TR2023000865A2

TR2023000865A2 - A FILM TABLET CONTAINING MIRABEGRON

Info

Publication number: TR2023000865A2
Application number: TR2023/000865
Authority: TR
Inventors: H Sunel Fat; F Karabulut Er; Lay Sezer D; Me B Lgehan Atak Fad
Original assignee: Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2023-01-25
Publication date: 2024-08-21

Abstract

Mevcut buluş, mirabegron, polietilen oksit ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren bir film kaplı tablet ile ilgili olup, polietilen oksit miktarı toplam kompozisyonda ağırlıkça %55.0 ila %75.0'tir. Mevcut buluş ayrıca film kaplı tabletin hazırlanmasına yönelik basit, hızlı, maliyet etkin, zamandan tasarruf sağlayan ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemle ilgilidir.The present invention relates to a film-coated tablet comprising mirabegron, polyethylene oxide and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the amount of polyethylene oxide being 55.0 to 75.0 wt% in the total composition. The present invention also relates to a simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable method for preparing the film-coated tablet.

Description

TARIFNAME MIRABEGRON IÇEREN BIR FILM TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, mirabegron, polietilen oksit ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren birfilm kapli tablet ile ilgili olup, polietilen oksit miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %55.0 ila %75.0'tir. Mevcut bulus ayrica film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik basit, hizli, maliyet etkin, zamandan tasarruf saglayan ve endüstriyel olarak uygun biryöntemle Bulusun Arka Plani Asiri aktif mesane, kontrol edilmesi zor olabilecek sik ve ani idrara çikma dürtüsüne neden olur. Gündüz ve gece birçok kez idrara çikma ihtiyaci hissedebilir ve istemeden idrar kaçirma deneyimleyebilirsiniz. Asiri aktif mesane tedavisi için sunlar gibi birçok seçenek vardir; mesane egitimi ve propiverin hidroklorür ve oksibutinin hidroklorür gibi antikolinerjik maddelerin kullanildigi ilaç tedavisi günümüzde bilhassa kullanilmaktadir. Ancak, üriner disfonksiyon ve agiz kurulugu gibi inatçi vakalar ve yan etkiler meydana gelebilir ve bu nedenle Mirabegron'un asiri aktif mesane tedavisi için uygun maddelerden biri oldugu bildirilmistir. Mirabegron, asiri aktif mesane sendromunun tedavisinde kullanilan bir beta-3 adrenerjik agonisttir. Mirabegronun kimyasal tanimi 2-(2-amino-1,3-tiyazol-4-il)-N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroksi- 2-feniletil]amino]etil]fenil] asetamid olup, asagida Formül I'de gösterilen kimyasal yapiya sahiptir. Formül I Mirabegron içeren bir farmasötik ürün, AB'de Betmiga® ve ABD'de Mirbetriq® ticari marka adi altinda 25 ve 50 mg mirabegron içeren degistirilmis salimli tabletler olarak onaylanmistir. Mirabegron, Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemine (BCS) göre bir Sinif III bilesik olarak kabul edilir. Bu, yüksek çözünürlüge ve düsük geçirgenlige sahip oldugu anlamina gelir. Mirabegronun biyoyararlaniminin sindirim yolundaki besin maddesi varligindan etkilendigi bilinmektedir. Bu besin maddesi etkisini önlemek için degistirilmis salim formu kullanilir. EP1559427 patent basvurusu ilk olarak, prostat hiperplazisinin eslik ettigi asiri aktif mesane veya üriner sikisma, üriner inkontinans ve üriner sikliginin eslik ettigi asiri aktif mesane gibi asiri aktif mesane için terapötik bir madde olarak kullanilabilen mirabegron içeren bir farmasötik kompozisyon açiklanmistir. veya viskozitesi 7500 ila 10000 cps olan polietilen oksit ve bir ortalama moleküler agirligi farmasötik kompozisyon ile ilgili olup, polietilen oksitin polietilen glikole agirlik orani 1 :3 ila 1 :4.5 araligindadir. sürekli salimli bir madde olarak bir polietilen oksit içeren kontrollü salimli bir farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Önceki teknikte, mirabegron içeren bir kompozisyonu açiklayan pek çok patent de bulunmaktadir. Ancak mirabegron içeren kompozisyonlarin çözünme profili ve stabilite problemlerine ragmen etkili bir formülasyon ve yöntem ortaya koyulmamistir. Yüksek çözünürlüge, çözünme hizina ve akiskanlik, sikistirilabilirlik ve homojenlik gibi mükemmel fizikokimyasal özelliklere sahip olan mirabegron içeren gelismis birfilm kapli tablet formülasyonunun saglanmasina teknikte hala bir ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, yukarida açiklanan önceki teknikteki problemlerin üstesinden gelen ve bunlara göre ilave avantajlara sahip