TR2022019963T2 - Tulatromi̇si̇n i̇çeren enjeksi̇yonluk farmasöti̇k kompozi̇syonlar - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; sığır, koyun ve domuzlarda Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, Mycoplasma bovis, Moraxella bovis, Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Mycoplasma hyopneumoniae, Haemophilus parasuis, Bordetella bronchiseptica ve Dichelobacter nodosus ile ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere tulatromisin veya tulatromisinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını içeren stabil enjeksiyonluk farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir.

Description

TARIFNAME TULATROMISIN IÇEREN ENJEKSIYONLUK FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Bulusun Alani Mevcut bulus; sigir, koyun ve domuzlarda Mannheimia haemo/ytica, Histophilus somni, Mycop/asma bovis, MoraxeI/a bovis, ActinobaciI/us p/europneumoniae, Pasteurella multocida, Mycop/asma hyopneumoniae, Haemophi/us parasuis, Bordete/Ia bronchiseptica ve Diche/obacter nodosus ile iliskili hastaliklarin tedavisinde kullanilmak üzere tulatromisin veya tulatromisinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren stabil enjeksiyonluk farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Anti-enfektifler, bulasici bir organizmanin yayilmasini önleyebilen veya bulasici organizmayi hemen öldüren ilaçlardir. Antibiyotikler, antifungaller, antelmintikler, antimalaryaller, antiprotozoaller, antitüberküloz ajanlari ve antiviralleri kapsamaktadir. Antibakteriyeller olarak da bilinen antibiyotikler, bakterileri yok eden veya çogalmalarini yavaslatan ilaçlardir. Bakteriyel enfeksiyonlari ve bazen protozoan enfeksiyonlari tedavi etmek veya önlemek için kullanilirlar. Bir hastaligin enfeksiyondan kaynaklandigindan süpheleniliyor ancak sorumlu patojen tanimlanmadiysa, ampirik tedavi benimsenir. Buna göre, bulgu ve belirtilere dayanarak genis spektrumlu bir antibiyotik uygulanir ve laboratuvar beklenir (birkaç gün sürebilir). Sorumlu patojenik mikroorganizma zaten biliniyorsa veya tanimlanmissa, kesin tedavi baslatilabilir. Buna göre de dar spektrumlu bir antibiyotik uygulanilir. Verilen antibiyotik seçimi maliyetine de bagli olacaktir. Tanimlama, antibiyotik tedavisinin maliyetini ve toksisitesini düsürebilecegi ve ayrica antimikrobiyal direnç olasiligini azaltabilecegi için kritik derecede önemlidir. Makrolidler, birçok gram-pozitif bakteriye karsi genis bir aktivite spektrumuna sahip antibiyotiklerdir. Bazi makrolid antibiyotikler karaciger hasari ile iliskili bulunmustur. Ilk kesfedilen makrolid, ilk kez 1952'de kullanilan eritromisindi. Eritromisin, penisiline alerjisi olan hastalarda veya penisiline dirençli hastaligi olan kisilerde penisilin yerine kullanilmaktadir. Daha sonra, kimyasal olarak modifiye edilmis eritromisin kaynakli, azitromisin ve klaritromisin dahil makrolidler gelistirildi; eritromisinin anlamli oranda kullanicida gastrointestinal yan etkilere neden oldugu bilindiginden, bu bilesikler daha kolay emilebilecek ve daha az yan etkiye sahip olacak sekilde tasarlandi. Makrolidler, tablet, kapsül, süspansiyon formunda enjeksiyon yoluyla ve topikal olarak çesitli sekillerde uygulanabilir. Tulatromisin, fermantasyon ürününden köken alan yari sentetik bir makrolid antimikrobiyal ajandir. Üç