullanimi ile aktif madde partikülleri ilaç bölmelerinden (kapsül, blister vb.) daha kolay salinir, böylece inhalasyon sirasinda ilaç bölmelerinin inspiratuar hava ile tamamen bosaltilmasi saglanabilmekte ve yayilan doz ve ince partikül fraksiyonu (FPF) açisindan inhalasyon etkinligi artmaktadir. Tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen tasiyicilar, ince tasiyici partiküller ve kalin tasiyici partiküller içermektedir. Bahsedilen birinci tasiyicilar kalin tasiyici partiküllerdir ve bahsedilen ikinci tasiyicilar ince tasiyici partiküllerdir. Söz konusu tasiyicinin laktoz, manitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren gruptan seçilmektedir. En çok tercihen, bahsedilen tasiyicilar, ince partiküllü laktoz ve kalin partiküllü laktozdur. Tercih edilen uygulamaya göre söz konusu birinci tasiyicinin kalin partikül boyutuna sahip laktoz olmasidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu ikinci tasiyicinin, ince partikül boyutuna sahip laktoz olmasidir. Tercih edilen uygulamaya göre, laktoz monohidrat gibi kaba bir tasiyici partikül, ilaç partiküllerinin topaklanmalarini gidermek ve ilacin akcigerde birikmesini optimize etmek için uygulanir. Tasiyicinin partikül boyutu dagilimi, bulusa konu olan kompozisyonun nitelendirilmesi için çok önemli bir rol oynar. Laktoz, kalin partikül boyutuna sahip laktozu ve ince partikül boyutuna sahip laktozu içerir. Kalin partikül boyutuna sahip olan laktoz, yani Tercih edilen uygulamaya göre ince partikül boyutuna sahip laktoz, yani ortalama partikül Bir uygulamaya göre, tasiyici seçimi, cihazin dogru sekilde çalismasini ve hastaya dogru miktarda aktif madde vermesini saglamada esastir. Bu nedenle laktozun tasiyici olarak iki farkli partikül boyutunda (ince ve kalin) kullanilmasi esastir. Tasiyicinin partikül boyutu dagilimi, bulusa konu olan kompozisyonun nitelendirilmesinde çok önemli bir rol oynar. Burada kullanildigi sekliyle ' partikül boyutu dagilimi", lazer kirinim yöntemi (Malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilen herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. Lazer kirinimi, bir lazer isini dagilmis bir partikül numunesinden geçerken saçilan isigin yogunlugundaki açisal degisimi ölçerek partikül boyutu dagilimlarini ölçer. Büyük partiküller isigi lazer isinina göre küçük açilarda saçar ve küçük partiküller isigi büyük açilarda saçar. Açisal saçilma yogunlugu verileri daha sonra saçilmayi olusturmaktan sorumlu partiküllerin boyutunu hesaplamak için analiz edilir. Partikül boyutu, hacim esdegeri küre çapi olarak rapor Bu ölçüm yöntemine göre D 50 degeri, dagilimi bu çapin yarisi üstünde ve yarisi altinda bölen mikron cinsinden boyuttur. Bulusun tercih edilen uygulamasinda söz konusu laktoz monohidrat, kompozisyonda iki kisim halinde bulunur. Bu kisimlardan biri, ince partikül boyutuna sahip laktoz monohidrattir, bu da anlamina gelir. Diger kisim, kalin partikül boyutuna sahip olan laktoz monohidrattir, bu da anlamina gelir. Kalin tasiyici partiküller, ortalama partikül boyutu 10 um 'den küçük olan aktif madde partiküllerinin topaklanmasini önlemek için kullanilir. Inhalasyon sirasinda aktif madde ile tasiyici partiküllerin birbirinden ayrilmasi gerektiginden özellikle tasiyici partiküllerin sekli ve yüzey pürüzlülügü önemlidir. Pürüzsüz yüzeye sahip partiküller, ayni boyutta fakat yüksek gözeneklilige sahip partiküllere göre aktif maddelerden çok daha kolay ayrilacaktir. Yüzey enerjisi kalin tasiyici partiküller üzerinde esit olarak dagilmadigindan, aktif madde partikülleri daha yüksek enerjiye sahip bölgelerde yogunlasma egiliminde olacaktir. Bu, özellikle düsük dozlu formülasyonlarda, pulmoner uygulamadan sonra aktif madde partiküllerinin kalin tasiyicidan ayrilmasini önleyebilir. Bu anlamda etken maddelerin akcigerlere daha kolay ve yüksek dozlarda ulasmasini saglamak için ince tasiyici partiküller kullanilmaktadir. Kalin tasiyici partiküllerin yüksek enerjili bölgeleri ince tasiyici partiküllerle kaplanacagindan, aktif madde partikülleri düsük enerjili bölgelere tutunacaktir; bu nedenle kalin tasiyici partiküllerden ayrilan aktif madde partiküllerinin miktari potansiyel olarak artacaktir. Tasiyicinin bu tercih edilen seçimi ve partikül boyutu dagilimi, aktif madde partiküllerinin topaklanmasini ortadan kaldirir ve gelismis stabilite, nem direnci, akiskanlik, içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugunu garanti eder. Bulus sahipleri tarafindan yapilan deneylerin sonuçlari asagidaki gibidir: numarasi TIOTROPYUM (%) TIOTROPYUM (%) so 3.72 0,82 hizinda karistirildiginda duvara yapismanin azaldigi gözlenmistir. 