olan, istenen düzeyde çözünme hizina sahip olan, mirabegron içeren birfilm kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, gelismis homojenlik, akiskanlik ve yüksek stabiliteye sahip, mirabegron içeren birfilm kapli tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, basit, kolay, zamandan tasarruf saglayan ve hizli imalat yöntemleriyle hazirlanan, mirabegron içeren birfilm kapli tablet saglamaktir. ilaç seviyelerini koruyan herhangi bir farmasötik formülasyonu ifade eder. Degistirilmis salim, etkin maddenin 12 saat ila 24 saatlik bir periyot boyunca kademeli ve tahmin edilebilir bir sekilde salmak üzere formüle edilir. Bu bulusta salim kontrol maddesi (polietilen oksit) kullanimi, degistirilmis salimi saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, salim kontrol maddesi polietilen oksittir. Polietilen oksit çok hidrofilik bir polimerdir. Sulu izopropil alkol çözeltilerinde viskozite profillerinde degisiklik gösteren birkaç farkli sinifta mevcuttur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre mirabegron, polietilen oksit ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren bir film kapli tablet olup, polietilen oksit miktari toplam kompozisyonda agirlikça %550 ila %75.0'tir. Tablet degistirilmis salima sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre polietilen oksit miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %550 ila %75.0'tir. Miktar önemlidir çünkü mirabegronun hizli veya ekstra yavas salimi, örnegin ilacin çözünme profili ve stabilitesi ve yarilanma ömrü gibi birtakim problemlere yol açabilir. Yüksek oranda PEO (%55.0-75.0) kullanilarak hem istenen çözünme profili hem de stabilite saglanmistir. Ayrica bu yüksek kullanim orani toz akiskanligi üzerinde pozitif bir etki yaratmistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, polietilen oksit miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %620 ila %70.0'tir. Mevcut bulusta kullanima uygun polietilen oksit, ticari olarak temin edilebilir durumdadir. iyonik olmayan, suda çözünür bir poli(etilen oksit) polimerdir. Polietilen oksit WSR 205, tablet çekirdegi içinde suda çözünmeyen hidrofilik bir eksipiyan olup, istenen çözünme profilinin elde edilmesinde iyi sonuçlar göstermistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, salim kontrol maddesi polietilen oksit WSR 205'tir. Böylece istenen salim profili, sadece bir salim maddesi kullanilarak basit ve kolay bir sekilde Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre polietilen oksit WSR 205'in miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %550 ila %75.0'tir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre mirabegron, polietilen oksit ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren film kapli tablet olup, polietilen oksidin mirabegrona agirlik orani 1:1 ila 4:1 araligindadir. Bu özgül agirlik orani, stabilite testi sirasinda istenen çözünme profilinin elde edilmesinde ve çözünme spesifikasyonuna uyumda iyi sonuçlar göstermistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre mirabegron miktari toplam kompozisyonda agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet sunlari içerir; - agirlikça %25.0 ila %35.0 Mirabegron - agirlikça %55.0 ila %75.0 Polietilen oksit WSR 205 Genel anlamda, bir kompozisyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlügü, stabilitesi, absorpsiyonu, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini pozitif veya negatif olarak etkileyebilir. Bu nedenle formülasyon gelistirilirken bir etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Etkin madde eksipiyanlarla uyumsuz ise proses sirasinda veya sonrasinda stabilite problemleri ve fizikokimyasal problemler ortaya çikabilir. Tablet, etkin madde ve eksipiyanlar arasinda herhangi bir fizikokimyasal uyumsuzluga sahip olmamalidir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre film kapli tablet, seyrelticiler, antioksidanlar, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun seyrelticiler, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, etilselüloz, laktoz, mannitol, magnezyum karbonat, orta zincirli trigliseritler, polivinilpirrolidon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sukroz, seker küreleri veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre seyreltici, mikrokristalin selülozdur. Tablete hacim verir ve mirabegronun tablet içinde homojen dagilmasini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre mikrokristalin selüloz miktari toplam kompozisyonda agirlikça %1.0 ila %10.0'dur. Uygun