amin grubu olmasi ve uzun bir etki süresine sahip olmasi nedeniyle diger birçok makrolidden farklidir, bu nedenle kimyasal alt sinifi triamilit olarak belirlenmistir. Makrolidler, bakteriyostatik etkili antibiyotiklerdir ve bakteriyel ribozomal RNA'ya seçici baglanmalarindan dolayi esansiyel protein biyosentezini inhibe ederler. Etkilerini translokasyon sirasinda peptidil-tRNA'nin ribozomdan ayrismasini uyararak gösterirler. Tulatromisin en çok sigir ve ardindan domuz solunum hastaligi ile iliskilendirilen Mannheimia haemo/ytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni, Mycop/asma bovis, Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Mycop/asma hyopneumonia, Haemophilus parasuis ve Bordete/Ia bronchiseptica bakteriyel patojenlerine karsi in vitro etkiye sahiptir. Bazi Histophilus somni ve Actinobacillus pleuropneumoniae izolatlarinda minimum inhibisyon konsantrasyonu (MIK) degerleri bulunmustur. Diche/obacter nodosus (vir)'a karsi in vitro aktiviteye sahiptir ve koyunlarda en çok bulasici pododermatit (ayak çürügü) ile iliskilendirilen bakteriyel patojen gösterilmistir. Tulatromisin ayrica, en yaygin olarak bulasici sigir keratokonjonktivit (IBK) ile iliskilendirilen bakteriyel patojen olan Moraxella bovis'e karsi in vitro aktiviteye sahiptir. Makrolidlere karsi direnç, genel olarak linkozamidler ve B grubu streptograminlerle çapraz direnç (MLSB direnci) olusmasina yol açan ile, enzimatik inaktivasyon ile veya makrolid disari akisi ile, bazi ribozomal proteinler veya ribozomal RNA (rRNA) kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu gelisebilir. MLSB direnci konstitütif veya indüklenebilir olabilir. Direnç kromozomal veya plazmide kodlanmis olabilir ve transpozonlar veya plazmitlerle iliskili ise aktarilabilir. Tulatromisin, antimikrobiyal özelliklerine ek olarak, deneysel çalismalarda bagisiklik modüle edici ve anti-inflamatuvar etkiler göstermektedir. Hem sigir hem de domuz polimorfonükleer hücrelerinde (PMN'ler; nötrofiller) tulatromisin, apoptozu (programlanmis hücre ölümü) ve apoptotik hücrelerin makrofajlar tarafindan temizlenmesini tesvik eder. Proinflamatuvar mediatörler olan lökotrien B4 ve CXCL-8 üretimini düsürür ve anti-inflamatuvar ve pro- çözümleyici lipit lipoksin A4 üretimini indükler. Tulatromisin, tulatromisin A ve tulatromisin B olmak üzere iki izomerik formun bir denge karisimi halinde bulunur. Pfizer Inc. tarafindan DRAXXIN® adi altinda pazarlanmaktadir. Bir saha çalismasinda, DRAXXIN® ile tedavi edilen 40 domuzdan birinde hafif tükürük salgisi görülmüs, bu da dört saatten kisa sürede geçmistir. Diger makrolidlerde çapraz direnç ortaya çikmaktadir. DRAXXIN®, yaklasik %90 ± %4 izomer A ve yaklasik %10 ± %4 izomer B seklinde dengeli bir karisim içermektedir. 3-C-metil-3-O-metil-4-C- ((propilamin0)-metil)-a-L-ribo-heksopiranosil)oksi-2-etil-3,4,10- heksopiranosil)oksi)-1-oksa-6-azasiklopentadekan-15-ondur ve kimyasal yapisi Formül I'de gösterilmektedir. Formül l. Tulatromisin A dideoksi-3-C-metil-3-0-metil-4-C- ((propilamino)metil-a-L-ribo-heksopiranosil) oksi)2-((1 (dimetilamino)- ß-D- ksiloheksopiranosil)oksi)-1 -oksa-4-azasiklotridekan-13-ondur ve kimyasal yapisi Formül Il'de gösterilmektedir. Formül ll. Tulatromisin B Çözücüler, özellikle de su, etkin maddeleri yavasça bozundurdugundan, farmasötik