205502905 numarali proseste ise ikinci tasiyici ince partiküllü laktoz kullanildiginda 450 rpm karistirma hizinda uygulanmistir, duvara yapisma nedeniyle %5 aktif madde kaybi oldugu gözlenmistir. Bu sonuçlara göre, aktif madde 450 rpm'de ve ikinci tasiyici 200 rpm'de karistirildiginda herhangi bir yapisma veya kayip gözlenmemistir. (ii) adimindaki dönüs hizinin (iv) adimindaki dönüs hizina oraninin 1.1-5.0 olmasi sasirtici derecede yüksek tekdüzelik ve homojenlik saglamaktadir. Buna göre, nihai ürünün homojenligi ve stabilitesi raf ömrü boyunca degismez. Ayrica, nihai toz karisiminin ince partikül fraksiyonu ve partikül boyutu dagilimi gelistirilir, bu da aktif maddelerin akcigerlere dogru ve tutarli bir sekilde tasinmasinin garanti edildigi anlamina gelir. Bir uygulamaya göre bulusa konu olan farmasötik kompozisyonlar su adimlarla hazirlanir: i. Kalin partiküllü laktozun toplam miktari üç porsiyona bölünür ve kalin partiküllü laktozun ilk porsiyonu bir karistirma kabina alinir ve karistirma kabinin duvarinin içini kaplayacak sekilde en az 3 dakika karistirilir, ii. aktif maddenin toplam miktari iki porsiyona bölünür ve aktif maddelerin birinci porsiyonu bir karistirma kabina konur ve en az 5 dakika karistirilir. iii. tiotropyumun ikinci porsiyonu ve kalin partiküllere sahip Iaktozun ikinci porsiyonu bir karistirma kabina konur ve en az 5 dakika karistirilir. iv. kalin partiküllü Iaktoz ve ince parçacikli Iaktozun üçüncü porsiyonu bir karistirma kabina konur ve en az 10 dakika karistirilir. özelligi; (ii) numarali adimdaki dönme hizinin 75-1000 rpm ve (ii) numarali adimdaki dönme hizinin (iv) numarali adimdaki dönüs hizina oraninin 1.1-5.0 arasinda olmasidir. Bulus ayrica bulusa konu olan islemle elde edilen kuru toz inhalasyon kompozisyonlarini da tanimlar. Tercih edilen uygulamaya göre kuru toz bilesim, kombinasyon halinde seçici bir uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini Tercih edilen bir uygulamaya göre, kuru toz kompozisyonu tiotropium bromür içerir. Bir uygulamaya göre tiotropium miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0.05-1.0, tercihen Bir uygulamaya göre toplam Iaktoz miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %99.00-99.95, Tercih edilen uygulamaya göre (iv) numarali asamalarda karistirma kabina eklenen ince partikül boyutuna sahip Iaktozun toplam miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %1-30, tercihen %5-30, daha tercihen %10-30 arasindadir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz kompozisyonuna yönelik yöntem sunlari içerir; - agirlikça %0,05-1,0 tiotropyum bromür - agirlikça %99,00-99,95 Iaktoz monohidrat Tüm bu uygulamalara göre, asagida verilen formülasyonlar, bulusa konu olan kuru toz inhalasyon kompozisyonlarini hazirlamak için bir yöntem olarak kullanilabilir. Bu örnekler, mevcut bulusun kapsamini sinirIamamaktadir ve yukaridaki degerlendirilmelidir. Örnek 1: Inhalasyon için kuru toz bilesimi ayrintiIi açiklamanin isiginda içindekiler Miktar (%) Tiotropium Bromür 0.10-0.50 TOPLAM 100.0 Örnek 2: Inhalasyon için kuru toz bilesimi içindekiler Miktar (%) Tiotropium Bromür 0.4 Ince Laktoz 22.9 kaba Iaktoz 76.7 TOPLAM 100.0 Örnek 3: Inhalasyon için kuru toz bilesimi içindekiler Miktar (%) Tiotropyum Bromür 0.4 TOPLAM 100.0 Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulus konusu kuru toz kompozisyonu, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklari arasindan seçilen solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilmaktadir. Bulusun bir uygulamasina göre, kuru toz kompozisyonu söz konusu inhaIer tarafindan günde bir kez uygulanir. Bulusun bir baska uygulamasina göre, kuru toz kompozisyonu söz konusu inhaIer tarafindan günde iki kez uygulanir. TR TR