antioksidanlar, BHT (bütillenmis hidroksi tolüen), propil gallat, BHA (bütillenmis hidroksi anizol), monotiyogliserol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, antioksidan BHT (bütillenmis hidroksi toluen)'dir. Tabletin stabilitesini saglamaya yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bütillenmis hidroksitoluen miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.05 ila %1.0'dir. Uygun Iubrikant, magnezyum stearat, polioksil 40 stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, potasyum stearat, stearik asit, yüksek erime noktali vakslar, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre Iubrikant, magnezyum stearattir. Partikül friksiyonunu azaltarak ürün akisini gelistirir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre magnezyum stearat miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.05 ila %1.5'tir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet sunlari içerir; - Mirabegron - Polietilen oksit WSR 205 - Bütillenmis Hidroksitoluen - Magnezyum stearat. Ayrica film kapli tablet, kuru granülasyon veya direk baski yöntemi kullanilarak elde edilir ve bu nedenle basit ve düsük maliyetli bir üretim yöntemi kullanilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre mirabegron içeren film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses asagidaki adimlari içerir: - Mirabegron, mikrokristalin selüloz ve polietilen oksidin elenmesi ve bütillenmis hidroksitoluen eklenmesi ve hepsinin karistirilmasi, - Magnezyum stearatin yarisinin eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, - Karisimin sikistirilmasi ve karisimin elenmesi, - Magnezyum stearatin kalan kisminin eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, - Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. Bilesenler Miktar (toplam formülasyonda agirlikça %) Mirabegron 25.0 - 35.0 Polietilen oksit WSR 205 55.0 - 75.0 Mikrokristalin seIüIoz pH102 1.0 - 10.0 Bütillenmis Hidroksitoluen 0.05 - 1.0 Magnezyum stearat 0.05 - 1.5 TOPLAM 100 Film Kaplama Bilesenler Miktar (toplam formülasyonda agirlikça %) Mirabegron 28.57 Mikrokristalin seIüIoz pH102 3.00 Bütillenmis Hidroksitoluen 0.23 Magnezyum stearat 0.60 TOPLAM 100 Film Kaplama Örnek 1 veya 2 için bir proses; - Mirabegron, mikrokristalin seIüIoz ve polietilen oksidin 1 mm elenmesi, bütillenmis hidroksitoluen eklenmesi ve hepsinin karistirilmasi, - Magnezyum stearatin yarisinin eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, - Karisimin sikistirilmasi ve karisimin 1.0 mm elenmesi, - Magnezyum stearatin kalan kisminin eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, - Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. TR TR TR TR TR TR TR TR TRDESCRIPTION A FILM-COATED TABLET CONTAINING MIRABEGRON Field of the Invention The present invention relates to a film-coated tablet comprising mirabegron, polyethylene oxide and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the amount of polyethylene oxide being 55.0 to 75.0% by weight in the total composition. The present invention also provides a simple, rapid, cost-effective, time-saving and industrially suitable method for preparing the film-coated tablet. Background of the Invention Overactive bladder causes frequent and sudden urges to urinate that may be difficult to control. You may feel the need to urinate many times during the day and night and experience involuntary urinary incontinence. There are many options for the treatment of overactive bladder, such as; Drug therapy using bladder training and anticholinergic substances such as propiverine hydrochloride and oxybutynin hydrochloride is currently particularly used. However, persistent cases and side effects such as urinary dysfunction and dry mouth can occur, and therefore Mirabegron has been reported as one of the suitable substances for the treatment of overactive bladder. Mirabegron is a beta-3 adrenergic agonist used in the treatment of overactive bladder syndrome. Mirabegron is chemically 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]acetamide and has the chemical structure shown in Formula I below. A pharmaceutical product containing Formula I Mirabegron is approved as modified-release tablets containing 25 and 50 mg mirabegron under the trade name Betmiga® in the EU and Mirbetriq® in the US. Mirabegron is considered a Class III compound according to the Biopharmaceutical Classification System (BCS). This means it has high solubility and low permeability. The bioavailability of Mirabegron is known to be