içerik maddelerinin çözeltileri, kati formlara kiyasla sinirli kimyasal stabiliteye sahiptir. Ek olarak, tulatromisin A ve B dengesine ulasmak için pH, sicaklik ve zaman gibi kritik parametrelerin çok dikkatli bir sekilde izlenmesi gerekmektedir. Bunlar, dengeli karisimin kalitesini safsizlik anlaminda önemli sekilde etkilemektedir. Buna göre, enjeksiyonluk sulu farmasötik kompozisyonlarin zamanla yavas yavas potens ve stabilite kaybettikleri bilinen bir gerçektir. Bu problem, özellikle iki izomerin dengesinin saglanmasi ve safsizliklarin uzaklastirilmasi gerekliligi nedeniyle, özellikle tulatromisin çözeltileri için dikkate alinmaya degerdir. Teknigin bilinen durumunda, çözeltilerin yukarida tarif edildigi gibi sinirli kimyasal stabiliteye sahip olmasi sebebiyle, sulu kompozisyonlar disindaki dozaj formlari, özellikle kati kompozisyonlar, en çok tercih edilen formlardir. Örnegin, EP2588084A1 sayili patent dokümaninda, çözelti kompozisyonlarinda görülen stabilite sorunlarini ortadan kaldirmak için kati birfarmasötik kompozisyon gelistirilmistir. Adi geçen kati kompozisyon, agirlikça %98'den fazla bir miktarda tulatromisin A ve %2'den az bir miktarda tulatromisin B içeren saftulatromisin içermektedir. Ek olarak, kompozisyon, tuz ve asit içermektedir. Söz konusu kompozisyon için sitrik asit ve hidroklorik asit tercih edilmektedir. Bununla birlikte, enjeksiyon için sulu formlar derhal uygulanabilir ve gereken doz sistemik dolasima dogru sekilde ulasir. Özellikle, tulatromisin gibi nispeten düsük oral biyoyararlanima sahip ilaçlar için, parenteral uygulamanin daha iyi absorpsiyon sagladigi bilinmektedir (Pharmacokinetics and bioavailability of tulathromycin following intravenous, intramuscular and subcutaneous administrations in healthy rabbits, K. Abo-El-Sooud, N. A. Afifi, A. M. Abd- El-Aty, 2012). Ayrica, tulatromisin bir veteriner ilaci oldugu için, yutma güçlügü çekebilecek sigir solunum hastaligina sahip hayvanlarda parenteral dozaj uygulanmasi daha uygun olacaktir. Önceki teknik dikkate alindiginda, tulatromisinin yüksek potens ve stabilite sunan enjeksiyonluk stabil farmasötik kompozisyonlarina hala ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, yukarida bahsedilen problemleri ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren, tulatromisin veya tulatromisinin farmasötik olarak kabul edilen tuzlarini içeren enjeksiyonluk farmasötik kompozisyonlar elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, agirlikça %95-97 miktarinda tulatromisin A ve %3-5 miktarinda tulatromisin B içeren tulatromisin içeren farmasötik kompozisyonlarin elde edilmesidir. Mevcut bulusun diger bir amaci, tulatromisinin enjeksiyonluk çözelti formunda farmasötik kompozisyonlarinin elde edilmesidir. Mevcut bulusun diger bir amaci, tulatromisinin yüksek stabilite ve çözünürlük profiline sahip farmasötik kompozisyonlarinin elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, tulatromisinin yüksek potense ve biyoyararlanima sahip farmasötik çözelti kompozisyonlarinin elde edilmesidir. Bununla birlikte, mevcut bulusun bir baska amaci, tulatromisinin, intravenöz, subkutan, intramüsküler, intradermal veya intrakutanöz yoldan uygulanabilen enjeksiyonluk farmasötik çözelti kompozisyonlarinin elde edilmesidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida belirtilen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir. Mevcut bulus, etkin madde olarak tulatromisin veya tulatromisinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren enjeksiyonluk farmasötik kompozisyonlarla ilgili olup; söz konusu etkin madde, etkin maddenin agirliginca %95-97 miktarinda tulatromisin A ve %3-5 miktarinda tulatromisin B içermektedir. Raf ömrü boyunca potensin korunmasi, farmasötik çözeltiler söz konusu oldugunda öncelikli konulardan biridir. Potens ve stabilite, ayri ayri ele alinmamasi gereken, zamana göre degisen iki özelliktir. Bunlar esas olarak homojenlige, pH degerine, muhafaza kosullarina ve mevcut bulus için ayrica iki tulatromisin izomerinin dengesine baglidir. Tulatromisin A ve B'nin safsizlik açisindan kompozisyon kalitesini etkiledigi bilinmektedir. Bulus kapsaminda, bu iki tulatromisin izomerinin agirlik oranlari yukarida belirtilen araliklar arasinda tutuldugunda, potensin ve stabilitenin arttirildigi ve kompozisyonun raf ömrünün uzadigi görülmüstür. Kompozisyonun formu; sulandirilarak ve/veya enjeksiyon yoluyla uygulama için uygun olan toz, tablet, çözelti ve süspansiyon arasindan seçilmektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre kompozisyon, enjeksiyonluk çözelti formundadir. Mevcut bulus; sigir, koyun ve domuzlarda Mannheimia haemo/ytica, Histophilus somni, Mycop/asma bovis, MoraxeI/a bovis, ActinobaciI/us p/europneumoniae, Pasteurella multocida, Mycop/asma hyopneumoniae, Haemophi/us parasuis, Bordete/Ia bronchiseptica ve Diche/obacter nodosus ile iliskili hastaliklarin tedavisinde intravenöz, subkutan, intramüsküler, intradermal veya intrakutanöz yoldan uygulanabilir. Tercih edilen uygulamada, bulusa konu çözelti, subkutan veya intramusküler yoldan uygulanmaktadir. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre etkin madde tulatromisin serbest bazidir. Tercih edilen uygulamaya göre tulatromisin miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.1- 80 arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam kompozisyonun agirliginca %0.5-50 arasindadir. Daha tercihen tulatromisin, toplam kompozisyonda agirlikça %1-20 arasinda mevcuttur. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre farmasötik kompozisyon, çözücüler, antimikrobiyal ajanlar ve antioksidanlar gibi koruyucular, pH ayarlayicilari veya bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, kompozisyon; propilen glikol, benzil benzoat, dimetilasetamit, etanol, gliserin, N-metil-2-pirolidon, polietilen glikol, bitkisel yag veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir çözücü içermektedir. Tercih edilen uygulamaya göre kompozisyon, çözücü olarak propilen glikol içermektedir. Propilen glikol miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %10-99, tercihen %20-95 ve daha tercihen %40-90 arasindadir. Tercih edilen uygulamaya göre, kompozisyon; monotiyogliserol, aseton sodyum bisülfit, askorbil palmitat, askorbat, bisülfit sodyum, bütillenmis hidroksi anisol, bütillenmis hidroksi toluen, sistein, ditionit sodyum, gentisik asit, glutamat monosodyum, glutatyon, formaldehit sülfoksilat sodyum, metabisülfit potasyum, metabisülfit sodyum, metiyonin, propil gallat, sülfit sodyum, alfa tokoferol, tiyoglikolat sodyum veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir antioksidan içermektedir. Tercih edilen uygulamaya göre kompozisyon, antioksidan olarak monotiogliserol içermektedir. Monotiogliserol miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.01-5, tercihen %0.02-1 arasindadir. Tercih edilen uygulamaya göre, kompozisyon; borik asit, sodyum borat, etanolik HCI, amonyum sülfat, amonyum hidroksit, arginin, aspartik asit, benzen sülfonik asit, benzoat sodyum, benzoik asit, sodyum bikarbonat, sodyum karbonat, karbon dioksit, sodyum sitrat, disodyum sitrat, trisodyum sitrat, dietanolamin, glukon delta lakton, glisin, glisin HCI, histidin, histidin HCI, hidroklorik asit, hidrobromik asit, lisin, maleik asit, meglumin, metansülfonik asit, monoethanolamin, asit fosfat, süksinat sodyum, süksinat disodyum, sülfürik asit, tartar sodyum, tartarik asit, trometamin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir pH ayarlayici içermektedir. Tercih edilen uygulamaya göre kompozisyon, pH ayarlayici olarak borik asit içermektedir. Borik asit miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.01-5, tercihen %0.02-1 arasindadir. Stabilitenin korunmasi, nispeten kisa raf ömrüne sahip olmalarindan dolayi farmasötik çözeltiler için her zaman bir problemdir. Bu bulus kapsaminda, borik asidin gliserin ve türevleri ile kendisinden daha güçlü bir asit olan bir kompleks olusturma egiliminde olmasi nedeniyle, az miktarda borik asit kullaniminin (kompozisyonun agirliginca %001 ila %5) sasirtici sekilde stabiliteyi arttirdigi ve gerekli pH degerini sagladigi bulunmustur. Bu ayni zamanda baska bir pH ayarlayici kullanimina olan ihtiyaci da azaltmaktadir. Ek olarak, bu miktardaki borik asidin, farmasötik çözeltilerde yine büyük bir problem olan toksisite ve kristalizasyon açisindan bir problem olusturmadigi görülmüstür. Ayrica, borik asit bir antimikrobiyal olarak da islev görmekte ve uzun süreli bir stabilite saglamak için ek koruyucu ihtiyacini azaltmaktadir. Buna göre, bulusun tercih edilen 1:50, daha tercihen 1:0.5 ila 1:2 araligindadir. Bir uygulamaya göre, kompozisyon, pH ayarlayici olarak, toplam kompozisyonun pH'ini 4.0 ila içermektedir. Bir uygulamada, etanolik HCI, 5 ml 1 M hidroklorik asidin etanol ile 500 ml'ye seyreltilmesi suretiyle hazirlanir. Bu uygulamaya göre, kompozisyon, toplam kompozisyonun agirliginca asagidaki bilesenleri içermektedir. Analitik olarak seçilmis bu oranlar tedavi, toksik güvenlilik ve hasta uyumu için gerekli etkili dozlari saglamaktadir. Dahasi, bir yandan tekdüze birformülasyon saglarken diger yandan da stabiliteyi ve biyoyararlanimi arttirmaktadir. Tüm bu uygulamalara göre, asagida belirtilen formülasyon, bulusun konusu olan farmasötik kompozisyonda kullanilabilir. Bu örnek mevcut bulusun kapsamini sinirlamaz ve yukarida belirtilen ayrintili açiklamanin isiginda degerlendirilmelidir. Içerik maddeleri Miktar (%) Tulatromisin 1.0-20.0 Propilen glikol 40.0-90.0 Monotiogliserol 0.1-1.0 Borik asit 0.1-1.0 Etanolik HCI y.m. y.m..: yeterli miktarda Yukarida belirtilen enjeksiyonluk çözeltiyi hazirlama yöntemi, asagidaki adimlardan olusmaktadir. Tulatromisinin propilen glikolde çözündürülmesi Monotiogliserolün ve borik asidin eklenmesi Homojen bir çözelti elde edilene kadar karistirilmasi Etanolik HCI kullanilarak çözelti pH'inin 4.0-8.0 arasinda ayarlanmasi TR TR TR TR

Claims (1)

1.