Claims (15)

ISTEMLER
1. Kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik asagidaki adimlardan olusan bir yöntem olup, i. birinci tasiyicinin toplam miktari üç porsiyona bölünmesi ve birinci tasiyicinin birinci porsiyonu bir karistirma kabina alinmasi ve karistirma kabinin duvarinin içini kaplayacak sekilde en az 3 dakika karistirilmasi ii. aktif maddenin toplam miktari iki porsiyona bölünmesi ve aktif maddelerin birinci porsiyonu bir karistirma kabina alinmasi ve en az 5 dakika karistirilmasi iii. aktif maddenin ikinci porsiyonu ve birinci tasiyicinin ikinci porsiyonu bir karistirma kabina alinmasi ve en az 5 dakika karistirilmasi iv. birinci tasiyicinin üçüncü porsiyonu ve ikinci tasiyici bir karistirma kabina alinmasi ve en az 10 dakika karistirilmasi özelligi; (ii) numarali adimdaki dönme hizinin 75-1000 rpm ve (ii) numarali adimdaki dönme hizinin (iv) numarali adimdaki dönüs hizina oraninin 1.1-5.0 arasinda olmasidir.
2. Istem 1' e göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu aktif maddenin, kisa etkili ß2 agonistler (SABA), uzun etkili ß2 agonistler (LABA'Iar), ultra uzun etkili ß2 agonistler, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar), kortikosteroidler ve seçici olmayan dopamin agonistlerden içeren gruptan seçilmesidir.
3. Istem 2'ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu kisa etkili ß2 agonistlerin
4. (SABA'Iar): bitolterol, fenoterol, izoprenalin, levosalbutamol, orsiprenalin, pirbuterol, prokaterol, ritodrin, salbutamol, terbutalin, albuterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir.
5. Istem 2'ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu uzun etkili ß2 agonistlerin
6. (LABA'Iar): arformoterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir.
7. Istem 2'ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu ultra uzun etkili ß2 agonistlerin: abediterol, karmoterol, indakaterol, olodaterol, vilanterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf birformunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir.
8. Istem 2'ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu uzun etkili muskarinik antagonistlerin (LAMA'Iar): aslidinyum, glikopirronyum, tiotropyum, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir.
9. Istem 2'ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu kortikosteroidin siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloprednol, kortizon, kortivazol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, flurokortizon, florokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometason, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametrazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir.
10. Istem 2'ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu seçici olmayan dopamin agonistin, apomorfin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiyomerik açidan saf bir formu veya bunun rasemik bir karisimi olmasidir.
11. Istem 6' ya göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu uzun etkili muskarinik antagonistlerin tiotropyum veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiyomerik açidan saf bir formu veya bunun rasemik bir karisimi olmasidir.
12. Istem 1' e göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu tasiyicinin laktoz, manitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren gruptan seçilmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu tasiyicinin tercihen laktoz ve daha tercihen laktoz monohidrat olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu birinci tasiyicinin kalin partikül boyutuna sahip laktoz olmasidir.
13. 13. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu ikinci tasiyicinin, ince partikül boyutuna sahip laktoz olmasidir.
14. 14. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu kalin partikül boyutuna sahip olan laktozun ortalama partikül boyutunun (D5o degeri) 25-250 um, tercihen 35-100 um araliginda olmasidir.
15. 15. 4. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu ince partikül boyutuna sahip laktoz monohidratin ortalama partikül boyutunun (Dso degeri)