affected by nutrient availability in the gastrointestinal tract. The modified-release form is used to counteract this nutrient effect. Patent application EP1559427 first discloses a pharmaceutical composition containing mirabegron that can be used as a therapeutic agent for overactive bladder conditions such as overactive bladder accompanied by prostatic hyperplasia or overactive bladder accompanied by urinary urgency, urinary incontinence, and urinary frequency. The composition relates to polyethylene oxide having a viscosity of 7500 to 10000 cps and a weight average molecular weight, with a weight ratio of polyethylene oxide to polyethylene glycol in the range of 1:3 to 1:4.5. It relates to a controlled-release pharmaceutical composition containing polyethylene oxide as a sustained-release agent. Numerous patents also exist in the prior art that disclose a composition containing mirabegron. However, despite the dissolution profile and stability problems of mirabegron-containing compositions, an effective formulation and method have not been developed. There remains a need in the art to provide an improved film-coated tablet formulation containing mirabegron that has high solubility, dissolution rate, and excellent physicochemical properties such as flowability, compressibility, and homogeneity. Detailed Description of the Invention The main object of the present invention is to provide a mirabegron-containing film-coated tablet that overcomes the problems of the prior art described above and has additional advantages over them, has the desired dissolution rate. Another object of the present invention is to provide a mirabegron-containing film-coated tablet with improved homogeneity, flowability, and high stability. Another object of the present invention is to provide a mirabegron-containing film-coated tablet prepared by simple, easy, time-saving, and rapid manufacturing methods. refers to any pharmaceutical formulation that maintains drug levels. Modified release is formulated to release the active ingredient gradually and predictably over a period of 12 hours to 24 hours. The use of a release control agent (polyethylene oxide) in this invention provides modified release. According to one embodiment of the present invention, the release control agent is polyethylene oxide. Polyethylene oxide is a very hydrophilic polymer. It exists in several different grades that vary in their viscosity profiles in aqueous isopropyl alcohol solutions. According to one embodiment of the present invention, mirabegron is a film-coated tablet comprising polyethylene oxide and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the amount of polyethylene oxide being from 550% to 75.0% by weight of the total composition. The tablet has modified release. According to one embodiment of the present invention, the amount of polyethylene oxide is 550 to 75.0% by weight of the total composition. The amount is important because a fast or extra slow release of mirabegron can lead to problems, such as problems with the dissolution profile, stability, and half-life of the drug. By using a high percentage of PEO (55.0-75.0%), both the desired dissolution profile and stability were achieved. Furthermore, this high usage rate had a positive effect on powder flowability. According to one embodiment of the present invention, the amount of polyethylene oxide is 620 to 70.0% by weight of the total composition. Polyethylene oxide suitable for use in the present invention is a commercially available, non-ionic, water-soluble poly(ethylene oxide) polymer. Polyethylene oxide WSR 205 is a water-insoluble hydrophilic excipient in the tablet core and has shown good results in achieving the desired dissolution profile. According to one embodiment of the present invention, the release control agent is polyethylene oxide WSR 205. Thus, the desired release profile can be achieved simply and easily using only one release agent. According to one embodiment of the present invention, the amount of polyethylene oxide WSR 205 is 550 to 75.0 wt% of the total composition. According to one embodiment of the present invention, mirabegron is a film-coated tablet comprising polyethylene oxide and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the weight ratio of polyethylene oxide to mirabegron being in the range of 1:1 to 4:1. This specific gravity ratio has shown good results in achieving the desired dissolution profile and in compliance with the dissolution specification during stability testing. According to one embodiment of the present invention the amount of mirabegron by weight in the total composition According to one embodiment of the present invention, the film-coated tablet contains; - 25.0 to 35.0% by weight Mirabegron - 55.0 to 75.0% by weight Polyethylene oxide WSR 205 Generally speaking, excipients provided in a composition can positively or negatively affect the physicochemical and pharmacokinetic properties of an active substance, e.g. solubility, stability, absorption, bioavailability. Therefore, when developing the formulation, excipients accompanying an active substance should be selected carefully and consciously. If the active substance is incompatible with the excipients, stability problems and physicochemical problems may arise during or after processing. The tablet should not have any physicochemical incompatibility between the active substance and the excipients. According to one embodiment of the present invention, the film-coated tablet comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of diluents, antioxidants, lubricants, or mixtures thereof. Suitable diluents are selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, ammonium alginate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium phosphate dehydrate, neutral pellets, calcium sulfate, cellulose, cellulose acetate, ethylcellulose, lactose, mannitol, magnesium carbonate, medium-chain triglycerides, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, sodium chloride, sucrose, sugar spheres, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the diluent is microcrystalline cellulose. It provides bulk to the tablet and ensures homogeneous distribution of mirabegron within the tablet. According to one embodiment of the present invention, the amount of microcrystalline cellulose is 1.0 to 10.0 wt% of the total composition. Suitable antioxidants are selected from the group consisting of BHT (butylated hydroxy toluene), propyl gallate, BHA (butylated hydroxy anisole), monothioglycerol, or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the antioxidant is BHT (butylated hydroxy toluene). It helps ensure tablet stability. According to one embodiment of the present invention, the amount of butylated hydroxytoluene is 0.05 to 1.0 wt% of the total composition. A suitable slurry is selected from the group comprising magnesium stearate, polyoxyl 40 stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, potassium stearate, stearic acid, high melting point waxes, sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the slurry is magnesium stearate. It improves product flow by reducing particle friction. According to one embodiment of the present invention, the amount of magnesium stearate is 0.05 to 1.5% by weight of the total composition. According to one embodiment of the present invention, the film-coated tablet contains: - Mirabegron - Polyethylene oxide WSR 205 - Butylated Hydroxytoluene - Magnesium stearate. Furthermore, the film-coated tablet is obtained using the dry granulation or direct compression method, thus employing a simple and low-cost production method. A process for preparing a film-coated tablet containing mirabegron according to one embodiment of the present invention comprises the following steps: - sieving mirabegron, microcrystalline cellulose and polyethylene oxide and adding butylated hydroxytoluene and mixing all of them, - adding half of the magnesium stearate and then mixing, - compressing the mixture and sieving the mixture, - adding the remaining part of the magnesium stearate and then mixing, - coating the tablets with the film-coating agent. Ingredients Amount (% by weight of total formulation Mirabegron 25.0 - 35.0 Polyethylene oxide WSR 205 55.0 - 75.0 Microcrystalline cellulose pH102 1.0 - 10.0 Butylated Hydroxytoluene 0.05 - 1.0 Magnesium stearate 0.05 - 1.5 TOTAL 100 Film Coating Ingredients Amount (% by weight of total formulation Mirabegron 28.57 Microcrystalline cellulose pH102 3.00 Butylated Hydroxytoluene 0.23 Magnesium stearate 0.60 TOTAL 100 Film Coating A process for example 1 or 2; - Sifting Mirabegron, microcrystalline cellulose and polyethylene oxide to 1 mm, adding butylated hydroxytoluene and mixing all together, - Adding half of the magnesium stearate and then mixing, - Compacting the mixture and sifting the mixture to 1.0 mm, - Adding the remaining portion of the magnesium stearate and then mixing, - Coating the tablets with film coating agent.

Claims

1.